TWI353982B - Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase in - Google Patents

Description

1353982 九、發明說明： Μ請案是-部分連續案並主張美國專利申請案 序號第10/642,440 (於2〇〇3年8月14日提出申請）為優先 權案’及主張美國臨時申請案第6〇/551，718號（於細4年 3月10日提出申請）的優先權，各特此併入全文作為參考。 【發明所屬之技術領域】 [0002] |發明係關於新穎的第u受體酪胺酸激酶及相 關激酶抑制劑、含有該抑制劑的醫藥組成物及製備這些抑 制劑的方法。該抑制劑係有用於治療哺乳動物及尤其是人 類的過度增生疾病，諸如癌症及發炎。 【先前技術】 100031第I型文體酪胺酸激酶家族由四個密切相關的受 體所組成：EGFR(ErbBl 或 HER1)、ErbB2(HER2)、 ErbB3 ( HER)及 ErbB4 ( HER4)(參看 Riese 及 stern 的 价1998 )20 : 41-48、01ayioye 等人的 ⑽ 广2000 )19 · 3159-3167 及 Schlessinger 的 Ce//( 2002)110 : 669-672 )。這些疋單次穿越的跨膜酶蛋白受體，具有細胞 外配體結合區域及細胞内訊息區域。此外，所有的受體都 具有細胞内活性酪胺酸激酶區域，但是ErbB3沒有，其激 酶區域並不具有酵素活性。當活化時，這些受體經由細胞 質傳遞細胞外訊息至細胞核。活化的過程是由眾多激素之 一的配體結合到受體的細胞外區域開始的。一旦配體結 1353982 合，會誘發同-或異·一 t體形成’使传齡胺酸激酶區域活化 及酪胺酸細胞内訊息區域磷酸化。因為尚未有ErbB2的配 體被描述以及ErbB3缺少活性激酶區域，這些受體必須億 二聚體化以誘發反應。麟酸酷·胺酸接著聚集了必要的輔因 子以起始一些不同的5孔息糸列反應，包括 ras/raf/MEK/MAPK及PI3K/AKT路徑。受誘發的確切訊息 會因所出現的配體而異，因為細胞内的訊息區域會因所活 化的路徑而不同。這些訊息路徑會藉由抑制脫嗟作用 (apoptosis )而造成細胞增生及細胞存活。 [0004] 一些研究者已證實EGFR及ErbB2在發育及癌症 的角色（參見Salomon等人的Cr/i.及ev. (9«co/. //請α/ο/. (1995 ) 19 : 183-232、Klapper等人的义办匚㈣^^及以· (2QQQ) 77 ’ 25-79 反 Hynes 反 Stern 的 Biochim· Bi〇phys. dcM ( 1994 ) 1198 : 165-184 )。頭和頸鱗狀癌以及肺部表 現有高量的EGFR ’而且，在神經膠質瘤 '乳癌及肺癌中發 現本質性（constitutively )活化的EGFR，大約所有乳癌的 30%有發生ErbB2過度表現’這也在其他人類癌症（包括結 腸、卵巢、膀胱、胃、食管、肺、子宮及前列腺）中被暗 指。ErbB2過度表現也與人類癌症的預後不良相關，包括轉 移及早期復發。 1353982 [00〇5] 第I型路胺酸激酶受體家族是抗癌症研究的熱門 領域（參見 Mendelsohn 及 Baselga 的2000 ) 19 : 6550-6565 及 N〇rmanno 莩乂的心如。…以 (2003 ) 10 : 1-21 )。一些EGFR及ErbB2訊息路徑的抑制 劑已被證明在癌症治療上具有臨床功效。賀癌平 (Herceptin)(—種人化抗_ErbB2單株抗體）於1998年 已在美國被核准使用於乳癌。艾瑞莎（Iressa)及Tarceva 是EGFR的小分子抑制劑，是商業上可購得的。此外，一些 標的為阻礙第I型酪胺酸激酶受體訊息路徑的其他抗體及 J刀子疋在臨床及臨床前發展，例如IMC-225，其是一種針

【發明内容】 發明簡述 [00〇6】 本餐 有可抑制第I 等.化合物（贫 功用，該波，片 1353982 NR1R2

的至 的 [0007] 其中A係鍵結到雙環類環位置5、6、7或！ 少一個碳上，且其中該雙環類環是經零、一或二個獨立 R3基團所取代的； [0008] X 是 N、CH、CF 或 C~CN ; [0009] A 是 Q 或 Z ; NR6 [0010】 Q 是 A8 ; 基 [〇〇11] 是經取代的或未經取代的、單環或雙環、芳 或雜芳基部分； 烯丙 【0012] R1 Η或經取代的或未經取代的Ci 8烷基、 基、經取代的苯曱基； I〇〇13] R3是氫、鹵素、氰基，、硝基、Cl-Cl4基、C2〜Cu 稀基、C2-C,。炔基、C3-C,。環烧基、C3_Ci。環烧基烧基、芳基 芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、部分未飽和的雜環 基、雜環基烷基、-nr4s〇2r5、-S〇2Nr6r4、―c ( 〇) R6、—以:: 〇R^-〇C(0)R^-NrC(〇)〇Rs_NR4c(〇)R6_cY^ NRV、-NRu代（0) NR4R6、、〇r6、_s (〇) R5 · 或撕，其中钱基、稀基、块基、環Γ元基、環㈣烧基、 方基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基 的雜環基及雜環基烧基是視f要地經^、部分未飽和 列所組成之基團所取代··氧代、齒素五個獨立選自下 稀基、⑽块基士U環炫基 A、础a 一技 u環烷基烷基、氛 基、相基、二氟甲基、二氣甲氧基、 -nr4S〇2r5、-S〇2Nr6r4、_c( 甲乳基、豐氮、 、-C(〇)〇R6、 -NrC(〇)〇R^ _nr，c(〇)cr6_c(〇 (W、-NmNCN)NR4R6、_〇R R、，R、· 、S(〇) R5、-S〇2R5、 :基、方-基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基及雜環錢 暴， [〇〇14] Rl° W 素 ϋ 基 H ㈣、c2_c,e 稀土+ °炔基、C3-Cl。環烷基、C3、c"環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、雜環基烧基、 部分未飽和的雜環基_NR4s〇2R5 _s〇2NR6R4、A 、…㈧ 〇n(〇)r'_NR4c(〇)〇R5、_NR4c(〇)R6、_c(〇) NRt-NRT、责c ⑻ NR4R6、書、_s (◦) mR5 或SR° ^其中該院基、稀基、炔基、環貌基、芳基、雜芳 基、雜％基或部分未飽和的雜環基是視需要地經一至五個 獨立選自下列所組成之基團所取代：氧代、_素、c,-c,。 烧基 C2 Cl。烯基、C2_C|°块基、C3_Cim c3-c,。環燒 基烧基、氰基、硝基、三氣甲基、二氣甲氧基、三氣甲氧 基、疊氮 ' -nr4s〇2r5、-s〇2nr6r4、w r f 〇) R ' -C ( 0) 0r6、 ^ C(〇)R6'-^C(〇)〇R^-N^C(〇)cr6._c(〇)nr4r6^

Wvm⑷阶r6、智C(N⑶）nr4r6 R5 . _〇n P5 ^ 'S(O) , 方基、芳烧基、雜芳基、雜繼、雜環基及 滩環基烷基，其中8是i至3且各 土 的； K 7以疋相冋的或不同 100151 或者一或更多的該RU基團T 想Λ ΑΑ 6 的原工β人* 土團可以獨立的與其所連結 -原子、，，D 5在一起以形成3至1 〇 产 員衣烷基％類或雜環烷基 衣類，視品要地含有—或更多額外的選自由〇 Sn 及nr所組成之雜原子基團’其中各環碳是視需要地經一至 -個獨立選自由下列所組成的群組之基團所取代：_素、 '元土 C2 Cl。烯基、C2-dl。块基、C3-Cl。環烧基、C3_C|〇 環烧基烧基、氰基、硝基、三氣曱基、二氟甲氧基、三氟 甲氧基、疊氮、芳基、0Ra、nr6r8、sr6、雜芳基、芳燒基、 雜芳烧基、雜環基及雜環基院基，其限制條件為該環不含 有兩個相鄰的0或兩個相鄰的S原子； R6

B \^-Nn R6 Z是

10016] [0017] 其中當R6 = Η時’則ζ進一步包括 1353982

R8 >N

’其中該R8 NR6、S、S0 【0018]且其中z包括_或更多個^或y㈣ 及R基團可以是鍵結到相同或不同的原子上· [0019】W及v係獨立的選自cr7r8、〇、 及S〇2所組成的基團； CR8Rg所組成的基 則V是CR8R9、且 W及Y各為cr8r9 ; 【0020] Y 是選自 S、SO、S〇2、CR7CR8 及 團’其限制條件為 100211 當 W 是 〇、⑽6、S、so 或 s〇2， 100221 當 V 是 0、NR6、s、so 或 s〇2，則 【0023] R4是Η或Cl-6烷基； [0024] R5是三氟甲基

C 1 - C 1。烧基、C 3 - C 環烷基、芳基、 一 K丞：^元I、或 分未飽和的雜環，其中該烷基、環烷基、芳基、芳烷Λ 環基及雜環 所組成的群 雜芳基、雜芳烷基、雜環基、部分未飽和的雜 基烷基是視需要地經一至五個獨立選自由下列 組之基團所取代··氧代、ώ素、C,—基、基、 C2-Cie炔基、Ca-C!。環烷基、G-C!。環烷基烷基、氰基、硝美 ⑽三敗甲基、二說曱氧基、三"氧基、土叠 切 3982 雜環基及雜環基 虱、芳基 '雜芳基、芳烷基'雜芳烷基、 烷基； [0025】 R' 三氟甲基、 R9係獨立的選自下列所組成的基團：氫、

Ch烷基、（ch2) hC3_Ci()環烷基、芳基芳 燒基、雜芳基、雜芳㈣、雜環基、部分未飽和的雜環基 =雜環基烧基’其中該烧基、環烧基、芳基、芳烧基、雜 方基、雜環基、部分未飽和的雜環基及雜環基烧基是視需 要地經一至五個獨立選自由下列所組成的群組之基團所取 氧代、鹵素、Cl—Cl。烧基、c…稀基、c2-Cl。块基、C3_C,。 :烷基、C3_Cl°環烷基烷基、氰基、硝基、OR6、NR6R8、SR6、 :既甲基、二氣曱氧基、三敦甲氧基'疊氮、芳基、雜芳 …芳烧基、雜芳烧基、雜環基、部分未飽和的雜環基及 雜環基烷基；

丨0026] R7是氣 '齒素、氰基、硝基、Ci_Ci。烷基、C2_CiD ^基、c2-Cl。炔基、C3-Cl。環貌基、C3_Ci。環烧基烧基、芳 基'雜芳基、雜U基、雜環基、雜環基烧基、 部^未飽和的雜環、-NR4S〇2R5_S〇2NR6R4、_c(〇)R6、^〇) W、~oc ( 0) R6、-NR4C ( 0) OR5、-Nrc ( 〇) R6、_c ( 〇) WR6、-NRHc ( 0) NRV、_0R6、_s ⑼ r5、_s〇2R5 或SR6，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基芳基、雜芳 基、雜環基及部分未飽和的雜環基是視需要地經一至五個 12 1353982 獨立選自由下列所组成的群組之基團所取代：氧代南 素、Ci-C】。烧基、C2-C，。稀基' c2_Cie块基、C3_Ci。環烷基、

Cs-C!。環烷基烷基、氰基、硝基、三氟甲基、二氟曱氧 基、三氟甲氧基、疊氮、-Nrs〇2R5、—s〇2NR6R、_c( 0)R6、 -C(〇)〇R^-〇C(〇)R^-NR.C(〇)〇R5_NR，C(〇)CR6^ -c ⑷ NRLT、-_⑶）nr4r6、_Nm N⑻购6、

S(0)R5、_S〇2R、芳基、芳烧基雜芳基雜芳貌 基、雜環基、部分未飽和的雜環基及雜環基烷基；

【〇〇27]或R及R與其所連結的原子可以獨立結合以形g 3至10員環烷基環類或雜環烷基環類，視需要地含有—結 更多選自由0、s、so、灿及NR6所組成之基團的額外雜肩 子，其中各％妷是視需要地經一至三個獨立選自由下列戶尸 組成的群組之基團所取代：ώ素、烧基、稀: C2-C,。炔基、c3-c,e環烷基、C3_Cie環烷基烷基、氰基1 = 三氨曱基、二氟甲氧基、三氣甲氧基、疊氮'芳基’ NR R SR、雜方基、芳烧基、雜芳烧基、雜環基、部 飽和的雜環基及雜環㈣基，其限制條件為該hi刀未 個相鄰的0或兩個相鄰的s原子； 、、有兩 l〇028】4 R6及R8與其所連結的原子可以獨立結合以， 3至10員環烷基環類或雜環烷基環類，視需要地八，成 更多選自由一所組成之基團的二二 13 135398.2 » » 有效量的式 I化合物哎立m鏟 。柳西樂上可接受的鹽或活禮痄可裂 解的前藥物。 丨0038]在一進一步的方面’本發明提供治療或預防第I 型受體激酶所介導的症狀，其包括投藥給人類或需要的動 物-可有效治療或預防該第！型受體激酶所介導之症狀的 化合物或醫藥組成物，其中該化合物是丨j化合物或其醫 藥上可接受的鹽或活體内可裂解的前藥物。可用本發明之 方法治療的第I型受體激酶所介導的症狀包括過度增生疾 · 病諸如腦癌及頸、肺、乳房、結腸、卵巢、膀胱、胃 '腎、 ；皮膚、胰臟、白血病、·淋巴瘤、食管 '子宮或前列腺以及 其他種類的過度增生疾病。 [0039] & I化合物可以有益的與其他已知的治療劑合併 ’ 使用。 [〇〇4〇】本叙明也關於一醫藥組成物，其包括有效量的選 自式I化合物或醫藥上可接受的前藥物、醫藥上活性代謝 鲁 物或其醫藥上可接受之鹽的藥劑。 ί0041]本發明額外的優點與新穎的特徵部分描述於下及 部分為習於該項技術者在閱讀下列說明書之後可顯而易 見，或者可以由實施本發明而知悉。本發明的優點可以從 附屬的申請專利範圍中所指出的工具、組合、組成物及方 法瞭解並達成。 17 1353982 [_】和的圖式被併人於此且為說明書之—部分，其 指述了非p艮m之本發明的具體實例，及連同發明說明作 為本發明原理的說明。 圖式中： [0043】圖1顯示製備亞胺基胖的反應方案。 [0044] ϋ 2顯示另—個製備亞胺基胖的反應方案。 【0〇45]圖3顯示另一個製備亞胺基脒的反應方案❶ 100461圖4顯示另一個製備亞胺基胖的反應方案。 癱 100471圖5顯示製備噁唑咐的反應方案。 100481圖6顯示另一個製備噁唑啉的反應方案。 發明詳述 100491 發明性的式I化合物係有益於抑制第I型受體酪 胺酸激酶，諸如 EGFR(HERl) 、ErbB2(HER2) 、ErbB3 (HER3)、ErbB4(HER4)、VEGFR2、Flt3 及 FGFR。該式 j 化合物也有益於作為絲胺酸、羥丁胺酸及雙重特異性激酶 馨 諸如Raf、MEK及p38的抑制劑。此等化合物具有作為可以 由抑制第I型受體酪胺酸激酶訊息路徑及絲胺酸、羥丁胺 酸及雙重特異性激I®路徑來治療之疾病的治療劑的用途。 一般而言’本發明係關於一般式I的化合物： 18 I35398.2

nr1r2

R3 v、N、H >、7或8的至 或一個獨立的 【0050]其中A是鍵結到雙JS ’ 〜又％裱類位置 ^ —個碳上’且其中兮雔；^ T °玄雙裱環類是被零 R3基團所取代； 【㈣】X是Μ、CH、CF或C,; [0〇52] A 是 Q 或 z ;

