本発明は、Rearranged during Transfection(RET)キナーゼの阻害剤である新規な化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、ならびに消化管過敏性、運動性および/または分泌性および/または腹部障害または疾患の正常化、および/またはRET機能不全に関連するか、または限定されるものではないが、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群(IBS);非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌、および腺癌、および高いRETキナーゼ活性を有する任意の悪性腫瘍などの増殖性疾患の総ての分類を含む、RET活性の変調が治療利益を持ち得る疾患に関する治療のための単独療法または併用療法におけるそれらの使用に関する。
過敏性腸症候群(IBS)は、先進国において10、1、または20%の人を侵している一般的な疾病であり、異常な腸習癖、鼓脹および内臓過敏症を特徴とする(Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367:1626-1635)。IBSの病因論は未知であるが、脳と消化管の間の障害、消化管マイクロバイオームの混乱または炎症の増強のいずれかから起こると思われる。その結果としての消化管の変化は、正常な腸通過に影響を及ぼし、下痢または便秘のいずれかが起こる。さらに、大多数のIBS患者では、末梢神経系の増感が内臓過敏症または異痛症をもたらす(Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16:1444-1454)。
IBSは平均余命を直接変化させることはないが、患者の生活の質に多大な影響を持つ。さらに、IBS関連医療の財務コストおよび労働者の欠勤による生産性の損失も存在する(Nellesen, D., et al., J. Manag. Care Pharm., 2013, 19:755-764)。IBS患者の生活の質に大きな影響を及ぼす最も重要な症状は内臓痛である(Spiegel, B., et al., Am. J. Gastroenterol., 2008, 103:2536-2543)。IBS関連の内臓痛を阻害する分子戦略は、IBS患者の生活の質に大きな影響を及ぼし、関連のコストを削減するであろう。
rearranged during transfection(RET)は、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)、ニュールツリン、アルテミンおよびパーセフィンの4つの神経栄養因子のうち1つとそれぞれ共受容体GDNFファミリー受容体α−1、2、3、および4との組合せが結合した際に活性化されるニューロン増殖因子受容体チロシンキナーゼである(Plaza-Menacho, I., et al., Trends Genet., 2006, 22:627-636)。RETは、皮膚および消化管の求心性侵害受容器の発生および生存に重要な役割を果たすことが知られている。RETキナーゼノックアウトマウスは腸ニューロンを欠き、他の神経系異形を有し、このことは発生の際には機能的なRETキナーゼタンパク質産物が必要とされることを示唆する(Taraviras, S. et al., Development, 1999, 126:2785-2797)。正常な結腸神経分布の欠如のための結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病を有する患者のさらなる集団研究では、より高い割合の家族性および散発性の両方の機能欠失型RET突然変異が示されている(Butler Tjaden N., et al., Transl. Res., 2013, 162:1-15)。
同様に、異常なRETキナーゼ活性が、多発性内分泌腺腫症(MEN 2Aおよび2B)、家族性甲状腺髄様癌(FMTC)、甲状腺乳頭癌(PTC)およびヒルシュスプルング病(HSCR)に関連している(Borello, M., et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17:403-419)。MEN 2Aは、RETの細胞外システインリッチドメインにおける突然変異を原因とする癌症候群であり、これによりチロシンキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こすジスルフィド結合を介した二量体化がもたらされる(Wells Jr, S., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013, 98:3149-3164)。この突然変異を有する個体は、甲状腺髄様癌(MTC)、副甲状腺過形成、およびクロム親和性細胞腫を発症し得る。MEN 2Bは、チロシンキナーゼの特異性を変化させるRETにおけるMet918Thr突然変異により引き起こされる。MEN 2BもMEN 2Aと同様であるが、副甲状腺の過形成はなく、唇、舌、および腸管の多くの粘膜神経節の発生をもたらす。構成的に活性化されるキメラ型の受容体(RET/PTC)をもたらすプロモーターおよびNH2末端ドメインまたは無関連の1または複数の遺伝子をRETキナーゼのCOOH末端に連結する染色体再配列が、PTCにおける腫瘍誘発イベントであると思われる(Viglietto, G. et al., Oncogene, 1995, 11:1207-1210)。PTCは、総ての甲状腺癌腫の約80%を包含する。これらのデータは、RETの阻害がIBSおよび他の消化管障害に関連する疼痛の治療および構成的なRETキナーゼ活性を伴う癌の治療に魅力的な治療戦略となり得ることを示す。
本発明は、式(I)の化合物:
[式中、
Xは、NまたはCR
5であり;
Yは、結合または−O−であり;
Z
1、Z
2、Z
3、およびZ
4はそれぞれ独立に、N、CH、またはCR
6であり;
R
1は、水素、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、または(C
3−C
6)シクロアルキルであり;
R
2およびR
3はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、ヒドロキシル、(C
1−C
6)アルコキシ、ハロ(C
1−C
6)アルコキシ、(C
3−C
6)シクロアルコキシ、アミノ、((C
1−C
6)アルキル)アミノ−、および((C
1−C
6)アルキル)((C
1−C
6)アルキル)アミノ−からなる群から選択され;ここで、前記(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、(C
1−C
6)アルコキシ、または(C
3−C
6)シクロアルコキシは、ヒドロキシル、(C
1−C
6)アルコキシ、ハロ(C
1−C
6)アルコキシ、または(C
3−C
6)シクロアルコキシで置換されていてもよく;
R
4は、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−OR
7、−CONR
8R
9、−SO
2R
7、および−SO
2NR
8R
9から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、前記(C
1−C
6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C
1−C
4)アルコキシ、ハロ(C
1−C
4)アルコキシ、−NR
8R
9または−CONR
8R
9で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記5員または6員ヘテロアリール置換基は、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
R
5は、水素、ハロゲン、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、ヒドロキシル、(C
1−C
6)アルコキシ、ハロ(C
1−C
6)アルコキシ、(C
3−C
6)シクロアルコキシ、アミノ、((C
1−C
6)アルキル)アミノ−、または((C
1−C
6)アルキル)((C
1−C
6)アルキル)アミノ−であり;ここで、前記(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、(C
1−C
6)アルコキシ、または(C
3−C
6)シクロアルコキシは、ヒドロキシル、(C
1−C
6)アルコキシ、ハロ(C
1−C
6)アルコキシ、または(C
3−C
6)シクロアルコキシで置換されていてもよく;
あるいは、R
3およびR
5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有してよい5員または6員環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、ハロ(C
1−C
4)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、ヒドロキシル、(C
1−C
4)アルコキシ、ハロ(C
1−C
4)アルコキシ、(C
3−C
6)シクロアルコキシ、アミノ、((C
1−C
4)アルキル)アミノ−、および((C
1−C
4)アルキル)((C
1−C
4)アルキル)アミノ−から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
各R
6は、ハロゲン、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、(C
1−C
6)アルコキシ、ハロ(C
1−C
6)アルコキシ、(C
3−C
6)シクロアルコキシ、アミノ、((C
1−C
6)アルキル)アミノ−、および((C
1−C
6)アルキル)((C
1−C
6)アルキル)アミノ−からなる群から独立に選択され;
R
7は、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、または4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;ここで、前記(C
1−C
6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C
1−C
4)アルコキシ、ハロ(C
1−C
4)アルコキシ、または−NR
8R
9で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記(C
3−C
6)シクロアルキルは、(C
1−C
4)アルキル、ハロ(C
1−C
4)アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C
1−C
4)アルキル、(C
1−C
4)アルコキシ、およびハロ(C
1−C
4)アルコキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、(C
1−C
4)アルキルおよびハロ(C
1−C
4)アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;かつ、
R
8およびR
9はそれぞれ独立に、水素、(C
1−C
4)アルキル、ハロ(C
1−C
4)アルキル、アミノ(C
1−C
4)アルキル−、((C
1−C
4)アルキル)アミノ(C
1−C
4)アルキル−、および((C
1−C
4)アルキル)((C
1−C
4)アルキル)アミノ(C
1−C
4)アルキル−からなる群から選択されるか;
あるいは、R
8およびR
9はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい5員または6員飽和環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、ハロ(C
1−C
4)アルキル、またはヒドロキシ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
ただし、前記化合物は、1−(4−(5−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)フェニル)−3−フェニル尿素、1−(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)−3−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)尿素、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)尿素、1−(4−エチルフェニル)−3−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)尿素、1−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(p−トリル)尿素、1−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、または1−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)尿素でない]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(I)の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
本発明はまた、過敏性腸症候群を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。本発明はまた、癌を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
本発明はまた、療法に使用するための式(I)の化合物に関する。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明はまた、癌の治療のための式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
本発明はまた、RETにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明はまた、癌群の治療のための薬剤の製造における式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
図1は、化合物A遊離塩基無水物のX線粉末回折図形を示す。
図2は、化合物A遊離塩基無水物の水和物1のラマンスペクトルを示す。
図3は、化合物A遊離塩基無水物の示差走査熱量測定トレースを示す。
図4は、化合物A遊離塩基無水物の熱重量分析トレースを示す。
図5は、化合物A遊離塩基水和物1のX線粉末回折図形を示す。
図6は、化合物A遊離塩基水和物1のラマンスペクトルを示す。
図7は、化合物A遊離塩基水和物1の示差走査熱量測定トレースを示す。
図8は、化合物A遊離塩基水和物1の熱重量分析トレースを示す。
図9は、化合物A遊離塩基水和物2のX線粉末回折図形を示す。
図10は、化合物A遊離塩基水和物2のラマンスペクトルを示す。
図11は、化合物A遊離塩基水和物2の示差走査熱量測定トレースを示す。
図12は、化合物A遊離塩基水和物2の熱重量分析トレースを示す。
図13は、化合物A遊離塩基水和物3のX線粉末回折図形を示す。
図14は、化合物A遊離塩基水和物3のラマンスペクトルを示す。
図15は、化合物A遊離塩基水和物3の示差走査熱量測定トレースを示す。
図16は、化合物A遊離塩基水和物3の熱重量分析トレースを示す。
図17は、化合物A遊離塩基水和物4のX線粉末回折図形を示す。
図18は、化合物A遊離塩基水和物4のラマンスペクトルを示す。
図19は、化合物A遊離塩基水和物4の示差走査熱量測定トレースを示す。
図20は、化合物A遊離塩基水和物4の熱重量分析トレースを示す。
図21は、化合物A遊離塩基水和物5のX線粉末回折図形を示す。
図22は、化合物A遊離塩基水和物5のラマンスペクトルを示す。
図23は、化合物A遊離塩基水和物5の示差走査熱量測定トレースを示す。
図24は、化合物A遊離塩基水和物5の熱重量分析トレースを示す。
図25は、化合物A塩酸塩無水物のX線粉末回折図形を示す。
図26は、化合物A塩酸塩無水物のラマンスペクトルを示す。
図27は、化合物A塩酸塩無水物の示差走査熱量測定トレースを示す。
図28は、化合物A塩酸塩無水物の熱重量分析トレースを示す。
図29は、化合物A塩酸塩水和物のX線粉末回折図形を示す。
図30は、化合物A塩酸塩水和物のラマンスペクトルを示す。
図31は、化合物A塩酸塩水和物の示差走査熱量測定トレースを示す。
図32は、の化合物A塩酸塩水和物熱重量分析トレースを示す。
図33は、化合物Aエシル酸塩のX線粉末回折図形を示す。
図34は、化合物Aエシル酸塩のラマンスペクトルを示す。
図35は、化合物Aエシル酸塩の示差走査熱量測定トレースを示す。
図36は、化合物Aエシル酸塩の熱重量分析トレースを示す。
図37は、化合物A硫酸塩のX線粉末回折図形を示す。
図38は、化合物A硫酸塩のラマンスペクトルを示す。
図39は、化合物A硫酸塩の示差走査熱量測定トレースを示す。
図40は、化合物A硫酸塩の熱重量分析トレースを示す。
発明の具体的説明
本発明は、上記で定義される式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。本発明はさらに、
Xが、NまたはCR5であり;
Yが、結合または−O−であり;
Z1、Z2、Z3、およびZ4がそれぞれ独立に、N、CH、またはCR6であり;
R1は、水素、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、または(C3−C6)シクロアルキルであり;
R2およびR3がそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アミノ、((C1−C6)アルキル)アミノ−、および((C1−C6)アルキル)((C1−C6)アルキル)アミノ−からなる群から選択され;ここで、前記(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルコキシは、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルコキシで置換されていてもよく;
R4が、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−OR7、−CONR8R9、−SO2R7、および−SO2NR8R9から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、−NR8R9または−CONR8R9で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記5員または6員ヘテロアリール置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはハロ(C1−C4)アルキルで置換されていてもよく;
R5が、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アミノ、((C1−C6)アルキル)アミノ−、または((C1−C6)アルキル)((C1−C6)アルキル)アミノ−であり;ここで、前記(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルコキシは、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルコキシで置換されていてもよく;
あるいは、R3およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有してよい5員または6員環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、および((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
各R6が、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アミノ、((C1−C6)アルキル)アミノ−、および((C1−C6)アルキル)((C1−C6)アルキル)アミノ−からなる群から独立に選択され;
R7が、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、または4〜6員ヘテロシクロアルキルであり;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、または−NR8R9で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記(C3−C6)シクロアルキルは、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、およびハロ(C1−C4)アルコキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記4〜6員ヘテロシクロアルキルは、(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;かつ、
R8およびR9がそれぞれ独立に、水素、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、R8およびR9はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい5員または6員飽和環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはハロ(C1−C4)アルキルで置換されていてもよく;
ただし、前記化合物は、1−(4−(5−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)フェニル)−3−フェニル尿素、1−(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)−3−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)尿素、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)尿素、1−(4−エチルフェニル)−3−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)尿素、1−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(p−トリル)尿素、1−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、または1−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)尿素でない、
式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(II)の化合物:
[式中、X、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、R
2、R
3、およびR
4は式(I)により定義され、ただし、前記化合物は1−(4−(5−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)フェニル)−3−フェニル尿素でない]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(III)の化合物:
[式中、X、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、R
2、R
3、およびR
4式(I)により定義され、ただし、前記化合物は1−(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)−3−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)尿素、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)尿素、1−(4−エチルフェニル)−3−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)尿素、1−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(p−トリル)尿素、1−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、または1−(4−(tert−ブチル)フェニル)−3−(4−((6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)尿素でない]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(IV)の化合物:
[式中、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、R
2、R
3、R
4、およびR
5は式(I)により定義され、ただし、前記化合物は1−(4−(5−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)フェニル)−3−フェニル尿素でない]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(V)の化合物:
[式中、R
2、R
3、R
4、R
5、およびR
6は式(I)により定義される]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(VI)の化合物:
[式中、R
2、R
3、R
4、およびR
5は式(I)により定義され、ただし、前記化合物は1−(4−(5−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)フェニル)−3−フェニル尿素でない]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(VII)の化合物:
[式中、R
2、R
3、R
4、R
5、およびR
6は式(I)により定義される]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(VIII)の化合物:
[式中、R
2、R
3、R
4、R
5、およびR
6は式(I)により定義される]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(IX)の化合物:
[式中、R
2、R
3、R
4、R
5、およびR
6式(I)により定義される]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(X)の化合物:
[式中、R
2、R
3、R
4、R
5、およびR
6は式(I)により定義される]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(XI)の化合物:
[式中、X、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、R
2、およびR
3は式(I)により定義され、かつ、ここで、
Aは、NまたはCR
13であり;
R
10は、水素、ハロゲン、または(C
1−C
4)アルコキシであり;
R
11は、水素、ハロゲン、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、シアノ、5員しくは6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−OR
7、または−CONR
8R
9であり;ここで、前記(C
1−C
6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C
1−C
4)アルコキシ、ハロ(C
1−C
4)アルコキシ、または−NR
8R
9で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
R
12は、水素、ハロゲン、またはハロ(C
1−C
4)アルキルであり;かつ、
R
13は、水素、ハロゲン、ハロ(C
1−C
4)アルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
ただし、前記化合物は1−(4−(5−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)フェニル)−3−フェニル尿素でなく;
かつ、ただし、AがCR
13である場合、R
10、R
11、R
12、およびR
13のうち少なくとも1つは水素である]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(XII)の化合物:
[式中、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、R
2、R
3、およびR
5は式(I)により定義され、かつ、ここで、
Aは、NまたはCR
13であり;
R
10は、水素、ハロゲン、または(C
1−C
4)アルコキシであり;
R
11は、水素、ハロゲン、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、シアノ、5員もしくは6員テロアリール、ヒドロキシル、−OR
7、または−CONR
8R
9;ここで、前記(C
1−C
6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C
1−C
4)アルコキシ、ハロ(C
1−C
4)アルコキシ、または−NR
8R
9で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
R
12は、水素、ハロゲン、またはハロ(C
1−C
4)アルキルであり;かつ、
R
13は、水素、ハロゲン、ハロ(C
1−C
4)アルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
ただし、前記化合物は1−(4−(5−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)フェニル)−3−フェニル尿素でなく;
かつ、ただし、AがCR
13である場合、R
10、R
11、R
12、およびR
13のうち少なくとも1つは水素である]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(XIII)の化合物:
[式中、R
2、R
3、R
4、R
5、およびR
6は式(I)により定義され、かつ、ここで、
Aは、NまたはCR
13であり;
R
10は、水素、ハロゲン、または(C
1−C
4)アルコキシであり;
R
11は、水素、ハロゲン、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、シアノ、5員もしくは6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−OR
7、または−CONR
8R
9であり;ここで、前記(C
1−C
6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C
1−C
4)アルコキシ、ハロ(C
1−C
4)アルコキシ、または−NR
8R
9で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
R
12は、水素、ハロゲン、またはハロ(C
1−C
4)アルキルであり;かつ、
R
13は、水素、ハロゲン、ハロ(C
1−C
4)アルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
ただし、AがCR
13である場合、R
10、R
11、R
12、およびR
13のうち少なくとも1つは水素である]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(XIV)の化合物:
[式中、R
2、R
3、R
4、R
5、およびR
6は式(I)により定義され、かつ、ここで、
Aは、NまたはCR
13であり;
R
10は、水素、ハロゲン、または(C
1−C
4)アルコキシであり;
R
11は、水素、ハロゲン、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、シアノ、5員もしくは6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−OR
7、または−CONR
8R
9であり;ここで、前記(C
1−C
6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C
1−C
4)アルコキシ、ハロ(C
1−C
4)アルコキシ、または−NR
8R
9で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
R
12は、水素、ハロゲン、またはハロ(C
1−C
4)アルキルであり;かつ、
R
13は、水素、ハロゲン、ハロ(C
1−C
4)アルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
ただし、前記化合物は1−(4−(5−ヒドロキシ−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)フェニル)−3−フェニル尿素でなく;
かつ、ただし、AがCR
13である場合、R
10、R
11、R
12、およびR
13のうち少なくとも1つは水素である]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩関する。
本発明はまた、式(XV)の化合物:
[式中、R
2、R
3、R
4、R
5、およびR
6は式(I)により定義され、かつ、ここで、
Aは、NまたはCR
13であり;
R
10は、水素、ハロゲン、または(C
1−C
4)アルコキシであり;
R
11は、水素、ハロゲン、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、シアノ、5員もしくは6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−OR
7、または−CONR
8R
9であり;ここで、前記(C
1−C
6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C
1−C
4)アルコキシ、ハロ(C
1−C
4)アルコキシ、または−NR
8R
9で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
R
12は、水素、ハロゲン、またはハロ(C
1−C
4)アルキルであり;かつ、
R
13は、水素、ハロゲン、ハロ(C
1−C
4)アルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
ただし、AがCR
13である場合、R
10、R
11、R
12、およびR
13のうち少なくとも1つは水素である]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(XVI)の化合物:
[式中、R
2、R
3、R
4、R
5、およびR
6は式(I)により定義され、かつ、ここで、
Aは、NまたはCR
13であり;
R
10は、水素、ハロゲン、または(C
1−C
4)アルコキシであり;
R
11は、水素、ハロゲン、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、シアノ、5員もしくは6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−OR
7、または−CONR
8R
9であり;ここで、前記(C
1−C
6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C
1−C
4)アルコキシ、ハロ(C
1−C
4)アルコキシ、または−NR
8R
9で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
R
12は、水素、ハロゲン、またはハロ(C
1−C
4)アルキルであり;かつ、
R
13は、水素、ハロゲン、ハロ(C
1−C
4)アルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
ただし、AがCR
13である場合、R
10、R
11、R
12、およびR
13のうち少なくとも1つは水素である]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(XVII)の化合物:
[式中、R
2、R
3、R
4、R
5、およびR
6は式(I)により定義され、かつ、ここで、
Aは、NまたはCR
13であり;
R
10は、水素、ハロゲン、または(C
1−C
4)アルコキシであり;
R
11は、水素、ハロゲン、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、シアノ、5員もしくは6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−OR
7、または−CONR
8R
9であり;ここで、前記(C
1−C
6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C
1−C
4)アルコキシ、ハロ(C
1−C
4)アルコキシ、または−NR
8R
9で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
R
12は、水素、ハロゲン、またはハロ(C
1−C
4)アルキルであり;かつ、
R
13は、水素、ハロゲン、ハロ(C
1−C
4)アルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
ただし、AがCR
13である場合、R
10、R
11、R
12、およびR
13のうち少なくとも1つは水素である]
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(XVIII)の化合物:
[式中、R
2、R
3、R
4、R
5、およびR
6は式(I)により定義され、かつ、ここで、
Aは、NまたはCR
13であり;
R
10は、水素、ハロゲン、または(C
1−C
4)アルコキシであり;
R
11は、水素、ハロゲン、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、シアノ、5員もしくは6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−OR
7、または−CONR
8R
9であり;ここで、前記(C
1−C
6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C
1−C
4)アルコキシ、ハロ(C
1−C
4)アルコキシ、または−NR
8R
9で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
R
12は、水素、ハロゲン、またはハロ(C
1−C
4)アルキルであり;かつ、
R
13は、水素、ハロゲン、ハロ(C
1−C
4)アルキル、または5員もしくは6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリールは、ハロゲン、(C
1−C
4)アルキル、またはハロ(C
1−C
4)アルキルで置換されていてもよく;
ただし、AがCR
13である場合、R
10、R
11、R
12、およびR
13のうち少なくとも1つは水素である]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、式(XIX)の化合物:
[式中、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、R
2、R
3、およびR
5は式(I)により定義され、かつ、ここで、
A
1、A
2、およびA
3のうち1つはO、S、およびNR
15から選択され、かつ、他の2つはそれぞれ独立にNおよびCHから選択され;
R
14は、水素、ハロゲン、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、−OR
7、−CONR
8R
9、−SO
2R
7、および−SO
2NR
8R
9であり;ここで、前記(C
1−C
6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C
1−C
4)アルコキシ、ハロ(C
1−C
4)アルコキシ、または−NR
8R
9で置換されていてもよく;かつ、
R
15は、水素、(C
1−C
6)アルキル、ハロ(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、またはフェニルである]
またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
別の実施態様では、XはCR5である。特定の実施態様では、XはNである。
特定の実施態様では、Yは結合である。別の特定の実施態様では、Yは−O−である。
別の実施態様では、Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立に、N、CH、またはCR6であり、ここで、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち0、1つ、2つ、または3つはNであり、かつ、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち0、1つ、2つ、または3つはCR6である。別の実施態様では、Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立に、N、CH、またはCR6であり、ここで、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち0、1つ、または2つはNであり、かつ、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち0、1つ、または2つはCR6である。別の実施態様では、Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立に、CHまたはCR6である。特定の実施態様では、Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立にCHである。別の実施態様では、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち1つはCR6であり、かつ、他の3つはそれぞれ独立にCHである。別の実施態様では、Z2はCR6であり、かつ、Z1、Z3、およびZ4はそれぞれ独立にCHである。別の実施態様では、Z1はCR6であり、かつ、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立にCHである。別の実施態様では、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち2つはそれぞれ独立にCR6であり、かつ、他の2つはそれぞれ独立にCHである。別の実施態様では、Z1およびZ2はそれぞれ独立にCR6であり、かつ、Z3およびZ4はそれぞれ独立にCHである。別の実施態様では、Z2およびZ3はそれぞれ独立にCR6であり、かつ、Z1およびZ4はそれぞれ独立にCHである。
別の実施態様では、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち1つはNであり、かつ、他の3つはそれぞれ独立にCHまたはCR6である。特定の実施態様では、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち1つはNであり、かつ、他の3つはそれぞれ独立にCHである。別の実施態様では、Z1はNであり、かつ、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立にCHまたはCR6である。別の実施態様では、Z1はNであり、Z2はCR6であり、かつ、Z3およびZ4はそれぞれ独立にCHである。別の実施態様では、Z2はNであり、かつ、Z1、Z3、およびZ4はそれぞれ独立にCHまたはCR6である。別の実施態様では、Z2はNであり、Z1はCR6であり、かつ、Z3およびZ4はそれぞれ独立にCHである。別の実施態様では、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち2つはNであり、かつ、他の2つはそれぞれ独立にCHまたはCR6である。別の実施態様では、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち2つはNであり、かつ、他の2つはそれぞれ独立にCHである。別の実施態様では、Z1およびZ4はNであり、かつ、Z2およびZ3はそれぞれ独立にCHまたはCR6である。別の実施態様では、Z1およびZ4はNであり、かつ、Z2およびZ3はそれぞれ独立にCR6である。別の実施態様では、Z1およびZ4はNであり、Z2はCR6であり、かつ、Z3はCHである。別の実施態様では、Z1およびZ3はNであり、かつ、Z2およびZ4はそれぞれ独立にCHまたはCR6である。別の実施態様では、Z1およびZ3はNであり、かつ、Z2およびZ4はそれぞれ独立にCR6である。別の実施態様では、Z1およびZ3はNであり、Z2はCR6であり、かつ、Z4はCHである。
別の実施態様では、R1は、水素または(C1-C4)アルキルである。特定の実施態様では、R1は、水素、メチル、またはエチルである。さらなる特定の実施態様では、R1は水素である。
別の実施態様では、R2は、水素、フッ素、塩素、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アミノ、((C1−C6)アルキル)アミノ−、または((C1−C6)アルキル)((C1−C6)アルキル)アミノ−である。別の実施態様では、R2は、水素、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)アルコキシである。特定の実施態様では、R2は、水素、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシである。さらなる特定の実施態様では、R2は水素である。
別の実施態様では、R3は、水素、フッ素、塩素、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アミノ、((C1−C6)アルキル)アミノ−、または((C1−C6)アルキル)((C1−C6)アルキル)アミノ−である。別の実施態様では、R3は、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルコキシである。特定の実施態様では、R3は、水素、フッ素、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、3−フルオロプロピルオキシ、シクロプロピルオキシ、またはメチルアミノ−である。別の実施態様では、R3は、水素または(C1−C4)アルコキシである。別の特定の実施態様では、R3 は、水素またはエトキシである。さらなる特定の実施態様では、R3はエトキシである。別のさらなる特定の実施態様では、R3は水素である。
別の実施態様では、R4は、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−OR7、−CONR8R9、−SO2R7、および−SO2NR8R9から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、−NR8R9または−CONR8R9で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリール置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはハロ(C1−C4)アルキルで置換されていてもよい。別の実施態様では、R4は、フッ素、塩素、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、シアノ、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ−、(C1−C4)アルコキシ(C2−C4)アルコキシ−、アミノ(C2−C4)アルコキシ−、((C1−C4)アルキル)アミノ(C2−C4)アルコキシ−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ(C2−C4)アルコキシ−、(3-メチルオキセタン−3−イル)オキシ−、および−CONH2から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、または((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−で置換されていてもよい。別の実施態様では、R4は、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、および(3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ−から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;ここで、前記(C1−C4)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、またはジメチルアミノ−で置換されていてもよい。別の実施態様では、R4は、(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;ここで、前記(C1−C4)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、またはジメチルアミノ−で置換されていてもよい。
別の実施態様では、R4は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、これらはそれぞれハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、シアノ、フェニル、5員もしくは6員ヘテロアリール、ヒドロキシル、−OR7、−CONR8R9、−SO2R7、および−SO2NR8R9から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、−NR8R9または−CONR8R9で置換されていてもよく;かつ、ここで、前記5員もしくは6員ヘテロアリール置換基は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはハロ(C1−C4)アルキルで置換されていてもよい。別の実施態様では、R4は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、これらはそれぞれフッ素、塩素、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、シアノ、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ−、(C1−C4)アルコキシ(C2−C4)アルコキシ−、アミノ(C2−C4)アルコキシ−、((C1−C4)アルキル)アミノ(C2−C4)アルコキシ−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ(C2−C4)アルコキシ−、および−CONH2から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、または((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−で置換されていてもよい。
別の実施態様では、R4は、フッ素、塩素、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、シアノ、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ−、(C1−C4)アルコキシ(C2−C4)アルコキシ−、アミノ(C2−C4)アルコキシ−、((C1−C4)アルキル)アミノ(C2−C4)アルコキシ−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ(C2−C4)アルコキシ−、および−CONH2から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、または((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−で置換されていてもよい。別の実施態様では、R4は、(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり;ここで、前記(C1−C4)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、またはジメチルアミノ−で置換されていてもよい。
別の実施態様では、R4は、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、これらはそれぞれ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、R4は、(C1−C4)アルキルまたはハロ(C1−C4)アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリルである。
別の実施態様では、R5は、水素、フッ素、塩素、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アミノ、((C1−C6)アルキル)アミノ−、または((C1−C6)アルキル)((C1−C6)アルキル)アミノ−である。別の実施態様では、R5は、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルコキシである。特定の実施態様では、R5は、水素、フッ素、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、3−フルオロプロピルオキシ、シクロプロピルオキシ、またはメチルアミノ−である。別の実施態様では、R5は、水素または(C1−C4)アルコキシである。別の特定の実施態様では、R5は、水素またはエトキシである。さらなる特定の実施態様では、R5はエトキシである。別のさらなる特定の実施態様では、R5は水素である。
別の実施態様では、R3およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1、2、または3個のヘテロ原子を含有してよい5員または6員環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、および((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、R3およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、および((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいフェニル環を表す。特定の実施態様では、R3およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル環を表す。
別の実施態様では、R3およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルを表し、これらはそれぞれハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、または((C1−C4)アルキル)((C1-C4)アルキル)アミノ−で置換されていてもよい。特定の実施態様では、R3およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルを表す。さらなる特定の実施態様では、R3およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ピリジニルを表す。
別の実施態様では、R3およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フラニル、ジヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルを表し、ここで、前記フラニル、ジヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、またはイソチアゾリルは、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、または((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−で置換されていてもよい。特定の実施態様では、R3およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フラニル、ジヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルを表す。別の特定の実施態様では、R3およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、フラニル、ジヒドロフラニル、またはピラゾリルを表す。別の特定の実施態様では、R3およびR5はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンテニルを表す。
別の実施態様では、各R6は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、ハロ(C1−C4)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、および((C1−C4)アルキル)((C1−C6)アルキル)アミノ−からなる群から独立に選択される。特定の実施態様では、各R6は、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、およびジメチルアミノ−からなる群から独立に選択される。さらなる特定の実施態様では、R6はフッ素である。別のさらなる特定の実施態様では、R6はメチルである。
別の実施態様では、R8およびR9はそれぞれ独立に、水素、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル−、((C1−C4)アルキル)アミノ(C1−C4)アルキル−、および((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ(C1−C4)アルキル−からなる群から選択される。別の実施態様では、R8およびR9はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい5員または6員飽和環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、またはヒドロキシ(C1−C4)アルキルで置換されていてもよい。
別の実施態様では、R8およびR9はそれぞれ独立に水素、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルからなる群から選択され;あるいは、R8およびR9はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい5員または6員飽和環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはハロ(C1−C4)アルキルで置換されていてもよい。別の実施態様では、R8およびR9はそれぞれ独立に水素、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1-C4)アルキルからなる群から選択される。別の実施態様では、R8およびR9はそれらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい5員または6員飽和環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはハロ(C1−C4)アルキルで置換されていてもよい。
別の実施態様では、AはCR13であり、R13は、水素、ハロゲン、ハロ(C1−C4)アルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはハロ(C1−C4)アルキルで置換されていてもよい。別の実施態様では、AはCR13であり、R13は、水素、フッ素、塩素、またはトリフルオロメチルである。特定の実施態様では、AはCHである。別の特定の実施態様では、AはNである。
別の実施態様では、R10は、水素またはハロゲンである。特定の実施態様では、R10は、水素またはフッ素である。さらに特定の実施態様では、R10は水素である。
別の実施態様では、R11は、水素、フッ素、塩素、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、シアノ、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ−、(C1−C4)アルコキシ(C2−C4)アルコキシ−、アミノ(C2−C4)アルコキシ−、((C1−C4)アルキル)アミノ(C2−C4)アルコキシ−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ(C2−C4)アルコキシ−、(3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ−、または−CONH2であり;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、 シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、または((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−で置換されていてもよい。別の実施態様では、R11は、水素、(C1−C4)アルコキシ、または(C1−C6)アルキルであり;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、または((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−で置換されていてもよい。別の実施態様では、R11は(C1−C4)アルキルであり、これはシアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、または((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−で置換されていてもよい。
別の実施態様では、R12は、ハロ(C1−C4)アルキルである。特定の実施態様では、R12はトリフルオロメチルである。
別の実施態様では、A1はCHであり、A2はOであり、かつ、A3はNであるか;またはA1はCHであり、A2はNであり、かつ、A3はOであるか;またはA1はCHであり、A2はNであり、かつ、A3はNR15である。別の実施態様では、A1はCHであり、A2はOであり、かつ、A3はNである。別の実施態様では、A1はCHであり、A2はNであり、かつ、A3はOである。別の実施態様では、A1はCH、A2はNであり、かつ、A3はNR15である。
別の実施態様では、R14は、水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、または(C3−C6)シクロアルキルである。別の実施態様では、R14は、(C1−C4)アルキルまたはハロ(C1−C4)アルキルである。別の実施態様では、R14は、ハロ(C1−C4)アルキルである。
別の実施態様では、R15は、水素、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、またはフェニルである。特定の実施態様では、R15は、素、メチル、エチル、またはフェニルである。
特定の実施態様では、本発明は、
Xが、CR5であり;
Yが、結合であり;
Z1、Z2、Z3、およびZ4はそれぞれ独立に、N、CH、またはCR6であり、ここで、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち0、1つ、または2つはNであり、かつ、0、1、またはZ1、Z2、Z3、およびZ4のうち2つはCR6であり;
R1が、水素であり;
R2が、水素、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)アルコキシであり;
R3が、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルコキシであり;
R4が、フッ素、塩素、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、シアノ、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ−、(C1−C4)アルコキシ(C2−C4)アルコキシ−、アミノ(C2−C4)アルコキシ−、((C1−C4)アルキル)アミノ(C2−C4)アルコキシ−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ(C2−C4)アルコキシ−、(3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ−、および−CONH2から独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、または((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−で置換されていてもよく;
R5が、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルコキシであり;かつ、
各R6が、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、およびジメチルアミノ−からなる群から独立に選択される、
式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
別の特定の実施態様では、本発明は、
Xが、CR5であり;
Yが、結合であり;
Z1、Z2、Z3、およびZ4がそれぞれ独立に、N、CH、またはCR6であり、ここで、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち0、1つ、または2つはNであり、かつ、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち0、1つ、または2つはCR6であり;
R1が、水素であり;
R2が、水素、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)アルコキシであり;
R3が、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルコキシであり;
R4が、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニル、これらはそれぞれ(C1−C4)アルキルおよびハロ(C1−C4)アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
R5が、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルコキシであり;かつ、
各R6が、フッ素、塩素、メチル、エチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、イソプロポキシ、およびジメチルアミノ−からなる群から独立に選択される、
式(I)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
別の特定の実施態様では、本発明は、
Z1、Z2、Z3、およびZ4がそれぞれ独立に、N、CH、またはCR6であり、ここで、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち0、1つ、または2つはNであり、かつ、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち0、1つ、または2つはCR6であり;
R2が、水素、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)アルコキシであり;
R3が、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルコキシであり;
R5が、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルコキシであり;
Aが、NまたはCR13であり;
R10が、水素またはハロゲンであり;
R11が、水素、フッ素、塩素、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、シアノ、(C1−C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ−、(C1−C4)アルコキシ(C2−C4)アルコキシ−、アミノ(C2−C4)アルコキシ−、((C1−C4)アルキル)アミノ(C2−C4)アルコキシ−、((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ(C2−C4)アルコキシ−、(3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ−、または−CONH2であり;ここで、前記(C1−C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、アミノ、((C1−C4)アルキル)アミノ−、または((C1−C4)アルキル)((C1−C4)アルキル)アミノ−で置換されていてもよく;
R12が、ハロ(C1−C4)アルキルであり;かつ、
R13が、水素、ハロゲン、ハロ(C1−C4)アルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、またはハロ(C1−C4)アルキルで置換されていてもよい、
式(XII)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
別の特定の実施態様では、本発明は、
Z1、Z2、Z3、およびZ4がそれぞれ独立に、N、CH、またはCR6であり、ここで、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち0、1つ、または2つはNであり、かつ、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうち0、1つ、または2つはCR6であり;
R2が、水素、(C1−C4)アルキル、または(C1−C4)アルコキシであり;
R3が、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルコキシであり;
R5が、水素、ヒドロキシル、(C1−C4)アルコキシ、または(C3−C6)シクロアルコキシであり;
A1がCHであり、A2がOであり、かつ、A3がNであるか;またはA1がCHであり、A2がNであり、かつ、A3がOであるか;またはA1がCHであり、A2がNであり、かつ、A3がNR15であり;
R14が、(C1−C4)アルキルまたはハロ(C1−C4)アルキルであり;かつ、
R15が、水素、メチル、エチル、またはフェニルである、
式(XIX)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、実験の節で例示される化合物に関する。
本発明の具体的化合物としては、
1−(2−フルオロ−4−(7−オキソ−6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(1−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピリジン−4−イル)フェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(5’−エトキシ−6−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(ジフルオロメチル)−4−イソプロポキシフェニル)−3−(5’−エトキシ−6−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(5’−エトキシ−2−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(5’−エトキシ−5−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(1−ヒドロキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素;
1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素;
1−(5−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素;
1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−シクロプロポキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−メトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(5’−エトキシ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−((5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(4−エトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(2−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(5−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(4−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−2−(7−オキソ−6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリミジン−5−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(5−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(モルホリノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素;
1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−((5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(5’−エトキシ−6−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−
3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−エチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
2−(4−(3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
1−(5’−エトキシ−4−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
2−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾl−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(tert−ブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(4−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)フェニル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(tert−ブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素;
1−(4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(4−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−((2−シアノプロパン−2−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−1−メチルシクロブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((1−イソプロピル−3−メチルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−((5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(6−クロロ−5’−エトキシ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2,6−ジフルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(6−イソプロポキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(3−(ジフルオロメチル)−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(5−(メチルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(5’−エトキシ−4−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−7−イル)フェニル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(2−モルホリノエトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(5’−メトキシ−6−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(6−((5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(5’−エトキシ−6−エチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(5’−エトキシ−5−フルオロ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(6−シクロプロピル−5’−エトキシ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(5’−エトキシ−5−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(5’−エトキシ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(5−(3−フルオロプロポキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素;
1−(5−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(アゼチジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(5’−エトキシ−6−メトキシ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(6−(ジメチルアミノ)−5’−エトキシ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(5−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)尿素;
1−(5’−エトキシ−6−イソプロポキシ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(1−ヒドロキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−((1,3−ジメチルアゼチジン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2,3−ジフルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(5−(3−フルオロプロポキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(ジフルオロメチル)−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(4−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(4−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(4−(4−(ジフルオロメトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(4−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(6−オキソ−5−プロポキシ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(5−イソプロポキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−メチル−4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(6−オキソ−5−プロポキシ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((1−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−((1,3−ジメチルピロリジン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロポキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(6−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(1−メチルシクロブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチル−1,1−ジオキシドチエタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(エトキシメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(2−エトキシ−4−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
(S)−1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−フルオロピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(7−オキソ−6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素;
1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(ジフルオロメチル)−4−イソプロポキシフェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−フルオロフェニル)尿素;
1−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
4−(3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
1−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−(ジフルオロメトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルテトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−(4−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(ジフルオロメチル)−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素;
1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
1−(4−(1−アミノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(4−(1−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素;
1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素;
1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素;
1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
1−(2−フルオロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)−フェニル)−3−(2−(5−(2−メトキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(4−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
1−(4−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素;
N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素;および
1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素;
またはそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
当業者ならば、本発明の化合物は異なる命名ソフトウエアが使用される場合には別の名称を持ち得ることを認識するであろう。
本発明はまた、療法に使用するため、特に、対象がヒトである療法に使用するための、式(I)〜(XIX)の化合物、または任意の例示的化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。特に、RETにより媒介される疾患:下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群(IBS);非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌などの増殖性疾患の治療における使用のため。特に、本発明は、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群(IBS)、非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌の治療において使用するための、式(I)〜(XIX)の化合物、または任意の例示的化合物、または薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、薬剤として使用するための、式(I)〜(XIX)の化合物、または任意の例示的化合物、または薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施態様では、本発明は、RETにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための薬剤の製造における式(I)〜(XIX)の化合物、または任意の例示的化合物、または薬学的に許容可能な塩に関する。本発明はまた、癌の治療のための薬剤の製造における式(I)〜(XIX)の化合物、または任意の例示的化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明はまた、療法における式(I)〜(XIX)の化合物または任意の例示的化合物の使用に関する。本発明はさらに、特に、RETにより媒介される疾患の治療における、有効治療物質としての本発明の化合物の使用を含む。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための、式(I)〜(XIX)の化合物または任意の例示的化合物の使用に関する。本発明はまた、癌の治療のための、式(I)〜(XIX)の化合物または任意の例示的化合物の使用に関する。
式(I)〜(XIX)の化合物の塩は、それらの医薬における潜在的使用のために、薬学的に許容可能な塩であることが好ましい。好適な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, pp 1-19により記載されているものが含まれる。「薬学的に許容可能な塩」という用語内に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味する。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸(例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸)、α−ヒドロキシ酸(例えば、クエン酸もしくは酒石酸)、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸)、芳香族酸(例えば、安息香酸もしくは桂皮酸)、スルホン酸(例えば、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸)などの有機酸で遊離塩基を処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法で作製してもよい。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩およびナフタレン−2−スルホン酸塩が挙げられる。
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって作製できる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを与える塩基を用いて作製することができ、アルカリ金属塩(特に、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(特に、カルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、2−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、トリ−(2−ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、N,N’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニーネ、キノリンなどの生理学的に許容される有機塩基、およびリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸から製造される塩が含まれる。
薬学的に許容可能でない他の塩も、本発明の化合物の製造において有用であり得、これらは本発明のさらなる態様をなすと考えられる。トリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容可能でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る上での中間体として有用な塩の作製において有用であり得る。
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する本発明の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、その塩を無機または有機塩基、好適には、その化合物の遊離塩基形態よりも高いpKaを有する無機または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。同様に、カルボン酸または他の酸性官能基を含有する本発明の化合物は塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離酸形態は、その塩を無機または有機酸、好適には、その化合物の遊離酸形態よりも低いpKaを有する無機または有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。
本明細書で使用する場合、用語「式(I)〜(XIX)の化合物(“a compound of Formulae (I)-(XIX)” or “the compound of Formulae (I)-(XIX))”」は、式(I)〜(XIX)のいずれか1つに従う1以上の化合物を意味する。式(I)〜(XIX)の化合物は、固体または液体の形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形もしくは非結晶形、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学的に許容可能な溶媒和物は、結晶性化合物または非結晶性化合物として形成可能であることを認識するであろう。結晶性溶媒和物では、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、DMSO、酢酸、エタノールアミン、または酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、あるいは、それらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明は、このようなあらゆる溶媒和物を含む。
結晶形で存在する本発明のある特定の化合物は、その種々の溶媒和物を含め、多形性(すなわち、異なる結晶構造で存在する能力)を示し得る。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明は、このようなあらゆる多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、IRスペクトル、およびX線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が調製できることを認識するであろう。例えば、例えば、温度、圧力、または溶媒の変更は多形体を生じ得る。さらに、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体に自発的に変換することもある。
本発明はさらに、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基および種々の塩の特定の結晶形を対象とする。特定の塩形態として、塩酸塩、エタンスルホン酸塩、および硫酸塩が含まれる。
いくつかの実施態様では、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の無水遊離塩基(化合物A遊離塩基無水物)の結晶形は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約2.2、4.9、5.5、5.7、11.8、11.9、12.8、12.9、13.1、14.3、16.1、16.6、17.1、17.2、21.2、21.3、21.9、22.0、22.7、22.8、23.1、25.3、および25.4°2θからなる群から選択される少なくとも9つの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)図形を特徴とする。別の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約2.2、4.9、5.5、5.7、11.8、11.9、12.8、12.9、13.1、14.3、16.1、16.6、17.1、17.2、21.2、21.3、21.9、22.0、22.7、22.8、23.1、25.3、および25.4°2θからなる群から選択される少なくとも8つの回折角または少なくとも7つの回折角または少なくとも6つの回折角または少なくとも5つの回折角または少なくとも4つの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)図形を特徴とする。別の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約2.2、4.9、5.5、5.7、11.8、11.9、12.8、12.9、13.1、14.3、16.1、16.6、17.1、17.2、21.2、21.3、21.9、22.0、22.7、22.8、23.1、25.3、および25.4°2θからなる群から選択される少なくとも3つの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)図形を特徴とする。
さらに別の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約5.7、11.9、12.9、14.3、16.1、および23.1°2θの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)図形を特徴とする。さらに別の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、実質的に図1に従うX線粉末回折(XRPD)図形を特徴とする。
他の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、約409、442、467、585、708、743、773、790、851、904、950、1005、1247、1314、1330、1397、1435、1469、1492、1530、1577、1623、1653、1710、2940cm−1のピークからなる群から選択される位置に少なくとも9つのピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、約409、442、467、585、708、743、773、790、851、904、950、1005、1247、1314、1330、1397、1435、1469、1492、1530、1577、1623、1653、1710、2940cm−1のピークからなる群から選択される位置に少なくとも8つのピークまたは少なくとも7つのピークまたは少なくとも6つのピークまたは少なくとも5つのピークまたは少なくとも4つ 3つのピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、約409、442、467、585、708、743、773、790、851、904、950、1005、1247、1314、1330、1397、1435、1469、1492、1530、1577、1623、1653、1710、2940cm−1のピークからなる群から選択される位置に少なくとも3つのピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。
さらに別の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、約1247、1314、1330、1435、1469、1492、1530、1577、1623、1653、1710、2940cm−1にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。さらに別の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、実質的に図2に従うラマンスペクトルを特徴とする。
さらなる実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、実質的に図3に従う示差走査熱量測定トレースおよび/または実質的に図4に従う熱重量分析トレースを特徴とする。
なおさらなる実施態様では、当業者が理解しているように、化合物A遊離塩基無水物は、上述の実施態様を特徴とする分析データのいずれかの組合せを特徴とする。例えば、一実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、実質的に図1に従うX線粉末回折(XRPD)図形および実質的に図2に従うラマンスペクトルおよび実質的に図3に従う示差走査熱量測定トレースおよび実質的に図4に従う熱重量分析トレースを特徴とする。別の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、実質的に図1に従うX線粉末回折(XRPD)図形および実質的に図2に従うラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、実質的に図1に従うX線粉末回折(XRPD)図形および実質的に図3に従う示差走査熱量測定トレースを特徴とする。別の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、実質的に図1に従うX線粉末回折(XRPD)図形および実質的に図4に従う熱重量分析トレースを特徴とする。別の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約5.7、11.9、12.9、14.3、16.1、および23.1°2θの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)図形、ならびに約1247、1314、1330、1435、1469、1492、1530、1577、1623、1653、1710、2940cm−1にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする。別の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約5.7、11.9、12.9、14.3、16.1、および23.1°2θの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)図形、ならびに実質的に図3に従う示差走査熱量測定トレースを特徴とする。別の実施態様では、化合物A遊離塩基無水物は、Cu Kα線を用いて測定した場合に、約5.7、11.9、12.9、14.3、16.1、および23.1°2θの回折角を含んでなるX線粉末回折(XRPD)図形、ならびに実質的に図4に従う熱重量分析トレースを特徴とする。
XRPD図形は、XRPD図形が示された値の±0.3°2θ以内の回折角を含んでなる場合に、「約」本明細書に示される値の回折角(°2θで表される)を含んでなると理解される。さらに、使用される装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびX線粉末回折(XRPD)図形を得る際に含まれる他のパラメータは、回折図形における線の出現、強度、および位置に何らかの変動を生じ得ることは、当業者に周知であり、当業者に理解される。本明細書に示される図1、5、9、13、17、21、25、29、33、または37のそれに「実質的に従う」X線粉末回折図形は、図1、5、9、13、17、21、25、29、33、または37のXRPD図形で示される化合物と同じ結晶形を有する化合物を表すと当業者により見なされるXRPD図形である。すなわち、XRPD図形は、図1、5、9、13、17、21、25、29、33、もしくは37のそれと同一であり得、またはより高い可能性としては、それは若干異なり得る。このようなXRPD図形は、本明細書に示される回折図形のいずれか1つの線のそれぞれを必ずしも示さなくてもよく、かつ/またはそのデータを得る上で含まれる条件の違いから生じる前記の線の出現、強度のわずかな変化、もしくは位置の移動を示してもよい。当業者ならば、それらのXRPD図形を比較することにより、ある結晶性化合物のサンプルが、本明細書に開示される形態と同じ形態を有するか異なる形態を有するかを決定することができる。例えば、当業者は、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基のサンプルのXRPD図形を図1と重ね合わせ、当技術分野の専門技術および知識を用いて、そのサンプルのXRPD図形が本明細書開示されている化合物A遊離塩基無水物のXRPD図形に実質的に従うかどうかを容易に決定することができる。XRPD図形が実質的に図1に従えば、そのサンプル形態は、本明細書に開示されている化合物A遊離塩基無水物と同じ形態を有すると容易かつ正確に識別され得る。
ラマンスペクトルは、ラマンスペクトルが示された値の±5.0cm−1以内のピークを含んでなる場合に、「約」本明細書に示される値のピーク(cm−1で表される)を含んでなると理解される。さらに、使用される装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびラマンスペクトルを得る際に含まれる他のパラメータは、スペクトルにおけるピークの出現、強度、および位置に何らかの変動を生じ得ることは、当業者に周知であり、当業者に理解される。本明細書に示される図2、6、10、14、18、22、26、30、34、または38のそれに「実質的に従う」ラマンスペクトルは、図2、6、10、14、18、22、26、30、34、または38のラマンスペクトルで示される化合物と同じ結晶形を有する化合物を表す当業者により見なされるラマンスペクトルである。すなわち、ラマンスペクトルは図2、6、10、14、18、22、26、30、34、もしくは38のそれと同一であり得、またはより高い可能性としては、それは若干異なり得る。このようなラマンスペクトルは、本明細書に示されるスペクトルのいずれか1つのピークのそれぞれを必ずしも示さなくてもよく、かつ/またはそのデータを得る上で含まれる条件の違いから生じる前記のピークの出現、強度のわずかな変化、もしくは位置の移動を示してもよい。当業者ならば、それらのラマンスペクトルを比較することにより、ある結晶性化合物のサンプルが、本明細書に開示される形態と同じ形態を有するか異なる形態を有するかを決定することができる。例えば、当業者は、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基のサンプルのラマンスペクトルを図2と重ね合わせ、当技術分野の専門技術および知識を用いて、そのサンプルのラマンスペクトルが本明細書開示されている化合物A遊離塩基無水物のラマンスペクトルに実質的に従うかどうかを容易に決定することができる。
