EA032030B1 - Соединения в качестве ингибиторов реаранжированной во время трансфекции (ret) киназы - Google Patents

Соединения в качестве ингибиторов реаранжированной во время трансфекции (ret) киназы Download PDF

Info

Publication number
EA032030B1
EA032030B1 EA201790547A EA201790547A EA032030B1 EA 032030 B1 EA032030 B1 EA 032030B1 EA 201790547 A EA201790547 A EA 201790547A EA 201790547 A EA201790547 A EA 201790547A EA 032030 B1 EA032030 B1 EA 032030B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
trifluoromethyl
phenyl
mmol
oxo
Prior art date
Application number
EA201790547A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790547A1 (ru
Inventor
Муи Чеунг
Майкл П. Демартино
Хилари Шенк Эйдам
Хойпин Ами Гуань
Дунхой Цинь
Чэньдэ У
Чжень Гун
Хайин Ян
Хайюй Юй
Чжилю Чжан
Original Assignee
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед filed Critical Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Publication of EA201790547A1 publication Critical patent/EA201790547A1/ru
Publication of EA032030B1 publication Critical patent/EA032030B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению с формулой (XIX)которое является ингибитором реаранжированной во время трансфекции (RET) киназы, к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и к способу лечения синдрома раздраженной толстой кишки.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами реаранжированной во время трансфекции (RET) киназы, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам их получения и к их применению в терапии, отдельно или в комбинации, для нормализации желудочно-кишечной чувствительности, моторики и/или секреции и/или абдоминальных расстройств или заболеваний и/или лечения заболеваний, связанных с дисфункцией RET, или где модуляция RET активности может дать терапевтическую пользу, включая, но не ограничиваясь этим, все классификации синдрома раздраженной толстой кишки (IBS), в том числе с диарея-преобладающим, запор-преобладающим или альтернирующим режимом дефекации, функциональное вздутие живота, функциональный запор, функциональную диарею, неуточненное функциональное расстройство пищеварительного тракта, синдром функциональной абдоминальной боли, хронический идиопатический запор, функциональные эзофагеальные расстройства, функциональные расстройства желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональные аноректальные боли, воспалительное заболевание кишечника, пролиферативные заболевания, такие как немелкоклеточный рак легкого, гепатоцеллюлярная карцинома, колоректальный рак, медуллярный рак щитовидной железы, фолликулярный рак щитовидной железы, анапластический рак щитовидной железы, папиллярный рак щитовидной железы, опухоли головного мозга, рак перитонеальной полости, солидные опухоли, другой тип рака легкого, рак головы и шеи, глиомы, нефробластомы, синдром фон Гиппеля-Линдау и опухоли почек, рак молочной железы, рак фаллопиевых труб, рак яичника, переходно-клеточный рак, рак предстательной железы, рак пищевода и гастроэзофагеального соединения, рак желчных протоков и аденокарцинома, и любое злокачественное заболевание с повышенной RET киназной активностью.
Предпосылки создания изобретения
Синдром раздраженной толстой кишки (IBS) представляет собой распространенное заболевание, поражающее 10, 1 или 20% субъектов в развитых странах, и характеризуется аномальным поведением кишечника, вздутием живота и висцеральной гиперчувствительностью (Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367:1626-1635). Хотя этиология IBS неизвестна, считают, что он является результатом либо нарушения между головным мозгом и желудочно-кишечным трактом, либо нарушения кишечной флоры, либо повышенного воспаления. Являющиеся результатом этого желудочно-кишечные изменения влияют на нормальный кишечный транзит, приводя либо к диарее, либо к запору. Кроме того, у большинства IBS пациентов сенсибилизация периферической нервной системы приводит к висцеральной гиперчувствительности или аллодинии (Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16:1444-1454).
Хотя IBS не изменяет непосредственным образом среднюю продолжительность жизни, он имеет существенный эффект на качество жизни пациента. Кроме того, IBS приводит к существенным материальным издержкам, связанным с медицинским обслуживанием и потерей производительности из-за отсутствия работника на рабочем месте (Nellesen, D., et al., J. Manag. Care Pharm., 2013, 19:755-764). Одним из наиболее существенных симптомов, которые сильно влияют на качество жизни пациента с IBS, являются висцеральные боли (Spiegel, В., et al., Am. J. Gastroenterol., 2008, 103:2536-2543). Молекулярные стратегии, которые ингибируют ассоциированные с IBS висцеральные боли, могут существенно влиять на качество жизни IBS пациентов и снижать связанные с этим расстройством затраты.
Реаранжированная во время трансфекции (RET) представляет собой тирозинкиназу рецептора нейронального фактора роста, которая активируется при связывании с одним из четырех нейротрофических факторов, таких как глиальный нейротрофический фактор (GDNF), нейротурин, артемин и персефин, в комбинации с корецептором семейства GDNF рецептором а-1, 2, 3 и 4 соответственно (Plaza-Menacho, I., et al., Trends Genet., 2006, 22:627-636). Известно, что RET играет важную роль в развитии и выживании афферентных ноцицепторов в коже и кишечнике. У мышей с RET киназным нокаутом отсутствуют кишечные нейроны и имеются другие аномальности нервной системы, на основании чего можно предположить, что функциональный RET киназный белковый продукт необходим в процессе развития (Taraviras, S. et al., Development, 1999, 126:2785-2797). Кроме того, исследуемые популяции пациентов с болезнью Хиршспрунга, характеризующейся толстокишечной непроходимостью из-за отсутствия нормального расслабления толстой кишки, имели более высокую пропорцию как наследственных, так и спорадических RET мутаций с потерей функции (Butler Tjaden N., et al., Transl. Res., 2013, 162:1-15).
Подобным образом, аберрантная активность RET киназы связана с множественными эндокринными неоплазиями (MEN 2А и 2В), наследственной медуллярной карциномой щитовидной железы (FMTC), папиллярной карциномой щитовидной железы (РТС) и болезнью Хиршспрунга (HSCR) (Borello, M., et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17:403-419). MEN 2A представляет собой раковый синдром, являющийся результатом мутации во внеклеточном цистеин-обогащенном домене RET, приводящей к димеризации через дисульфидную связь, которая вызывает конститутивную активацию тирозинкиназной активности (Wells Jr, S., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013, 98:3149-3164). У субъектов с такой мутацией может развиться медуллярная карцинома щитовидной железы (МТС), гиперплазия паращитовидной железы и феохромоцитома. Причиной, вызывающей MEN 2B, является Met918Thr мутация в RET, которая изменяет специфичность тирозинкиназы. MEN 2B подобен MEN 2А, но с отсутствием гиперплазии паращитовидной железы, и также приводит к развитию многочисленных мукозальных ганглиев губ, языка
- 1 032030 и кишечного тракта. Хромосомные перестройки, связывающие промотор и КН2-концевые домены или неродственный ген(гены) с СООН-концом RET киназы, приводя к конститутивно активированным химерным формам рецептора (RET/РТС), считаются опухоль-инициирующими событиями в РТС (Viglietto, G. et al., Oncogene, 1995, 11:1207-1210). PTC охватывают около 80% всех карцином щитовидной железы. Эти данные указывают на то, что ингибирование RET может представлять собой привлекательную терапевтическую стратегию для лечения боли, ассоциированной с IBS и другими желудочно-кишечными расстройствами, и для лечения раковых заболеваний с конститутивной RET киназной активностью.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (XIX) или их фармацевтически приемлемым солям
(XIX) где А1 представляет собой СН, А2 представляет собой О и А3 представляет собой N; или А1 представляет собой СН, А2 представляет собой N и A3 представляет собой О; или А1 представляет собой СН, А2 представляет собой N и А3 представляет собой NR15;
Z1, Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой N, СН или CR6, где 0, 1 или 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N, и 0, 1 или 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют CR6;
R2 представляет собой водород, (С1-С4) алкил или (C1-C4) алкокси;
R3 представляет собой водород, гидроксил, (C1-C4) алкокси или (С3-С6) циклоалкокси;
R5 представляет собой водород, гидроксил, (C1-C4) алкокси или (С3-С6) циклоалкокси;
каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, этила, дифторметила, циклопропила, метокси, изопропокси и диметиламино-;
R14 представляет собой (С1-С4) алкил или галоген(C1-C4) алкил и
R15 представляет собой водород, метил, этил или фенил.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения синдрома раздраженной толстой кишки, включающей соединение формулы (XIX) и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения синдрома раздраженной толстой кишки, включающему введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (XIX) или его фармацевтически приемлемой соли.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму соединения А в форме безводного свободного основания.
Фиг. 2 показывает рамановский спектр гидрата 1 соединения А в форме безводного свободного основания.
Фиг. 3 показывает данные дифференциальной сканирующей калориметрии соединения А в форме безводного свободного основания.
Фиг. 4 показывает данные термогравиметрического анализа соединения А в форме безводного свободного основания.
Фиг. 5 показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму соединения А в форме свободного основания, гидрата 1.
Фиг. 6 показывает рамановский спектр соединения А в форме свободного основания, гидрата 1.
Фиг. 7 показывает данные дифференциальной сканирующей калориметрии соединения А в форме свободного основания, гидрата 1.
Фиг. 8 показывает данные термогравиметрического анализа соединения А в форме свободного основания, гидрата 1.
Фиг. 9 показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму соединения А в форме свободного основания, гидрата 2.
Фиг. 10 показывает рамановский спектр соединения А в форме свободного основания, гидрата 2.
Фиг. 11 показывает данные дифференциальной сканирующей калориметрии соединения А в форме свободного основания, гидрата 2.
Фиг. 12 показывает данные термогравиметрического анализа соединения А в форме свободного основания, гидрата 2.
Фиг. 13 показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму соединения А в форме свободного основания, гидрата 3.
Фиг. 14 показывает рамановский спектр соединения А в форме свободного основания, гидрата 3.
- 2 032030
Фиг. 15 показывает данные дифференциальной сканирующей калориметрии соединения А в форме свободного основания, гидрата 3.
Фиг. 16 показывает данные термогравиметрического анализа соединения А в форме свободного основания, гидрата 3.
Фиг. 17 показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму соединения А в форме свободного основания, гидрата 4.
Фиг. 18 показывает рамановский спектр соединения А в форме свободного основания, гидрата 4.
Фиг. 19 показывает данные дифференциальной сканирующей калориметрии соединения А в форме свободного основания, гидрата 4.
Фиг. 20 показывает данные термогравиметрического анализа соединения А в форме свободного основания, гидрата 4.
Фиг. 21 показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму соединения А в форме свободного основания, гидрата 5.
Фиг. 22 показывает рамановский спектр соединения А в форме свободного основания, гидрата 5.
Фиг. 23 показывает данные дифференциальной сканирующей калориметрии соединения А в форме свободного основания, гидрата 5.
Фиг. 24 показывает данные термогравиметрического анализа соединения А в форме свободного основания, гидрата 5.
Фиг. 25 показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму соединения А гидрохлорида в безводной форме.
Фиг. 26 показывает рамановский спектр соединения А гидрохлорида в безводной форме.
Фиг. 27 показывает данные дифференциальной сканирующей калориметрии соединения А гидрохлорида в безводной форме.
Фиг. 28 показывает данные термогравиметрического анализа соединения А гидрохлорида в безводной форме.
Фиг. 29 показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму соединения А гидрохлорида гидрата.
Фиг. 30 показывает рамановский спектр соединения А гидрохлорида гидрата.
Фиг. 31 показывает данные дифференциальной сканирующей калориметрии соединения А гидрохлорида гидрата.
Фиг. 32 показывает данные термогравиметрического анализа соединения А гидрохлорида гидрата.
Фиг. 33 показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму соединения А эзилата.
Фиг. 34 показывает рамановский спектр соединения А эзилата.
Фиг. 35 показывает данные дифференциальной сканирующей калориметрии соединения А эзилата.
Фиг. 36 показывает данные термогравиметрического анализа соединения А эзилата.
Фиг. 37 показывает рентгеновскую порошковую дифрактограмму соединения А сульфата.
Фиг. 38 показывает рамановский спектр соединения А сульфата.
Фиг. 39 показывает данные дифференциальной сканирующей калориметрии соединения А сульфата.
Фиг. 40 показывает данные термогравиметрического анализа соединения А сульфата.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, определенным выше. Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям где
X представляет собой N или CR5;
Y представляет собой связь или -О-;
Z1, Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой N, СН или CR6;
R1 представляет собой водород, (C1-C6) алкил, галоген^-СД алкил или (С3-С6) циклоалкил;
R2 и R3, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, (C1-C6) алкила, галоген^-Оз) алкила, (С3-С6) циклоалкила, гидроксила, (C1-C6) алкокси, галоген^-^) алкокси, (С3-С6) циклоалкокси, амино, ((C1-C6) алкил)амино- и ((Q-Сб) алкилХ^^) алкил)амино-; где указанный (C1C6) алкил, (С3-С6) циклоалкил, (C1-C6) алкокси или (С3-С6) циклоалкокси необязательно замещен гидроксилом, (C1-C6) алкокси, галоген^^) алкокси или (G3-C6) циклоалкокси;
R4 представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C6) алкила, галоген^^) алкила, (С3-С6) циклоалкила, циано, фенила, 5- или 6-членного гетероарила, гидроксила, -OR7, -CONR8R9, -SO2R7 и -SO2NR8R9; где указанный (C1-C6) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (C1-C4) алкокси, галоген^Ю/!) алкокси, -NR8R9 или -CONR8R9; где указанный 5- или 6-членный гетероарильный заместитель необязательно замещен галогеном, (C1-C4) алкилом или галоген^-С4) алкилом;
R5 представляет собой водород, галоген, (C1-C6) алкил, галоген^-^) алкил, (С3-С6) циклоалкил, гидроксил, (C1-C6) алкокси, галоген^-^) алкокси, (С3-С6) циклоалкокси, амино, ((C1-C6) алкил)амино- 3 032030 или ((C1-C6) алкил)((С1-С6) алкил)амино-; где указанный (C1-C6) алкил, (С3-С6) циклоалкил, (C1-C6) алкокси или (C3-C6) циклоалкокси необязательно замещен гидроксилом, (C1-C6) алкокси, ri-uoren(C|-C6) алкокси или (С3-С6) циклоалкокси;
или R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1-C4) алкила, галoгeн(C1-C4) алкила, (С3-С6) циклоалкила, гидроксила, (C1-C4) алкокси, галоген^-^) алкокси, (С3-С6) циклоалкокси, амино, ((C1-C4) алкил)амино- и ((C1-C4) алкилХ^-СЭ алкил)амино-;
каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, (C1-C6) алкила, галоген^-^) алкила, (С3-С6) циклоалкила, циано, гидроксила, (C1-C6) алкокси, галoгeн(C1-C6) алкокси, (С3-С6) циклоалкокси, амино, ((C1-C6) алкил)амино- и ((C1-C6) алкил/С^-Сб) алкил)амино-;
R7 представляет собой (C1-C6) алкил, галоген^-^) алкил, (С3-С6) циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил; где указанный (Q-Q) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (C1-C4) алкокси, галоген^-^) алкокси или -NR8R9; и где указанный (С3-С6) циклоалкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (C1-C4) алкила, галоген^-О!) алкила, гидроксила, гидрoкси(C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси и галoгeн(C1-C4) алкокси; и где указанный 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (C1-C4) алкила и галоген^-^) алкила; и
R8 и R9, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C4) алкила и галоген (C1-C4) алкила;
или R8 и R9, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено галогеном, (C1-C4) алкилом или галоген^C4) алкилом;
при условии, что соединение не является 1-(4-(5-гидрокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4ил)фенил)-3-фенилмочевиной, 1-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-3-(4-((6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)окси)фенил)мочевиной, 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-((6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил) окси)фенил)мочевиной, 1-(4-этилфенил)-3-(4-((6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси)фенил)мочевиной, 1-(4-((6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси)фенил)-3-(п-толил)мочевиной, 1 -(4-((6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевиной или 1-(4-(трет-бутил)фенил)-3-(4-((6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси)фенил)мочевиной.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (II)
(II) или их фармацевтически приемлемым солям, где X, Z1, Z2, Z3, Z4, R2, R3 и R4 определены в соответствии с формулой (I), при условии, что соединение не является 1-(4-(5-гидрокси-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-ил)фенил)-3-фенилмочевиной.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (III)
R2
Н Н или их фармацевтически приемлемым солям, где X, Z1, Z2, Z3, Z4, R2, R3 и R4 определены в соответствии с формулой (I), при условии, что соединение не является 1-(5-(трет-бутил)изоксазол-3-ил)-3-(4-((6-оксо1,6-дигидропиридин-3-ил)окси)фенил)мочевиной, 1 -(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-((6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)окси)фенил)мочевиной, 1-(4-этилфенил)-3-(4-((6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)окси)фенил)мочевиной, 1-(4-((6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси)фенил)-3-(п-толил)мочевиной, 1(4-((6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевиной или 1-(4-(третбутил)фенил)-3-(4-((6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси)фенил)мочевиной.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (IV)
- 4 032030
(IV) или их фармацевтически приемлемым солям, где Z1, Z2, Z3, Z4, R2, R3, R4 и R5 определены в соответствии с формулой (I), при условии, что соединение не является 1-(4-(5-гидрокси-1-оксо-1,2дигидроизохинолин-4-ил)фенил)-3-фенилмочевиной.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (V)
или их фармацевтически приемлемым солям, где R2, R3, R4, R5 и R6 определены в соответствии с формулой (I).
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (VI)
или их фармацевтически приемлемым солям, где R2, R3, R4 и R5 определены в соответствии с формулой (I), при условии, что соединение не является 1-(4-(5-гидрокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4ил)фенил)-3-фенилмочевиной.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (VII)
или их фармацевтически приемлемым солям, где R2, R3, R4, R5 и R6 определены в соответствии с формулой (I).
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (VIII)
или их фармацевтически приемлемым солям, где R2, R3, R4, R5 и R6 определены в соответствии с формулой (I).
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (IX)
- 5 032030
или их фармацевтически приемлемым солям, где R2, R3, R4, R5 и R6 определены в соответствии с формулой (I).
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (X)
или их фармацевтически приемлемым солям, где R2, R3, R4, R5 и R6 определены в соответствии с формулой (I).
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (XI)
или их фармацевтически приемлемым солям, где X, Z1, Z2, Z3, Z4, R2 и R3 определены в соответствии с формулой (I), и где
А представляет собой N или CR13;
R10 представляет собой водород, галоген или (C1-C4) алкокси;
R11 представляет собой водород, галоген, (C1-C6) алкил, галоген^-^) алкил, (С3-С6) циклоалкил, циано, 5- или 6-членный гетероарил, гидроксил, -OR7 или -CONR8R9; где указанный (C1-C6) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (C1-C4) алкокси, галоген(C1-C4) алкокси или -NR8R9; и где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (C1-C4) алкилом или галоген^-^) алкилом;
R12 представляет собой водород, галоген или галоген^-СД алкил;
R13 представляет собой водород, галоген, галоген^-^) алкил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (C1-C4) алкилом или галоген^-^) алкилом;
при условии, что соединение не является 1-(4-(5-гидрокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4ил)фенил)-3-фенилмочевиной;
и при условии, что, когда А представляет собой CR13, по меньшей мере один из R10, R11, R12 и R13 представляет собой водород.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (XII)
или их фармацевтически приемлемым солям, где Z1, Z2, Z3, Z4, R2, R3 и R5 определены в соответствии с формулой (I), и где
А представляет собой N или CR13;
R10 представляет собой водород, галоген или (C1-C4) алкокси;
R11 представляет собой водород, галоген, (C1-C6) алкил, галоген(С1-С6) алкил, (С3-С6) циклоалкил, циано, 5- или 6-членный гетероарил, гидроксил, -OR7 или -CONR8R9; где указанный (C1-C6) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (C1-C4) алкокси, галоген^-^) алкокси или -NR8R9; и где указан- 6 032030 ный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (С1-С4) алкилом или галоген(С1-С4) алкилом;
R12 представляет собой водород, галоген или галоген(С1-С4) алкил и
R13 представляет собой водород, галоген, галоген(С1-С4) алкил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (С1-С4) алкилом или галоген(С1-С4) алкилом;
при условии, что соединение не является 1-(4-(5-гидрокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4ил)фенил)-3-фенилмочевиной;
10111213 и при условии, что когда А представляет собой CR , по меньшей мере один из R , R , R и R представляет собой водород.
Настоящее изобретение та^е относится к соединениям формулы (XIII)
(XIII) или их фармацевтически приемлемым солям, где R2, R3, R4, R5 и R6 определены в соответствии с формулой (I) и где
А представляет собой N или CR13;
R10 представляет собой водород, галоген или (С1-С4) алкокси;
R11 представляет собой водород, галоген, (С1-С6) алкил, галоген(С1-С6) алкил, (С3-С6) циклоалкил, циано, 5- или 6-членный гетероарил, гидроксил, -OR7 или -CO\R8R9; где указанный (С1-С6) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (С1-С4) алкокси, галоген(С1-С4) алкокси или -NR8R9; и где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (С1-С4) алкилом или галоген(С1-С4) алкилом;
R12 представляет собой водород, галоген или галоген(С1-С4) алкил и
R13 представляет собой водород, галоген, галоген(С1-С4) алкил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (С1-С4) алкилом или галоген(С1-С4) алкилом;
10 11 12 13 при условии, что когда А представляет собой CR , по меньшей мере один из R , R , R и R представляет собой водород.
Настоящее изобретение та^е относится к соединениям формулы (XIV)
(XIV) или их фармацевтически приемлемым солям, где R2, R3, R4, R5 и R6 определены в соответствии с формулой (I), и где
А представляет собой N или CR13;
R10 представляет собой водород, галоген или (С1-С4) алкокси;
R11 представляет собой водород, галоген, (С1-С6) алкил, галоген(С1-С6) алкил, (С3-С6) циклоалкил, циано, 5- или 6-членный гетероарил, гидроксил, -OR7 или -CONR8R9; где указанный (С1-С6) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (С1-С4) алкокси, галоген(С1-С4) алкокси или -NR8R9; и где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (С1-С4) алкилом или галоген(С1-С4) алкилом;
R12 представляет собой водород, галоген или галоген(С1-С4) алкил и
R13 представляет собой водород, галоген, галоген(С1-С4) алкил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (С1-С4) алкилом или галоген(С1-С4) алкилом;
при условии, что соединение не является 1-(4-(5-гидрокси-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4ил)фенил)-3-фенилмочевиной;
10 11 12 13 и при условии, что когда А представляет собой CR , по меньшей мере один из R , R , R и R представляет собой водород.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (XV)
- 7 032030
или их фармацевтически приемлемым солям, где R2, R3, R4, R5 и R6 определены в соответствии с формулой (I), и где
А представляет собой N или CR13;
R10 представляет собой водород, галоген или (C1-C4) алкокси;
R11 представляет собой водород, галоген, (C1-C6) алкил, галоген(С1-С6) алкил, (С3-С6) циклоалкил, циано, 5- или 6-членный гетероарил, гидроксил, -OR7 или -CONR8R9; где указанный (C1-C6) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (C1-C4) алкокси, галоген^-О^ алкокси или -NR8R9; и где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (C1-C4) алкилом или галоген^-^) алкилом;
R12 представляет собой водород, галоген или галоген(У-С4) алкил; и
R13 представляет собой водород, галоген, галоген^-^) алкил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (C1-C4) алкилом или галоген^-^) алкилом;
при условии, что когда А представляет собой CR13, по меньшей мере один из R10, R11, R12 и R13 представляет собой водород.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (XVI)
(XVI) или их фармацевтически приемлемым солям, где R2, R3, R4, R5 и R6 определены в соответствии с формулой (I), и где
А представляет собой N или CR13;
R10 представляет собой водород, галоген или (C1-C4) алкокси;
R11 представляет собой водород, галоген, (C1-C6) алкил, галоген^-^) алкил, (С3-С6) циклоалкил, циано, 5- или 6-членный гетероарил, гидроксил, -OR7 или -CONR8R9; где указанный (C1-C6) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (C1-C4) алкокси, галоген^-Ор алкокси или -NR8R9; и где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (C1-C4) алкилом или галоген^-^) алкилом;
R12 представляет собой водород, галоген или галоген^-СД алкил; и
R13 представляет собой водород, галоген, галоген^-^) алкил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (C1-C4) алкилом или галоген^-^) алкилом;
при условии, что когда А представляет собой CR13, по меньшей мере один из R10, R11, R12 и R13 представляет собой водород.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (XVII)
Н
1J
R3 (XVII) или их фармацевтически приемлемым солям, где R2, R3, R4, R5 и R6 определены в соответствии с формулой (I), и где
А представляет собой N или CR13;
R10 представляет собой водород, галоген или (C1-C4) алкокси;
R11 представляет собой водород, галоген, (C1-C6) алкил, галоген(C1-C6) алкил, (С3-С6) циклоалкил, циано, 5- или 6-членный гетероарил, гидроксил, -OR7 или -CONR8R9; где указанный (C1-C6) алкил необя-
- 8 032030 зательно замещен циано, гидроксилом, (С1-С4) алкокси, галоген(С1-С4) алкокси или -NR8R9; и где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (С1-С4) алкилом или галоген(С1-С4) алкилом;
R12 представляет собой водород, галоген или галоген(С1-С4) алкил и
R13 представляет собой водород, галоген, галоген(С1-С4) алкил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (С1-С4) алкилом или галоген(С1-С4) алкилом;
при условии, что когда А представляет собой CR13, по меньшей мере один из R10, R11, R12 и R13 представляет собой водород.
Настоящее изобретение та^е относится к соединениям формулы (XVIII)
(XVIII) или их фармацевтически приемлемым солям, где R2, R3, R4, R5 и R6 определены в соответствии с формулой (I), и где
А представляет собой N или CR13;
R10 представляет собой водород, галоген или (С1-С4) алкокси;
R11 представляет собой водород, галоген, (С1-С6) алкил, галоген(С1-С6) алкил, (С3-С6) циклоалкил, циано, 5- или 6-членный гетероарил, гидроксил, -OR7 или -CONR8R9; где указанный (С1-С6) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (С1-С4) алкокси, галоген(С1-С4) алкокси или -NR8R9; и где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (С1-С4) алкилом или галоген(С1-С4) алкилом;
R12 представляет собой водород, галоген или галоген(С1-С4) алкил; и
R13 представляет собой водород, галоген, галоген(С1-С4) алкил или 5- или 6-членный гетероарил, где указанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен галогеном, (С1-С4) алкилом или галоген(С1-С4) алкилом;
при условии, что когда А представляет собой CR13, по меньшей мере один из R10, R11, R12 и R13 представляет собой водород.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (XIX)
(XIX) или их фармацевтически приемлемым солям, где Z1, Z2, Z3, Z4, R2, R3 и R5 определены в соответствии с формулой (I), и где один из А1, А2 и А3 выбран из О, S и NR15, а другие два, каждый независимо, выбраны из N и СН;
R14 представляет собой водород, галоген, (С1-С6) алкил, галоген(С1-С6) алкил, (С3-С6) циклоалкил, циано, гидроксил, -OR7, -CONR8R9, -SO2R7 и -SO2NR8R9; где указанный (С1-С6) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (С1-С4) алкокси, галоген(С1-С4) алкокси или -NR8R9; и
R15 представляет собой водород, (С1-С6) алкил, галоген(С1-С6) алкил, (С3-С6) циклоалкил или фенил.
В другом варианте осуществления X представляет собой CR5. В конкретном варианте осуществления X представляет собой N.
В конкретном варианте осуществления Y представляет собой связь. В другом конкретном варианте осуществления Y представляет собой -О-.
В другом варианте осуществления Z1, Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой N, СН или CR6, где 0, 1, 2 или 3 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N, и 0, 1, 2 или 3 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой CR6. В другом варианте осуществления Z1, Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой N, СН или CR6, где 0, 1 или 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляет собой N, и 0, 1 или 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой CR6. В другом варианте осуществления Z1, Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой СН или CR6. В конкретном варианте осуществления Z1, Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой СН. В другом варианте осуществления один из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляет собой CR6, a другие три, каждый независимо, представляют собой СН. В другом варианте осуществления Z2 представляет собой CR6, и Z1, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой СН. В другом варианте
- 9 032030 осуществления Z1 представляет собой CR6, и Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой СН. В другом варианте осуществления два из Z1, Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой CR6, а другие два, каждый независимо, представляют собой СН. В другом варианте осуществления Z1 и Z2, каждый независимо, представляют собой CR6, и Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой СН. В другом варианте осуществления Z2 и Z3, каждый независимо, представляет собой CR6, и Z1 и Z4, каждый независимо, представляют собой СН.
В другом варианте осуществления один из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляет собой N, а другие три, каждый независимо, представляют собой СН или CR6. В конкретном варианте осуществления один из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляет собой N, а другие три, каждый независимо, представляют собой СН. В другом варианте осуществления Z1 представляет собой N, и Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой СН или CR6. В другом варианте осуществления Z1 представляет собой N, Z2 представляет собой CR6, и Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой СН. В другом варианте осуществления Z2 представляет собой N, и Z1, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой СН или CR6. В другом варианте осуществления Z2 представляет собой N, Z1 представляет собой CR6, и Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой СН. В другом варианте осуществления два из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N, а другие два, каждый независимо, представляют собой СН или CR6. В другом варианте осуществления два из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N, а другие два, каждый независимо, представляют собой СН. В другом варианте осуществления Z1 и Z4 представляют собой N, и Z2 и Z3, каждый независимо, представляют собой СН или CR6. В другом варианте осуществления Z1 и Z4 представляют собой N, и Z2 и Z3, каждый независимо, представляют собой CR6. В другом варианте осуществления Z1 и Z4 представляют собой N, Z2 представляет собой CR6, и Z3 представляет собой СН. В другом варианте осуществления Z1 и Z3 представляют собой N, и Z2 и Z4, каждый независимо, представляют собой СН или CR6. В другом варианте осуществления Z1 и Z3 представляют собой N, и Z2 и Z4, каждый независимо, представляют собой CR6. В другом варианте осуществления Z1 и Z3 представляют собой N, Z2 представляет собой CR6, и Z4 представляет собой СН.
В другом варианте осуществления R1 представляет собой водород или (С1-С4)алкил. В конкретном варианте осуществления R1 представляет собой водород, метил или этил. В более конкретном варианте осуществления R1 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой водород, фтор, хлор, (C1-C4) алкил, галоre^G-G) алкил, гидроксил, (G-G) алкокси, галоген(C1-C4) алкокси, (С3-С6) циклоалкокси, амино, ((C1C6) алкил)амино- или ((C1-C6) алкилХ^-^) алкил)амино-. В другом варианте осуществления R2 представляет собой водород, (G-G) алкил или (C1-C4) алкокси. В конкретном варианте осуществления R2 представляет собой водород, метил, этил, метокси или этокси. В более конкретном варианте осуществления R2 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления R3 представляет собой водород, фтор, хлор, (C1-C4) алкил, галоre^G-G) алкил, гидроксил, (G-G) алкокси, галоген(C1-C4) алкокси, (С3-С6) циклоалкокси, амино, ((C1C6) алкил)амино- или ((C1-C6) алкилХ^ЮД алкил)амино-. В другом варианте осуществления R3 представляет собой водород, гидроксил, (C1-C4) алкокси или (С3-С6) циклоалкокси. В конкретном варианте осуществления R3 представляет собой водород, фтор, метил, гидроксил, метокси, дифторметокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, 3-фторпропилокси, циклопропилокси или метиламино-. В другом варианте осуществления R3 представляет собой водород или (C1-C4) алкокси. В другом конкретном варианте осуществления R3 представляет собой водород или этокси. В более конкретном варианте осуществления R3 представляет собой этокси. В другом более конкретном варианте осуществления R3 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления R4 представляет собой фенил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, (C1 -C6) алкила, галоген^ C6) алкила, (С3-С6) циклоалкила, циано, фенила, 5- или 6-членного гетероарила, гидроксила, -OR7, -CONR8R9, -SO2R7 и -SO2NR8R9; где указанный (C1-C6) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (C1-C4) алкокси, галоген(C1-C4) алкокси, -NR8R9 или -CONR8R9; где указанный 5- или 6-членный гетероарильный заместитель необязательно замещен галогеном, (C1-C4) алкилом или галоген^-С4) алкилом. В другом варианте осуществления R4 представляет собой фенил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, (C1-C6) алкила, галоre^G-G) алкила, циано, (C1-C4) алкокси, гидрокси(С2-С4) алкокси-, (C1-C4)алкокси(С2-С4)алкокси-, амино(С2-С4)алкокси-, ((C1 -C4)алкил)амино(С2-С4)алкокси-, ((C1 -C4^km)((G -С4)алкил)амино(С2-С4) алкокси-, (3-метилоксетан-3-ил)окси- и -CONH2; где указанный (C1-C6) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (C1-C4) алкокси, амино, ((C1-C4) алкил)амино- или ((C1-С4)алкил)((C1-C4)алкил)амино-. В другом варианте осуществления R4 представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (C1-C4) алкила, галоген(C1-C4) алкила, (C1-C4) алкокси и (3-метилоксетан-3-ил)окси-; где указанный (C1-C4) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом или диметиламино-. В другом варианте осуществления R4 представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (C1-C4) алкила и галоген^-СД алкила; где указанный (C1-C4) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом или ди
- 10 032030 метиламино-.
В другом варианте осуществления R4 представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С6) алкила, галоген(С1-С6) алкила, (С3-С6) циклоалкила, циано, фенил, 5- или 6-членного гетероарила, гидроксила, -OR7, -CONR8R9, -SO2R7 и -SO2NR8R9; где указанный (С1-С6) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (С1-С4) алкокси, галоген(С1-С4) алкокси, -NR8R9 или -CONR8R9; где указанный 5- или 6членный гетероарильный заместитель необязательно замещен галогеном, (Ci-C4) алкилом или галоген(С1-С4) алкилом. В другом варианте осуществления R4 представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, (С1-С6) алкила, галоген(С1-С4) алкила, циано, (С1-С4) алкокси, гидрокси(С2-С4) алкокси-, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкокси-, амино(С2-С4)алкокси-, ((С1-С4)алкил)амино(С2-С4)алкокси-, ((С1-С4) алкил)((С1-С4)алкил)амино(С2-С4)алкокси- и -CONH2; где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (С1-С4) алкокси, амино, ((С1-С4) алкил)амино- или ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил) амино-.
В другом варианте осуществления R4 представляет собой пиридинил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, (С1-С6)алкила, галоген(С1-С4)алкила, циано, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси-, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкокси-, амино(С2-С4)алкокси-, ((С1-С4)алкил)амино(С2-С4)алкокси-, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)амино(С2-С4) алкокси- и -CONH2; где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (С1-С4) алкокси, амино, ((С1-С4)алкил)амино- или ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)амино-. В другом варианте осуществления R4 представляет собой пиридинил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила и галоген(С1-С4)алкила; где указанный (С1-С4) алкил необязательно замещен циано, гидроксилом или диметиламино-.
В другом варианте осуществления R4 представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С1-С4) алкила и галоген(С1-С4)алкила. В другом варианте осуществления R4 представляет собой изоксазолил, который необязательно замещен (С1-С4)алкилом или галоген(С1-С4)алкилом.
В другом варианте осуществления R5 представляет собой водород, фтор, хлор, (С1-С4)алкил, галоген(С1-С4)алкил, гидроксил, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси, (С3-С6)циклоалкокси, амино, ((С1С6)алкил)амино- или ((С1-С6)алкил)((С1-С6)алкил)амино-. В другом варианте осуществления R5 представляет собой водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С3-С6)циклоалкокси. В конкретном варианте осуществления R5 представляет собой водород, фтор, метил, гидроксил, метокси, дифторметокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, 3-фторпропилокси, циклопропилокси или метиламино-. В другом варианте осуществления R5 представляет собой водород или (С1-С4)алкокси. В другом конкретном варианте осуществления R5 представляет собой водород или этокси. В более конкретном варианте осуществления R5 представляет собой этокси. В другом более конкретном варианте осуществления R5 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанное кольцо необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1С4) алкила, (С3-С6) циклоалкила, гидроксила, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси, (С3-С6) циклоалкокси, амино, ((С1-С4)алкил)амино- и ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)амино-. В другом варианте осуществления R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой фенильное кольцо, которое необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, гидроксила, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4) алкокси, (С3-С6)циклоалкокси, амино, ((С1-С4)алкил)амино- и ((С1-С4)алкил)((С1С4)алкил)амино-. В конкретном варианте осуществления R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой фенильное кольцо.
В другом варианте осуществления R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, (С1-С4)алкилом, галоген(С1-С4)алкилом, (С3С6)циклоалкилом, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4)алкокси, (С3-С6)циклоалкокси, амино, ((С1-С4)алкил)амино- или ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)амино-. В конкретном варианте осуществления R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил или триазинил. В более конкретном варианте осуществления R3 и R5,
- 11 032030 взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой пиридинил.
В другом варианте осуществления R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой фуранил, дигидрофуранил, тиенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил или тиадиазолил, где указанный фуранил, дигидрофуранил, тиенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил или изотиазолил, необязательно замещенный галогеном, (С1-С4)алкилом, галоген(С1-С4)алкилом, (С3С6)циклоалкилом, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, галоген(С1-С4) алкокси, (С3-С6) циклоалкокси, амино, ((С1-С4)алкил)амино- или ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)амино-. В конкретном варианте осуществления R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой фуранил, дигидрофуранил, тиенил, пирролил, пирролинил, имидазолил, имидазолинил, пиразолил, пиразолинил, триазолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил или тиадиазолил. В другом конкретном варианте осуществления R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой фуранил, дигидрофуранил или пиразолил. В другом конкретном варианте осуществления R3 и R5, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, представляют собой циклопентенил.
В другом варианте осуществления каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С3-С6)циклоалкила, циано, гидроксила, (С1-С4)алкокси, галоген (С1-С4)алкокси, (С3-С6)циклоалкокси, амино, ((С1-С4)алкил)амино- и ((С1-С4)алкил)((С1-С6)алкил)амино-. В конкретном варианте осуществления каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, этила, дифторметила, циклопропила, метокси, изопропокси и диметиламино-. В более конкретном варианте осуществления R6 представляет собой фтор. В другом более конкретном варианте осуществления R6 представляет собой метил.
В другом варианте осуществления R8 и R9, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, амино(С1-С4)алкил-, ((С1-С4)алкил)амино(С1-С4)алкил- и ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)амино(С1-С4)алкил-. В другом варианте осуществления R8 и R9, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено галогеном, (С1-С4)алкилом, галоген(С1-С4)алкилом или гидрокси(С1-С4) алкилом.
В другом варианте осуществления R8 и R9, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С4)алкила и галоген(С1-С4) алкила; или R8 и R9, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено галогеном, (С1-С4)алкилом или галоген(С1-С4)алкилом. В другом варианте осуществления R8 и R9, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С4)алкила и галоген(С1-С4)алкила. В другом варианте осуществления R8 и R9, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, представляют собой 5- или 6-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, где указанное кольцо необязательно замещено галогеном, (С1-С4) алкилом или галоген(С1-С4)алкилом.
В другом варианте осуществления А представляет собой CR13, и R13 представляет собой водород, галоген, галоген(С1-С4)алкил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил или триазинил, где указанный фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил или триазинил необязательно замещен галогеном, (С1-С4)алкилом или галоген(С1-С4)алкилом. В другом варианте осуществления А представляет собой CR13, и R13 представляет собой водород, фтор, хлор или трифторметил. В конкретном варианте осуществления А представляет собой СН. В другом конкретном варианте осуществления А представляет собой N.
В другом варианте осуществления R10 представляет собой водород или галоген. В конкретном варианте осуществления R10 представляет собой водород или фтор. В более конкретном варианте осуществления R10 представляет собой водород.
В другом варианте осуществления R11 представляет собой водород, фтор, хлор, (С1-С6)алкил, галоген(С1-С4)алкил, циано, (С1-С4) алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси-, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкокси-, амино (С2-С4)алкокси-, ((С1 -С4)алкил)амино(С2-С4)алкокси-, ((С1 -С4)алкил)((С1 -С4)алкил) амино(С2-С4)алкокси-, (3-метилоксетан-3-ил)окси- или -GGNH2; где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, амино, ((С1-С4)алкил)амино- или ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)амино-. В другом варианте осуществления R11 представляет собой водород, (С1-С4)алкокси или (С1-С6)алкил; где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, амино, ((С1-С4) алкил)амино- или ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)амино-. В другом варианте осуществления R11 представляет собой (С1-С4)алкил, который необязательно замещен циано, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, амино, ((С1- 12 032030
С4)алкил)амино- или ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)амино-.
В другом варианте осуществления R12 представляет собой галоген(С1-С4)алкил. В конкретном варианте осуществления R12 представляет собой трифторметил.
В другом варианте осуществления А1 представляет собой СН, А2 представляет собой О, и А3 представляет собой N; или А1 представляет собой СН, А2 представляет собой N, и А3 представляет собой О; или А1 представляет собой СН, А2 представляет собой N, и А3 представляет собой NR15. В другом варианте осуществления А1 представляет собой СН, А2 представляет собой О, и А3 представляет собой N. В другом варианте осуществления А1 представляет собой СН, А2 представляет собой N, и А3 представляет собой О. В другом варианте осуществления А1 представляет собой СН, А2 представляет собой N, и А3 представляет собой NR15.
В другом варианте осуществления R14 представляет собой водород, галоген, (С1-С4)алкил, галоген(С1-С4)алкил или (С3-С6)циклоалкил. В другом варианте осуществления R14 представляет собой (С1-С4)алкил или галоген(С1-С4)алкил. В другом варианте осуществления R14 представляет собой галоген(С1-С4)алкил.
В другом варианте осуществления R15 представляет собой водород, (С1-С4)алкил, галоген(С1-С4) алкил, (С3-С6)циклоалкил или фенил. В конкретном варианте осуществления R15 представляет собой водород, метил, этил или фенил.
В особом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где
X представляет собой CR5;
Y представляет собой связь;
Z1, Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой N, СН или CR6, где 0, 1 или 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N, и 0, 1 или 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой CR6;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси;
R3 представляет собой водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С3-С6)циклоалкокси;
R4 представляет собой фенил, который необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, (С1-С6)алкила, галоген(С1-С4)алкила, циано, (С1-С4) алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси-, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкокси-, амино(С2-С4)алкокси-, ((С1-С4)алкил) амино(С2-С4)алкокси-, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)амино(С2-С4)алкокси-, (3-метилоксетан-3-ил)окси- и -CONH2; где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, амино, ((С1-С4)алкил)амино- или ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)амино-;
R5 представляет собой водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С3-С6)циклоалкокси; и каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, этила, дифторметила, циклопропила, метокси, изопропокси и диметиламино-.
В другом особом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям где
X представляет собой CR5;
Y представляет собой связь;
Z1, Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой N, СН или CR6, где 0, 1 или 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N, и 0, 1 или 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой CR6;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси;
R3 представляет собой водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С3-С6) циклоалкокси;
R4 представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил или триазинил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из (С1-С4)алкила и галоген(С1-С4)алкила;
R5 представляет собой водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С3-С6)циклоалкокси; и каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, этила, дифторметила, циклопропила, метокси, изопропокси и диметиламино-.
В другом особом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (XII) или их фармацевтически приемлемым солям, где
Z1, Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой N, СН или CR6, где 0, 1 или 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N, и 0, 1 или 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой CR6;
R2 представляет собой водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси;
R3 представляет собой водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С3-С6)циклоалкокси;
R5 представляет собой водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С3-С6)циклоалкокси;
А представляет собой N или CR13;
R10 представляет собой водород или галоген;
R11 представляет собой водород, фтор, хлор, (С1-С6)алкил, галоген(С1-С4)алкил, циано, (С1С4)алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси-, (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкокси-, амино(С2-С4)алкокси-, ((С1-С4) ал- 13 032030 кил)амино(С2-С4)алкокси-, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)амино (С2-С4)алкокси-, (3-метилоксетан-3-ил) окси- или CONH2; где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен циано, гидроксилом, (С1-С4) алкокси, амино, ((С1-С4)алкил)амино- или ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)амино-;
R12 представляет собой галоген(С1-С4)алкил; и
R13 представляет собой водород, галоген, галоген(С1-С4)алкил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил или триазинил, где указанный фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил или триазинил необязательно замещен галогеном, (С1 -С4)алкилом или галоген(С1 -С4)алкилом.
В другом особом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (XIX) или их фармацевтически приемлемым солям, где , Z , Z и Z , каждый независимо, представляют собой N, СН или CR , где 0, 1 или 2 из Z , Z , Z и Z4 представляют собой N, и 0, 1 или 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой CR6;
R2 представляет собой водород, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси;
R3 представляет собой водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С3-С6)циклоалкокси;
R5 представляет собой водород, гидроксил, (С1-С4)алкокси или (С3-С6)циклоалкокси;
А1 представляет собой СН, А2 представляет собой О, и А3 представляет собой N; или А1 представляет собой СН, А2 представляет собой N, и А3 представляет собой О; или А1 представляет собой СН, А2 представляет собой N, и А3 представляет собой NR15;
R14 представляет собой (С1-С4)алкил или галоген(С1-С4)алкил; и
R15 представляет собой водород, метил, этил или фенил.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, которые проиллюстрированы в Экспериментальном разделе.
Конкретные соединения по настоящему изобретению включают следующие:
- 14 032030
1-(2-фтор-4-(7-оксо-б,7-дигидрофуро[2,3-с]пиридин-4- ил)фенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5- (трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-этокси-З-(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-4-(1-оксо-
2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[с]пиридин-4-ил)фенил)мочевина;
1-(2-фтор-4-(4-ОКСО-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин7-ил)фенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3- (трифторметил)фенил)мочевина;
1-(5'-этокси-6-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'бипиридин]-5-ил)-3-(4-изопропокси-З- (трифторметил)фенил)мочевина;
1-(3-(дифторметил)-4-изопропоксифенил)-3-(5'-этокси-6метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'-бипиридин]-5-ил)мочевина;
1-(2-фтор-4-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)
3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
1-(5'-этокси-2-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'— бипиридин]-6-ил)-3-(4-изопропокси-З- (трифторметил)фенил)мочевина;
1-(5'-этокси-5-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'бипиридин]-6-ил)-3-(4-(З-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(1-гидроксиэтил)-3- (трифторметил)фенил)мочевина;
- 15 032030
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевина;
1- (2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)метил)-3- (трифторметил)фенил)мочевина;
1- (2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)метил)-3- (трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(2-циано-2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевина;
1- (2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3-ил)мочевина;
1-(5-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-3метилпиразин-2-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3-ил)мочевина;
1-(4-(б-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)-3-(4- (пиперазин-1-илметил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3- (трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-фтор-4-(4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7- ил)фенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-циклопропокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-метокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)-3-(4 ((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-фтор-4-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин-7 ил)фенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
- 16 032030
1-(4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5этокси-б-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевина;
1-(4-(1-цианозтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6 оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина;
1-(4-(1-цианозтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6 оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина;
1-(4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4этокси-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевина;
1-(5'-этокси-6'-оксо-1',б'-дигидро-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-
3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
1- (2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(б-(2-гидроксипропан-2-ил)-5(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина;
1-(2-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина;
1-(2-(дифторметил)-4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 ил)фенил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-((5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)окси)фенил)
3- (4 - ( (4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3- (трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор5-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4,бдиметилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(4-этокси-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-2фторфенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(2-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
- 17 032030
1-(2-фтор-4-(5-фтор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)-
3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
1-(2-фтор-4-(4-фтор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)
3-(4-метил-2-(7-оксо-6,7-дигидрофуро[2,3-с]пиридин-4ил)пиримидин-5-ил)мочевина;
1-(2-фтор-4-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)
3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
1-(5-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-3метилпиразин-2-ил)-3-(4-(З-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-(5-этокси-б-оксо-!,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-циано-З-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо,6-дигидропиридин-З-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина;
1-(4-циано-З-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо,6-дигидропиридин-З-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-(морфолинометил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3-ил)мочевина;
1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(З-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(З-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-( (5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)окси)фенил)
3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
1-(5'-этокси-6-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3’— бипиридин]-5-ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
- 18 032030
1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4,6диметилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4-метил-1Н- имидазол-1-ил)-5(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-хлор-З-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6 дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина;
1-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4этокси-б-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевина;
1-(2-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4этилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4-метил-1Н- имидазол-1-ил)-5(трифторметил)фенил)мочевина;
1- (2- (5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5этокси-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевина;
1-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5этокси-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4,б-диметилпиримидин-5ил)мочевина;
1- (4-хлор-З-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6 дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина;
2- (4-(3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2метилпропанамид;
1-(5'-этокси-4-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'бипиридин]-б-ил)-3- (4-( (З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
- 19 032030
2-(4-(3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2метилпропанамид;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-(З-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-
3-(4-(б-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)мочевина;
1-(2-(5-этокси-б-оксо-!,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(1-(гидроксиметил)циклопропил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-(4-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(3-(трет-бутил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(4-(6-оксо-
1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(1-амино-2-метилпропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3 (2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4-метилпиримидин-5 ил)мочевина;
1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(3-(1Н-1,2,4-Триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4(5-этокси-б-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2-фторфенил)мочевина;
1-(4-(1-(диметиламино)-2-метилпропан-2-ил)-3(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3 ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина;
1-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевина;
1-(2-фтор-4-(1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-ил)фенил)-3-(4 (2-гидроксипропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина;
- 20 032030
1- (4 - ( (диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-(5этокси-б-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2-фторфенил)мочевина;
1-(4-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-(1-(гидроксиметил)циклопропил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(трет-бутокси)-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-(5-этоксиб-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)мочевина;
1-(4-этокси-З-(трифторметил)фенил)-3-(4-(5-этокси-6-оксо-
1,6-дигидропиридин-З-ил)-2-фторфенил)мочевина;
1-(4-(2-циано-2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(4(5-этокси-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевина;
1-(4-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,б-дигидропиридин-3-ил)-2фторфенил)-3-(4-изопропокси-З-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-( (2-цианопропан-2-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)-3(4-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,б-дигидропиридин-3-ил)-2фторфенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-(З-гидрокси-1-метилциклобутокси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-((1-изопропил-З-метилпирролидин-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-( (5-этокси-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)окси)фенил)
3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(б-хлор-5'-этокси-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'-бипиридин]
5-ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-(4-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(1-(гидроксиметил)циклопропил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,б-дигидропиридин-3-ил)-2фторфенил)-3-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин· 3-ил)мочевина;
- 21 032030
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2,6дифторфенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
N- (2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5(трифторметил)бензамид;
1-(4-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(6-изопропокси-5-(трифторметил)пиридин-3ил)мочевина;
1-(3-(дифторметил)-4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)фенил)-3(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)мочевина;
1-(2-фтор-4-(5-гидрокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-Зил) фенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-фтор-4-(5-(метиламино)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-Зил) фенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(5'-этокси-4-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'бипиридин]-5-ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-этокси-З-(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-4-(4-оксо-4,5 дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)фенил)мочевина;
1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(2-морфолиноэтокси)-5(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(5'-метокси-6-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'бипиридин]-5-ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(6-( (5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-Зил) окси)пиридин-3-ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
- 22 032030
1-(5'-этокси-6-этил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'-бипиридин]
5- ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3- (трифторметил)фенил)мочевина;
1-(5'-этокси-5-фтор-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'-бипиридин]
6- ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3- (трифторметил)фенил)мочевина;
1-(6-циклопропил-5'-этокси-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'— бипиридин]-5-ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(5'-этокси-5-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'— бипиридин]-6-ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(5'-этокси-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'-бипиридин]-5-ил)3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
1-(4-фтор-З-(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-4-(5-(3фторпропокси)-б-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)мочевина;
1-(5-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-3метилпиразин-2-ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(азетидин-1-илметил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5этокси-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевина;
1-(5'-этокси-б-метокси-б'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'— бипиридин]-5-ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(пирролидин-1-илметил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(6-(диметиламино)-5'-этокси-6'-оксо-1',б'-дигидро-[2,3'— бипиридин]-5-ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-этокси-З-(трифторметил)фенил)-3-(4-(1-этил-б-оксо-1,б дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевина;
1-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(5-(5этокси-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-З-метилпиразин-2ил)мочевина;
- 23 032030
1-(5'-этокси-6-изопропокси-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'бипиридин]-5-ил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-(1-гидроксиэтил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
1- (4 - ( (1,З-диметилазетидин-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)-3-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 ил)-2-фторфенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-((1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2,3дифторфенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1- (2-фтор-4-(5-(3-фторпропокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридинЗ-ил) фенил)-3-(4-изопропокси-З-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-((1-гидроксипропан-2-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-(1-(гидроксиметил)циклопропокси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(3-(дифторметил)-4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)фенил)-3(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)мочевина;
1- (4-(2,2-дифтор-З-гидроксипропил)-3-(трифторметил)фенил)3-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)мочевина;
1-(4-(4-(дифторметокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(1-цианозтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-(5-этокси-6 оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2-фторфенил)мочевина;
- 24 032030
1-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-( (З-метилоксетан-З-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)-3 (4 —(6-оксо-5-пропокси-1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-(гидроксиметил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-3фторфенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-(1-(гидроксиметил)циклобутокси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-(5этокси-б-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2-фторфенил)мочевина;
1-(2-фтор-4-(5-изопропокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-Зил) фенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-метил-4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)-3-(4((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-фтор-4-(6-оксо-5-пропокси-1,6-дигидропиридин-Зил) фенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-((1-фтор-2-метилпропан-2-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)-3-(4 ((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил)мочевина;
- 25 032030
1- (4- (5-этокси-6-оксо-1, 6-дигидропиридин-З-ил) -2фторфенил)-3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)метил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-(2-гидроксиэтокси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1- (4- ( (1,З-диметилпирролидин-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)-3-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 ил)-2-фторфенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-(2-гидроксипропокси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-фтор-4-(б-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)-3-(4((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(6-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-5(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-(1-метилциклобутокси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-((З-метил-1,1-диоксидотиетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-(этоксиметил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-хлор-З-(трифторметил)фенил)-3-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6 дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевина;
1-(2-этокси-4-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-(5-этокси-6 оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2-фторфенил)мочевина;
(S)-1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-((З-фторпирролидин-1-ил)метил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
- 26 032030
1-(2-фтор-4-(7-оксо-б,7-дигидрофуро[2,3-с]пиридин-4ил)фенил)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-фтор-З-(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-( (З-метилоксетан-З-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)-3(4-(б-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)фенил)мочевина;
1-(4-циано-З-(трифторметил)фенил)-3-(4-(5-этокси-6-оксо-
1,6-дигидропиридин-З-ил)-2-фторфенил)мочевина;
1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-2фторфенил)-3-(4-((1-метокси-2-метилпропан-2-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(3-(дифторметил)-4-изопропоксифенил)-3-(4-(5-этокси-боксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-3-фторфенил)мочевина;
1-(4-(3,3-дифторциклобутокси)-3-(трифторметил)фенил)-3-(4(5-этокси-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевина;
4-(3-(4-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,б-дигидропиридин-3-ил)-2фторфенил)уреидо)-2-(трифторметил)бензамид;
1-(4-изопропокси-З-(трифторметил)фенил)-3-(4-(б-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-(дифторметокси)-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-2фторфенил)-3-(4-(2-гидроксиэтокси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(2-(диметиламино)этил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-(5 этокси-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевина;
1-(4-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,б-дигидропиридин-3-ил)-2фторфенил)-3-(2-фтор-4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(4-(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,б-дигидропиридин-3-ил)-2фторфенил)-3-(4-((З-метилтетрагидрофуран-З-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-фтор-4-(4-метил-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)фенил)
3-(4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
1-(3-(дифторметил)-4-((З-метилоксетан-З-ил)окси)фенил)-3(4-(б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевина;
1-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевина;
- 27 032030
1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина;
1- (4 - ( (4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-(2-гидроксиэтокси)-6-оксо-1, 6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина;
1- (2-фтор-4-( (4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-5(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-(2-гидроксиэтокси)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина;
N-(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5(трифторметил)бензолсульфонамид;
1-(4-(1-аминоэтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6 оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина;
1-(4-(1-(диметиламино)этил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5 этокси-б-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевина;
1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-3(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,б-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5ил)мочевина;
1-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5этокси-б-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)пиримидин-5-ил)мочевина;
1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)пиримидин-5ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевина;
1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,б-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевина;
1- (4 - ( (4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-метоксиэтокси)-б-оксо-1, 6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина;
- 28 032030
1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)пиримидин-5ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5(трифторметил)фенил)мочевина;
1-(2-фтор-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-5(трифторметил)-фенил)-3-(2-(5-(2-метоксиэтокси)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина;
1-(4-(2-амино-2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2(5-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевина;
1-(4-(2-амино-2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2(4-ЭТОКСИ-6-ОКСО-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевина;
N- (2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(4-(2-метоксиэтокси)-6оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5(трифторметил)бензамид;
1-(4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)пиримидин-5ил)мочевина;
N-(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-пиримидин-5-ил)уреидо)-5(трифторметил)бензамид;
_ / /I _ / / Т-ГТИ-Ъ гпти-тт^ъ /гти-тто \ ъ гпти-тт \ / тти-тт \ Ж^ттти-тт \ — ΩΧ \ ч \ \ ± j/±jiciivjj/±n.<j ) ivic: ± j/±ji ) фтир -j \ хрухфхудрхуюх’ухл ) фспил; ->
(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевина; и
1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-З-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-
5-(трифторметил)фенил)мочевина;
или их фармацевтически приемлемые соли.
Специалистам в данной области будет понятно, что соединения по настоящему изобретению могут иметь альтернативные названия, когда используют другую программу наименований.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формул (I)-(XIX) или любым из представленных в качестве примера соединениям или их фармацевтически приемлемым солям для применения в терапии, в частности для применения в терапии, где субъектом является человек. В частности, для применения в лечении следующих заболеваний, опосредованных RET: синдром раздраженной толстой кишки (IBS), включая диарея-преобладающий, запор-преобладающий или с альтернирующим режимом дефекации, функциональное вздутие живота, функциональный запор, функциональная диарея, неуточненное функциональное расстройство пищеварительного тракта, синдром функциональной абдоминальной боли, хронический идиопатический запор, функциональные эзофагеальные расстройства, функциональные расстройства желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональные аноректальные боли, воспалительное заболевание кишечника, пролиферативные заболевания, такие как немелкоклеточный рак легкого, гепатоцеллюлярная карцинома, колоректальный рак, медуллярный рак щитовидной железы, фолликулярный рак щитовидной железы, анапластический рак щитовидной железы, папиллярный рак щитовидной железы, опухоли головного мозга, рак перитонеальной полости, солидные опухоли, другой тип рака легкого, рак головы и шеи, глиомы, нефробластомы, синдром фон Гиппеля-Линдау и опухоли почек, рак молочной железы, рак фаллопиевых труб, рак яичника, переходноклеточный рак, рак предстательной железы, рак пищевода и гастроэзофагеального соединения, рак желчных протоков и аденокарцинома. В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формул (I)-(XIX) или любым из представленных в качестве примера соединений или их фармацевтически приемлемым солям для применения в лечении синдрома раздраженной толстой кишки (IBS), включая диарея-преобладающий, запорпреобладающий или с альтернирующим режимом дефекации, функционального вздутия живота, функционального запора, функциональной диареи, неуточненного функционального расстройства пищевари
- 29 032030 тельного тракта, синдрома функциональной абдоминальной боли, хронического идиопатического запора, функциональных эзофагеальных расстройств, функциональных расстройств желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональных аноректальных болей, воспалительного заболевания кишечника, немелкоклеточного рака легкого, гепатоцеллюлярной карциномы, колоректального рака, медуллярного рака щитовидной железы, фолликулярного рака щитовидной железы, анапластического рака щитовидной железы, папиллярного рака щитовидной железы, опухолей головного мозга, рака перитонеальной полости, солидных опухолей, другого типа рака легкого, рака головы и шеи, глиом, нефробластом, синдрома фон Гиппеля-Линдау и опухолей почек, рака молочной железы, рака фаллопиевых труб, рака яичника, переходноклеточного рака, рака предстательной железы, рака пищевода и гастроэзофагеального соединения, рака желчных протоков и аденокарциномы.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формул (I)-(XIX) или любым из представленных в качестве примера соединениям или их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства. В другом варианте осуществления изобретение относится к применению соединений по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных RET. Настоящее изобретение также относится к соединениям формул (I)-(XIX) или любым из представленных в качестве примера соединениям или их фармацевтически приемлемым солям для получения лекарственного средства для лечения синдрома раздраженной толстой кишки. Настоящее изобретение также относится к соединениям формул (I)-(XIX) или любым из представленных в качестве примера соединениям или их фармацевтически приемлемым солям для получения лекарственного средства для лечения рака.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формул (I)-(XIX) или любых из представленных в качестве примера соединений в терапии. Изобретение также включает применение соединений по настоящему изобретению в качестве активного терапевтического средства, в частности в лечении заболеваний, опосредованных RET. Настоящее изобретение также относится к применению соединений формул (I)-(XIX) или любых из представленных в качестве примера соединений для лечения синдрома раздраженной толстой кишки. Настоящее изобретение также относится к применению соединений формул (I)-(XIX) или любых из представленных в качестве примера соединений для лечения рака.
Поскольку их потенциально можно использовать в медицине, соли соединений формул (I)-(XIX) предпочтительно должны быть фармацевтически приемлемыми. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли, описанные Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, pp. 1-19. Соли, охватываемые термином фармацевтически приемлемые соли, относятся к нетоксичным солям соединений по настоящему изобретению. Соли раскрываемых соединений, содержащие щелочной амин или другую щелочную функциональную группу, можно получить любым подходящим способом, известным в данной области техники, включая обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пирувиновая кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, α-гидрокси кислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или подобные. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактат, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, манделаты и сульфонаты, такие как ксилолсульфонаты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты и нафталин-2-сульфонаты.
Соли раскрываемых соединений, содержащие карбоновокислотную или другую кислотную функциональную группу, можно получить путем взаимодействия с подходящим основанием. Такую фармацевтически приемлемую соль можно получить с основанием, которое обеспечивает фармацевтически приемлемый катион, и такие соли включают соли щелочных металлов (особенно натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (особенно кальция и магния), соли алюминия и соли аммония, а также соли, образованные из физиологически приемлемых органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, морфолин, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, N.N'-дибензилэтилендиамин, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, три-(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин, дегидроабиэтиламин, Ν,Ν'-бисдегидроабиэтиламин, глюкамин, N-метилглюкамин, коллидин, холин, хинин, хинолин, и щелочных аминокислот, таких как лизин и аргинин.
Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезными для по- 30 032030 лучения соединений по настоящему изобретению, и они должны рассматриваться как составляющие еще одного аспекта настоящего изобретения. Эти соли, такие как трифторацетат, хотя сами не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезными для получения солей, полезных в качестве промежуточных соединений в получении соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых солей.
Если соединение по настоящему изобретению, содержащее щелочной амин или другую щелочную функциональную группу, выделяют в виде соли, соответствующую форму свободного основания этого соединения можно получить любым подходящим способом, известным в данной области техники, включая обработку соли неорганическим или органическим основанием, подходяще неорганическим или органическим основанием, имеющим более высокое значение pKa, чем форма свободного основания этого соединения. Подобным образом, если соединение по настоящему изобретению, содержащее карбоновокислотную или другую кислотную функциональную группу, выделяют в виде соли, соответствующую форму свободной кислоты этого соединения можно получить любым подходящим способом, известным в данной области техники, включая обработку соли неорганической или органической кислотой, подходяще неорганической или органической кислотой, имеющей более низкое значение pKa, чем форма свободной кислоты этого соединения.
Как используется в настоящей заявке, термин соединение формул (I)-(XIX) или соединение формул (I)-(XIX) относится к одному или нескольким соединениям в соответствии с любой из формул (I)(XIX). Соединение формул (I)-(XIX) может существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии оно может существовать в кристаллической или некристаллической форме или в виде их смеси. Специалистам в данной области должно быть понятно, что могут быть образованы фармацевтически приемлемые сольваты для кристаллических или некристаллических соединений. В кристаллических сольватах молекулы растворителей включены в кристаллическую решетку в процессе кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как, но не ограничиваясь этим, этанол, изопропанол, DMSO, уксусная кислота, этаноламин или этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, которая включена в кристаллическую решетку. Сольваты, где вода является растворителем, включенным в кристаллическую решетку, как правило, называют гидратами. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие меняющиеся количества воды. Изобретение включает все такие сольваты.
Специалистам в данной области также должно быть понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут демонстрировать полиморфизм (т.е. способность существовать в разных кристаллических структурах). Эти различные кристаллические формы типично известны как полиморфы. Изобретение включает все такие полиморфы. Полиморфы имеют одинаковую химическую композицию, но отличаются упаковкой, геометрическим расположением и другими дескриптивными свойствами кристаллического твердого состояния. Полиморфы поэтому могут иметь разные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и свойства растворимости. Полиморфы типично демонстрируют разные температуры плавления, ИК спектры и рентгеновские порошковые дифрактограммы, которые можно использовать для идентификации. Специалистам в данной области должно быть понятно, что различные полиморфы можно получить, например, путем изменения или регулирования реакционных условий или реагентов, используемых для получения соединений. Например, изменения температуры, давления или растворителя может привести к полиморфам. Кроме того, один полиморф может самопроизвольно преобразовываться в другой полиморф в определенных условиях.
Настоящее изобретение также направлено на некоторые кристаллические формы свободного основания и различных солей 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины. Конкретные солевые формы включают соль хлористо-водородной кислоты, соль этансульфоновой кислоты и соль серной кислоты.
В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма безводного свободного основания 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины (соединение А в форме безводного свободного основания) характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере девять дифракционных углов, при измерении с использованием Cu Ka излучения, выбранных из группы, состоящей из около 2,2, 4,9, 5,5, 5,7, 11,8, 11,9, 12,8, 12,9, 13,1, 14,3, 16,1, 16,6, 17,1, 17,2, 21,2, 21,3, 21,9, 22,0, 22,7, 22,8, 23,1, 25,3 и 25,4° 2Θ. В другом варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере восемь дифракционных углов, или по меньшей мере семь дифракционных углов, или по меньшей мере шесть дифракционных углов, или по меньшей мере пять дифракционных углов, или по меньшей мере четыре дифракционных угла, при измерении с использованием Cu Ka излучения, выбранных из группы, состоящей из около 2,2, 4,9, 5,5, 5,7, 11,8, 11,9, 12,8, 12,9, 13,1, 14,3, 16,1, 16,6, 17,1, 17,2, 21,2, 21,3, 21,9, 22,0, 22,7, 22,8, 23,1, 25,3 и 25,4° 2Θ. В другом варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рентгеновской порошковой
- 31 032030 дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три дифракционных угла, при измерении с использованием Cu Ka излучения, выбранные из группы, состоящей из около 2,2, 4,9, 5,5, 5,7, 11,8, 11,9,
12,8, 12,9, 13,1, 14,3, 16,1, 16,6, 17,1, 17,2, 21,2, 21,3, 21,9, 22,0, 22,7, 22,8, 23,1, 25,3 и 25,4° 2Θ.
Еще в одном варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), включающей дифракционные углы, при измерении с использованием Cu Ka излучения, около 5,7, 11,9, 12,9, 14,3, 16,1 и 23,1° 2Θ. Еще в одном варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), по существу, в соответствии с фиг. 1.
В других вариантах осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рамановским спектром, включающим по меньшей мере девять пиков в положениях, выбранных из группы, состоящей из пиков при около 409, 442, 467, 585, 708, 743, 773, 790, 851, 904, 950, 1005, 1247, 1314, 1330, 1397, 1435, 1469, 1492, 1530, 1577, 1623, 1653, 1710, 2940 см-1. В другом варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рамановским спектром, включающим по меньшей мере восемь пиков, или по меньшей мере семь пиков, или по меньшей мере шесть пиков, или по меньшей мере пять пиков, или по меньшей мере четыре, или три пика в положениях, выбранных из группы, состоящей из пиков при около 409, 442, 467, 585, 708, 743, 773, 790, 851, 904, 950, 1005, 1247, 1314, 1330, 1397, 1435, 1469, 1492, 1530, 1577, 1623, 1653, 1710, 2940 см-1. В другом варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рамановским спектром, включающим по меньшей мере три пика в положениях, выбранных из группы, состоящей из пиков при около 409, 442, 467, 585, 708, 743, 773, 790, 851, 904, 950, 1005, 1247, 1314, 1330, 1397, 1435, 1469, 1492, 1530, 1577, 1623, 1653, 1710, 2940 см-1.
Еще в одном варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рамановским спектром, включающим пики при около 1247, 1314, 1330, 1435, 1469, 1492, 1530, 1577, 1623, 1653, 1710, 2940 см-1. Еще в одном варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рамановским спектром, по существу, в соответствии с фиг. 2.
В других вариантах осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется данными дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, в соответствии с фиг. 3 и/или данными термогравиметрического анализа, по существу, в соответствии с фиг. 4.
В некоторых других вариантах осуществления, как должно быть понятно среднему специалисту в данной области, соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется любой комбинацией аналитических данных, характеризующих описанные выше варианты осуществления. Например, в одном варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), по существу, в соответствии с фиг. 1 и рамановским спектром, по существу, в соответствии с фиг. 2 и данными дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, в соответствии с фиг. 3 и данными термогравиметрического анализа, по существу, в соответствии с фиг. 4. В другом варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), по существу, в соответствии с фиг. 1 и рамановским спектром, по существу, в соответствии с фиг. 2. В другом варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), по существу, в соответствии с фиг. 1 и данными дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, в соответствии с фиг. 3. В другом варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), по существу, в соответствии с фиг. 1 и данными термогравиметрического анализа, по существу, в соответствии с фиг. 4. В другом варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), включающей дифракционные углы, при измерении с использованием Cu Ka излучения, около 5,7, 11,9, 12,9, 14,3, 16,1 и 23,1° 2Θ и рамановским спектром, включающим пики при около 1247, 1314, 1330, 1435, 1469, 1492, 1530, 1577, 1623, 1653, 1710, 2940 см-1. В другом варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), включающей дифракционные углы, при измерении с использованием Cu Ka излучения, около 5,7, 11,9, 12,9, 14,3, 16,1 и 23,1° 2Θ, и данными дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, в соответствии с фиг. 3. В другом варианте осуществления соединение А в форме безводного свободного основания характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), включающей дифракционные углы, при измерении с использованием Cu Ka излучения, около 5,7, 11,9, 12,9, 14,3, 16,1 и 23,1° 2Θ, и данными термогравиметрического анализа, по существу, в соответствии с фиг. 4.