【〇〇53] Q是 [0〇54] R丨是經取代的’ 代的或未經取代的、單環 或雜芳基部分； 平衣次又％、芳基

Qii或經取代的或未經取代的^烧基； [。❶S6】R3是氫、.素、氰基、硝基、Ci_Cie烷基、 土 C2 Cl。快基、C3-C丨0環烷基、G-C丨。環烷基烷基、芳 土芳院基、雜芳基、雜芳燒基、雜環基部分未飽和的 雜 J衣基、雜環基烧基、_NR4s〇2R5 _s〇珊6r4、-c ( 〇 ) r6、_c (0)⑽6、-0C ( 0) R6、-NR4C ( 0) 0R5、_nr4c ( 〇) r6、_c (〇) nrt、_NRf、_nr4c ( 〇) NR4R6' 〇r6、_s ( 〇) r5、 S〇2R或SR6，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基 烷基芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、部分 135398.2 未飽和的雜環基及雜環基烷基是視需要地經一至五個獨立 選自下列基團所組成的群組：氧代、鹵素、Ci-Ch烷基、 C2 Cie稀基Cz-Cie炔基、C3-C1D環烧基、C3-C1D環燒基烧 基、氰基、硝基、三氟曱基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、 疊氮、-nr4s〇2r5、-S〇2Nr6r、_c ( 〇) r6、_c (〇) 〇r6、_〇c (0) R6、-NR4c ( 0) or5、_NR4C ( 0) cr6、_c ( 〇) nr4r6、 -nr4r6、曹c(0) nrv、智C(NCN) nr4r6、智、_s(〇) R5、-s〇2R5、芳基'芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基及φ 雜環基烷基； _7I IT是氫、處素、氰基、硝基、H院基、㈣。 歸基、C2-Cl。快基、C3—Clfl環烧基、C3_C|。環院基炫基、芳 基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、雜環基院基、 部分未飽和的雜環基_NR4S〇2R5 _s〇2NR6r4、_c( 〇) R6、_c(㈧ OK6、-oc ⑻ r、智c ( 0)⑽、货c ⑼ R6、_c (0) NRV、省R«、智c (0) NR4R6、,6、_s ⑷ m 或SR6,其中該院基、稀基、块基、環院基、芳基、雜芳 基、雜環基，或部分未飽和的雜環基是視需要地經一至五 個獨立選自下列基團所組成的群組： 乳代、鹵素、CrC】。烷 ^>c2-c^^c2-c10^^c3-cI0it^^C3_C)flitr^ :基、氛基、硝基、…基、二氣甲氧基、三氣甲氧 基、疊氣、曹㈣5、_s02NR6R4、_cu)R6、w_f 20 1353982 R8

Λ，ν、 ) 丨〇〇61]且其中2包括-或更多個R8或R9基團，其中該R8 土團可以疋鍵結到相同或不同原子的；

【〇〇62丨 W 及 V 係獨立的選自 CR7R8、CR8R9、0、NR6、S、SO 及S〇2所組成的基團，及γ是選自s、如、s〇2、cr7cr8及cr8r9 所組成的基團，其限制條件為 [嶋3】當W是〇、NR6、s、s〇或s〇2，則v是cr8r9，且 [〇_ 當 V是 〇、nr6、s、s〇 或 s〇2，則 γ 係各為 cr8r9; 【0065] R是Η或Ci-6燒基； [0066】R疋_敦甲基、Ci_c。烧基、環烧基、芳 基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、雜環基、雜環基烧基或 部分未飽和的雜環，其中該烷基、環烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基#芳燒基、雜核基、部分未飽和的雜環基及雜環 基烷基是視需要地經—至五個獨立選自下列基團所組成的 群組：氧代、齒素、Cl_C|。烧基、Μ。稀基、Μ。炔 基、ο-c,。環烷基、C3_C"環烷基烷基、氰基m NRV、SR1、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、4氮、 芳基、雜芳基、芳㈣、雜μ基、雜環基及雜環基烧基； 22 !353982

[00671 R6 、 R8 及 二氟曱基、Cl-ClO R9係獨立的選 烧基、（CH2) 自下列所組成的基團氫、 iC3~Cle環烷基、芳基、 芳烧基、雜芳基' 基及雜環基烷基， 雜芳基、雜環基、

雜芳炫基、雜環基、 其中該燒1基' 環烷基 部分未飽和的雜II 部分未飽和的雜環 、芳基、芳燒基、 及雜環基烷基是視 需要地經一至五個獨立選自下列基團所組成的群組：氧 代、函素、CrCl。_、C2-Cl。烯基n。炔基n。環 燒基、ca。環烧基烧基、氰基、硝基、〇Re、nrv、別6、 三敗甲基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、疊氣、芳基、雜芳 基、芳烧基、雜芳统基、雜環基、部分未飽和的雜環基及 雜環基烧基；

【0〇68] R7是氫、蟲素、氰基、確基、μ"烧基、c2_Ci。 烯基、CrL。快基、G-Cn環貌基、。環院基烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環基、雜環基烷 基、部分未飽和的雜環、-NR4S〇2R5 -s〇2NR6R4、-c ( 0 h6、 ( 0) 〇R、-0c ( 0) r6、_欧（〇) 〇r5 nr4c ( o) R6、 'C(O) NRT、_NRnc(〇) Nr4rG、—〇r6、_s(〇) R5、 S〇2R或SR6，其中該烧基、稀基、诀基、環烧基、芳基、 雜方基雜環基及部分未飽和的雜環基是視需要地經一至五 個獨立選自下列基團所組成的群組：氧代、鹵素、d_Ci〇 烷基、C2-Cle烯基、C2_Cl。炔基、C3_Ci。環烷基Um 23 1353982 100791術語”炔基"係指直線型或支鏈含有至少一個三鍵 的二至十二個碳原子的—價烴基團，例子包括（但不限於） 乙炔、丙炔及相似物，其中該炔基基團可以視需要地經一 或更多此處所描述的取代基所獨立取代。 100801術語"伸炔基"係指直線型或支鏈含有至少一個三 鍵的一至十二個碳的二價烴基團，其中該伸炔基基團可以 視需要地經一或更多此處所描述的取代基所獨立取代。 100811術語"烯丙基"係指具有式RC=CHCHR的基團，其中 R是烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基 或任何此處所定義的取代基，其中該烯丙基可以視需要地 經一或更多此處所描述的取代基所獨立取代。 100821術語"環烷基，，係指飽和的或部分未飽和的具有三 至十二個碳原子的環狀烴基團，其中該環烷基可以視需要 地經一或更多此處所描述的取代基所獨立取代。術語"環烷 基”進一步包括雙環及三環環烷基結構，其中該雙環 結構可以包括飽和的或部分未飽和的環烷基，其係稠合到 飽和的或部分未飽和的環烷基或雜環烷基環或芳基或雜芳 基％。環烷基基團的例子包括（但不限於）環丙基、琿丁 基、環戊基、環己基、環庚基、硬石（adamantly)、降冰 片坑（norboranes )及相似物。 28 ^53982 100831術语"雜烷基"係指飽和的直線型或支鏈一價之一 至十二個碳原子的烴基團’其中至少該碳原子之一是被選 自N、0或S的雜原子所取代，及其中該基團可以是碳基團 或雜原子基團（即該雜原子可以出現在該基團的中間或末 端），該雜烷基基團可以視需要地經一或更多此處所描述 的取代基所獨立取代，術語”雜烷基"包括烷氧基及雜烷氧 基基團。 100841術6吾雜環烷基"係指飽和的或部分未飽和的3至8 籲 個％原子垓基團’其中至少一個環原子是選自氮、氧及硫 的雜原子，剩下的環原？ A c，纟中一或更多個環原子可以 見祛要地經一或更多下述的取代基所獨立取代，該基團可 以疋奴基團或雜原子基團，”雜環烷基"也包括與芳香族或 雜方香族環铜合之雜環基團的基團，雜環烧基環類的例子 匕括（但不限於）吡咯啶、六氫卩比啶、六氫吡畊、四氫哌 南馬咐 '硫代嗎啉、高六氫批啡、狀醯亞胺及其衍生物。φ 5】術6吾雜烯基"係指三至十二個碳原子之直線型或 支鏈的_價烴基團，其含有至少一個雙鍵，例如乙烯基、 稀基及相似物，其中至少一個碳原子是被選自N、0或S 雜原子所取〇 代’且其中該基團可以是碳基團或雜原子基團 (即該雜原子可以出現在該基團的中間或末端），該雜烯 土基團可t要地經—&更多此處所描述的取代基所獨 29 丄 立取代’及包括具有"順式"及”反式"方位或者"Ε"及"ζ"方 位的基團。 ί00861術語"雜块基"係指含有至少一個三鍵之三至十二 個碳原子的直線型或支鏈—價烴基團，例子包括（但不限 於）乙炔基、丙炔基及相似物，纟中至少一個碳原子是被 二自N G或s雜原子所取代，及其中該基團可以是碳基團 =雜原子基團（即該雜原子可以出現在該基團的中間或末

X雜炔基基團可以視需要地經一或更多此處所描述 的取代基所獨立取代。 871術§吾雜烯丙基"係指具有式RC=CHCHR的基團，其 中R疋烷基、烯基、快基、環烧基、雜環烧基、芳基 '雜 芳基或任何此處所定義的取代基，其中至少一個碳原子是 被選自N、〇或s雜原子所取代’及其中該基團可以是碳基 團或雜原子基團（即該雜原子可以出現在該基團的中間或

)D亥雜烯丙基可以視需要地經一或更多此處所描述 的取代基所獨立取代。 【〇〇88】方基"係指一價之6至1 〇個環原子的芳香族烴單 壞基團或聚環類芳香族烴，I需要地係經-或更多此處所 描述的取代基所獨立取代。更佳的，該術語芳基包括（但 不限於）苯基、卜萘基、2—萘基及其衍生物。 30 x^3982 雜方岙 l〇〇89]

n 1 U個環原子的單環芳；I 、基團或聚環類芳香族基團，含右 ~或更多個選自N、〇邊 ^的環雜原子，其餘的環原子是C。^ — 佐,_ 孩方香族基團視需要地 糸及一或更夕個此處所描述的取 戈基所獨立取代，例子包 括（但不限於）酿、噻吩、耻洛 uUi %、0比唾、β密咬、„书 唑、毗啡、吲哚、一硫二烯伍環_2 Α ’、 衣2~基、quinolyl、苯并 哌喃基、噻唑基及其衍生物。

t〇〇9〇] 術語"鹵基"代裘蔚其、-曾 代表氟基虱基、、漠基或破基，同 樣的，術語“鹵素”係指氟、氯、漠或峨取代基。

【⑽川—般而言，式！化合物的各部分或官能基可以視 需要地經—或更多個取代基所取代，適合本發明目的之取 代基的例子包括（但不限於）.素、烷基、烯丙基、烯基、 炔基、雜烷基、雜烯丙基、雜烯基、雜炔基、烷氧基、雜 坑氧基、Gn_環燒基、G„-雜環烧基、G„-〇R、Gn-N〇2、 G„-CN、G„-C〇2R、Gn- ( c=〇) R、Gn_〇 ( c = 〇) R、Gn+ 院基、

Gn-OAr、Gn-SH、Gn-SR、Gn-S0R、Gn-S〇2R、Gn-S-Ar、 Gn-S0Ar、Gn_s〇2Ar、芳基、雜芳基、Gn_Ar、Gn_ ( c=0) nr2r3、Gn~NR2R3、G„-NR ( C=0) R ' Gn-S〇2 NR2R3、P〇3h2 及 SOaH2 ’其中G是具有從1至4個碳的伸烷基或各具有從2 至4個碳的伸烯基或伸炔基，其中該伸烷基、伸烯基或伸 炔基可以是經取代的或未經取代的；η是零或1 ; R1、R2及 31 1353982 · κ3獨立的為烧基、稀丙基'稀基、块基、雜烧基、雜稀丙 基、雜稀基、雜炔基、烧氧基、雜烧氧基、Gn_環燒基或 G"-雜環烧基；及Ar是芳基或雜芳基，其中該烧基、稀丙 基、稀基、炔基、雜烧基、雜稀丙基、雜稀基、雜块基、 炫氧基、雜烧氧基、G„-環燒基、Gn—雜環烧基、Ar、r|、r2 及R3可以進一步被取代或未經取代的。 [〇〇92]本發明的化合物可具有一或更多個不對稱中心， 且此等化合物可以被製備成分別的（R) _或（s)—立體異 構物或其混合物，除非另有指明，，否則說明書及申請專 . 利範圍中特定化合物的敘述或名稱是包括個別鏡像異構物 兩者及混合物、外消旋的或其他。因此，本發明也包括外 • 消旋混合物及分開的鏡像異構物及式I的非鏡像異構物化 . 合物。決定立體化學及分離立體異構物的方法是技藝中所 ' 熟知的（見”進階有機化學"第四版第四章的討論，】