式(I)〜(XIX)の化合物またはその塩は、立体異性形で存在し得る(例えば、それは1以上の不斉炭素原子を含む)。個々の立体異性体(鏡像異性体およびジアステレオマー)およびこれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。本発明の範囲には、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的/ジアステレオマー的に富化された混合物が含まれる。
同様に、式(I)〜(XIX)の化合物または塩は、その式で示されるもの以外の互変異性形で存在し得ると理解され、これらも本発明の範囲内に含まれる。例えば、式(I)〜(XIX)の化合物がピリジン−2−オン部分を含有するものとして示される場合には、対応する2−ヒドロキシピリジン互変異性体も本発明の範囲内に含まれる。本発明は以上に定義される特定の群のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。
最終的な脱保護工程の前または後に作製され得る式(I)〜(XIX)の化合物のある特定の保護誘導体はそれ自体薬理学的活性を持たない場合があるが、ある場合には、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得る。従って、このような誘導体は「プロドラッグ」ということができる。さらに、本発明のある特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして働き得る。本発明の化合物の保護誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物の好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316および“Design of Prodrugs”, H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1に記載されている。さらに当業者ならば、本発明の化合物内に適当な官能基が存在する場合に、当業者に「プロ部分」として知られる、例えば、H. Bundgaardにより「Design of Prodrugs」に記載されているような特定の部分がその官能基上に置かれてよいことが認識されるであろう。本発明の化合物に好ましい「プロ部分」としては、式(I)〜(XIX)の化合物のエステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ−、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタール誘導体が含まれる。
プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、以下:(a)in vivoにおける本化合物の作用発現の改変;(b)in vivoにおける本化合物の作用期間の改変;(c)in vivoにおける本化合物の輸送または分布の改変;(d)in vivoにおける本化合物の溶解度の改変;および(e)副作用または本化合物で直面する他の問題点の克服(overcome or overcome)のうち1以上を当業者が行うことを可能とし得る。
本発明はまた、1以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は式(I)〜(XIX)で挙げられているものと同じ同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に組み込み可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I、および125Iが挙げられる。
前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内にある。同位体標識された本発明の化合物、例えば、3Hまたは14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14C同位体は、それらの調製の容易さおよび検出力に関して特に好ましい。11Cおよび18F同位体は、PET(陽電子放射断層撮影法)において特に有用であり、125I同位体はSPECT(単光子放射コンピューター断層撮影法)において特に有用であり、総て、脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性の増大、例えば、in vivo半減期の延長または用量要求の低減によるある種の治療利点を与えるので、好ましい場合がある。同位体標識された式(I)および本発明の以下の化合物は、一般に、スキームおよび/または以下の実施例に開示されている手順を実施することにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることで製造することができる。
定義
用語はそれらの許容される意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義される用語を明瞭にするためのものであって、限定を意味しない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。用語「(C1−C6)アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
「ハロ(C1−C4)アルキル」または「ヒドロキシ(C1−C4)アルキル」など、用語「アルキル」が他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」は、結合点がアルキル部分を介する二価の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを包含するものとする。用語「ハロ(C1−C4)アルキル」は、直鎖または分岐鎖炭素ラジカルである、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル部分の1以上の炭素原子において、同じであっても異なっていてもよい1以上のハロゲン原子を有するラジカルを意味するものとする。本発明において有用な「ハロ(C1−C4)アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、−CHF2(ジフルオロメチル)、−CF3(トリフルオロメチル)、−CCl3(トリクロロメチル)、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。本発明において有用な「ヒドロキシ(C1−C4)アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが挙げられる。
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記定義のアルキルラジカルを含有する基を意味する。用語「(C1−C4)アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合した、少なくとも1個、最大4個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。本発明において有用な例示的「(C1−C4)アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、イソブトキシ、およびt−ブトキシが挙げられる。
「ハロ(C1−C6)アルコキシ」、「ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ」、または「(C1−C4)アルコキシ(C2−C4)アルコキシ」など、用語「アルコキシ」が他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルコキシ」は、結合点が酸素架橋原子を介してのアルキル部分に対するものである、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを包含するものとする。用語「ハロ(C1−C6)アルコキシ」は、1以上の炭素原子と結合した、同じであっても異なっていてもよい1以上のハロゲン原子を含む少なくとも1個、最大6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル(このラジカルは酸素架橋原子を介して結合している)を意味する。本発明において有用な例示的「ハロ(C1−C6)アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、−OCHF2(ジフルオロメトキシ)、−OCF3(トリフルオロメトキシ)、および−OCH(CF3)2(ヘキサフルオロイソプロポキシ)が挙げられる。本発明において有用な「ヒドロキシ(C2−C4)アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、2−ヒドロキシエトキシおよび2−ヒドロキシイソプロポキシが挙げられる。本発明において有用な「(C1−C4)アルコキシ(C2−C4)アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、2−メトキシエトキシ、2−エトキシエトキシ、2−イソプロポキシエトキシ、2−メトキシイソプロポキシ、および2−エトキシイソプロポキシが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する非芳香族飽和環式炭化水素環を意味する。用語「(C3−C6)シクロアルキル」は、3〜6個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明において有用な例示的「(C3−C6)シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキルオキシ−」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記定義のシクロアルキルラジカルを含有する基を意味する。本発明において有用な例示的「(C3−C8)シクロアルキルオキシ−」基としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「4〜6員ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む、4、5、または6個の環原子を含有する飽和または部分的不飽和である非芳香族一価単環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。本発明において有用な4〜6員ヘテロシクロアルキル基の実例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、1,3−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−オキサチオラニル、1,3−オキサチアニル、1,3−ジチアニル、1,4−オキサチオラニル、1,4−オキサチアニル、および1,4−ジチアニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「5員または6員ヘテロアリール」は、少なくとも1個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5または6個の環原子を含有する芳香族一価単環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。選択される5員ヘテロアリール基は、1個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含有しており、さらに1、2、または3個の付加的窒素環原子を含有していてもよい。選択される6員ヘテロアリール基は、1、2、または3個の窒素環ヘテロ原子を含有する。本発明において有用な5員または6員ヘテロアリール基の実例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−OHラジカルを意味するものとする。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、−CN基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよい」とは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールなどの基が置換されていなくてもよく、またはその基が、定義されるような1以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基が複数の選択的基から選択可能な場合には、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
用語「独立に」とは、2以上の置換基が複数の可能性のある置換基から選択される場合に、それらの基は同じであっても異なっていてもよいことを意味する。本明細書を通じて提供される式(I)〜(XIX)の種々の群および置換基群に関する選択的定義は、本明細書に開示される各化合物種を個々に、ならびに1以上の化合物種の群を特に記載することを意図する。本発明の範囲は、これらの群および置換基群の定義のいずれの組合せも含む。
「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題、または合併症無く、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するために好適な、化合物、材料、組成物および投与形を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒理学的作用が最小の塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にin situで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態で精製された化合物をそれぞれ別個に好適な塩基もしくは酸と反応させることによって調製することができる。
医薬組成物
本発明はさらに、式(I)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、1以上の賦形剤(製薬分野では担体および/または希釈剤とも呼ばれる)とを含んでなる医薬組成物(医薬製剤とも呼ばれる)を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント(すなわち、患者)に有害でないという意味で薬学的に許容可能である。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤:希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は2つ以上の機能を提供する場合があり、どのくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、および他のどんな成分がその方物中に存在するかによって別の機能を提供し得ることが分かるであろう。
当業者ならば、本発明における使用に適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識と技術を持っている。さらに、当業者に利用可能な、薬学的に許容可能な賦形剤を記載している多くの資料があり、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用であり得る。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で慣用されている方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
本発明の別の態様によれば、式(I)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1種類の賦形剤を混合(または混入)することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形であり得る。このような単位は、治療上有効な用量の式(I)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または複数の単位投与形が所望の治療上有効な用量を達成するように所与の時点で投与され得るような治療上有効な用量の画分を含有し得る。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。
医薬組成物は、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸内、経鼻、局所(頬側、舌下、または経皮を含む)、膣内、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む)経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば、有効成分を1または複数の賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。
経口投与に適合された場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの離散単位、散剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、可食フォームまたはホイップ、水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションであり得る。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性」医薬として投与するために、キャンディ、ウエハース、および/またはタンテープ(tongue tape)処方物中に配合してもよい。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、有効薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせてもよい。散剤または顆粒剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの医薬担体を同様に粉砕したものと混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在してよい。
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。
さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類(例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース)、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤、ならびに/またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊、またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿らせ、スクリーンに通すことによって造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけることができるが、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒となる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形鋳型への粘着を防ぐように滑沢化することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物または塩は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる半透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与の量が所定量の有効成分を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
必要に応じて、経口投与のための単位投与処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
本発明においては、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達のために好ましい。
特定の実施態様では、本発明は、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関する。別の実施態様では、本発明は、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、少なくとも10重量%の前記1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基が本明細書に記載の化合物A遊離塩基無水物として存在する。別の実施態様では、本発明は、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、少なくとも20重量%、または少なくとも30重量%、または少なくとも40重量%、または少なくとも50重量%、または少なくとも60重量%、または少なくとも70重量%、または少なくとも80重量%、または少なくとも90重量%の前記1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基が本明細書に記載の化合物A遊離塩基無水物として存在する。別の実施態様では、本発明は、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、少なくとも95重量%、または少なくとも96重量%、または少なくとも97重量%、または少なくとも98重量%、または少なくとも99重量%、または少なくとも99.5重量%、または少なくとも99.8重量%、または少なくとも99.9重量%の前記1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基が本明細書に記載の化合物A遊離塩基無水物として存在する。
別の実施態様では、本発明は、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、90重量%以下の前記遊離塩基が非晶質である。別の実施態様では、本発明は、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、80重量%以下、または70重量%以下、または60重量%以下、または50重量%以下、または40重量%以下、または30重量%以下、または20重量%以下、または10重量%以下の前記遊離塩基が非晶質である。別の実施態様では、本発明は、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、5重量%以下、または4重量%以下、または3重量%以下、または2重量%以下、または1重量%以下、または0.5重量%以下、または0.2重量%以下、または0.1重量%以下の前記遊離塩基が非晶質である。
別の実施態様では、本発明は、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、90重量%以下の前記1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基が、本明細書に記載の化合物A遊離塩基無水物以外の形態で存在する。別の実施態様では、本発明は、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、80重量%以下、または70重量%以下、または60重量%以下、または50重量%以下、または40重量%以下、または30重量%以下、または20重量%以下、または10重量%以下の前記1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基が、本明細書に記載の化合物A遊離塩基無水物以外の形態で存在する。別の実施態様では、本発明は、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基を含んでなる医薬組成物に関し、ここで、5重量%以下、または4重量%以下、または3重量%以下、または2重量%以下、または1重量%以下、または0.5重量%以下、または0.2重量%以下、または0.1重量%以下の前記1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基が、本明細書に記載の化合物A遊離塩基無水物以外の形態で存在する。
本明細書において使用する場合、用語「治療」は、特定の病態を緩和すること、病態の1以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また排除すること、および過去に罹患したまたは診断された患者または対象者における病態の再発を予防または遅延させることを意味する。
本発明は、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸を含む過敏性腸症候群(IBS);非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌などの増殖性疾患、またはそれらの組合せに罹患している哺乳動物、特にヒトにおける治療方法を提供する。このような治療は、治療上有効な量の式(I)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含んでなる。治療はまた、治療上有効な量の、式(I)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含んでなり得る。
本明細書において使用する場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物また医薬剤の量を意味する。
用語「治療的有効な量」は、そのような量を受容していない対応する対象者と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療の改善、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増進するのに有効な量もその範囲内に含む。療法において使用するために、治療上有効な量の式(I)〜(XIX)の化合物ならびにその塩は、粗化学物質として投与してもよい。加えて、前記有効成分は医薬組成物として提供してもよい。療法において使用するために、治療上有効な量の式(I)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は粗化学物質として投与することも可能であるが、それは一般に医薬組成物または処方物の有効成分として提供される。
本発明の化合物またはその塩の厳密な治療上有効な量は、限定されるものではないが、治療される対象者(患者)の年齢および体重、治療を必要とする厳密な障害およびその重篤度、医薬処方物/組成物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には担当の医師または獣医の裁量にある。一般に、式(I)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、約0.1〜100mg/レシピエント(患者、哺乳動物)体重kg/日の範囲、より通常には、0.1〜10mg/体重kg/日の範囲で治療のために与えられる。許容可能な一日用量は、約0.1〜約1000mg/日、好ましくは約1〜約100mg/日であり得る。この量は1日当たり単回用量で与えられてもよいし、または合計一日用量が同じとなるように1日当たり複数回(例えば、2回、3回、4回、5回または6回)の分割用量で与えられてもよい。その塩の有効量は、式(I)〜(XIX)の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。治療に関して上記に挙げられた他の病態の治療にも同様の用量が適当であるはずである。一般に、適当な投与の決定は、医学または製薬分野の熟練者により容易に達成可能である。
本発明の化合物は単独で使用してもよいし、または1種類以上の他の治療薬と併用してもよい。よって、本発明は、式(I)〜(XIX)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と1種類以上の他の治療薬とを含んでなる組合せを提供する。このような組合せは、個々に提供してもよいし(各活性剤は別の組成物中にある)、または複数の活性剤は合わせた組成物中で提供されてもよい。
本化合物は、他の治療薬、特に、本化合物の活性を増強するかまたは消失時間を延長する薬剤と組み合わせるか、または共投与することができる。本発明による併用療法は、本発明の少なくとも1種類の化合物の投与と少なくとも1つの他の治療方法の使用を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも1種類の化合物の投与と外科療法を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも1種類の化合物の投与と放射線療法を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用量は、本発明の少なくとも1種類の化合物と少なくとも1種類の支持療法薬(例えば、少なくとも1種類の制吐薬)の投与を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用量は、本発明の少なくとも1種類の化合物と少なくとも1種類の他の化学療法薬の投与を含んでなる。1つの特定の実施態様では、本発明は、本発明の少なくとも1種類の化合物と少なくとも1種類の抗新生物薬の投与を含んでなる。さらに別の実施態様では、本発明は、本開示のRET阻害剤がそれら自体、活性または有意な活性がないが、単独療法として活性があってもなくてもよい別の療法と組み合わせた場合に、前記組合せが有用な治療転帰をもたらす治療レジメンを含んでなる。
本明細書で使用する場合、用語「共投与する」およびその派生語は、本明細書に記載されるRET阻害化合物、および1または複数のさらなる有効成分、特に、化学療法および放射線療法を含む癌の治療に有用であることが知られているものの同時投与または任意の様式の個別逐次投与のいずれかを意味する。本明細書で使用する場合、1または複数のさらなる有効成分という用語には、癌の治療を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られているかまたは示すいずれの化合物または治療薬も含まれる。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は互いに近接した時間内に投与される。さらに、これらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、ある化合物が局所投与され、別の化合物は経口投与されてもよい。
一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も、本発明で明示された癌の治療において併用投与することができる。このような薬剤の例としては、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編者), 第6版(2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、薬物および関与する癌の特定の特徴に基づいて、どの薬剤の組合せが有用であるかを認識することができるであろう。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの抗微小管剤;白金錯体;ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤;アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生剤;エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼII阻害剤;プリンおよびピリミジン類似体および葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗物質;カンプトテシンなどのトポイソメラーゼI阻害剤;ホルモンおよびホルモン類似体;アザシチジンおよびデシタビンなどのDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤;シグナル伝達経路阻害剤;非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤;免疫治療薬;アポトーシス促進薬;および細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
一般に、治療される感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法薬は、特定の薬剤が本発明の化合物を使用する療法に臨床上適合する限り、本発明の化合物と併用してよい。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、細胞分裂抑制薬、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼIおよびII阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体;レチノイド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞増殖または増殖因子機能の阻害剤、血管新生阻害剤、およびセリン/トレオニンまたは他のキナーゼ阻害剤を含むシグナル伝達経路阻害剤;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;モノクローナル、ワクチンまたは他の生物薬剤を含む、アンチセンス療法および免疫治療薬が挙げられる。
ヌクレオシド類似体は、デオキシヌクレオチド三リン酸に変換され、複製中のDNAにシトシンの代わりに組み込まれる化合物である。DNAメチルトランスフェラーゼは、修飾された塩基に共有結合して、不活性な酵素およびDNAメチル化の低下をもたらす。ヌクレオシド類似体の例としては、骨髄異形成障害の治療に使用されるアザシチジンおよびデシタビンが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤としては、皮膚T細胞リンパ腫の治療のためのボリノスタットが含まれる。HDACは、ヒストンの脱アセチル化を介してクロマチンを修飾する。さらに、HDACは、多くの転写因子およびシグナル達分子を含む多様な基質を有する。他のHDAC阻害剤も開発中である。
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化または生存である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断剤、セリン/トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−3−OHキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびRas癌遺伝子の阻害剤が含まれる。シグナル伝達経路阻害剤は、上記の組成物および方法において本発明の化合物と併用可能である。
受容体キナーゼ血管新生阻害剤はまた、本発明において使用が見出せる。VEGFRおよびTIE−2に関連する血管新生の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で述べられている(療法とも受容体チロシンキナーゼ)。他の阻害剤も本発明の化合物と併用可能である。例えば、VEGFR(受容体チロシンキナーゼ)を認識しないが、そのリガンドと結合する抗VEGF抗体;血管新生を阻害するインテグリン(αvβ3)の小分子阻害剤;エンドスタチンおよびアンギオスタチン(非RTK)も本発明の化合物と組み合わせた場合に有用であるといえる。VEGFR抗体の一例は、ベバシズマブ(アバスチン(AVASTIN)(登録商標))。
増殖因子受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーが含まれる。これらの増殖因子受容体阻害剤はいずれも、本明細書に記載の組成物および方法/使用のいずれにおいても本発明の化合物と併用可能である。トラスツズマブ(ハーセプチン(Herceptin)(登録商標))は、増殖因子機能の抗erbB2抗体阻害剤の一例である。増殖因子機能の抗erbB1抗体阻害剤の一例は、セツキシマブ(エルビタックス(Erbitux)(商標)、C225)である。ベバシズマブ(アバスチン(Avastin)(登録商標))は、VEGFRに対するモノクローナル抗体の一例である。上皮細胞増殖因子受容体の小分子阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ラパチニブ(Tykerb(登録商標))およびエルロチニブ(タルセバ(TARCEVA)(登録商標))が挙げられる。メシル酸イマチニブ(グリベック(GLEEVEC)(登録商標))は、PDGFR阻害剤の一例である。VEGFR阻害剤の例としては、パゾパニブ(ボトリエント(Votrient)(登録商標))、ZD6474、AZD2171、PTK787、スニチニブおよびソラフェニブが挙げられる。
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のM期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のG2/M期に作用する細胞周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
パクリタキセル、5β,20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−11−エン−9−オン4,10−ジアセテート2−ベンゾエートの(2R,3S)−N−ベンゾイル−3−フェニルイソセリンとの13−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液タキソール(TAXOL)(登録商標)として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、1971年にWaniら(J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)によって初めて単離され、化学法およびX線結晶学的方法によってその構造が同定された。その活性の1つの機構は、パクリタキセルの、チューブリンと結合し、それにより癌細胞増殖を阻害する能力に関連している。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性に関する総説としては、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照。
パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lnt, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための潜在的候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度(50nM)を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる(複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998)。
ドセタキセル、(2R,3S)−N−カルボキシ−3−フェニルイソセリン,N−tert−ブチルエステルの5β−20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサヒドロキシタクス−11−エン−9−オン4−アセテート2−ベンゾエートとの13−エステルの三水和物は、注射液としてタキソテール(TAXOTERE)(登録商標)として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質10−デアセチル−バッカチンIIIを使用して製造された、パクリタキセル(前項参照)の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のM期(有糸分裂)に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてベルバン(VELBAN)(登録商標)として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの22−オキソ−硫酸塩は、注射液としてオンコビン(ONCOVIN)(登録商標)として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
酒石酸ビノレルビンの注射液(ナベルビン(NAVELBINE)(登録商標))として市販されているビノレルビン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−C’−ノルビンカロイコブラスチン[R−(R*,R*)−2,3−ジヒドロキシブタン二酸(1:2)(塩)]は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、DNAと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、DNAとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてプラチノール(PLATINOL)(登録商標)として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、腎毒性(水分補給と利尿により管理可能)、および耳毒性である。
カルボプラチン、ジアンミン[1,1−シクロブタン−ジカルボキシレート(2−)−O,O’]白金は、注射液としてパラプラチン(PARAPLATIN)(登録商標)として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示される。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのDNA分子の求核部分を介してDNAと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード;ブスルファンなどのスルホン酸アルキル;カルムスチンなどのニトロ尿素;ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
シクロホスファミド、2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキシアザホスホリン2−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてシトキサン(CYTOXAN)(登録商標)として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に指示される。脱毛、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
メルファラン、4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−L−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてアルケラン(ALKERAN)(登録商標)として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の待期療法に指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
クロラムブシル、4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸は、ロイケラン(LEUKERAN)(登録商標)錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待期療法に指示される。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
ブスルファン、ジメタンスルホン酸1,4−ブタンジオールは、マイレラン(MYLERAN)(登録商標)錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期療法に指示される。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
カルムスチン、1,3−[ビス(2−クロロエチル)−1−ニトロソ尿素は、BiCNU(登録商標)として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、待期療法に指示される。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である
ダカルバジン、5−(3,3−ジメチル−1−トリアゼノ)−イミダゾール−4−カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてDTIC−Dome(登録商標)として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に指示される。悪心、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、DNAと結合するかまたはDNAにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なDNA複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン;ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン;ならびにブレオマイシンが挙げられる。
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンDとしても知られ、注射液の形態でコスメゲン(COSMEGEN)(登録商標)として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示される。悪心、嘔吐および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
ダウノルビシン、(8S−シス−)−8−アセチル−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リクソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射形態としてダウノキソーム(DAUNOXOME)(登録商標)として、または注射液としてセルビジン(CERUBIDINE)(登録商標)として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性HIV関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示される。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
ドキソルビシン、(8S,10S)−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リクソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−8−グリコロイル,7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能な形態としてルベックス(RUBEX)(登録商標)またはアドリアマイシンRDF(ADRIAMYCIN RDF)(登録商標)として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ベレノキサン(BLENOXANE)(登録商標)として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の待期療法に指示される。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
トポイソメラーゼII阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼIIとDNAとの三元複合体を形成してDNA鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のS期およびG2期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
エトポシド、4’−デメチル−エピポドフィロトキシン9[4,6−0−(R)−エチリデン−β−D−グルコピラノシド]は、注射液またはカプセル剤としてベプシド(VePESID)(登録商標)として市販されており、一般にVP−16として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示される。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生率の方が、血小板減少(leukopenialeukopenia)よりも重大となる傾向がある。
テニポシド、4’−デメチル−エピポドフィロトキシン9[4,6−0−(R)−テニリデン−β−D−グルコピラノシド]は、注射液としてブモン(VUMON)(登録商標)として市販されており、一般にVM−26として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少(leukopenialeukopenia)および血小板減少の両方を誘発し得る。
代謝拮抗性抗新生物薬は、DNA合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりDNA合成を制限することによって細胞周期のS期(DNA合成)に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、S期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
5−フルオロウラシル、5−フルオロ−2,4−(1H,3H)ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。5−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またRNAおよびDNAの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。5−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示される。骨髄抑制および粘膜炎が5−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、5−フルオロデオキシウリジン(フロクスウリジン)および5−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
シタラビン、4−アミノ−1−β−D−アラビノフラノシル−2(1H)−ピリミジノンは、シトサール−U(CYTOSAR-U)(登録商標)として市販されており、一般にAra−Cとして知られている。シタラビンは、成長中のDNA鎖へのシタラビンの末端組み込みによってDNA鎖の伸長を阻害することにより、S期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のシチジン類似体としては、5−アザシチジンおよび2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン)が挙げられる。シタラビンは、白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。
メルカプトプリン、1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオン一水和物は、プリントール(PURINETHOL)(登録商標)として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってDNA合成を阻害することにより、S期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
チオグアニン、2−アミノ−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオンは、タブロイド(TABLOID)(登録商標)として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってDNA合成を阻害することにより、S期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、消化管副作用も起こり、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
ゲムシタビン、2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン一塩酸塩(β−異性体)は、ジェムザール(GEMZAR)(登録商標)として市販されている。ゲムシタビンは、S期にて、またG1/S境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に指示され、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示される。白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
メトトレキサート、N−[4[[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]−L−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、DNAの合成、修復、および/または複製を阻害することによって、特にS期に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示される。骨髄抑制(白血球減少、血小板減少、および貧血)および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼI阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
イリノテカンHCl、(4S)−4,11−ジエチル−4−ヒドロキシ−9−[(4−ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン塩酸塩は、注射液カンプトサール(CAMPTOSAR)(登録商標)として市販されている。
イリノテカンは、その活性代謝物SN−38とともにトポイソメラーゼI−DNA複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼI:DNA:イリンテカンまたはSN−38の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示される。イリノテカンHClの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むGI作用である。
トポテカンHCl、(S)−10−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−エチル−4,9−ジヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14−(4H,12H)−ジオン一塩酸塩は、注射液ハイカムチン(HYCAMTIN)(登録商標)として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼI−DNA複合体と結合して、DNA分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼIにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示される。トポテカンHClの用量規制副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
化合物の製造
一般合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的な合成法を含む様々な方法によって作製することができる。例示的な一般合成法を以下に示し、その後、本発明の具体的化合物を実施例において製造する。当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に対して安定な好適な保護基で保護されてもよいことを認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を提供するために、一連の反応の適切な時点で除去することができる。下記のスキームの総てにおいて、合成化学の一般原則に従い、要すれば、感受性または反応性の基に対する保護基が使用される。保護基は有機合成の標準的方法(T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,保護基に関して引用することより本明細書の一部とされる)に従って操作される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。
一般式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な誘導体および塩の合成は、当業者によって、下記のスキーム1〜5に概略を示すように行うことができる。下記において、基は、特に断りのない限り式(I)の化合物に関して上記で定義される通りである。出発材料は市販されているか、または市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて製造される。
式(II)の化合物は、スキーム1に示されるように製造することができる。適宜置換された置換アリールブロミド尿素中間体Aを、PdCl
2(dppf)およびCs
2CO
3を用いるなどのパラジウムカップリング条件下でボロン酸エステル中間体Bとカップリングさせて中間体Cを得ることができる。パラメトキシベンジル(PMB)またはベンジル(Bn)部分の脱保護は、H
2雰囲気下のパラジウム炭素の存在下、またはTFAまたはHClを用いるなどの酸性条件下で行い、式(II)の化合物を得ることができる。
中間体Cはまた、スキーム2に示されるように製造することもできる。適宜置換されたピリジニル(またはピリミジニル)ブロミド中間体Dを、PdCl
2(dppf)およびCs
2CO
3を用いるなどのパラジウムカップリング条件下で、ボロン酸(またはボロン酸エステル)尿素中間体Eとカップリングさせて中間体Cを得ることもできる。スキーム1と同様の条件で中間体Cを式(II)の化合物へさらに変換することができる。あるいは、式(II)の化合物は、中間体Dの非保護変異体を使用することにより、スキーム2の手順に従って直接製造することもできる。
中間体Cはまた、スキーム3に示されるように製造することもできる。臭化アリールFをPdCl
2(dppf)およびCs
2CO
3を用いるなどの適当な条件下でボロン酸エステル中間体Bとカップリングさせて中間体Gを得ることができ、次にこれを適宜置換されたイソシアネートとカップリングさせて尿素中間体Cを得ることができる。あるいは、中間体Gをトリホスゲンなどの適当な試薬でイソシアネートに変換させ、次いで、適宜置換されたアミンとカップリングさせて尿素中間体Cを得ることができる。スキーム1と同様の条件で中間体Cを式(II)の化合物へさらに変換することができる。
中間体Cはまた、スキーム4に示されるように製造することもできる。適宜置換された酸HをDPPAなどの適当な試薬でイソシアネートに変換し、次いで、適宜置換されたアミンとカップリングさせて尿素中間体Cを得ることができる。スキーム1と同様の条件で中間体Cを式(II)の化合物へさらに変換することができる。
式(III)の化合物は、スキーム5に示されるように製造することができる。適宜置換されたヒドロキシピリジンIをニトロ化合物Jとカップリングさせエーテルを得ることができ、次にこれをメタノール中で亜鉛を用いるなどの適当な条件下で還元してアニリン中間体Kを得ることができる。中間体Kを、適宜置換されたイソシアネートとカップリングするか、またはトリホスゲンなどの適当な試薬でイソシアネートに変換し、次いで、適宜置換されたアミンとカップリングさせて尿素中間体Lを得ることができる。パラメトキシベンジル(PMB)またはベンジル(Bn)部分の脱保護は、H
2雰囲気下のパラジウム炭素の存在下またはTFAもしくはHClを用いるなどの酸性条件下で行い、式(III)の化合物を得ることができる。
実験
以下の例で本発明を説明する。これらの例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、種々の変更および改変が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行えることを認識するであろう。特に断りのない限り、試薬は市販されているか、または文献の手順に従って製造される。プロセス、スキーム、および例の記載に使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryで使用されているものと一致する。
実施例では、
化学シフトは100万分の1(ppm)単位で表される。結合定数(J)はヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは明確な多重度を示し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、dd(二重の二重線)、dt(二重の三重線)、dq(二重の四重線)、m(多重線)、br(幅広)として表される。
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲルで行った。
使用した命名プログラムは、ACDLABs 11.0 Namebatch、ACD IUPAC、またはChemBioDraw(登録商標)である。
略語
Ac2O 無水酢酸
AcOH 酢酸
BH3・DMS ボロラン硫化ジメチル複合体
BH3・THF ボロランテトラヒドロフラン複合体
Bn ベンジル
Boc2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
CDCl3 クロロホルム−d
CD3OD メタノール−d4
Cs2CO3 炭酸セシウム
DAST ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DCM ジクロロメタン
DIBAl−H ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−d6 ジメチルスルホキシド−d6
DPPA アジ化ジフェニルホスホリル
EA 酢酸エチル
EDC 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES−LCMS エレクトロスプレー液体クロマトグラフィー−質量分析
EtI ヨウ化エチル
Et3N トリエチルアミン
EtOH エタノール
g グラム
h 時間
H2 水素ガス
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBr 臭化水素
HCl 塩酸
H2O 水
H2O2 過酸化水素
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
H3PO2 ホスフィン酸
H2SO4 硫酸
in vacuo 真空下
K2CO3 炭酸カリウム
KOAc 酢酸カリウム
KOH 水酸化カリウム
LAH 水素化リチウムアルミニウム
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LiOH 水酸化リチウム
LiOH・H2O 水酸化リチウム水和物
m−CPBA メタ−クロロペルオキシ安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeI ヨウ化メチル
MeMgBr メチルマグネシウムブロミド
MeOH メタノール
mg ミリグラム
MgSO4 硫酸マグネシウム
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
N2 窒素ガス
NaBH4 水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaI ヨウ化ナトリウム
NaIO4 過ヨウ素酸ナトリウム
NaNO2 亜硝酸ナトリウム
NaOEt ナトリウムエトキシド
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
n−BuLi n−ブチルリチウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
(NH4)HCO3 重炭酸アンモニウム
NH4OAc 酢酸アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NIS N−ヨードスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
Pd/C パラジウム炭素
PdCl2(dppf) 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
PdCl2(PPh3)2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PE 石油エーテル
PMB p−メトキシベンジル
POCl3 オキシ塩化リン
rt 室温
SnCl2・H2O 塩化スズ(II)水和物
SOCl2 塩化チオニル
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TBS tert−ブチルジメチルシリル
TBSCl tert−ブチルジメチルシリルクロリド
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
中間体の製造 中間体1: 3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
工程1: 3−ブロモ−5−エトキシピリジン
DMF(700mL)中、5−ブロモピリジン−3−オール(70g、402mmol)、K
2CO
3(111g、805mmol)およびEtI(69.0g、443mmol)の溶液を16時間25℃で撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、水で希釈し、DCM(2×200mL)で抽出し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、3−ブロモ−5−エトキシピリジン(53g、218mmol、収率54.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.19-8.17 (m, 2H), 7.60-7.59 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 202 (M+H)。
工程2: 3−ブロモ−5−エトキシピリジン 1−オキシド
0℃にて、DCM(200mL)中、3−ブロモ−5−エトキシピリジン(53g、262mmol)の溶液に、m−CPBA(67.9g、393mmol)を30分かけてゆっくり加えた。得られた溶液を15時間撹拌した後、この混合物をNaS
2O
3溶液で洗浄し、DCM(2×300mL)で抽出し、Na
2SO
4で乾燥させ、有機相を濃縮し、3−ブロモ−5−エトキシピリジン 1−オキシド(40g、165mmol、収率62.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.19-8.18 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 4.17-4.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 217 (M+H)。
工程3: 5−ブロモ−2−クロロ−3−エトキシピリジン
0℃にて、DCM(200mL)中、3−ブロモ−5−エトキシピリジン 1−オキシド(40g、183mmol)の溶液に、POCl
3(159mL、1701mmol)を30分かけてゆっくり加えた。次に、得られた溶液を15時間45℃に温めた。この混合物を濃縮し、DCM(2×200mL)で抽出し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、5−ブロモ−2−クロロ−3−エトキシピリジン(30g、60.9mmol、収率33.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.00-7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 235 (M+H)。
工程4: 5−ブロモ−3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン
DMF(200mL)中、(4−メトキシフェニル)メタノール(16.71g、121mmolの混合物に0℃でNaH(3.96g、165mmol)を加えた。この混合物を30分間撹拌した後、上記混合物に5−ブロモ−2−クロロ−3−エトキシピリジン(26g、110mmol)を加え、この混合物を12時間80〜90℃で撹拌した。この混合物をH
2O(20mL)で急冷し、DCM(2×200mL)で抽出し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10%EA/90%PE、360gシリカカラム)により精製した。TLC(EA/PE=5:1、R
f=0.5)により生成物が含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、5−ブロモ−3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジンの白色固体(36g、74.5mmol、収率67.8%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 6.89-6.87 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H) 3.77 (s, 3H), 2.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338 (M+H)。
工程5: 3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
N
2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(250mL)中、5−ブロモ−3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(10g、29.6mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(8.26g、32.5mmol)およびKOAc(7.25g、73.9mmol)の溶液に、PdCl
2(dppf)(1.082g、1.478mmol)を一度に加えた。この反応混合物を100℃で3時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した後、シリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製した。TLC(PE/EA=10:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンの白色固体(9.2g、23.88mmol、収率81.0%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88-6.85 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H),1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 386.0 (M+H)。
中間体2: 4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン
工程1:(4−アミノ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
DCM(200mL)中、4−アミノ−2−トリフルオロメチル−安息香酸(15g、73.1mmol)、HOBT(14.56g、95mmol)、EDC(16.82g、88mmol)、Et3N(20.38mL、146mmol)、1−エチル−ピペラジン(8.35g、73.1mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物にDCM(200mL)を加えた後、H2O、2mol/L NaOH(2×150mL)およびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、(4−アミノ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンの灰白色固体(20g、65.2mmol、収率89.0%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 4H), 2.33-2.31 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 302 (M+H)。
工程2: 4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニルアミン
THF(500mL)中、(4−アミノ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(20g、66.4mmol)の混合物に、BH
3・DMS(19.91mL、199mmol)を滴下した。次に、この混合物を80℃で4時間撹拌した。この混合物を、MeOHを加えることによって急冷した後、濃縮した。残渣をシリカゲルでのシリカカラムクロマトグラフィー(PE:EA=2:1、R
f=0.35)により精製し、4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−トリフルオロメチル−フェニルアミンの白色固体(14g、46.0mmol、収率69.4%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.45-2.39 (m, 8H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 288 (M+H)。
中間体3: 4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
工程1: 3−メチルオキセタン−3−オール
0℃に冷却したTHF(300mL)中、オキセタン−3−オン(8g、111mmol)の混合物に、MeMgBr(74.0mL、222mmol)を滴下した。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物をNH4Cl(水溶液)で急冷した。沈澱を濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、3−メチルオキセタン−3−オールの淡黄色油状物(7.5g、85mmol、収率77%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 1H), 1.56 (s, 3H)。
工程2: 3−メチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)オキセタン
MeCN(100mL)中、1−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(10g、47.8mmol)および3−メチルオキセタン−3−オール(3.51mL、47.8mmol)の混合物に、Cs
2CO
3(46.7g、143mmol)を加えた。この混合物を80℃で10時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20:1)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、3−メチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)オキセタンの淡黄色固体(10g、35.8mmol、収率74.8%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H); ES-LCMS m/z 278 (M+H)。
工程3: 4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
MeOH(50mL)中、3−メチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)オキセタン(10g、36.1mmol)およびPd/C(0.384g、3.61mmol;10%)の反応混合物をH
2雰囲気下(50psi)、40℃で20時間水素化した。この混合物を濃縮し、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)アニリンの褐色油状物(8.5g、34.1mmol、収率95%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 1.68 (s, 3H); ES-LCMS m/z 248 (M+H)。
中間体4: 1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
N2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(500mL)中、4−ブロモ−2−フルオロアニリン(40g、211mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(64.1g、253mmol)およびKOAc(41.3g、421mmol)の溶液に、PdCl2(dppf)(7.70g、10.53mmol)を一度に加えた。この反応混合物を100℃で3時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(44g、158mmol、収率74.9%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.40 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 1.30 (s, J = 3.6 Hz, 12H); ES-LCMS m/z 238.1 (M+H)。
工程2: 2−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
THF(10mL)中、2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(500mg、2.109mmol)の混合物に、トリホスゲン(250mg、0.844mmol)を加えた。この混合物を60℃で30分間撹拌した。残渣を蒸発させ、2−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(500mg、1.616mmol、収率77%)を得た; ES-LCMS m/z 296.1 (M+MeOH+H)。
工程3: 1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(10mL)中、2−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(500mg、1.901mmol)の混合物に、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(517mg、2.091mmol)およびEt
3N(0.530mL、3.80mmol)を加えた。、この混合物を60℃で1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取TLC(PE/EA=3:1、R
f=0.6)により精製し、1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(500mg、0.980mmol、収率51.6%)の淡黄色固体を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.76 (d J = 2.8 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 6.62-6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.91-4.89 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.63-4.61 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71(s, 3H), 1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 511.2 (M+H)。
中間体5: 2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸
工程1: 6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
トリエトキシメタン(136g、916mmol)中、尿素(50g、833mmol)、3−オキソ酪酸エチル(119g、916mmol)の溶液を、N2雰囲気下、80℃で、EtOHを留去しながら28時間撹拌した。次に、この混合物を20℃まで冷却し、EtOH(800mL)を加え、上記の混合物にEtOH(500mL)中、NaOEt(85g、1249mmol)を加え、この混合物を2時間80℃で撹拌し、混合物を20℃まで冷却した後に水(400mL)を加え、、20〜30℃でAcOH(60mL)を加え、次いで、この混合物を濾過し、固体を水(200mL)で洗浄した後、乾燥させ、6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(70g、384mmol、収率46.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS m/z 183.2 (M+H)。
工程2: 2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル
N
2下、20℃で撹拌した6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(62g、340mmol)の溶液に、POCl
3(496g、3233mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を80℃で12時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製した。TLCにより生成物を含有することが判明した総ての画分(PE/EA=10:1、R
f=0.7)を合わせ、濃縮し、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチルの黄色固体(9g、44.9mmol、収率13.18%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.01 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程3: 2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル
N
2雰囲気下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(20mL)および水(6.67mL)中、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(6.34g、16.45mmol)、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(3g、14.95mmol)およびCs
2CO
3(9.74g、29.9mmol)の溶液に、PdCl
2(dppf)(0.547g、0.748mmol)を一度に加えた。この反応容器を110℃で2時間加熱した。次に、この溶液を濃縮し、EAと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1、5:1)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、R
f=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチルの黄色固体(6g、14.17mmol、収率95%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.45-4.37 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS m/z 424.1 (M+H)。
工程4: 2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸
N
2下、20℃で撹拌したTHF(20mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(6g、14.17mmol)の溶液に、LiOH・H
2O(11.34mL、28.3mmol)を一度に加えた。この反応混合物を60℃で12時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、撹拌しながらpH=7.0まで濃HClで中和した。次に、この溶液を濾過し、濾過ケークを水(10mL)で洗浄した。濾過ケークを真空乾燥させ、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸の灰白色固体(4g、10.12mmol、収率71.4%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS m/z 396.1 (M+H)。
中間体6: 2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸
工程1: 2−クロロ−4−エトキシピリジン
THF(2L)中、2−クロロ−4−ニトロピリジン(170g、1070mmol)の混合物に、0℃でNaOEt(109.45g、1610mmol)をゆっくり加えた。この混合物を25℃で12時間撹拌した。LCMSおよびTLC(PE/EA=5:1、Rf=0.6)は、反応が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液の大部分の溶媒を真空除去した。残渣をEA(800mL×3)で抽出し、有機層を飽和NaCl溶液(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、2−クロロ−4−エトキシピリジン(157g、1.0mol、収率92%)を固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 3H); ES-LCMS m/z 158 (M+H)。
工程2: 5−ブロモ−2−クロロ−4−エトキシピリジン
固体2−クロロ−4−エトキシピリジン(100g、0.63mol)をH
2SO
4(500mL)にゆっくり加えた。次に、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(124.2g、0.70mol)を上記の混合物に室温で加えた。この混合物を80℃で3時間撹拌した。TLC(PE/EA=10:1、R
f=0.5)反応が完了していたことを示した。この反応混合物を氷水(2L)に注ぎ、EA(1L×3)で抽出した。有機層を飽和Na
2CO
3溶液(1L×2)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=60:1−30:1)で精製した。TLC(PE/EA=10:1、R
f=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、5−ブロモ−2−クロロ−4−エトキシピリジン(60.9g、0.26mol、収率40%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.32-4.10 (m, 2H), 1.58-1.35 (m, 3H); ES-LCMS m/z 237 (M+2)。
工程3: 5−ブロモ−4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン
トルエン(500mL)中、5−ブロモ−2−クロロ−4−エトキシピリジン(75g、317.1mmol)の混合物に、室温で、(4−メトキシフェニル)メタノール(52.6g、380.6mmol)、KOH(35.6g、634.3mmol)および18−クラウン−6(8.4g、31.2mmol)を加えた。この反応混合物を120℃で2時間撹拌した。この混合物2−メトキシ−2−メチルプロパン(500mL)とブライン(800mL)とで分液した。有機層を濃縮した。残渣をカラム(PE/EA=10:1、R
f=0.5)により精製し、5−ブロモ−4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(72.2g、221mmol、収率70%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.43 (q, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338 (M+2H)。
工程4: 6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
トリエトキシメタン(136g、916mmol)中、尿素(50g、833mmol)、 3−オキソ酪酸エチル(119g、916mmol)の溶液を、N
2雰囲気下、80℃でEtOHを留去しながら28時間撹拌した。次に、この混合物を20℃まで冷却し、EtOH(800mL)を加え、上記の混合物にEtOH(500mL)中、NaOEt(85g、1249mmol)を加え、この混合物を2時間80℃で撹拌し、この混合物を20℃まで冷却した後、水(1L)を加え、AcOH(60mL)を20℃〜30℃で加え、
次いで、この混合物を濾過し、固体を水(200mL)で洗浄し、乾燥させ、6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(70g、384mmol、収率46.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.81 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS m/z 183.1 (M+H)。
工程5: 2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル
N
2下、20℃で撹拌した6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(62g、340mmol)の溶液に、POCl
3(496g、3233mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を80℃で12時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製した。TLCにより生成物を含有することが判明した総ての画分(PE/EA=10:1、R
f=0.7)を合わせ、濃縮し、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチルの黄色固体(9g、44.9mmol、収率13.18%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.01 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 201.1 (M+H)。
工程6: 4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
N
2下、−70℃で撹拌したTHF(25mL)中、5−ブロモ−4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(5g、14.78mmol)の溶液に、n−BuLi(6.51mL、16.26mmol)を1分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を−70℃で1時間撹拌した。次に、この溶液に、−70℃で撹拌しながら、THF(1mL)中、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(3.03g、16.26mmol)を加えた。この溶液を−70℃で1時間撹拌した。この混合物に飽和NH
4Cl溶液を加えた。次に、この溶液を濃縮し、EAと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(4g、10.38mmol、収率70.2%)。TLC (PE/EA = 10:1, R
f = 0.2):
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.29 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 386.1 (M+H)。
工程7: 2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル
N
2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(15mL)および水(5.00mL)中、4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(4.99g、12.96mmol)、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(2g、9.97mmol)およびCs
2CO
3(6.50g、19.94mmol)の溶液に、PdCl
2(dppf)(0.365g、0.498mmol)を一度に加えた。この反応容器を110℃で2時間加熱した。次に、この溶液を濃縮し、EAと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(20%EA:80%PE、60gシリカカラム)により精製した。TLCにより生成物を含有することが判明した総ての画分(EA:PE=2:1、R
f=0.5)を合わせ、濃縮し、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチルの淡黄色固体(3.5g、8.27mmol、収率83%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.20 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.44-1.36 (m, 6H); ES-LCMS m/z 424.0 (M+H)。
工程8: 2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸
N
2下、20℃で撹拌したTHF(10mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(3.5g、8.27mmol)の溶液に、H
2O中LiOH(6.61mL、16.53mmol)を一度に加えた。この反応混合物を12時間50℃に加熱した。次に、この溶液を濃縮し、撹拌しながら濃HClでpH=7.0に中和した。その後、この溶液を真空濃縮し、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS m/z: 396.1 (M+H)。
中間体7: 3−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル
工程1: 2,2−ジメチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸エチル
0℃に冷却したTHF(300mL)中、ジイイソプロピルアミン(8.00mL、57.1mmol)の混合物に、n−BuLi(24.60mL、61.5mmol)を滴下した。この混合物を0℃で1時間撹拌した。次に、−30℃に冷却したこの混合物に、THF(2mL)中、イソ酪酸エチル(6.12g、52.7mmol)の溶液を加えた。この混合物を−30℃で1時間撹拌した。この混合物に、−30℃で、THF(5mL)中、1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.5g、43.9mmol)の溶液を加えた。全混合物を−30℃で3時間撹拌した後、25℃で12時間撹拌した。この混合物をNH4Cl(水溶液)で急冷し、EAで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=200:1)で精製した。TLCにより生成物を含有することが判明した総ての画分(PE/EA=10:1、Rf=0.6)を合わせ、濃縮し、2,2−ジメチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸エチルの淡黄色固体(10g、35.3mmol、収率80.0%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H); ES-LCMS m/z 275 (M+H)。
工程2: 2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸エチル
0℃に冷却したH
2SO
4(5mL、94mmol)中、2,2−ジメチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸エチル(10g、36.5mmol)の溶液に、カリウムニトロペルオキソ酸(4.05g、40.1mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸エチルの黄色固体(8.5g、24.54mmol、収率67.3%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ: 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97-5.83 (m, 2H); ES-LCMS m/z 320 (M+H)。
工程3: 3−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル
MeOH(50mL)中、2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸エチル(8.5g、26.6mmol)およびPd/C(0.283g、2.66mmol)の反応混合物を、H−キューブ(設定:50℃、50psi、24時間)を用いて水素化した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)で精製した。TLCにより生成物を含有することが判明した総ての画分(PE/EA=5:1、R
f=0.4)を合わせ、濃縮し、3−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル(7g、22.42mmol、収率84.0%)の灰白色固体を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ: 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H); ES-LCMS m/z 290 (M+H)。
中間体8: 2−(ベンジルオキシ)−4−エトキシ−5−ヨードピリジン
工程1: 4−エトキシピリジン 1−オキシド
THF(500mL)中、4−ニトロピリジン 1−オキシド(50g、357mmol)の混合物に、NaOEt(48.6g、714mmol)を加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌した。反応残渣を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=25:1)により精製した。TLC(DCM/MeOH=25:1、Rf=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、4−エトキシピリジン 1−オキシドの暗赤色固体(25g、162mmol、収率45.3%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20-8.18 (m, 2H), 7.11-7.10 (m, 2H), 4.21-4.15 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 140.0(M +H)。
工程2: 4−エトキシピリジン−2−オール
Ac
2O(36.7g、359mmol)中、4−エトキシピリジン 1−オキシド(5g、35.9mmol)の混合物を4時間加熱還流した。次に、溶媒を真空で除去し、残渣をMeOH(25mL)およびH
2O(25mL)に溶かし、25℃で16時間撹拌した。この混合物濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)により精製した。TLC(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、4−エトキシピリジン−2−オールの暗黄色固体(2.5g、16.17mmol、収率45.0%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J =3.2, 7.2 Hz, 1H), 5.86-7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 140.0 (M +H)。
工程3: 4−エトキシ−5−ヨードピリジン−2−オール
DMF(30mL)中、4−エトキシピリジン−2−オール(2.5g、17.97mmol)の混合物に、NIS(4.04g、17.97mmol)を加えた。この混合物を80℃で16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、4−エトキシ−5−ヨードピリジン−2−オールの黄色固体(1.2g、4.30mmol、収率23.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.70(s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 265.8 (M+H)。
工程4: 2−(ベンジルオキシ)−4−エトキシ−5−ヨードピリジン
THF(10mL)中、4−エトキシ−5−ヨードピリジン−2−オール(800mg、3.02mmol)の混合物に、(ブロモメチル)ベンゼン(619mg、3.62mmol)および炭酸銀(1665mg、6.04mmol)を加えた。この混合物を70℃で16時間撹拌した。反応残渣を濾過し、濾液を濃縮した。この混合物をH
2Oで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた2−(ベンジルオキシ)−4−エトキシ−5−ヨードピリジン(800mg、1.915mmol、収率63.4%):
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.28 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 355.9 (M+H)。
中間体9: 5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−アミン
工程1: 5,5,5−トリフルオロ−4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル
−78℃に冷却したTHF(300mL)中、MeCN(3.32mL、97mmol)の混合物に、n−BuLi(56.4mL、141mmol)を加えた。この混合物を−30℃で30分間撹拌した。次に、この混合物に、3,3,3−トリフルオロ−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(15g、88mmol)を滴下した。この混合物を25℃で10時間撹拌した。この混合物をNH4Cl水溶液で急冷し、DCM/MeOH(10:1)で抽出した(extracted)。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、Rf=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、5,5,5−トリフルオロ−4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリルの淡黄色固体(5g、27.9mmol、収率31.7%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.75 (s, 2H), 1.41 (s, 6H)。
工程2: 5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−アミン
0℃に冷却したH
2O(25mL)中、塩酸ヒドロキシルアミン(3.10g、44.7mmol)の混合物に、NaHCO
3(3.94g、46.9mmol)を加え、pH=7.5に調整した。次に、この混合物に、MeOH(25mL)中、5,5,5−トリフルオロ−4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリル(4g、22.33mmol)の溶液を加えた。この混合物を65℃で15時間撹拌した。冷却後、この混合物を濃HClでpH=1.0に酸性化し、次いで、2時間還流した。冷却後、この混合物を4M NaOHでpH=8.0に中和した。この混合物をDCM/MeOH(10:1)で抽出した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−アミンの白色固体(2g、9.06mmol、収率40.6%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 5.78 (s, 1H), 3.93 (s., 2H), 1.51 (s, 6H); ES-LCMS m/z 195 (M+1)。
