TWI409267B - 治療疾病用之咪唑并噻唑化合物 - Google Patents

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Description

治療疾病用之咪唑并噻唑化合物
本發明提供治療疾病用之新穎小分子化合物、組合物及方法。所提供之化合物為酶(諸如激酶)活性之調節劑，且適用於治療、預防或改善與酶活性相關之疾病或病症或其一或多種症狀。
蛋白激酶(PK)為催化蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及蘇胺酸殘基上之羥基磷酸化的酶。蛋白激酶，且尤其蛋白激酶之受體蛋白酪胺酸激酶(RTK)家族主要用作生長因子受體，且在調節許多細胞功能(諸如細胞週期、細胞生長、細胞分化及細胞死亡)之信號轉導路徑中起著重要作用。在包括良性及惡性增生性病症以及發炎性病症及免疫系統病症(因不恰當活化免疫系統而造成例如自體免疫疾病所引起)之許多疾病狀態中已觀察到受體蛋白酪胺酸激酶(RPTK)的異常或過度活性或活性失調。
舉例而言，血小板生長因子受體(PDGFR)家族中之受體酪胺酸激酶之活性失調與各種增生性病症有關。PDGFR之基因擴增或上調發生於患有神經膠質瘤或肉瘤之患者中(Kumabe等人，Oncogene,7：627－633(1992),Ostman及Heldin Cancer Res.80：1－38(2001))。在患有慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之患者中已發現PDGFR－α之組成性活化(Magnusson等人，Blood 100：1088－1091(2002))。在患有胃腸腫瘤(GIST)之患者(Heinrich等人，Science 299：708－710(2003))及患有特發性高嗜伊紅血球增多症候群(idiopathic hypereosinophilic syndrome)之患者(Cools等人，N.Engl.J,Med.348：1201－1214(2003))中亦已發現PDGFR－α基因中之功能獲得性突變及少量缺失。在大部分實體腫瘤中，已發現PDGFR－β表現於腫瘤基質中，使得該受體可能成為抗腫瘤治療之靶點(Pietras等人，Cancer Cell 3：439－443(2003)，Pietras等人，Cancer Res.62：5476－5484(2002))。亦已發現PDGFR－β表現於腫瘤維管結構中，且研究提出PDGFR－β抑制可作為抗血管生成治療之一機制。(參見，Bergers等人，J.Clin.Invest.111(9)：1287－1295(2003)；Saharinen等人，J.Clin.Invest.111：1277－1280(2003))。
PDGFR家族之第二成員Flt3(亦稱為Flk2)在造血幹細胞之增殖及分化中起著重要作用，且在AML中發現該受體之活化突變或過度表現(參見，Heinrich Mini－Reviews in Medicinal Chemistry(2004)4(3)：255－271,Kiyoi等人，Int J Hematol(2005)82：85－92)。十二種以上已知Flt3抑制劑正在開發且有些抑制劑已展示抗AML之臨床效應(參見Levis等人，Int J Hematol.(2005)82：100－107)。Flt3受體亦表現於大部分樹突狀祖細胞中，且刺激受體會使該等祖細胞增殖及分化成樹突狀細胞(DC)。由於樹突狀細胞為T細胞介導之免疫反應(包括自反應性免疫反應)的主要引發物，因此Flt3抑制為下調DC介導之發炎性反應及自體免疫反應的機制。一研究展示，Flt3抑制劑CEP－701可有效減少實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)，多發性硬化症之小鼠模型之髓磷脂損失(參見Whartenby等人，PNAS(2005)102：16741－16746)。在患有朗格漢斯細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)及全身性紅斑狼瘡之患者的血清中發現高含量之Flt3配位體，此進一步說明在彼等自體免疫疾病中Flt3信號傳導與樹突狀祖細胞之失調相關(參見Rolland等人，J Immunol.(2005)174：3067－3071)。
PDGFR家族之第三成員，群落刺激因子－1受體(CSF－1R)(亦稱為巨噬細胞群落刺激因子受體(M－CSFR)或fms)係由乳癌及人類上皮癌(尤其雌性生殖道)之諸多癌瘤表現(Kacinski(1997)Mol.Reprod.Dev.46：71－74)且提供癌症治療之潛在靶點。CSF－1在實體腫瘤及白血病中之高表現量亦說明，CSF－1R可能為血癌及實體腫瘤之治療靶點(Haran－Ghera(1997)Blood 89：2537－2545)。在朗格漢斯細胞組織細胞增多病中亦發現CSF－1之高表現量(Rolland等人，J Immunol.(2005)174：3067－3071)。
Kit(或幹細胞因子受體，或SCFR)為PDGFR家族之另一成員，且kit突變之存在為胃腸基質腫瘤(GIST)之關鍵診斷標記(Duensing等人，(2004)Cancer Investigation 22(1)：106－116)。第一個FDA批准之RPTK抑制劑Gleevec(伊馬替尼甲磺酸鹽(imatinib mesylate)或STI571)起初係針對c－Abl介導之慢性骨髓白血病而獲准，後於2002年針對Kit介導之GIST而得到FDA批准，且已確證基於分子之Kit抑制方法可用於治療GIST(Giorgi及Verweij,Mol Cancer Ther 4(3)：495－501(2005))。Kit受體之功能獲得性突變亦與肥大細胞/骨髓白血病及精原細胞瘤/無性細胞瘤有關(Blume－Jensen Nature 411(17)：355－365(2001))。在某些黑色素瘤中亦已鑑別出Kit突變，且其已公認為黑色素瘤之潛在治療靶點(Curtain等人，J Clin.Oncol.24(26)：4340－4346(2006))。
血管內皮生長因子受體(VEGFR)代表RTK之另一家族，其與腫瘤血管生成有關。在大多數臨床重要之人類癌症(包括胃腸道癌、胰腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮內膜癌及卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))中，VEGF及其受體VEGFR1(亦稱為Flt1)及VEGFR2(亦稱為KDR)被過度表現。在某些顱內腫瘤(包括多形性膠質母細胞瘤及偶發性毛細血管母細胞瘤及von Hippel Landau(VHL)症候群相關之毛細血管母細胞瘤)中，VEGFR2亦被高度表現。目前在抗血管生成治療之臨床開發中存在十二種以上VEGFR2抑制劑(Paz及Zhu,Frontiers in Bioscience 10：1415－1439(2005))。
VEGFR家族中之另一成員VEGFR3(亦稱為Fit 4)已鑑定為淋巴管生成生長因子受體，其在新淋巴管之生長(淋巴管生成)中起到關鍵作用。
活化VEGFR3信號傳導路徑已展示可刺激腫瘤細胞之轉移性擴散(參見Stacker等人，Nature Rev 2：573－583(2002))，且因此抑制其可為治療以淋巴管功能異常為特徵之病狀的根據(參見Stacker等人，Current Pharmaceutical Design 10：65－74(2004)；Achen等人，British Journal of Cancer 94：1355－1360(2006))。
Ret激酶為又一種RTK，發現其表現於甲狀腺髓樣癌中，此病狀為多發性內分泌瘤2A及2B(MENS 2A及2B)症候群之部分。Ret在甲狀腺髓樣癌(家族性與偶發性)及乳突狀甲狀腺癌中具有組成性活性。有些具有Ret抑制活性之已知RTK抑制劑已展示可有效抑制裸小鼠模型中之腫瘤生長(Stock等人，Cancer Res 63：5559－5563(2003)及Carlomagno等人，Journal of the National Cancer Institute 98(5)：326－334(2006))。
此外，當激酶未失調，但仍為維持疾病狀態所必需時，可利用某些激酶之抑制劑治療疾病。在該種狀況下，抑制激酶活性將起到治療或減緩該等疾病之作用。舉例而言，許多病毒(諸如人類乳頭狀瘤病毒)會擾亂細胞週期且促使細胞進入細胞週期之S期(Vousden,FASEB Journal,7：8720879(1993))。病毒感染後藉由抑制必需之S期引發活性來阻止細胞開始DNA合成可藉由阻止病毒複製而擾亂病毒生命週期。此相同原則可用於保護身體之正常細胞以防週期特異性化學治療劑之毒性(Stone等人，Cancer Research,56：3199－3202(1996)；Kohn等人，Journal of Cellular Biochemistry,54：44－452(1994))。
最後，儘管過度活化RTK信號傳導路徑通常為癌症之潛在機制，但RTK失活受阻(諸如RTK經由配位體誘導細胞內吞作用之下調受阻，或負反饋環路受阻)亦可為某些惡性腫瘤之病因。因此本文中所述之使用分子的另一策略係修復且促進任何現存之RTK下調機制。
鑒於大量蛋白激酶抑制劑及眾多PK介導之增生性、發炎性及免疫功能疾病，繼續需要提供如本文中所述之適用作PK抑制劑且從而用於治療PK相關疾病之新穎種類的化合物。
本發明提供用於調節激酶之活性、結合或亞細胞分佈之醫藥治療用的化合物、醫藥組合物及方法。在一實施例中，用於本文中所提供之組合物及方法中之化合物具有式(I)： 其中鍵b為單鍵或雙鍵；X為－S－、－N(R5 )－或－O－；Z1 及Z3 各獨立地為－N(R5 )－、－(CH2 )q 、－O－、－S－或直接鍵；Z2 為－C(O)－或－C(S)－；m為1至2之整數；n為1至3之整數；各q獨立地為1至4之整數；R0 為氫、鹵基、羥基、視情況經取代之烷基或視情況經取代之烷氧基；各R1 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳烯基、－R6 OR7 、－R6 SR7 、－R6 S(O)t R8 (其中t為1或2)、－R6 N(R7 )2 、－R6 OR9 OR7 、－R6 CN、－R6 C(O)R7 、－R6 C(S)R7 、－R6 C(NR7 )R7 、－R6 C(O)OR7 、－R6 C(S)OR7 、－R6 C(NR7 )OR7 、－R6 C(O)N(R7 )2 、－R6 C(S)N(R7 )2 、－R6 C(NR7 )N(R7 )2 、－R6 C(O)N(R7 )R9 N(R7 )2 、－R6 C(O)SR8 、－R6 C(S)SR8 、－R6 C(NR7 )SR8 、－R6 S(O)t OR7 (其中t為1或2)、－R6 S(O)t N(R7 )2 (其中t為1或2)、－R6 S(O)t N(R7 )N(R7 )2 (其中t為1或2)、－R6 S(O)t N(R7 )N＝C(R7 )2 、－R6 S(O)t N(R7 )C(O)R8 (其中t為1或2)、－R6 S(O)t N(R7 )C(O)N(R7 )2 (其中t為1或2)、－R6 S(O)t N(R7 )C(NR7 )N(R7 )2 (其中t為1或2)、－R6 N(R7 )C(O)R8 、－R6 N(R7 )C(O)OR8 、－R6 N(R7 )C(O)SR8 、－R6 N(R7 )C(NR7 )SR8 、－R6 N(R7 )C(S)SR8 、－R6 N(R7 )C(O)N(R7 )2 、－R6 N(R7 )C(NR7 )N(R7 )2 、－R6 N(R7 )C(S)N(R7 )2 、－R6 N(R7 )S(O)t R8 (其中t為1或2)、－R6 OC(O)R8 、－R6 OC(NR7 )R8 、－R6 OC(S)R8 、－R6 OC(O)OR8 、－R6 OC(NR7 )OR8 、－R6 OC(S)OR8 、－R6 OC(O)SR8 、－R6 OC(O)N(R7 )2 、－R6 OC(NR7 )N(R7 )2 、－R6 OC(S)N(R7 )2 、－R6 OR9 N(R7 )2 、－R6 SR9 N(R7 )2 、－R6 N(R7 )R9 N(R7 )2 、－R6 C(O)R9 C(O)R7 、－R6 C(O)R9 C(S)R7 、－R6 C(O)R9 C(NR7 )R7 、－R6 C(O)R9 C(O)OR7 、－R6 C(O)R9 C(S)OR7 、－R6 C(O)R9 C(NR7 )OR7 、－R6 C(O)R9 C(O)N(R7 )2 、－R6 C(O)R9 C(S)N(R7 )2 、－R6 C(O)R9 C(NR7 )N(R7 )2 、－R6 C(O)R9 C(O)SR8 、－R6 C(O)R9 C(S)SR8 、－R6 C(O)R9 C(NR7 )SR8 、－R6 C(O)、－R6 C(O)R9 N(R7 )R9 N(R7 )2 、－R6 C(O)R9 N(R7 )R9 OR7 及－R6 C(O)N(R7 )R9 OR7 ；各R2 係獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、視情況經取代之烷基、－OR12 、－SR12 、－N(R12 )2 、－S(O)t R13 (其中t為1或2)、－C(O)R12 、－C(O)OR12 、－C(O)N(R12 )2 、－C(O)SR12 或－N(R12 )S(O)t R13 (其中t為1或2)；R3 為氫、鹵基、硝基、氰基、視情況經取代之烷基、－OR12 、－SR12 、－N(R12 )2 、－S(O)t R13 (其中t為1或2)、－C(O)R12 、－C(O)OR12 、－C(O)N(R12 )2 、－C(O)SR12 或－N(R12 )S(O)t R13 (其中t為1或2)；R4 選自由以下基團組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基及視情況經取代之芳基；各R5 獨立地為氫或視情況經取代之烷基；各R6 獨立地為直接鍵、視情況經取代之直鏈或分支之伸烷基鏈或視情況經取代之直鏈或分支之伸烯基鏈；各R7 獨立地選自如下(i)或(ii)：(i)R7 選自由以下基團組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳烷基；或(ii)兩個R7 與其所連接之原子共同形成視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基；R8 獨立地選自由以下基團組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳烷基；各R9 獨立地為視情況經取代之直鏈或分支之伸烷基鏈或視情況經取代之直鏈或分支之伸烯基鏈；各R12 獨立地選自由以下基團組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳烷基；且R13 獨立地選自由以下基團組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳烷基。
在一實施例中，配合如下限制條件選擇該化合物：(i)若－Z1 Z2 Z3 R4 為－NHC(O)Bu，則R1 可不為乙氧基；(ii)若－Z1 Z2 Z3 R4 為－C(O)ORp ，其中Rp ＝甲基或乙基，則R1 可不為羥基、甲氧基或甲氧羰基；(iii)若－Z1 Z2 Z3 R4 為－N HC(O)C(O)ORp ，其中Rp ＝甲基或乙基，則R1 可不為甲氧基；(iv)若－Z1 Z2 Z3 R4 為－CH2 C(O)ORp ，其中Rp ＝甲基或乙基，則R1 可不為甲氧基或乙氧基；(v)若－Z1 Z2 Z3 R4 為－OC(O)CH3 ，則R1 可不為甲基、甲氧基或乙氧基；該化合物之單一異構體、異構體之混合物、異構體之外消旋混合物、溶劑合物、水合物或前藥，或呈其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本文中所提供之化合物為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本文中所提供之化合物為式(I)化合物之溶劑合物。在一實施例中，本文中所提供之化合物為式(I)化合物之水合物。在一實施例中，本文中所提供之化合物為式(I)化合物之前藥。
該等化合物可以高親和力與一或多種激酶結合且調節其活性。在某些實施例中，該等化合物呈現小於1 μM之EC50 、IC50 或結合親和力，且在某些實施例中，小於約0.5 μM、250 nM、100 nM或50 nM。在一態樣中，本文中所提供之化合物對於特異性激酶或特異性激酶亞組具有選擇性，亦即如藉由本文中所述之任何活體外檢定所量測，與所要激酶之結合比一或多種非較佳激酶強至少5倍、10倍，或在另一態樣中強至少20倍、50倍、100倍。在一態樣中，該等化合物選擇性抑制所要激酶而不顯著影響非所要激酶。
本發明亦提供經調配可藉由適當途徑及方式投藥之醫藥組合物，其含有有效濃度之一或多種本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物及前藥且視情況包含至少一種醫藥載劑、賦形劑、媒劑、黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或調味劑。
該等醫藥組合物可傳遞有效治療、預防或改善受蛋白激酶所調節或所影響之疾病或病症(PK相關疾病)或其一或多種症狀或病因之量。該等疾病或病症包括(但不限於)：A)癌症，包括(但不限於)：頭頸癌(發生於唇、口腔、口咽、下嚥部、喉、鼻咽、鼻腔及鼻竇、唾液腺)；肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌；胃腸道癌，包括食道癌、胃癌、結腸直腸癌、直腸癌；胰腺癌；肝癌、膽囊癌；肝外膽管癌；法特氏壺腹癌(cancer of the ampulla of vater)；乳癌；婦科癌症，包括子宮頸癌、子宮體癌、陰道癌、外陰癌、卵巢癌、妊娠胚泡滋養層癌瘤形成；睾丸癌；泌尿道癌，包括腎癌、尿膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、尿道癌；神經腫瘤；內分泌贅瘤，包括類癌瘤及胰島細胞瘤、嗜鉻細胞瘤、腎上腺皮質癌、甲狀旁腺癌及轉移至內分泌腺之癌轉移。
其他癌症實例為基底細胞癌；鱗狀細胞癌；軟骨肉瘤(發生於軟骨細胞之癌症)；間質軟骨肉瘤；軟組織肉瘤，包括可發生於任何中胚層組織(肌肉、腱、運輸血液或淋巴液之脈管、關節及脂肪)中之惡性腫瘤；軟組織肉瘤包括腺泡狀軟組織肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、血管外皮細胞瘤、間質瘤、許旺氏細胞瘤(schwannoma)、外周性神經外胚層瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤；妊娠滋養層瘤(惡性腫瘤，其中妊娠後子宮中所形成之組織發生癌變)；霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及喉癌。
在一實施例中，癌症包含各種類型之白血病，諸如慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓性白血病及急性骨髓母細胞白血病。
在有些實施例中，急性白血病包括(但不限於)未分化型AML(M0)、骨髓母細胞白血病(M1)、骨髓母細胞白血病(M2)、前髓細胞白血病(M3或M3變異體[M3V])、骨髓單核細胞性白血病(M4或具有嗜伊紅血球增多之M4變異體[M4E])、單核細胞性白血病(M5)、紅白血病(M6)、巨核母細胞白血病(M7)。在有些實施例中，急性淋巴細胞性白血病(ALL)包括發生於骨髓母細胞(B細胞)、胸腺母細胞(T細胞)及淋巴結母細胞之白血病。急性淋巴細胞性白血病分類為：L1－成熟呈現淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)、L2－不成熟及多形態(不同形狀)淋巴母細胞(T細胞或前B細胞)及L3－淋巴母細胞(B細胞；伯基特氏細胞(Burkitt's cell))。
在一實施例中，癌症為胃癌(stomach cancer)、胃癌(gastric cancer)、骨癌、卵巢癌、結腸癌、肺癌、腦癌、喉癌、淋巴系統癌、生殖泌尿道癌、鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、卡堡氏肉瘤、膠質母細胞瘤、肺癌、膀胱癌、頭頸癌、黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、小細胞肺癌、白血病、神經膠質瘤、結腸直腸癌、生殖泌尿癌、胃腸癌、血癌或胰腺癌。詳言之，急性骨髓性白血病(AML)、B前驅細胞急性淋巴母細胞白血病、骨髓發育不良白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病及慢性骨髓性白血病(CML)。
本文中欲治療之癌症可為原發性或轉移性癌症。
在一實施例中，癌症為實體腫瘤或血源性轉移性腫瘤。在另一實施例中，癌症為轉移性骨癌。
B)非惡性增生疾病：動脈粥樣硬化症；血管成形術後再狹窄；及纖維增生性病症，諸如阻塞性細支氣管炎。
C)發炎性疾病或與免疫功能紊亂相關之病症，包括免疫缺乏、免疫調節、自體免疫疾病、組織排斥反應、傷口癒合、腎病、過敏症、發炎性腸病、紅斑狼瘡、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、哮喘及鼻炎。
D)經由病毒性或細菌性病原體介導之傳染性疾病。
本文中提供治療疾病用之組合物及方法，該等方法包含將有效量之調節Kit或幹細胞因子受體(SCFR)之化合物投予受檢者。在一實施例中，疾病為癌症。在另一實施例中，疾病為癌。在有些實施例中，癌症為小細胞肺癌或乳癌。在另一實施例中，疾病為前列腺癌。在又一實施例中，癌症為子宮內膜癌。在另一實施例中，癌症為神經膠質瘤。在其他實施例中，癌症為惡性腫瘤，或惡性血液病，諸如白血病及淋巴瘤。有些實施例中，白血病為急性骨髓性白血病(AML)。在有些實施例中，白血病為肥大細胞白血病。在另一實施例中，疾病為全身性肥大細胞增多症。在又一實施例中，疾病為骨髓發育不良症候群(MDS)。在有些實施例中，惡性腫瘤為生殖細胞腫瘤。在另一實施例中，生殖細胞腫瘤為精原細胞瘤及/或無性細胞瘤。在又一實施例中，疾病為胃腸基質腫瘤(GIST)。在又一實施例中，疾病為肥大細胞瘤、黑色素瘤或神經母細胞瘤。
本文中提供治療疾病用之組合物及方法，該等方法包含將有效量之調節血小板源生長因子(PDGF)受體的化合物投予需要其之受檢者。在一實施例中，疾病為癌症。在另一實施例中，疾病為癌瘤。在另一實施例中，癌瘤為卵巢癌瘤。在又一實施例中，癌瘤為乳癌。在另一實施例中，癌瘤為腎細胞癌。在又一實施例中，疾病為肉瘤。在其他實施例中，癌症為惡性腫瘤或惡性血液病，諸如白血病及淋巴瘤。在有些實施例中，白血病為急性淋巴母細胞白血病(ALL)。在另一實施例中，白血病為慢性骨髓性白血病(CML)。在有些實施例中，淋巴瘤為T細胞淋巴瘤。在另一實施例中，疾病為特發性高嗜伊紅血球增多症候群(HES)。在另一實施例中，疾病為慢性嗜伊紅血球白血病(CEL)。在有些實施例中，惡性腫瘤為黑色素瘤或膠質母細胞瘤。在另一實施例中，疾病為腫瘤血管生成。在另一實施例中，疾病為非惡性增生疾病。在有些實施例中，非惡性增生疾病為動脈粥樣硬化症或再狹窄。在又一實施例中，疾病為纖維增生性病症。在有些實施例中，纖維增生性病症為阻塞性細支氣管炎。在另一實施例中，纖維增生性病症為特發性骨髓纖維化。
本文中提供治療疾病用之組合物及方法，該等方法包含將有效量之調節Flt－3受體的化合物投予需要其之受檢者。在一實施例中，疾病為癌症。在另一實施例中，疾病為癌瘤。在有些實施例中，癌症為小細胞肺癌或乳癌。在其他實施例中，癌症為惡性腫瘤或惡性血液病，諸如白血病及淋巴瘤。在另一實施例中，疾病為惡性血液病，諸如白血病及/或淋巴瘤。在有些實施例中，白血病為急性骨髓性白血病(AML)或為慢性骨髓白血病(CML)。在有些實施例中，癌症為急性淋巴母細胞白血病(ALL)、骨髓發育不良白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病及B細胞急性淋巴母細胞白血病。在另一實施例中，病症為骨髓發育不良症候群。在又一實施例中，疾病為免疫系統病症及/或發炎性疾病。在另一實施例中，免疫系統病症為全身性紅斑狼瘡。在另一實施例中，免疫系統病症為發炎性腸病。在另一實施例中，發炎性腸病為克羅恩氏病(Crohn's disease)及/或潰瘍性結腸炎。在另一實施例中，免疫系統病症為慢性阻塞性肺病。
本文中提供治療疾病用之組合物及方法，該等方法包含將有效量之調節VEGFR的化合物投予需要其之受檢者。在一實施例中，疾病為癌症。在另一實施例中，疾病為癌瘤。在另一實施例中，疾病為實體腫瘤，在另一實施例中，疾病為轉移性腫瘤。在另一實施例中，疾病為基質腫瘤。在又一實施例中，疾病為神經內分泌腫瘤。在又一實施例中，疾病或病症為腫瘤血管生成。在另一實施例中，疾病為肉瘤。在另一實施例中，肉瘤為卡堡氏肉瘤、血管肉瘤及/或淋巴管肉瘤。
本文中提供治療疾病用之組合物及方法，該等方法包含將有效量之調節CSF－1R(或fms)的化合物投予需要其之受檢者。在一實施例中，疾病為癌症。在另一實施例中，疾病為癌瘤。在又一實施例中，疾病為轉移性腫瘤。在另一實施例中，轉移性腫瘤為轉移至骨之癌轉移。在又一實施例中，疾病為朗格漢斯細胞組織細胞增多病。在又一實施例中，疾病為免疫系統病症及/或發炎性疾病。在另一實施例中，免疫系統病症為全身性紅斑狼瘡。在另一實施例中，免疫系統病症為發炎性腸病。在另一實施例中，發炎性腸病為克羅恩氏病及/或潰瘍性結腸炎。在另一實施例中，免疫系統病症為類風濕性關節炎。在又一實施例中，免疫系統病症為多發性硬化症。在又一實施例中，免疫系統病症為全身性紅斑狼瘡。在又一實施例中，免疫系統病症為過敏性鼻炎及/或哮喘。在另一實施例中，免疫系統病症為1型糖尿病。
本文中提供治療疾病用之組合物及方法，該等方法包含將有效量之調節Ret的化合物投予需要其之受檢者。在一實施例中，疾病為癌症。在另一實施例中，疾病為癌瘤。在又一實施例中，癌瘤為甲狀腺癌。在又一實施例中，甲狀腺癌為偶發性或家族性髓樣癌。在另一實施例中，甲狀腺癌為乳突狀甲狀腺癌。在又一實施例中，甲狀腺癌為甲狀旁腺癌。在另一實施例中，疾病為多發性內分泌瘤2A或2B。
本文中亦涵蓋使用本文中所提供之一或多種化合物或組合物或其醫藥學上可接受之衍生物與其他醫藥活性劑之組合來治療本文中所述之疾病及病症的組合療法。
在一實施例中，該等其他藥劑包括以下藥劑中之一或多者：抗癌劑及消炎劑。
本文中所提供之化合物或組合物或其醫藥學上可接受之衍生物可與以上一或多種藥劑同時投藥，或在其投藥之前或之後投藥。亦提供含有本文中所提供之化合物及以上一或多種藥劑的醫藥組合物。
在實施該等方法時，將有效量之化合物或含有治療有效濃度之化合物的組合物(其經調配用於全身傳遞，包括非經腸、經口或靜脈內傳遞，或用於局部或表面施藥)投予呈現待治療之疾病或病症之症狀的個體。該等量可有效改善或消除該等疾病或病症之一或多種症狀。
本文中亦涵蓋使用本文中所提供之一或多種化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽與其他醫藥學上活性劑之組合來治療本文中所述之疾病及病症的組合療法。
在一實施例中，該等其他藥劑包括以下藥劑中之一或多者：抗癌劑及消炎劑。
本文中所提供之化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥可與以上一或多種藥劑同時投藥，或在其投藥之前或之後投藥。亦提供含有本文中所提供之化合物及以上一或多種藥劑的醫藥組合物。
在實施該等方法時，將有效量之化合物或含有治療有效濃度之化合物的組合物(其經調配用於經口、全身傳遞，包括非經腸或靜脈內傳遞，或用於局部或表面施藥)投予呈現待治療之疾病或病症之症狀的個體。該等量可有效治療、控制或改善疾病，或改善或消除疾病或病症之一或多種症狀。
此外提供一種藥包或套組，其包含一或多個裝有該等醫藥組合物之一或多種成份的容器。視情況，與該等容器相關之須知事項可為主管醫藥品或生物製品之製造、使用或銷售之政府機構所規定的形式，該須知事項表明已獲主管製造、使用或銷售之政府機構批准用於人類投藥。該藥包或套組可標記上有關投藥方式、投藥順序(例如，分開、依序或同時)或類似方面之資訊。
本文中所述標的物之該等及其他態樣在參考以下實施方式後將變得顯而易見。
本文中提供具有如蛋白激酶調節劑之活性的式(I)之咪唑并噻唑化合物。進一步提供治療、預防或改善由蛋白激酶調節之疾病的方法及適用於該等方法之醫藥組合物及劑型。該等方法及組合物詳述於以下部分中。
A.定義
除非另有定義，否則本文中所使用之全部技術及科學術語具有與一般技術者通常所瞭解之含義相同的含義。全部專利、申請案、已公開之申請案及其他公開案之全文均以引用的方式併入本文中。若本文中對一術語存在複數種定義，則除非另有說明，否則以該部分中之彼等定義為準。
"烷基"係指僅由碳及氫原子組成、不含有不飽和性、具有一至十個碳原子且藉由單鍵與分子中之其餘部分連接的直鏈或分支之烴鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、1－甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1－二甲基乙基(第三丁基)及其類似基團。
"烯基"係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個雙鍵、具有二至十個碳原子且藉由單鍵或雙鍵與分子中之其餘部分連接的直鏈或分支之烴基，例如乙烯基、丙－1－烯基、丁－1－烯基、戊－1－烯基、戊－1,4－二烯基及其類似基團。
"炔基"係指僅由碳及氫原子組成、含有至少一個三鍵、具有二至十個碳原子且藉由單鍵或三鍵與分子中之其餘部分連接的直鏈或分支之烴基，例如乙炔基、丙－1－炔基、丁－1－炔基、戊－1－炔基、戊－3－炔基及其類似基團。
"伸烷基"及"伸烷基鏈"係指僅由碳及氫組成、不含有不飽和性且具有一至八個碳原子之直鏈或分支之二價烴鏈，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。伸烷基鏈可經由鏈內之任何兩個碳與分子中之其餘部分連接。
"伸烯基"或"伸烯基鏈"係指僅由碳及氫原子組成、具有一至八個碳原子之直鏈或分支之不飽和二價基團，其中不飽和性僅作為雙鍵存在且其中雙鍵可存在於鏈中之任何兩個碳原子之間，例如伸乙烯基、伸丙－1－烯基、伸丁－2－烯基及其類似基團。伸烯基鏈可經由鏈內之任何兩個碳與分子中之其餘部分連接。
"烷氧基"係指具有式－OR之基團，其中R為烷基或鹵烷基。"視情況經取代之烷氧基"係指具有式－OR之基團，其中R為如本文中所定義之視情況經取代之烷基。
"伸炔基"或"伸炔基鏈"係指僅由碳及氫原子組成、具有一至八個碳原子之直鏈或分支之不飽合二價基團，其中不飽和性僅作為三鍵存在且其中三鍵可存在於鏈中之任何兩個碳原子之間，例如伸乙炔基、伸丙－1－炔基、伸丁－2－炔基、伸戊－1－炔基、伸戊－3－炔基及其類似基團。伸炔基鏈可經由鏈內之任何兩個碳與分子中之其餘部分連接。
"胺基"係指具有式－NR'R"之基團，其中R'及R"各獨立地為氫、烷基或鹵烷基。"視情況經取代之胺基"係指具有式－NR'R"之基團，其中R'與R"中之一或兩者為如本文中所定義之視情況經取代之烷基。
"抗癌劑"係指抗代謝物(例如，5－氟－尿嘧啶、甲胺喋呤、氟達拉濱(fludarabine))、抗微管劑(例如，長春花生物鹼(vinca alkaloid)，諸如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)；紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel))、烷化劑(例如，環磷醯胺、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、諸如雙氯乙基亞硝基脲之亞硝基脲及羥基脲)、鉑劑(例如，順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、JM－216、CI－973)；蒽環黴素(anthracyclines)(例如，阿黴素(doxrubicin)、道諾黴素(daunorubicin))、抗腫瘤抗生素(例如，絲裂黴素(mitomycin)、伊達比星(idarubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、道諾黴素)、拓撲異構酶抑制劑(例如，依託泊苷(etoposide)、喜樹鹼(camptothecin)、抗血管生成劑(例如，Sutent及貝伐單抗(Bevacizumab))或其他任何細胞毒性劑(磷酸雌莫司汀(estramustine phosphate)、潑尼莫司汀(prednimustine))、激素或激素促效劑、拮抗劑、部分促效劑或部分拮抗劑、激酶抑制劑及放射治療。
"消炎劑"係指基質金屬蛋白酶抑制劑；前發炎性細胞激素之抑制劑(例如，抗－TNF分子、TNF可溶性受體及IL1)；非甾族消炎藥(NSAID)，諸如前列腺素合成酶抑制劑(例如，水楊酸膽鹼鎂、雙水楊酸(salicylsalicyclic acid))、COX－1或COX－2抑制劑或糖皮質激素受體促效劑，諸如皮質類固醇、甲基潑尼松(methylprednisone)、潑尼松(prednisone)或可的松(cortisone)。
"芳基"係指碳環系統中至少一個環為芳族之基團。芳基可為完全芳族，其實例為苯基、萘基、蒽基、苊基、薁基、茀基、茚基及芘基。芳基亦可含有芳環與非芳環之組合，其實例為苊、茚及茀。
"芳烷基"係指式－Ra Rb 之基團，其中Ra 為經Rb (如以上所定義之芳基)取代之如以上所定義的烷基，例如苄基。烷基與芳基視情況皆可如本文中所定義經取代。
"芳烷氧基"係指式－ORa Rb 之基團，其中－Ra Rb 為如以上所定義之芳烷基。烷基與芳基視情況皆可如本文中所定義經取代。
"環烷基"係指僅由碳及氫原子組成、具有三至十個碳原子且為飽和的且藉由單鍵與分子中之其餘部分連接之穩定單價單環或二環烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫萘基、降冰片烷、降冰片烯、金剛烷基、二環[2.2.2]辛烷及其類似基團。
"環烷基烷基"係指式－Ra Rd 之基團，其中Ra 為如以上所定義之烷基且Rd 為如以上所定義之環烷基。烷基與環烷基視情況皆可如本文中所定義經取代。
"鹵素"係指F、Cl、Br或I。
"鹵烷基"係指其中一或多個氫原子經鹵素置換之烷基。該等基團包括(但不限於)氯甲基、三氟甲基及1－氯－2－氟乙基。
"鹵烯基"係指其中一或多個氫原子經鹵素置換之烯基。該等基團包括(但不限於)1－氯－2－氟乙烯基。