March，John Wiley and Sons，紐約，1 992 )。 100931除了式I化合物，本發明也包括溶劑合物（溶劑 合物）、醫藥上可接受的前藥物、醫藥上活性代謝物及此 化合物醫藥上可接受的鹽。 ί0094)術語"溶劑合物"係指具有一或更多溶劑分子的分 子聚集體。 32 1353982 [〇〇95] s藥上可接受的前藥物"是在生理狀況下或藉由 冷劑分解作用可以被轉換成特定化合物或此化合物醫藥上 可接受之鹽的化合物。 [0096] ”醫藥上活性代謝物"是指特定化合物或其鹽在體 内代謝產生的藥理活性產物。化合物的代謝物可以被技藝 中慣用的技術所鑑認，及其活性可以利用諸如那些此處所 描述的試驗來測定之。 [〇〇97】化合物的刖藥物及活性代謝物可以用技藝中慣用 鲁 的技術來鑑認，許多前藥物的形式是技藝中所知的，此等 前藥物衍生物的例子參見（例如）a ) H Bundgaard編輯 (Elsevier，1 985 )之歲#物的設疗，及K Widder等人 所編輯之（Academic press，1 985 )酵素學才法家42卷第 309-396 頁；b) Krogsgaard-Larsen 及 H· Bundgaard 編輯 的藥物設計及發展教科書，Η· Bundgaard”前藥物的設計及 應用"第五章第 113-191 頁（1991) ; c) H. Bundgaard 的 # 進階藥物遞送回顧8:卜38 ( 1 992 );(1)1{.81111(^犯1*(1等 人的醫藥科學期刊77 : 285 ( 1988 );及e) N· Kakeya等 人的化學藥物學報32 : 692 ( 1 984 )。 f〇〇98] "醫藥上可接受的鹽"是指保有特定化合物之自由 酸及鹼之生物功效的鹽，及不是生物學上或其他方面不邦 要的鹽。本發明的化合物可具有足夠的酸性、足夠的驗性 33 Ϊ353982 或兩者的官能基，因此可與任何一些無機或有機鹼和無機 及有機酸反應形成醫藥上可接受的鹽。醫藥上可接受之鹽 的例子包括那些將本發明化合物與礦物酸或有機酸或無機 驗反應而製僙的鹽’此等鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸 氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氮鹽、填 酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氣化物、演化物、埃化 物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸 鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽（propiolate)、 草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反 丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔_1，4-二酸鹽、己块— — 二酸鹽 '苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、曱基苯曱酸鹽、 dinitromenzoates、羥基苯曱酸鹽、曱氧笨曱酸鹽 '苯二 甲酸鹽、烷基苯磺酸鹽、二曱苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙 酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ_羥基丁酸鹽、乙醇 酸鹽、酒石酸鹽、曱基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、萘-卜磺酸鹽、 奈-2-續酸鹽、曱苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、醋酸鹽及杏仁酸鹽。 100991 若所發明的化合物是鹼，則想要的醫藥上可接受 的鹽可以藉由任何技藝中有的合適方法來製備，例如用無 機酸（諸如氫氣酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及相似物） 處理§亥自由驗，或用有機酸（諸如醋酸、順丁烯二酸、破 珀酸、杏仁酸 '反丁烯二酸、丙二酸' 丙酮酸、草酸、羥 34 1353982 基乙酸、柳酸）、DtU糖守酸（諸如葡萄搭酸或半乳糖搭 酸）、阿法羥酸（諸如檸檬酸或酒石酸）、胺基酸（諸如 天門冬胺酸或榖胺酸芳香族酸（諸如苯甲酸或桂皮酸）、 磺酸（諸如P-甲苯磺酸或乙磺酸）或相似物。 [00100]若 之鹽可以用 處理該自由 所發明的化 任何合適的 酸，諸如用 合物是酸， 方法製備， 胺（一級、 則想要的醫 例如用無機 二級或三級 藥上可接受 鹼或有機鹼 ) '驗金屬

氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或相似物。作說明之合適的 鹽的例子包括（但不限於）肖生自胺基酸（諸如甘胺酸及 精胺酸）、氨、一級、二級和三級胺及環胺（諸如六氫毗 咬、嗎咐及六氫吡明:）的有機鹽及衍生自鈉、舞鉀、鎮 錄、鐵、銅、鋅、鋁及鋰的無機鹽。 [00101】發明的化合物可以用下述的反應途徑及合成方案

來製備之’使用技藝中已知的技術以及使用容易取得的起 始物。 [00102] 本發明的醫痳方而 ί〇〇ι〇3】本發明之治療有效量的化合物可以被用於治療調 節或調控第I型受體酪胺酸激酶及/或絲胺酸、羥丁胺酸及 /或雙重特異性激酶所介導的疾病。"有效量，•是指一化合物 的量’當投藥給需要此等治療的哺乳動物時，能夠治療由 一或更多第I型受體酪胺酸激酶及/或絲胺酸、羥丁胺酸及 35 1353982 . - /或雙重特異性激酶活性所介導的疾病。因此（例如）治療 有效量之選自式1或其鹽、其活性代謝物或其前藥物的化 合物是其含量足以調節、調控或抑制一或更多第〗型受體 酪胺酸激酶及/或絲胺酸、羥丁胺酸及/或雙重特異性激酶 的活性，使得由該活性所介導的疾病症狀被減低或減輕。 [001041藥劑的量會因因子而異，諸如特定的化合物、疾 病症狀及其嚴重性、需要治療之哺乳動物本身（例如重 s )，但是可以由習於該項技藝者用習用的方式決定之。" 治療"是指至少嗔乳動物（諸如人類）的疾病症狀（至少部 .. 分）藉由一或更多第I型受體酪胺酸激酶及/或絲胺酸、羥 • 丁胺酸及/或雙重特異性激酶活性的影響而緩和，以及包括 (但不限於）預防該疾病症狀在哺乳動物中發生，尤其是 •當該哺乳動物被發現易受感染而得到該疾病症狀但尚未被 診斷出已感染時；調節及/或抑制該疾病症狀；及/或減輕 5亥疾病症狀。 【謝〇5]為了將式丨的化合物、或其醫藥上可接受的鹽、 或其活體内可裂解的前藥物用於醫療上治療（包括預防治 療）哺乳動物（包括人類），通常將之依據標準藥學實務 調配成醫藥組成物。基團據本發明此一方面，提供了含有 式I化合物、或其醫藥上可接受的鹽、或其活動可裂解 36 1353982 之前藥物（如同前面所定義的）以及醫藥上可接受之稀釋 劑或載劑的醫藥組成物。 [〇㈣6】本發明的组成物可以是適合用於口服的形式（例 如鍵劑、鍵片、硬式或軟式膠囊、水性或油性懸浮液、乳 刈可分散的粉末或顆粒、糖漿或酏劑）、局部施用的（例 如礼相、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液）、用於 吸入性投藥的（例如細微分散的粉末或液態氣霧劑）、用 於吹氣投藥的（例如細微分散的粉末）、或用於非經腸胃籲 投藥的（例如用於靜脈、皮下或肌内施用之無菌的水性或 油性溶液或用於直腸施用的栓劑）。例如，用於口服的組 成物可以包含-或更多著色劑、甜味劑、風味劑及/或保存 劑。 【00107】合適的醫藥上可接受之用於錠劑調配物的賦形劑 包括（例如）惰性稀釋劑（諸如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或 碳酸約）、粒化及破碎劑（諸如玉米澱粉或海藻酸）；，结籲 合劑諸如殿粉：潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；保 存劑諸如對羥笨曱酸乙酯或對羥笨甲酸丙酯，及抗氧化劑 ^抗壞血酸。錠劑調配物可以是未經塗覆的或經塗覆以 修飾其破碎性以及該活性成分接下來在消化道的吸收作 用，或改善其安定性及/或外觀，無論何者，可用技藝中習 知的塗覆劑及方法。 37 1353982 1001081用於口服的組成物可以是硬式的凝膠膠囊形式， 其t活性成分係與惰性固態稀釋劑（例如碳酸鈣、磷酸鈣 或高嶺土）混合，或為軟式凝膠膠囊形式，其中活性成分 是與水或油（諸如花生油、液態石蠟或橄欖油）混合。 [00109】纟性懸吁液通常包含精細粉末化形式的活性成分 以及-或更多懸浮劑（諸如缓甲基纖維素納、甲基纖維素、 羥丙曱基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯—毗咯烷酮、黃蓍樹膠 及阿拉伯膠）；分散劑或潤濕劑諸如卵磷脂或環氧烷與脂 肪酸的縮合產物（例如聚氧乙稀硬脂酸醋），或環氧乙烷 與長鏈脂肪醇的縮合產物（例如十七乙稀氧基十六醇/ 或環氧乙烧與衍生自脂肪酸及己醣醇之部分酷的縮合產物 (諸如聚氧乙稀山梨醇針單油酸醋），或環氧乙烷愈衍生 自脂肪酸及己糖醇肝之部分.酉旨的縮合產物（例如聚乙稀山 梨糖醇肝單油酸酿）。該水性懸浮液也可包含—或更多的 保存劑（諸如對經笨甲酸乙顆或對經苯甲酸㈣）、抗氧 化劑（諸如抗壞血_酸）、英备令丨 — )者色劑、風味劑及/或甜味劑（諸 如蔗糖、糖精或阿斯巴甜）。 油性懸浮液可以藉由將活性成分懸浮在植物油 -如化生油、撖欖油、芝麻油或椰子油）或礦物油（諸 如液態石蠟）中來製備。 心士 由眭懸汗液也可以包含增稠劑 諸如莖增、固體石蠟或鯨蠟醇 氣私，可以添加甜味劑（諸如那 38 丄：)：）：>夕〇厶 些前面所提到的） ，士札 風味劑來提供美味的口服製劑，、▲ 組成物可以藉由添 & 服u ’唆些 凡孔化劑（諸如抗壞血酸）來 [〇〇出】適合藉由 μ求保存。 、加水來製備水性懸浮液之 末及顆粒通常包合 刀政的粉 ,,成分以及分散劑或潤濕劑、懸浮^ 和一或更多的保存杳 ^予劑 Iσ的分散劑或潤濕劑及懸浮#j # 例不如前面所提及去， 了剜係 ，也可以含有額外的賦形劑諸如甜味 劑、風味劑及著色劑。 π味 [00112]本發明的醫荦& ώ 六·… 醫樂組成物也可以是水包油乳劑的形 式，油性相可以早# & 〜 … 物油（諸如橄欖油或花生油）或礦物 叮” ）或任何运些的混合物。適合的乳化劑 可以是（例如）女钟、 ％ Ί …、'產生的樹膠（諸如阿拉伯膠或黃蓍樹 ;)天’、、' 產生的峨脂（諸如大豆、印碟脂）、衍生自脂 肪酸及己_料的s旨或部分⑽（例如山梨糖醇酐單油酸能9) 及該部分酿與環氧乙烧的縮合產諸如聚氧乙稀山梨糖 酵軒單油酸5旨）。該乳劑也可包含甜味劑、風味劑及 劑。 卞 糖漿及酏劑可以與甜味劑（諸如甘油、丙二醇、 阿斯巴甜或蔗糖）調配在一起，也可以包含鎮痛 [00113] 山梨醇 劑、保存劑、風味劑及/或著色劑。 【0〇114]醫藥組成物也可以是無菌可注射式水性或油性懸 浮液的形式’其可以基團據已知的方法來調配，使用—或 39 更多上述之適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑。無菌可注射 式製劑也可以是無菌可注射式的溶液或懸浮液，係在非毒 性非腸胃可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在13—丁二醇中 的溶液。 [0 0115 ]㈣調配物可以藉由將活性成分與適合的非刺激 ，的賦形劑混合來製備之，其在一般溫度下是固態的，但 疋在直腸溫度下是液態且會因此在直腸中炫化而釋放出藥 物。適合的賦形劑包 叫π W乙栝（例如）可可油及聚乙二醇。 1001161局部調配物（諸士〇1客私古 、邊如礼Η、軟τ、凝膠及水性或油 性溶液或懸浮液）通常可 ㊉j以错由技藝中熟知的習用方式將 /舌丨生成分與習用、局部"gj· g g Μ I u j 1 J接又的基礎劑或稀釋劑調配在一 起而獲得。 [00117] 用於吹氣投Μ的έΒ 4、 孔杈柒的組成物可以是精細分離的粉末形 式’其含有平均直徑例如3〇 试水或更小的顆粒，該粉末本 身係僅包括活性成分的或妹— J飞、..二或更多生理可接受之載劑 (諸如乳糖）稀釋。鈇祛， …、 用於17人氣投藥的粉末便利的置 於膠囊中，含有（例如）丨 主50兔克的活性成分，藉由渦 輪吸入器裝置而使用之，钟 就如同用於吹氣投藥的已知藥劑 色甘酸納。 [00118] 用於吸入方式浐雄AA , ^ 弋扠樂的組成物可以是習用加壓的氣 務劑形式，製備為分散該活h 座成分成含有精細分離之固態 40 1353982 或液態小滴的氣霧狀’可以使用習用的氣霧劑推進料（諸 如易揮發的氟化烴或烴）’且該氣霧裝置是便利地裝配以 分散經計量之活性成分。 1〇〇I〗9】關於調配物進一步的資料可參見醫學化學综論第 5 卷第 25. 2 章（Corwin Hansch ;總編），pergamon press， 1 990。 100120]本發明化合物的量（其與一或更多種賦形劑混合 以生成單一劑型）必須因受治療的對象及特定投藥方式而 · 異。例如用於口服投藥給人類的調配物可以包含（例如） 伙〇. 5毫克至2公克的活性藥劑，與適度及方便含量的賦 形劑混合（從組成物總量的約5至約98重量百分比）。劑 里單位形式通常包含約1毫克至約5〇〇毫克活性成分。關 於投藥方式及劑量法的進—步資料可參見醫學化學综論第 5 卷第 25. 3 章（Corwin Hansch ;總編），Pergam〇n Press， 1990 。 # 【〇〇⑴]用於治療或預防目的的< 】化合物劑量大小通常 會因症狀的本質及嚴重#、動物或患者的年紀及性別和投 藥方式而異，基團據醫藥熟知的原則。 [00122] $然式ϊ化合物首要的價值為用於溫血動物（包 括人類）的治療劑’它也可用於需要控制第！型受體酪胺 酸激酶及/或綵胺酸、羥丁胺酸及/或雙重特異性激酶時， 41 1353982 因此，它可有效作為發展新生物測試及尋找新藥理學藥巧 的藥理學標準。 【00123]本發明化合物的活性可以在活體外、活體内或細 胞系中測試第I型受體酪胺酸激酶的抑制作用及/戋絲胺 酸、羥丁胺酸及/或雙重特異性激酶。活體外試驗包括決定 激酶活性抑制作用的試驗。另外的活體外試驗定量抑制劑 與激酶結合的能力，且可以藉由下列之一的方式測得：藉 由在結合之前用放射線同位素標定抑制劑、分離該抑制劑/ 激酶複體及決定結合的放射線同位素標定量，或者藉由進 打競爭實驗，其中新的抑制劑係與已知的放射配體培養在 一起。這些及其他有用的活邀分及細胞培養試驗是熟習該 項技藝者所熟知的。 [00124]雖然本發明係描述及說明了一些特定的程度，應 了解本文的揭示僅以舉例的方式，且習於該項技藝者可以 憑藉結合和安排各部分作各種改變，但是並^背離本發明 的精神及所請求之範圍。 生物實驗 / 試驗 [00125】熱實驗系統免疫 室溫下培育過夜，每槽有 (Glu，Tyr )4 : 1( pGT)( s 4HBX 96-槽平盤的塗覆係藉由在 1〇〇微升0.25毫克/毫升的聚 igma Chemical Co. , St. Louis . 42 1353982 MO )於PBS (磷酸緩衝鹽溶液）中。藉由抽吸法移除多餘的 PGT，且用清洗緩衝液（〇. 1%吐溫20 ’在PBS中）清洗平盤 三次。激酶反應是在100微升的50 mM HEPES ( pH 7· 3)中 進行，當中含有125 mM氯化鈉、24 mM氯化鎂' 〇. 1 _ 原釩酸鈉、15 μΜ ATP (三磷腺甘酸）及0. 3單位/毫升EGFR (表皮生長因子受體）（BIOMOL Research Laboratories