中間体10: 3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン
工程1: 4−メチル−1−(3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール
DMF(15mL)中、1−フルオロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2g、9.56mmol)の溶液に、DMF(15mL)中、4−メチル−1H−イミダゾール(1.178g、14.35mmol)の懸濁液を加えた。Cs2CO3(6.23g、19.13mmol)を加え、この混合物を80℃で8時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)により精製した。TLC(PE/EA=1:1、Rf=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、4−メチル−1−(3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾールの淡黄色固体(800mg、2.95mmol、収率30.8%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61-8.78 (m, 1H), 8.44-8.51 (m, 1H), 8.31-8.39 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 2.27 (s, 3H); ES-LCMS m/z 272.0 (M+H)。
工程2: 3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン
MeOH(15mL)中、Pd/C(5.02μL、0.078mmol)の懸濁液に、MeOH(15mL)中、4−メチル−1−(3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾール(800mg、2.95mmol)の懸濁液を加えた。この混合物をH
2雰囲気下、25℃で5時間置いた。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、塩基性条件)により精製し、3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリンの白色固体(321.83mg、1.334mmol、収率86.0%)を得た。TLC (PE/EA = 1:1, R
f = 0.3): 1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02-6.76 (m, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H); ES-LCMS m/z 242.1 (M+H)。
中間体11: 4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
工程1: 2−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)マロン酸ジエチル
0℃に冷却したTHF(100mL)中、2−メチルマロン酸ジエチル(4.37g、25.1mmol)の溶液に、NaH(1.506g、37.7mmol)を加えた。この混合物を0℃で0.5時間撹拌した。この混合物に1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(5g、20.92mmol)を加え、この混合物を25℃で10時間撹拌した。TLC(PE/EA=10:1、Rf=0.6)は、出発材料が消失していたことを示した。この混合物をH2O(50mL)で急冷し、EA(100mL×2)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=50:1)により精製した。TLC(PE/EA=10:1、Rf=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)マロン酸ジエチル(4g、8.02mmol、収率38.3%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 1.30-1.21 (m, 9H); ES-LCMS m/z: 333.2 (M+H)。
工程2: 2−メチル−2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)マロン酸ジエチル
0℃に冷却したH
2SO
4(15mL、281mmol)中、2−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)マロン酸ジエチル(4g、12.04mmol)の溶液に、カリウムニトロペルオキソ酸(1.339g、13.24mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を0℃で5分間撹拌した。この混合物を氷水(100に注ぎ、EA(100mL×2)で抽出した。有機層を飽和Na
2CO
3(100mL×2)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、2−メチル−2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)マロン酸ジエチルの黄色固体(4.5g、10.00mmol、収率83%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.22 (d, J = 3.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z: 378.1 (M+H)。
工程3: 2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチルマロン酸ジエチル
MeOH(200mL)中、2−メチル−2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)マロン酸ジエチル(4.5g、11.93mmol)およびPd/C(0.127g、1.193mmol)の反応混合物をH
2雰囲気下、25℃で5時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチルマロン酸ジエチルの褐色油状物(4.1g、9.67mmol、収率81%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ= 7.03-6.93 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.20 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 348.1 (M+H)。
工程4: 2−(4−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチルマロン酸ジエチル
DMF(50mL)中、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチルマロン酸ジエチル(4.1g、11.80mmol)、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(5.55g、35.4mmol)およびCs
2CO
3(26.9g、83mmol)の混合物を110℃で12時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣をDCM(150mL)に加え、濾過した。濾液をブライン(100mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、2−(4−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチルマロン酸ジエチルの黄色油状物(3g、3.83mmol、収率32.4%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 7.45-7.30 (m, 4H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 588.1 (M+H)。
工程5: 2−(4−((4−メトキシベンジル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール
0℃に冷却したTHF(100mL)中、2−(4−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチルマロン酸ジエチル(4.3g、7.32mmol)の混合物に、LAH(1.111g、29.3mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を25℃で10時間撹拌した。この混合物を15%NaOH(水溶液、40mL)で急冷した。この混合物をNa
2SO
4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)で精製した。TLC(PE/EA=2:1、R
f=0.35)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(4−((4−メトキシベンジル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオールの黄色油状物(3g、6.45mmol、収率88%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ = 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 3H), 6.73 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.34 (s, 1H), 2.67 (s, 2H), 0.63 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 406.1 (M+Na)。
工程6: N−(4−メトキシベンジル)−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
0℃に冷却したTHF(50mL)中、2−(4−((4−メトキシベンジル)アミノ)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−2−メチルプロパン−1,3−ジオール(3g、7.82mmol)の混合物に、n−BuLi(4.69mL、11.74mmol)を加え、0.5時間撹拌した。次に、この混合物に、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(2.238g、11.74mmol)を加え、25℃で1時間撹拌した。次に、この混合物に、さらなるn−BuLi(4.69mL、11.74mmol)を加え、60℃で2時間、次いで、25℃で10時間撹拌した。この混合物をNH
4Cl(水溶液、50mL)で急冷し、EA(100mL×2)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)で精製した。TLC(PE/EA=2:1、R
f=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、N−(4−メトキシベンジル)−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリンの灰白色固体(1g、1.888mmol、収率24.13%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.30-7.22 (m, 2H), 6.94-6.80 (m, 4H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.85-3.76 (m, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.33 (s, 3H); ES-LCMS m/z 388.0 (M+Na)。
工程7: 4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
MeOH(50mL)中、N−(4−メトキシベンジル)−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1g、2.74mmol)の混合物に、N
2下でPd/C(0.291g、2.74mmol)を加えた。この混合物をH
2雰囲気(50psi、50℃、2時間)下で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリンの淡黄色油状物(500mg、1.788mmol、収率65.3%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ: 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.32 (s, 3H); ES-LCMS m/z 246.1 (M+H)。
中間体12: 1−(5−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エタノン
工程1: 5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール
3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(2g、12.26mmol)の混合物に、0℃で硝酸(1.644mL、36.8mmol)およびH2SO4(12.03g、123mmol)を加えた。次に、この混合物を25℃で16時間撹拌した。その後、この混合物を5時間60℃に温め、冷却し、150gの氷に加えた。この混合物をEA(2×100mL)で抽出し、H2O(100mL)で洗浄し、有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オールの褐色固体(2.2g、8.99mmol、収率73.3%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J =2.43 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 2.43 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 209.0 (M+H)。
工程2: 2−クロロ−5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン
5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(2g、9.61mmol)の混合物に、SOCl
2(21.04mL、288mmol)およびDMF(0.074mL、0.961mmol)を加えた。次に、この混合物を80℃で16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、EA(2×100mL)で抽出し、H
2O(100mL)で洗浄し、有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、2−クロロ−5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジンの褐色固体(2g、5.30mmol、収率55.1%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.91 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 2.43 Hz, 1H)。
工程3: 6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン
AcOH(10mL)中、2−クロロ−5−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(2g、8.83mmol)の混合物に、鉄(2.465g、44.1mmol)を一度に加えた。この混合物を80℃で5分間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した後、NaOH水溶液で洗浄し、EAで抽出した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)により精製した。TLC(PE/EA=8:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミンの黄色固体(1g、4.58mmol、収率51.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 5H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.62 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 197.0 (M+H)。
工程4: 1−(5−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エタノン
MeOH(3mL)中、6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(200mg、1.018mmol)の混合物に、6−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(200mg、1.018mmol)、NaHCO
3(171mg、2.035mmol)およびPdCl
2(dppf)(74.5mg、0.102mmol)を加えた。この混合物をN
2雰囲気下、マイクロ波下、110℃で30分間撹拌した。次に、この反応残渣を濾過し、固体をMeOHで洗浄した。次に、この溶液に6M HClを加え、これを室温で1時間撹拌した後、濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EA=1:1、R
f=0.6)により精製し、1−(5−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エタノンの淡黄色固体(120mg、0.500mmol、収率49.1%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.10 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H); ES-LCMS m/z 205.0 (M+H)。
中間体13: 4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
工程1: N,N−ジメチル−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N2下、20℃で撹拌したDCM(150mL)中、4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(10g、42.5mmol)、塩酸ジメチルアミン(4.51g、55.3mmol)およびEt3N(17.78mL、128mmol)の溶液に、HATU(19.41g、51.0mmol)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で2時間撹拌した。次に、この溶液をDCMと飽和NaHCO3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、N,N−ジメチル−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(10g、25.2mmol、収率59.2%)を得た。TLC (PE/EA = 5:1, Rf 0.6): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 6H); ES-LCMS m/z 263.0 (M+H)。
工程2: 4−アミノ−N,N−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N
2下、20℃で撹拌したMeOH(100mL)中、N,N−ジメチル−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(10g、25.2mmol)の溶液に、Pd/C(1g、9.40mmol)を一度に加えた。この反応混合物をH
2雰囲気下、20℃で12時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、4−アミノ−N,N−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(8.3g、23.59mmol、収率94.0%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 (br. s., 2H), 3.08 (s, 3H), 2.80 (s, 3H); ES-LCMS m/z 233.0 (M+H)。
工程3: 4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
N
2雰囲気下、20℃で撹拌したTHF(100mL)中、4−アミノ−N,N−ジメチル−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(8.3g、23.59mmol)の溶液に、BH
3・DMS(11.20mL、118mmol)を滴下した。この反応混合物を80℃で2時間撹拌した。この溶液にMeOHを加えた後、真空濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した(DCM/MeOH=30:1)。TLCにより生成物を含有することが判明した総ての画分(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.4)を合わせ、濃縮し、4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリンの淡黄色油状物を得た(4g、18.33mmol、収率78.0%):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 8.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.96 (s, 6H); ES-LCMS m/z 219.2 (M+H)。
中間体14: 2−(4−(4−アミノ−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸エチル
工程1: 4−ブロモ−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン
DMF(60mL)中、2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(4g、22.33mmol)の混合物に、NBS(4.77g、26.8mmol)を加え、これを20℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、酢酸エチル(50mL×3)と飽和NaHCO3(30mL×3)溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これを精製せずに4−ブロモ−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(4.8g、17.80mmol、収率80.0%)を褐色固体として得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.35 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 259.0, 260.0 (M+H)。
工程2: (4−ブロモ−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル
THF(30mL)中、4−ブロモ−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(3g、11.13mmol)の混合物に、Boc
2O(3.88mL、16.69mmol)およびDMAP(2.039g、16.69mmol)を加えた。この混合物を20℃で12時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これをカラム(PE/EtOAc=10:1、R
f=0.5)により精製し、(4−ブロモ−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル(3.1g、7.53mmol、収率67.7%)を無色の油状物としてを得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.82 (dd, J= 8.60, 4.63 Hz, 2 H), 1.42 (s, 9 H)。
工程3: 4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
MeOH(15mL)中、(4−ブロモ−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル(4g、9.72mmol)の混合物に、N
2雰囲気下で、PdCl
2(dppf)(0.711g、0.972mmol)およびEt
3N(2.71mL、19.43mmol)を加えた。この混合物を60℃、50psiのCO雰囲気下で12時間撹拌した。TLC(PE/EtOAc=10:1、R
f=0.3)は、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これをカラム(PE/EtOAc=10:1、R
f=0.3)により精製し、4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(2.8g、7.71mmol、収率79.0%)を無色の油状物として得た:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.90 (br. s., 1H), 3.90 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)。
工程4: (2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル
DCM(50mL)中、4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸メチル(2.8g、7.71mmol)の混合物に、N
2雰囲気下、−78℃でDIBAL−H(23.14mL、23.14mmol)を加えた。この混合物を−78℃で1時間撹拌した。この反応を水(20mL)で急冷した。この混合物をDCM(50mL×3)間で分液し、飽和ブライン(30mL×3)溶液で洗浄した。合わせた有機抽出液をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル(2.4g、6.05mmol、収率78.0%)を無色の油状物としてを得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.36-8.16 (m, 1H), 7.49 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 1.53 (s, 9H)。
工程5: メタンスルホン酸4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル
DCM(30mL)中、(2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル(2.4g、6.05mmol)の混合物に、トリエチルアミン(1.225g、12.11mmol)および塩化メタンスルホニル(1.040g、9.08mmol)を−78℃で加えた。この混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。この混合物をDCM(40mL×3)で抽出し、飽和ブライン(30mL×3)溶液で洗浄した。合わせた有機抽出液をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗メタンスルホン酸4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル(2.5g、4.84mmol、収率80.0%)を褐色固体として得た:
1H NMR (メタノール-d
4, 400 MHz) δ 8.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.55 ppm (s, 9H)。
工程6: (2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル
MeCN(50mL)中、メタンスルホン酸4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル(2.5g、4.84mmol)の混合物に、K
2CO
3(2.007g、14.52mmol)および2−(ピペラジン−1−イル)エタノール(0.756g、5.81mmol)を加え、これを50℃で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、酢酸エチル(50mL×3)と飽和NaHCO
3(30mL×3)溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル(2.4g、4.56mmol、収率94.0%)を褐色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.30-8.20 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.70-2.44 (m, 10H), 1.53 (s, 9H); ES-LCMS m/z 422.3(M +H)。
工程7: 2−(4−(4−((Tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸エチル
DCM(50mL)中、(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル(2.4g、4.56mmol)の混合物に、ピリジン(1.802g、22.78mmol)、DMAP(0.557g、4.56mmol)および無水酢酸(2.326g、22.78mmol)を加えた。この混合物を20℃で12時間撹拌した。LCMS反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、酢酸エチル(30mL×3)および飽和NaHCO
3(20mL×3)溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これをカラム(DCM:MeOH=20:1、R
f=0.5)により精製し、2−(4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−ピペラジン−1−イル)酢酸エチル(2.4g、4.14mmol、収率91.0%)を褐色油状物として得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.31-8.19 (m, 1H), 7.55 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.78-2.67 (m, 6H), 2.56 (br. s., 4H), 2.05 (s, 3H), 1.53 (s, 9H); ES-LCMS m/z 464.3(M +H)。
工程8: 2−(4−(4−アミノ−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸エチル
ジクロロメタン(DCM)(20mL)中、2−(4−(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−フルオロ−2−(トリフルオロ−メチル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸エチル(2.4g、4.30mmol)の混合物に、塩化水素、メタノール(溶媒和物)(10.75mL、4N、43.0mmol)を加え、これを20℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物濃縮して粗生成物2−(4−(4−アミノ−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−ベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸エチル(1.8g、3.72mmol、収率86.0%)を黄色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 4.48-4.44 (m, 2H), 4.43-4.31 (m, 2H), 3.85-3.67 (m, 4H), 3.67-3.57 (m, 4H), 3.46 (br. s., 2H), 2.12 (d, J = 1.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 364.2(M +H)。
中間体15: 2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸
工程1: 3−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−5−ブロモ−2−クロロピリジン
DMF(40mL)中、((2−ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(4.54g、21.11mmol)の混合物に、5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−オール(4g、19.19mmol)を加え、これを60℃で12時間撹拌した。この混合物を水(50mL)で希釈した。この混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、濃縮して粗生成物を得、これをカラム(PE/EtOAc=10:1、Rf=0.5)により精製し、3−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−5−ブロモ−2−クロロピリジン(6.5g、17.36mmol、収率90%)を黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.01 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.43-7.15 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 4.30-4.27 (m, 2H), 3.91-3.82 (m, 2H); ES-LCMS m/z 342.0,344.0(M +H)
工程2: 3−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン
トルエン(60mL)中、3−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−5−ブロモ−2−クロロピリジン(6g、17.5mmol)の混合物に、水酸化カリウム(1.965g、35.0mmol)、(4−メトキシフェニル)メタノール(2.90g、21.01mmol)および18−クラウン−6(0.463g、1.751mmol)を加えた。この混合物を120℃で2時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラム(PE/EtOAc=5:1、R
f=0.4)により精製し、3−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(6.8g、14.16mmol、収率81%)を黄色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.25 (m, 5H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.79 (s, 3H); ES-LCMS m/z 324.0,326.0(M -PMB+H)。
工程3: 3−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
1,4−ジオキサン(60mL)中、3−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(4g、9.00mmol)の混合物に、N
2雰囲気下、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.286g、9.00mmol)、PdCl
2(dppf)(0.329g、0.450mmol)および酢酸カリウム(2.65g、27.0mmol)を加え、これを110℃で3時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラム(PE/EtOAc=10:1、R
f=0.4)により精製し、3−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(4.5g、8.21mmol、収率91%)を黄色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 5H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.20 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.32 (s, 12H); ES-LCMS m/z 492.2(M +H)
工程4: 2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル
1,4−ジオキサン(60mL)および水(20mL)中、3−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(4.2g、8.55mmol)の混合物に、N2雰囲気下、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(1.715g、8.55mmol)、PdCl
2(dppf)(0.625g、0.855mmol)およびCs
2CO
3(5.57g、17.09mmol)を加えた。この混合物を120℃で2時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラム(PE/EtOAc=3:1、R
f=0.4)により精製し、2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)−オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(4.1g、6.77mmol、収率79%)を褐色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.09 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 16.3 Hz, 5H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.26 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 530.2(M +H)。
工程5: 2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸
THF(20mL)および水(20mL)中、2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(4g、7.55mmol)の混合物に、LiOH(0.543g、22.66mmol)を加えた。この混合物を50℃で12時間撹拌した後、HCl水溶液(2N)でpH=7となるまで処理した。この混合物を濾過し、濾液を乾燥させ、2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(2.6g、4.44mmol、収率58.8%)を黄色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.89 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.12 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.34-4.25 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.77 (s, 3H): ES-LCMS m/z 502.2(M +H)。
中間体16: 3−アミノ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
工程1: 3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド
N2雰囲気下、−10℃で撹拌した濃HCl(20mL)および酢酸(6mL)中、3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(4.6g、22.32mmol)の溶液に、H2O(3mL)中、亜硝酸ナトリウム(1.694g、24.55mmol)を15分かけて滴下した。この反応混合物を、温度を−10℃〜−5℃の間に維持しながら45分間撹拌した。ジアゾ化が完了されたと同時に、氷酢酸(60mL)を100mLビーカーに入れ、磁気撹拌した。酢酸の表面下に浸漬したフリットエンド付きバブラーチューブによって二酸化硫黄を、飽和が明らかになるまで導入した。この溶液に塩化銅(I)(0.552g、5.58mmol)を加えた。二酸化硫黄の導入を黄緑色の懸濁液が青緑になるまで続けた。この間(15〜20分)にほとんどの固体が溶ける。次に、この混合物を氷浴に入れ、撹拌しながら冷却した。温度が10℃に近づいた際に、この二酸化硫黄溶液にジアゾ化反応混合物を10分かけて少量ずつ加えた。各添加の後に顕著な発泡が見られ、添加中に温度が上がったが、30℃を越えなかった。ジアゾニウム塩混合物を総て添加した後に、この混合物を氷水に注いだ。次に、この溶液をEtOAc(60mL)と飽和NaHCO3(30mL)溶液とで分液した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(4.42g、9.16mmol、収率41.0%)の粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物をTLC(PE/EtOAc=10:1、Rf=0.5)により検出した: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)。
工程2: N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
25℃で撹拌したDCM(15mL)中、3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(2g、6.91mmol)の溶液に、N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.913g、10.36mmol)を一度に加えた。この反応混合物を25℃、N
2雰囲気下で1時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失していたことを示し、この溶液をDCM(60mL)と飽和NaHCO
3(30mL)溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1から10:1)により精製した。TLC(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.4)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドの黄色油状物(1.200g、3.41mmol、収率49.4%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.90 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.97(s, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.15 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 342.1 (M+H)。
工程3: 3−アミノ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N
2雰囲気下で撹拌したメタノール(20mL)中、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホン−アミド(1.2g、3.52mmol)の溶液に、Pd/C(10%、0.374g、0.352mmol)を一度に加えた。次に、この懸濁液を真空下で脱気し、H
2で3回パージした。この混合物を25℃、15psiのH
2雰囲気下で12時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失していたことを示した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケークをDCM(30mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、3−アミノ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドの粗生成物(1g、3.08mmol、収率88.0%)を黄色油状物として得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.19 (br. s., 2H), 3.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 312.1 (M+H)。
中間体17: (1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル
工程1: 2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド
硫酸(8mL、150mmol)中、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(800mg、3.74mmol)の混合物を60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を氷水(20mL)にゆっくり加え、過剰量の50%NaOH溶液により塩基性化した。この混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド(700mg、2.86mmol、収率77.0%)を得た。TLC (PE/EtOAc = 1:1, Rf = 0.5)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 7.2Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 233.0 (M+H)。
工程2: 2−(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド
酢酸(10mL)中、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド(700mg、3.01mmol)の混合物に、イソベンゾフラン−1,3−ジオン(670mg、4.52mmol)を加えた。この混合物を120℃で16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、飽和NaHCO
3溶液(10mL)を加え、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5:1〜2:1)により精製した。TLC(PE/EtOAc=2:1、R
f=0.5)により生成物を含有する総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミドの灰白色固体(900mg、2.434mmol、収率81.0%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.03-7.96 (m, 2H), 7.95-7.88 (m, 3H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 363.0 (M+H)。
工程3: (1−(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル
tert−ブタノール(15mL)中、2−(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)−フェニル)−プロパンアミド(900mg、2.484mmol)の混合物に、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(1602mg、3.73mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を85℃で30分間撹拌した。上記混合物にピリジン(0.603mL、7.45mmol)を加えた。この反応混合物を85℃で2時間撹拌した後、濃縮し、粗生成物を得た。この粗物質をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5:1〜2:1)により精製した。TLCにより生成物を含有することが判明した総ての画分(PE/EtOAc=2:1、R
f=0.6)を合わせ、濃縮し、(1−(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバミン酸tert−ブチルの淡黄色固体(660mg、1.291mmol、収率52.0%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.97 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 1.40 (s, 12H); ES-LCMS m/z 457.0 (M+Na)
工程4: (1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル
エタノール(10mL)中、(1−(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(660mg、1.519mmol)の混合物に、ヒドラジン(0.281mL、7.60mmol)を加えた。この混合物を80℃で3時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濃縮した。この粗材料を分取TLC(PE/EtOAc=1:1、R
f=0.6)により精製し、(1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−エチル)カルバミン酸tert−ブチル(400mg、1.052mmol、収率69.2%)の灰白色固体 を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.00-4.99 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 12H)ES-LCMS m/z 327.1 (M+Na)。
中間体18: 4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
工程1: 2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸
氷浴中、0℃で撹拌したH2SO4(15mL)中、2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル(3g、16.20mmol)の溶液に、カリウムニトロペルオキソ酸(1.638g、16.20mmol)をゆっくり加えた。次に、この混合物を0℃で1時間撹拌した。TLC(PE/EA=2:1、Rf=0.35)分析は、出発材料が消失していたことを示し、15gの氷を加え、この混合物を15時間110℃に加熱した。TLC(PE/EA=1:1、Rf=0.25)分析は、出発材料が消失し、目的生成物が見られることを示した。この反応混合物を20℃まで冷却し、20mLの氷水を滴下し、30分撹拌した。この懸濁液をセライトパッドで濾過し、濾過ケークを水(10mL×3)で洗浄し、真空乾燥させ、純粋な生成物2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(3.5g、13.35mmol、収率82.0%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H)。
工程2: 2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン
ピリジン(20mL)中、2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(2.5g、10.03mmol)の溶液に、ピロリジン(1.070g、15.05mmol)を一度に加えた後、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(13mL、10.03mmol)を滴下した。この混合物を20℃で3時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失していたことを示した。40mLの氷水を加え、この混合物をEtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、蒸発乾固させて粗生成物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1から15:1)により精製し、純粋な生成物2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン(2.189g、5.36mmol、収率53.4%)を褐色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H); ES-LCMS: m/z 303.1 (M+H)。
工程3: 2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン
N
2雰囲気下で撹拌したメタノール(15mL)中、2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン(2.19g、7.25mmol)の溶液に、Pd/C(10%、0.077g、0.725mmol)を一度に加えた。次に、この懸濁液を真空下で脱気し、H
2で3回パージした。この混合物を15psiのH
2下、18℃で12時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失していたことを示し、この反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過ケークをMeOHで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して粗生成物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3:1から1:1)により精製し、純粋な生成物2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン(1.44g、4.97mmol、収率68.6%)を黄色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 3.80 (br. s., 2H), 3.69 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H); ES-LCMS: m/z 273.1 (M+H)。
工程4: 4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
テトラヒドロフラン(THF)(15mL)中、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(ピロリジン−1−イル)エタノン(1.44g、5.29mmol)の溶液に、BH
3・DMS(3.01mL、31.7mmol)を少量ずつ加えた。次に、この混合物を18℃で12時間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失していたことを示した後、この混合物を氷浴中で0℃まで冷却した。その後、2mLのMeOHを滴下してこの混合物を急冷した。溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(60mL)に溶かし、H
2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリンの黄色固体(1.2g、4.04mmol、収率76.0%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 3.79 (br. s., 2H), 3.36-3.24 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H); ES-LCMS: m/z 271.0 (M+BH
3), 259.1 (M+H)。
中間体19: 2−クロロピリミジン−5−アミン
メタノール(150mL)中、2−クロロ−5−ニトロピリミジン(5g、31.3mmol)および亜鉛(20.49g、313mmol)の溶液に、0℃で、塩化アンモニウム(16.77g、313mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失していたことを示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1から1/1)により精製した。TLCにより生成物を含有することが判明した総ての画分(PE/EA=1/1、R
f=0.5)を合わせ、濃縮し、2−クロロピリミジン−5−アミンの黄色固体(1g、7.72mmol、収率24.63%)を得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.04 (s, 2H); ES-LCMS m/z 130.1 (M+H)。
中間体20: 4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン
工程1: 1−エチル−4−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン
DCM(60mL)中、5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2g、10.41mmol)および1−エチルピペラジン(1.783g、15.62mmol)の溶液を20℃で撹拌した。2時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.62g、31.2mmol)を加えた。得られた混合物を20℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失していたことを示した後、この混合物をH2O(30mL)に溶かし、NaHCO3水溶液でpH8に調整した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=0から20:1)により精製し、1−エチル−4−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(3g、8.74mmol、収率84%)の黄色油状物を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.77 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.24 (br. s., 4H), 3.13 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 (br. s., 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 291.1 (M+H)。
工程2: 1−エチル−4−(5−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン
硫酸(6ml、113mmol)中、1−エチル−4−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(3g、10.33mmol)の溶液に、硝酸(0.716g、11.37mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を50℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE/EA=10:1)が出発材料が消失していたことを示した後、この混合物をNaOH水溶液でpH8に調整し、EA(50mL×2)で抽出した。有機層をH
2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した後、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、1−エチル−4−(5−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−ピペラジンの黄色油状物(2.2g、6.56mmol、収率63.5%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ8.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 10H), 1.14 - 1.10 (m, 3H); ES-LCMS m/z 336.1 (M+H)
工程3: 4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン
メタノール(100mL)中、1−エチル−4−(5−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(2.2g、6.56mmol)および亜鉛(4.29g、65.6mmol)の溶液に、塩化アンモニウム(3.51g、65.6mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を20℃で12時間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失していたことを示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(移動相A:0.05%NH
3.H
2O溶液を含む水/ 移動相B:MeCN/ 流速:80mL/分/ 検出:UV220nm/254nm/ カラム:Phenomenex Gemini C18 250
*50mm,10um/ カラム温度:室温/ 勾配プロフィールディスクリプション:40−70(B%))により精製し、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(0.7g、2.265mmol、収率34.5%)の黄色固体を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ7.31 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.74 - 2.15 (m, 10H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 306.1 (M+H)。
中間体21:
2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸
工程1:2−クロロ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン
0℃に冷却したTHF(100mL)中、2−メトキシエタノール(5.62g、73.8mmol)の混合物に、60%NaH(2.95g、73.8mmol)を少量ずつ、次いで、2−クロロ−4−ニトロピリジン(9g、56.8mmol)を加えた。全混合物を25℃で10時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=8:1〜2:1)により精製した。TLC(PE/EtOAc=5:1、Rf=0.5)により生成物を含有した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−クロロ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジンの黄色油状物(11g、55.7mmol、収率98.0%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.87-6.72 (m, 2H), 4.19-4.08 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.41 (s, 3H); LCMS( m/z) 188.1 (M+H)。
工程2: 5−ブロモ−2−クロロ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン
2−クロロ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン(11g、58.6mmol)およびH
2SO
4(100mL、1876mmol)の溶液に、NBS(11.48g、64.5mmol)を加えた。次に、この混合物を50℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を冷水(500mL)に注ぎ、2mol/L NaOHでpH=7.5に中和した。この混合物をEtOAc(200mL×3)で抽出した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(5%EtOAc:95%石油エーテル、100gシリカカラム)により精製した。TLC(EtOAc:石油エーテル=1:5、R
f=0.6)により生成物を含有する総ての画分を合わせ、濃縮し、5−ブロモ−2−クロロ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジンの黄色油状物(6.9g、23.30mmol、収率39.7%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.31 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.45 (s, 3H); ES-LCMS m/z 266.0, 268.0 (M+H)。
工程3: 5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン
トルエン(50mL)中、5−ブロモ−2−クロロ−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン(4.0g、15.01mmol)、18−クラウン−6(0.198g、0.750mmol)および(4−メトキシフェニル)メタノール(2.488g、18.01mmol)の混合物に、KOH(2.53g、45.0mmol)を加えた。全混合物を110℃で2時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc:90%石油エーテル、50gシリカカラム)により精製した。TLCにより生成物を含有することが判明した総ての画分(EtOAc:石油エーテル=1:5、R
f=0.6)を合わせ、濃縮し、5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン(5.0g、12.22mmol、収率81.0%)を白色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.13 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H); ES-LCMS m/z:368.1, 370.1 (M+H)。
工程4:2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
THF(30mL)中、5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン(2g、5.43mmol)の混合物に、窒素雰囲気下、−78℃でゆっくりBuLi(3.26mL、2.5N、8.15mmol)を加えた;この混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。次に、この混合物に、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.213g、6.52mmol)を加え、この反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。その後、この混合物を濃縮して残渣を得、これをDCM(30mL×2)で抽出した。有機抽出液をブライン(30mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンの黄色固体を得た(2.5g、2.71mmol、収率49.9%):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.92-6.88 (m, 3H), 5.25-5.22 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 3H), 1.35-1.29 (m, 12H); LCMS( m/z): 416.1 (M+H)。
工程5: 2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル
1,4−ジオキサン(20mL)および水(5mL)中、2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(2g、4.82mmol)、PdCl
2(dppf)(0.176g、0.241mmol)、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(1.159g、5.78mmol)、K
2CO
3(4.82ml、9.63mmol)の懸濁液をN
2雰囲気下、80℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これをDCM(40mL×2)で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し(40mL)、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc:90%石油エーテル、20gシリカカラム)により精製した。TLC(EtOAc:石油エーテル=1:5、R
f=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸エチル(1.1g、1.941mmol、収率40.3%)の白色固体を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.18-9.13 (m, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.56-6.51 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.47-4.36 (m, 3H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 3H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.85 (s, 2H), 1.45-1.40 (m, 3H); LCMS( m/z) 454.1 (M+H)。
工程6: 2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸
THF(15mL)および水(5mL)中、2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(1.1g、2.426mmol)、水酸化リチウム、H
2O(0.305g、7.28mmol)の懸濁液を60℃で12時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を得た。粗生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18 250
*50 10u;移動相:0.05%アンモニア−ACN;勾配:30分でB 12から42;流速:90mL/分;波長:220/254nm)により精製し、凍結乾燥させ2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸の白色固体(800mg、1.692mmol、収率69.8%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.93-8.86 (m, 1H), 8.35-8.27 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94-6.85 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 3H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.31 (br. s., 3H), 2.78-2.74 (m, 3H); LCMS( m/z): 426.1 (M+H)。
中間体22: 2−フルオロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン
工程1:1−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチルピペラジン
DCM(150mL)中、5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(4g、20.82mmol)および1−メチルピペラジン(3.13g、31.2mmol)の溶液を25℃で撹拌した。2時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.93g、62.5mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失していたことを示した。この混合物をH2O(80mL)で洗浄した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=20/1へ)により精製した。TLC(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.4)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、1−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチルピペラジンの黄色油状物(2.41g、収率37%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) d = 7.73 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.55 (brs, 8H), 2.32 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 277.2 (M+H)。
工程2: 1−(5−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチルピペラジン
硫酸(20mL)中、1−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチルピペラジン(3g、10.86mmol)の溶液に、硝酸(0.728mL、16.29mmol)を滴下した。得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失していたことを示した。この混合物を氷水に注ぎ、NaOH水溶液によりpH=8に調整した。この混合物をEA(50mL×2)により抽出した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、1−(5−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチルピペラジンの褐色固体(3.3g、9.76mmol、収率90%)を得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.78 (brs, 4H), 2.62 (br. s., 4H), 2.48 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 322.1 (M+H)。
工程3: 2−フルオロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン
メタノール(100mL)中、1−(5−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−4−メチルピペラジン(3.3g、10.27mmol)および10%Pd/C(0.4g、0.376mmol)の溶液を、H
2雰囲気下、25℃で2時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失していたことを示した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1から20:1)により精製した。TLC(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−フルオロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)アニリンの褐色固体(1.4g、4.09mmol、収率39.8%)を得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ7.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.53 (br. s., 8H), 2.32 - 2.29 (m, 3H); ES-LCMS m/z 292.1 (M+H)。
中間体23: 2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−(2−メトキシエトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラ−メチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
工程1: 5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−オール
臭化水素酸(200mL、3683mmol)中、5−ブロモ−2−クロロ−3−メトキシピリジン(36g、162mmol)の混合物を100℃で48時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液で塩基性とし、EtOAc(600mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1:0〜2:1)により精製した。TLC(PE/EtOAc=2:1、Rf=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−オールの淡黄色油状物(21g、86mmol、収率52.9%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ7.96 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 208.0, 210.0 (M+H)。
工程2: 5−ブロモ−2−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)ピリジン
DMF(15mL)中、5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−オール(5g、23.99mmol)、1−ブロモ−2−メトキシ−エタン(5.00g、36.0mmol)およびK
2CO
3(6.63g、48.0mmol)の溶液をN
2雰囲気下、60℃で16時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PEからPE/EA=5/1へ)により精製した。TLC(PE/EA=5/1、R
f=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、5−ブロモ−2−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)ピリジンの白色固体(5g、18.39mmol、収率77%)を得た:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.07 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.47 (d, J = 3.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 265.9, 267.9 (M+H)。
工程3: 5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−(2−メトキシエトキシ)ピリジン
DMF(50mL)中、5−ブロモ−2−クロロ−3−(2−メトキシエトキシ)ピリジン(5.3g、19.89mmol)の溶液に、0℃で60%NaH(1.193g、29.8mmol)を加えた。0.5時間後、(4−メトキシフェニル)メタノール(3.30g、23.86mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で16時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をEA(60mL)と水(40mL)とで分液し、EtOAc(60mL×2)で抽出した。有機層をブライン(40mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1から5:1)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、R
f=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−(2−メトキシエトキシ)ピリジンの黄色固体(4.3g、11.09mmol、収率55.8%)を得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.14 - 4.12 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 - 3.71 (m, 2H), 3.38 (s, 3H); ES-LCMS m/z 368.0, 370.0 (M+H)。
工程4: 2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−(2−メトキシエトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
1,4−ジオキサン(100mL)中、5−ブロモ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−(2−メトキシエトキシ)ピリジン(3g、8.15mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.276g、8.96mmol)、PdCl
2(dppf)(0.596g、0.815mmol)および酢酸カリウム(1.599g、16.29mmol)の溶液をN
2雰囲気下、90℃で2時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失していたことを示した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1から5:1)により精製した。TLC(PE/EA=5/1、R
f=0.45)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−3−(2−メトキシエトキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンの淡黄色固体(3.6g、7.80mmol、収率96%)を得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ8.03 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.13 - 4.10 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 296.2 (M+H-PMB)。
中間体24: 4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン
工程1: 1−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン
アセトニトリル(20mL)中、2−(ブロモメチル)−4−フルオロ−1−(トリフルオロメチル)ベンゼン(0.5g、1.945mmol)、塩酸ジメチルアミン(0.190g、2.334mmol)、Et3N(0.597mL、4.28mmol)の混合物を一晩撹拌した。次に、この混合物を濃縮して残渣を得、これをDCM(20mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、1−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)−フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン(400mg、1.808mmol、収率93%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71-7.75 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.29 (s, 6H); ES-LCMS m/z 222 (M+H)。
工程2: 1−(5−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン
H
2SO
4(24.10μl、0.452mmol)中、1−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン(100mg、0.452mmol)の混合物に、硝酸(28.5mg、0.452mmol)を0℃で滴下した。この混合物を30分間撹拌した後、氷/水に注いだ。この混合物を飽和NaHCO
3溶液でpH=9に調整し、DCM(20mL×2)で抽出し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、1−(5−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N,N-ジメチルメタンアミン(100mg、0.376mmol、収率83%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.62-7.64 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 2.89 (s, 2H), 1.52 (s, 6H); ES-LCMS m/z 267 (M+H)。
工程3: 4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン
メタノール(50mL)中、1−(5−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン(4.6g、17.28mmol)および亜鉛(11.30g、173mmol)の混合物に、NH
4Cl(9.24g、173mmol)を加えた。この混合物を15℃で12時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これをDCM(100mL)とH
2O(50mL)とで分液し、DCM(100mL×2)で抽出した。有機抽出液をブライン(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、3.5gの粗生成物を得た。分取HPLC(Instrument:DC/カラム:Gemini C18 150
*25mm
*10ul /移動相A:水(
水+0.1%HCl)/移動相B:アセトニトリル/勾配:43−63B%)/流速:25ml/分/流動時間:15分)により精製し、灰白色固体4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン二塩酸(560.65mg、1.814mmol、収率10.5%)を得た:
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ7.42 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.88 (s, 6H); ES-LCMS m/z 237.1 (M+H)。
中間体25: (1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチル−プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
工程1: 2,2−ジメチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸エチル
−30℃に冷却したTHF(1L)中、イソ酪酸エチル(37.9g、326mmol)の混合物に、LDA(188mL、377mmol)を滴下した。この混合物を−30℃で1時間撹拌した。この混合物に−30℃でTHF(150mL)中、1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(60g、251mmol)の溶液を加えた。全混合物を−30℃で1時間撹拌した後、25℃で1時間撹拌した。この混合物をNH4Cl(水溶液、200mL)で急冷した。この混合物をH2O(200mL)に加え、EtOAc(800mL×3)で抽出した。有機層をブライン(800mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=200:1)で精製した。TLC(PE/EtOAc=10:1、Rf=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2,2−ジメチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸エチルの淡黄色固体(57.5g、収率83.2%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H)。
工程2: 2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸エチル
0℃に冷却したH
2SO
4(500mL)中、2,2−ジメチル−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸エチル(115g、419.1mmol)の溶液に、KNO
3(44.4g、440.8mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌した。この混合物を氷水(1.5L)に注ぎ、EtOAc(1L×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和Na
2CO
3溶液(1L×3)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸エチルの褐色油状物(120g、376.1mmol、収率89.5%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24-1.17 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 320 (M+H)。
工程3: 2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸
THF(60mL)中、2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸エチル(20g、62.6mmol)の溶液に、NaOH(39.2mL、313mmol)を加えた。この混合物を80℃で12時間撹拌した。次に、THFを除去した。この混合物のpHを濃HClでpH=1〜2に調整した。この混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。有機相を水(20mL×2)およびブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー(シリカゲル=20g)(PE/EtOAc=10:1からPE/EtOAc=1:1)により精製した。TLC(PE/EtOAc=1:1、R
f=0.3)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸の黄色固体(16.04g、52.3mmol、収率84%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41-8.26 (m, 1H), 7.70-7.54 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)。
工程4: 2−メチル−1−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−アミン
トルエン(160mL)中、2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(16.04g、55.1mmol)の溶液に、Et
3N(8.21mL、58.9mmol)を加えた。ジフェニルリン酸アジド(16.22g、58.9mmol)を0℃で加え、この混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物を20℃でさらに1時間撹拌した後、この混合物を100℃で3時間撹拌した。この溶液を冷却し、水(3×50mL)で洗浄し、トルエン相を分離、Na
2SO
4で乾燥させ、真空蒸発させた。15%塩酸(36mL)および酢酸(36mL)の混合物を加え、得られた混合物を20℃で12時間撹拌した。この混合物をEtOAc(30mL)と水(40mL)とで分液した。水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。次に、水層を2N NaOHでpH=9に調整し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮し、2−メチル−1−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−アミンの黄色油状物(8g、27.5mmol、収率49.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.03-7.86 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 1.18 (s, 6H); ES-LCMS m/z 263.4 (M+H)。
工程5: (2−メチル−1−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)−フェニル)−プロパン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチル
THF(60mL)中、2−メチル−1−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−アミン(6g、22.88mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(22.88mL、45.8mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(5.99g、27.5mmol)を加えた。この混合物を20℃で12時間撹拌した。次に、この溶液を酢酸エチル(20mL)と水(40mL)とで分液した。水相を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン(40mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(2−メチル−1−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(6.675g、16.12mmol、収率70.5%)を得た。TLC (PE/EtOAc = 5:1, R
f = 0.6):
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.54 (s, 1H), 8.39-8.25 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.40 (br. s., 2H), 1.51 (s, 9H), 1.25 (s, 6H); ES-LCMS m/z 307.3 (M-t-Bu+H)。
工程6: (1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
メタノール(60mL)中、(2−メチル−1−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)−フェニル)プロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(6.675g、18.42mmol)の懸濁液に、パラジウム炭素(水中10%、0.196g、1.842mmol)を加えた。この混合物をH
2雰囲気(15Psi)下20℃で5時間水素化した。次に、この溶液を濾過し、濃縮し、(1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルの黄色油状物(4.5g、8.53mmol、収率46.3%)を得た:TLC (PE/EA = 1:1, R
f = 0.4);
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.18 (br. s., 6H)。
中間体26: 3−アミノ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
工程1: 3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸
硫酸(50ml、938mmol)中、3−(トリフルオロメチル)安息香酸(5g、26.3mmol)の混合物に、硝酸(3.53ml、79mmol)を加えた。この混合物を0℃で15分間撹拌し、1時間90℃に温めた。次に、この混合物を氷水に滴下した。その後、この混合物を濾過し、3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸の白色固体(5g、20.20mmol、収率77%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.99 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)。
工程2: N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
DCM(20mL)中、3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(500mg、2.127mmol)の混合物に、N
1,N
1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(0.112mL、2.339mmol)、HATU(970mg、2.55mmol)およびDIEA(0.557mL、3.19mmol)を加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌した。次に、飽和NaHCO
3溶液(20mL)を加えた。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)−ベンズアミドを加えた(400mg、1.114mmol、収率52.4%)。TLC (DCM/MeOH = 15:1, R
f 0.4):
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 3.57 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.34-2.29 (m, 6H); ES-LCMS m/z 306.1(M+H)。
工程3: 3−アミノ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
メタノール(20mL)中、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(400mg、1.310mmol)の混合物に、Pd/C(10%、40mg)を加えた。この混合物を水素下、25℃、16時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濃縮し、3−アミノ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(300mg、0.926mmol、収率70.7%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f = 0.2):
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 7.28 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.50 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H); ES-LCMS m/z 276.1 (M+H)。
本発明の化合物の製造
実施例1: 1−(2−フルオロ−4−(7−オキソ−6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1:(3−フルオロ−4−(3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)ボロン酸
アセトン(50mL)および水(50mL)中、1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(6g、11.76mmol)、NH4OAc(2.72g、35.3mmol)の混合物に、NaIO4(7.54g、35.3mmol)を加えた。次に、この混合物を25℃で12時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮して残渣を得、これをDCM(20mL×2)で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(3−フルオロ−4−(3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)ボロン酸の灰白色固体(4.5g、9.32mmol、収率79%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.08 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57-7.44 (br, 3H), 6.65-6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93-4.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.66-4.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74(s, 3H); ES-LCMS m/z 429.1 (M+H)。
工程2:(E)−3−(フラン−3−イル)アクリル酸
ピリジン(15mL)中、フラン−3−カルバルデヒド(2.3g、23.94mmol)の懸濁液に、マロン酸(2.74g、26.3mmol)を加えた。ピペリジン(0.204g、2.394mmol)を加え、この混合物を100℃で12時間撹拌した。次に、この混合物を室温に冷却した。その後、この溶液を水(10mL)に注ぎ、6M HClで酸性化した。得られた溶液をEAで希釈した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた(E)−3−(フラン−3−イル)アクリル酸(2.49g、18.03mmol、収率75%)。TLC (PE/EA = 5:1, R
f = 0.6):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55-7.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.20-6.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 139.0 (M+H)。
工程3:(E)−3−(フラン−3−イル)アクリロイルアジド
THF(10mL)中、(E)−3−(フラン−3−イル)アクリル酸(2.49g、18.03mmol)の溶液に、Et
3N(2.189g、21.63mmol)を加えた。DPPA(5.46g、19.83mmol)を加え、この混合物を25℃に4時間置いた。次に、この溶液をEAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMeOHで洗浄し、濾過し、(E)−3−(フラン−3−イル)アクリロイルアジドの淡黄色固体(3.46g、21.21mmol、収率118%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.76 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.16 (s, 3H);