"雜環基"係指由碳原子及一至五個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子組成的3員至15員環基團。在一實施例中，雜環系統基團可為單環、二環或三環或四環系統，其可包括稠環或橋聯環系統；且雜環系統基團中之氮或硫原子視情況可經氧化；氮原子視情況可經季化；且雜環基可部分飽和或完全飽和或可為芳族基團。雜環系統可在能形成穩定化合物之任一雜原子或碳原子處與主結構連接。該等雜環基之實例包括(但不限於)：吖啶基、氮呯基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并異噁嗪基、苯并[4,6]咪唑并[1,2－a]吡啶基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并萘并呋喃基、苯并哌喃酮基、苯并哌喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、β－咔啉基、咔唑基、基、色酮基、啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二苯并呋喃基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氧戊環基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫吡唑基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環基、1,4－二噻烷基、呋喃酮基、呋喃基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并噻吩基、異基、異香豆素基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑啶基、異噻唑基、異噁唑啶基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁二唑基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、噁唑并吡啶基、噁唑基、氧基、呸啶基、啡啶基、啡啉基、啡呻嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、4－哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、雙吡啶基(pyridopyridinyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、啶基、四氫呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四唑基、噻二唑并嘧啶基、噻二唑基、噻嗎啉基、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基及1,3,5－三噻烷基。
"雜芳烷基"係指式－Ra Rf 之基團，其中Ra 為如以上所定義之烷基且Rf 為如本文中所定義之雜芳基。烷基及雜芳基視情況可如本文中所定義經取代。
"雜芳烷氧基"係指式－ORa Rf 之基團，其中－Ra Rf 為如以上所定義之雜芳烷基。烷基及雜芳基視情況可如本文中所定義經取代。
"雜芳基"係指為芳族基團之如以上所定義的雜環基。雜芳基可在能形成穩定化合物之任一雜原子或碳原子處與主結構連接。該等雜芳基之實例包括(但不限於)：吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并異噁嗪基、苯并[4,6]咪唑并[1,2－a]吡啶基、苯并呋喃基、苯并萘并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、β－咔啉基、咔唑基、啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、異苯并噻吩基、異吲哚啉基、異喹啉基、異噻唑啶基、異噻唑基、萘啶基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、噁唑并吡啶基、噁唑基、氧基、呸啶基、啡啶基、啡啉基、啡呻嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、吡啶并吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喏啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基及三唑基。
"雜環基烷基"係指式－Ra Re 之基團，其中Ra 為如以上所定義之烷基且Re 為如本文中所定義之雜環基。烷基及雜環基視情況可如本文中所定義經取代。
"雜環基烷氧基"係指式－ORa Re 之基團，其中－Ra Re 為如以上所定義之雜環基烷基。烷基及雜環基視情況可如本文中所定義經取代。
"IC50 "係指經由本文中所述之任何基於活體外或細胞之檢定所量測、對諸如細胞生長或增殖之最大反應達成50%抑制之特定測試化合物的量、濃度或劑量。
"視情況經取代之烷基"、"視情況經取代之烯基"及"視情況經取代之炔基"分別係指視情況可經一或多個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取代的烷基、烯基及炔基：硝基、鹵基、疊氮基、氰基、環烷基、雜芳基、雜環基、－ORx 、－N(Ry )(Rz )、－SRx 、－C(J)Rx 、－C(J)ORx 、－C(J)N(Ry )(Rz )、－C(J)SRx 、－S(O)t Rw (其中t為1或2)、－OC(J)Rx 、－OC(J)ORx 、－OC(J)N(Ry )(Rz )、－OC(J)SRx 、－N(Rx )C(J)Rx 、－N(Rx )C(J)ORx 、－N(Rx )C(J)N(Ry )(Rz )、－N(Rx )C(J)SRx 、－Si(Rw )3 、－N(Rx )S(O)2 Rw 、－N(Rx )S(O)2 N(Ry )(Rz )、－S(O)2 N(Ry )(Rz )、－P(O)(RV )2 、－OP(O)(RV )2 、－C(J)N(Rx )S(O)2 Rw 、－C(J)N(Rx )N(Rx )S(O)2 Rw 、－C(Rx )＝N(ORx )及－C(Rx )＝NN(Ry )(Rz )，其中：Rx 為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；Ry 及Rz 各獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；或Ry 及Rz 與其所連接之氮原子共同形成雜環基或雜芳基；Rw 為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；RV 為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、－ORx 或－N(Ry )(Rz )；且J為O、NRx 或S。
除非本說明書另有具體說明，否則應瞭解，取代可發生於烷基、烯基或炔基之任一碳上。
"視情況經取代之芳基"、"視情況經取代之環烷基"、"視情況經取代之雜芳基"及"視情況經取代之雜環基"分別係指視情況經一或多個選自由以下基團組成之群之取代基取代的芳基、環烷基、雜環基及雜芳基：硝基、鹵基、鹵烷基、鹵烯基、疊氮基、氰基、側氧基、硫酮基、亞胺基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基、雜芳烷基、－Ru ORx 、－Ru N(Ry )(Rz )、－Ru SRx 、－Ru C(J)Rx 、－Ru C(J)ORx 、－Ru C(J)N(Ry )(Rz )、－Ru C(J)SRx 、－Ru S(O)t Rw (其中t為1或2)、－Ru OC(J)Rx 、－Ru OC(J)ORx 、－Ru OC(J)N(Ry )(Rz )、－Ru OC(J)SRx 、－Ru N(Rx )C(J)Rx 、－Ru N(Rx )C(J)ORx 、－Ru N(Rx )C(J)N(Ry )(Rz )、－Ru N(Rx )C(J)SRx 、－Ru Si(Rw )3 、－Ru N(Rx )S(O)2 Rw 、－Ru N(Rx )S(O)2 N(Ry )(Rz )、－Ru S(O)2 N(Ry )(Rz )、－Ru P(O)(RV )2 、－Ru OP(O)(RV )2 、－Ru C(J)N(Rx )S(O)2 Rw 、－Ru C(J)N(Rx )N(Rx )S(O)2 Rw 、－Ru C(Rx )＝N(ORx )及－Ru C(Rx )＝NN(Ry )(Rz )，其中：各Ru 獨立地為伸烷基或直接鍵；各RV 獨立地為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、－ORx 或－N(Ry )(Rz )；Rw 為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；各Rx 獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；Ry 及Rz 各獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；Ry 及Rz 與其所連接之氮原子共同形成雜環或雜芳基；且J為O、NRx 或S。
除非本說明書另有具體說明，否則應瞭解，取代可發生於環烷基、雜環基、芳基或雜芳基之任一原子上。
"側氧基"係指＝O。
化合物之"醫藥學上可接受之衍生物"包括其鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、縮醛、縮酮、原酯、半縮醛、半縮酮、酸、鹼、溶劑合物、水合物或前藥。習此相關技藝之人士可使用已知用於該衍生作用之方法製備該等衍生物。所製得之該等化合物可投予動物或人類而無實質上之毒性效應，且具有醫藥活性或為前藥。
醫藥可接受之鹽包括(但不限於)：胺鹽，諸如(但不限於)N ,N '－二苄基伸乙基二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、氨、二乙醇胺及其他羥基烷基胺、乙二胺、N－甲基葡萄胺、普魯卡因(procaine)、N －苄基苯乙胺、1－對－氯苄基－2－吡咯啶－1'－基甲基－苯并咪唑、二乙基胺及其他烷基胺、哌嗪及參(羥基甲基)胺基甲烷；鹼金屬鹽，諸如(但不限於)鋰鹽、鉀鹽及鈉鹽；鹼土金屬鹽，諸如(但不限於)鋇鹽、鈣鹽及鎂鹽；過渡金屬鹽，諸如(但不限於)鋅鹽；及其他金屬鹽，諸如(但不限於)磷酸氫二鈉及磷酸二鈉；亦及包括(但不限於)無機酸鹽，諸如(但不限於)鹽酸鹽及硫酸鹽；及有機酸鹽，諸如(但不限於)乙酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、灑石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸、丁二酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽及反丁烯二酸酸鹽。
醫藥學上可接受之酯包括(但不限於)：酸性基團之烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯、雜芳基酯、芳烷基酯、雜芳烷基酯、環烷基酯及雜環基酯，該等酸性基團包括(但不限於)羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、亞磺酸及酸。
醫藥學上可接受之烯醇醚包括(但不限於)式C＝C(OR)之衍生物，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基或雜環基。醫藥學上可接受之烯醇酯包括(但不限於)式C＝C(OC(O)R)之衍生物，其中R為氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基或雜環基。
如本文中所使用且除非另有說明，否則術語"水合物"意謂本文中所提供之化合物或其鹽進一步包含藉由非共價分子間作用力所結合之化學計量量或非化學計量量的水。
如本文中所使用且除非另有說明，否則術語"溶劑合物"意謂由一或多個溶劑分子與本文中所提供之化合物結合所形成的溶劑合物。術語"溶劑合物"包含水合物(例如，一水合物、二水合物、三水合物、四水合物及其類似水合物)。
"前藥"為活體內投藥後經一或多個步驟或過程代謝之化合物，或轉化為該化合物之生物、醫藥或治療活性形式。為製備前藥，改質醫藥活性化合物以使得該活性化合物將藉由代謝過程再生。前藥可經設計以改變藥物之代謝穩定性或輸送特性，以防止副作用或毒性，改良藥物氣味或改變藥物其他特性或性質。根據對活體內藥效過程及藥物代謝之瞭解，習此相關技藝之人士一旦獲悉醫藥活性化合物便可設計該化合物之前藥(參見(例如)Nogrady(2005)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York)。
"硫化物"係指具有式－SR之基團，其中R為烷基或鹵烷基。"視情況經取代之硫醚基"係指具有式－SR之基團，其中R為如本文中所定義之視情況經取代之烷基。
如本文中所使用，"大體上純"意謂足夠均質以如藉由習此相關技藝之人士用以評價該純度之標準分析方法(諸如薄層層析法(TLC)、凝膠電泳法、高效液相層析法(HPLC)及質譜分析法(MS))所測定而不含易偵測到之雜質，或足夠純以致進一步純化無法可偵測地改變該物質之物理及化學性質，諸如酶促活性及生物活性。純化化合物以製備大體上化學純化合物之方法已為習此相關技藝之人士所知。然而，大體上化學純化合物可為立體異構體之混合物。在該等情況下，進一步純化可增加化合物之比活性。
除非另有具體說明，否則當化合物可呈現替代性互變異構形式、區位異構形式及/或立體異構形式時，本發明主張之標的物的範疇意欲涵蓋全部替代性異構體。舉例而言，當化合物描述為具有兩種互變異構形式中之一者時，希望本文中涵蓋該兩種互變異構體。
因此，本文中所提供之化合物可為對映異構性純化合物或為立體異構或非對映異構混合物。在胺基酸殘基之狀況下，該等殘基可具有L－型或D－型。天然存在胺基酸殘基之構型一般為L。當未具體指明時，該殘基為L型。如本文中所使用，術語"胺基酸"係指α－胺基酸，其為外消旋的，或具有D－構型或L－構型。胺基酸名前冠以"d"名稱(例如，dAla、dSer、dVal等)係指胺基酸之D－異構體。胺基酸名前冠以"dl"名稱(例如，dlPip)係指胺基酸之L－異構體及D－異構體。應瞭解本文中所提供之化合物中的對掌性中心在活體內可經歷差向異構作用。因而，習此相關技藝之人士應瞭解，由於化合物在活體內經歷差向異構作用，因此投與(R)型之化合物相當於投與(S)型之化合物。
應瞭解本文中所提供之化合物可含有對掌性中心。該等對掌性中心可具有(R)構型或(S)構型，或可為其混合物。
光學活性(＋)及(－)、(R)－異構體及(S)－異構體或(D)－異構體及(L)－異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑來製備，或使用諸如逆相HPLC之習知技術來拆分。
如本文中所使用，術語"對映異構性純"或"純對映異構體"表示該化合物包含75重量%以上、80重量%以上、85重量%以上、90重量%以上、91重量%以上、92重量%以上、93重量%以上、94重量%以上、95重量%以上、96重量%以上、97重量%以上、98重量%以上、98.5重量%以上、99重量%以上、99.2重量%以上、99.5重量%以上、99.6重量%以上、99.7重量%以上、99.8重量%以上或99.9重量%以上之對映異構體。
當任何給定取代基(例如，鹵烷基)之數目未具體指明時，可能存在一或多個取代基。舉例而言，"鹵烷基"可包含一或多個相同或不同之鹵素。
在本文中之說明中，若化學名稱與化學結構之間存在任何不符，則較佳以結構為準。
如本文中所使用，除非另有說明，否則任何保護基團、胺基酸及其他化合物之縮略語與其普遍使用之公認縮略語一致，或與國際純化學與應用化學聯合會－國際生物化學聯合會生物化學命名委員會(IUPAC－IUB Commission on Biochemical Nomenclature)一致(參見，Biochem.1972,11：942－944)。
B.化合物
在一實施例中，所提供之化合物具有式(I)： 其中，鍵b為單鍵或雙鍵；X為－S－、－N(R5 )－或－O－；Z1 及Z3 各獨立地為－N(R5 )－、－(CH2 )q 、－O－、－S－或直接鍵；Z2 為－C(O)－或－C(S)－；m為1至2之整數；n為1至3之整數；各q獨立地為1至4之整數；R0 為氫、鹵基、羥基、視情況經取代之烷基或視情況經取代之烷氧基；各R1 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜環基烯基、視情況經取代之雜芳烷基、視情況經取代之雜芳烯基、－R6 OR7 、－R6 SR7 、－R6 S(O)t R8 (其中t為1或2)、－R6 N(R7 )2 、－R6 CN、－R6 C(O)R7 、－R6 C(S)R7 、－R6 C(NR7 )R7 、－R6 C(O)OR7 、－R6 C(S)OR7 、－R6 C(NR7 )OR7 、－R6 C(O)N(R7 )2 、－R6 C(S)N(R7 )2 、－R6 C(NR7 )N(R7 )2 、－R6 C(O)N(R7 )R9 N(R7 )2 、－R6 C(O)SR8 、－R6 C(S)SR8 、－R6 C(NR7 )SR8 、－R6 S(O)t OR7 (其中t為1或2)、－R6 S(O)t N(R7 )2 (其中t為1或2)、－R6 S(O)t N(R7 )N(R7 )2 (其中t為1或2)、－R6 S(O)t N(R7 )N＝C(R7 )2 、－R6 S(O)t N(R7 )C(O)R8 (其中t為1或2)、－R6 S(O)t N(R7 )C(O)N(R7 )2 (其中t為1或2)、－R6 S(O)t N(R7 )C(NR7 )N(R7 )2 (其中t為1或2)、－R6 N(R7 )C(O)R8 、－R6 N(R7 )C(O)OR8 、－R6 N(R7 )C(O)SR8 、－R6 N(R7 )C(NR7 )SR8 、－R6 N(R7 )C(S)SR8 、－R6 N(R7 )C(O)N(R7 )2 、－R6 N(R7 )C(NR7 )N(R7 )2 、－R6 N(R7 )C(S)N(R7 )2 、－R6 N(R7 )S(O)t R8 (其中t為1或2)、－R6 OC(O)R8 、－R6 OC(NR7 )R8 、－R6 OC(S)R8 、－R6 OC(O)OR8 、－R6 OC(NR7 )OR8 、－R6 OC(S)OR8 、－R6 OC(O)SR8 、－R6 OC(O)N(R7 )2 、－R6 OC(NR7 )N(R7 )2 、－R6 OC(S)N(R7 )2 、－R6 OR9 N(R7 )2 、－R6 SR9 N(R7 )2 、－R6 N(R7 )R9 N(R7 )2 、－R6 C(O)R9 C(O)R7 、－R6 C(O)R9 C(S)R7 、－R6 C(O)R9 C(NR7 )R7 、－R6 C(O)R9 C(O)OR7 、－R6 C(O)R9 C(S)OR7 、－R6 C(O)R9 C(NR7 )OR7 、－R6 C(O)R9 C(O)N(R7 )2 、－R6 C(O)R9 C(S)N(R7 )2 、－R6 C(O)R9 C(NR7 )N(R7 )2 、－R6 C(O)R9 C(O)SR8 、－R6 C(O)R9 C(S)SR8 及－R6 C(O)R9 C(NR7 )SR8 ；各R2 係獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、視情況經取代之烷基、－OR12 、－SR12 、－N(R12 )2 、－S(O)t R13 (其中t為1或2)、－C(O)R12 、－C(O)OR12 、－C(O)N(R12 )2 、－C(O)SR12 或－N(R12 )S(O)t R13 (其中t為1或2)；R3 為氫、鹵基、硝基、氰基、視情況經取代之烷基、－OR12 、－SR12 、－N(R12 )2 、－S(O)t R13 (其中t為1或2)、－C(O)R12 、－C(O)OR12 、－C(O)N(R12 )2 、－C(O)SR12 或－N(R12 )S(O)t R13 (其中t為1或2)；R4 選自由以下基團組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烯基及視情況經取代之芳基；各R5 獨立地為氫或視情況經取代之烷基；各R6 獨立地為直接鍵、視情況經取代之直鏈或分支之伸烷基鏈或視情況經取代之直鏈或分支之伸烯基鏈；各R7 獨立地選自如下(i)或(ii)：(i)R7 選自由以下基團組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳烷基；或(ii)兩個R7 與其所連接之原子共同形成視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基；R8 獨立地選自由以下基團組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳烷基；各R9 獨立地為視情況經取代之直鏈或分支之伸烷基鏈或視情況經取代之直鏈或分支之伸烯基鏈；各R12 獨立地選自由以下基團組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳烷基；且R13 獨立地選自由以下基團組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳烷基；其限制條件為：(i)若－Z1 Z2 Z3 R4 為－NHC(O)Bu，則R1 可不為乙氧基；(ii)若－Z1 Z2 Z3 R4 為－C(O)ORp ，其中Rp ＝H、甲基或乙基，則R1 可不為羥基、甲氧基或甲氧羰基；(iii)若－Z1 Z2 Z3 R4 為－NHC(O)C(O)ORp ，其中Rp ＝H、甲基或乙基，則R1 可不為甲氧基；(iv)若－Z1 Z2 Z3 R4 為－CH2 C(O)ORp ，其中Rp ＝H、甲基或乙基，則R1 可不為甲氧基或乙氧基；(v)若－Z1 Z2 Z3 R4 為－OC(O)CH3 ，則R1 可不為甲基、甲氧基或乙氧基。
在一實施例中，該化合物為單一異構體、異構體之混合物、異構體之外消旋混合物、溶劑合物、水合物或前藥或其醫藥可接受之鹽。
在一實施例中，本文中所提供之化合物為式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，本文中所提供之化合物為式(I)化合物之溶劑合物。在一實施例中，本文中所提供之化合物為式(I)化合物之水合物。在一實施例中，本文中所提供之化合物為式(I)化合物之前藥。
在一實施例中，－Z1 Z2 Z3 R4 基團連接於苯環上對位處。在一實施例中，－Z1 Z2 Z3 R4 基團連接於苯環上間位處。
在一實施例中，R4 為視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基，而其他變數係如本文中其他處所述。R4 上之取代基當提供時係選自一或多個(在一實施例中為一個、兩個、三個或四個)選自鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基的基團。在一實施例中，R4 為3－12員視情況經取代之雜環基，其中雜原子選自一或多個氮、硫或氧。在一實施例中，R4 為5－10員視情況經取代之雜環基。在一實施例中，R4 為5－12員視情況經取代之雜芳基，其中雜原子選自一或多個氮、硫或氧。在一實施例中，R4 為5－6員視情況經取代之雜芳基。
在另一實施例中，R4 選自由以下基團組成之群： 其中，各R10 獨立地選自氫、鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基。
在另一實施例中，R4 選自由以下基團組成之群： 且各R10 獨立地選自氫、鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基。
在另一實施例中，本文中所提供之化合物具有式(I)，其中R4 選自由以下基團組成之群： 且各R10 獨立地選自氫、鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基。在一實施例中，R10 為氫、烷基、鹵烷基或鹵芳基。在一實施例中，R10 為氫、甲基、第三丁基、三氟甲基或對氯苯基。在一實施例中，R10 為第三丁基。
在一實施例中，R4 為 其中R10 係如本文中其他處所述。在一實施例中，R10 為烷基。在一實施例中，R10 為氫。在一實施例中，一個R10 為烷基而其他R10 為氫。
在一實施例中，R4 為
在另一實施例中，R1 為－R6 OR9 N(R7 )2 ，其中R6 為直接鍵、視情況經取代之直鏈或分支之伸烷基鏈或視情況經取代之直鏈或分支之伸烯基鏈；兩個R7 與其所連接之氮原子共同形成視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基；且R9 為視情況經取代之直鏈或分支之伸烷基鏈或視情況經取代之直鏈或分支之伸烯基鏈。
在另一實施例中，R1 為： 其中K為－C(O)－、－(CH2 )q －、－(CH2 )q O－、－(CH2 )q O(CH2 )q －、－(CH2 )q C(O)－、－C(O)NH(CH2 )q －、－C(O)NH(CH2 )q NH(CH2 )q －、－(CH2 )q C(O)NH(CH2 )q －、－O(CH2 )q －、－OC(O)－、－OC(O)(CH2 )q －或直接鍵；Y為－O－、－S－、－S(O)－、－S(O)2 －、－N(R14 )－、－C(H)R15 －或－C(O)－；p為0至2之整數；各q獨立地為1至4之整數；R14 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、S(O)t R13 (其中t為1或2)、－C(O)R12 、－C(O)OR12 、－C(O)N(R12 )2 或－C(O)SR12 ；R15 為氫、鹵基、硝基、氰基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、－OR12 、－SR12 、－N(R12 )2 、－S(O)t R13 (其中t為1或2)、－C(O)R12 、－C(O)OR12 、－C(O)N(R12 )2 、－C(O)SR12 或－N(R12 )S(O)t R13 (其中t為1或2)；各R12 獨立地選自由以下基團組成之群：氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳烷基；且各R13 獨立地選自由以下基團組成之群：視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳烷基。
在另一實施例中，R1 為鹵基、烷基、－R6 OR7 、－R6 N(R7 )2 、－R6 C(O)OR7 、－R6 OR9 OR7 、－R6 OR9 N(R7 )2 、－R6 C(O)N(R7 )R9 N(R7 )2 、－R6 C(O)R9 N(R7 )R9 OR7 或－R6 C(O)N(R7 )R9 OR7 ，且R7 為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳烷基。
在一實施例中，R1 為氟基、溴基、甲基、乙基、羥基、甲氧基、二乙基胺基或羧基。
在一實施例中，q為1－3。在一實施例中，q為1、2、3或4。在一實施例中，K為直接鍵。
在一實施例中，X為－S－。在另一實施例中，X為－N(R5 )－，其中R5 為氫或低碳數烷基。在另一實施例中，X為－O－。
在一實施例中，－Z1 Z2 Z3 －為－NHC(O)NH－、－NHC(O)N(CH3 )－、－N(CH3 )C(O)NH－、－C(O)NH－、－NHC(O)－、－NCH2 C(O)NH－。在一實施例中，－Z1 Z2 Z3 －為－NHC(O)NH－。
在另一態樣中，本文中提供如下式(Ia)化合物： 其中各變數係如本文中其他處所定義。
在另一態樣中，本文中提供如下式(Ia)化合物： 其中各變數係如本文中其他處所定義。
在另一態樣中，本文中提供如下式(II)化合物： 其中X為－S－、－N(R5 )－或－O－；X1 、X2 、X3 、X4 各獨立地選自－C(R10 )－、－C(R10 )2 －、－N－、－N(R16 )－、－O－及－S－，其限制條件為X1 、X2 、X3 及X4 中不超過兩者為雜原子且不會有兩個相鄰X同時為－O－或－S－；且各R10 獨立地選自氫、鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基；各R16 獨立地選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基；且n、R0 、R1 、R2 、R3 之定義係如以上針對式(I)所述；該化合物之單一異構體、異構體之混合物、異構體之外消旋混合物、溶劑合物、水合物或前藥或呈其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，本文中所提供之化合物具有式(II)，其中n為0－3。在一實施例中，本文中所提供之化合物具有式(II)，其中n為0－3。
在另一實施例中，本文中所提供之化合物具有式(II)，其中R2 及R3 獨立地選自氫、鹵基或視情況經取代之低碳數烷基。
在另一態樣中，本文中提供如下式(III)化合物： 其中：X為－S－、－N(R5 )－或－O－；X1 為－C(R10 )－或－N－；X2 為－O－或－S－；其中各R10 獨立地選自氫、鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基；且n、R0 、R1 、R2 、R3 、R5 及X之其餘者係如以上針對式(I)所定義；該化合物之單一異構體、異構體之混合物、異構體之外消旋混合物、溶劑合物、水合物或前藥，或呈其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文中提供如下式(IIIa)化合物： 其中各變數係如本文中其他處所述。
在另一實施例中，本文中所提供之化合物具有式(III)，其中X1 為－N－且X2 為－O－。
在另一實施例中，本文中所提供之化合物具有式(III)，其中R2 及R3 獨立地選自氫、鹵基或視情況經取代之低碳數烷基。
在另一態樣中，該化合物具有式(III)，其中：各R2 係獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、視情況經取代之烷基、－OR12 、－SR12 、－N(R12 )2 、－S(O)t R13 (其中t為1或2)、－C(O)R12 、－C(O)OR12 、－C(O)N(R12 )2 、－C(O)SR12 或－N(R12 )S(O)t R13 (其中t為1或2)；各R3 獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、視情況經取代之烷基；在一實施例中，本文中所提供之化合物具有式(II)，其中n為0－3。在一實施例中，本文中所提供之化合物具有式(II)，其中n為0。
在另一態樣中，本文中提供如下式(IV)化合物： 其中：K為－(CH2 )q －、－(CH2 )q O－、－(CH2 )q O(CH2 )q －、－(CH2 )q C(O)－、－(CH2 )q C(O)NH(CH2 )q －、－O(CH2 )q －、－OC(O)－、－OC(O)(CH2 )q －或直接鍵；X為－S－、－N(R5 )－或－O－；X1 為－C(R10 )－或－N－；X2 為－O－或－S－；Y為－O－、－S－、－S(O)－、－S(O)2 －、－N(R14 )－、－C(H)R15 －或－C(O)－；p為0至2之整數；各q獨立地為1至4之整數；R10 獨立地選自氫、鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之芳基；R14 獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、S(O)t R13 (其中t為1或2)、－C(O)R12 、－C(O)OR12 、－C(O)N(R12 )2 或－C(O)SR12 ；R15 獨立地為氫、鹵基、硝基、氰基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、－OR12 、－SR12 、－N(R12 )2 、S(O)t R13 (其中t為1或2)、－C(O)R12 、－C(O)OR12 、－C(O)N(R12 )2 、－C(O)SR12 或－N(R12 )S(O)t R13 (其中t為1或2)；且R0 、R2 、R3 、R5 、R12 、R13 及X之其餘者係如以上針對式(I)所定義；該化合物之單一異構體、異構體之混合物，或呈異構體之外消旋混合物，或呈溶劑合物，或呈水合物，或呈前藥，或呈其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，R14 為烷基或－S(O)t R13 ，其中t為1或2，且R13 為烷基。在一實施例中，R14 為甲基、乙基或－S(O)t R13 ，其中t為2，且R13 為甲基。
在另一實施例中，本文中所提供之化合物具有式(IV)，其中X1 為－N－且X2 為－O－。
在另一實施例中，本文中所提供之化合物具有式(IV)，其中R2 及R3 獨立地選自氫、鹵基或視情況經取代之低碳數烷基。
在另一實施例中，本文中所提供之化合物具有式(IV)，其中R2 與R3 皆為氫。
在另一態樣中，本文中提供如下式(IVa)化合物：
該化合物之單一異構體、異構體之混合物、異構體之外消旋混合物、溶劑合物、前藥，或呈其醫藥學上可接受之鹽，且各變數係如本文中其他處所定義。
在另一態樣中，本文中提供如下式(IVb)化合物：
該化合物之單一異構體、異構體之混合物、異構體之外消旋混合物、溶劑合物、前藥，或呈其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數係如本文中其他處所定義。
在另一態樣中，本文中所提供之化合物具有式(V)： 其中K為－O(CH2 )q －、－(CH2 )q O－、－(CH2 )q O(CH2 )q －或－(CH2 )q －；p為0至2之整數；各q獨立地為1至4之整數；X1 為－C(R10 )－或－N－；X2 為－O－或－S－；Y為－O－、－S－、－S(O)－、－S(O)2 －、－N(R14 )－、－C(H)R15 －或－C(O)－，且m為0、1或2；R10 獨立地選自氫、鹵基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基或視情況經取代之芳基；R14 獨立地為氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、S(O)t R13 、－C(O)R12 、－C(O)OR12 、－C(O)N(R12 )2 或－C(O)SR12 ；R15 獨立地為氫、鹵基、硝基、氰基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、－OR12 、－SR12 、－N(R12 )2 、S(O)t R13 (其中t為1或2)、－C(O)R12 、－C(O)OR12 、－C(O)N(R12 )2 、－C(O)SR12 或－N(R12 )S(O)t R13 (其中t為1或2)；且R2 、R3 、R12 、R13 及X之其餘者係如以上針對式(I)所定義；該化合物之單一異構體、異構體之混合物、異構體之外消旋混合物、溶劑合物、水合物或前藥，或呈其醫藥學上可接受之鹽。