Inc.，Plym〇uthMeeting’PA)。添加在 DMS0 (二甲亞楓） 中的化合物以得到最終DMS0濃度約1%。磷酸化作用的開始 是藉由添加ATP並於室溫下培育30分鐘，激酶反應的終止 是藉由抽吸反應混合物及接著用清洗緩衝液清洗（見前 述）。偵測30個培育的磷酸化PGT，每槽有1 00微升HRP， 其結合有PY20抗填酸酷·胺酸抗體（Zymed Laboratories, Inc. ’南舊金山，加州）’稀釋到〇. 2微克/毫升（3% BSA 中）及0.05%吐溫20 (PBS中）。抗體是藉由抽吸法移除， 用清洗緩衝液清洗該平盤。比色訊息的呈現藉由每槽添加 100 微升 TMB Microwell 過氧化酶基質（Kirkegaard and Perry，Gaithersburg ’ MD)，及藉由每槽添加 1〇〇 微升 1M 鱗酸停止之。.磷酸酪胺酸的測量是藉由450 nm的吸收值。 【〇〇126] ErbB2激酶係如上使用250毫微克/毫升erbB2細 胞内區域代替EGFR，該ErbB2酪胺酸激酶（胺基酸 691 - 1 255 )的細胞内區域是表現為如同在桿狀病毒中的 43 hi s-仏織蛋白質’且係藉由鎮螫合、離子交換及尺寸排除 色層分析法純化。 [OOU7]本發明化合物具有m。，s從少於1 Μ至5〇 mM。 製備實施例 [⑽⑴]t備本發明化合物的說明顯示於圖卜6。 [00129】® 1說明本發明亞胺基脒化合物之合成作用。脖 ⑺的製備可以用縮合駿⑴與聯胺（2)的標準方法， β .在二有機/谷劑中進行，較佳的，該縮合作用是在 IΡΑ如σ冷劑系統中進行。偶合以形成亞胺基脒（5 ) 可藉由在約50 C、亞氨酸（imidate) (4)存在下、於 THF及IPA溶劑混合物中加熱腺（3 )來達成。 [。013°]圖2說明本發明亞胺基胖化合物之另一合成作 用。在這個路徑中，在適合的有機溶劑（像苯或则）中用 3處理醯胺（6 )來形成偕氣代亞胺中間物，腺（3 )接 著被加到這混合物中以產生想要的亞胺基胖⑴，此偶合 作用可需要稍微高一點的溫度（至μ。[)。 [31]圖3及4概述本發明亞胺基脒化合物之合成作 用其中製備了亞胺基勝（7)，然後與越⑴縮合。在 圖3中’亞胺基脒（7)的製備可藉由在適合的有機溶劑中 胺（2 )與亞氨酸（4 )偶合，得到的亞胺基脒（7 )然 後可IV 7»- 乂在適合的有機溶劑中（諸如THF及ΙρΑ或Et〇H)與 44 .(1)縮合，於室溫或稍微高-點的溫度（45至90。〇 下：以得到想要的亞胺基脉(5)。在圖"，亞胺基滕⑺ :製備可藉由在適合的有機溶劑中將聯胺⑺與硫代亞氨 (8)偶合。如圖3,所得到的亞胺基胖（7)然後可以在 2合的有機溶劑中（諸如THF及IpA或議）與⑴縮 。’於室溫或稍微高-點的溫度（45至90。〇下，以得到 想要的亞胺基脒（5 )。 【0〇132】式I的噁唑咐化合物可以如圖5所示來製備。苯· 胺（9)可以在適合的有機溶劑（諸如THF及DCE的混合物） 中與硫代CDI縮合’不分離所得到的中間物，但在原位以 胺基醇（10)處理之’該添加反應在室溫或稍微高一點的 溫度（45至90。〇下進行。通常，所得到的硫代脲（⑴ 可以被分離及不經純化進行後續步驟，想要的噁唑咐（12) 可以從硫代胨（11)藉由圖5中眾多途徑之一製備得。硫 代脲（11)可在室溫下THF及水的混合物中用氣化甲苯石黃Φ 及NaOH處理之，或者，硫代脲（n)可以於室溫或稍微高 一點的溫度（45至90。〇下在適合的有機溶劑（諸如、 DMF、DCM或DCE)中用數種碳二亞氨酸處理（諸如edci、 DCC 、 DCI)。 【〇〇133]圖6描述另一個製造本發明噁唑啉化合物的方 法。苯胺（9 )可以與二苯基N_氰基碳亞氨酸（丨3 )偶合以 45 1353982 得到氰基異脲（14 )，其係於室溫或較高的溫度（45至】2〇 °C)下，含或不含鹼（諸如NaH* Et3N)，在有機溶劑（諸 如DMF ' MeCN、二氧陸園、吡啶、；I pA或DCM )中。較佳的， 氰基異脲（14)是於80-9〇°C在THF7DCE/tBu〇H混合物中 藉由偶合苯胺（9)及二苯基卜氰基碳亞氨酸（13)形成的。 噁唑啉（12 )可以在一些有機溶劑（包括THF及丨pA)中藉 由偶合胺基醇（10)及氰基異脲（14)製備，較佳的該 (10)及（14)的偶合是在較高的溫度（45至12〇。〇下 於T H F及I P A的混合物中進行的。 f?S ηη

__ a 了描述本發明，提供了下面的實施例 應了解這些實施例並不限制本發明，僅是提供—種實施 發明的方法，習於該項技蓺去 π仪势者可理解可以容易的調整所 的化學反應以製備一也本發明甘从从〜丨似 —+赞明其他的喹唑啉類似物，製 本發明化合物的替代方法妯# & 法破視為在本發明的範圍内。

如，未例示的根據本發明分人Λ 万化合物之合成可以藉由熟習於 項技藝者熟知的修改來逵Λ ^ +這成’例如，藉由適當的保護阻 基團、利用其他位描述之枯菽 支《中熟知的適合反應劑及/或 由例行的調整反應條件。或去 4者，其他此處所揭示的反應 技藝中已知的反應可被切 饭'-為此用於製備本發明的其他化 物。 【實施方式】 46 1353982 _35丨I下面的實施例中，除非另有指明否則所有溫 度係為攝氏。反應劑係、購自供應商（諸如Aldrichehemicai C轉any、Lancaster ' TCI 或 Maybridge)，其使用並不經 進一步純化，除非另有指明。 [00136] T面的反應—般係在氮氣或羡氣正壓力下進行， 或在無水溶劑乾燥f (除非另有指明）中進行，反應瓶裝

膠基墊片以I由注射引入基質及反應劑’玻璃器皿係用 烤箱乾燥及/或加熱乾燥。 [00137】官柱層析法係用具有矽膠凝體管柱的Biotage系 、·先（製 le·商.Dyax C0rp〇rat i〇n )或矽 Seppak 筒（Waters ) 進行β [00138] H NMR光譜紀錄在yarian儀器’其係在"ο mHz 進行H NMR光s普係以cj)c 13溶液獲得（以ppm紀錄之）， 使用二氯曱烧作為參照標準（7.25 ppm)。其他nMR溶劑 係依需要使用。當出現波峰多樣性，使用下面的縮寫：s (單 聲）、d(雙重峰）、t(三重峰）、m(多重峰）、br (寬 岭）、dd (兩組雙重峰）、dt (兩組三重峰）。 實施例1 47 135398.2

复備nn 甲氧基-N- ( ( 4- ( 3-甲基-4-笨氧基笨胺某） ^^啉-6-基）亞甲基胺基）乙脒 [00139] 步驟A : ( 6-亞聯氨基曱基喹唑咐-4-基）-(3一 甲基-4-苯氧基苯基）胺的製備係藉由將聯胺（50毫克，i.oo 毫莫耳）添加到4- ( 3 -曱基-4-苯氧基苯胺基）-喹唑咐 〜6131^8 1(161^(16(250 毫克，0.70毫莫耳）溶液於1:1 的DCM : IPA混合物（6毫升）中。於室溫攪拌四小時之後， 減壓移除多餘的聯胺及溶劑以得到想要的腙，為褐色固 體，進行後續步驟不需純化之。 1〇〇14〇]步驟 B. (E)-2 -曱氧基- N-((4-(3 -曱基 苯氧基苯胺基）喹唑啉-6-基）亞曱基胺基）乙胖的製備係 藉由將（6 -亞聯氨基甲基喹唾咐—4-基）_(3_曱基笨氧 基苯基）胺（30毫克，〇.〇81毫莫耳）添加到“π (2〇亳 克，0.19毫莫耳）及2 -曱氧基乙醯亞氨醆曱酯（2〇毫克， 〇· 20毫莫耳）之經攪拌的混合物於！ ： ！的dcm : IpA ( 4亳 升）混合物中。於5(rc攪拌該反應混合物一小時後，將之 冷卻到室溫並攪拌丨6小時。藉由管柱層析法（10 : 8 : i 48 1353982

EtOAc ·己烧：MeOH )濃縮及純化以得到想要的產物（1 6毫

克 ’ 45%) 。MS ESI (+) m/z 441 (M+1)偵測到；1H NMR (400 mHz ’ CD3〇D) δ 8. 64 ( s，1Η)，8. 49 ( s，1Η)，8. 41 (m’2H)，7.76(d，lH)，7.63(d，lH)，7.55(dd， 1H)，7.32(m，2H)，7.05(m，lH)，6.93(m，3H)， 4.13(s’2H)，3.45(s，3H)，3.41(s，lH)，2.24(s’ 3H) 〇 1001411下面的化合物（實施例2 - 5 )係如實施例1所述 製備’使用適當的喹唑啉-6_醛、聯胺及亞氨酸。

丄E) -2-甲氧基-I甲基-N- r r 4— ( 3-甲某-4-苯氣基茏胗 基喔°坐啉亞甲某胳篡）L脒

[00142】 MS APCI ( + ) m/z 455 ( M+1 )偵測到；1η NMR ( 4〇〇 mHz ’ CD·) 58.48(s，ih)，8.23(s，lH)，8.26(d， 1H) ’7.91(s’lH)，7.77(d，lH)，7.64(d，lH)， 7.54(dd，lH)，7.32(m，2H)，7.05(m，lH) ’6.94 49 135398.2 (m，3H) ，4.55(s，2H) ，3.72(m，lH) ，3. 54 ( s， 3H)，2. 25 ( s，3H)，2. 15 ( s，3H)。 實施例3

(E) _N- ( ( 4- ( 4- ( 3-氟笨甲基氧基）-3-氯笨胺基）曄 〇坐啉-6-基）亞曱基胺基）-2_曱氧基乙牀 [00143] MS APCI ( + ) m/z 493，495 ( M+l，Cl 圖譜）偵 測到；4 NMR ( 400 mHz，DMS0-D6) δ 8. 75 ( s，1H) ，8· 59 (s，lH) ，8.46(d，lH) ，8.40(s，lH) ，8. 03 ( d， 1H) ，7. 76 ( m，2H) ，7.47(m，lH) ，7.31(m，3H)， 7.19(m，1H)，5.27(s，2H)，4.02(s，2H)，3.34(in， 4H)。 實施例4 1353982

_CE) -N- ( 4-( 3-曱基-4-( 6-甲某tli：啶-3-基氣基）笨胺基） 唼唑啉-6-基）亞曱基胺某-2-甲氧基乙脒 [001441 MS ESI ( + ) m/z 456 ( M+1 )偵測到；1H NMR ( 400 MHz’CD30D)38.63(s，lH)，8.5(s，lH)，8.41(m， 2H)，8.12(s’lH)，7.79(d，lH)，7.7(s，lH)， 7.61(d，1H) ’ 7.26(m，2H)，7.01(d，1H)，4.l2(s， 2H)，3.43(s’3H)，2.52(s，3H)，2.12(s，3H)。 實施例5