1H NMR (400 MHz, CD
3Cl) δ 7.69 (s, 1H), 7.65-7.61 (d, J =16 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.15-6.11 (d, J =16 Hz, 1H)。
工程4: フロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
1,2−ジクロロベンゼン(31.2g、212mmol)中、(E)−3−(フラン−3−イル)アクリロイルアジド(3.46g、21.21mmol)の溶液に、I
2(0.022g、0.085mmol)を加えた。この混合物を180℃で2時間置いた。次に、この溶液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1:1)により精製した。TLC(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、フロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オンの淡黄色固体(765mg、5.66mmol、収率26.7%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.96-7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84-6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70-6.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 241 (M+H)。
工程5: 4−ブロモフロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン
AcOH(5mL)中、フロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン(20mg、0.148mmol)の溶液に、Br
2(7.63μL、0.148mmol)を加えた。この混合物を25℃で2時間置いた。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた4−ブロモフロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン(16mg、0.075mmol、収率50.5%)。TLC (PE/EA = 5:1, R
f = 0.6): ES-LCMS m/z 214.9-215.9 (M+H)。
工程6: 1−(2−フルオロ−4−(7−オキソ−6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(1.8mL)および水(0.600mL)中、(3−フルオロ−4−(3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)ボロン酸(100mg、0.234mmol)の懸濁液に、1,4−ジオキサン(1.8mL)および水(0.600mL)中、4−ブロモフロ[2,3−c]ピリジン−7(6H)−オン(50mg、0.234mmol)の溶液を加えた。PdCl
2(dppf)(17.09mg、0.023mmol)およびCs
2CO
3(190mg、0.584mmol)を加え、この混合物をマイクロ波下、110℃で30分間撹拌した。次に、この混合物を室温まで冷却した。その後、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、1−(2−フルオロ−4−(7−オキソ−6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の黄色固体(16.89mg、0.033mmol、収率13.97%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.22-8.20 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56-7.53(m, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.63-6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90-4.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.64-4.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H); ES-LCMS m/z 518.1 (M+H)。
実施例2: 1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
N2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(500mL)中、4−ブロモ−2−フルオロアニリン(40g、211mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(64.1g、253mmol)およびKOAc(41.3g、421mmol)の溶液に、PdCl2(dppf)(7.70g、10.53mmol)を一度に加えた。この反応混合物を100℃で3時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(44g、158mmol、収率74.9%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.40 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 1.30 (s, J = 3.6 Hz, 12H); ES-LCMS m/z 238.1 (M+H)。
工程2: 4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロアニリン
1,4−ジオキサン(30mL)および水(10.0mL)中、5−ブロモ−3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(5g、14.78mmol)の混合物に、5−ブロモ−3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(5g、14.78mmol)、Cs
2CO
3(9.63g、29.6mmol)およびPdCl
2(dppf)(1.082g、1.478mmol)を加えた。この混合物をN
2下、110℃で16時間撹拌した。次に、反応残渣を濾過し、濾液を濃縮し、これをシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=8/1)により精製した。TLC(PE/EA=8/1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロアニリンの白色固体(4g、9.77mmol、収率66.1%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 369.1 (M +H)。
工程3: 3−エトキシ−5−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン
THF(10mL)中、4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロアニリン(197mg、0.535mmol)の懸濁液を、THF(10mL)中、トリホスゲン(71.4mg、0.241mmol)の溶液に加えた。この混合物を60℃で5分間置いた。次に、この混合物を室温まで冷却した。その後、この溶液を濃縮した。得られた3−エトキシ−5−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(200mg、0.507mmol、収率95%)。TLC (PE/EA = 5/1, R
f = 0.5): ES-LCMS m/z 307.1 (M-87H)。
工程4: 1−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(10mL)中、3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(129mg、0.535mmol)の懸濁液を、THF(10mL)中、3−エトキシ−5−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(212mg、0.535mmol)の溶液に加えた。Et
3N(0.186mL、1.337mmol)およびDMAP(6.53mg、0.053mmol)を加え、この混合物を60℃で10時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1、R
f=0.4)により精製し、1−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の淡黄色固体(80mg、0.126mmol、収率23.53%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 6H), 6.90-6.88 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.42-1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 636.0 (M+H)。
工程5: 1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH(10mL)中、1−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(80mg、0.126mmol)の懸濁液に、MeOH(10mL)中、Pd/C(26.8mg、0.252mmol)(10%)の溶液に加えた。この混合物をH
2雰囲気下、26℃で10時間水素化した。その後、この溶液を濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、塩基性条件)により精製し、1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(14.40mg、0.028mmol、収率22.20%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10/1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.11-8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36-7.35(m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.13-4.11 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.48-1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 516.1 (M+H)。
実施例3: 1−(4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(1−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピリジン−4−イル)フェニル)尿素
工程1: 2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロペント−1−エンカルボン酸エチル
トルエン(300mL)中、2−(トリフェニルホスホランイリデン)酢酸エチル(89g、256mmol)、2−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル(40g、256mmol)の混合物を120℃で34時間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残渣をEA(2×200mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をカラム(PE:EA=20:1)により精製し、2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロペント−1−エンカルボン酸エチルを黄色油状物として得た(15g、収率23%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.28 (m, 8H);ES-LCMS m/z 227.1 (M+H)。
工程2: 1−オキソ−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラン−4−カルボン酸エチル
DMF(50mL)中、2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロペント−1−エンカルボン酸エチル(7.5g、33.1mmol)、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(3.95g、33.1mmol)の混合物を120℃で2時間撹拌し、溶媒を除去し、残渣をカラム(PE:EA=5:1)により精製し、1−オキソ−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラン−4−カルボキシレートを黄色油状物とし得た(1.2g、収率10.61%):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 4.18 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.21(m, 5H); ES-LCMS m/z 209.1 (M+H)。
工程3: 2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピリジン−1−オン
EtOH(1mL)中、1−オキソ−1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピラン−4−カルボン酸エチル(200mg、0.961mmol)、アンモニア(0.208mL、9.61mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣を分取TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製し、2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピリジン−1−オン(23mg、収率16.67%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.9-2.72 (m, 4H), 2.06 (m, 2H); ES-LCMS m/z 136.1 (M+H)。
工程4: 4−ブロモ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピリジン−1−オン
AcOH(2mL)中、2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピリジン−1−オン(34mg、0.252mmol)、臭素(0.016mL、0.302mmol)の混合物を、25℃で1時間撹拌した。褐色固体が出現し、溶媒を除去し、残渣を分取TLC(DCM:MeOH=40:1)により精製し、4−ブロモ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピリジン−1−オンを褐色固体として得た(50mg、収率91%):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.48 (s, 1H), 2.94 (m, 4H), 2.15 (m, 2H); ES-LCMS m/z 215.9 (M+2H)。
工程5: 4−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピリジン−1−オン
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中、4−ブロモ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピリジン−1−オン(20mg、0.093mmol)、2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(22.15mg、0.093mmol)、PdCl
2(dppf)(6.84mg、9.34μmol)、K
2CO
3(25.8mg、0.187mmol)の混合物を、マイクロ波下、90℃で30分間撹拌した。LCMSは反応が完了していたこを示し、溶媒を濃縮し、残渣を分取TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製し、4−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピリジン−1−オン(11mg、収率48.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.27-7.25 (m, 1H), 7.0-6.42 (m, 3H), 2.96-2.78 (m, 4H), 2.08 (m, 2H); ES-LCMS m/z 245.1 (M+H)。
工程6: 1−(4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(1−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピリジン−4−イル)フェニル)尿素
THF(3mL)中、4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(9.23mg、0.045mmol)、トリホスゲン(6.01mg、0.020mmol)の混合物(mxture)を、60℃で0.5時間撹拌し、LCMSは反応を完了していたことを示し、溶媒を濃縮し、1−エトキシ−4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.1mg、0.041mmol、収率92%)を得た。THF(4mL)中、1−エトキシ−4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(10mg、0.043mmol)、4−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピリジン−1−オン(10.57mg、0.043mmol)、Et
3N(6.03μL、0.043mmol)の混合物を60℃で30分間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、1−(4−エトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(1−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[c]ピリジン−4−イル)フェニル)尿素(5mg、収率24.31%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.22 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.30 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 476.1 (M+H)。
実施例4: 1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 4−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
DME(10mL)中、2,4−ジクロロニコチンルデヒド(800mg、4.55mmol)およびヒドラジン(364mg、9.09mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=20:1、800mL)により精製し、4−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(400mg、2.474mmol、収率54.4%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.85 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 154.0 (M+H)。
工程2: 1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4(5H)−オン
4−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(400mg、2.60mmol)、AcOH(29.8mL、521mmol)および水(0.1mL)の混合物を100℃で8時間撹拌し、LCMSは反応が完了していたことを示し、溶媒を濃縮し、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−オール(300mg、2.027mmol、収率78%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 10.87 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。
工程3: 7−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4(5H)−オン
AcOH(5mL)中、1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4(5H)−オン(80mg、0.592mmol)、Br
2(0.031mL、0.592mmol)の混合物を30℃で8時間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、7−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4(5H)−オン(65mg、0.301mmol、収率50.8%)を得た:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.2-12.9 (m, 1H), 10.4-10.0 (m, 1H), 7.7-7.3 (m, 1H), 6.57-6.42 (m, 1H) ; ES-LCMS m/z 214.0, 216.0 (M+H)。
工程4: 1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
DMF(2mL)および水(0.2mL)中、7−ブロモ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4(5H)−オン(20mg、0.093mmol)、1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(40.0mg、0.093mmol)、PdCl
2(dppf)−DCM付加物(7.63mg、9.34μmol)、K
2CO
3(25.8mg、0.187mmol)の混合物をマイクロ波下、120℃で130分間撹拌し、溶媒を濃縮し、残渣を分取TLC(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.35)により精製した後、分取HPLCにより精製し、1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(1.33mg、2.480μmol、収率2.65%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD+DMSO-d
6) δ 8.49-8.21 (m, 2H),7.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.91 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 1.72 (s, 1H); ES-LCMS m/z 518.1 (M+H)。
実施例5: 1−(5’−エトキシ−6−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 5−アミノ−5’−エトキシ−6−メチル−[2,3’−ビピリジン]−6’(1’H)−オン
MeOH(10mL)中、6’−(ベンジルオキシ)−5’−エトキシ−6−メチル−5−ニトロ−2,3’−ビピリジン(150mg、0.411mmol)およびPd/C(2.184mg、0.021mmol)の混合物をH2雰囲気下、25℃で1時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮して残渣を得、これをDCM(20mL×2)で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(EA:PE=1:1)により精製し、5−アミノ−5’−エトキシ−6−メチル−[2,3’−ビピリジン]−6’(1’H)−オン(80mg、0.245mmol、収率59.6%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.07-7.05 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H); 2.38 (s, 3H), 1.45(t, J = 7.00 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 246 (M+H)。
工程 2: 4−イソシアナト−1−イソプロポキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン
THF(10mL)中、4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリン塩酸塩(70mg、0.274mmol)の混合物に、Et
3N(0.038mL、0.274mmol)を得た。次に、この混合物を30分間60℃に加熱し、混合物を濃縮し、4−イソシアナト−1−イソプロポキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(60mg、0.224mmol、収率82%)を得た: ES-LCMS m/z 278 (M+33)。
工程3: 1−(5’−エトキシ−6−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(10mL)中、5−アミノ−5’−エトキシ−6−メチル−[2,3’−ビピリジン]−6’(1’H)−オン(60mg、0.245mmol)および4−イソシアナト−1−イソプロポキシ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(60.0mg、0.245mmol)の混合物に、Et
3N(0.102mL、0.734mmol)を加えた。次に、この混合物を30分間60℃に加熱し、混合物を濃縮した後、分取HPLCにより精製し、1−(5’−エトキシ−6’−ヒドロキシ−6−メチル−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素塩酸塩の淡黄色固体(54.09mg、0.102mmol、収率41.6%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.83 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79-7.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20-7.17 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 6.20 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 7.00 Hz, 2H), 2.77-2.75 (d, J = 8.00 Hz, 3H), 1.51 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 1.36-1.34 (d, J = 6.00 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 491 (M+H)。
実施例6: 1−(3−(ジフルオロメチル)−4−イソプロポキシフェニル)−3−(5’−エトキシ−6−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)尿素
1: 3−(ジフルオロメチル)−4−イソプロポキシアニリン
MeOH(20mL)中、2−(ジフルオロメチル)−1−イソプロポキシ−4−ニトロベンゼン(200mg、0.865mmol)、NH4Cl(463mg、8.65mmol)および亜鉛(566mg、8.65mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物をDCM(200mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、3−(ジフルオロメチル)−4−イソプロポキシアニリン(150mg、0.482mmol、収率55.7%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.90-6.80 (m, 3H), 6.85 (t, J = 56.00 Hz, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 1.26-1.25 (d, J = 6.00 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 202 (M+H)。
工程2: 2−(ジフルオロメチル)−4−イソシアナト−1−イソプロポキシベンゼン
THF(10mL)中、3−(ジフルオロメチル)−4−イソプロポキシアニリン(200mg、0.994mmol)の混合物に、トリホスゲン(118mg、0.398mmol)を加えた。次に、混合物を30分間60℃に加熱し、混合物を濃縮し、4−シアナト−2−(ジフルオロメチル)−1−イソプロポキシベンゼン(210mg、0.620mmol、収率62.4%)を得た;ES-LCMS m/z 260 (M+33)。
工程3: 1−(3−(ジフルオロメチル)−4−イソプロポキシフェニル)−3−(5’−エトキシ−6−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)尿素
THF(10mL)中、5−アミノ−5’−エトキシ−6−メチル−[2,3’−ビピリジン]−6’(1’H)−オン(100mg、0.408mmol)、4−シアナト−2−(ジフルオロメチル)−1−イソプロポキシベンゼン(93mg、0.408mmol)の混合物に、Et
3N(0.114mL、0.815mmol)を加えた。次に、混合物を30分間60℃に加熱し、濃縮した後、分取HPLCにより精製し、1−(3−(ジフルオロメチル)−4−イソプロポキシフェニル)−3−(5’−エトキシ−6−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)尿素塩酸塩の黄色固体(16.72mg、0.032mmol、収率7.80%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.71-8.69 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.85-7.82 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.43 (d, J = 2.40, 1H), 7.07 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 4.66-4.60 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.00 Hz, 3H), 1.33-1.31 (d, J = 6.00 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 473 (M+H)。
実施例7: 1−(2−フルオロ−4−(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 2−フルオロ−4−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)アニリン
水(3mL)および1,4−ジオキサン(9mL)中、(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)ボロン酸(300mg、1.797mmol)、4−ブロモ−2−フルオロアニリン(341mg、1.797mmol)の混合物に、Cs2CO3(1171mg、3.59mmol)およびPdCl2(dppf)(65.7mg、0.090mmol)を加えた。次に、この混合物を100℃で3時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これをEAおよび水に溶かし、EAで抽出して有機層を得た。この有機層を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(chormatography) により精製し、2−フルオロ−4−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)アニリン(320mg、1.378mmol、収率77%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=2.8 Hz 1H), 7.51 (s, 1H), 7.17 (dd, J =2.0 Hz and 12 Hz, 1H), 7.19 (dd, J =2.0 Hz and 12 Hz,1H), 6.84 (dd, J =9.2 Hz and 8.0 Hz, 1H) 3.97 (s, 3H), 2.75 (s,2H), 2.22 (s, 3H), ES-LCMS m/z 233.1 (M+H)。
工程2: 5−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−3−メチルピリジン−2(1H)−オン
HBr/H2O(10mL)中、2−フルオロ−4−(6−メトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)アニリン(170mg、0.732mmol)の溶液をN2下100℃で16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、この残渣をEAに溶かした(disscolve)。有機相を飽和NaHCO3溶液(10mL)、水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空蒸発させ、5−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−3−メチルピリジン−2(1H)−オン(120mg、0.550mmol、収率75%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, J=6 Hz 1H), 7.86(d, J=6 Hz 1H) 7.71 (d, J =12 Hz,1H), 7.60 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), ES-LCMS m/z 219.1 (M+H)。
工程3: 1−(2−フルオロ−4−(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N
2下、室温で撹拌したTHF(10mL)中、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(50mg、0.202mmol)の溶液に、トリホスゲン(24.01mg、0.081mmol)を加えた。この混合物を50℃で40分間撹拌した。この混合物に5−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−3−メチルピリジン−2(1H)−オン(44.1mg、0.202mmol)およびEt
3N(0.085mL、0.607mmol)を加えた。この混合物を50℃で4時間撹拌した後、HPLCにより精製し、1−(2−フルオロ−4−(5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(26mg、0.052mmol、収率25.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.17 (t, J=8.4 Hz 1H), 7.86 (dd, J=1.6 Hz and 8 Hz 2H) 7.59 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 6.66 (d, J=8 Hz 1H), ES-LCMS m/z 492.1 (M+H)。
実施例8: 1−(5’−エトキシ−2−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−アミン
MeOH(20mL)中、6−メチルピリジン−2−アミン(5g、46.2mmol)の溶液をN2下、0℃で撹拌した。この溶液にNBS(8.23g、46.2mmol)をゆっくり加え、この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−アミン(3g、16.04mmol、収率34.7%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), ES-LCMS m/z 188.9 (M+H)。
工程2: 4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリン
MeOH(30mL)中、1−イソプロポキシ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2g、8.03mmol)およびPd/C(0.2g、1.879mmol)の懸濁液をH
2雰囲気下、30℃で撹拌した。この反応混合物を30℃で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液(filitrate)を濃縮し、4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.8g、7.06mmol、収率88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.84 (m, 2H), 6.90 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (t, J =2.8 Hz, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.32 (d, J =2.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 220.0 (M+H)。
工程3: 1−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(20mL)中、5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−アミン(1g、5.35mmol)およびトリホスゲン(0.714g、2.406mmol)の溶液を、N
2雰囲気下、60℃で撹拌した。この反応混合物を60℃で15分間撹拌した。この反応混合物(mixutre)にEt
3N(2.236mL、16.04mmol)および4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(1.172g、5.35mmol)を加えた。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。次に、この溶液を室温まで冷却し、セライト(登録商標)パッドで濾過し、11−(5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−イル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(500mg、1.157mmol、収率21.64%)を得た;
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.84 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 9.6 Hz, J= 2.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J =8.8 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.30 (s, 6H)。ES-LCMS m/z 432.0 (M+H)。
工程4: 1−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2−メチル−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
ジオキサン/水(20mL)中、Cs
2CO
3(0.846g、2.60mmol)、PdCl
2(dppf)(0.095g、0.130mmol)、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(1g、2.60mmol)および1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(1.130g、2.60mmol)の溶液をN
2下で撹拌した。この反応混合物を120℃で16時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3:1)により精製し、1−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2−メチル−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(400mg、0.652mmol、収率25.1%)を得た;
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.41 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J =2 Hz, 1H), 7.17 (d, J =9.2 Hz, 1H),7.04(d, J =8.4 Hz, 1H),6.92 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.14 (d, J = 2 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.20 (s, 6H)。 ES-LCMS m/z 611.1 (M+H)。
工程5: 1−(5’−エトキシ−2−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
TFA:DCM(20mL)中、1−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−2−メチル−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(400mg、0.655mmol)の溶液をN
2下、25℃で撹拌した。この反応混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物(mixutre)を真空濃縮した。残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、1−(5’−エトキシ−2−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−イソプロポキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(34.63mg、0.071mmol、収率10.78%)を得た、
1H NMR (400 MHz, CD
3OH) δ 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.17 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.6 Hz, J =2.0 Hz 2H), 4.57 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.45 (t, J =6.8 Hz, 3H), 1.33 (d, J =6.0 Hz, 3H), ES-LCMS m/z 491.2 (M+H)。
実施例9: 1−(5’−エトキシ−5−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 3−(4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル
THF(30mL)中、3−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル(300mg、1.037mmol)の溶液に、トリホスゲン(108mg、0.363mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を60℃で撹拌して30分間還流させた。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この反応溶液を蒸発乾固させ、3−(4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル(250mg、0.725mmol、収率69.9%)を得た:ES-LCMS m/z 348.1 (M+MeOH)。
工程2: 3−(4−(3−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル
THF(30mL)中、2−((3−(4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ)エタン−1−イリウム(250mg、0.795mmol)、5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−アミン(149mg、0.795mmol)の溶液に、DMAP(194mg、1.591mmol)およびEt
3N(0.222mL、1.591mmol)を加えた。この混合物を60℃で3時間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この反応混合物をEA(40mL)で抽出し、有機層を水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。有機相を蒸発乾固させ、残渣を分取TLC(PE/EA=1/1、R
f=0.4)により精製し、純粋な生成物3−(4−(3−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル(200mg、0.262mmol、収率32.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (s, 6H); ES-LCMS m/z 502.1 (M+H)。
工程3: 3−(4−(3−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−メチル−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中、2−((3−(4−(3−(5−ブロモ−3−メチルピリジン−2−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ)エタン−1−イリウム(100mg、0.199mmol)、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(77mg、0.199mmol)、PdCl
2(dppf)(14.60mg、0.020mmol)およびCs
2CO
3(195mg、0.598mmol)の溶液が入った反応容器を密閉し、マイクロ波にて、110℃で20分間加熱した。LCMS分析は、適正な生成物が見られたことを示し、この反応溶液を蒸発乾固させ、残渣をDCM(40mL)で抽出し、H
2O(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1、R
f=0.45)により精製し、純粋な生成物2−((3−(4−(3−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−メチル−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ)エタン−1−イリウム(50mg、0.067mmol、収率33.6%)を得た:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 8.88 (br. s., 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.06-4.21 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.08-1.31 (m, 9H); ES-LCMS m/z 681.2 (M+H)。
工程4: 1−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−メチル−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(10mL)中、3−(4−(3−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−メチル−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル(50mg、0.073mmol)の溶液に、LAH(8.36mg、0.220mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この反応溶液を水(2mL)、NaOH(6mL)および水(2mL)で急冷した。次に、この混合物をDCM(30mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=40/1、R
f=0.54)により精製し、純粋な生成物1−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−メチル−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(40mg、0.047mmol、収率63.6%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.91 (br.s., 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82-3.76 (m, 3H), 2.80 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (s, 6H); ES-LCMS m/z 639.2 (M+H)。
工程5: 1−(5’−エトキシ−5−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH中HCl(8mL、32.0mmol)中、1−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−メチル−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(20mg、0.031mmol)の溶液を20℃で30分間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この反応混合物を蒸発乾固させ、分取HPLC(Instrument:DB /カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl /移動相B:MeCN /流速:25mL/分/ 勾配プロフィールディスクリプション:40−60(B%))により精製し、灰白色固体1−(5’−エトキシ−5−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(7.36mg、0.014mmol、収率44.1%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.18-4.136 (m, 2H), 3.32 (br. s., 2H), 2.82 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (s, 6H); ES-LCMS m/z 519.1 (M+H)。
実施例10: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(1−ヒドロキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 2−クロロ−5−イソシアナト−4−メチルピリミジン
THF(20mL)中、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−アミン(300mg、2.090mmol)の溶液に、トリホスゲン(620mg、2.090mmol)を一度に加えた。この混合物を60℃で20分間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した: ES-LCMS m/z 202.1 (M+MeOH)。
工程2: 1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
THF(20mL)中、1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(419mg、2.064mmol)の溶液に、DMAP(126mg、1.032mmol)、Et
3N(0.863mL、6.19mmol)およびTHF(5mL)中、2−クロロ−5−イソシアナト−4−メチルピリミジン(350mg、2.064mmol)の溶液を加えた。この混合物を60℃で撹拌し、1時間還流させた。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この反応溶液をDCM(60mL)で抽出し、H
2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1から1/2)により精製し、純粋な生成物1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(300mg、0.757mmol、収率36.7%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); ES-LCMS m/z 373.0 (M+H)。
工程3: 1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中、1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(200mg、0.537mmol)、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(207mg、0.537mmol)、PdCl
2(dppf)(39.3mg、0.054mmol)およびCs
2CO
3(524mg、1.610mmol)の溶液をマイクロ波上、110℃で20分間撹拌した。LCMS分析が適正な質量が見られたことを示した後、この反応溶液を蒸発乾固させ、DCM(40mL)で抽出し、H
2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1、R
f=0.52)により精製し、生成物1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(250mg、0.243mmol、収率45.4%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 476.1 (M-PMB+H), 596.1 (M+H)。
工程4: 1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(1−ヒドロキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(5mL)中、1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(140mg、0.235mmol)の溶液に、NaBH
4(44.5mg、1.175mmol)を少量ずつ加えた。この混合物を20℃で3時間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この反応溶液に水(10mL)を滴下した。この混合物をEA(30mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1、R
f=0.56)により精製し、生成物1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(1−ヒドロキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(100mg、0.100mmol、収率42.7%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.47 - 1.42 (m, 3H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 598.1 (M+H)。
工程5: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(1−ヒドロキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH(20mL)中、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(1−ヒドロキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(80mg、0.134mmol)の溶液に、10%Pd/C(14.25mg、0.134mmol)を少量ずつ加えた。この混合物をH
2雰囲気にて室温で1時間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。次に、残渣を分取HPLC(Instrument:Gilson 215 /カラム:Gemini C18 10u 150
*25mm/ 移動相A:水(0.01mol/L(NH
4)HCO
3)/ 移動相B:MeCN/ 流速:25mL/分/ 勾配プロフィールディスクリプション:28−58(B%))により精製し、純粋な生成物1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(1−ヒドロキシエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(8.61mg、0.018mmol、収率13.35%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (br. s., 2H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 478.1 (M+H)。
実施例11: 1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素
工程1: 4−ブロモ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼン
THF(30mL)中、4−ブロモ−2−フルオロアニリン(720mg、3.79mmol)の混合物に、トリホスゲン(450mg、1.516mmol)を加えた。この混合物を50℃で1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、4−ブロモ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼンの淡黄色油状物(750mg、3.47mmol、収率92%)を得た;ES-LCMS m/z 249.9 (M+MeOH+H)。
工程2: 1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素
THF(50mL)中、4−ブロモ−2−フルオロ−1−イソシアナトベンゼン(751mg、3.48mmol)の混合物に、5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−アミン(450mg、2.318mmol)およびEt
3N(0.645mL、4.64mmol)を加えた。次に、この混合物を50℃で4時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)で精製した。TLC(PE/EA=2:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の淡黄色固体(220mg、0.536mmol、収率23.14%)を得た:
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 1.58 (s, 6H); ES-LCMS m/z 412.0, 410.0 (M+H)。
工程3: 1−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素
水(1mL)および1,4−ジオキサン(3mL)中、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(250mg、0.649mmol)、1−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素(220mg、0.536mmol)の混合物に、N
2雰囲気下、Cs
2CO
3(423mg、1.298mmol)およびPdCl
2(dppf)−DCM付加物(53.0mg、0.065mmol)を加えた。次に、この混合物を撹拌し、マイクロ波オーブンにて130℃で30分間照射した。この混合物を濃縮し、EAで抽出した。合わせた有機液を濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EA=2:1、R
f=0.5)により精製し、1−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の灰白色固体(150mg、0.161mmol、収率24.74%)を得た:
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.22 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 5H), 6.95-6.81 (m, 3H), 5.38-5.35 (m, 2H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.62-1.37 (m, 9H); ES-LCMS m/z 589.0 (M+H)。
工程4: 1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素
1−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素(150mg、0.255mmol)およびTFA(DCM中10%、100mL)の混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の灰白色固体(84.37mg、0.177mmol、収率87%)を得た:
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0, 12.4 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 469.1 (M+H)。
実施例12: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(30mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(200mg、0.506mmol)の混合物に、Et3N(0.106mL、0.759mmol)を加え、25℃で15分間撹拌した。次に、この混合物にDPPA(209mg、0.759mmol)を加え、15分間撹拌した。この混合物に4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(124mg、0.506mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取TLC(DCM/MeOH=15:1、Rf=0.45)により精製し、1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の淡黄色固体(80mg、0.107mmol、収率21.08%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 2H), 5.99-5.96 (m, 2H), 4.71-4.64 (m, 2H), 4.33-4.25 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.50-2.30 (m, 3H), 1.37-1.35 (m, 3H), 1.18 (s, 3H); ES-LCMS (m/z): 638.2 (M+H)。
工程2: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(80mg、0.125mmol)およびTFA(DCM中10%、30mL)の混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(Instrument:Gilson GX 281;カラム:Gemini 150
*25mm
*5um;移動相A:水(0.05%アンモニア溶液);移動相B:MeCN;勾配:36−66(B%);流速:25mL/分;流動時間:10分)により精製し、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(4.58mg、8.85μmol、収率7.05%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44-1.29 (m, 6H); ES-LCMS m/z: 518.1 (M+H)。
実施例13: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(30mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(180mg、0.455mmol)の混合物に、Et3N(0.095mL、0.683mmol)を得、25℃で15分間撹拌した。次に、この混合物に、DPPA(188mg、0.683mmol)を加え、15分間撹拌した。この混合物に4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(112mg、0.455mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20:1、Rf=0.5)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の淡黄色固体(100mg、0.133mmol、収率29.3%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.81-3.74 (m, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.59-2.52 (m, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H); ES-LCMS (m/z): 638.1 (M+H)。
工程2: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(100mg、0.157mmol)およびTFA(DCM中10%、30mL)の混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(Instrument:Gilson GX 281;カラム:Gemini 150
*25mm
*5um;移動相A:水(0.05%アンモニア溶液);移動相B:MeCN;勾配:40−70(B%);流速:25mL/分;流動時間:10分)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(49mg、0.092mmol、収率58.8%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 518.1 (M+H)。
実施例14: 1−(4−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸
MeOH(30mL)中、2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸エチル(2g、6.26mmol)の混合物に、水(30mL)中、LiOH(0.450g、18.79mmol)の溶液を加えた。次に、この混合物を60℃で10時間撹拌した。この混合物を6.0mol/L HClでpH=6.0まで酸性化した後、DCM/MeOH(10/1、50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸の白色固体(1.5g、4.48mmol、収率71.5%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 2H), 1.17 (s, 6H)。
工程2: 2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド
0℃に冷却したDCM(250mL)中、2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン酸(8.5g、29.2mmol)およびDMF(0.2mL)の混合物に、二塩化オキサリル(3.07mL、35.0mmol)を加え、この混合物を25℃で1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣にDCM(250mL)を加えた。この混合物をNH
3下、25℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣をEA(200mL)とH
2O(200mL)とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミドの黄色油状物(5.5g、10.74mmol、収率36.8%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ: 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 1.18 (s, 6H); ES-LCMS (m/z): 291.0 (M+H)。
工程3: 2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル
DCM(50mL)中、2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド(5g、17.23mmol)およびEt
3N(7.20mL、51.7mmol)の混合物に、TFAA(3.65mL、25.8mmol)を加えた。この混合物を25℃で10時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO
3およびブライン(50mL×2)で洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)で精製した。TLC(PE/EA=5:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリルの淡黄色固体(4g、13.55mmol、収率79%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ: 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 2H), 1.43 (s, 6H); ES-LCMS (m/z): 290.0 (M+H
2O)。
工程4: 3−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル
EA(100mL)中、2,2−ジメチル−3−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(4g、14.69mmol)の混合物に、SnCl
2・H
2O(12.20g、58.8mmol)を加え、2時間還流した。冷却後、この混合物を飽和NaHCO
3溶液でpH=7.5で中和した。この混合物をEA(100mL×4)で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)で精製した。TLC(PE/EA=2:1、R
f=0.45)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、3−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパンニトリルの淡黄色固体(3.5g、13.29mmol、収率90%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ: 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 2H), 1.34 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 243.1 (M+H)。
工程5: 1−(4−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(30mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(200mg、0.503mmol)の混合物に、Et
3N(0.105mL、0.755mmol)を加え、25℃で15分間撹拌した。次に、この混合物に、DPPA(208mg、0.755mmol)を加え、15分間撹拌した。この混合物に3−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパンニトリル(122mg、0.503mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20:1、R
f=0.5)により精製し、1−(4−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の淡黄色固体(80mg、0.113mmol、収率22.5%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ: 9.04 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91-6.84 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 3H), 1.38 (s, 6H); ES-LCMS (m/z): 515.1 (M-PMB+H)。
工程6: 1−(4−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1−(4−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(80mg、0.126mmol)およびTFA(DCM中10%、30mL)の混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(Instrument:Gilson GX 281;カラム:Gemini 150
*25mm
*5um;移動相A:水(0.05%アンモニア溶液);移動相B:MeCN;勾配:42−72(B%);流速:25mL/分;流動時間:10分)により精製し、1−(4−(2−シアノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の白色固体(22.67mg、0.043mmol、収率34.3%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ: 9.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 515.1 (M+H)。
実施例15: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素
工程1: 2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−アミン
N2下、20℃で撹拌したMeOH(100mL)中、2,4−ジクロロ−6−メチル−5−ニトロピリミジン(10g、48.1mmol)およびNH4Cl(25.7g、481mmol)の溶液に、亜鉛(31.4g、481mmol)を一度に加えた。この反応混合物を70℃で50時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製した。TLC(EA/EA=1=1:1、Rf=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−アミンの淡黄色固体(2g、13.93mmol、収率29.0%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.88 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 144.2 (M+H)。
工程2: 2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−アミン
N
2下、20℃で撹拌したDMF(3mL)および水(1mL)中、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(3.22g、8.36mmol)、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−アミン(1g、6.97mmol)およびCs
2CO
3(5.67g、17.41mmol)の溶液に、PdCl
2(PPh
3)
2(0.244g、0.348mmol)を一度に加えた。この反応容器を110℃で3時間加熱した。次に、この溶液を濃縮し、EAと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1:1)により精製した。TLC(PE/EA=1:1、R
f=0.3)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−アミンの淡黄色固体(1.6g、4.37mmol、収率62.7%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ: 8.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 367.1 (M+H)。
工程3: 3−イソシアナト−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール
THF(30mL)中、5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−アミン(300mg、1.545mmol)およびトリホスゲン(183mg、0.618mmol)の混合物を50℃で0.5時間撹拌した。この混合物を濃縮し、3−イソシアナト−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール(300mg、1.186mmol、収率77%)の黄色固体を得た:ES-LCMS m/z: 253.0m (M+MeOH)。
工程4: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素
THF(50mL)中、3−イソシアナト−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール(100mg、0.454mmol)の混合物に、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−アミン(100mg、0.273mmol)およびEt
3N(0.126mL、0.908mmol)を加えた。次に、この混合物を50℃で1時間撹拌した。この混合物にTHF(15mL)中、3−イソシアナト−5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール(100mg、0.454mmol)のさらなる溶液を追加し、この混合物を50℃で4時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.6)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の黄色固体(60mg、0.102mmol)を得た。TFA(DCM中10%、30mL)中、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素(60mg、0.102mmol)の溶液を25℃で1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、塩基性条件)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の白色固体(5.97mg、0.013mmol、収率2.82%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD + CDCl
3) δ: 9.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 467.1 (M+H)。
実施例16: 1−(5−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素
工程1: 5−ブロモ−2−イソシアナト−3−メチルピラジン
THF(30mL)中、5−ブロモ−3−メチルピラジン−2−アミン(450mg、2.393mmol)の混合物に、トリホスゲン(284mg、0.957mmol)を加えた。この混合物を50℃で1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、5−ブロモ−2−イソシアナト−3−メチルピラジンの淡黄色油状物(500mg、0.963mmol、収率40.2%)を得た:ES-LCMS m/z 247.9 (M+MeOH+H)。
工程2: 1−(5−ブロモ−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素
THF(50mL)中、5−ブロモ−2−イソシアナト−3−メチルピラジン(507mg、2.369mmol)の混合物に、5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−アミン(400mg、2.060mmol)およびEt
3N(0.573mL、4.12mmol)を加えた。次に、この混合物を50℃で4時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)で精製した。TLCにより生成物を含有することが判明した総ての画分(PE/EA=2:1、R
f=0.6)を合わせ、濃縮し、1−(5−ブロモ−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の淡黄色固体(150mg、0.187mmol、収率9.10%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ: 7.79 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.52 (s, 6H); ES-LCMS m/z 409.9 (M+2)。
工程3: 1−(5−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素
水(1mL)および1,4−ジオキサン(3mL)中、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(80mg、0.208mmol)、1−(5−ブロモ−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素(85mg、0.208mmol)の混合物に、N
2雰囲気下でCs
2CO
3(135mg、0.415mmol)およびPdCl
2(dppf)(15.19mg、0.021mmol)を加えた。次に、この混合物を撹拌し、マイクロ波オーブンにて120℃で30分間照射した。この混合物を濃縮し、EAで抽出した。合わせた有機液を濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EA=2:1、R
f=0.5)により精製し、1−(5−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の黄色固体(20mg、0.014mmol、収率6.57%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ: 8.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.23-4.17 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.72-1.51 (m, 6H), 1.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 587.1 (M+H)。
工程4: 1−(5−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素
1−(5−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素(20mg、0.034mmol)およびHCl(ジオキサン中4mol/L、20mL)の混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、1−(5−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素塩酸塩の白色固体(1.2mg、2.386μmol、収率7.00%)を得た:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ: 11.92 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 467.2 (M+H)。
実施例17: 1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: (4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル
水(3mL)および1,4−ジオキサン(9mL)中、5−ブロモピリジン−2−オール(600mg、3.45mmol)、(4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ボロン酸(817mg、3.45mmol)の混合物に、N2雰囲気下でCs2CO3(2247mg、6.90mmol)、PdCl2(dppf)(126mg、0.172mmol)を加えた。次に、この混合物を撹拌し、マイクロ波オーブンにて100℃で1時間照射した。この混合物を濃縮し、EAで抽出した。有機相を濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10:1)により精製し、(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル(100mg、0.349mmol、収率10.13%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H); ES-LCMS m/z 287.2 (M+H)。
工程2: 5−(4−アミノフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
DCM(10mL)中、(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル(100mg、0.349mmol)の溶液に、TFA(39.8mg、0.349mmol)を加えた後、25℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、5−(4−アミノフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(60mg、0.322mmol、収率92%)を得た:ES-LCMS m/z 187.1 (M+H)。
工程3: 4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
THF(30mL)中、4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(90mg、0.476mmol)の混合物に、炭酸ジトリクロロメチルエステル(56.5mg、0.190mmol)を加えた。次に、この混合物を50℃で0.5時間撹拌した。この混合物を濃縮し、4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(100mg、0.465mmol、収率98%)を得た。
工程4: 1−(4−ホルミル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素
THF(15mL)中、5−(4−アミノフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(60mg、0.322mmol)の混合物に、4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(90mg、0.419mmol)、Et
3N(65.2mg、0.644mmol)を加えた。次に、この混合物を50℃で4時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取TLC(DCM:MeOH=10:1)により精製し、1−(4−ホルミル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素(20mg、0.050mmol、収率15.47%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 10.20 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 402.1 (M+H)。
工程5: 4−(4−(3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
DCM(10mL)中、1−(4−ホルミル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素(35mg、0.087mmol)、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.031mL、0.174mmol)、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.031mL、0.174mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。次に、この混合物に、NaBH(OAc)
3(18.48mg、0.087mmol)を少量ずつ加え、その後、25℃で12時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取TLCにより精製し、4−(4−(3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(20mg、0.035mmol、収率40.1%)を得た:ES-LCMS m/z 572.2 (M+H)。
工程6: 1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
4−(4−(3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(20mg、0.035mmol)およびHCl/MeOH(4mol/L、10mL、40.0mmol)の混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製し、1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素二塩酸塩(2.48mg、4.56μmol、収率13.02%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ: 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.59 (m, 4H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.39 (s, 4H); ES-LCMS m/z 472.2 (M+H)。
実施例18: 1−(4−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 1−(4−(6−(ベンジルオキシ)−4−エトキシピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中、2−(ベンジルオキシ)−4−エトキシ−5−ヨードピリジン(150mg、0.422mmol)の混合物に、1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(237mg、0.465mmol)、Cs2CO3(275mg、0.845mmol)およびPdCl2(dppf)(30.9mg、0.042mmol)を加えた。この混合物をN2雰囲気下、マイクロ波内、110℃で30分間撹拌した。次に、この反応残渣を濾過し、濾液を濃縮し、TLC(PE/EA=1:1、Rf=0.6)により精製し、1−(4−(6−(ベンジルオキシ)−4−エトキシピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の黄色固体(100mg、0.147mmol、収率34.8%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16-4.10 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 612.2 (M+H)。
工程2: 1−(4−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH(10mL)中、1−(4−(6−(ベンジルオキシ)−4−エトキシピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(100mg、0.164mmol)の混合物に、Pd/C(20mg、10%)を加えた。この混合物をH
2雰囲気下、25℃で16時間撹拌した。反応残渣を濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、1−(4−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(40.13mg、0.077mmol、収率47.1%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.38(s, 1H), 7.30 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 522.2 (M+H)。
実施例19: 1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1:(E)−3−(フラン−2−イル)アクリル酸
ピリジン(300mL)中、フラン−2−カルバルデヒド(30g、312mmol)およびマロン酸(35.7g、343mmol)の混合物に、室温でピペリジン(3.09mL、31.2mmol)を加え、この混合物を100℃で16時間撹拌した。この反応溶液を水(200mL)に注ぎ、6M塩酸で酸性化した。得られた沈澱を濾取し、(E)−3−(フラン−2−イル)アクリル酸(32g、227mmol、収率72.7%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 139.1 (M+H)。
工程2:(E)−3−(フラン−2−イル)アクリロイルアジド
THF(50mL)中、(E)−3−(フラン−2−イル)アクリル酸(25g、181mmol)およびEt
3N(30.3mL、217mmol)の混合物に、氷冷下でDPPA(54.8g、199mmol)を加えた。この混合物を25℃で4時間撹拌した。この反応溶液をEA(300mL)と飽和NaHCO
3水溶液(300mL)の混合物に注ぎ、この混合物をEA(200mL)で抽出した。抽出液を無水Na
2SO
4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をMeOHで洗浄し、(E)−3−(フラン−2−イル)アクリロイルアジド(24g、144mmol、収率80%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H)。
工程3: フロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン
トルエン(100mL)中、(E)−3−(フラン−2−イル)アクリロイルアジド(10g、61.3mmol)の混合物を100℃で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を1,2−ジクロロベンゼン(90g、613mmol)およびヨウ素(0.062g、0.245mmol)に溶かした。この混合物を180℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をMeOH(200mL)に溶かした。沈澱を濾去し、濾液を濃縮し、TBME(50mL)で洗浄し、フロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン(5g、31.5mmol、収率51.3%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 136.1 (M+H)。
工程4: 7−ブロモフロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン
MeCN(50mL)中、フロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン(5g、37.0mmol)の混合物に、0℃で10分かけてMeCN中、NBS(8.56g、48.1mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間撹拌し、10分間室温まで温めた。この混合物に水(250mL)および飽和NaHCO
3水溶液(10mL)を加えた。灰白色固体を濾取し、乾燥させ、7−ブロモフロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン(1.5g、5.96mmol、収率16.10%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 214.0, 215.9 (M+H)。
工程5: 1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(12mL)および水(4mL)中、7−ブロモフロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン(250mg、1.168mmol)の混合物に、1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(656mg、1.285mmol)、PdCl
2(dppf)(85mg、0.117mmol)およびCs
2CO
3(761mg、2.336mmol)を加えた。この混合物をN
2雰囲気下、マイクロ波内、110℃で30分間撹拌した。残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(48.18mg、0.089mmol、収率7.63%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H); ES-LCMS m/z 518.0 (M+H)。
実施例20: 1−(4−(5−シクロプロポキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 3−ブロモ−5−シクロプロポキシピリジン
DMF(50mL)中、5−ブロモピリジン−3−オール(5g、28.7mmol)の混合物に、ブロモシクロプロパン(3.82g、31.6mmol)、NaI(0.431g、2.87mmol)およびK2CO3(7.94g、57.5mmol)を加えた。この混合物を150℃で32時間撹拌した。この反応物を濾過し、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、Rf=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、3−ブロモ−5−シクロプロポキシピリジンの黄色油状物(1.5g、5.61mmol、収率19.51%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31-8.28 (m, 2H), 7.52 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 0.84-0.78 (m, 4H); ES-LCMS m/z 214.0, 216.0 (M+H)。
工程2: 3−ブロモ−5−シクロプロポキシピリジン 1−オキシド
DCM(50mL)中、3−ブロモ−5−シクロプロポキシピリジン(1.5g、7.01mmol)の混合物に、m−CPBA(1.814g、10.51mmol)を加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物をDCM(50mL)と飽和Na
2SO
3溶液(50mL×3)とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた3−ブロモ−5−シクロプロポキシピリジン1−オキシド(1.2g、3.91mmol、収率55.8%):
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.08-8.07 (m, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.16-7.15 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 4H); ES-LCMS m/z 229.9, 231.9(M+H)。
工程3: 5−ブロモ−2−クロロ−3−シクロプロポキシピリジン
DCM(20mL)中、3−ブロモ−5−シクロプロポキシピリジン1−オキシド(1.2g、5.22mmol)の混合物に、POCl
3(9.72mL、104mmol)を加えた。この混合物を45℃で16時間撹拌した。この反応物をDCM(100mL)とび飽和NaHCO
3溶液(150mL)とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、5−ブロモ−2−クロロ−3−シクロプロポキシピリジンの黄色油状物(1g、3.42mmol、収率65.6%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 4H); ES-LCMS m/z 247.9, 249.9 (M+H)。
工程4: 5−ブロモ−3−シクロプロポキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン
DMF(10mL)中、5−ブロモ−2−クロロ−3−シクロプロポキシピリジン(1g、4.02mmol)の混合物に、(4−メトキシフェニル)メタノール(0.612g、4.43mmol)およびNaH(0.241g、6.04mmol)を加えた。この混合物を120℃で16時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、DCM(50mL×2)と水(50mL)とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、5−ブロモ−3−シクロプロポキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジンの黄色固体(1.2g、2.399mmol、収率59.6%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H),6.86 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 0.84-0.79 (m, 4H); ES-LCMS m/z 350.0, 352.0 (M+H)。
工程5: 1−(4−(5−シクロプロポキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(12mL)および水(4mL)中、5−ブロモ−3−シクロプロポキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(180mg、0.514mmol)の混合物に、1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(289mg、0.565mmol)、Cs