在另一實施例中，本文中所提供之化合物具有如下式(VI)： 其中K為－O(CH2 )q －、－(CH2 )q O－或－(CH2 )q O(CH2 )q －；各q獨立地為1至4；Y為－O－、－S－或－N(R14 )－；R10 為視情況經取代之低碳數烷基；R14 為氫、視情況經取代之低碳數烷基或－S(O)t R13 ；R13 為低碳數烷基；且t為1或2。
在另一實施例中，本文中所提供之化合物具有式(VI)：其中K為－(CH2 )q －；各q獨立地為1至4；Y為－O－、－S－或－N(R14 )－；且R14 為氫、視情況經取代之低碳數烷基或－S(O)t R13 (其中t為1或2)。
在另一實施例中，本文中提供具有如下式(VIa)之化合物：
該化合物之單一異構體、異構體之混合物、異構體之外消旋混合物、溶劑合物、前藥，或呈其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數係如本文中其他處所定義。
在另一態樣中，本文中提供如下式(VII)化合物：
該化合物之單一異構體、異構體之混合物、異構體之外消旋混合物、溶劑合物、前藥，或呈其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數係如本文中其他處所定義。
在一實施例中，－Z1 Z2 Z3 －R4 為－NHC(O)NH－R4 或－C(O)NHR4 。
在另一態樣中，本文中提供如下式(VIIa)化合物：
該化合物之單一異構體、異構體之混合物、異構體之外消旋混合物、溶劑合物、前藥，或呈其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數係如本文中其他處所定義。
同樣受關注的為本文中所揭示之化合物之任何醫藥學上可接受的衍生物，包括(但不限於)本文中所述之化合物之鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、溶劑合物、水合物及前藥。
某些例示性化合物提供於下文表A、B及C中：
所提供之例示性化合物亦包括：3－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－嗎啉－4－基－乙基)－丙醯胺；3－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－哌啶－1－基－乙基)－丙醯胺；3－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－吡咯啶－1－基－乙基)－丙醯胺；3－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－二乙基胺基－乙基)－丙醯胺；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(4－甲基－哌嗪－1－基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲；1－(5－第三丁苯基－異噁唑－3－基)－3－(4－{7－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－乙氧基]－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基}－苯基)－脲；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－7－(2－哌啶－1－基－乙氧基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(3－嗎啉－4－基－丙氧基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－(4－{7－[3－(4－甲基－哌嗪－1－基)－丙氧基]－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基}－苯基)－脲；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－(4－{7－[3－(4－甲烷磺醯基－哌嗪－1－基)－丙氧基]－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基}－苯基)－脲；N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－(4－{7－[3－(4－乙基－哌嗪－1－基)丙基]－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基}苯基)脲；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(3－嗎啉－4－基－3－側氧基－丙基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲；3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－1－甲基－1－{4－[7－(3－嗎啉－4－基－丙基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(3－嗎啉－4－基－丙基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲；N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{4－[7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基}苯基)脲；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－[4－(7－嗎啉－4－基－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基)－苯基]－脲；N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{4－[7－(3－哌啶－1－基－丙基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基}苯基)脲；N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{4－[5－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基}苯基)脲；2－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－嗎啉－4－基－乙基)－乙醯胺；2－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－哌啶－1－基－乙基)－乙醯胺；2－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－吡咯啶－1－基－乙基)－乙醯胺；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－(4－{7－[2－(4－乙基－哌嗪－1－基)－2－側氧基－乙基]－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基}－苯基)－脲；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－[4－(7－羥基－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基)－苯基]－脲；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－[4－(7－甲氧基－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基)－苯基]－脲；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－7－(2－二乙基胺基－乙氧基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲；{2－[4－({[(5－第三丁基異噁唑－3－基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基}乙酸乙酯；3－{2－[4－({[(5－第三丁基異噁唑－3－基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基}乙酸；吡咯啶－2－甲酸2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基酯；3－{2－[4－({[(5－第三丁基異噁唑－3－基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基}丙酸乙酯；3－{2－[4－({[(5－第三丁基異噁唑－3－基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基}丙酸；3－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N,N－二乙基－丙醯胺；2－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－二乙基胺基－乙基)－乙醯胺；2－胺基－3－甲基－丁酸2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基酯；1－(4－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基－苯基)－3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－[4－(7－氟－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基)－苯基]－脲；及1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－[4－(7－甲基－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基)－苯基]－脲。
在一實施例中，本文中所提供之化合物及組合物可有效用於調節血小板源生長因子受體(PDGFR)亞家族之活性的方法中，該亞家族包括PDGFR α、PDGFR β、CSF－1R、c－kit及Flt3。
在一實施例中，本文中所提供之化合物及組合物可有效調節胎肝激酶("flk")受體亞家族之活性，該亞家族包括激酶插入域－受體胎肝激酶－1(KDR/FLK－1)、flk－1R、flk－4及fms樣酪胺酸激酶1(flt－1)。
在另一態樣中，本文中所提供之化合物及組合物可有效調節"HER"受體酪胺酸激酶亞家族之活性，該亞家族包括EGFR(上皮生長因子受體)、HER2、HER3及HER4。
在另一態樣中，本文中所提供之化合物及組合物可有效調節胰島素受體(IR)亞家族之活性，該亞家族包括胰島素樣生長因子I受體(IGF－1R)。
在一實施例中，本文中所提供之化合物及組合物可有效調節血管內皮生長因子("VEGF")受體亞群之活性。
在一實施例中，本文中所提供之化合物及組合物可有效調節成纖維細胞生長因子("FGF")受體亞群之活性，該亞群包括受體FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4，以及配位體FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6及FGF7。
在另一態樣中，本文中提供之化合物及組合物可有效調節c－Met受體家族之活性。
在另一態樣中，本文中提供之化合物及組合物可有效調節Abl蛋白酪胺酸家族之活性。
在一實施例中，本文中提供之化合物及組合物可有效調節fms樣酪胺酸激酶3受體激酶(FLT－3激酶)之活性。
在一實施例中，本文中所提供之化合物及組合物可有效調節Src亞家族之活性，該亞家族包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及Yrk。
在一實施例中，本文中所提供之化合物及組合物可有效調節一或多種選自由以下激酶組成之群之激酶的活性：sterile 20、sterile 11、sterile、camk亞家族(鈣調素調節之激酶及相關激酶)、AGC亞家族(蛋白激酶A、蛋白激酶G及蛋白激酶C)、CMGC亞家族(cdk、map激酶、糖原合成酶激酶及clk)、sterile 20亞家族及Frk、Btk、Csk、Abl、Zap 70、Fes、Fps、Fak、Jak及Ack(及其各自之亞家族)。
在另一實施例中，本文中提供使用所揭示之化合物及組合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥局部地或全身性地治療或預防經由激酶活性調節或介導影響之人類及獸醫學疾病、病症及病狀的方法。
C.醫藥組合物之調配
本文中所提供之醫藥組合物含有治療有效量之本文中所提供之適用於預防、治療或改善蛋白激酶所介導之疾病或其一或多種症狀的一或多種化合物。
該等組合物含有本文中所提供之一或多種化合物。該等化合物可調配成適於經口投藥之醫藥製劑，諸如溶液、懸浮液、錠劑、可分散性錠劑、藥丸、膠囊、粉末、持續釋放型調配物或酏劑，或調配成適於非經腸投藥之無菌溶液或懸浮液，以及經皮貼片製劑及乾粉吸入劑。上述化合物通常使用相關技藝熟知之技術及程序調配成醫藥組合物。
在組合物中，可使有效濃度之一或多種化合物或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與合適之醫藥載劑或媒劑混合。投藥後，化合物在組合物中之濃度可傳遞治療、預防或改善蛋白激酶所介導之疾病之一或多種症狀時的有效量。
該等組合物通常係針對單次劑量投藥調配。為調配組合物，可將一定重量分率之化合物依得以緩解或改善所治療之病症之有效濃度溶解、懸浮、分散或混合於選定媒劑中。適於投與本文中所提供之化合物的醫藥載劑或媒劑包括習此相關技藝之人士已知適於特定投藥方式的任何該等載劑。
此外，該等化合物可作為組合物中唯一之醫藥活性成份調配或可與其他活性成份組合。脂質體懸浮液(包括組織靶向之脂質體，諸如腫瘤靶向之脂質體)亦可適用作醫藥學上可接受之載劑。該等物質可根據習此相關技藝之人士已知之方法製備。舉例而言，脂質體調配物可如相關技藝所知加以製備。簡而言之，諸如多層微脂粒(MLV)之脂質體可藉由在燒瓶內乾燥卵磷脂醯膽鹼與腦磷脂醯絲胺酸(7：3莫耳比)來形成。添加含本文所提供化合物之不含二價陽離子之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)的溶液，且震盪該燒瓶直至脂質膜分散為止。洗滌所得微脂粒以移除未囊封之化合物，藉由離心作用集結成塊，且接著再懸浮於PBS中。
活性化合物以足以在所治療之患者無不良副作用情況下發揮治療有效作用之量含於醫藥學上可接受之載劑內。治療有效濃度可藉由以本文中所述之活體外及活體內系統測試該等化合物且接著由此推知適用於人類之劑量來經驗性地判定。
活性化合物在醫藥組合物中之濃度視活性化合物之吸收、失活及排出率、化合物之物理化學特性、給藥時程及投藥量以及習此相關技藝之人士已知之其他因素而定。舉例而言，所傳遞之量係足以改善蛋白激酶所介導之疾病之一或多種症狀。
治療有效劑量通常應產生約0.1 ng/ml至約50－100 μg/ml之活性成份的血清濃度。該等醫藥組合物通常應提供每日每公斤體重約0.001 mg至約2000 mg化合物之劑量。醫藥單位劑型經製備以提供每單位劑型約1 mg至約1000 mg且在某些實施例中約10 mg至約500 mg、約20 mg至約250 mg或約25 mg至約100 mg之主要活性成份或主要活性成份之組合。在某些實施例中，醫藥單位劑型經製備以提供約1 mg、20 mg、25 mg、50 mg、100 mg、250 mg、500 mg、1000 mg或2000 mg之主要活性成份。在某些實施例中，醫藥單位劑型經製備以提供約50 mg之主要活性成份。
活性成份可單次投藥，或可分成許多較小劑量以一定時間間隔投藥。應瞭解，治療之準確劑量及持續期間隨正治療之疾病而變，且可使用已知之測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料推知來經驗性地判定。應注意，濃度及劑量值亦可隨欲緩解之病狀的嚴重程度而變。此外應瞭解，對於任何特定受檢者而言，應根據個體需要及組合物投與者或監督組合物投與者之專業判斷隨時間調整具體給藥方案，且本文中所述之濃度範圍僅為例示性的且不欲限制所主張之組合物的範疇或實施。
醫藥學上可接受之衍生物包括酸、鹼、烯醇醚及烯醇酯、鹽、酯、水合物、溶劑合物及前藥形式。選擇衍生物使得其藥物動力學特性優於相應之中性化合物。
因此，將有效濃度或有效量之本文中所述的一或多種化合物或其醫藥學上可接受之衍生物與適用於全身、表面或局部投藥之醫藥載劑或媒劑混合以形成醫藥組合物。化合物以有效改善蛋白激酶所介導之疾病之一或多種症狀或有效治療或預防蛋白激酶所介導之疾病的量含於其中。活性化合物在組合物中之濃度視活性化合物之吸收、失活及排出率、給藥時程、投藥量、具體調配以及習此相關技藝之人士已知之其他因素而定。
意欲使該等組合物藉由合適途徑投藥，包括(但不限於)經口投藥、非經腸投藥、經直腸投藥、表面投藥及局部投藥。對於經口投藥，可調配成膠囊及錠劑。該等組合物為液體、半液體或固體形式，且以適於各種投藥途徑之方式調配。
用於非經腸、皮內、皮下或局部施藥之溶液或懸浮液可包括以下組份中之任一者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理食鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙醯胺或其他合成溶劑；抗微生物劑，諸如苄醇及對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸及亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽；及張力調整劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可封入由玻璃、塑料或其他合適材料製成之安瓿、拋棄式注射器或單次或多次劑量瓶中。
在化合物呈現不足溶解性之情況下，可使用溶解化合物之方法。該等方法已為習此相關技藝之人士所知，且包括(但不限於)：使用助溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)；使用界面活性劑，諸如TWEEN或溶解於碳酸氫鈉水溶液中。
在混合或添加化合物後，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物。所得混合物之形式視諸多因素而定，包括所欲投藥方式及化合物在選定載劑或媒劑中之溶解性。在一實施例中，有效濃度足以改善所治療之疾病、病症或病狀之症狀且可經驗性地判定。
以單位劑型提供該等醫藥組合物而得以投予人類及動物，諸如含有適量化合物或其醫藥學上可接受之衍生物的錠劑、膠囊、藥丸、粉末、顆粒、無菌非經腸溶液或懸浮液及經口溶液或懸浮液及油水乳液。醫藥學上之治療活性化合物及其衍生物通常以單位劑型或多次劑型調配且投藥。如本文中所使用之單位劑型係指適於人類及動物受檢者之實體離散單位且如相關技藝所知加以個別封裝。每個單位劑量含有足以產生所要治療效應之預定量的治療活性化合物，以及所需醫藥載劑、媒劑或稀釋劑。單位劑型之實例包括安瓿及注射器及個別封裝之錠劑或膠囊。單位劑型可逐份投藥或重複投藥。多次劑型為複數個封裝於單個容器中之相同單位劑型，以便以分開之單位劑型投藥。多劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊瓶或品脫(pint)或加侖(gallon)瓶。因此，多次劑型為多個在封裝中不分開之單位劑型。
亦可製備持續釋放型製劑。持續釋放型製劑之合適實例包括含有本文中所提供之化合物之固體疏水性聚合物的半滲透性基質，該等基質為成形物品之形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋放型基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2－羥基乙基－甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、L－麩胺酸與L－麩胺酸乙酯之共聚物、非降解性乙烯－乙酸乙烯酯、可降解性乳酸－羥基乙酸共聚物(諸如LUPRON DEPOTTM (包含乳酸－羥基乙酸共聚物及乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)之可注射微球體))及聚－D－(－)－3－羥基丁酸。當諸如乙烯－乙酸乙烯酯及乳酸－羥基乙酸之聚合物能使分子釋放逾100天時，某些水凝膠釋放蛋白質之時間則較短。當經囊封之化合物長時間保留在體內時，其由於在37℃下暴露於濕氣而可能變性或聚集，導致生物活性降低及其結構之可能變化。視所涉及之作用機制而定，可設計出合理之穩定策略。舉例而言，若發現聚集機制為經由硫基－二硫化物互換之分子間S－－S鍵形成機制，則可藉由修飾硫氫基殘基、自酸性溶液中凍乾、控制水分含量、使用適當添加劑及開發特定聚合物基質組合物來達成穩定。
可製備含有0.005%至100%範圍內之活性成份、其餘部分由無毒載劑組成之劑型或組合物。對於經口投藥而言，醫藥學上可接受之無毒組合物係藉由併有任何常用賦形劑來形成，該等常用賦形劑諸如醫藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂或糖精鈉。該等組合物包括溶液、懸浮液、錠劑、膠囊、粉末及持續釋放型調配物(諸如((但不限於))植入物及微囊封之傳遞系統)，及生物可降解之生物相容性聚合物，諸如膠原蛋白、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸及其他聚合物。該等組合物之製備方法已為習此相關技藝之人士所知。所預期之組合物可含有約0.001%－100%活性成份，在某些實施例中可含有約0.1－85%、通常約75－95%活性成份。
活性化合物或醫藥學上可接受之衍生物可與保護化合物防止自身體中快速排出之載劑(諸如延時釋放調配物或塗層)製備。
該等組合物可包括其他活性化合物以獲得所要特性之組合。出於治療或預防目的，在治療上文中所述之一或多種疾病或醫學病狀時，亦可有利地使本文中所提供之化合物或本文中所述之其醫藥學上可接受之衍生物與普通技術已知之另一種藥劑共同投藥。應瞭解該組合療法形成本文中所提供之組合物及治療方法之另一態樣。
1.經口投藥之組合物
口服醫藥劑型為固體、凝膠或液體。固體劑型可為錠劑、膠囊、顆粒及鬆散粉末。口服錠劑之類型包括經壓縮之可咀嚼口含劑及錠劑，其可經腸衣、糖衣或薄膜衣包覆。膠囊可為硬膠膠囊或軟膠膠囊，而顆粒及粉末可在與習此相關技藝之人士已知之其他成份組合下、以非發泡或發泡形式提供。
在某些實施例中，該等調配物為固體劑型，諸如膠囊或錠劑。錠劑、藥丸、膠囊、片劑及其類似劑型可含有以下具有類似性質之成份或化合物之任一者：黏合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；助流劑；甜味劑；及調味劑。
黏合劑之實例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖及澱粉糊。潤滑劑包括滑石粉、澱粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松子及硬脂酸。稀釋劑包括(例如)乳糖、蔗糖、澱粉、高嶺土、鹽、甘露醇及磷酸二鈣。助流劑包括(但不限於)膠體二氧化矽。崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉羥基乙酸鈉、褐藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。著色劑包括(例如)已獲批准之合格水溶性FD及C染料、其混合物；及懸浮於氧化鋁水合物中之水不溶性FD及C染料中之任一者。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇及人工甜味劑(諸如糖精)及多種噴霧乾燥香料。調味劑包括讓人產生快感之自植物(諸如果實)中提取出之天然香料及化合物之合成摻合物，諸如(但不限於)胡椒薄荷及水楊酸甲酯。濕潤劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧化乙烯十二烷醚。腸溶性包衣包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及對苯二甲酸乙酸纖維素。薄膜衣包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及對苯二甲酸乙酸纖維素。
若需要經口投藥，則可使化合物提供於可保護其以防胃酸性環境之組合物中。舉例而言，該組合物可調配於在胃中維持其完整性且在腸中釋放活性化合物之腸衣中。組合物亦可調配成與抗酸劑或其他該成份之組合。
當單位劑型為膠囊時，其可含有除上述類型之物質外之液體載劑，諸如脂肪油。此外，單位劑型可含有修飾單位劑型之外形的其他各種物質，例如糖衣及其他腸溶性包衣劑。該等化合物亦可以酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、噴灑劑、口香糖或其類似物之成份形式投藥。糖漿可含有除活性化合物外之作為甜味劑的蔗糖及某些防腐劑、染料及著色劑及調味劑。
該等活性物質亦可與不減弱所要作用之其他活性物質混合或與補充所要作用之物質(諸如抗酸劑、H2阻斷劑及利尿劑)混合。該活性成份為如本文中所述之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物。可包括較高濃度、高達約98重量%之活性成份。
包含於錠劑中之醫藥學上可接受之載劑為黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑及濕潤劑。腸衣錠劑由於包有腸衣因此可抵抗胃酸作用且在中性或鹼性腸中溶解或崩解。糖衣錠劑為塗有不同層之醫藥學上可接受之物質的壓製錠劑。薄膜衣錠劑為已包有聚合物或其他合適塗層之壓製錠劑。多次壓製錠劑為使用上述醫藥學上可接受之物質進行一次以上壓縮循環所製得之壓製錠劑。著色劑亦可用於以上劑型中。調味劑及甜味劑可用於壓製錠劑、糖衣錠劑、多次壓製錠劑及可咀嚼錠劑中。調味劑及甜味劑尤其適用於形成可咀嚼錠劑及口含劑。
液體口服劑型包括由非發泡顆粒復水之水溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或懸浮液及由發泡顆粒復水之發泡製劑。水溶液包括(例如)酏劑及糖漿。乳液可為水包油型或油包水型。
酏劑為透明加糖氫醇製劑。用於酏劑中之醫藥學上可接受之載劑包括溶劑。糖漿為糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液，且可含有防腐劑。乳液為兩相系統，其中一種液體以小液滴形式分散於另一種液體各處中。用於乳液中之醫藥學上可接受之載劑為非水性液體、乳化劑及防腐劑。懸浮液使用醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。用於非發泡顆粒中、待復水成液體口服劑型之醫藥學上可接受之物質包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。用於發泡顆粒中、待復水成液體口服劑型之醫藥學上可接受之物質包括有機酸及二氧化碳源。著色劑及調味劑可用於上述所有劑型中。
溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。防腐劑之實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。用於乳液中之非性水液體的實例包括礦物油及棉籽油。乳化劑之實例包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。懸浮劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、Veegum及阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖及蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油及人造甜味劑，諸如糖精。濕潤劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧化乙烯十二烷醚。有機酸包括檸檬酸及酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。著色劑包括已獲批准之合格水溶性FD及C染料及其混合物中之任一者。調味劑包括可產生令人愉快之味覺之自植物(諸如果實)中所提取的天然香料及化合物之合成混合物。
對於固體劑型而言，可將於例如碳酸丙二酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液或懸浮液囊封於明膠膠囊中。對於液體劑型而言，可將溶液(例如，於聚乙二醇中)用投藥易量測之足量醫藥學上可接受之液體載劑(例如，水)稀釋。
或者，液體或半固體口服調配物可藉由將活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、二醇、三酸甘油酯、丙二醇酯(例如，碳酸丙二酯)及其他該等載劑中且將該等溶液或懸浮液囊封於硬膠或軟膠膠囊殼中來製備。其他適用之調配物包括(但不限於)：含有本文中所提供之化合物的彼等調配物；二烷基化單伸烷基二醇或聚伸烷基二醇，包括(但不限於)1,2－二甲氧基甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇－350－二甲醚、聚乙二醇－550－二甲醚、聚乙二醇－750－二甲醚，其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量；及一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸山梨糖醇、膦酸、硫代二丙酸及其酯以及二硫代胺基甲酸酯。
其他調配物包括(但不限於)水性醇溶液，包括醫藥學上可接受之縮醛。用於該等調配物中之醇類為具有一或多個羥基之任何醫藥學上可接受之水可混溶性溶劑，包括(但不限於)丙二醇及乙醇。縮醛包括(但不限於)低碳數烷基醛之二(低碳數烷基)縮醛，諸如二乙醇縮乙醛。
在全部實施例中，錠劑及膠囊調配物可如習此相關技藝之人士所知加以包衣，以便改變或維持活性成份之溶解。因此，例如其可用習知之腸可消化塗層(諸如水楊酸苯酯、蠟及對苯二甲酸乙酸纖維素)包衣。
2.可注射劑、溶液及乳液
本文中亦涵蓋非經腸投藥，其特徵一般為皮下注射、肌肉內注射或靜脈內注射。可注射劑可製備為如液體溶液或懸浮液之習知形式，適合溶解或懸浮於液體中後再注射之固體形式，或乳液。合適之賦形劑為(例如)水、生理食鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，若須要，則待投藥之醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑、穩定劑、增溶劑及其他該等藥劑，諸如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺酯及環糊精。在一實施例中，該組合物以具有作為賦形劑之羥基丙基－β－環糊精(HPBCD)之水溶液形式投藥。在一實施例中，該水溶液含有約1%至約50% HPBCD。在一實施例中，該水溶液含有約1%、3%、5%、10%或約20% HPBCD。
本文中亦涵蓋緩慢釋放型或持續釋放型系統之植入，以便維持恆定之劑量水準。簡而言之，本文中所提供之化合物係分散於固體內部基質中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯－乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水聚合物(諸如丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯，該基質由不溶於體液中之外層聚合膜包裹，該外層聚合膜例如聚乙烯，聚丙烯，乙烯/丙烯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物，聚矽氧橡膠，聚二甲基矽氧烷，氯丁橡膠，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物，聚對苯二甲酸乙二酯離聚物，丁基橡膠表氯醇橡膠，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物，及乙烯/乙烯氧乙醇共聚物。在釋放速率控制步驟中化合物經由外層聚合膜擴散。該等非經腸組合物中所含活性化合物之百分比主要視其特定性質以及該化合物之活性及受檢者之需要而定。
組合物之非經腸投藥包括靜脈內投藥、皮下投藥及肌肉內投藥。用於非經腸投藥之製劑包括注射即用之無菌溶液，僅在使用前即與溶劑組合之無菌乾可溶性產物(諸如凍乾粉末，包括皮下錠劑)，注射即用之無菌懸浮液，僅在使用前即與媒劑組合之無菌乾不溶性產物，及無菌乳液。該等溶液可為水性的或非水性的。
若經靜脈內投藥，則合適之載劑包括生理食鹽水或磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)及含有稠化劑及增溶劑(諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物)之溶液。
用於非經腸製劑中之醫藥學上可接受之載劑包括水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、乳化劑、隔離劑或螯合劑及其他醫藥學上可接受之物質。