(E) :N- ( ( 4- ( 4- ( 3-氟苯基氧笨胺基）_ 睡唑啉-6-基）-亞甲某胺基）-乙眯 MS ESI (+) m/z 463 ’ 465 ( M+卜 Cl 圖譜）债測 到；4 NMR ( 400 MHz，CD3〇D) δ 8. 64 ( s，1H)，8 52 ( s， 1H)，8.42(m，2H)，7.92(s，lH)，7.78(d，1H)， 1353982 7·6 (d ΜΗ) * 7.4 (m 1Η)，7. 19 ( d，ΙΗ) 2· 06 ( s，3Η)。 ’ 1Η) ’ 7. 31 ( d ’ 1Η)，7. 25 ( d， 7.06 (t，1H)，5·2Ι (s，2H)， 實施例6 Cl

笨基 i-N—6_“， 】步驟A.N-4-[3-氣-4-(3-氟苯甲基氧基）_ 基]魯（2-苯基-N_氰基_異脲）_喹唾咐Μ —二胺的製 是藉由攪拌N-4-[3~氣+ (3-氣-苯甲基氧基)-苯基]_

坐咐4,6 —-胺（〇.63公克，U0毫莫耳）及二苯基N- 土氨馱（h 〇公克，4· 20毫莫耳），在THF( 20毫升） DCE (10 臺并、jr . n 宅升）及t-B_(10毫升）中，於室溫兩小時 然後於时C三個小時。額外添加。4〇公克二苯基 亂基碳亞氨酸。在8°，。。授拌3小時後，將反應混合 冷部到室溫並濃縮，添加则（100毫升），·經由燒結玻 爲斗過濾分離出固體並乾燥之’得到。.67公克。"% 掠黃色物質。 52 1353982 _47】步驟B: N4_[3-氯_4_ (3氟苯甲基氧基）、笨 基]-邮-(4,5-二氫噁唑-2-基）-喹唑咐_4,6_二胺的製備

是藉由將2-胺基乙醇（10毫克，〇 164毫莫耳）添加到 卜氣一4_ ( 3_氟苯甲基氧基）_苯基]—洲_ ( 2—苯基1一 氰基異脲）-唼唑咐-4,6-二胺（30毫克，〇〇56毫莫耳） 混合物中’於1:1的THF:異丙醇（2毫升），並加熱到 loo °C二十個小時。在減壓下濃縮該反應混合物並藉由管 柱層析法純化（5% MeOH於乙酸乙酯）以得到想要的產物， 為白色固體（19毫克，74%) 。MS ESI (+)历々464，466 (M + 1 ’ Cl 圖譜）<{貞測到；1H NMR ( 400 mHz，丙 _ - de) §8.52(s’1H)，8.43(bs，lH)，8.17(d，lH)，7.85 (dd’lH)，7.74(d，lH)，7.70(d，lH)，7.48(m， 1H)，7.38 (d，1H) ’ 7.35 U，lh)，7.21 (d，1H)， 7.12(m’lH)，5.29(s’2H)，4.42(t，2H)，3.93(t，

2H)。

實施例7 F

53 1353982

_48】 N4-[3-氣-4- ( 3-氟苯甲基氧基）_苯基卜N6_

胺的製備是藉由添加硫代㈤（27毫克，G152毫莫耳）到 N4 [3虱-4-(3-氟-苯甲基氧基）—苯基]_嗤唾咐_46_二 胺(6°毫克’ 〇·152毫莫耳)攪拌溶液中，於i :丨的THF: (8毫升）。三小時之後，添加2-胺基-環戊醇（3〇毫 克，〇.3〇毫莫耳），攪拌反應混合物四小時。在減壓下移 除冷劑’用二乙基醚磨碎所得到的硫代脲，將該粗硫代脲 l浮於THF (10毫升）中，並添加於水中的1M NaOH ( 0. 38 毫升），接著添加1 Μ於THF中的TsCl溶液（〇. 17毫升）。

一小時之後，用EtOAc及水稀釋反應混合物，使相分離。 水相用EtOAc萃取，將混合的有機萃取物乾燥（Na；；s⑴）並 濃縮。藉由管柱層析法（丨〇 : 5 : 1 EtOAc :己烷：MeOH ) 純化得到想要的產物（5〇毫克，65%)。Ms Apci( +)m/z 5〇6， 508 ( M+l ’ Cl 圖譜）偵測到；W NMR ( 400 mHz，CDsCN) 5 8.49(s，1H)，8.23(bs，lH)，7.94(s，lH)，7.73 (m’2H)，7.59(m’2H)，7.45(m，lH)，7.35(d， 1H)，7.29(d，lH)，7.19-7.10(m，3H)，5.23(s， 54 1353982 2H) ，5.18(m，lH)，4·66(ιη，1Η) ，4.11(d，lH)， 3· 96 ( d，1H) ，3. 56 ( dd，2H)。 [00149] 下面的化合物（實施例8 - 5 6 )係如實施例7所述 製備，使用適當的喹唑啉-6-苯胺及胺基醇。 實施例8

“-「3-氣-4-(3-氟笨甲基氣基）-笨基1-抑-(3,8-二噁-：1-氮雜-螺「4. 51癸-1-烯-2-基）-喹唑啉-4, 6-二胺 [00150] MS APCI ( +) m/z 534，536 ( M+1，C1 圖譜）偵 測到；NMR ( 400 mHz，CD3CN) 6 8.50(s，lH) ，8·12 (s，lH) ，7.99(s，lH) ，7.73(d，lH) ，7.60(d， 1H) ，7.47(m，lH)，7.34(d，lH) ，7.29(d，lH)， 7· 15( d，1H)，7. 11 ( d，1H)，5. 23( s，2H)，4. 19( m， 2H) ，3_ 88 ( m，2H) ，3. 59 ( m，2H) ，3. 30 ( m，2H)， 1. 78 ( m，5H)。 實施例9 55 1353982

N6- ( 3, 8-二噁-1-氮雜-螺 f4_ 51癸-卜烯-2-基）-N4-f3-曱 基_4一（6_甲基卩B;咬_3_基氧基）一苯基1_ 嗤°坐琳_4’6_二胺 [00151] MS APCI ( + ) m/z 497 ( M+1 )偵測到；NMR ( 400 mHz » CDaOD) δ 8. 44 ( s > 1H)，8.19(bs，lH)，8.13(d， 1H)，7.71(m，3H)，7.63(dd，lH)，7.29(m，2H)， 7. 00( d，1H)，4. 30( s，2H)，3. 97( m，2H)，3. 55( m， 2H) ，2.50(s，3H) ，2.27(s，3H) ，1.96(m，2H)， 1. 77 ( m，2H)。 實施例10

2-丨4-「3-甲基-4- ( 6-甲基毗啶-3-基氣基）-笨胺基1-喹 口坐咐-6-基胺基}-3a，4，6，6a-四氫Dlip各l~3，4-dlo惡。坐-5 -缓 酸第三丁酯

[00152] MS APCI ( + ) m/z 568 ( M + 1 )偵測到。 56 1353982 實施例11

°xx N4-「3-甲基-4- ( 6-甲基Dii;啶-3-基氧基）-笨基1-N6-(4，5，6，6a -四 A-3aH -卩比口各「3，4-dl°惡。坐-2 -基)-嗦。坐咐 -4, 6-二胺 [00153] N4-[3-曱基-4- ( 6-甲基吡啶-3-基氧基）-苯 基]-N6- ( 4，5，6，6a -四氮- 3aH -卩比17各[3，4-(1]°惡°坐-2-基）-嗤。坐咐-4，6 -二胺是製備自2_{4-[3 -曱基-4- ( 6 -甲基口比咬 -3-基氧基）-苯胺基]-嗤唑啉-6-基胺基卜3a，4, 6,6a-四 氫毗咯[3, 4-d]噁唑-5-羧酸第三丁酯，其係藉由標準B0C 去保護方法，使用二氣曱烷中的TFA。MS APCI ( + )历/z 468 (M+1 )偵測到；NMR ( 400 mHz，CD3〇D) δ 8. 42 ( s， 1Η)，8.21(bs，lH)，8.13(d，lH)，7.68(m，2H)， 7. 60( m，2H)，7. 28( m，2H)，6. 98( d，1H)，5. 18( m， 1H) ，4_74(m，lH) ，3.34(d，lH) ，3.16(d，lH)， 2.86(m，2H) ，2.50(s，3H) > 2. 26 ( s > 3H) ° 實施例12 57 1353982

丄-（2二j4-[3二f.基-.t( 6-曱羞』^咬一 3_基單某）-茉胺基丄1 嗟^啉：6-基胺基卜3a，4, 6，卫^四急咐咬[q 1设唑-5二 1 )-乙 gg_ 【00154丨1— ( 2-(4一[3一曱基-4- ( 6~甲基毗啶-3-基氧基）_ 苯胺基]-喹唑啉-6-基胺基}-3a，4, 6, 6a-四氫毗咯[3, 4_d] 噁唑-5-基）_乙酮是製備自N4-[ 3-甲基-4-( 6-曱基D比啶-3-基氧基）-苯基]-N6- ( 4, 5, 6, 6a-四氫_3aH_毗咯[3, 4_d]噁 唑-2-基）-喹唑啉-4,6-二胺，其係藉由標準乙醯化方法， 使用在Dtt °定及二氣曱烧混合物中的醋酸酐。MS APCI ( + ) 510 ( M+1)偵測到；'H NMR ( 400 mHz，CEhOD) δ 8. 44 (s’lH) ，8.26(d，lH) ，8.13(d，lH) ，7.71(m， 2H)，7.63(m，2H)，7.28(m，2H)，7.00(d，lH)， 5.28(m，lH) ，4.89(m’lH) ’4.15(d，0.5H) ，4.03 (m，lH)，3.84(d，0.5H)，3.75(m，lH)，3.47(m， 1H)，2.50(s，3H)，2.27(s，3H)，2.09(d，3H)。 實施例13 58 1353982

料-「3-甲基-4-(6-甲基口吐啶-3-基氧基）-笨基1-帅-(3-噁-1，8-二氮雜-螺『4. 51癸_卜烯-2-基）-喹唑啉-4, 6-二胺 [00155] N4 —[3 -曱基—4- ( 6 -曱基 Dtt 啶—3-基氧基）-苯基]-N6 — (3-噁-1，8-二氮雜螺[4. 5]癸-；!-烯-2-基）-喹唑啉-4, 6-二胺是製備自2-{4-[3-甲基-4- ( 6-甲基毗啶-3-基氧基）-苯胺基]-嗤唑啉-6-基胺基}-3-噁-1, 8-二氮雜-螺[4. 5] 癸_1-稀_8_叛酸第二丁酷，錯由標準B0C去保護方法’ 使用二氣曱烷中的TFA。MS ESI ( + )历/z 496 ( M+1 )偵測 到；，H NMR ( 400 mHz，CD3〇D) δ 8. 43 ( s ’ 1H)，8· 39 ( s ’ 1Η)，8.12(d，lH)，7.70(m，3H)，7.61(dd，lH)， 7. 28 ( m，2H)，6. 98 ( d，1H)，3. 45 ( m，2H)，3. 32 ( m， 2H)，3. 25 ( m，2H) 2. 50 ( s，3H)，2.32(m，2H)，2. 25 (s，3H) ，2. 01 ( m，2H)。 實施例14

59 1353982 1^_{4一[3_甲基一4二11^吡啶-3_基氣基）苯胺基卜 建^咐-6-基胺 氮雜螺[4 5]癸-卜烯| 基）-乙酮 [00156】1- ( 2-{4-[3-曱基〜4 6-甲基毗啶-3-基氧基）-苯 胺基]-#唑淋-6 —基胺基卜3_噁_18二氮雜螺[4 5]癸 -卜稀-8-基）-乙闕是製備自N4_[3_甲基_4_ (6_甲基〇比咬 -3-基氧基）-苯基]-N6- ( ^噁—丨，8_二氮雜_螺[4 5]癸一卜 烯-2-基）-喹唑啉-4,6-二胺，藉由標準乙醯化方法，使用 口比°疋及·一氯曱炫•混合物中的醋酸射：。 實施例15

N6- ( 4, 4~一 曱基 ~~4，5- 二氫-。惡《»坐-2-基）-Ν4-[·?~ 甲基一4-(6 -甲基〇比。定-3 -基氣基）-策基1-陵t>坐啪- 4Tfi -二胺 【00157] MS APCI (+) m/z 455 ( M+1 )偵測到；j NMR ( 400 mHz’ CD3OD) 58.42(s，1H) ，8.12(d，1H) ，7.70(m, 4H)，7.60(m’3H)，7.28(m，2H)，6.99(d，lH)， 4. 13( s，2H)，2. 50( s，3H)，2. 26( s，3H)，i 4〇( s， 6H)。 1353982

1^4-「3-氣-4-(毗啶-2-基甲氧基）-笨基1-_-(卜噁-3,8-二氮雜螺f4. 5~|癸_2-烯-基）-嗦。坐琳_4，6 -二胺 [00158] N4-[3—氣—4- ( 口比咬-2-基曱氧基）-苯基]-N6- ( 1 —。惡 -3, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-2-烯-2-基）-喹唑咐-4, 6-二胺是 製備自2-{4-[3 -氣-4- (口比。定-2-基甲氧基）-苯胺基]•嗤 唑啉-6-基胺基}-卜噁-3, 8-二氮雜-螺[4. 5]癸-2-烯-8-羧 酸第三丁酯，藉由標準B0C去保護方法，使用二氯甲烷中 的 TFA。MS ESI (+) m/z 516 » 518 ( M+l > Cl 圖譜）偵測 到；NMR ( 400 mHz，CDC13) δ 8. 61 ( s，1H) ，8· 58 ( d， 1H)，8.22(bs，lH)，7.97(d，lH)，7.70(m，2H)， 7.67(d，lH)，7. 64 ( dd，1H)，7. 35 ( d，1H)，7. 26 (m，lH) ，7.02(d，lH) ，5.31(s，2H) ，3. 73 ( s， 2H) ，3.05(m，2H)，2.96(m，2H) ，1.97(m，2H)， 1. 80 ( m，2H)。 實施例17 61 1353982