Как должно быть понятно, рентгеновская порошковая дифрактограмма включает угол дифракции (выраженный в градусах 2Θ) около значения, определенного в настоящей заявке, когда XRPD дифрактограмма включает угол дифракции с отклонением в пределах ±0,3° 2Θ от указанного значения. Кроме того, хорошо известно и должно быть понятно специалистам в данной области, что используемое обору- 32 032030 дование, влажность, температура, ориентация кристаллов порошка и другие параметры, связанные с получением рентгеновской порошковой дифрактограммы (XRPD), могут вызывать некоторую изменчивость изображений, интенсивностей и положений линий в дифракционной картине. Рентгеновская порошковая дифрактограмма, которая находится по существу, в соответствии с показанной на фиг. 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33 или 37, представленных в настоящей заявке, представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму, которая может рассматриваться специалистами в данной области как представляющая соединение, имеющее такую же кристаллическую форму, как соединение, которое показало XRPD дифрактограмму, представленную на фиг. 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33 или 37. То есть XRPD дифрактограмма может быть идентичной той, которая показана на фиг. 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25, 29, 33 или 37, или, что более вероятно, может несколько отличаться от нее. Такая рентгеновская порошковая дифрактограмма необязательно должна показывать каждую из линий любой из дифракционных картин, представленных в настоящей заявке, и/или может показывать незначительные изменения изображений, интенсивности или сдвиг положения указанных линий, что является результатом условий, связанных с получением данных. Специалист в данной области способен определить, имеет ли образец кристаллического соединения такую же форму или форму, отличную от той, которая раскрыта в настоящей заявке, путем сравнения их XRPD картин. Например, специалисты в данной области могут сравнить путем наложения рентгеновскую порошковую дифрактограмму образца свободного основания 1-(2-(4-этокси-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины с фиг. 1 и, используя профессиональную комптенцию и специальные знания в данной области техники, легко смогут определить, является ли рентгеновская порошковая дифрактограмма образца, по существу, соответствующей рентгеновской порошковой дифрактограмме соединения А в форме безводного свободного основания, раскрытой в настоящей заявке. Если рентгеновская порошковая дифрактограмма, по существу, соответствует показанной на фиг. 1, форму образца можно легко и точно идентифицировать как имеющую такую же форму, как соединение А в форме безводного свободного основания, которое раскрыто в настоящей заявке.
Рамановский спектр, как должно быть понятно, включает пик (выраженный в см-1) около значения, определенного в настоящей заявке, при этом рамановский спектр включает пик с отклонением в пределах ±5,0 см-1 от указанного значения. Кроме того, также хорошо известно и должно быть понятно специалистам в данной области, что используемое оборудование, влажность, температура, ориентация кристаллов порошка и другие параметры, связанные с получением рамановского спектра, могут вызывать некоторую изменчивость изображения, интенсивности и положений пиков в спектре.
Рамановский спектр, который по существу, соответствует показанному на фиг. 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34 или 38, представленных в настоящей заявке, представляет собой рамановский спектр, который может рассматриваться специалистами в данной области как представляющий соединение, имеющее такую же кристаллическую форму, как соединение, которое показало рамановский спектр, представленный на фиг. 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34 или 38. То есть рамановский спектр может быть идентичным тому, который показан на фиг. 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34 или 38, или, что более вероятно, может несколько отличаться от него. Такой рамановский спектр необязательно должен показывать каждый из пиков любого из спектров, представленных в настоящей заявке, и/или может показывать незначительные изменения изображений, интенсивности или сдвиг положения указанных пиков, что является результатом условий, связанных с получением данных. Специалист в данной области способен определить, имеет ли образец кристаллического соединения такую же форму или форму, отличную от той, которая раскрыта в настоящей заявке, путем сравнения их рамановских спектров. Например, специалисты в данной области могут сравнить рамановский спектр образца свободного основания 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевины с фиг. 2 путем их наложения и, используя профессиональную комптенцию и специальные знания в данной области техники, легко смогут определить, является ли рамановский спектр образца, по существу, соответствующим соединению А в форме безводного свободного основания, которое раскрыто в настоящей заявке.
Соединения формул (I)-(XIX) или их соли могут существовать в стереоизомерных формах (например, соединение содержит один или несколько асимметричных атомов углерода). Индивидуальные стереоизомеры (энантиомеры и диастереомеры) и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Объем настоящего изобретения включает смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно-обогащенные смеси.
Подобным образом, подразумевается, что соединение или соль формул (I)-(XIX) может существовать в таутомерных формах, отличных от тех, которые показаны в формуле, и эти формы также включены в объем настоящего изобретения. Например, хотя соединения формул (I)-(XIX) показаны как содержащие пиридин-2-он группу, соответствующий 2-гидроксипиридиновый таутомер также включен в объем настоящего изобретения. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все комбинации и подгруппы конкретных групп, определенных в настоящей заявке выше.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что некоторые защищенные производные соединений формул (I)-(XIX), которые можно получить до или после конечной стадии удаления защиты,
- 33 032030 могут не обладать фармакологической активностью как таковые, но в некоторых случаях они могут быть введены перорально или парентерально и затем метаболизироваться в организме с образованием соединений по настоящему изобретению, которые являются фармакологически активными. Такие производные поэтому могут быть описаны как пролекарства. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут действовать как пролекарства других соединений по настоящему изобретению. Все защищенные производные и пролекарства соединений по настоящему изобретению включены в объем настоящего изобретения.
Примеры подходящих пролекарств для соединений по настоящему изобретению описаны в Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp. 499-538, также в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp. 306-316, а также в Design of Prodrugs by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1. Также специалистам в данной области должно быть понятно, что некоторые группы, известные специалистам в данной области как прогруппы, например, как описано Н. Bundgaard Design of Prodrugs, можно поместить на подходящие функциональные группы, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях по настоящему изобретению. Предпочтительные прогруппы для соединений по настоящему изобретению включают сложный эфир, карбонатный эфир, полуэфир, фосфатный эфир, нитроэфир, сульфатный эфир, сульфоксид, амид, карбамат, азо-, фосфамид, гликозид, простой эфир, ацеталевые и кеталевые производные соединений формул (I)-(XIX).
Введение соединения по настоящему изобретению в виде пролекарства может позволить специалисту в данной области осуществить одно или несколько из следующих: (а) модифицировать начало действия соединения in vivo; (b) модифицировать продолжительность действия соединения in vivo; (с) модифицировать транспортирование или дистрибуцию соединения in vivo; (d) модифицировать растворимость соединения in vivo и (е) преодолеть побочный эффект или другие трудности, возникающие в связи с соединением.
Настоящее изобретение также включает изотопно-меченные соединения, которые идентичны соединениям, показанным в формулах (I)-(XIX), но при этом один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углероО 3 11 13 1 Δ 13 17 15? 31 да , азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, иода и хлора, такие как н, н, с, с, с, n, o, o, р, ОС 1 О OZ? 1 ТО
3¾ 35 q 18^ 36^1 123т __ 125т р, S, F, Cl, I и I.
Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли этих соединений, которые содержат описанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, включены в объем настоящего изобретения. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н или 14С, являются полезными в анализах дистрибуции лекарственного средства и/или тканей субстрата. Изотопы трития, т.е. 3Н, и углерода14, т.е. 14С, являются особенно предпочтительными из-за простоты их получения и возможности их детекции. 11С и 18F изотопы являются особенно полезными в PET (позитрон-эмиссионная томография), а 125I изотопы являются особенно полезными в SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография) - все они полезны для методов визуализации головного мозга. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом лучшей метаболической стабильности, например больший период полужизни in vivo или более низкие необходимые дозы, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Изотопно-меченные соединения формулы (I) и других формул в соответствии с настоящим изобретением, как правило, можно получить путем осуществления процедур, раскрытых в схемах и/или в примерах ниже, путем замещения немеченного изотопом реагента легко доступным изотопно-меченным реагентом.
Определения.
Термины используются в их общепринятых значениях. Следующие определения предназначены для разъяснения, а не ограничения определяемых терминов.
Как используется в настоящей заявке, термин алкил означает насыщенную, линейную или разветвленную углеводородную группу. Термин (C1-C6)алкил относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкилов включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил.
Когда термин алкил используют в комбинации с другими группами заместителей, такой как галоген(C1-C4)алкил или гидрокси(C1-C4)алкил, термин алкил предназначается для охвата двухвалентного углеводородного радикала с линейной или разветвленной цепью, где точкой присоединения считается алкильная группа. Термин галоген(C1-C4)алкил подразумевает радикал, содержащий один или несколько атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, на одном или нескольких атомах углерода алкильной группы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, которая представляет собой углеродный радикал с линейной или разветвленной цепью. Примеры галогенЮC4)алкильных групп, полезных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, -CHF2 (дифторметил), -CF3 (трифторметил), -CCl3 (трихлорметил), 1,1-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил и гексаф- 34 032030 торизопропил. Примеры гидрокси(С1-С4)алкильных групп, полезных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, гидроксиэтил и гидроксиизопропил.
Алкокси относится к группе, содержащей алкильный радикал, определенный в настоящей заявке выше, присоединенный через кислородный связывающий атом. Термин (С1-С4)алкокси относится к углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему по меньшей мере 1 и до 4 атомов углерода, присоединенному через кислородный связывающий атом. Примеры (С1-С4)алкокси групп, полезных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси и трет-бутокси.
Когда термин алкокси используют в комбинации с другими группами заместителей, такой как галоген(С1-С6)алкокси, гидрокси(С2-С4)алкокси или (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкокси, термин алкокси предназначается для охвата двухвалентного углеводородного радикала с линейной или разветвленной цепью, где точкой присоединения является присоединение к алкильной группе через кислородный связывающий атом. Термин галоген(С1-С6)алкокси относится к углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему по меньшей мере 1 и до 6 атомов углерода с одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, присоединенными к одному или нескольким атомам углерода, при этом радикал присоединяется через кислородный связывающий атом. Примеры галоген(С1-С6)алкокси групп, полезных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, -ОСНР2 (дифторметокси), -ОСГ3 (трифторметокси) и -ОСН(СГ3)2 (гексафторизопропокси). Примеры гидрокси(С2-С4)алкокси групп, полезных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, 2-гидроксиэтокси и 2-гидроксиизопропокси. Примеры (С1-С4)алкокси(С2-С4)алкокси групп, полезных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 2-изопропоксиэтокси, 2-метоксиизопропокси и 2этоксиизопропокси.
Как используется в настоящей заявке, термин циклоалкил относится к неароматическому, насыщенному, циклическому углеводородному кольцу, содержащему указанное количество атомов углерода. Термин (С3-С6)циклоалкил относится к неароматическому циклическому углеводородному кольцу, содержащему от трех до шести кольцевых атомов углерода. Примеры (С3-С6)циклоалкильных групп, полезных в настоящем изобретении, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Как используется в настоящей заявке, термин циклоалкилокси- относится к группе, содержащей циклоалкильный радикал, определенный в настоящей заявке выше, присоединенный через кислородный связывающий атом. Примеры (С3-С§)циклоалкилокси- групп, полезных в настоящем изобретении, включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.
Как используется в настоящей заявке, 4-6-членный гетероциклоалкил представляет собой группу или компонент, включающий неароматический, одновалентный моноциклический радикал, который является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим 4, 5 или 6 кольцевых атомов, который включает один или два гетероатома, выбранных независимо из кислорода, серы и азота. Иллюстративные примеры 4-6-членных гетероциклоалкильных групп, полезных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, пиразолидинил, пиразолинил, имидазолидинил, имидазолинил, оксазолинил, тиазолинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, 1,3диоксоланил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, 1,4-оксатиоланил, 1,4-оксатианил и 1,4-дитианил.
Как используется в настоящей заявке, 5- или 6-членный гетероарил представляет собой группу или компонент, включающий ароматический одновалентный моноциклический радикал, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов, включая по меньшей мере один атом углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Выборочные 5-членные гетероарильные группы содержат один кольцевой гетероатом азота, кислорода или серы и необязательно содержат 1, 2 или 3 дополнительных кольцевых атома азота. Выборочные 6-членные гетероарильные группы содержат 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома азота. Иллюстративные примеры 5- или 6-членных гетероарильных групп, полезных в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил и триазинил.
Термины галоген и гало означают хлор, фтор, бром или иод заместители. Гидрокси или гидроксил подразумевает радикал -ОН. Как используется в настоящей заявке, термин циано относится к группе -ON.
Как используется в настоящей заявке, термин необязательно замещенный указывает на то, что группа, такая как алкил, циклоалкил, фенил или гетероарил, может быть незамещенной или группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, которые определены. В случае, когда группы могут быть выбраны из ряда альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Термин независимо означает, что, если более чем один заместитель выбран из ряда возможных
- 35 032030 заместителей, эти заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Альтернативные определения для различных групп и групп заместителей формул (I)-(XIX), представленные в описании настоящего изобретения, предназначены для конкретного описания каждого вида соединений, раскрытых в настоящей заявке, индивидуально, а также групп одного или нескольких видов соединений. Объем настоящего изобретения включает любую комбинацию определений этих групп и групп заместителей.
Фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, веществам, композициям и лекарственным формам, которые согласно взвешенной медицинской оценке являются подходящими для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражении или других проблем или осложнений, соразмерно разумному соотношению польза/риск.
Как используется в настоящей заявке, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность рассматриваемого соединения и демонстрируют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Эти фармацевтически приемлемые соли можно получить in situ в процессе конечного выделения и очистки соединения или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или кислотой соответственно.
Фармацевтические композиции.
Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию (также называемую фармацевтическим составом), включающую соединение формулы (I)-(XIX) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько эксципиентов (в фармацевтике также называемых носителями и/или разбавителями). Эксципиенты являются фармацевтически приемлемыми, в том смысле, что они являются совместимыми с другими ингредиентами композиции и не являются вредными для ее реципиента (т.е. пациента).
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, агенты гранулирования, вещества, образующие покрытия, смачивающие вещества, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, отдушки, вещества, маскирующие вкус или запах, красители, средства против слеживания, увлажнители, хелатообразующие вещества, пластификаторы, агенты повышения вязкости, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные вещества. Специалистам в данной области должно быть понятно, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять более чем одну функциию и могут выполнять альтернативные функциии в зависимости от того, какое количество эксципиента присутствует в композиции и какие другие ингредиенты присутствуют в композиции.
Специалисты в данной области обладают достаточным знаниями и навыками, чтобы выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в подходящих количествах для использования в изобретении. Кроме того, существуют различные ресурсы, которые доступны для специалистов в данной области, которые описывают фармацевтически приемлемые эксципиенты и могут быть полезными в выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) и The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают с использованием процедур и способов, известных специалистам в данной области. Некоторые из способов, широко используемых в данной области техники, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, обеспечивается способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание (или получение смеси) соединения формулы (I)(XIX) или его фармацевтически приемлемой соли с по меньшей мере одним эксципиентом.
Фармацевтические композиции могут быть в виде состава на одну дозу, содержащего предварительно определенное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Такая единица может содержать терапевтически эффективную дозу соединения формулы (I)-(XIX) или его фармацевтически приемлемой соли или часть терапевтически эффективной дозы так, чтобы несколько единичных лекарственных форм можно было вводить в заданное время для обеспечения желаемой терапевтически эффективной дозы. Предпочтительные дозированные составы, содержащие стандартные дозы, представляют собой такие, которые содержат суточную дозу или субдозу, как указано выше, или подходящую часть такой дозы активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтические композиции можно получить любым из способов, хорошо известных в фармацевтике.
Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем, например пероральным (включая буккальный или сублингвальный), ректальным, назальным, местным (включая буккальный, сублингвальный или чрескожный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) путем. Такие композиции можно получить любым способом, известным в области фармацевтики, например путем приведения в ассоциацию активного ингредиента с эксципиентом(эксципиентами).
Когда они адаптированы для перорального введения, фармацевтические композиции могут быть в
- 36 032030 виде дискретных единиц, таких как таблетки или капсулы, порошки или гранулы, растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях, съедобные пенки или взбитые массы, жидкие эмульсии масло-вводе или жидкие эмульсии вода-в-масле. Соединение или его соль по настоящему изобретению или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также могут быть включены в конфету, облатку и/или композицию пастилки для рассасывания для введения в виде быстро растворяющегося лекарственного средства.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент можно объединить с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и подобные. Порошки или гранулы получают путем измельчения соединения до подходящих тонкоизмельченных частиц и смешивания с подобным образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как пищевой углевод, например, такой как крахмал или маннит. Отдушки, консерванты, диспергирующие агенты и красители также могут присутствовать.
Капсулы получают путем подготовки порошкообразной смеси, как описано выше, и заполнения этой смесью сформированных желатиновых или нежелатиновых оболочек. Вещества, способствующие скольжению, и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, твердый полиэтиленгликоль, можно добавить к порошкообразной смеси перед операцией заполнения оболочек. Разрыхлитель или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, также можно добавить для улучшения доступности лекарственного средства при приеме капсулы.
Кроме того, если это желательно или необходимо, подходящие связующие, смазывающие вещества, разрыхлители и красители также могут быть включены в смесь. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или β-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и подобные. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и подобные. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и подобные.
Таблетки формулируют, например, путем получения порошкообразной смеси, гранулирования или комкования, добавления смазывающего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошкообразную смесь получают путем смешивания соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основой, как описано выше, и необязательно с связующим, таким как карбоксиметилцеллюлоза, и альгинатом, желатином или поливинилпирролидоном, веществом, замедляющим растворение, таким как парафин, ускорителем поглощения, таким как четвертичная соль, и/или абсорбирующим веществом, таким как бентонит, каолин или дикальций фосфат. Порошкообразную смесь можно гранулировать путем смачивания с использованием связующего, такого как сироп, крахмальная паста, раствор аравийской камеди или растворы целлюлозных или полимерных веществ, и просеивания через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошкообразную смесь можно пропустить через машину для таблетирования, чтобы комочки неправильной формы разбить на гранулы. Гранулы можно смазать для предотвращения прилипания к таблетировочным прессам путем добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем подвергают прессованию с получением таблеток. Соединение или соль по настоящему изобретению также можно объединить со свободнотекучим инертным носителем и прессовать в таблетки непосредственно, опуская стадии гранулирования или комкования. Можно обеспечить чистое непрозрачное защитное покрытие, состоящее из защитного покрытия из шеллака, покрытия из сахара или полимерного вещества и глянцевого покрытия из воска. К этим покрытиям можно добавить красители, чтобы таким образом пометить разные дозировки.
Жидкости для перорального введения, такие как растворы, сиропы и эликсиры, можно получить в виде дозированной лекарственной формы так, чтобы данное количество содержало предварительно определенное количество активного ингредиента. Сиропы можно получить путем растворения соединения или его соли по настоящему изобретению в подходяще ароматизированном водном растворе, тогда как эликсиры получают с использованием нетоксичного спиртового носителя. Суспензии можно сформулировать путем диспергирования соединения или соли по настоящему изобретению в нетоксичном носителе. Также можно добавить солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, отдушки, такие как масло перечной мяты, природные подсластители, сахарин или другие искусственные подсластители и подобные вещества.
Если это является подходящим, стандартные лекарственные формы для перорального введения могут быть микроинкапсулированными. Также можно получить лекарственную форму для пролонгированного или замедленного высвобождения лекарственного средства, например, с использованием покрытия или погружения тонкоизмельченного вещества в полимеры, воск или т.п.
В настоящем изобретении таблетки и капсулы являются предпочтительными для доставки фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической ком- 37 032030 позиции, включающей 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевину в форме свободного основания. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей 1 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевину в форме свободного основания, где по меньшей мере 10 мас.% свободного основания 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины присутствует в виде безводного свободного основания соединения А, описанного в настоящей заявке. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей 1-(2-(4-этокси-6-оксо-
1.6- дигидропиридин-3 -ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3 -(5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол3-ил)мочевину в форме свободного основания, где по меньшей мере 20 мас.%, или по меньшей мере 30 мас.%, или по меньшей мере 40 мас.%, или по меньшей мере 50 мас.%, или по меньшей мере 60 мас.%, или по меньшей мере 70 мас.%, или по меньшей мере 80 мас.%, или по меньшей мере 90 мас.% свободного основания 1 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3 -(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины присутствует в виде безводного свободного основания соединения А, описанного в настоящей заявке. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевину в форме свободного основания, где по меньшей мере 95, или по меньшей мере 96, или по меньшей мере 97, или по меньшей мере 98, или по меньшей мере 99, или по меньшей мере 99,5, или по меньшей мере 99,8, или по меньшей мере 99,9 мас.% свободного основания 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевины присутствует в виде безводного свободного основания соединения А, описанного в настоящей заявке. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевину в форме свободного основания, где не более чем 90 мас.% свободного основания является аморфным. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей 1-(2-(4-этокси-6-оксо-
1.6- дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол3-ил)мочевину в форме свободного основания, где не более чем 80, или не более чем 70, или не более чем 60, или не более чем 50, или не более чем 40, или не более чем 30, или не более чем 20, или не более чем 10 мас.% свободного основания является аморфным. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевину в форме свободного основания, где не более чем 5, или не более чем 4, или не более чем 3, или не более чем 2, или не более чем 1, или не более чем 0,5, или не более чем 0,2, или не более чем 0,1 мас.% свободного основания является аморфным.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1 трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевину в форме свободного основания, где не более чем 90 мас.% свободного основания 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины присутствует в форме, отличной от безводного свободного основания соединения А, описанного в настоящей заявке. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей 1-(2-(4этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3 -(5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3-ил)мочевину в форме свободного основания, где не более чем 80, или не более чем 70, или не более чем 60, или не более чем 50, или не более чем 40, или не более чем 30, или не более чем 20, или не более чем 10 мас.% свободного основания 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины присутствует в форме, отличной от безводного свободного основания соединения А, описанного в настоящей заявке. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей 1 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевину в форме свободного основания, где не более чем 5, или не более чем 4, или не более чем 3, или не более чем 2, или не более чем 1, или не более чем 0,5, или не более чем 0,2, или не более чем 0,1 мас.% свободного основания 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 ил)мочевины присутствует в форме, отличной от безводного свободного основания соединения А, описанного в настоящей заявке.
Как используется в настоящей заявке, термин лечение относится к облегчению указанного состояния, устранению или облегчению одного или нескольких симптомов состояния, замедлению или устранению прогрессирования состояния и предотвращению или отсрочке повторного развития состояния у пациента или субъекта, у которого ранее имелось или было диагностировано такое состояние.
- 38 032030
Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения млекопитающего, особенно человека, страдающего от синдрома раздраженной толстой кишки (IBS), включая диарея-преобладающий, запорпреобладающий или с альтернирующим режимом дефекации, функционального вздутия живота, функционального запора, функциональной диареи, неуточненного функционального расстройства пищеварительного тракта, синдрома функциональной абдоминальной боли, хронического идиопатического запора, функциональных эзофагеальных расстройств, функциональных расстройств желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональных аноректальных болей, воспалительного заболевания кишечника, пролиферативных заболеваний, таких как немелкоклеточный рак легкого, гепатоцеллюлярная карцинома, колоректальный рак, медуллярный рак щитовидной железы, фолликулярный рак щитовидной железы, анапластический рак щитовидной железы, папиллярный рак щитовидной железы, опухоли головного мозга, рак перитонеальной полости, солидные опухоли, другой тип рака легкого, рак головы и шеи, глиомы, нефробластомы, синдром фон Гиппеля-Линдау и опухоли почек, рак молочной железы, рак фаллопиевых труб, рак яичника, переходноклеточный рак, рак предстательной железы, рак пищевода и гастроэзофагеального соединения, рак желчных протоков и аденокарцинома, или их комбинации. Такое лечение включает стадию введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)-(XIX) или его фармацевтически приемлемой соли указанному млекопитающему, в частности человеку. Лечение также может включать стадию введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I)-(XIX) или его фармацевтически приемлемую соль, указанному млекопитающему, в частности человеку.
Как используется в настоящей заявке, термин эффективное количество означает такое количество лекарственного средства или лекарственного препарата, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который пытается получить, например исследователь или клиницист.
Термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не принимал такое количество, приводит к улучшенному лечению, заживлению, предотвращению или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта или к уменьшению скорости развития заболевания или расстройства. Термин также охватывает своим объемом количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции. Для применения в терапии терапевтически эффективные количества соединения формул (I)-(XIX), а также их солей можно вводить в виде химического вещества как такового. Кроме того, активный ингредиент может быть представлен в виде фармацевтической композиции. Хотя для применения в терапии терапевтически эффективное количество соединения формулы (I)-(XIX) или его фармацевтически приемлемой соли можно вводить в виде химического вещества как такового, в большинстве случаев оно представлено в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции или препарата.
Точное терапевтически эффективное количество соединения или его соли по настоящему изобретению будет зависеть от ряда факторов, включая, но не ограничиваясь этим, возраст и массу тела субъекта (пациента), подлежащего лечению, конкретное расстройство, требующее лечения, и его тяжесть, природу фармацевтического состава/композиции и пути введения, и, в конечном счете, будет зависеть от суждения лечащего врача или ветеринара. Типично соединение формулы (I)-(XIX) или его фармацевтически приемлемую соль используют для лечения в количестве от около 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (пациента, млекопитающего) в день, а точнее в пределах от 0,1 до 10 мг/кг массы тела в день. Приемлемые суточные дозы могут составлять от около 0,1 до около 1000 мг/день, предпочтительно от около 1 до около 100 мг/день. Это количество можно вводить в виде одной дозы в день или в виде нескольких (например, двух, трех, четырех, пяти или более) дробных доз в день, чтобы общая суточная доза была такой же. Эффективное количество соли такого соединения можно определить как пропорцию от эффективного количества соединения формулы (I)-(XIX) per se. Подобные дозы должны быть подходящими для лечения других состояний, указанных в настоящей заявке как подлежащие лечению. Как правило, определение подходящих доз легко сможет осуществить специалист в области медицины или фармацевтики.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает комбинацию, включающую соединение формулы (I)-(XIX) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько других терапевтических средств. Такие комбинации могут быть представлены индивидуально (где каждое активное вещество находится в отдельной композиции), или активные вещества могут быть представлены в объединенной композиции.
Соединения по настоящему изобретению можно объединить или совместно вводить с другими терапевтическими средствами, особенно со средствами, которые усиливают действие или увеличивают время распределения соединений в организме. Комбинированные терапии в соответствии с изобретением включают введение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению и применение по меньшей мере одного другого способа лечения. В одном варианте осуществления комбинированные терапии в соответствии с изобретением включают введение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению и применение хирургического лечения. В одном варианте осуществления комбинированные терапии в соответствии с изобретением включают введение по меньшей мере одного соеди
- 39 032030 нения по настоящему изобретению и лучевой терапии. В одном варианте осуществления, комбинированные терапии в соответствии с изобретением включают введение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного средства поддерживающей терапии (например, по меньшей мере одного противорвотного средства). В одном варианте осуществления комбинированные терапии в соответствии с настоящим изобретением включают введение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного другого химиотерапевтического средства. В одном конкретном варианте осуществления изобретение включает введение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного противоопухолевого средства. Еще в одном варианте осуществления изобретение включает терапевтический режим, где ингибиторы RET в соответствии с настоящим изобретением не являются активными или существенно активными как таковые, но в сочетании с другой терапией, которая может быть или не быть активной в виде отдельно применяемой терапии, такая комбинация обеспечивает полезный терапевтический эффект.
Термин совместное введение и его производные, как используется в настоящей заявке, относится либо к одновременному введению, либо к любому способу раздельного последовательного введения RET-ингибирующего соединения, описанного в настоящей заявке, и дополнительного активного ингредиента или ингредиентов, особенно таких, которые известы как полезные в лечении рака, включая химиотерапию и лучевую терапию. Термин дополнительный активный ингредиент или ингредиенты, как используется в настоящей заявке, включает любое соединение или терапевтическое средство, известное как демонстрирующее, или которое демонстрирует, полезные свойства при введении пациенту, нуждающемуся в лечении рака. Предпочтительно, когда введение не является одновременным, соединения вводят с очень небольшим промежутком времени одно после другого. Кроме того, не имеет значения, вводят эти соединения в одной и той же лекарственной форме или нет, например одно соединение можно вводить местным путем, а другое соединение можно вводить перорально.
Типично любое противоопухолевое средство, которое обладает активностью против чувствительной опухоли, подлежащей лечению, можно совместно вводить для лечения типов рака, определенных в настоящем изобретении. Примеры таких средств можно найти в Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Средний специалист в данной области сможет определить, какие комбинации средств могут быть полезными, на основании конкретных характеристик лекарственных средств и конкретного типа рака. Типичные противоопухолевые средства, полезные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, средства, оказывающие воздействие на микротрубочки, такие как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка; платиновые координационные комплексы; алкилирующие средства, такие как азотные иприты, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, нитросомочевины и триазены; антибиотики, такие как антрациклины, актиномицины и блеомициня; ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофиллотоксины; антиметаболиты, такие как пуриновые и пиримидиновые аналоги и антифолатные соединения; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецины; гормоны и гормональные аналоги; ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, такие как азацитидин и децитабин; ингибиторы пути сигнальной трансдукции; ингибиторы связанных с ангиогенезом нерецепторных тирозиновых киназ; иммунотерапевтические средства; проапоптические средства; и ингибиторы передачи сигналов клеточного цикла.
Типично любое химиотерапевтическое средство, которое обладает активностью против чувствительной опухоли, подлежащей лечению, можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, при условии, что это конкретное средство является клинически совместимым с терапией, использующей соединение по настоящему изобретению. Типичные противоопухолевые средства, полезные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, алкилирующие средства, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, антимитотические средства, нуклеозидные аналоги, ингибиторы топоизомеразы I и II, гормоны и гормональные аналоги; ретиноиды, ингибиторы гистондеацетилазы; ингибиторы пути сигнальной трансдукции, в том числе ингибиторы клеточного роста или функции фактора роста, ингибиторы ангиогенеза и ингибиторы серин/треонин или другой киназы; ингибиторы циклинзависимой киназы; антисмысловые терапии и иммунотерапевтические средства, включая моноклональные антитела, вакцины или другие биологические средства.
Нуклеозидные аналоги представляют собой такие соединения, которые преобразуются в дезоксинуклеотидтрифосфаты и встраиваются в реплицирующуюся ДНК вместо цитозина. ДНК метилтрансферазы становятся ковалентно связанными с модифицированными основаниями, приводя к инактивации фермента и пониженному ДНК-метиметилированию. Примеры нуклеозидных аналогов включают азацитидин и децитабин, которые используют для лечения миелодиспластического расстройства. Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) включают вориностат для лечения кожной Т-клеточной лимфомы. HDAC модифицируют хроматин через деацетилирование гистонов. Кроме того, они имеют множество субстратов, включая различные факторы транскрипции и сигнальные молекулы. Другие ингибиторы HDAC находятся в стадии разработки.
Ингибиторы пути сигнальной трансдукции представляют собой такие ингибиторы, которые блокируют или ингибируют химический процесс, который вызывает внутриклеточное изменение. Как используется в настоящей заявке, это изменение представляет собой клеточную пролиферацию или дифферен- 40 032030 циацию или выживание. Ингибиторы пути сигнальной трансдукции, полезные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных тирозинкиназ, блокаторов SH2/SH3 домена, серин/треонин киназ, фосфатидилинозит-3-ОН-киназ, передачи сигналов миоинозита и Ras онкогенов. Ингибиторы пути сигнальной трансдукции можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению в композициях и способах, описанных выше.
Ингибиторы связанных с ангиогенезом рецепторных киназ также могут найти применение в настоящем изобретении. Ингибиторы ангиогенезсвязанных VEGFR и TIE-2 обсуждаются выше в связи с ингибиторами сигнальной трансдукции (обе являются рецепторными тирозиновыми киназами). Другие ингибиторы можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Например, анти-VEGF антитела, которые не распознают VEGFR (рецепторная тирозиновая киназа), но связываются с лигандом; малые молекулы ингибиторы интегрина («νβ3), которые ингибируют ангиогенез; эндостатин и ангиостатин (не-RTK) также могут быть полезными в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Одним примером VEGFR антитела является бевацизумаб (AVASTIN®).
Некоторые ингибиторы рецепторов факторов роста находятся в стадии разработки и включают антагонисты лигандов, антитела, ингибиторы тирозинкиназ, антисмысловые олигонуклеотиды и аптамеры. Любой из этих ингибиторов рецепторов факторов роста можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению в любой из композиций и способов/применений, описанных в настоящей заявке. Трастузумаб (Herceptin®) является примером анти-erbB2 антитела ингибитора функции фактора роста. Одним примером анти-erbB1 антитела ингибитора функции фактора роста является цетуксимаб (Erbitux™, C225). Бевацизумаб (Avastin®) является примером моноклонального антитела, направленного против VEGFR. Примеры малых молекул ингибиторов рецепторов эпидермального фактора роста включают, но не ограничиваются этим, лапатиниб (Tykerb®) и эрлотиниб (TARCEVA®). Иматиниб мезилат (GLEEVEC®) является одним примером ингибитора PDGFR. Примеры ингибиторов VEGFR включают пазопаниб (Votrient®), ZD6474, AZD2171, PTK787, сунитиниб и сорафениб.
Средства, воздействующие на микротрубочки, или антимитотические средства представляют собой фазоспецифические средства, активные против микротрубочек опухолевых клеток в фазе М, или фазе митоза, клеточного цикла. Примеры средств, оказывающие воздействие на микротрубочки, включают, но не ограничиваются этим, дитерпеноиды и алкалоиды барвинка.
Дитерпеноиды, которые выделены из природных источников, представляют собой фазоспецифические противораковые средства, которые действуют в G2/M фазах клеточного цикла. Считается, что дитерпеноиды стабилизируют β-тубулиновую субъединицу микротрубочек, путем связывания с этим белком. Разборка белка по-видимому затем должна ингибироваться с остановкой митоза и последующей клеточной гибелью. Примеры дитерпеноидов включают, но не ограничиваются этим, паклитаксел и его аналог доцетаксел.
Паклитаксел, 5β,20-эпокси-1,2α,4,7β,10β,13α-гексагидрокситакс-11-ен-9-он 4,10-диацетат 2-бензоат 13-эфир с (2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерином; представляет собой природный дитерпеновый продукт, выделенный из тиса тихого Taxus brevifolia, и является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций TAXOL®. Он является членом таксанового семейства терпенов. Он был впервые выделен в 1971 г. Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325 (1971), которые охарактеризовали его структуру химическими и рентгеновскими кристаллографическими методами. Один механизм для его активности относится к способности паклитаксела связывать тубулин, ингибируя, таким образом, рост раковых клеток. Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981). Обзор синтеза и противораковой активности некоторых производных паклитаксела см. D.G.I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, озаглавленный New trends in Natural Products Chemistry 1986, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp. 219-235.
Паклитаксел одобрен для клинического использования в лечении рефрактерного рака яичника в США (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Int. Med., 111:273,1989) и для лечения рака молочной железы (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.). Он является потенциальным кандидатом для лечения опухолей кожи (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) и карцином головы и шеи (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). Соединение также демонстрирует потенциал для лечения поликистозного почечного заболевания (Woo et al., Nature, 368:750. 1994), рака легкого и малярии. Лечение пациентов паклитакселом приводит к подавлению функции костного мозга (multiple cell lineages, Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998), что связано с продолжительным введением при дозах выше пороговой концентрации (50 нМ) (Kearns, С.М. et al., Seminars in Oncology, 3(6) pp. 16-23, 1995).
Доцетаксел, (2R,3S)-N-карбокси-3-фенилизосерин N-трет-бутиловый эфир, 13-эфир с 5β-20-эпокси1,2α,4,7β,10β,13α-гексагидрокситакс-11-ен-9-оном 4-ацетатом 2-бензоатом, тригидрат; является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций TAXOTERE®. Доцетаксел показан для лечения рака молочной железы. Доцетаксел представляет собой полусинтетическое производное паклитаксела (см. выше), полученное с использованием природного предшественника 10-деацетил-баккатина III, экстрагиро- 41 032030 ванного из хвойных иголок тиса европейского. Дозоограничивающей токсичностью доцетаксела является нейтропения.
Алкалоиды барвинка являются фазоспецифическими противоопухолевыми средствами, выделенными из растения барвинка. Алкалоиды барвинка действуют в М фазе (митоз) клеточного цикла путем связывания специфическим образом с тубулином. Соответственно, связанная молекула тубулина неспособна полимеризоваться в микротрубочки. Считают, что митоз останавливается в метафазе, и затем следует клеточная гибель. Примеры алкалоидов барвинка включают, но не ограничиваются этим, винбластин, винкристин и винорелбин.
Винбластин, винкалейкобластин сульфат, является коммерчески доступным как VELBAN® в виде раствора для инъекций. Хотя он имеет возможное показание в виде терапии второй линии различных солидных опухолей, он прежде всего показан для лечения тестикулярного рака и различных лимфом, включая болезнь Ходжкина; и лимфоцитарных и гистиоцитарных лимфом. Миелосупрессия является дозоограничивающим побочным эффектом винбластина.
Винкристин, винкалейкобластин, 22-оксо-, сульфат, является коммерчески доступным как ONCOVIN® в виде раствора для инъекций. Винкристин показан для лечения острых лейкозов и также находит применение в лечении болезни Ходжкина и неходжкинских злокачественных лимфом. Алопеция и неврологические эффекты являются наиболее частыми побочными эффектами винкристина, и в меньшей степени возникают такие эффекты, как миелопупрессия и желудочно-кишечный мукозит.
Винорелбин, 3',4'-дидегидро-4'-дезокси-С'-пог винкалейкобластин [В.-(В*,В*)-2,3-дигидроксибутандиоат (1:2)(соль)], коммерчески доступный в виде раствора для инъекций винорелбин тартрата (NAVELBINE®), представляет собой полусинтетический алкалоид барвинка. Винорелбин показан в виде отдельного средства или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами, такими как цисплатин, в лечении различных солидных опухолей, особенно немелкоклеточного рака легкого, распространенного рака молочной железы и гормон-рефрактерного рака предстательной железы. Миелосупрессия является наиболее частым дозоограничивающим побочным эффектом винорелбина.
Платиновые координационные комплексы являются нефазоспецифическими противораковыми средствами, которые являются интерактивными с ДНК. Платиновые комплексы проникают в опухолевые клетки, подвергаются гидратации и образуют внутри- и межцепочечные поперечные связи с ДНК, вызывая неблагоприятные для опухоли биологические эффекты. Примеры платиновых координационных комплексов включают, но не ограничиваются этим, цисплатин и карбоплатин.
Цисплатин, цис-диамминодихлорплатина, является коммерчески доступным как PLATONOL® в виде раствора для инъекций. Цисплатин преимущественно показан для лечения метастатического тестикулярного рака и рака яичников и распространенного рака мочевого пузыря. Основными дозоограничивающими побочными эффектами цисплатина являются нефротоксичность, которую можно контролировать восполнением потери жидкости, и диурез и ототоксичность.
Карбоплатин, платина, диаммино [1,1-циклобутан-дикарбоксилат(2-)-О,О'], является коммерчески доступным как PARAPLATIN® в виде раствора для инъекций. Каобоплатин преимущественно показан как превая и вторая линии лечения распространенной карциномы яичников. Подавление функции костного мозга является дозоограничивающей токсичностью карбоплатина.
Алкилирующие средства являются нефазоспецифическими противораковыми средствами и сильными электрофилами. Типично алкилирующие средства образуют ковалентные связи, путем алкиметилирования, с ДНК через нуклеофильные группы молекулы ДНК, такие как фосфатные, амино, сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные и имидазольные группы. Такое алкиметилирование разрушает функцию нуклеиновой кислоты, приводя к клеточной гибели. Примеры алкилирующих средств включают, но не ограничиваются этим, азотные иприты, такие как циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин; и триазены, такие как дакарбазин.
Циклофосфамид, 2-[бис(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин 2-оксид моногидрат, является коммерчески доступным как CYTOXAN® в виде раствора для инъекций или таблеток. Циклофосфамид показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения злокачественных лимфом, множественной миеломы и лейкозов. Алопеция, тошнота, рвота и лейкопения являются наиболее частыми дозоограничивающими побочными эффектами циклофосфамида.
Мелфалан, 4-[бис(2-хлорэтил)амино]-Ь-фенилаланин, является коммерчески доступным как ALKERAN® в виде раствора для инъекций или таблеток. Мелфалан показан для паллиативного лечения омножественной миеломы и неоперабельной эпителиальной карциномы яичника. Подавление функции костного мозга является наиболее частым дозоограничивающим побочным эффектом мелфалана.
Хлорамбуцил, 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота, является коммерчески доступным как LEUKERAN® в виде таблеток. Хлорамбуцил показан для паллиативного лечения хронического лимфатического лейкоза и злокачественных лимфом, таких как лимфосаркома, гигантофолликулярная лимфома и болезнь Ходжкина. Подавление функции костного мозга является наиболее частым дозоогра- 42 032030 ничивающим побочным эффектом хлорамбуцила.
Бусульфан, 1,4-бутандиол диметансульфонат, является коммерчески доступным как MYLERAN® в виде таблеток. Бусульфан показан для паллиативного лечения хронического миелогенного лейкоза. Подавление функции костного мозга является наиболее частым дозоограничивающим побочным эффектом бусульфана.
Кармустин, 1,3-[бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина, является коммерчески доступным в виде отдельных флаконов лиофилизированного вещества как BiCNU®. Кармустин показан для паллиативного лечения в виде отдельного средства или в комбинации с другими средствами для лечения опухолей головного мозга, множественной миеломы, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом. Замедленная миелосупрессия является наиболее частым дозоограничивающим побочным эффектом кармустина.
Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид, является коммерчески доступным в виде отдельных флаконов вещества как DTIC-Dome®. Дакарбазин показан для лечения метастатической злокачественной меланомы и в комбинации с другими средствами для второй линии лечения болезни Ходжкина. Тошнота, рвота и анорексия являются наиболее частыми дозоограничивающими побочными эффектами дакарбазина.
Антибиотические противоопухолевые средства являются нефазоспецифическими средствами, которые связываются или интеркалируют с ДНК. Типично такое действие приводит к стабильным ДНК комплексам или разрыву нити, что нарушает обычную функцию нуклеиновых кислот, приводя к клеточной гибели. Примеры антибиотических противоопухолевых средств включают, но не ограничиваются этим, актиномицины, такие как дактиномицин, антроциклины, такие как даунорубицин и доксорубицин; и блеомицины.
Дактиномицин, также известный как актиномицин D, является коммерчески доступным в форме для инъекций как COSMEGEN®. Дактиномицин показан для лечения опухоли Вильмса и рабдомиосаркомы. Тошнота, рвота и анорексия являются наиболее частыми дозоограничивающими побочными эффектами дактиномицина.
Даунорубицин, (8S-цис-)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсогексопиранозил)окси]7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12 нафтацендион гидрохлорид, является коммерчески доступным в виде липосомальной формы для инъекций как DAUNOXOME® или в виде препарата для инъекций как CERUBIDINE®. Даунорубицин показан для индукци ремиссии для лечения острого нелимфоцитарного лейкоза и распространенной ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши. Миелосупрессия является наиболее частым дозоограничивающим побочным эффектом даунорубицина.
Доксорубицин, (8S,10S)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсогексопиранозил)окси]-8-гликолоил,7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендион гидрохлорид, является коммерчески доступным в виде формы для инъекций RUBEX® или ADRIAMYCIN RDF®. Доксорубицин преимущественно показан для лечения острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза, но он также является полезным компонентом для лечения некоторых солидных опухолей и лимфом. Миелосупрессия является наиболее частым дозоограничивающим побочным эффектом доксорубицина.
Блеомицин, смесь цитотоксичных гликопептидных антибиотиков, выделенных из штамма Streptomyces verticillus, является коммерчески доступным как BLENOXANE®. Блеомицин показан в качестве паллиативного лечения, как отдельное средство или в комбинации с другими средствами, сквамозноклеточной карциномы, лимфом и тестикулярных карцином. Легочная и кожная токсичность являются наиболее частыми дозоограничивающими побочными эффектами блеомицина.
Ингибиторы топоизомеразы II включают, но не ограничиваются этим, эпиподофиллотоксины.
Эпиподофиллотоксины являются фазоспецифическими противоопухолевыми средствами, выделенными из растения мандрагоры. Эпиподофиллотоксины типично влияют на клетки в S и G2 фазах клеточного цикла путем образования тройного комплекса с топоизомеразой II и ДНК, вызывая разрывы нитей ДНК. Разрывы нитей накапливаются, и следует клеточная гибель. Примеры эпиподофиллотоксинов включают, но не ограничиваются этим, этопозид и тенипозид.
Этопозид, 4'-деметилэпиподофиллотоксин 9[4,6-0-Щ)-этилиден-3-О-глюкопиранозид], является коммерчески доступным как VePESID® в виде раствора для инъекций или капсул, и он широко известен как VP-16. Этопозид показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения тестикулярного рака и немелкоклеточного рака легкого. Миелосупрессия является наиболее частым побочным эффектом этопозида. Случаи лейкопениилейкоцитопении, как правило, менее тяжелые, чем случаи тромбоцитопении.
Тенипозид, 4'-деметилэпиподофиллотоксин 9[4,6-0-Щ)-тенилиден-3-О-глюкопиранозид], является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций как VUMON®, и он широко известен как VM-26. Тенипозид показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения острого лейкоза у детей. Миелосупрессия является наиболее частым дозоограничивающим побочным эффектом тенипозида. Тенипозид может индуцировать как лейкопению, лейкоцитопению, так и тромбоцитопению.
- 43 032030
Антиметаболитные противоопухолевые средства являются фазоспецифическими противоопухолевыми средствами, которые действуют в S-фазе (синтез ДНК) клеточного цикла путем ингибирования синтеза ДНК или путем ингибирования синтеза пуриновых или пиримидиновых оснований, ограничивая, таким образом, синтез ДНК. Соответственно, S фаза дальше не развивается, и следует клеточная гибель. Примеры антиметаболитных противоопухолевых средств включают, но не ограничиваются этим, фторурацил, метотрексат, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин и гемцитабин.
5-Фторурацил, 5-фтор-2,4-(1Н,3Н)-пиримидиндион, является коммерчески доступным как фторурацил. Введение 5-фторурацила приводит к ингибированию синтеза тимидилата, и он также включается как в РНК, так и в ДНК. Результатом типично является клеточная гибель. 5-Фторурацил показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения карцином молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Миелосупрессия и мукозит являются дозоограничивающими побочными эффектами 5-фторурацила. Другие фторпиримидиновые аналоги включают 5-фтордезоксиуридин (флоксуридин) и 5-фтордезоксиуридин монофосфат.
Цитарабин, 4-амино-1-Р-Э-арабинофуранозил-2 (1Н)-пиримидинон, является коммерчески доступным как CYTOSAR-U®, и он широко известен как Ara-С. Считается, что цитарабин проявляет клеточную фазоспецифичность в S-фазе, ингибируя удлинение цепи ДНК путем концевевого встраивания цитарабина в растущую цепь ДНК. Цитарабин показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения острого лейкоза. Другие цитидиновые аналоги включают 5-азацитидин и 2',2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин). Цитарабин индуцирует лейкопению, лейкоцитопению, тромбоцитопению и мукозит.
Меркаптопурин, 1,7-дигидро-6H-пурин-6-тион моногидрат, является коммерчески доступным как PURINETHOL®. Меркаптопурин проявляет клеточную фазоспецифичность в S-фазе путем ингибирования синтеза ДНК механизмом, который пока еще не определен. Меркаптопурин показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения острого лейкоза. Миелосупрессия и желудочно-кишечный мукозит являются ожидаемыми побочными эффектами меркаптопурина при высоких дозах. Полезным аналогом меркаптопурина является азатиоприн.
Тиогуанин, 2-амино-1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион, является коммерчески доступным как TABLOID®. Тиогуанин проявляет клеточную фазоспецифичность в S-фазе путем ингибирования синтеза ДНК механизмом, который пока еще не определен. Тиогуанин показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения острого лейкоза. Миелосупрессия, включая лейкопению, лейкоцитопению, тромбоцитопению и анемию, является наиболее частым дозоограничивающим побочным эффектом введения тиогуанина. Однако имеются желудочно-кишечные побочные эффекты, и они могут быть дозоограничивающими. Другие пуриновые аналоги включают пентостатин, эритрогидроксинониладенин, флударабин фосфат и кладрибин.
Гемцитабин, 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин моногидрохлорид (β-изомер), является коммерчески доступным как GEMZAR®. Гемцитабин проявляет клеточную фаза-специфичность в S-фазе путем блокирования продвижения клеток через G1/S границу. Гемцитабин показан в комбинации с цисплатином для лечения локально распространенного немелкоклеточного рака легкого и отдельно для лечения локально распространенного рака поджелудочной железы. Миелосупрессия, включая лейкопению, лейкоцитопению, тромбоцитопению и анемию, является наиболее частым дозоограничивающим побочным эффектом введения гемцитабина.
Метотрексат, №[4[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-Г-глутаминовая кислота, является коммерчески доступным как метотрексат натрий. Метотрексат проявляет эффекты на фазу клеточного цикла специфическим образом в S-фазе путем ингибирования синтеза, репарации и/или репликации ДНК через ингибирование дигидрофолатредуктазы, которая необходима для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Метотрексат показан как отдельное средство или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами для лечения хориокарциномы, менингеального лейкоза, неходжкинской лимфомы и карцином молочной железы, головы, шеи, яичника и мочевого пузыря. Миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения и анемия) и мукозит являются ожидаемыми побочными эффектами введения метотрексата.
Камптотецины, включая камптотецин и производные камптотецина, являются доступными или находятся в стадии разработки как ингибиторы топоизомеразы I. Считают, что цитотоксическая активность камптотецинов связана с их активностью ингибирования топоизомеразы I. Примеры камптотецинов включают, но не ограничиваются этим, иринотекан, топотекан и различные оптические формы 7-(4метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20-камптотецина, описанные ниже.
Иринотекан HCl, (4S)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-пиперидинопиперидино)карбонилокси]-1Нпирино[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14(4Н,12Н)-дион гидрохлорид, является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций CAMPTOSAR®.
Иринотекан представляет собой производное камптотецина, которое связывается, вместе с его активным метаболитом SN-38, с комплексом топоизомераза I - ДНК. Считается, что цитотоксичность воз- 44 032030 никает в результате невосстанавливаемых двухцепочечных разрывов, вызываемых взаимодействием топоизомераза 1:ДНК:иринотекан или SN-38 тройного комплекса с репликационными ферментами. Иринотекан показан для лечения метастатического рака толстой кишки или прямой кишки. Дозоограничивающими побочными эффектами иринотекана HCl являются миелосупрессия, включая нейтропению, и желудочно-кишечные эффекты, включая диарею.
Топотекан HCl, (Д)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14-(4Н,12Н)-дион моногидрохлорид, является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций HYCAMTIN®. Топотекан представляет собой производное камптотецина, которое связывается с топоизомераза I - ДНК-комплексом и предотвращает повторное лигирование одноцепочечных разрывов, вызываемых топоизомеразой I в ответ на скручивающее напряжение молекулы ДНК. Топотекан показан для второй линии лечения метастатической карциномы яичника и мелкоклеточного рака легкого. Дозоограничивающим побочным эффектом топотекана HCl является миелосупрессия, преимущественно нейтропения.
Получение соединений
Общие схемы синтеза.
Соединения по настоящему изобретению можно получить различными способами, включая хорошо известные стандартные способы синтеза. Иллюстративные общие способы синтеза описаны ниже, а затем описано получение конкретных соединений по настоящему изобретению в рабочих примерах. Специалистам в данной области должно быть понятно, что если заместитель, описанный в настоящей заявке, несовместим со способами синтеза, описанными в настоящей заявке, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая является устойчивой к реакционным условиям. Защитную группу можно удалить в подходящий момент в последовательности реакций с получением желаемого промежуточного соединения или целевого соединения. Во всех схемах, описанных ниже, защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используют, где это необходимо, в соответствии с общими принципами синтетической химии. Манипуляции с защитными группами осуществляют в соответствии со стандартными способами органического синтеза (T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, включенный посредством ссылки в отношении защитных групп). Эти группы удаляют на удобной для этого стадии синтеза соединения с использованием способов, которые будут вполне очевидны специалистам в данной области. Выбор способов, а также реакционные условия и порядок их осуществления должны соответствовать получению соединений по настоящему изобретению.
Синтез соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых производных и солей специалист в данной области сможет осуществить, как показано ниже на схемах 1-5. В представленном ниже описании группы являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), если не указано иное. Исходные вещества являются коммерчески доступными, или их получают из коммерчески доступных исходных веществ с использованием способов, известных специалистам в данной области.
Соединения формулы (II) можно получить, как проиллюстрировано на схеме 1. Подходяще замещенную арилбромидмочевину, промежуточное соединение А, можно подвергнуть сочетанию с боронатным эфирным промежуточным соединением В в опосредованных палладием условиях сочетания, таких как с PdCl2(dppf) и Cs2CO3, с получением промежуточного соединения С. Удаление защитной параметоксибензильной (РМВ) или бензильной (Bn) группы можно осуществить в присутствии палладия на углероде в атмосфере Н2 или в кислотных условиях, таких как с TFA или HCl, с получением соединений формулы (II).
Схема 1
Р = РМВ или Bn С
Промежуточное соединение С также можно получить, как проиллюстрировано на схеме 2. Подходяще замещенное пиридинил(или пиримидинил)бромидное промежуточное соединение D можно под- 45 032030 вергнуть сочетанию с промежуточным соединением Е, представляющем собой соединение бороновой кислоты (или боронатного эфира) мочевины, в опосредованных палладием условиях сочетания, таких как с PdCl2(dppf) и CS2CO3, с получением промежуточного соединения С. С использованием условий, аналогичных тем, которые описаны в схеме 1, можно затем преобразовать промежуточное соединение С в соединения формулы (II). Альтернативно, соединения формулы (II) можно получить непосредственно, следуя процедуре схемы 2, с использованием незащищенного варианта промежуточного соединения D.
Схема 2
Р = РМВ или Вп НН
С
Промежуточное соединение С также можно получить, как проиллюстрировано на схеме 3. Арилбромид F можно подвергнуть сочетанию с промежуточным соединением В, представляющим собой боронатный эфир, в подходящих условиях, таких как с PdCl2(dppf) и Cs2CO3, с получением промежуточного соединения G, которое затем можно подвергнуть сочетанию с подходяще замещенным изоцианатом, с получением мочевинного промежуточного соединения С. Альтернативно, промежуточное соединение G можно преобразовать в изоцианат с использованием подходящего реагента, такого как трифосген, и за тем подвергнуть сочетанию с подходяще замещенным амином с получением мочевинного промежуточного соединения С. С использованием условий, аналогичных тем, которые описаны в схеме 1, можно затем преобразовать промежуточное соединение С в соединения формулы (II).
Схема 3
Промежуточное соединение С также можно получить, как проиллюстрировано на схеме 4. Подходяще замещенную кислоту Н можно преобразовать в изоцианат с использованием подходящего реагента, такого как DPPA, и затем подвергнуть сочетанию с подходяще замещенным амином с получением мочевинного промежуточного соединения С. С использованием условий, аналогичных тем, которые описаны в схеме 1, можно затем преобразовать промежуточное соединение С в соединения формулы (II).
Схема 4
Соединения формулы (III) можно получить, как проиллюстрировано на схеме 5. Подходяще замещенный гидроксипиридин I можно подвергнуть сочетанию с нитросоединением J с получением простого эфира, который затем может быть восстановлен в подходящих условиях, таких как с использованием цинка в метаноле, с получением анилинового промежуточного соединения K. Промежуточное соединение K можно подвергнуть сочетанию с подходяще замещенным изоцианатом или преобразовать в изоцианат с использованием подходящего реагента, такого как трифосген, и затем подвергнуть сочетанию с подходяще замещенным амином, с получением мочевинного промежуточного соединения L. Удаление защитной параметоксибензильной (РМВ) или бензильной (Bn) группы можно осуществить в присутст- 46 032030 вии палладия на углероде в атмосфере Н2 или в кислотных условиях, таких как с TFA или HCl, с получением соединений формулы (III).
Схема 5
Экспериментальная часть
Представленные ниже примеры иллюстрируют изобретение. Эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а скорее предназначены для того, чтобы обеспечить руководство для специалистов в данной области по получению и применению соединений, композиций и способов по настоящему изобретению. Хотя описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области должно быть понятно, что можно осуществить различные изменения и модификации без отступления от сути и объема настоящего изобретения. Если не указано иное, реагенты являются коммерчески доступными или получены в соответствии с процедурами, описанными в литературе. Символы и условные обозначения, используемые в описаниях способов, схем и примеров, соответствуют тем, которые используют в современной научной литературе, например в Journal of the American Chemical Society или в Journal of Biological Chemistry.
В примерах химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.). Константы взаимодействия (J) представлены в герцах (Гц). Картины расщепления описывают кажущиеся мультиплетно сти и обозначаются как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв. (квартет), дд (двойной дублет), дт (двойной триплет), дкв. (двойной квартет), м (мультиплет), шир. (широкий).
Колоночную флэш-хроматографию осуществляли на силикагеле.
Использовали программы наименований ACDLABs 11.0 Namebatch, ACD IUPAC или ChemBioDraw® Ultra.
Аббревиатуры,
Ac2O уксусный ангидрид
AcOH уксусная кислота
BH3-DMS комплекс боран-диметилсульфид
BH3»THF комплекс боран-тетрагидрофуран
Bn бензил
Boc20 ди-трет-бутилдикарбонат
CDC13 хлороформ-d
CD3OD метанол-с^
Cs2CO3 карбонат цезия
DAST трифторид диэтиламиносеры
DCM дихлорметан
- 47 032030
DIBAl-H диизобутилалюминий гидрид
DIEA диизопропилэтиламин
DMAP 4-диметиламинопиридин
DMF N, М-диметилформамид
DMSO-d6 диметилсульфоксид-Ф6
DPPA дифенилфосфорилазид
EA этилацетат
EDC 1-этил-З-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
ES-ЖХМС жидкостная хроматография/масс-спектрометрия с электрораспылением
EtI этилиодид
Et3N триэтиламин
EtOH этанол
г грамм(граммы)
4 час(часы)
H2 газообразный водород
HATU 0- (7-азабензотриазол-1-ил)-N, Ν, Ν', Ν' тетраметилуроний гексафторфосфат
HBr бромистый водород
HC1 хлористоводородная кислота
H2O вода
H2O2 пероксид водорода
HOBt гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высоко-эффективная жидкостная хроматография
НзРО2 фосфиновая кислота
H2SO4 серная кислота
in vacuo в условиях вакуума
K2CO3 карбонат калия
KOAc ацетат калия
KOH гидроксид калия
LAH литийалюминийгидрид
ЖХМС жидкостная хроматография/маес-спектрометрия
LiOH гидроксид лития
LiOH«H2O гидроксид лития гидрат
- 48 032030
m-CPBA мета-хлорпероксибензойная кислота
MeCN ацетонитрил
Mel метилиодид
MeMgBr метилмагнийбромид
MeOH метанол
МГ миллиграмм(миллиграммы)
MgSO4 сульфат магния
мин минута(минуты)
мл миллилитр(миллилитры)
ммоль миллимоль(миллимоли)
n2 газообразный азот
NaBH4 борогидрид натрия
NaBH(OAc)3 триацетоксиборогидрид натрия
Na2CO3 карбонат натрия
NaH гидрид натрия
NaHCO3 бикарбонат натрия
Nal иодид натрия
NaIO4 перйодат натрия
NaNO2 нитрит натрия
NaOEt этоксид натрия
NaOH гидроксид натрия
Na2SO4 сульфат натрия
NBS М-бромсукцинимид
n-BuLi н-бутиллитий
NH4C1 хлорид аммония
(NH4) HCO3 бикарбонат аммония
NH4OAc ацетат аммония
nh4oh гидроксид аммония
NIS N-иодсукцинимид
ЯМР ядерный магнитный резонанс
Pd/C палладий на углероде
PdCl2(dppf) 1,1’- бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)
PdCl2 (PPh3) 2 бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид
- 49 032030
Pd2 (dba) з трис (дибензилиденацетон)дипалладий (0)
РЕ петролейный эфир
РМВ п-метоксибензил
РОС13 оксихлорид фосфора
rt комнатная температура
SnCl2-H2O хлорид олова (II) гидрат
SOC12 тионилхлорид
ТВМЕ трет-бутилметиловый эфир
TBS трет-бутилдиметилсилил
TBSC1 трет-бутилдиметилсилилхлорид
TEA трифторуксусная кислота
TFAA трифторуксусный ангидрид
THF тетрагидрофуран
тех тонкослойная хроматография
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1. 3-Этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридин
Стадия 1: 3-бром-5-этоксипиридин
Раствор 5-бромпиридин-3-ола (70 г, 402 ммоль), K2CO3 (111 г, 805 ммоль) и EtI (69,0 г, 443 ммоль) в DMF (700 мл) перемешивали в течение 16 ч при 25°С. Затем смесь концентрировали, разбавляли водой, экстрагировали при помощи DCM (2x200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 3бром-5-этоксипиридина (53 г, 218 ммоль, 54,2% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,19-8,17 (м, 2Н), 7,60-7,59 (м, 1Н), 4,13-4,07 (м, 2Н), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 202 (М+Н).
Стадия 2: 3-бром-5-этоксипиридин 1-оксид
I
О
К раствору 3-бром-5-этоксипиридина (53 г, 262 ммоль) в DCM (200 мл) при 0°С медленно добавляли m-СРВА (67,9 г, 393 ммоль) в течение 30 мин. После перемешивания полученного раствора в течение 15 ч смесь промывали раствором NaS2O3 и экстрагировали при помощи DCM (2x300 мл), сушили над Na2SO4 и органическую фазу концентрировали с получением 3-бром-5-этоксипиридин 1-оксида (40 г, 165 ммоль, 62,9% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,19-8,18 (м, 1Н), 8,08-8,07 (м, 1Н), 7,50-7,49 (м, 1Н), 4,17-4,15 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 217 (М+Н).
Стадия 3: 5-бром-2-хлор-3-этоксипиридин
К раствору 3-бром-5-этоксипиридин 1-оксида (40 г, 183 ммоль) в DCM (200 мл) при 0°С медленно добавляли POCl3 (159 мл, 1701 ммоль) в течение 30 мин. Затем полученный раствор нагревали до 45°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали и экстрагировали при помощи DCM (2x200 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 5-бром-2-хлор-3-этоксипиридина (30 г, 60,9 ммоль, 33,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,00-7,99 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,65-7,64 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,17-4,12 (м, 2Н), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 2Н); ES-ЖХМС m/z 235 (М+Н).
Стадия 4: 5-бром-3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридин
- 50 032030
К смеси (4-метоксифенил)метанола (16,71 г, 121 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли NaH (3,96 г, 165 ммоль) при 0°С. После перемешивания смеси в течение 30 мин к этой смеси добавляли 5-бром-2-хлор-3этоксипиридин (26 г, 110 ммоль) и смесь перемешивали в течение 12 ч при 80-90°С. Смесь гасили при помощи Н2О (20 мл), экстрагировали при помощи DCM (2x200 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (10% ЕА/90% РЕ, колонка с 360 г диоксида кремния). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (ЕА/РЕ=5:1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением 5-бром-3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридина в виде белого твердого вещества (36 г, 74,5 ммоль, 67,8% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,367,31 (м, 3H), 6,89-6,87 (м, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 4,05-4,00 (м, 2Н) 3,77 (с, 3H), 2,37 (д, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 338 (М+н).
Стадия 5: 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин
К раствору 5-бром-3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридина (10 г, 29,6 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (8,26 г, 32,5 ммоль) и KOAc (7,25 г, 73,9 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(dppf) (1,082 г, 1,478 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и затем очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде белого твердого вещества (9,2 г, 23,88 ммоль, 81,0% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10 (с, 1Н), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 6,88-6,85 (м, 2Н), 5,45 (с, 2Н), 4,11-4,06 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,33 (с, 12Н); ES-ЖХМС m/z 386,0 (м+Н).
Промежуточное соединение 2. 4-(4-Этилпиперазин-1- илметил)-3-трифторметилфениламин
Стадия 1: (4-амино-2-трифторметилфенил)-(4-этилпип еразин-1-ил)метанон
О
Смесь 4-амино-2-трифторметилбензойной кислоты (15 г, 73,1 ммоль), НОВТ (14,56 г, 95 ммоль), EDC (16,82 г, 88 ммоль), Et3N (20,38 мл, 146 ммоль), 1-этилпиперазина (8,35 г, 73,1 ммоль) в DCM (200 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. К смеси добавляли DCM (200 мл) и затем промывали Н2О, раствором 2 моль/л NaOH (2x150 мл) и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением (4-амино-2-трифторметилфенил)-(4-этилпиперазин-1-ил) метанона в виде не совсем белого твердого вещества (20 г, 65,2 ммоль, 89,0% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,79 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,84-3,76 (м, 2Н), 3,25-3,23 (м, 2Н), 2,50-2,39 (м, 4Н), 2,33-2,31 (м, 2Н), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 302 (М+Н).
Стадия 2: 4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторме тилфениламин
К смеси (4-амино-2-трифторметилфенил)-(4-этилпиперазин-1-ил)метанона (20 г, 66,4 ммоль) в THF (500 мл) добавляли BH3-DMS (19,91 мл, 199 ммоль) по каплям. Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь гасили путем добавления МеОН и затем концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=2:1, Rf=0,35) с получением 4-(4-этилпиперазин-1- 51 032030 илметил)-3-трифторметилфениламина в виде белого твердого вещества (14 г, 46,0 ммоль, 69,4% выход):
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,79 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 3,76 (с, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 2,45-2,39 (м, 8Н), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 288 (М+Н).
Промежуточное соединение 3. 4-((3-Метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)анилин
Стадия 1: 3-метилоксетан-3-ол
К смеси оксетан-3-она (8 г, 111 ммоль) в THF (300 мл), охлажденной до 0°С, добавляли MeMgBr (74,0 мл, 222 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь гасили при помощи NH4Cl (водн.). Осадок фильтровали и промывали при помощи DCM. Фильтрат концентрировали с получением 3-метилоксетан-3-ола в виде светло-желтого масла (7,5 г, 85 ммоль, 77% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,61 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,46 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 2,31 (с, 1Н), 1,56 (с, 3H).
Стадия 2: 3-метил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенокси)оксетан
К смеси 1-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)бензола (10 г, 47,8 ммоль) и 3-метилоксетан-3-ола (3,51 мл, 47,8 ммоль) в MeCN (100 мл) добавляли Cs2CO3 (46,7 г, 143 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=20:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 3-метил-3-(4-нитро-2-(трифторметил) фенокси)оксетана в виде светло-желтого твердого вещества (10 г, 35,8 ммоль, 74,8% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,36 (дд, J=2,8, 9,2 Гц, 1Н), 6,50 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,98 (д, J=6,8 Гц, 2H), 4,67 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 1,84 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 278 (М+Н).
Стадия 3: 4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)анилин
Реакционную смесь 3-метил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенокси)оксетана (10 г, 36,1 ммоль) и Pd/C (0,384 г, 3,61 ммоль; 10%) в МеОН (50 мл) гидрировали в атмосфере Н2 (50 ф/дюйм2 (3,4 кг/см2)) при 40°С в течение 20 ч. Смесь концентрировали с получением 4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3(трифторметил)анилина в виде коричневого масла (8,5 г, 34,1 ммоль, 95% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,92 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,72 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 6,35 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,95 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,52 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 1,68 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 248 (М+Н).
Промежуточное соединение 4. 1-(2-Фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3(4-((3 -метилоксетан-3 -ил)окси)-3 -(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабо ролан-2-ил)анилин
К раствору 4-бром-2-фторанилина (40 г, 211 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-(1,3,2диоксаборолан) (64,1 г, 253 ммоль) и KOAc (41,3 г, 421 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(dppf) (7,70 г, 10,53 ммоль) одной порцией. Реакционную
- 52 032030 смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме с получением 2-фтор4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (44 г, 158 ммоль, 74,9% выход): 1Н ЯМР (400
МГц, CDCl3) δ 7,46-7,40 (м, 2Н), 6,75-6,71 (м, 1Н), 1,30 (с, J=3,6 Гц, 12Н); ES-ЖХМС m/z 238,1 (М+Н). Стадия 2: 2-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
К смеси 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (500 мг, 2,109 ммоль) в THF (10 мл) добавляли трифосген (250 мг, 0,844 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Остаток упаривали с получением 2-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана (500 мг, 1,616 ммоль, 77% выход); ES-ЖХМС m/z 296,1 (М+МеОН+Н).
Стадия 3: 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 2-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (500 мг, 1,901 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)анилин (517 мг, 2,091 ммоль) и Et3N (0,530 мл, 3,80 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=3:1, Rf=0,6) с получением 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (500 мг, 0,980 ммоль, 51,6% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,77-7,76 (д J=2,8 Гц, 1Н), 7,55-7,52 (м, 1Н), 7,49-7,47 (м, 1Н), 7,42-7,38 (м, 1Н), 6,62-6,60 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,91-4,89 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 4,63-4,61 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 1,71 (с, 3H), 1,33 (с, 12Н); ES-ЖХМС m/z 511,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 5. метилпиримидин-5-карбоновая кислота
2-(5-Этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-
Стадия 1: этил 6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Раствор мочевины (50 г, 833 ммоль), этил 3-оксобутаноата (119 г, 916 ммоль) в триэтоксиметане (136 г, 916 ммоль) перемешивали в течение 28 ч с одновременной отгонкой EtOH при 80°С в атмосфере N2. Затем смесь охлаждали до 20°С и добавляли EtOH (800 мл), к этой смеси добавляли NaOEt (85 г, 1249 ммоль) в EtOH (500 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С, смесь охлаждали до 20°С с последующим добавлением воды (400 мл), добавляли АсОН (60 мл) при 20-30°С, затем смесь фильтровали, твердое вещество промывали водой (200 мл) и затем сушили с получением этил 6-метил-2-оксо-1,2дигидропиримидин-5-карбоксилата (70 г, 384 ммоль, 46,2% выход). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,81 (с, 1Н), 4,31 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 2,64 (с, 3H), 1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЖХМС m/z 183,2 (М+Н).