水性媒劑之實例包括氯化鈉注射劑、任氏注射劑(Ringers Injection)、等張性右旋糖注射劑、無菌水注射劑、右旋糖及乳酸化任氏注射劑。非水性非經腸媒劑包括植物來源之不揮發性油，棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。須將抑菌濃度或抑真菌濃度之抗微生物劑添加至封裝於多劑量容器中之非經腸製劑中，該等抗微生物劑包括苯酚或甲苯酚、汞劑、苄醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、氯化苯甲烴銨及苄索氯銨。等張劑包括氯化鈉及右旋糖。緩衝劑包括磷酸鹽及檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。懸浮劑及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80(TWEEN80)。金屬離子之鉗合劑或螯合劑包括EDTA。醫藥載劑亦包括用於水溶性媒劑之乙醇、聚乙二醇及丙二醇及用於pH值調整之氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。
醫藥學上活性化合物之濃度經調整以使得注射提供產生所要藥理學效應之有效量。準確劑量如相關技藝所知係視患者或動物之年齡、體重及病狀而啶。
單位劑量之非經腸製劑係封裝於安瓿、小瓶或具有針之注射器中。如相關技藝所知且所實施，用於非經腸投藥之全部製劑須為無菌的。
舉例而言，靜脈內或動脈內輸注含有活性化合物之無菌水溶液為有效之投藥方式。另一實施例為按需要注射含有活性物質之無菌水溶液或油溶液或懸浮液以產生所要之藥理學效應。
可注射劑經設計以用於局部投藥及全身投藥。通常，治療有效劑量經調配以含有至少約0.1% w/w至約90% w/w或90% w/w以上之活性化合物，諸如對於所治療之組織為1% w/w以上之活性化合物。活性成份可單次投藥，或可分成許多較小劑量以一定時間間隔投藥。應瞭解，治療之準確劑量及持續時間隨所治療之組織而變，且可使用已知之測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料推知來經驗性地測定。應注意，濃度及劑量值亦可隨所治療之個體的年齡而變。此外應瞭解，對於任何特定受試者而言，應根據個體需要及調配物投與者或監督調配物投與者之專業判斷隨時間調整具體給藥方案，且本文中所述之濃度範圍僅為例示性的且不欲限制所主張之調配物的範疇或實施。
該化合物可懸浮於微粉化形式或其他合適形式中，或可經衍生以產生更易溶之活性產物或產生前藥。所得混合物形式視許多因素而定，包括所欲投藥方式及化合物在選擇選定載劑或媒劑中之溶解性。有效濃度係足以改善病狀之症狀且可經驗性地判定。
3.凍乾粉末
本文中所關注之的亦為凍乾粉末，其可經復水成溶液、乳液及其他混合物以便投藥。其亦可復配及調配成固體或凝膠。
無菌凍乾粉末藉由將本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物溶解於合適溶劑中來製備。該溶劑可含有改良該粉末或由該粉末所製備之復水溶液之穩定性或其他藥理學組成的賦形劑。可使用之賦形劑包括(但不限於)：右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖、羥基丙基－β－環糊精(HPBCD)或其他合適之藥劑。該溶劑亦可含有通常為約中性pH值之緩衝劑，諸如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀或習此相關技藝之人士已知之其他該種緩衝劑。隨後將溶液無菌過濾，繼之在習此相關技藝之人士已知之標準條件下凍乾，產生所要調配物。一般而言，所得溶液可分配至小瓶內以便凍乾。各小瓶將含有單次劑量(10－1000 mg、100－500 mg、10－500 mg、50－250 mg或25－100 mg)或多次劑量之化合物。凍乾粉末可在諸如約4℃至室溫之適當條件下儲存。
用注射用水將此凍乾粉末復水，產生供非經腸投藥使用之調配物。對於復水而言，每毫升無菌水或其他合適載劑可添加約1－50 mg、約5－35 mg或約9－30 mg之凍乾粉末。準確量視選定化合物而定。該量可經驗性地判定。
4.表面投藥
表面用混合物係如針對局部投藥及全身投藥所述加以製備。所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物，且可調配為乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、發泡劑、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、皮膚貼片或任何其他適於表面投藥之調配物。
該等化合物或其醫藥學上可接受之衍生物可調配為氣霧劑以便表面施藥，諸如藉由吸入施藥。投予呼吸道之該等調配物可為單獨或與惰性載劑(諸如乳糖)組合之用於噴霧器之氣霧劑或溶液形式，或用於次入之微細粉末。在該種狀況下，調配物顆粒將通常具有50微米以下或10微米以下之直徑。
該等化合物可調配成凝膠、乳膏及洗劑形式以便局部或表面施與，諸如向皮膚及黏膜(諸如在眼中)之表面施藥，且可經調配以用於向眼施藥或腦池內施藥或脊柱內施藥。表面投藥包括經皮傳遞及向眼或黏膜投藥或吸入療法。亦可投與單獨或與其他醫藥學上可接受之賦形劑組合之活性化合物的鼻用溶液。
該等溶液，尤其意欲眼用之彼等溶液，可用適當之鹽調配為pH值約5－7之0.01%－10%等張溶液。
5.用於其他投藥途徑之組合物
本文中亦涵蓋其他投藥途徑，諸如表面施藥、經皮貼片及直腸投藥。
舉例而言，用於直腸投藥之醫藥劑型為全身作用之直腸栓劑、膠囊及錠劑。本文中所使用之直腸栓劑意謂插入直腸內之固體，其在體溫下融化或軟化，從而釋放一或多種藥理學活性成份或治療活性成份。用於直腸栓劑中之醫藥學上可接受之物質為提高融點之基質或媒劑及藥劑。基質之實例包括可可脂(可可豆油)、甘油－明膠，卡波蠟(carbowax)(聚氧乙二醇)，及脂肪酸單甘油酯、脂肪酸二甘油酯與脂肪酸三甘油酯之適當混合物。可使用各種基質之組合。提高栓劑融點之藥劑包括鯨蠟及蠟。直腸栓劑可藉由壓縮方法或藉由成形法製備。直腸栓劑之典型重量約為2至3 gm。
用於直腸投藥之錠劑及膠囊係使用與經口投藥之調配物相同的醫藥學上可接受之物質及相同之方法製造。
6.持續釋放型組合物
本文中所提供之活性成份可藉由控制釋放方式或藉由一般技術者熟知之傳遞裝置投藥。實例包括(但不限於)以下美國專利中所述之彼等物：第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；及第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號、第5,639,480號、第5,733,566號、第5,739,108號、第5,891,474號、第5,922,356號、第5,972,891號、第5,980,945號、第5,993,855號、第6,045,830號、第6,087,324號、第6,113,943號、第6,197,350號、第6,248,363號、第6,264,970號、第6,267,981號、第6,376,461號、第6,419,961號、第6,589,548號、第6,613,358號、第6,699,500號及第6,740,634號，各專利均以引用的方式併入本文中。使用該等劑型可提供一或多種活性成份之緩慢釋放或控制釋放，例如使用羥丙基甲基纖維素、其他聚合基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層塗層、微粒、脂質體、微球體或其組合以提供所要不同比例之釋放分佈。可易於選擇一般技術者已知之合適控制釋放調配物(包括本文中所述之彼等物)以與本文中所提供之活性成份一起使用。
所有控制釋放型醫藥產品具有改良藥物治療之共同目標，其優於藉由其非控制型對應物所達成之目標。理想地，在醫藥治療中使用經最佳設計之控制釋放型製劑的特點在於可在最短時間內使用最少藥物治療或控制病狀。控制釋放型調配物之優點包括延長藥物活性、降低給藥頻率及增強患者順應性。此外，控制釋放型調配物可用於影響藥物作用之起始時間或其他特性，諸如藥物之血液含量，且從而可影響副效應(例如，不利效應)之發生。
大部分控制釋放型調配物經設計以起初釋放一定量之迅速產生所要治療效應之藥物(活性成份)，且逐漸並不斷釋放其他量之藥物以在延長時間內維持此水準之治療或預防效應。為維持藥物在體內之此恆定含量，藥物須以置換一定量之所代謝藥物之速率自劑型中釋放且自體內分泌。活性成份之控制釋放可受各種條件刺激，包括(但不限於)pH值、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。
在某些實施例中，該藥劑可使用靜脈內輸注、可植入滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投藥方式投藥。在一實施例中，可使用泵。在另一實施例中，可使用聚合物質。在又一實施例中，可將控制釋放系統置於治療靶點附近，亦即從而僅需要全身劑量中之一部分。在有些實施例中，將控制釋放裝置引入受檢者之不當免疫活化或腫瘤之位點附近。活性成份可分散於固體內部基質中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯－乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水聚合物(諸如丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯，該基質由不溶於體液中之外層聚合膜包裹，該外層聚合膜例如聚乙烯，聚丙烯，乙烯/丙烯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物，聚矽氧橡膠，聚二甲基矽氧烷，氯丁橡膠，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物，聚對苯二甲酸乙二酯離聚物，丁基橡膠表氯醇橡膠，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物，及乙烯/乙烯氧乙醇共聚物。在釋放速率控制步驟中，活性成份則經由外層聚合膜擴散。該等非經腸組合物中所含活性成份之百分比主要視其特定性質以及受檢者之需要而定。
7.靶向調配物
本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物亦可經調配以靶向待治療之受檢者體內的特定組織、受體或其他區域。許多該等靶向方法已為習此相關技藝之人士所熟知。本文中涵蓋用於本發明之組合物中的所有該等靶向方法。關於靶向方法之非限制性實例，請參見(例如)美國專利第6,316,652號、第6,274,552號、第6,271,359號、第6,253,872號、第6,139,865號、第6,131,570號、第6,120,751號、第6,071,495號、第6,060,082號、第6,048,736號、第6,039,975號、第6,004,534號、第5,985,307號、第5,972,366號、第5,900,252號、第5,840,674號、第5,759,542號及第5,709,874號。
在一實施例中，脂質懸浮液(包括靶向組織之脂質體，諸如靶向腫瘤之脂質體)亦可適用作醫藥學上可接受之載劑。該等物質可根據習此相關技藝之人士已知之方法製備。簡而言之，諸如多層微脂粒(MLV)之脂質體可藉由將卵磷脂醯膽鹼及腦磷脂醯絲胺酸(7：3莫耳比)在燒瓶內凍乾來形成。添加本文中所提供之化合物於無二價陽離子之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中的溶液且震盪該燒瓶直至脂質膜分散為止。洗滌所得微脂粒以移除未囊封之化合物，藉由離心作用粒化，且接著再懸浮於PBS中。
D.評價化合物之活性
使用標準生理學、藥理學及生物化學程序測試化合物以鑑別具有選擇性調節激酶活性之生物活性的彼等化合物。
該等檢定包括(例如)生物化學檢定，諸如結合檢定、放射性結合檢定、螢光偏振檢定、基於螢光共振能量轉移(FRET)之檢定(一般參見Gtickman等人，J.Biomolecular Screening,7，第1 3至10期(2002))以及各種基於細胞之檢定。
能使該等檢定以高產量方式運作的高產量篩選系統可市售(參見(例如)Zymark Corp.,Hopkinton,MA；Air Technical Industries,Mentor,OH；Beckman Instruments Inc.,Fullerton,CA；Precisiin Systems,Inc.,Natick,MA)。該等系統通常自動操作全部程序，包括所有樣品吸移及試劑吸移、液體分配、定時培育及對適於檢定之偵測器中之微孔板的最後讀數。該等可配置系統提供高產量及快速起動以及高可撓性及定製化程度。該等系統之製造商提供用於各種高產量系統之詳細方案。因此，例如Zymark Corp.提供描述用於偵測基因轉錄之調節、配位體結合及其類似情形之篩選系統的技術說明。
在一實施例中，抑制係在活體外測定。在一特定實施例中，抑制藉由磷酸化檢定來評價。可使用任何合適之磷酸化檢定。舉例而言，可對完整細胞使用膜自體磷酸化檢定、受體自體磷酸化檢定，且可使用ELISA。參見(例如)Gazit等人，J.Med.Chem.(1996)39：2170－2177,Current Protocols In Molecular Biology(Ausubel等人編，2001)中之第18章。
此外，各種基於細胞之檢定方法可成功用於篩選檢定中以鑑別及描繪本文中所提供之化合物的特異性。適用於該等檢定中之細胞包括具有野生型或突變型之細胞。在一實施例中，野生型為無組成性活性、但經二聚作用活化之激酶。舉例而言，突變型FLT3激酶經由活化域之內部串聯重複突變或點突變而具組成性活性。合適之細胞包括源自患者樣品、經由細胞培養之彼等細胞以及使用分子生物學常規技術(例如，反轉錄病毒轉導、轉染、誘變等)所獲得之細胞。例示性細胞包括：經例如MSCV反轉錄病毒構築體FLT3－ITD(Kelly等人，2002)轉導之Ba/F3或32Dc13細胞；Molm－13及Molm14細胞株(Fujisaki Cell Center,Okayama,Japan)；HL60(AML－M3)、AML193(AML－M5)、KG－1、KG－la、CRL－1873、CRL－9591及THP－1(American Tissue Culture Collection,Bethesda,MD)或任何源自患有造血惡性病之患者之合適細胞株。
在有些實施例中，本文中所述之化合物可有效抑制受體酪胺酸激酶。顯著抑制受體酪胺酸激酶活性係指IC50 小於或等於100 μM。在一實施例中，該化合物可以小於或等於50 μM之IC50 抑制活性；在其他實施例中，以小於或等於10 μM之IC50 抑制活性；在其他實施例中，以小於1 μM、小於100 nM或小於50 nM之IC50 抑制活性。由於IC50 提供關於該化合物之活體內有效性之指示，因此較低IC50 較佳。治療使用時亦應考慮相關技藝已知之其他因素，諸如化合物半衰期、生物分佈及毒性。該等因素可使具有較低IC50 之化合物具有比具有較高IC50 之化合物更大的活體內功效。在一實施例中，抑制活性之化合物係以有效酪胺酸磷酸化(亦即IC50 )小於其細胞毒性效應(LD50 )之劑量投藥。
化合物結合亦可使用噬菌體呈現暴露於噬菌體頭部之外表面上之融合蛋白來測定，例如使用如Fabian等人，(Nat Biotechnol.2005 23(3)：329－36)中所述之基於親和力的噬菌體呈現篩選系統來測定。此方法使用競爭結合檢定來測定所關注之化合物與作為融合蛋白表現於T7細菌噬菌體之表面上之蛋白質的相對親和力。該檢定使用經所關注之激酶標記的噬菌體及與待測試之化合物組合的固著餌。直接或間接結合激酶之測試化合物與固著餌競爭且防止激酶標記之噬菌體結合固體支撐物。若該化合物不結合激酶，則標記噬菌體可經由激酶與固著餌之間的相互作用結合固體支撐物。結果可藉由確定與固體支撐物結合之融合蛋白的量來讀出，此舉可藉由傳統空斑檢定或藉由使用噬菌體基因組作為模板之定量PCR(QPCR)來達成。
E.化合物及組合物之使用方法
本文中亦提供使用所揭示之化合物及組合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥治療、預防或改善經由蛋白激酶活性所介導或所影響之疾病或病症或經由蛋白激酶活性所介導或所影響之疾病或病症中之一或多種症狀的方法(參見，Krause及Van Etten,N Engl J Med (2005)353(2)：172－187，Blume－Jensen及Hunter,Nature (2001)411(17)：355－365及Plowman等人，DN & P,7：334－339(1994))。符合以上描述，該等疾病或病症包括(但不限於)：1)癌瘤包括Kit介導之癌瘤；腺癌；鱗狀細胞癌；腺鱗癌；畸胎癌；頭頸部癌；腦癌；顱內癌；膠質母細胞瘤，包括PDGFR介導之膠質母細胞瘤；多形性膠質母細胞瘤，包括PDGFR介導之多形性膠質母細胞瘤；神經母細胞瘤；喉癌；多發性內分泌瘤2A及2B(MENS 2A及MENS 2B)，包括RET介導之MENS；甲狀腺癌，包括偶發性及家族性甲狀腺髓樣癌；乳突狀甲狀腺癌；甲狀旁腺癌，包括任何RET介導之甲狀腺癌；濾泡性甲狀腺癌；未分化甲狀腺癌；支氣管類癌；燕麥細胞癌；肺癌；小細胞肺癌，包括flt－3及/或Kit介導之小細胞肺癌；胃癌；胃腸癌；胃腸基質腫瘤(GIST)，包括Kit介導之GIST及PDGFRα介導之GIST；結腸癌；結腸直腸癌；胰腺癌；胰島細胞癌；肝癌；轉移至肝之癌轉移；膀胱癌；腎細胞癌，包括PDGFR介導之腎細胞癌；生殖泌尿道癌；卵巢癌，包括Kit介導及/或PDGFR介導之卵巢癌；子宮內膜癌，包括CSF－1R介導之子宮內膜癌；子宮頸癌；乳癌，包括Flt－3介導及/或PDGFR介導之乳癌；前列腺癌，包括Kit介導之前列腺癌；生殖細胞腫瘤，包括Kit介導之生殖細胞腫瘤；精原細胞瘤，包括Kit介導之精原細胞瘤；無性細胞瘤，包括Kit介導之無性細胞瘤；黑色素瘤，包括PDGFR介導之黑色素瘤；轉移至骨之癌轉移，包括CSF－1R介導之骨癌轉移；轉移性腫瘤，包括VEGFR介導之腫瘤；基質腫瘤；神經內分泌腫瘤；腫瘤血管生成，包括VEGFR介導之腫瘤血管生成；混合型中胚層腫瘤；b)肉瘤，包括PDGFR介導之肉瘤；骨肉瘤；成骨肉瘤；骨癌；神經膠質瘤，包括PDGFR介導及/或CSF－1R介導之神經膠質瘤；星形細胞瘤；血管腫瘤，包括VEGFR介導之血管腫瘤；卡堡氏肉瘤；癌肉瘤；血管肉瘤，包括VEGFR3介導之血管肉瘤；淋巴管肉瘤，包括VEGFR3介導之淋巴管肉瘤；c)骨髓瘤；白血病；骨髓增生性疾病；急性骨髓性白血病(AML)，包括flt－3介導及/或KIT介導及/或CSF1R介導之急性骨髓性白血病；慢性骨髓性白血病(CML)，包括Flt－3介導及/或PDGFR介導之慢性骨髓性白血病；骨髓發育不良白血病，包括Flt－3介導之骨髓發育不良白血病；骨髓發育不良症候群，包括Flt－3介導及/或Kit介導之骨髓發育不良症候群；特發性高嗜伊紅血球增多症候群(HES)，包括PDGFR介導之HES；慢性嗜伊紅血球白血病(CEL)，包括PDGFR介導之CEL；慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)；肥大細胞白血病，包括Kit介導之肥大細胞白血病或全身性肥大細胞增多症，Kit介導之全身性肥大細胞增多症；及d)淋巴瘤、淋巴組織增生性疾病、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、B細胞急性淋巴母細胞白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病、天然殺手(NK)細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤及天然殺手(NK)細胞淋巴瘤，其中任一者可經Flt－3介導及/或經PDGFR介導；朗格漢斯細胞組織細胞增多病，包括CSF－1R介導及flt－3介導之朗格漢斯細胞組織細胞增多病；肥大細胞腫瘤及肥大細胞增多症；2)非惡性增生疾病：動脈粥樣硬化症，包括PDGFR介導之動脈粥樣硬化症；血管成形後再狹窄，包括PDGFR介導之再狹窄；及纖維增生性病症，諸如阻塞性細支氣管炎及特發性骨髓纖維化，兩者均可經PDGFR介導；3)發炎性疾病或與免疫功能紊亂相關之病症：免疫缺乏；免疫調節；自體免疫疾病；組織移植排斥反應；移植物抗宿主疾病；傷口癒合；腎病；多發性硬化症；甲狀腺炎；1型糖尿病；類肉瘤病；過敏性鼻炎；發炎性腸病，包括克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎；全身性紅斑狼瘡(SLE)；關節炎；骨關節炎；類風濕性關節炎；骨質疏鬆症；哮喘及慢性阻塞性肺病(COPD)，包括上述任何經flt－3介導及/或經CSF－1R介導之疾病；及4)經由病毒或細菌性病原體介導之傳染性疾病及敗血症，包括KIT介導之敗血症。
亦提供使用本文中所提供之化合物及組合物或其醫藥學上可接受之衍生物調節激酶在細胞、組織或整個有機體中之活性或亞細胞分佈的方法。
高度關注之激酶，亦即介導上述疾病或病症之一或多者的彼等激酶，包括(但不限於)以下酶：1)血小板源生長因子受體(PDGFR)亞家族，包括PDGFR α、PDGFR β、CSF－1R、Kit及Flt3；2)血管內皮生長因子(VEGF)受體亞家族，其包括VEGFR1(Flt1)、VEGFR2(KDR或Flk1)及VEGFR3(Flt4)；3)胰島素受體(IR)亞家族，其包括胰島素樣生長因子I受體(IGF－1R)；4)Ret；5)HER(EGFR)亞家族；6)FGFR亞家族；7)HGFR(Met)亞家族；8)Abl蛋白酪胺酸亞家族；9)Src亞家族，其包括Src、Yes1、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr及Yrk；10)Frk、Btk、Csk、Abl、Syk、Fes、Fps、Fak、Jak及Ack(及其各自亞家族)；11)選自由前列腺源sterile 20、sterile 11及sterile 7組成之群的激酶；12)cam激酶亞家族(鈣調素調節之激酶及相關激酶)；13)AGC亞家族；及14)CMGC亞家族(cdk、map激酶、糖原合成酶激酶及clk)。
F.組合治療
此外，習此相關技藝之人士應瞭解，本文中所提供之化合物、異構體、前藥及醫藥學上可接受之衍生物(包括含有該等化合物之醫藥組合物及調配物)可用於多種組合治療中以治療上述病狀及疾病。因此，本文中亦涵蓋本文中所提供之化合物、異構體、前藥及醫藥學上可接受之衍生物與其他活性藥劑之組合用於治療本文中所述之疾病/病狀的用途。
在一實施例中，該等其他藥劑包括(但不限於)抗癌劑及消炎劑。
本文中所提供之化合物或組合物或其醫藥學上可接受之衍生物可與以上一或多種藥劑同時投藥，或在其投藥之前或之後投藥。
亦提供含有本文中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物與以上一或多種藥劑的醫藥組合物。
亦提供治療或預防症狀發作或癌症之相關併發症及相關疾病及病症的組合療法，其包含將本文中所揭示之化合物或組合物之一者或其醫藥學上可接受之衍生物與一或多種抗癌劑一起投予需要其之受檢者。
G.化合物之製備
本文中所提供之合成實例中之起始物質可獲自商業來源或經由文獻程序(例如，March Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure,(1992)第4版；Wiley Interscience,New York)獲得。除非另有說明，否則所有市售化合物無需進一步純化便可使用。如所說明，所有實驗中均使用CDCl3 (99.8% D,Cambridge Isotope Laboratories)。質子(1 H)核磁共振(NMR)光譜記錄於Bruker Avance 300 MHz NMR光譜儀上。有效峰值列表展示且通常包括：質子數，及多重性(s：單峰；d：二重峰；t：三重峰；q：四重峰；m：多重峰；br s：寬單峰)。相對於四甲基矽烷，以百萬份數(δ)報導化學位移。以電噴霧電離(ESI)質譜獲得低解析度質譜(MS)，將其記錄於使用逆相條件(乙腈/水，0.05%乙酸)之Shimadzu HPLC/MS儀上。HPLC係使用Varian HPLC系統及管柱執行。急驟層析係使用Merck矽膠60(230－400目)、按照標準方案執行(Still等人，(1978)J.Org.Chem.43：2923)。
應瞭解，在以下描述中，所述式之取代基及/或變數之組合只有當該等作用在標準條件下產生穩定化合物時才可允許。
習此相關技藝之人士亦應瞭解，在下述方法中，中間化合物中官能基可能需要藉由合適之保護基加以保護。該等官能基包括羥基、胺基、巰基及羧酸基團。適用於羥基之保護基包括三烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基(例如，第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基)、四氫哌喃基、苄基及其類似保護基。適用於胺基、脒基及胍基之保護基包括第三丁氧羰基、苄氧羰基及其類似保護基。適用於巰基之保護基包括－C(O)－R(其中R為烷基、芳基或芳烷基)、對甲氧基苄基、三苯甲基及其類似保護基。適用於羧酸基團之保護基包括烷基酯、芳基酯或芳烷基酯。
保護基可根據標準技術添加或移除，其已為習此相關技藝之人士所熟知且如本文中所述。保護基之用途詳述於Green,T.W.及P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，第2版，Wiley－lnterscience中。
一般技術者易斷定針對各流程之反應條件可對各取代基作何選擇。此外，該等取代基係選自如本說明書上文所述之組成部分，且可根據一般技術者已知之流程與起始物質、中間物及/或最終產物連接。
又，本文中所提供之化合物可以一或多種異構體(亦即E/Z異構體、對映異構體及/或非對映體)形式存在將顯而易見。
除非另有說明，否則式(I)化合物一般可如以下流程中所述加以製備，各種取代基R1 －R3 、X、Z1 、Z2 、Z3 及R4 係如發明內容部分中所定義。
一般合成流程及實例
各實施例藉由以下合成流程及實例進一步說明，其無論如何不應理解為限制。產生所示資料之實驗程序於下文中更詳細論述。對於本文中所有調配物而言，可如相關技藝所知，按比例地混配多次劑量。為達成該等目的，可以習知方式使用習用裝置應用塗層、層及囊封。
本發明標的物已用說明性方式描述，且應瞭解，所用術語欲為說明性而非限制性。因此，習此相關技藝之人士應瞭解，可改變諸如溶劑選擇、反應溫度、體積、反應時間之條件，而仍能製備所要化合物。此外，習此相關技藝之人士亦應瞭解，以下實例中所提供之多種試劑可用其他合適之試劑替換。參見(例如)Smith及March,Advanced Organic Chemistry，第5版(2001)。
脲衍生物之通用合成－流程1
某些脲可經由形成異氰酸酯基中間物、繼之使其與苯胺衍生物反應而形成。經由逐滴添加氯甲酸三氯甲酯(1.1當量)使相應胺衍生物在無水甲苯中在0℃下反應，可初步生成異氰酸酯基中間物(1)。通常將反應物在0℃下攪拌且使其溫至室溫隔夜。接著可移除溶劑，且將所得混合物在合適之溶劑系統(例如乙酸乙酯)中再結晶。
接著可使中間物(1)與經適當取代之苯胺衍生物反應以形成相應脲。
一般而言，可使相應異氰酸酯衍生物(1)與溶於甲苯中之經適當取代之苯胺(1當量)在高溫下反應。通常可將反應物在50℃下攪拌三至六小時。反應完成後，移除溶劑且藉由HPLC純化混合物。
脲轉化為硫脲－流程2
經由使用拉韋松試劑可將脲轉化為硫脲。一般而言，可將拉韋松試劑添加至於甲苯中之起始脲中，且將反應物加熱至100℃歷時8小時，接著冷卻，在真空中移除溶劑且藉由HPLC純化硫脲。
N－經取代之脲之合成－流程3
可產生N－經取代之脲，其限制條件為R不含有反應性第一胺或第二胺。通常可將相應異氰酸酯於二甲基乙醯胺中之溶液添加至相應N－烷基苯胺衍生物之溶液中，且將混合物在80℃下加熱隔夜。冷卻至室溫後，添加水且將混合物用EtOAc萃取。將經組合之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且蒸發。產物之純化可藉由急驟層析(例如經由矽膠，且使用己烷、0－50% EtOAc作為溶劑系統)達成。
苯并噻唑及苯并噁唑衍生物之通用合成－流程4
適當之2－胺基－6－羥基苯并衍生物可根據對Lau及Gompf：J.Org.Chem.1970,35,4103－4108之文獻程序稍加修改來製備。通常可將硫脲或脲於乙醇與濃鹽酸之混合物中之經攪拌溶液添加至1,4－苯醌於熱乙醇中之溶液中。通常將反應物在室溫下攪拌24小時且接著濃縮至乾。將殘餘物用熱乙腈濕磨，且將所得固體過濾並乾燥。藉由將鹽酸鹽溶解於水中，用乙酸鈉中和且過濾收集固體而獲得游離鹼。所得化合物在下文中用於形成相應苄基衍生物。
苯并噻唑異構體之通用合成－流程5 下文所示之兩種苯并噻唑異構體(2－胺基－苯并噻唑－4－醇及2－胺基－苯并噻唑－6－醇)可市售。
非市售之兩種衍生物(2－胺基－苯并噻唑－5－醇及2－胺基－苯并噻唑－7－醇)可如以下流程中所述，藉由用硫氰酸銨使3－甲氧基苯胺環化，繼之用三溴化硼進行脫甲基化來獲得：
苯并噻唑上之酯取代可如下文中所述，藉由用硫氰酸銨使(4－胺基)－苯乙酸環化，繼之逐滴添加於甲醇中之濃硫酸進行甲基化來獲得：
苄基衍生物之通用合成－流程6
使流程4及5之反應產物與溶於乙醇中之2'－溴－4－硝基苯乙酮反應，且通常加熱至回流隔夜。接著將溶液在冰水浴中冷卻至0℃，且藉由真空過濾收集產物。在真空下經P2 O5 乾燥之後，可分離產物
通用還原步驟－流程7
可使用i、ii或iii中所示之任何經過渡金屬調控之標準反應將硝基還原為胺。亦可使用硫調控之還原法或習此相關技藝之人士已知之其他任何還原法來還原硝基。通常，將氯化銨及鐵粉(i)添加至流程6之中間物於適當溶劑(異丙醇/水(3：1)或70%乙醇)中之懸浮液中，接著在有力攪拌下加熱至回流歷時3小時至隔夜。將所得混合物經由矽藻土過濾，且將濾餅用熱異丙醇(150 ml)洗滌。將濾液濃縮，傾注入飽和碳酸氫鈉中，且用二氯甲烷萃取3次。將經組合之有機相經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得經還原之中間物。在其中R1 基團在最後步驟中修改成增溶基之替代反應順序中，可使流程6之中間物於乙醇中之懸浮液與氯化錫(iii)混合且加熱至約95℃隔夜。接著將混合物用水稀釋，用NaHCO3 將pH值調整至約pH 8，且用二氯甲烷萃取三次。將經組合之有機相經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得經還原之中間物。
通用胺偶合反應－流程8
A.為形成脲，通常使上述中間物之懸浮液與於甲苯中或同等非質子性溶劑中之適當異氰酸酯反應，且在40－120℃下加熱隔夜。將反應藉由傾注入二氯甲烷與水之含有少量MeOH之混合物中來中止且用飽和NaHCO3 水溶液中和。將水相用二氯甲烷萃取兩次，將經組合之有機萃取物經MgSO4 乾燥且過濾。將濾液濃縮且添加乙醚以使產物沉澱。將沉澱物藉由過濾收集，用乙醚洗滌，且在真空下乾燥以獲得游離鹼。
B.為形成如上所示之苯基醯胺，通常使經適當取代之羧酸在HOBt(1－羥基苯并三唑水合物)及EDCI(N－(3－二甲基胺基丙基)－N'－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽)條件下於無水DMF中與經適當取代之苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基－苯胺反應。
醚衍生物之合成－流程9
通常，可使苄基衍生物與適當之氯烷基衍生物於無水DMF中反應。向該混合物中添加碳酸鉀，且視情況添加碘化四丁基銨。接著將懸浮液加熱至80－90℃歷時5至8小時，或直至反應如藉由LCMS測定已完成為止。將混合物冷卻至室溫，傾注入水中，且使其靜置1－3小時。將所得沉澱物藉由真空過濾收集且在真空下乾燥。接著可如流程7或8中所述，使還原後之所得中間物與脲或醯胺衍生物偶合。在替代合成順序中，該衍生作用在偶合步驟之後發生以形成脲或醯胺。
添加碳鏈取代基之通用流程－流程10 咪唑苯并噻唑環之苯并部分上之取代基的碳鏈長度可在苯并噻唑形成之步驟(流程5)使用適當之4－胺基苯基羧酸加以調整。用2'－溴－4－硝基苯乙酮進行第二個環化步驟(流程6)後，還原硝基(流程7)且偶合以形成醯胺或脲(流程8)，可使所得中間物與胺反應以製備如下文所示之醯胺類似物，接著可將其還原成胺類似物。
或者，如下文所示，在合成[2－(4－硝基－苯基)－咪唑并[2,1b][1,3]苯并噻唑－7－基]乙酸酯時，可使乙酸酯懸浮液與氫氧化鋰反應，接著與胺反應以形成醯胺類似物，用多種還原劑(諸如硼烷二甲基硫醚)還原以形成烷基胺取代基，且最後與適當之異氰酸酯偶合以製成脲。
替代性脲衍生物之通用流程－流程10
為在R4 位置引入變數，脲可以如下方式製備：將經適當取代之苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯胺(1當量)溶於10 mL非質子性溶劑(例如，無水CHCl3 )中且冷卻至0℃。添加二碳醯氯或任何碳醯氯同等物(1.5當量)，且將混合物攪拌3 h，同時溫至室溫。在20℃、在真空下蒸發溶劑後，將殘餘物溶於10 mL無水THF中，且添加1.4當量胺，且在25℃－125℃之間將混合物攪拌隔夜。將溶劑在真空下蒸發且將粗產物藉由HPLC純化。
由3－胺基－5－第三丁基異噁唑製備3－異氰酸酯基－5－第三丁基異噁唑－流程11
將於甲苯及CH2 Cl2 中之3－胺基－5－第三丁基異噁唑冷卻至－20℃。當溫度達到<10℃時，將三碳醯氯以一份添加。繼續冷卻至<－20℃。在－20℃至－15℃下經60分鐘逐滴添加於甲苯中之三乙胺。添加完成後，將反應混合物在－20℃至－15℃下攪拌30分鐘。藉由TLC監測反應，TLC應指示~80%之異氰酸酯形成。
在某些實施例中，本文中所提供之化合物的酸式鹽可藉由將酸(包括過量酸)添加至如本文中所述而製備之游離鹼中來製備。
應瞭解，上述實施方式及附加實例僅為說明性的，且不應視作對本發明標的物範疇之限制。所揭示之實施例的各種更改及修改對習此相關技藝之人士而言將顯而易見。在不脫離本發明之精神及範疇的情況下可作出該等更改及修改，包括(但不限於)與本文中所提供之化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物及/或使用方法相關之彼等更改及修改。本文中所引用之美國專利及公開案均以引用的方式併入本文中。
實例
實例1：製備N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]苯基}脲[化合物A1] A.為製備中間物2－(4－硝基苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑，將2－胺基苯并噻唑(751 mg，5 mmol)及2－溴－4'－硝基苯乙酮(1.22 g，5 mmol)溶於乙醇中且加熱至回流隔夜。接著將溶液在室溫下冷卻24小時。藉由過濾收集沉澱物，用甲醇洗滌且在真空下乾燥。