1- ( 2-丨4-「3-曱基-4- ( 6-甲基吡啶-3-基氧基）-苯胺基1-嗤口坐咐-6 -基胺基}~~1- 口惡- 3，8_二氮雜螺「4.5~|癸-2-烯- 8-基）-乙酮 [00159】1- ( 2—{4-[3—曱基—4— ( 6-甲基毗啶-3-基氧基）-苯 胺基]-喹唑咐-6-基胺基}-卜噁-3,8-二氮雜-螺[4.5]癸 -2-烯-8-基）-乙酮是製備自2-{4-[3-甲基-4- ( 6-曱基毗 。定-3 -基氧基）-苯胺基]-嗤°坐咐_6 -基胺基}-卜°惡-3, 8 -二 氮雜螺[4. 5]癸-2-烯-8-羧酸第三丁酯，藉由標準B0C去保 護方法，使用二氣甲烷中的TFA，接著為標準乙醯化方法， 使用毗啶及二氣曱烷混合物中的醋酸酐。MS ESI( + 538 (M + l )偵測到；'Η NMR ( 400 mHz，CDC13) δ 8. 68 ( s， 1H) ，8.28(d，lH) ，7.83(d，lH)，7.64(s，lH)， 7.52(d，2H)，7.48(d，2H)，7.12(m，3H)，6.93(d， 1H)，3.69(m，2H)，2.53(s，3H)，2.29(s，3H)， 2.14(s，3H)，2.02(m，2H)，1.78(m，2H)，1.30(m， 2H) ，0. 87 ( m，2H)。 62 1353982 實施例18

-LL·：?基-2-U-「3-甲基-4- ( 6-甲基DB;啶-3-基氧基）-茉 歷基1-喹崦酞-6-基胺基卜4,5-二氫噁唑-4-基）-甲醇 【00160】 MS ESI(+)m/z 471( M+1 )偵測到；1H NMR( 400 mHz， CDCl〇S8.54(s，1H)，8.19(d，1H)，8.16(bs，1H)， 7.72(m’2H)，7.58(dd，lH)，7.48(dd，lH)，7·19 (dd，lH)，7.13(d’lH)，6.95(d，lH)，4.39(d， 1H) ，4.01(d，lH) ，3.42(s，2H) ，2.52(s，3H)， 2. 29 ( s，3H)，1. 39 ( s，3H)。 實施例19

N4-[3-氣-4- ( 甲基氣基）—茉某·!_Νβ_ M，8 —二噁_3一 氮雜-螺[4.j]熒基）—喹唑啉R_ '政 1353982 [00161] MSESKOm/zSSKM+lHblMl'HNMRUOOmHz， CDCIO δ 8. 64( s，1H)，8. 25( bs，1H)，7. 78( m，2H)， 7.60(bs，lH) ，7.49(d，lH) ，7.44(d，lH) ，7.35 (m，2H) ，7.23(m，2H)，7.02(m，lH) ，6. 94 ( d， 1H) ，5.15(s，2H)，3.81(m，4H)，3.69(m，2H)， 1. 94 ( m，2H) ，1. 87 ( m，2H)。 實施例20

N6- ( 1，8-二噁-3-氮雜螺「4. 51 癸-2-烯-2-基）-N4-f3-甲 基-4- ( 6-甲墓蚍啶-3-基氣基）-笨基]-喹唑啉-4, 6-二胺 [00162] MSESK+h/zAgTCM+lH^^^eB'HNMRUOOmHz， CDCh) δ 8· 67( s，1H)，8_ 27 ( d，1H)，7. 82 ( d，1H)， 7.69(s，1H)，7.63(s，1H)，7.50(m，2H)，7.12(m， 4H) ，6.92(d，lH)，3.82(m，4H)，3.67(m，2H)， 2. 53( s，3H)，2. 29( s，3H)，1. 95( m，2H)，1. 88( m， 2H)。 實施例21 64 1353982

N4-「3-氣-4-(暸唑-2-基甲氧基）-笨基1-Ν6-( 5-甲基-4, 5-二氫噁唑-2-基）-喹唑啉-4, 6-二胺 [00163] MS ESI ( + ) m/z 467, 469 ( M + 1，C1 圖譜）偵測到； NMR ( 400 mHz，DMSO-D6) δ 9. 60 ( s，1H)，8. 52 ( s， 1Η)，8.20(bs，lH)，8_13(s，lH)，7.93(d，lH)， 7. 87( d，1H)，7. 82( d，1H)，7. 71 ( d，2H)，7. 38( d， 1H) ，5.60(s，2H) ，4.82(m，lH) ，3.80(m，lH)， 3. 26 ( m，1H) ，2. 56 ( s，3H)。 實施例22

N4_「3-氮-4- ( lit唑-2-基甲氧基）-笨基卜N6- ( 4, 5-二氫-口惡。坐- 2 -基）-嗤0坐咐_ 4，6 _二胺

[00164] MS ESI (+) m/z 453，455 ( M + 1，C1 圖譜）债測到； NMR ( 400 mHz，DMSO-D6) δ 9.54 ( s，1H)，8. 47 ( s， 65 1353982 1H) ，8.07(bs，lH) ，7_86(d，lH) ，7.80(d，lH)， 7. 76( d，1H)，7. 66( m，2H)，7. 32( d，1H)，5. 55( s， 實施例23

N6-( 5, 5-二甲基-4, 5-二氫。惡唑-2-基）-N4-「3-甲基-4-( 6-甲基毗啶-3-基氣基）-苯基卜喹唑啉-4, 6-二胺 [00165] MS APCI ( + ) m/z 455 ( M+1 )偵測到；NMR ( 400 mHz » CDsOD) δ.8. 42 ( s > 1Η)，8.17(bs，lH)，8.12(d， 1H)，7.70(d，lH)，7.69(s，lH)，7.61(dd，lH)， 7.57(dd，lH) ，7.28(m，2H) ，6.98(d，lH) ，3. 64 (s，2H) ，2.50(s，3H) ，2.26(s，3H) ，：L 51 ( s， 6H)。 實施例24

66 1353982 料-「3-氣-4-(〇|];咬~~2-基甲氧基）-笨基~|^6-(4，5-二氫 噁°坐-2 -基）-嗦唑琳-4，6 -二胺 [00166] MS ESI (+) m/z 447，449 ( M+1，C1 圖譜）偵測到； 'H NMR ( 400 mHz，DMS0-D6) δ 9. 53 ( bs，1H)，8. 59 ( d， 1H)，8.45(s，lH)，8.05(bs，lH)，7.89(m，2H)， 7. 74( d，1H)，7. 65( d，1H)，7. 58( d，1H)，7. 38( dd， 1H)，7.25(d，lH)，5_29(s，2H)，4.38(m，2H)， 3. 62 ( m，2H)。 實施例25

N4-「3 -氣- 4- (卩1~上°定-2 -基甲氧基）-笨基1-Ν6-( 4 -甲基-4，5-二氫°惡°坐-2-基）-痒°坐啪-4, 6-二胺 [00167】 MS ESI (+) m/z 461，463 ( M+1，C1 圖譜）偵測到； NMR ( 400 mHz，DMSO-De) δ 9. 51 ( bs，1H)，8. 58 ( d， 1H)，8.44(s，lH)，8.04(bs，lH)，7.86(m，lH)， 7.72(d，1H)，7.58(m，3H)，7.34(m，1H)，7.22(d， 1H)，5.27(s，2H)，4·74(ιη，1Η)，3.72(m，lH)， 3. 15 ( m，1H) ，1. 32 ( s，3H)。 67 1353982 實施例26

N4-「3-氣-4-(暸唑-2-基甲氣基）-笨基1-N6- ( 1，8-二噁 -3-氮雜-螺「4. 51癸-2-烯-2-基）-喹唑啉-4, 6-二胺 [00168] MS ESI ( + ) m/z 523，525 ( M+1，C1 圖譜）偵測到； 'H NMR( 400 mHz，CDC10 δ 8. 64( s，1H)，7. 78( m，2H)， 7.60(bs，lH) ，7.50(d，lH) ，7.43(d，lH) ，7. 35 (m，lH) ，7.23(m，2H) ，7.02(m，lH) ，6. 95 ( d， 1H) ，5.15(s，2H)，3.81(m，4H) ，3.69(m，2H)， 1. 94 ( m，2H) ，1. 87 ( m，2H) 〇

N4-「3-氮-4- ( 3-氟笨甲基氧基）-笨基卜N6- ( 5-甲基-4, 5-二氮0惡0坐- 2 _基）-嗦口坐咐_ 4, 6 ~~二胺 68 1353982 [00169] Ή NMR ( 400 mHz > CD3〇D ) δ 8. 50 ( s > 1H) »8.12 (bs，lH)，8.02(d，lH)，7.97(d，lH)，7.60(dd， 1H) ，7.44(m，2H)，7.34(d，lH)，7.29(d，lH)， 7. 14( d，1H)，7. 10( d，1H)，5. 22( s，2H)，4. 79( m， 1H) ，3.87(m，lH) ，3.36(m，lH) ，1.40(d，3H) ° 實施例28

N4-「3-曱基-4- ( 6-曱基舭啶-3-基氣基）-笨基116-(3a，4，6，6a~~ 四氫映「3，4-d~|°惡。坐-2 -基）-嗦 口坐咐-4，6 -二 [00170] MS APCI (+) m/z 469 ( M + 1 )偵測到；NMR ( 400 mHz，CD3〇D) 5 8.43(s，lH)，8.26( bs，lH)，8.13(d， 1H) ，7.70(m，3H) ，7.62(m，2H)，7.29(m，2H)， 7.08(s，1H)，7.00(d，1H)，5.25(m，1H)，4.82(m， 1H) ，4.17(d，lH) ，4.02(d，lH) ，3.64(m，2H)， 2. 50 ( s，3H)，2· 27 ( s，3H)。 實施例29 69 1353982

(IRS，5SR)-卜（5-甲基-2- ( 4- ( 3-甲基-4- ( 6-甲基吡 啶-3-基氧基）笨胺基）喹唑啉-6-基胺基）-4, 5-二氫噁唑 -5-基）乙醇 [〇〇ni] MS ESI(+)/z?/z 485( M+1 )偵測到；4 NMR( 400 mHz， CDCh) δ 8. 58( s，1H)，8. 22( d，1H)，8. 17( bs，1H)， 7.74(d，lH) ，7.71(d，lH) ，7. 60 ( dd，1H ) ，7. 36 (d，lH) ，7.16(dd，lH) ，7.10(d，lH) ，6.94(d， 1H) ，4.02(d，lH)，3.92(m，lH) ，3.55(d，lH)， 2. 52 ( s，3H)，2. 28 ( s，3H)，1. 45 ( s，3H)，1. 22 ( m， 4H)。 實施例30

N6- ( 4, 5-二氫噁唑-2-基）-N4-「3-曱基-4- ( 6-甲基[E 啶 -3-基氣基）-笨基卜喹唑啉-4, 6-二胺 1353982 [00172] MS ESI(+)/z?/z 427( M + l )偵測到；】H NMR( 400 mHz ’ DMS0-DO δ 9. 53( s，1H)，8. 45( s，1H)，8· 18( d，1H)， 7_ 80 ( s，1H)，7. 72( d，1H)，7. 65( d，1H)，7. 21 ( m， 3H) ，6· 96 ( d，1H)，4. 38 ( m，2H)，3. 64 ( m，2H) ’ 2. 51 ( s，3H) ，2. 20 ( s，3H)。 實施例31

(2-{4-「3-氣-4- ( DU·啶-2-基甲氧臬）-苯蓝 -6-基胺基卜4-甲基-4. 5-二氫-噁唑-4-基）二^£_^ 【00173] MS ESI ( + ) 491，493 ( M+卜 C1 圖谱）偵測 到；1H NMR ( 400 mHz，CDC13) δ 8. 57 ( s，1H)，8. 56 ( s ’ 1Η)，8.13(bs，lH)，7.97(d，lH)，7·81(『1Η) ’ 7.73(m，2H)，7.61(dd，lH)，7.44(dd，lH)，7·29 (m，lH)，7.04(d，lH)，5.30(s，2H)，3.64(d’ 1H)，3.52(d，lH)，3.43(s，2H)，1.26(s’3H) ° 實施例32 1353982

(IRS，5SR)-卜（2- ( 4- ( 3-氣-4- ( DH·,啶-2-基甲氣基） 笨胺基）喹唑啉-6-基胺基）-5-曱基-4, 5-二氫噁唑-5-基） 乙醇 [00174] MS ESI (+) m/z 505 5 507 (M+l > Cl 圖譜）偵測到； Ή NMR( 40 0 mHz > CDCla ) δ 8. 60 ( s » 1H)，8. 58( s，1H)， 8_12(bs，lH) ，7.95(d，lH) ，7.77(m，lH) ，7. 72 (d，lH) ，7.69(d，lH)，7.63(dd，lH) ，7.25(m， 2H) ，7.02(d，lH) ，5.30(s，2H) ，4.07(d，lH)， 3.98(q，1H)，3_56(d，1H)，1.45(s，3H)，1.22(d， 3H)。 實施例33

N4-[3-氣-4- ( _唑-2-基曱氧基）-笨基1-N6- ( 4, 4-二甲 基_4，5-二氫0惡口坐_2~~基）-嗤口坐咐_4,6~~二胺 72 1353982 [001751 MS APCI ( + )茁/z 481，483 ( M+l，Cl 圖譜）偵測到； 丨H NMR ( 400 mHz，DMS0-D6) δ 9. 52 ( s，1H)，8· 47 ( s， 1H)，8. 09 ( s，1H)，7. 96 ( bs，1H)，7. 86 ( d，1H)， 7· 81 ( d，1H)，7. 78( d，1H)，7· 65 ( d，1H)，7. 32( d， 1H) ，5.55(s，2H) ，3.17(d，2H) ，1.28(s，6H)。 實施例34

(1 -RS 1 5SR ) -1-(2- (4-(4- (3 -氟笨甲基 基）-3 -氣 节胺基）嗦°坐啉基胺基）-5 -曱基- 4,5 -二敷°惡°坐-5 -基） VM- [00176] MS ESI ( + )茁/z 522 ’ 524 ( M+1，Cl 圖错）偵測 到；，H NMR( 400 mHz，CDC13) δ 8. 57( s，1H)，8· 10( bs， !H)，7.91(d，lH)，7.70(d，lH)，7.65(dd，lH)， 7. 36 ( m，1H)，7. 30( m，1H)，7. 24 ( m，2H)，7· 00( m， !H) >6.98(d>lH) »5.16(s»2H) >4.05(d*lH) « 3.95(q，1H)，3.55(d’ 1H) ’ 1.45(s’ 3H)，I.21(d’ 3H) ° 73 1353982 實施例35