Стадия 2: этил 2-хлор-4-метилпиримидин-5-карбоксилат
К раствору этил 6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилата (62 г, 340 ммоль) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С медленно добавляли POCl3 (496 г, 3233 ммоль). Реакционную смесь
- 53 032030 перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,7), объединяли и концентрировали с получением этил 2-хлор-4-метилпиримидин-5карбоксилата в виде желтого твердого вещества (9 г, 44,9 ммоль, 13,18% выход): 1H ЯМР (400 МГц,
CDCl3) δ 9,01 (с, 1Н), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 2,82 (с, 3H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 3: карбоксилат этил 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-
К раствору 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (6,34 г, 16,45 ммоль), этил 2-хлор-4-метилпиримидин-5-карбоксилата (3 г, 14,95 ммоль) и Cs2CO3 (9,74 г, 29,9 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (6,67 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(dppf) (0,547 г, 0,748 ммоль) одной порцией. Реакционный сосуд нагревали при 110°С в течение 2 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и водой. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА =10:1, 5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением этил 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (6 г, 14,17 ммоль, 95% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,15 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,10 (м, 1Н), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 4,45-4,37 (м, 2Н), 4,20-4,15 (м, 2н), 3,80 (с, 3H), 2,90-2,81 (м, 3H), 1,48 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,42 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЖХМС m/z 424,1 (М+н).
Стадия 4: 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновая кислота
К раствору этил 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5карбоксилата (6 г, 14,17 ммоль) в THF (20 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли
LiOH-H2O (11,34 мл, 28,3 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали и нейтрализовали при помощи концентрированной HCl до рН 7,0 при перемешивании. Раствор затем фильтровали и фильтровальную лепешку промывали водой (10 мл). Фильтровальную лепешку сушили в вакууме с получением 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (4 г, 10,12 ммоль, 71,4% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,89 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,12 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2н), 4,16 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,76 (с, 3н),
1,43 (т, J=6,8 Гц, 3H); ЖХМС m/z 396,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 6.
метилпиримидин-5-карбоновая кислота
2-(4-Этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-
Стадия 1: 2-хлор-4-этоксипиридин
- 54 032030
К смеси 2-хлор-4-нитропиридина (170 г, 1070 ммоль) в THF (2 л) добавляли NaOEt (109,45 г, 1610 ммоль) медленно при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. ЖХМС и ТСХ (РЕ/ЕА=5:1,
Rf=0,6) анализ показал, что реакция завершилась. Смесь фильтровали и основное количество растворителя фильтрата удаляли в вакууме. Остаток экстрагировали при помощи ЕА (800 мл х3) и органический слой промывали насыщенным раствором NaCl (1 л), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 2-хлор-4-этоксипиридина (157 г, 1,0 моль, 92% выход) в виде твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,15 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 4,16-4,14 (м, 2Н), 1,41-1,38 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 158 (М+Н).
Стадия 2: 5-бром-2-хлор-4-этоксипиридин
Твердый 2-хлор-4-этоксипиридин (100 г, 0,63 моль) медленно добавляли к H2SO4 (500 мл). Затем к этой смеси добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (124,2 г, 0,70 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,5) анализ показал, что реакция завершилась. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (2 л) и экстрагировали при помощи ЕА (1 л х3). Органический слой промывали насыщенным раствором Na2CO3 (1 л х2), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=60:1-30:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением 5-бром-2-хлор-4-этоксипиридина (60,9 г, 0,26 моль, 40% выход): 1H ЯМР (400
МГц, CD3OD) δ 8,31 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 4,32-4,10 (м, 2Н), 1,58-1,35 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 237 (М+2). Стадия 3: 5-бром-4-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридин
К смеси 5-бром-2-хлор-4-этоксипиридина (75 г, 317,1 ммоль) в толуоле (500 мл) добавляли (4метоксифенил)метанол (52,6 г, 380,6 ммоль), KOH (35,6 г, 634,3 ммоль) и 18-краун-6 (8,4 г, 31,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Смесь распределяли между 2-метокси-2-метилпропаном (500 мл) и насыщенным солевым раствором (800 мл). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,5) с получением 5-бром-4-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридина (72,2 г, 221 ммоль, 70% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,05 (с, 1Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,90-6,84 (м, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,16-4,05 (м, 2Н), 3,77 (с, 3h), 1,43 (кв., J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 338 (М+2Н).
Стадия 4: этил 6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилат
Раствор мочевины (50 г, 833 ммоль), этил 3-оксобутаноата (119 г, 916 ммоль) в триэтоксиметан (136 г, 916 ммоль) перемешивали в течение 28 ч с одновременной отгонкой EtOH при 80°С в атмосфере N2. Затем смесь охлаждали до 20°С и добавляли EtOH (800 мл), к этой смеси добавляли NaOEt (85 г, 1249 ммоль) в EtOH (500 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С, смесь охлаждали до 20°С с последующим добавлением воды (1 л), добавляли АсОН (60 мл) при 20-30°С, затем смесь фильтровали, твердое вещество промывали водой (200 мл), сушили с получением этил 6-метил-2-оксо-1,2дигидропиримидин-5-карбоксилата (70 г, 384 ммоль, 46,2% выход): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,81 (с, 1Н), 4,31 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 2,64 (с, 3H), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H); ЖХМС m/z 183,1 (М+Н).
Стадия 5: этил 2-хлор-4-метилпиримидин-5-карбоксилат Νφ/\ζ°\Ζ
О
К раствору этил 6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилата (62 г, 340 ммоль) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С медленно добавляли POCl3 (496 г, 3233 ммоль). Реакционную смесь
- 55 032030 перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,7), объединяли и концентрировали с получением этил 2-хлор-4-метилпиримидин-5карбоксилата в виде желтого твердого вещества (9 г, 44,9 ммоль, 13,18% выход): 1H ЯМР (400 МГц,
CDCl3) δ 9,01 (с, 1Н), 4,41 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 2,82 (с, 3H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 201,1 (М+Н).
Стадия 6: ил)пиридин
4-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-
К раствору 5-бром-4-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридина (5 г, 14,78 ммоль) в THF (25 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при -70°С добавляли n-BuLi (6,51 мл, 16,26 ммоль) по порциям в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Затем к раствору добавляли 2изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (3,03 г, 16,26 ммоль) в THF (1 мл) при -70°С при перемешивании. Раствор перемешивали при -70°С в течение 1 ч. К смеси добавляли насыщенный раствор NH4Cl. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и водой. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Получали 4-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-
2-ил)пиридин (4 г, 10,38 ммоль, 70,2% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,2): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,29 (с, 1Н), 7,37 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,00-3,97 (м, 2Н), 3,80 (с, 3H), 1,40 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,33 (с, 12Н); ES-ЖХМС m/z 386,1 (М+Н).
Стадия 7: этил 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5карбоксилат
К раствору 4-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (4,99 г, 12,96 ммоль), этил 2-хлор-4-метилпиримидин-5-карбоксилата (2 г, 9,97 ммоль) и Cs2CO3 (6,50 г, 19,94 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (5,00 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(dppf) (0,365 г, 0,498 ммоль) одной порцией. Реакционный сосуд нагревали при 110°С в течение 2 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и водой. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (20% ЕА: 80% РЕ, колонка с 60 г диоксида кремния). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (ЕА: РЕ=2:1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением этил 2-(4-этокси-6-((4метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества (3,5 г, 8,27 ммоль, 83% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,20 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,45-4,39 (м, 2Н), 4,13-4,05 (м, 2Н), 3,81 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 1,44-1,36 (м, 6Н); ES-ЖХМС m/z 424,0 (М+Н).
Стадия 8: 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновая кислота
К раствору этил 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5карбоксилата (3,5 г, 8,27 ммоль) в THF (10 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли и LiOH в Н2О (6,61 мл, 16,53 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали и нейтрализовали при помощи концентрированной HCl до рН 7,0 при перемешивании. Затем раствор концентрировали в вакууме с получением 2-(4-этокси-6-((4- 56 032030 метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты: 1H ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 8,86 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,38 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 4,15-4,08 (м,
2Н), 3,79 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 1,33 (т, J=6,9 Гц, 3H); ЖХМС m/z: 396,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 7. Этил 3-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноат
Стадия 1: этил 2,2-диметил-3-(2-(трифторметил)фенил)пропаноат
О
К смеси диизопропиламина (8,00 мл, 57,1 ммоль) в THF (300 мл), охлажденной до 0°С, добавляли n-BuLi (24,60 мл, 61,5 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем к смеси, охлажденной до -30°С, добавляли раствор этилизобутирата (6,12 г, 52,7 ммоль) в THF (2 мл). Смесь перемешивали при -30° С в течение 1 ч. К смеси добавляли раствор 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензола (10,5 г, 43,9 ммоль) в THF (5 мл) при -30°С. Всю полученную смесь перемешивали при -30°С в течение 3 ч и затем перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Смесь гасили при помощи NH4Cl (водн.) и экстрагировали при помощи ЕА. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=200:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением этил 2,2-диметил-3-(2(трифторметил)фенил)пропаноата в виде светло-желтого твердого вещества (10 г, 35,3 ммоль, 80,0% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,29 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,17 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 3,14 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,18 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 275 (М+Н).
Стадия 2: этил 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифтор метил )фен ил )пропаноат
О
К раствору этил 2,2-диметил-3-(2-(трифторметил)фенил)пропаноата (10 г, 36,5 ммоль) в H2SO4 (5 мл, 94 ммоль), охлажденному до 0°С, добавляли пероксонитрат калия (4,05 г, 40,1 ммоль) по порциям. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали при помощи DCM. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением этил 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаноата в виде желтого твердого вещества (8,5 г, 24,54 ммоль, 67,3% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,59 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,47 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,97-5,83 (м, 2Н); ES-ЖХМС m/z 320 (М+Н).
Стадия 3: этил 3-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноат
О
Реакционную смесь этил 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаноата (8,5 г, 26,6 ммоль) и Pd/C (0,283 г, 2,66 ммоль) в МеОН (50 мл) гидрировали с использованием H-cube (устанавливали следующие параметры: 50°С, 50 ф/дюйм2 (3,4 кг/см2), 24 ч). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,4), объединяли и концентрировали с получением этил 3-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноата в виде не совсем белого твердого вещества (7 г, 22,42 ммоль, 84,0% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,71 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,15 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,14 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 290 (М+Н).
Промежуточное соединение 8. 2-(Бензилокси)-4-этокси-5-иодпиридин
- 57 032030
Стадия 1: 4-этоксипиридин 1-оксид
К смеси 4-нитропиридин 1-оксида (50 г, 357 ммоль) в THF (500 мл) добавляли NaOEt (48,6 г, 714 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционный остаток концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (DCM/MeOH=25:1). все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (DCM/MeOH=25:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 4-этоксипиридин 1-оксида в виде темно-красного твердого вещества (25 г, 162 ммоль, 45,3% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20-8,18 (м, 2Н), 7,11-7,10 (м, 2Н), 4,21-4,15 (м, 2Н), 1,42 (т, J=7,2 Гц,
3H); ES-ЖХМС m/z 140,0 (М+Н).
Стадия 2: 4-этоксипиридин-2-ол
Смесь 4-этоксипиридин 1-оксида (5 г, 35,9 ммоль) в Ас2О (36,7 г, 359 ммоль) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в МеОН (25 мл) и Н2О (25 мл) и перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (DCM/MeOH=10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 4-этоксипиридин-2-ола в виде темно-желтого твердого вещества (2,5 г, 16,17 ммоль, 45,0% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,28 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,07 (д, J =3,2, 7,2 Гц, 1Н), 5,867,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,06-4,01 (м, 2Н), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 140,0 (М+Н).
Стадия 3: 4-этокси-5-иодпиридин-2-ол
О.
К смеси 4-этоксипиридин-2-ола (2,5 г, 17,97 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли NIS (4,04 г, 17,97 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением 4-этокси-5-иодпиридин-
2-ола в виде желтого твердого вещества (1,2 г, 4,30 ммоль, 23,9% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,70 (с, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 4,15-4,10 (м, 2Н), 1,48 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 265,8 (М+Н).
Стадия 4: 2-(бензилокси)-4-этокси-5-иодпиридин
О.
К смеси 4-этокси-5-иодпиридин-2-ола (800 мг, 3,02 ммоль) в THF (10 мл) добавляли (бромметил)бензол (619 мг, 3,62 ммоль) и карбонат серебра (1665 мг, 6,04 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционный остаток фильтровали и фильтрат концентрировали. Смесь разбавляли при помощи Н2О и экстрагировали при помощи DCM. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Получали 2(бензилокси)-4-этокси-5-иодпиридин (800 мг, 1,915 ммоль, 63,4% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (с, 1Н), 7,45-7,43 (м, 2Н), 7,38-7,36 (м, 3H), 6,22 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,12-4,07 (м, 2Н), 1,48 (т, J=6,8
- 58 032030
Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 355,9 (М+Н).
Промежуточное соединение 9. 5-(1,1,1-Трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-амин
Стадия 1: 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-3-оксопентаннитрил
К смеси MeCN (3,32 мл, 97 ммоль) в THF (300 мл), охлажденной до -78°С, добавляли n-BuLi (56,4 мл, 141 ммоль). Смесь перемешивали при -30°С в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли метил 3,3,3трифтор-2,2-диметилпропаноат (15 г, 88 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 ч. Смесь гасили водным раствором NH4Cl и экстрагировали при помощи DCM/MeOH (10:1). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 5,5,5-трифтор-4,4-диметил-3оксопентаннитрила в виде светло-желтого твердого вещества (5 г, 27,9 ммоль, 31,7% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 3,75 (с, 2Н), 1,41 (с, 6Н).
Стадия 2: 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-амин
К смеси гидроксиламин гидрохлорида (3,10 г, 44,7 ммоль) в Н2О (25 мл), охлажденной до 0°С, добавляли NaHCO3 (3,94 г, 46,9 ммоль) для доведения до рН 7,5. Затем к смеси добавляли раствор 5,5,5трифтор-4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (4 г, 22,33 ммоль) в МеОН (25 мл). Смесь перемешивали при 65°С в течение 15 ч. После охлаждения смесь подкисляли концентрированной HCl до рН 1,0 и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь нейтрализовали при помощи 4М NaOH до рН 8,0.
Смесь экстрагировали при помощи DCM/MeOH (10:1). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-амина в виде белого твердого вещества (2 г, 9,06 ммоль, 40,6% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,78 (с, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 1,51 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 195 (М+1).
Промежуточное соединение 10. 3-(4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)анилин
Стадия 1: 4-метил-1-(3-нитро-5-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазол
Суспензию 4-метил-Ш-имидазола (1,178 г, 14,35 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли к раствору 1фтор-3-нитро-5-(трифторметил)бензола (2 г, 9,56 ммоль) в DMF (15 мл). Добавляли Cs2CO3 (6,23 г, 19,13 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали.
Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, ко- 59 032030 торые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением 4-метил-1-(3-нитро-5-(трифторметил)фенил)-1Н-имидазола в виде светло-желтого твердого вещества (800 мг, 2,95 ммоль, 30,8% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,61-8,78 (м, 1Н), 8,44-8,51 (м,
1Н), 8,31-8,39 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 2,27 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 272,0 (М+Н).
Стадия 2: 3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторм етил)анилин
Суспензию 4-метил-1-(3-нитро-5-(трифторметил)фенил)-Ш-имидазола (800 мг, 2,95 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли к суспензии Pd/C (5,02 мкл, 0,078 ммоль) в МеОН (15 мл). Смесь нагревали при 25°С в течение 5 ч в атмосфере Н2. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, щелочные условия) с получением 3-(4-метил-Ш-имидазол-1ил)-5-(трифторметил)анилина в виде белого твердого вещества (321,83 мг, 1,334 ммоль, 86,0% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf=0,3): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,98 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,02-6,76 (м, 3H), 2,312,17 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 242,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 11. 4-((3-Метилоксетан-3-ил)метил)-3-(трифторметил)анилин
Стадия 1: диэтил 2-метил-2-(2-(трифторметил)бензил)малонат
К раствору диэтил 2-метилмалоната (4,37 г, 25,1 ммоль) в THF (100 мл), охлажденному до 0°С, добавляли NaH (1,506 г, 37,7 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. К смеси добавляли 1(бромметил)-2-(трифторметил)бензол (5 г, 20,92 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 10 ч. ТСХ анализ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,6) показал, что исходное вещество израсходовано. Смесь гасили при помощи Н2О (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (100 мл х2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=50:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением диэтил 2-метил-2(2-(трифторметил)бензил)малоната (4 г, 8,02 ммоль, 38,3% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,62 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,41 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,34-7,27 (м, 1Н), 7,27-7,21 (м, 1Н), 4,26-4,14 (м, 4Н), 3,53 (с, 2Н), 1,30-1,21 (м, 9Н); ES-ЖХМС m/z: 333,2 (М+Н).
Стадия 2: диэтил 2-метил-2-(4-нитро-2-(трифторметил)бензил)малонат
К раствору диэтил 2-метил-2-(2-(трифторметил)бензил)малоната (4 г, 12,04 ммоль) в H2SO4 (15 мл, 281 ммоль), охлажденному до 0°С, добавляли пероксонитрат калия (1,339 г, 13,24 ммоль) по порциям. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Смесь выливали в ледяную воду (100 экстрагировали при помощи ЕА (100 мл х2). Органический слой промывали насыщенным раствором Na2CO3 (100 мл х2), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением диэтил 2-метил-2-(4-нитро-2-(трифторметил)бензил)малоната в виде желтого твердого вещества (4,5 г, 10,00 ммоль, 83% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,50 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 4,19 (с, 4Н), 3,58 (с, 2Н), 1,31 (с, 3H), 1,22 (д, J=3,2 Гц, 6Н); ES-ЖХМС m/z: 378,1 (М+Н).
Стадия 3: диэтил 2-(4-амино-2-(трифторметил)бензил)-2-метилмалонат
- 60 032030
Реакционную смесь диэтил 2-метил-2-(4-нитро-2-(трифторметил)бензил)малоната (4,5 г, 11,93 ммоль) и Pd/C (0,127 г, 1,193 ммоль) в МеОН (200 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при 25°С в течение 5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением диэтил 2-(4-амино-2(трифторметил)бензил)-2-метилмалоната в виде коричневого масла (4,1 г, 9,67 ммоль, 81% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=7,03-6,93 (м, 2Н), 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,21 (кв., J=6,8 Гц, 4Н), 3,36 (с, 2Н), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 6Н), 1,20 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z: 348,1 (М+Н).
Стадия 4: диэтил 2-(4-(бис-(4-метоксибензта)амино)-2-(трифторметил)бензил)-2-метилмалонат
РМВ
Смесь диэтил 2-(4-амино-2-(трифторметил)бензил)-2-метилмалоната (4,1 г, 11,80 ммоль), 1(хлорметил)-4-метоксибензола (5,55 г, 35,4 ммоль) и Cs2CO3 (26,9 г, 83 ммоль) в DMF (50 мл) перемешивали при 110°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали. Остаток добавляли к DCM (150 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением диэтил 2-(4-(бис-(4-метоксибензил)амино)-2-(трифторметил)бензил)-2-метилмалоната в виде желтого масла (3 г, 3,83 ммоль, 32,4% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=7,45-7,30 (м, 4Н), 7,25 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 4,12 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 1,52 (с, 6Н), 1,46 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z: 588,1 (М+Н).
Стадия 5: 2-(4-((4-метоксибензил)амино)-2-(трифторметил)бензил)-2-метилпропан-1,3-диол
ОН он
К смеси диэтил 2-(4-(бис-(4-метоксибензил)амино)-2-(трифторметил)бензил)-2-метилмалоната (4,3 г, 7,32 ммоль) в THF (100 мл), охлажденной до 0°С, добавляли LAH (1,111 г, 29,3 ммоль) по порциям. Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 ч. Смесь гасили 15% раствором NaOH (воды., 40 мл). Смесь сушили над Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=2:1, Rf=0,35), объединяли и концентрировали с получением 2-(4-((4метоксибензил)амино)-2-(трифторметил)бензил)-2-метилпропан-1,3-диола в виде желтого масла (3 г, 6,45 ммоль, 88% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=7,27 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,896,83 (м, 3H), 6,73 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,80-3,72 (м, 4Н), 3,34 (с, 1Н), 2,67 (с, 2Н), 0,63 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z: 406,1 (M+Na).
Стадия 6: №(4-метоксибензил)-4-((3-меттаоксетан-3-ил)метил)-3-(трифторметил) анилин
К смеси 2-(4-((4-метоксибензил)амино)-2-(трифторметил)бензил)-2-метилпропан-1,3-диола (3 г, 7,82 ммоль) в THF (50 мл), охлажденной до 0°С, добавляли n-BuLi (4,69 мл, 11,74 ммоль) и перемешивали в течение 0,5 ч. Затем к смеси добавляли 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (2,238 г, 11,74 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли дополнительное количество n-BuLi (4,69 мл, 11,74 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение 2 ч и затем при 25°С в течение 10 ч. Смесь гасили при помощи NH4Cl (воды., 50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (100 мл х2). Органический слой концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=2:1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением №(4-метоксибензил)-4-((3-метилоксетан-3-ил) метил)-3-(трифторметил)анилина в виде не совсем белого твердого вещества (1 г, 1,888 ммоль, 24,13% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,30-7,22 (м, 2Н), 6,94-6,80 (м, 4Н), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,65 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,29 (д, J=5,2 Гц, 2Н),
- 61 032030
4,24 (с, 2Н), 3,85-3,76 (м, 3H), 2,92 (с, 2Н), 1,33 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 388,0 (M+Na).
Стадия 7: 4-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3-(трифтор метил)анилин
H2N'''^ii7DF3
К смеси №(4-метоксибензил)-4-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3-(трифторметил) анилина (1 г, 2,74 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли Pd/C (0,291 г, 2,74 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 (50 ф/дюйм2 (3,4 кг/см2), 50°С, 2 ч). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 4-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина в виде светло-желтого масла (500 мг, 1,788 ммоль, 65,3% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 6,97 (с, 1Н), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,65 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,29 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 2,93 (с, 2Н), 1,59 (с, 2Н), 1,32 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 246,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 12. 1-(5-Амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)этанон
О
Стадия 1: 5-нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ол
К смеси 3-(трифторметил)пиридин-2-ола (2 г, 12,26 ммоль) добавляли азотную кислоту (1,644 мл, 36,8 ммоль) и H2SO4 (12,03 г, 123 ммоль) при 0°С. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь затем нагревали до 60°С в течение 5 ч, охлаждали и добавляли к 150 г льда. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (2x100 мл) и промывали при помощи Н2О (100 мл) с получением органического слоя. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением 5-нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ола в виде коричневого твердого вещества (2,2 г, 8,99 ммоль, 73,3% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,91 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,42 (д, J=2,43 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 209,0 (М+Н).
Стадия 2: 2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридин
К смеси 5-нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ола (2 г, 9,61 ммоль) добавляли SOCl2 (21,04 мл, 288 ммоль) и DMF (0,074 мл, 0,961 ммоль). Затем смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали и экстрагировали при помощи ЕА (2x100 мл) и промывали при помощи Н2О (100 мл) с получением органического слоя. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением 2-хлор-5-нитро-3(трифторметил)пиридина в виде коричневого твердого вещества (2 г, 5,30 ммоль, 55,1% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,91 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 9,42 (д, J=2,43 Гц, 1Н).
Стадия 3: 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-амин
К смеси 2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридина (2 г, 8,83 ммоль) в АсОН (10 мл) добавляли железо (2,465 г, 44,1 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали при 80°С в течение 15 мин. Смесь фильтровали и концентрировали и затем промывали водным раствором NaOH и экстрагировали при помощи ЕА. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=8:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-амина в виде желтого твердого вещества (1 г, 4,58 ммоль, 51,9% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,06 (с, 1Н), 7,86 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 7,46-7,26 (м, 5Н), 4,16-4,11 (м, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 1,47 (т, J=6,62 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 197,0 (M+H).
Стадия 4: 1-(5-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)этанон
О
- 62 032030
К смеси 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-амина (200 мг, 1,018 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли
6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-амин (200 мг, 1,018 ммоль), NaHCO3 (171 мг, 2,035 ммоль) и PdCl2(dppf) (74,5 мг, 0,102 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере N2 при 110°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Затем реакционный остаток фильтровали и твердое вещество промывали при помощи МеОН. Затем к раствору добавляли 6М HCl, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf=0,6) с получением 1-(5-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)этанона в виде светло-желтого твердого вещества (120 мг, 0,500 ммоль, 49,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,10 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=2,43 Гц, 1Н), 2,56 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 205,0 (М+Н).
Промежуточное соединение 13. 4-((Диметиламино)метил)-3-(трифторметил)анилин
Стадия 1: Х,Х-диметил-4-нитро-2-(трифторметил)бензамид
К раствору 4-нитро-2-(трифторметил)бензойной кислоты (10 г, 42,5 ммоль), диметиламингидрохлорида (4,51 г, 55,3 ммоль) и Et3N (17,78 мл, 128 ммоль) в DCM (150 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли HATU (19,41 г, 51,0 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Затем раствор распределяли между DCM и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением Х,Х-диметил-4-нитро-2-(трифторметил)бензамида (10 г, 25,2 ммоль, 59,2% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,57 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,46 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 2,79 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 263,0 (М+Н).
Стадия 2: 4-амино-Х,Х-диметил-2-(трифторметил) бензамид
О
К раствору НХ-диметил-4-нитро-2-(трифторметил)бензамида (10 г, 25,2 ммоль) в МеОН (100 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли Pd/C (1 г, 9,40 ммоль) одной порцией.
Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при 20°С в течение 12 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 4-амино-Х,Х-диметил-2-(трифторметил)бензамида (8,3 г, 23,59 ммоль, 94,0% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,07 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,79 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 3,95 (шир.с, 2Н), 3,08 (с, 3H), 2,80 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 233,0 (М+н).
Стадия 3: 4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил )анилин
К раствору 4-амино-ХХ-диметил-2-(трифторметил)бензамида (8,3 г, 23,59 ммоль) в THF (100 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли BH3-DMS (11,20 мл, 118 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. К раствору добавляли МеОН, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (DCM/MeOH=30:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4), объединяли и концентрировали с получением 4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)анилина в виде светло-желтого масла (4 г, 18,33 ммоль, 78,0% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,99 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,67 (д, 8,0 Гц, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 2,96 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 219,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 14. 2-(4-(4-Амино-5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин-1ил)этилацетат
Стадия 1: 4-бром-2-фтор-5-(трифторметил)анилин
- 63 032030
К смеси 2-фтор-5-(трифторметил)анилина (4 г, 22,33 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли NBS (4,11 г, 26,8 ммоль) и перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта и распределяли между этилацетатом (50 мл х3) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл х3) Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением, без использования очистки, 4-бром-2-фтор-5(трифторметил)анилина (4,8 г, 17,80 ммоль, 80,0% выход) в виде коричневого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-dt) δ 7,35 (д, J=10,6 Гц, 1Н), 7,20 (д, J=8,8 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 259,0, 260,0 (М+н).
Стадия 2: трет-бутил (4-бром-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)карбамат
К смеси 4-бром-2-фтор-5-(трифторметил)анилина (3 г, 11,13 ммоль) в THF (30 мл) добавляли Boc2O (3,88 мл, 16,69 ммоль) и DMAP (2,039 г, 16,69 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (PE/EtOAc=10:1, Rf=0,5), с получением трет-бутил (4-бром-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)карбамата (3,1 г, 7,53 ммоль, 61,1% выход) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 7,82 (дд, J= 8,60, 4,63 Гц, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
Стадия 3: метил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фтор-2-(трифторметил)бензоат
К смеси трет-бутил (4-бром-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)карбамата (4 г, 9,72 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли PdCl2(dppf) (0,711 г, 0,972 ммоль) и Et3N (2,71 мл, 19,43 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 60°С в атмосфере СО при 50 ф/дюйм2(3,4 кг/см2) в течение 12 ч. ТСХ (PE/EtOAc=10: 1, Rf=0,3) анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (PE/EtOAc=10:1, Rf=0,3), с получением метил
4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фтор-2-(трифторметил)бензоата (2,8 г, 7,71 ммоль, 79,0% выход) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,58 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 6,90 (шир.с, 1Н), 3,90 (с, 3H), 1,53 (с, 9Н).
Стадия 4: трет-бутил (2-фтор-4-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)фенил)карбамат
К смеси метил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фтор-2-(трифторметил)бензоата (2,8 г, 7,71 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли DIBAL-H (23,14 мл, 23,14 ммоль) в атмосфере N2 при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (20 мл). Смесь распределяли между DCM (50 мл х3), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл х3). Объединенный органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (2-фтор-4(гидроксиметил)-5-(трифторметил)фенил)карбамата (2,4 г, 6,05 ммоль, 78,0% выход) в виде масла: 1H ЯМР (400 МГц, метанолО* δ 8,36-8,16 (м, 1H), 7,49 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2H), 1,53 (с, 9Н).
Стадия 5: 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фтор-2-(трифторметил)бензилметансульфонат
К смеси трет-бутил (2-фтор-4-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)фенил)карбамата (2,4 г, 6,05 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли триэтиламин (1,225 г, 12,11 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,040 г, 9,08 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч. Смесь экстрагировали при помощи DCM (40 мл х3), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл х3). Объединенный органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 4((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фтор-2-(трифторметил)бензилметансульфоната (2,5 г, 4,84 ммоль, 80,0% выход) в виде коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (метанол^4, 400 МГц) δ 8,69 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 3,42 (с, 3H), 1,55 м.д. (с, 9Н).
- 64 032030
Стадия 6: трет-бутил (2-фтор-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-5-трифторметил)фенил) карбамат
К смеси 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фтор-2-(трифторметил)бензилметансульфоната (2,5 г, 4,84 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли K2CO3 (2,007 г, 14,52 ммоль) и 2-(пиперазин-1-ил)этанол (0,756 г, 5,81 ммоль), смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта и распределяли между этилацетатом (50 мл х3) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл х3). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (2-фтор-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)карбамата (2,4 г, 4,56 ммоль, 94,0% выход) в виде коричневого твердого вещества: Ή ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,30-8,20 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 3,68 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,70-2,44 (м, 10H), 1,53 (с, 9Н); ESЖХМС m/z 422,3 (М+Н).
Стадия 7: 2-(4-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин-1ил)этилацетат
К смеси трет-бутил (2-фтор-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил) фенил) карбамата (2,4 г, 4,56 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли пиридин (1,802 г, 22,78 ммоль), DMAP (0,557 г, 4,56 ммоль) и уксусный ангидрид (2,326 г, 22,78 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта и распределяли между этилацетатом (30 мл х3) и насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл х3). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, затем очищали колоночной хроматографией (DCM:МеОН = 20:1, Rf=0,5) с получением 2-(4-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин1-ил)этилацетата (2,4 г, 4,14 ммоль, 91,0% выход) в виде коричневого масла: 1H ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,31-8,19 (м, 1Н), 7,55 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 4,24 (т, J=5,5 Гц, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 2,78-2,67 (м, 6Н), 2,56 (шир.с, 4Н), 2,05 (с, 3H), 1,53 (с, 9Н); ES-ЖХМС m/z 464,3 (М+Н).
Стадия 8: 2-(4-(4-амино-5-фтор-2-(трифторметил )бензил )пиперазин-1 -ил)этилацетат
К смеси 2-(4-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин-1ил)этилацетата (2,4 г, 4,30 ммоль) в дихлорметане (DCM) (20 мл) добавляли хлористый водород, метанол (сольват) (10,75 мл, 4 N, 43,0 ммоль) и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта 2-(4-(4амино-5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)этилацетата (1,8 г, 3,72 ммоль, 86,0% выход) в виде желтого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,90 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,16-8,12 (м, 1Н), 4,48-4,44 (м, 2Н), 4,43-4,31 (м, 2Н), 3,85-3,67 (м, 4Н), 3,67-3,57 (м, 4Н), 3,46 (шир.с, 2Н), 2,12 (д, J=1,3 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 364,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 15. 2-(5-(2-(Бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновая кислота
Стадия 1: 3-(2-(бензилокси) этокси)-5-бром-2-хлорпиридин
К смеси ((2-бромэтокси)метил)бензола (4,54 г, 21,11 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли 5-бром-2хлорпиридин-3-ол (4 г, 19,19 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой (50 мл). Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл х3) и концентрировали с получением
- 65 032030 неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (PE/EtOAc=10:1, Rf=0,5), с получением 3-(2-(бензилокси)этокси)-5-бром-2-хлорпиридина (6,5 г, 17,36 ммоль, 90% выход) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.i) δ 8,01 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,43-7,15 (м, 5Н), 4,61 (с, 2Н), 4,30-4,27 (м, 2Н), 3,91-3,82 (м, 2Н); ES-ЖХМС m/z 342,0, 344,0 (М+Н).
Стадия 2: 3-(2-(бензилокси)этокси)-5-бром-2-((4-метоксибензил)окси)пиридин
К смеси 3-(2-(бензилокси)этокси)-5-бром-2-хлорпиридина (6 г, 17,5 ммоль) в толуоле (60 мл) добавляли гидроксид калия (1,965 г, 35,0 ммоль), (4-метоксифенил)метанол (2,90 г, 21,01 ммоль) и 18краун-6 (0,463 г, 1,751 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (PE/EtOAc=5:1, Rf=0,4), с получением 3-(2-(бензилокси)этокси)-5-бром-2-((4-метоксибензил) окси)пиридина (6,8 г, 14,16 ммоль, 81% выход) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,78 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,33-7,25 (м, 5Н), 7,21 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,19-4,14 (м, 2Н), 3,84-3,80 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н); ES-ЖХМС m/z 324,0, 326,0 (М-РМВ+Н).
Стадия 3: 3-(2-(бензилокси)этокси)-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
К смеси 3-(2-(бензилокси)этокси)-5-бром-2-((4-метоксибензил)окси)пиридина (4 г, 9,00 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,286 г, 9,00 ммоль), PdCl2(dppf) (0,329 г, 0,450 ммоль) и ацетат калия (2,65 г, 27,0 ммоль) в атмосфере N2 и смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (PE/EtOAc=10:1, Rf=0,4), с получением 3-(2-(бензилокси)этокси)-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (4,5 г, 8,21 ммоль, 91% выход) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,13 (с, 1Н), 7,46-7,35 (м, 3Н), 7,32-7,25 (м, 5Н), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,20 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 3,83 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 1,32 (с, 12Н); ES-ЖХМС m/z 492,2 (М+Н).
Стадия 4: этил 2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилат
К смеси 3-(2-(бензилокси)этокси)-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (4,2 г, 8,55 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) и воде (20 мл) добавляли этил 2-хлор-4метилпиримидин-5-карбоксилат (1,715 г, 8,55 ммоль), PdCl2(dppf) (0,625 г, 0,855 ммоль) и Cs2CO3 (5,57 г, 17,09 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (PE/EtOAc=3:1, Rf=0,4), с получением этил 2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилата (4,1 г, 6,77 ммоль, 79% выход) в виде коричневого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,09 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,11 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=16,3 Гц, 5Н), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,39-4,32 (м, 2Н), 4,26 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 3,83 (т, J=4,6 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 2,79 (с, 3Н), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3Н); ES-ЖХМС m/z 530,2 (М+Н).
Стадия 5: 2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-
5-карбоновая кислота
- 66 032030
К смеси этил 2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпири-
мидин-5-карбоксилата (4 г, 7,55 ммоль) в THF (20 мл) и воде (20 мл) добавляли LiOH (0,543 г, 22,66 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч и затем обрабатывали водным раствором HCl (2N) до достижения рН 7. Смесь фильтровали и фильтрат сушили с получением 2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-
6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (2,6 г, 4,44 ммоль, 58,8% выход) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.i) δ 8,89 (с, 1Н), 8,77 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,35-7,12 (м, 5Н), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,34-4,25 (м, 2Н), 3,90-3,82 (м, 2Н), 3,77 (с, 3H), 2,77 (с, 3H): ES-ЖХМС m/z 502,2 (М+Н).
Промежуточное соединение 16. 3-Амино-Ы-(2-(диметиламино)этил)-5-(трифторметил)бензолсульфонамид
Стадия 1: 3-нитро-5-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорид
К раствору 3-нитро-5-(трифторметил)анилина (4,6 г, 22,32 ммоль) в концентрированной HCl (20 мл) и уксусной кислоте (6 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при -10°С добавляли нитрит натрия (1,694 г, 24,55 ммоль) в Н2О (3 мл) по каплям в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, поддерживая при этом температуру между -10 и -5°С. В то время как диазотирование завершалось, ледяную уксусную кислоту (60 мл) добавляли в 100-мл химический стакан и перемешивали с использованием магнитной мешалки. Диоксид серы вводили через барботажную трубку с пористым концом, погруженным ниже поверхности уксусной кислоты, до достижения заметного насыщения. К раствору добавляли хлорид медиЦ) (0,552 г, 5,58 ммоль). Введение диоксида серы продолжали до тех пор, пока желто-зеленая суспензия не становилась сине-зеленой. Большая часть твердых веществ растворялась за это время (15-20 мин). Смесь затем помещали на ледяную баню и охлаждали при перемешивании. Когда температура приближалась к 10°С, диазотированную реакционную смесь добавляли по порциям в течение 10 мин к раствору диоксида серы. Происходило существенное вспенивание после каждого добавления, и температура повышалась в процессе добавления, но не превышала 30°С. После того как была добавлена вся смесь диазониевой соли, смесь выливали в ледяную воду. Затем раствор распределяли между EtOAc (60 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта 3-нитро-5-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида (4,42 г, 9,16 ммоль, 41,0% выход) в виде желтого масла. Неочищенный продукт определяли при помощи ТСХ (PE/EtOAc=10:1, Rf=0,5): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,07 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
Стадия 2: Х-(2-(диметиламино)этил)-3-нитро-5-(трифторметил)бензолсульфонамид
К раствору 3-нитро-5-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорида (2 г, 6,91 ммоль) в DCM (15 мл) при перемешивании при 25°С добавляли Х,Х-диметилэтан-'1,2-диамин (0,913 г, 10,36 ммоль) одной порцией.
Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере N2 в течение 1 ч. ЖХМС анализ показал, что исходное вещество полностью израсходовано и раствор распределяли между DCM (60 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным
- 67 032030 солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (DCM/MeOH=20:1 до 10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (DCM/MeOH=10:1, R|=0,4), объединяли и концентрировали с получением №(2-(диметиламино)этил)-3-нитро-5-(трифторметил)бензолсульфонамида в виде желтого масла (1,200 г, 3,41 ммоль, 49,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 3,14-3,07 (м, 2Н), 2,91 (с, 1Н), 2,45-2,39 (м, 2Н), 2,15 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z: 342,1 (М+Н).
Стадия 3: 3-амино-№(2-(диметиламино)этил)-5-(трифторметил)бензолсульфонамид
К раствору №(2-(диметиламино)этил)-3-нитро-5-(трифторметил)бензолсульфонамида (1,2 г, 3,52 ммоль) в метаноле (20 мл) при перемешивании в атмосфере N2 добавляли Pd/C (10%, 0,374 г, 0,352 ммоль) одной порцией. Затем суспензию дегазировали в условиях вакуума и продували при помощи Н2 три раза. Смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н2 при 15 ф/дюйм2 (1,055 кг/см2) в течение 12 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтровальную лепешку промывали при помощи DCM (30 мл).
Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного продукта 3-амино№(2-(диметиламино)этил)-5-(трифторметил)бензолсульфонамида (1 г, 3,08 ммоль, 88,0% выход) в виде желтого масла: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,43 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,19 (шир.с, 2Н), 3,00 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,34 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,10 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z: 312,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 17. трет-Бутил (1-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)этил)карбамат
Стадия 1: 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)пропанамид
Смесь 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила (800 мг, 3,74 ммоль) в серной кислоте (8 мл, 150 ммоль) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли медленно в ледяную воду (20 мл) и подщелачивали при помощи избыточного количества раствора 50% NaOH. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл Х2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-(4амино-2-(трифторметил)фенил)пропанамида (700 мг, 2,86 ммоль, 77,0% выход). ТСХ (PE/EtOAc=1:1, R=0,5). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,89 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 3,90 (кв., J=7,2 Гц, 1н), 1,44 (д, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 233,0 (м+Н).
Стадия 2: 2-(4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пропанамид
К смеси 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)пропанамида (700 мг, 3,01 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли изобензофуран-1,3-дион (670 мг, 4,52 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали, добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл Х2). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (PE/EtOAc=5:1-2:1). Все фракции, содержащие продукт, по данным ТСХ (PE/EtOAc=2:1, R|=0,5), объединяли и концентрировали с получением 2-(4-(1,3диоксоизоиндолин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пропанамида в виде не совсем белого твердого вещества (900 мг, 2,434 ммоль, 81,0% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,03-7,96 (м, 2Н), 7,95-7,88 (м, 3H), 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,16 (кв., J=6,8 Гц, 1н), 1,58 (д, J=7,2 Гц, 3H); ESЖХМС m/z 363,0 (М+Н).
- 68 032030
Стадия 3: трет-бутил (1-(4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)этил)карбамат
К смеси 2-(4-( 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)пропанамида (900 мг, 2,484 ммоль) в трет-бутаноле (15 мл) добавляли [бис-(трифторацетокси)иод]бензол (1602 мг, 3,73 ммоль) по порциям. Смесь перемешивали при 85°С в течение 30 мин. К этой смеси добавляли пиридин (0,603 мл, 7,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч и затем концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (PE/EtOAc=5:1-2:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (PE/EtOAc=2:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением трет-бутил (1-(4-(1,3диоксоизоиндолин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)этил)карбамата в виде светло-желтого твердого вещества (660 мг, 1,291 ммоль, 52,0% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,97 (дд, J=3,2, 5,6 Гц, 2Н), 7,88 (дд, J=3,2, 5,6 Гц, 2Н), 7,80-7,78 (м, 2Н), 7,76-7,72 (м, 1Н), 5,15-5,08 (м, 1Н), 1,40 (с, 12Н); ES-ЖХМС m/z 457,0 (M+Na).
Стадия 4: трет-Бутил (1-(4-амино-2-(трифторметил)ф енил)этил)карбамат
К смеси трет-бутил (1-(4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)этил)карбамата (660 мг, 1,519 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли гидразин (0,281 мл, 7,60 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Затем смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (PE/EtOAc=1:1, Rf=0,6) с получением трет-бутил (1-(4-амино-2-(трифторметил)фенил) этил)карбамата в виде не совсем белого твердого вещества (400 мг, 1,052 ммоль, 69,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,31 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,93-6,92 (м, 1Н), 6,88-6,86 (м, 1Н), 5,00-4,99 (м, 1Н), 1,39-1,29 (м, 12Н) ES-ЖХМС m/z 327,1 (M+Na).
Промежуточное соединение 18. 4-(2-(Пирролидин-1-ил)этил)-3-(трифторметил)анилин
Стадия 1: 2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)уксусная кислота
К раствору 2-(2-(трифторметил)фенил)ацетонитрила (3 г, 16,20 ммоль) в H2SO4 (15 мл) при перемешивании при 0°С на ледяной бане медленно добавляли пероксонитрат калия (1,638 г, 16,20 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. ТСХ (РЕ/ЕА=2:1, Rf=0,35) анализ показал исчезновение исходного вещества, добавляли 15 г льда и смесь нагревали до 110°С в течение 15 ч. ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf=0,25) анализ показал исчезновение исходного вещества, и наблюдали образование желаемого продукта. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли по каплям 20 мл ледяной воды и перемешивали в течение 30 мин. Суспензию фильтровали через слой целита и фильтровальную лепешку промывали водой (10 мл х3), сушили в вакуме с получением чистого продукта 2-(4-нитро-2(трифторметил)фенил)уксусной кислоты (3,5 г, 13,35 ммоль, 82,0% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,52 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,47-8,44 (м, 1Н), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,98 (с, 2Н).
Стадия 2: 2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)-1 -(пирролидин-1-ил)этанон
К раствору 2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты (2,5 г, 10,03 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли пирролидин (1,070 г, 15,05 ммоль) одной порцией, затем добавляли по каплям 2,4,6трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (13 мл, 10,03 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Добавляли 40 мл ле
- 69 032030 дяной воды и смесь экстрагировали при помощи EtOAc (50 мл х2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), упаривали досуха с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (DCM/MeOH=20:1 до 15:1), с получением чистого продукта 2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона (2,189 г, 5,36 ммоль, 53,4% выход) в виде коричневого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,45-8,43 (м, 1Н), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 3,60 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,45 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,09-2,00 (м, 2Н), 1,96-1,89 (м, 2Н); ES-ЖХМС: m/z 303,1 (М+Н).
Стадия 3: 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-1 -(пирролидин-1-ил)этанон
К раствору 2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона (2,19 г, 7,25 ммоль) в метаноле (15 мл) при перемешивании в атмосфере N2 добавляли Pd/C (10%, 0,077 г, 0,725 ммоль) одной порцией. Затем суспензию дегазировали в условиях вакуума и продували при помощи Н2 три раза. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 при 15 ф/дюйм2 (1,055 кг/см2) при 18°С в течение 12 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества, реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтровальную лепешку промывали при помощи МеОН. Объединенные фильтраты концентрировали досуха с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=3:1 до 1:1), с получением чистого продукта 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-1(пирролидин-1-ил)этанона (1,44 г, 4,97 ммоль, 68,6% выход) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,80-6,77 (м, 1Н), 3,80 (шир.с, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 3,51 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,41 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,99-1,91 (м, 2Н), 1,90-1,81 (м, 2Н); ES-ЖХМС: m/z
273,1 (М+Н).
Стадия 4: 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-3-(трифторметил)анилин
К раствору 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-1-(пирролидин-1-ил)этанона (1,44 г, 5,29 ммоль) в тетрагидрофуране (THF) (15 мл) добавляли ВЩ-DMS (3,01 мл, 31,7 ммоль) по порциям. Затем смесь перемешивали при 18°С в течение 12 ч. После того как ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества, смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. Затем добавляли по каплям 2 мл МеОН для гашения смеси. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM (60 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-3-(трифторметил)анилина в виде желтого твердого вещества (1,2 г, 4,04 ммоль, 76,0% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,17 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,79 (дд, J=1,8, 8,2 Гц, 1Н), 3,79 (шир.с, 2Н), 3,36-3,24 (м, 2Н), 3,23-3,14 (м, 2Н), 2,932,84 (м, 2Н), 2,82-2,71 (м, 2Н), 2,26-2,13 (м, 2Н), 1,91 (т, J=7,2 Гц, 2Н); ES-ЖХМС: m/z 271,0 (М+ВН3),
259,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 19. 2-Хлорпиримидин-5-амин
К раствору 2-хлор-5-нитропиримидина (5 г, 31,3 ммоль) и цинка (20,49 г, 313 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляли хлорид аммония (16,77 г, 313 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После того как ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества, смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (РЕ/ЕА=3/1 до 1/1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=1/1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением 2-хлорпиримидин-5-амина в виде желтого твердого вещества (1 г, 7,72 ммоль, 24,63% выход): 1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,04 (с, 2Н); ES-ЖХМС m/z 130,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 20. 4-((4-Этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)анилин
Стадия 1: 1-этил-4-(5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин
- 70 032030
Раствор 5-фтор-2-(трифторметил)бензальдегида (2 г, 10,41 ммоль) и 1-этилпиперазина (1,783 г, 15,62 ммоль) в DCM (60 мл) перемешивали при 20°С. Через 2 ч добавляли триацетоксиборогидрид натрия (6,62 г, 31,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение ночи. После того как ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества, смесь растворяли в Н2О (30 мл) и доводили до рН 8 при помощи водного раствора NaHCO3. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4.
После фильтрования фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH=0 до 20:1) с получением 1-этил-4-(5-фтор-2(трифторметил)бензил)пиперазина в виде желтого масла (3 г, 8,74 ммоль, 84% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,77 (дд, J=8,8, 5,2 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=10,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,21 (дт, J=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 3,24 (шир.с, 4Н), 3,13 (кв., J=7,6 Гц, 2Н), 2,77 (шир.с, 4Н), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3н); ES-ЖХМС m/z: 291,1 (м+Н).
Стадия 2: 1 -этил-4-(5 -фтор-4-нитро-2-(трифторметил )бензил)пи перазин
К раствору 1-этил-4-(5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазина (3 г, 10,33 ммоль) в серной кислоте (6 мл, 113 ммоль) добавляли азотную кислоту (0,716 г, 11,37 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. После того как ТСХ анализ (РЕ/ЕА=10:1) показал исчезновение исходного вещества, смесь доводили до рН 8 при помощи водного раствора NaOH и экстрагировали при помощи ЕА (50 мл х2). Органический слой промывали Н2О (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 1-этил-4-(5-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)бензил)пиперазина в виде желтого масла (2,2 г, 6,56 ммоль, 63,5% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 2,60-2,47 (м, 10Н), 1,14-1,10 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z
336,1 (М+Н)
Стадия 3: 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(т рифторметил)анилин
К раствору 1-этил-4-(5-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)бензил)пиперазина (2,2 г, 6,56 ммоль) и цинка (4,29 г, 65,6 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли хлорид аммония (3,51 г, 65,6 ммоль) по порциям. Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. После того как ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества, смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза А: вода с 0,05% NH3-H2O раствором/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 80 мл/мин/детекция: УФ 220 нм/254 нм/колонка: Phenomenex Gemini C18 250x50 мм, 10 мкм/температура колонки: комнатная температура/описание профиля градиента: 40-70 (В%)), с получением 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)анилина в виде желтого твердого вещества (0,7 г, 2,265 ммоль, 34,5% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,31 (д, J=12,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 2,74-2,15 (м, 10Н), 1,10 (т, J=7,3 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z: 306,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 21. 2-(6-((4-Метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-карбоновая кислота
о
Стадия 1: 2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)пиридин
- 71 032030
О
К смеси 2-метоксиэтанола (5,62 г, 73,8 ммоль) в THF (100 мл), охлажденной до 0°С, добавляли 60% NaH (2,95 г, 73,8 ммоль) по порциям, с последующим добавлением 2-хлор-4-нитропиридина (9 г, 56,8 ммоль). Всю полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 10 ч. Смесь концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (PE/EtOAc=8:12:1). Все фракции, содержащие продукт, по данным ТСХ (PE/EtOAc=5:1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением 2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)пиридина в виде желтого масла (11 г, 55,7 ммоль, 98,0% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 6,87-6,72 (м, 2Н), 4,19-4,08 (м, 2Н), 3,773,67 (м, 2Н), 3,41 (с, 3H); ЖХМС (m/z) 188,1 (М+Н).
Стадия 2: 5-бром-2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)пиридин.
О
К раствору 2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)пиридина (11 г, 58,6 ммоль) и H2SO4 (100 мл, 1876 ммоль) добавляли NBS (11,48 г, 64,5 ммоль). Затем смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в холодную воду (500 мл), нейтрализовали при помощи 2 моль/л NaOH до рН 7,5. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (200 мл х3). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (5% EtOAc:95% петролейного эфира, колонка с 100 г диоксида кремния). Все фракции, содержащие продукт, по данным ТСХ (EtOAc:петролейного эфира=1:5, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 5-бром-2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)пиридина в виде желтого масла (6,9 г, 23,30 ммоль, 39,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,27-4,18 (м, 2Н), 3,83-3,76 (м, 2Н), 3,45 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 266,0, 268,0 (М+Н).
Стадия 3: 5-бром-2-((4-метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридин
К смеси 5-бром-2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)пиридина (4,0 г, 15,01 ммоль), 18-краун-6 (0,198 г, 0,750 ммоль) и (4-метоксифенил)метанола (2,488 г, 18,01 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли KOH (2,53 г, 45,0 ммоль). Всю полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (10% EtOAc: 90% петролейного эфира, колонка с 50 г диоксида кремния). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (EtOAc:петролейный эфир=1:5, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 5-бром-2-((4-метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридина (5,0 г, 12,22 ммоль, 81,0% выход) в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1Н), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,27 (с, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 4,20-4,12 (м, 2Н), 3,82 (с, 3H), 3,80 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 3,48 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z: 368,1, 370,1 (М+Н).
Стадия 4: 2-((4-метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
- 72 032030
К смеси 5-бром-2-((4-метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридина (2 г, 5,43 ммоль) в THF (30 мл) медленно добавляли BuLi (3,26 мл, 2,5N, 8,15 ммоль) при -78°С в атмосфере азота; смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч. Затем к смеси добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (1,213 г, 6,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали с получением остатка, который экстрагировали при помощи DCM (30 мл x2). Органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-((4-метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде желтого твердого вещества (2,5 г, 2,71 ммоль, 49,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,34 (д, J=8,4 Гц, 3H), 6,92-6,88 (м, 3H), 5,25-5,22 (м, 2Н), 4,14-4,10 (м, 2Н), 3,77 (с, 3H), 3,48-3,43 (м, 2Н), 3,41-3,38 (м, 3H), 1,35-1,29 (м, 12Н); ЖХМС (m/z): 416,1 (М+Н).
Стадия 5: этил 2-(6-((4-метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилат
Суспензию 2-((4-метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (2 г, 4,82 ммоль), PdCl2(dppf) (0,176 г, 0,241 ммоль), этил 2-хлор-4метилпиримидин-5-карбоксилата (1,159 г, 5,78 ммоль), K2CO3 (4,82 мл, 9,63 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере N2. Смесь концентрировали с получением остатка, который экстрагировали при помощи DCM (40 мл x2). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали и очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (10% EtOAc: 90% петролейного эфира, колонка с 20 г диоксида кремния). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (EtOAc:петролейный эфир=1:5, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением этил 2-(6-((4метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метил-пиримидин-5-карбоксилата в виде белого твердого вещества (1,1 г, 1,941 ммоль, 40,3% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,18-9,13 (м, 1Н), 8,50-8,44 (м, 1Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,95-6,89 (м, 2Н), 6,56-6,51 (м, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 4,474,36 (м, 3H), 4,25-4,17 (м, 2Н), 3,81-3,77 (м, 3H), 3,76-3,71 (м, 2Н), 3,34 (с, 3H), 2,85 (с, 2Н), 1,45-1,40 (м, 3H); ЖХМС (m/z) 454,1 (М+Н).
Стадия 6: 2-(6-((4-метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5карбоновая кислота
Суспензию этил 2-(6-((4-метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилата (1,1 г, 2,426 ммоль), гидроксида лития, Н2О (0,305 г, 7,28 ммоль) в THF (15 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали с получением остатка. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini C18 250x50 10 мкм; подвижная фаза: 0,05% аммиака-ACN; градиент: В от 12 до 42 в течение 30 мин; скорость потока: 90 мл/мин; длина волны: 220/254 нм) и лиофилизировали с получением 2-(6-((4-метоксибензил)окси)-4-(2- 73 032030 метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (800 мг, 1,692 ммоль, 69,8% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,93-8,86 (м, 1Н), 8,35-8,27 (м, 1Н),
7,39 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,94-6,85 (м, 2Н), 6,51 (с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,23-4,18 (м, 2Н), 3,81-3,77 (м, 3Н), 3,723,68 (м, 2Н), 3,31 (шир.с, 3H), 2,78-2,74 (м, 3H); ЖХМС (m/z): 426,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 22. 2-Фтор-4-((4-метилпи перазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)анилин
Стадия 1: 1-(5-фтор-2-(трифторметил)бензил)-4-метилпиперазин
Раствор 5-фтор-2-(трифторметил)бензальдегида (4 г, 20,82 ммоль) и 1-метилпиперазина (3,13 г, 31,2 ммоль) в DCM (150 мл) перемешивали при 25°С. Через 2 ч добавляли цианоборогидрид натрия (3,93 г, 62,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь промывали при помощи Н2О (80 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (DCM до DCM/MeOH=20/1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (DCM/MeOH=20/1, Rf=0,4), объединяли и концентрировали с получением 1-(5-фтор-2-(трифторметил)бензил)-4метилпиперазина в виде желтого масла (2,41 г, 37% выход): 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d^ d=7,73 (дд, J=8,4, 5,6 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 7,17 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 2,55 (шир.с, 8Н), 2,32 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z: 277,2 (М+Н).
Стадия 2: 1-(5-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)бензил)-4-метилпиперазин
К раствору 1-(5-фтор-2-(трифторметил)бензил)-4-метилпиперазина (3 г, 10,86 ммоль) в серной кислоте (20 мл) добавляли азотную кислоту (0,728 мл, 16,29 ммоль) по каплям. Полученную смесь перемешивали при 6°С в течение 16 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь выливали в ледяную воду и доводили до рН 8 при помощи водного раствора NaOH. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (50 мл х2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 1-(5-фтор-4-нитро-2(трифторметил)бензил)-4-метилпиперазина в виде коричневого твердого вещества (3,3 г, 9,76 ммоль, 90% выход): 1H ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 8,41 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 2,78 (шир.с, 4Н), 2,62 (шир.с, 4Н), 2,48 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z: 322,1 (М+Н).
Стадия 3: 2-фтор-4-((4-метилпиперазин-1 -ил)метил)-5-(трифторметил)анилин
Раствор 1-(5-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)бензил)-4-метилпиперазина (3,3 г, 10,27 ммоль) и 10% Pd/C (0,4 г, 0,376 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч в атмосфере Н2. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH=50:1 до 20:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением 2-фтор-4-((4-метилпиперазин1-ил)метил)-5-(трифторметил)анилина в виде коричневого твердого вещества (1,4 г, 4,09 ммоль, 39,8% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 7,31 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 2,53 (шир.с, 8Н), 2,32-2,29 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 292,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 23. 2-((4-Метоксибензил)окси)-3-(2-метоксиэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
Стадия 1: 5-бром-2-хлорпиридин-3-ол
- 74 032030
Смесь 5-бром-2-хлор-3-метоксипиридина (36 г, 162 ммоль) в бромисто-водородной кислоте (200 мл, 3683 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 48 ч. Затем смесь концентрировали, подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали при помощи EtOAc (600 мл х2). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (PE/EtOAc=1:0-2:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (PE/EtOAc=2:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 5-бром-2-хлорпиридин-3-ола в виде светло-желтого масла (21 г, 86 ммоль, 52,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ 7,96 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=2,4 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 208,0, 210,0 (М+Н).
Стадия 2: 5-бром-2-хлор-3-(2-метоксиэтокси)пиридин
Раствор 5-бром-2-хлорпиридин-3-ола (5 г, 23,99 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтана (5,00 г, 36,0 ммоль) и K2CO3 (6,63 г, 48,0 ммоль) в DMF (15 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч в атмосфере N2. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (РЕ до РЕ/ЕА=5/1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5/1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением 5-бром-2-хлор-3-(2-метоксиэтокси)пиридина в виде белого твердого вещества (5 г, 18,39 ммоль, 77% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,07 (с, 1Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 4,21-4,18 (м, 2Н), 3,82-3,80 (м, 2Н), 3,47 (д, J=3,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 265,9, 267,9 (М+Н).
Стадия 3: 5-бром-2-((4-метоксибензил)окси)-3 -(2-метоксиэтокси)пиридин
К раствору 5-бром-2-хлор-3-(2-метоксиэтокси)пиридина (5,3 г, 19,89 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 60% NaH (1,193 г, 29,8 ммоль) при 0°С. Через 0,5 ч добавляли (4-метоксифенил)метанол (3,30 г, 23,86 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между ЕА (60 мл) и водой (40 мл), экстрагировали при помощи EtOAc (60 мл х2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (РЕ/ЕА=10:1 до 5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением 5-бром-2-((4-метоксибензил)окси)-3(2-метоксиэтокси)пиридина в виде желтого твердого вещества (4,3 г, 11,09 ммоль, 55,8% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ 7,76 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 4,14-4,12 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 3,74-3,71 (м, 2Н), 3,38 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 368,0, 370,0 (М+Н).
Стадия 4: 2-((4-метоксибензил)окси)-3-(2-метоксиэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
Раствор 5-бром-2-((4-метоксибензил)окси)-3-(2-метоксиэтокси)пиридина (3 г, 8,15 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,276 г, 8,96 ммоль), PdCl2(dppf) (0,596 г, 0,815 ммоль) и ацетата калия (1,599 г, 16,29 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 90°С в течение 2 ч в атмосфере N2. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (РЕ/ЕА=10:1 до 5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5/1, Rf=0,45), объединяли и концентрировали с получением 2-((4-метоксибензил)окси)-3-(2-метоксиэтокси)-
5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде бледно-желтого твердого вещества (3,6 г, 7,80 ммоль, 96% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ 8,03 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 4,13-4,10 (м, 2Н), 3,77 (с, 3H), 3,73-3,70 (м, 2Н), 3,37 (с, 3H), 1,33
- 75 032030 (с, 12Н); ES-ЖХМС m/z 296,2 (М+Н-РМВ).
Промежуточное соединение 24. 4-((Диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)анилин
Стадия 1: 1-(5-фтор-2-(трифторметил)фенил)-Х,Х-диметилметанамин
Смесь 2-(бромметил)-4-фтор-1-(трифторметил)бензола (0,5 г, 1,945 ммоль), диметиламин гидрохлорида (0,190 г, 2,334 ммоль), Et3N (0,597 мл, 4,28 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали в течение ночи. Затем смесь концентрировали с получением остатка, который экстрагировали при помощи DCM (20 мл х2), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 1-(5-фтор-2-(трифторметил)фенил)-Х,№диметилметанамина (400 мг, 1,808 ммоль, 93% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,71-7,75 (м, 1Н), 7,55-7,58 (м, 1Н), 7,15-7,19 (м, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 2,29 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 222 (М+Н).
Стадия 2: 1-(5-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)фенил)-Х,Х-диметилметанамин
К смеси 1-(5-фтор-2-(трифторметил)фенил)-ЫХ-диметилметанамина (100 мг, 0,452 ммоль) в H2SO4 (24,10 мкл, 0,452 ммоль) добавляли азотную кислоту (28,5 мг, 0,452 ммоль) при 0°С по каплям. Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем выливали в смесь лед/вода. Смесь доводили рН 9 насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали при помощи DCM (20 мл х2), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 1-(5-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)фенил)-Х,№диметилметанамина (100 мг, 0,376 ммоль, 83% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,62-7,64 (м, 1Н), 7,12-7,15 (м, 1Н), 2,89 (с, 2Н), 1,52 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 267 (М+Н).
Стадия 3: 4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)анилин
К смеси 1- (5-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)фенил)-ЫХ-диметилметанамина (4,6 г, 17,28 ммоль) и цинка (11,30 г, 173 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли NH4Cl (9,24 г, 173 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч при 15°С. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка, который распределяли между DCM (100 мл) и Н2О (50 Органические экстракты промывали насыщенным фильтровали и концентрировали с получением 3,5 г мл), экстрагировали при помощи DCM (100 мл х2). солевым раствором (50 мл), сушили над Na2SO4, неочищенного продукта. После очистки препаратив ной ВЭЖХ (оборудование: DC/колонка:Gemini C18 150x25 мм х10 мкм/подвижная фаза А: вода(вода+0,1% HCl)/подвижная фаза В: ацетонитрил/градиент:43-63 В%)/скорость потока: 25 мл/мин/время анализа: 15 мин) с получением 4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)анилина дигидрохлорида в виде не совсем белого твердого вещества (560,65 мг, 1,814 ммоль, 10,5% выход): 1Н
ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 7,42 (д, J=11,6 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,34 (с, 2Н), 2,88 (с, 6Н); ESЖХМС m/z 237,1 (М+Н).
Промежуточное соединение 25. трет-Бутил (1-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропан-2ил)карбамат
Стадия 1: этил 2,2-диметил-3-(2-(трифторметил)фенил)пропаноат
К смеси этилизобутирата (37,9 г, 326 ммоль) в THF (1 л), охлажденной до -30°С, добавляли LDA (188 мл, 377 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при -30°С в течение 1 ч. К смеси добавляли раствор 1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензола (60 г, 251 ммоль) в THF (150 мл) при -30°С. Всю полученную
- 76 032030 смесь перемешивали при -30°С в течение 1 ч и затем перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь гасили при помощи NH4Cl (воды., 200 мл). Смесь добавляли к Н2О (200 мл) и экстрагировали при помощи
EtOAc (800 мл х3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (800 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (PE/EtOAc=200:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (PE/EtOAc=10:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением этил 2,2-диметил-3-(2(трифторметил)фенил)пропаноата в виде светло-желтого твердого вещества (57,5 г, 83,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,46-7,38 (м, 1Н), 7,29 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 4,17 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 3,14 (с, 2Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,17 (с, 6Н).
Стадия 2: этил 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаноат
О
К раствору этил 2,2-диметил-3-(2-(трифторметил)фенил)пропаноата (115 г, 419,1 ммоль) в H2SO4 (500 мл), охлажденномц до 0°С, добавляли KNO3 (44,4 г, 440,8 ммоль) по порциям. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь выливали в ледяную воду (1,5 л) и экстрагировали при помощи EtOAc (1 л х3). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором Na2CO3 (1 л х3), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением этил 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаноата в виде коричневого масла (120 г, 376,1 ммоль, 89,5% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,53 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,29 (дд, J=2,0, 8,5 Гц, 1н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,20 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 3,25 (с, 2н), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,24-1,17 (м, 6Н); ES-ЖХМС m/z: 320 (М+Н).
Стадия 3: 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фе нил)пропановая кислота
О
К раствору этил 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаноата (20 г, 62,6 ммоль) в
THF (60 мл) добавляли NaOH (39,2 мл, 313 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Затем
THF удаляли. рН смеси доводили при помощи концентрированной HCl до рН 1-2. Смесь экстрагировали при помощи DCM (30 мл х3). Органические фазы промывали водой (20 мл х2) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель=20 г) (от PE/EtOAc=10:1 до PE/EtOAc=1:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (PE/EtOAc=1:1, Rf=0,3), объединяли и концентрировали с получением 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты в виде желтого твердого вещества (16,04 г, 52,3 ммоль, 84% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,41-8,26 (м, 1Н), 7,70-7,54 (м, 1Н), 3,29 (с, 2Н), 1,28 (с, 6Н).
Стадия 4: 2-метил-1-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропан-2-амин
Et3N (8,21 мл, 58,9 ммоль) добавляли к раствору 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты (16,04 г, 55,1 ммоль) в толуоле (160 мл). Дифенилфосфоразидат (16,22 г, 58,9 ммоль) добавляли при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь перемешивали при 20°С еще в течение 1 ч и затем смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Раствор охлаждали и промывали водой (3х50 мл) и толуольную фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и упаривали в вакуме. Добавляли смесь 15% хлористо-водородной кислоты (36 мл) и уксусной кислоты (36 мл) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь распределяли между EtOAc (30 мл) и водой (40 мл). Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc (3х20 мл). Водный слой затем доводили при помощи 2N NaOH до рН 9 и экстрагировали при помощи EtOAc (3х30 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакуме с получением 2-метил-1-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропан-2-амина в виде желтого масла (8 г, 27,5 ммоль, 49,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,55 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,33 (дд, J=1,8, 8,4 Гц, 1Н), 8,03-7,86 (м, 1Н), 3,00 (с, 2Н), 1,18 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 263,4 (М+Н).
Стадия 5: трет-бутил (2-метил-1-(4-нитро-2-(трифторм етил)фенил)пропан-2-ил)карбамат
К раствору 2-метил-1-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропан-2-амина (6 г, 22,88 ммоль) в THF
- 77 032030 (60 мл) добавляли гидроксид натрия (22,88 мл, 45,8 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (5,99 г, 27,5 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Затем раствор распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (40 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (2-метил-1-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропан-2ил)карбамата (6,675 г, 16,12 ммоль, 70,5% выход). ТСХ (PE/EtOAc=5:1, Rf=0,6): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (с, 1Н), 8,39-8,25 (м, 1Н), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,40 (шир.с, 2Н), 1,51 (с, 9Н), 1,25 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 307,3 (M-t-Bu+H).
Стадия 6: трет-бутил (1-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропан-2-ил)карбамат
К суспензии трет-бутил (2-метил-1-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропан-2-ил)карбамата (6,675 г, 18,42 ммоль) в метаноле (60 мл) добавляли палладий на углероде (10% в воде, 0,196 г, 1,842 ммоль). Смесь гидрировали в атмосфере Н2 (15 ф/дюйм2 (1,055 кг/см2)) при 20°С в течение 5 ч. Затем раствор фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (1-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2метилпропан-2-ил)карбамата в виде желтого масла (4,5 г, 8,53 ммоль, 46,3% выход): ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Ri=0,4); 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,78 (с, 1Н), 7,51 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,34 (с, 2Н), 1,52 (с, 9Н), 1,18 (шир.с, 6Н).
Промежуточное соединение 26. 3-Амино-Х-(2-(диметиламино)этил)-5-(трифторметил)бензамид
Стадия 1: 3-нитро-5-(трифторметил)бензойная кислота
К смеси 3-(трифторметил)бензойной кислоты (5 г, 26,3 ммоль) в серной кислоте (50 мл, 938 ммоль) добавляли азотную кислоту (3,53 мл, 79 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и нагревали до 90°С в течение 1 ч. Затем смесь добавляли к ледяной воде по каплям. Смесь затем фильтровали с получением 3-нитро-5-(трифторметил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (5 г, 20,20 ммоль, 77% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-дд) δ 8,99 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
Стадия 2: №(2-(диметиламино)этил)-3 -нитро-5 -(трифторметил)бензамид
К смеси 3-нитро-5-(трифторметил)бензойной кислоты (500 мг, 2,12 7 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли Ух'-диметилэтан-1,2-диамин (0,112 мл, 2,339 ммоль), HATU (970 мг, 2,55 ммоль) и DIEA (0,557 мл, 3,19 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (20 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением №(2-(диметиламино)этил)-3-нитро-5(трифторметил)бензамида (400 мг, 1,114 ммоль, 52,4% выход). ТСХ (DCM/MeOH=15:1, Rf = 0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-д4) δ 8,98 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 3,57 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 2,60 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 2,34-2,29 (м, 6Н); ES-ЖХМС m/z 306,1 (М+Н).