B.為製備2－(4－胺基－苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑，製備步驟A之中間物(428 mg，1.5 mmol)於異丙醇中之懸浮液，且向其中添加鐵粉(419 mg，7.5 mmol)。在有力攪拌下將懸浮液加熱至回流隔夜。藉由LCMS證明反應完成。將1 N HCl添加至混合物中且冷卻至室溫。藉由過濾收集沉澱物且用若干體積之甲醇洗滌以溶解全部有機物質。將濾液蒸發且與甲苯共沸。將所得油狀物添加至冷飽和NaHCO3 溶液(20 ml)中且進行超音處理。將懸浮液用甲苯稀釋且共沸。將所得殘餘物用CHCl3 濕磨，且將沉澱物過濾且用CHCl3 洗滌。將濾液濃縮且經由急驟層析(CH2 Cl2 /5% MeOH/0.5% Et3 N)純化。
C.為製備標題化合物，將步驟B之中間物(133 mg，0.5 mmol)與5－第三丁基異噁唑－3－異氰酸酯(83 mg，0.5 mmol)於二氯甲烷中之懸浮液加熱至90℃歷時兩小時。將所得懸浮液濃縮且經由急驟層析(CH2 Cl2 /MeOH)純化。1 H NMR (DMSO－d6 )δ 9.65(s,1H),8.9(s,1H),8.7(s,1H),8.05(d,1H),7.95(d,1H),7.8(d,2H),7.65(m,3H),7.4(t,1H),6.55(s,1H),1.3(s,9H)；LC－MS(ESI)432(M＋H)＋ 。
D.以下化合物由經適當官能化之2－胺基苯并噻唑藉由用2－溴－4'－硝基苯乙酮環化，繼之還原且在步驟B及C中所述反應條件下與異噁唑異氰酸酯偶合而製備。
1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－[4－(7－氟－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基)－苯基]－脲；LC－MS(ESI)450(M＋H)＋ ；[化合物A2]1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－[4－(7－甲基－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基)－苯基]－脲；LC－MS(ESI)445(M＋H)＋ ；[化合物A3]1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－[4－(7－羥基－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基)－苯基]－脲；1 H NMR(CDCl3 )10.0(s,1H)；9.6(s,1H)；8.9(s,1H)；8.6(s,1H)；7.9(m,3H)；7.6(m,2H)；7.4(s,1H)；6.7(s,1H)；1.4(s,9H)；[化合物A4]及1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－[4－(7－甲氧基－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基)－苯基]－脲；1 H NMR(甲醇－d4 )8.3(s,1H)；7.8(d,3H)；7.5(m,4H)；7.2(d,1H)；6.4(s,1H)；3.8(s,3H)；1.4(s,9H)。[化合物A5]
實例2：製備1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－[4－(7－嗎啉－4－基－苯并[d]咪唑[2,1－b]噻唑－2－基)－苯基]－脲；[化合物A6] A.製備中間物6－嗎啉－4－基－苯并噻唑－2－胺：將NH4 SCN(2.28 g，30 mmol)分若干次少量地添加至4－N－嗎啉基苯胺(1.78 g，10 mmol)於乙酸(20 mL)中之溶液中。將混合物攪拌30分鐘後，將溴於乙酸中之溶液(1.6 g溴於5 mL乙酸中)添加至混合物中且在室溫下攪拌隔夜。接著將混合物在90℃下加熱30分鐘，且接著冷卻，且用飽和NaHCO3 中和，且接著用CH2 Cl2 萃取三次。將經組合之有機相經MgSO4 乾燥且濃縮至乾。將30 mL之10% HCl添加至殘餘物中，且用飽和NaHCO3 中和，得到褐色固體(1.541 g，66%)。
B.製備中間物7－嗎啉－4－基－2－(4－硝基－苯基)－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑：將步驟A之中間物(0.300 g，1.27 mmol)與2－溴－4'－硝基苯乙酮(0.341 g，1.4 mmol)之混合物組合於乙醇(10 ml)中，且加熱至回流隔夜。將反應物用飽和NaHCO3 中止且用乙酸乙酯萃取。將萃取液濃縮，且藉由SiO2 －急驟層析，使用0－100%乙酸乙酯/己烷純化以獲得褐色固體(0.211 g，44%)。
C.製備4－(7－嗎啉－4－基－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基)苯胺：將步驟B之中間物(0.200 g，0.53 mmol)與SnCl2 ．2H2 O(0.600 g，2.65 mmol)於乙醇(10 mL)中之混合物在95℃下加熱隔夜。藉由LCMS證明反應完成。將混合物傾注入40 mL水中，且使用飽和NaHCO3 將pH值調整至8，且接著用CH2 Cl2 萃取三次。將經組合之有機物經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由SiO2 急驟層析，使用甲醇/乙酸乙酯作為溶離劑純化殘餘物以獲得經還原之中間物(0.112 g，61%)。
D.製備標題化合物：將於THF(10 mL)中之5－(第三丁基)異噁唑－3－異氰酸酯(0.052 g，0.3 mmol)添加至步驟B之中間物(0.110 g，0.3 mmol)之懸浮液中，且加熱至回流隔夜。藉由LCMS證明反應完成。移除THF後，藉由SiO2 急驟層析，使用甲醇/乙酸乙酯作為溶離劑純化殘餘物以獲得呈固體狀之標題化合物(0.042 g，27%)；1 H NMR(CDCl3 )δ 9.3(br,1H),7.84(d及s,3H),7.60(d,2H),7.50(d及s,2H),7.19(s,1H),7.04(d,1H),5.84(s,1H),3.90(t,4H),3.19(t,4H),1.36(s,9H)。
E. 1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(4－甲基－哌嗪－1－基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲以與步驟A－D類似之方式製備，除在步驟A中用6－(4－甲基哌嗪－1－基)－1,3－苯并噻唑－2－胺替換6－嗎啉－4－基苯并噻唑－2－基胺外。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.3(br,1H),7.84(d及s,3H),7.59(br,1H),7.56(d,2H),7.49(d,1H),7.20(d,1H),7.05(dd,1H),5,86(s,1H),3.250(t,4H),2.62(t,4H),2.38(s,3H),1.36(s,9H)。[化合物A7]
實例3：製備N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{4－[7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]苯基}脲[化合物B1] A.中間物2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－醇根據對Lau及Gompf：J.Org.Chem.1970,35,4103－4108之文獻程序稍加修改來製備。將1,4－苯醌(21.6 g，0.20 mol)於400 mL熱乙醇中之溶液添加至硫脲(7.6 g，0.10 mol)於200 mL乙醇與9 mL濃鹽酸之混合物中之經攪拌溶液中。將反應物在室溫下攪拌24小時且接著濃縮至乾。將殘餘物用熱乙腈濕磨，且將所得固體過濾並乾燥。
藉由將鹽酸鹽溶解於水中，用乙酸鈉中和且藉由過濾收集固體而獲得游離鹼。獲得呈黑色固體狀之產物(2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－醇)，根據LCMS(M＋H＝167)及NMR，其為純的。產量：13.0 g(78%)。NMR(DMSO－d6 )δ 7.6(m,2H),6.6(d,1H)。
B.為製備中間物2－(4－硝基苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－醇，將2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－醇(20.0 g，0.12 mol)及2－溴－4'－硝基苯乙酮(29.3 g，0.12 mol)溶於600 mL乙醇中且加熱至回流隔夜。接著將溶液在冰水浴中冷卻至0℃，且藉由真空過濾收集產物。在真空下經P2 O5 乾燥之後，分離出呈黃色固體狀之中間物(2－(4－硝基苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－醇)。產量：17.0 g(46%)。NMR(DMSO－d6 )δ 10(s,1H),8.9(s,1H),8.3(d,2H),8.1(d,2H),7.8(d,1H),7.4(s,1H),6.9(d,1H)。
C.為製備7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－2－(4－硝基－苯基)咪唑并[2,1－d][1,3]苯并噻唑中間物，將2－(4－硝基苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－醇(3.00 g，9.6 mmol)懸浮於100 mL無水DMF中。向該混合物中添加碳酸鉀(4.15 g，30 mmol，3當量)、氯乙基嗎啉鹽酸鹽(4.65 g，25 mmol，2.5當量)及視情況之碘化四丁基銨(7.39 g，2 mmol)。接著將懸浮液加熱至90℃歷時5小時或直至藉由LCMS證明反應完成為止。將混合物冷卻至室溫，傾注入800 mL水中，且使其靜置1小時。將所得沉澱物藉由真空過濾收集且在真空下乾燥。中間物(7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－2－(4－硝基－苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑)無需進一步純化便可使用。產量：3.87 g(95%)。NMR(DMSO－d6 )δ 8.97(s,1H),8.30(d,2H),8.0(d,2H),7.9(d,1H),7.7(s,1H),7.2(d,1H),4.1(t,2H),5.6(m,4H),2.7(t,2H)。
D.為製備中間物7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－2－(4－胺基－苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑，將氯化銨(2.00 g，36.4 mmol)及鐵粉(5.04 g，90.1 mmol)添加至7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－2－(4－硝基－苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑(3.87 g，9.1 mmol)於100 mL異丙醇/水(3：1)中之懸浮液中。在有力攪拌下將懸浮液加熱至回流隔夜，藉由LCMS證明反應完成。將混合物經由矽藻土過濾，且將濾餅用熱異丙醇(150 mL)洗滌。將濾液濃縮至最初體積之約1/3，傾注入飽和碳酸氫鈉中，且用二氯甲烷萃取3次。將經組合之有機相經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得呈橙色固體狀之含有少量(4－6%)起始物質的產物。(產量：2.75 g，54%)。可使用80%乙醇/水替換異丙醇/水，在該種狀況下，反應實際上在3.5小時後結束且觀測到所得產物中僅有痕量起始物質。NMR(DMSO－d6 )δ 8.4(s,1H),7.8(d,1H),7.65(d,1H),7.5(d,2H),7.1(d,1H),6.6(d,2H),4.1(t,2H),3.6(m,4H),2.7(t,2H)。
E.將7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－2－(4－胺基－苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑(4.06 g，10.3 mmol)與5－第三丁基異噁唑－3－異氰酸酯(1.994 g，12 mmol)於甲苯中之懸浮液在120℃下加熱隔夜。將反應物藉由傾注入二氯甲烷與水之含有少量甲醇之混合物中來中止且用飽和NaHCO3 水溶液中和。將水相用二氯甲烷萃取兩次，將經組合之有機萃取物經MgSO4 乾燥且過濾。將濾液濃縮至約20 ml體積且添加乙醚，從而形成固體。將沉澱物藉由過濾收集，用乙醚洗滌，且在真空下乾燥以獲得游離鹼。產量：2.342 g(41%)。NMR(DMSO－d6 )δ 9.6(br,1H),8.9(br,1H),8.61(s,1H),7.86(d,1H),7.76(d,2H),7.69(d,1H),7.51(d,2H),7.18(dd,1H),6.52(s,1H),4.16(t,2H),3.59(t,4H),3.36(重疊，4H),2.72(t,2H),1.30(s,9H)。NMR(CDCl3 )δ 9.3(br,1H),7.84(m,4H),7.59(d,2H),7.49(d,1H),7.22(d,1H),7.03(dd,1H),5.88(s,1H),4.16(t,2H),3.76(t,4H),2.84(t,2H),2.61(t,4H),1.37(s,9H)。
F.為製備鹽酸鹽，N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{4－[7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]苯基}脲鹽酸鹽，將游離鹼溶於20 ml二氯甲烷與1 ml甲醇之混合物中。逐滴添加1.0 M HCl於乙醚(1.1當量)之溶液中，繼之添加乙醚。藉由過濾或離心收集沉澱物且用乙醚洗滌以獲得鹽酸鹽。產量：2.44 g(98%)。NMR(DMSO－d6 )δ 11.0(br,1H),9.68(s,1H),9.26(s,1H),8.66(s,1H),7.93(d,1H),7.78(m,3H),7.53(d,2H),7.26(dd,1H),6.53(s,1H),4.50(t,2H),3.97(m,2H),3.81(t,2H),3.6(重疊，4H),3.23(m,2H),1.30(s,9H)。
G.或者，化合物B1可藉由自實例4B獲得中間物且使其與氯乙基嗎啉鹽酸鹽在步驟C中所述條件下反應來製得。
H.具有通式(I)(其中R1 係在三環之5位置處經取代)之化合物N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{4－[5－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]苯基}脲鹽酸鹽係以步驟A－F中所述之方式製備，除在步驟A中使用2－胺基－苯并噻唑－4－醇與2－溴－4'－硝基苯乙酮之環化產物外。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 11.6(br,1H),9.78(br,1H),9.56(br,1H),8.64(s,1H),7.94(d,2H),7.70(s,1H),7.56(d,2H),7.45(t,1H),7.33(d,1H),6.54(s,1H),4.79(t,2H),3.87(m,6H),3.60(m,2H),3.34(m,2H),1.30(s,9H)；LC－MS：ESI 561(M＋H)＋ 。[化合物B11]
I. N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{4－[6－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]苯基}脲鹽酸鹽[化合物B12]亦藉由首先製備苯并噻唑起始物質5－甲氧基－苯并噻唑－2－基－胺來製備：為製備5－甲氧基－苯并噻唑－2－基胺起始物質，將溴(1.76 g，11 mmol)於10 ml三氯甲烷中之溶液在0℃下經三十分鐘時間逐滴添加至(3－甲氧基－苯基)－硫脲(1.822 g，10 mmol)於CH2 Cl2 (20 ml)中之懸浮液中。將反應物在室溫下攪拌3小時，接著加熱至回流歷時一小時。將沉澱物過濾且用二氯甲烷洗滌。將固體懸浮於飽和NaHCO3 中且用CH2 Cl2 萃取。將萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得白色固體(1.716 g，95%)。
為製備2－胺基－苯并噻唑－5－醇：將5－甲氧基－苯并噻唑－2－基胺於16 mL 48% HBr/H2 O中之懸浮液在油浴中加熱至105℃歷時10小時。將反應物冷卻至室溫後，藉由過濾收集沉澱物且用丙酮洗滌。將濾液懸浮於飽和NaHCO3 中且用CH2 Cl2 萃取。將萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得白色固體(0.986 g，63%)。
N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{4－[6－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]苯基}脲鹽酸鹽由前述步驟之2－胺基－苯并噻唑－5－醇且按照所述方法製備。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 11.1(br,1H),9.69(br,1H),9.28(br,1H),8.71(s,1H),7.97(d,1H),7.79(d及s,3H),7.56(d,2H),7.13(dd,1H),6.53(s,1H),4.56(t,2H),3.98(m,2H),3.82(t,2H),3.65(m,2H),3.55(m,2H),3.25(m,2H),1.31(s,9H)；LC－MS：ESI 561(M＋H)＋ 。[化合物B12]
J. N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{3－[7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]苯基}脲以與步驟A－E中所述之方式製備，除其中在步驟B中用2－溴－3'－硝基苯乙酮替換2－溴－4'－硝基苯乙酮外。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 11.1(br,1H),9.76(s,1H),9.34(s,1H),8.76(s,1H),8.01(s,1H),8.05(d,1H),7.79(d,1H),7.50(d,1H),7.37(t,1H),7.32(s,1H),7.27(dd,1H),6.55(s,1H),4.51(t,2H),3.98(m,2H),3.83(t,2H),3.61(m,4H),3.24(m,2H),1.31(s,9H)；LC－MS ESI：MH＋ 561。[化合物B13]
K. 2－{3－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－甲酸乙酯以步驟A－E中所述之方式製備，除步驟B以如下方式進行外：將2－胺基－苯并噻唑－6－甲酸乙酯(0.889 g，4 mmol)與2－溴－3'－硝基苯乙酮(1.220 g，5 mmol)於DME(15 ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。移除DME後，添加2－甲氧基乙醇且在140℃下加熱4小時。形成黃色固體，將其過濾，用乙醇及二乙醚洗滌，且在真空下乾燥(0.964 g，66%)；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.60(s,1H),8.96(s,1H),8.64(s,1H),8.70(d,1H),8.14(s,3H),7.52(dd,1H),7.36(t,1H),7.39(t,1H),6.54(s,1H),4.36(q,2H),1.36(t,3H),1.31(s,9H)；LC－MS ESI：MH＋ 504。[化合物B14]
實例4：製備1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(2－二乙基胺基－乙氧基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲[化合物B2] A.將SnCl2 ．H2 O(7.90 g，35 mmol)添加至實例3B之中間物2－(4－硝基苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－醇(2.24 g，7.2 mmol)於乙醇(40 ml)中之懸浮液中，且加熱至回流。將濃HCl添加至反應混合物中，且逐漸形成沉澱物。將反應混合物加熱至回流歷時20小時，且接著冷卻至室溫。將溶液傾注入冰中且用10% NaOH中和，且調整至約pH 6。將有機相用乙酸乙酯(80 ml×3)萃取三次。將萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得黃色固體(1.621 g，80%)。
B.將5－第三丁基異噁唑－3－異氰酸酯(0.650 g，3.9 mmol)添加至步驟A之中間物(1.00 g，3.55 mmol)於THF(20 ml)中之懸浮液中，且在油浴中、在90℃下加熱至回流隔夜。藉由LC－MS證實反應完成。移除溶劑，且將所得混合物溶於甲醇中，移除甲醇可獲呈固體狀之第二中間物(1.103 g，69%)。
C.將偶氮二甲酸二異丙酯(0.162 g，0.8 mmol)於THF(3 mL)中之溶液滴加至步驟B之1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－[4－(7－羥基－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基)－苯基]－脲(0.25 g，0.56 mmol)、2－二乙基胺基－乙醇(0.094 g，0.8 mmol)及三苯基膦(0.168 g，0.8 mmol)於THF(6 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑後，將殘餘物藉由製備型HPLC(C18管柱，用含有0.05% AcOH之MeCN/H2 O溶離)純化。將適當之溶離份組合，用飽和NaHCO3 溶液中和，且用CH2 Cl2 萃取。將萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得固體狀之產物。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.3(br,1H),8.3(br,1H),7.83(s,1H),8.81(d,2H),7.56(d,2H),7.47(d,1H),7.20(d,1H),7.0(dd,1H),5.94(s,1H),4.09(t,2H),2.91(t,2H),2.67(q,4H),1.37(s,9H),1.07(t,6H)。
D.將步驟C之游離鹼(0.020 g)溶於CH2 Cl2 (0.5 ml)中，且將1.0 M HCl/二噁烷逐滴添加至溶液中。形成固體且移除溶劑以獲得鹽酸鹽(0.020 g)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.1(br,1H),9.67(br,1H),9.24(br,1H),8.66(s,1H),7.93(d,1H),7.76(d及s,3H),7.54(d,2H),7.24(dd,1H),6.53(s,1H),4.44(t,2H),3.24(m,6H),1.29(s,9H),1.24(t,6H)。
E.化合物B2之替代反應順序：將碳酸鉀(1.38 g，10 mmol)添加至實例3B之中間物2－(4－硝基苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－醇(1.00 g，3.2 mmol)於DMF(15 ml)中之懸浮液中，且將(2－氯－乙基)二乙胺鹽酸鹽(0.826 g，4.8 mmol)加熱至80℃隔夜。藉由LC－MS證明反應完成。將80 ml水添加至混合物中，過濾，且用水及二乙醚洗滌以獲得呈黃色固體狀之第一中間物。將黃色固體中間物移入燒瓶內，且添加氯化銨(0.513 g，9.6 mmol)及80%乙醇(30 ml)，且將混合物在100℃下加熱至回流，此時添加鐵粉(1.787 g，32 mmol)，且將混合物在100℃下繼續加熱至回流歷時3小時。藉由LC－MS證明反應完成。將乙醇(30 ml)添加至混合物中且加熱。將沉澱物過濾且用熱乙醇洗滌。將飽和NaHCO3 添加至溶液中，且將有機層用CH2 Cl2 萃取，且經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得呈固體狀之第二中間物(1.089 g)。將5－第三丁基異噁唑－3－異氰酸酯(0.605 g，3.64 mmol)添加至該第二中間物(1.08 g，2.8 mmol)於甲苯(20 ml)中之懸浮液中且將反應物加熱至120℃隔夜。將反應物用CH2 Cl2 及水與甲醇中止，且用飽和NaHCO3 鹼化至pH為約8。將水層用CH2 Cl2 萃取兩次。將有機層組合，經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得最終產物[化合物B2]。將殘餘物藉由製備型HPLC(C18管柱，用含有0.05% AcOH之35－65% CH3 CN/H2 O溶離)純化。將適當之溶離份組合，移除乙腈，且用CH2 Cl2 萃取。將萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得白色固體(0.894 g)。
F.以步驟A－D中所述之方式製備如下化合物：1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(2－哌啶－1－基－乙氧基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲鹽酸鹽；1 H NMR(CDCl3 )δ 9.3(br,1H),8.9(br,1H),8.84(s,1H),8.82(d,2H),7.57(d,2H),7.47(d,1H),7.20(d,1H),7.0(dd,1H),5.89(s,1H),4.15(t,2H),2.81(t,2H),2.53(t,4H),1.63(m,4H),1.5(m,2H),1.37(s,9H)。[化合物B3]
及1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－(4－{7－[2－(4－甲基－哌嗪－1－基)－乙氧基]－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基}－苯基}－脲鹽酸鹽；1 H NMR(CDCl3 )δ 9.3(br,1H),7.85(s,1H),7.81(d,2H),7.75(br,1H),7.59(d,2H),7.48(d,1H),7.22(d,1H),7.0(dd,1H),5.87(s,1H),4.16(t,2H),2.87(t,2H),2.65(br,4H),2.5(br,4H),2.31(s,3H),1.37(s,9H)。[化合物B4]
實例5：製備(2R)－2－胺基－3－甲基－丁酸2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基酯[化合物B5] A.標題化合物以與實例3類似之方式製備，除其中將酚系脲(0.125 g，0.3 mmol)溶於無水DMF(3 mL)中外。將碳酸鉀(0.082 g，0.6 mmol)及Boc－L－纈胺酸N－羥基丁二醯亞胺(0.6 mmol)添加至該溶液中。將溶液在室溫下攪拌隔夜且接著濃縮至乾。使用HPLC純化所得固體，收集適當之溶離份。將該等溶離份濃縮至乾且將所得固體溶於甲醇中，且將溶液用於二噁烷(2 mL)中之4 M HCl處理。當藉由質譜法完成Boc保護基之解離時，將溶液濃縮乾。再將固體溶於最小體積之甲醇中，且藉由添加乙醚使鹽酸鹽沉澱。NMR(DMSO－d6 )8.2(s,1H)；7.8(s,1H)；7.7(d,1H)；7.6(d,2H)；7.5(s,2H)；7.4(s,1H)；7.2(d,2H)；6.6(s,1H)；6.3(s,1H)；4.2(s,1H)；2.2(m,1H)；1.3(s,9H)；1.0(m,6H)。LC－MS：ESI 582(M＋H)＋ 。
B.以類似於步驟A之方式，使用Boc－L－脯胺酸N－羥基丁二醯亞胺製備(2S)－吡咯啶－2－甲酸2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基酯；LC－MS：ESI 545(M＋H)＋ 。[化合物B6]
實例6：製備1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(3－嗎啉－4－基－丙氧基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲鹽酸鹽；[化合物B7] A.以實例4A－D中所述之方式製備標題化合物，除其中在步驟C將2－二乙基胺基－乙醇替換為3－嗎啉－4－基－丙－1－醇外。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.35(br,1H),7.87(s,1H),7.83(d,2H),7.59(d,2H),7.51(d,1H),7.45(s,1H),7.22(d,1H),7.02(dd,1H),5.84(s,1H),4.08(t,2H),3.74(t,4H),2.53(m,6H),2.01(m,2H),1.37(s,9H),LC－MS：ESI 575(M＋H)＋ 。
實例7：製備1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－(4－{7－[3－(4－甲烷磺醯基－哌嗪－1－基)－丙氧基]－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基}－苯基)－脲。[化合物B10] A.為製備中間物7－(3－氯－丙氧基)－2－(4－硝基－苯基)－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑，將實例3B之中間物(0.500 g，1.6 mmol)懸浮於DMF中，且將碳酸鉀(0.221 g，1.6 mmol)及1－溴－4－氯丙烷(0.756 g，4.8 mmol)添加至懸浮液中。接著將懸浮液加熱至80℃隔夜。將混合物濃縮至乾，且藉由矽膠急驟層析，使用1：1乙醇/己烷(0.440 g，85%)純化粗產物。
B.為製備中間物7－[3－(4－甲烷磺醯基－哌嗪－1－基)－丙氧基]－2－(4－硝基－苯基)－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑，將步驟A之中間物(1.37 g，3.5 mmol)懸浮於DMF中，且將碘化四丁銨(0.150 g)及1－甲烷磺醯基哌嗪(1.20 g，7.0 mmol)添加至懸浮液中。接著將懸浮液加熱至90℃隔夜。反應完成後，將混合物傾注入水中，且過濾。
C.為將步驟B之硝基中間物還原為胺：將10% HCl(5 mL)及鐵粉(1.82 g)添加至步驟B之中間物於異丙醇(45 mL)中之懸浮液中。將懸浮液加熱至回流歷時2小時，且藉由LCMS證實反應完成。將混合物過濾且用甲醇及DCM洗滌。將濾液濃縮，傾注入飽和碳酸氫鈉中且用二氯甲烷萃取三次，(產量：1.00 g，2.6 mmol)。
D.製備標題化合物：將5－第三丁基異噁唑－3－異氰酸酯(0.431 g，2.6 mmol)添加至溶於氯仿中之來自步驟C之中間物中，且將混合物加熱至回流歷時約3小時。藉由矽膠急驟層析，使用0.5%三乙胺之5－20%甲醇/DCM純化粗產物。1 H NMR(DMSO－d6 )9.8(s,1H)；9.5(s,1H)；8.8(s,1H)；8.0(d,1H)；7.7(m,3H)；7.6(d,2H)；7.2(d,1H)；6.5(s,1H)；4.3(m,3H)；3.7(m,5H)；3.4(m,4H)；3.2(m,1H)；3.0(s,3H)；2.3(m,2H)；1.3(s,9H)。
E.以下化合物以步驟A－D中所述之方式製備，除在步驟B中使用適當之第二胺外。
1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(3－硫代嗎啉－4－丙氧基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲；1 H NMR(DMSO－d6 )11(s,1H)；9.7(s,1H)；9.3(s,1H)；8.7(s,1H)；7.9(d,2H)；7.8(m,3H)；7.5(m,2H)；7.2(d,1H)；6.5(s,1H)；[化合物B8]及1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－(4－{7－[3－(4－甲基－哌嗪－1－基)－丙氧基]－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基}－苯基)－脲；1 H NMR(甲醇－d4 )8(s,1H)；7.7(d,2H)；7.6(d,1H)；7.5(d,2H)；6.9(m,1H)；6.4(s,1H)；3.9(m,1H)；3.3(s,3H)；2.5(m,8H)；2.3(s,3H)；1.8(m,2H)；1.3(s,9H)；[化合物B9]。