N6- ( 5-甲基-4, 5-二氫噁唑-2-基）-N4-「3-甲基-4- ( 6-甲 基Dhh啶-3-基氣基）-笨基卜喹唑啉-4, 6-二胺 [00177] MS APCI ( + )历/z 441 ( M+1 )偵測到；'H NMR ( 400 mHz > DMSO-De) δ 9. 51 ( s > 1Η) ，8.45(s，lH) > 8. 18 (d，lH) ，7.80(s，lH) ，7.69(m，3H) ，7. 23 ( m， 2H) ，6.96(d，lH) ，4.77(m，lH) ，4.13(m，lH)， 6_ 73( m，1H)，2. 44( s，3H)，2_ 20( s，3H)，1· 36( d， 3H)。

實施例36

N4-「3-氣-4-(喋唑-2-基甲氧基）-笨基1-N6-C 4-甲基-4, 5-二氮0惡0坐-2 -基）_嚷。坐咐~~4，6_二胺 74 135398.2 [00178] MS APCI ( + )茁/z 467，469 ( M+l，Cl 圖譜）偵測到； A NMR ( 400 mHz，DMSO-De) δ 9· 53 ( s，1H)，8. 47 ( s， 1H) ，8.09(s，lH) ，7.86(d，lH) ，7_81(d，lH)， 7. 77( d，1H)，7. 69( m，3H)，7. 32( d，1H)，7. 02( s， 1H) ，5.54(s，2H) ，4.47(m，lH) ，3.99(m，lH)， 3. 90 ( m，1H) ，1. 18 ( d，3H)。

實施例37

N4-「3 -氣-4- ( Ρϋ°定-2-基甲氧基）-笨基 1-Ν6- ( 1，8 -二 °惡 -3-氮雜-螺「4. 51癸-2-烯-2-基）-喹唑啉-4, 6-二胺 [00179] MS APCI ( + ) m/z 517 > 519(M+1 > Cl 圖譜）偵測到； NMR( 400 mHz，CDC10 δ 8. 66( s，1H)，8. 60( d，1H)， 7. 87( s，1H)，7. 81 ( d，1H)，7. 76( m，1H)，7. 66( d， 1H) ，7.51(m，2H) ，7.44(d，lH) ，7.25(m，lH)， 7.01(d，1H)，5.30(s，2H)，3.82(m，4H)，3.75(m， 1H) ，3_69(m，lH) ，1.95(m，2H) ，1.87(m，2H)。 實施例38 75 1353982

N6- ( 4-甲基-4, 5-二氫噁唑-2-基）-Ν4-Γ3-曱基-4- ( 6-曱 基毗啶-3-基氣基）-笨基卜喹唑啉-4,6-二胺 [00180] MS APCI ( + ) /Z//Z441 ( M + 1 )偵測到；4 NMR ( 400 mHz，DMSO-De) δ 9. 51 ( s，1H) ，8. 44 ( s，1Η) ，8. 15 (d，lH) ，8.05(bs，lH) ，7.79(s，lH) ，7. 71 ( d， 1H) ，7.62(m，2H) ，7.20(m，2H) ，6.99(s，lH)， 6.93(d，1H)，4.45(m，1H)，4.02(m，1H)，3.87(m， 1H) ，2.41(s，3H) ，2.18(s，3H) ，1.17(d，3H)。 實施例39

N4-[3-氣-4-(卩if,啶-2-基曱氧基）-苯基]-N6- ( 4, 5-二氫 噁口坐-2-基）_唾唑琳-4, 6-二胺 [00181] MS ESI ( + ) m/z 447 > 449 ( M + l > Cl 圖譜）偵測到； NMR ( 400 mHz，DMSO-DO δ 9· 53 ( bs，1H) ，8. 59 ( d， 1H) ，8.45(s，lH) ，8.05(bs，lH) ，7.89(m，2H)， 76 135398.2 7. 74( d，1H)，7. 65( d，1H)，7· 58( d，1H)，7. 38( dd， 1H) ，7. 25 ( d，1H)，5. 29 ( s，2H) ，4. 38 ( m，2H)， 3. 62 ( m，2H)。 實施例40

财-「3-氣-4-(卩[];啶-2-基曱氧基）-笨基卜帅-(4-甲基-4,5-二氮。惡口坐~~2~~基）-睹口坐琳_4, 6-二胺 [00182] MS ESI ( + ) π/ζ 461，463 ( M+1，C1 圖譜）偵測至，J ； Ή NMR ( 400 mHz > DMSO-De) δ 9. 51 ( bs，1H) ，8. 58 ( d， 1H) ，8.44(s，lH)，8.04(bs，lH)，7.86(m，lH)， 7· 72( d，1H)，7. 58( m，3H)，7. 34( m，1H)，7. 22( d， 1H) ，5.27(s，2H)，4.74(m，lH)，3.72(m，lH)， 3. 15 ( m，1H) ，1. 32 ( s，3H)。 實施例41

77 1353982 N4-「3-氣-4- ( _ 唑-2-基甲氣基）-笨基 1-N6- ( 3a，4, 6, 6a-四氫映[3, 4_d~|°惡°坐~~2~~基）-嗦。坐琳~~4，二胺 [00183] MS APCI (+) ZZ7/Z 495，497 ( M+1，C1 圖譜）偵測到； Ή NMR ( 400 mHz > CD3〇D) δ 8. 47 ( s > 1Η)，8. 23 ( br. s， 1H) ，7_95(d，lH)，7.83(d，lH)，7.71(d，lH)， 7.66(dd，lH) ，7.63(d，lH) ，7.59(dd，lH)，7.21 (d > 1H) ，5.50(s，2H) ，4.19(d，lH) ，4. 05 ( d， 1H) ，3. 65 ( m，2H) ，3. 19 ( m，2H)。 實施例42

N4-「3-曱基-4- ( PI唑-2-基曱氣基）-笨基1^6-(3a，4，6，6a -四氮映「3，4-d~|°惡口坐-2 -基）-嗦。坐琳-4，6 -二 [〇〇184]肘5£81(+)//7/> 475(^1+1)#測到；111匪1^(40〇111112， CDaOD) δ 8. 37 ( s > 1H) ，8. 25 ( br s，1Η ) ，7_ 83 ( d， 1H) ，7.69(d，lH)，7.65(d，lH)，7.59(m，lH)， 7· 52( m，2H)，7. 07( d，1H)，5. 46( s，2H)，4. 17( d， 1H) ，4. 02 ( d，1H) ，3. 64 ( m，2H) ，2· 34 ( m，5H)。 78 1353982 實施例43

N4-「3-氣-4-(暸唑-2-基曱氧基）-笨基卜N6- ( 1，8-二噁 -3-氮雜-螺「4. 51癸-2-烯-2-基）-嘩唑啉-4, 6-二胺 [00185] MS ESI ( + )历/z 5 23，525 ( M + 1，C1 圖譜）偵測到； Ή NMR( 400 mHz > CDCla ) δ 8. 64 ( s > 1H)，7. 78 ( m，2H )， 7.60(bs，lH) ，7.50(d，lH) ，7.43(d，lH) ，7. 35 (m，lH) ，7.23(m，2H) ，7.02(m，lH) ，6. 95 ( d， 1H) ，5· 15 ( s，2H)，3. 81 ( m，4H)，3. 69 ( m，2H)， 1. 94 ( m，2H) ，1. 87 ( m，2H)。 實施例44

N4 —「3 -氣- 4- (卩卜上。定-2-基曱氧基）-苯基l-N6 — ( 5 -甲基一 4，5 — 二氫噁唑-2 _基）-嘩唑琳-4，6 -二胺 1353982 [00186] MS ESI ( + )仿/z 461，463 ( M+l，Cl 圖譜）偵測到； NMR ( 400 mHz，DMS0-D6) δ 9. 51 ( s，1H) ，8·58 ( s， 1H) ，8. 44 ( s，1H) ，8. 04 ( m，2H)，7. 86 ( m，1H)， 7. 63( m，4H)，7. 34( m，1H)，7. 22( d，1H)，5. 27( s， 2H) ，4.74(ni，lH)，3.72(m，lH)，3.15(m，lH)， 1. 34 ( d，3H)。 實施例45

N4-「3-氣-4- ( 3-氟笨甲基氧基）-笨基1-N6- ( 4-甲基-4, 5-二氫。惡°坐-2 -基）-喹唑琳-4, 6 -二胺 DMSO-D6) δ 9.51(s，1H)，8.46(s，1H)，8.06(m，2H)， 7. 76( d，1H)，7. 64( d，1H)，7. 47( m，2H)，7. 32( m， 2H) ，7.24(d，lH)，7.18(m，lH)，5.25(s，2H)， 4.47(m，1H)，3.95(m，1H)，3.17(m，1H)，1.19(d， 3H)。 實施例46 1353982

Ν4-Γ3-氣-4- ( Pi 唑-2-基曱氧基）-笨基 1-N6- ( 4, 5, 6, 6a-四氫咯「3, 4-dl噁唑-2-基）-喹唑啉-4, 6-二胺 [00188】 N4-[3-氯-4-(噻唑-2-基曱氧基）—苯基]— N6-(4，5，6，6a -四氫-3aH-Dtt 洛[3，4-d]°惡0坐-2-基）-嗤。坐琳 -4，6 -二胺是製備自2-{4-[3 -氯-4-(瞎唾-2 -基曱氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6 -基胺基}-3a，4, 6, 6a-四氫-吡咯 [3,4_d]噁唑-5-羧酸第三丁酯，藉由標準 B0C去保護方 法，使用二氯曱烷中的 TFA。MS APCI ( + ) ζζζ/ζ 494，496 (M + 1，Cl 圖譜）偵測到；'H NMR( 400 mHz，CD3〇D)S 8. 44 (s，1H)，8.19(br. s，1H)，7_96(d，1H)，7.83(d， 1H)，7.67(m，3H)，7.58(dd，lH)，7.22(d，lH)， 5.50(s，2H)，5.17(m，1H)，4.76(m，1H)，3.32(d， 1H) ，3_ 16 ( d，1H) ，2. 85 ( m，2H)。 實施例47

81 135398.2 N4-f3-氣-4-(吡啶-2-基甲氣基）-笨基卜N6- ( 4, 5, 6, 6a-四氫-3aH-D!i,咯「3, 4-dl噁唑-2-基）-喹唑啉-4, 6-二胺 [00189] N4-[3-氣-4-(吡啶一2-基曱氧基）-苯基]-帅-(4, 5, 6, 6a-四氫-3aH-毗咯[3, 4-d]噁唑-2-基）-喹唑啉 -4，6 -二胺是製備自2-{4-[3 -氣( D比咬_2 -基曱氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基胺基}-3a，4, 6, 6a-四氫-毗咯 [3,4-d]噁唑-5-羧酸第三丁酯，藉由標準 B0C去保護方 法，使用二氯甲烧中的TFA。MS APCI ( + ) /»々488，490 (M+1，Cl 圖譜）偵測到；4 NMR( 400 mHz，CD3〇D)5 8. 56 (d，1H)，8.44(s，1H)，8.21(br. s，1H)，7.91(m， 2H) ，7. 70 ( m，2H)，7· 63 ( d，1H)，7· 57 ( d，1H)， 7. 39( m，1H)，7. 16( d，1H)，5. 28( s，2H)，5. 17( m， 1H) ，4.78(m，lH)，3.34(d，lH)，3.16(d，lH)， 2. 84 ( m，2H)。 實施例48

(2-{4-「3-氯-4-( 3-氟笨甲基氧基）-苯胺基卜喹唑啉-6-基胺基卜4-甲基-4, 5-二氫-噁唑-4-基）-曱醇 1353982 [00190] MS ESI ( + ) in/z^U > 510 ( M+l » Cl 圖譜）偵測到； 'H NMR( 400 mHz，CDC13) δ 8. 57( s，1H)，8. 14( s，1H)， 7.93(d，lH) ，7_ 74 ( d，1H) ，7. 63 ( dd，1H) ，7. 37 (m，2H) ，7.25(m，2H) ，7.01(m，2H) ，5_17(s， 2H) ，4. 38 ( d，1H) ，4. 00 ( d，1H) ，3. 65 ( d，1H)， 3. 48 ( d，1H) ，1. 38 ( s，3H)。 實施例49

N4-「3-氣-4-(舭啶-2-基甲氣基）-笨基卜N6- ( 6-噁-4-氮 雜-螺「2. 41庚-4-烯-5-基）-喹唑啉-4, 6-二胺 [00191】 MS APCI ( +)沿/之 473，475 ( M+l，C1 圖譜）偵測到； Ή NMR( 40 0 mHz » CDsOD) δ 8. 56( d > 1Η)，8.45(s，1H)， 8. 21 ( s，1H)，7· 98 ( d，1H)，7· 92 ( m，1H)，7_ 72 ( m， 2H) ，7.63(m，2H)，7.40(m，lH)，7_18(d，lH)， 5. 28 ( s，2H)，4. 36 ( s，2H)，1. 12 ( m，2H)，0. 81 ( m， 2H)。 實施例50 83 1353982

(2-{4-[3-氯-4-(毗啶-2-基甲氫某）—茉胺基1-喹唑咐 -6-基胺基卜4-羥曱基-4, 5-二i -噁岫-4-篡甲醇 [00192J MS ESI ( + ) m/ζ^Ί > 509 ( M+l > Cl 圖譜）偵測到； 'H NMR ( 400 mHz，DMSO-D6) δ 9. 47 ( s，1H)，8. 60 ( d， 1Η)，8.46(s，lH)，8.08(s，lH)，7.89(m，lH)， 7. 71 ( m，2H)，7. 58( d，1H) ’ 7. 37( m，1H) ’ 7. 25( d， 1H) ，5. 29 ( s，2H) ，4. 34 ( m ’ 2H) ，3· 29 ( s，4H)。 實施例51

r H 一（ Γ S) -2- ( 4- ( 3-氣-4- ( Dt 唑-2-基甲氧棊 苯胺基睡p坐淋-6-基胺基）-4，5-二氫。惡。坐-4-基J__乙酵-[00193] (R) _1一（（S) -2-(4-(3-氣-4-(_°坐_2-基甲氧 基）苯胺基）瘦°坐咐-6_基胺基）_4，5 -二氫°惡°坐-4_基）乙 醇是製備自（1R，4S) -N6_[4-( 1-第三丁氧基乙基）-4,5- 135398.2