2CO
3(335mg、1.028mmol)およびPdCl
2(dppf)(37.6mg、0.051mmol)を加えた。この混合物をN
2雰囲気下、110℃で16時間撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を分取TLC(PE/EA=3:1、R
f=0.6)により精製し、1−(4−(5−シクロプロポキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルthylオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の黄色油状物(180mg、0.275mmol、収率53.6%) を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 4.0 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.0, 6.4 Hz, 2H), 6.40-6.37 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.71 (s, 3H), 0.85-0.80 (m, 4H); ES-LCMS m/z 534.0 (M-PMB+H)。
工程6: 1−(4−(5−シクロプロポキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH(10mL)中、1−(4−(5−シクロプロポキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(180mg、0.275mmol)の混合物に、Pd/C(18mg、10%)を加えた。この混合物をH
2雰囲気下、25℃で16時間撹拌した。この反応物を蒸発させ、分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、1−(4−(5−シクロプロポキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(46.27mg、0.085mmol、収率30.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 0.89-0.77 (m, 4H); ES-LCMS m/z 534.2 (M+H)。
実施例21: 1−(4−(5−メトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 3−ブロモ−5−メトキシピリジン 1−オキシド
DCM(50mL)中、3−ブロモ−5−メトキシピリジン(3.6g、19.15mmol)の混合物に、m−CPBA(3.96g、22.98mmol)を得た。この混合物を25℃で16時間撹拌した。反応残渣をDCM(100mL)と飽和Na2SO3溶液(100mL×2)とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた3−ブロモ−5−メトキシピリジン 1−オキシド(4g、14.70mmol、収率77%):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02-8.01 (m 1H), 7.92-7.91(m 1H), 7.03 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); ES-LCMS m/z 204.1, 206.1 (M+H)。
工程2: 5−ブロモ−2−クロロ−3−メトキシピリジン
DCM(40mL)中、3−ブロモ−5−メトキシピリジン 1−オキシド(2g、9.80mmol)の混合物に、POCl
3(18.27mL、196mmol)を加えた。この混合物を40℃で16時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、EA(100mL×2)と飽和NaHCO
3溶液(200mL)とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製した(PE/EA=10:1)。TLCにより生成物を含有することが判明した総ての画分(PE/EA=10:1、R
f=0.6)を合わせ、濃縮し、5−ブロモ−2−クロロ−3−メトキシピリジンの淡黄色油状物(1g、4.27mmol、収率43.6%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); ES-LCMS m/z 222.0, 224.0 (M+H)。
工程3: 2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−メトキシピリジン
フェニルメタノール(4.86g、45.0mmol)中、5−ブロモ−2−クロロ−3−メトキシピリジン(1g、4.50mmol)の混合物に、ナトリウム(0.310g、13.49mmol)を加えた。この混合物を100℃で16時間撹拌した。この混合物をDCM(100mL×2)と水(80mL)とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製した。TLC(PE/EA=10:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−メトキシピリジンの淡黄色油状物(1.5g、4.33mmol、収率96%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 3H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.81 (s, 3H); ES-LCMS m/z 294.0, 296.0 (M+H)。
工程4: 4−(6−(ベンジルオキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)アニリン
1,4−ジオキサン(30mL)および水(10.0mL)中、2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−メトキシピリジン(1g、3.40mmol)の混合物に、(4−アミノフェニル)ボロン酸塩酸塩(0.394mL、3.74mmol)、Cs
2CO
3(4.43g、13.60mmol)およびPdCl
2(dppf)(0.249g、0.340mmol)を加えた。この混合物をN
2雰囲気下、110℃で16時間撹拌した。残渣を濾過し、濾液を蒸発せ、シリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、4−(6−(ベンジルオキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)アニリン(800mg、2.481mmol、収率73.0%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (s, 2H); ES-LCMS m/z 307.0 (M+H)。
工程5: 5−(4−アミノフェニル)−3−メトキシピリジン−2(1H)−オン
塩酸(1587μl、52.2mmol)中、4−(6−(ベンジルオキシ)−5−メトキシピリジン−3−イル)アニリン(800mg、2.61mmol)の混合物を80℃で16時間撹拌した。反応残渣を濃縮し、5−(4−アミノフェニル)−3−メトキシピリジン−2(1H)−オン(500mg、2.312mmol、収率89%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.67-7.62 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H); ES-LCMS m/z 217.2 (M+H)。
工程6: 1−(4−(5−メトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(10mL)中、3−(4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−3−メチルオキセタン(250mg、0.915mmol)の混合物に、5−(4−アミノフェニル)−3−メトキシピリジン−2(1H)−オン(218mg、1.007mmol)およびEt
3N(0.255mL、1.830mmol)を加えた。この混合物を60℃で1時間撹拌した。次に、反応残渣を濃縮し、分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、1−(4−(5−メトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の桃色固体(131.55mg、0.269mmol、収率29.4%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 4H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2 Hz, 1H),6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.75 (s, 3H); ES-LCMS m/z 490.1 (M+H)。
実施例22: 1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1:(E)−3−(フラン−2−イル)アクリル酸
ピリジン(300mL)中、フラン−2−カルバルデヒド(30g、312mmol)およびマロン酸(35.7g、343mmol)の混合物に、室温でピペリジン(3.09mL、31.2mmol)を加え、この混合物を100℃で16時間撹拌した。この反応溶液を水(200mL)に注ぎ、6M塩酸で酸性化した。生じた沈澱を濾取し、(E)−3−(フラン−2−イル)アクリル酸(32g、227mmol、収率72.7%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 139.1 (M+H)。
工程2:(E)−3−(フラン−2−イル)アクリロイルアジド
THF(50mL)中、(E)−3−(フラン−2−イル)アクリル酸(25g、181mmol)およびEt
3N(30.3mL、217mmol)の混合物に、氷冷下でDPPA(54.8g、199mmol)を加えた。この混合物を25℃で4時間撹拌した。この反応溶液をEA(300mL)と飽和NaHCO
3水溶液(300mL)の混合物に注ぎ、この混合物をEA(200mL)で抽出した。抽出液を無水Na
2SO
4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をMeOHで洗浄し、(E)−3−(フラン−2−イル)アクリロイルアジド(24g、144mmol、収率80%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H)。
工程3: フロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン
トルエン(100mL)中、(E)−3−(フラン−2−イル)アクリロイルアジド(10g、61.3mmol)の混合物を100℃30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を1,2−ジクロロベンゼン(90g、613mmol)およびヨウ素(0.062g、0.245mmol)に溶かした。この混合物を180℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をMeOH(200mL)に溶かした。沈澱を濾去し、濾液を濃縮し、TBME(50mL)で洗浄し、フロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン(5g、31.5mmol、収率51.3%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.2, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 136.1 (M+H)。
工程4: 7−ブロモフロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン
MeCN(50mL)中、フロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン(5g、37.0mmol)の混合物に、0℃で10分かけて、MeCN中NBS(8.56g、48.1mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を0℃で1時間撹拌し、10分間室温まで温めた。この混合物に水(250mL)および飽和NaHCO
3水溶液(10mL)を加えた。灰白色固体を濾取し、乾燥させて7−ブロモフロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン(1.5g、5.96mmol、収率16.10%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 214.0, 215.9 (M+H)。
工程5: 1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中、7−ブロモフロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン(250mg、1.168mmol)の混合物に、1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(656mg、1.285mmol)、PdCl
2(dppf)(85mg、0.117mmol)およびCs
2CO
3(761mg、2.336mmol)を加えた。この混合物をN
2雰囲気下、マイクロ波下、110℃で30分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=15:1、R
f=0.6)により精製し、1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の黄色固体(45mg、0.082mmol、収率7.00%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61-7.51 (m, 4H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H); ES-LCMS m/z 518.0 (M+H)。
工程6: 1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH(10mL)中、1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(30mg、0.058mmol)の混合物に、Pd/C(3mg、0.028mmol)を加えた。この混合物(mixure)をH
2雰囲気下、25℃で48時間撹拌した。反応残渣を濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、塩基性条件)により精製し、1−(2−フルオロ−4−(4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−7−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(ure)の白色固体(17.18mg、0.032mmol、収率55.6%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.15 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H); ES-LCMS m/z 520.0 (M+H)。
実施例23: 1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 2−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル
DMF(50mL)中、2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル(5g、27.0mmol)の混合物に、NaH(1.620g、67.5mmol)およびMeI(4.22mL、67.5mmol)を加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物を水(100mL)で洗浄し、DCM(120mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製した。TLC(PE/EA=10:1、Rf=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリルの淡黄色油状物(4.8g、19.14mmol、収率70.9%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (dd, J = 8.4, 14.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 1.89 (s, 6H); ES-LCMS m/z 214.1 (M+H)。
工程2: 2−メチル−2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル
H
2SO
4(22.08g、225mmol)中、2−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(4.8g、22.51mmol)の混合物に、カリウムニトロペルオキソ酸(2.73g、27.0mol)を加えた。この混合物を0℃で15分間撹拌した。この混合物をEA(50mL×2)で抽出し、水(50mL)で洗浄し、有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、2−メチル−2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリルの淡黄色油状物(5g、17.04mmol、収率76%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 8.53 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H) 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H) 1.95 (s, 6H); ES-LCMS m/z 259.0 (M+H)。
工程3: 2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンニトリル
MeOH(100mL)中、2−メチル−2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(8g、31.0mmol)の混合物に、Pd/C(800mg、10%)を加えた。この混合物を25℃で15時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3:1)により精製した。TLC(PE/EA=3:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンニトリルの赤色油状物(6.7g、24.95mmol、収率81%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 1.77 (s, 6H); ES-LCMS m/z 229.1 (M+H)。
工程4: 1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(100mg、0.253mmol)の混合物に、Et
3N(0.053mL、0.379mmol)およびDPPA(84mg、0.303mmol)を加えた。この混合物を25℃で15分間撹拌した。次に、この混合物に、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンニトリル(69.3mg、0.303mmol)を加えた。この混合物を80℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=20:1、R
f=0.6)により精製し、1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の黄色固体(100mg、0.137mmol、収率54.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 621.1 (M+H)。
工程5: 1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
DCM(10mL)中、1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(100mg、0.161mmol)の混合物に、TFA(1mL、12.98mmol)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物にNH
4OH(5mL)を加えた後、反応残渣を濃縮した。残渣を分取HPLC(酸性条件;Instrument:DC;カラム:Gemini:C18 150
*25mm
*10uL;移動相A:水+0.1%HCl;移動相B:MeCN;流速:25mL/分;流動時間:15分;勾配プロフィールディスクリプション:25−55(B%))により精製し、1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素塩酸塩の黄色固体(19.12mg、0.036mmol、収率22.10%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 501.1 (M+H)。
実施例24: 1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 2−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル
DMF(100mL)中、2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル(10g、54.0mmol)の混合物に、MeI(3.38mL、54.0mmol)およびNaH(2.59g、64.8mmol)を得た。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水で洗浄し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、Rf=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリルの淡黄色油状物(8g、34.1mmol、収率63.2%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87-7.81 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程2: 2−メチル−2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル
H
2SO
4(39.4g、402mmol)中、2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(8g、40.2mmol)の混合物に、カリウムニトロペルオキソ酸(4.87g、48.2mmol)を加えた。この混合物を0℃で15分間撹拌した。この混合物をEA(50mL×2)で抽出し、水(50mL)で洗浄し、有機層得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリルと2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミドの淡黄色混合物(7.8g、19.17mmol、収率47.7%)を得た。TLC (PE/EA=5:1, R
f=0.6):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.65-8.58 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程3: 2−メチル−2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル
DCM(100mL)中、2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド(7.8g、29.7mmol)の混合物に、Et
3N(8.29mL、59.5mmol)およびTFAA(6.30mL、44.6mmol)を加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物を水で洗浄した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(7.5g、26.1mmol、収率88%)。TLC (PE/EA=5:1, R
f 0.6):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.65-8.58 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程4: 2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンニトリル
MeOH(100mL)中、2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(9g、36.9mmol)の混合物に、Pd/C(90mg、10%)を加えた。この混合物をH
2雰囲気下、25℃で16時間撹拌した。反応残渣を濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3:1)により精製した。TLC(PE/EA=3:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリルの淡黄色油状物(7g、29.4mmol、収率80%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 215.1 (M+H)。
工程5: 1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(200mg、0.506mmol)の混合物に、Et
3N(0.106mL、0.759mmol)およびDPPA(167mg、0.607mmol)を得た。この混合物を25℃で15分間撹拌した。次に、この混合物に、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(130mg、0.607mmol)を加えた。この混合物を80℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=15:1、R
f=0.6)により精製し、1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の黄色固体(10mg、0.014mmol、収率2.77%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 607.1 (M+H)。
工程6: 1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
DCM(10mL)中、1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(10mg、0.016mmol)の混合物に、TFA(1mL、12.98mmol)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、NH
4OH(0.5mL)を加えた。次に、反応残渣を濃縮し、分取HPLC(カラム:ASB C18 150
*25mm;移動相A:水+0.1%HCl;移動相B:MeCN;流速:25mL/分;勾配プロフィールディスクリプション:32−62(B%))により精製し、1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素塩酸塩の灰白色固体(3.14mg、5.91μmol、収率35.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 487.1 (M+H); TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f = 0.4)。
実施例25: 1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 2−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル
DMF(100mL)中、2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル(10g、54.0mmol)の混合物に、MeI(3.38mL、54.0mmol)およびNaH(2.59g、64.8mmol)を加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水で洗浄し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、Rf=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリルの淡黄色油状物(8g、34.1mmol、収率63.2%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87-7.81 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程2: 2−メチル−2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル
H
2SO
4(39.4g、402mmol)中、2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(8g、40.2mmol)の混合物に、カリウムニトロペルオキソ酸(4.87g、48.2mmol)を加えた。この混合物を0℃で15分間撹拌した。この混合物をEA(50mL×2)で抽出し、水(50mL)で洗浄し、有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリルおよび2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミドの淡黄色混合物(7.8g、19.17mmol、収率47.7%)を得た。TLC (PE/EA = 5:1、R
f = 0.6):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.65-8.58 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程3: 2−メチル−2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル
DCM(100mL)中、2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド(7.8g、29.7mmol)の混合物に、Et
3N(8.29mL、59.5mmol)およびTFAA(6.30mL、44.6mmol)を加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物を水で洗浄した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(7.5g、26.1mmol、収率88%)。TLC (PE/EA = 5:1、R
f 0.6):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.65-8.58 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
工程4: 2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンニトリル
MeOH(100mL)中、2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(9g、36.9mmol)の混合物に、Pd/C(90mg、10%)を加えた。この混合物をH
2雰囲気下、25℃で6時間撹拌した。反応残渣を濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3:1)により精製した。TLC(PE/EA=3:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル) プロパンニトリルの淡黄色油状物(7g、29.4mmol、収率80%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 215.1 (M+H)。
工程5: 1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(100mg、0.253mmol)の混合物に、Et
3N(0.053mL、0.379mmol)およびDPPA(84mg、0.303mmol)を加えた。この混合物を25℃で15分間撹拌した。次に、この混合物に、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(65.0mg、0.303mmol)を加えた。この混合物を80℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=20:1、R
f=0.6)により精製し、1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の黄色固体(100mg、0.132mmol、収率52.1%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 607.1 (M+H)。
工程6: 1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
DCM(10mL)中、1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(100mg、0.165mmol)の混合物に、TFA(1mL、12.98mmol)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。NH
4OH(5mL)を加え、この混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(酸性条件;カラム:ASB C18 150
*25mm;移動相A:水+0.1%HCl;移動相B:MeCN;流速:25mL/分;流動時間:15分;勾配プロフィールディスクリプション:36−66(B%))により精製し、1−(4−(1−シアノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素塩酸塩の黄色固体(18.56mg、0.035mmol、収率21.41%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 487.1 (M+H)。
実施例26: 1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 2−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル
DMF(50mL)中、2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル(5g、27.0mmol)の混合物に、NaH(1.620g、67.5mmol)およびMeI(4.22mL、67.5mmol)を加えた。この混合物を25℃で16時間撹拌した。この混合物を水(100mL)で洗浄し、DCM(120mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製した。TLC(PE/EA=10:1、Rf=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリルの淡黄色油状物(4.8g、19.14mmol、収率70.9%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (dd, J = 8.4, 14.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 1.89 (s, 6H); ES-LCMS m/z 214.1 (M+H)。
工程2: 2−メチル−2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル
H
2SO
4(22.08g、225mmol)中、2−メチル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(4.8g、22.51mmol)の混合物に、カリウムニトロペルオキソ酸(2.73g、27.0mol)を加えた。この混合物を0℃で15分間撹拌した。この混合物をEA(50mL×2)で抽出し、水(50mL)で洗浄し、有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、2−メチル−2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリルの淡黄色油状物(5g、17.04mmol、収率76%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.95 (s, 6H); ES-LCMS m/z 259.0 (M+H)。
工程3: 2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンニトリル
MeOH(100mL)中、2−メチル−2−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(8g、31.0mmol)の混合物に、Pd/C(800mg、10%)を加えた。この混合物をH
2雰囲気下、25℃で15時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3:1)により精製した。TLC(PE/EA=3:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンニトリルの赤色油状物(6.7g、24.95mmol、収率81%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 1.77 (s, 6H); ES-LCMS m/z 229.1 (M+H)。
工程4: 1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(200mg、0.506mmol)の混合物に、Et
3N(0.106mL、0.759mmol)およびDPPA(167mg、0.607mmol)を得た。この混合物を25℃で15分間撹拌した。次に、この混合物に、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンニトリル(139mg、0.607mmol)を得た。この混合物を80℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=15:1、R
f=0.6)により精製し、1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の黄色固体(10mg、0.014mmol、収率2.71%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (s., 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.84 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 501.2 (M-PMB+H)。
工程5: 1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
DCM(10mL)中、1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(10mg、0.016mmol)の混合物に、TFA(1mL、12.98mmol)を得た。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、NH
4OH(1mL)を加えた。残渣を分取HPLC(Instrument:DC;カラム:Gemini:C18 150
*25mm
*10uL;移動相A:水+0.1%HCl;移動相B:MeCN;流速:25mL/分;流動時間:15分;勾配プロフィールディスクリプション:30−60(B%))により精製し、1−(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素塩酸塩の灰白色固体(5.81mg、10.28μmol、収率63.8%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 501.1 (M+H)。
実施例27: 1−(5’−エトキシ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 5−ブロモ−2−イソシアナトピリジン
THF(20mL)中、5−ブロモピリジン−2−アミン(900mg、5.20mmol)の混合物に、トリホスゲン(509mg、1.717mmol)を加えた。この混合物を60℃で1時間撹拌した。LCMS反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、5−ブロモ−2−イソシアナトピリジン(912mg、3.97mmol、収率76%)を得た。
工程2: 1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(20mL)中、5−ブロモ−2−イソシアナトピリジン(500mg、2.51mmol)の混合物に、Et
3N(0.700mL、5.03mmol)および4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(621mg、2.51mmol)を加えた。この混合物を60℃で12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=2:1、R
f0.2)により精製し、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(426mg、0.834mmol、収率33.2%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83(dd, J =2.4, 8.8 Hz, 2H), 7.61(dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.63 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H); ES-LCMS m/z 446.0 (M+H)。
工程3: 1−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中、1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(200mg、0.448mmol)の混合物に、N
2下で、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(173mg、0.448mmol)、PdCl
2(dppf)(32.8mg、0.045mmol)およびCs
2CO
3(292mg、0.896mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波下、110℃で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、TLC(DCM/MeOHc=30:1、R
f0.3)により精製し、1−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(112mg、0.157mmol、収率35.0%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.43 (t, J =7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 625.1(M+H)。
工程4: 1−(5’−エトキシ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH(5mL)中、1−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(100mg、0.160mmol)の混合物に、Pd/C(17.04mg、0.160mmol)を加えた。この混合物をH
2下、20℃で12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、HPLCにより精製し、1−(5’−エトキシ−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(31.83mg、0.063mmol、収率39.4%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) 11.80 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.4,8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.63(s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 505.0(M+H)。
実施例28: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素
工程1: 1−(6−アセチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(0.2g、0.506mmol)の混合物に、20℃で、Et3N(0.102g、1.012mmol)、DPPA(0.209g、0.759mmol)および1−(5−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エタノン(0.103g、0.506mmol)を加えた。この混合物を80℃で2時間撹拌した。TLC(DCM/MeOH=15:1、Rf0.3)およびLCMS反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、TLC(DCM/MeOH=15:1、Rf0.3)により精製し、1−(6−アセチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(45mg、0.075mmol、収率14.91%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.55 (s., 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.87-6.83 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.12 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.33 (d, J = 1.5 Hz, 3H);ES-LCMS m/z 597.2 (M+H)。
工程2: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素
THF(10mL)中、1−(6−アセチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(22mg、0.037mmol)の混合物に、0℃で、MeMgBr(0.111mL、0.111mmol)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。TLC(DCM/MeOH=15:1、R
f0.4)は、反応が完了していたことを示した。この反応物をH
2O(0.2mL)およびHCl水溶液(0.1mL、1N)で急冷した。この混合物を濾過し、濾液を乾燥させ、真空濃縮し、残渣をTLC(DCM/MeOH=10:1、R
f0.2)および分取HPLCにより精製し、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素を得た(2.07mg、4.18μmol、収率11.32%):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) 9.14 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 493.1(M+H)。
実施例29: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素
工程1: 1−(6−アセチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
ジオキサン(10mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(0.2g、0.506mmol)の混合物に、20℃で、Et3N(0.102g、1.012mmol)、DPPA(0.209g、0.759mmol)および1−(5−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エタノン(0.103g、0.506mmol)を加えた。この混合物を80℃で2時間撹拌した。TLC(DCM/MeOH=15:1、Rf0.3)およびLCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物を真空濃縮し、残渣をTLC(DCM/MeOH=15:1、Rf0.3)により精製し、1−(6−アセチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(50mg、0.064mmol、収率12.68%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91-6.87 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.15 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (d, J = 2.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 597.1 (M+H)。
工程2: 1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素
THF(10mL)中、1−(6−アセチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(50mg、0.084mmol)の混合物に、20℃で、MeMgBr(0.251mL、0.251mmol)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。TLC(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.5)は、反応が完了していたことを示した。この反応物を水(0.3mL)で急冷した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をTLC(DCM/MeOH=10:1、R
f0.5)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(20mg、0.023mmol、収率27.4%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) 8.41 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89-6.85 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.49-1.42 (m, 3H); ES-LCMS m/z 493.1 (M-PMB+H)。
工程3: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素
MeOH(10mL)中、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(20mg、0.033mmol)の混合物に、N
2下で、Pd/C(3.47mg、0.033mmol、10%)を加えた。この混合物をH
2雰囲気下で1時間撹拌した。LCMSおよびTLC(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.3)は、反応が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を分取HPLCにより精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(3.91mg、7.83μmol、収率23.97%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) 9.01 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H);ES-LCMS m/z 493.1(M+H)。
実施例30: 1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−1−ニトロベンゼン
DCM(20mL)中、5−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(0.5g、2.174mmol)の溶液に、0℃で、DAST(0.431mL、3.26mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。2時間後、TLC分析(PE/EA=3/1)は、出発材料が消失したことを示した。この混合物を氷に注いだ。得られた混合物をDCM(50mL)により抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−1−ニトロベンゼン(0.5g、1.936mmol、収率89%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12-8.09 (m, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.51-7.24 (m, 1H)。
工程2: 4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)アニリン
MeOH(30mL)中、4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−1−ニトロベンゼン(0.5g、1.984mmol)および亜鉛(1.297g、19.84mmol)の溶液に、NH
4Cl(1.061g、19.84mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で一晩撹拌した。TLC分析(PE/EA=3/1)が、出発材料が消失したことを示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これをEA(60mL)に溶かし、H
2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EA=3/1)により精製し、4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)アニリンの黄色固体(0.26g、0.713mmol、収率36.0%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.35 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.69-6.41 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 (brs, 2H); ES-LCMS m/z 221.9, 224.0 (M+H)。
工程3: 1−(4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(10mL)中、4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)アニリン(100mg、0.450mmol)の溶液に、トリホスゲン(46.8mg、0.158mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で撹拌した。30分後、LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−1−イソシアナトベンゼン(110mg、0.417mmol、収率93%)を得た。THF(10mL)中、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(153mg、0.532mmol)、Et
3N(0.124mL、0.887mmol)およびDMAP(10.84mg、0.089mmol)の溶液に、THF(10mL)中、4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−1−イソシアナトベンゼン(110mg、0.444mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を70℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製し、1−(4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の固体(130mg、0.172mmol、収率38.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.03-6.76 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.96 (m, 8H), 1.30 (m, 3H); ES-LCMS m/z 535.1, 537.1 (M+H)。
工程4: 1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(3mL)および水(3.00mL)中、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(72.0mg、0.187mmol)、1−(4−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(100mg、0.187mmol)、PdCl
2(dppf)−DCM付加物(15.25mg、0.019mmol)およびCs
2CO
3(122mg、0.374mmol)の溶液を110℃で15分間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(60mL)に溶かし、H
2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製し、1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(60mg、0.063mmol、収率33.8%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.95-7.88 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 7.67-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.65 (m, 2H), 3.56-3.55 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 8H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 714.3 (M+H)。
工程5: 1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH中HCl(10mL、175mmol)中、1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(60mg、0.084mmol)の溶液を25℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取HPLCにより精製し、1−(2−(ジフルオロメチル)−4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素二塩酸塩の白色固体(21.83mg、0.033mmol、収率39.0%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.10-5.83 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 4H), 3.72-3.26 (m, 8H), 3.12 (m, 2H), 1.49 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 594.2 (M+H)。
実施例31: 1−(4−((5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−オール
アセトン(60mL)および水(60mL)中、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(2g、5.19mmol)およびNaHCO3(3.05g、36.3mmol)の溶液に、0℃で一晩、二水和物(3.12g、26.0mmol)を滴下した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(100mL)に溶かし、H2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)により精製し、5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−オールの黄色固体(1.3g、4.72mmol、収率91%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.32 (m, 2H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 276.1 (M+H)。
工程2: 3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4−ニトロフェノキシ)ピリジン
MeCN(30mL)中、5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−オール(0.3g、1.090mmol)、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(0.161g、1.144mmol)およびK
2CO
3(0.301g、2.179mmol)の溶液を70℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(60mL)に溶かし、H
2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製し、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4−ニトロフェノキシ)ピリジンの黄色固体(0.39g、0.924mmol、収率85%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 397.1 (M+H)。
工程3: 4−((5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)アニリン
MeOH(80mL)中、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4−ニトロフェノキシ)ピリジン(390mg、0.981mmol)および亜鉛(642mg、9.81mmol)の溶液に、NH
4Cl(525mg、9.81mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したこと を示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、これをDCM(60mL)に溶かし、H
2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)により精製し、4−((5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)アニリン(250mg、0.646mmol、収率65.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.36-7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 6.77-6.71 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 367.0 (M+H)。
工程4: 1−(4−((5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(10mL)中、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(60mg、0.209mmol)の溶液に、トリホスゲン(21.69mg、0.073mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で撹拌した。30分後、TLC分析(PE/EA=3/1)は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、1−エチル−4−(4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジンの褐色油状物(65mg、0.197mmol、収率94%)を得た。THF(10mL)中、4−((5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)アニリン(50mg、0.136mmol)およびEt
3N(44mg、0.4mmol)の溶液に、THF(10mL)中、1−エチル−4−(4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(64.1mg、0.205mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を70℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をH
2Oで洗浄した。残渣を分取TLCにより精製し、1−(4−((5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(50mg、0.070mmol、収率51.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 5H), 6.99-6.95 (m, 3H), 6.89 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.31-2.65 (m, 8H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 680.1 (M+H)。
工程5: 1−(4−((5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH中HCl(5mL、20.00mmol)中、1−(4−((5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(50mg、0.074mmol)の溶液を25℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取HPLCにより精製し、1−(4−((5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素二塩酸塩の無色の油状物(34.97mg、0.054mmol、収率74.0%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.46-7.44 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.70-3.47 (m, 8H), 3.30-3.19 (m, 2H), 1.44-1.36 (m, 6H); ES-LCMS m/z 560.2 (M+H)。
実施例32: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 1−エチル−4−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン
DCM(60mL)中、5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2g、10.41mmol)および1−エチルピペラジン(1.783g、15.62mmol)の溶液を20℃で撹拌した。2時間後、NaBH(OAc)3(6.62g、31.2mmol)を加えた。得られた混合物を20℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をH2O(30mL)に溶かし、NaHCO3水溶液でpH8に調整した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過した後、濾液を濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=0から20/1)により精製し、1−エチル−4−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジンの黄色油状物(3g、8.74mmol、収率84%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ7.78-7.75 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.24 (br. s., 4H), 3.13 (m, 2H), 2.77 (br. s., 4H), 1.34 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 291.1 (M+H)。
工程2: 1−エチル−4−(5−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン
H
2SO
4(6mL、113mmol)中、1−エチル−4−(5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(3g、10.33mmol)の溶液に、硝酸(0.716g、11.37mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を50℃で2時間撹拌した。TLC分析(PE/EA=10/1)が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をNaOH水溶液でpH8に調整し、EA(50mL×2)で抽出した。有機層をH
2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。Na
2SO
4で乾燥させた後、濾過した。濾液を濃縮し、1−エチル−4−(5−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジンの黄色油状物(2.2g、6.56mmol、収率63.5%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)δ8.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 10H), 1.14 - 1.10 (m, 3H); ES-LCMS m/z 336.1 (M+H)。
工程3: 4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン
MeOH(100mL)中、1−エチル−4−(5−フルオロ−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(2.2g、6.56mmol)および亜鉛(4.29g、65.6mmol)の溶液に、NH
4Cl(3.51g、65.6mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を20℃で12時間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、これを分取HPLC(移動相A:0.05%NH
3.H
2O溶液を含む水/ 移動相B:MeCN/ 流速:80mL/分/ 検出:UV220nm/254nm / カラム:Phenomenex Gemini C18 250
*50mm,10um/ カラム温度:室温/ 勾配プロフィールディスクリプション:40−70(B%))により精製し、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリンの黄色固体(0.7g、2.265mmol、収率34.5%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)δ7.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.74 - 2.15 (m, 10H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 306.1 (M+H)。
工程4: 1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(300mg、0.759mmol)、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(232mg、0.759mmol)、DPPA(313mg、1.138mmol)およびEt
3N(0.159mL、1.138mmol)の溶液をN
2雰囲気下、70℃で12時間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をEA(30mL)とH
2O(20mL)とで分液し、EA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得、これを分取TLC(DCM/MeOH=15/1、R
f=0.4)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の褐色固体(200mg、0.272mmol、収率35.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz,CD
3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.18 (m, 3H), 3.04 - 2.87 (m, 4H), 2.83 - 2.52 (m, 7H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 3H); ES-LCMS m/z 578.2 (M+H-PMB)。
工程5: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
DCM中TFA(5mL、3.72mmol)中、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(200mg、0.287mmol)の溶液を25℃で撹拌した。0.5時間後、LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去した。残渣をMeCNに溶かし、NH
3.H
2OでpH8に調整した。この混合物を濃縮し、これを分取HPLC(Instrument:Gilson GX 281/ カラム:Gemini 150
*25mm
*5um / カラム温度:30℃/ 移動相:A:0.05%アンモニア溶液を含む水 B:MeCN/ 流速:25mL/分/ 勾配プロフィールディスクリプション:40−70(B%))により精製した。凍結乾燥後、1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(40mg、0.069mmol、収率24.16%)が得られた:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.78 - 2.38 (m, 13H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 578.3 (M+H)。
実施例33: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 4,6−ジメチル−5−ニトロピリミジン−2−オール
スルファミン酸(10mL、24.17mmol)中、4,6−ジメチルピリミジン−2−オール(3g、24.17mmol)の溶液に、0℃で硝酸(1.620mL、36.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を0℃でNaOH水溶液に加え、pH8に調整した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、および塩。この混合物をMeOH(200mL)に懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30/1から10/1)により精製し、4,6−ジメチル−5−ニトロピリミジン−2−オールの黄色固体(1.6g、8.99mmol、収率37.2%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.51 (s, 6H); ES-LCMS m/z 170.1 (M+H)。
工程2: 2−クロロ−4,6−ジメチル−5−ニトロピリミジン
POCl
3(5mL、53.8mmol)中、4,6−ジメチル−5−ニトロピリミジン−2−オール(0.5g、2.96mmol)の溶液に、N,N−ジメチルアニリン(0.036g、0.296mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を氷水に加え、Na
2CO
3水溶液でpH8に調整した。この混合物を濾過した。このケークを乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)により精製し、2−クロロ−4,6−ジメチル−5−ニトロピリミジン(130mg、0.606mmol、収率20.52%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 2.54 (s, 6H); ES-LCMS m/z 188.1 (M+H)。
工程3: 2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン−5−アミン
MeOH(20mL)中、2−クロロ−4,6−ジメチル−5−ニトロピリミジン(130mg、0.693mmol)および亜鉛(45.3mg、0.693mmol)の溶液に、NH
4Cl(37.1mg、0.693mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)により精製し、2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン−5−アミンの白色固体(80mg、0.508mmol、収率73.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 2.33 (s, 6H)。
工程4: 1−(2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(10mL)中、2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン−5−アミン(50mg、0.317mmol)の溶液に、トリホスゲン(33.0mg、0.111mmol)を得た。得られた混合物を70℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去し、2−クロロ−5−イソシアナト−4,6−ジメチルピリミジン(50mg、0.257mmol、収率81%)を得た。THF(10mL)中、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(94mg、0.327mmol)およびEt
3N(0.114mL、0.817mmol)の溶液に、THF(10mL)中、2−クロロ−5−イソシアナト−4,6−ジメチルピリミジン(50mg、0.272mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を70℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(60mL)に溶かし、H
2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(DCM/MeOH=10/1)により精製し、1−(2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(80mg、0.167mmol、収率61.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.88 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.04 (m, 8H), 2.49 (m, 8H), 1.37 (m, 3H); ES-LCMS m/z 471.0 (M+H)。
工程5: 1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(40.9mg、0.106mmol)、1−(2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(50mg、0.106mmol)、PdCl
2(dppf)−DCM付加物(8.67mg、10.62μmol)およびCs
2CO
3(69.2mg、0.212mmol)の溶液を110℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をEA(60mL)に溶かし、H
2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(20mg、0.024mmol、収率22.77%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.81-2.62 (m, 10H), 2.53 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 694.2 (M+H)。
工程6: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH中HCl(10mL、175mmol)中、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(40mg、0.058mmol)の溶液を20℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取HPLCにより精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素三塩酸塩(7.79mg、10.92μmol、収率18.94%)を黄色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 4H), 3.68-3.47 (m, 8H), 2.95 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 574.2 (M+H)。
実施例34: 1−(4−(4−エトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 5−ブロモ−2−クロロ−4−エトキシピリミジン
新鮮な切削ナトリウム(0.202g、8.78mmol)をEtOH(50mL)に加えた。得られた混合物を25℃で撹拌した。ナトリウムが消失した後、この混合物に5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(2g、8.78mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去し、5−ブロモ−2−クロロ−4−エトキシピリミジンの白色固体(2g、6.22mmol、収率70.9%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 4.54-4.49 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 236.9, 238.9 (M+H)。
工程2: 5−ブロモ−4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン
DMF(30mL)中、(4−メトキシフェニル)メタノール(0.640g、4.63mmol)の溶液に、NaH(0.202g、5.05mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。30分後、5−ブロモ−2−クロロ−4−エトキシピリミジン(1g、4.21mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(60mL)に溶かし、H
2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン(180mg、0.425mmol、収率10.08%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.55-4.50 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338.9, 340.9 (M+H)。
工程3: 1−(4−(4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(9mL)および水(3mL)中、5−ブロモ−4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン(100mg、0.295mmol)、(3−フルオロ−4−(3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)ボロン酸(126mg、0.295mmol)、PdCl
2(dppf)(21.57mg、0.029mmol)およびCs
2CO
3(192mg、0.590mmol)の溶液をマイクロ波上、110℃で15分間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(60mL)に溶かし、H
2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EA=2/1)により精製し、1−(4−(4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の油状物(70mg、0.086mmol、収率29.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 4H), 6.92 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.89 (m, 2H), 4.63-4.53 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.39 (m, 3H); ES-LCMS m/z 643.1 (M+H)。
工程4: 1−(4−(4−エトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
DCM中TFA(5mL、7.44mmol)中、1−(4−(4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(40mg、0.062mmol)の溶液を25℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をK
2CO
3水溶液でpH8に調整した。溶媒を真空で除去した。残渣をMeOHに溶かし、濾過した。濾液を分取HPLCにより精製し、1−(4−(4−エトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(18mg、0.034mmol、収率55.3%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.12 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93-4.91 (m, 2H), 4.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.52-4.47 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 523.2 (M+H)。
実施例35: 1−(4−(2−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 3−ブロモ−6−クロロ−2−エトキシピリジン
親切な切削ナトリウム(0.101g、4.41mmol)をEtOH(50mL)に加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。固体が溶解した後、3−ブロモ−2,6−ジクロロピリジン(1g、4.41mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(60mL)に溶かし、H2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=20/1)により精製し、3−ブロモ−2−クロロ−6−エトキシピリジン、3−ブロモ−2,6−diエトキシピリジンと3−ブロモ−6−クロロ−2−エトキシピリジンの混合物の白色固体(930mg、3.85mmol、収率87%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 235.9, 237.9 (M+H)。
工程2: 3−ブロモ−2−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン
DMF(20mL)中、(4−メトキシフェニル)メタノール(257mg、1.861mmol)の溶液に、0℃で、NaH(135mg、3.38mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。0.5時間後、3−ブロモ−6−クロロ−2−エトキシピリジン(400mg、1.691mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(60mL)に溶かし、H
2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーおよびキラルHPLCにより精製し、3−ブロモ−2−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジンの白色固体(100mg、0.296mmol、収率17.48%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338.0, 340.0 (M+H)。
工程3: 1−(4−(2−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中、3−ブロモ−2−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(30mg、0.089mmol)、(3−フルオロ−4−(3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)ボロン酸(45.6mg、0.106mmol)、PdCl
2(dppf)−DCM付加物(7.24mg、8.87μmol)およびCs
2CO
3(57.8mg、0.177mmol)の溶液を、マイクロ波上、110℃で15分間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をEA(20mL)で抽出し、H
2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EA=3/1)により精製し、1−(4−(2−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(30mg、0.044mmol、収率49.5%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.03 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.89-4.88 (m, 2H), 4.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 642.2 (M+H)。
工程4: 1−(4−(2−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
DCM中TFA(5mL、3.72mmol)中、1−(4−(2−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(30mg、0.047mmol)の溶液を25℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をNa
2CO
3水溶液でpH7調整した。溶媒を真空で除去した。残渣をMeOH(5mL)に溶かし、濾過し、分取HPLCにより精製し、1−(4−(2−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(3mg、5.70μmol、収率12.20%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.02 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90-4.88 (m, 2H), 4.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.38-4.33 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 522.0 (M+H)。
実施例36: 1−(2−フルオロ−4−(5−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−オール
HBr水溶液(5mL、48%)中、5−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシピリジン(300mg、1.456mmol)の溶液を80℃で一晩撹拌した。TLC分析(DCM/MeOH=10/1)が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去し、5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−オールの灰白色固体(0.2g、1.042mmol、収率71.5%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 192.0; 193.9 (M+H)。
工程2: 1−(2−フルオロ−4−(5−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(6mL)および水(2mL)中、1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(300mg、0.588mmol)、5−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−オール(135mg、0.705mmol)、PdCl
2(dppf)−DCM付加物(48.0mg、0.059mmol)およびCs
2CO
3(575mg、1.764mmol)の溶液をマイクロ波上、110℃で15分間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をH
2O(20mL)に溶かし、EA(30mL)で抽出した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、これを分取TLC(DCM/MeOH=10/1)および分取HPLC(中性条件)により精製し、1−(2−フルオロ−4−(5−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(8mg、0.016mmol、収率2.75%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 2H), 4.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H); ES-LCMS m/z 496.0 (M+H)。
実施例37: 1−(2−フルオロ−4−(4−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: (4−フルオロピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
THF(80mL)中、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.072g、0.152mmol)、2−クロロ−4−フルオロピリジン(1g、7.60mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(4.45g、38.0mmol)、Pd2(dba)3(0.070g、0.076mmol)およびCs2CO3(12.39g、38.0mmol)の溶液をN2下、80℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をH2O(100mL)で洗浄し、EA(100mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、(4−フルオロピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.3g、5.55mmol、収率73.1%)を淡黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20-8.16 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 1.52 (s, 9H); ES-LCMS m/z 213.1 (M+H)。
工程2: 4−フルオロピリジン−2−アミン
MeOH中HCl(50mL、200mmol)中、(4−フルオロピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(0.7g、3.30mmol)の溶液を25℃で撹拌した。TLC分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去し、4−フルオロピリジン−2−アミン塩酸塩の固体(0.5g、3.20mmol、収率97%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.96 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H); ES-LCMS m/z 134.9 (M+Na)。
工程3: 5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−アミン
MeCN(20mL)中、4−フルオロピリジン−2−アミン(0.6g、4.04mmol)の懸濁液に、Et
3N(0.563mL、4.04mmol)を加えた。この固体は総て溶解した。次に、NBS(0.719g、4.04mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で一晩撹拌した。LCMS分析は、50%の生成物を示したに過ぎなかった。NBS(0.719g、4.04mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(100mL)に溶かし、H
2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EA=3/1)により精製、5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−アミンの灰白色固体(0.3g、1.319mmol、収率32.7%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.55 (brs, 2H); ES-LCMS m/z 192.9 (M+H)。
工程4: 5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−オール
5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−アミン(100mg、0.524mmol)を50%H
3PO
2水溶液(691mg、5.24mmol)および水(3mL)と混合した。この混合物を約2℃まで冷却し、温度を5℃より低く維持し、激しく撹拌しながら、水(1mL)中、NaNO
2(43.3mg、0.628mmol)の溶液を加えた。この混合物をより低い温度で30分間、次いで、室温でさらに12時間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、生じた沈澱を濾過し、水で洗浄した。ケークを乾燥させ、濃縮し、5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−オールの黄色油状物(80mg、0.417mmol、収率80%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 191.9, 193.9 (M+H)。
工程5: 1−(2−フルオロ−4−(4−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中、5−ブロモ−4−フルオロピリジン−2−オール(40mg、0.208mmol)、(3−フルオロ−4−(3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)ボロン酸(107mg、0.250mmol)、Cs
2CO
3(136mg、0.417mmol)およびPdCl
2(dppf)(15.24mg、0.021mmol)の溶液を110℃で15分間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をEA(20mL)に溶かし、H
2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10/1)により精製し、1−(2−フルオロ−4−(4−フルオロ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(2.88mg、5.81μmol、収率2.79%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H); ES-LCMS m/z 496.1 (M+H)。
実施例38: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(5mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(100mg、0.253mmol)およびEt3N(0.053mL、0.379mmol)の溶液に、DPPA(84mg、0.303mmol)を加えた。10分後、3−(トリフルオロメチル)アニリン(61.1mg、0.379mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製し、1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(10mg、0.018mmol、収率7.14%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 554.1 (M+H)。
工程2: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH中HCl(2mL、8.00mmol)中、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(10mg、0.018mmol)の溶液を25℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取HPLC(Instrument: DB /カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:30−60(B%))により精製した。凍結乾燥後、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素塩酸塩の黄色固体(3mg、6.23μmol、収率34.5%)が得られた:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.34 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 434.1 (M+H)。
実施例39: 1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−2−(7−オキソ−6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 1−(6−アセチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