實例8：製備2－{2－[4－({[(5－第三丁基異噁唑－3－基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基}乙酸乙酯[化合物C1] A.為製備中間物(2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基)乙酸，經30分鐘將溴(2.3 mL)於10 mL乙酸中之溶液逐滴添加至(4－胺基苯基)乙酸(7.00 g，46.3 mmol)與NH4 SCN(7.00 g，92 mmol)於90%乙酸(100 mL)中之溶液中。添加完成後，移除冷浴且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將水(300 mL)添加至混合物中，繼之添加碳酸鈉直至pH 5。藉由過濾收集所得黃色沉澱物，用水及醚洗滌，且在真空下用P2 O5 乾燥以獲得呈黃色固體狀之產物。產量：7.89 g(82%)。
1 H NMR(DMSO－d 6 )δ 7.51(s,1H),7.40(br,2H),7.24(d,1H),7.07(d,1H),3.50(s,2H)；LC－MS：ESI 209(M＋H)＋ 。
B.為製備中間物(2－胺基－苯并噻唑－6－基)乙酸甲酯，將2 mL濃H2 SO4 逐滴添加至(2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基)乙酸(7.89 g，37.9 mmol)於200 mL甲醇中之溶液中，且將反應混合物在50℃下加熱90分鐘。蒸發大部分甲醇後，添加二氯甲烷(150 mL)且將混合物用飽和NaHCO3 溶液中和。將水相以二氯甲烷萃取。將有機萃取物組合，經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得呈黃色固體狀之產物(6.51 g，77%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 7.54(s,1H),7.44(br,2H),7.27(d,1H),7.09(d,1H),3.66(s,2H),3.61(s,3H)；LC－MS：ESI 223(M＋H)＋ 。
C.為製備中間物[2－(4－硝基苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基]乙酸甲酯，將(2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基)乙酸甲酯(6.26 g，28 mmol)及2－溴－4'－硝基苯乙酮(8.786 g，36 mmol)於無水乙醇(80 mL)中之混合物在90℃下加熱12小時。形成黃色固體，藉由過濾收集，用乙醇洗滌，且在真空下乾燥以獲得呈黃色固體狀之產物(5.01 g，48%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.07(s,1H),8.32(d,2H),8.12(d,2H),7.97(s,1H及d,2H),7.50(d,1H),3.84(s,2H),3.65(s,3H)；LC－MS：ESI 368(M＋H)＋ 。
D.為製備[2－(4－胺基苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基]乙酸乙酯中間物：將[2－(4－硝基苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基]乙酸甲酯(5.00 g，13.6 mmol)與氯化錫(II)二水合物(15.795 g，70 mmol)於乙醇(150 ml)中之混合物在95℃下加熱8小時。再添加氯化錫(II)二水合物且在95℃下攪拌隔夜。將反應物用水(200 ml)及二氯甲烷(500 ml)中止，且用10%氫氧化鈉將pH值調整至約7。將水相用二氯甲烷萃取，將經組合之有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷及醚中且靜置隔夜以形成黃色固體，將其濾出且乾燥以獲得呈黃色固體狀之產物(2.55 g，53%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 8.4(s,1H),7.87(m,2H),7.49(d,2H),7.40(d,1H),6.60(d,2H),5.19(s,2H),4.07(q,2H),3.79(s,2H),1.18(t,3H)；LC－MS；ESI 352(M＋H)＋ 。
E.為製備標題化合物，將[2－(4－胺基苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基]乙酸乙酯(2.50 g，7.1 mmol)與5－第三丁基－3－異氰酸酯基異噁唑(1.412 g，8.5 mmol)於甲苯(60 mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。藉由過濾收集沉澱物，用醚洗滌，且在真空下乾燥以獲得呈白色固體狀之產物(3.592 g，98%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.54(s,1H),8.89(s,1H),8.67(s,1H),7.93(s,1H),7.90(d,1H),7.80(d,2H),7.53(d,2H),7.47(d,1H),6.53(s,1H),4.11(q,2H),3.81(s,2H),1.31(s,9H),1.20(t,3H)；LC－MS：ESI 518(M＋H)＋ 。
實例9：製備2－{2－[4－({[(5－第三丁基異噁唑－3－基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基}乙酸[化合物C2] A.將氫氧化鋰一水合物(0.966 g，23 mmol)及15 mL水添加至實例8之2－{2－[4－({[(5－第三丁基異噁唑－3－基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基}乙酸乙酯(2.00 g，3.86 mmol)於30 mL THF中之懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發THF後，將水性混合物用10% HCl溶液酸化至pH 6。形成白色固體，藉由過濾收集，用水及醚洗滌，在真空下用P2 O5 乾燥以獲得呈白色固體狀之產物(1.815 g，96%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 12.4(br,1H),9.58(s,1H),8.94(s,1H),8.68(s,1H),7.92(s,1H),7.90(d,1H),7.80(d,2H),7.54(d,2H),7.45(d,1H),6.53(s,1H),3.72(s,2H),1.30(s,9H)；LC－MS：ESI 490(M＋H)＋ 。
B.為製備其鈉鹽：將甲醇鈉(0.017 g，0.031 mmol)添加至2－{2－[4－({[(5－第三丁基異噁唑－3－基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基}乙酸(0.13 g，0.27 mmol)於MeOH(20 mL)及水(1 mL)中之溶液中。蒸發MeOH後，將EtOH添加至殘餘物中，且接著蒸發三次以獲得呈白色固體狀之產物(0.112 g)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 11.1(br,1H),10.25(br,1H),8.45(s,1H),7.74(m,2H),7.44(d,3H),7.1(d,2H),6.44(s,1H),3.34(s,2H),1.23(s,9H)。
實例10：製備3－{2－[4－({[(5－第三丁基異噁唑－3－基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－基}丙酸乙酯[化合物C3] A.為製備中間物3－(2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基)丙酸，經30分鐘將溴(3 mL)於10 mL乙酸中之溶液(3 mL)在0℃下逐滴添加至3－(4－胺基苯基)丙酸(10.00 g，60.5 mmol)與NH4 SCN(9.21 g，121 mmol)於120 mL乙酸中之溶液中。添加完成後，移除冷浴且將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將水(300 mL)添加至混合物中，繼之添加碳酸鈉直至pH 5。藉由過濾收集所得黃色沉澱物，用水及醚洗滌，且在真空下用P2 O5 乾燥。產量：13.425 g(99%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 12.11(br,1H),7.49(s,1H),7.37(br,2H),7.23(d,1H),7.06(d,1H),2.82(t,2H),2.5(t,2H，與溶劑重疊)；LC－MS：ESI 223(M＋H)＋ 。
B.在製備中間物3－(2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基)丙酸甲酯時，將2 mL濃H2 SO4 逐滴添加至步驟A之3－(2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基)丙酸(13.42 g，60.4 mmol)於甲醇(150 mL)中之溶液中，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發大部分溶劑後，添加二氯甲烷(200 mL)且將混合物用飽和NaHCO3 溶液中和。將水相用二氯甲烷萃取，將經組合之有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得呈黃色固體狀之產物(9.762 g，68%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.37(s,1H及d,1H),7.15(d,1H),5.30(br,2H),3.68(s,3H),3.00(t,2H),2.17(t,2H)；LC－MS：ESI 237(M＋H)＋ 。
C.為製備中間物3－[2－(4－硝基苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基]丙酸甲酯，將步驟A之3－(2－胺基－1,3－苯并噻唑－6－基)丙酸甲酯(9.76 g，41.3 mmol)與2－溴－4'－硝基苯乙酮(13.178 g，54 mmol)於無水乙醇(150 mL)中之混合物在90℃下加熱12小時。形成黃色固體，藉由過濾收集，用乙醇洗滌，且在真空下乾燥以獲得呈黃色固體狀之產物(6.015 g，38%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.05(s,1H),8.30(d,2H),8.11(d,2H),7.92(s,1H),7.90(d,1H),7.45(d,1H),3.60(s,3H),3.09(t,2H),2.68(t,2H)；LC－MS：ESI 382(M＋H)＋ 。
D.為製備中間物3－[2－(4－胺基苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基]丙酸乙酯：將步驟B之3－[2－(4－硝基苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基]丙酸甲酯(6.01 g，15.8 mmol)與氯化錫(II)二水合物(18.05 g，80 mmol)於乙醇(200 ml)中之混合物在90℃下加熱12小時。將反應物用400 mL水及400 mL二氯甲烷中止且用碳酸鈉將pH調整至約7。將水相用二氯甲烷萃取，將經組合之有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0－100%己烷/乙酸乙酯梯度純化粗產物以獲得呈黃色固體狀之產物(3.824 g，66%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 7.86(s,1H),7.61(d,2H),7.53(s,1H),7.48(d,1H),7.29(d,1H),6.75(d,2H),4.14(q,2H),3.73(br,2H),3.06(t,2H),2.67(t,2H),1.23(t,3H)；LC－MS：ESI 366(M＋H)＋ 。
E.將步驟C之3－[2－(4－胺基苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基]丙酸乙酯(3.80 g，10.4 mmol)與5－第三丁基－3－異氰酸酯基異噁唑(2.08 g，12.5 mmol)於甲苯(80 mL)中之混合物在110℃下加熱隔夜。形成沉澱物，藉由過濾收集，用醚洗滌，且在高真空下乾燥以獲得呈白色固體狀之標題化合物(5.056 g，91%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.62(s,1H),9.08(s,1H),8.70(s,1H),7.91(s,1H),7.89(d,1H),7.79(d,2H),7.54(d,2H),7.46(d,1H),6.53(s,1H),4.06(q,2H),2.98(t,2H),2.70(t,2H),1.30(s,9H),1.15(t,3H)；LC－MS：ESI 532(M＋H)＋ 。
F.製備3－{2－[4－({[(5－第三丁基異噁唑－3－基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基}丙酸：將氫氧化鋰單水合物(1.428 g，34 mmol)及20 mL水添加至步驟E之3－{2－[4－({[(5－第三丁基異噁唑－3－基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基}丙酸乙酯(3.00 g，5.6 mmol)於THF(30 mL)中之懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發有機溶劑後，將水相用10% HCl溶液酸化至pH 6。有白色固體形成，藉由過濾收集，用水及醚洗滌，在真空下用P2 O5 乾燥以獲得呈白色固體狀之產物(2.791 g，99%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.66(s,1H),9.21(s,1H),8.68(s,1H),7.90(s,1H),7.88(d,1H),7.79(d,2H),7.54(d,2H),7.46(d,1H),6.53(s,1H),2.95(t,2H),2.62(t,2H),1.31(s,9H)；LC－MS：ESI 503(M＋H)＋ 。[化合物C4]
G.步驟F中產物之相應鈉鹽係依實例9B中所述方式製備；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 12.2(br,1H),11.2(br,1H),8.58(s,1H),7.9(d,1H),7.81(s,1H),7.5(d,1H),7.46(d,2H),7.21(d,2H),6.49(s,1H),2.9(t,2H),2.45(t,2H),1.29(s,9H)。
實例11：製備2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－甲酸乙酯[化合物C26] A.為製備中間物2－(4－硝基－苯基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－甲酸乙酯，將2－胺基－苯并噻唑－6－甲酸乙酯與2－溴－4'－硝基苯乙酮於2－甲氧基乙醇中組合且在40℃下攪拌24小時。藉由LCMS證明中間物之形成。將反應物在140℃下進一步加熱18小時，過濾，用乙醇洗滌且在高真空下乾燥以製得黃色固體。
B.為製備中間物2－(4－胺基苯基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－甲酸乙酯，將SnCl2 ．H2 O(6.770 g，30 mmol)添加至於乙醇(40 mL)中之步驟A之中間物(2.204 g，6 mmol)中，且加熱至回流歷時20小時。將反應物用水中止，用飽和NaHCO3 中和且用包含少許甲醇之CH2 Cl3 萃取。將萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得黃色固體(1.518 g，75%)。
C.為製備標題化合物，將步驟B之中間物(1.51 g，4.48 mmol)與5－第三丁基－3－異氰酸酯基異噁唑(997 mg，6 mmol)於甲苯(40 mL)中之混合物在100℃下加熱隔夜。藉由LC－MS證實產物之形成。藉由過濾收集沉澱物且用CH2 Cl2 洗滌且在高真空下乾燥以製得灰色固體(2.245 g，99.5%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.5(br,2H),8.76(s,1H),8.70(d,1H),8.1(dd,1H),8.08(d,1H),7.80(d,2H),7.55(d,2H),6.53(s,1H),4.37(q,2H),1.36(t,3H),1.30(s,9H)；LC－MS：ESI 504(M＋H)＋ 。
D.使步驟C之中間物經歷如實例10F中所述之鹼性水解以製得羧酸。
E.以實例9B中所述之方式,使用步驟D之化合物製備2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－甲酸鈉；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 8.67(s,1H),8.47(d,1H),8.10(dd,1H),8.87(d,1H),7.78(d,2H),7.67(d,2H),6.55(s,1H),1.31(s,9H)；LC－MS：ESI 476(M＋H)＋ 。[化合物C27]
實例12：製備N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－(4－{7－[3－(4－乙基－哌嗪－1－基)－3－側氧基－丙基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基}苯基)脲[化合物C5] A.將N－(3－二甲基胺基丙基)－N'－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(0.173 g，0.9 mmol)及1－羥基苯并三唑水合物(0.122 g，0.9 mmol)在室溫下添加至實例10F之3－{2－[4－({[(5－第三丁基異噁唑－3－基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基}丙酸(0.310 g，0.61 mmol)於DMF(8 mL)中之溶液中。攪拌1小時後，添加1－乙基哌嗪(0.5 mL)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應物用60 mL水中止，藉由過濾收集沉澱物，用水及醚洗滌，且在真空下用P2 O5 乾燥以獲得呈白色固體狀之產物(0.174 g，48%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.54(s,1H),8.88(s,1H),8.65(s,1H),7.88(s,1H),7.85(d,1H),7.79(d,2H),7.52(d,2H),7.45(d,1H),6.50(s,1H),3.49(m,6H，與溶劑重疊),2.89(m,2H),2.71(m,2H),2.25(m,4H),1.30(s,9H),0.97(t,3H)；LC－MS：ESI 600(M＋H)＋ 。
B.為製備其鹽酸鹽，以實例3F中所述之方式處理步驟A中之產物。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.85(br,1H),9.69(br,1H),9.41(br,1H),8.71(s,1H),7.88(d及s,2H),7.73(d,2H),7.51(d,2H),7.45(d,1H),6.47(s,1H),4.41(m,2H),4.05(m,1H),3.35(m,3H),2.69－3.10(m,8H),1.24(s,9H),1.17(t,3H)。
C.以與步驟A類似之方式製備以下化合物，除將1－乙基哌嗪替換為諸如哌啶、嗎啉及N,N－二乙胺之其他胺外。以與步驟B中所述類似之方式製備相應鹽酸鹽。
N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{4－[7－(3－側氧基－3－哌啶－1－基－丙基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]苯基}脲；(0.381 g，84%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.65(s,1H),9.00(s,1H),8.65(s,1H),7.90(s,1H),7.86(d,1H),7.78(d,2H),7.54(d,2H),7.46(d,1H),6.53(s,1H),3.41(m,4H),2.93(t,2H),2.68(t,2H),1.54(m,2H),1.42(m,4H),1.30(s,9H)；LC－MS：ESI 571(M＋H)＋ ；[化合物C6]
N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{4－[7－(3－嗎啉基－4－基－3－側氧基－丙基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]苯基}脲；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.56(s,1H),8.90(s,1H),8.66(s,1H),7.89(s,1H),7.85(d,1H),7.79(d,2H),7.52(d,2H),7.45(d,1H),6.52(s,1H),3.52(m,4H),3.50(m,4H),2.94(t,2H),2.70(t,2H),1.30(s,9H)；LC－MS：ESI 573(M＋H)＋ ；[化合物C7]
3－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N,N－二乙基－丙醯胺；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.7(br,1H),9.23(br,1H),8.65(s,1H),7.87(d及s,2H),7.76(d,2H),7.53(d,2H),7.45(d,1H),6.52(s,1H),3.25(m,6H),2.94(m,2H),2.65(m,2H),1.30(s,9H),1.02(m,6H)；[化合物C8]
3－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－嗎啉－4－基－乙基)－丙醯胺鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.6(br,1H),9.61(br,1H),9.17(br,1H),8.64(s,1H),8.20(t,1H),7.82(d及s,2H),7.71(d,2H),7.48(d,2H),7.36(d,1H),6.46(s,1H),3.86(m,2H),3.71(t,2H),3.77(m,4H),2.88－3.07(m,6H),2.45(m,2H),1.23(s,9H)；[化合物C9]
3－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－哌啶－1－基－乙基)－丙醯胺鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.04(br,1H),9.70(br,1H),9.36(br,1H),8.72(s,1H),8.29(t,1H),7.88(d及s,2H),7.76(d,2H),7.53(d,2H),7.42(d,1H),6.50(s,1H),3.39(m,4H),3.95(m,4H),2.77(m,2H),2.47(m,2H),1.69(m,5H),1.27(s及m,10H)；[化合物C10]
3－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－吡咯啶－1－基－乙基)－丙醯胺鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.4(br,1H),9.71(br,1H),9.34(br,1H),8.73(s,1H),8.26(t,1H),7.90(d及s,2H),7.78(d,2H),7.55(d,2H),7.45(d,1H),6.53(s,1H),3.52(m,2H),3.40(m,2H),3.15(m,2H),2.8－3.00(m,4H),2.5(2H),1.93(m,2H),1.85(m,2H),1.30(s,9H)；[化合物C11]；及3－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－二乙基胺基－乙基)－丙醯胺鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.95(br,1H),9.64(br,1H),9.25(br,1H),8.66(s,1H),8.23(t,1H),7.83(d及s,2H),7.72(d,2H),7.48(d,2H),7.38(d,1H),6.46(s,1H),3.34(m,2H),2.88－3.07(m,8H),2.5(2H),1.24(s,9H),1.10(t,6H)[化合物C12]。
D.以與步驟A類似之方式製備以下化合物，除將丙酸替換為實例9A之3－{2－[4－({[(5－第三丁基異噁唑－3－基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基}乙酸且使用經適當取代之胺外。以實例3F中所述之方式製備相應鹽酸鹽。
2－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－嗎啉－4－基－乙基)－乙醯胺鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.76(br,1H),9.65(br,1H),9.24(br,1H),8.70(s,1H),8.51(br,1H),7.91(d及s,2H),7.76(d,2H),7.50(m,3H),6.50(s,1H),3.90(m,2H),3.76(t,2H),3.59(s,2H),3.40(m,4H),3.14(m.2H),2.99(m,2H),1.27(s,9H)；[化合物C13]
2－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－哌啶－1－基－乙基)－乙醯胺鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.8(br,1H),9.60(br,1H),9.15(br,1H),8.64(s,1H),8.47(t,1H),7.86(d及s,2H),7.72(d,2H),7.48(d,2H),7.42(d,1H),6.46(s,1H),3.54(s,2H),3.37(m,4H),3.05(m,2H),2.81(m,2H),1.64(m.6H),1.24(s,9H)；[化合物C14]
2－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－吡咯啶－1－基－乙基)－乙醯胺鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.95(br,1H),9.70(br,1H),9.26(br,1H),8.67(s,1H),8.35(t,1H),7.90(d及s,2H),7.78(d,2H),7.54(d,2H),7.46(d,1H),6.53(s,1H),3.59(s,2H),3.34(2H),2.86(m,6H),1.80(m,4H),1.30(s,9H)；[化合物C15]
2－(2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基)－N－(2－二乙基胺基－乙基)－乙醯胺鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.85(br,1H),9.65(br,1H),9.18(br,1H),8.70(s,1H),8.49(t,1H),7.93(d及s,2H),7.79(d,2H),7.54(d,2H),7.48(d,1H),6.53(s,1H),3.61(s,2H),3.43(m,2H),3.14(m,6H),1.30(s,9H),1.18(t,6H)；[化合物C16]，及1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－(4－{7－[2－(4－乙基－哌嗪－1－基)－2－側氧基－乙基]苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基}－苯基)－脲鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.9(br,1H),9.78(br,1H),9.40(br,1H),8.81(s,1H),8.01(d,1H),7.95(s,1H),7.86(d,2H),7.63(d,2H),7.50(d,1H),6.60(s,1H),4.55(d,1H),4.3(d,1H),4.00(s,2H),3.57(m,3H),3.21(m,3H),3.00(m,2H),1.37(s,9H),1.35(t,3H)；[化合物C17]；及1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(2－嗎啉－4－基－2－側氧基－乙基)－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]－苯基}－脲；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.55(s,1H),8.88(s,1H),8.66(s,1H),7.88(d,1H),7.85(s,1H),7.78(d,2H),7.53(d,2H),7.41(dd,1H),6.53(s,1H),3.86(s,2H),3.55(m,6H),3.47(m,2H),1.30(s,9H)[化合物C18]。
E.以與步驟A類似之方式製備以下化合物，除將丙酸替換為實例11D之2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－甲酸且使用經適當取代之胺外。以實例3F中所述之方式製備相應鹽酸鹽。
2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－甲酸(2－嗎啉－4－基－乙基)－醯胺鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.5(br,1H),9.65(s,1H),9.17(s,1H),9.02(t,1H),8.76(s,1H),8.59(s,1H),8.09(m,2H),7.79(d,2H),7.56(d,2H),6.53(s,1H),4.00(m,2H),3.82(m,4H),3.57(m,2H),3.35(m,2H),3.17(m,2H),1.31(s,9H)；LC－MS：ESI 588(M＋H)＋ ；[化合物C19]；2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－甲酸(2－哌啶－1－基－乙基)－醯胺鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.8(br,1H),9.66(s,1H),9.20(s,1H),9.03(t,1H),8.76(s,1H),8.59(d,1H),8.09(m,2H),7.79(d,2H),7.56(d,2H),6.53(s,1H),3.72(m,2H),3.56(m,2H),3.26(m,2H),2.96(m,2H),1.80(m,5H),1.4(m,1H),1.30(s,9H)；LC－MS：ESI 586(M＋H)＋ ；[化合物C20]；2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－甲酸(2－吡咯啶－1－基－乙基)－醯胺鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.2(br,1H),9.68(s,1H),9.24(s,1H),8.99(t,1H),8.77(s,1H),8.60(d,1H),8.09(m,2H),7.79(d,2H),7.56(d,2H),6.53(s,1H),3.67(m,4H),3.37(m,2H),3.06(m,2H),2.00(m,4H),1.31(s,9H)；LC－MS；ESI 572(M＋H)＋ ；[化合物C21]；2－{4－[3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－脲基]－苯基}－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－甲酸(2－二乙基胺基－乙基)－醯胺鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.8(br,1H),9.62(s,1H),9.13(s,1H),8.98(t,1H),8.74(s,1H),8.55(d,1H),8.07(m,2H),7.77(d,2H),7.53(d,2H),6.51(s,1H),3.66(m,2H),3.22(m,6H),1.28(s,9H),1.22(t,6H)；LC－MS：ESI 574(M＋H)＋ ；[化合物C22]；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(4－乙基－哌嗪－1－羰基)－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]－苯基}－脲鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.7(br,1H),9.73(s,1H),9.27(s,1H),8.84(s,1H),8.27(s,1H),8.12(d,1H),7.86(d,2H),7.76(d,1H),7.64(d,2H),6.60(s,1H),3.54(m,4H),3.16(m,6H),1.37(s,9H),1.33(t,3H)；LC－MS：ESI 572(M＋H)＋ ；[化合物C23]；1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(哌嗪－1－羰基)－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]－苯基}－脲鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.63(s,1H),9.10(s,1H),9.06(br,2H),8.76(s,1H),8.19(s,1H),8.04(d,1H),7.80(d,2H),7.69(d,1H),7.55(d,2H),6.52(s,1H),3.73(m,4H),3.21(m,4H),1.30(s,9H)；LC－MS：ESI 544(M＋H)＋ ，[化合物C24]；及1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(4－甲基－哌嗪－1－羰基)－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]－苯基}－脲鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.8(br,1H),9.63(s,1H),9.22(s,1H),8.72(s,1H),8.13(s,1H),8.00(d,1H),7.72(d,2H),7.62(d,1H),7.49(d,2H),6.46(s,1H),3.33(m,4H),3.06(m,4H),2.74(s,3H),1.24(s,9H)；LC－MS：ESI 558(M＋H)＋ [化合物C25]。