Стадия 3: 3-амино-№(2-(диметиламино)этил)-5-(трифторметил)бензамид
К смеси №(2-(диметиламино)этил)-3-нитро-5-(трифторметил)бензамида (400 мг, 1,310 ммоль) в ме- 78 032030 таноле (20 мл) добавляли Pd/C (10%, 40 мг). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч в атмосфере водорода. Затем смесь фильтровали и концентрировали с получением 3-амино-Х-(2(диметиламино)этил)-5-(трифторметил)бензамида (300 мг, 0,926 ммоль, 70,7% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,2): 1H ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ 7,28 (д, J=10,8 Гц, 2H), 7,03 (с, 1Н), 3,50 (т,
J=6,7 Гц, 2Н), 2,55 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,30 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 276,1 (М+Н).
Получение соединений по настоящему изобретению
Пример 1. 1-(2-Фтор-4-(7-оксо-6,7-дигидрофуро[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-
3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина н
Стадия 1: (3-фтор-4-(3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)бороновая кислота
ОН
К смеси 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (6 г, 11,76 ммоль), NH4OAc (2,72 г, 35,3 ммоль) в ацетоне (50 мл) и воде (50 мл) добавляли NaIO4 (7,54 г, 35,3 ммоль). Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Затем смесь концентрировали с получением остатка, который экстрагировали при помощи DCM (20 мл х2). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением (3-фтор-4-(3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил) фенил)уреидо)фенил)бороновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (4,5 г, 9,32 ммоль, 79% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12-8,08 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,57-7,44 (шир., 3H), 6,65-6,63 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,93-4,91 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,66-4,64 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 1,74 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 429,1 (М+Н).
Стадия 2: (Е)-3-(фуран-3-ил)акриловая кислота
О
К суспензии фуран-3-карбальдегида (2,3 г, 23,94 ммоль) в пиридине (15 мл) добавляли малоновую кислоту (2,74 г, 26,3 ммоль). Добавляли пиперидин (0,204 г, 2,394 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Затем раствор выливали в воду (10 мл) и подкисляли при помощи 6М HCl. Полученный раствор разбавляли при помощи ЕА. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Получали (Е)-3-(фуран-3-ил)акриловую кислоту (2,49 г, 18,03 ммоль, 75% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,81 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,55-7,52 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,20-6,16 (д, J=15,6 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 139,0 (М+Н).
Стадия 3: (Е)-3-(фуран-3-ил)акрилоилазид
О
К раствору (Е)-3-(фуран-3-ил)акриловой кислоты (2,49 г, 18,03 ммоль) в THF (10 мл) добавляли Et3N (2,189 г, 21,63 ммоль). Добавляли DPPA (5,46 г, 19,83 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Затем раствор распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток промывали при помощи МеОН и фильтровали с получением (Е)-3-(фуран-3ил)акрилоилазида в виде светло-желтого твердого вещества (3,46 г, 21,21 ммоль, 118% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 4,16 (с, 3H); 1Н ЯМР (400 МГц, CD3Cl) δ 7,69 (с, 1Н), 7,657,61 (д, J=16 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1н), 6,58 (с, 1Н), 6,15-6,11 (д, J =16 Гц, 1Н).
Стадия 4: фуро[2,3-c]пиридин-7(6H)-он
- 79 032030
К раствору (Е)-3-(фуран-3-ил)акрилоилазида (3,46 г, 21,21 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (31,2 г, 212 ммоль) добавляли I2 (0,022 г, 0,085 ммоль). Смесь перемешивали при 180°С в течение 2 часов. Затем раствор концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=1:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf 0,5), объединяли и концентрировали с получением фуро[2,3-c]пиридин-7(6H)-она в виде светло-желтого твердого вещества (765 мг, 5,66 ммоль, 26,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,96-7,95 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,20-7,18 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 6,84-6,83 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,70-6,68 (д, J=6,8 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 241 (М+Н).
Стадия 5: 4-бромфуро[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он
О
Вг
К раствору фуро[2,3-c]пиридин-7(6H)-она (20 мг, 0,148 ммоль) в АсОН (5 мл) добавляли Br2 (7,63 мкл, 0,148 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 часов. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Получали 4-бромфуро[2,3-c]пиридин-7(6H)-он (16 мг, 0,075 ммоль, 50,5% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6): ESЖХМС m/z 214,9-215,9 (М+Н).
Стадия 6: 1-(2-фтор-4-(7-оксо-6,7-дигидрофуро[2,3-Д пиридин-4-ил)фенил)-3 -(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Суспензию (3 -фтор-4-(3 -(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3 -(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)бороновой кислоты (100 мг, 0,234 ммоль) в 1,4-диоксане (1,8 мл) и воде (0,600 мл) добавляли к раствору 4бромфуро[2,3-Дпиридин-7(6Н)-она (50 мг, 0,234 ммоль) в 1,4-диоксане (1,8 мл) и воде (0,600 мл). Добавляли PdCl2(dppf) (17,09 мг, 0,023 ммоль) и Cs2CO3 (190 мг, 0,584 ммоль) и смесь перемешивали при 110°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением 1-(2-фтор-4-(7-оксо-6,7-дигидрофуро[2,3-Дпиридин-
4-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде желтого твердого вещества (16,89 мг, 0,033 ммоль, 13,97% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,22-8,20 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,56-7,53(м, 1Н), 7,38-7,33 (м, 3H), 7,03 (с, 1Н), 6,63-6,61 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,90-4,88 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,64-4,62 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 1,72 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 518,1 (М+Н).
Пример 2. 1-(4-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(4-метил-1Hимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин
- 80 032030
К раствору 4-бром-2-фторанилина (40 г, 211 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (64,1 г, 253 ммоль) и KOAc (41,3 г, 421 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(dppf) (7,70 г, 10,53 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме с получением 2-фтор-
4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (44 г, 158 ммоль, 74,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46-7,40 (м, 2Н), 6,75-6,71 (м, 1Н), 1,30 (с, J=3,6 Гц, 12Н); ES-ЖХМС m/z 238,1 (М+Н).
Стадия 2: 4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пириди н-3-ил)-2-фторанилин
К смеси 5-бром-3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридина (5 г, 14,78 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (10,0 мл) добавляли 5-бром-3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридин (5 г, 14,78 ммоль), Cs2CO3 (9,63 г, 29,6 ммоль) и PdCl2(dppf) (1,082 г, 1,478 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере N2 при 110°С в течение 16 ч. Затем реакционный остаток фильтровали и фильтрат концентрировали, смесь очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=8/1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=8/1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 4-(5-этокси-
6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторанилина в виде белого твердого вещества (4 г, 9,77 ммоль, 66,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,34 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 7,17-7,14 (м, 1Н), 6,92-6,89 (м, 3H), 5,33 (с, 2н), 4,15-4,09 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 369,1 (М+Н).
Стадия 3: 3-этокси-5-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-2-((4-метоксибензил)окси)пиридин
Суспензию 4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторанилина (197 мг, 0,535 ммоль) в THF (10 мл) добавляли к раствору трифосгена (71,4 мг, 0,241 ммоль) в THF (10 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 5 мин. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры. Затем раствор концентрировали. Получали 3-этокси-5-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-2-((4-метоксибензил)окси) пиридин (200 мг, 0,507 ммоль, 95% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=5/1, R=0,5): ES-ЖХМС m/z 307,1 (М-87Н).
Стадия 4:1-(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(4-метил-Шимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина
Суспензию 3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)анилина (129 мг, 0,535 ммоль) в THF (10 мл) добавляли к раствору 3-этокси-5-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-2-((4-метоксибензил)окси)пиридина (212 мг, 0,535 ммоль) в THF (10 мл). Добавляли Et3N (0,186 мл, 1,337 ммоль) и DMAP (6,53 мг, 0,053 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 10 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20/1, Rf=0,4) с получением 1 -(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3 -ил)-2-фторфенил)-3 -(3-(4-метил-1 Hимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (80 мг, 0,126 ммоль, 23,53% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,22 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,49-7,37 (м, 6Н), 6,90-6,88 (м, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 4,14-4,12 (м, 2н), 3,78 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 1,42-1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 636,0 (М+Н).
Стадия 5: 1-(4-(5 -этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-2-фторфенил)-3-(3 -(4-метил-1 Hимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина
- 81 032030
Η
Суспензию 1-(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(4-метил1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил) фенил) мочевины (80 мг, 0,12 6 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли к раствору Pd/C (26,8 мг, 0,252 ммоль) (10%) в МеОН (10 мл). Смесь гидрировали в атмосфере Н2 при 26°С в течение 10 ч. Затем раствор фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, щелочные условия) с получением 1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (14,40 мг, 0,028 ммоль, 22,20% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10/1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (с, 1Н), 8,11-8,10 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,36-7,35(м, 3H), 7,27 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 4,13-4,11 (м, 2Н), 2,26 (с, 3H), 1,48-1,44 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 516,1 (М+Н).
Пример 3. 1-(4-Этокси-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-4-(1-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Нциклопента[с]пиридин-4-ил)фенил)мочевина
Н
Стадия 1: этил 2-(2-этокси-2-оксоэтил)циклопент-1 -ен карбоксилат
Смесь этил 2-(трифенилфосфоранилиден)ацетата (89 г, 256 ммоль), этил 2-оксоциклопентанкарбоксилата (40 г, 256 ммоль) в толуоле (300 мл) перемешивали при 120°С в течение 34 ч. Растворитель затем удаляли и остаток экстрагировали при помощи ЕА (2x200 мл), объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (40 мл) и сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали, остаток очищали колоночной хроматографией (РЕ:ЕА=20:1) с получением этил 2-(2-этокси-2-оксоэтил)циклопент-1-енкарбоксилата в виде желтого масла (15 г, 23% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,13 (м, 4Н), 3,66 (с, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 2,29 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,28 (м, 8Н); ES-ЖХМС m/z 227,1 (М+Н).
Стадия 2: этил 1-оксо-1,5,6,7-тетрагидроциклопента[с]пиран-4-карбоксилат
Смесь этил 2-(2-этокси-2-оксоэтил)циклопент-1-енкарбоксилата (7,5 г, 33,1 ммоль), 1, 1-диметоксиN,N-диметилметанамина (3,95 г, 33,1 ммоль) в DMF (50 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч, растворитель удаляли и остаток очищали колоночной хроматографией (РЕ:ЕА=5:1) с получением 1-оксо1,5,6,7-тетрагидроциклопента[с]пиран-4-карбоксилата в виде желтого масла (1,2 г, 10,61% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 4,18 (м, 5Н), 1,88 (м, 2Н), 1,21 (м, 5Н); ES-ЖХМС m/z 209,1 (М+Н).
Стадия 3: 2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[с]пиридин-1-он
Смесь этил 1-оксо-1,5,6,7-тетрагидроциклопента[с]пиран-4-карбоксилата (200 мг, 0,961 ммоль), аммиака (0,208 мл, 9,61 ммоль) в EtOH (1 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч, растворитель концентрировали и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM:MeOH=10:1) с получением 2,5,6,7тетрагидро-1Н-циклопента[с]пиридин-1-она (23 мг, 16,67% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,25 (д,
- 82 032030
J=7,6 Гц, 1Н), 6,40 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 2,9-2,72 (м, 4Н), 2,06 (м, 2Н); ES-ЖХМС m/z 136,1 (М+Н).
Стадия 4: 4-бром-2,5,6,7-тетрагидро-'1Н-циклопента[с]пиридин-'1-он н
o^N т χ \/^Br
Смесь 2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[с]пиридин-1-она (34 мг, 0,252 ммоль), брома (0,016 мл, 0,302 ммоль) в АсОН (2 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Образовывалось коричневое твердое вещество, и растворитель удаляли и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM:MeOH=40:1) с получением 4-бром-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[с]пиридин-1-она в виде коричневого твердого вещества (50 мг, 91% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,48 (с, 1Н), 2,94 (м, 4Н), 2,15 (м, 2Н); ES-ЖХМС m/z 215,9 (М+2Н).
Стадия 5: 4-(4-амино-3-фторфенил )-2,5,6,7-тетрагидро -1Н-циклопента[с]пиридин-1-он
Н
Смесь 4-бром-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[с]пиридин-1-она (20 мг, 0,093 ммоль), 2-фтор-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (22,15 мг, 0,093 ммоль), PdCl2(dppf) (6,84 мг, 9,34 мкмоль), K2CO3 (25,8 мг, 0,187 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 90°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась, растворитель концентрировали и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM:MeOH=10:1) с получением
4-(4-амино-3-фторфенил)-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[с]пиридин-1-она (11 мг, 48,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,27-7,25 (м, 1Н), 7,0-6,42 (м, 3H), 2,96-2,78 (м, 4Н), 2,08 (м, 2Н); ES-ЖХМС m/z 245,1 (М+Н).
Стадия 6: 1 -(4-этокси-3 -(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-4-( 1-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1 Н-циклопента[с]пиридин-4-ил)фенил)мочевина
Н
Смесь 4-этокси-3-(трифторметил)анилина (9,23 мг, 0,045 ммоль), трифосгена (6,01 мг, 0,020 ммоль) в THF (3 мл) перемешивали при 60°С в течение 0,5 ч, ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась, растворитель концентрировали с получением 1-этокси-4-изоцианато-2-(трифторметил)бензола (10,1 мг, 0,041 ммоль, 92% выход). Смесь 1-этокси-4-изоцианато-2-(трифторметил)бензола (10 мг, 0,043 ммоль),
4-(4-амино-3-фторфенил)-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[с]пиридин-1-она (10,57 мг, 0,043 ммоль), Et3N (6,03 мкл, 0,043 ммоль) в THF (4 мл) перемешивали при 60°С в течение 30 мин, растворитель концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-этокси-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-4-(1-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[с]пиридин-4-ил)фенил)мочевины (5 мг, 24,31% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,22 (т, J=8,80 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,30 (д, J=12 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1н), 4,14 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,10 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,97 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 2,19 (м, 2Н), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 476,1 (М+Н).
Пример 4. 1-(2-Фтор-4-(4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил)фенил)-3-(4-((3метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 4-хлор-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин
N-NH
Смесь 2,4-дихлорникотинальдегида (800 мг, 4,55 ммоль) и гидразина (364 мг, 9,09 ммоль) в DME (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч, растворитель концентрировали и остаток очищали коло- 83 032030 ночной хроматографией (DCM:MeOH=20:1, 800 мл) с получением 4-хлор-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (400 мг, 2,474 ммоль, 54,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,85 (м, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,13 (д, J=5,6
Гц, 1Н), 7,60 (д, J=5,6 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 154,0 (М+Н).
Стадия 2: 1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4(5H)-oн
Н
Смесь 4-хлор-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридина (400 мг, 2,60 ммоль), АсОН (29,8 мл, 521 ммоль) и воды (0,1 мл) перемешивали при 100° С в течение 8 ч, ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась, растворитель концентрировали с получением 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ола (300 мг, 2,027 ммоль, 78% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,87 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,11 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 6,42 (д, J=6,8 Гц, 2Н).
Стадия 3: 7-бром-1 Н-пиразолоЦЭ-^пиридин-ТЩ3)-он
Н
Смесь Ш-пиразоло^А-^пиридинА^Нфона (80 мг, 0,592 ммоль), Br2 (0,031 мл, 0,592 ммоль) в АсОН (5 мл) перемешивали при 30° С в течение 8 ч, растворитель концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-бром-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4(5Н)-она (65 мг, 0,301 ммоль, 50,8% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 13,2-12,9 (м, 1Н), 10,4-10,0 (м, 1н), 7,7-7,3 (м, 1Н), 6,57-6,42 (м, 1Н); ES-ЖХМС m/z 214,0, 216,0 (М+Н).
Стадия 4: 1-(2-фтор-4-(4-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Смесь 7-бром-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-4(5Н)-она (20 мг, 0,093 ммоль), 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил) мочевины (40,0 мг, 0,093 ммоль), PdCl2(dppf)-DCM аддукта (7,63 мг, 9,34 мкмоль), K2CO3 (25,8 мг, 0,187 ммоль) в DMF (2 мл) и воде (0,2 мл) перемешивали при 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 130 мин, растворитель концентрировали и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM:MeOH=10:1, Rf =0,35) и затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-фтор-4-(4-оксо4,5-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил) фенил)мочевины (1,33 мг, 2,480 мкмоль, 2,65% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD+DMSO-d6) δ 8,49-8,21 (м, 2Н),7,84 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,57-7,53 (м, 3H), 7,31 (с, 1Н), 6,65 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,91 (м, 2Н), 4,64 (м, 2Н), 1,72 (с, 1Н); ES-ЖХМС m/z 518,1 (М+Н).
Пример 5. 1-(5'-Этокси-6-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'-бипиридин]-5-ил)-3-(4-изопропокси-3(трифторметил)фенил)мочевина
Смесь 6'-(бензилокси)-5'-этокси-6-метил-5-нитро-2,3'-бипиридина (150 мг, 0,411 ммоль) и Pd/C (2,184 мг, 0,021 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при 25°С в атмосфере Н2. Затем
- 84 032030 смесь концентрировали с получением остатка, который экстрагировали при помощи DCM (20 мл х2). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=1:1) с получением 5-амино-5'-этокси-6метил-[2,3'-бипиридин]-6'(1'Н)-она (80 мг, 0,245 ммоль, 59,6% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,46 (д, J=2,00 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=2,00 Гц, 1Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 7,07-7,05 (д, J=8,40 Гц, 1Н), 4,14-4,08 (м, 2Н); 2,38 (с, 3H), 1,45(т, J=7,00 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 246 (М+Н).
Стадия 2: 4-изоцианато-1-изопропокси-2-(трифторметил )бензол
К смеси 4-изопропокси-3-(трифторметил)анилин гидрохлорида (70 мг, 0,274 ммоль) в THF (10 мл) добавляли Et3N (0,038 мл, 0,274 ммоль). Затем смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин, смесь концентрировали с получением 4-изоцианато-1-изопропокси-2-(трифторметил)бензола (60 мг, 0,224 ммоль, 82% выход): ES-ЖХМС m/z 278 (М+33).
Стадия 3: 1-(5'-этокси-6-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро[2,3'-бипиридин]-5-ил)-3-(4-изопропокси-3(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 5-амино-5'-этокси-6-метил-[2,3'-бипиридин]-6'(1'Н)-она (60 мг, 0,245 ммоль) и 4изоцианато-1-изопропокси-2-(трифторметил)бензола (60,0 мг, 0,245 ммоль) в THF (10 мл) добавляли Et3N (0,102 мл, 0,734 ммоль). Затем смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин, смесь концентрировали и затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением гидрохлорида 1-(5'-этокси-6'-гидрокси-6-метил-[2,3'бипиридин]-5-ил)-3-(4-изопропокси-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (54,09 мг, 0,102 ммоль, 41,6% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,83 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,79-7,73 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 7,59 (т, J=5,80 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,20-7,17 (д, J=8,80 Гц, 1Н), 4,72 (т, J=6,20 Гц, 1Н), 4,17 (т, J=7,00 Гц, 2Н), 2,77-2,75 (д, J=8,00 Гц, 3H), 1,51 (т, J=7,00 Гц, 3H), 1,36-1,34 (д, J=6,00 Гц, 6Н); ES-ЖХМС m/z 4 91 (М+Н).
Пример 6. 1-(3-(Дифторметил)-4-изопропоксифенил)-3-(5'-этокси-6-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро[2,3'-бипиридин]-5-ил)мочевина
Смесь 2-(дифторметил)-1-изопропокси-4-нитробензола (200 мг, 0,865 ммоль), NH4Cl (463 мг, 8,65 ммоль) и цинка (566 мг, 8,65 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С.
Смесь экстрагировали при помощи DCM (200 мл х2), сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 3-(дифторметил)-4-изопропоксианилина (150 мг, 0,482 ммоль, 55,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,90-6,80 (м, 3H), 6,85 (т, J=56,00 Гц, 1Н), 4,50-4,38 (м, 1Н), 1,26-1,25 (д, J=6,00 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 202 (М+Н).
Стадия 2: 2-(дифторметил )-4-изо цианато-1-изопропоксибензол
К смеси 3-(дифторметил)-4-изопропоксианилина (200 мг, 0,994 ммоль) в THF (10 мл) добавляли
- 85 032030 трифосген (118 мг, 0,398 ммоль). Затем смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин, смесь концентрировали с получением 4-цианато-2-(дифторметил)-1-изопропоксибензола (210 мг, 0,620 ммоль, 62,4% выход);
ES-ЖХМС m/z 260 (М+33).
Стадия 3: 1-(3-(дифторметил)-4-изопропоксифенил)-3-(5'-этокси-6-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'бипиридин]-5-ил)мочевина
К смеси 5-амино-5'-этокси-6-метил-[2,3'-бипиридин]-6'(1'Н)-она (100 мг, 0,408 ммоль), 4-цианато-2(дифторметил)-1-изопропоксибензола (93 мг, 0,408 ммоль) в THF (10 мл) добавляли Et3N (0,114 мл, 0,815 ммоль). Затем смесь нагревали до 60°С в течение 30 мин, концентрировали и затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением гидрохлорида 1-(3-(дифторметил)-4-изопропоксифенил)-3-(5'-этокси-6-метил6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'-бипиридин]-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (16,72 мг, 0,032 ммоль, 7,80% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,71-8,69 (д, J=8,40 Гц, 1Н), 7,85-7,82 (д, J=9,20 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=2,00 Гц, 1Н), 7,52-7,49 (м, 1Н), 7,43 (д, J=2,40, 1H), 7,07 (д, J=1,60 Гц, 1Н), 6,93 (т, J=52,0 Гц, 1Н), 4,66-4,60 (м, 2Н), 4,17-4,12 (м, 3H), 2,69 (с, 3H), 1,47 (т, J=7,00 Гц, 3H), 1,33-1,31 (д, J=6,00 Гц, 6Н); ES-ЖХМС m/z 473 (М+Н).
Пример 7. 1-(2-Фтор-4-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 2-фтор-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)анилин
К смеси (6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (300 мг, 1,797 ммоль), 4-бром-2фторанилина (341 мг, 1,797 ммоль) в воде (3 мл) и 1,4-диоксане (9 мл) добавляли Cs2CO3 (1171 мг, 3,59 ммоль) и PdCl2(dppf) (65,7 мг, 0,090 ммоль). Затем смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали с получением остатка, который растворяли в ЕА и воде, экстрагировали при помощи ЕА с получением органического слоя. Органический слой концентрировали с получением остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 2-фтор-4-(6-метокси-5метилпиридин-3-ил)анилина (320 мг, 1,378 ммоль, 77% выход) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (д, J=2,8 Гц 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,17 (дд, J=2,0 Гц и 12 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,0 Гц и 12 Гц, 1Н), 6,84 (дд, J =9,2 Гц и 8,0 Гц, 1Н) 3,97 (с, 3H), 2,75 (с, 2Н), 2,22 (с, 3H), ES-ЖХМС m/z 233,1 (М+Н).
Стадия 2: 5-(4-амино-3-фторфенил )-3-метилпиридин-2( 1Н )-он
Раствор 2-фтор-4-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)анилина (170 мг, 0,732 ммоль) в HBr/ЩО (10 мл) перемешивали в атмосфере N2 при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка и остаток растворяли в ЕА. Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме с получением 5-(4-амино-3-фторфенил)-3-метилпиридин-2(1Н)-она (120 мг, 0,550 ммоль, 75% выход) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,01 (д, J=6 Гц 1Н), 7,86 (д, J=6 Гц 1Н) 7,71 (д, J=12 Гц,1Н), 7,60 (м, 2Н), 2,26 (с, 3H), ES-ЖХМС m/z 219,1 (М+Н).
Стадия 3: 1-(2-фтор-4-(5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
- 86 032030
К раствору 4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил) анилина (50 мг, 0,202 ммоль) в THF (10 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при комнатной температуре добавляли трифосген (24,01 мг, 0,081 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 40 мин. К смеси добавляли 5-(4-амино-3фторфенил)-3-метилпиридин-2(1Н)-он (44,1 мг, 0,202 ммоль) и Et3N (0,085 мл, 0,607 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч и затем очищали при помощи ВЭЖХ с получением 1-(2-фтор-4-(5метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (26 мг, 0,052 ммоль, 25,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,17 (т, J=8,4 Гц 1Н), 7,86 (дд, J=1,6 Гц и 8 Гц 2Н) 7,59 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 6,66 (д, J=8 Гц 1Н), ES-ЖХМС m/z 492,1 (м+Н).
Пример 8. 1-(5'-Этокси-2-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-изопропокси-3(трифторметил)фенил)мочевина
Н
Стадия 1: 5-бром-6-метилпиридин-2-амин
Раствор 6-метилпиридин-2-амина (5 г, 46,2 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали в атмосфере N2 при 0°С. К раствору медленно добавляли NBS (8,23 г, 46,2 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с получением 5-бром-6-метилпиридин-2-амин (3 г, 16,04 ммоль, 34,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,33 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 2,39 (с, 3H), ES-ЖХМС m/z 188,9 (М+Н).
Стадия 2: 4-изопропокси-3-(трифторметил)анилин
Суспензию 1-изопропокси-4-нитро-2-(трифторметил)бензола (2 г, 8,03 ммоль) и Pd/C (0,2 г, 1,879 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при 30°С. Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 4изопропокси-3-(трифторметил) анилина (1,8 г, 7,06 ммоль, 88% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,84 (м, 2Н), 6,90 (т, J=2,8 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,79 (т, J=2,8 Гц, 1Н), 4,52-4,43 (м, 1Н), 2,60 (с, 3H), 1,32 (д, J=2,8 Гц, 6Н); ES-ЖХМС m/z 220,0 (М+Н).
Стадия 3: 1-(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)-3-(4-изопропокси-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 5-бром-6-метилпиридин-2-амина (1 г, 5,35 ммоль) и трифосгена (0,714 г, 2,406 ммоль) в THF (20 мл) перемешивали в атмосфере N2 при 60°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли Et3N (2,236 мл, 16,04 ммоль) и 4-изопропокси-3(трифторметил)анилин (1,172 г, 5,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой Целита® с получением
11-(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)-3-(4-изопропокси-3-(трифторметил)фенил)мочевины (500 мг, 1,157
- 87 032030 ммоль, 21,64% выход); 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,84 (м, 2Н), 7,59 (дд, J=9,6 Гц, J=2,8 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,72 (м, 1Н), 2,60 (с, 3H), 1,30 (с, 6Н). ES-ЖХМС m/z 432,0 (м+Н).
Стадия 4: 1-(5'-этокси-6'-((4-метоксибензил)окси)-2-метил-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-изопропокси-
3-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор Cs2CO3 (0,846 г, 2,60 ммоль), PdCl2(dppf) (0,095 г, 0,130 ммоль), 3-этокси-2-((4метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (1 г, 2,60 ммоль) и 1-(4бром-2-фторфенил)-3-(4-изопропокси-3-(трифторметил)фенил)мочевины (1,130 г, 2,60 ммоль) в диоксане/воде (20 мл) перемешивали в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Затем раствор концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=3:1) с получением 1-(5'-этокси-6'-((4-метоксибензил)окси)-2-метил-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3(4-изопропокси-3-(трифторметил)фенил)мочевины (400 мг, 0,652 ммоль, 25,1% выход); 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,65 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,62 (м, 3H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,22 (д, J =2 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 4,70 (м, 1н), 4,09 (м, 2н), 3,79 (с, 3H), 3,14 (д, J=2 Гц, 3H), 1,44 (с, 3H), 1,20 (с, 6Н). ES-ЖХМС m/z 611,1 (М+Н).
Стадия 5: 1-(5'-этокси-2-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-изопропокси-3(трифторметил)фенил)мочевина
Н
Раствор 1-(5'-этокси-6'-((4-метоксибензил)окси)-2-метил-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-изопропокси3-(трифторметил)фенил)мочевины (400 мг, 0,655 ммоль) в TFA:DCM (20 мл) перемешивали в атмосфере N2 при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением 1-(5'-этокси-2-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4изопропокси-3-(трифторметил)фенил)мочевины (34,63 мг, 0,071 ммоль, 10,78% выход), 1H ЯМР (400 МГц, CD3OH) δ 7,84 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,17 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,98 (дд, J=7,6 Гц, J=2,0 Гц 2н), 4,57 (с, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 2,52 (с, 3H), 1,45 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,33 (д, J=6,0 Гц, 3H), ES-ЖХМС m/z 491,2 (м+Н).
Пример 9. 1-(5'-Этокси-5-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Н
Стадия 1: этил 3-(4-изоцианато-2-(трифторметил )фенил )-2,2-диметилпропаноат
О
К раствору этил 3-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноата (300 мг, 1,037 ммоль) в THF (30 мл) добавляли трифосген (108 мг, 0,363 ммоль) по порциям. Смесь перемешивали при 60°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Реакционный раствор упаривали досуха с получением этил 3-(4изоцианато-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноата (250 мг, 0,725 ммоль, 69,9% выход): ESЖХМС m/z 348,1 (М+МеОН).
Стадия 2: этил 3-(4-(3-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2,2 диметилпропаноат
- 88 032030
О
К раствору 2-((3 -(4-изоцианато-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноил)окси)этан-1 -илия (250 мг, 0,795 ммоль), 5-бром-3-метилпиридин-2-амина (149 мг, 0,795 ммоль) в THF (30 мл) добавляли DMAP (194 мг, 1,591 ммоль) и Et3N (0,222 мл, 1,591 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После того как ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества, реакционную смесь экстрагировали при помощи ЕА (40 мл) и органический слой промывали водой (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органическую фазу упаривали досуха и остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=1/1, Rf=0,4) с получением чистого продукта этил 3-(4-(3-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)уреидо)-
2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноата (200 мг, 0,262 ммоль, 32,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 4,17 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 3,10 (с, 2Н), 2,32 (с, 3H), 1,26 (с, 3H), 1,18 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 502,1 (М+Н).
Стадия 3: этил 3-(4-(3-(5'-этокси-6'-((4-метоксибензил)окси)-5-метил-[3,3'-бипиридин]-6ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноат
Реакционный сосуд, содержащий раствор 2-((3-(4-(3-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)уреидо)-2(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноил)окси)этан-1-илия (100 мг, 0,199 ммоль), 3-этокси-2-((4метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (77 мг, 0,199 ммоль), PdCl2(dppf) (14,60 мг, 0,020 ммоль) и Cs2CO3 (195 мг, 0,598 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл), герметично закрывали и нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 20 мин. После того как ЖХМС анализ показал образование желаемого продукта, реакционный раствор упаривали досуха и остаток экстрагировали при помощи DCM (40 мл) и промывали Н2О (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20/1, Rf=0,45) с получением чистого продукта 2-((3-(4-(3-(5'-этокси-6'((4-метоксибензил)окси)-5-метил-[3,3'-бипиридин]-6-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноил)окси)этан-1-илия (50 мг, 0,067 ммоль, 33,6% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,88 (шир.с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,02-8,07 (м, 2Н), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=1,8 Гц, 1н), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 4,06-4,21 (м, 4Н), 3,76 (с, 3H), 3,01 (с, 2Н), 2,36 (с, 3H), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3н), 1,08-1,31 (м, 9Н); ES-ЖХМС m/z 681,2 (М+Н).
Стадия 4: 1-(5'-этокси-6'-((4-метоксибензил)окси)-5-метил-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-(3-гидрокси2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору этил 3-(4-(3-(5'-этокси-6'-((4-метоксибензил)окси)-5-метил-[3,3'-бипиридин]-6ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноата (50 мг, 0,073 ммоль) в THF (10 мл) добавляли LAH (8,36 мг, 0,220 ммоль) по порциям. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После того как ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества, реакционный раствор гасили водой (2 мл), NaOH (6 мл) и водой (2 мл). Затем смесь экстрагировали при помощи DCM (30 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=40/1, Rf=0,54) с получением чистого продукта 1-(5'-этокси-6'-((4-метоксибензил)окси)-5-метил-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (40 мг, 0,047 ммоль, 63,6% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,50 (с, 1Н), 8,02-7,95 (м, 2Н), 7,91 (шир.с, 1Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,50-7,44 (м, 2Н), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,17 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 3,82-3,76 (м, 3H), 2,80 (с, 2Н), 2,40 (с, 3H), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,86 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 639,2 (М+н).
Стадия 5: 1-(5'-этокси-5-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
- 89 032030
Η
Раствор 1-(5'-этокси-6'-((4-метоксибензил)окси)-5-метил-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-(3-гидрокси2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (20 мг, 0,031 ммоль) в HCl в МеОН (8 мл, 32,0 ммоль) перемешивали при 20°С в течение 30 мин. После того как ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества, реакционную смесь упаривали досуха и очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DB/колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 40-60 (В%)) с получением 1-(5'-этокси-
5-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (7,36 мг, 0,014 ммоль, 44,1% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,50 (с, 1Н), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 4,18-4,136 (м, 2Н), 3,32 (шир.с, 2Н), 2,82 (с, 2Н), 2,54 (с, 3H), 1,49 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,86 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 519,1 (М+Н).
Пример 10. 1-(2-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(1гидроксиэтил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Н
Стадия 1: 2-хлор-5-изоцианато-4-метилпиримидин
К раствору 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амина (300 мг, 2,090 ммоль) в THF (20 мл) добавляли трифосген (620 мг, 2,090 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивали при 60°С в течение 20 мин. ЖХМС анализ показал, что исходное вещество полностью израсходовано: ES-ЖХМС m/z 202,1 (М+МеОН).
Стадия 2: 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-хлор-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
О
К раствору 1-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)этанона (419 мг, 2,064 ммоль) в THF (20 мл) добавляли DMAP (126 мг, 1,032 ммоль), Et3N (0,863 мл, 6,19 ммоль) и раствор 2-хлор-5-изоцианато-4метилпиримидина (350 мг, 2,064 ммоль) в THF (5 мл). Смесь перемешивали при 60°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Реакционный раствор экстрагировали при помощи DCM (60 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=2/1 до 1/2) с получением чистого продукта 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-хлор-4-метилпиримидин-
5-ил)мочевины (300 мг, 0,757 ммоль, 36,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,77-7,71 (м, 2Н), 2,55 (с, 3H), 2,51 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 373,0 (М+Н).
Стадия 3: 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
Раствор 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-хлор-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (200 мг, 0,537 ммоль), 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (207 мг, 0,537 ммоль), PdCl2(dppf) (39,3 мг, 0,054 ммоль) и Cs2CO3 (524 мг, 1,610 ммоль) в 1,4
- 90 032030 диоксане (3 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 110°С в микроволновой печи в течение 20 мин. После этого ЖХМС анализ показал, что наблюдается подходящая масса. Реакционный раствор упаривали досуха и экстрагировали при помощи DCM (40 мл) и промывали Н2О (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20/1, Rf=0,52) с получением продукта 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)мочевины (250 мг, 0,243 ммоль, 45,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,09 (с, 1Н), 8,66 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,74 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2н), 4,17-4,12 (м, 2Н), 3,77 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 476,1 (М-РМВ+Н), 596,1 (М+Н).
Стадия 4: 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(1гидроксиэтил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-
3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (140 мг, 0,235 ммоль) в THF (5 мл) добавляли NaBH4 (44,5 мг, 1,175 ммоль) по порциям. Смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Добавляли воду (10 мл) по каплям для гашения реакционного раствора. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (30 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20/1, Rf=0,56) с получением продукта 1-(2-(5-этокси-6-((4- метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(1-гидроксиэтил)-3-(трифторметил) фенил)мочевины (100 мг, 0,100 ммоль, 42,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,10 (с, 1Н), 8,67 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 5,16 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,18-4,13 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 1,47-1,42 (м, 3H), 1,40 (д, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 598,1 (М+Н).
Стадия 5: 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(1гидроксиэтил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 1 -(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4(1-гидроксиэтил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (80 мг, 0,134 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 10% Pd/C (14,25 мг, 0,134 ммоль) по порциям. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: Gilson 215/колонка: Gemini C18 10 мкм 150x25 мм/подвижная фаза А: вода (0,01 моль/л (NH4)HCO3)/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 28-58 (В%)) с получением чистого продукта 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(1-гидроксиэтил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (8,61 мг, 0,018 ммоль, 13,35% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,05 (с, 1Н), 8,08 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,88 (шир.с, 2Н), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,18 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,18-4,13 (м, 2Н), 2,56 (с, 3H), 1,49 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,42 (д, J=6,6 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 478,1 (М+Н).
Пример 11. 1-(4-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевина
Стадия 1: 4-бром-2-фтор-1-изоцианатобензол
- 91 032030
К смеси 4-бром-2-фторанилина (720 мг, 3,79 ммоль) в THF (30 мл) добавляли трифосген (450 мг, 1,516 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением 4бром-2-фтор-1-изоцианатобензола в виде светло-желтого масла (750 мг, 3,47 ммоль, 92% выход); ESЖХМС m/z 249,9 (М+МеОН+Н).
Стадия 2: 1-(4-бром-2-фторфенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевина
К смеси 4-бром-2-фтор-1-изоцианатобензола (751 мг, 3,48 ммоль) в THF (50 мл) добавляли 5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-амин (450 мг, 2,318 ммоль) и Et3N (0,645 мл, 4,64 ммоль). Затем смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=2:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 1-(4-бром-2-фторфенил)-3(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (220 мг, 0,536 ммоль, 23,14% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 8,07 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=2,4, 10,8 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 1,58 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 412,0, 410,0 (М+Н).
Стадия 3: 1-(4-(5 -этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3 -ил)-2-фторфенил)-3 -(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевина
К смеси 3 -этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (250 мг, 0,649 ммоль), 1-(4-бром-2-фторфенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил) изоксазол-3-ил)мочевины (220 мг, 0,536 ммоль) в воде (1 мл) и 1,4-диоксане (3 мл) добавляли Cs2CO3 (423 мг, 1,298 ммоль) и PdCl2(dppf)-DCM аддукт (53,0 мг, 0,065 ммоль) в атмосфере N2. Затем смесь перемешивали и подвергали облучению в микроволновой печи при 130°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали и экстрагировали при помощи ЕА. Объединенный органический слой концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=2:1, Rf=0,5) с получением 1-(4-(5-этокси-6-((4метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (150 мг, 0,161 ммоль, 24,74% выход): 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 8,22 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,48-7,37 (м, 5Н), 6,95-6,81 (м, 3H), 5,385,35 (м, 2Н), 4,20-4,14 (м, 2Н), 3,81 (с, 3H), 1,62-1,37 (м, 9Н); ES-ЖХМС m/z 589,0 (М+Н).
Стадия 4: 1-(4-(5 -этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевина
Смесь 1 -(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3 -(5-(1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил) мочевины (150 мг, 0,255 ммоль) и TFA (10% в DCM, 100 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением 1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (84,37 мг, 0,177 ммоль, 87% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ: 8,17 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (дд, J=2,0, 12,4 Гц, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,27 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,12 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 1,59 (с, 6Н), 1,46 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 469,1 (М+Н).
Пример 12. 1 -(2-(4-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((3
- 92 032030 метилоксетан-3 -ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 1-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)3-(4-((3метилоксетан-3 -ил)метил)-3 -(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,506 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли Et3N (0,106 мл, 0,759 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Затем к смеси добавляли DPPA (209 мг, 0,759 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. К смеси добавляли 4-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3-(трифторметил)анилин (124 мг, 0,506 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=15:1, Rf=0,45) с получением 1-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил) мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (80 мг, 0,107 ммоль, 21,08% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,16 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,90 (с, 1н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,64-7,62 (м, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 6,88-6,86 (м, 2Н), 5,99-5,96 (м, 2Н), 4,71-4,64 (м, 2Н), 4,33-4,25 (м, 2Н), 4,12-4,05 (м, 2Н), 3,76 (с, 3H), 2,56 (с, 2Н), 2,50-2,30 (м, 3H), 1,37-1,35 (м, 3H), 1,18 (с, 3H); ES-ЖХМС (m/z): 638,2 (М+Н).
Стадия 2: 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((3метилоксетан-3 -ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Смесь 1-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((3метилоксетан-3-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (80 мг, 0,125 ммоль) и TFA (10% в DCM, 30 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: Gilson GX 281; колонка: Gemini 150x25 ммх5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% раствора аммиака); подвижная фаза В: MeCN; градиент: 36-66 (В%); скорость потока: 25 мл/мин; время анализа: 10 мин) с получением 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (4,58 мг, 8,85 мкмоль, 7,05% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,15 (с, 1Н), 7,90 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,68 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 4,30 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 4,11 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,03 (с, 2Н), 2,55 (с, 3H), 1,44-1,29 (м, 6Н); ESЖХМС m/z: 518,1 (М+Н).
Пример 13. 1-(2-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((3метилоксетан-3 -ил)метил)-3 -(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
- 93 032030
К смеси 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (180 мг, 0,4 55 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли Et3N (0,095 мл, 0,683 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Затем к смеси добавляли DPPA (188 мг, 0,683 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. К смеси добавляли 4-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3-(трифторметил)анилин (112 мг, 0,455 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20:1, Rf=0,5) с получением 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси) пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил) мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (100 мг, 0,133 ммоль, 29,3% выход): 1Н ЯМР (400 МГц,
CD3OD) δ 9,10 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,07-8,06 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 4,68 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 4,30 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 4,19-4,12 (м, 2н), 3,81-3,74 (м, 3H), 3,02 (с, 2Н), 2,59-2,52 (м, 3H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,35 (с, 3H); ESЖХМС (m/z): 638,1 (М+Н).
Стадия 2: 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((3метилоксетан-3-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Смесь 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((3метилоксетан-3-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (100 мг, 0,157 ммоль) и TFA (10% в DCM, 30 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: Gilson GX 281; колонка: Gemini 150x25 ммх5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% раствора аммиака); подвижная фаза В: MeCN; градиент: 40-70 (В%); скорость потока: 25 мл/мин; время анализа: 10 мин) с получением 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (49 мг, 0,092 ммоль, 58,8% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,03 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,63-7,61 (м, 1Н), 7,24-7,22 (м, 1Н), 4,69 (д, J=6,0 Гц, 2н), 4,30 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 4,14 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,03 (с, 2Н), 2,55 (с, 3H), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,35 (с, 6н); ES-ЖХМС m/z: 518,1 (М+Н).
Пример 14. 1-(4-(2-Циано-2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5 -ил)мочевина
Стадия 1: 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(щифторметил)ф енил)пропановая кислота
О
Смесь этил 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаноата (2 г, 6,26 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли раствор LiOH (0,450 г, 18,79 ммоль) в воде (30 мл). Затем смесь перемешивали при 60°С в течение 10 ч. Смесь подкисляли при помощи 6,0 моль/л HCl до рН 6,0 и затем экстрагировали при помощи DCM/MeOH (10/1, 50 мл x3). Объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты в виде белого твердого вещества (1,5 г, 4,48 ммоль, 71,5% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,48 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,37 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,24 (с, 2Н), 1,17 (с, 6Н).
Стадия 2: 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропанамид
- 94 032030
К смеси 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты (8,5 г, 29,2 ммоль) и DMF (0,2 мл) в DCM (250 мл), охлажденной до 0°С, добавляли оксалилдихлорид (3,07 мл, 35,0 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и к остату добавляли DCM (250 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч в атмосфере NH3. Смесь концентрировали. Остаток распределяли между ЕА (200 мл) и Н2О (200 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 2,2-диметил-3-(4-нитро-2(трифторметил)фенил)пропанамида в виде желтого масла (5,5 г, 10,74 ммоль, 36,8% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,49 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,37 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,22 (с, 2Н), 1,18 (с, 6Н); ES-ЖХМС (m/z): 291,0 (М+н).
Стадия 3: 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрил
К смеси 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропанамида (5 г, 17,23 ммоль) и Et3N (7,20 мл, 51,7 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли TFAA (3,65 мл, 25,8 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 10 ч. Смесь промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раство ром (50 мл х2). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 2,2-диметил-3-(4-нитро-
2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила в виде светло-желтого твердого вещества (4 г, 13,55 ммоль, 79% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,56 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,50 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,21 (с, 2Н), 1,43 (с, 6Н); ES-ЖХМС (m/z): 290,0 (М+Н2О).
Стадия 4: 3-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаннитрил
К смеси 2,2-диметил-3-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила (4 г, 14,69 ммоль) в ЕА (100 мл) добавляли SnCl2-H2O (12,20 г, 58,8 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3 до рН 7,5. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (100 мл х4). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=2:1, Rf=0,45), объединяли и концентрировали с получением 3-(4-амино-2(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаннитрила в виде светло-желтого твердого вещества (3,5 г, 13,29 ммоль, 90% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,40 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,86 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 2,90 (с, 2Н), 1,34 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z: 243,1 (М+Н).
Стадия 5: 1-(4-(2-циано-2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К смеси 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,503 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли Et3N (0,105 мл, 0,755 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Затем к смеси добавляли DPPA (208 мг, 0,755 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. К смеси добавляли 3-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаннитрил (122 мг, 0,503 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20:1, Rf=0,5) с получением 1-(4-(2-циано-2-метилпропил)-3(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (80 мг, 0,113 ммоль, 22,5% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 9,04 (с, 1Н), 8,08-8,04 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,80-7,75 (м, 1Н), 7,67-7,65 (м, 1Н), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,91-6,84 (м, 2Н), 4,59 (с, 2н), 4,16-4,11 (м, 2н), 3,77 (с, 3H), 3,03 (с, 2Н), 2,55 (с, 3H), 1,50-1,45 (м, 3H), 1,38 (с, 6Н); ES-ЖХМС (m/z): 515,1 (М-РМВ+Н).
- 95 032030
Стадия 6: 1-(4-(2-циано-2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
Смесь 1-(4-(2-циано-2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил) окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (80 мг, 0,126 ммоль) и TFA (10% в DCM, 30 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: Gilson GX 281; колонка: Gemini 150x25 ммх5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% раствора аммиака); подвижная фаза В: MeCN; градиент: 42-72 (В%); скорость потока: 25 мл/мин; время анализа: 10 мин) с получением 1-(4-(2-циано-2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде белого твердого вещества (22,67 мг, 0,043 ммоль, 34,3% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 9,03 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,86-7,85 (м, 1Н), 7,68-7,66 (м, 2Н), 4,14 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 3,03 (с, 2Н), 2,55 (с, 3H), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,38 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z: 515,1 (М+Н).
Пример 15. 1 -(2-(5 -Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5 -ил)-3-(5 -(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевина
Стадия 1: 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амин
К раствору 2,4-дихлор-6-метил-5-нитропиримидина (10 г, 48,1 ммоль) и NH4Cl (25,7 г, 481 ммоль) в МеОН (100 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли цинк (31,4 г, 481 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 50 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (DCM/MeOH=30:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (ЕА/ЕА=1=1:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амина в виде светло-желтого твердого вещества (2 г, 13,93 ммоль, 29,0% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,95 (с, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 2,88 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z: 144,2 (М+Н).
Стадия 2: 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пириди н-3-ил)-4-метилпиримидин-5-амин
К раствору 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (3,22 г, 8,36 ммоль), 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амина (1 г, 6,97 ммоль) и Cs2CO3 (5,67 г, 17,41 ммоль) в DMF (3 мл) и воде (1 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(PPh3)2 (0,244 г, 0,348 ммоль) одной порцией. Реакционный сосуд нагревали при 110°С в течение 3 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и водой. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали.
Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=1:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf=0,3), объединяли и концентрировали с получением 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-амина в виде светложелтого твердого вещества (1,6 г, 4,37 ммоль, 62,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8,68 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 4,20 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3H), 3,64 (с, 2Н), 2,45 (с, 3H), 1,47 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z: 367,1 (М+Н).
Стадия 3: 3-изоцианато-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол
- 96 032030
Смесь 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-амина (300 мг, 1,545 ммоль) и трифосгена (183 мг, 0,618 ммоль) в THF (30 мл) перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением 3-изоцианато-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазола в виде желтого твердого вещества (300 мг, 1,186 ммоль, 77% выход): ES-ЖХМС m/z: 253,0 (М+МеОН).
Стадия 4: 1 -(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1 трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевина
К смеси 3-изоцианато-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазола (100 мг, 0,454 ммоль) в THF (50 мл) добавляли 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-амин (100 мг, 0,273 ммоль) и Et3N (0,126 мл, 0,908 ммоль). Затем смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. К смеси добавляли дополнительное количество раствора 3-изоцианато-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазола (100 мг, 0,454 ммоль) в THF (15 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/ МеОН=10: 1, Rf=0,6) с получением 1-(2(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (60 мг, 0,102 ммоль). Раствор 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил) мочевины (60 мг, 0,102 ммоль) в TFA (10% в DCM, 30 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, щелочные условия) с получением 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевины в виде белого твердого вещества (5,97 мг, 0,013 ммоль, 2,82% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD+CDCl3) δ: 9,09 (с, 1Н), 8,05 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,14 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3H), 1,58 (с, 6Н), 1,48 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 467,1 (М+Н).
Пример 16. 1 -(5-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метилпиразин-2-ил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевина
Стадия 1: 5-бром-2-изоцианато-3-метилпиразин
К смеси 5-бром-3-метилпиразин-2-амина (450 мг, 2,393 ммоль) в THF (30 мл) добавляли трифосген (284 мг, 0,957 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением 5-бром-2-изоцианато-3-метилпиразина в виде светло-желтого масла (500 мг, 0,963 ммоль, 40,2% выход): ES-ЖХМС m/z 247,9 (М+МеОН+Н).
Стадия 2: 1-(5-бром-3-метилпиразин-2-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил) изоксазол-3ил)мочевина
К смеси 5-бром-2-изоцианато-3-метилпиразина (507 мг, 2,369 ммоль) в THF (50 мл) добавляли 5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-амин (400 мг, 2,060 ммоль) и Et3N (0,573 мл, 4,12 ммоль). Затем смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали
- 97 032030 колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=2:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 1-(5-бром-3метилпиразин-2-ил)-3 -(5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 -ил)мочевины в виде светложелтого твердого вещества (150 мг, 0,187 ммоль, 9,10% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,79 (с,
1Н), 6,92 (с, 1Н), 2,58 (с, 3H), 1,52 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 409,9 (М+2).
Стадия 3: 1-(5-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-3 -метилпиразин-2-ил)-3 -(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевина
К смеси 3 -этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (80 мг, 0,208 ммоль), 1-(5-бром-3-метилпиразин-2-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)изоксазол-3-ил)мочевины (85 мг, 0,208 ммоль) в воде (1 мл) и 1,4-диоксана (3 мл) добавляли Cs2CO3 (135 мг, 0,415 ммоль) и PdCl2(dppf) (15,19 мг, 0,021 ммоль) в атмосфере N2. Затем смесь перемешивали и подвергали облучению в микроволновой печи при 12°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали и экстрагировали при помощи ЕА. Объединенный органический слой концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=2:1, Rf=0,5) с получением 1-(5-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-3-метилпиразин-2-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 -ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (20 мг, 0,014 ммоль, 6,57% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,71 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,89 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,42 (д, J=3,6 Гц, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,23-4,17 (м, 2Н), 3,82 (с, 3H), 1,72-1,51 (м, 6Н), 1,47 (т, J=6,8 Гц, 3H); ESЖХМС m/z 587,1 (М+Н).
Стадия 4: 1-(5-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метилпиразин-2-ил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевина
Смесь 1 -(5 -(5 -этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-3 -метилпиразин-2-ил)-3 -(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины (20 мг, 0,034 ммоль) и HCl (4 моль/л в диоксане, 20 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением гидрохлорида 1-(5-(5-этокси-
6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-3-метилпиразин-2-ил)-3-(5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в виде белого твердого вещества (1,2 мг, 2,386 мкмоль, 7,00% выход): 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 11,92 (с, 1Н), 11,13 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,43 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 4,02 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3H), 1,53 (с, 6Н), 1,33 (т, J=6,9 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 467,2 (М+Н).
Пример 17. 1-(4-(6-Оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3 -(4-(пиперазин-1 -илметил)-3 -(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: трет-бутил (4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)карбамат
К смеси 5-бромпиридин-2-ола (600 мг,
3,45 ммоль), (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил)бороновой кислоты (817 мг, 3,45 ммоль) в воде (3 мл) и 1,4-диоксане (9 мл) добавляли Cs2CO3 (2247 мг, 6,90 ммоль), PdCl2(dppf) (126 мг, 0,172 ммоль) в атмосфере N2. Затем смесь перемешивали и подвергали облучению в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали, экстрагировали
- 98 032030 при помощи ЕА. Органическую фазу концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10:1) с получением трет-бутил (4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)карбамата (100 мг, 0,349 ммоль, 10,13% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,67 (дд, J=2,4, 9,6 Гц, 1Н), 7,43-7,40 (м,
1Н), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,26 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,60 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 1,40 (с, 9Н); ES-ЖХМС m/z 287,2 (М+Н).
Стадия 2: 5-(4-аминофенил)пиридин-2(1Н)-он
К раствору трет-бутил (4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)карбамата (100 мг, 0,34 9 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (39,8 мг, 0,349 ммоль) и затем перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением 5-(4-аминофенил)пиридин-2(1H)-она (60 мг, 0,322 ммоль, 92% выход): ES-ЖХМС m/z 187,1 (М+Н).
Стадия 3: 4-изоцианато-2-(трифторметил)бензальдегид
К смеси 4-амино-2-(трифторметил)бензальдегида (90 мг, 0,476 ммоль) в THF (30 мл) добавляли дитрихлорметиловый эфир угольной кислоты (56,5 мг, 0,190 ммоль). Затем смесь перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением 4-изоцианато-2-(трифторметил)бензальдегида (100 мг, 0,465 ммоль, 98% выход).
Стадия 4: 1-(4-формил-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевина
К смеси 5-(4-аминофенил)пиридин-2(1H)-она (60 мг, 0,322 ммоль) в THF (15 мл) добавляли 4изоцианато-2-(трифторметил)бензальдегид (90 мг, 0,419 ммоль), Et3N (65,2 мг, 0,644 ммоль). Затем смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM:MeOH=10:1) с получением 1-(4-формил-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевины (20 мг, 0,050 ммоль, 15,47% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 10,20 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=2,8, 9,6 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J=2,0, 6,8 Гц, 2н), 7,53 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 2Н), 6,63 (д, J=7,2 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 402,1 (М+Н).
Стадия 5: трет-бутил 4-(4-(3-(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)уреидо)-2-(трифторметил) бензил)пиперазин-1-карбоксилат
Смесь 1-(4-формил-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевины (35 мг, 0,087 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,031 мл, 0,174 ммоль), третбутилпиперазин-1-карбоксилата (0,031 мл, 0,174 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Затем к смеси добавляли NaBH(OAc)3 (18,48 мг, 0,087 ммоль) по порциям, затем перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ТСХ с получением трет-бутил 4-(4-(3-(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)уреидо)-2-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-карбоксилата (20 мг, 0,035 ммоль, 40,1% выход): ES-ЖХМС m/z 572,2 (М+Н).
Стадия 6: 1-(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-(пиперазин-1-илметил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
- 99 032030
Смесь трет-бутил 4-(4-(3-(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)уреидо)-2-(трифторметил) бензил)пиперазин-1-карбоксилата (20 мг, 0,035 ммоль) и HCl/МеОН (4 моль/л, 10 мл, 40,0 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали, очищали препаративной ВЭЖХ с получением дигидрохлорида 1-(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-(пиперазин-1-илметил)-3(трифторметил)фенил)мочевины (2,48 мг, 4,56 мкмоль, 13,02% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,27 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,60-7,59 (м, 4Н), 6,96 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 3,56 (с, 4Н), 3,39 (с, 4Н); ES-ЖХМС m/z 472,2 (М+Н).
Пример 18. 1-(4-(4-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-
3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 1-(4-(6-(бензилокси)-4-этоксипиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина с> N
Вп
К смеси 2-(бензилокси)-4-этокси-5-иодпиридина (150 мг, 0,422 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) добавляли 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевину (237 мг, 0,465 ммоль), Cs2CO3 (275 мг, 0,845 ммоль) и PdCl2(dppf) (30,9 мг, 0,042 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере N2 при 110°С в течение 30 мин в условиях микроволнового облучения. Затем реакционный остаток фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали при помощи ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf=0,6) с получением 1-(4-(6-(бензилокси)-4этоксипиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде желтого твердого вещества (100 мг, 0,147 ммоль, 34,8% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,08 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,78 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,45-7,43 (м, 2Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,32-7,29 (м, 3H), 7,26-7,23 (м, 1Н), 6,62 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 4,89 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,16-4,10 (м, 2Н), 1,72 (с, 3H), 1,38 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 612,2 (М+Н).
Стадия 2: 1-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 1 -(4-(6-(бензилокси)-4-этоксипиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (100 мг, 0,164 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (20 мг, 10%). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч в атмосфере Н2. Реакционный остаток фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением 1-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (40,13 мг, 0,077 ммоль, 47,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,11 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=2,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,30 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,65 (д, J=8, 8 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 4,92 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,65 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,16-4,11 (м, 2Н), 1,75 (с, 3H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 2Н); ES-ЖХМС m/z 522,2 (М+Н).
Пример 19. 1-(2-Фтор-4-(4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
- 100 032030
Стадия 1: (Е)-3-(фуран-2-ил)акриловая кислота
К смеси фуран-2-карбальдегида (30 г, 312 ммоль) и малоновой кислоты (35,7 г, 343 ммоль) в пиридине (300 мл) добавляли пиперидин (3,09 мл, 31,2 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционный раствор выливали в воду (200 мл) и подкисляли при помощи 6М хлористо-водородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением (Е)-3-(фуран-2-ил)акриловой кислоты (32 г, 227 ммоль, 72,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,61 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,53 (дд, J=2,0, 3,6 Гц, 1Н), 6,22 (д, J=15,6 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 139,1 (М+Н).
Стадия 2: (Е)-3-(фуран-2-ил)акрилоилазид
К смеси (Е)-3-(фуран-2-ил)акриловой кислоты (25 г, 181 ммоль) и Et3N (30,3 мл, 217 ммоль) в THF (50 мл) добавляли DPPA (54,8 г, 199 ммоль) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Реакционный раствор выливали в смесь ЕА (300 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO3 (300 мл) и смесь экстрагировали при помощи ЕА (200 мл). Экстракт сушили над безводным Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали при помощи МеОН с получением (Е)-3-(фуран-2-ил)акрилоилазида (24 г, 144 ммоль, 80% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 6,71 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,50 (дд, J=2,0, 3,6 Гц, 1Н), 6,30 (д, J=3,6 Гц, 1Н).
Стадия 3: фуро^Д-Дпиридин^^Щ-он
О
Смесь (Е)-3-(фуран-2-ил)акрилоилазида (10 г, 61,3 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 1,2-дихлорбензоле (90 г, 613 ммоль) и иоде (0,062 г, 0,245 ммоль). Смесь перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в МеОН (200 мл). Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали и промывали при помощи ТВМЕ (50 мл) с получением фуро^Д-Дпиридин^^Щ-она (5 г, 31,5 ммоль, 51,3% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=1,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,75 (дд, J=0,8, 7,2 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 136,1 (М+н).
Стадия 4: 7-бромфуро[3,2-c]пиридин-4(5H)-oн
Вг
О
К смеси фуро^Д-Дпиридин^^Щ-она (5 г, 37,0 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли раствор NBS (8,56 г, 48,1 ммоль) в MeCN при 0°С в течение 10 мин. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и нагревали до комнатной температуры в течение 10 мин. К смеси добавляли воду (250 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Не совсем белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 7-бромфуро[3,2-c]пиридин-4(5H)-она (1,5 г, 5,96 ммоль, 16,10% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,82 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,05 (д, J=2,4 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 214,0, 215,9 (М+Н).
Стадия 5: 1-(2-фтор-4-(4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-c]пиридин-7-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
- 101 032030
К смеси 7-бромфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (250 мг, 1,168 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (4 мл) добавляли 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(4-( (3 -метилоксетан3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевину (656 мг, 1,285 ммоль), PdCl2(dppf) (85 мг, 0,117 ммоль) и Cs2CO3 (761 мг, 2,336 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 30 мин в атмосфере N2 в условиях микроволнового облучения. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением 1-(2-фтор-4-(4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)фенил)3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (48,18 мг, 0,089 ммоль, 7,63% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,61-7,51 (м, 4Н), 7,07 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,62 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,89 (д, J=6,8 Гц, 2н), 4,63 (д, J=7,2 Гц, 2н), 1,72 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 518,0 (М+Н).
Пример 20. 1-(4-(5-Циклопропокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3метилоксетан-3 -ил)окси)-3 -(трифтор метил)фенил)мочевина
Стадия 1: 3-бром-5-циклопропоксипиридин
К смеси 5-бромпиридин-3-ола (5 г, 28,7 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли бромциклопропан (3,82 г, 31,6 ммоль), NaI (0,431 г, 2,87 ммоль) и K2CO3 (7,94 г, 57,5 ммоль). Смесь перемешивали при 150°С в течение 32 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 3-бром-5-циклопропоксипиридина в виде желтого масла (1,5 г, 5,61 ммоль, 19,51% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,31-8,28 (м, 2Н), 7,52 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 3,78-3,75 (м, 1Н), 0,84-0,78 (м, 4Н); ES-ЖХМС m/z 214,0, 216,0 (М+Н).
Стадия 2: 3-бром-5-циклопропоксипиридин 1-оксид
ΙΟ
К смеси 3-бром-5-циклопропоксипиридина (1,5 г, 7,01 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли m-CPBA (1,814 г, 10,51 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь распределяли между DCM (50 мл) и насыщенным раствором Na2SO3 (50 мл х3). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Получали 3бром-5-циклопропоксипиридин 1-оксид (1,2 г, 3,91 ммоль, 55,8% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08-8,07 (м, 1Н), 8,04-8,03 (м, 1Н), 7,16-7,15 (м, 1Н), 3,82-3,79 (м, 1Н), 0,87-0,81 (м, 4Н); ES-ЖХМС m/z 229,9, 231,9 (М+Н).
Стадия 3: 5-бром-2-хлор-3-циклопропоксипиридин
К смеси 3-бром-5-циклопропоксипиридин 1-оксида (1,2 г, 5,22 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли POCl3 (9,72 мл, 104 ммоль). Смесь перемешивали при 45°С в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между DCM (100 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (150 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 5-бром-2-хлор-3-циклопропоксипиридина в виде желтого масла (1 г, 3,42 ммоль, 65,6% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 3,84-3,79 (м, 1Н), 0,91-0,89 (м,
- 102 032030
4Н); ES-ЖХМС m/z 247,9, 249,9 (М+Н).
Стадия 4: 5-бром-3-циклопропокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридин
К смеси 5-бром-2-хлор-3-циклопропоксипиридина (1 г, 4,02 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли (4метоксифенил)метанол (0,612 г, 4,43 ммоль) и NaH (0,241 г, 6,04 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Смесь упаривали и распределяли между DCM (50 мл х2) и водой (50 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 5-бром-3-циклопропокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридина в виде желтого твердого вещества (1,2 г, 2,399 ммоль, 59,6% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,39-7,37 (м, 2н), 6,86 (дд, J=2,4, 6,8 Гц, 2Н), 5,34 (с, 2н), 3,79 (с, 2Н), 3,72-3,68 (м, 1Н), 0,84-0,79 (м, 4Н); ES-ЖХМС m/z 350,0, 352,0 (М+Н).
Стадия 5: 1-(4-(5-циклопропокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 5-бром-3-циклопропокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридина (180 мг, 0,514 ммоль) в 1,4диоксане (12 мл) и воде (4 мл) добавляли 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевину (289 мг, 0,565 ммоль), Cs2CO3 (335 мг, 1,028 ммоль) и PdCl2(dppf) (37,6 мг, 0,051 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в атмосфере N2 в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=3:1, Rf=0,6) с получением 1-(4-(5-циклопропокси-6-((4-метоксибензил)окси) пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде желтого масла (180 мг, 0,275 ммоль, 53,6% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,14 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=2,0, 4,0 Гц, 3H), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,07 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,86 (дд, J=2,0, 6,4 Гц, 2H), 6,40-6,37 (м, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,94 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,56 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,17 (с, 1Н), 1,71 (с, 3H), 0,85-0,80 (м, 4Н); ES-ЖХМС m/z 534,0 (М-РМВ+Н).
Стадия 6: 1-(4-(5-циклопропокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 1-(4-(5-циклопропокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (180 мг, 0,275 ммоль в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (18 мг, 10%). Смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н2 в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали и очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением 1-(4-(5-циклопропокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (46,27 мг, 0,085 ммоль, 30,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,14 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=2,4 Гц, 9,2 Гц, 2Н), 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,28 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,62 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,90 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 3,94-3,89 (м, 1Н), 1,72 (с, 3H), 0,89-0,77 (м, 4Н); ES-ЖХМС m/z 534,2 (М+Н).
Пример 21. 1-(4-(5-Метокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 3-бром-5-метоксипиридин 1-оксид
- 103 032030
К смеси 3-бром-5-метоксипиридина (3,6 г, 19,15 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли m-СРВА (3,96 г, 22,98 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционный остаток распределяли между DCM (100 мл) и насыщенным раствором Na2SO3 (100 мл х2). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Получали 3-бром-5-метоксипиридин 1-оксид (4 г, 14,70 ммоль, 77% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02-8,01 (м, 1Н), 7,92-7,91 (м, 1H), 7,03 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 204,1, 206,1 (M+H).
Стадия 2: 5-бром-2-хлор-3-метоксипиридин
К смеси 3-бром-5-метоксипиридин 1-оксида (2 г, 9,80 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли POCl3 (18,27 мл, 196 ммоль). Смесь перемешивали при 4°С в течение 16 ч. Смесь упаривали и распределяли между ЕА (100 мл х2) и насыщенным раствором NaHCO3 (200 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 5-бром-2-хлор-3-метоксипиридина в виде светло-желтого масла (1 г, 4,27 ммоль, 43,6% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 222,0, 224,0 (М+Н).
Стадия 3: 2-(бензилокси)-5-бром-3-метоксипиридин
К смеси 5-бром-2-хлор-3-метоксипиридина (1 г, 4,50 ммоль) в фенилметаноле (4,86 г, 45,0 ммоль) добавляли натрий (0,310 г, 13,49 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь распределяли между DCM (100 мл х2) и водой (80 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 2(бензилокси)-5-бром-3-метоксипиридина в виде светло-желтого масла (1,5 г, 4,33 ммоль, 96% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,81 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,50-7,48 (м, 2Н), 7,31-7,29 (м, 3H), 7,15 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 3,81 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 294,0, 296,0 (М+Н).
Стадия 4: 4-(6-(бензилокси)-5-метоксипиридин-3-ил)анилин
К смеси 2-(бензилокси)-5-бром-3-метоксипиридина (1 г, 3,40 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (10,0 мл) добавляли гидрохлорид (4-аминофенил)бороновой кислоты (0,394 мл, 3,74 ммоль), Cs2CO3 (4,43 г, 13,60 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,249 г, 0,340 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в атмосфере N2 в течение 16 ч. Остаток фильтровали и фильтрат упаривали и очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 4-(6-(бензилокси)-5-метоксипиридин-3-ил)анилина (800 мг, 2,481 ммоль, 73,0% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,38-7,30 (м, 5Н), 7,22 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,78-6,73 (м, 2Н), 5,51 (с, 2Н), 3,92 (с, 3H), 3,74 (с, 2н); ESЖХМС m/z 307,0 (М+Н).
Стадия 5: 5-(4-аминофенил)-3-метоксипиридин-2(Ш)-он
- 104 032030
Смесь 4-(6-(бензилокси)-5-метоксипиридин-3-ил)анилина (800 мг, 2,61 ммоль) в хлористоводородной кислоте (1587 мкл, 52,2 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционный остаток концентрировали с получением 5-(4-аминофенил)-3-метоксипиридин-2(1Н)-она (500 мг, 2,312 ммоль, 89% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,67-7,62 (м, 4Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3H); ESЖХМС m/z 217,2 (М+Н).
Стадия 6: 1-(4-(5-метокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 3-(4-изоцианато-2-(трифторметил)фенокси)-3-метилоксетана (250 мг, 0,915 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 5-(4-аминофенил)-3-метоксипиридин-2(1H)-он (218 мг, 1,007 ммоль) и Et3N (0,255 мл, 1,830 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Затем реакционный остаток концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением 1(4-(5-метокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде розового твердого вещества (131,55 мг, 0,269 ммоль, 29,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,80 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,58-7,57 (м, 1Н), 7,56-7,53 (м, 4Н), 7,35 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=2 Гц, 1Н), 6,65 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,93 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,66 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3H), 1,75 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 490,1 (М+Н).
Пример 22. 1-(2-Фтор-4-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)фенил)-3-(4-((3метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: (Е)-3-(фуран-2-ил)акриловая кислота
К смеси фуран-2-карбальдегида (30 г, 312 ммоль) и малоновой кислоты (35,7 г, 343 ммоль) в пиридине (300 мл) добавляли пиперидин (3,09 мл, 31,2 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционный раствор выливали в воду (200 мл) и подкисляли при помощи 6М хлористо-водородной кислоты. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением (Е)-3-(фуран-2-ил)акриловой кислоты (32 г, 227 ммоль, 72,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,61 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,53 (дд, J=2,0, 3,6 Гц, 1Н), 6,22 (д, J=15,6 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 139,1 (М+Н).