THF(5mL)中、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−アミン(65mg、0.453mmol)の溶液に、トリホスゲン(53.7mg、0.181mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で撹拌した。30分後、LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、2−クロロ−5−イソシアナト−4−メチルピリミジン(70mg、0.397mmol、収率88%)を得た。THF(5mL)中、1−(5−アミノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エタノン(75mg、0.367mmol)およびEt3N(0.154mL、1.102mmol)の溶液に、THF(5mL)中、2−クロロ−5−イソシアナト−4−メチルピリミジン(68.5mg、0.404mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を50℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をEAに溶かし、H2Oで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、これを分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製し、1−(6−アセチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の黄色固体(50mg、0.134mmol、収率36.4%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.03 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); ES-LCMS m/z 374.0 (M+H)。
工程2: 1−(6−アセチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−(7−(ベンジルオキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(9mL)および水(3mL)中、7−(ベンジルオキシ)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フロ[2,3−c]ピリジン(56.4mg、0.161mmol)、1−(6−アセチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(60mg、0.161mmol)、PdCl
2(dppf)(11.75mg、0.016mmol)およびCs
2CO
3(105mg、0.321mmol)の溶液をマイクロ波上、110℃で15分間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をEA(30mL)に溶かし、H
2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EA=1/1)により精製し、1−(6−アセチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−(7−(ベンジルオキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の褐色固体(60mg、0.107mmol、収率66.4%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)δ9.18 (s, 1H), 8.97-8.92 (m, 2H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); ES-LCMS m/z 563.0 (M+H)。
工程3: 1−(2−(7−(ベンジルオキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素
THF(5mL)中、1−(6−アセチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(2−(7−(ベンジルオキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(60mg、0.107mmol)の溶液に、20℃で、塩化メチルマグネシウム(0.356mL、1.067mmol)を加えた。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物を飽和NH
4Clで急冷した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、これを分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製し、1−(2−(7−(ベンジルオキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(30mg、0.051mmol、収率47.8%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)δ9.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 5.62 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); ES-LCMS m/z 579.1 (M+H)。
工程4: 1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−2−(7−オキソ−6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリミジン−5−イル)尿素
MeOH(5mL)中、1−(2−(7−(ベンジルオキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素(15mg、0.026mmol)およびPd/C(10mg、10%)の溶液をH
2雰囲気下、20℃で撹拌した。0.5時間、TLC分析(DCM/MeOH=20/1)は、出発材料が消失したことを示した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、これを分取HPLC(中性条件下)により精製し、1−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−3−(4−メチル−2−(7−オキソ−6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−4−イル)ピリミジン−5−イル)尿素の白色固体(3.29mg、6.74μmol、収率26.0%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD)δ9.08 (s, 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.61 (s, 6H); ES-LCMS m/z 489.1 (M+H)。
実施例40: 1−(2−フルオロ−4−(2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(1.5mL)および水(0.5mL)中、5−ブロモ−6−メチルピリジン−2−オール(17.69mg、0.094mmol)、1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(40mg、0.078mmol)、PdCl
2(dppf)(5.74mg、7.84μmol)およびCs
2CO
3(51.1mg、0.157mmol)の溶液をマイクロ波上、110℃で15分間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をEA(20mL)に溶かし、H
2O(10mL)で洗浄した。合わせた有機抽出液をブライン(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製した。凍結乾燥後、1−(2−フルオロ−4−(2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(10.21mg、0.020mmol、収率26.1%)が得られた:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.13 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.89-4.88 (m, 2H), 4.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.72 (s, 3H); ES-LCMS m/z 492.1 (M+H)。
実施例41: 1−(5−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 3−(4−(3−(5−ブロモ−3−メチルピラジン−2−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル
THF(30mL)中、5−ブロモ−3−メチルピラジン−2−アミン(200mg、1.064mmol)の溶液に、トリホスゲン(110mg、0.372mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去し、5−ブロモ−2−イソシアナト−3−メチルピラジン(220mg、0.977mmol、収率92%)を得た。THF(20mL)中、3−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル(270mg、0.934mmol)の溶液に、NaH(112mg、2.80mmol)を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。30分後、THF(20mL)中、5−ブロモ−2−イソシアナト−3−メチルピラジン(200mg、0.934mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を70℃で撹拌した。2時間後、LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去した。残渣をEA(60mL)に溶かし、H2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1)により精製し、3−(4−(3−(5−ブロモ−3−メチルピラジン−2−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチルの白色固体(330mg、0.357mmol、収率38.2%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.16 (s, 6H); ES-LCMS m/z 503.0, 505.0 (M+H)。
工程2: 3−(4−(3−(5−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル
1,4−ジオキサン(9mL)および水(3mL)中、3−(4−(3−(5−ブロモ−3−メチルピラジン−2−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル(240mg、0.477mmol)、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(184mg、0.477mmol)、PdCl
2(dppf)(34.9mg、0.048mmol)およびCs
2CO
3(311mg、0.954mmol)の溶液をマイクロ波上、110℃で15分間撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をEA(60mL)に溶かし、H
2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=40/1)により精製し、3−(4−(3−(5−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチルの黄色固体(160mg、0.192mmol、収率40.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) 8.69 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.18-4.14 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.16 (s, 6H); ES-LCMS m/z 682.2 (M+H)。
工程3: 1−(5−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(10mL)中、3−(4−(3−(5−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル(80mg、0.117mmol)の溶液に、0℃で、LAH(8.91mg、0.235mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をH
2OおよびNaOH(10%)で急冷した。溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(40mL)に溶かし、H
2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=40/1)により精製し、1−(5−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の淡黄色固体(40mg、0.054mmol、収率46.3%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) 8.63 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (s, 6H); ES-LCMS m/z 640.2 (M+H)。
工程4: 1−(5−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH中HCl(10mL、175mmol)中、1−(5−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(40mg、0.063mmol)の溶液を20℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取HPLCにより精製し、1−(5−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−3−メチルピラジン−2−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素塩酸塩(7.06mg、0.013mmol、収率20.31%)を黄色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD and DMSO-d
6) 8.68 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.53 (m, 3H), 0.89 (s, 6H); ES-LCMS m/z 520.1 (M+H)。
実施例42: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(5mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(100mg、0.253mmol)およびEt3N(0.053mL、0.379mmol)の溶液に、DPPA(84mg、0.303mmol)を加えた。10分後、3−(トリフルオロメチル)アニリン(61.1mg、0.379mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(60mg、0.108mmol、収率42.9%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.49-1.45 (m, 3H); ES-LCMS m/z 554.1 (M+H)。
工程2: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
DCM中TFA(5mL、37.2mmol)中、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(60mg、0.108mmol)の溶液を25℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取HPLC(Instrument: DB /カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:38−68(B%))により精製した。凍結乾燥後、1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素塩酸塩の黄色固体(17mg、0.036mmol、収率33.0%)が得られた:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 434.0 (M+H)。
実施例43: 1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(300mg、0.759mmol)およびEt3N(0.159mL、1.138mmol)の溶液に、DPPA(251mg、0.910mmol)を加えた。10分後、4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(212mg、1.138mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCMからDCM/MeOH=20/1で溶出)により精製した。TLC(DCM/MeOH=20/1、Rf=0.4)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、真空濃縮し、残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により再精製し、1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の褐色固体(40mg、0.069mmol、収率9.11%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H), LCMS m/z 579.1 (M+H)。
工程2: 1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
DCM中TFA(3mL、2.232mmol)中、1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(40mg、0.069mmol)の溶液を25℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取HPLC(Instrument:DB /カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:38−68(B%))により精製した。凍結乾燥後、1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素塩酸塩の黄色固体(18mg、0.036mmol、収率52.2%)が得られた:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.91 (br. s., 1H), 9.96 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 2H), 2.43 (br. s., 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 459.0 (M+H)。
実施例44: 1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(200mg、0.506mmol)およびEt3N(0.106mL、0.759mmol)の溶液に、DPPA(167mg、0.607mmol)を加えた。10分後、4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(141mg、0.759mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1)により精製し、1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の褐色固体(30mg、0.052mmol、収率10.25%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12-8.08 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 6.92-6.86 (m, 4H), 6.44 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.34-1.31 (m, 3H); LCMS m/z 579.1 (M+H)。
工程2: 1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
MeOH中HCl(2mL、8.00mmol)中、1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(40mg、0.069mmol)の溶液を25℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取HPLC(Instrument:DB /カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:28−58(B%))により精製した。凍結乾燥後、1−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素塩酸塩の黄色固体(8mg、0.016mmol、収率23.38%)が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 459.1 (M+H)。
実施例45: 1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(モルホリノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1:(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン
DCM(60mL)中、4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)安息香酸(1g、4.87mmol)、モルホリン(0.637g、7.31mmol)、EDC(1.402g、7.31mmol)、HOBt(1.120g、7.31mmol)およびDIEA(2.55mL、14.62mmol)の溶液を25℃で撹拌した。2時間後、LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製し、(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノンの無色の油状物(1.3g、4.59mmol、収率94%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 6H), 3.58-3.53 (m, 2H); ES-LCMS m/z 275.1 (M+H)。
工程2: 4−(モルホリノメチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
THF(50mL)中、(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(0.8g、2.92mmol)の溶液に、BH
3・THF(8.75mL、8.75mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物をMeOHで急冷し、70℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、4−(モルホリノメチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリンの淡黄色油状物(0.8g、1.784mmol、収率61.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H); ES-LCMS m/z 261.1 (M+H)。
工程3: 1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(モルホリノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
無水THF(20mL)中、4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロアニリン(100mg、0.271mmol)およびEt
3N(0.038mL、0.271mmol)の溶液に、トリホスゲン(28.2mg、0.095mmol)を加えた。得られた混合物をN
2雰囲気下、70℃で撹拌した。30分後、TLC分析(PE/EA=3/1)は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、3−エトキシ−5−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(100mg、0.254mmol、収率93%)を得た。THF(20mL)中、4−(モルホリノメチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(117mg、0.394mmol)およびEt
3N(0.110mL、0.789mmol)の溶液に、N
2雰囲気下、80℃で、THF(20mL)中、3−エトキシ−5−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(100mg、0.263mmol)の溶液を滴下した。LC−MS分析が出発材料が消失したことを示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、これを分取TLC(DCM/MeOH=15/1)および分取HPLCにより精製し、1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(モルホリノメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素塩酸塩の桃色固体(23.07mg、0.040mmol、収率15.13%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 1.46 (t,
J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 535.2 (M+H)。
実施例46: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素(化合物A)
1,4−ジオキサン(30mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(100mg、0.253mmol)の混合物に、Et
3N(0.38.4mg、0.379mmol)およびDMAP(3.09mg、0.025mmol)を加え、この混合物を25℃で15分間撹拌した。次に、DPPA(104mg、0.379mmol)を加え、この混合物を15分間撹拌した。5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−アミン(49.1mg、0.253mmol)を加え、この混合物を80℃で3時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取TLC(DCM/MeOH=15:1、R
f=0.5)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素(20mg)を得、これにTFA(20mL、DCM中10%)を加え、この混合物を25℃で1時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(Instrument:Gilson GX 281;カラム:Gemini 150
*25mm
*5um;移動相A:水(0.05%アンモニア溶液);移動相B:MeCN;勾配:36−66(B%);流速:25mL/分;流動時間:10分)により精製し、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の白色固体(1.83mg、3.92μmol、1.収率551%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.18 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS (m/z): 467.1 (M+H)。
実施例47: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 1−(4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
N2下、20℃で撹拌したジオキサン(5mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(0.2g、0.506mmol)の溶液に、Et3N(0.106mL、0.759mmol)およびDPPA(0.167g、0.607mmol)を一度に加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に、1mLの1,4−ジオキサン(1mL)中、4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(0.146g、0.405mmol)の溶液を加えた。この反応溶液を撹拌しながら3時間100℃に加熱した。この溶液を真空濃縮し、残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20:1、Rf=0.5)により精製し、1−(4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の淡黄色固体(40mg、0.053mmol、収率10.5%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.39 (br. s., 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.74 (s, 6H), 0.01 (s, 6H); ES-LCMS m/z 754.3 (M+H)。
工程2: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N
2下、20℃で撹拌したDCM(3mL)中、1−(4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル) フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(40mg、0.053mmol)の溶液に、MeOH中HCl(0.5mL、2.000mmol)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC(Instrument:DC /カラム:ASB C18 150*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:12−42(B%))により精製し、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素塩酸塩の白色固体(10.12mg、0.018mmol、収率34.2%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.84 (s, 6H); ES-LCMS m/z 520.1 (M+H)。
実施例48: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 1−(4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
N2雰囲気 (atomsphere) 下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(5mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(0.1g、0.253mmol)の溶液に、Et3N(0.053mL、0.379mmol)およびDPPA(0.084g、0.303mmol)を一度に加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に、1mLの1,4−ジオキサン中、4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(0.091g、0.253mmol)の溶液を加えた。この反応溶液を撹拌しながら3時間、100℃に加熱した。次に、この溶液を真空濃縮し、残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20:1、Rf=0.6)により精製し、1−(4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の淡黄色固体(80mg、0.106mmol、収率42.0%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.88 (br. s., 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 5.42 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.40 (t, J=6.7 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.74 (s, 6H), 0.00 (s, 6H)。
工程2: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N
2雰囲気 (atomsphere) 下、20℃で撹拌したDCM(2mL)中、1−(4−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(80mg、0.106mmol)の溶液に、MeOH中HCl(0.5mL、2.000mmol)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:ASB C18 150
*25mm;移動相A:水+0.1%HCl;移動相B:MeCN;流速:25mL/分;勾配プロフィールディスクリプション:34−64(B%))により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素塩酸塩の黄色固体(29.96mg、0.052mmol、収率49.3%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.84 (s, 6H);ES-LCMS m/z 520.1 (M+H)。
実施例49: 1−(4−((5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−オール
0℃、空気中で撹拌したアセトン(15mL)および水(5.00mL)中、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(1.1g、2.86mmol)およびNaHCO3(1.679g、19.99mmol)の溶液に、H2O2(0.971g、8.57mmol)を15分かけて滴下した。この反応混合物を20℃で12時間撹拌した。この溶液に飽和NaHSO3溶液を加えた。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EA=1:1、Rf0.6)により精製し、5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−オールの淡黄色固体(0.6g、1.744mmol、収率61.1%) を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.37 (m, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.38 (br, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 276.1 (M+H)。
工程2: 3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4−ニトロフェノキシ)ピリジン
N
2下、20℃で撹拌したMeCN(20mL)中、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(141mg、0.999mmol)および5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−オール(250mg、0.908mmol)の溶液に、Cs
2CO
3(888mg、2.72mmol)を一度に加えた。この反応混合物を80℃で12時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3:1)により精製した。TLC(PE/EA=3:1、R
f 0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4−ニトロフェノキシ)ピリジンの淡黄色固体(250mg、0.378mmol、収率41.7%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 397.1 (M+H)。
工程3: 3−(4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−3−メチルオキセタン
N
2下、20℃で撹拌したTHF(6mL)中、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(100mg、0.405mmol)の溶液に、トリホスゲン(42.0mg、0.142mmol)を一度に加えた。この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。
工程4: 5−(4−アミノフェノキシ)−3−エトキシピリジン−2(1H)−オン
MeOH(15mL)中、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4−ニトロフェノキシ)ピリジン(250mg、0.631mmol)とPd/C(6.71mg、0.063mmol、10%)の混合物を室温で撹拌した。この反応物をH−キューブ(登録商標)(設定:20℃、流速)および触媒としての10%Pd/Cと用いて水素化した。TLCは、混合物が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、5−(4−アミノフェノキシ)−3−エトキシピリジン−2(1H)−オンの褐色固体(100mg、0.268mmol、収率42.5%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.80-6.78 (m, 2H), 6.66-6.63 (m, 4H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.56 (br, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 247.1 (M+H)。
工程5: 1−(4−((5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N
2下、40℃で撹拌したTHF(15mL)中、5−(4−アミノフェノキシ)−3−エトキシピリジン−2(1H)−オン(100mg、0.406mmol)、DMAP(2.480mg、0.020mmol)およびEt
3N(0.170mL、1.218mmol)の溶液に、3−(4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−3−メチルオキセタン(222mg、0.812mmol)を一度に加えた。この反応混合物を40℃で1時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、塩基性条件)により精製し、1−(4−((5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)オキシ)フェニル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の灰白色固体(126.16mg、0.234mmol、収率57.5%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m,1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.96(dd, J = 2.0 Hz, 6.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89-4.83 (m, 2H), 4.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 1.71(s, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 520.1 (M+H)。
実施例50: 1−(5’−エトキシ−6−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素塩酸塩
工程1: 3−ブロモ−5−エトキシピリジン
DMF(400mL)中、5−ブロモピリジン−3−オール(45g、259mmol)の混合物に、室温で、K2CO3(71.5g、517mmol)およびEtI(48.4g、310mmol)を加えた。この混合物を70℃で12時間撹拌した。LCMSおよびTLC(PE/EA=5:1、Rf0.4)は、反応が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をカラムにより精製し、3−ブロモ−5−エトキシピリジン(30g、135mmol、収率52.2%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J =7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 204 (M+2H)。
工程2: 3−ブロモ−5−エトキシピリジン 1−オキシド
DCM(500mL)中、3−ブロモ−5−エトキシピリジン(28g、139mmol)の混合物に、m−CPBA(28.7g、166mmol)を加えた。この混合物を20℃で10時間撹拌した。LCMSおよびTLC(DCM/MeOH=40:1、R
f 0.4)は、反応が完了していたことを示した。この混合物をwNaSO
3および飽和NaHCO
3溶液で洗浄した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、3−ブロモ−5−エトキシピリジン 1−オキシド(30g、128mmol、収率92%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J =7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 220 (M+2H)。
工程3: 5−ブロモ−2−クロロ−3−エトキシピリジン
DCM(300mL)中、3−ブロモ−5−エトキシピリジン 1−オキシド(28g、128mmol)の混合物に、POCl
3(168mL、1798mmol)を加えた。この混合物を40℃で12時間撹拌した。LCMSおよびTLC(PE/EA=5:1、R
f0.6)は、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮した後、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、これをシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製し、5−ブロモ−2−クロロ−3−エトキシピリジン(26g、106mmol、収率82%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J =7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J =7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 238 (M+2H)。
工程4: 2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−エトキシピリジン
フェニルメタノール(10mL)中、5−ブロモ−2−クロロ−3−エトキシピリジン(700mg、2.96mmol)の混合物に、ナトリウム(340mg、14.80mmol)を得た。この混合物を100℃で3時間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物を水で希釈し、この混合物をEAで抽出し、真空濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)により精製し、2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−エトキシピリジン(751mg、2.193mmol、収率74.1%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 309 (M+2H)。
工程5: 2−(ベンジルオキシ)−3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
N
2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(15mL)中、2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−3−エトキシピリジン(1.5g、4.87mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.483g、5.84mmol)およびKOAc(0.955g、9.73mmol)の溶液に、PdCl
2(dppf)(0.178g、0.243mmol)を一度に加えた。この反応混合物を100℃で3時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、R
f0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(ベンジルオキシ)−3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンの淡黄色油状物(1.2g、1.858mmol、収率38.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.10 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.26 (m, 4H), 5.50 (s, 2H),4.13-4.08 (m, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H); ES-LCMS m/z 356.2 (M+H)。
工程6: 6’−(ベンジルオキシ)−5’−エトキシ−6−メチル−5−ニトロ−2,3’−ビピリジン
N
2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(6mL)および水(2.000mL)中、2−(ベンジルオキシ)−3−エトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(491mg、1.382mmol)、6−ブロモ−2−メチル−3−ニトロピリジン(250mg、1.152mmol)およびCs
2CO
3(938mg、2.88mmol)の溶液に、PdCl
2(dppf)(42.1mg、0.058mmol)を一度に加えた。この反応容器を密閉し、CEMディスカバーにて、初期100Wを用い15分間110℃に加熱した。冷却後、この反応物を真空濃縮し、残渣をTLC(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.5)により精製し、目的生成物6’−(ベンジルオキシ)−5’−エトキシ−6−メチル−5−ニトロ−2,3’−ビピリジン(250mg、0.643mmol、収率55.8%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.36-8.34 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 5.55 (s, 2H), 4.24-4.19 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 366.1 (M+H)。
工程7: 5−アミノ−5’−エトキシ−6−メチル−[2,3’−ビピリジン]−6’(1’H)−オン
MeOH(15mL)中、6’−(ベンジルオキシ)−5’−エトキシ−6−メチル−5−ニトロ−2,3’−ビピリジン(250mg、0.684mmol)および10%Pd/C(7.28mg、0.068mmol)の混合物を室温で撹拌した。この反応物を、H−キューブ(設定:20℃、流速)および触媒としての10%Pd/Cを用いて水素化した。TLCは、混合物が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、5−アミノ−5’−エトキシ−6−メチル−[2,3’−ビピリジン]−6’(1’H)−オンの黄色油状物(150mg、0.605mmol、収率88%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H),3.86 (br, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 246.1 (M+H)。
工程8: 3−(4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−3−メチルオキセタン
N
2下、20℃で撹拌したTHF(6mL)中、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(50mg、0.202mmol)の溶液に、トリホスゲン(21.01mg、0.071mmol)を一度に加えた。この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。
工程9: 1−(5’−エトキシ−6−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素塩酸塩
N
2下、40℃で撹拌したTHF(10mL)中、5−アミノ−5’−エトキシ−6−メチル−[2,3’−ビピリジン]−6’(1’H)−オン(40mg、0.163mmol)、DMAP(0.996mg、8.15μmol)およびEt
3N(0.068mL、0.489mmol)の溶液に、3−(4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−3−メチルオキセタン(66.8mg、0.245mmol)を一度に加えた。この反応混合物を40℃で1時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、1−(5’−エトキシ−6−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[2,3’−ビピリジン]−5−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素塩酸塩の黄色固体(41.7mg、0.074mmol、収率45.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H),7.,58 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.89-4.88 (m, 2H), 4.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.18-4.12 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 519.2 (M+H)。
実施例51: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン
N2下、−70℃で撹拌したTHF(40mL)中、5−ブロモ−4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(5.5g、16.26mmol)の溶液に、n−BuLi(7.81mL、19.52mmol)を1分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を−70℃で1時間撹拌した。次に、この溶液に、−70℃で撹拌しながら、THF(1mL)中、4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(1.7g、4.41mmol、収率27.1%)を加えた。この溶液を−70℃で1時間撹拌した。この混合物に飽和NH4Cl溶液を加えた。次に。この溶液を濃縮し、EAと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、Rf=0.4)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、4−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジンの淡黄色油状物(1.7g、4.41mmol、収率27.1%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.00 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H); ES-LCMS m/z 386.2 (M +H)。
工程2: 2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−アミン
N
2下、20℃で撹拌したMeOH(600mL)中、2,4−ジクロロ−6−メチル−5−ニトロピリミジン(20g、96mmol)およびNH
4Cl(51.4g、962mmol)の溶液に、亜鉛(62.9g、962mmol)を一度に加えた。この反応混合物を70℃で50時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製した。TLC(EA/EA=1=1:1、R
f0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−アミンの淡黄色固体(1.8g、12.54mmol、収率13.04%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD-d
4) δ 7.92 (s, 1H), 2.33 (s, 3H); ES-LCMS m/z 144.1 (M+1)。
工程3: 2−クロロ−5−イソシアナト−4−メチルピリミジン
N
2下、20℃で撹拌したTHF(8mL)中、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−アミン(250mg、1.741mmol)の溶液に、トリホスゲン(181mg、0.609mmol)を一度に加えた。この反応混合物を60℃で30分間撹拌した。ES-LCMS m/z 202.1 (M+32)。
工程4: 1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
N
2下、40℃で撹拌したTHF(6mL)中、1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン二塩酸塩(300mg、1.087mmol)、DMAP(398mg、3.26mmol)およびEt
3N(7.57μL、0.054mmol)の溶液に、2−クロロ−5−イソシアナト−4−メチルピリミジン(240mg、1.413mmol)を一度に加えた。この反応混合物を40℃で1時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、残渣を分取TLC(PE/EA=1:1、R
f0.2)により精製し、1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の淡黄色固体(30mg、0.080mmol、収率7.41%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD-d
4) δ 9.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); ES-LCMS m/z 373.1 (M+H)。
工程5: 1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
N
2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(3mL)および水(1.000mL)中、(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ボロン酸(73.2mg、0.241mmol)、1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(90mg、0.241mmol)およびCs
2CO
3(197mg、0.604mmol)の溶液に、PdCl
2(PPh
3)
2(8.47mg、0.012mmol)を一度に加えた。この反応容器を密閉し、CEMディスカバーにて、初期ノーマルを用い、20分間110℃に加熱した。冷却後、この反応溶液を濃縮し、EAと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.6)により精製し、1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の褐色固体(30mg、0.050mmol、収率20.86%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.12 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (br. s., 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 596.1 (M+H)。
工程6: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N
2下、20℃で撹拌したDCM(10mL)中、1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(50mg、0.084mmol)の溶液に、MeMgBr(0.168mL、0.504mmol)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。この溶液に飽和NH
4Cl溶液を加えた。この混合物を濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.4)により精製し、不純な生成物の淡黄色固体を得た。これを分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(4.18mg、8.28μmol、収率9.87%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD-d
4) δ 9.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 492. (M+1)。
実施例52: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(3mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(0.2g、0.506mmol)の溶液に、Et3N(0.106mL、0.759mmol)およびDPPA(0.167g、0.607mmol)を一度に加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に、1mLの1,4−ジオキサン中、3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(0.122g、0.506mmol)の溶液を加えた。この反応溶液を撹拌しながら3時間、100℃に加熱した。この溶液を真空濃縮し、残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10:1、Rf=0.5)により精製し、1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の灰白色固体(60mg、0.095mmol、収率18.7%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.87-6.85 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.40-1.36 (m, 3H); ES-LCMS m/z 634.2 (M+H)。
工程2: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N
2下、20℃で撹拌したDCM(5mL)中、1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(70mg、0.110mmol)の溶液に、MeOH中HCl(0.5mL、2.000mmol)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC(Instrument:DC /カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:32−62(B%))により精製し、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素二塩酸塩の灰白色固体(17.58mg、0.030mmol、収率27.0%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.49 (s, 1H), 9.47 - 9.44 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 514.2 (M+H)。
実施例53: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
EtOH(35mL)中、3−オキソ酪酸エチル(16.27g、125mmol)、アセトアルデヒド(5.51g、125mmol)、尿素(7.51g、125mmol)、および氷AcOH(1mL、17.47mmol)の混合物を350mL耐圧フラスコ内で一晩90℃に加熱した。この混合物を水で希釈した。沈澱を濾取し、水で洗浄し、風乾し、4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチルの白色固体(12g、60.5mmol、収率48.4%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (br. s., 1H), 7.18 (br. s., 1H), 4.13 - 3.95 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS m/z 199.0 (M+H)。
工程2: 4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
N
2下、0℃で撹拌した硝酸(12mL、17.66mmol)に、4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(3.5g、17.66mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を0℃で10分間撹拌した。この反応溶液を60gの氷水に注いだ後、EAで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(2.6g、13.25mmol、収率75%)。TLC (PE/EA = 5:1, R
f = 0.6):
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 13.71-13.48 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 197.1 (M+H)。
工程3: 2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチル
N
2下、20℃で撹拌したPOCl
3(10.42mL、122mmol)およびDIEA(33mL、189mmol)の溶液に、4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(2.4g、12.23mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を80℃で2時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製し。TLC(PE/EA=10:1、R
f=0.7)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチルの黄色油状物(1.6g、7.45mmol、収率60.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 215.1 (M+H)。
工程4: 2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチル
N
2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(15mL)および水(5.00mL)中、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(2.51g、6.52mmol)、2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(1.4g、6.52mmol)およびCs
2CO
3(4.25g、13.04mmol)の溶液に、PdCl
2(dppf)(0.477g、0.652mmol)を一度に加えた。この反応容器を110℃で2時間加熱した。次に、この溶液を濃縮し、EAと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1、5:1)により精製した。TLC(PE/EA=2:1、R
f0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチルの淡黄色固体(1.7g、3.89mmol、収率59.6%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.86-8.82 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.52 - 1.45 (m, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS m/z 438.2 (M+H)。
工程5: 2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸
N
2下、20℃で撹拌したTHF(5mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(500mg、1.143mmol)の溶液に、NaOH(2.5mL、6.25mmol)を一度に加えた。この反応混合物を100℃で12時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、撹拌しながら濃HClでpH=7.0に中和した。その後、濾過し、濾過ケークを水(10mL)で洗浄した。この濾過ケークを真空乾燥させ、2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸の灰白色固体(300mg、1.037mmol、収率91%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 6H), 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS m/z 290.2 (M+H)。
工程6: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N
2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(5mL)中、2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸(150mg、0.519mmol)、3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(125mg、0.519mmol)およびEt
3N(79mg、0.778mmol)の溶液に、DPPA(171mg、0.622mmol)を一度に加えた。この反応混合物を1時間80℃に加熱した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC(Instrument:DC /カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:15−55(B%))により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素二塩酸塩の灰白色固体(11.53mg、3.67%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.44-9.40 (m, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 528.2 (M+H)。
実施例54: 1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
N2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(5mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(200mg、0.506mmol)の溶液に、Et3N(0.106mL、0.759mmol)およびDPPA(167mg、0.607mmol)を一度に加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に、1mLの1,4−ジオキサン中、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(79mg、0.405mmol)の溶液を加えた。この反応溶液を撹拌しながら3時間100℃に加熱した。この溶液を真空濃縮し、残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20:1、Rf=0.5)により精製し、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の灰白色固体(25mg、0.043mmol、収率8.41%)を得た:1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.42-1.39 (m, 3H); ES-LCMS m/z 588.1 (M+H)。
工程2: 1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
N
2下、20℃で撹拌したDCM(2mL)中、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(25mg、0.043mmol)の溶液に、MeOH中HCl(0.5mL、2.000mmol)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC(Instrument:DC /カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:33−63(B%))により精製し、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素塩酸塩の灰白色固体(6.15mg、0.012mmol、収率28.5%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 468 (M+H)。
実施例55: 1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1:(6−(ベンジルオキシ)−4−エトキシピリジン−3−イル)ボロン酸
N2雰囲気(atomsphere)下−70℃で撹拌したTHF(12mL)中、2−(ベンジルオキシ)−4−エトキシ−5−ヨードピリジン(500mg、1.408mmol)の溶液に、n−BuLi(0.619mL、1.549mmol)を1分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を−70℃で1時間撹拌した。次に、この溶液に、−70℃で撹拌しながら、THF(1mL)中、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(288mg、1.549mmol)をゆっくり加えた。この溶液を−70℃で1時間撹拌した。この混合物(mixure)に飽和NH4Cl溶液を加えた。次に、この溶液を濃縮し、EAと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた(6−(ベンジルオキシ)−4−エトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(300mg、1.099mmol、収率78%)。TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.4):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (br. s., 1H), 7.46-7.22 (m, 5H), 6.15 (br. s., 1H), 5.26 (br. s., 2H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 6.7 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 274.1 (M+1)。
工程2: 2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−アミン
N
2(atomsphere)下、20℃で撹拌したMeOH(600mL)中、2,4−ジクロロ−6−メチル−5−ニトロピリミジン(20g、96mmol)および20(51.4g、962mmol)の溶液に、亜鉛(62.9g、962mmol)を一度に加えた。この反応混合物を70℃で50時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30:1)により精製した。TLC(EA/EA=1=1:1、R
f0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−アミンの淡黄色固体(1.8g、12.54mmol、収率13.04%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.92 (s, 1H), 2.33 (s, 3H); ES-LCMS m/z 144.1 (M+H)。
工程3: 2−クロロ−5−イソシアナト−4−メチルピリミジン
N
2(atomsphere)下、20℃で撹拌したTHF(8mL)中、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−アミン(250mg、1.741mmol)の溶液に、トリホスゲン(181mg、0.609mmol)を一度に加えた。この反応混合物を60℃で30分間撹拌した。ES-LCMS m/z 202.1 (M+32)。
工程4: 1−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N
2(atomsphere)下、40℃で撹拌したTHF(6mL)中、4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン二塩酸塩(200mg、0.687mmol)、DMAP(252mg、2.061mmol)およびEt
3N(4.79μL、0.034mmol)の溶液に、2−クロロ−5−イソシアナト−4−メチルピリミジン(175mg、1.030mmol)を一度に加えた。この反応混合物を40℃で1時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、残渣を分取TLC(PE/EA=1:1、R
f0.2)により精製し、1−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の淡黄色固体(210mg、0.542mmol、収率79%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (br. s., 2H), 2.83-2.77 (m, 6H), 2.53 (s, 3H); ES-LCMS m/z 388.1 (M+H)。
工程5: 1−(2−(6−(ベンジルオキシ)−4−エトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N
2(atomsphere)下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(9mL)および水(3.00mL)中、(6−(ベンジルオキシ)−4−エトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(127mg、0.464mmol)、1−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(150mg、0.387mmol)およびCs
2CO
3(315mg、0.967mmol)の溶液に、PdCl
2(PPh
3)
2(13.58mg、0.019mmol)を一度に加えた。この反応容器を密閉し、CEMディスカバーにて、初期ノーマルを用い、20分間110℃に加熱した。冷却後、この反応溶液を濃縮し、EAと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1:1)により精製した。TLC(PE/EA=1:1、R
f0.3)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、1−(2−(6−(ベンジルオキシ)−4−エトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の褐色固体(30mg、0.052mmol、収率13.36%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 10.11 (br. s., 1H), 9.31 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.72 (s, 3H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 581.0 (M+H)。
工程6: 1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
N
2(atomsphere)下、20℃で撹拌したMeOH(10mL)中、1−(2−(6−(ベンジルオキシ)−4−エトキシピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(30mg、0.052mmol)の溶液に、Pd/C(3mg、水中10%)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で12時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩の淡黄色固体(10.86mg、0.019mmol、収率36.5%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f 0.3):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.34 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 491.1 (M+H)。
実施例56: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−エチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 6−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
トリエトキシメタン(20.36g、137mmol)中、尿素(7.5g、125mmol)、3−オキソペンタン酸エチル(19.80g、137mmol)の溶液を、N2雰囲気下、80℃で28時間、EtOHを留去しながら撹拌した。次に、この混合物を20℃まで冷却し、EtOH(50mL)を加え、上記の混合物に、EtOH(50mL)中、NaOEt(12.75g、187mmol)を加え、この混合物を80℃で2時間撹拌し、この混合物を20℃まで冷却した後、水(100mL)を加え、AcOH(10mL)を20℃〜30℃で加え、次いで、この混合物を濾過し、固体を水(150mL)で洗浄し、乾燥させ、6−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(12g、61.2mmol、収率49.0%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS m/z 197.0 (M+H)。
工程2: 2−クロロ−4−エチルピリミジン−5−カルボン酸エチル
4−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(2.4g、12.23mmol)を室温でPOCl
3(28.1g、183mmol)に溶かした。この反応混合物を2時間80℃に加熱した。この溶液を真空濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製した。TLC(PE/EA=10:1、R
f=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−クロロ−4−エチルピリミジン−5−カルボン酸エチルの淡黄色油状物(0.7g、3.26mmol、収率26.7%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.98 (s, 1H), 4.48-4.38 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 3H), 1.32-1.28 (m, 3H)。
工程3: 2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−エチルピリミジン−5−カルボン酸エチル
N
2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(9mL)および水(3.00mL)中、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.897g、2.329mmol)、2−クロロ−4−エチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(0.5g、2.329mmol)およびCs
2CO
3(1.518g、4.66mmol)の溶液に、PdCl
2(dppf)(0.170g、0.233mmol)を一度に加えた。この反応容器を110℃で2時間加熱した。次に、この溶液を濃縮し、EAと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1、5:1)により精製した。TLC(PE/EA=2:1、R
f0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−エチルピリミジン−5−カルボン酸エチルの淡黄色固体(0.7g、1.600mmol、収率68.7%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 9.12 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 5.50 (s, 2H), 4.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.20-3.18 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LCMS m/z 438.2 (M+H)。
工程4: 2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−エチルピリミジン−5−カルボン酸
N
2下、20℃で撹拌したMeOH(5mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−エチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(0.7g、1.600mmol)の溶液に、NaOH(5mL、12.50mmol)を一度に加えた。この反応混合物を80℃で12時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、撹拌しながら濃HClでpH=7.0に中和した。その後の、濾過し、濾過ケークを水(10mL)で洗浄した。この濾過ケークを真空乾燥させ、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−エチルピリミジン−5−カルボン酸の灰白色固体(0.5g、1.221mmol、収率76%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.8-8.77 (m, 1H), 8.76-8.72 (m, 1H), 8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.17-4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.16-3.11 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LCMS m/z 410.1 (M+H)。
工程5: 1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−エチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N
2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−エチルピリミジン−5−カルボン酸(150mg、0.366mmol)、3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(88mg、0.366mmol)およびEt
3N(55.6mg、0.550mmol)の溶液に、DPPA(121mg、0.440mmol)を一度に加えた。この反応混合物を80℃で2時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.5)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−エチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の灰白色固体(50mg、0.077mmol、収率21.07%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1、R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.74-8.72 (m, 1H), 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.98 (br. s., 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.42 (td, J = 7.3, 14.6 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 648.3 (M+H)。
工程6: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−エチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N
2下、20℃で撹拌したDCM(5mL)中、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−エチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(50mg、0.077mmol)の溶液に、MeOH中HCl(1mL、4.00mmol)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC(Instrument: DC /カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:25−55(B%))により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−エチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素二塩酸塩の灰白色固体(10.25mg、0.017mmol、収率21.67%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.95-11.87 (m, 1H), 10.44 (br. s., 1H), 9.56 (br. s., 1H), 8.98 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.10-7.87 (m, 4H), 7.74 (br. s., 1H), 7.59 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 528.2 (M+H)。
実施例57: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N2雰囲気下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(4mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(0.2g、0.506mmol)の溶液に、Et3N(0.106mL、0.759mmol)およびDPPA(0.167g、0.607mmol)を一度に加えた。この反応混合物を15分間撹拌した。この混合物に、1mLの1,4−ジオキサン中、3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(0.122g、0.506mmol)の溶液を加え、2時間100℃に加熱した。回転蒸発装置で溶媒を除去した。残渣を分取TLC(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.5)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の灰白色固体(70mg、0.110mmol、収率21.84%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.43 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS m/z 634.2 (M+H)。
工程2: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N
2雰囲気下、20℃で撹拌したDCM(5mL)中、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(70mg、0.110mmol)の溶液に、MeOH中HCl(0.5mL、2.000mmol)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC(Instrument:DC;カラム:Gemini:C18 150
*25mm
*10ul;移動相A:水+0.1%HCl/ 移動相B:MeCN /流速:25mL/分/流動時間:15分 /勾配プロフィールディスクリプション:18−48(B%))により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素二塩酸塩の灰白色固体(39.06mg、0.065mmol、収率58.5%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 10.95 (br. s., 1H), 9.64 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 514.1 (M+H)。
実施例58: 1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
N2雰囲気下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(5mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(0.2g、0.506mmol)の溶液に、Et3N(0.106mL、0.759mmol)およびDPPA(0.167g、0.607mmol)を一度に加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に、1mLの1,4−ジオキサン中、4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(0.088g、0.405mmol)の溶液を加え、3時間100℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10:1、Rf=0.4)により精製し、1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の淡黄色固体(110mg、0.180mmol、収率35.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (br. s., 2H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 611.1 (M+H)。
工程2: 1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
N
2雰囲気下、20℃で撹拌したDCM(2mL)中、1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(110mg、0.180mmol)の溶液に、MeOH中HCl(0.5mL、2.000mmol)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl)/移動相B:MeCN /流速:25mL/分/流動時間:15分/勾配プロフィールディスクリプション:15−45(B%))により精製し、1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩の黄色固体(21.34mg、0.037mmol、収率20.5%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 2.1, 5.4 Hz, 2H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.18-4.15 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 491.2 (M+H)。
実施例59: 1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
EtOH(35mL)中、3−オキソ酪酸エチル(16.27g、125mmol)、アセトアルデヒド(5.51g、125mmol)、尿素(7.51g、125mmol)、および氷AcOH(1mL、17.47mmol)の混合物を、350mL耐圧フラスコ内で一晩90℃に加熱した。この混合物を水で希釈した。沈澱を濾取し、水で洗浄し、風乾し、4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチルの白色固体(12g、60.5mmol、収率48.4%)を得た:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (br. s., 1H), 7.18 (br. s., 1H), 4.13 - 3.95 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS m/z 202.1 (M+H)。
工程2: 4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル
N
2下、0℃で撹拌した硝酸(12mL、17.66mmol)に、4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(3.5g、17.66mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を0℃で10分間撹拌した。この反応溶液を60gの氷水に注いだ後、EAで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(2.6g、13.25mmol、収率75%)。TLC (PE/EA = 5:1, R
f = 0.6):
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 13.71-13.48 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 197.1 (M+H)。
工程3: 2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチル
N
2下、20℃で撹拌したPOCl
3(10.42mL、122mmol)およびDIEA(33mL、189mmol)の溶液に、4,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−5−カルボン酸エチル(2.4g、12.23mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を80℃で2時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製した。TLC(PE/EA=10:1、R
f=0.7)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチルの黄色油状物(1.6g、7.45mmol、収率60.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 215.2 (M+H)。
工程4: 2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチル
N
2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(15mL)および水(5.00mL)中、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(2.51g、6.52mmol)、2−クロロ−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(1.4g、6.52mmol)およびCs
2CO
3(4.25g、13.04mmol)の溶液に、PdCl
2(dppf)(0.477g、0.652mmol)を一度に加えた。この反応容器を110℃で2時間加熱した。次に、この溶液を濃縮し、EAと水とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1、5:1)により精製した。TLC(PE/EA=2:1、R
f0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチルの淡黄色固体(1.7g、3.89mmol、収率59.6%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.86-8.82 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.52 - 1.45 (m, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS m/z 438.2 (M+H)。
工程5: 2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸
N
2下、20℃で撹拌したTHF(5mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸エチル(500mg、1.143mmol)の溶液に、NaOH(2.5mL、6.25mmol)を一度に加えた。この反応混合物を100℃で12時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、撹拌しながら濃HClでpH=7.0に中和した。その後、濾過し、濾過ケークを水(10mL)で洗浄した。濾過ケークを真空乾燥させ、2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸の灰白色固体(300mg、1.037mmol、収率91.0%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 6H), 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS m/z 290.1 (M+H)。
工程6: 1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)尿素
N
2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(8mL)中、2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−カルボン酸(150mg、0.519mmol)、4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(113mg、0.519mmol)およびEt
3N(79mg、0.778mmol)の溶液に、DPPA(171mg、0.622mmol)を一度に加えた。この反応混合物を2時間80℃に加熱した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC(Instrument:DC /カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:15−55(B%))により精製し、黄色固体1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4,6−ジメチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩(14.17mg、0.024mmol、収率4.72%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.59 (s, 6H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 505.3 (M+H)。
実施例60: 1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
N2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(5mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(100mg、0.253mmol)の溶液に、Et3N(0.053mL、0.379mmol)およびDPPA(84mg、0.303mmol)を一度に加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に、1mLの1,4−ジオキサン(1mL)中、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)アニリン(39.6mg、0.202mmol)の溶液を加えた。この反応溶液を撹拌しながら3時間100℃に加熱した。この溶液を真空濃縮し、残渣を分取TLC(PE/EA=5:1、Rf=0.6)により精製し、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の灰白色固体(70mg、0.088mmol、収率34.8%)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.44-1.41 (m, 3H); ES-LCMS m/z 588.0 (M+H)。
工程2: 1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
N
2下、20℃で撹拌したDCM(2mL)中、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(70mg、0.088mmol)の溶液に、MeOH中HCl(0.5mL、2.000mmol)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl)/移動相B:MeCN /流速:25mL/分/流動時間:15分/勾配プロフィールディスクリプション:40−70(B%))により精製し、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素塩酸塩の黄色固体(35.11mg、0.069mmol、収率78%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, R