喹吐啉-4, 6 -—胺，藉由標準去保護方法，使用二氯曱烧中 的 TFA。MS ESI ( + )497，499 ( M+1，C1 圖譜）偵測 到；NMR ( 400 mHz，DMSO-D6) S9.53(s，lH) ，8.47 (s，lH)，8.08(d，lH)，7.87(d，lH)，7. 80 ( d， 1H)，7. 76 ( dd，1H)，7. 66 ( m，2H)，7. 33 ( d，1H)， 5.55(s，2H)，4.81(m，lH)，4.37(m，lH)，4.20(m， 1H) ，3. 83 ( m，1H) ，3. 63 ( m，1H) ，1. 06 ( d，3H)。 實施例52

(R ) -N4-|~3 -氯- 4-(瞎0坐-2- 基甲氧基）~~ 苯基 1-Ν6-(4~~ 曱基-4, 5-二氫-噁唑-2-某）-喹唑啉-4, 6-二胺 [00194] 其製備係使用（R) _2-胺基丙-卜醇。MS APCI (+) m/z 467，469 ( M +卜 Cl 圖譜）偵測到；'H NMR ( 400 mHz， DMS0-D6) δ 9. 53 ( s，1H)，8· 47 ( s，1H)，8. 09 ( s， 1H)，7.86(d，lH)，7.81(d，lH)，7.77(d，lH)， 7. 69 ( m，3H)，7. 32 ( d，1H)，7. 02 ( s，1H)，5. 54 ( s， 2H) ，4.47(m，lH)，3.99(m，lH)，3,90(m，lH)， 1. 18 ( d，3H)。 85 13539&2 實施例53

Η Ν

(51) -Ν4-「3-氣-4- ( _唑-2-基甲氣基）-笨基 1-Ν6- ( 4-甲基-4，5-二氫惡口坐基）-嚷。坐咐-4，6 -二胺 [00195]其製備係使用（S) -2-胺基-丙-1-醇。MS APCI ( +) m/z 467，469 ( M + 1，Cl 圖譜）偵測到；Ή NMR ( 400 mHz > DMSO-D6 ) δ 9· 53 ( s，1H) ，8. 47 ( s，1H) ，8. 09 ( s， 1H) ，7.86(d，lH) ，7.81(d，lH)，7.77(d，lH)， 7.69(m，3H)，7.32(d，lH)，7.02(s，lH)，5. 54 ( s， 2H) ，4·47(ιη，1Η) ，3_99(m，lH) ，3.90(m，lH)， 1. 18 ( d，3H)。

實施例54 86 1353982

(51) -N4-「3-氯-4-(帆啶二基 1-N6- C 5-甲基-4, 5-二氫-噁唑-2-基°坐琳4’立：二胺- [00196]其製備係使用（S ) 一胺基-丙-2一醇。MS ESI (+ )

m/z 461，463 ( M+l，Cl 圖譜）偵測到；1H NMR ( 4〇〇 mHz， DMS0-D6) S9.51(s，lH)，8.58(S，1H)，8.44(s’ 1H)，8.04(m，2H)，7.86(m，lH)，7.63(m，4H)， 7. 34 ( m，1H)，7. 22 ( d，1H) ’ 5. 27 ( s ’ 2H)，4. 74 ( m ’ 1H) ，3.72(m，lH) ，3.l5(«n，lH) ，1.34(d，3H)。 實施例55

(β) -N4-f3-氯-4- ΜΐΗ·ι〇? -2-基甲氣基）-茉基 1-N6- ( 5_ 甲基-4, 5-二氫-噍唑-2-某）-喹唑啉-4, 6-二胺 [00197】 其製備係使用（R)-卜胺基-丙-2-醇。MS ESI ( + ) m/z 461，463 ( M+卜 Cl 圖譜）偵測到；1H NMR ( 400 mHz， DMS0-D6) δ 9· 51 ( s，1H)，8. 58 ( s，1H)，8. 44 ( s， 87 1353982 1H) ，8.04(m，2H) ，7.86(m，lH) ，7.63(m，4H)， 7. 34 ( m，1H)，7. 22 ( d，1H)，5. 27 ( s，2H)，4. 74 ( m， 1H) ，3.72(m，lH) ，3.15(m，lH) ，1.34(d，3H)。 實施例56

N4-「4- ( 5-氣吡啶-3-基氧基）-3-甲基-笨基卜N6- ( 4, 4-二曱基-4, 5-二氫-噁唑-2-基）-喹唑啉-4, 6-二胺 [00198] MS ESI ( +) m/z 475 477 ( m+1 « Cl 圖譜）偵測到； NMR( 40 0 mHz，DMSO d6)9.62(bs，lH)，8.49(s，1H)， 8.37(d，1H)，8.29(d，lH)，8.05(bs，1H)，7.87(s， 1H) ，7.80(d，lH) ，7.68(d，lH)，7.41(m，lH)， 7. 10( d，1H)，4. 11 ( s，2H)，2. 19( s，3H)，1. 29( s， 6H)。 實施例57

88 1353982

(Dth咬-3 -基氧基）-笨基1_嗓唾咐胺 [術99] MS ESI(〇m/z 441(111+1 )偵測到；lHNMR(4〇〇mHz DMSO de)9.54(bs，lH)，8.46(s，1H)，8 33(d，1H) 8.29(d’ 1H) ,8.00( bs’ 1H)，7.84(s，，7 77(d 1H)，7.65(d，lH)，7.37(m，lH)，7 26 (m，1H) 7.03(d’ 1H)，4.07(s，2H) ’ 2.19(s，3H)，1 28(s 6H)。 實施例58

N6- ( 4, 4-二甲基-4, 5-二氫-噁唑-2-基）-ISM，- ( 5_ 氟-卩比。定-3 -基氧基）-3 -曱基-苯基Ί-喹。坐啦-4,6 -二胺 100200] MS ESI ( +) m/z 459 ( m + 1 )偵測到；lH NMR ( 400 mHz，DMSO d〇 9.70( bs，1H)，8.51(s，1H)，8_ 43 (d， 1H)，8.20(d，lH)，8.11(bs，lH)，7.86(s，lH)， 7. 80 ( d，1H)，7. 69 ( m 2H)，7. 29 ( d，1H)，7. 1H d， 1H) ，4.61(s，2H) ，2.20(s，3H) ，1.30(s，6H)。 1353982 已知化合物或可如下 [00201]上述實施例所使用的胺基醇是 述製備。 實施例59

OH

I備（4-胺基四氫_喃-4-基）-甲

[〇〇2〇2】 （4-胺基-四氫呢喃~4_基）-甲酸沾制 τ蛘的製備是藉由在

〇 分次將LAH(99%, 公克）添加到氫氯化4_胺基四 氫呢喃-4-羧酸（2. 0公克，11. 0毫莫耳）攪拌混合物於丁犯 (3 0毫升）中。完成添加時，將反應混合物回溫到室溫並 授拌一小時，將反應混合物冷卻到0。C，及小心的藉由分次 添加Na2S〇4. 10H2〇 (4公克）中止反應，用乙酸乙酯稀釋反 應混合物，回溫到室溫，並通過Ce 1 i te過濾之以得到想要 的產物。 實施例60 NH〇

I備4-脖篡甲甚-4-羥基六氫毗啶-卜羧酴第 90 Ιβ5398·2 [〇〇2〇3】4 -胺基甲基-4 -經基-六氫卩比咬-1-缓酸第三丁妒 是製備自卜噁-6-氮雜-螺[2. 5]辛烷-6-羧酸第三丁 Kt J Θ旨 (Bourrain et al Bioorg. Med. Chew. Lett. 9 (23). 3369-3374 ( 1999))。在 0 °C 將濃縮的水性 NH4〇H ( 6 毫 升）添加到卜噁-6-氮雜-螺[2.5]辛烷-6-羧酸第三丁 (0· 50公克，2. 3毫莫耳）於MeOH ( 4毫升）的溶液中。 將反應混合物從冷卻中移開，並使其回溫到室溫。七個^ 時之後，在減壓下濃縮該反應混合物得到想要的產物， 白色固體。 實施例61

塑備4-胺基曱某四p南-4-醇

【00204】4-胺基甲基-四氫-呢喃-4-醇是製備自！，6_二噪 螺[2.5]辛烷。於〇。(：將1，6-二噁-螺[2.5]辛垸（0.19公 克’ 1.7毫莫耳）MeOH (3.5毫升）溶液添加到濃縮的水性 ΝΗίΟΗ ( 4. 3毫升）中，將反應混合物回溫到室溫並攪拌十 六個小時’在減壓下濃縮該反應混合物及藉由管柱層析法 純化（10% MeOH，2% Et3N，於 DCM 中），得到 9〇 毫克（41〇/〇) 想要的產物，為白色固體。 91 135398.2 實施例62 h2nv HO,

'OH .製備（2R_g^_J_SR)-卜吃基甲篡丁·ν 一」^ [00205] ( 2RS，3SR)-卜脸其 9 田 I 丁 〇。 )1胺基_2_甲基丁 _2,3-二醇是製備

自乙酸1，2-二曱基-烯丙酯。將mCpBA ( 17公克，69毫莫 耳）緩慢添加到攪拌的乙酸丨，2_二甲基烯丙賴（6. 8〇公克， 53.1毫莫耳）溶液於二氣曱烷（5〇〇毫升）中。四小時之 後，用飽和的NaHC〇3'水及濃鹽水沖洗該反應，乾燥(.灿) 有機層’並在減壓下濃縮之。藉由管柱層析法（2〇%二乙謎 於戊炫中；重複）純化得到（卜RS，2_SR)—乙酸卜（_2_ 曱基ί哀氧乙烷基）_乙酯（3 45公克，45%)。以在Me〇H中 的K2C〇3處理之，少量的U-RS，2-SR)-乙酸卜（_2_甲 基環氧乙烷基）-乙酯轉變成（2RS，3SR) -34_環氧基一3_

此外消旋物質之相對立體化學。將[CO3 ( 1. 54公克，11. 1 毫莫耳）添加到攪拌的乙酸（R*) -1- ( ( S*) -2-甲基-環 氧乙焼基）-乙酯（1.70公克，11.8毫莫耳）溶液於MeOH (1 2毫升）中。一小時之後，該反應混合物通過cel ite過 濾’將濾液經由添加漏斗緩慢的添加到2 0毫升的濃縮水性 NH4〇H中。攪拌時十六小時之後，在減壓下濃縮該反應混合 92 1353982 物，並藉由管柱層析法（20% Me0H，2% EhN於DCM中）純 化得到0.97公克（69%)想要的產物，為淡黃色油狀物。 實施例63

-N6-甲某喹唑瞅-4. fi-二^ ί〇02061 步驟 Α :於 90-95。(：在密封管卜Bu0H : DCE ( j : 】）中，加熱N4-[3-氯-4- (3-氟苯甲基氧基）_苯基卜喹 唑咐-4, 6-二胺（丨_ 09公克，2 76毫莫耳）及二碳酸二叔 (2. 0 a克，3. 3當量）溶液2 0分鐘，然後冷卻到室 溫。揮發物係在減壓下移除，產物係藉由矽膠凝體層析法 純化（60%EtOAc/己烷），得到黃色固體（67〇毫克，49%)。

[〇〇207】纟驟B.將得自步驟A之純化物質於〇-c置入THF (5一10毫升）中，添加LAH( 1· 〇 Μ溶液於THF中，1當量）。 將浴液回流一小時，然後冷卻到室溫，用THF稀釋該反應 物並藉由分次添加過量的十水硫酸鈉終止反應。過濾反應 物，產物矽膠凝體層析法（1〇〇% Et〇Ac)純化，得到黃色 固體》 1002081步驟C:將得自步驟B之純化物質（63毫克，〇· 15 笔莫耳）置入THF (3毫升）中，並添加2-氣乙基異氰酸酯 (32微升，2. 4當量），於5〇。(：加熱該反應直到形成大 93 I3539S2 量沉澱，淡黃色固體產物（26毫克，33%)是藉由真空過濾 得到。 [00209] 步驟D:將得自步驟C之純化物質置入MeCN ( 2 毫升）中並添加40% KF礬土（ 130毫克，182當量），將 混合物回流12小時，用MeCN稀釋並經由Ce 1 i te過滤，經 矽膠凝體層析法得到N4-[3-氯-4- ( 3-氟苯甲基氧基）-苯 基]-1''16_(4，5_二氫_°惡°坐_2-基）_1'16-曱基-喔°坐咐-4，6_二 胺（6毫克，25%)。 [〇〇21〇]本發明其他的化合物包括：

94 13539&2

95 1353982

96 1353982

97 1353982

98 1353982

99 1353982

100 1353982

[0021 1] 本說明書及申請專利範圍所用的術語"包含π、"包 括''係指明所說之特徵、整體、組成或步驟的存在，但並不 排除存在或添加一或更多其他的特徵、整體、組成、步驟 或基團。 101 1353982 【圖式簡單說明】 [00212】 圖1顯示製備亞胺基胖的反應方案。 [00213] 圖2顯示另一個製備亞胺基胖的反應方案。 [00214] 圖3顯示另一個製備亞胺基脒的反應方案。 [00215] 圖4顯示另一個製備亞胺基胖的反應方案。 [00216] 圖5顯示製備噁唑啉的反應方案。 [00217] 圖6顯示另一個製備噁唑啉的反應方案。

102

Claims (1)

1353982 十、申請專利範圍：

100年9月22曰修正替換頁 1. 一種化合物，其選自以下結構：

103 1353982 100年9月22日修正替換頁

104 1353982 100年9月22曰修正替換頁

105 1353982 100年9月22曰修正替換頁

106 1353982 100年9月22曰修正替換頁

2·如申請專利範圍第1項的化合物，其具有以下結構： 107

100年9月22曰修正替換頁 及其醫藥上可接受的鹽。 3·—種如申請專利範圍第2 係用於製造用於治療過度增生疾病之;=物的用途，其 義的組成物，其包括在中請專利範圍第2項所定 .口勿’或其醫藥上可接受的鹽，以及 的稀釋劑或載劑。 接& 5·如中專利範圍第4項之醫藥組㈣，其剌於治療 哺乳動物之過度增生疾病。 … 十一、圖式： 如次頁

108 1353982

1353982

135398-2

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