Стадия 2: (Е)-3-(фуран-2-ил)акрилоилазид
К смеси (Е)-3-(фуран-2-ил)акриловой кислоты (25 г, 181 ммоль) и Et3N (30,3 мл, 217 ммоль) в THF (50 мл) добавляли DPPA (54,8 г, 199 ммоль) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Реакционный раствор выливали в смесь ЕА (300 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO3 (300 мл) и смесь экстрагировали при помощи ЕА (200 мл). Экстракт сушили над безводным Na2SO4 и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали при помощи МеОН с получением (Е)-3-(фуран-2-ил) акрилоилазида (24 г, 144 ммоль, 80% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,53-7,50 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 6,71 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,50 (дд, J=2,0, 3,6 Гц, 1Н), 6,30 (д, J=3,6 Гц, 1Н).
Стадия 3: фуро^Д-Дпиридин^^Щ-он
- 105 032030
Смесь (Е)-3-(фуран-2-ил)акрилоилазида (10 г, 61,3 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 1,2-дихлорбензоле (90 г, 613 ммоль) и иоде (0,062 г, 0,245 ммоль). Смесь перемешивали при 180°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в МеОН (200 мл). Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали и промывали при помощи ТВМЕ (50 мл) с получением фуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (5 г, 31,5 ммоль, 51,3% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=1,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,75 (дд, J=0,8, 7,2 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 136,1 (М+Н).
Стадия 4: 7-бромфуро[3,2-c]пиридин-4(5H)-oн
Вг
О
К смеси фуро[3,2-c]пиридин-4(5H)-она (5 г, 37,0 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли раствор NBS (8,56 г, 48,1 ммоль) в MeCN при 0°С в течение 10 мин. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч и нагревали до комнатной температуры в течение 10 мин. К смеси добавляли воду (250 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл). Не совсем белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 7-бромфуро[3,2-c]пиридин-4(5H)-она (1,5 г, 5,96 ммоль, 16,10% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,82 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,05 (д, J=2,4 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 214,0, 215,9 (М+Н).
Стадия 5: 1-(2-фтор-4-(4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 7-бромфуро[3,2-с]пиридин-4(5Н)-она (250 мг, 1,168 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) добавляли 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевину (656 мг, 1,285 ммоль), PdCl2(dppf) (85 мг, 0,117 ммоль) и Cs2CO3 (761 мг, 2,336 ммоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 30 мин в атмосфере N2 в условиях микроволнового облучения. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=15:1, Rf=0,6) с получением 1-(2-фтор-4-(4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2с]пиридин-7-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде желтого твердого вещества (45 мг, 0,082 ммоль, 7,00% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,61-7,51 (м, 4Н), 7,06 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,62 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,89 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,63 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,72 (с, 3Н); ES-ЖХМС m/z 518,0 (М+Н).
Стадия 6: 1-(2-фтор-4-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 1-(2-фтор-4-(4-оксо-4,5-дигидрофуро[3,2-с]пиридин-7-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (30 мг, 0,058 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (3 мг, 0,028 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в атмосфере Н2 в течение 48 ч. Реакционный остаток фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, щелочные условия) с получением 1-(2-фтор-4-(4-оксо-2,3,4,5-тетрагидрофуро[3,2-с]пиридин-7ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (17,18 мг, 0,032 ммоль, 55,6% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,14 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,57-7,56 (м, 2Н), 7,45 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,65 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,92 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,65 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,15 (т, J=9,2 Гц, 2Н), 1,75 (с, 3Н); ES-ЖХМС m/z 520,0 (М+Н).
- 106 032030
Пример 23. 1 -(4-(2-Цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К смеси 2-(2-(трифторметил)фенил)ацетонитрила (5 г, 27,0 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли NaH (1,620 г, 67,5 ммоль) и MeI (4,22 мл, 67,5 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь промывали водой (100 мл) и экстрагировали при помощи DCM (120 мл х2). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 2-метил-2-(2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила в виде светло-желтого масла (4,8 г, 19,14 ммоль, 70,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,83 (дд, J=8,4, 14,4 Гц, 1Н), 7,70 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,62-7,54 (м, 1Н), 1,89 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 214,1 (М+Н).
Стадия 2: 2-метил-2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрил
К смеси 2-метил-2-(2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила (4,8 г, 22,51 ммоль) в H2SO4 (22,08 г, 225 ммоль) добавляли пероксонитрат калия (2,73 г, 27,0 моль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (50 мл х2) и промывали водой (50 мл) с получением органического слоя. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением 2-метил-2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила в виде светло-желтого масла (5 г, 17,04 ммоль, 76% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,66 (д, J=2,4 Гц, 1Н) 8,53 (дд, J=2,4, 9,2 Гц, 1Н) 8,11 (д, J=9,2 Гц, 1Н) 1,95 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 259,0 (М+Н).
Стадия 3: 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропаннитрил
К смеси 2-метил-2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила (8 г, 31,0 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли Pd/C (800 мг, 10%). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Смесь фильтровали и концентрировали.
Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=3:1).
Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=3:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропаннитрила в виде красного масла (6,7 г, 24,95 ммоль, 81% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,84 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 1,77 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 229,1 (М+Н).
Стадия 4: 1-(4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил) окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К смеси 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,253 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли Et3N (0,053 мл, 0,379 ммоль) и DPPA (84 мг, 0,303 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Затем к смеси добавляли 2-(4-амино-
2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропаннитрил (69,3 мг, 0,303 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в
- 107 032030 течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20:1, Rf=0,6) с получением 1 -(4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси) пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (100 мг, 0,137 ммоль, 54,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,09 (с, 1Н), 8,66 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,77-7,65 (м, 3H), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 4,19-4,14 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 1,84 (с, 6Н), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 621,1 (М+Н).
Стадия 5: 1-(4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К смеси 1-(4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил) окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (100 мг, 0,161 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. К смеси добавляли NH4OH (5 мл) и затем реакционный остаток концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислотные условия; оборудование: DC; колонка: Gemini: C18 150x25 ммХ10 мкм; подвижная фаза А: вода+0,1% HCl; подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 25 мл/мин; время анализа: 15 мин; описание профиля градиента: 25-55 (В%)) с получением гидрохлорида 1-(4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-
3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (19,12 мг, 0,036 ммоль, 22,10% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,08 (с, 1Н), 8,10 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,76-7,68 (м, 2Н), 4,15 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 2,57 (с, 3H), 1,84 (с, 6н), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 501,1 (М+Н).
Пример 24. 1-(4-(1 -Цианоэтил)-3 -(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
Стадия 1: 2-метил-2-(2-(трифторметил)фенил)пропаннитрил
К смеси 2-(2-(трифторметил)фенил)ацетонитрила (10 г, 54,0 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли MeI (3,38 мл, 54,0 ммоль) и NaH (2,59 г, 64,8 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали, промывали водой и экстрагировали при помощи DCM. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 2-(2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила в виде светло-желтого масла (8 г, 34,1 ммоль, 63,2% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,87-7,81 (м, 1Н), 7,80-7,72 (м, 2Н), 7,61-7,53 (м, 1Н), 4,39 (кв., J=7,2 Гц, 1Н), 1,68 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 2: 2-метил-2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрил
К смеси 2-(2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила (8 г, 4 0,2 ммоль) в H2SO4 (39,4 г, 402 ммоль) добавляли пероксонитрат калия (4,87 г, 48,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (50 мл Х2) и промывали водой (50 мл) с получением органического слоя. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением светло-желтой смеси (7,8 г, 19,17 ммоль, 47,7% выход) 2-(4нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила и 2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропанамида. ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,65-8,58 (м, 2Н), 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,55 (кв., J=7,2 Гц, 1Н), 1,73 (д, J=7,2 Гц, 3H).
- 108 032030
Стадия 3: 2-метил-2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрил
К смеси 2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропанамида (7,8 г, 29,7 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли Et3N (8,29 мл, 59,5 ммоль) и TFAA (6,30 мл, 44,6 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь промывали водой. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Получали 2-(4-нитро-2(трифторметил)фенил)пропаннитрил (7,5 г, 26,1 ммоль, 88% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf = 0,6): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,65-8,58 (м, 2Н), 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,55 (кв., J=7,2 Гц, 1Н), 1,73 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 4: 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропаннитрил
К смеси 2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила (9 г, 36,9 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли Pd/C (90 мг, 10%). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч в атмосфере Н2. Реакционный остаток фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=3:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=3:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила в виде светло-желтого масла (7 г, 29,4 ммоль, 80% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,44 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 4,19 (кв., J=7,2 Гц, 1Н), 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 215,1 (М+Н).
Стадия 5: 1-(4-( 1-цианоэтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К смеси 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,506 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли Et3N (0,106 мл, 0,759 ммоль) и DPPA (167 мг, 0,607 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Затем к смеси добавляли 2-(4-амино-
2-(трифторметил)фенил)пропаннитрил (130 мг, 0,607 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=15:1, Rf=0,6) с получением 1-(4(1-цианоэтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (10 мг, 0,014 ммоль, 2,77% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,19 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,78-7,73 (м, 2Н), 7,37 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,31 (м, 1Н), 4,14-4,10 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 1,63 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 607,1 (М+Н).
Стадия 6: 1-(4-(1-цианоэтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К смеси 1-(4-(1-цианоэтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (10 мг, 0,016 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли NH4OH (0,5 мл). Затем реакционный остаток концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: ASB С18 150x25 мм; подвижная фаза А: вода+0,1% HCl; подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 25 мл/мин; описание профиля градиента: 32-62 (В%)) с получением гидрохлорида 1-(4-(1-цианоэтил)-3(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (3,14 мг, 5,91 мкмоль, 35,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,19 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,78-7,73 (м, 2Н), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,90 (д,
- 109 032030
J=8,0 Гц, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,31 (м, 1Н), 4,14-4,10 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 1,63 (д,
J=6,8 Гц, 3H), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 487,1 (М+Н); ТСХ (DCM/MeOH=10:1, R=0,4).
Пример 25. 1-(4-(1-Цианоэтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
Стадия 1: 2-метил-2-(2-(трифторметил)фенил)пропаннитрил
К смеси 2-(2-(трифторметил)фенил)ацетонитрила (10 г, 54,0 ммоль) в DMF (100 мл) добавляли MeI (3,38 мл, 54,0 ммоль) и NaH (2,59 г, 64,8 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали, промывали водой и экстрагировали при помощи DCM. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 2-(2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила в виде светло-желтого масла (8 г, 34,1 ммоль, 63,2% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,87-7,81 (м, 1Н), 7,80-7,72 (м, 2Н), 7,61-7,53 (м, 1Н), 4,39 (кв., J=7,2 Гц, 1Н), 1,68 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 2: 2-метил-2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрил
К смеси 2-(2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила (8 г, 40,2 ммоль) в H2SO4 (39,4 г, 402 ммоль) добавляли пероксонитрат калия (4,87 г, 48,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (50 мл х2) и промывали водой (50 мл) с получением органического слоя. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением светло-желтой смеси (7,8 г, 19,17 ммоль, 47,7% выход) 2-(4-нитро-2(трифторметил)фенил)пропаннитрила и 2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропанамида. ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,65-8,58 (м, 2Н), 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,55 (кв., J=7,2 Гц, 1Н), 1,73 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 3: 2-метил-2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрил
К смеси 2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропанамида (7,8 г, 29,7 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли Et3N (8,29 мл, 59,5 ммоль) и TFAA (6,30 мл, 44,6 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь промывали водой. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Получали 2-(4-нитро-2(трифторметил)фенил)пропаннитрил (7,5 г, 26,1 ммоль, 88% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf = 0,6): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,65-8,58 (м, 2Н), 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,55 (кв., J=7,2 Гц, 1Н), 1,73 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Стадия 4: 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропаннитрил
К смеси 2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила (9 г, 36,9 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли Pd/C (90 мг, 10%). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч в атмосфере Н2. Реакционный остаток фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=3:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=3:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила в виде светло-желтого масла (7 г, 29,4 ммоль, 80% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,44 (д, J=8,5 Гц, 1Н),
- 110 032030
6,99 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 4,19 (кв., J=7,2 Гц, 1Н), 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z
215,1 (М+Н).
Стадия 5: 1-(4-( 1-цианоэтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К смеси 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,253 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли Et3N (0,053 мл, 0,379 ммоль) и DPPA (84 мг, 0,303 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Затем к смеси добавляли 2-(4-амино-
2-(трифторметил)фенил)пропаннитрил (65,0 мг, 0,303 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20:1, Rf=0,6) с получением 1-(4(1-цианоэтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (100 мг, 0,132 ммоль, 52,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,09 (с, 1Н), 8,67 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,777,69 (м, 3H), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 4,19-4,14 (м, 2Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 3,78 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 1,63 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 607,1 (М+Н).
Стадия 6: 1 -(4-( 1-цианоэтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
Н
К смеси 1-(4-(1-цианоэтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (100 мг, 0,165 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. NH4OH (5 мл) добавляли и смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (кислотные условия; колонка: ASB C18 150x25 мм; подвижная фаза А: вода+0,1% HCl; подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 25 мл/мин; время анализа: 15 мин; описание профиля градиента: 36-66 (В%)) с получением гидрохлорида 1-(4-(1-цианоэтил)-3(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (18,56 мг, 0,035 ммоль, 21,41% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,13 (с, 1Н), 8,12 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,76-7,71 (м, 2Н), 4,31 (кв., J=7,2 Гц, 1Н), 4,16 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 2,60 (с, 3H), 1,63 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 487,1 (М+Н).
Пример 26. 1-(4-(2-Цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
Стадия 1: 2-метил-2-(2-(трифторметил)фенил)пропаннитрил
К смеси 2-(2-(трифторметил)фенил)ацетонитрила (5 г, 27,0 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли NaH (1,620 г, 67,5 ммоль) и MeI (4,22 мл, 67,5 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь промывали водой (100 мл) и экстрагировали при помощи DCM (120 мл x2). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 2-метил-2-(2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила в виде светло-желтого масла (4,8 г, 19,14 ммоль, 70,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,83 (дд, J=8,4, 14,4 Гц, 1Н), 7,70 (т, J=8,0 Гц, 1Н),
- 111 032030
7,62-7,54 (м, 1Н), 1,89 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 214,1 (М+Н).
Стадия 2: 2-метил-2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрил I /CN
К смеси 2-метил-2-(2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила (4,8 г, 22,51 ммоль) в H2SO4 (22,08 г, 225 ммоль) добавляли пероксонитрат калия (2,73 г, 27,0 моль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (50 мл х2) и промывали водой (50 мл) с получением органического слоя. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали с получением 2-метил-2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила в виде светло-желтого масла (5 г, 17,04 ммоль, 76% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,66 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,53 (дд, J=2,4, 9,2 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 1,95 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 259,0 (М+Н).
Стадия 3: 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропаннитрил
К смеси 2-метил-2-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)пропаннитрила (8 г, 31,0 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли Pd/C (800 мг, 10%). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч в атмосфере Н2. Смесь фильтровали и концентрировали. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=3:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=3:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением 2-(4-амино-2(трифторметил)фенил)-2-метилпропаннитрила в виде красного масла (6,7 г, 24,95 ммоль, 81% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,84 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 1,77 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 229,1 (М+Н).
Стадия 4: 1-(4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил) окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К смеси 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,506 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли Et3N (0,106 мл, 0,759 ммоль) и DPPA (167 мг, 0,607 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Затем к смеси добавляли 2-(4-амино-
2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропаннитрил (139 мг, 0,607 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=15:1, Rf=0,6) с получением 1-(4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил) окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (10 мг, 0,014 ммоль, 2,71% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,19 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,71-7,67 (м, 1Н), 7,37 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,14-4,10 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 1,84 (с, 6Н), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 501,2 (м-РМВ+Н).
Стадия 5: 1 -(4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К смеси 1-(4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил) окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (10 мг, 0,016 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли NH4OH (1 мл). Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DC; колонка: Gemini: C18 150x25 ммХ10 мкл; подвижная фаза А: вода+0,1% HCl; подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 25 мл/мин; время анализа: 15 мин; описание профиля градиента: 30-60 (В%)) с получением гидрохлорида 1- 112 032030 (4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-4метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (5,81 мг, 10,28 мкмоль,
63,8% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,48 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,76-7,71 (м, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 4,32 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 2,74 (с, 3H), 1,85 (с, 6Н), 1,46 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 501,1 (М+Н).
Пример 27. 1-(5'-Этокси-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 5-бром-2-изоцианатопиридин
К смеси 5-бромпиридин-2-амина (900 мг, 5,20 ммоль) в THF (20 мл) добавляли трифосген (509 мг, 1,717 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали с получением 5-бром-2-изоцианатопиридина (912 мг, 3,97 ммоль, 76% выход).
Стадия 2: 1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(4-((3 -метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 5-бром-2-изоцианатопиридина (500 мг, 2,51 ммоль) в THF (20 мл) добавляли Et3N (0,700 мл, 5,03 ммоль) и 4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)анилин (621 мг, 2,51 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (РЕ/ЕА=2:1, Rf=0,2) с получением 1-(5-бромпиридин-
2-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (426 мг, 0,834 ммоль, 33,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,34 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,83 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 2Н), 7,61 (дд, J=2,4, 9,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,89 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,63 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,72 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 446,0 (М+Н).
Стадия 3: 1-(5'-этокси-6'-((4-метоксибензил)окси)-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 1-(5-бромпиридин-2-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил) окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (200 мг, 0,448 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) добавляли 3-этокси-2-((4метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (173 мг, 0,448 ммоль), PdCl2(dppf) (32,8 мг, 0,045 ммоль) и Cs2CO3 (292 мг, 0,896 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°С в условиях микроволнового облучения в течение 30 мин. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали при помощи TCX (DCM/MeOHc=30:1, Rf = 0,3) с получением 1-(5'-этокси-6'-((4-метоксибензил)окси)-[3,3'-бипиридин]-6ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (112 мг, 0,157 ммоль, 35,0% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,38 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 7,73 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,84-6,82 (м, 2н), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1н), 6,39 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,92 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,52 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,09 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3H), 1,68 (с, 3H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 625,1 (м+Н).
Стадия 4: 1 -(5'-этокси-6'-оксо-1 ',6'-дигидро-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3 -(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
- 113 032030
Η
К смеси 1-(5'-этокси-6'-((4-метоксибензил)окси)-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (100 мг, 0,160 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли Pd/C (17,04 мг, 0,160 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в атмосфере Н2 в течение 12 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали при помощи ВЭЖХ с получением 1-(5'-этокси-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (31,83 мг, 0,063 ммоль, 39,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 11,80 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,50 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,97 (дд, J=2,4,8,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,57-7,50 (м, 2Н), 7,28 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,69 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,72 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,57 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,02 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 1,63 (с, 3H), 1,32 (т, J=6,8 Гц, 3H); ESЖХМС m/z 505,0 (М+Н).
Пример 28. 1-(2-(4-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(6-(2 гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина
Стадия 1: 1-(6-ацетил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К смеси 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,506 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли Et3N (0,102 г, 1,012 ммоль), DPPA (0,209 г, 0,759 ммоль) и 1-(5-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)этанон (0,103 г, 0,506 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. ТСХ (DCM/MeOH=15:1, Rf = 0,3) и ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали и очищали при помощи ТСХ (DCM/MeOH=15:1, Rf = 0,3) с получением 1-(6-ацетил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (45 мг, 0,075 ммоль, 14,91% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,55 (с, 1Н), 8,31-8,24 (м, 1Н), 8,08 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 6,87-6,83 (м, 3H), 6,43 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,12 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3H), 2,64 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 1,33 (д, J=1,5 Гц, 3H); ESЖХМС m/z 597,2 (М+Н).
Стадия 2: 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(6-(2гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина
К смеси 1-(6-ацетил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (22 мг, 0,037 ммоль) в THF (10 мл) добавляли MeMgBr (0,111 мл, 0,111 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч. ТСХ (DCM/MeOH=15:1, Rf = 0,4) анализ показал, что реакция завершилась. Реакцию гасили при помощи Н2О (0,2 мл) и водного раствора HCl (0,1 мл, 1N). Смесь фильтровали и фильтрат сушили, концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf = 0,2) и препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-(4-этокси-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевины (2,07 мг, 4,18 мкмоль, 11,32% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 9,14 (с, 1Н), 8,75 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,40 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,11 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,56 (с, 3H), 1,60 (с, 6Н), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 493,1 (M+H).
Пример 29. 1-(2-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(6-(2
- 114 032030 гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина
Стадия 1: 1-(6-ацетил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3 -ил)-4-метилпиримидин-5 -ил)мочевина
К смеси 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,506 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли Et3N (0,102 г, 1,012 ммоль), DPPA (0,209 г, 0,759 ммоль) и 1-(5-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)этанон (0,103 г, 0,506 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. ТСХ (DCM/MeOH=15:1, Rf = 0,3) и ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали по данным ТСХ (DCM/MeOH=15:1, Rf = 0,3) с получением 1-(6-ацетил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(5-этокси-6((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (50 мг, 0,064 ммоль, 12,68% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,53 (с, 1Н), 8,08 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,41-7,40 (м, 2Н), 7,24 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,91-6,87 (м, 3H), 5,38 (с, 2Н), 4,15 (д, J=2,7 Гц, 2Н), 3,76 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 1,45 (д, J=2,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 597,1 (М+Н).
Стадия 2: 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил) -4-метилпиримидин-5-ил)-3-(6(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина
К смеси 1-(6-ацетил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил) мочевины (50 мг, 0,084 ммоль) в THF (10 мл) добавляли MeMgBr (0,251 мл, 0,251 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч. ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,5) анализ показал, что реакция завершилась. Реакцию гасили водой (0,3 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf = 0,5) с получением 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевины (20 мг, 0,023 ммоль, 27,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,41 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 8,07 (дд, J=1,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,89-6,85 (м, 3H), 5,37 (с, 2Н), 4,19-4,12 (м, 2Н), 3,80 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 1,59 (с, 6Н), 1,49-1,42 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 493,1 (М-РМВ+Н).
Стадия 3: 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(6-(2гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина
К смеси 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил) -4-метилпиримидин-5-ил)-3-(6-(2гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевины (20 мг, 0,033 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (3,47 мг, 0,033 ммоль, 10%) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 в течение 1 ч. ЖХМС и ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,3) анализ показал, что реакция завершилась. Смесь фильтровали и фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевины (3,91 мг, 7,83 мкмоль, 23,97% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 9,01 (с, 1Н), 8,74 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,40 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,07 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,16-4,11 (м, 2Н), 2,55 (с, 3H), 1,60 (с, 6Н), 1,48 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 493,1 (M+H).
Пример 30. 1-(2-( Дифторметил)-4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
- 115 032030
К раствору 5-бром-2-нитробензальдегида (0,5 г, 2,174 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DAST (0,431 мл, 3,26 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч ТСХ анализ (РЕ/ЕА=3/1) показал исчезновение исходного вещества. Смесь выливали на лед. Полученную смесь экстрагировали при помощи DCM (50 мл). Органический слой сушили и концентрировали с получением 4-бром-2-(дифторметил)-1-нитробензола (0,5 г, 1,936 ммоль, 89% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12-8,09 (м, 1Н), 8,04-8,03 (м, 1Н), 7,96-7,93 (м, 1Н), 7,51-7,24 (м, 1Н).
Стадия 2: 4-бром-2-(дифторметил)анилин
К раствору 4-бром-2-(дифторметил)-1-нитробензола (0,5 г, 1,984 ммоль) и цинка (1,297 г, 19,84 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли NH4Cl (1,061 г, 19,84 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. После этого ТСХ анализ (РЕ/ЕА=3/1) показал исчезновение исходного вещества. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением остатка, который растворяли в ЕА (60 мл) и промывали Н2О (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=3/1) с получением 4-бром-2-(дифторметил)анилина в виде желтого твердого вещества (0,26 г, 0,713 ммоль, 36,0% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,35 (с, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 6,69-6,41 (м, 1Н), 6,61 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,07 (шир.с, 2Н); ES-ЖХМС m/z 221,9, 224,0 (М+Н).
Стадия 3: 1-(4-бром-2-(дифторметил)фенил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил) фенил)мочевина
К раствору 4-бром-2-(дифторметил)анилина (100 мг, 0,450 ммоль) в THF (10 мл) добавляли трифосген (46,8 мг, 0,158 ммоль).
Полученную смесь перемешивали при 70°С. Через 30 мин ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме с получением 4-бром-2-(дифторметил)-1изоцианатобензола (110 мг, 0,417 ммоль, 93% выход). К раствору 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3(трифторметил)анилина (153 мг, 0,532 ммоль), Et3N (0,124 мл, 0,887 ммоль) и DMAP (10,84 мг, 0,089 ммоль) в THF (10 мл) добавляли раствор 4-бром-2-(дифторметил)-1-изоцианатобензола (110 мг, 0,444 ммоль) в THF (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10/1) с получением 1-(4-бром-2-(дифторметил)фенил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде твердого вещества (130 мг, 0,172 ммоль, 38,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,86 (с, 1Н), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,67-7,63 (м, 4Н), 7,03-6,76 (м, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,20-3,18 (м, 2Н), 2,96 (м, 8Н), 1,30 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 535,1, 537,1 (М+Н).
Стадия 4: 1-(2-(дифторметил)-4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (72,0 мг, 0,187 ммоль), 1-(4-бром-2-(дифторметил)фенил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (100 мг, 0,187 ммоль), PdCl2(dppf)-DCM аддукта (15,25 мг,
- 116 032030
0,019 ммоль) и CS2CO3 (122 мг, 0,374 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (3,00 мл) перемешивали при 110°С в течение 15 мин. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM (60 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10/1) с получением 1-(2-(дифторметил)-4-(5-этокси-
6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил) фенил)мочевины (60 мг, 0,063 ммоль, 33,8% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,95-7,88 (м, 3H), 7,75 (м, 2Н), 7,67-7,50 (м, 2Н), 7,46 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,41-7,39 (м, 1Н), 6,96-6,90 (м, 3H), 5,36 (с, 2Н), 4,17-4,15 (м, 2Н), 3,79 (с, 3H), 3,66-3,65 (м, 2н), 3,56-3,55 (м, 2Н), 2,70-2,61 (м, 8Н), 1,42 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,17 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 714,3 (М+Н).
Стадия 5: 1-(2-(дифторметил)-4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 1-(2-(дифторметил)-4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (60 мг, 0,084 ммоль) в HCl в МеОН (10 мл, 175 ммоль) перемешивали при 25°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением дигидрохлорида 1-(2-(дифторметил)-4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (21,83 мг, 0,033 ммоль, 39,0% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,04 (с, 1Н), 7,95 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,75-7,73 (м, 3H), 7,52-7,50 (м, 2Н), 7,10-5,83 (м, 1Н), 4,24-4,19 (м, 4Н), 3,72-3,26 (м, 8Н), 3,12 (м, 2Н), 1,49 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 594,2 (М+Н).
Пример 31: 1-(4-( (5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси)фенил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1ил)метил)-3- (трифторметил) ф енил)мочевина
Стадия 1: 5-этокси-6-((4-метоксибензта)окси)пиридин-3-ол
К раствору 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (2 г, 5,19 ммоль) и NaHCO3 (3,05 г, 36,3 ммоль) в ацетоне (60 мл) и воде (60 мл) добавляли дигидрат (3,12 г, 26,0 ммоль) по каплям при 0°С в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM (100 мл) и промывали Н2О (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=3/1) с получением 5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ола в виде желтого твердого вещества (1,3 г, 4,72 ммоль, 91% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,35-7,32 (м, 2Н), 7,22 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,89-6,87 (м, 2Н), 6,78 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,04-3,98 (м, 2Н), 3,77 (с, 3H), 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 276,1 (М+Н).
Стадия 2: 3-этокси-2-((4-метоксибензта)окси)-5-(4-нитрофенокси)пиридин
Раствор 5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ола (0,3 г, 1,090 ммоль), 1-фтор-4нитробензола (0,161 г, 1,144 ммоль) и K2CO3 (0,301 г, 2,179 ммоль) в MeCN (30 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM (60 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали.
- 117 032030
Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5/1) с получением 3-этокси2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4-нитрофенокси)пиридина в виде желтого твердого вещества (0,39 г, 0,924 ммоль, 85% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,23 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,38 (д,
J=8,4 Гц, 2Н), 7,11-7,07 (м, 3H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 2н), 5,33 (с, 2Н), 4,06-4,01 (м, 2Н), 3,79 (с, 3H), 1,38 (т,
J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 397,1 (М+Н).
Стадия 3: 4-((5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)окси)анилин
К раствору 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4-нитрофенокси)пиридина (390 мг, 0,981 ммоль) и цинка (642 мг, 9,81 ммоль) в МеОН (80 мл) добавляли NH4Cl (525 мг, 9,81 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, растворяли в DCM (60 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=2/1) с получением
4-((5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)окси)анилина (250 мг, 0,646 ммоль, 65,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,36-7,34 (м, 2Н), 7,27 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,91-6,89 (м, 3H), 6,79 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 2Н), 6,77-6,71 (м, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 4,00-3,95 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 367,0 (м+Н).
Стадия 4: 1 -(4-((5 -этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3 -ил)окси)фенил)-3 -(4-((4-этилпиперазин-1 -ил)метил)-3 -(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина (60 мг, 0,209 ммоль) в THF (10 мл) добавляли трифосген (21,69 мг, 0,073 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С. Через 30 мин ТСХ анализ (РЕ/ЕА=3/1) показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме с получением 1-этил-4-(4-изоцианато-2-(трифторметил)бензил)пиперазина в виде коричневого масла (65 мг, 0,197 ммоль, 94% выход). К раствору 4-((5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)окси)анилина (50 мг, 0,136 ммоль) и Et3N (44 мг, 0,4 ммоль) в THF (10 мл) добавляли раствор 1-этил-
4-(4-изоцианато-2-(трифторметил)бензил)пиперазина (64,1 мг, 0,205 ммоль) в THF (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток промывали при помощи Н2О. Остаток очищали препаративной ТСХ с получением 1-(4-((5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)окси)фенил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (50 мг, 0,070 ммоль, 51,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,66-7,64 (м, 2н), 7,42-
7,36 (м, 5Н), 6,99-6,95 (м, 3H), 6,89 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 4,03-3,98 (м, 2Н), 3,79 (с, 3H), 3,69 (с, 2Н), 3,31-2,65 (м, 8Н), 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 680,1 (М+Н).
Стадия 5: 1-(4-((5 -этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)окси)фенил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
г°
Раствор 1-(4-((5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)окси)фенил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (50 мг, 0,074 ммоль) в HCl в МеОН (5 мл, 20,00 ммоль) перемешивали при 25°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением дигидрохлорида 1-(4-((5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси)фенил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3(трифторметил)фенил)мочевины в виде бесцветного масла (34,97 мг, 0,054 ммоль, 74,0% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,74-7,71 (м, 1Н), 7,46-7,44 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 2Н), 7,08 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,01 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 4,09-4,04 (м, 2Н), 3,70-3,47 (м, 8Н), 3,30-3,19 (м, 2Н), 1,44-1,36 (м, 6Н); ES-ЖХМС m/z 560,2 (м+Н).
- 118 032030
Пример 32. 1 -(2-(5 -Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(1рифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 1-этил-4-(5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин
Раствор 5-фтор-2-(трифторметил)бензальдегида (2 г, 10,41 ммоль) и 1-этилпиперазина (1,783 г, 15,62 ммоль) в DCM (60 мл) перемешивали при 20°С. Через 2 ч добавляли NaBH(OAc)3 (6,62 г, 31,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение ночи.
После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества.
Смесь растворяли в Н2О (30 мл) и доводили до рН 8 при помощи водного раствора NaHCO3. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. После фильтрования фильтрат концентрировали, затем очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH=0 до 20/1) с 1этил-4-(5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазина получением в виде желтого масла (3 г, 8,74 ммоль, 84% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,78-7,75 (м, 1Н), 7,64-7,62 (м, 1Н), 7,21-7,18 (м, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 3,24 (шир.с, 4Н), 3,13 (м, 2Н), 2,77 (шир.с, 4Н), 1,34 (т, J=7,4 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 291,1 (М+Н).
Стадия 2: 1-этил-4-(5-фтор-4-нищо-2-(щифторметил)бензил)пиперазин
К раствору 1-этил-4-(5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазина (3 г, 10,33 ммоль) в H2SO4 (6 мл, 113 ммоль) добавляли азотную кислоту (0,716 г, 11,37 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. После этого ТСХ анализ (РЕ/ЕА=10/1) показал исчезновение исходного вещества. Смесь доводили до рН 8 при помощи водного раствора NaOH и экстрагировали при помощи ЕА (50 мл x2). Органический слой промывали Н2О (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Смесь сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 1-этил-4-(5-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)бензил)пиперазина в виде желтого масла (2,2 г, 6,56 ммоль, 63,5% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 2,60-2,47 (м, 10Н), 1,14-1,10 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 336,1 (М+Н).
Стадия 3: 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-( трифторметил)анилин
К раствору 1-этил-4-(5-фтор-4-нитро-2-(трифторметил)бензил)пиперазина (2,2 г, 6,56 ммоль) и цинка (4,29 г, 65,6 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли NH4Cl (3,51 г, 65,6 ммоль) по порциям. Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, затем смесь очищали препаративной ВЭЖХ (подвижная фаза А: вода с 0,05% NH3-H2O раствором/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 80 мл/мин/детекция: УФ 220 нм/254 нм/колонка: Phenomenex Gemini C18 250x50 мм, 10 мкм/ температура колонки: комнатная температура/описание профиля градиента: 40-70 (В%)) с получением 4((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)анилина в виде желтого твердого вещества (0,7 г, 2,265 ммоль, 34,5% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,31 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 2,74-2,15 (м, 10Н), 1,10 (т, J=7,4 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 306,1 (М+Н).
Стадия 4: 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5 -(1рифторметил)фенил)мочевина
Раствор 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 0,759 ммоль), 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)анилина (232 мг, 0,759 ммоль), DPPA (313 мг, 1,138 ммоль) и Et3N (0,159 мл, 1,138 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) переме- 119 032030 шивали при 70°С в атмосфере N2 в течение 12 ч. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между ЕА (30 мл) и Н2О (20 мл), экстрагировали при помощи ЕА (30 мл х2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением продукта, который затем очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=15/1, Rf=0,4), с получением 1-(2-(5этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде коричневого твердого вещества (200 мг, 0,272 ммоль, 35,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,20 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,61 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,58 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 4,16 (м, 2Н), 3,79 (с, 3H), 3,67 (с, 2Н), 3,18 (м, 3H), 3,04-2,87 (м, 4Н), 2,83-2,52 (м, 7Н), 1,44 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,27-1,20 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 578,2 (М+Н-РМВ).
Стадия 5: 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор- 5 -(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины (200 мг, 0,287 ммоль) в TFA в DCM (5 мл, 3,72 ммоль) перемешивали при 25°С. Через 0,5 ч ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в MeCN и доводили до рН 8 при помощи NH3-H2O. Смесь концентрировали, затем смесь очищали препаративной ВЭЖХ (Оборудование: Gilson GX 281/колонка: Gemini 150x25 ммх5 мкм/температура колонки: 30°С/подвижная фаза: А: вода с 0,05% раствора аммиака В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 40-70 (В%)). После лиофилизации получали 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевину в виде белого твердого вещества (40 мг, 0,069 ммоль, 24,16% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,17 (с, 1Н), 8,61 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,63 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 3,66 (с, 2Н), 2,78-2,38 (м, 13Н), 1,51 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,14 (т, J=7,4 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 578,3 (М+Н).
Пример 33: 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 4,6-диметил-5-нитропиримидин-2-ол
К раствору 4,6-диметилпиримидин-2-ола (3 г, 24,17 ммоль) в сульфаминовой кислоте (10 мл, 24,17 ммоль) добавляли азотную кислоту (1,620 мл, 36,2 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь добавляли к водному раствору NaOH при 0°С, доведенному до рН 8. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали. Смесь суспендировали в МеОН (200 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали, затем смесь очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH=30/1 до 10/1) с получением 4,6-диметил-5-нитропиримидин-2-ола в виде желтого твердого вещества (1,6 г, 8,99 ммоль, 37,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 2,51 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 170,1 (М+Н).
Стадия 2: 2-хлор-4,6-диметил-5-нигропиримидин
К раствору 4,6-диметил-5-нитропиримидин-2-ола (0,5 г, 2,96 ммоль) в POCl3 (5 мл, 53,8 ммоль) добавляли Х,\-димети.щни.ли11 (0,036 г, 0,296 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток добавляли к ледяной воде и доводили до рН 8 при помощи водного раствора Na2CO3.
- 120 032030
Смесь фильтровали. Фильтровальную лепешку сушили и очищали колоночной хроматографией (РЕ/ЕА=3/1) с получением 2-хлор-4,6-диметил-5-нитропиримидина (130 мг, 0,606 ммоль, 20,52% выход):
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 2,54 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 188,1 (М+Н).
Стадия 3: 2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-амин
К раствору 2-хлор-4,6-диметил-5-нитропиримидина (130 мг, 0,693 ммоль) и цинка (45,3 мг, 0,693 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли NH4Cl (37,1 мг, 0,693 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, затем смесь очищали колоночной хроматографией (РЕ/ЕА=3/1) с 2хлор-4,6-диметилпиримидин-5-амина получением в виде белого твердого вещества (80 мг, 0,508 ммоль, 73,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 2,33 (с, 6Н).
Стадия 4: 1-(2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-амина (50 мг, 0,317 ммоль) в THF (10 мл) добавляли трифосген (33,0 мг, 0,111 ммоль).
Полученную смесь перемешивали при 70°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме с получением 2-хлор-5-изоцианато-4,6диметилпиримидина (50 мг, 0,257 ммоль, 81% выход). К раствору 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3(трифторметил)анилина (94 мг, 0,327 ммоль) и Et3N (0,114 мл, 0,817 ммоль) в THF (10 мл) добавляли раствор 2-хлор-5-изоцианато-4,6-диметилпиримидина (50 мг, 0,272 ммоль) в THF (10 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM (60 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (DCM/MeOH=10/1) с получением 1-(2-хлор-4,6диметилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (80 мг, 0,167 ммоль, 61,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,88 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 3,04 (м, 8Н), 2,49 (м, 8н), 1,37 (м, 3H); ESЖХМС m/z 471,0 (М+Н).
Стадия 5: 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3(4-((4-этилпиперазин-1 -ил)метил)-3 -(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (40,9 мг, 0,106 ммоль), 1-(2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (50 мг, 0,106 ммоль), PdCl2(dppf)-DCM аддукта (8,67 мг, 10,62 мкмоль) и Cs2CO3 (69,2 мг, 0,212 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 110°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь растворяли в ЕА (60 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10/1) с получением 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-(4((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (20 мг, 0,024 ммоль, 22,77% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,71 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,19-4,14 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 3,66 (с, 2Н), 2,81-2,62 (м, 10Н), 2,53 (с, 6Н), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H); ESЖХМС m/z 694,2 (М+Н).
Стадия 6: 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
- 121 032030
Раствор 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-(4((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (40 мг, 0,058 ммоль) в HCl в МеОН (10 мл, 175 ммоль) перемешивали при 20°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением тригидрохлорида 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (7,79 мг, 10,92 мкмоль, 18,94% выход) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,19 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,81-7,77 (м, 2Н), 4,19-4,13 (м, 4Н), 3,68-3,47 (м, 8Н), 2,95 (м, 2Н), 2,55 (с, 6Н), 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3H),
1,36 (д, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 574,2 (М+Н).
Пример 34: 1-(4-(4-этокси-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 5-бром-2-хлор-4-этоксипиримидин
Свежеизмельченный натрий (0,202 г, 8,78 ммоль) добавляли к EtOH (50 мл). Полученную смесь перемешивали при 25°С. После исчезновения натрия к смеси добавляли 5-бром-2,4-дихлорпиримидин (2 г, 8,78 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме с получением 5-бром-2-хлор-4этоксипиримидина в виде белого твердого вещества (2 г, 6,22 ммоль, 70,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (с, 1Н), 4,54-4,49 (м, 2Н), 1,42 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 236,9, 238,9 (М+Н).
Стадия 2: 5-бром-4-этокси-2-((4-метоксибензил)окси )пиримидин
К раствору (4-метоксифенил)метанола (0,640 г, 4,63 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли NaH (0,202 г, 5,05 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли 5бром-2-хлор-4-этоксипиримидин (1 г, 4,21 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM (60 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния с получением 5-бром-4-этокси-2-((4метоксибензил)окси)пиримидина (180 мг, 0,425 ммоль, 10,08% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,36 (с, 1Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 4,55-4,50 (м, 2Н), 3,81 (с, 3H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 338,9, 340,9 (М+Н).
Стадия 3: 1-(4-(4-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 5-бром-4-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиримидина (100 мг, 0,295 ммоль), (3-фтор-4-(3
- 122 032030 (4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)бороновой кислоты (126 мг, 0,295 ммоль), PdCl2(dppf) (21,57 мг, 0,029 ммоль) и Cs2CO3 (192 мг, 0,590 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 110°С в течение 15 мин в условиях микроволнового облучения. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM (60 мл) и промывали H2O (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=2/1) с получением 1-(4-(4-этокси-2-( (4-метоксибензил)окси)пиримидин-3-ил)-2-фторфенил)-3(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде масла (70 мг, 0,086 ммоль, 29,2% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,29 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,40-7,31 (м, 4Н), 6,92 (м, 2Н), 6,62 (м, 1Н), 5,38 (с, 2н), 4,89 (м, 2Н), 4,63-4,53 (м, 4Н), 3,79 (с, 3H), 1,72 (с, 3H), 1,39 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 643,1 (М+Н).
Стадия 4: 1-(4-(4-этокси-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-
3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 1-(4-(4-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (40 мг, 0,062 ммоль) в TFA в DCM (5 мл, 7,44 ммоль) перемешивали при 25°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь доводили до рН 8 при помощи водного раствора K2CO3. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в МеОН и фильтровали. Фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-(4этокси-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (18 мг, 0,034 ммоль, 55,3% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,82-7,79 (м, 2Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,33 (дд, J=12,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 6,64 (д, J=8,8 Гц, 1н), 4,93-4,91 (м, 2Н), 4,65 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 4,52-4,47 (м, 2Н), 1,75 (с, 3H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 523,2 (М+Н).
Пример 35: 1-(4-(2-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 3-бром-6-хлор-2-этоксипиридин
Свежеизмельченный натрий (0,101 г, 4,41 ммоль) добавляли к EtOH (50 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. После того как твердое вещество растворилось, добавляли 3бром-2,6-дихлорпиридин (1 г, 4,41 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM (60 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=20/1) с получением белого твердого вещества, представляющего собой смесь 3-бром-2-хлор-6-этоксипиридина, 3-бром-2,6-диэтоксипиридина и 3-бром-6-хлор-
2-этоксипиридина (930 мг, 3,85 ммоль, 87% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,85 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,42-4,36 (м, 2Н), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 235,9, 237,9 (М+Н).
Стадия 2: 3-бром-2-этокси-6-((4-метоксибензил )окси)пиридин
К раствору (4-метоксифенил)метанола (257 мг, 1,861 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли NaH (135 мг, 3,38 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 0,5 ч добавляли 3-бром-6-хлор-2-этоксипиридин (400 мг, 1,691 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM (60 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым
- 123 032030 раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния и хиральной ВЭЖХ с получением 3-бром-2этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридина в виде белого твердого вещества (100 мг, 0,296 ммоль, 17,48% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,88 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 2Н), 6,23 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,44-4,39 (м, 2Н), 3,79 (с, 3H), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3H); ESЖХМС m/z 338,0, 340,0 (М+Н).
Стадия 3: 1-(4-(2-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3 -ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 3-бром-2-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридина (30 мг, 0,089 ммоль), (3-фтор-4-(3-(4((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)бороновой кислоты (45,6 мг, 0,106 ммоль), PdCl2(dppf)-DCM аддукта (7,24 мг, 8,87 мкмоль) и Cs2CO3 (57,8 мг, 0,177 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 110°С в условиях микроволнового облучения в течение 15 мин. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (20 мл) и промывали Н2О (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=3/1) с получением 1-(4-(2-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (30 мг, 0,044 ммоль, 49,5% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,03 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,55-7,52 (м, 1Н), 7,39-7,33 (м, 3H), 7,29 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,91-6,89 (м, 2Н), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,41 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,89-4,88 (м, 2Н), 4,62 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,44-4,39 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 1,72 (с, 3H), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 642,2 (М+Н).
Стадия 4: 1 -(4-(2-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-2-фторфенил)-3 -(4-((3 -метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
I— О
Раствор 1-(4-(2-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил) фенил) мочевины (30 мг, 0,047 ммоль) в TFA в DCM (5 мл, 3,72 ммоль) перемешивали при 25°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь доводили до рН 7 при помощи водного раствора Na2CO3. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (5 мл), фильтровали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-(2-этокси-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3 -(4-((3-метилоксетан-3 -ил)окси)-3 -(трифторметил)фенил) мочевины в виде белого твердого вещества (3 мг, 5,70 мкмоль, 12,20% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,02 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1Н),
7,36 (дд, J=12,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=9,2 Гц, 1н), 6,26 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,90-4,88 (м, 2Н), 4,62 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,38-4,33 (м, 2Н), 1,72 (с, 3H), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 522,0 (М+Н).
Пример 36. 1 -(2-Фтор-4-(5-фтор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)фенил)-3 -(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
F
Стадия 1: 5-бром-3-фторпиридин-2-ол
- 124 032030
Раствор 5-бром-3-фтор-2-метоксипиридина (300 мг, 1,456 ммоль) в водном растворе HBr (5 мл, 48%) перемешивали при 80°С в течение ночи. После этого ТСХ анализ (DCM/MeOH=10/1) показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме с получением 5-бром-3-фторпиридин-
2-ола в виде не совсем белого твердого вещества (0,2 г, 1,042 ммоль, 71,5% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,57 (дд, J=10,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=2,4, 1,6 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 192,0; 193,9 (М+Н).
Стадия 2: 1-(2-фтор-4-(5-фтор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (300 мг, 0,588 ммоль), 5-бром-3-фторпиридин-2-ола (135 мг, 0,705 ммоль), PdCl2(dppf)-DCM аддукта (48,0 мг, 0,059 ммоль) и Cs2CO3 (575 мг, 1,764 ммоль) в 1,4диоксане (6 мл) и воде (2 мл) перемешивали при 110°С в условиях микроволнового облучения в течение 15 мин. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь растворяли в Н2О (20 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (30 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали, затем смесь очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10/1) и препаративной ВЭЖХ (нейтральные условия) с получением 1-(2-фтор-4-(5-фтор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((3метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (8 мг, 0,016 ммоль, 2,75% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,18 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,84-7,80 (м, 2Н), 7,58-7,55 (м, 2Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,36-7,34 (м, 1Н), 6,65 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,93-4,88 (м, 2Н), 4,66 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 1,75 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 496,0 (М+Н).
Пример 37: 1-(2-фтор-4-(4-фтор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: трет-бутил (4-фторпиридин-2-ил)карбамат
F
Раствор дициклогексил-(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (0,072 г, 0,152 ммоль),
2-хлор-4-фторпиридина (1 г, 7,60 ммоль), трет-бутилкарбамата (4,45 г, 38,0 ммоль), Pd2(dba)3 (0,070 г, 0,076 ммоль) и Cs2CO3 (12,39 г, 38,0 ммоль) в THF (80 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере N2 в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь промывали при помощи Н2О (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (100 мл). Органический слой сушили и концентрировали, затем смесь очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил (4фторпиридин-2-ил)карбамата (1,3 г, 5,55 ммоль, 73,1% выход) в виде светло-желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20-8,16 (м, 1Н), 7,65 (дд, J=12,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,81-6,77 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н); ES-ЖХМС m/z 213,1 (М+Н).
Стадия 2: 4-фторпиридин-2-амин
Раствор трет-бутил (4-фторпиридин-2-ил)карбамата (0,7 г, 3,30 ммоль) в HCl в МеОН (50 мл, 200 ммоль) перемешивали при 25 °С. После этого ТСХ анализ показал исчезновение исходного вещества.
- 125 032030
Растворитель удаляли в вакууме с получением 4-фторпиридин-2-амин гидрохлорида в виде твердого вещества (0,5 г, 3,20 ммоль, 97% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,96 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 6,83-6,78 (м,
1Н), 6,74-6,71 (м, 1Н); ES-ЖХМС m/z 134,9 (M+Na).
Стадия 3: 5-бром-4-фторпиридин-2-амин
К суспензии 4-фторпиридин-2-амина (0,6 г, 4,04 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли Et3N (0,563 мл, 4,04 ммоль). Твердое вещество полностью растворялось. Затем добавляли NBS (0,719 г, 4,04 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. ЖХМС анализ показал только 50% продукта. Добавляли BS (0,719 г, 4,04 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM (100 мл) и промывали Н2О (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=3/1) с получением в 5-бром-4-фторпиридин-2-амина виде не совсем белого твердого вещества (0,3 г, 1,319 ммоль, 32,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,11 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 6,26 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 4,55 (шир.с, 2Н); ES-ЖХМС m/z 192,9 (М+Н).
Стадия 4: 5-бром-4-фторпиридин-2-ол
5-бром-4-фторпиридин-2-амин (100 мг, 0,524 ммоль) смешивали с 50% водным раствором Н3РО2 (691 мг, 5,24 ммоль) и водой (3 мл). Смесь охлаждали до около 2°С и добавляли раствор NaNO2 (43,3 мг, 0,628 ммоль) в воде (1 мл) при интенсивном перемешивании, поддерживая температуру ниже 5°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при пониженной температуре и затем еще в течение 12 ч при комнатной температуре. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Образовавшийся осадок фильтровали и промывали водой. Фильтровальную лепешку сушили и концентрировали с получением 5-бром-4-фторпиридин-2-ола в виде желтого масла (80 мг, 0,417 ммоль, 80% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,77 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,31 (д, J=10,8 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 191,9, 193,9 (М+Н).
Стадия 5: 1-(2-фтор-4-(4-фтор-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 5-бром-4-фторпиридин-2-ола (40 мг, 0,208 ммоль), (3-фтор-4-(3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)бороновой кислоты (107 мг, 0,250 ммоль), Cs2CO3 (136 мг, 0,417 ммоль) и PdCl2(dppf) (15,24 мг, 0,021 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 110°С в течение 15 минут. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ЕА (20 мл) и промывали Н2О (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10/1) с получением 1-(2-фтор-4-(4-фтор-6-оксо-
1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (2,88 мг, 5,81 мкмоль, 2,79% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,17 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 7,55-7,52 (м, 1Н), 7,30-7,21 (м, 2Н), 6,62 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,30 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 4,89 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 1,72 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 496,1 (М+Н).
Пример 38: 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 1-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3(трифторметил)фенил)мочевина
- 126 032030
К раствору 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,253 ммоль) и Et3N (0,053 мл, 0,379 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли DPPA (84 мг, 0,303 ммоль). Через 10 мин добавляли 3-(трифторметил)анилин (61,1 мг, 0,379 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20/1) с получением 1-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (10 мг, 0,018 ммоль, 7,14% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,21 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,93 (шир.с, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,49 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 1н), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,14 (м, 2Н), 3,79 (с, 3H), 2,58 (с, 3H), 1,35 (т, J=7,0 Гц, 3H); ESЖХМС m/z 554,1 (М+Н).
Стадия 2: 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 1 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины (10 мг, 0,018 ммоль) в HCl в МеОН (2 мл, 8,00 ммоль) перемешивали при 25°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DB /колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 30-60 (В%)). После лиофилизации получали гидрохлорид 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде желтого твердого вещества (3 мг, 6,23 мкмоль, 34,5% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,52 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1н), 7,51 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 4,34 (м, 2Н), 2,75 (с, 3H), 1,47 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 434,1 (М+Н).
Пример 39: 1-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(4-метил-2-(7-оксо-6,7дигидрофуроРД-^пиридинА-ил^иримидин-б-ш^мочевина
Стадия 1: 1-(6-ацетил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
О
К раствору 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амина (65 мг, 0,453 ммоль) в THF (5 мл) добавляли трифосген (53,7 мг, 0,181 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С. Через 30 мин ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме с получением 2-хлор-5изоцианато-4-метилпиримидина (70 мг, 0,397 ммоль, 88% выход). К раствору 1-(5-амино-3(трифторметил)пиридин-2-ил)этанона (75 мг, 0,367 ммоль) и Et3N (0,154 мл, 1,102 ммоль) в THF (5 мл) добавляли раствор 2-хлор-5-изоцианато-4-метилпиримидина (68,5 мг, 0,404 ммоль) в THF (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 50°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ЕА и промывали при помощи Н2О. Органический слой сушили и концентрировали, затем смесь очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20/1) с получением 1-(6-ацетил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (50 мг, 0,134 ммоль, 36,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,03 (с, 1Н), 8,83 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 2,64 (с, 3H), 2,52 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 374,0 (М+Н).
Стадия 2: 1-(6-ацетил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(7-(бензилокси)фуро[2,3-c]пиридин-4
- 127 032030 ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
Раствор 7-(бензилокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-2-ил)фуро[2,3-с]пиридина (56,4 мг, 0,161 ммоль), 1-(6-ацетил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-хлор-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (60 мг, 0,161 ммоль), PdCl2(dppf) (11,75 мг, 0,016 ммоль) и Cs2CO3 (105 мг, 0,321 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 110°С в условиях микроволнового облучения в течение 15 мин. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ЕА (30 мл) и промывали Н2О (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=1/1) с получением 1-(6-ацетил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(7(бензилокси)фуро[2,3-с]пиридин-4-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде коричневого твердого вещества (60 мг, 0,107 ммоль, 66,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,18 (с, 1Н), 8,97-8,92 (м, 2Н), 8,56 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,56 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,42-7,35 (м, 3H), 5,66 (с, 2Н), 2,68 (с, 3H), 2,18 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 563,0 (М+Н).
Стадия 3: 1-(2-(7-(бензилокси)фуро[2,3-с]пиридин-4-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(6-(2гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевина
К раствору 1-(6-ацетил-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(2-(7-(бензилокси)фуро [2,3-c] пиридин-4ил)-4-метилпиримидин-5-ил) мочевины (60 мг, 0,107 ммоль) в THF (5 мл) добавляли метилмагнийхлорид (0,356 мл, 1,067 ммоль) при 20°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь гасили при помощи насыщенного раствора NH4Cl. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, затем смесь очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20/1) с получением 1-(2-(7-(бензилокси)фуро[2,3-с]пиридин-4-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевины (30 мг, 0,051 ммоль, 47,8% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,15 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,76 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,41 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,78 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,38-7,29 (м, 3H), 5,62 (с, 2н), 2,63 (с, 3H), 1,60 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 579,1 (М+Н).
Стадия 4: 1-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(4-метил-2-(7-оксо-6,7дигидрофуро[2,3-с]пиридин-4-ил)пиримидин-5-ил)мочевина
Раствор 1-(2-(7-(бензилокси)фуро[2,3-с]пиридин-4-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)мочевины (15 мг, 0,026 ммоль) и Pd/C (10 мг, 10%) в МеОН (5 мл) перемешивали при 20°С в атмосфере Н2. Через 0,5 ч ТСХ анализ (DCM/MeOH=20/1) показал исчезновение исходного вещества. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, затем смесь очищали препаративной ВЭЖХ (в нейтральных условиях) с получением 1-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-(4-метил-2-(7-оксо-6,7-дигидрофуро[2,3-с]пиридин-4-ил)пиримидин-5ил)мочевины в виде белого твердого вещества (3,29 мг, 6,74 мкмоль, 26,0% выход) 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,08 (с, 1Н), 8,77 (шир.с, 1Н), 8,41 (шир.с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 2,61 (с, 3H), 1,61 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 489,1 (М+Н).
Пример 40. 1-(2-Фтор-4-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 5-бром-6-метилпиридин-2-ола (17,69 мг, 0,094 ммоль), 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил- 128 032030
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (40 мг, 0,078 ммоль), PdCl2(dppf) (5,74 мг, 7,84 мкмоль) и Cs2CO3 (51,1 мг, 0,157 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали при 110°С в условиях микроволнового облучения в течение 15 мин. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь растворяли в ЕА (20 мл) и промывали при помощи Н2О (10 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ. После лиофилизации получали 1-(2-фтор-4-(2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-
3-ил)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевину в виде белого твердого вещества (10,21 мг, 0,020 ммоль, 26,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,13 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,55-7,50 (м, 2Н), 7,14-7,06 (м, 2Н), 6,62 (д, J=8,8 Гц, 1н), 6,42 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,894,88 (м, 2Н), 4,62 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 2,28 (с, 3H), 1,72 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 492,1 (М+Н).
Пример 41: 1-(5-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метилпиразин-2-ил)-3-(4-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Н
Стадия 1: этил 3-(4-(3-(5-бром-3-метилпиразин-2-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2,2диметилпропаноат
О
К раствору 5-бром-3-метилпиразин-2-амина (200 мг, 1,064 ммоль) в THF (30 мл) добавляли трифосген (110 мг, 0,372 ммоль).
Полученную смесь перемешивали при 70°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме с получением 5-бром-2-изоцианато-3-метилпиразина (220 мг, 0,977 ммоль, 92% выход). К раствору этил 3-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2,2диметилпропаноата (270 мг, 0,934 ммоль) в THF (20 мл) добавляли NaH (112 мг, 2,80 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли раствор 5-бром-2изоцианато-3-метилпиразина (200 мг, 0,934 ммоль) в THF (20 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С. Через 2 ч ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ЕА (60 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=3/1) с получением этил 3-(4-(3-(5-бром-3метилпиразин-2-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноата в виде белого твердого вещества (330 мг, 0,357 ммоль, 38,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,33 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,63 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,18-4,13 (м, 2Н), 3,08 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3H), 1,26-1,22 (м, 3H), 1,16 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 503,0, 505,0 (М+Н).
Стадия 2: этил 3-(4-(3-(5-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-3-метилпиразин-2ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноат
Раствор этил 3-(4-(3-(5-бром-3-метилпиразин-2-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2,2диметилпропаноата (240 мг, 0,477 ммоль), 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-
1.3.2- диоксаборолан-2-ил)пиридина (184 мг, 0,477 ммоль), PdCl2(dppf) (34,9 мг, 0,048 ммоль) и Cs2CO3 (311 мг, 0,954 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 110°С в условиях микроволнового облучения в течение 15 мин. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ЕА (60 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=40/1) с получением этил 3-(4-(3-(5-(5этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-3-метилпиразин-2-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-
2.2- диметилпропаноата в виде желтого твердого вещества (160 мг, 0,192 ммоль, 40,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,69 (шир.с, 1Н), 8,34 (шир.с, 1Н), 7,82 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,40 (д,
- 129 032030
J=8,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,18-4,14 (м, 4Н), 3,78 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 2,56 (с, 2Н), 1,24 (т, J=7,0 Гц, 6Н), 1,16 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 682,2 (М+Н).
Стадия 3: 1-(5-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-3-метилпиразин-2-ил)-3-(4-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору этил 3-(4-(3-(5-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-3-метилпиразин-2ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноата (80 мг, 0,117 ммоль) в THF (10 мл) добавляли LAH (8,91 мг, 0,235 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь гасили при помощи Н2О и NaOH (10%). Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM (40 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=40/1) с получением 1 -(5 -(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-3-метилпиразин-2-ил)-3-(4-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (40 мг, 0,054 ммоль, 46,3% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,63 (с, 1Н), 8,29 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н),
7.78 (с, 1Н), 7,67 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,43-7,38 (м, 3H), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 4,20-4,14 (м, 2Н),
3.78 (с, 3H), 3,42-3,33 (м, 2Н), 2,78 (с, 2н), 2,64 (с, 3H), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,84 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 640,2 (М+Н).
Стадия 4: 1-(5-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метилпиразин-2-ил)-3 -(4-(3-гидрокси-
2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Н
Раствор 1-(5-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-3-метилпиразин-2-ил)-3-(4-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (40 мг, 0,063 ммоль) в HCl в МеОН (10 мл, 175 ммоль) перемешивали при 20°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением гидрохлорида 1-(5-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-3-метилпиразин-2-ил)-3-(4-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (7,06 мг, 0,013 ммоль, 20,31% выход) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD и DMSO-d6) 8,68 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 4,20-4,14 (м, 2Н), 3,50 (с, 2н), 2,83 (с, 2Н), 2,09 (с, 3H), 1,53 (м, 3H), 0,89 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 520,1 (М+Н).
Пример 42. 1-(2-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,253 ммоль) и Et3N (0,053 мл, 0,379 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли DPPA (84 мг, 0,303 ммоль). Через 10 мин добавляли 3-(трифторметил)анилин (61,1 мг, 0,379 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20/1) с получением 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (60 мг,
- 130 032030
0,108 ммоль, 42,9% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,14 (с, 1Н), 8,71 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=2,0
Гц, 1Н), 7,96 (шир.с, 1Н), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 6,94 (м,
2Н), 5,42 (с, 2Н), 4,21-4,16 (м, 2Н), 3,82 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 1,49-1,45 (м, 3Н); ES-ЖХМС m/z 554,1 (М+Н).
Стадия 2: 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3 -(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3(трифторметил)фенил)мочевины (60 мг, 0,108 ммоль) в TFA в DCM (5 мл, 37,2 ммоль) перемешивали при 25°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DB/колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 38-68 (В%)). После лиофилизации получали гидрохлорид 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде желтого твердого вещества (17 мг, 0,036 ммоль, 33,0% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,13 (с, 1Н), 8,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,17 (м, 2Н), 2,60 (с, 3H), 1,49 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 434,0 (М+Н).
Пример 43. 1-(4-Циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)мочевина
Стадия 1: 1-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 0,759 ммоль) и Et3N (0,159 мл, 1,138 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли DPPA (251 мг, 0,910 ммоль). Через 10 мин добавляли 4-амино-2-(трифторметил)бензонитрил (212 мг, 1,138 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюировали при помощи DCM до DCM/MeOH=20/1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (DCM/MeOH=20/1, Rf=0,4), объединяли и концентрировали в вакууме и остаток снова очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20/1) с получением 1-(4-циано-3(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевины в виде коричневого твердого вещества (40 мг, 0,069 ммоль, 9,11% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,09 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,90-7,88 (м, 1Н), 7,82-7,80 (м, 1Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,19-4,15 (м, 2Н), 3,79 (с, 3H), 2,58 (с, 3H), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3H), ЖХМС m/z 579,1 (М+Н).
Стадия 2: 1-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)мочевина
Раствор 1-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (40 мг, 0,069 ммоль) в TFA в DCM (3 мл, 2,232 ммоль) перемеши- 131 032030 вали при 25°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DB/колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 38-68 (В%)). После лиофилизации получали гидрохлорид 1-(4-циано-3(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (18 мг, 0,036 ммоль, 52,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,91 (шир.с, 1Н), 9,96 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,04 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,91 (шир.с, 1Н), 7,80 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 4,03-3,98 (м, 2Н), 2,43 (шир.с, 3H), 1,34 (т, J=7,0 Гц, 3H); ESЖХМС m/z 459,0 (М+Н).
Пример 44. 1 -(4-Циано-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-4метилпиримидин-5-ил)мочевина
Н
Стадия 1: 1 -(4-циано-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К раствору 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,506 ммоль) и Et3N (0,106 мл, 0,759 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли DPPA (167 мг, 0,607 ммоль). Через 10 мин добавляли 4-амино-2-(трифторметил)бензонитрил (141 мг, 0,759 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20/1) с получением 1-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-((4метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде коричневого твердого вещества (30 мг, 0,052 ммоль, 10,25% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12-8,08 (м, 2Н), 7,39-7,36 (м, 3H), 6,92-6,86 (м, 4Н), 6,44 (с, 1Н), 5,28 (с, 2Н), 4,10-4,07 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 1,34-1,31 (м, 3H); ЖХМС m/z 579, 1 (М+Н).
Стадия 2: 1-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)мочевина
Н
Раствор 1-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (40 мг, 0,069 ммоль) в HCl в МеОН (2 мл, 8,00 ммоль) перемешивали при 25°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DB/колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 28-58 (В%)). После лиофилизации получали гидрохлорид 1-(4-циано-3(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (8 мг, 0,016 ммоль, 23,38% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,43 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=10,4 Гц, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 4,31 (м, 2Н), 2,72 (с, 3H), 1,46 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 459,1 (М+Н).
Пример 45. 1 -(4-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-2-фторфенил)-3 -(4-(морфолинометил)-
3-(трифторметил)фенил)мочевина
Н
- 132 032030
Стадия 1: (4-амино-2-(трифторметта)фе^га)(морфолино)метанон
О
Раствор 4-амино-2-(трифторметил)бензойной кислоты (1 г, 4,87 ммоль), морфолина (0,637 г, 7,31 ммоль), EDC (1,402 г, 7,31 ммоль), HOBt (1,120 г, 7,31 ммоль) и DIEA (2,55 мл, 14,62 ммоль) в DCM (60 мл) перемешивали при 25°С. Через 2 ч ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH=20/1) с получением (4-амино-2-(трифторметил)фенил)(морфолино)метанона в виде бесцветного масла (1,3 г, 4,59 ммоль, 94% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3Od) δ 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,87-6,85 (м, 1Н), 3,74-3,66 (м, 6Н), 3,58-3,53 (м, 2Н); ES-ЖХМС m/z 275,1 (М+Н).
Стадия 2: 4-(морфолинометил)-3-(трифторметил)анилин
К раствору (4-амино-2-(трифторметил)фенил)(морфолино)метанона (0,8 г, 2,92 ммоль) в THF (50 мл) добавляли BH3-THF (8,75 мл, 8,75 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь гасили при помощи МеОН и перемешивали при 70°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме с получением 4(морфолинометил)-3-(трифторметил)анилина в виде светло-желтого масла (0,8 г, 1,784 ммоль, 61,2% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,86 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,04-4,01 (м, 2Н), 3,88-3,81 (м, 2Н), 3,45-3,40 (м, 2Н), 3,34-3,28 (м, 2Н); ES-ЖХМС m/z 261,1 (М+Н).
Стадия 3: 1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-(морфолинометил)-3(трифторметил)фенил)мочевина
Н
К раствору 4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторанилина (100 мг, 0,271 ммоль) и Et3N (0,038 мл, 0,271 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли трифосген (28,2 мг, 0,095 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С в атмосфере N2. Через 30 мин ТСХ анализ (РЕ/ЕА=3/1) показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме с получением 3этокси-5-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-2-((4-метоксибензил)окси)пиридина (100 мг, 0,254 ммоль, 93% выход). К раствору 4-(морфолинометил)-3-(трифторметил)анилина (117 мг, 0,394 ммоль) и Et3N (0,110 мл, 0,789 ммоль) в THF (20 мл) добавляли раствор 3-этокси-5-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-2-((4метоксибензил)окси)пиридина (100 мг, 0,263 ммоль) в THF (20 мл) по каплям при 80°С в атмосфере N2. После этого ЖХ-МС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, затем смесь очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=15/1) и препаративной ВЭЖХ с получением гидрохлорида 1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4(морфолинометил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде розового твердого вещества (23,07 мг, 0,040 ммоль, 15,13% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 3H), 4,49 (с, 2Н), 4,194,13 (м, 2Н), 4,07-4,04 (м, 2Н), 3,84-3,78 (м, 2Н), 3,49-3,46 (м, 2Н), 3,36-3,33 (м, 2Н), 1,46 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 535,2 (М+Н).
Пример 46. 1-(2-(4-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-та) мочевина (соединение А)
К смеси 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,253 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли Et3N (0,38,4 мг, 0,379 ммоль) и DMAP (3,09 мг, 0,025 ммоль) и смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин. Затем добавляли DPPA (104 мг, 0,379 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2
- 133 032030 ил)изоксазол-3-амин (49,1 мг, 0,253 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=15:1, Rf=0,5) с получением 1-(2-(5этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины (20 мг), к которой добавляли TFA (20 мл, 10% в DCM), и смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: Gilson GX 281; колонка: Gemini 150x25 ммх5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% раствора аммиака); подвижная фаза В: MeCN; градиент: 36-66 (В%); скорость потока: 25 мл/мин; время анализа: 10 мин) с получением 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в виде белого твердого вещества (1,83 мг, 3,92 мкмоль, 1,551% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,18 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,99 (с, 1Н), 4,11 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 2,56 (с, 3H), 1,58 (с, 6Н), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС (m/z): 467,1 (М+Н).
Пример 47. 1-(2-(4-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 1-(4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)п^идин-3-ил)-4-метилпир имидин-5-ил)мочевина
К раствору 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,506 ммоль) в диоксане (5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли Et3N (0,106 мл, 0,759 ммоль) и DPPA (0,167 г, 0,607 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К этой смеси добавляли раствор 4-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)анилина (0,146 г, 0,405 ммоль) в 1 мл
1,4-диоксана (1 мл). Реакционный раствор нагревали до 100°С при перемешивании в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20:1, Rf=0,5) с получением 1-(4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде светложелтого твердого вещества (40 мг, 0,053 ммоль, 10,5% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,09 (с, 1Н), 8,39 (шир.с, 1Н), 7,57-7,55 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,44-7,40 (м, 1Н), 7,34-7,32 (м, 2Н), 6,85-6,82 (м, 2Н), 6,24 (с, 1Н), 5,28 (с, 2н), 4,04-4,01 (м, 2н), 3,75 (с, 3н), 3,21 (с, 2Н), 2,70 (с, 2Н), 2,48 (с, 3H), 1,31 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,87 (с, 9Н), 0,74 (с, 6Н), 0,01 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 754, 3 (М+Н).
Стадия 2: 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 1-(4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-
3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (40 мг, 0,053 ммоль) в DCM (3 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли HCl в МеОН (0,5 мл, 2,000 ммоль) одной порцией.
Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DC/колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 1242 (В%)) с получением гидрохлорида 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (10,12 мг, 0,018 ммоль, 34,2% выход). ТСХ (DCM/MeOH=5:1, Rf=0,4): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,47 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,90 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,59-7,57 (м, 1Н), 7,45-7,43 (м, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,33-4,28 (м, 2Н), 3,33-3,31 (м, 2Н), 2,78 (с, 2Н), 2,73 (с, 3H), 1,46 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,84 (с, 6Н);
- 134 032030
ES-ЖХМС m/z 520,1 (М+Н).