f = 0.4)。
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 467.9 (M+H)。
実施例61: 2−(4−(3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド
工程1: 2−(4−(3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド
N2下、20℃で撹拌したジオキサン(5mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(0.2g、0.506mmol)の溶液に、Et3N(0.106mL、0.759mmol)およびDPPA(0.167g、0.607mmol)を一度に加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に、1mLの1,4−ジオキサン中、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド(0.125g、0.506mmol)の溶液を加えた。この反応溶液を撹拌しながら3時間100℃に加熱した。この溶液を真空濃縮し、残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10:1、Rf=0.5)により精製し、2−(4−(3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミドの淡黄色固体(25mg、0.039mmol、収率7.74%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.14-4.12 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.37-1.35 (m, 3H); ES-LCMS m/z 639.2 (M+H)。
工程2: 2−(4−(3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド
N
2下、20℃で撹拌したDCM(3mL)中、2−(4−(3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド(25mg、0.039mmol)の溶液に、MeOH中HCl(0.5mL、2.000mmol)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC(Instrument:DC /カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:20−50(B%))により精製し、2−(4−(3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド塩酸塩の灰白色固体(9.34mg、0.017mmol、収率43.0%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.35 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H)ES-LCMS m/z 519.1 (M+H)。
実施例62: 1−(5’−エトキシ−4−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 5−ブロモ−2−イソシアナト−4−メチルピリジン
N2下、20℃で撹拌したTHF(6mL)中、5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−アミン(500mg、2.67mmol)の溶液に、トリホスゲン(278mg、0.936mmol)を一度に加えた。この反応混合物を60℃で2時間撹拌した。
工程2: 1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N
2下、40℃で撹拌したTHF(8mL)中、4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(453mg、1.831mmol)、DMAP(11.18mg、0.092mmol)およびEt
3N(0.765mL、5.49mmol)の溶液に、5−ブロモ−2−イソシアナト−4−メチルピリジン(500mg、1.831mmol)を一度に加えた。この反応混合物を40℃で1時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の黄色固体(500mg、0.880mmol、収率48.1%)を得た:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.92 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.63 (s, 3H); ES-LCMS m/z (M+H) 459.8, 461.9。
工程3: 1−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−メチル−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
N
2下、20℃で撹拌したDMF(12mL)および水(4.00mL)中、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(126mg、0.326mmol)、1−(5−ブロモ−4−メチルピリジン−2−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(150mg、0.326mmol)およびCs
2CO
3(265mg、0.815mmol)の溶液に、PdCl
2(dppf)(11.92mg、0.016mmol)を一度に加えた。この反応容器を密閉し、CEMディスカバーにて、初期100Wを用い、30分間130℃に加熱した。冷却後、この反応物を真空濃縮し、残渣をTLC(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.7)により精製し、1−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−メチル−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の灰白色固体(70mg、0.068mmol、収率20.85%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.13 (br, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 639.2 (M+H)。
工程4: 1−(5’−エトキシ−4−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
化合物1−(5’−エトキシ−6’−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−メチル−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(70mg、0.110mmol)に、室温で、DCM中TFA(3mL、4.46mmol)を加えた。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、塩基性条件)により精製し、1−(5’−エトキシ−4−メチル−6’−オキソ−1’,6’−ジヒドロ−[3,3’−ビピリジン]−6−イル)−3−(4−((3−メチルオキセタン−3−イル)オキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(26mg、0.049mmol、収率44.8%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f 0.3):
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.07 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09-4.04 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 519.2 (M+H)。
実施例63: 2−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド
工程1: 2−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド
N2雰囲気下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(4mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(0.2g、0.506mmol)の溶液に、Et3N(0.106mL、0.759mmol)およびDPPA(0.167g、0.607mmol)を一度に加えた。この反応混合物を15分間撹拌した。この混合物に、1mLの1,4−ジオキサン中、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド(0.125g、0.506mmol)の溶液を加え、2時間100℃に加熱した。溶媒を回転蒸発装置で除去した。残渣を分取TLC(DCM:MeOH=10:1、Rf=0.5)により精製し、2−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミドの黄色固体(0.15g、0.235mmol、収率46.4%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H) 8.63 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.35-1.33 (m, 3H); LCMS m/z: 639.8 (M+H)。
工程2: 2−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド
N
2雰囲気下、20℃でで撹拌したDCM(5mL)中、2−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド(150mg、0.235mmol)の溶液に、MeOH中HCl(0.5mL、2.000mmol)を一度に加えた。この反応混合物を20℃で1時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC(Instrument:DC/カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:17−47(B%))により精製し、2−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンアミド塩酸塩の灰白色固体(69.57mg、0.121mmol、収率51.6%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.50 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 519.1 (M+H)。
実施例64: 1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 2−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
THF(10mL)中、2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(450mg、1.898mmol)の混合物に、トリホスゲン(225mg、0.759mmol)を加えた。この混合物を60℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮し、2−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(478mg、1.733mmol、収率91%)を得た。
工程2: 3−(4−(3−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル
THF(20mL)中、2−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(415mg、1.578mmol)の混合物に、Et
3N(0.440mL、3.16mmol)および3−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル(456mg、1.578mmol)を加えた。この混合物を60℃で12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物を真空濃縮し、残渣をカラム(PE/EA=3:1、R
f0.2)により精製し、3−(4−(3−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル(857mg、1.341mmol、収率85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.08 (s, 2H),1.32 (s, 12H), 1.29-1.25 (m, 3H); 1.23 (s, 6H), ES-LCMS m/z 553.1(M+H)。
工程3: 3−(4−(3−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパノエート
1,4−ジオキサン(3mL)および水(1mL)中、3−(4−(3−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル(150mg、0.272mmol)の混合物に、N
2下で、5−ブロモ−3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(100mg、0.296mmol)、PdCl
2(dppf)(19.87mg、0.027mmol)およびCs
2CO
3(177mg、0.543mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波照射下、110℃で30分間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残渣をTLCにより精製し、3−(4−(3−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル(104mg、0.133mmol、収率49.1%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.11-8.05 (m, 1H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.17(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88-6.85 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.05 (s, 2H), 1.40-1.39 (m, 3H), 1.38-1.37 (m, 3H), 1.25 (s, 6H); ES-LCMS m/z 564.2 (M-PMB+H)。
工程4: 1−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(10mL)中、3−(4−(3−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸エチル(80mg、0.117mmol)の混合物に、N
2下で、LAH(4.44mg、0.117mmol)を加えた。この混合物をH
2下、20℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物を真空濃縮し、残渣をTLC(PE/EA=2:1、R
f0.2)により精製し、1−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(30mg、0.042mmol、収率35.8%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 8.11-8.07 (m, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.11-7.10 (m, 1H), 6.99-6.77 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.38-1.34 (m, 3H), 1.22 (s, 6H); ES-LCMS m/z 522.0(M-PMB+H)。
工程5: 1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH(5mL)中、1−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(30mg、0.047mmol)の混合物に、N
2下で、Pd/C(4.98mg、0.047mmol)を加えた。この混合物をH
2下、20℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物を真空濃縮し、残渣を分取HPLCにより精製し、1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(2.79mg、5.26μmol、収率11.24%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) 8.15-8.13 (m, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 4.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (s, 6H); ES-LCMS m/z 522.2 (M+H)。
実施例65: 1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素
工程1: 4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
1,4−ジオキサン(30mL)および水(5mL)中、5−ブロモピリジン−2−アミン(2g、11.56mmol)、(4−ニトロフェニル)ボロン酸(1.930g、11.56mmol)、PdCl2(dppf)(0.423g、0.578mmol)、Cs2CO3(7.53g、23.12mmol)の混合物をマイクロ波にて1時間100℃に加熱した。次に、この混合物を濃縮して残渣を得、これをDCM(20mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、5−(4−ニトロフェニル)ピリジン−2−アミン(1g、4.65mmol、収率40.2%)を得た;ES-LCMS m/z 216.1 (M+1)。
工程2: 5−(4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
H
2SO
4(33.2mL、3.5M、116mmol)中、5−(4−ニトロフェニル)ピリジン−2−アミン(1g、4.65mmol)の混合物に、0℃でNaNO
2(20.10mL、2M、40.2mmol)を加えた。この混合物をその後2時間撹拌した後、この混合物を氷水に注ぎ、DCM(200mL×2)で抽出し、Na
2SO
4で乾燥させ、濃縮し、5−(4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(800mg、3.70mmol、収率80%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.30-8.27 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 1H); ES-LCMS m/z 217.1 (M+H)。
工程3: 1−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−3−(4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(10mL)中、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(80mg、0.278mmol)の混合物に、トリホスゲン(27.3mg、0.092mmol)を加えた後、混合物を30分間70℃に加熱し、この混合物を濃縮し、1−エチル−4−(4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン(84mg、0.268mmol、収率96%)を得た。
工程4: 5−(4−アミノフェニル)ピリジン−2(1H)−オン
MeOH(20mL)中、5−(4−ニトロフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(800mg、3.70mmol)、ニッケル(21.72mg、0.370mmol)の混合物をH
2雰囲気下、20psiで一晩撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、5−(4−アミノフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(400mg、2.148mmol、収率58.1%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.88-7.85 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.58-7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62-6.59 (d, J = 10.2 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 187.1 (M+H)。
工程5: 1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素
THF(10mL)中、5−(4−アミノフェニル)ピリジン−2−オール(50mg、0.269mmol)、5−(4−アミノフェニル)ピリジン−2−オール(50mg、0.269mmol)、Et
3N(0.075mL、0.537mmol)の混合物を一晩撹拌した。次に、この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取HPLCにより精製し、1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素二塩酸(119.55mg、0.209mmol、収率78%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.60 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.41-8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17-8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.66 (s, 4H), 7.32-7.29 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.88-3.70 (m, 8H), 3.40-3.34 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.20 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 500.1 (M+H)。
実施例66: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素塩酸塩
工程1: 1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル
2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトニトリル(7g、37.8mmol)、N−ベンジル−N,N−ジエチルエタンアミニウムクロリド(0.172g、0.756mmol)、1−ブロモ−2−クロロエタン(8.13g、56.7mmol)の溶液を50℃に加熱した。次に、上記の混合物に50℃で、水(10mL)中、NaOH(9.07g、227mmol)を少量ずつ加え、得られた混合物をこの温度で16時間撹拌した。この混合物を25℃まで冷却し、150mLの水に注ぎ、DCM(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル(8g、36.0mmol、収率95%)を得た:1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H); ES-LCMS m/z 212 (M+1)。
工程2: 1−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル
H
2SO
4(40mL)中、1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル(8.5g、40.2mmol)の溶液に、カリウムニトロペルオキソ酸(4.07g、40.2mmol)を0℃で少量ずつ加え、得られた混合物をこの温度で20分間撹拌した。この混合物を100mLの氷/水に注ぎ、DCM(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、1−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル(9g、26.0mmol、収率64.6%)を得た:
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H)。
工程3: 1−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒド
DCM(100mL)中、1−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルボニトリル(8g、31.2mmol)の溶液に、DIBAl−Hを−78℃で少量ずつ加え、得られた混合物をこの温度で2時間撹拌した。この混合物を50mLの2N HCl溶液に注ぎ、DCM(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、1−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒド(8g、24.69mmol、収率79%)を得た:
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H); ES-LCMS m/z 202 (M+1)。
工程4: 1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒド
MeOH(100mL)中、1−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒド(8g、30.9mmol)、Pd/C(3.28g、30.9mmol)の混合物をH
2雰囲気下、25℃で2時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー(20%EA:80%PE、80gシリカカラム)により精製した。TLC(EA:PE=1:2、R
f=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒドの淡黄色油状物(3.5g、12.22mmol、収率39.6%)を得た:
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.01 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 1.58 (br. s., 2H), 1.38 (d, J = 2.9 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 230 (M+1)。
工程5:(1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)メタノール
MeOH(50mL)中、1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロパンカルバルデヒド(4g、17.45mmol)のの溶液に、NaBH
4(1.321g、34.9mmol)を25℃で少量ずつ加え、得られた混合物をこの温度で2時間撹拌した。この混合物を濃縮し、20mLの水を加え、DCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、(1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)メタノール(3.1g、12.07mmol、収率69.1%)を得た:
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 3.49 (br. s., 2H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.80-0.73 (m, 2H); ES-LCMS m/z 232 (M+1)。
工程6: 4−(1−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
DCM(30mL)中、(1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロプロピル)メタノール(2.1g、9.08mmol)、1H−イミダゾール(1.546g、22.71mmol)の溶液に、25℃でTBSCl(1.506g、9.99mmol)を加え、得られた混合物をこの温度で2時間撹拌した。この混合物を50mLの水に注ぎ、DCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー(20%EA:80%PE、24gシリカカラム)により精製した。TLC(EA:PE=1:2、R
f=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、4−(1−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)−3−(トリフルオロメチル)アニリンの淡黄色油状物(2.5g、6.51mmol、収率71.7%)を得た:
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 3.72 (br. s., 2H), 1.02-0.99 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.89 (s, 2H), 0.00 (s, 6H); ES-LCMS m/z 346 (M+1)。
工程7: 1−(4−(1−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(100mg、0.253mmol)、Et
3N(0.053mL、0.379mmol)の溶液に、DPPA(77mg、0.278mmol)を25℃で少量ずつ加え、得られた混合物をこの温度で20分間撹拌した。上記の混合物に4−(1−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(96mg、0.278mmol)を加え、2時間100℃に加熱した。この混合物を20mLの水に注ぎ、DCM(50mL×2)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM:MeOH=20:1、R
f=0.5)により精製し、1−(4−(1−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の白色固体(50.0mg、0.047mmol、収率18.8%)を得た:
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.16 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.30-4.24 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 3H), 3.75 (br. s., 2H), 2.68 (s, 3H), 1.61 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.00 (s, 6H); ES-LCMS m/z 738 (M+1)。
工程8: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素塩酸塩
DCM中TFA(20%、10mL)中、1−(4−(1−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(50mg、0.068mmol)の溶液を30分間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、残渣を分取HPLC(Instrument:DC/カラム:Gemini C18 150
*25mm
*10ul /移動相A:水(水+0.1%HCl)/移動相B:MeCN/ 勾配:30−60(B%)/流速:25mL/分/流動時間:15分)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素塩酸塩の白色固体(6.71mg、0.012mmol、収率18.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.09 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.60-7.52 (m, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.54 (br. s., 2H), 2.58 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (s, 2H), 0.87 (br. s., 2H); ES-LCMS m/z 504.1 (M+H)。
実施例67: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾl−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾl−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(100mg、0.253mmol)、Et3N(0.053mL、0.379mmol)の溶液に、DPPA(77mg、0.278mmol)を25℃で少量ずつ加え、得られた混合物をこの温度で20分間撹拌した。上記の混合物に3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾl−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(67.7mg、0.278mmol)を加え、2時間100℃に加熱した。この混合物を20mLの水に注ぎ、DCM(50mL×2)で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM:MeOH=20:1、Rf=0.5)により精製し、1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾl−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(20mg、0.031mmol、収率12.4%)を得た:1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 9.17 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.88 (s, 2H), 5.97-5.94 (m, 1H), 5.29 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 3H); ES-LCMS m/z 738 (M+1)。
工程2: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾl−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH(10mL)中、1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾl−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(25mg、0.039mmol)、Pd/C(4.19mg、0.039mmol)の混合物をH
2風船雰囲気下、25℃で2時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これを分取HPLC(Instrument:Gilson 215/カラム:Gemini C18 10u 150
*25mm /移動相A:水(0.01mol/L(NH
4)HCO
3)/移動相B:MeCN(中性)/ 勾配:20−50(B%)/流速:25mL/分)により精製し、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾl−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(4.08mg、7.64μmol、収率19.4%)を得た:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.44-11.33 (m, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 515.8 (M+H)。
実施例68: 1−(3−(tert−ブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素
工程1: 3−(4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−3−メチルオキセタン
DCM(10mL)およびH2O(10mL)中、3−(tert−ブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−アミン(100mg、0.464mmol)、NaHCO3(195mg、2.322mmol)の混合物に、0℃で、トリホスゲン(45.5mg、0.153mmol)を加えた。この混合物を30分間撹拌した後、この混合物をDCM(20mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、3−(tert−ブチル)−5−イソシアナト−1−フェニル−1H−ピラゾール(40mg、0.166mmol、収率35.7%)を得た。
工程2: 1−(3−(tert−ブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素
THF(15mL)中、5−(4−アミノフェニル)ピリジン−2(1H)−オン(30.9mg、0.166mmol)および3−(tert−ブチル)−5−イソシアナト−1−フェニル−1H−ピラゾール(40mg、0.166mmol)の混合物に、Et
3N(0.046mL、0.332mmol)を得た。次に、混合物を60分間60℃に加熱した。その後、この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取HPLCにより精製し、1−(3−(tert−ブチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)尿素(15.87mg、0.037mmol、収率22.4%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.31-8.28 (dd, J = 9.20, 2.80 Hz, 1H), 8.08-8.07 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.75-7.73 (m, 3H), 7.70-7.68 (m, 2H), 7.57 (m, 4H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 1.45 (s, 9H);.ES-LCMS m/z 428.2 (M+H)。
実施例69: 1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素
THF(50mL)中、2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(500mg、2.109mmol)の溶液に、トリホスゲン(219mg、0.738mmol)を加えた。得られた混合物(miature)を70℃で撹拌した。30分後、LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、2−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(520mg、1.977mmol、収率94%)を得た。THF(50mL)中、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(568mg、1.977mmol)、Et3N(0.827mL、5.93mmol)およびDMAP(24.15mg、0.198mmol)の溶液に、70℃で、2−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(520mg、1.977mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を70℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(100mL)に溶かし、H2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20/1)により精製し、1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素(0.67g、0.851mmol、収率43.0%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17-8.14 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.52-2.47 (m, 8H), 1.33 (s, 12H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z m/z 551.2 (M+H)。
工程2: 1−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(12mL)および水(4mL)中、1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)尿素(0.67g、1.217mmol)、5−ブロモ−3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(0.412g、1.217mmol)、PdCl
2(dppf)−DCM付加物(0.099g、0.122mmol)およびCs
2CO
3(0.793g、2.435mmol)の溶液をN
2雰囲気下、110℃で一晩撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去した。残渣をEA(120mL)に溶かし、H
2O(40mL)およびブライン(40mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=30/1から20/1)により精製した。TLC(DCM/MeOH=10/1)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、1−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の褐色固体(0.53g、0.638mmol、収率52.4%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.17 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 5H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.17-4.11 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.67-3.65 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 8H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12-1.08 (m, 3H); ES-LCMS m/z 682.2 (M+H)。
工程3: 1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH中HCl(10mL)中、1−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(0.53g、0.777mmol)の溶液を25℃で撹拌した。LCMS分析が出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空で除去し、残渣を分取HPLCにより精製し、1−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素二塩酸塩の黄色固体(293.81mg、0.459mmol、収率59.0%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 4H), 4.24-4.18 (m, 4H), 3.76-3.25 (m, 8H), 3.12 (m, 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 562.1 (M+H)。
実施例70: 1−(4−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩
工程1: (2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチル
MeOH(20mL)中、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンニトリル(2g、8.76mmol)の懸濁液に、Boc2O(2.238mL、9.64mmol)およびラネーNi(0.514g、8.76mmol、H2O中50%)を加えた。この混合物をH2雰囲気(15Psi)下、28℃で16時間水素化した。次に、この溶液を濾過し、濃縮し、EAと飽和NaHCO3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1、シリカゲル=3g)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、Rf=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、(2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチルの淡黄色固体(2.1g、6.09mmol、収率69.5%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79-6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (br. s., 2H), 3.43-3.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 15H); ES-LCMS m/z 355.1 (M+23H)。
工程2: (2−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチル
1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(300mg、0.759mmol)および(2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチル(252mg、0.759mmol)の溶液に、Et
3N(0.317mL、2.276mmol)およびDPPA(313mg、1.138mmol)を加えた。この混合物を70℃で12時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EA=1:1、R
f=0.5)により精製し、(2−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチルの淡黄色固体(125mg、0.138mmol、収率18.19%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.42-7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93-6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.19-4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H),), 3.79 (s, 3H), 3.37 (s., 2H), 2.57 (m, 3H), 1.52-1.26 (m, 18H); ES-LCMS m/z 725.2 (M+H)。
工程3: 1−(4−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩
DCM(5mL)中、(2−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロピル)カルバミン酸tert−ブチル(125mg、0.172mmol)の懸濁液に、TFA(6.64mL、8.62mmol)(DCM中10%)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(Instrument:DC /カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:12−42(B%))により精製し、1−(4−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩の淡黄色固体(70.82mg、0.122mmol、収率70.6%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.15-8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 4.20-4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.52-1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 505.2 (M+H)。
実施例71: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 2−クロロ−5−イソシアナト−4−メチルピリミジン
THF(10mL)中、2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−アミン(150mg、1.045mmol)の懸濁液に、トリホスゲン(140mg、0.470mmol)を加えた。この混合物を60℃で1時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。次に、この溶液を濃縮した。得られた2−クロロ−5−イソシアナト−4−メチルピリミジン(170mg、1.003mmol、収率96%)。TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.5); ES-LCMS m/z 202.0 (M+MeOH+H)。
工程2: 1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
THF(5mL)中、1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン(213mg、1.048mmol)の懸濁液を、THF(5mL)中、2−クロロ−5−イソシアナト−4−メチルピリミジン(178mg、1.048mmol)の溶液に加えた。Et
3N(0.365mL、2.62mmol)およびDMAP(12.81mg、0.105mmol)を加え、この混合物を60℃で10時間置いた。この混合物を室温まで冷却した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EA=5:1、R
f=0.6)により精製し、1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の淡黄色固体(110mg、0.295mmol、収率28.1%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.06-9.05 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); ES-LCMS m/z 373.0 (M+H)。
工程3: 1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
DMF(2.4mL)および水(0.800mL)中、1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−クロロ−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(110mg、0.295mmol)の溶液に、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(114mg、0.295mmol)を加えた。Cs
2CO
3(240mg、0.738mmol)およびPdCl
2(PPh
3)
2(20.71mg、0.030mmol)を加え、この混合物をマイクロ波下に110℃で15分間置いた。この混合物を室温まで冷却した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.5)により精製し、1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の淡黄色固体(120mg、0.201mmol、収率68.3%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.62 (m, 3H), 7.41-7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.18-4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.59-2.55 (m, 6H), 1.45-1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 596.1 (M+H)。
工程4: 1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(10mL)中、1−(4−アセチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(120mg、0.201mmol)の溶液に、0℃でMeMgBr(3.36mL、10.07mmol)を加えた。この混合物を0℃で2時間置いた。次に、この溶液を飽和NH
4Cl水溶液で急冷し、濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EA=5:1、R
f=0.6)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の淡黄色固体(21mg、0.029mmol、収率14.48%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.09 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08-8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.41-7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92-6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.18-4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.59 (s 6H), 1.45-1.41 (m, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 612.2 (M+H)。
工程5: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH(10mL)中、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(21mg、0.034mmol)の懸濁液に、Pd/C(3.65mg、0.034mmol、10%)を加えた。この混合物をH
2雰囲気(15Psi)下、26℃で2時間水素化した。次に、この溶液を濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−ヒドロキシプロプ−an−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の白色固体(9.63mg、0.020mmol、収率57.1%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 9.42 (br. s., 1H), 8.98 (s, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 7.90-7.88 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 2H), 7.62-7.57 (m, 3H), 5.01 (s, 1H), 4.03-3.98 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.49 (s, 6H), 1.35-1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 492.1 (M+H)。
実施例72: 1−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素塩酸塩
工程1: 2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン
N2下、20℃で撹拌した1,4−ジオキサン(500mL)中、4−ブロモ−2−フルオロアニリン(40g、211mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(64.1g、253mmol)およびKOAc(41.3g、421mmol)の溶液に、PdCl2(dppf)(7.70g、10.53mmol)を一度に加えた。この反応混合物を100℃で3時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(44g、158mmol、収率74.9%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.40 (m, 2H), 6.75-6.71 (m, 1H), 1.30 (s, J = 3.6 Hz, 12H); ES-LCMS m/z 238.1 (M+H)。
工程2: 4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロアニリン
1,4−ジオキサン(30mL)および水(10.0mL)中、5−ブロモ−3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(5g、14.78mmol)の混合物に、5−ブロモ−3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(5g、14.78mmol)、Cs
2CO
3(9.63g、29.6mmol)およびPdCl
2(dppf)(1.082g、1.478mmol)を加えた。この混合物をN
2下、110℃で16時間撹拌した。次に、反応残渣を濾過し、濾液を濃縮し、これをシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=8/1)により精製した。TLC(PE/EA=8/1、R
f0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロアニリンの白色固体(4g、9.77mmol、収率66.1%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 369.1 (M +H)。
工程3: 3−エトキシ−5−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン
THF(10mL)中、4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロアニリン(193.76mg、0.526mmol)の懸濁液を、THF(10mL)中、トリホスゲン(70.2mg、0.237mmol)の溶液に加えた。この混合物を60℃で5分間置いた。この混合物を室温まで冷却した。次に、この溶液を濃縮した。得られた3−エトキシ−5−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(195mg、0.494mmol、収率94%)。TLC (PE/EA = 5/1, R
f 0.5): ES-LCMS m/z 307.0 (M-87H)。
工程4: 1−(3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール
DMF(15mL)中、1−フルオロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(1g、4.78mmol)の溶液に、1H−1,2,4−トリアゾール(0.396g、5.74mmol)を加えた。Cs
2CO
3(3.12g、9.56mmol)を加え、この混合物を80℃で8時間置いた。この混合物を室温まで冷却した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製した。TLC(PE/EA=1/1、R
f=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、1−(3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールの淡黄色固体(690mg、2.67mmol、収率55.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.43 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (s, 1H); ES-LCMS m/z 259.0 (M+H)。
工程5: 3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン
MeOH(10mL)中、1−(3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール(690mg、2.67mmol)の懸濁液に、Pd/C(284mg、2.67mmol、10%)を加えた。この混合物をH
2雰囲気(15Psi)下、26℃で2時間水素化した。次に、この溶液を濾過し、濃縮した。得られた白色固体としての3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(571mg、2.502mmol、収率94%)。TLC (PE/EA = 1/1, R
f = 0.3):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.93 (s, 1H); ES-LCMS m/z 229.1 (M+H)。
工程6: 1−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素
THF(10mL)中、3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(100mg、0.438mmol)の懸濁液に、3−エトキシ−5−(3−フルオロ−4−イソシアナトフェニル)−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(208mg、0.526mmol)を加えた。Et
3N(0.153mL、1.096mmol)およびDMAP(5.35mg、0.044mmol)を加え、この混合物を60℃で10時間置いた。この混合物を室温まで冷却した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=20/1、R
f=0.4)により精製し、1−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素の淡黄色固体(102mg、0.164mmol、収率37.4%)を得た:ES-LCMS m/z 623.1 (M+H)。
工程7: 1−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素塩酸塩
MeOH(10mL)中、1−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素(30mg、0.048mmol)の懸濁液に、Pd/C(10.26mg、0.096mmol、10%)を加えた。この混合物をH
2雰囲気(15Psi)下、26℃で3時間水素化した。次に、この溶液を濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(溶出剤としてMeCN/H
2O、酸性条件)により精製し、1−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)尿素塩酸塩の灰白色固体(16.88mg、0.031mmol、収率65.0%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10/1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 10.11 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12-8.07 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92-7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.55 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.40 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.33-7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.09-4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36-1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 503.0 (M+H)。
実施例73: 1−(4−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩
工程1: (4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル
EtOH(20mL)中、2−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパンニトリル(2g、8.76mmol)の懸濁液に、Boc2O(3.05mL、13.15mmol)を加えた。この混合物を28℃で16時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1、シリカゲル=3g)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、Rf=0.6)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチルの淡黄色固体(2.8g、6.40mmol、収率73.0%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.53 (s, 9H); ES-LCMS m/z 329.1 (M+H)。
工程2: (4−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル
MeOH(20mL)中、(4−(2−シアノプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル(3.18g、9.69mmol)の懸濁液に、ラネーNi(1.137g、19.37mmol、50%in H
2O)およびNH
4OH(10mL)を加えた。この混合物をH
2雰囲気下、40psi、28℃で12時間水素化した(hydrogenated)。次に、この溶液を濾過し、濃縮し、残渣を得た。得られた(4−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル(1.5g、4.39mmol、収率45.3%)。TLC (PE/EA = 1:1, R
f = 0.5):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60-7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 1.57-1.43 (m, 15H); ES-LCMS m/z 333.1 (M+H)。
工程3: (4−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル
MeOH(15mL)中、(4−(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル(1.5g、4.51mmol)の懸濁液に、NaBH(OAc)
3(4.78g、22.57mmol)およびホルムアルデヒド(0.249mL、9.03mmol)を加えた。この混合物を28℃で5時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1:1、シリカゲル=2g)により精製した。TLC(PE/EA=1:1、R
f=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、(4−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチルの淡黄色固体(1.48g、2.93mmol、収率64.9%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.77 (s, 1H), 7.61-7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.53-1.51 (m, 15H); ES-LCMS m/z 361.2 (M+H)。
工程4: 4−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
TFA(0.633mL、8.21mmol、DCM中10%TFA、10mL)を、DCM(15mL)中、(4−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチル(1.48g、4.11mmol)の溶液に加えた。この混合物を28℃で4時間置いた。次に、この溶液を濃縮し、残渣を得た。この残渣(rersidue)をシリカカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1:1、シリカゲル=2g)により精製した。TLC(PE/EA=1:1、R
f=0.4)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、4−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)アニリンの淡黄色固体(700mg、2.313mmol、収率56.3%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.44-7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.43 (s, 6H); ES-LCMS m/z 261.1 (M+H)。
工程5: 1−(4−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(300mg、0.759mmol)および4−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(197mg、0.759mmol)の溶液に、Et
3N(0.317mL、2.276mmol)およびDPPA(313mg、1.138mmol)を加えた。この混合物を70℃で12時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.5)により精製し、1−(4−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の淡黄色固体(150mg、0.129mmol、収率16.96%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.07-7.03 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93-6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.20-4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.67-2.57 (m, 11H), 1.64 (s, 6H), 1.46-1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 653.1 (M+H)。
工程6: 1−(4−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩
MeOH(10mL)中、1−(4−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(150mg、0.230mmol)の懸濁液に、Pd/C(24.46mg、0.230mmol、10%)を加えた。この混合物をH
2雰囲気下(15Psi)、26℃で6時間水素化した。次に、この溶液を濾過し、濃縮し、残渣を得た。残渣を分取HPLC(Instrument:DC /カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:15−45(B%))により精製し、1−(4−(1−(ジメチルアミノ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩の黄色固体(52.74mg、0.086mmol、収率37.6%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12-8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 4.22-4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.52-1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 533.3 (M+H)。
実施例74: 1−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩
工程1: N,N−ジメチル−2−(3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)エタンアミン
DMF(10mL)中、1−フルオロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン(2g、9.56mmol)の懸濁液に、2−(ジメチルアミノ)エタノール(2.56g、28.7mmol)およびK2CO3(2.64g、19.13mmol)を加えた。この混合物を80℃で8時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(10%EA:90%PE、3gシリカカラム)により精製した。TLC(PE/EA=5:1、Rf=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分からN,N−ジメチル−2−(3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)エタンアミンの淡黄色固体(1.35g、4.85mmol、収率50.7%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.20-4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81-2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H); ES-LCMS m/z 279.1 (M+H)。
工程2: 3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)アニリン
MeOH(10mL)中、N,N−ジメチル−2−(3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェノキシ)エタンアミン(900mg、3.23mmol)の懸濁液に、Pd/C(172mg、0.162mmol)(10%)を加えた。この混合物をH
2雰囲気(15Psi)下、26℃で3時間水素化した。次に、この溶液を濾過し、濃縮した。得られた3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(600mg、2.417mmol、収率74.7%)。TLC (PE/EA = 1:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 6.58-6.51 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.06-4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (br. s., 2H), 2.73-2.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H); ES-LCMS m/z 249.1 (M+H)。
工程3: 1−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(200mg、0.506mmol)および3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(126mg、0.506mmol)の溶液に、Et
3N(0.211mL、1.517mmol)およびDPPA(209mg、0.759mmol)を加えた。この混合物を70℃で12時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、EAと飽和NaHCO
3溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(PE/EA=1:1、R
f=0.5)により精製し、1−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の淡黄色固体(150mg、0.234mmol、収率46.3%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08-8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 3H), 6.93-6.91 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 5.39 (s, 2H), 4.30-4.28 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.19-4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.59 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 641.3 (M+H)。
工程4: 1−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩
MeOH(10mL)中、1−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(100mg、0.156mmol)の懸濁液に、Pd/C(16.61mg、0.156mmol、10%)を加えた。この混合物をH
2雰囲気(15Psi)下、25℃で3時間水素化した。次に、この溶液を濾過し、濃縮し、残渣を得た。残渣を分取HPLC(Instrument:DC /カラム:ASB C18 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:23−53(B%))により精製し、1−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩の黄色固体(25.02mg、0.042mmol、収率26.9%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f = 0.4):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.47 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.48-4.40 (m, 2H), 4.21-4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.69 (s, 3H), 1.51-1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 521.2 (M+H)。
以下の例は、上記のものと同様の手順に従って製造した。
実施例171: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 2−(4−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸エチル
トルエン(50mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(0.4g、0.910mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.184g、1.821mmol)、DPPA(0.376g、1.366mmol)および2−(4−(4−アミノ−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸エチル(0.473g、0.910mmol)を加えた。この混合物を120℃で12時間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これをカラム(DCM/MeOH=15:1、Rf=0.4)により精製し、2−(4−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸エチル(340mg、0.292mmol、収率32.1%)を褐色固体として得た:1H NMR (メタノール-d4, 400 MHz) δ 8.66 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.16-4.24 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.50-2.61 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.40-1.47 (m, 3H); ES-LCMS m/z 756.2(M+H)。
工程2: 1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH(10mL)中、2−(4−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸エチル(340mg、0.292mmol)の混合物に、水(5mL)中、NaOH(35.1mg、0.877mmol)を加えた。この混合物を20℃で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを分取TLC(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.4)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(120mg、0.101mmol、収率34.5%)を褐色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 7.30 (br. s., 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 2.67-2.61 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 1.41 (m, 3H); ES-LCMS m/z 714.3(M+H)。
工程3: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
ジクロロメタン(DCM)(5mL)中、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(120mg、0.101mmol)の混合物に、塩化水素、メタノール(溶媒和物)(0.252mL、1.009mmol)を加えた。この混合物を20℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(カラム:ASB C18 150*25mm;移動相A:水+0.1%HCl;移動相B:MeCN;流速:25mL/分;勾配プロフィールディスクリプション:17−37(B%))により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素三塩酸塩(18.5mg、0.025mmol、収率24.91%)を黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.37 (s, 1H), 8.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (br. s., 2H), 4.38 (br. s., 2H), 4.21 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.40 (d, J = 4.4 Hz, 10H), 2.70 (s, 3H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 594.4 (M+H)。
実施例172: 1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 1−(2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
トルエン(50mL)中、2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(0.25g、0.449mmol)の混合物に、20℃で、トリエチルアミン(0.091g、0.897mmol)、DPPA(0.185g、0.673mmol)および4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(0.152g、0.449mmol)を加えた。この混合物を120℃で3時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1、Rf=0.4)により精製し、1−(2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(205mg、0.226mmol、収率50.3%)を褐色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.21 (s, 1H), 8.63 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 7H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.34-4.27 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.20-3.07 (m, 10H), 2.58 (s, 3H), 1.35-1.32 (m, 3H); ES-LCMS m/z 804.2 (M +H)。
工程2: 1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
塩化水素、H
2O(1428μl、11.01mmol)中、1−(2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(100mg、0.110mmol)の混合物を80℃で1時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(カラム:ASB C18 150
*25mm;移動相A:水+0.1%HCl;移動相B:MeCN;流速:25mLl/分;勾配プロフィールディスクリプション:15−45(B%))により精製し、1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−2−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素三塩酸塩(24.87mg、0.035mmol、収率32.1%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 9.25 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.94 (br. s., 2H), 3.66 (br. s., 2H), 3.48-3.33 (m, 4H), 3.28-3.18 (m, 2H), 3.01-2.77 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 594.3 (M+H)。
実施例173: 1−(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 2−(4−(4−(3−(2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸エチル
トルエン(50mL)中、2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(0.5g、0.897mmol)の混合物に、トリエチルアミン(0.182g、1.795mmol)、DPPA(0.370g、1.346mmol)および2−(4−(4−アミノ−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸エチル(0.435g、0.897mmol)を加えた。この混合物を120℃で12時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これをカラム(DCM/MeOH=15:1、Rf=0.4)により精製し、2−(4−(4−(3−(2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸エチル(420mg、0.341mmol、収率38.0%)を褐色固体として得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, 6H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.31-4.24 (m, 4H), 3.87 (br. s., 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.87-2.74 (m, 6H), 2.61-2.57 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.05 (s, 3H); ES-LCMS m/z 862.2(M+H)。
工程2: 1−(2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
MeOH(10mL)中、2−(4−(4−(3−(2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)酢酸エチル(420mg、0.341mmol)の混合物に、水(5mL)中、NaOH(40.9mg、1.023mmol)を加えた。この混合物を20℃で2時間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これをTLC(DCM:MeOH=10:1、R
f=0.4)により精製し、1−(2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(110mg、0.087mmol、収率25.6%)を褐色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.02 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.28 (br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 7.33-7.22 (m, 4H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.24 (br. s., 2H), 3.82 (br. s., 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.51-2.34 (m, 10H), 2.17 (s, 3H); ES-LCMS m/z 820.2(M +H)。
工程3: 1−(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
塩化水素溶液(1.5mL、18%)中、1−(2−(5−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(110mg、0.087mmol)の混合物を、80℃で1時間撹拌した。LCMSは、反応が完了していたことを示した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(カラム:ASB C18 150
*25mm;移動相A:水+0.1%HCl;移動相B:MeCN;流速:25mL/分;勾配プロフィールディスクリプション:10−40(B%))により精製し、1−(2−フルオロ−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−(2−ヒドロキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素三塩酸塩(32.5mg、0.045mmol、収率51.8%)を黄色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 9.31 (s, 1H), 8.79-8.74 (m, 1H), 8.22-8.19 (m, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 4.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.67-3.34 (m, 10H), 2.66 (s, 3H); ES-LCMS m/z 610.3 (M+H)。
実施例174: N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
工程1: N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
1,4−ジオキサン(15mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(1016mg、2.57mmol)、3−アミノ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)−ベンゼンスルホンアミド(800mg、2.57mmol)およびEt3N(0.716mL、5.14mmol)の溶液に、ジフェニルリン酸アジド(0.701mL、3.08mmol)を少量ずつ加えた。次に、この混合物をN2雰囲気下で撹拌し、80〜90℃で2時間加熱還流した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、残渣をDCM(60mL)に溶かし、H2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1から10:1)により精製した。TLC(DCM/MeOH=10:1、Rf=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、粗材料を得た。この粗生成物を分取HPLC:(Instrument: Gilson 215/カラム:Gemini C18 10u 150*25mm/移動相A:0.01mol/l NH3H2Oを含む水/移動相B:MeCN/ 流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:60−90(B%))によりさらに精製し、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドの純粋な生成物(170mg、0.205mmol、収率8.0%)を白色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 584.2 (M-PMB+H), 704.2 (M+H)。
工程2: N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
DCM(10mL)中、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(170mg、0.242mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(1mL、0.242mmol)を加えた。次に、この混合物を25℃で30分間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固した。次に、粗材料を分取HPLC(Instrument:AA /カラム:Gemini C18 10u 150
*25mm /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN/ 流速:25mL/分/ 勾配プロフィールディスクリプション:5−35(B%))により精製し、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の純粋な生成物(98mg、0.158mmol、収率65.4%)を黄色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.94 (br. s., 1H), 10.68 (s, 1H), 9.77 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15 (br. s., 3H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.53 (s, 6H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z : 584.2 (M+H)。
実施例175: 1−(4−(1−アミノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: (1−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル
1,4−ジオキサン(15mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(100mg、0.253mmol)の混合物に、Et3N(0.053mL、0.379mmol)、ジフェニルリン酸アジド(84mg、0.303mmol)、(1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(92mg、0.303mmol)およびDMAP(3.09mg、0.025mmol)を加えた。この混合物を80℃で3時間撹拌した後、濃縮し、分取TLC(DCM/MeOH=20:1、Rf=0.6)により精製し、(1−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(60mg、0.073mmol、収率28.9%)の黄色固体を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s., 1H), 7.70 (s., 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H),1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 697.1 (M+H)。
工程2: 1−(4−(1−アミノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
DCM(10mL)中、(1−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル(60mg、0.086mmol)の溶液に、TFA(1mL、12.98mmol)を加えた。この混合物を25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、分取HPLC(カラム:ASB C18 150
*25mm;移動相(Moble phase)A:水+0.1%HCl;移動相B:MeCN;流速:25mLl/分;勾配プロフィールディスクリプション:10−40(B%))により精製し、1−(4−(1−アミノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩の黄色固体(19.4mg、0.035mmol、収率41.0%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.22 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 477.0 (M+H)。 TLC (DCM/MeOH = 8:1, R
f = 0.2)。
実施例176: 1−(4−(1−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 1−(4−(1−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1−(4−(1−アミノエチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(40mg、0.084mmol)の溶液に、ギ酸(5mL、130mmol)およびホルムアルデヒド(7mL、94mmol)を加えた。この混合物を周囲温度とし、70℃に加熱した。この反応混合物を3時間還流させた。次に、この混合物を濃縮し、過剰量の50%NaOH溶液を加えることによりアルカリ性とした。この混合物を濃縮し、分取HPLC(Instrument: Gilson GX281;カラム:Gemini 150*25mm*5um;移動相A:水(0.05%アンモニア溶液);移動相B:アセトニトリル;勾配:30−60(B%);流速:25mL/分;流動時間:10分)により精製し、それ以上精製せずに1−(4−(1−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の白色固体(19.81mg、0.039mmol、収率45.9%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 505.1 (M+H)。
実施例177: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
工程1: 1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(15mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(800mg、2.023mmol)、4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(575mg、2.226mmol)およびEt3N(0.846mL、6.07mmol)の溶液に、ジフェニルリン酸アジド(835mg、3.03mmol)を一度に加えた。次に、この混合物をN2雰囲気下で撹拌し、100℃で3時間加熱した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(60mL)に溶かし、H2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗材料を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1から5:1)により精製し、粗生成物1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(300mg、0.300mmol、収率14.8%)を深黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.71 (br. s., 2H), 3.42-3.36 (m, 4H), 3.31 (br. s., 3H), 3.21-3.11 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.17 (br. s., 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS: m/z 531.3(M-PMB+H), 651.3 (M+H)。