實例13：製備N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－(4－{7－[3－(4－乙基－哌嗪－1－基)丙基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基}苯基)脲鹽酸鹽[化合物D1] 將BH3 /Me2 S於THF(1 mL)中之2.0 M溶液在室溫下添加至實例12A之N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－(4－{7－[3－(4－乙基－哌嗪－1－基)－3－側氧基－丙基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基}苯基)脲(0.17 g，0.28 mmol)於THF(10 mL)中之懸浮液中。將混合物加熱至回流歷時4小時。將反應物藉由逐滴添加10% HCl溶液中止且在室溫下攪拌15分鐘。將混合物用飽和NaHCO3 溶液鹼化且用二氯甲烷萃取。將經組合之有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用30－100%己烷/乙酸乙酯梯度、繼之0－20%甲醇/乙酸乙酯梯度純化粗產物。將適當之溶離份收集，組合且濃縮以獲得游離鹼N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－(4－{7－[3－(4－乙基－哌嗪－1－基)丙基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基}苯基)脲。將游離鹼溶於二氯甲烷(約1 mL)及甲醇(幾滴)中。將HCl/醚(1.3當量)之1.0 M溶液逐滴添加至該溶液中，且形成沉澱物。蒸發溶劑後，將殘餘物溶解於醚中，過濾，且用醚洗滌以獲得呈白色固體狀之產物(0.011 g，6%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.6(s,1H),9.07(s,1H),8.69(s,1H),7.92(m,2H),7.78(d,2H),7.54(d,2H),7.48(d,1H),6.53(s,1H),3.50(4H，與溶劑重疊),3.22(m,6H),2.75(m,4H),2.10(m,2H),1.30(s,9H),1.24(t,3H)；LC－MS：ESI 586(M＋H)＋ 。
實例14：製備3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－1－甲基－1－{4－[7－(3－嗎啉－4－基－丙基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲[化合物D2]及1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(3－嗎啉－4－基－丙基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲[化合物D3] A.將BH3 /Me2 S於THF(1.5 mL)中之2.0 M溶液在室溫下滴加至實例12C之N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{4－[7－(3－嗎啉基－4－基－3－側氧基－丙基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]苯基}脲(0.38 g，0.66 mmol)於THF(10 mL)中之懸浮液中。將反應混合物加熱至回流隔夜。將10% HCl溶液添加至混合物中以除去過量BH3 /Me2 S，用CH2 Cl2 中止，用飽和NaHCO3 溶液中和。將有機層經MgSO4 乾燥且濃縮以獲得如下兩種化合物之混合物：甲基－{4－[7－(3－嗎啉－4－基－丙基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－胺及4－[7－(3－嗎啉－4－基－丙基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯胺。
B.將甲苯及5－第三丁基－3－異氰酸酯基－異噁唑(150 mg)添加至混合物中且在110℃下加熱隔夜。將其用CH2 Cl2 及飽和NaHCO3 溶液中止。將有機層經MgSO4 乾燥且濃縮。以0－10% MeOH/CH2 Cl2 作為溶離劑，藉由急驟層析分離粗混合物，以獲得兩種化合物：3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－1－甲基－1－{4－[7－(3－嗎啉－4－基－丙基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲及1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(3－嗎啉－4－基－丙基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲。
C.以實例3F中所述之方式製備相應鹽酸鹽：3－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－1－甲基－1－{4－[7－(3－嗎啉－4－基－丙基)苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基)－苯基}－脲鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.7(br,1H),9.31(br,1H),8.81(s,1H),7.94(m,2H),7.88(d,2H),7.49(m,1H),7.38(d,2H),6.50(s,1H),3.94(m,2H),3.76(m,6H),3.30(s,3H),3.09(m,4H),2.77(m,4H),2.08(m,2H),1.28(s,9H)；及1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(3－嗎啉－4－基－丙基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.4(br,1H),9.64(br,1H),9.1(br,1H),8.70(s,1H),7.91(d及s,2H),7.79(d,2H),7.54(d,2H),7.45(d,1H),6.53(s,1H),3.93(m,2H),3.73(m,6H),3.09(m,4H),2.78(m,4H),2.1(m,2H),1.30(s,9H)。
實例15：製備N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{4－[7－(3－哌啶－1－基－丙基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]苯基}脲鹽酸鹽[化合物D4] 將BH3 /THF於THF(10 mL)中之1.0 M溶液在室溫下添加至實例12C之N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{4－[7－(3－側氧基－3－哌啶－1－基－丙基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]苯基}脲(0.36 g，0.63 mmol)於THF(10 ml)中之懸浮液中。將混合物加熱至回流隔夜，然而LC－MS展示反應不徹底。因此，再添加5.0 mL之1.0 M BH3 /THF溶液且加熱至回流歷時8小時。將反應物藉由逐滴添加10% HCl溶液中止且在室溫下攪拌20分鐘。將混合物用飽和NaHCO3 溶液鹼化且用二氯甲烷萃取。將經組合之有機萃取物經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析，使用0－10%甲醇/二氯甲烷梯度純化粗產物。將適當之溶離份收集，組合且濃縮以獲得游離鹼N－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－N'－{4－[7－(3－哌啶－1－基－丙基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基}苯基)脲(0.182 g)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.54(s,1H),8.88(s,1H),8.67(s,1H),7.90(s,1H),7.88(d,1H),7.79(d,2H),7.53(d,2H),7.45(d,1H),6.53(s,1H),2.75(m,8H),2.05(m,2H),1.67(m,2H),1.47(m,4H),1.30(s,9H)；13 C NMR(DMSO－d6 )δ 180.55,158.75,151.65,146.97,146.42,138.99,138.38,130.52,129.59,128.77,127.27,125.58,124.70,119.05,113.37,108.58,92.81,65.28,57.96,32.90,28.72,24.93,22.55,20.24,15.53；LC－MS：ESI 557(M＋H)＋ 。
將游離鹼溶於2 mL二氯甲烷及0.5 mL甲醇中。逐滴添加HCl/醚之1.0 M溶液(0.4 mL，1.2當量)。靜置幾分鐘後，形成白色固體，藉由過濾收集，用醚洗滌，且在真空下乾燥以獲得呈白色固體狀之產物(0.120 g，32%)。
1 H NMR(DMSO－d5 )δ 9.6(s,1H),9.05(s,1H),8.70(s,1H),7.92(s,1H),7.9(d,1H),7.78(d,2H),7.55(d,2H),7.45(d,1H),6.53(s,1H),2.74(m,8H),2.05(m,2H),1.65(m,2H),1.5(m,4H),1.30(s,9H)；LC－MS：ESI 557(M＋H)＋ 。
實例16：製備1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(2－嗎啉－4－基－乙基)－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]－苯基}－脲鹽酸鹽[化合物D5] A.製備中間物[2－(4－硝基－苯基)－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基]－乙酸甲酯：將LiOH．H2 O(2.727 g，65 mmol)及水(30 mL)添加至實例8C之[2－(4－硝基－苯基)－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基]－乙酸甲酯(4.51 g，12.28 mmol)於THF(60 mL)中之懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌兩小時。移除THF後，將水相用10% HCl溶液酸化至pH 6。藉由濕磨收集黃色固體，且用水洗滌且在高真空下用P2 O5 乾燥(4.249 g，98%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.02(s,1H),8.27(d,2H),8.09(d,2H),8.88(s及d,2H),7.43(d,1H),3.56(s,2H)。
B.製備中間物1－嗎啉－4－基－2－[2－(4－硝基－苯基)－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基]－乙酮：將N－(3－二甲基胺基丙基)－N－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(0.767 g，4 mmol)及1－羥基苯并三唑水合物(0.540 g，4 mmol)在室溫下添加至於DMF(14 ml)中之步驟A之中間物中。攪拌30分鐘後，添加嗎啉(1 mL)且在室溫下攪拌5小時。將反應物用100 mL水中止，藉由過濾收集沉澱物，用水洗滌且在真空下用P2 O5 乾燥以獲得黃色固體(0.908 g，86%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 9.05(s,1H),8.31(d,2H),8.12(d,2H),7.94(d,1H),7.88(s,1H),7.43(d,1H),3.87(s,2H),3.56(m,6H),3.48(m,2H)。
C.為製備中間物4－[7－(2－嗎啉－4－基－乙基)－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]－苯胺：將BH3 －Me2 S於THF(5 mL)中之2.0 M溶液在室溫下滴加至1－嗎啉－4－基－2－[2－(4－硝基－苯基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－7－基]－乙酮(0.905 g，2.14 mmol)於THF(30 mL)中之懸浮液中，且接著將其在90℃下加熱4小時。將10% HCl(15 mL)謹慎滴加至反應物中且在室溫下攪拌10分鐘。將其用飽和NaHCO3 中和且用CH2 Cl2 萃取。將萃取物組合，經MgSO4 乾燥，且濃縮以獲得黃色固體。
將該黃色固體懸浮於甲醇(30 ml)中且向其中添加阮尼鎳(Raney nickel)(~1.0 g濕重)。將反應混合物在氫氣氛(50 psi)下震盪6小時。將其用矽藻土過濾且用甲醇洗滌。將濾液濃縮以獲得呈固體狀之產物。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 8.40(s,1H),7.85(s,1H),7.82(d,1H),7.52(d,2H),7.40(d,1H),6.61(d,2H),5.19(s,2H),3.58(t,4H),2.85(t,2H),2.56(t,2H),2.43(t,4H)。
D.以實例3E中所述之方式執行偶合反應以形成標題產物，且以實例3F中所述之方式製備其鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.8(br,1H),9.66(s,1H),9.20(s,1H),8.71(s,1H),7.97(d及s,2H),7.79(d,2H),7.55(d,2H),7.49(d,1H),6.53(s,1H),4.01(m,2H),3.77(t,2H),3.54(t,2H),3.41(m,2H),3.18(m,4H),1.30(s,9H)；LC－MS：ESI 545(M＋H)＋ 。
E.在步驟B中使用適當之胺，以如上步驟A－D中所述之方式製備以下化合物：1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(2－哌啶－1－基－乙基)－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]－苯基}－脲鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.0(br,1H),9.68(s,1H),9.24(s,1H),8.71(s,1H),7.96(d及s,2H),7.78(d,2H),7.55(d,2H),7.49(d,1H),6.53(s,1H),3.52(m,2H),3.33(m,2H),3.17(m,2H),2.92(m,2H),1.77(m,5H),1.45(m,1H),1.30(s,9H)；LC－MS：ESI 544(M＋H)＋ 。[化合物D6]
1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－(4－{7－[2－(4－乙基－哌嗪－1－基)－乙基]－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基}－苯基}－脲鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 11.3(br,1H),9.64(s,1H),9.14(s,1H),8.69(s,1H),7.96(d及s,2H),7.78(d,2H),7.51(m,3H),6.52(s,1H),3.75(m,4H),3.21(m,6H),2.53(m,4H),1.30(s,9H),1.27(t,3H)；LC－MS：ESI 573(M＋H)＋ 。[化合物D7]
F.以如上步驟A－D中所述之方式製備以下化合物，除在步驟C中進行兩步還原外，其中首先使用加熱至回流長達數小時之於乙醇中之SnCl2 ．H2 O來還原硝基。繼該反應後用於THF中之BH3 －Me2 S再將醯胺還原為第三胺。
1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－[4－(7－嗎啉－4－基甲基－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基)－苯基}－脲鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.7(br,1H),9.58(s,1H),9.09(s,1H),8.68(s,1H),8.12(s,1H),8.01(d,1H),7.73(m,3H),7.48(d,2H),6.46(s,1H),4.39(s,2H),3.88(m,2H),3.66(m,2H),3.22(m,2H),3.10(m,2H),1.24(s,9H)；LC－MS：ESI 531(M＋H)＋ 。[化合物D8]
1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－{4－[7－(4－乙基－哌嗪－1－基甲基)－咪唑并[4,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基]－苯基}－脲鹽酸鹽；1 H NMR(DMSO－d6 )δ 11.5(br,1H),9.71(s,1H),9.32(s,1H),8.77(s,1H),8.25(s,1H),8.06(d,1H),7.82(m,3H),7.56(d,2H),6.53(s,1H),4.39(s,2H),3.65(m,4H),3.38(m,4H),3.15(m,2H),1.30(s,9H),1.22(t,3H)；LC－MS：ESI 559(M＋H)＋ 。[化合物D9]
1－(5－第三丁基－異噁唑－3－基)－3－[4－(7－哌啶－1－基甲基－咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－2－基)－苯基]－脲鹽酸鹽：1 H NMR(DMSO－d6 )δ 10.5(br,1H),9.79(s,1H),9.44(s,1H),8.83(s,1H),8.29(s,1H),8.13(d,1H),7.87(d及s,3H),7.62(d,2H),6.60(s,1H),4.44(s,2H),3.40(m,2H),2.95(m,2H),1.84(m,5H),1.45(m,1H),1.37(s,9H)；LC－MS：ESI 529(M＋H)＋ 。[化合物D10]
實例17：製備嗎啉－4－甲酸{4－[7－(3－嗎啉－4－基－3－側氧基－丙基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－醯胺[化合物E1] A.將草醯氯於CH2 Cl2 (2 mL)中之1.0 M溶液添加至3－{2－[4－({[(5－第三丁基異噁唑－3－基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑－7－基}丙酸(0.504 g，1 mmol)於CH2 Cl2 中之懸浮液中，且繼之滴加數滴DMF。將其在室溫下攪拌2小時後，將溶劑蒸發。將CH2 Cl2 及嗎啉(2 mL)添加至殘餘物中且將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應物用水及CH2 Cl2 中止，用飽和NaHCO3 溶液鹼化，且用CH2 Cl2 萃取三次。將萃取物組合，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由急驟層析，以0－10% MeOH/EtOAc作為溶離劑純化粗產物以獲得呈白色固體狀之產物(0.126 g)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 8.61(s,2H),7.89(s,1H),7.86(d,1H),7.73(d,2H),7.53(d,2H),7.45(d,1H),3.62(m,4H),3.50(m,4H),3.44(m,8H),2.94(m,2H),2.70(m,2H)。
實例18：製備2－苯并[d]異噁唑－3－基－N－{4－[7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－乙醯胺； A.將苯并[d]異噁唑－3－基－乙酸(0.260 g，1.47 mmol)溶於10 mL無水DMF中。將HOBt(1－羥基苯并三唑水合物，0.238 g，1.76 mmol)及EDCI(N－(3－二甲基胺基丙基)－N'－乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽，0.338 g，1.76 mmol)添加至該溶液中。20分鐘後，添加三乙胺(0.354 g，0.487 mL，3.5 mmol)，繼之添加實例3D之胺中間物(0.394 g，1.50 mmol)，將反應物在室溫下攪拌隔夜。接著將溶液傾注入鹽水中，且相繼用乙酸乙酯及CH2 Cl2 萃取。將經組合之萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮為固體。使用矽膠層析法、使用含有0.1%三乙胺之於CH2 Cl2 中之0－10%甲醇梯度純化該固體。將適當之溶離份收集且濃縮。使固體自甲醇、CH2 Cl2 、乙酸乙酯中再結晶。藉由過濾收集所得固體，且溶於甲醇－CH2 Cl2 中。
B.將3 mL之4 M HCl/二噁烷添加至步驟A之該溶液中，且將所得溶液濃縮為固體。將該固體溶於3 mL甲醇中且添加乙醚直至形成沉澱物為止。藉由過濾收集該固體，在高真空下乾燥以獲得72 mg鹽酸鹽；1 H NMR(CDCl3 )7.8(m,3H)；7.6(m,5H)；4.2(m,4H)；3.8(m,2H)；3.2(s,3H)；3.0(s,3H)；3.9(m,1H)；2.7(m,2H)。[化合物E2]
C.使用經適當取代之羧酸替代乙酸，以步驟A中所述之方式製備以下化合物：2－甲基－4－三氟甲基－噻唑－5－甲酸{4－[7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－醯胺；1 H NMR (CDCl3 )7.8(m,3H)；7.6(m,2H)；7.4(d,1H)；6.9(d,1H)；4.3(m,2H)；3.8(m,2H)；3.1(m,2H)；2.9(m,2H)；[化合物E3]及2－(4－氯－苯基)－4－甲基－噻唑－5－甲酸{4－[7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－醯胺；1 H NMR(CDCl3 )7.8(m,2H)；7.9(s,1H)；7.8(d,1H)；7.7(d,1H)；7.7－7.4(m,6H)；7.4(d,1H)；7.0(m,1H)；4.3(m,2H)；3.8(m,5H)；3.0(m,3H)；2.7(m,5H)。[化合物E4]
實例19：製備1－(2,3－二氫－苯并[1,4]二氧己環－6－基)－3－{4－[7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲；[化合物F1] A.使用如實例3E中所述之類似程序及試劑，使用7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－2－(4－胺基－苯基)咪唑并[2,1－b][1,3]苯并噻唑及經適當取代之異氰酸酯製得標題化合物及本部分A中所列舉之化合物：標題化合物：1 H NMR(DMSO－d6 )8.7(s,1H)；8.0(d,1H)；7.8(m,3H)；7.5(d,2H)；7.3(d,1H)；7.1(s,1H)；6.8(s,2H)；4.4(s,2H)；4.3(m,4H)；4.0(m,2H)；3.7(m,4H)；3.3(m,2H)；[化合物F1]
1－(4－第三丁基－苯基)－3－{4－[7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲；1 H NMR(DMSO－d 6 )11.3(s,1H)；9.4(s,1H)；9.2(s,1H)；8.8(s,1H)；8.2(d,1H)；7.9(s,1H)；7.8(d,2H)；7.6(d,2H)；7.4(d,2H)；7.3(d,2H)；4.5(s,2H)；3.2(m,2H)；1.3(s,9H)；[化合物F2]1－苯并[1,3]二噁唑－5－基－5－基－3－{4－[7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲；1 H NMR(DMSO－d6 )8.5(m,3H)；7.8－7.6(m,3H)；7.5(m,2H)；7.2(m,2H)；6.9(m,2H)；5.9(s,2H)；4.3(m,2H)；3.5(m,5H)；2.7(m,5H)；[化合物F3]
1－(2－甲基－苯并噻唑－5－基)－3－{4－[7－(2－嗎啉－4－基－乙氧基)－苯并[d]咪唑并[2,1－b]噻唑－2－基]－苯基}－脲；1 H NMR(甲醇－d 4 )8.4(s,1H)；8.2(s,1H)；7.8(m,4H)；7.4(m,4H)；7.1(m,1H)；4.2(t,2H)；3.7(m,5H)；2.9(m,2H)；2.8(m,4H)；1.2(m,2H)。[化合物F8]
對小分子激酶相互作用之結合常數(K d )量測
量測小分子與激酶(包括FLT3、KIT、p38、ABL、VEGFR(亦為KDR)及EGFR)之間的相互作用之結合親和力之方法描述於Fabian等人，(2005)Nature Biotechnology 23(3)：329－336中，該文獻係以引用的方式併入本文中。藉由測試一大類蛋白激酶，亦可測定本文中所提供之激酶抑制劑的特異性。該等檢定之組成部分包括以與T7細菌噬菌體顆粒之融合體形式表現的各種人類激酶及結合激酶之ATP位點之固著配位體。為檢定，將噬菌體呈現激酶及固著ATP位點配位體與待測試之化合物組合。若測試化合物結合激酶，則其與固著配位體競爭且防止結合固體支撐物。若測試化合物不結合激酶，則噬菌體呈現蛋白質經由激酶與固著配位體之間的相互作用自由結合固體支撐物。結果可藉由確定與固體支撐物結合之融合蛋白的量來讀出，此舉可藉由傳統噬菌體空斑檢定法或藉由使用噬菌體基因組作為模板之定量PCR(qPCR)來達成。為測定測試分子與激酶之間的相互作用之親和力，將與固體支撐物結合之噬菌體呈現激酶的量確定為測試化合物濃度之函數。將結合固體支撐物之噬菌體數目減少50%之測試分子的濃度等於表示激酶與測試分子之間的相互作用之Kd 。適常，收集測試化合物之十二種濃度資料，且將所得結合曲線與非協同結合等溫線擬合以計算Kd 。
結合親和力值展示於如下表1中且報導如下："＋"表示結合解離常數(Kd )值為1,000 nM或高於1,000 nM；"＋＋"表示結合解離常數(Kd )值為100 nM至1,000 nM；"＋＋＋"表示結合解離常數(Kd )值為10 nM至100 nM；且"＋＋＋＋"表示結合解離常數(Kd )值小於10 nM。
活體內研究
在異種移植小鼠模型中測試代表性化合物以便評價在雌性無胸腺裸鼠中1、3及10毫克/公斤時之活體內活性抵抗成熟皮下MV4－11腫瘤。自補充有10%熱滅活胎牛血清、100單位/毫升青黴素G、100 μg/mL鏈黴素硫酸鹽、0.25 μg/mL兩性黴素B、2 mM麩醯胺酸、0.075%碳酸氫鈉及25 μg/mL建它黴素(gentamicin)之伊思考夫改良杜爾貝科培養基(Iscove's Modified Dulbecco's medium)中所培養的MV4－11人類白血病細胞中起動異種移植。將腫瘤細胞維持在37℃、具有95%空氣及5% CO2 之濕大氣中。在對數期生長期間收穫該等細胞且以5×107 個細胞/毫升之濃度再懸浮於50% Matrigel基質(BD Biosciences)及50% PBS中。將MV4－11細胞(1×107 個)皮下植入各測試小鼠之右側且監測腫瘤生長。研究第1天後十二天，將小鼠分成八組，每組通常由具有126至221 mm3 之個別腫瘤尺寸及174 mm3 之組平均腫瘤尺寸的小鼠組成，腫瘤體積按照MV4－11腫瘤之寬×寬×長、以毫米計算。測試化合物按照10 mL/kg之劑量調配，且二十八天每天一次(qd×28)藉由經口管飼(p.o.)投藥。各藥物劑量以每20公克體重0.2毫升之量(10 mL/kg)給藥且根據動物體重加以調整。各動物當其腫瘤達到1000 mm3 之預定終點尺寸時或在研究最後一天(第59天)(無論何者先到)死亡。各小鼠之終點壽命(TTE)由以下方程式計算：TTE(天數)＝[log10(以mm3 計之終點體積)－b]/m，其中b為截距且m為藉由對數換算之腫瘤生長數據組之線性回歸所得的直線斜率。治療結果由腫瘤生長延遲(TGD)判定，其定義為，與對照組相比，治療組之中值終點壽命(TTE)的延長(以天數表示)，或定義為對照組之中值TTE之百分比。圖1展示由活體內實驗產生之中值腫瘤生長曲線，其證明本文中所提供之代表性化合物可產生劑量依賴性抗腫瘤活性。
細胞增殖檢定
使用基於細胞之四唑鎓鹽還原檢定評價癌細胞存活力及增殖性。在活細胞中，該比色檢定可量測到線粒體將四唑鎓成份(MTS)還原成不溶性甲臢產物。
MV4－11為經充分表徵之含有內部串聯重複(ITD)的Flt3依賴型人類細胞株，其發現於患有急性骨髓白血病之患者中，且表現組成性活性Flt3受體(Yee等人，Blood(2002)100(8)：2941－2949)。該細胞株用於判定本文中所提供之化合物在完整細胞中抑制Flt3之能力。表現野生型(WT)受體之RS4－11細胞株亦可用作檢驗測試化合物抑制含有ITD突變之FLT3受體能力的對照物。用本文中所提供之化合物培育72小時後量測MV4－11細胞增殖，且用本文中所提供之化合物培育48小時後量測RS4－11，在兩種狀況下均使用標準MTS方案(Promega目錄號#5430 "Cell Titer 96 Aqueous Nonradioactive Cell Proliferation Assay")。
將MV4－11細胞以每孔10,000個細胞塗覆於具有0.5%血清之DMEM培養基中。將RS4－11細胞以每孔20,000個細胞塗覆於具有0.5%血清之RPMI中。藉由將陰性對照物(DMSO)等分至96孔300 μl聚丙烯板之管柱1內，將陽性對照物(先前在MV4－11檢定中展示具有64 nM之IC50 的內部化合物)等分至管柱12內且在管柱2－11內滴定連續稀釋之測試化合物來建立組合板。將組合板之各孔中的等分試樣移入所塗細胞中且接著在37℃下、在5% CO2 中培育(MV4－11細胞培育3天，RS4－11細胞培育2天)。
將MTS四唑鎓化合物(歐文試劑(Owen's reagent))在H2 O浴中融化。將20 μl之MTS四唑鎓添加至光學板之各孔中且將該等細胞在37℃下、在5% CO2 中培育2小時。使用Molecular Devices之Spectramax Plus 384吸光率微孔板讀數器量測490 nm時之吸光率。
細胞增殖值按照與對照物相比實現細胞增殖之50%抑制之測試化合物的濃度(IC50 )量測，且如下報導於下文表1及2中："＋"表示IC50 值小於10 nM，"＋＋"表示IC50 值介於10 nM與100 nM之間，且"＋＋＋"表示IC50 值大於100 nM。
上述實施例意欲僅為例示性的，且習此相關技藝之人士使用僅常規實驗便可識別或能確定具體化合物、物質及程序之諸多等效物。所有該等等效物均視為屬於所主張之標的物之範疇內，且涵蓋於附加申請專利範圍中。
圖1描繪MV4－11人類白血病異種移植模型中腫瘤生長延遲實驗之結果。本文中所提供之化合物藉由二十八天每天一次(qd×28)經口管飼(p.o.)投予移植有MV4－11腫瘤之小鼠。與無發病或死亡之媒劑對照組相比，3 mg/kg及10 mg/kg之化合物以統計顯著方式(p<0.01)抑制MV4－11異種移植物(xenograph)之生長。

Claims (39)