Пример 48. 1-(2-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 1-(4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензта)окси)^^^щн-3-та)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,253 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли Et3N (0,053 мл, 0,379 ммоль) и DPPA (0,084 г, 0,303 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли раствор 4-(3-((третбутилдиметилсилил)окси)-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)анилина (0,091 г, 0,253 ммоль) в 1 мл
1,4-диоксана. Реакционный раствор нагревали до 100°С при перемешивании в течение 3 ч. Затем раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20:1, Rf=0,6) с получением 1-(4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде светложелтого твердого вещества (80 мг, 0,106 ммоль, 42,0% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,38 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 6,88 (шир.с, 1Н), 6,80 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 6,44 (шир.с, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 4,13-4,10 (м, 2Н), 3,72 (с, 3H), 3,21 (с, 2Н), 2,70 (с, 2Н), 2,43 (с, 3H), 1,40 (т, J=6,7 Гц, 3H), 0,86 (с, 9Н), 0,74 (с, 6Н), 0,00 (с, 6Н).
Стадия 2: 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(3гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 1- (4-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-
3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (80 мг, 0,106 ммоль) в DCM (2 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли HCl в МеОН (0,5 мл, 2,000 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: ASB C18 150x25 мм; подвижная фаза А: вода+0,1% HCl; подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 25 мл/мин; описание профиля градиента: 34-64 (В%)) с получением гидрохлорида 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде желтого твердого вещества (29,96 мг, 0,052 ммоль, 49,3% выход). ТСХ (DCM/MeOH=5:1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,10 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,88-7,82 (м, 2Н), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,16-4,13 (м, 2Н), 3,33-3,31 (м, 2Н), 2,77 (с, 2Н), 2,58 (с, 3H), 1,48 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,84 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 520,1 (М+Н).
Пример 49. 1-(4-((5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 5-этокси-6-((4-метоксибензта)окси)пиридин-3-ол
К раствору 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (1,1 г, 2,86 ммоль) и NaHCO3 (1,679 г, 19,99 ммоль) в ацетоне (15 мл) и воде (5,00 мл) при
- 135 032030 перемешивании на воздухе при 0°С добавляли Н2О2 (0,971 г, 8,57 ммоль) по каплям в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. К раствору добавляли насыщенный раствор NaHSO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf = 0,6) с получением 5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ола в виде светло-желтого твердого вещества (0,6 г, 1,744 ммоль, 61,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,37 (м, 2Н), 7,30 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,87-6,84 (м, 2Н), 6,70 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 5,38 (шир., 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,03-4,01 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 276,1 (М+Н).
Стадия 2: 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4-нитрофенокси)пиридин
К раствору 1-фтор-4-нитробензола (141 мг, 0,999 ммоль) и 5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ола (250 мг, 0,908 ммоль) в MeCN (20 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли Cs2CO3 (888 мг, 2,72 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=3:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=3:1, Rf = 0,5), объединяли и концентрировали с получением 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-
5-(4-нитрофенокси)пиридина в виде светло-желтого твердого вещества (250 мг, 0,378 ммоль, 41,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 7,57 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,82 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 5,40 (с, 2Н), 4,03-4,01 (м, 2Н), 3,80 (с, 3H), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 397,1 (М+Н).
Стадия 3: 3-(4-изоцианато-2-(трифторметил)фенокси)-3-метилоксетан
К раствору 4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил) анилина (100 мг, 0,405 ммоль) в THF (6 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли трифосген (42,0 мг, 0,142 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч.
Стадия 4: 5-(4-аминофенокси)-3-этоксипиридин-2(1Н)-он
Смесь 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4-нитрофенокси)пиридина (250 мг, 0,631 ммоль) и Pd/C (6,71 мг, 0,063 ммоль, 10%) в МеОН (15 мл) перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь гидрировали с использованием H-cube® (устанавливали следующие параметры: 20°С, скорость потока) и 10% Pd/C в качестве катализатора. ТСХ анализ показал, что реакция завершена. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 5-(4-аминофенокси)-3этоксипиридин-2(Ш)-она в виде коричневого твердого вещества (100 мг, 0,268 ммоль, 42,5% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,80-6,78 (м, 2Н), 6,66-6,63 (м, 4Н), 3,99-3,97 (м, 2Н), 3,56 (шир., 2Н), 1,48 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 247,1 (М+Н).
Стадия 5: 1-(4-((5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)окси)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 5-(4-аминофенокси)-3-этоксипиридин-2(Ш)-она (100 мг, 0,406 ммоль), DMAP (2,480 мг, 0,020 ммоль) и Et3N (0,170 мл, 1,218 ммоль) в THF (15 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 40°С добавляли 3-(4-изоцианато-2-(трифторметил)фенокси)-3-метилоксетан (222 мг, 0,812 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, щелочные условия) с получением 1 -(4-((5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)окси)фенил)-3-(4-((3-метилоксетан-3 -ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (126,16 мг, 0,234 ммоль, 57,5% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,75 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,53-7,50 (т, 1Н), 7,40-7,36 (м, 2Н), 6,96 (дд, J=2,0 Гц, 6,8 Гц, 2Н), 6,83 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,74 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,61(д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,89-4,83 (м, 2Н), 4,63 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,00-3,97 (м, 2Н), 1,71 (с, 3H), 1,42 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 520,1 (М+Н).
- 136 032030
Пример 50. Гидрохлорид 1-(5'-этокси-6-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'-бипиридин]-5-ил)-3-(4-((3метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины
Стадия 1: 3-бром-5-этоксипиридин
К смеси 5-бромпиридин-3-ола (45 г, 259 ммоль) в DMF (400 мл) добавляли K2CO3 (71,5 г, 517 ммоль) и EtI (48,4 г, 310 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. ЖХМС и ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf = 0,4) анализы показали, что реакция завершилась. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали не колонке с получением 3-бром-5этоксипиридина (30 г, 135 ммоль, 52,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,18 (д, J=2,8 Гц, 2Н), 7,59 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,11 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 204 (М+2Н).
Стадия 2: 3-бром-5-этоксипиридин 1-оксид
К смеси 3-бром-5-этоксипиридина (28 г, 139 ммоль) в DCM (500 мл) добавляли m-СРВА (28,7 г, 166 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 10 ч. ЖХМС и ТСХ (DCM/MeOH=40:1, Rf = 0,4) анализы показали, что реакция завершилась. Смесь промывали при помощи NaSO3 и насыщенного раствора NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 3-бром-5-этоксипиридин 1-оксида (30 г, 128 ммоль, 92% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 4,12 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 220 (М+2Н).
Стадия 3: 5-бром-2-хлор-3-этоксипиридин
К смеси 3-бром-5-этоксипиридин 1-оксида (28 г, 128 ммоль) в DCM (300 мл) добавляли POCl3 (168 мл, 1798 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 12 ч. ЖХМС и ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf = 0,6) анализы показали, что реакция завершилась. Смесь концентрировали и затем распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, затем смесь очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1) с получением 5-бром-2-хлор-3-этоксипиридина (26 г, 106 ммоль, 82% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,00 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,16 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 238 (М+2Н).
Стадия 4: 2-(бензилокси)-5-бром-3-этоксипиридин
К смеси 5-бром-2-хлор-3-этоксипиридина (700 мг, 2,96 ммоль) в фенилметаноле (10 мл) добавляли натрий (340 мг, 14,80 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали при помощи ЕА, концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1) с получением 2-(бензилокси)-5-бром-3-этоксипиридина (751 мг, 2,193 ммоль, 74,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,74 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 7,36-7,24 (м, 3H), 7,13 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,07 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 1,44 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 309 (М+2Н).
Стадия 5: 2-(бензилокси)-3-этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин
- 137 032030
К раствору 2-(бензилокси)-5-бром-3-этоксипиридина (1,5 г, 4,87 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,483 г, 5,84 ммоль) и KOAc (0,955 г, 9,73 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(dppf) (0,178 г, 0,243 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf = 0,6), объединяли и концентрировали с получением
2-(бензилокси)-3-этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде светло-желтого масла (1,2 г, 1,858 ммоль, 38,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10 (с, 1Н), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,35-7,26 (м, 4Н), 5,50 (с, 2Н), 4,13-4,08 (м, 2Н), 1,48 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,32 (с, 12Н); ES-ЖХМС m/z 356,2 (М+Н).
Стадия 6: 6'-(бензилокси)-5'-этокси-6-метил-5-нитро-2,3'-бипиридин
К раствору 2-(бензилокси)-3-этокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (491 мг, 1,382 ммоль), 6-бром-2-метил-3-нитропиридина (250 мг, 1,152 ммоль) и Cs2CO3 (938 мг, 2,88 ммоль) в
1,4-диоксане (6 мл) и воде (2,000 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(dppf) (42,1 мг, 0,058 ммоль) одной порцией. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в СЕМ discover с использованием начального нагрева 100 W до 110°С в течение 15 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи ТСХ (DCM:MeOH=10:1, Rf=0,5) с получением желаемого продукта 6'-(бензилокси)-5'-этокси-6-метил-5-нитро-2,3'-бипиридина (250 мг, 0,643 ммоль, 55,8% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36-8,34 (м, 2Н), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,50-7,48 (м, 2Н), 7,38-7,29 (м, 3H), 5,55 (с, 2Н), 4,24-4,19 (м, 2Н), 2,93 (с, 3H), 1,50 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 366,1 (М+Н).
Стадия 7: 5-амино-5'-этокси-6-метил-[2,3'-бипиридин]-6'(1'Н)-он
Смесь 6'-(бензилокси)-5'-этокси-6-метил-5-нитро-2,3'-бипиридина (250 мг, 0,684 ммоль) и 10% Pd/C (7,28 мг, 0,068 ммоль) в МеОН (15 мл) перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь гидрировали с использованием H-cube (устанавливали следующие параметры: 20°С, скорость потока) и 10% Pd/C в качестве катализатора. ТСХ анализ показал, что реакция завершена. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 5-амино-5'-этокси-6-метил-[2,3'-бипиридин]-6'(1П)она в виде желтого масла (150 мг, 0,605 ммоль, 88% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,27 (д, J=2,8 Гц, 2Н), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,04-3,99 (м, 2Н), 3,86 (шир., 2Н), 2,32 (с, 3H), 1,38 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 246,1 (М+Н).
Стадия 8: 3-(4-изоцианато-2-(трифторметил)фенокси)-3-метилоксетан
К раствору 4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил) анилина (50 мг, 0,202 ммоль) в THF (6 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли трифосген (21,01 мг, 0,071 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч.
Стадия 9: гидрохлорид 1-(5'-этокси-6-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[2,3'-бипиридин]-5-ил)-3-(4-((3метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины
- 138 032030
К раствору 5-амино-5'-этокси-6-метил-[2,3'-бипиридин]-6'(1'Н)-она (40 мг, 0,163 ммоль), DMAP (0,996 мг, 8,15 мкмоль) и Et3N (0,068 мл, 0,489 ммоль) в THF (10 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 40°С добавляли 3-(4-изоцианато-2-(трифторметил)фенокси)-3-метилоксетан (66,8 мг, 0,245 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 часа.
Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением гидрохлорида 1-(5'-этокси-6-метил-6'-оксо-1',6'дигидро-[2,3'-бипиридин]-5-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде желтого твердого вещества (41,7 мг, 0,074 ммоль, 45,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,97 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,65 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,89-4,88 (м, 2Н), 4,64 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 4,18-4,12 (м, 2Н), 2,77 (с, 3H), 1,72 (с, 3H), 1,50 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 519,2 (М+Н).
Пример 51. 1-(2-(4-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(2гидроксипропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 4-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин
К раствору 5-бром-4-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридина (5,5 г, 16,26 ммоль) в THF (40 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при -70°С добавляли n-BuLi (7,81 мл, 19,52 ммоль) по порциям в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Затем к раствору добавляли 4этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (1,7 г, 4,41 ммоль, 27,1% выход) в THF (1 мл) при -70°С при перемешивании. Раствор перемешивали при -70°С в течение 1 ч. К смеси добавляли насыщенный раствор NH4Cl. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и водой. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,4), объединяли и концентрировали с получением 4-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-
5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде светло-желтого масла (1,7 г, 4,41 ммоль, 27,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (с, 1Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,00 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3H), 1,40 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,32 (с, 12Н); ES-ЖХМС m/z 386,2 (М+Н).
Стадия 2: 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амин
К раствору 2,4-дихлор-6-метил-5-нитропиримидина (20 г, 96 ммоль) и NH4Cl (51,4 г, 962 ммоль) в МеОН (600 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли цинк (62,9 г, 962 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 50 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (DCM/MeOH=30:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (ЕА/ЕА=1=1:1, Rf = 0,6), объединяли и концентрировали с получением 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амина в виде светло-желтого твердого вещества (1,8 г, 12,54 ммоль, 13,04% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD-d4) δ 7,92 (с, 1Н), 2,33 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 144,1 (М+1).
Стадия 3: 2-хлор-5-изоцианато-4-метилпиримидин
- 139 032030
К раствору 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амина (250 мг, 1,741 ммоль) в THF (8 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли трифосген (181 мг, 0,609 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. ES-ЖХМС m/z 202,1 (М+32).
Стадия 4: 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-хлор-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
О
К раствору 1-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)этанон дигидрохлорида (300 мг, 1,087 ммоль), DMAP (398 мг, 3,26 ммоль) и Et3N (7,57 мкл, 0,054 ммоль) в THF (6 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 40°С добавляли 2-хлор-5-изоцианато-4-метилпиримидин (240 мг, 1,413 ммоль) одной порцией.
Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали и остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf = 0,2) с получением 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3(2-хлор-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (30 мг, 0,080 ммоль, 7,41% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD-d4) δ 9,05 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,79-7,69 (м, 2Н), 2,56 (с, 3H), 2,51 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 373,1 (М+Н).
Стадия 5: 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К раствору (4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил) бороновой кислоты (73,2 мг, 0,241 ммоль), 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-хлор-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (90 мг, 0,241 ммоль) и Cs2CO3 (197 мг, 0,604 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1,000 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(PPh3)2 (8,47 мг, 0,012 ммоль) одной порцией. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в СЕМ Discover с использованием начального нагрева до 110°С в течение 20 мин. После охлаждения реакционный раствор концентрировали и распределяли между ЕА и водой. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,6) с получением 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде коричневого твердого вещества (30 мг, 0,050 ммоль, 20,86% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,21 (шир.с, 1Н), 7,77 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,30 (шир.с, 1Н), 6,89 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,10 (кв., J=6,9 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 1,37 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 596,1 (М+Н).
Стадия 6: 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(2гидроксипропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-
3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (50 мг, 0,084 ммоль) в DCM (10 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли MeMgBr (0,168 мл, 0,504 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. К раствору добавляли насыщенный раствор NH4Cl. Смесь концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4) с получением неочищенного продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Затем смесь очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил) мочевины в виде белого твердого вещества (4,18 мг, 8,28 мкмоль, 9,87% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD-d4) δ 9,16 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,66 (с, 2Н), 5,99 (с, 1Н), 4,11 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3H), 1,61 (с, 6Н), 1,36 (т, J=6,9 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 492. (М+1).
- 140 032030
Пример 52. 1-(2-(4-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4метил-1 Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 1-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4метил-1 Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,506 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли Et3N (0,106 мл, 0,759 ммоль) и DPPA (0,167 г, 0,607 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли раствор 3-(4-метил-Шимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)анилина (0,122 г, 0,506 ммоль) в 1 мл 1,4-диоксана. Реакционный раствор нагревали до 100°С при перемешивании в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,5) с получением 1-(2-(4-этокси-6-((4метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-5(трифторметил)фенил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (60 мг, 0,095 ммоль, 18,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,18 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,25-7,23 (м, 2Н), 6,87-6,85 (м, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,13-4,10 (м, 2Н), 3,79 (с, 3H), 2,82 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 1,40-1,36 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 634,2 (М+Н).
Стадия 2: 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4-метил-
111-имидазо.л-1-и.л)-5-(;1рифтормсги.1)фс11и.ф1О11еви11а
К раствору 1-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3(4-метил-Ш-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил) фенил)мочевины (70 мг, 0,110 ммоль) в DCM (5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли HCl в МеОН (0,5 мл, 2,000 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DC/колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 3262 (В%)) с получением дигидрохлорида 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4-метил-Ш-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (17,58 мг, 0,030 ммоль, 27,0% выход). ТСХ (DCM/MeOH=5:1, Rf=0,4): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,49 (с, 1Н), 9,47-9,44 (м, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,35 (д, J=7,2 Гц, 2н), 2,79 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 1,48 (т, J=6,9 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 514,2 (М+н).
Пример 53. 1-(2-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина
- 141 032030
Стадия 1: этил 4,6-диметил-2-оксо-1,2,5,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат
Смесь этил 3-оксобутаноата (16,27 г, 125 ммоль), ацетальдегида (5,51 г, 125 ммоль), мочевины (7,51 г, 125 ммоль) и ледяной АсОН (1 мл, 17,47 ммоль) в EtOH (35 мл) нагревали до 90°С в течение ночи в 350-мл колбе высокого давления. Смесь разбавляли водой. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили на воздухе с получением этил 4,6-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5карбоксилата в виде белого твердого вещества (12 г, 60,5 ммоль, 48,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,95 (шир.с, 1Н), 7,18 (шир.с, 1Н), 4,13-3,95 (м, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,16 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,4 Гц, 3H); ЖХМС m/z 199,0 (м+Н).
Стадия 2: этил 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилат
К азотной кислоте (12 мл, 17,66 ммоль) при перемешивании в атмосфере N2 при 0°С добавляли этил
4,6-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат (3,5 г, 17,66 ммоль) по порциям. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакционный раствор выливали в 60 г ледяной воды, затем экстрагировали при помощи ЕА. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Получали этил 4,6диметил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилат (2,6 г, 13,25 ммоль, 75% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,71-13,48 (м, 1Н), 4,36 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 2,56 (с, 6Н), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 197,1 (М+Н).
Стадия 3: этил 2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат
К раствору POCl3 (10,42 мл, 122 ммоль) и DIEA (33 мл, 189 ммоль) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С медленно добавляли этил 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилат (2,4 г, 12,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,7), объединяли и концентрировали с получением этил 2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата в виде желтого масла (1,6 г, 7,45 ммоль, 60,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,43 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 2,54 (с, 6Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H); ESЖХМС m/z 215,1 (М+Н).
Стадия 4: этил 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5карбоксилат
К раствору 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (2,51 г, 6,52 ммоль), этил 2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (1,4 г, 6,52 ммоль)
- 142 032030 и CS2CO3 (4,25 г, 13,04 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (5,00 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(dppf) (0,477 г, 0,652 ммоль) одной порцией. Реакционный сосуд нагревали при 110°С в течение 2 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и водой. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1, 5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=2:1, Rf = 0,5), объединяли и концентрировали с получением этил 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4,6диметилпиримидин-5-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества (1,7 г, 3,89 ммоль, 59,6% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86-8,82 (м, 1Н), 8,08-8,04 (м, 1Н), 7,48-7,42 (м, 2Н), 6,87 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,23-4,15 (м, 2Н), 3,79 (с, 3H), 2,58 (с, 6Н), 1,52-1,45 (м, 3H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H); ЖХМС m/z 438,2 (М+Н).
Стадия 5: 2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновая ки слота
К раствору этил 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5карбоксилата (500 мг, 1,143 ммоль) в THF (5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли NaOH (2,5 мл, 6,25 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали и нейтрализовали при помощи концентрированной HCl до рН 7,0 при перемешивании. Затем фильтровали и фильтровальную лепешку промывали водой (10 мл). Фильтровальную лепешку сушили в вакууме с получением 2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,6диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (300 мг, 1,037 ммоль, 91% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf = 0,4): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,18-4,12 (м, 2Н), 2,59-2,56 (м, 6Н), 1,47 (т, J=6,9 Гц, 3H); ЖХМС m/z 290,2 (М+Н).
Стадия 6: 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4метил-1 Н-имидазол-1-ил)- 5-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,519 ммоль), 3-(4-метил-Ш-имидазол-Гил)-5-(трифторметил)анилина (12 5 мг, 0,519 ммоль) и Et3N (79 мг, 0,778 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли DPPA (171 мг, 0,622 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 часа. Затем раствор концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DC/колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 15-55 (В%)) с получением дигидрохлорида 1-(2-(5этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-
5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (11,53 мг, 3,67%). ТСХ (DCM/MeOH=5:1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,44-9,40 (м, 1Н), 8,27-8,23 (м, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,92 (с, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 4,17 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 2,57 (с, 6Н), 2,44 (с, 3H), 1,48 (т, J=6,9 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 528,2 (М+Н).
Пример 54. 1-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)мочевина
Стадия 1: 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
- 143 032030
К раствору 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,506 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли Et3N (0,106 мл, 0,759 ммоль) и DPPA (167 мг, 0,607 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли раствор 4-хлор-3(трифторметил)анилина (79 мг, 0,405 ммоль) в 1 мл 1,4-диоксана. Реакционный раствор нагревали до 100°С при перемешивании в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20:1, Rf=0,5) с получением 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (25 мг, 0,043 ммоль, 8,41% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,18 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,92 (шир.с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,39-7,26 (м, 2Н), 6,92-6,90 (м, 2Н), 6,48 (с, 1н), 5,30 (с, 2Н), 4,17-4,15 (м, 2Н), 3,79 (с, 3H), 2,58 (с, 3H), 1,42-1,39 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 588,1 (М+н).
Стадия 2: 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)мочевина
К раствору 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (25 мг, 0,043 ммоль) в DCM (2 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли HCl в МеОН (0,5 мл, 2,000 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали. Остаток очищали препаративной
ВЭЖХ (оборудование: DC/колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 33-63 (В%)) с получением гидрохлорида 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (6,15 мг, 0,012 ммоль, 28,5% выход). ТСХ (DCM/MeOH=5:1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,50 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,07 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,34 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 2,75 (с, 3H), 1,47 (т, J=6,9 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 468 (М+Н).
Пример 55. 1-(4-((Диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
Стадия 1: (6-(бензилокси)-4-этоксипиридин-3-ил)бороновая кислота
К раствору 2-(бензилокси)-4-этокси-5-иодпиридина (500 мг, 1,408 ммоль) в THF (12 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при -70°С добавляли n-BuLi (0,619 мл, 1,549 ммоль) по порциям в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Затем к раствору добавляли 2изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (288 мг, 1,549 ммоль) в THF (1 мл) медленно при -70°С при перемешивании. Раствор перемешивали при -70°С в течение 1 ч. К смеси добавляли насыщенный раствор NH4Cl. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и водой. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Получали (6-(бензилокси)-4-этоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (300 мг, 1,099 ммоль, 78% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=2:1, Rf=0,4): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,21 (шир.с, 1Н), 7,46-7,22 (м, 5Н), 6,15 (шир.с, 1Н), 5,26 (шир.с, 2Н), 4,02 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 1,41 (т, J=6,7 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 274,1 (М+1).
- 144 032030
Стадия 2: 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амин
К раствору 2,4-дихлор-6-метил-5-нитропиримидина (20 г, 96 ммоль) и 20 (51,4 г, 962 ммоль) в МеОН (600 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли цинк (62,9 г, 962 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 50 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (DCM/MeOH=30:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (ЕА/ЕА=1=1:1, Rf = 0,6), объединяли и концентрировали с получением 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амина в виде светло-желтого твердого вещества (1,8 г, 12,54 ммоль, 13,04% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,92 (с, 1Н), 2,33 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 144,1 (М+Н).
Стадия 3: 2-хлор-5-изоцианато-4-метилпиримидин
К раствору 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амина (250 мг, 1,741 ммоль) в THF (8 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли трифосген (181 мг, 0,609 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. ES-ЖХМС m/z 202,1 (М+32).
Стадия 4: 1-(2-хлор-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил) мочевина
К раствору 4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)анилин дигидрохлорида (200 мг, 0,687 ммоль), DMAP (252 мг, 2,061 ммоль) и Et3N (4,79 мкл, 0,034 ммоль) в THF (6 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 40°С добавляли 2-хлор-5-изоцианато-4-метилпиримидин (175 мг, 1,030 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали и остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf = 0,2) с получением 1-(2-хлор-4-метилпиримидин5-ил)-3-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (210 мг, 0,542 ммоль, 79% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,05 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,837,78 (м, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,31 (шир.с, 2Н), 2,83-2,77 (м, 6Н), 2,53 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 388,1 (М+Н).
Стадия 5: 1-(2-(6-(бензилокси)-4-этоксипиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору (6-(бензилокси)-4-этоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты (127 мг, 0,464 ммоль), 1-(2хлор-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (150 мг, 0,387 ммоль) и Cs2CO3 (315 мг, 0,967 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и воде (3,00 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(PPh3)2 (13,58 мг, 0,019 ммоль) одной порцией. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в СЕМ Discover с использованием начального нагрева до 110°С в течение 20 мин. После охлаждения реакционный раствор концентрировали и распределяли между ЕА и водой. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=1:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf = 0,3), объединяли и концентрировали с получением 1-(2-(6-(бензилокси)-4-этоксипиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде коричневого твердого вещества (30 мг, 0,052 ммоль, 13,36% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,11 (шир.с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,62 (шир.с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,41-7,34 (м, 2н), 7,32 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,09 (кв., J=7,1 Гц, 2н), 2,81 (с, 6Н), 2,72 (с, 3H), 1,37 (т, J=6,9 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 581,0 (М+Н).
Стадия 6: 1-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
- 145 032030
К раствору 1 -(2-(6-(бензилокси)-4-этоксипиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (30 мг, 0,052 ммоль) в МеОН (10 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли Pd/C (3 мг, 10% в воде) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением дигидрохлорида 1 -(4-((диметиламино)метил)-3 -(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (10,86 мг, 0,019 ммоль, 36,5% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf = 0,3): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,49 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,17 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,88-7,84 (м, 1Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,16 (с, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 4,34 (кв., J=6,9 Гц, 2Н), 2,93 (с, 6Н), 2,76 (с, 3H), 1,47 (т, J=7,1 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 491,1 (М+Н).
Пример 56. 1-(2-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-этилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4-метил1И-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор мочевины (7,5 г, 125 ммоль), этил 3-оксопентаноата (19,80 г, 137 ммоль) в триэтоксиметана (20,36 г, 137 ммоль) перемешивали в течение 28 ч с одновременной отгонкой EtOH при 80°С в атмосфере N2. Затем смесь охлаждали до 20°С и добавляли EtOH (50 мл), к полученной смеси добавляли NaOEt (12,75 г, 187 ммоль) в EtOH (50 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С, смесь охлаждали до 20°С с последующим добавлением воды (100 мл), добавляли АсОН (10 мл) при 20°С-30°С, затем смесь фильтровали, твердое вещество промывали водой (150 мл), сушили с получением этил 6-этил-2-оксо-1,2дигидропиримидин-5-карбоксилата (12 г, 61,2 ммоль, 49,0% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,67 (с, 1Н), 4,20 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 2,87 (кв., J=7,3 Гц, 2Н), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,12 (т, J=7,5 Гц, 3H); ЖХМС m/z 197,0 (М+Н).
Стадия 2: этил 2-хлор-4-этилпиримидин-5-карбоксилат
Этил 4-этил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилат (2,4 г, 12,23 ммоль) растворяли в POCl3 (28,1 г, 183 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением этил 2-хлор-4-этилпиримидин-5-карбоксилата в виде светложелтого масла (0,7 г, 3,26 ммоль, 26,7% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,98 (с, 1Н), 4,48-4,38 (м, 2Н), 3,19-3,13 (м, 2Н), 1,42-1,38 (м, 3H), 1,32-1,28 (м, 3H).
Стадия 3: этил 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-этилпиримидин-5карбоксилат
- 146 032030
О
К раствору 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (0,897 г, 2,329 ммоль), этил 2-хлор-4-этилпиримидин-5-карбоксилата (0,5 г, 2,329 ммоль) и Cs2CO3 (1,518 г, 4,66 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) и воде (3,00 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(dppf) (0,170 г, 0,233 ммоль) одной порцией. Реакционный сосуд нагревали при 110°С в течение 2 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и водой. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА =10:1, 5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=2:1, Rf = 0,5), объединяли и концентрировали с получением этил 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4этилпиримидин-5-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества (0,7 г, 1,600 ммоль, 68,7% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,12 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=8,1 Гц, 3H), 5,50 (с, 2Н), 4,40 (д, J=7,1 Гц, 2н), 4,20 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3H), 3,20-3,18 (м, 2Н), 1,48 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,36 (т, J=7,5 Гц, 3H); ЖХМС m/z 438,2 (М+н).
Стадия 4: 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-этилпиримидин-5-карбоновая кислота
О
К раствору этил 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-этилпиримидин-5карбоксилата (0,7 г, 1,600 ммоль) в МеОН (5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли NaOH (5 мл, 12,50 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали и нейтрализовали при помощи концентрированной HCl до рН 7,0 при перемешивании. Затем фильтровали и фильтровальную лепешку промывали водой (10 мл). Фильтровальную лепешку сушили в вакууме с получением 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-
4-этилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (0,5 г, 1,221 ммоль, 76% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf = 0,4): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,8-8,77 (м, 1Н), 8,76-8,72 (м, 1Н), 8,14 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,17-4,13 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 3,16-3,11 (м, 2Н), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,34 (т, J=7,6 Гц, 3H); ЖХМС m/z 410,1 (М+Н).
Стадия 5: 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-этилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4метил-1 Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-этилпиримидин-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,366 ммоль), 3-(4-метил-Ш-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)анилины (88 мг, 0,366 ммоль) и Et3N (55,6 мг, 0,550 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли DPPA (121 мг, 0,440 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем раствор концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,5) с получением 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-этилпиримидин-5-ил)-3(3-(4-метил-Ш-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (50 мг, 0,077 ммоль, 21,07% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,07 (с, 1Н), 8,74-8,72 (м, 1Н), 8,12 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 7,98 (шир.с, 1Н), 7,77-7,75 (м, 1Н), 7,50 (шир.с, 1Н), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 4,17 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3H), 2,91 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3H), 1,42 (тд, J=7,3, 14,6 Гц, 6Н); ES-ЖХМС m/z 648,3 (М+Н).
Стадия 6: 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-этилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4-метилШ-имидазол-1 -ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина
- 147 032030
К раствору 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-этилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины (50 мг, 0,077 ммоль) в DCM (5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли HCl в МеОН (1 мл, 4,00 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DC/колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 25-55 (В%)) с получением дигидрохлорида 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-этилпиримидин-5-ил)-3(3-(4-метил-Ш-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (10,25 мг, 0,017 ммоль, 21,67% выход). ТСХ (DCM/MeOH=5:1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,95-11,87 (м, 1Н), 10,44 (шир.с, 1Н), 9,56 (шир.с, 1Н), 8,98 (д, J=3,4 Гц, 1Н), 8,10-7,87 (м, 4Н), 7,74 (шир.с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 4,03-3,98 (м, 2Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 2,32 (с, 3H), 1,34 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 528,2 (М+Н).
Пример 57. 1-(2-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4-
Стадия 1: 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4метил-1 Н-имидазол-1-ил)- 5-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,506 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли Et3N (0,106 мл, 0,759 ммоль) и DPPA (0,167 г, 0,607 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. К смеси добавляли раствор 3-(4-метил-Ш-имидазол-1-ил)-5(трифторметил)анилина (0,122 г, 0,506 ммоль) в 1 мл 1,4-диоксана и нагревали до 100°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM: МеОН=10:1, Rf=0,5) с получением 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (70 мг, 0,110 ммоль, 21,84% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,10 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,39 (д, J=4,2 Гц, 3H), 6,90 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 4,19-4,13 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 2,29 (с, 3H), 1,43 (т, J=6,9 Гц, 3H); ЖХМС m/z 634,2 (М+Н).
Стадия 2: 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4-метилШ-имидазол-Пил^^трифторметшбфеншбмочевина
К раствору 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3(4-метил-Ш-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил) фенил) мочевины (70 мг, 0,110 ммоль) в DCM (5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли HCl в МеОН (0,5 мл, 2,000 ммоль) одной порцией.
- 148 032030
Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DC; колонка: Gemini: C18 150x25 ммХ10 мкл; подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/время анализа: 15 мин/описание профиля градиента: 18-48 (В%)) с получением дигидрохлорида 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (39,06 мг, 0,065 ммоль, 58,5% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,95 (шир.с, 1Н), 9,64 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,96 (шир.с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,56 (с, 1н), 4,02-3,97 (м, 2Н), 2,52 (с, 3H), 2,33 (с, 3H), 1,33 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 514, 1 (М+н).
Пример 58. 1-(4-((Диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5 -ил)мочевина
Стадия 1: 1-(4-(( диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-нл)мочевнна
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,506 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли Et3N (0,106 мл, 0,759 ммоль) и DPPA (0,167 г, 0,607 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли раствор 4((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)анилина (0,088 г, 0,405 ммоль) в 1 мл 1,4-диоксана и нагревали до 100°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4) с получением 1-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (110 мг, 0,180 ммоль, 35,6% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,67 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,67 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 6,91 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 4,16 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 4,08 (шир.с, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 2,44 (с, 6н), 1,29 (т, J=7,3 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 611,1 (М+Н).
Стадия 2: 1 -(4-(( диметиламино)метил)-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(2-(5 -этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил) мочевина
Н
К раствору 1 -(4-((диметиламино)метил)-3 -(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (110 мг, 0,180 ммоль) в DCM (2 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли HCl в МеОН (0,5 мл, 2,000 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl)/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/время анализа: 15 мин/описание профиля градиента: 15-45(В%)) с получением дигидрохлорида 1-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (21,34 мг, 0,037 ммоль, 20,5% выход). ТСХ (DCM/MeOH=5:1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,12 (с, 1Н), 8,12 (дд, J=2,1, 5,4 Гц, 2Н), 7,90-7,83 (м, 2Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,18-4,15 (м, 2Н), 2,93 (с, 6Н), 2,61 (с, 3H), 1,48 (т, J=6,9 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 491,2 (М+Н).
Пример 59. 1-(4-((Диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-ил)мочевина
- 149 032030
Стадия 1: этил 4,6-диметил-2-оксо-'1,2,5,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат
Смесь этил 3-оксобутаноата (16,27 г, 125 ммоль), ацетальдегида (5,51 г, 125 ммоль), мочевины (7,51 г, 125 ммоль) и ледяной АсОН (1 мл, 17,47 ммоль) в EtOH (35 мл) нагревали до 90°С в течение ночи в 350-мл колбе высокого давления. Смесь разбавляли водой. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили на воздухе с получением этил 4,6-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5карбоксилата в виде белого твердого вещества (12 г, 60,5 ммоль, 48,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,95 (шир.с, 1Н), 7,18 (шир.с, 1Н), 4,13-3,95 (м, 3H), 2,12 (с, 3H), 1,16 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,4 Гц, 3H); ЖХМС m/z 202,1 (М+Н).
Стадия 2: этил 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилат
К азотной кислоте (12 мл, 17,66 ммоль) при перемешивании в атмосфере N2 при 0°С добавляли этил
4,6-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат (3,5 г, 17,66 ммоль) по порциям. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Реакционный раствор выливали в 60 г ледяной воды, затем экстрагировали при помощи ЕА. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Получали этил 4,6диметил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилат (2,6 г, 13,25 ммоль, 75% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,71-13,48 (м, 1Н), 4,36 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 2,56 (с, 6Н), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 197,1 (М+Н).
Стадия 3: этил 2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилат
К раствору POCl3 (10,42 мл, 122 ммоль) и DIEA (33 мл, 189 ммоль) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С медленно добавляли этил 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-карбоксилат (24 г, 12,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=10:1, Rf=0,7), объединяли и концентрировали с получением этил 2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата в виде желтого масла (1,6 г, 7,45 ммоль, 60,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,43 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 2,54 (с, 6Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 215,2 (М+Н).
Стадия 4: этил 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5карбоксилат
К раствору 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (2,51 г, 6,52 ммоль), этил 2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (1,4 г, 6,52 ммоль) и Cs2CO3 (4,25 г, 13,04 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (5,00 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(dppf) (0,477 г, 0,652 ммоль) одной порцией. Реакционный сосуд нагревали при
- 150 032030
110°С в течение 2 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и водой. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА =10:1, 5:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=2:1, Rf = 0,5), объединяли и концентрировали с получением этил 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4,6диметилпиримидин-5-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества (1,7 г, 3,89 ммоль, 59,6% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86-8,82 (м, 1Н), 8,08-8,04 (м, 1Н), 7,48-7,42 (м, 2Н), 6,87 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,23-4,15 (м, 2Н), 3,79 (с, 3H), 2,58 (с, 6Н), 1,52-1,45 (м, 3H), 1,41 (т, J=7,2 Гц, 3H); ЖХМС m/z 438,2 (М+Н).
Стадия 5: 2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновая кислота
К раствору этил 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5карбоксилата (500 мг, 1,143 ммоль) в THF (5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли NaOH (2,5 мл, 6,25 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали и нейтрализовали при помощи концентрированной HCl до рН 7,0 при перемешивании. Затем фильтровали и фильтровальную лепешку промывали водой (10 мл). Фильтровальную лепешку сушили в вакууме с получением 2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,6диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (300 мг, 1,037 ммоль, 91,0% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf = 0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,18-4,12 (м, 2Н), 2,59-2,56 (м, 6Н), 1,47 (т, J=6,9 Гц, 3H); ЖХМС m/z 290,1 (М+Н).
Стадия 6: 1-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-ил)мочевина
К раствору 2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,519 ммоль), 4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)анилина (113 мг, 0,519 ммоль) и Et3N (79 мг, 0,778 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли DPPA (171 мг, 0,622 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Затем раствор концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DC/колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 15-55 (В%)) с получением дигидрохлорида 1-(4((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4,6диметилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (14,17 мг, 0,024 ммоль, 4,72% выход). ТСХ (DCM/MeOH=5:1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,23 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,18 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 2,92 (с, 6Н), 2,59 (с, 6Н), 1,48 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 505,3 (М+Н).
Пример 60. 1-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)мочевина
Стадия 1: 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
- 151 032030
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,253 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли Et3N (0,053 мл, 0,379 ммоль) и DPPA (84 мг, 0,303 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли раствор 4-хлор-3(трифторметил)анилина (39,6 мг, 0,202 ммоль) в 1 мл 1,4-диоксана (1 мл). Реакционный раствор нагревали до 100°С при перемешивании в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6) с получением 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-
6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (70 мг, 0,088 ммоль, 34,8% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,68 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,01-7,98 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,51-7,48 (м, 1Н), 7,41-7,38 (м, 2Н), 6,92-6,89 (м, 2н), 5,39 (с, 2Н), 4,16-4,13 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 1,44-1,41 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 588,0 (М+Н).
Стадия 2: 1 -(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(2-(5 -этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-4метилпиримидин-5-ил)мочевина
К раствору 1-(4-хлор-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(2-(5 -этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3 ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (70 мг, 0,088 ммоль) в DCM (2 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли HCl в МеОН (0,5 мл, 2,000 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl)/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/время анализа: 15 мин/описание профиля градиента: 40-70 (В%)) с получением гидрохлорида 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (35,11 мг, 0,069 ммоль, 78% выход). ТСХ (DCM/MeOH=5:1, Rf=0,4). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,11 (с, 1Н), 8,11 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,64 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,16 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 2,59 (с, 3H), 1,48 (т, J=7,1 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 467,9 (М+Н).
Пример 61. 2-(4-(3-(2-(4-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропанамид
Стадия 1: 2-(4-(3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропанамид
К раствору 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,506 ммоль) в диоксане (5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли Et3N (0,106 мл, 0,759 ммоль) и DPPA (0,167 г, 0,607 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли раствор 2-(4-амино-2(трифторметил)фенил)-2-метилпропанамида (0,125 г, 0,506 ммоль) в 1 мл 1,4-диоксана. Реакционный раствор нагревали до 100°С при перемешивании в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,5) с получением 2-(4-(3-(2-(4-этокси-6-((4метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2метилпропанамида в виде светло-желтого твердого вещества (25 мг, 0,039 ммоль, 7,74% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,17 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,93-7,92 (м, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,40-7,37 (м,
- 152 032030
2Н), 6,93-6,90 (м, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 4,14-4,12 (м, 2Н), 3,77 (с, 3H), 2,56 (с, 3H), 1,61 (с, 6Н),
1,37-1,35 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 639,2 (М+Н).
Стадия 2: 2-(4-(3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2(трифторметил)фенил)-2-метилпропанамид
К раствору 2-(4-(3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропанамида (25 мг, 0,039 ммоль) в DCM (3 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли HCl в МеОН (0,5 мл, 2,000 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DC/колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 20-50 (В%)) с получением гидрохлорида 2-(4-(3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропанамида в виде не совсем белого твердого вещества (9,34 мг, 0,017 ммоль, 43,0% выход). ТСХ (DCM/MeOH=5:1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,53 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 6,15 (с, 1Н), 4,35 (кв., J=6,9 Гц, 2Н), 2,76 (с, 3H), 1,62 (с, 6Н), 1,48 (т, J=7,1 Гц, 3H) ES-ЖХМС m/z 519,1 (М+Н).
Пример 62. 1-(5'-Этокси-4-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 5-бром-2-изоцианато-4-метилпиридин
К раствору 5-бром-4-метилпиридин-2-амина (500 мг, 2,67 ммоль) в THF (6 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли трифосген (278 мг, 0,936 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч.
Стадия 2: 1-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)анилина (453 мг, 1,831 ммоль), DMAP (11,18 мг, 0,092 ммоль) и Et3N (0,765 мл, 5,49 ммоль) в THF (8 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 40°С добавляли 5-бром-2-изоцианато-4-метилпиридин (500 мг, 1,831 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением 1-(5бром-4-метилпиридин-2-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде желтого твердого вещества (500 мг, 0,880 ммоль, 48,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,92 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,32 (с, 1н), 7,91 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,52-7,49 (м, 1Н), 6,70 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,73 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,58 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3H), 1,63 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z (M+H) 459,8, 461,9.
Стадия 3: 1-(5'-этокси-6'-((4-метоксибензил)окси)-4-метил-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
н н
К раствору 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- 153 032030 ил)пиридина (126 мг, 0,326 ммоль), 1-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3(трифторметил)фенил)мочевины (150 мг, 0,326 ммоль) и Cs2CO3 (265 мг, 0,815 ммоль) в DMF (12 мл) и воде (4,00 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(dppf) (11,92 мг, 0,016 ммоль) одной порцией. Реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали в СЕМ Discover с использованием начального нагрева 100 W до 130°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи ТСХ (DCM:MeOH=10:1, Rf=0,7) с получением 1-(5'-этокси-6'-((4-метоксибензил)окси)-4-метил-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (70 мг, 0,068 ммоль, 20,85% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (шир., 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,79 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,52-7,59 (м, 2Н), 7,41-7,39 (м, 2Н), 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,86-6,84 (м, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 6,38 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 4,92 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,52 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,06-4,01 (м, 2Н), 3,42 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 1,68 (с, 3H), 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 639,2 (М+Н).
Стадия 4: 1-(5'-этокси-4-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-((3-метилоксетан-3ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К соединению 1-(5'-этокси-6'-((4-метоксибензил)окси)-4-метил-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-3-(4-((3метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (70 мг, 0,110 ммоль) добавляли TFA в DCM (3 мл, 4,46 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, щелочные условия) с получением 1-(5'-этокси-4-метил-6'-оксо-1',6'-дигидро-[3,3'-бипиридин]-6-ил)-
3-(4-((3-метилоксетан-3-ил)окси)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (26 мг, 0,049 ммоль, 44,8% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,3): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (с, 1Н), 7,75-7,70 (м, 3H), 6,95 (с, 1Н), 6,70-6,67 (м, 2Н), 6,44 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,98 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,58 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,09-4,04 (м, 2Н), 2,30 (с, 3H), 1,74 (с, 3H), 1,53 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 519,2 (М+Н).
Пример 63. 2-(4-(3-(2-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропанамид
Стадия 1: 2-(4-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропанамид
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,506 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли Et3N (0,106 мл, 0,759 ммоль) и DPPA (0,167 г, 0,607 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. К смеси добавляли раствор 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2метилпропанамида (0,125 г, 0,506 ммоль) в 1 мл 1,4-диоксана и нагревали до 100°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM: MeOH=10:1, Rf=0,5) с получением 2-(4-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропанамида в виде желтого твердого вещества (0,15 г, 0,235 ммоль, 46,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,05 (с, 1Н) 8,63 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,58-7,53 (м, 2Н), 7,42-7,40 (м, 2Н), 6,94-6,92 (м, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 4,15-4,11 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 1,47 (с, 6Н), 1,35-1,33 (м, 3H); ЖХМС m/z: 639,8 (М+Н).
Стадия 2: 2-(4-(3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2(трифторметил)фенил)-2-метилпропанамид
- 154 032030
К раствору 2-(4-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропанамида (150 мг, 0,235 ммоль) в DCM (5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли HCl в МеОН (0,5 мл, 2,000 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем раствор концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DC/колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 17-47(В%)) с получением гидрохлорида 2-(4-(3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропанамида в виде не совсем белого твердого вещества (69,57 мг, 0,121 ммоль, 51,6% выход). ТСХ (DCM/MeOH=5:1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,26 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,67 (с, 2Н), 4,19 (кв., J=6,9 Гц, 2Н), 2,66 (с, 3H), 1,62 (с, 6Н), 1,50 (т, J=6,9 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 519,1 (М+Н).
Пример 64. 1 -(4-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 2-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
К смеси 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (450 мг, 1,898 ммоль) в THF (10 мл) добавляли трифосген (225 мг, 0,759 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали с получением 2-(3-фтор-4изоцианатофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (478 мг, 1,733 ммоль, 91% выход).
Стадия 2: этил 3-(4-(3-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)уреидо)-2(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноат
К смеси 2-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (415 мг, 1,578 ммоль) в THF (20 мл) добавляли Et3N (0,440 мл, 3,16 ммоль) и этил 3-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-
2,2-диметилпропаноат (456 мг, 1,578 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (РЕ/ЕА=3:1, Rf = 0,2) с получением этил 3-(4-(3-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноата (857 мг, 1,341 ммоль, 85% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,48-7,45 (м, 1Н), 7,20 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,22-4,16 (м, 2Н), 3,08 (с, 2Н),1,32 (с, 12Н), 1,29-1,25 (м, 3H); 1,23 (с, 6Н), ES-ЖХМС m/z 553,1 (M+H).
Стадия 3: 3-(4-(3-(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)уреидо)-2(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноат
PMRO N
К смеси этил 3-(4-(3-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)уреидо)-2
- 155 032030 (трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноата (150 мг, 0,272 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и вод (1 мл) добавляли 5-бром-3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридин (100 мг, 0,296 ммоль), PdCl2(dppf) (19,87 мг, 0,027 ммоль) и Cs2CO3 (177 мг, 0,543 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°С в условиях микроволнового облучения я в течение 30 мин. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи ТСХ с получением этил 3-(4-(3-(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси) пиридин-3-ил)-2-фторфенил)уреидо)-2(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноата (104 мг, 0,133 ммоль, 49,1% выход). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,11-8,05 (м, 1Н), 7,85 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,65-7,60 (м, 1Н), 7,37-7,34 (м, 4н), 7,17(д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,88-6,85 (м, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 4,15-4,09 (м, 4Н), 3,76 (с, 3H), 3,05 (с, 2Н), 1,40-1,39 (м, 3H), 1,38-1,37 (м, 3H), 1,25 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 564,2 (М-РМВ+н).
Стадия 4: 1-(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-(3-гидрокси-
2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси этил 3-(4-(3-(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)уреидо)-2(трифторметил)фенил)-2,2-диметилпропаноата (80 мг, 0,117 ммоль) в THF (10 мл) добавляли LAH (4,44 мг, 0,117 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 20°С в атмосфере Н2 в течение 1 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали при помощи ТСХ (РЕ/ЕА=2:1, Rf = 0,2) с получением 1-(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2фторфенил)-3-(4-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (30 мг, 0,042 ммоль, 35,8% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 8,11-8,07 (м, 1Н), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,37-7,32 (м, 3H), 7,18-7,14 (м, 2Н), 7,11-7,10 (м, 1Н), 6,99-6,77 (м, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 4,07-4,02 (м, 2Н), 3,70 (с, 3H), 3,66 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 1,38-1,34 (м, 3H), 1,22 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 522,0 (МРМВ+Н).
Стадия 5: 1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-(3-гидрокси-2,2диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 1-(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-(3-гидрокси-
2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (30 мг, 0,047 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли Pd/C (4,98 мг, 0,047 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 20°С в атмосфере Н2 в течение 1 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (2,79 мг, 5,26 мкмоль, 11,24% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,15-8,13 (м, 1Н), 7,84 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,39-7,35 (м, 3H), 7,32-7,25 (м, 2Н), 4,14 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 3,34 (с, 2Н), 2,76 (с, 2Н), 1,48 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,84 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 522,2 (М+н).
Пример 65. 1-(4-((4-Этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевина
Стадия 1: 4-((1-метил-1 Н-пиразол-4-та)метта)-3-(1рифторметил)анилин
Смесь 5-бромпиридин-2-амина (2 г, 11,56 ммоль), (4-нитрофенил)бороновой кислоты (1,930 г, 11,56 ммоль), PdCl2(dppf) (0,423 г, 0,578 ммоль), Cs2CO3 (7,53 г, 23,12 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (5 мл) нагревали до 100°С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. Затем смесь концентрировали с получением остатка, который экстрагировали при помощи DCM (20 мл х2), сушили над Na2SO4, концентрировали с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией, с получением 5(4-нитрофенил)пиридин-2-амина (1 г, 4,65 ммоль, 40,2% выход); ES-ЖХМС m/z 216,1 (М+1).
Стадия 2: 5-(4-нитрофенил)пиридин-2(1Н)-он
- 156 032030
К смеси 5-(4-нитрофенил)пиридин-2-амина (1 г, 4,65 ммоль) в H2SO4 (33,2 мл, 3,5М, 116 ммоль) добавляли NaNO2 (20,10 мл, 2М, 40,2 ммоль) при 0°С. После перемешивания смеси в течение 2 ч смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали при помощи DCM (200 мл х2), сушили над Na2SO4, концентрировали с получением 5-(4-нитрофенил)пиридин-2(1Н)-она (800 мг, 3,70 ммоль, 80% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,30-8,27 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 2Н), 8,02 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 7,80-7,77 (м, 2Н), 6,68-6,65 (м, 1Н); ES-ЖХМС m/z 217,1 (М+Н).
Стадия 3: 1-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-3-(4-((1-метил-Шпиразол-4-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина (80 мг, 0,278 ммоль) в THF (10 мл) добавляли трифосген (27,3 мг, 0,092 ммоль), затем смесь нагревали до 70°С в течение 30 мин, смесь концентрировали с получением 1-этил-4-(4-изоцианато-2-(трифторметил)бензил)пиперазина (84 мг, 0,268 ммоль, 96% выход).
Стадия 4: 5-(4-аминофенил)пиридин-2(1Н)-он
Смесь 5-(4-нитрофенил)пиридин-2(1H)-она (800 мг, 3,70 ммоль), никеля (21,72 мг, 0,370 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере Н2 при 20 ф/дюйм2 (1,41 кг/см2). Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 5-(4-аминофенил)пиридин-2(1Н)-она (400 мг, 2,148 ммоль, 58,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,88-7,85 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,58-7,57 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,79-6,77 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,62-6,59 (д, J=10,2 Гц, 1Н); ES-ЖХМС m/z 187,1 (М+Н).
Стадия 5: 1-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(4-(6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевина
Смесь 5-(4-аминофенил)пиридин-2-ол (50 мг, 0,269 ммоль), 5-(4-аминофенил)пиридин-2-ола (50 мг, 0,269 ммоль), Et3N (0,075 мл, 0,537 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали в течение ночи. Затем смесь концентрировали с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ, с получением дигидрохлорида 1 -(4-((4-этилпиперазин-1 -ил)метил)-3 -(трифторметил)фенил)-3 -(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевины (119,55 мг, 0,209 ммоль, 78% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,60 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 8,41-8,40 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,17-8,16 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,05-8,03 (м, 1Н), 7,85-7,83 (м, 1Н), 7,66 (с, 4Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 4,64 (м, 2н), 3,88-3,70 (м, 8Н), 3,40-3,34 (м, 2Н), 1,43 (т, J=7,20 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 500,1 (М+Н).
Пример 66. Гидрохлорид 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил )-3-(4-(1-( гидроксиметил ) цикл опроп ил )-3-(трифторметил )фен ил )мочевины
Раствор 2-(2-(трифторметил)фенил)ацетонитрила (7 г, 37,8 ммоль), Х-бензил-Х,Х-диэтилэтанаминий хлорида (0,172 г, 0,756 ммоль), 1-бром-2-хлорэтана (8,13 г, 56,7 ммоль) нагревали до 50°С. Затем к этой смеси добавляли по порциям NaOH (9,07 г, 227 ммоль) в воде (10 мл) при 50°С, полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 25°С, выливали в 150 мл воды, экстрагировали при помощи DCM (150 мл х2). Объединенный органический слой промывали на- 157 032030 сыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(2-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбонитрила (8 г,
36,0 ммоль, 95% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 7,76 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,66 (кв., J=7,7 Гц, 2Н),
7,60-7,54 (м, 1Н), 1,77-1,73 (м, 2Н), 1,52-1,47 (м, 2Н); ES-ЖХМС m/z 212 (М+1).
Стадия 2: 1 -(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбонитрил
К раствору 1-(2-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбонитрила (8,5 г, 40,2 ммоль) в H2SO4 (40 мл) добавляли пероксонитрат калия (4,07 г, 40,2 ммоль) по порциям при 0°С, полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин. Смесь выливали в 100 мл смеси лед/вода, экстрагировали при помощи DCM (100 мл х2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбонитрила (9 г, 26,0 ммоль, 64,6% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,57 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,49 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 1,89-1,82 (м, 2Н), 1,63-1,57 (м, 2Н).
Стадия 3: 1-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбальдегид
К раствору 1-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбонитрила (8 г, 31,2 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли DIBA1-H по порциям при -78°С, полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в 50 мл раствора 2N HCl, экстрагировали при помощи DCM (150 мл х2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4нитро-2-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбальдегида (8 г, 24,69 ммоль, 79% выход): 1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 8,85 (с, 1Н), 8,54 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,45 (дд, J=2,3, 8,5 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 1,84-1,77 (м, 2Н), 1,65-1,56 (м, 2Н); ES-ЖХМС m/z 202 (М+1).
Стадия 4: 1 -(4-амино-2-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбальдегид
Смесь 1-(4-нитро-2-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбальдегида (8 г, 30,9 ммоль), Pd/C (3,28 г, 30,9 ммоль) в МеОН (100 мл) перемешивали в течение 2 ч в атмосфере Н2 при 25°С. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (20% ЕА:80% РЕ, колонка с 80 г диоксида кремния). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (ЕА: РЕ=1:2, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением 1-(4-амино-2(трифторметил)фенил)циклопропанкарбальдегидав виде светло-желтого масла (3,5 г, 12,22 ммоль, 39,6% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 9,01 (с, 1Н), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,02-6,96 (м, 1Н), 6,82 (дд, J=2,1, 8,3 Гц, 1Н), 1,58 (шир.с, 2Н), 1,38 (д, J=2,9 Гц, 2Н); ES-ЖХМС m/z 230 (М+1).
Стадия 5: (1-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)циклопропил)метанол
К раствору 1-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)циклопропанкарбальдегида (4 г, 17,45 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли NaBH4 (1,321 г, 34,9 ммоль) по порциям при 25°С, полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, добавляли 20 мл воды, экстрагировали при помощи DCM (50 мл х2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (1-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)циклопропил)метанола (3,1 г, 12,07 ммоль, 69,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 7,29 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,79 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 3,49 (шир.с, 2Н), 0,90-0,83 (м, 2Н), 0,80-0,73 (м, 2Н); ES-ЖХМС m/z 232 (М+1).
Стадия 6: 4-(1 -(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)-3 -(трифторметил)анилин
- 158 032030
К раствору (1-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)циклопропил)метанола (2,1 г, 9,08 ммоль), 1Нимидазола (1,546 г, 22,71 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли TBSCl (1,506 г, 9,99 ммоль) при 25°С, полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в 50 мл воды, экстрагировали при помощи DCM (50 мл Х2). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (20% ЕА:80% РЕ, колонка с 24 г диоксида кремния). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (ЕА: РЕ=1:2, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением 4-(1-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)-3-(трифторметил)анилина в виде светло-желтого масла (2,5 г, 6,51 ммоль, 71,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 7,41 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,93 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 3,72 (шир.с, 2Н), 1,02-0,99 (м, 2Н), 0,96 (с, 9Н), 0,89 (с, 2Н), 0,00 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 346 (М+1).
Стадия 7: 1-(4-(1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)-3-(трифторметил)фенил)-3(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,253 ммоль), Et3N (0,053 мл, 0,379 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли DPPA (77 мг, 0,278 ммоль) по порциям при 25°С, полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин. К этой смеси добавляли 4-(1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)-3(трифторметил)анилин (96 мг, 0,278 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 2 ч. Смесь выливали в 20 мл воды, экстрагировали при помощи DCM (50 мл Х2). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM: МеОН=20:1, Rf=0,5) с получением 1 -(4-( 1-(((трет-бутилдиметилсилил) окси)метил)циклопропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде белого твердого вещества (50,0 мг, 0,047 ммоль, 18,8% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 9,16 (с, 1Н), 8,19 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=8,6 Гц, 2н), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 2н), 4,30-4,24 (м, 2Н), 3,91-3,88 (м, 3H), 3,75 (шир.с, 2Н), 2,68 (с, 3H), 1,61 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,95 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 738 (М+1).
Стадия 8: гидрохлорид 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3(4-(1-(гидроксиметил)циклопропил)-3 -(трифторметил)фенил)мочевины
Раствор 1-(4-(1-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)циклопропил)-3-(трифторметил)фенил)-3(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (50 мг, 0,068 ммоль) в TFA в DCM (20%, 10 мл) перемешивали в течение 30 мин. Затем раствор концентрировали, остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DC/колонка: Gemini C18 150x25 ммХ10 мкл/подвижная фаза А: вода (вода+0,1% HCl)/подвижная фаза В: MeCN/градиент: 30-60 (В%)/скорость потока: 25 мл/мин/время анализа: 15 мин) с получением гидрохлорида 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(1-(гидроксиметил)циклопропил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (6,71 мг, 0,012 ммоль, 18,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 9,09 (с, 1Н), 8,10 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=2,2 Гц, 2Н), 7,60-7,52 (м, 2Н), 4,16 (кв., J=6,9 Гц, 2Н), 3,54 (шир.с, 2Н), 2,58 (с, 3H), 1,48 (т, J=6,9 Гц, 3H), 0,94 (с, 2Н), 0,87 (шир.с, 2н); ESЖХМС m/z 504,1 (м+Н).
Пример 67. 1-(2-(4-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина
- 159 032030
Стадия 1: 1 -(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3 -ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3 -(3-(5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,253 ммоль), Et3N (0,053 мл, 0,379 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли DPPA (77 мг, 0,278 ммоль) по порциям при 25°С, полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин. К этой смеси добавляли 3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(трифторметил)анилин (67,7 мг, 0,278 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 2 ч. Смесь выливали в 20 мл воды, экстрагировали при помощи DCM (50 мл x2). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM:MeOH=20:1, Rf=0,5) с получением 1-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-
3-(3-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде белого твердого вещества (20 мг, 0,031 ммоль, 12,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ 9,17 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,94-7,91 (м, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 6,88 (с, 2н), 5,97-5,94 (м, 1Н), 5,29 (д, J=12,7 Гц, 2Н), 4,07 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,76 (с, 3H), 2,64 (с, 3h), 2,38 (с, 3H), 1,37-1,33 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 738 (М+1).
Стадия 2: 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина
Смесь 1 -(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3 -ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3 -(3-(5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины (25 мг, 0,039 ммоль), Pd/C (4,19 мг, 0,039 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали в течение 2 ч в атмосфере Н2 (баллон) при 25°С. Затем смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование :Gilson 215/колонка: Gemini C18 10 мкм 150x25 мм/подвижная фаза А: вода (0,01 моль/л (N11.|)11С(.)3)/11одви;кная фаза В: MeCN (нейтральный)/градиент: 20-50 (В%)/скорость потока: 25 мл/мин) с получением 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(3-(5метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины (4,08 мг, 7,64 мкмоль, 19,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,44-11,33 (м, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 5,76 (с, 1Н), 4,01 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 515,8 (М+Н).
Пример 68. 1-(3-(трет-Бутил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)фенил)мочевина
Стадия 1: 3-(4-изоцианато-2-(трифторметил)фенокси)-3-метилоксетан
- 160 032030
К смеси 3-(трет-бутил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (100 мг, 0,464 ммоль), NaHCO3 (195 мг, 2,322 ммоль) в DCM (10 мл) и Н2О (10 мл) добавляли трифосген (45,5 мг, 0,153 ммоль) при 0°С. После перемешивания смеси в течение 30 мин смесь экстрагировали при помощи DCM (20 мл х2), сушили над Na2SO4, концентрировали с получением 3-(трет-бутил)-5-изоцианато-1-фенил-1Н-пиразола (40 мг, 0,166 ммоль, 35,7% выход).
Стадия 2: 1-(3-(трет-бутил)-1-фенил-Ш-пиразол-5-ил)-3-(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)фенил)мочевина
К смеси 5-(4-аминофенил)пиридин-2(1Н)-она (30,9 мг, 0,166 ммоль) и 3-(трет-бутил)-5-изоцианато1-фенил-Ш-пиразола (40 мг, 0,166 ммоль) в THF (15 мл) добавляли Et3N (0,046 мл, 0,332 ммоль).
Затем смесь нагревали до 60°С в течение 60 мин, затем смесь концентрировали с получением остатка, который очищали препаративной ВЭЖХ, с получением 1-(3-(трет-бутил)-1-фенил-Ш-пиразол-5-ил)3-(4-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)мочевины (15,87 мг, 0,037 ммоль, 22,4% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,31-8,28 (дд, J=9,20, 2,80 Гц, 1Н), 8,08-8,07 (д, J=2,80 Гц, 1Н), 7,75-7,73 (м, 3H), 7,70-7,68 (м, 2Н), 7,57 (м, 4Н), 7,02-7,00 (м, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 1,45 (с, 9Н); ES-ЖХМС m/z 428,2 (М+Н).
Пример 69. 1-(4-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((4-этилпиперазин1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 1-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)мочевина
К раствору 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (500 мг, 2,109 ммоль) в THF (50 мл) добавляли трифосген (219 мг, 0,738 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 70°С. Через 30 мин ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме с получением 2-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (520 мг, 1,977 ммоль, 94% выход). К раствору 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)анилина (568 мг, 1,977 ммоль), Et3N (0,827 мл, 5,93 ммоль) и DMAP (24,15 мг, 0,198 ммоль) в THF (50 мл) добавляли раствор 2-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (520 мг, 1,977 ммоль) при 70°С.
Полученную смесь перемешивали при 70°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM (100 мл) и промывали Н2О (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH=20/1) с получением 1-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)мочевина (0,67 г, 0,851 ммоль, 43,0% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,17-8,14 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,69-7,67 (м, 1Н), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=11,2 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 2,52-2,47 (м, 8Н), 1,33 (с, 12Н), 1,10 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС
- 161 032030 m/z m/z 551,2 (М+Н).
Стадия 2: 1-(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1 -ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 1 -(4-((4-этилпиперазин-1 -ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)мочевины (0,67 г, 1,217 ммоль), 5-бром-3-этокси-2-((4метоксибензил)окси)пиридина (0,412 г, 1,217 ммоль), PdCl2(dppf)-DCM аддукта (0,099 г, 0,122 ммоль) и Cs2CO3 (0,793 г, 2,435 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (4 мл) перемешивали при 110°С в течение ночи в атмосфере N2. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ЕА (120 мл) и промывали Н2О (40 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (DCM/MeOH=30/1 до 20/1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (DCM/MeOH=10/1), объединяли и концентрировали с получением 1-(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде коричневого твердого вещества (0,53 г, 0,638 ммоль, 52,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,17 (м, 1Н), 7,91-7,89 (м, 2Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,44-7,38 (м, 5Н), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 5,35 (с, 2н), 4,17-4,11 (с, 2Н), 3,70 (с, 3H), 3,67-3,65 (м, 2Н), 2,53-2,44 (м, 8Н), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,12-1,08 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 682,2 (М+Н).
Стадия 3: 1-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 1-(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (0,53 г, 0,777 ммоль) в HCl в МеОН (10 мл) перемешивали при 25°С. После этого ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением дигидрохлорида 1-(4-(5этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-3(трифторметил)фенил)мочевины в виде желтого твердого вещества (293,81 мг, 0,459 ммоль, 59,0% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,18 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,49-7,41 (м, 4Н), 4,24-4,18 (м, 4Н), 3,76-3,25 (м, 8Н), 3,12 (м, 2Н), 1,49 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H); ESЖХМС m/z 562,1 (М+Н).
Пример 70. Дигидрохлорид 1-(4-(1-амино-2-метилпропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины
К суспензии 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропаннитрила (2 г, 8,76 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Boc2O (2,238 мл, 9,64 ммоль) и Ni Ренея (0,514 г, 8,76 ммоль, 50% в Н2О). Смесь гидрировали в атмосфере Н2 (15 ф/дюйм2 (1,055 кг/см2)) при 28°С в течение 16 ч. Затем раствор фильтровали, концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5:1, силикагель=3 г). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением трет-бутил (2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропил)карба- 162 032030 мата в виде светло-желтого твердого вещества (2,1 г, 6,09 ммоль, 69,5% выход): 1H ЯМР (400 МГц,
CDCl3) δ 7,35-7,33 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,06 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 6,79-6,77 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 3,78 (шир.с, 2Н),
3,43-3,42 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 1,40 (с, 15Н); ES-ЖХМС m/z 355,1 (М+23Н).
Стадия 2: трет-бутил (2-(4-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропил)карбамат
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 0,759 ммоль) и трет-бутил (2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропил)карбамата (252 мг, 0,759 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли Et3N (0,317 мл, 2,276 ммоль) и DPPA (313 мг, 1,138 ммоль).
Смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf=0,5) с получением трет-бутил (2-(4-(3-(2-(5-этокси-6-((4метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2метилпропил)карбамата в виде светло-желтого твердого вещества (125 мг, 0,138 ммоль, 18,19% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,12 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,10-8,06 (м, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,64-7,58 (м, 2Н), 7,42-7,40 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,93-6,91 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 4,19-4,14 (кв., J=7,2 Гц, 2Н)), 3,79 (с, 3H), 3,37 (с, 2Н), 2,57 (м, 3H), 1,52-1,26 (м, 18Н); ES-ЖХМС m/z 725,2 (М+Н).
Стадия 3: дигидрохлорид 1-(4-(1-амино-2-метилпропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины
К суспензии трет-бутил (2-(4-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропил)карбамата (125 мг, 0,172 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (6,64 мл, 8,62 ммоль) (10% в DCM). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DC/колонка: ASB С18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 12-42 (В%)) с получением 1-(4-(1-амино-2-метилпропан-2-ил)-3(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества дигидрохлорид (70,82 мг, 0,122 ммоль, 70,6% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,16 (с, 1Н), 8,15-8,14 (д, J=2,0 Гц, 1н), 8,05 (с, 1Н), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,77-7,75 (м, 1Н), 7,69-7,67 (м, 1Н), 4,20-4,15 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 3,33 (с, 2Н), 2,63 (с, 3H), 1,58 (с, 6Н), 1,52-1,48 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 505,2 (М+Н).
Пример 71. 1-(2-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(2гидроксипропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 2-хлор-5-изоцианато-4-метилпиримидин
К суспензии 2-хлор-4-метилпиримидин-5-амина (150 мг, 1,045 ммоль) в THF (10 мл) добавляли трифосген (140 мг, 0,470 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем раствор концентрировали. Получали 2-хлор-5-изоцианато-4метилпиримидин (170 мг, 1,003 ммоль, 96% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,5); ES-ЖХМС m/z 202,0
- 163 032030 (М+МеОН+Н).
Стадия 2: 1 -(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3 -(2-хлор-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
О
Суспензию 1-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)этанона (213 мг, 1,048 ммоль) в THF (5 мл) добавляли к раствору 2-хлор-5-изоцианато-4-метилпиримидина (178 мг, 1,048 ммоль) в THF (5 мл). Добавляли Et3N (0,365 мл, 2,62 ммоль) и DMAP (12,81 мг, 0,105 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 10 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6) с получением 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-хлор-4метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (110 мг, 0,295 ммоль, 28,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,06-9,05 (д, J= 6,0 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,79-7,72 (м, 2Н), 2,68 (с, 3H), 2,47 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 373,0 (М+Н).
Стадия 3: 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К раствору 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-хлор-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (110 мг, 0,295 ммоль) в DMF (2,4 мл) и воде (0,800 мл) добавляли 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (114 мг, 0,295 ммоль). Добавляли Cs2CO3 (240 мг, 0,738 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (20,71 мг, 0,030 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение 15 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,5) с получением 1-(4-ацетил-3(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (120 мг, 0,201 ммоль, 68,3% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,10 (с, 1Н), 8,66 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,98-7,96 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,74-7,62 (м, 3H), 7,41-7,39 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,89 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 4,18-4,13 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,59-2,55 (м, 6Н), 1,45-1,41 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 596,1 (М+Н).
Стадия 4: 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил) -4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 1-(4-ацетил-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси) пиридин3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (120 мг, 0,201 ммоль) в THF (10 мл) добавляли MeMgBr (3,36 мл, 10,07 ммоль) при 0°С. Смесь выдерживали при 0°С в течение 2 ч. Затем раствор гасили насыщенным водным раствором NH4Cl, концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6) с получением 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(2гидроксипропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (21 мг, 0,029 ммоль, 14,48% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,09 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,08-8,07 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,65 (с, 2Н), 7,41-7,39 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,92-6,89 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 4,184,13 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 1,59 (с, 6Н), 1,45-1,41 (м, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 612,2 (М+Н).