工程2: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
ジクロロメタン(18mL)中、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(300mg、0.461mmol)の溶液に、TFA(2mL、26.0mmol)を滴下した。この混合物を20℃で1時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去した。次に、残渣を分取HPLC:(Instrument:Gilson 215/カラム:Gemini C18 10u 150
*25mm/移動相A:水(0.01mol/L NH
3H
2O)/移動相B:MeCN/ 流速:25mL/分/勾配プロフィールディスクリプション:36−76(B%))により精製し、純粋な生成物1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(35.6mg、0.067mmol、収率14.5%)を灰白色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 2H), 2.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.67 (br. s., 4H), 2.56 (s, 3H), 1.87 (br. s., 4H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS: m/z 530.4。
実施例178: 1−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩
工程1: 2−クロロピリミジン−5−アミン
メタノール(150mL)中、2−クロロ−5−ニトロピリミジン(5g、31.3mmol)および亜鉛(20.49g、313mmol)の溶液に、0℃で、塩化アンモニウム(16.77g、313mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー(PE/EA=3/1から1/1)により精製した。TLC(PE/EA=1/1、Rf=0.5)により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、2−クロロピリミジン−5−アミンの黄色固体(1g、7.72mmol、収率24.63%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.04 (s, 2H); ES-LCMS m/z 130.1 (M+H)。
工程2: 1−(2−クロロピリミジン−5−イル)−3−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)−フェニル)尿素
THF(15mL)中、2−クロロピリミジン−5−アミン(100mg、0.772mmol)の溶液に、トリホスゲン(80mg、0.270mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で0.5時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、2−クロロ−5−イソシアナトピリミジンの黄色油状物(120mg、0.744mmol、収率96%)を得た。THF(15mL)中、3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(192mg、0.771mmol)およびEt
3N(0.323mL、2.314mmol)の溶液に、60℃で、THF(15mL)中、2−クロロ−5−イソシアナトピリミジン(120mg、0.771mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(30mL)とH
2O(20mL)とで分液し、DCM(30mL×2)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、1−(2−クロロピリミジン−5−イル)−3−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の黄色固体(300mg、0.743mmol、収率96%)を得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.86 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.17 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H); ES-LCMS m/z 404.2 (M+H)。
工程3: 1−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(18mL)および水(6mL)中、1−(2−クロロピリミジン−5−イル)−3−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(150mg、0.371mmol)、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(143mg、0.371mmol)、PdCl
2(dppf)(27.2mg、0.037mmol)およびCs
2CO
3(242mg、0.743mmol)の溶液をN
2雰囲気下、110℃で1時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。有機層を分離し、濃縮して粗生成物を得、これを分取TLC(DCM/MeOH=10/1、R
f=0.2)により精製し、ル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素の黄色固体(60mg、0.091mmol、収率24.5%)を得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ8.98 (s, 2H), 8.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.41 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.34 (brs, 1H), 6.96 (br s, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 3H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.77 (s, 6H), 1.45 (t, J=6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 627.3 (M+H), 507.2 (M+H-PMB)。
工程4: 1−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩
2,2,2−トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン(溶媒和物)(5mL、3.72mmol)中、1−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素(60mg、0.096mmol)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLC(Instrument:DG /カラム:Phenomenex Synergi C18 150
*30mm
*4um /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN/ 流速:25mL/分/ 勾配プロフィールディスクリプション:18−48(B%))により精製し、1−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩の黄色固体(20mg、0.035mmol、収率36.1%)を得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4)δ8.96 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 1.49 (t, J=6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 507.3 (M+H)。
実施例179: 1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素
工程1: 1−(2−クロロピリミジン−5−イル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−尿素
THF(10mL)中、2−クロロピリミジン−5−アミン(200mg、1.544mmol)の溶液に、トリホスゲン(151mg、0.509mmol)を加えた。この混合物を60℃で0.5時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を黄色固体として(240mg)得、これを次の工程に使用した:ES-LCMS m/z 188.0 (M+MeOH)。THF(10mL)中、4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン(337mg、1.543mmol)、トリエチルアミン(156mg、1.543mmol)の溶液に、2−クロロ−5−イソシアナトピリミジン(240mg、1.543mmol)を加えた。この混合物を60℃で0.5時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(カラム Phenomenex Synergi C18 250*21.2mm*4um Condition 0.05%HCl−ACN開始B13 終了B43勾配時間(分)10 100%B保持時間(分)3流速(ml/分)25)により精製し、生成物1−(2−クロロピリミジン−5−イル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素二塩酸塩(90mg、0.199mmol、収率12.88%)を黄色固体として得た:1HNMR (400 MHz, メタノール-d4) δ8.87 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 10.58 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.93 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 374.1(M+H)
工程2: 1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(3mL) 水(1mL)中、1−(2−クロロピリミジン−5−イル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)尿素(50mg、0.134mmol)、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(51.5mg、0.134mmol)、Cs
2CO
3(43.6mg、0.134mmol)、PdCl
2(dppf)(9.79mg、0.013mmol)の混合物をマイクロ波内、110℃で0.5時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮して粗生成物を得た。分取TLC(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.4)による精製の後、1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素の生成物(75mg、0.094mmol、収率70.5%)が黄色固体として得られた:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ8.98 (s, 2H), 8.66 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.98 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.60 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.17 (q, J=6.98 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.66 (brs, 2H), 2.41 (s, 6H), 1.44 (t, J = 6.95 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 597.2(M+H)
工程3: 1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素
DCM(5mL)中、1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素(75mg、0.094mmol)の溶液に、TFA(0.145mL、1.886mmol)を加えた。この混合物を22℃で0.5時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(カラムPhenomenex Gemini 150
*25mm
*10um条件0.05%HCl−ACN 開始B14 終了44勾配時間(分)12.2 100%B保持時間(分)2.5流速(ml/分) 22)により精製し、1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩の生成物(17.06mg、0.029mmol、収率31.3%)を黄色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ8.93 (s, 2H) 8.07 (m, 2H) 7.86 (m, 2H) 7.69 (d, J=8.31 Hz, 1H) 4.45 (s, 2H) 4.14 (q, J = 6.85 Hz, 2H), 2.92 (s, 6H) 1.47 (t, J = 6.85 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 477.2 (M+H)
実施例180: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素塩酸塩
工程1: 1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素
トルエン(10mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボン酸(300mg、0.787mmol)の溶液に、5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−アミン(153mg、0.787mmol)、ジフェニルリン酸アジド(325mg、1.180mmol)およびEt3N(0.219mL、1.573mmol)を加えた。この混合物を120℃で2時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取TLC(DCM/MeOH=10:1、Rf=0.4)により精製し、1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の黄色生成物(50mg、0.053mmol、収率6.7%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ9.04 (s, 2 H) 8.31 (s, 1 H) 7.26 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 7.19 - 7.22 (m, 2 H) 6.85 (s, 1 H) 6.48 - 6.52 (m, 1 H) 5.32 (s, 2 H) 4.12 - 4.18 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 1.61 (s, 6 H) 1.36 - 1.39 (m, 3 H); ES-LCMS m/z 573.2(M+H)。
工程2: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素塩酸塩
DCM(5mL)中、1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素(50mg、0.087mmol)の溶液に、TFA(0.067mL、0.873mmol)を加えた。この混合物を15℃で1時間撹拌した。LCMSによる目視検査の後、材料は消費されていた。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(カラムGemini 150
*25 5u条件0.05%HCl−ACN 開始B14 終了B44 勾配時間(分)100%B保持時間(分)流速(ml/分)25)により精製し、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチル−プロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素塩酸塩の生成物(10.38mg、0.021mmol、収率24.3%)を黄色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ9.14(s, 2H), 8.17(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.22(s, 1H), 4.28(q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.61(s, 6H), 1.45(t, J = 7.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 453.1(M+H)。
実施例181: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素塩酸塩
工程1: 1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素
1,4−ジオキサン(10mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボン酸(300mg、0.787mmol)の溶液に、23℃で、ジフェニルリン酸アジド(260mg、0.944mmol)を加えた。この混合物を10分間撹拌し、上記の混合物にEt3N(0.164mL、1.180mmol)を加えた。この混合物に5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−アミン(153mg、0.787mmol)を加えた。この混合物を23℃で10分間、次いで、100℃で1時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取TLC(DCM/MeOH=10:1、Rf=0.3)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)−オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の粗生成物(100mg、純度60%、0.087mmol、収率13.4%)を得た:ES-LCMS m/z 573.0 (M+H)。
工程2: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素塩酸塩
DCM(5mL)中、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素(100mg、60%、0.105mmol)の溶液に、TFA(2mL、DCM中10%)を加えた。この混合物を23℃で0.5時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(Gilson GX281カラム:Gemini 150
*25mm
*5um 移動相A:0.1%HClを含む水 移動相B:MeCN カラム温度:40℃ 勾配:30−60%B 10分流速:25mL/分)により精製した。1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素塩酸塩の生成物(7.71mg、0.015mmol、収率14.3%)が黄色固体として得られた:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ8.83 (s, 2H) 7.94 (d, J=1.98 Hz, 1H) 7.71 (d, J=2 Hz, 1H) 6.76 (s, 1H) 4.03 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.49 (s, 6H) 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 453.0(M+H)
実施例182: 1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1:1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
トルエン(40mL)中、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(79mg、0.259mmol)、Et3N(0.098mL、0.705mmol)、2−(6−((4−メトキシベンジル)−オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(100mg、0.235mmol)の混合物に、25℃で、ジフェニルリン酸アジド(97mg、0.353mmol)を加えた。この混合物を120℃で2時間撹拌した。この反応物を水(20mL)で急冷した。この混合物をDCM(20ml×3)で抽出し、有機抽出液をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の粗生成物(100mg、0.110mmol、収率46.8%)を黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) 9.32-9.25 (m, 1H), 8.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.31-8.23 (m, 1H), 7.61 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.53-6.49 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.56-2.42 (m, 8H), 1.13-1.08 (m, 3H); ES-LCMS m/z 698.3 (M+H)。
工程2: 1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
DCM(10mL)中、1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(100mg、0.117mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(66.6mg、0.584mmol)を加え、この混合物を25℃で20分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、分取HPLC(カラム:Gemini 150
*25 5u;移動相:10mM NH4HCO3−ACN;勾配:25分でB20から50;流速:25mL/分;波長:220/254nm)により精製し、凍結乾燥させ、1−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(19.22mg、0.032mmol、収率27.1%)を白色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 9.25 (s, 1H), 8.60 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J=12.3 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.56 (s, 13H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ES-LCMS (m/z) (M + H) = 608.2。
実施例183: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素三塩酸塩
工程1: 1−(2−クロロピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(15mL)中、2−クロロピリミジン−5−アミン(100mg、0.772mmol)の溶液に、トリホスゲン(80mg、0.270mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で0.5時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、2−クロロ−5−イソシアナトピリミジンの黄色油状物(120mg、収率95%)を得た。THF(15mL)中、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(236mg、0.771mmol)およびEt3N(0.323mL、2.314mmol)の溶液に、60℃で、THF(15mL)中、2−クロロ−5−イソシアナトピリミジン(120mg、0.771mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をDCM(30mL)とH2O(20mL)とで分液し、DCM(30mL×2)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.4)により精製し、1−(2−クロロピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の褐色固体(60mg、0.111mmol、収率14.34%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ8.89 (s, 2H), 8.81 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.92 - 2.60 (m, 10H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 461.2 (M+H)。
工程2: 1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1,4−ジオキサン(18mL)および水(6mL)中、1−(2−クロロピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(59.8mg、0.130mmol)、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(50mg、0.130mmol)、PdCl
2(dppf)(9.50mg、0.013mmol)およびCs
2CO
3(85mg、0.260mmol)の溶液をN
2雰囲気下、110℃で1時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。有機層を分離し、濃縮して粗生成物を得、これを分取TLC(DCM/MeOH=10/1、R
f=0.2)により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の黄色固体(60mg、0.070mmol、収率54.1%)を得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ8.97 (s, 2H), 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), 7.62 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 - 3.65 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 4H), 2.61 (br. s., 2H), 1.47 - 1.43 (m, 3H), 1.28 (m, 3H); ES-LCMS m/z 684.3 (M+H), 564.2 (M+H-PMB)。
工程3: 1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素三塩酸塩
2,2,2−トリフルオロ酢酸(DCM中10%)(2mL、1.488mmol)中、1−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(50mg、0.073mmol)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLC(Instrument:DB /カラム:Gemini 150
*25 5u /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:9−39(B%))により精製し、1−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素三塩酸塩の黄色固体(5mg、7.43μmol、収率10.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ 8.94 (s, 2H), 8.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.80 (br. s., 2H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.56 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 3.13 (br. s., 2H), 2.55 (br. s., 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 564.2 (M+H)。
実施例184: 1−(2−フルオロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)−フェニル)−3−(2−(5−(2−メトキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素三塩酸塩
工程1: 1−(2−フルオロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
トルエン(5mL)中、2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(100mg、0.235mmol)、2−フルオロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン(68.5mg、0.235mmol)、ジフェニルリン酸アジド(78mg、0.282mmol)およびEt3N(0.066mL、0.470mmol)の溶液をN2雰囲気下、120℃で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。この混合物を分取TLC(DCM/MeOH=15/1、Rf=0.3)により精製し、1−(2−フルオロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の黄色固体(53.3mg、0.049mmol、収率21%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) 9.20 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.24-4.22 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 7H), 3.69 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.26 (m, 2 H), 3.11 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); ES-LCMS m/z: 714.2 (M+H)。
工程2: 1−(2−フルオロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−(2−メトキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素三塩酸塩
TFA(DCM中10%)(5mL)中、1−(2−フルオロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(80mg、0.112mmol)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 250
*21.2mm
*4um /移動相A:水+0.1%HCl/移動相B:MeCN /流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:15−45(B%))により精製した。凍結乾燥後、1−(2−フルオロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−(2−メトキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素三塩酸塩の黄色固体(50mg、0.070mmol、収率62.5%)が得られた:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d = 9.25 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J=4.5 Hz, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 4H), 3.63 - 3.40 (m, 7H), 3.15 (br. s., 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); ES-LCMS m/z 594.2 (M+H)。
実施例185: 1−(4−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: (1−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
トルエン(25mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(500mg、1.265mmol)の懸濁液に、(1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(647mg、1.265mmol)、Et3N(0.264mL、1.897mmol)およびジフェニルリン酸アジド(522mg、1.897mmol)を加えた。この混合物を130℃で12時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、酢酸エチル(15mL)と水(10mL)とで分液した。有機抽出液をブライン(10mL)で洗浄しNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を分取TLC(DCM/MeOH=10:1、Rf=0.4)により精製し、(1−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルの黄色固体(124mg、0.152mmol、収率12.0%)を得た:ES-LCMS m/z 605.4 (M+H)。
工程2: 1−(4−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
EtOAc中HCl(10mL、4N)中、(1−(4−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(124mg、0.152mmol)の溶液を16℃で5時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。粗材料を分取HPLC(Instrument:DB/カラム:Gemini 150
*25mm
*5um /移動相A:水(0.05%アンモニア溶液)/移動相B:アセトニトリル/勾配:25−55(B%)/流速:25mL/分/流動時間:10分)により精製し、1−(4−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(31.8mg、0.063mmol、収率41.5%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f = 0.2):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.06 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.0, 15.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 1.16 (s, 6H); ES-LCMS m/z 505.2 (M+H)。
実施例186: 1−(4−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
工程1: (1−(4−(3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチル−ピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル
トルエン(15mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(500mg、1.265mmol)の懸濁液に、(1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(647mg、1.265mmol)、Et3N(0.264mL、1.897mmol)およびジフェニルリン酸アジド(522mg、1.897mmol)を加えた。この混合物を120℃で12時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、酢酸エチル(20mL)と水(10mL)とで分液した。有機抽出液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を分取TLC(DCM/MeOH=10:1、Rf=0.7)により精製し、(1−(4−(3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルの黄色固体(300mg、0.372mmol、収率29.4%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.40-9.05 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.47-7.22 (m, 5H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84-3.80 (m, 3H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.42-1.35 (m, 3H), 1.24-1.20 (m, 6H); ES-LCMS m/z 725.4 (M+H)。
工程2: 1−(4−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
EtOAc中HCl(10mL、4 N、40.0mmol)中、1−(4−(3−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−メチルプロパン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル(300mg、0.372mmol)の溶液を18℃で10時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮した。粗材料を分取HPLC(Instrument: DB /カラム:Gemini 150
*25mm
*5um /移動相A:水(0.05%アンモニア溶液)/移動相B:アセトニトリル/勾配:23−53(B%)/流速:25mL/分/流動時間:10分)により精製し、1−(4−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の白色固体(56.88mg、0.111mmol、収率29.8%)を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, R
f = 0.1):
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.17 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H); ES-LCMS m/z 505.1 (M+H)。
実施例187: N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
工程1:N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
トルエン(40mL)中、3−アミノ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(100mg、0.349mmol)、Et3N(0.133mL、0.952mmol)、2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(150mg、0.317mmol)の混合物に、25℃で、ジフェニルリン酸アジド(131mg、0.476mmol)を加えた。この混合物を120℃で2時間撹拌した。溶媒を真空で除去して残渣を得、これをDCM(20mL×2)で抽出した。有機抽出液をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(150mg、0.129mmol、収率40.7%)を黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) 9.40 (s, 1H), 8.27-8.18 (m, 3H), 7.83 (br. s., 1H), 7.49 (br. s., 1H), 7.33 (br. s., 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.37-4.34 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 3H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.42-3.38 (m, 3H), 3.18-3.13 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 6H); ES-LCMS (m/z) (M + H) = 698.4。
工程2: N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
ジクロロメタン(10mL)中、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−4−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(150mg、0.129mmol)の溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(73.5mg、0.645mmol)を加えた。この混合物を25℃で20分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、分取HPLC(カラム:Gemini 150
*25 5u;移動相:水(0.05%水酸化アンモニアv/v)−ACN;勾配:10分でB14から44;流速:25mL/分;波長:220/254nm)により精製し、凍結乾燥させ、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(4−(2−メトキシエトキシ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(45.4mg、0.079mmol、収率60.9%)を白色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) 9.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.81 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.34 (s, 6H); ES-LCMS (m/z) (M + H) = 578.4。
実施例188:
1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿二塩酸塩
工程1: 1−(2−クロロピリミジン−5−イル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
THF(20mL)中、2−クロロピリミジン−5−アミン(150mg、1.158mmol)の溶液に、炭酸ビス(トリクロロメチル)(0.082mL、0.405mmol)を加えた。得られた混合物を65℃で0.5時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去し、2−クロロ−5−イソシアナトピリミジンの黄色固体(180mg、1.104mmol、収率95%)を得た。THF(20mL)中、4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(273mg、1.157mmol)およびEt3N(0.484mL、3.47mmol)の溶液に、60℃で、THF(20mL)中、2−クロロ−5−イソシアナトピリミジン(180mg、1.157mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、1−(2−クロロピリミジン−5−イル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の黄色固体(380mg、0.165mmol、収率14.2%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) d = 8.85 (s, 2H), 7.61 (dd, J = 4.9, 9.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.30 - 2.28 (m, 6H); ES-LCMS m/z 392.1 (M+H)。
工程2: 1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(15mL)および水(5mL)中、1−(2−クロロピリミジン−5−イル)−3−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(380mg、0.165mmol)、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(63.5mg、0.165mmol)、PdCl
2(dppf)(12.07mg、0.016mmol)およびCs
2CO
3(107mg、0.330mmol)の溶液をN
2雰囲気下、110℃で1時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。水層を分離した。有機層を濃縮して粗生成物を得、これを分取TLC(DCM/MeOH=15/1、R
f=0.3)により精製し、1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素の褐色固体(60mg、0.078mmol、収率47.4%)を得た:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) d = 8.98 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.56 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.47 (s,3H), 3.28 (s, 6H), 1.34 (t, J=6.7 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 495.2 (M+H-PMB)。
工程3: 1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩
2,2,2−トリフルオロ酢酸(ジクロロメタン中10%)(2mL、1.488mmol)中、1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素(50mg、0.081mmol)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex Synergi C18 250
*21.2mm
*4um /移動相A:水+0.05%HCl/移動相B:MeCN/ 流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:22−52(B%))により精製し、1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩の黄色固体(15mg、0.026mmol、収率31.6%)を得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ9.02 (s, 2H), 8.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.22-4.17 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 1.53 (t, J = 6.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 495.3 (M+H)。
実施例189: N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
工程1: 3−(3−(2−クロロピリミジン−5−イル)ウレイド)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
THF(10mL)中、2−クロロ−5−イソシアナトピリミジン(240mg、0.984mmol)およびEt3N(0.206mL、1.477mmol)の溶液に、3−アミノ−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(271mg、0.984mmol)を加えた。この混合物を60℃で0.5時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(カラムPhenomenex Gemini 150*25mm*10um Condition 0.225%FA−ACN 開始B15 終了B45 勾配時間(分)12.2 100%B保持時間(分)2.5 流速(ml/分)22)により精製し、3−(3−(2−クロロピリミジン−5−イル)ウレイド)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(200mg、0.413mmol、収率42.0%)の生成物を黄色固体として得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.88 (s, 2 H) 8.26 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 3.74 (t, J=5.77 Hz, 2 H) 3.27 (br. s., 2 H) 2.90 (s, 6 H); ES-LCMS m/z: 431.1(M+H)。
工程2: N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)−ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1,4−ジオキサン(6mL)/水(2.00mL)中、3−(3−(2−クロロピリミジン−5−イル)ウレイド)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(100mg、0.232mmol)、3−エトキシ−2−((4−メトキシベンジル)オキシ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(89mg、0.232mmol)、Cs
2CO
3(76mg、0.232mmol)の混合物に、窒素雰囲気下、PdCl
2(dppf)(170mg、0.232mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波内、110℃で0.5時間撹拌した後、濃縮して粗生成物を得、これを分取TLC(DCM/MeOH=10:1、R
f=0.2)により精製し、生成物N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(60mg、0.079mmol、収率33.9%)を黄色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ8.99 (s, 2 H) 8.65 (s, 1 H) 8.21 (br. s., 1 H) 8.08 (d, J=12.96 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 7.41 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 5.38 (s, 2 H) 4.16 (q, J=7.01 Hz, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 3.73 (br. s., 2 H) 3.19 (br. s., 2 H) 2.81 (s, 6 H) 1.44 (t, J=6.85 Hz, 3 H); ES-LCMS m/z: 654.2 (M+H)。
工程3: N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
DCM(5mL)中、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)−オキシ)ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(60mg、0.092mmol)の溶液に、TFA(0.141mL、1.836mmol)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(カラムPhenomenex Synergi C18 250
*21.2mm
*4um Condition 0.05%HCl−ACN 開始B15 終了B45 勾配時間(分):10 100%B保持時間(分)3 流速(ml/分)25)により精製し、生成物N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−3−(3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ピリミジン−5−イル)ウレイド)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド二塩酸塩(7.77mg、0.013mmol、収率14.0%)を黄色固体として得た:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6): δ11.93 (brs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.91 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (brs., 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 3.27 (brs, 2H), 2.84 (s, 6H), 1.36 (t, J = 6.90 Hz, 3H) ; ES-LCMS m/z 534.1(M+H)。
実施例190:
1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩
工程1: 1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素
1,4−ジオキサン(20mL)中、2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(200mg、0.506mmol)、ジフェニルリン酸アジド(209mg、0.759mmol)およびEt3N(0.106mL、0.759mmol)の溶液に、N2雰囲気下、ジフェニルリン酸アジド(209mg、0.759mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で18時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去した。残渣を分取TLC(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.3)により精製し、1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素の黄色固体(100mg、0.151mmol、収率29.9%)を得た:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.68 (br. s., 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.04 (br. s., 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 5H), 2.59 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.44 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 629.2 (M+H); 509.1 (M+H-PMB)。
工程2: 2−(4−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−N−(3−(1−メチルピロリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
2,2,2−トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン(溶媒和物)(3mL、10%)中、1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素(100mg、0.159mmol)の溶液を25℃で0.5時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Gemini 150
*25mm
*5um /移動相A:水(ater)+0.1%HCl/移動相B:MeCN/ 流速:25mL/分 /勾配プロフィールディスクリプション:5−35(B%))により精製し、1−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−(5−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)尿素二塩酸塩の黄色固体(40mg、0.069mmol、収率43.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 9.22 - 9.17 (m, 1H), 8.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 509.1 (M+H)。
実施例191:
1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素三塩酸塩
工程1: 1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
トルエン(30mL)中、2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−カルボン酸(200mg、0.455mmol)の混合物に、トリエチルアミン(92mg、0.910mmol)、DPPA(188mg、0.683mmol)および4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(164mg、0.455mmol)を加えた。この混合物を120℃で12時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10/1、Rf=0.4)により精製し、1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素の灰白色固体(200mg、0.172mmol、収率37.8%)を得た:1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ9.25 (s, 1H), 8.67-8.61 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 5.7, 12.3 Hz, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.34 (br. s., 1H), 4.94 (br. s., 2H), 4.62 (br. s., 2H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.70 (br. s., 3H), 3.20-3.00 (m, 8H), 2.65-2.53 (m, 5H), 1.40-1.35 (m, 3H), 1.31-1.28 (m, 3H); ES-LCMS m/z 698.2 (M+H)。
工程2: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素三塩酸塩
ジクロロメタン(3mL)中、1−(2−(4−エトキシ−6−((4−メトキシベンジル)オキシ)ピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素(200mg、0.263mmol)の溶液に、TFA(DCM中10%、2mL、2.60mmol)を加えた。この混合物を25℃で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を分取HPLC(Instrument:AA/ カラム:Phenomenex Synergi C18 250
*21.2mm
*4um /移動相A:0.05%HCl/移動相B:MeCN/ 流速:25ml/分 /流動時間:10分 /勾配プロフィールディスクリプション:14−44(B%))により精製し、凍結乾燥により乾燥させ、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素三塩酸塩の灰白色固体(70.1mg、0.098mmol、収率37.2%)を得た:
1H NMR (400 MHz, メタノール-d
4) δ9.64 (s, 1H), 8.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.89 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.41 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.19 (brs, 2H), 3.70 (brs, 4H), 3.42 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 2H), 3.20 - 2.97 (m, J = 15.0 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 578.2 (M+H)。
実施例192: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の結晶性(無水遊離塩基化合物A遊離塩基無水物)
12.5mLのアセトン中、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素(493.5mg)の懸濁液を、温度を40℃と5℃の間で循環させながら、一晩撹拌した。化合物A遊離塩基無水物のシードを5℃で加えた。固体を真空濾過により単離し、真空炉にて40℃で一晩乾燥させ、標題化合物を結晶性固体として得た。化合物A遊離塩基無水物は、5日間75%RHに曝した際に物理的に安定であった。
シード調製:
アセトン中、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の懸濁液を、温度を40℃と5℃の間で循環させながら、3日間撹拌した。固体を真空濾過により単離し、乾燥させ、標題化合物を結晶性固体として得た。
化合物A遊離塩基無水物のX線粉末回折(XRPD)図形を図1に示し、回折角および面間隔(d-spacing)の概要を下記の表Iに示す。XRPD分析は、PANanalytical X’Pert Pro回折装置にて、Siゼロバックグラウンドウエハー上で行った。取得条件は、Cu Kα線、ジェネレーター電圧:45kV、ジェネレーター電流:40mA、ステップサイズ:0.02°2θ、X’celerator(商標)RTMS(リアルタイムマルチストリップ)検出器を含んだ。入射ビーム(incidental beam)側の構成:固定発散スリット(0.25°)、0.04ラッドソーラースリット、散乱防止スリット(0.25°)、および10mmビームマスク。回折ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)および0.04ラッドソーラースリット。
標題化合物のラマンスペクトルは、Nicolet NXR 9650 FTラマン分光計にて、Nd:YVO4レーザー(λ=1064nm)からの励起を用い、4cm−1分解能で記録した。化合物A遊離塩基無水物のラマンスペクトルは、図2に、187.4、360.1、409.4、441.9、466.5、585.1、707.5、742.7、772.7、790.0、850.8、904.4、950.3、1005.2、1247.3、1313.6、1329.7、1396.8、1435.0、1468.6、1491.7、1530.2、1576.5、1622.9、1653.0、1710.0、2939.9cm−1に見られる主要ピークとともに示す。
標題化合物の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、40mL/分N2パージ下、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計で記録し、図3に示す。実験は、クリンプアルミニウムパンにて、15℃/分の加熱速度で行った。化合物A遊離塩基無水物のDSCサーモグラムは、急激な吸熱を示し、開始温度は251.95℃、ピーク温度は約256.30℃、およびエンタルピーは214.7J/gであった。当業者ならば、吸熱の開始温度、ピーク温度、およびエンタルピーは実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
標題化合物の熱重量分析(TGA)サーモグラムは、TA Instruments Q500熱重量分析装置で記録し、図4に示す。実験は、アルミニウムパンにて、40mL/分のN2流および15℃/分の加熱速度で行った。化合物A遊離塩基無水物のTGAサーモグラムは、25℃〜150℃の温度範囲で無視できる重量損失および熱分解開始温度243.34℃を示した。
実施例193: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基の第1の結晶性水和物(化合物A遊離塩基水和物1)
水中、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の懸濁液を、温度を40℃と5℃の間で循環させながら3日間撹拌した。固体を真空濾過により単離し、1時間風乾した後、真空炉にて40℃で乾燥させ、標題化合物を結晶性固体として得た。
化合物A遊離塩基水和物1のX線粉末回折(XRPD)図形を図5に示し、回折角および面間隔の概要を下記の表IIに示す。XRPD分析は、PANanalytical X’Pert Pro回折装置にて、Siゼロバックグラウンドウエハー上で行った。取得条件は、Cu Kα線、ジェネレーター電圧:45kV、ジェネレーター電流:40mA、ステップサイズ:0.02°2θ、X’celerator(商標)RTMS(リアルタイムマルチストリップ)検出器を含んだ。入射ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)、0.04ラッドソーラースリット、散乱防止スリット(0.25°)、および10mmビームマスク。回折ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)および0.04ラッドソーラースリット。
標題化合物のラマンスペクトルは、Nicolet NXR 9650 FTラマン分光計にて、Nd:YVO4レーザー(λ=1064nm)からの励起を用い、4cm−1分解能で記録した。化合物A遊離塩基水和物1のラマンスペクトルは、図6に、582.9、744.4、776.1、859.7、896.0、999.8、1239.7、1278.0、1345.9、1372.5、1392.1、1428.9、1468.0、1488.3、1529.6、1572.1、1621.2、1732.7、3000.4cm−1に見られる主要ピークとともに示す。
標題化合物の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、40mL/分N2パージ下、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計で記録し、図7に示す。実験は、クリンプアルミニウムパンにて、15℃/分の加熱速度で行った。化合物A遊離塩基水和物1のDSCサーモグラムは、開始温度約64℃、ピーク温度約96℃、およびエンタルピー249.8J/gの第1の吸熱、次いで、開始温度約123℃、ピーク温度約146℃、およびエンタルピー93.4J/gの第2の吸熱を示した。当業者ならば、吸熱の開始温度、ピーク温度、およびエンタルピーは実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
標題化合物の熱重量分析(TGA)サーモグラムは、TA Instruments Q500熱重量分析装置で記録し、図8に示す。実験は、アルミニウムパンにて、40mL/分のN2流および15℃/分の加熱速度で行った。化合物A遊離塩基水和物1のTGAサーモグラムは、最終的な熱分解の前に見られる2段階の重量損失事象を示した。第1の重量損失事象は30℃〜100℃の温度範囲で起こり、重量損失は約9.7%であった。第2の重量損失事象は100℃〜150℃の温度範囲で起こり、重量損失は約3.1%であった。
実施例194: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基の第2の結晶性水和物(化合物A遊離塩基水和物2)
エタノール中、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の懸濁液を、温度を40℃と5℃の間で循環させながら3日間撹拌した。固体を真空濾過により単離し、1時間風乾した後、真空炉にて40℃で一晩乾燥させ、標題化合物を結晶性固体として得た。
化合物A遊離塩基水和物2のX線粉末回折(XRPD)図形を図9に示し、回折角および面間隔の概要を下記の表IIIに示す。XRPD分析は、PANanalytical X’Pert Pro回折装置にて、Siゼロバックグラウンドウエハー上で行った。取得条件は、Cu Kα線、ジェネレーター電圧:45kV、ジェネレーター電流:40mA、ステップサイズ:0.02°2θ、X’celerator(商標)RTMS(リアルタイムマルチストリップ)検出器を含んだ。入射ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)、0.04ラッドソーラースリット、散乱防止スリット(0.25°)、および10mmビームマスク。回折ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)および0.04ラッドソーラースリット。
標題化合物のラマンスペクトルは、Nicolet NXR 9650 FTラマン分光計にて、Nd:YVO4レーザー(λ=1064nm)からの励起を用い、4cm−1分解能で記録した。化合物A遊離塩基水和物2のラマンスペクトルは、図10に、541.0、579.9、609.4、664.3、696.7、719.2、773.7、792.4、817.3、901.9、945.5、987.5、1211.1、1246.6、1312.2、 1331.9、 1362.2、1398.1、1428.5、1465.5、1487.2、1535.5、1579.1、1617.4、2943.7、2998.9、3096.1cm−1に見られる主要ピークとともに示す。
標題化合物の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、40mL/分N2パージ下、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計で記録し、図11に示す。実験は、クリンプアルミニウムパンにて、15℃/分の加熱速度で行った。化合物A遊離塩基水和物2のDSCサーモグラムは、開始温度約46℃、ピーク温度約67℃、およびエンタルピー18.78J/gの第1の吸熱、次いで、開始温度約155℃、ピーク温度約164℃、およびエンタルピー1.15J/gの第2の吸熱、次いで、開始温度約195℃、ピーク温度約205℃、およびエンタルピー53.81J/gの第3の吸熱、次いで、開始温度約240℃、ピーク温度約245℃、およびエンタルピー49.10J/gの第4の吸熱を示した。当業者ならば、吸熱の開始温度、ピーク温度、およびエンタルピーは実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
標題化合物の熱重量分析(TGA)サーモグラムは、TA Instruments Q500熱重量分析装置で記録し、図12に示す。実験は、アルミニウムパンにて、40mL/分のN2流および15℃/分の加熱速度で行った。化合物A遊離塩基水和物2のTGAサーモグラムは、最終的な熱分解の前に見られる多重の重量損失事象を示した。第1の重量損失事象は25℃〜100℃の温度範囲で起こり、重量損失は約3.7%であった。第2の重量損失事象は130℃〜175℃の温度範囲で起こり、重量損失は約1.9%であった。最後の重量損失事象は175℃〜210℃の温度範囲で起こり、重量損失は約3.3%であった。熱分解は225℃未満では見られなかった。
実施例195: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基の第3の結晶性水和物(化合物A遊離塩基水和物3)
9:1 アセトン:水中、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の懸濁液を、温度を40℃と5℃の間で循環させながら3日間撹拌した。固体を真空濾過により単離し、1時間風乾した後、真空炉にて40℃で乾燥させ、標題化合物を結晶性固体として得た。
化合物A遊離塩基水和物3のX線粉末回折(XRPD)図形を図13に示し、回折角および面間隔の概要を下記の表IVに示す。XRPD分析は、PANanalytical X’Pert Pro回折装置にて、Siゼロバックグラウンドウエハー上で行った。取得条件は、Cu Kα線、ジェネレーター電圧:45kV、ジェネレーター電流:40mA、ステップサイズ:0.02°2θ、X’celerator(商標)RTMS(リアルタイムマルチストリップ)検出器を含んだ。入射ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)、0.04ラッドソーラースリット、散乱防止スリット(0.25°)、および10mmビームマスク。回折ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)および0.04ラッドソーラースリット。
標題化合物のラマンスペクトルは、Nicolet NXR 9650 FTラマン分光計にて、Nd:YVO4レーザー(λ=1064nm)からの励起を用い、4cm−1分解能で記録した。化合物A遊離塩基水和物3のラマンスペクトルは、図14に、542.9、587.4、671.6、696.4、719.1、775.4、794.7、817.6、900.8、949.6、988.4、1246.5、1316.2、1333.2、1361.8、1399.2、1430.4、1463.4、1486.2、1534.7、1580.2、1616.9、2942.3、3001.5、3094.6cm−1に見られる主要ピークとともに示す。
標題化合物の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、40mL/分N2パージ下、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計で記録し、図15に示す。実験は、クリンプアルミニウムパンにて、15℃/分の加熱速度で行った。化合物A遊離塩基水和物3のDSCサーモグラムは、開始温度約56℃、ピーク温度約75℃、およびエンタルピー18.16J/gの第1の吸熱、次いで、開始温度約89℃、ピーク温度約106℃、およびエンタルピー17.62J/gの第2の吸熱、次いで、開始温度約187℃、ピーク温度約196℃、およびエンタルピー42.13J/gの第3の吸熱、次いで、開始温度約237℃、ピーク温度約242℃、およびエンタルピー30.77J/gの第4の吸熱を示した。当業者ならば、吸熱の開始温度、ピーク温度、およびエンタルピーは実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
標題化合物の熱重量分析(TGA)サーモグラムは、TA Instruments Q500熱重量分析装置で記録し、図16に示す。実験は、アルミニウムパンにて、40mL/分のN2流および15℃/分の加熱速度で行った。化合物A遊離塩基水和物3のTGAサーモグラムは、最終的な熱分解の前に見られる多重の重量損失事象を示した。第1の重量損失事象は25℃〜63℃の温度範囲で起こり、重量損失は約4.3%であった。第2の重量損失事象は63℃〜100℃の温度範囲で起こり、重量損失は約2.5%であった。第3の重量損失事象は100℃〜150℃の温度範囲で起こり、重量損失は約1.5%であった。最後の重量損失事象は150℃〜210℃の温度範囲で起こり、重量損失は約3.9%であった。熱分解は225℃未満では見られなかった。
実施例196: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基の第4の結晶性水和物(化合物A遊離塩基水和物4)
2−メトキシエタノール中、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の懸濁液を、温度を40℃と5℃の間で循環させながら3日間撹拌した。固体を真空濾過により単離し、1時間風乾した後、真空炉にて40℃で一晩乾燥させ、標題化合物を結晶性固体として得た。
化合物A遊離塩基水和物4のX線粉末回折(XRPD)図形を図17に示し、回折角および面間隔の概要を下記の表Vに示す。XRPD分析は、PANanalytical X’Pert Pro回折装置にて、Siゼロバックグラウンドウエハー上で行った。取得条件は、Cu Kα線、ジェネレーター電圧:45kV、ジェネレーター電流:40mA、ステップサイズ:0.02°2θ、X’celerator(商標)RTMS(リアルタイムマルチストリップ)検出器を含んだ。入射ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)、0.04ラッドソーラースリット、散乱防止スリット(0.25°)、および10mmビームマスク。回折ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)および0.04ラッドソーラースリット。
標題化合物のラマンスペクトルは、Nicolet NXR 9650 FTラマン分光計にて、Nd:YVO4レーザー(λ=1064nm)からの励起を用い、4cm−1分解能で記録した。化合物A遊離塩基水和物4のラマンスペクトルは、図18に、550.9、680.5、747.5、776.0、856.6、894.3、954.6、1002.6、1088.1、1240.5、1277.7、1314.5、1343.9、1390.6、1439.9、1463.3、1491.7、1532.6、1569.5、1613.3、1650.6、1729.1、2940.4、2998.1cm−1に見られる主要ピークとともに示す。
標題化合物の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、40mL/分N2パージ下、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計で記録し、図19に示す。実験は、クリンプアルミニウムパンにて、15℃/分の加熱速度で行った。化合物A遊離塩基水和物4のDSCサーモグラムは、開始温度約63℃、ピーク温度約92℃、およびエンタルピー81.38J/gの第1の吸熱、次いで、開始温度約194℃、ピーク温度約198℃、およびエンタルピー44.70J/gの第2の吸熱、次いで、開始温度約242℃、ピーク温度約244℃、およびエンタルピー2.939J/gの第3の吸熱を示した。当業者ならば、吸熱の開始温度、ピーク温度、およびエンタルピーは実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
標題化合物の熱重量分析(TGA)サーモグラムは、TA Instruments Q500熱重量分析装置で記録し、図20に示す。実験は、アルミニウムパンにて、40mL/分のN2流および15℃/分の加熱速度で行った。化合物A遊離塩基水和物4のTGAサーモグラムは、最終的な熱分解の前に見られる多重の重量損失事象を示した。第1の重量損失事象は25℃〜110℃の温度範囲で起こり、重量損失は約3.9%であった。第2の重量損失事象は155℃〜210℃の温度範囲で起こり、重量損失は約1.2%であった。熱分解は225℃未満では見られなかった。
実施例197: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の遊離塩基の第5の結晶性水和物(化合物A遊離塩基水和物5)
19:1 アセトン:水中、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の懸濁液を、温度を40℃と5℃の間で循環させながら3日間撹拌した。固体を真空濾過により単離し、1時間風乾した後、真空炉にて40℃で一晩乾燥させ、標題化合物を結晶性固体として得た。
化合物A遊離塩基水和物5のX線粉末回折(XRPD)図形を図21に示し、回折角および面間隔の概要を下記の表VIに示す。XRPD分析は、PANanalytical X’Pert Pro回折装置にて、Siゼロバックグラウンドウエハー上で行った。取得条件は、Cu Kα線、ジェネレーター電圧:45kV、ジェネレーター電流:40mA、ステップサイズ:0.02°2θ、X’celerator(商標)RTMS(リアルタイムマルチストリップ)検出器を含んだ。入射ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)、0.04ラッドソーラースリット、散乱防止スリット(0.25°)、および10mmビームマスク。回折ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)および0.04ラッドソーラースリット。
標題化合物のラマンスペクトルは、Nicolet NXR 9650 FTラマン分光計にて、Nd:YVO4レーザー(λ=1064nm)からの励起を用い、4cm−1分解能で記録した。化合物A遊離塩基水和物5のラマンスペクトルは、図22に、542.9、581.1、664.4、696.3、719.5、774.8、793.9、817.9、898.4、944.0、988.9、1109.8、1247.0、1315.3、1332.8、1399.4、1429.9、1464.5、1486.7、1533.4、1580.3、1617.5、2938.9、2998.5、3098.4cm−1に見られる主要ピークとともに示す。
標題化合物の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、40mL/分N2パージ下、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計で記録し、図23に示す。実験は、クリンプアルミニウムパンにて、15℃/分の加熱速度で行った。化合物A遊離塩基水和物5のDSCサーモグラムは、開始温度約36℃、ピーク温度約64℃、およびエンタルピー97.61J/gの第1の吸熱、次いで、開始温度約148℃、ピーク温度約155℃、およびエンタルピー0.2688J/gの第2の吸熱、次いで、開始温度約181℃、ピーク温度約198℃、およびエンタルピー51.45gの第3の吸熱を示した。当業者ならば、吸熱の開始温度、ピーク温度、およびエンタルピーは実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
標題化合物の熱重量分析(TGA)サーモグラムは、TA Instruments Q500熱重量分析装置で記録し、図24に示す。実験は、アルミニウムパンにて、40mL/分のN2流および15℃/分の加熱速度で行った。化合物A遊離塩基水和物5のTGAサーモグラムは、最終的な熱分解の前に見られる多重の重量損失事象を示した。第1の重量損失事象は25℃〜105℃の温度範囲で起こり、重量損失は約7.7%であった。第2の重量損失事象は105℃〜175℃の温度範囲で起こり、重量損失は約3.4%であった。最後の重量損失事象は175℃〜225℃の温度範囲で起こり、重量損失は約3.9%であった。熱分解は225℃未満では見られなかった。
実施例198: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の結晶性無水塩酸塩(化合物A塩酸塩無水物)
アセトン中、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の懸濁液を40℃に加熱した。1当量の3M塩酸水溶液を加え、このスラリーを、温度を1時間単位で40℃と5℃の間で循環させながら2日間撹拌した後、室温で4時間平衡化した。固体を濾過し、風乾し、アセトンで洗浄し、標題化合物を結晶性固体として得た。イオンクロマトグラフィー分析は、1:1の酸:遊離塩基化学量を示した。
化合物A塩酸塩無水物のX線粉末回折(XRPD)図形を図25に示し、回折角および面間隔の概要を下記の表VIIに示す。XRPD分析は、PANanalytical X’Pert Pro回折装置にて、Siゼロバックグラウンドウエハー上で行った。取得条件は、Cu Kα線、ジェネレーター電圧:45kV、ジェネレーター電流:40mA、ステップサイズ:0.02°2θ、X’celerator(商標)RTMS(リアルタイムマルチストリップ)検出器を含んだ。入射ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)、0.04ラッドソーラースリット、散乱防止スリット(0.25°)、および10mmビームマスク。回折ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)および0.04ラッドソーラースリット。
標題化合物のラマンスペクトルは、Nicolet NXR 9650 FTラマン分光計にて、Nd:YVO4レーザー(λ=1064nm)からの励起を用い、4cm−1分解能で記録した。化合物A塩酸塩無水物のラマンスペクトルは、図26に、589.0、734.4、768.5、893.3、1177.3、1203.0、1257.1、1374.9、1475.7、1602.0、1715.5、2993.2cm−1に見られる主要ピークとともに示す。
標題化合物の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、40mL/分N2パージ下、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計で記録し、図27に示す。実験は、クリンプアルミニウムパンにて、15℃/分の加熱速度で行った。化合物A塩酸塩無水物のDSCサーモグラムは、急激な吸熱を示し、開始温度は約221℃、ピーク温度は約232℃、およびエンタルピーは185.81J/gであった。当業者ならば、吸熱の開始温度、ピーク温度、およびエンタルピーは実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
標題化合物の熱重量分析(TGA)サーモグラムは、TA Instruments Q500熱重量分析装置で記録し、図28に示す。実験は、アルミニウムパンにて、40mL/分のN2流および15℃/分の加熱速度で行った。化合物A塩酸塩無水物のTGAサーモグラムは、25℃〜150℃の温度範囲に軽微な重量損失事象を示し、重量損失は約0.2%であった。熱分解は200℃未満では見られなかった。
実施例199: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の塩酸塩の結晶性水和物(化合物A塩酸塩水和物)
アセトニトリル中、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の懸濁液を40℃に加熱した。1当量の3M塩酸水溶液を加え、このスラリーを、温度を1時間単位で40℃と5℃の間で循環させながら一晩撹拌した後、室温で1時間平衡化した。固体を濾過し、風乾し、アセトニトリルで洗浄し、標題化合物を結晶性固体として得た。
化合物A塩酸塩水和物のX線粉末回折(XRPD)図形を図29に示し、回折角および面間隔の概要を下記の表VIIIに示す。XRPD分析は、PANanalytical X’Pert Pro回折装置にて、Siゼロバックグラウンドウエハー上で行った。取得条件は、Cu Kα線、ジェネレーター電圧:45kV、ジェネレーター電流:40mA、ステップサイズ:0.02°2θ、X’celerator(商標)RTMS(リアルタイムマルチストリップ)検出器を含んだ。入射ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)、0.04ラッドソーラースリット、散乱防止スリット(0.25°)、および10mmビームマスク。回折ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)および0.04ラッドソーラースリット。
標題化合物のラマンスペクトルは、Nicolet NXR 9650 FTラマン分光計にて、Nd:YVO4レーザー(λ=1064nm)からの励起を用い、4cm−1分解能で記録した。化合物A塩酸塩水和物のラマンスペクトルは、図30に、213.1、456.7、575.1、704.6、735.5、770.1、885.3、934.8、1232.5、1256.0、1369.8、1493.3、1548.5、1578.9、1612.9、1722.2、2918.2cm−1に見られる主要ピークとともに示す。
標題化合物の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、40mL/分N2パージ下、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計で記録し、図31に示す。実験は、クリンプアルミニウムパンにて、15℃/分の加熱速度で行った。化合物A塩酸塩水和物のDSCサーモグラムは、開始温度約115℃、ピーク温度約157℃、およびエンタルピー100.5J/gの第1の吸熱、次いで、開始温度約187℃、ピーク温度約198℃、およびエンタルピー114.9J/gの第2の吸熱を示した。当業者ならば、吸熱の開始温度、ピーク温度、およびエンタルピーは実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
標題化合物の熱重量分析(TGA)サーモグラムは、TA Instruments Q500熱重量分析装置で記録し、図32に示す。実験は、アルミニウムパンにて、40mL/分のN2流および15℃/分の加熱速度で行った。化合物A塩酸塩水和物のTGAサーモグラムは、25℃〜180℃の温度範囲に重量損失事象を示し、重量損失は約3.6%であった。熱分解は200℃未満では見られなかった。
実施例200: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の結晶性エタンスルホン酸塩(化合物Aエシル酸塩)
アセトニトリル中、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の懸濁液を40℃に加熱した。1当量の3Mエタンスルホン酸水溶液を加え、このスラリーを、温度を1時間単位で40℃と5℃の間で循環させながら一晩撹拌した後、室温で1時間平衡化した。固体を濾過し、風乾し、アセトニトリルで洗浄し、標題化合物を結晶性固体として得た。
1H NMR分析は、1:1の酸:遊離塩基化学量を示した。
化合物Aエシル酸塩のX線粉末回折(XRPD)図形を図33に示し、回折角および面間隔の概要を下記の表IXに示す。XRPD分析は、PANanalytical X’Pert Pro回折装置にて、Siゼロバックグラウンドウエハー上で行った。取得条件は、Cu Kα線、ジェネレーター電圧:45kV、ジェネレーター電流:40mA、ステップサイズ:0.02°2θ、X’celerator(商標)RTMS(リアルタイムマルチストリップ)検出器を含んだ。入射ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)、0.04ラッドソーラースリット、散乱防止スリット(0.25°)、および10mmビームマスク。回折ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)および0.04ラッドソーラースリット。
標題化合物のラマンスペクトルは、Nicolet NXR 9650 FTラマン分光計にて、Nd:YVO4レーザー(λ=1064nm)からの励起を用い、4cm−1分解能で記録した。化合物Aエシル酸塩のラマンスペクトルは、図34に、195.0、432.2、734.5、749.7、882.2、1046.1、1211.4、1240.4、1380.1、1422.3、1502.1、1600.0、1617.0、1713.9、2937.7cm−1の主要ピークとともに示す。
標題化合物の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、40mL/分N2パージ下、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計で記録し、図35に示す。実験は、クリンプアルミニウムパンにて、15℃/分の加熱速度で行った。化合物Aエシル酸塩のDSCサーモグラムは急激な吸熱を示し、開始温度は約236℃、ピーク温度は約239℃、およびエンタルピーは140.7J/gであった。当業者ならば、吸熱の開始温度、ピーク温度、およびエンタルピーは実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
標題化合物の熱重量分析(TGA)サーモグラムは、TA Instruments Q500熱重量分析装置で記録し、図36に示す。実験は、アルミニウムパンにて、40mL/分のN2流および15℃/分の加熱速度で行った。化合物Aエシル酸塩のTGAサーモグラムは、25℃〜180℃の温度範囲に軽微な重量損失事象を示し、重量損失は約0.14%であった。熱分解は200℃未満では見られなかった。
実施例201: 1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素結晶性硫酸塩の(化合物A硫酸塩)
アセトニトリル中、1−(2−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−4−メチルピリミジン−5−イル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素の懸濁液を40℃に加熱した。1当量の2.5M硫酸水溶液を加え、このスラリーを、温度を1時間単位で40℃と5℃の間で循環させながら一晩撹拌した後、室温で1時間平衡化した。固体を濾過し、風乾し、アセトニトリルで洗浄し、標題化合物を結晶性固体として得た。イオンクロマトグラフィー分析は、1:1の酸:遊離塩基化学量を示した。
化合物A硫酸塩のX線粉末回折(XRPD)図形を図37に示し、回折角および面間隔の概要を下記の表Xに示す。XRPD分析は、PANanalytical X’Pert Pro回折装置にて、Siゼロバックグラウンドウエハー上で行った。取得条件は、Cu Kα線、ジェネレーター電圧:45kV、ジェネレーター電流:40mA、ステップサイズ:0.02°2θ、X’celerator(商標)RTMS(リアルタイムマルチストリップ)検出器を含んだ。入射ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)、0.04ラッドソーラースリット、散乱防止スリット(0.25°)、および10mmビームマスク。回折ビーム側の構成:固定発散スリット(0.25°)および0.04ラッドソーラースリット。
標題化合物のラマンスペクトルは、Nicolet NXR 9650 FTラマン分光計にて、Nd:YVO4レーザー(λ=1064nm)からの励起を用い、4cm−1分解能で記録した。化合物A硫酸塩のラマンスペクトルは、図38に、202.1、572.0、697.9、737.5、777.3、937.1、1181.1、1264.9、1370.0、1499.4、1554.8、1602.3、1723.7、2942.8cm−1に見られる主要ピークとともに示す。
標題化合物の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、40mL/分N2パージ下、オートサンプラーおよび冷蔵冷却システムを備えたTA Instruments Q100示差走査熱量計で記録し、図39に示す。実験は、クリンプアルミニウムパンにて、15℃/分の加熱速度で行った。化合物A硫酸塩のDSCサーモグラムは、開始温度約30℃、ピーク温度約77℃、およびエンタルピー28.76J/gの第1の吸熱、次いで、開始温度約214℃、ピーク温度約218℃、およびエンタルピー164.0J/gの第2の吸熱を示した。当業者ならば、吸熱の開始温度、ピーク温度、およびエンタルピーは実験条件によって異なり得ることを認識するであろう。
標題化合物の熱重量分析(TGA)サーモグラムは、TA Instruments Q500熱重量分析装置で記録し、図40に示す。実験は、アルミニウムパンにて、40mL/分のN2流および15℃/分の加熱速度で行った。化合物A硫酸塩のTGAサーモグラムは、30℃〜160℃の温度範囲に重量損失事象を示し、重量損失は約1.3%であった。熱分解は200℃未満では見られなかった。
生物学的アッセイ
RETキナーゼ酵素ッセイ
ヒトRETキナーゼ細胞質ドメイン(受託番号NP_000314.1のアミノ酸658〜1114)を、バキュロウイルス発現系を用いて、N末端GST融合タンパク質として発現させた。GST−RETを、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーを用いて精製した。RETキナーゼ酵素アッセイは、下記のように、384ウェル形式にて一反復として、漸増濃度のRET キナーゼ阻害剤を用い、総容量10μLで行った:RET阻害剤化合物プレートは、種々の濃度のRET阻害剤100nLを384ウェルプレートに加えることにより作製した。5μL/ウェルの2×酵素混合物(50mM HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);1mM CHAPS(3−[(3−コールアミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホネート);0.1mg/mL BSA(ウシ血清アルブミン);1mM DTT(ジチオトレイトール);0.2nM RETキナーゼ)を384ウェルプレートに加え、23℃で30分間インキュベートした。5μL/ウェルの2倍基質混合物(50mM HEPES;1mM CHAPS;0.1mg/mL BSA;20μMアデノシン三リン酸;20mM MgCl2および1μMビオチン化ペプチド基質)を加え、23℃で1時間インキュベートした。10μL/ウェルの2倍停止/検出混合物(50mM HEPES;0.1%BSA;800mMフッ化カリウム;50mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸);ユウロピウムクリプテートで標識した抗ホスホチロシン抗体の200倍希釈;62.5nMストレプトアビジン−XL665)を23℃で1時間インキュベートし、均一時間分解蛍光リーダーで読み取った。IC50は、GraphPad Prismを用いて、S字用量応答に当てはめた。
生物学的データ
本発明の例示的化合物を上記のRETアッセイで試験したところ、IC50<10μMを有するRETの阻害剤であることが判明した。ヒトRETキナーゼ酵素アッセイで試験した具体例のデータを次のように以下の表1に挙げる:+=10μM>IC50>500nM;++=500nM≧IC50>100nM;+++=IC50≦100nM。
RETキナーゼ細胞系機械論的アッセイ
本発明の化合物の効力を、細胞系アッセイにおいて、構成的RETキナーゼリン酸化を阻害するそれらの能力に関して試験することができる。構成的に活性化されるRETキナーゼを有する甲状腺髄様癌細胞株であるTT細胞(ATCC CRL−1803)を、150cm2ディッシュのF12 Kaighnの培地、10%ウシ胎児血清、1倍Glutamax、1倍非必須アミノ酸、1倍Pen/Strep抗生物質中、5%二酸化炭素中、37℃で維持する。1.0E5 TT細胞/ウェルを96ウェル細胞培養プレートに播種し、一晩、接着させる。TT細胞を、5%二酸化炭素中、37℃にて2時間、種々の濃度のRET阻害剤化合物で処理し、氷冷PBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄し、200μLの25mM Tris HCl pH7.5;2mM EDTA;150mM NaCl;1%デオキシコール酸ナトリウム;1%Triton X−100;50mM βグリセロリン酸ナトリウム;1mMオルトバナジン酸ナトリウム;1倍ホスファターゼ阻害剤カクテル#2(Sigma #P5726);1倍ホスファターゼ阻害剤カクテル#3(Sigma #P0044)および1倍コンプリートミニEDTAフリープロテアーゼインヒビターカクテル(Roche #4693159001)を加え、−80℃で10分間インキュベートし、氷上で解凍させることによって溶解させる。100μLのTT細胞溶解液を、1倍PBS;0.05%Tween−20;1%ウシ血清アルブミンでブロッキングした1:1,000希釈のウサギ抗RET抗体(Cell Signaling #7032)で4℃にて一晩コーティングした96ウェルプレートに、4℃で一晩加える。プレートを200μLの1倍PBS;0.05%Tween−20で4回洗浄した後、100μLの1:1,000希釈の抗ホスホチロシン検出抗体(Cell Signaling #7034)を加え、37℃で1時間インキュベートする。プレートを200μLの1倍PBS;0.05%Tween−で4回洗浄した後、100μLの1:1,000の抗マウス免疫グロブリンホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート抗体(Cell Signaling #7034)を加え、37℃で30分間インキュベートする。プレートを200μLの1倍PBS;0.05%Tween−20で4回洗浄し、100μLのTMB(3,3’、5,5”−テトラメチルベンジジン)基質(Cell Signaling #7004)を加え、37℃で10分間インキュベートし、100μLの停止溶液(Cell Signaling #7002)を加え、分光光度計にて450nmで吸光度を読み取る。IC50は、GraphPad Prismを用いて、S字用量応答に当てはめる。
RETキナーゼ細胞系増殖アッセイ
本発明の化合物の効力を、細胞増殖および細胞生存立を阻害するそれらの能力に関して試験することができる。TT細胞(ATCC CRL−1803)、構成的に活性化されるRETキナーゼを有する甲状腺髄様癌細胞株を5%二酸化炭素中、37℃にて、150cm2ディッシュのF12 Kaighnの培地、10%ウシ胎児血清、1倍Glutamax、1倍非必須アミノ酸、1倍Pen/Strep抗生物質中で維持する。50μL中、6.0E3 TT細胞/ウェルを96ウェル細胞培養プレートに加え、一晩接着させる。50μLの連続希釈RET阻害化合物を、培養TT細胞を含有する96ウェルプレートに加え、5%二酸化炭素中、37℃で8日間インキュベートする。50μLのCellTiter−Glo(Promega #G−7573)を加え、内容物を1分間シェーカー上で、次いで、暗所で23℃にて10分間混合した後、EnVision(PerkinElmer)により発光を読み取る。IC50は、GraphPad Prismを用いて、S字用量応答に当てはめる。
in vivo結腸過敏症モデル
RETキナーゼ阻害剤化合物の有効性は、in vivo結腸過敏症モデル(Hoffman, J.M., et al., Gastroenterology, 2012, 142:844-854)で評価することができる。