  1. 一種式(I)化合物， 其中鍵b為單鍵或雙鍵；X為-S-、-N(R5 )-或-O-；Z1 及Z3 各獨立地為-N(R5 )-、-(CH2 )q 、-O-、-S-或直接鍵；Z2 為-C(O)-或-C(S)-；m為1至2之整數；n為1至3之整數；各q獨立地為1至4之整數；R0 為氫、鹵基、羥基、視情況經取代之C1 -C10 烷基或視情況經取代之C1 -C10 烷氧基；各R1 獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、視情況經取代之C1 -C10 烷基、-R6 OR7 、-R6 SR7 、-R6 N(R7 )2 、-R6 -OR9 OR7 、-R6 CN、-R6 C(O)R7 、-R6 C(S)R7 、-R6 C(NR7 )R7 、-R6 C(O)OR7 、-R6 C(S)OR7 、-R6 C(NR7 )OR7 、-R6 C(O)N(R7 )2 、-R6 C(S)N(R7 )2 、-R6 C(O)N(R7 )R9 N(R7 )2 、-R6 C(O)SR8 、-R6 C(S)SR8 、-R6 OC(O)R8 、-R6 OC(S)R8 、-R6 OC(O)OR8 、-R6 OC(S)OR8 、-R6 OC(O)SR8 、-R6 OC(O)N(R7 )2 、-R6 OR9 N(R7 )2 、-R6 SR9 N(R7 )2 、-R6 C(O)R9 N(R7 )R9 N(R7 )2 、-R6 C(O)R9 N(R7 )R9 OR7 及-R6 C(O)N(R7 )R9 OR7 ； 各R2 係獨立地選自氫、鹵基、硝基、氰基、視情況經取代之C1 -C10 烷基、-OR12 、-SR12 或-N(R12 )2 ；R3 為氫、鹵基、硝基、氰基、視情況經取代之C1 -C10 烷基、-OR12 、-SR12 或-N(R12 )2 ；R4 係選自由以下基團組成之群：視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、及視情況經取代之芳基；各R5 獨立地為氫或視情況經取代之C1 -C10 烷基；各R6 獨立地為直接鍵、視情況經取代之直鏈或分支之C1 -C8 伸烷基鏈；各R7 獨立地選自如下(i)或(ii)：(i)R7 係選自由以下基團組成之群：氫、視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳C1 -C4 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1 -C4 烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳C1 -C4 烷基；或(ii)兩個R7 與其所連接之原子共同形成視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基；R8 獨立地選自由以下基團組成之群：視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳C1 -C4 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基C1 -C4 烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳C1 -C4 烷基； 各R9 獨立地為視情況經取代之直鏈或分支之C1 -C8 伸烷基鏈；且各R12 係獨立地選自由以下基團組成之群：氫、視情況經取代之C1 -C10 烷基；其中"視情況經取代之C1 -C10 烷基"、"視情況經取代之直鏈或分支之C1 -C8 伸烷基鏈"係指視情況可經一或多個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取代的C1 -C10 烷基及C1 -C8 伸烷基：硝基、鹵基、氰基、C3 -C10 環烷基、雜芳基、雜環基、-ORx 、-N(Ry )(Rz )、-SRx 、-C(J)Rx 、-C(J)ORx 、-C(J)N(Ry )(Rz )、-C(J)SRx 、-S(O)t Rw (其中t為1或2)、-OC(J)Rx 、-OC(J)ORx 、-OC(J)N(Ry )(Rz )、-OC(J)SRx 、-N(Rx )C(J)Rx 、-N(Rx )C(J)ORx ，其中：Rx 為氫或C1 -C10 烷基；Ry 及Rz 各獨立地為氫或C1 -C10 烷基；或Ry 及Rz 與其所連接之氮原子共同形成雜環基或雜芳基；Rw 為C1 -C10 烷基；；且J為O或S；"視情況經取代之芳基"、"視情況經取代之C3 -C10 環烷基"、"視情況經取代之雜芳基"及"視情況經取代之雜環基"分別係指視情況經一或多個選自由以下基團組成之群之取代基取代的芳基、C3 -C10 環烷基、雜環基及雜芳基：硝基、鹵基、鹵烷基、氰基、側氧基、硫酮基、視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、C3 -C10 環烷基 C1 -C4 烷基、視情況經取代之雜環基、雜環基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、雜芳C1 -C4 烷基、-Ru ORx 、-Ru N(Ry )(Rz )、-Ru SRx 、-Ru C(J)Rx 、-Ru C(J)ORx 、-Ru C(J)N(Ry )(Rz )、-Ru C(J)SRx 、-Ru S(O)t Rw (其中t為1或2)、-Ru OC(J)Rx 、-Ru OC(J)ORx 、-Ru OC(J)N(Ry )(Rz )、-Ru OC(J)SRx 、-Ru N(Rx )C(J)Rx 、-Ru N(Rx )C(J)ORx ，其中：各Ru 獨立地為C1 -C8 伸烷基或直接鍵；Rw 為C1 -C10 烷基；各Rx 獨立地為氫或C1 -C10 烷基；Ry 及Rz 各獨立地為氫或C1 -C10 烷基；Ry 及Rz 與其所連接之氮原子共同形成雜環或雜芳基；且J為O或S；"視情況經取代之C1 -C10 烷氧基"係指具有式-OR之基團，其中R為視情況經取代之C1 -C10 烷基；"視情況經取代之芳C1 -C4 烷基"係指具有式-Ra Rb 之基團，其中Ra 為視情況經取代之C1 -C10 烷基且Rb 為視情況經取代之芳基；"視情況經取代之雜芳C1 -C4 烷基"係指具有式-Ra Rf 之基團，其中Ra 為視情況經取代之C1 -C10 烷基且Rf 為視情況經取代之雜芳基；"視情況經取代之C3 -C10 環烷基C1 -C4 烷基"係指具有式-Ra Rd 之基團，其中Ra 為視情況經取代之C1 -C10 烷基且Rd 為視情況經取代之C3 -C10 環烷基；"視情況經取代之雜環基烷基"係指具有式-Ra Rc 之基 團，其中Ra 為視情況經取代之C1 -C10 烷基且Re 為視情況經取代之雜環基；該化合物之單一立體異構體、立體異構體之混合物、立體異構體之外消旋混合物、溶劑合物、水合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R4 為視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基。
  3. 如請求項2之化合物，其中R4 係選自 其中，各R10 係獨立地選自氫、鹵基、視情況經取代之 C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基。
  4. 如請求項2之化合物，其中R4 為，其中R10 為氫、C1 -C10 烷基、鹵烷基或鹵芳基。
  5. 如請求項4之化合物，其中R4 為，其中R10 為甲基、第三丁基、三氟基甲基或對-氯苯基。
  6. 如請求項2之化合物，其中R4 為。
  7. 如請求項1之化合物，其中-Z1 Z2 Z3 -為-N(R5 )C(O)N(R5 )-、-N(R5 )C(O)-、-C(O)N(R5 )-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5 )C(S)N(R5 )-、-C(S)N(R5 )-、-N(R5 )C(S)-、-C(S)O-或-OC(S)-，且各R5 獨立地為氫或視情況經取代之C1 -C10 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其中R4 Z3 Z2 Z1 -為R4 N(R5 )C(O)-或R4 N(R5 )C(S)-，且R5 為氫或視情況經取代之C1 -C10 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項7或8之化合物，其中鍵b為雙鍵且X為-S-。
  10. 如請求項7或8之化合物，其中R4 為五員或六員雜芳基，該雜芳基選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基及 異噻唑基組成之群。
  11. 如請求項9之化合物，其中R1 為 其中K為-C(O)-、-(CH2 )q -、-(CH2 )q O(CH2 )q -、-(CH2 )q C(O)-、-C(O)NH(CH2 )q -、-C(O)NH(CH2 )q NH(CH2 )q -、-(CH2 )q C(O)NH(CH2 )q -、-O(CH2 )q -、-OC(O)-、-OC(O)(CH2 )q -或直接鍵；Y為-O-；p為整數1；且各q獨立地為2或3。
  12. 如請求項10之化合物，其中該化合物係選自由以下化合物組成之群：2-苯并[d]異噁唑-3-基-N-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-乙醯胺；2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-醯胺；及2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-醯胺。
  13. 如請求項2之化合物，其中該化合物為嗎啉-4-甲酸{4-[7-(3-嗎啉-4-基-3-側氧基-丙基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-醯胺。
  14. 如請求項1之化合物，其中R4 Z3 Z2 Z1 -為R4 N(R5 )C(O)N(R5 )-或R4 N(R5 )C(S)N(R5 )-；且各R5 獨立地為氫或視情況經取代 之C1 -C10 烷基。
  15. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(II)： 其中：X為-S-、-N(R5 )-或-O-；X1 、X2 、X3 、X4 各獨立地選自-C(R10 )-、-C(R10 )2 -、-N-、-N(R16 )-、-O-及-S-，其限制條件為X1 、X2 、X3 及X4 中不超過兩者為雜原子且不會有兩個相鄰X1、X2、X3及X4為-O-或-S-；且各R10 係獨立地選自氫、鹵基、視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基；各R16 係獨立地選自氫、視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基；該化合物之單一立體異構體、立體異構體之混合物、立體異構體之外消旋混合物、溶劑合物、水合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如請求項15之化合物，其中該化合物具有式(III)： 其中：X為-S-、-N(R5 )-或-O-；X1 為-C(R10 )-或-N-；X2 為-O-或-S-；其中各R10 係獨立地選自氫、鹵基、視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之雜芳基；且n、R0 、R1 、R2 、R3 及R5 之其餘者係如請求項1中所定義；該化合物之單一立體異構體、立體異構體之混合物、立體異構體之外消旋混合物、溶劑合物、水合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項16之化合物，其中R1 係獨立地選自由以下基團組成之群：鹵基、視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜芳基、-R6 OR7 、-R6 SR7 、-R6 N(R7 )2 、-R6 C(O)R7 、-R6 C(S)R7 、-R6 C(NR7 )R7 、-R6 C(O)OR7 、-R6 C(O)N(R7 )R9 N(R7 )2 、-R6 OC(O)R8 、 -R6 C(NR7 )OR7 、-R6 C(O)N(R7 )2 、-R6 OR9 N(R7 )2 、-R6 SR9 N(R7 )2 、-R6 -OR9 OR7 、-R6 -OR9 N(R7 )2 、-R6 C(O)R9 N(R7 )R9 N(R7 )2 、-R6 C(O)R9 N(R7 )R9 OR7 及-R6 C(O)N(R7 )R9 OR7 ，其中：t為1或2；各R6 獨立地為直接鍵或視情況經取代之直鏈或分支之C1 -C8 伸烷基鏈；各R7 獨立地選自如下(i)或(ii)：(i)R7 係選自由以下基團組成之群：氫、視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳C1 -C4 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳C1 -C4 烷基；或(ii)兩個R7 與其所連接之原子共同形成視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基；R8 獨立地選自由以下基團組成之群：視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳C1 -C4 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳C1 -C4 烷基；且各R9 獨立地為視情況經取代之直鏈或分支之C1 -C8 伸烷基鏈。
  18. 如請求項17之化合物，其中R1 為-R6 OR7 、-R6 SR7 、-R6 N(R7 )2 、-R6 C(O)R7 、-R6 C(S)R7 、-R6 C(NR7 )R7 、-R6 C(O)OR7 、-R6 C(O)N(R7 )R9 N(R7 )2 、-R6 OC(O)R8 、-R6 C(NR7 )OR7 、-R6 C(O)N(R7 )2 、-R6 OR9 N(R7 )2 、-R6 SR9 N(R7 )2 、-R6 OR9 OR7 、-R6 OR9 N(R7 )2 、-R6 C(O)R9 N(R7 )R9 N(R7 )2 、-R6 C(O)R9 N(R7 )R9 OR7 或-R6 C(O)N(R7 )R9 OR7 ；且各R6 獨立地為直接鍵或視情況經取代之直鏈或分支之C1 -C8 伸烷基鏈；且R7 當單獨連接一原子時，各獨立地選自由以下基團組成之群：氫、視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳C1 -C4 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳C1 -C4 烷基，且當成雙地連接同一原子時，共同形成視情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜芳基。
  19. 如請求項16之化合物，其中該化合物具有式(IIIa)： 或該化合物之單一立體異構體、立體異構體之混合物、立體異構體之外消旋混合物、溶劑合物、水合物，或其 醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項16之化合物，其中該化合物具有式(IV)： 其中：K為-(CH2 )q -、-C(O)、-(CH2 )q O(CH2 )q -、-(CH2 )q C(O)-、-(CH2 )q C(O)NH(CH2 )q -、-C(O)NH(CH2 )q -、-O(CH2 )q -、-OC(O)-、-OC(O)(CH2 )q -或直接鍵；X為-S-、-N(R5 )-或-O-；X1 為-C(R10 )-或-N-；X2 為-O-或-S-；Y為-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-N(R14 )-、-C(H)R15 -或-C(O)-；q為1至4之整數；p為0至2之整數；R10 獨立地選自氫、鹵基、視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基或視情況經取代之芳基；R14 獨立地為氫、視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、S(O)t R13 、-C(O)R12 、-C(O)OR12 、 -C(O)N(R12 )2 或-C(O)SR12 ；R15 獨立地為氫、鹵基、硝基、氰基、視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基、-OR12 、-SR12 、-N(R12 )2 、-S(O)t R13 、-C(O)R12 、-C(O)OR12 、-C(O)N(R12 )2 或-C(O)SR12 ；t為1或2；R13 為C1 -C10 烷基且該化合物之單一立體異構體、立體異構體之混合物、立體異構體之外消旋混合物、溶劑合物、水合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項20之化合物，其中X1 為-N-且X2 為-O-。
  22. 如請求項20之化合物，其中Y為-N(R14 )；R14 為C1 -C10 烷基或-S(O)t R13 ；t為1或2且R13 為C1 -C10 烷基。
  23. 如請求項22之化合物，其中R14 為甲基、乙基或-S(O)t R13 ；t為2且R13 為甲基。
  24. 如請求項20之化合物，其中該化合物具有式(V)： 其中K為-O(CH2 )q -、-C(O)、-C(O)NH(CH2 )q -、-(CH2 )q 或-(CH2 )q O(CH2 )q -；X1 為-N-； X2 為-O-；Y為-O-、-S-、-N(R14 )-或-C(H)R15 -，R14 為氫、視情況經取代之C1 -C10 烷基、-C(O)OR12 、-C(O)SR12 、-C(O)NR12 或-S(O)t R13 ；R15 為氫或視情況經取代之C1 -C10 烷基；R13 為C1 -C10 烷基；且t為1或2；該化合物之單一立體異構體、立體異構體之混合物、立體異構體之外消旋混合物、溶劑合物、水合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項24之化合物，其中該化合物具有式(Va)： 其中K為-O(CH2 )q -、-(CH2 )q -或-(CH2 )q O(CH2 )q -；各q獨立地為1至4；Y為-O-、-S-或-N(R14 )-；R14 為氫、視情況經取代之C1 -C5 烷基或-S(O)t R13 ；R13 為C1 -C5 烷基；且t為1或2。
  26. 如請求項19之化合物，其中R1 為鹵基、C1 -C10 烷基、-R6 OR7 、-R6 N(R7 )2 、-R6 C(O)OR7 、-R6 OR9 OR7 、-R6 OR9 N(R7 )2 、-R6 C(O)N(R7 )R9 N(R7 )2 、-R6 C(O)R9 N(R7 )R9 OR7 或-R6 C(O)N(R7 )R9 OR7 ；且R7 為氫、視情況經取代之C1 -C10 烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基、視情況經取代之C3 -C10 環烷基C1 -C4 烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳C1 -C4 烷基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜芳C1 -C4 烷基。
  27. 如請求項26之化合物，其中R1 為氟基、甲基、乙基、羥基、甲氧基、二乙基胺基或羧基。
  28. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：3-(2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-丙醯胺；3-(2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-丙醯胺；3-(2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-丙醯胺；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-脲； 1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-(4-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基}-苯基}-脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[7-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[7-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-(4-{7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基}-苯基}-脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-(4-{7-[3-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基}-苯基}-脲；N-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-N'-(4-{7-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)丙基]咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基}苯基)脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[7-(3-嗎啉-4-基-3-側氧基-丙基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-脲；3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-1-甲基-1-{4-[7-(3-嗎啉-4-基-丙基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基}-脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[7-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-脲；N-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙 氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-[4-(7-嗎啉-4-基-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-脲；N-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(3-哌啶-1-基-丙基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲；N-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-N'-{4-[5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲；2-(2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-基)-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-乙醯胺；2-(2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙醯胺；2-(2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-基)-N-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-乙醯胺；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-(4-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-側氧基-乙基]-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基}-苯基)-脲及1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-[4-(7-嗎啉-4-基甲基-咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基)-苯基}-脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[7-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-[4-(7-哌啶-1-基甲基-苯 并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-脲；1-{5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙基)-咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]-苯基}-脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[7-(2-哌啶-1-基-乙基)-咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]-苯基}-脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-(4-{7-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基}-苯基}-脲；N-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-N-{4-[6-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲；2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-醯胺；2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-甲酸(2-哌啶-1-基-乙基)-醯胺；2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-甲酸(2-吡咯啶-1-基-乙基)-醯胺；2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-甲酸(2-二乙基胺基-乙基)-醯胺；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[7-(4-乙基-哌嗪-1- 羰基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[7-(哌嗪-1-羰基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[7-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-[4-(7-羥基-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-脲1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-[4-(7-甲氧基-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-脲1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-{4-[7-(2-二乙基胺基-乙氧基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-脲；{2-[4-({[(5-第三丁基異噁唑-3-基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-7-基}乙酸乙酯；3-{2-[4-({[(5-第三丁基異噁唑-3-基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-7-基}乙酸；吡咯啶-2-甲酸2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-基酯；3-{2-[4-({[(5-第三丁基異噁唑-3-基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-7-基}丙酸乙酯；3-{2-[4-({[(5-第三丁基異噁唑-3-基)胺基]羰基}胺基)苯基]咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-7-基}丙酸；3-(2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-基)-N,N-二乙基-丙醯胺；2-(2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯 并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-基)-N-(2-二乙基胺基-乙基)-乙醯胺；3-(2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-基)-N-(2-二乙基胺基-乙基)-丙醯胺；2-胺基-3-甲基-丁酸2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-基酯；2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-甲酸乙酯；2-{4-[3-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-脲基]-苯基}-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-7-甲酸；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-[4-(7-甲基-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-脲；1-(5-第三丁基-異噁唑-3-基)-3-[4-(7-氟-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-脲；2-苯并[d]異噁唑-3-基-N-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-乙醯胺；2-甲基-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-醯胺；2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-醯胺；及嗎啉-4-甲酸{4-[7-(3-嗎啉-4-基-3-側氧基-丙基)-苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]-苯基}-醯胺。
  29. 如請求項1之化合物，其中該化合物為N-(5-第三丁基-異 噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基}苯基)脲。
  30. 如請求項1至6及13至29中任一項之化合物，其係用於治療增生性疾病，其中該增生性疾病視情況為急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、甲狀腺癌、胃癌、胃腸基質腫瘤、結腸直腸癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤或骨髓瘤、急性淋巴母細胞白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良白血病、小細胞肺癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤、腎細胞癌、子宮內膜癌、特發性高嗜伊紅血球增多症候群、慢性嗜伊紅血球症候群、全身性肥大細胞增多症、朗格漢斯細胞組織細胞增多病、卡堡氏肉瘤、多發性內分泌瘤；或用於治療自體免疫疾病，其中該自體免疫疾病視情況為類風濕性關節炎、紅斑狼瘡或多發性硬化症、甲狀腺炎、1型糖尿病、類肉瘤病、發炎性腸病、克羅恩氏(Crohn's)病或全身性狼瘡；或用於治療發炎性疾病，其中該發炎性疾病為潰瘍性結腸炎、過敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病。
  31. 一種組合物，其包含有效量之如請求項1至29中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑；該組合物視情況進一步包含選自抗增生劑、消炎劑、免疫調節劑或免疫抑制劑之第二治療劑。
  32. 如請求項1至6及13至29中任一項之化合物，其係用於治 療白血病。
  33. 如請求項1至6及13至29中任一項之化合物，其係用於治療急性骨髓性白血病。
  34. 如請求項1至6及13至29中任一項之化合物，其係用於治療急性白血病，該急性白血病選自前髓細胞白血病、骨髓母細胞白血病、骨髓發育不良白血病、骨髓發育不良症候群、骨髓單核細胞性白血病、紅白血病、單核細胞性白血病及巨核母細胞白血病。
  35. 如請求項1至6及13至29中任一項之化合物，其係用於治療自體免疫疾病，該自體免疫疾病選自類風濕性關節炎、紅斑狼瘡或多發性硬化症、甲狀腺炎、1型糖尿病、類肉瘤病、發炎性腸病、克羅恩氏(Crohn's)病及全身性狼瘡。
  36. 如請求項1至6及13至29中任一項之化合物，其係用於治療發炎性疾病，該發炎性疾病選自潰瘍性結腸炎、過敏性鼻炎、哮喘及慢性阻塞性肺病。
  37. 如請求項35之化合物，其中該疾病係藉由具有內部串聯重複突變之FLT3激酶所媒介。
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之化合物及羥基丙基-β-環糊精。
  39. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之化合物及環糊精。
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