Стадия 5: 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(2гидроксипропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
- 164 032030
К суспензии 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(трифторметил) фенил) мочевины (21 мг, 0,034 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (3,65 мг, 0,034 ммоль, 10%). Смесь гидрировали в атмосфере Н2 (15 ф/дюйм2 (1,055 кг/см2)) при 26° С в течение 2 ч. Затем раствор фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(2-гидроксипроп-ан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил) мочевины в виде белого твердого вещества (9,63 мг, 0,020 ммоль, 57,1% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,42 (шир.с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,42 (шир.с, 1Н), 7,90-7,88 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 2Н), 7,62-7,57 (м, 3H), 5,01 (с, 1Н), 4,03-3,98 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3H), 1,49 (с, 6Н), 1,35-1,32 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 492,1 (М+Н).
Пример 72. Гидрохлорид 1-(3-(Ш-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-(5-этокси-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины
К раствору 4-бром-2-фторанилина (40 г, 211 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (64,1 г, 253 ммоль) и KOAc (41,3 г, 421 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 20°С добавляли PdCl2(dppf) (7,70 г, 10,53 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали в вакууме с получением 2-фтор-
4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (44 г, 158 ммоль, 74,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,46-7,40 (м, 2Н), 6,75-6,71 (м, 1Н), 1,30 (с, J=3,6 Гц, 12Н); ES-ЖХМС m/z 238,1 (M+H).
Стадия 2: 4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пирид ин-3-ил)-2-фторанилин
К смеси 5-бром-3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридина (5 г, 14,78 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (10,0 мл) добавляли 5-бром-3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)пиридин (5 г, 14,78 ммоль), Cs2CO3 (9,63 г, 29,6 ммоль) и PdCl2(dppf) (1,082 г, 1,478 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере N2 при 110°С в течение 16 ч. Затем реакционный остаток фильтровали и фильтрат концентрировали, затем смесь очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=8/1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=8/1, Rf = 0,6), объединяли и концентрировали с получением 4-(5этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторанилина в виде белого твердого вещества (4 г, 9,77 ммоль, 66,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,34 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,24-7,20 (м, 1Н), 7,17-7,14 (м, 1Н), 6,92-6,89 (м, 3H), 5,33 (с, 2Н), 4,15-4,09 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 369,1 (м+Н).
Стадия 3: 3-этокси-5-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-2-((4-метоксибензил)окси)пиридин
- 165 032030
Суспензию 4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторанилина (193,76 мг, 0,526 ммоль) в THF (10 мл) добавляли к раствору трифосгена (70,2 мг, 0,237 ммоль) в THF (10 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 5 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем раствор концентрировали. Получали 3-этокси-5-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-2-((4-метоксибензил)окси)пиридин (195 мг, 0,494 ммоль, 94% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=5/1, Rf = 0,5): ES-ЖХМС m/z 307,0 (М-87Н).
Стадия 4: 1-(3-нитро-5-(трифторметил)фенил)-1Н-1,2,4-триазол
К раствору 1-фтор-3-нитро-5-(трифторметил)бензола (1 г, 4,78 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли 1H1,2,4-триазол (0,396 г, 5,74 ммоль). Добавляли Cs2CO3 (3,12 г, 9,56 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ/ЕА=5/1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=1/1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением 1-(3-нитро-5(трифторметил)фенил)-Ш-1,2,4-триазола в виде светло-желтого твердого вещества (690 мг, 2,67 ммоль, 55,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,43 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н); ES-ЖХМС m/z 259,0 (М+Н).
Стадия 5: 3-('1И-'1,2,4-триазол-'1-ил)-5-(трифторметил)анилин
К суспензии 1-(3-нитро-5-(трифторметил)фенил)-Ш-1,2,4-триазола (690 мг, 2,67 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (284 мг, 2,67 ммоль, 10%). Смесь гидрировали в атмосфере Н2 (15 ф/дюйм2 (1, 055 кг/см2)) при 26°С в течение 2 ч. Затем раствор фильтровали и концентрировали. Получали 3-(1H-1,2,4триазол-1-ил)-5-(трифторметил)анилин (571 мг, 2,502 ммоль, 94% выход) в виде белого твердого вещества. ТСХ (РЕ/ЕА=1/1, Rf=0,3): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,06 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 7,26 (с, 2H), 6,93 (с, 1Н); ES-ЖХМС m/z 229,1 (М+Н).
Стадия 6: 1-(3-(1H-1,2,4-триазол-1 -ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил) окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевина
К суспензии 3-(Ш-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)анилина (100 мг, 0,438 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 3-этокси-5-(3-фтор-4-изоцианатофенил)-2-((4-метоксибензил)окси)пиридин (208 мг, 0,526 ммоль). Добавляли Et3N (0,153 мл, 1,096 ммоль) и DMAP (5,35 мг, 0,044 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 10 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20/1, Rf=0,4) с получением 1-(3-(Ш-1,2,4-триазол-1-ил)-5(трифторметил)фенил)-3-(4-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (102 мг, 0,164 ммоль, 37,4% выход): ES-ЖХМС m/z 623,1 (М+Н).
Стадия 7: гидрохлорид 1 -(3 -(1H-1,2,4-триазол-1 -ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-(5-этокси-6-оксо-
1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины
К суспензии 1-(3-(Ш-1,2,4-триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-(5-этокси-6-((4-метокси- 166 032030 бензил)окси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)мочевины (30 мг, 0,048 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (10,26 мг, 0,096 ммоль, 10%). Смесь гидрировали в атмосфере Н2 (15 ф/дюйм2 (1,055 кг/см2)) при 26°С в течение 3 ч. Затем раствор фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (MeCN/H2O в качестве элюентов, кислотные условия) с получением гидрохлорида 1-(3-( 1H-1,2,4триазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(4-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил) мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (16,88 мг, 0,031 ммоль, 65,0% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10/1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,11 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,12-8,07 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,92-7,88 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,59-7,55 (дд, J=12,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,42-7,40 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,33-7,32 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,15-7,14 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,09-4,04 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 1,36-1,33 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 503,0 (М+Н).
Пример 73. Дигидрохлорид 1-(4-( 1-(диметиламино)-2-метилпропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины
Н
Стадия 1: трет-бутил (4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)карбамат
К суспензии 2-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропаннитрила (2 г, 8,76 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли Boc2O (3,05 мл, 13,15 ммоль). Смесь перемешивали при 28°С в течение 16 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=5:1, силикагель 3 г). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,6), объединяли и концентрировали с получением трет-бутил (4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)карбамата в виде светло-желтого твердого вещества (2,8 г, 6,40 ммоль, 73,0% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (с, 1Н), 7,62 (с, 2Н), 1,85 (с, 6Н), 1,53 (с, 9Н); ES-ЖХМС m/z 329,1 (М+Н).
Стадия 2: трет-бутил (4-(1-амино-2-метилпропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)карбамат
К суспензии трет-бутил (4-(2-цианопропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)карбамата (3,18 г, 9,69 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Ni Ренея (1,137 г, 19,37 ммоль, 50% в Н2О) и NH4OH (10 мл). Смесь гидрировали в атмосфере Н2 при 40 ф/дюйм2 (2, 812 кг/см2) при 28°С в течение 12 ч. Затем раствор фильтровали и концентрировали с получением остатка. Получали трет-бутил (4-(1-амино-2-метилпропан-2ил)-3-(трифторметил)фенил)карбамат (1,5 г, 4,39 ммоль, 45,3% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf=0,5): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,92 (с, 1Н), 7,67-7,65 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,60-7,58 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,17 (с, 2Н), 1,57-1,43 (м, 15Н); ES-ЖХМС m/z 333,1 (М+Н).
Стадия 3: трет-бутил (4-(1-(диметиламино)-2-метилпр опан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)карбамат
К суспензии трет-бутил (4-(1-амино-2-метилпропан-2-ил)-3-(трифторметил) фенил) карбамата (1,5 г, 4,51 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (4,78 г, 22,57 ммоль) и формальдегид (0,249 мл, 9,03 ммоль). Смесь перемешивали при 28°С в течение 5 ч.
Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1:1, силикагель 2 г). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением трет-бутил (4-(1-(диметиламино)-2-метилпропан-
2-ил)-3-(трифторметил)фенил)карбамата в виде светло-желтого твердого вещества (1,48 г, 2,93 ммоль, 64,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,77 (с, 1Н), 7,61-7,59 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,50-7,48 (д, J=8,0 Гц,
- 167 032030
1Н), 6,66 (с, 1Н), 2,75 (с, 2Н), 2,17 (с, 6Н), 1,53-1,51 (м, 15Н); ES-ЖХМС m/z 361,2 (М+Н). Стадия 4: 4-(1-(диметиламино)-2-метта^опан-2-ил)-3-(трифторметил)анилин
TFA (0,633 мл, 8,21 ммоль, 10% TFA в DCM, 10 мл) добавляли к раствору трет-бутил (4-(1(диметиламино)-2-метилпропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)карбамата (1,48 г, 4,11 ммоль) в DCM (15 мл). Смесь нагревали при 28°С в течение 4 ч. Затем раствор концентрировали с получением остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ/ЕА=1:1, силикагель 2 г). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf=0,4), объединяли и концентрировали с получением 4-(1-(диметиламино)-2-метилпропан-2-ил)-3-(трифторметил)анилина в виде светло-желтого твердого вещества (700 мг, 2,313 ммоль, 56,3% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,42 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,77 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 2,49 (с, 2Н), 2,07 (с, 6Н), 1,43 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 261,1 (М+Н).
Стадия 5: 1-(4-(1-(диметиламино)-2-метилпропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 0,759 ммоль) и 4-(1-(диметиламино)-2-метилпропан-2-ил)-3-(трифторметил)анилина (197 мг, 0,759 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли Et3N (0,317 мл, 2,276 ммоль) и DPPA (313 мг, 1,138 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,5) с получением 1-(4-(1-(диметиламино)-2-метилпропан-
2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде светло-желтого твердого вещества (150 мг, 0,129 ммоль, 16,96% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,69 (с, 1Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,27-7,19 (м, 3H), 7,07-7,03 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 6,93-6,91 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,20-4,14 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3H), 2,67-2,57 (м, 11Н), 1,64 (с, 6Н), 1,46-1,43 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 653,1 (М+Н).
Стадия 6: дигидрохлорид 1-(4-(1-(диметиламино)-2-метилпропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидро^^вдж-3-та)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины
К суспензии 1-(4-(1-(диметиламино)-2-метилпропан-2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-
6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (150 мг, 0,230 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (24,46 мг, 0,230 ммоль, 10%). Смесь гидрировали в атмосфере Н2 (15 ф/дюйм2 (1,055 кг/см2)) при 26°С в течение 6 ч. Затем раствор фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DC/колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 15-45 (В%)) с получением дигидрохлорида 1-(4-( 1-(диметиламино)-2-метилпропан-
2-ил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (52,74 мг, 0,086 ммоль, 37,6% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,22 (с, 1Н), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,12-8,11 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,79-7,74 (м, 2Н), 4,22-4,16 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 2,72 (с, 6Н), 2,66 (с, 3H), 1,66 (с, 6Н), 1,52-1,48 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 533,3 (М+Н).
Пример 74. Дигидрохлорид 1-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-
6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины
- 168 032030
Стадия 1: Х,Х-диметил-2-(3-нитро-5-(щифторметил)фенокси)этанамин
К суспензии 1-фтор-3-нитро-5-(трифторметил)бензола (2 г, 9,56 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли 2(диметиламино)этанол (2,56 г, 28,7 ммоль) и K2CO3 (2,64 г, 19,13 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (10% ЕА:90% РЕ, колонка с 3 г диоксида кремния). Согласно данным ТСХ (РЕ/ЕА=5:1, Rf=0,5), было обнаружено, что все фракции содержали продукт, и получали в ^№диметил-2-(3-нитро-5-(трифторметил)фенокси)этанамин в виде светло-желтого твердого вещества (1,35 г, 4,85 ммоль, 50,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 4,20-4,17 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,81-2,78 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,36 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 279,1 (М+Н).
Стадия 2: 3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(щифторметил)анил ин
К суспензии ^№диметил-2-(3-нитро-5-(трифторметил)фенокси)этанамина (900 мг, 3,23 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (172 мг, 0,162 ммоль) (10%). Смесь гидрировали в атмосфере Н2 (15 ф/дюйм2 (1, 055 кг/см2)) при 26°С в течение 3 ч. Затем раствор фильтровали и концентрировали. Получали 3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)анилин (600 мг, 2,417 ммоль, 74,7% выход). ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, R=0,4): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,58-6,51 (м, 2Н), 6,38 (с, 1Н), 4,06-4,03 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,83 (шир.с, 2Н), 2,73-2,70 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 2,34 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 249,1 (М+Н).
Стадия 3: 1-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,506 ммоль) и 3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)анилина (126 мг, 0,506 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли Et3N (0,211 мл, 1,517 ммоль) и DPPA (209 мг, 0,759 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между ЕА и насыщенным раствором NaHCO3. Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (РЕ/ЕА=1:1, Rf=0,5) с получением 1-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-3(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде светложелтого твердого вещества (150 мг, 0,234 ммоль, 46,3% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,12 (с, 1Н), 8,67 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,08-8,07 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,47-7,35 (м, 3H), 6,93-6,91 (д, J=8,8 Гц, 3H), 5,39 (с, 2Н), 4,30-4,28 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 4,19-4,14 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3H), 3,23-3,20 (м, 2Н), 2,69 (с, 6Н), 2,59 (с, 3H), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 641,3 (М+Н).
Стадия 4: дигидрохлорид 1-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-4-метилпиримидин-5 -ил)мочевины
К суспензии 1-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (100 мг, 0,156 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (16,61 мг, 0,156 ммоль, 10%). Смесь гидрировали в атмосфере Н2 (15 ф/дюйм2 (1,055 кг/см2)) при 25°С в течение 3 ч. Затем раствор фильтровали и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DC/колонка: ASB C18 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 23-53 (В%)) с получением дигидрохлорида 1-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5- 169 032030 (трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (25,02 мг, 0,042 ммоль, 26,9% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,26 (с, 1Н), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=2,0
Гц, 1Н), 7,49-7,47 (д, J=9,7 Гц, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 4,48-4,40 (м, 2Н), 4,21-4,16 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,71-3,59 (м, 2Н), 3,02 (с, 6Н), 2,69 (с, 3H), 1,51-1,48 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 521,2 (М+Н).
Следующие примеры были получены в соответствии с процедурами, аналогичными тем, которые описаны выше:
Пример 75 76 Структура иП 1 £1 он н н н θχΝΧ F X (1111 F3 н н ЯМР 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 8,49 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,29-8,27 (м, 1Н), 8,08-8,06 (м, 2Н), 7,86 (с, 1Н) , 7, 67-7, 65 (м, 1Н), 7,57-7,53 (м, 1Н), 7,42-7,40 (м, 1Н), 4,26 (с, ЗН) , 3,99 (с, 2Н) , 3, 63-3, 60 (м, 2Н) , 3,29 (с, ЗН), 3,30-3,15 (м, 8Н), 1,38 (т, J=7,2 Гц, ЗН) ; 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 9,356 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н) , 8,14 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н) , 7, 65 (д, J=8, 8 Гц, 1Н), 7,58-7,55 (м, 2Н), 7,41 (дд, J=2,0 Гц и 8,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,08 (кв., J=6, 8 Гц, 2Н) , 3,46 (с, 2Н) , 2,17 (с, 6Н) , 1,36 (т, J=6,8 Гц, ЗН) ЖХМС ES-ЖХМС m/z 500, 0 (М+Н) ES-ЖХМС т/ z 493, 1 (М+Н)
77 н O^Fk он л ХХ^ ^^ N N ^^CF3 н н 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,18 (т, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,87 (с, 1Н) , 7,55 (с, 2Н), 7,35-7,45 (м, 4Н), 4,18 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 3,55 (шир.с, 2Н), 1,48 (т, J=7,0 Гц, ЗН) , 0, 84-0, 97 (м, 4Н) ; ES-ЖХМС т/ z 506, 0 (М+Н)
78 O^N о II 1 I 11 X^XN/4N/^ZXCF3 Н Н 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8, 62 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) , 8,22 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,41-7,31 (м, 5Н) , 7,30- 7,26 (м, 1Н), 4,14 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,46 (т, J =7,2 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 454,0 (М+Н)
79 н а XXX 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,72 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,52-7,50 (м, 5Н), 7,34-7,31 (м, 2Н) , 7,26 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,184,13 (м, 2Н), 1,48-1,42 (м, ЗН), 1,41 (с, 9Н); ES-ЖХМС m/z 490, 1 (М+Н)
- 170 032030
80 O^N °^ΎΥ а ГТ ——^CF3 Η Η 1Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12 (τ, J=8,40 Гц, 1Η), 7,72 (д, J=2,80 Гц, 1H), 7,54-7,53 (д, J=2,80 Гц, 1H), 7,Οδ- Ο,31 (м, 2Η), 7,25-7,20 (м, 2Η), 7,12-7,09 (д, J=2,80 Гц, 2Η), 4,13- 4,08 (м, 4Η), 1,45 (д, J=7,00 Гц, ЗН), 1,39 (д, J=7,00 Гц, ЗН); ES-ЖХМС m/z 480 (М+Н)
81 CK.N °^ΎΎ λ ΧΧΑ —N N — CF3 Η Η 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13+CD3OD) δ: 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7, 66-7, 60 (м, 2Н), 7,32-7,27 (м, 2Н), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 4,11 (кв., J=6, 8 Гц, 2Н), 3,01 (с, 2Н), 1,46 (т, J=6, 8 Гц, ЗН) , 1,37 (с, 6Н); ES-ЖХМС т/ z 517,1 (М+Н)
82 (kl \/ °^ΧΓΤ λ ΓΤ Ν — Ν CF3 Η Η 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,15 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,55-7,52 (м, 1Н), 7,40-7,26 (м, 4Н), 7,14 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,724,64 (м, 1Н) , 4,16-4,11 (м, 2Н), 1,46 (т, J=7,0 Гц, ЗН), 1,32 (д, J=6,0 Гц, 6Н) ; ES-ЖХМС т/ z 494,1 (М+Н)
83 Η Ο^Ν ' · α/α·. Η Η 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,14 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,65-7,59 (м, 2Н), 7,38 (дд, J=2,4, 12,8 Гц, 1Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 7,27 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,13 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 1,75 (с, 6Н), 1,46 (т, J=7,2 Гц, ЗН); ES-ЖХМС m/z 519, 1 (М+Н)
84 Η XXX/^F ζ\ ο^ςΎ 1 ΤΥ^04 Η Η 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,12 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,74 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,50 (дд, J=2,8, 8, 8 Гц, 1Н) , 7,39-7,31 (м, 2Н), 7,28 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 6, 93 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,174,12 (м, 2Н) , 4,07-3,99 (м, 1Н), 2,69-2,65 (м, 2Н), 2,34-2,29 (м, 2Н), 1,49-1,48 (м, 6Н); ES-ЖХМС m/z 536, 2 (М+Н)
- 171 032030
85 Η сум
86 XX XX X XX ° H H^^CF3
87 °aX ^Хушх° H H 3
88 H CK.N. XX^N^ 0 ,^ΧΧ/ΟΗ 0 N J/a noC H H
89 CK,N IX F лХ< lxX I £1 0H H H
90 H o^n ^°^X/IFx XX°X Ay+\N>+N>4/+C|+-o [ H H 3 F
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,15 (г, J=8,60 Гц, 1H), 7,81-7,80 (м, 1H), 7,64-7,61 (дд, J=9,20, 2,80 Гц, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,40-7,35 (м, ЗН), 7,30-7,24 (м, 1Н), 4,19- 4,14 (м, 2Η), 3,84-3,73 (м, 2Η), 3,50-3,46 (μ, 2Η), 3,34 (μ, 1Η), 2,79- 2,61 (μ, 1Η), 2,45-2,14 (μ, 1Η), 1,61-1,51 (μ, 3Η), 1,50-1,37 (μ, 9Η) ; ES-ЖХМС m/z 577,1 (М+Н)
1Η ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 9,09 (с, 1Η), 8,80 (с, 1Η), 8,58-8,57 (м, 1Н) , 7,49-7,33 (м, 4Η) , 6, 92-6, 90 (μ, 2Η) , 6,67 (с, 1Η) , 6,66 (с, 1Η) , 3, 89-3, 84 (μ, 2Η) , 1,26 (τ, J=6,8 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 452,1 (М+Н)
1Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,57 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,71-7,69 (м, 2Η), 7,56-7,53 (μ, 2Η) , 6,63 (д, J=9,2 Гц, 1Η), 4,894,88 (м, 2Η) , 4,62 (д, J=7,2 Гц, 2Η), 4,13 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 1,72 (с, ЗН), 1,47 (τ, J=6,8 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 538,9 (М+Н)
1Н ЯМР (400 МГц, MeODd4) δ 9,55 (с, 1Η), 8,43 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Η), 7,58 (с, 2Н) , 6,15 (с, 1Н), 4,36 (кв., J=6,9 Гц, 2Н), 3,54 (шир.с, 2Н) , 2,76 (с, ЗН) , 1,48 (т, J=7,1 Гц, ЗН), 0,99- 0,84 (м, 4Н) ; ES-ЖХМС m/z 504,2 (М+Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,72 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 8,40 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 8,15 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,42-7,31 (м, 2Н), 7,26 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,12 (м, 2Н) , 1,59 (с, 6Н) , 1,46 (т, J=6, 8 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС m/z 495, 1 (М+Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,74 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,53-7,51 (с, 1Н), 7,33 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,27 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,60 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,89 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,62 (д, J =7,6 Гц, 2Н), 4,10 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 1,71 (с, ЗН), 1,45 (т, J=7,2 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 540, 1 (М+Н)
- 172 032030
1Н), 8,15 (с
4,16-4,10
МГц, MeOD)
ЗН) ;
2Н) , , 3,58 (т, J=6, 8 Гц,
2Н) , , 2,63 (т, J=6, 8 Гц,
2Н) , , 2,59 (с, ЗН) , , 2,3'
(с, 6Н), 1,51 (т, j=7,:
МГц, CD3OD)
1Н) , 8,18 (д, J=2,8 Гц,
1Н) , 8, 12 (т, J=8,4 Гц,
1Н) , 7,40 (д, J=2,0 Гц,
1Н) , 7,37 (д, J=2,0 Гц,
1Н) , 7,33 (д, J=8, 8 Гц,
5,40-5,34 (м,
МГц, CD3OD)
δ: 8,10 (д, J=7,2 Гц,
1Н) , 7,79 (с, • 1Н) , 7,53
(д, J=8, 0 Гц, 1Н) , 7,32-
7,26 (м, 2Н) , . 7,18· -7,17
7,04-6, 91
6, 61 (м,
- 173 032030
95 Η 0. N '=λ·\χΐ £ϊ+ Η Η 1Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,15 (τ, J=8,6 Гц, 1Η) , 7, 82 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,55-7,53 (м, IH), 7,35-7,30 (м, 2Η), 7,28- 7,23 (м, 1Η), 7,09-7,01 (μ, 1Η) , 6,65 (д, J=9,2 Гц, 1Η), 4,89 (м, 2Η), 4, 62 (д, J=7,2 Гц, 2Η) , 2,88 (с, ЗН), 1,75 (с, ЗН) ; ES-ЖХМС т/ z 507,1 (М+Н)
96 Η CK.N Η Η ό 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,00 (с, 1Н), 8,05 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=2,4, 9, 0 Гц, 1Н) , 6, 63 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,89 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,63 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,14 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 1,72 (с, ЗН), 1,47 (т, J=7,0 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС m/z 520, 1 (М+Н)
97 Η (λ Ν. Λ ΧΧ°^° 1 η η 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,83 (с, 1Н), 7,78 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7, 64-7, 63 (м, 2Н), 7,57-7,54 (м, 2Н) , 6, 63 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 4,92-4,90 (м, 2Н) , 4,63 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,15-4,14 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 1,72 (с, ЗН), 1,49 (т, J=7,2 Гц, ЗН); ES-ЖХМС m/z 519, 2 (М+Н)
98 Н O^N X1_F ^°^- XX XXX XX CF3 Н Н 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,23 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 7, 64-7,55 (м, 4Н) , 7,15 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 4,17-4,12 (м, 2Н) , 1,43 (т, J=6,8 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 476, 1 (М+Н)
99 н 1 н н 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ: 11,89 (с, 1Н) , 10,65 (с, 1Н) , 10,46 (с, 1Н) , 9,05-9,01 (м, 2Н) , 7,88 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,48-7,42 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н) , 4,44 (с, 2Н) , 4, 03-3, 94 (м, 5Н) , 3,57-3,48 (м, 5Н), 3,20- 3,18 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 1,33 (т, J=7,2 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС m/z : 563,3 (М+Н)
- 174 032030
100 101 Η ck,n а ССЬ N ^ N F3 Η H 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,84-8,86 (д, J=8,80 Гц, 1H), 7,95-7,93 (д, J=8,80 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,80 Гц, 1H), 7,72- 7,71 (д, J=2,00 Гц, 1H), 7,55 (т, J=4,20 Гц, 1H), 7,43 (д, J=2,40 Гц, 1H), 6,65-6,63 (д, J=8,80 Гц, 1H) , 7, 69-7, 67 (м, 2H) , 7,58-7,56 (м, 1Н) , 6,676, 64 (д, J=8,80 Гц, 1Н) , 4,90-4,89 (д, J=4,40 Гц, 2H) , 4, 64-4, 62 (д, J=7,20 Гц, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 2,74 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 1,72 (с, ЗН); 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,14 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 7,95 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,52 (дд, J=9,2, 2,8 Гц, 1Н) , 6, 98 (с, 1Н) , 6, 96-6, 95 (м, 1Н) , 6, 87 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 6, 60 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 4,87 (м, 2Н) , 4,61 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,01- 3,96 (м, 2Н) , 1,71 (с, ЗН), 1,41 (т, J=7,0 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС m/z 505 (М+Н) ES-ЖХМС m/z 521,0 (М+Н)
102 H o.; ,n ^oX\y A £1¾ N X N /ACfo H H 1Н ЯМР (400 МГц, MeODd4) δ 8,12-8,10 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=2,4 Гц, 1H) , 7, 68 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7, 64 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,56-7,51 (μ, 2Η) , 6, 62-6, 60 (м, 1Η), 4,89-4,88 (д, J=5,2 Гц, 1Η) , 4,63-4,61 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,15 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 2,87 (кв ., J=7,6 Гц, 2Н) , 1,71 (с, ЗН) , 1,46 (т, J=7,0 Гц, ЗН), 1,33 (т, J=7,4 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС m/z 533, 1 (М+Н)
103 O N IL/F I д ΧΎ Ъ N N N——^CF, ° H H 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (д, J=2,00 Гц, 1Н), 7,91-7,87 (м, 2Н), 7, 69-7, 67 (д, J=8,80 Гц, 1Н), 7,35-7,34 (д, J=2,40 Гц, 1Н), 7,24- 7,23 (д, J=2,40 Гц, 1Н), 6, 66-6, 63 (д, J=8,80 Гц, 1Н) , 4,85 (м, 2Н) , 4,64- 4,62 (м, 2Н) , 4,13-4,11 (м, 2Н), 1,73 (с, ЗН), 1,46 (т, J =7,00 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС m/z 523, 1 (М+Н)
- 175 032030
104 Η Η Η 3
105 Η Ck N ιι,χ χ ΧΧ^0
106 Η CK.N^ ^°^\χ X χχ X Η Η 3
107 Η ο, ν. f^oXXcfa Of N N '^^/'CF3 Η Η 3
108 0 N -^oX\Nr А nA Η Η 3
1Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 846 (д, J=8,4 Гц, 1Η), 7.82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,58-7,52 (м, 2Н) , 6,63 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,90 (с, 1Η), 4.83 (с, 1Н) , 4,62 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,14 (кв., J=6,8 Гц, 2H), 1,72 (с, ЗН), 1,47 (т, J=6,8 Гц, ЗН), 1,16-1,29 (м, 4 Н) ; ES-ЖХМС т/ z : 545, 2 (М+Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,41 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н) , 7,83 (с, 1Н) , 7,68 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,75 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,64 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,13- 4,12 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН) , 1,73 (с, ЗН) , 1,46 (т, J=7, 0 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС т/ z 519, 1 (М+Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8, 60 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 8,03-8, 00 (м, 1Н) , 7,77 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7, 67 (д, J=8, 8 Гц, 1Н) , 7, 60 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,89 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,13 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,71 (с, ЗН), 1,46 (т, J=7,2 Гц, ЗН); ES-ЖХМС m/z 505,1(М+ Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,13 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=2,8, 6,4 Гц, 1Н), 7,40-7,37 (м, 1Н), 7,34-7,32 (м, 2Н), 7,28- 7,26 (м, ЗН), 4,72 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 4,60 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 4,17 (т, J =6,0 Гц, 2Н), 2,252,18 (м, 2Н); ES-ЖХМС т/ z 486, 1 (М+Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8, 60 (с, 1Н) , 7,91 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 6, 69-6, 67 (м, 1Н) , 4,87 (м, 2Н), 4,67 (м, 2Н), 4,18-4,17 (м, 2Н) , 2,64 (с, ЗН), 1,76 (с, ЗН), 1,52 (д, J=7,00 Гц, ЗН); ES-ЖХМС m/z 520, 1 (М+Н)
- 176 032030
109 Η o^n 1Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,06 (с, 1Н), 8,09 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,89 (д, J=l,5 Гц, 1Н) , 7,66 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,17 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,40-3,35 (м, 4Н), 2,58 (с, ЗН), 2,20-2,12 (м, 2Н), 1,51 (т, J=7,0 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС т/ z 503,2 (М+Н)
H 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,39 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 7,70 (с, 1Н) , 7,60 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,54- ES-ЖХМС
110 111 C+Xx+XX H H 3 H CK.N ^алххр H H 3 7,51 (м, 1Н), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,89 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,15-4,10 (м, 2Н), 4,09 (с, ЗН), 1,72 (с, ЗН) , 1,47 (т, J=6,8 Гц, ЗН); 1Н ЯМР (400 МГц, MeODd4) : δ 9, 05 (с, 1Н), 8, 07 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7,91 (с, 1Н) , 7,87 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 7,70-7,62 (м, 2Η) , 4,18-4,13 (м, 2Η) , 3,78 (с, 2Η) , 2,60 (шир.с, 4Η), 2,56 (с, ЗН), 1,83 (шир.с, 4Η), 1,49 (τ, J=7,0 Гц, ЗН); m/z 535, 0 (М+Н) ES-ЖХМС т/ z 517,2 (М+Н)
112 H ck,n рло'Х Л н н 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,26 (д, J=8,4 Гц, 1Н) , 7, 79 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 7, 68 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7, 62 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8, 4 Гц, 1Н) , 6, 61 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,89-4,88 (м, 2Н), 4,62 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,13 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,82 (с, 6Н), 1,71 (с, ЗН), 1,46 (т, J=6,8 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 548,2 (М+Н)
113 О.хХу / г ах хх N N^^CF3 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,12 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,87 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,65 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,11 (м, 4Н), 1,39 (м, 6Н) , ES-ЖХМС m/z 464,0 (М+Н)
114 ΎΊ ·οΛΛζΝΪΑ ГО Η Η 3 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,65 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н) , 8, 03 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,20 (кв., J=7,0 Гц, 2Н) , 2,97 (с, 6Н) , 2,66 (с, ЗН), 1,52 (т, J=7,0 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 491,0 (М+Н)
- 177 032030
115 116 117 Η Η °^lX 1 fiOH N ^ N F3 H H H O.M ^°^lXfa xXb ^4nAnAAcf4 H H \ 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,40 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=2,4 Гц, 1H) , 7,66 (c, 1H) , 7,57- 7,52 (м, 2H) , 7,26 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,61 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,89 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,62 (д, J=6, 8 Гц, 2Н) , 4,56 (с, 1Н), 4,15-4,10 (м, 2Н), 1,71 (с, ЗН), 1,46 (т, J=8,8 Гц, 9Н); 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20-8,16 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,76-7,73 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 7,62-7,61 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,44-7,37 (м, ЗН), 7,36-7,35 (дд, J=2,4, 0, 8 Гц, 1Н) , 5,17-5,15 (м, 1Н), 4,21- 4,16 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 1,49-1,45 (т, J=7,2 Гц, ЗН), 1,41-1,39 (д, J=6,4 Гц, ЗН) ; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,14 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 7,64 (дд, J=2,0, 9,2 Гц, 1Н), 7,43-7,39 (м, 1Н) , 7,35-7,31 (м, ЗН) , 6, 93-6, 84 (м, 1Н), 4, 66-4,57 (м, 2Н) , 4,39-4,30 (м, 2Н), 4,18- 4,13 (м, 2Н) , 3,03 (с, ЗН) , 1,71 (с, ЗН) , 1,47 (т, J=6,8 Гц, ЗН); ES-ЖХМС m/z 563,2 (М+Н) ES-ЖХМС т/ z 480, 0 (М+Н) ES-ЖХМС т/ z 535, 2 (М+Н)
118 H Ck,t\L XjfX H H 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=2,8, 9,2 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (м, ЗН), 7,29 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 4,18-4,13 (м, 2Н) , 3,65 (с, 2Н) , 1,47 (т, J=6,8 Гц, ЗН), 1,38 (с, 6Н) ; ES-ЖХМС m/z 524,2 (М+Н)
119 H O^N ^LIa Π°Α° H H 3 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 7,98-7,94 (м, 1Н), 7, 80 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 7,56-7,53 (м, 2Н), 7,13 (д, J=l, 6 Гц, 1Н) , 6, 63 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,91- 4,90 (м, 2Н) , 4, 63 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,10 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 1,73 (с, ЗН), 1,45 (т, J=7,2 Гц, ЗН); ES-ЖХМС m/z 540, 1 (М+Н)
- 178 032030
120 Η ο. ν ο rrVOH LI л ΛΛ N^%F3
121 °Υ^Ί ρ/\^°ΛΛ/γ% ΛΛ°τ
122 Ο Ν λΛχΑ °^ΙΪ 1 Γϊ ΧΟΗ N^%F3
123 ΟγΝ °V<VC Η Η
1Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (τ, 3=8,49 Гц, 1 Η), 7,92 (д, J=2,21 Гц, 1 Η), 7,57-7,67 (μ, 2 Η), 7,27-7,42 (μ, 4 Η), 4,15 (кв., J=6,84 Гц, 2 Η) , 3,70 (с, 2 Η) , 1,46 (τ, J=6,95 Гц, 3 Η), 1,41 (с, 6 Η); ES-ЖХМС m/z 508 (Μ+Η) .
1Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,14-8,10 (μ, 1Η), 7,71 (д, J=2,8 Гц, 1Η), 7,54 (д, J=6,4 Гц, 1H),7,417,32 (м, 4H), 7,14 (д, 3=8,8 Гц, 1Н), 4,72-4,68 (м, 2Η), 4,60 (τ, J=5,6 Гц, 1Η), 4,20 (τ, J=6,0 Гц, 2Η), 2,27-2,19 (м, 2Н), 1,32 (д, J=6,0 Гц, 6Н) ; ES-ЖХМС m/ ζ 526, 2 (Μ+ Η)
1Н ЯМР (400 МГц, МеОНd4) δ 8,16 (т, 3=8,49 Гц, 1 Η), 7,74 (д, 3=2,65 Гц, 1 Η), 7,55 (дд, 3=9,04, 2,43 Гц, 1 Η), 7,27-7,46 (м, 4 Η), 7,22 (д, J=9,04 Гц, 1 Η), 4,56 (дд, 3=11,47, 5,95 Гц, 1 Η), 4,18 (кв., J=6,84 Гц, 2 Η), 3,73 (дд, 3=11,69, 6,17 Гц, 1 Η) , 3, 61 (дд, 3=11,47, 4,85 Гц, 1 Η), 1,48 (τ, 3=6,95 Гц, 3 Η), 1,27 (д, 3=6,17 Гц, 3 Η) ; ES-ЖХМС m/z 510 (Μ+Η)
1Η ЯМР (400 МГц, MeODd4) δ 8,13 (τ, 3=8,8 Гц, 1Η), 7,71 (τ, 3=2,4 Гц, 1Η) , 7,52-7,51 (м, 1Η) , 7,44-7,40 (μ, 2Η), 7,377,31 (μ, 3Η) , 4,15 (кв. , 3=7,2 Гц, 2Η), 3,83 (с, 3Η), 1,46 (τ, 3=7,0 Гц, 3Η) , 0, 97-0, 93 (μ, 4Η) ; ES-ЖХМС m/z 522,1 (Μ+Η)
- 179 032030
124 Η ο .Ν ΑΧ9 0 Г A >< Ζ° % ΑΧΑ 1 Η η I 1Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,08 (τ, J=8,4 Гц, 1Η) , 7, 66 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=2,4 Гц, 8,8 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,25 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,18-7,16 (м, 1Н), 6,94 (т, J=55,6 Гц, 1Н), 6,55 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 4,89 (д, J=3,6 Гц, 2Н), 4, 62 (д, J=7,6 Гц, 2Н) , 4,13-4,10 (м, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 1,71 (с, ЗН), 1,38 (т, J=6,8 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 504,2 (М+Н)
125 Ο^Ν '^uC 1 Γϊ>ΓΟΗ Η Η 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,17 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7, 64-7,57 (м, 1Н) , 7,50 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,41 (дд, J=l,8, 12,3 Гц, 1Н), 7,38-7,22 (м, ЗН), 4,16 (д, J=6,8 Гц, 2Н) , 3, 68 (т, J=12,8 Гц, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 1,47 (т, J=7, 0 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС m/z 530, 1 (М+Н)
126 :%χΑΑ Η Η 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 68,14 (т, J=8,4 Гц,1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,51-7,45 (м, 2Н) , 7,28-6, 90 (м, ЗН) , 6, 62 (д, J=8, 8 Гц, 1Н) , 6,19 (с, 1Н) , 4,90- 4,62 (м, 4Н), 1,72 (с, ЗН) ; ES-ЖХМС m/z 544,1 (М+Н)
127 Η ο<;: Ζ^Χ/Αγ^ ο ΖΑ 11111 Ν '^ N N '^ CFa Η Η 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 68,18 (т, J=8,4 Гц,1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,75 (д, J=l,6 Гц, 2Н), 7,43-7,35 (м, 2Н), 7,30-7,24 (м, 2Н), 4,36-4,31 (м, 1Н), 4,18-4,13 (м, 2Н), 1,66 (д, J=7,2 Гц, ЗН) , 1,49 (т, J=7,2 Гц, ЗН); ES-ЖХМС m/z 489, 2 (М+Н)
128 Η Ο^Ν T1_F ϊΈΧ л XX A ХА/>|AAcf Η Η 3 1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 8, 63 (д, J=7, 6 Гц, 1Н), 8,23 (т, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,67 (с, 1Н) , 7,37- 7,22 (м, ЗН), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,21 (м, 2Н), 1,42 (т, J=6,8 Гц, ЗН); ES-ЖХМС m/z 454,1 (М+Н)
129 Η Ο^Ν Ύ £ f ΧΟΗ /'^ο''^-'''aAa ο ΧΆχ ¢1 Λ £ £ Η Η 3 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16-8,12 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н) , 7,64-7,63 (м, 2Н), 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,134,09 (кв ., J=7,0 Гц, 2Н) , 1,61 (с, 6Н) , 1,47- 1,44 (т, J=7,0 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 494,1 (М+Н)
- 180 032030
130 Η ο^,ν N ΓΗ N Η Η 3
131 Η Ο. Ν ^ο^ιΓχ л ΖΧ°ό N Г4 N Η Η
132 Η Ο. Ν / ο у; о + γ он L1 Λ 11 F3 НН 3
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,14 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,40-7,27 (м, 4Н) , 6,62 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 4,89 (д, J=6, 8 Гц, 2Н), 4,63 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,16-4,11 (м, 2Н) , 1,72 (с, ЗН) , 1,46 (т, J=7,2 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 522,1 (М+Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,77 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,51-7,50 (м, 5Н), 7,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 6, 62 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,89 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 4,62 (д, J =7,2 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,89- 1,87 (м, 2Н),1,71 (с, ЗН) , 1, 07 (т, J =7, 6 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС т/ z 518,2(М+ Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,17-8,12 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7, 65-7, 62 (м, 2Н) , 7,397,34 (м, 2Н), 7,26-7,25 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,217,20 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,12-4,10 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 1,47-1,44 (т, J=7,2 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС т/ z 466, 0 (М+Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,75 (д, J=2,4 Гц,
1Н) , 7,56-7,54 (м,
1Н)
133
134
135
7,51 (дд,
ЗН) ;
- 181 032030
136 137 138 Η ο^Ν Αχ ^nAn%^cFs Η 0χ,Ν Wri γι0^ Η Η Η Ο^,Ν Ό(α ιΟ Η Η 3 1Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,18 (τ, J=8,8 Гц, 1Η) , 7, 83 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=2,8 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,43-7,42 (м, 1Н), 7,40-7,37 (м, ЗН) , 6, 65 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,92 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,83-4,77 (м, 1Н), 4, 66 (д, J=7,2 Гц, 2Н) , 1,75 (с, ЗН), 1,41 (д, J=6,4 Гц, 6Н); 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21 (дд, J=9,20, 2,40 Гц, 1Н) , 7,97-7,96 (м, 1Н), 7,83-7,78 (м, 2Н), 7,53 (дд, J=8,40, 2,80 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=2,40 Гц, 1Н), 7,40 (дд, J=8,40, 2,00 Гц, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н) , 4,86 (м, 2Н) , 4,62 (д, J=7,60 Гц, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 1,71 (с, ЗН); 1Н ЯМР (400 МГц, CD30D) 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,37-7,35 (м, 4Н) , 6,62 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,89 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,62 (д, J =7,2 Гц, 2Н), 4,06 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 1,881,87 (м, 2Н),1,71 (с, ЗН), 1,07 (т, J =7,2 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС m/z 536, 1 (М+Н) ES-ЖХМС т/ z 474,1 (М+Н) ES-ЖХМС т/ z 536, 1 (М+ Н)
139 Η Ο^Ν чАаχχ°ο Η Η 3 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (т, J=8,4 Гц, 1Н) , 7, 80 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 7,61 (дд, J=2,8, 9,2 Гц, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н) , 7,29 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,16 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,18-4,13 (м, 2Н) , 4,09 (с, 1Н) , 4,06 (с, 1Н) , 1,51 (т, J=6, 8 Гц, ЗН), 1,47 (с, 6Н); ES-ЖХМС т/ z 526, 2 (М+Н)
140 Ο^Ν jC X χ /X οΑχχ ^шпх° ^N n Ax-'^cF Η Η 3 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 7,77 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,54-7,53 (м, 5Н), 7,47 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 6, 62 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,88 (с, 2Н) , 4,63 (д, J=7,6 Гц, 2Н) , 4,20 (д, J=6, 8 Гц, 2Н), 1,71 (с, ЗН), 1,47 (т, J =7,2 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 504,2(М+ Н)
- 182 032030
141 Η Ch# HO. L1 А 11 N N ^^ CF3 н н
142 н Ck^N °ХП a £Х° N +^ CF: н н 3
143 CX.N °Χϊ А X /''''' N' ’ N ^ '' ''CF3 Н Н
144 Н 0/1. · /а+Ф
145 O. N., Т1 ?н A/- фс А о YV о /г ДД а дд ^N N -^CF3
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,42-8,41 (д, J=l,98 Гц, 1Н), 8,23-8,21 (т, J=4,2 Гц, 1Н), 7,46-7,36 (м, 4Н), 7,13 (с, 1Н), 6,93-6,91 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,23-4,17 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 1,49-1,46 (т, J=6,8 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 452,1 (М+Н)
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) 8, 17 (т, J=8,4 Гц, 1Н) , 7,90 (д, J=2,4 Гц,1Н), 7, 61 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,59-7,33 (м, 4Н), 7,22 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) , 4, 68 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 4,30 (д, J =6, 0 Гц, 2Н) , 4,17 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,03 (с, 2Н), 1,47 (т, J=6,0 Гц, ЗН), 1,35 (с, ЗН) ; ES-ЖХМС т/ z 520,2 (М+Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,61-7,58 (м, 1Н), 7,42-7,34 (м, 2Н), 7,28 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=8, 8 Гц, 1Н) , 4, 184,13 (м, 4Н) , 3,91 (т, J=5,0 Гц, 2Н), 1,49 (т, J=7,0 Гц, ЗН); ES-ЖХМС m/z 496, 1 (М+Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,19 (т, J=8,80 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 1Н), 7,62-7,60 (д, J=8,80 Гц, 1Н) , 7,53-7,52 (м, 2Н) , 7,47-7,44 (д, J=2,40 Гц, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,28- 7,23 (м, 1Н), 4,25-4,20 (м, 2Н), 4,17-3,89 (м, 2Н) , 3, 66-3,36 (м, 2Н) , 2,81-2,79 (м, ЗН) , 2,692,48 (м, 1Н), 2,55-2,28 (м, 1Н) , 1, 60-1,53 (м, ЗН) , 1,49 (т, J =7,00 Гц, ЗН); ES-ЖХМС m/z 549, 3 (М+Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8, 18 (т, J=8,4 Гц, 1 Η) , 7,76 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,59-7,50 (м, ЗН), 7,47-7,36 (м, 2Н) 7,14 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,254,20 (м, 2 Η), 4,11-4,06 (м, 1Н), 4,00 (дд, J=5,6, 9,2 Гц, 1Н), 3,87 (дд, J=5, 6, 9,2 Гц, 1Н) , 1,48 (т, J=6,8 Гц, ЗН), 1,28 (д, J=6,4 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 510,1(М+ Н)
- 183 032030
146 ал F
147 un:'!.....+» H H 3
148 H C+/N. л XI о
IH ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,17 (τ, J=6,8 Гц, IH), 7,90 (д, J=2,4 Гц, IH), 7,61-7,57 (м, ЗН), 7,44-7,34 (μ, 5Η), 4,17 (кв., J=7,20 Гц, 2Η), 3,98 (с, 2Η) , 3,92 (с, ЗН), 1,47 (т, J=7,00 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС m/z 530, 1 (М+Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,18 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,79 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,52 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (м, 2Н), 6,79 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,89 (с, 2Н) , 4,62 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,71 (с, ЗН); ES-ЖХМС m/z 478,1 (М+Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,26-8,19 (м, 2Н), 8,10- 8,02 (м, 1Н), 7,39-7,35 (м, 2Н), 7,25 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 4,89 (д, J =7,6 Гц, 2Н), 4,61 (д, J =7,6 Гц, 2Н), 4,13 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,80 (с, ЗН), 1,45 (т, J=6,8 Гц, ЗН); ES-ЖХМС m/z 523,2(М+ Н)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,14 (т, J =8,60 Гц,
1Н), 7,72-7,71 (д,
J=2,80 Гц, 1Н), 7,48
149
(дд, J=9,20, 2,80 Гц,
1Н), 7,41-7,37 (м, IH), 7,34-7,32 (μ, 3Η) , 6,916,89 (д, J=9,20 Гц, IH), 4,18-4,12 (м, 2Η), 2,452,40 (μ, 2Η), 2,22-2,17 (μ, 1Η), 1,84-1,72 (μ,
2Η) , 1,53 (с, ЗН) , 1,46 (τ, J =7,00 Гц, ЗН) ;
ES-ЖХМС m/ ζ
520,2 (М+Н)
150
1Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,17 (д, J=8,8 Гц,
IH), 7,86 (д, J=2,0 Гц,
IH) , 7, 62 (д, J=6,4 Гц,
IH), 7,43-7,36 (м, 4Η),
7, 03 (д, J=8,8 Гц, IH) ,
4, 61 (д, J=16 Гц, 2Н) ,
4, 47 (д, J=14,8 Гц, 2Н) ,
4,18 (м, J=6,0 Гц, 2Н),
1,87 (с, ЗН), 1,49 (т, J=6,8 Гц, ЗН);
ES-ЖХМС m/z 570, 1 (М+Н)
- 184 032030
151 O. ,N A ° r if ° / A Λ AA ::::ί IT N CF3 H H 1H ЯМР (400 МГц, CD30D) 8,15 (τ, J=8,49 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H) , 7,60 (шир.с, 2H), 7,29-7,42 (m, 2H), 7,25 (д, J=2,21 Гц, 1H), 7,21 (д, J=l,98 Гц, 1H), 4,60 (с, 2H), 4,12 (kb., J=6,98 Гц, 2H), 3,57 (кв., J=7,06 Гц, 2H), 1,45 (τ, J=7,06 Гц, ЗН), 1,23 (τ, J=7,06 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 494,2 (М+Н)
152 „ H %A\ AXv ^A' ax 1XX H H 1Н ЯМР (400 МГц, CD30D) δ 8,18 (т, J=8,4 Гц, 1Н) , 8, 02 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 7, 62-7, 60 (м, 1Н) , 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,41-7,28 (м, 4Н), 4,17- 4,12 (м, 2Н), 1,48 (т, J=7,0 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 470, 0 (М+Н)
153 H O.,N / .^Xja^ A > °aX a XX AA N Ά CF3 H H 1Н ЯМР (DMS0-d6, 400 МГц) δ 11,83 (шир.с, 1Н), 9,46 (шир.с, 1Н), 8,80—8,87 (м, 1Н), 8,49 (д, J=8, 0 Гц, 1Н) , 8, 088,18 (м, 1Н), 7,57 (дд, J=13, 1, 2,0 Гц, 1Н) , 7,39 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,23-7,34 (м, 2Н), 7,14 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 4,26 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 4,06 (кв ., J=7,0 Гц, 2Н), 1,44 (т, J=6,9 Гц, ЗН), 1,34 м.д. (т, J=7,0 Гц, ЗН) ES-ЖХМС т/ z : 498,3 (М+Н)
154 CA,N ХХ^А Аа °χχχγ х хх А/А N Ά N 'Α/'Α^ Η Η 3 1Η ЯМР (400 МГц, CD30D) 6 8,21 (τ, J=8,6 Гц, 1Η), 8,13 (с, 1H) , 7,877,78 (м, 2Η), 7,49-7,41 (м, 4Η), 5,57-5,44 (μ, 1Η) , 4, 66-4, 63 (μ, 2Η) , 4,25-4,20 (μ, 2Η) , 3,893,50 (μ, 4Η) , 2,68-2,36 (μ, 2Η) , 1,51 (τ, J=7,0 Гц, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 537,2 (М+Н)
155 Ac Χτχΐ χ χχ A4 N N ^'GF, НН 1Η ЯМР (400 МГц, CD30D) δ 8, 64-8, 62 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,31-8,27 (м, 1Η), 8,15 (с, 1Н) , 7,40- 7,34 (м, 5Η) , 7,03 (с, 1Η) ES-ЖХМС т/ z 449, 9 (М+Н)
156 Η CK.N Ху ΐΧςΎχΧΎ 1Η ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 11,78 (с, 1H) , 9,39 (с, 1Н) , 8,65 (с, 1Η) , 8, 06 (τ, J=8,4 Гц, 1Н), 7,99 (дд, J=2,4, 6,4 Гц, 1H),7,62-7,51 (м, 2 Η), 7,46-7,35 (μ, 2Η), 7,28 (с, 1Η), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1Η), 4,064,00 (м, 2Η), 1,32 (τ, J=6,8 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС т/ z 454,1 (М+Н)
- 185 032030
157 □. л X/ Η Η 3 1Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,21-8,18 (μ, 1Η), 7,95 (д, J=2,4 Гц, 1Η) , 7,77 (д, 3=2,4 Гц, 1H), 7,54-7,53 (м, 5Η) , 6,89 (д, 3=9,2 Гц, 1H) , 6, 62 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,894,86 (м, 2Η) , 4,62 (д, 3=7,2 Гц, 2Η), 1,72 (с, 3Η) ; ES-ЖХМС m/z 460, 1 (М+Н)
158 Η Ο^Ν ΛJ·..///F ~ ^. ,CN 0 —W Ο Ν' ύ Li I 11 N'^i^'CF3 Η Η 1Η ЯМР (400 МГц, DMSO-d6 и CD3OD) δ 9,85-9,84 (м, 1Η) , 8,82 (с, 1Н) , 8,18 (с, 1Η), 8,06-8,00 (м, 2Η), 7,72 (д, 3=9,6 Гц, 1Н) , 7,55 (д, 3=12,8 Гц, 1Н), 7,39 (д, 3=9,6 Гц, 1Н) , 7,29 (с, 1Η) , 7,11 (с, 1Н), 4,01 (м, 2Η), 1,32 (τ, 3=7,0 Гц, 3Η); ES-ЖХМС m/z 461, 0 (М+Н)
159 Η Ο^Ν ΛΑ/ / °^ΧΓΧ л XX ^° Η Η 1Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,15-8,11 (τ, 3=8,4 Гц, 1Η), 7,76-7,75 (д, 3=5,2 Гц, 1Н), 7,57-7,54 (дд, 3=9,2 Гц, 3=2,8 Гц, 1Н), 7,40-7,31 (м, ЗН), 7,30-7,29 (д, 3=2,4 Гц, 1Н), 7,27-7,26 (д, 3=2,0 Гц, 1Н), 7,13-7,11 (д, 3=8,8 Гц, 1Н), 4,16-4,11 (кв., 3=7,2 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н) , 3,29 (с, ЗН), 1,47-1,44 (т, 3=7,2 Гц, ЗН), 1,30 (с, 6Н); ES-ЖХМС т/ z 538,2 (М+Н)
160 161 162 Ο^Ν ^ΧΧλ /Са ΛΛ л XXf η η 1 .7:5/. .1 /^0^//\γγ ο rr L1 ι 11 -'Ν'· N N F3 Η Η 3 Η °τΧ ° 11x11 /χ'CF3 Η Η 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,57 (д, 3=2,40 Гц, 1Н), 7,52 (д, 3=2,00 Гц, 1Н), 7,49-7,48 (д, 3=2,00 Гц, 1Н), 7,397,35 (т, 3=8,80 Гц, 2Н) , 7, 06 (д, 3=2,00 Гц, Η) , 6,92 (т, 3=50, 00 Гц, 1Н), 4,65-4,59 (м, 1Н), 4,11-4,06 (м, 2Н), 1,44 (т, 3=7,00 Гц, ЗН), 1,32-1,31 (д, 3=6,00 Гц, 6Н) ; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,15 (т, 3=8,8 Гц, 1Н), 7,81 (д, 3=2,4 Гц, 1Н) , 7, 60-7, 62 (д, 3=6,4 Гц, 1Н), 7,34-7,42 (м, 2Н), 7,28 (д, 3=2 Гц, 1Н), 7,24 (д, 3=2 Гц, 1Н), 7,03 (д, 3=9,2 Гц, 1Н), 4,15 (кв., 3 =6,8 Гц, 2Н), 3,10-3,20 (м, 2Н), 2,67-2,79 (м, 2Н), 1,49 (т, 3=6,8 Гц, ЗН) 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,16 (т, 3=8,20 Гц, 1Н), 7,97 (д, 3=2,00 Гц, 1Н) , 7, 69-7, 66 (м, 1Н) , 7,52-7,50 (д, 3=8,40 Гц, 1Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 7,30 (д, 3=2,00 Гц, ЗН), 4,15-4,14 (д, 3=6,80 Гц, 2Н), 1,46 (т, 3=7,00 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС m/z 476 (М+Н) ES-ЖХМС m/z : 542,2 (М+Н) ES-ЖХМС m/z 479 (М+Н)
- 186 032030
163 ηνΛί ΐ rt°r Η Η 3
164 tA F ΧΎ он +^ N N '-'^'CF3 Η Η
165 Η CX,„N,. Αλγ» nA 1 1 ι 1 1 - Ν' Ν' - CF3
166 Η Ο^Ν ^^kXX хх°ь Х'й 1СРз
167 Η Ο^Ν ^°^lXa χχ°1χ Η Η 3
1Η ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,24 (дд, J=9,60, 2,80 Гц, 1Η), 8,00-7,99 (м, 1Н), 7,69 (д, J=l,20, 1H), 7,54-7,51 (м, 4H), 7,12 (д, J =8,80, 1Н), 6,94 (дд, J=9,20, 0,40 Гц, 1Н), 1,31 (д, J =3,00, 6H); ES-ЖХМС m/z 432 (M+H)
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 8,11 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 7, 62 (д, J=2,8 Гц, 1Н) , 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,20-7,16 (м, 1Н) , 6,83 (с, 1Н), 4,13 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 3,88 (т, J=5,2 Гц, 2Н); ES-ЖХМС m/ z 518,0 (M+H)
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,18-8,14 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,95-7,94 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 7, 65-7, 64 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,487,35 (м, 5Н), 4,20-4,15 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,34-3,32 (т, J=3,2 Гц, 2Н) , 3,19-3,17 (м, 2Н) , 2,97 (с, 6Н), 1,48-1,45 (т, J=6,8 Гц, ЗН); ES-ЖХМС m/ z 507,0 (M+H)
1Н ЯМР (400 МГц, DMSOd6) δ 11,80 (с, 1Н), 9,01-8,97 (м, 2Н) , 8,23- 8,11 (м, 2Н), 7,59 (дд, J=2,0 Гц, 13,2 Гц, 1Н), 7,41-7,39 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н,), 7,14 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 6, 60 (д, J=9, 2 Гц, 1Н), 4,76 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,06-4,05 (м, 2Н), 1,68 (с, ЗН), 1,36 (т, J=7, 0 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС m/z 540, 1 (M+H)
1Н ЯМР (400 МГц, MeODd4) δ 8,26-8,24 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=2,8 Гц, 1H) , 7,52 (м, 1Н), 7,25-7,23 (м, 2Η), 7,19-7,14 (μ, 3Η) , 4,14- 4,11 (μ, 3Η) , 3,99-3,97 (μ, 1Η) , 3,91-3,90 (μ, 1Η), 3,76-3,74 (μ, 1Η), 2,49-2,44 (μ, 2Η) , 2,13- 2,10 (μ, 1Η) , 1,56 (с, ЗН), 1,46 (τ, J=7,0 Гц, ЗН) ; ES-ЖХМС m/ z 536, 2 (M+H)
- 187 032030
168 cl! /О Н Н 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,17 (дд, J=2,4 Гц и 7,6 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7, 80 (с, 1Н), 7,54 (дд, J=2,4 Гц и 8,6 Гц, 1Н), 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,06-7,02 (м, 1Н) , 6,93 (с, 1Н) , 6,66 (д, J=8,9 Гц, 1Н) , 4,92- 4,90 (м, 2Н) , 4,66 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 1,74 (с, ЗН) ES-ЖХМС m/z 492,2 (М+Н)
169 н CK.N F/F А1 г/ н н 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,34 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,69-7,49 (м, 5Н), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 6, 97 (т, J=15,2 Гц, 1Н), 6,56 (д, J=8,8 Гц, 1Н) , 4,94-4,93 (м, 2Н) , 4, 65 (д, J=6,8 Гц, 2Н) , 1,74 (с, ЗН); ES-ЖХМС т/ z 442,1 (М+Н)
170 Ο^Ν гтс| L1 Λ 11 —— N N —^С1 н н 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 11,77 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,05 (д, J=8,4 Гц, 1 Η), 7,86 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,54- 7,49 (м, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 4,05-3,99 (м, 2 Η), 1,31 (т, J=6,8 Гц, ЗН); ES-ЖХМС m/z 436, 0 (М+Н)
Пример 171. 1-(2-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-
4-((4-(2-гидроксиэтил)пипер^ин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 2-(4-(4-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)уреидо)-5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин-1 -ил)этилацетат
К смеси 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (0,4 г, 0,910 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли триэтиламин (0,184 г, 1,821 ммоль), DPPA (0,376 г, 1,366 ммоль) и 2-(4-(4-амино-5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)этилацетат (0,473 г, 0,910 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH = 15:1, Rf=0,4), с получением 2-(4-(4-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)этилацетата (340 мг, 0,292 ммоль, 32,1% выход) в виде коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (метанол^, 400 МГц) δ 8,66 (с, 1Н), 8,35 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=7,5 Гц, 4Н), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 4,16-4,24 (м, 4Н), 3,78 (с, 3H), 3,61 (с, 2Н), 2,50-2,61 (м, 10Н), 2,17 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,40-1,47 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 756,2 (M+H).
Стадия 2: 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(2фтор-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1 -ил)метил)-5-(трифторметил) фенил)мочевина
- 188 032030
К смеси 2-(4-(4-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)уреидо)-5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)этилацетата (340 мг, 0,292 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли NaOH (35,1 мг, 0,877 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (20 мл х3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ТСХ (DCM:MeOH=10:1, Rf=0,4), с получением 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-((4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины (120 мг, 0,101 ммоль, 34,5% выход) в виде коричневого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,04 (с, 1Н), 8,56 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 7,30 (шир.с, 2Н), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 4,13 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3H), 3,62 (д, J=5,3 Гц, 4Н), 2,67-2,61 (м, 10Н), 2,17 (с, 3H), 1,41 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 714,3 (M+H).
Стадия 3: 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4((4-(2-гидроксиэтил)пипер^та-1 -та) метта)-5-(щифторметил)фенил)мочевина
К смеси 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(2фтор-4-((4-(2-гидроксиэтта)пиперазин-1-та)метил)-5-(трифторметта)фента)мочевины (120 мг, 0,101 ммоль) в дихлорметане (DCM) (5 мл) добавляли хлористый водород/метанол (сольват) (0,252 мл, 1,009 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (Колонка: ASB C18 150x25 мм; подвижная фаза А: вода+0,1% HCl; подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 25 мл/мин; описание профиля градиента: 17-37 (В%)) с получением тригидрохлорида 1-(2-(5этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-та)метта)-5-(трифторметта)фенил)мочевины (18,5 мг, 0,025 ммоль, 24,91% выход) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ 9,37 (с, 1Н), 8,81 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,93 (шир.с, 2Н), 4,38 (шир.с, 2Н), 4,21 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 3,94-3,90 (м, 2Н), 3,40 (д, J=4,4 Гц, 10Н), 2,70 (с, 3H), 1,51 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 594,4 (М+Н).
Пример 172. 1-(4-((4-Этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-(2гидроксиэтокси)-6-оксо-1,6-дшвдротарвдта-3-та)-4-метилпирим идин-5-ил)мочевина
Стадия 1: 1-(2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-та)-3-(4-((4-эттаптаер^ин-1-та)метта)-2-фтор-5-(1рифтс)рметил)фента)мочевина
К смеси 2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-
5-карбоновой кислоты (0,25 г, 0,449 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли триэтиламин (0,091 г, 0,897 ммоль), DPPA (0,185 г, 0,673 ммоль) и 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)анилин (0,152 г, 0,449 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH=20:1, Rf =0,4) с получением 1-(2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины (2 05 мг, 0,226 ммоль, 50,3% выход) в виде коричневого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, метанолЩ4) δ 9,21 (с, 1Н), 8,63 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=1,8 Гц, 1н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=7,5 Гц, 7Н), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 4,34-4,27 (м, 2Н), 3,90-3,86 (м, 2Н), 3,78 (с, 3H), 3,71 (с, 2Н), 3,203,07 (м, 10Н), 2,58 (с, 3H), 1,35-1,32 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 804,2 (М+Н).
Стадия 2: 1-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-(2-гидроксиэтокси)-6-оксо-1,6 - дигидропиридин-3 -ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
- 189 032030
Смесь 1-(2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-
5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины (100 мг, 0,110 ммоль) в хлористом водороде/Н2О (1428 мкл, 11,01 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: ASB C18 150x25 мм; подвижная фаза А: вода+0,1% HCl; подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 25 мл/мин; описание профиля градиента: 15-45 (В%)), с получением тригидрохлорида 1-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-2-(5-(2-гидроксиэтокси)-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (24,87 мг, 0,035 ммоль, 32,1% выход) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 9,25 (с, 1Н), 8,69 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 4,13 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 4,08-4,01 (м, 2н), 3,94 (шир.с, 2Н), 3,66 (шир.с, 2Н), 3,48-3,33 (м, 4Н), 3,28-3,18 (м, 2Н), 3,01-2,77 (м, 2Н), 2,62 (с, 3H), 1,38 (т, J=7,3 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 594,3 (М+Н).
Пример 173. 1-(2-Фтор-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2(5-(2-гидроксиэтокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпир имидин-5-ил)мочевина
Стадия 1: 2-(4-(4-(3-(2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)этил ацетат
РМВС+
К смеси 2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-
5-карбоновой кислоты (0,5 г, 0,897 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли триэтиламин (0,182 г, 1,795 ммоль), DPPA (0,370 г, 1,346 ммоль) и 2-(4-(4-амино-5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин-1ил)этилацетат (0,435 г, 0,897 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH=15:1, Rf=0,4), с получением 2-(4-(4-(3-(2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил) окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин-1ил)этилацетата (420 мг, 0,341 ммоль, 38,0% выход) в виде коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,70 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,59 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,25-7,15 (м, 6Н), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,31-4,24 (м, 4н), 3,87 (шир.с, 2Н), 3,77 (с, 3H), 3,64 (с, 2Н), 2,87-2,74 (м, 6Н), 2,61-2,57 (м, 4Н), 2,18 (с, 3H), 2,05 (с, 3H); ESЖХМС m/z 862,2 (М+Н).
Стадия 2: 1-(2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 2-(4-(4-(3-(2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-фтор-2-(трифторметил)бензил)пиперазин-1-ил)этилацетата (420 мг, 0,341 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли NaOH (40,9 мг, 1,023 ммоль) в воде (5 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc (20 мл x3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали при помощи ТСХ (DCM:MeOH=10:1, Rf=0,4), с получением 1-(2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4
- 190 032030 метилпиримидин-5-ил)-3-(2-фтор-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил) мочевины (110 мг, 0,087 ммоль, 25,6% выход) в виде коричневого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,02 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,56 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 8,28 (шир.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,50 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 7,33-7,22 (м, 4Н), 6,79 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,24 (шир.с, 2Н), 3,82 (шир.с, 2Н), 3,73 (с, 3H), 3,57 (т, J=5,1 Гц, 4Н), 2,51-2,34 (м, 10Н), 2,17 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 820,2 (М+Н).
Стадия 3: 1-(2-фтор-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5(2-гидроксиэтокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпирим идин-5-ил)мочевина
Смесь 1-(2-(5-(2-(бензилокси)этокси)-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин5-ил)-3-(2-фтор-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)мочевины (110 мг, 0,087 ммоль) в растворе хлористого водорода (1,5 мл, 18%) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. ЖХМС анализ показал, что реакция завершилась. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: ASB C18 150x25 мм; подвижная фаза А: вода+0,1% HCl; подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 25 мл/мин; описание профиля градиента: 1040 (В%)), с получением тригидрохлорида 1-(2-фтор-4-((4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-5(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-(2-гидроксиэтокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин5-ил)мочевины (32,5 мг, 0,045 ммоль, 51,8% выход) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 9,31 (с, 1Н), 8,79-8,74 (м, 1Н), 8,22-8,19 (м, 1Н), 7,92 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,89-7,84 (м, 1Н), 4,33-4,27 (м, 2Н), 4,14 (д, J=4,0 Гц, 2Н), 3,98-3,92 (м, 4Н), 3,67-3,34 (м, 10H), 2,66 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 610,3 (М+Н).
Пример 174. №(2-(Диметиламино)этил)-3-(3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензолсульфонамид
I
Стадия 1: №(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (1016 мг, 2,57 ммоль), 3-амино-Л-(2-(диметиламино)этил)-5-(трифторметил)-бензолсульфонамида (800 мг, 2,57 ммоль) и Et3N (0,716 мл, 5,14 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли дифенилфосфоразидат (0,701 мл, 3,08 ммоль) по порциям. Затем смесь перемешивали в атмосфере N2 и нагревали при 80-90°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в DCM (60 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (DCM/MeOH=20:1 до 10:1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением неочищенного вещества. Неочищенный продукт затем очищали препаративной ВЭЖХ: (оборудование: Gilson 215/колонка: Gemini C18 10 мкм 150x25 мм/подвижная фаза А: вода с 0,01 моль/л NHзH2O/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 60-90 (В%)) с получением чистого продукта №(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси) пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензолсульфонамида (170 мг, 0,205
- 191 032030 ммоль, 8,0% выход) в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,10 (с, 1Н), 8,70 (д,
J=2,0 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,12-8,06 (м, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,42 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 4,18 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3H), 3,04 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,44 (т, J=6,8 Гц, 2н), 2,21 (с, 6Н), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z: 584,2 (М-РМВ+Н), 704,2 (М+Н).
Стадия 2: А(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензол сульфонамид
I
К раствору А(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензолсульфонамида (170 мг, 0,242 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (1 мл, 0,242 ммоль). Затем смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха. Затем неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: АА/колонка: Gemini C18 10 мкм 150x25 мм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 5-35 (В%)) с получением чистого продукта А(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензолсульфонамид гидрохлорида (98 мг, 0,158 ммоль, 65,4% выход) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 11,94 (шир.с, 1Н), 10,68 (с, 1Н), 9,77 (шир.с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,34 (шир.с, 1Н), 8,25 (с, 1н), 8,13 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,60 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,03 (кв., J=6,8 Гц, 2н), 3,15 (шир.с, 3H), 2,78 (д, J=4,8 Гц, 4Н), 2,53 (с, 6Н), 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z: 584,2 (М+Н).
Пример 175. 1 -(4-(1 -Аминоэтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
Стадия 1: трет-бутил (1-(4-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)этил)карбамат
К смеси 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,253 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли Et3N (0,053 мл, 0,379 ммоль), дифенилфосфоразидат (84 мг, 0,303 ммоль), трет-бутил (1-(4-амино-2-(трифторметил)фенил)этил)карбамат (92 мг, 0,303 ммоль) и DMAP (3,09 мг, 0,025 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч и затем концентрировали и очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=20:1, Rf=0,6) с получением трет-бутил (1-(4(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2(трифторметил)фенил)этил)карбамата в виде желтого твердого вещества (60 мг, 0,073 ммоль, 28,9% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,13 (с, 1Н), 8,71 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,61 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 5,08-5,01 (м, 1Н), 4,20 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3H), 2,61 (с, 3H), 1,47 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,43 (с, 9н), 1,38 (д, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 697,1 (М+Н).
Стадия 2: 1-(4-(1-аминоэтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
- 192 032030
К раствору трет-бутил
(1-(4-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)этил)карбамата (60 мг, 0,086 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (1 мл, 12,98 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: ASB C18 150x25 мм; подвижная фаза А: вода+0,1% HCl; подвижная фаза В: MeCN; скорость потока: 25 мл/мин; описание профиля градиента: 10-40 (В%)) с получением дигидрохлорида 1-(4-(1-аминоэтил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (19,4 мг, 0,035 ммоль, 41,0% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,22 (с, 1Н), 8,18 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,92-7,84 (м, 2Н), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,74 (кв., J=6,8 Гц, 1Н), 4,20 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 2,68 (с, 3H), 1,68 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,52 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 477,0 (М+Н). ТСХ (DCM/MeOH=8:1, Rf=0,2).
Пример 176. 1-(4-(1-(Диметиламино)этил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин- 5 -ил) мочевина
Стадия 1: 1-(4-(1-(диметиламино)этил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин- 5 -ил) мочевина
К раствору 1 -(4-( 1-аминоэтил)-3 -(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-
3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (40 мг, 0,084 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (5 мл, 130 ммоль) и формальдегид (7 мл, 94 ммоль). Смесь доводили до температуры окружающей среды и нагревали до 70°С. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали и подщелачивали путем добавления избыточного количества 50% раствора NaOH. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: Gilson GX281; колонка: Gemini 150x25 ммх5 мкм; подвижная фаза А: вода (0,05% раствор аммиака); подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: 30-60 (В%); скорость потока: 25 мл/мин; время анализа: 10 мин) с получением 1-(4-(1(диметиламино)этил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде белого твердого вещества (19,81 мг, 0,039 ммоль, 45,9% выход) без дополнительной очистки. ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,2): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,02 (с, 1Н), 8,05 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,71-7,68 (м, 1н), 7,65-7,61 (м, 1Н), 4,13 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 3,51-3,45 (м, 1Н), 2,54 (с, 3H), 2,21 (с, 6н), 1,47 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,32 (д, J=6,4 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 505,1 (М+Н).
Пример 177: 1-(2-(5-Этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(2(пирролидин-1-ил)этил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
Стадия 1: 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(2(пирролидин-1-ил)этил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
- 193 032030
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (800 мг, 2,023 ммоль), 4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-3-(трифторметил)анилина (575 мг, 2,226 ммоль) и Et3N (0,846 мл, 6,07 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли дифенилфосфоразидат (835 мг, 3,03 ммоль) одной порцией. Затем смесь перемешивали в атмосфере N2 и нагревали при 100°С в течение 3 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в DCM (60 мл) и промывали Н2О (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества, затем смесь очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (DCM/MeOH=20:1 до 5:1) с получением неочищенного продукта, представляющего собой 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси) пиридин-3 -ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(2-(пирролидин-1 -ил)этил)-3 -(трифторметил)фенил)мочевину (300 мг, 0,300 ммоль, 14,8% выход), в виде темно-желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,02 (с, 1Н), 8,06 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 7,21-7,19 (м, 2Н), 4,14 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 3,71 (шир.с, 2Н), 3,42-3,36 (м, 4Н), 3,31 (шир.с, 3H), 3,21-3,11 (м, 4Н), 2,53 (с, 3H), 2,17 (шир.с, 2н), 2,08-1,98 (м, 2Н), 1,48 (т, J=6,8 Гц, 3H); ES-ЖХМС: m/z 531,3 (М-РМВ+Н), 651,3 (М+Н).
Стадия 2: 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-(2(пирролидин-1 -ил)этил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4(2-(пирролидин-1-ил)этил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (300 мг, 0,461 ммоль) в дихлорметане (18 мл) добавляли по каплям TFA (2 мл, 26,0 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ: (оборудование: Gilson 215/колонка: Gemini C18 10 мкм 150x25 мм/подвижная фаза А: вода (0,01 моль/л NHзH2O)/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 36-76 (В%)) с получением чистого продукта 1-(2-(5-этокси-6-оксо1,6-дигидропиридин-3 -ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3 -(4-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-3-(трифторметил) фенил)мочевины (35,6 мг, 0,067 ммоль, 14,5% выход) в виде не совсем белого твердого вещества: 1Н
ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,05 (с, 1Н), 8,08 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,90-7,84 (м, 2Н), 7,62 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,18-4,13 (м, 2н), 3,02-2,95 (м, 2Н), 2,73 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 2,67 (шир.с, 4Н), 2,56 (с, 3H), 1,87 (шир.с, 4Н), 1,49 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС: m/z 530,4.
Пример 178. Дигидрохлорид 1-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевины
Стадия 1: 2-хлорпиримидин-5-амин
К раствору 2-хлор-5-нитропиримидина (5 г, 31,3 ммоль) и цинка (20,49 г, 313 ммоль) в метаноле (150 мл) добавляли хлорид аммония (16,77 г, 313 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали колоночной хроматографией (РЕ/ЕА=3/1 до 1/1). Все фракции, которые содержали продукт, по данным ТСХ (РЕ/ЕА=1/1, Rf=0,5), объединяли и концентрировали с получением 2-хлорпиримидин-5-амина в виде желтого твердого вещества (1 г, 7,72 ммоль, 24,63% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,04 (с, 2Н); ES-ЖХМС
- 194 032030 m/z 130,1 (М+Н).
Стадия 2: 1-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил) мочевина
К раствору 2-хлорпиримидин-5-амина (100 мг, 0,772 ммоль) в THF (15 мл) добавляли трифосген (80 мг, 0,270 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 0,5 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме с получением 2-хлор-5изоцианатопиримидина в виде желтого масла (120 мг, 0,744 ммоль, 96% выход). К раствору 3-(2(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)анилина (192 мг, 0,771 ммоль) и Et3N (0,323 мл, 2,314 ммоль) в THF (15 мл) добавляли раствор 2-хлор-5-изоцианатопиримидина (120 мг, 0,771 ммоль) в THF (15 мл) при 60°С. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между DCM (30 мл) и Н2О (20 мл), экстрагировали при помощи DCM (30 мл х2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 1-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5(трифторметил)фенил)мочевины в виде желтого твердого вещества (300 мг, 0,743 ммоль, 96% выход): 1H ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8,86 (с, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 7,42 (с, 1н), 6,90 (с, 1Н), 4,17 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 4,08 (т, J=5,4 Гц, 2Н), 2,38 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 404,2 (М+Н).
Стадия 3: 1-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси) пиридин-3 -ил)пиримидин-5 -ил)мочевина
Раствор 1-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)мочевины (150 мг, 0,371 ммоль), 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина (143 мг, 0,371 ммоль), PdCl2(dppf) (27,2 мг, 0,037 ммоль) и Cs2CO3 (242 мг, 0,743 ммоль) в 1,4-диоксане (18 мл) и воде (6 мл) перемешивали при 110°С в течение 1 ч в атмосфере N2. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Органический слой отделяли и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10/1, Rf=0,2), с получением 1-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (60 мг, 0,091 ммоль, 24,5% выход): 1H ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,98 (с, 2Н), 8,67 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,60 (шир.с, 1Н), 7,41 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,34 (шир.с, 1Н), 6,96 (шир.с, 1Н), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 2н), 5,40 (с, 2Н), 4,37-4,30 (м, 2Н), 4,27-4,21 (м, 3H), 4,17 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3H), 2,77 (с, 6Н), 1,45 (т, J=6,9 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 627,3 (М+Н), 507,2 (М+Н-РМВ).
Стадия 4: дигидрохлорид 1-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевины
Раствор 1-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевины (60 мг, 0,096 ммоль) в 2,2,2-трифторуксусной кислоте, дихлорметане (сольват) (5 мл, 3,72 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DG/колонка: Phenomenex Synergi С18 150x30 ммх4 мкм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 18-48 (В%)) с получением дигидрохлорида 1-(3-(2-(диметиламино)этокси)-5(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (20 мг, 0,035 ммоль, 36,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^4) δ 8,96 (с, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 7,92 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1н), 7,35 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 4,45-4,41 (м, 2Н), 4,20- 195 032030
4,15 (м, 2Н), 3,66-3,62 (м, 2Н), 3,00 (с, 6Н), 1,49 (т, J=6,9 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 507,3 (М+Н).
Пример 179. 1 -(4-(( Диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3 -(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевина
Стадия 1: 1-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевина
К раствору 2-хлорпиримидин-5-амина (200 мг, 1,544 ммоль) в THF (10 мл) добавляли трифосген (151 мг, 0,509 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого твердого вещества (240 мг), который использовали на следующей стадии: ES-ЖХМС m/z 188,0 (М+МеОН). К раствору 4-((диметиламино)метил)-3(трифторметил)анилина (337 мг, 1,543 ммоль), триэтиламина (156 мг, 1,543 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 2-хлор-5-изоцианатопиримидин (240 мг, 1,543 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Synergi C18 250x21,2 ммх4 мкм/условия: 0,05% HCl-ACN/начальный В 13/конечный В 43/время градиентного элюирования (мин) 10/100% В/время удерживания (мин) 3/скорость потока (мл/мин) 25), с получением продукта дигидрохлорида 1-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3-(4((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)мочевины (90 мг, 0,199 ммоль, 12,88% выход) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d.i) δ 8,87 (с, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,91 (д, J=10,58 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 2,93 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z: 374,1 (M+H).
Стадия 2: 1-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевина
Смесь 1-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)-фенил)мочевины (50 мг, 0,134 ммоль), 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (51,5 мг, 0,134 ммоль), Cs2CO3 (43,6 мг, 0,134 ммоль), PdCl2(dppf) (9,79 мг, 0,013 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 110°С в течение 0,5 ч в микроволновой печи. Смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. После очистки препаративной ТСХ(DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4) получали продукт, представляющий собой 1-(4-((диметиламино)метил)-
3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин-3-ил)мочевину (75 мг, 0,094 ммоль, 70,5% выход), в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,98 (с, 2Н), 8,66 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 8,08 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,64-7,75 (м, 2Н), 7,41 (д, J=8,60 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=8,60 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2н), 4,17 (кв., J=6,98 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3H), 2,66 (шир.с, 2Н), 2,41 (с, 6Н), 1,44 (т, J=6,95 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z: 597,2 (М+Н).
Стадия 3: 1-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевина
К раствору 1 -(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевины (75 мг, 0,094 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,145 мл, 1,886 ммоль). Смесь перемешивали при 22°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini 150x25 ммх10 мкм/условия: 0,05% HCl-ACN/начальный В 14/конечный В 44/время градиентного элюирования (мин) 12,2/100% В/время удерживания (мин) 2,5/скорость потока (мл/мин) 22), с получением продукта, представляющего собой дигидрохлорид 1-(4-((диметиламино)метил)-3-(трифторметил)фенил)- 196 032030
3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевины (17,06 мг, 0,029 ммоль, 31,3% выход), в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 8,93 (с, 2Н) 8,07 (м, 2Н) 7,86 (м, 2Н) 7,69 (д, J=8,31 Гц, 1Н) 4,45 (с, 2Н) 4,14 (кв., J=6,85 Гц, 2Н), 2,92 (с, 6Н) 1,47 (т, J=6,85 Гц, 3H); ESЖХМС m/z 411,2 (М+Н).
Пример 180. Гидрохлорид 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3-(5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины
Стадия 1: 1 -(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3 -ил)пиримидин-5-ил)-3 -(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевина
К раствору 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил) пиримидин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 0,787 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3амин (153 мг, 0,787 ммоль), дифенилфосфоразидат (325 мг, 1,180 ммоль) и Et3N (0,219 мл, 1,573 ммоль).
Смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4), с получением продукта, представляющего собой 1-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевину, в виде желтого вещества (50 мг, 0,053 ммоль, 6,7% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 9,04 (с, 2Н) 8,31 (с, 1Н) 7,26 (д, J=7,28 Гц, 2Н) 7,19-7,22 (м, 2Н) 6,85 (с, 1Н) 6,48-6,52 (м, 1Н) 5,32 (с, 2Н) 4,12-4,18 (м, 2Н) 3,81 (с, 3Н) 1,61 (с, 6Н) 1,36-1,39 (м, 3Н); ES-ЖХМС m/z 573,2 (М+Н).
Стадия 2: гидрохлорид 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3-(5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины
К раствору 1 -(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3 -ил)пиримидин-5-ил)-3 -(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины (50 мг, 0,087 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,067 мл, 0,873 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 1 ч. ЖХМС анализ показал, что вещество израсходовано. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Gemini 150x25 5 мкм/условия: 0,05% HCl-ACN/начальный В 14/конечный В 44/время градиентного элюирования (мин) 100% В/время удерживания (мин)/скорость потока (мл/мин) 25), с получением продукта, представляющего собой гидрохлорид 1-(2-(4-этокси-6-оксо-
1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метил-пропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевины (10,38 мг, 0,021 ммоль, 24,3% выход), в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) δ 9,14 (с, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,28 (кв., 2Н, J=7,6 Гц), 1,61 (с, 6Н), 1,45 (т, J=7,6 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 453,1 (М+Н).
Пример 181. Гидрохлорид 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3-(5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины
Стадия 1: 1 -(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3 -ил)пиримидин-5-ил)-3 -(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевина
- 197 032030
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (300 мг, 0,787 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли дифенилфосфоразидат (260 мг, 0,944 ммоль) при 23°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин, к этой смеси добавляли Et3N (0,164 мл, 1,180 ммоль). К смеси добавляли 5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-амин (153 мг, 0,787 ммоль). Смесь перемешивали при 23°С в течение 10 мин, затем при 100°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,3), с получением неочищенного продукта 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины (100 мг, чистота 60%, 0,087 ммоль, 13,4% выход): ES-ЖХМС m/z 573,0 (М+Н).
Стадия 2: гидрохлорид 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3-(5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3 -ил)мочевины
К раствору 1 -(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины (100 мг, 60%, 0,105 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (2 мл, 10% в DCM). Смесь перемешивали при 23°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (Gilson GX281/колонка: Gemini 150x25 ммх5 мкм/подвижная фаза А: вода с 0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/температура колонки: 40°С/градиент: 30-60% В 10 мин/скорость потока: 25 мл/мин). Получали продукт, представляющий собой гидрохлорид 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины (7,71 мг, 0,015 ммоль, 14,3% выход), в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,83 (с, 2Н), 7,94 (д, J=1,98 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=2 Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 4,03 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 1,49 (с, 6н), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 453,0 (M+H).
Пример 182. 1-(4-((4-Этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2метоксиэтокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримид ин-5-ил)мочевина
Стадия 1: 1 -(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3 -(2-(6-((4метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метилп иримидин-5-ил)мочевина
РМВО
К смеси 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)анилина (79 мг, 0,259 ммоль), Et3N (0,098 мл, 0,705 ммоль), 2-(6-((4-метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, 0,235 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли дифенилфосфоразидат (97 мг, 0,353 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Реакцию гасили водой (20 мл). Смесь экстрагировали при помощи DCM (20 мл х3), органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта 1-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3(2-(6-((4-метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (100 мг, 0,110 ммоль, 46,8% выход) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 9,329,25 (м, 1Н), 8,60 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,31-8,23 (м, 1Н), 7,61 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,946,88 (м, 2Н), 6,53-6,49 (м, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 4,24-4,17 (м, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,73-3,70 (м, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 3,53 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 2,56-2,42 (м, 8Н), 1,13-1,08 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 698,3 (М+н).
- 198 032030
Стадия 2: 1-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-метоксиэтокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К раствору 1-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(6-((4метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (100 мг, 0,117 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (66,6 мг, 0,584 ммоль), смесь перемешивали при 25°С в течение 20 мин. Растворитель удаляли в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Gemini 150x255 мкм; подвижная фаза: 10 мМ NH4HCO3-ACN; градиент: В от 20 до 50 в течение 25 мин; скорость потока: 25 мл/мин; длина волны: 220 /254 нм) и лиофилизировали с получением 1-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-(2-метоксиэтокси)-6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (19,22 мг, 0,032 ммоль, 27,1% выход) в виде белого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ 9,25 (с, 1Н), 8,60 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,61 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,24-4,16 (м, 2Н), 3,78-3,70 (м, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,34 (с, 3H), 2,56 (с, 13Н), 1,13 (т, J=7,3 Гц, 3H); ES-ЖХМС (m/z) (М+Н)=608,2.
Пример 183. Тригидрохлорид 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины
Стадия 1: 1-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил) фенил)мочевина
К раствору 2-хлорпиримидин-5-амина (100 мг, 0,772 ммоль) в THF (15 мл) добавляли трифосген (80 мг, 0,270 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 0,5 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме с получением 2-хлор-5изоцианатопиримидина в виде желтого масла (120 мг, 95% выход). К раствору 4-((4-этилпиперазин-1ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)анилина (236 мг, 0,771 ммоль) и Et3N (0,323 мл, 2,314 ммоль) в THF (15 мл) добавляли раствор 2-хлор-5-изоцианатопиримидина (120 мг, 0,771 ммоль) в THF (15 мл) при 60°С. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределяли между DCM (30 мл) и Н2О (20 мл), экстрагировали при помощи DCM (30 мл x2). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10/1, Rf=0,4), с получением 1-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде коричневого твердого вещества (60 мг, 0,111 ммоль, 14,34% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,89 (с, 2Н), 8,81 (с, 2Н), 3,76 (с, 2Н), 2,92-2,60 (м, 10Н), 1,22 (т, J=7,4 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 461,2 (М+Н).
Стадия 2: 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина
Раствор 1-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил) фенил)мочевины (59,8 мг, 0,130 ммоль), 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина (50 мг, 0,130 ммоль), PdCl2(dppf) (9,50 мг, 0,013 ммоль) и Cs2CO3 (85 мг, 0,260 ммоль) в 1,4-диоксане (18 мл) и воде (6 мл) перемешивали при 110°С в течение 1 ч в атмосфере N2. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Органический слой отделяли и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10/1,
- 199 032030
Rf=0,2), с получением 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде желтого твердого вещества (60 мг, 0,070 ммоль, 54,1% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 8,97 (с, 2Н), 8,58 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,09-8,07 (м, 1Н), 7,62 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,17 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3H), 3,69-3,65 (м, 4Н), 3,59 (с, 2Н), 3,57-3,53 (м, 4Н), 2,61 (шир.с, 2Н), 1,47-1,43 (м, 3H), 1,28 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 684,3 (М+Н), 564,2 (М+Н-РМВ).
Стадия 3: тригидрохлорид 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3-(4((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(грифторметил)фенил)мочевины
Раствор 1-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3-(4-((4этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины (50 мг, 0,073 ммоль) в 2,2,2трифторуксусной кислоте (10% в DCM) (2 мл, 1,488 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DB/колонка: Gemini 150x255 мкм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 9-39 (В%)) с получением тригидрохлорида 1-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил) фенил)мочевиныв виде желтого твердого вещества (5 мг, 7,43 мкмоль, 10,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-й4) δ 8,94 (с, 2Н), 8,61 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,87 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 4,16 (м, 2Н), 3,80 (шир.с, 2Н), 3,69-3,65 (м, 2Н), 3,56 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 3,25-3,20 (м, 2Н), 3,13 (шир.с, 2Н), 2,55 (шир.с, 2Н), 1,49 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 564,2 (М+Н).
Пример 184. Тригидрохлорид 1-(2-фтор-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-(2-метоксиэтокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины
Стадия 1: 1-(2-фтор-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(6-((4метоксибензил )окси)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метил пиримидин-5-ил)мочевина
Раствор 2-(6-((4-метоксибензил)окси)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5карбоновой кислоты (100 мг, 0,235 ммоль), 2-фтор-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-5(трифторметил)анилина (68,5 мг, 0,235 ммоль), дифенилфосфоразидата (78 мг, 0,282 ммоль) и Et3N (0,066 мл, 0,470 ммоль) в толуоле (5 мл) перемешивали при 120°С в течение 2 ч в атмосфере N2. Растворитель удаляли в вакууме. Смесь очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=15/1, Rf=0,3) с получением 1-(2-фтор-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(6-((4-метоксибензил)окси)-5(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (53,3 мг, 0,049 ммоль, 21% выход): 1H ЯМР (400 МГц, метанол-й4) 9,20 (с, 1Н), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,61 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 4,24-4,22 (м, 2Н), 3,82-3,76 (м, 7Н), 3,69 (с, 2Н), 3,41 (с, 3H), 3,26 (м, 2Н), 3,11 (м, 4Н), 2,76 (с, 3H), 2,58 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z: 714,2 (М+н).
Стадия 2: тригидрохлорид 1-(2-фтор-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-3(2-(5-(2-метоксиэтокси)-6-оксо-1 ,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины
Раствор 1-(2-фтор-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(6-((4-метокси
- 200 032030 бензил)окси)-5-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (80 мг, 0,112 ммоль) в TFA (10% в DCM) (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 250x21,2 ммХ4 мкм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 15-45 (В%)). После лиофилизации получали тригидрохлорид 1-(2-фтор-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-(2метоксиэтокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (50 мг, 0,070 ммоль, 62,5% выход): 1H ЯМР (400 МГц, метанол^4) d=9,25 (с, 1Н), 8,68 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,69 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 4,26 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 3,94-3,82 (м, 4Н), 3,63-3,40 (м, 7Н), 3,15 (шир.с, 2Н), 2,96 (с, 3H), 2,68 (с, 2Н), 2,63 (с, 3H); ES-ЖХМС m/z 594,2 (М+Н).
Пример 185. 1-(4-(2-Амино-2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
Стадия 1: трет-бутил(1-(4-(3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропан-2-ил)карбамат
К суспензии 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (500 мг, 1,265 ммоль) в толуоле (25 мл) добавляли трет-бутил (1-(4-амино-2(трифторметил)фенил)-2-метилпропан-2-ил)карбамат (647 мг, 1,265 ммоль), Et3N (0,264 мл, 1,897 ммоль) и дифенилфосфоразидат (522 мг, 1,897 ммоль). Смесь перемешивали при 130°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между этилацетатом (15 мл) и водой (10 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,4) с получением трет-бутил (1-(4-(3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропан-2-ил)карбамата в виде желтого твердого вещества (124 мг, 0,152 ммоль, 12,0% выход): ES-ЖХМС m/z 605,4 (М+Н).
Стадия 2: 1-(4-(2-амино-2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
Раствор трет-бутил-(1-(4-(3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропан-2-ил)карбамата (124 мг, 0,152 ммоль) в HCl в EtOAc (10 мл, 4N) перемешивали при 16°С в течение 5 ч. Затем раствор концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DB/колонка: Gemini 150x25 ммХ5 мкм/подвижная фаза А: вода (0,05% раствор аммиака)/подвижная фаза В: ацетонитрил/градиент: 25-55 (В%)/скорость потока: 25 мл/мин/время анализа: 10 мин) с получением 1-(4-(2-амино-2-метилпропил)-3(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)мочевины (31,8 мг, 0,063 ммоль, 41,5% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,2): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,06 (с, 1Н), 8,09 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=2,0, 15,1 Гц, 2Н), 7,65 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 4,17 (кв., J=6,9 Гц, 2Н), 2,94 (с, 2Н), 2,58 (с, 3H), 1,51 (т, J=7,0 Гц, 3H); 1,16 (с, 6Н); ESЖХМС m/z 505,2 (М+Н).
Пример 186. 1-(4-(2-Амино-2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
- 201 032030
Стадия 1: трет-бутил-(1-(4-(3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропан-2-ил)карбамат
К суспензии 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (500 мг, 1,265 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли трет-бутил-(1-(4-амино-2(трифторметил)фенил)-2-метилпропан-2-ил)карбамат (647 мг, 1,265 ммоль), Et3N (0,264 мл, 1,897 ммоль) и дифенилфосфоразидат (522 мг, 1,897 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Затем раствор концентрировали и распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,7) с получением трет-бутил-(1-(4-(3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропан-2-ил)карбамата в виде желтого твердого вещества (300 мг, 0,372 ммоль, 29,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,40-9,05 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,47-7,22 (м, 5Н), 6,94 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 4,16 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 3,84-3,80 (м, 3H), 3,24-3,16 (м, 2Н), 2,66-2,54 (м, 3H), 1,52 (с, 9Н), 1,42-1,35 (м, 3H), 1,24-1,20 (м, 6Н); ES-ЖХМС m/z 725,4 (М+Н).
Стадия 2: 1-(4-(2-амино-2-метилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
Н
Раствор трет-бутил 1-(4-(3-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-2-(трифторметил)фенил)-2-метилпропан-2-ил)карбамата (300 мг, 0,372 ммоль) в HCl в EtOAc (10 мл, 4N, 40,0 ммоль) перемешивали при 18°С в течение 10 ч. Затем раствор концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: DB/колонка: Gemini 150x25 ммх5 мкм/подвижная фаза А: вода (0,05% раствор аммиака)/подвижная фаза В: ацетонитрил/градиент: 23-53 (В%)/скорость потока: 25 мл/мин/время анализа: 10 мин) с получением 1-(4-(2-амино-2метилпропил)-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде белого твердого вещества (56,88 мг, 0,111 ммоль, 29,8% выход). ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,1): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,17 (с, 1Н), 7,90 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,69-7,60 (м, 1Н), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,12 (кв., J=6,8 Гц, 2Н), 2,93 (с, 2Н), 2,57 (с, 3H), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,14 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z 505,1 (М+Н).
Пример 187. №(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(4-(2-метоксиэтокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензамид
Стадия 1: №(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(6-((4-метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензамид
- 202 032030
Η Η
К смеси 3-амино-К-(2-(диметиламино)этил)-5-(трифторметил)бензамида (100 мг, 0,349 ммоль), Et3N (0,133 мл, 0,952 ммоль), 2-(6-((4-метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,317 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли дифенилфосфоразидат (131 мг, 0,476 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который экстрагировали при помощи DCM (20 мл х2). Органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта №(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(6-((4метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензамида (150 мг, 0,129 ммоль, 40,7% выход) в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 9,40 (с, 1н), 8,27-8,18 (м, 3H), 7,83 (шир.с, 1Н), 7,49 (шир.с, 1Н), 7,33 (шир.с, 1Н), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 4,37-4,34 (м, 2Н), 3,78-3,75 (м, 3H), 3,74-3,69 (м, 4Н), 3,42-3,38 (м, 3H), 3,183,13 (м, 4Н), 2,88 (с, 3H), 1,27 (т, J=7,3 Гц, 6Н); ES-ЖХМС (m/z) (M+h)=698,4.
Стадия 2: №(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(4-(2-метоксиэтокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензамид
К раствору №(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(6-((4-метоксибензил)окси)-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензамида (150 мг, 0,129 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (73,5 мг, 0,645 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 20 мин. Растворитель удаляли в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Gemini 150x255 мкм; подвижная фаза: вода (0,05% гидроксида аммиака об/об)-ACN; градиент: В от 14 до 44 в течение 10 мин; скорость потока: 25 мл/мин; длина волны: 220/254 нм) и лиофилизировали с получением №(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(4-(2-метоксиэтокси)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-
4-метилпиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензамида (45,4 мг, 0,079 ммоль, 60,9% выход) в виде белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 9,17 (с, 1Н), 8,10 (д, J=13,2 Гц, 2Н), 7,81 (с, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 4,21-4,18 (м, 2Н), 3,75-3,72 (м, 2Н), 3,55 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,34 (с, 3H), 2,61 (т, J=6,6 Гц, 2н), 2,57 (с, 3H), 2,34 (с, 6Н); ES-ЖХМС (m/z) (М+Н)=578,4.
Пример 188. Дигидрохлорид 1-(4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевины
Стадия 1: 1-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3-(4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил) мочевина
К раствору 2-хлорпиримидин-5-амина (150 мг, 1,158 ммоль) в THF (20 мл) добавляли бис(трихлорметил)карбонат (0,082 мл, 0,405 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 0,5 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме с получением 2-хлор-5-изоцианатопиримидина в виде желтого твердого вещества (180 мг, 1,104 ммоль, 95% выход). К раствору 4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)анилина (273 мг, 1,157 ммоль) и Et3N (0,484 мл, 3,47 ммоль) в THF (20 мл) добавляли раствор 2-хлор-5-изоцианатопиримидина (180 мг, 1,157 ммоль) в THF (20 мл) при 60°С. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением 1-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3-(4-((диметиламино)метил)-2- 203 032030 фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде желтого твердого вещества (380 мг, 0,165 ммоль, 14,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-04) d=8,85 (с, 2Н), 7,61 (дд, J=4,9, 9,0 Гц, 1Н), 7,33-7,28 (м, 1Н), 3,70 (с, 2Н), 2,30-2,28 (м, 6Н); ES-ЖХМС m/z 392,1 (М+Н).
Стадия 2: 1 -(4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевина
Раствор 1-(2-хлорпиримидин-5-ил)-3-(4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил) мочевины (380 мг, 0,165 ммоль), 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил) пиридина (63,5 мг, 0,165 ммоль), PdCl2(dppf (12,07 мг, 0,016 ммоль) и Cs2CO3 (107 мг, 0,330 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 110°С в течение 1 ч в атмосфере N2. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Водный слой отделяли. Органический слой концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=15/1, Rf=0,3), с получением 1-(4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-
3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевины в виде коричневого твердого вещества (60 мг, 0,078 ммоль, 47,4% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) d=8,98 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 8,65-8,61 (м, 1Н), 8,50 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,01 (шир.с, 1Н), 7,56 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2н), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 4,13 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,47 (с, 3H), 3,28 (с, 6Н), 1,34 (т, J=6,7 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 495,2 (М+Н-РМВ).
Стадия 3: дигидрохлорид 1-(4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевины
Раствор 1-(4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)мочевину (50 мг, 0,081 ммоль) в 2,2,2трифторуксусной кислоте (10% в дихлорметане) (2 мл, 1,488 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 250x21,2 ммх4 мкм/подвижная фаза А: вода+0,05% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 22-52 (В%)) с получением дигидрохлорида 1-(4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)пиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (15 мг, 0,026 ммоль, 31,6% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 9,02 (с, 2Н), 8,92 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=1,2 Гц, 1н), 7,86-7,82 (м, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 4,22-4,17 (м, 2Н), 2,97 (с, 6Н), 1,53 (т, J=6,6 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 495,3 (М+Н).
Пример 189. №(2-(Диметиламино)этил)-3-(3 -(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензамид
Стадия 1: 3-(3-(2-хлорпиримидин-5-ил)уреидо)-№-(2-(диметиламино)этил)-5-(трифторметил)бензамид
- 204 032030
К раствору 2-хлор-5-изоцианатопиримидина (240 мг, 0,984 ммоль) и Et3N (0,206 мл, 1,477 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 3-амино-Ы-(2-(диметиламино)этил)-5-(трифторметил)бензамид (271 мг, 0,984 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Gemini 150x25 ммХ10 мкм; условия: 0,225% FA-ACN; начальный В 15; конечный В 45; время градиентного элюирования (мин) 12,2; 100% В; время удерживания (мин) 2,5; скорость потока (мл/мин) 22), с получением продукта, представляющего собой 3-(3-(2-хлорпиримидин-5-ил)уреидо)-Ы-(2-(диметиламино)этил)-5-(трифторметил) бензамид (200 мг, 0,413 ммоль, 42,0% выход), в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-dA δ 8,88 (с, 2Н) 8,26 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 3,74 (т, J=5,77 Гц, 2Н), 3,27 (шир.с, 2Н), 2,90 (с, 6Н); ES-ЖХМС m/z: 431,1 (M+H).
Стадия 2: №(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)пиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензамид
К смеси 3-(3-(2-хлорпиримидин-5-ил)уреидо)-Ы-(2-(диметиламино)этил)-5-(трифторметил)бензамида (100 мг, 0,232 ммоль), 3-этокси-2-((4-метоксибензил)окси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина (89 мг, 0,232 ммоль), Cs2CO3 (76 мг, 0,232 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл)/воде (2,00 мл) добавляли PdCl2(dppf) (170 мг, 0,232 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 110°С в течение 0,5 ч в микроволновой печи и затем концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10:1, Rf=0,2), с получением продукта, представляющего собой №(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин3-ил)пиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензамид (60 мг, 0,079 ммоль, 33,9% выход), в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d^ δ 8,99 (с, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 8,21 (шир.с, 1Н), 8,08 (д, J=12,96 Гц, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 7,41 (д, J=8,56 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=8,56 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 4,16 (кв., J=7,01 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,73 (шир.с, 2Н), 3,19 (шир.с, 2Н), 2,81 (с, 6Н), 1,44 (т, J=6,85 Гц, 3Н); ESЖХМС m/z: 654,2 (М+Н).
Стадия 3: №(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензамид
К раствору №(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3ил)пиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензамида (60 мг, 0,092 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (0,141 мл, 1,836 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ (колонка Phenomenex Synergi C18 250x21,2 ммх4 мкм; условия: 0,05% HCl-ACN; начальный В 15; конечный В 45; время градиентного элюирования (мин): 10; 100% В; время удерживания (мин) 3; скорость потока (мл/мин) 25), с получением продукта, представляющего собой дигидрохлорид Х-(2-(диметиламино)этил)-3-(3-(2-(5этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)пиримидин-5-ил)уреидо)-5-(трифторметил)бензамида (7,77 мг, 0,013 ммоль, 14,0% выход), в виде желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 11,93 (шир.с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,91 (с, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,90 (brs., 1Н), 7,85 (с, 1Н), - 205 032030
1Н), 9,83 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 8,91 (с, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,90 (brs., 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,58 (д,
J=2,01 Гц, 1Н), 4,03 (кв., J=7,19 Гц, 2Н), 3,63 (д, J=5,52 Гц, 2Н), 3,27 (шир.с, 2Н), 2,84 (с, 6н), 1,36 (т,
J=6,90 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 534,1 (М+Н).
Пример 190. Дигидрохлорид 1-(4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины
Стадия 1: 1-(4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевина
К раствору 2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,506 ммоль), дифенилфосфоразидата (209 мг, 0,759 ммоль) и Et3N (0,106 мл, 0,759 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли дифенилфосфоразидат (209 мг, 0,759 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ (DCM/MeOH=10/1, Rf=0,3) с получением 1-(4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3(2-(5-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (100 мг, 0,151 ммоль, 29,9% выход): 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,68 (шир.с, 1Н), 8,09 (шир.с, 1Н), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,04 (шир.с, 2Н), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2н), 4,17 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 3,83-3,74 (м, 5н), 2,59 (с, 3H), 2,31 (с, 6Н), 1,44 (т, J=6,9 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z: 629,2 (М+Н); 509,1 (М+Н-РМВ).
Стадия 2: 2-(4-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-2-фторфенил)-Ы-(3-(1-метилпирролидин-3-ил)-5-(трифторметил)фенил)ацетамид
Раствор 1-(4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(5-этокси-6-((4метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины (100 мг, 0,159 ммоль) в 2,2,2трифторуксусной кислоте, дихлорметане (сольват) (3 мл, 10%) перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. ЖХМС анализ показал исчезновение исходного вещества. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: Gemini 150x25 ммх5 мкм/подвижная фаза А: вода+0,1% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25 мл/мин/описание профиля градиента: 5-35 (В%)) с получением дигидрохлорида 1-(4-((диметиламино)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2(5-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)мочевины в виде желтого твердого вещества (40 мг, 0,069 ммоль, 43,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,22-9,17 (м, 1Н), 8,92 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,12 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,90 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2н), 4,21-4,15 (м, 2Н), 2,97 (с, 6Н), 2,61 (с, 3H), 1,51 (т, J=7,0 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z: 509,1 (М+н).
Пример 191. Тригидрохлорид 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-
5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1 -ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины
Стадия 1: 1-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4- 206 032030 ((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевина
К смеси 2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (200 мг, 0,455 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли триэтиламин (92 мг, 0,910 ммоль), DPPA (188 мг, 0,683 ммоль) и 4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)анилин (164 мг, 0,455 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH=10/1, Rf=0,4) с получением 1-(2-(4-этокси-6-((4метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (200 мг, 0,172 ммоль, 37,8% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ 9,25 (с, 1Н), 8,67-8,61 (м, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 7,60 (дд, J=5,7, 12,3 Гц, 2Н), 7,46-7,37 (м, 2Н), 7,34 (шир.с, 1Н), 4,94 (шир.с, 2Н), 4,62 (шир.с, 2Н), 4,17-4,11 (м, 2Н), 3,70 (шир.с, 3H), 3,20-3,00 (м, 8Н), 2,65-2,53 (м, 5н), 1,40-1,35 (м, 3H), 1,31-1,28 (м, 3H); ES-ЖХМС m/z 698,2 (М+Н).
Стадия 2: тригидрохлорид 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил) фенил)мочевины
К раствору 1-(2-(4-этокси-6-((4-метоксибензил)окси)пиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины (200 мг, 0,263 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли TFA (10% в DCM, 2 мл, 2,60 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (оборудование: АА/колонка: Phenomenex Synergi C18 250x21,2 ммх4 мкм/подвижная фаза А: 0,05% HCl/подвижная фаза В: MeCN/скорость потока: 25мл/мин/время анализа: 10 мин/описание профиля градиента: 14-44 (В%)) и сушили путем лиофилизации с получением тригидрохлорида 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(4-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)-2-фтор-5-(трифторметил)фенил)мочевины в виде не совсем белого твердого вещества (70,1 мг, 0,098 ммоль, 37,2% выход): 1Н ЯМР (400 МГц, метанолМ4) δ 9,64 (с, 1Н), 8,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 7,89 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 6,22 (с, 1Н), 4,41 (кв., J=6,9 Гц, 2Н), 4,19 (шир.с, 2Н), 3,70 (шир.с, 4Н), 3,42 (дд, J=2,4, 6,8 Гц, 2Н), 3,20-2,97 (м, J=15,0 Гц, 4Н), 2,82 (с, 3H), 1,51 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H); ES-ЖХМС m/z 578,2 (М+Н).
Пример 192. Кристаллическое безводное свободное основание 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевины (соединение А в форме безводного свободного о снования)
Суспензию 1 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-( 1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины (493,5 мг) в 12,5 мл ацетона перемешивали в течение ночи при циклическом изменении температуры между 40 и 5°С. Затравочные кристаллы соединения А в форме безводного свободного основания добавляли при 5°С. Твердые вещества выделяли при помощи вакуумной фильтрации и сушили в течение ночи в вакуумной печи при 40°С с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества. Соединение А в форме безводного свободного основания было физически стабильным в условиях 75% относительной влажности в течение пяти дней.
Получение затравки.
Суспензию 1 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-( 1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в ацетоне перемешивали в течение 3 дней при циклическом изменении температуры между 40 и 5°С. Твердые вещества выделяли при помощи вакуумной фильтрации и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества.
- 207 032030
Рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) соединения А в форме безводного свободного основания показана на фиг. 1, и данные, представляющие дифракционные углы и межатомные расстояния в ангстремах, представлены в табл. I ниже. XRPD анализ осуществляли на PANanalytical X'Pert Pro дифрактометре на Si пластинках с нулевым фоном. Условия сбора данных включали Cu Ka излучение, напряжение генератора 45 кВ, ток генератора 40 мА, величина шага 0,02° 2Θ, X'celerator™ RTMS (Real Time Multi-Strip) детектор. Конфигурация на стороне падающего луча: фиксированная щель расходимости (0,25°), 0,04 рад щели Соллера, антирассеивающая щель (0,25°) и 10 мм фокусировочная маска. Конфигурация на стороне дифрагированного луча: фиксированная щель расходимости (0,25°) и 0,04 рад щель Соллера.
ТаблицаI
Рамановский спектр указанного в заголовке соединения регистрировали на Nicolet NXR 9650 спектрометре комбинационного рассеяния света с Фурье-преобразованием, при 4 см-1 разрешении с возбуждением от Nd:YVO4 лазера (λ=1064 нм). Рамановский спектр соединения А в форме безводного свободного основания показан на фиг. 2, с основными пиками, наблюдаемыми при 187,4, 360,1, 409,4, 441,9, 466,5, 585,1, 707,5, 742,7, 772,7, 790,0, 850,8, 904,4, 950,3, 1005,2, 1247,3, 1313,6, 1329,7, 1396,8, 1435,0,
1468,6, 1491,7, 1530,2, 1576,5, 1622,9, 1653,0, 1710,0, 2939,9 см-1.
ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q100, снабженном автоматическим пробоотборником и низкотемпературной системой охлаждения при 40 мл/мин N2 продувке, и она показана на фиг. 3. Эксперименты осуществляли с использованием скорости нагрева 15°С/мин в завальцованном алюминиевом тигле. ДСК термограмма соединения А в форме безводного свободного основания показала резкую эндотерму с температурой начала разложения 251,95°С, температурным пиком около 256,30°С и энтальпией 214,7 Дж/г. Специалистам в данной области должно быть понятно, что температура начала разложения, температурный пик и энтальпия эндотермы могут варьироваться в зависимости от условий эксперимента.
ТГА (термогравиметрический анализ) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q500, и она показана на фиг. 4. Эксперименты осуществляли с 40 мл/мин потоком N2 и скоростью нагрева 15°С/мин в алюминиевом тигле. ТГА термограмма соединения А в форме безводного свободного основания показала незначительную потерю массы в пределах температурного интервала от 25 до 150°С и температуру начала терморазложения
- 208 032030
243,34°С.
Пример 193. Первый кристаллогидрат свободного основания 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевины (соединение А свободное основание гидрат 1)
н .
СГ.„ ,,.¾ . сг
... ,Ν. J
'‘У?*··’ 9 Г о * и. °
^,0 Ν.
N ΙΝ
н Η
Суспензию 1 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в воде перемешивали в течение 3 дней при циклическом изменении температуры между 40 и 5°С. Твердые вещества выделяли при помощи вакуумной фильтрации, сушили на воздухе в течение 1 ч и затем сушили в течение ночи в вакуумной печи при 40°С, с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) соединения А свободного основания гидрата 1 показана на фиг. 5, и а данные, представляющие дифракционные углы и межатомные расстояния в ангстремах, представлены в табл. II ниже. XRPD анализ осуществляли на PANanalytical X'Pert Pro дифрактометре на Si пластинках с нулевым фоном. Условия сбора данных включали: Cu Ka излучение, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, величина шага: 0,02° 2Θ, X'celerator™ RTMS (Real Time Multi-Strip) детектор. Конфигурация на стороне падающего луча: фиксированная щель расходимости (0,25°), 0,04 рад щели Соллера, антирассеивающая щель (0,25°) и 10 мм фокусировочная маска. Конфигурация на стороне дифрагированного луча: фиксированная щель расходимости (0,25°) и 0,04 рад щель Соллера.
Таблица II
- 209 032030
Рамановский спектр указанного в заголовке соединения регистрировали на Nicolet NXR 9650 спектрометре комбинационного рассеяния света с Фурье-преобразованием, при 4 см-1 разрешении с возбуждением от Nd:YVO4 лазера (λ=1064 нм). Рамановский спектр соединения А свободного основания гидрата 1 показан на фиг. 6, с основными пиками, наблюдаемыми при 582,9, 744,4, 776,1, 859,7, 896,0, 999,8,
1239,7, 1278,0, 1345,9, 1372,5, 1392,1, 1428,9, 1468,0, 1488,3, 1529,6, 1572,1, 1621,2, 1732,7, 3000,4 см-1.
ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q100, снабженном автоматическим пробоотборником и низкотемпературной системой охлаждения при 40 мл/мин N2 продувке, и она показана на фиг. 7. Эксперименты осуществляли с использованием скорости нагрева 15°С/мин в завальцованном алюминиевом тигле. ДСК термограмма соединения А свободного основания гидрата 1 показала первую эндотерму с температурой начала разложения около 64°С, температурным пиком около 96°С и энтальпией 249,8 Дж/г, с последующей второй эндотермой с температурой начала разложения около 123°С, температурным пиком около 146°С и энтальпией 93,4 Дж/г. Специалистам в данной области должно быть понятно, что температура начала разложения, температурный пик и энтальпия эндотермы могут варьироваться в зависимости от условий эксперимента.
ТГА (термогравиметрический анализ) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q500, и она показана на фиг. 8. Эксперименты осуществляли с 40 мл/мин N2 потоком и скоростью нагрева 15°С/мин в алюминиевом тигле. ТГА термограмма соединения А свободного основания гидрата 1 показала две стадии событий потери массы, наблюдаемые до конечного терморазложения. Первое событие потери массы имеет место в пределах температурного интервала от 30 до 100°С с потерей массы около 9,7%. Второе событие потери массы имеет место в пределах температурного интервала от 100 до 150°С с потерей массы около 3,1%.
Пример 194. Второй кристаллогидрат свободного основания 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевины (соединение А свободное основание гидрат 2)
Суспензию 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в этаноле перемешивали в течение 3 дней при циклическом изменении температуры между 40 и 5°С. Твердые вещества выделяли при помощи вакуумной фильтрации, сушили на воздухе в течение 1 ч и затем сушили в течение ночи в вакуумной печи при 40°С с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) соединения А свободного основания гидрата 2 показана на фиг. 9, и а данные, представляющие дифракционные углы и межатомные расстояния в ангстремах представлены в табл. III ниже. XRPD анализ осуществляли на PANanalytical X'Pert Pro дифрактометре на Si пластинках с нулевым фоном. Условия сбора данных включали: Cu Ka излучение, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, величина шага: 0,02° 2Θ, X'celerator™ RTMS (Real Time Multi-Strip) детектор. Конфигурация на стороне падающего луча: фиксированная щель расходимости (0,25°), 0,04 рад щели Соллера, антирассеивающая щель (0,25°) и 10 мм фокусировочная маска. Конфигурация на стороне дифрагированного луча: фиксированная щель расходимости (0,25°) и 0,04 рад щель Соллера.
- 210 032030
Таблица III
Рамановский спектр указанного в заголовке соединения регистрировали на Nicolet NXR 9650 спектрометре комбинационного рассеяния света с Фурье-преобразованием при 4 см-1 разрешении с возбуждением от Nd:YVO4 лазера (λ=1064 нм). Рамановский спектр соединения А свободного основания гидрата 2 показан на фиг. 10 с основными пиками, наблюдаемыми при 541,0, 579,9, 609,4, 664,3, 696,7, 719,2,
773,7, 792,4, 817,3, 901,9, 945,5, 987,5, 1211,1, 1246,6, 1312,2, 1331,9, 1362,2, 1398,1, 1428,5, 1465,5, 1487,2, 1535,5, 1579,1, 1617,4, 2943,7, 2998,9, 3096,1 см-1.
ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q100, снабженном автоматическим пробоотборником и низкотемпературной системой охлаждения, при 40 мл/мин N2 продувке, и она показана на фиг. 11. Эксперименты осуществляли с использованием скорости нагрева 15°С/мин в завальцованном алюминиевом тигле. ДСК термограмма соединения А свободного основания гидрата 2 показала первую эндотерму с температурой начала разложения около 46°С, температурным пиком около 67°С и энтальпией 18,78 Дж/г, с последующей второй эндотермой с температурой начала разложения около 155°С, температурным пиком около 164°С и энтальпией 1,15 Дж/г, с последующей третьей эндотермой с температурой начала разложения около 195°С, температурным пиком около 205°С и энтальпией 53,81 Дж/г, с последующей четвертой эндотермой с температурой начала разложения около 240°С, температурным пиком около 245°С и энтальпией 49,10 Дж/г. Специалистам в данной области должно быть понятно, что температура начала разложения, температурный пик и энтальпия эндотермы могут варьироваться в зависимости от условий эксперимента.
ТГА (термогравиметрический анализ) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q500, и она показана на фиг. 12. Эксперименты осуществляли с 40 мл/мин потоком N2 и скоростью нагрева 15°С/мин в алюминиевом тигле. ТГА термограмма соединения А свободного основания гидрата 2 показала многократные события потери массы, наблюдаемые до конечного терморазложения. Первое событие потери массы имеет место в пределах температурного интервала от 25 до 100°С, с потерей массы около 3,7%. Второе событие потери массы имеет место в пределах температурного интервала от 130 до 175°С, с потерей массы около 1,9%. Конечное событие потери массы имеет место в пределах температурного интервала от 175 до 210°С, с потерей массы около 3,3%. Терморазложение не наблюдали при температуре ниже 225°С.
- 211 032030
Пример 195. Третий кристаллогидрат свободного основания 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевины (соединение А свободное основание гидрат 3)
Н, y-CF.,
Ч. JK,Χ
- Л-.·-·' n r>- \..
Суспензию 1 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-( 1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в 9:1 ацетоне:воде перемешивали в течение 3 дней при циклическом изменении температуры между 40 и 5°С. Твердые вещества выделяли при помощи вакуумной фильтрации, сушили на воздухе в течение 1 ч и затем сушили в течение ночи в вакуумной печи при 40°С с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) соединения А свободного основания гидрата 3 показана на фиг. 13, и данные, представляющие дифракционные углы и межатомные расстояния в ангстремах, представлены в табл. IV ниже. XRPD анализ осуществляли на PANanalytical X'Pert Pro дифрактометре на Si пластинках с нулевым фоном. Условия сбора данных включали: Cu Ka излучение, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, величина шага: 0,02° 2Θ, X'celerator™ RTMS (Real Time Multi-Strip) детектор. Конфигурация на стороне падающего луча: фиксированная щель расходимости (0,25°), 0,04 рад щели Соллера, антирассеивающая щель (0,25°) и 10 мм фокусировочная маска. Конфигурация на стороне дифрагированного луча: фиксированная щель расходимости (0,25°) и 0,04 рад щель Соллера.
Таблица IV
Рамановский спектр указанного в заголовке соединения регистрировали на Nicolet NXR 9650 спектрометре комбинационного рассеяния света с Фурье-преобразованием, при 4 см-1 разрешении с возбуждением от Nd:YVO4 лазера (λ=1064 нм). Рамановский спектр соединения А свободного основания гидрата 3 показан на фиг. 14, с основными пиками, наблюдаемыми при 542,9, 587,4, 671,6, 696,4, 719,1, 775,4, 794,7, 817,6, 900,8, 949,6, 988,4, 1246,5, 1316,2, 1333,2, 1361,8, 1399,2, 1430,4, 1463,4, 1486,2,
1534,7, 1580,2, 1616,9, 2942,3, 3001,5, 3094,6 см-1.
ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q100, снабженном автоматическим пробоотборником и низкотемпературной системой охлаждения, при 40 мл/мин N2 продувке, и она показана на фиг. 15. Эксперименты осуществляли с использованием скорости нагрева 15°С/мин в завальцованном алюминиевом тигле. ДСК термограмма соединения А свободного основания гидрата 3 показала первую эндотерму с температурой начала разложения около 56°С, температурным
- 212 032030 пиком около 75°С и энтальпией 18,16 Дж/г, с последующей второй эндотермой с температурой начала разложения около 89°С, температурным пиком около 106°С и энтальпией 17,62 Дж/г, с последующей третьей эндотермой с температурой начала разложения около 187°С, температурным пиком около 196°С и энтальпией 42,13 Дж/г, с последующей четвертой эндотермой с температурой начала разложения около 237°С, температурным пиком около 242°С и энтальпией 30,77 Дж/г. Специалистам в данной области должно быть понятно, что температура начала разложения, температурный пик и энтальпия эндотермы могут варьироваться в зависимости от условий эксперимента.
ТГА (термогравиметрический анализ) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q500, и она показана на фиг. 16. Эксперименты осуществляли с 40 мл/мин потоком N2 и скоростью нагрева 15°С/мин в алюминиевом тигле. ТГА термограмма соединения А свободного основания гидрата 3 показала многократные события потери массы наблюдаемые до конечного терморазложения. Первое событие потери массы имеет место в пределах температурного интервала от 25 до 63°С, с потерей массы около 4,3%. Второе событие потери массы имеет место в пределах температурного интервала от 63 до 100°С, с потерей массы около 2,5%. Третье событие потери массы имеет место в пределах температурного интервала от 100 до 150°С, с потерей массы около 1,5%. Конечное событие потери массы имеет место в пределах температурного интервала от 150 до 210°С, с потерей массы около 3,9%. Терморазложение не наблюдали при температуре ниже 225°С.
Пример 196. Четвертый кристаллогидрат свободного основания 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-( 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевины (соединение А свободное основание гидрат 4)
Суспензию 1 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в 2-метоксиэтаноле перемешивали в течение 3 дней при циклическом изменении температуры между 40 и 5°С. Твердые вещества выделяли при помощи вакуумной фильтрации, сушили на воздухе в течение 1 ч и затем сушили в течение ночи в вакуумной печи при 40°С с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) соединения А свободного основания гидрата 4 показана на фиг. 17, и данные, представляющие дифракционные углы и межатомные расстояния в ангстремах, представлены в табл. V ниже. XRPD анализ осуществляли на PANanalytical X'Pert Pro дифрактометре на Si пластинках с нулевым фоном. Условия сбора данных включали: Cu Ka излучение, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, величина шага: 0,02° 2Θ, X'celerator™ RTMS (Real Time Multi-Strip) детектор. Конфигурация на стороне падающего луча: фиксированная щель расходимости (0,25°), 0,04 рад щели Соллера, антирассеивающая щель (0,25°) и 10 мм фокусировочная маска. Конфигурация на стороне дифрагированного луча: фиксированная щель расходимости (0,25°) и 0,04 рад щель Соллера.
_____________________________________________________ Таблица V
Дифракционный угол[°20] Межатомное расстояние[А]
2,2321 39,57999
2,3446 37,68216
4,9817 17,73906
- 213 032030
Рамановский спектр указанного в заголовке соединения регистрировали на Nicolet NXR 9650 спектрометре комбинационного рассеяния света с Фурье-преобразованием, при 4 см-1 разрешении с возбуждением от Nd:YVO4 лазера (λ= 1064 нм). Рамановский спектр соединения А свободного основания гидрата 4 показан на фиг. 18 с основными пиками, наблюдаемыми при 550,9, 680,5, 747,5, 776,0, 856,6, 894,3,
954.6, 1002,6, 1088,1, 1240,5, 1277,7, 1314,5, 1343,9, 1390,6, 1439,9, 1463,3, 1491,7, 1532,6, 1569,5, 1613,3,
1650.6, 1729,1, 2940,4, 2998,1 см-1.
- 214 032030
ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q100, снабженном автоматическим пробоотборником и низкотемпературной системой охлаждения, при 40 мл/мин N2 продувке, и она показана на фиг. 19. Эксперименты осуществляли с использованием скорости нагрева 15°С/мин в завальцованном алюминиевом тигле. ДСК термограмма соединения А свободного основания гидрата 4 показала первую эндотерму с температурой начала разложения около 63°С, температурным пиком около 92°С и энтальпией 81,38 Дж/г, с последующей второй эндотермой с температурой начала разложения около 194°С, температурным пиком около 198°С и энтальпией 44,70 Дж/г, с последующей третьей эндотермой с температурой начала разложения около 242°С, температурным пиком около 244°С и энтальпией 2,939 Дж/г. Специалистам в данной области должно быть понятно, что температура начала разложения, температурный пик и энтальпия эндотермы могут варьироваться в зависимости от условий эксперимента.
ТГА (термогравиметрический анализ) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q500, и она показана на фиг. 20. Эксперименты осуществляли с 40 мл/мин потоком N2 и скоростью нагрева 15°С/мин в алюминиевом тигле. ТГА термограмма соединения А свободного основания гидрата 4 показала многократные события потери массы, наблюдаемые до конечного терморазложения. Первое событие потери массы имеет место в пределах температурного интервала от 25 до 110°С, с потерей массы около 3,9%. Второе событие потери массы имеет место в пределах температурного интервала от 155 до 210°С, с потерей массы около 1,2%. Терморазложение не наблюдали при температуре ниже 225°С.
Пример 197. Пятый кристаллогидрат свободного основания 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевины (соединение А свободное основание гидрат 5)
Суспензию 1 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в 19:1 ацетоне:воде перемешивали в течение 3 дней при циклическом изменении температуры между 40 и 5°С. Твердые вещества выделяли при помощи вакуумной фильтрации, сушили на воздухе в течение 1 ч и затем сушили в течение ночи в вакуумной печи при 40°С с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) соединения А свободного основания гидрата 5 показана на фиг. 21, и данные, представляющие дифракционные углы и межатомные расстояния в ангстремах, представлены в табл. VI ниже. XRPD анализ осуществляли на PANanalytical X'Pert Pro дифрактометре на Si пластинках с нулевым фоном. Условия сбора данных включали: Cu Ka излучение, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, величина шага: 0,02° 20, X'celerator™ RTMS (Real Time Multi-Strip) детектор. Конфигурация на стороне падающего луча: фиксированная щель расходимости (0,25°), 0,04 рад щели Соллера, антирассеивающая щель (0,25°) и 10 мм фокусировочная маска. Конфигурация на стороне дифрагированного луча: фиксированная щель расходимости (0,25°) и 0,04 рад щель Соллера.
- 215 032030
Таблица VI
Рамановский спектр указанного в заголовке соединения регистрировали на Nicolet NXR 9650 спектрометре комбинационного рассеяния света с Фурье-преобразованием, при 4 см-1 разрешении с возбуждением от Nd:YVO4 лазера (λ=1064 нм). Рамановский спектр соединения А свободного основания гидрата 5 показан на фиг. 22 с основными пиками, наблюдаемыми при 542,9, 581,1, 664,4, 696,3, 719,5, 774,8, 793,9, 817,9, 898,4, 944,0, 988,9, 1109,8, 1247,0, 1315,3, 1332,8, 1399,4, 1429,9, 1464,5, 1486,7, 1533,4, 1580,3, 1617,5, 2938,9, 2998,5, 3098,4 см-1.
ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q100, снабженном автоматическим пробоотборником и низкотемпературной системой охлаждения, при 40 мл/мин N2 продувке, и она показана на фиг. 23. Эксперименты осуществляли с использованием скорости нагрева 15°С/мин в завальцованном алюминиевом тигле. ДСК термограмма соединения А свободного основания гидрата 5 показала первую эндотерму с температурой начала разложения около 36°С, температурным пиком около 64°С и энтальпией 97,61 Дж/г, с последующей второй эндотермой с температурой начала разложения около 148°С, температурным пиком около 155°С и энтальпией 0,2688 Дж/г, с последующей третьей эндотермой с температурой начала разложения около 181°С, температурным пиком около 198°С и энтальпией 51,45 Дж/г. Специалистам в данной области должно быть понятно, что температура начала разложения, температурный пик и энтальпия эндотермы могут варьироваться в зависимости от условий эксперимента.
ТГА (термогравиметрический анализ) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q500, и она показана на фиг. 24. Эксперименты осуществляли с 40 мл/мин потоком N2 и скоростью нагрева 15°С/мин в алюминиевом тигле. ТГА термограмма соединения А свободного основания гидрата 5 показала многократные события потери массы, наблюдаемые до конечного терморазложения. Первое событие потери массы имеет место в пределах температурного интервала от 25 до 105°С, с потерей массы около 7,7%. Второе событие потери массы имеет место в пределах температурного интервала от 105 до 175°С, с потерей массы около 3,4%. Конечное событие потери массы имеет место в пределах температурного интервала от 175 до 225°С, с потерей массы около 3,9%. Терморазложение не наблюдали при температуре ниже 225°С.
- 216 032030
Пример 198. Кристаллическая безводная форма гидрохлоридной соли 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевины (соединение А гидрохлорид в безводной форме)
Суспензию 1 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-( 1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в ацетоне нагревали до 40°С. Добавляли один эквивалент 3M водного раствора хлористо-водородной кислоты и суспензию перемешивали в течение 2 дней при циклическом изменении температуры между 40 и 5°С с одночасовыми блоками, с последующим уравновешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. Твердые вещества фильтровали, сушили на воздухе и промывали ацетоном, с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества. Анализ с использованием ионной хроматографии показал стехиометрию 1:1 кислота: свободное основание.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) соединения А гидрохлорида в безводной форме показана на фиг. 25, и данные, представляющие дифракционные углы и межатомные расстояния в ангстремах, представлены в табл. VII ниже. XRPD анализ осуществляли на PANanalytical X'Pert Pro дифрактометре на Si пластинках с нулевым фоном. Условия сбора данных включали: Cu Ka излучение, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, величина шага: 0,02° 2Θ, X'celerator™ RTMS (Real Time Multi-Strip) детектор. Конфигурация на стороне падающего луча: фиксированная щель расходимости (0,25°), 0,04 рад щели Соллера, антирассеивающая щель (0,25°) и 10 мм фокусировочная маска. Конфигурация на стороне дифрагированного луча: фиксированная щель расходимости (0,25°) и 0,04 рад щель Соллера.
Таблица VII
- 217 032030
Рамановский спектр указанного в заголовке соединения регистрировали на Nicolet NXR 9650 спектрометре комбинационного рассеяния света с Фурье-преобразованием, при 4 см-1 разрешении с возбуждением от Nd:YVO4 лазера (λ=1064 нм). Рамановский спектр безводной формы соединения А гидрохлорида показан на фиг. 26 с основными пиками, наблюдаемыми при 589,0, 734,4, 768,5, 893,3, 1177,3, 1203,0, 1257,1, 1374,9, 1475,7, 1602,0, 1715,5, 2993,2 см-1
ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q100, снабженном автоматическим пробоотборником и низкотемпературной системой охлаждения, при 40 мл/мин N2 продувке, и она показана на фиг. 27. Эксперименты осуществляли с использованием скорости нагрева 15°С/мин в завальцованном алюминиевом тигле. ДСК термограмма безводной формы соединения А гидрохлорида показала резкую эндотерму с температурой начала разложения около 221°С, температурным пиком около 232°С и энтальпией 185,8 Дж/г. Специалистам в данной области должно быть понятно, что температура начала разложения, температурный пик и энтальпия эндотермы могут варьироваться в зависимости от условий эксперимента.
ТГА (термогравиметрический анализ) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q500, и она показана на фиг. 28. Эксперименты осуществляли с 40 мл/мин потоком N2 и скоростью нагрева 15°С/мин в алюминиевом тигле. ТГА термограмма безводной формы соединения А гидрохлорида показала незначительное событие потери массы в пределах температурного интервала от 25 до 150°С, с потерей массы около 0,2%. Терморазложение не наблюдали при температуре ниже 200°С.
Пример 199. Кристаллогидрат гидрохлоридной соли 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины (соединение А гидрохлорид гидрат)
Суспензию 1 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в ацетонитриле нагревали до 40°С. Добавляли один эквивалент 3M водного раствора хлористо-водородной кислоты и суспензию перемешивали в течение ночи при циклическом изменении температуры между 40 и 5°С с одночасовыми блоками, с последующим уравновешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые вещества фильтровали, сушили на воздухе и промывали ацетонитрилом с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) соединения А гидрохлорида гидрата показана на фиг. 29, и данные, представляющие дифракционные углы и межатомные расстояния в ангстремах, представлены в табл. VIII ниже. XRPD анализ осуществляли на PANanalytical X'Pert Pro дифрактометре на Si пластинках с нулевым фоном. Условия сбора данных включали: Cu Ka излучение, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, величина шага: 0,02° 2Θ, X'celerator™ RTMS (Real Time MultiStrip) детектор. Конфигурация на стороне падающего луча: фиксированная щель расходимости (0,25°), 0,04 рад щели Соллера, антирассеивающая щель (0,25°) и 10мм фокусировочная маска. Конфигурация на стороне дифрагированного луча: фиксированная щель расходимости (0,25°) и 0,04 рад щель Соллера.
- 218 032030
Таблица VIII
Рамановский спектр указанного в заголовке соединения регистрировали на Nicolet NXR 9650 спектрометре комбинационного рассеяния света с Фурье-преобразованием, при 4 см-1 разрешении с возбуждением от Nd:YVO4 лазера (λ=1064 нм). Рамановский спектр соединения А гидрохлорида гидрата показан на фиг. 30 с основными пиками, наблюдаемыми при 213,1, 456,7, 575,1, 704,6, 735,5, 770,1, 885,3,
- 219 032030
934,8, 1232,5, 1256,0, 1369,8, 1493,3, 1548,5, 1578,9, 1612,9, 1722,2, 2918,2 см-1.
ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q100, снабженном автоматическим пробоотборником и низкотемпературной системой охлаждения, при 40 мл/мин N2 продувке, и она показана на фиг. 31. Эксперименты осуществляли с использованием скорости нагрева 15°С/мин в завальцованном алюминиевом тигле. ДСК термограмма соединения А гидрохлорида гидрата показала первую эндотерму с температурой начала разложения около 115°С, температурным пиком около 157°С и энтальпией 100,5 Дж/г, с последующей второй эндотермой с температурой начала разложения около 187°С, температурным пиком около 198°С и энтальпией 114,9 Дж/г. Специалистам в данной области должно быть понятно, что температура начала разложения, температурный пик и энтальпия эндотермы могут варьироваться в зависимости от условий эксперимента.
ТГА (термогравиметрический анализ) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q500, и она показана на фиг. 32. Эксперименты осуществляли с 40 мл/мин потоком N2 и скоростью нагрева 15°С/мин в алюминиевом тигле. ТГА термограмма соединения А гидрохлорида гидрата показала событие потери массы в пределах температурного интервала от 25 до 180°С, с потерей массы около 3,6%. Терморазложение не наблюдали при температуре ниже 200°С.
Пример 200. Кристаллическая соль этансульфоновой кислоты 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3ил)мочевины (соединение А эзилат)
Суспензию 1 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в ацетонитриле нагревали до 40°С. Добавляли один эквивалент 3M водного раствора этансульфоновой кислоты и суспензию перемешивали в течение ночи при циклическом изменении температуры между 40 и 5°С с одночасовыми блоками, с последующим уравновешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые вещества фильтровали, сушили на воздухе и промывали ацетонитрилом с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества. 1Н ЯМР анализ показал стехиометрию 1:1 кислота: свободное основание.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) соединения А эзилата показана на фиг. 33, и данные, представляющие дифракционные углы и межатомные расстояния в ангстремах, представлены в табл. IX ниже. XRPD анализ осуществляли на PANanalytical X'Pert Pro дифрактометре на Si пластинках с нулевым фоном. Условия сбора данных включали: Cu Ka излучение, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, величина шага: 0,02° 2Θ, X'celerator™ RTMS (Real Time Multi-Strip) детектор. Конфигурация на стороне падающего луча: фиксированная щель расходимости (0,25°), 0,04 рад щели Соллера, антирассеивающая щель (0,25°) и 10 мм фокусировочная маска. Конфигурация на стороне дифрагированного луча: фиксированная щель расходимости (0,25°) и 0,04 рад щель Соллера.
- 220 032030
Таблица IX
Рамановский спектр указанного в заголовке соединения регистрировали на Nicolet NXR 9650 спектрометре комбинационного рассеяния света с Фурье-преобразованием, при 4 см-1 разрешении с возбуждением от Nd:YVO4 лазера (λ=1064 нм). Рамановский спектр соединения А эзилата показан на фиг. 34 с основными пиками, наблюдаемыми при 195,0, 432,2, 734,5, 749,7, 882,2, 1046,1, 1211,4, 1240,4, 1380,1, 1422,3, 1502,1, 1600,0, 1617,0, 1713,9, 2 937,7 см-1.
ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q100, снабженном автоматическим пробоотборником и низкотемпературной системой охлаждения, при 40 мл/мин N2 продувке, и она показана на фиг. 35. Эксперименты осуществляли с использованием скорости нагрева 15°С/мин в завальцованном алюминиевом тигле. ДСК термограмма соединения А эзилата показала резкую эндотерму с температурой начала разложения около 236°С, температурным пиком около 239°С и энтальпией 140,7 Дж/г. Специалистам в данной области должно быть понятно, что температура начала разложения, температурный пик и энтальпия эндотермы могут варьироваться в зависимости от условий эксперимента.
ТГА (термогравиметрический анализ) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q500, и она показана на фиг. 36. Экспери- 221 032030 менты осуществляли с 40 мл/мин потоком N2 и скоростью нагрева 15°С/мин в алюминиевом тигле. ТГА термограмма соединения А эзилата показала незначительное событие потери массы в пределах температурного интервала от 25 до 180°С, с потерей массы около 0,14%. Терморазложение не наблюдали при температуре ниже 200°С.
Пример 201. Кристаллическая соль серной кислоты 1-(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины (соединение А сульфат)
Суспензию 1 -(2-(4-этокси-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метилпиримидин-5-ил)-3-(5 -(1,1,1трифтор-2-метилпропан-2-ил)изоксазол-3-ил)мочевины в ацетонитриле нагревали до 40°С. Добавляли один эквивалент 2,5М водного раствора серной кислоты и суспензию перемешивали в течение ночи при циклическом изменении температуры между 40 и 5°С с одночасовыми блоками, с последующим уравновешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердые вещества фильтровали, сушили на воздухе и промывали ацетонитрилом с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества. Анализ с использованием ионной хроматографии показал стехиометрию 1:1 кислота: свободное основание.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD) соединения А сульфата показана на фиг. 37, и данные, представляющие дифракционные углы и межатомные расстояния в ангстремах, представлены в табл. X ниже. XRPD анализ осуществляли на PANanalytical X'Pert Pro дифрактометре на Si пластинках с нулевым фоном. Условия сбора данных включали: Cu K излучение, напряжение генератора: 45 кВ, ток генератора: 40 мА, величина шага: 0,02° 2Θ, X'celerator™ RTMS (Real Time Multi-Strip) детектор. Конфигурация на стороне падающего луча: фиксированная щель расходимости (0,25°), 0,04 рад щели Соллера, антирассеивающая щель (0,25°) и 10 мм фокусировочная маска. Конфигурация на стороне дифрагированного луча: фиксированная щель расходимости (0,25°) и 0,04 рад щель Соллера.
- 222 032030
Таблица X
Рамановский спектр указанного в заголовке соединения регистрировали на Nicolet NXR 9650 спектрометре комбинационного рассеяния света с Фурье-преобразованием, при 4 см-1 разрешении с возбуждением от Nd:YVO4 лазера (λ=1064 нм). Рамановский спектр соединения А сульфата показан на фиг. 38 с основными пиками, наблюдаемыми при 202,1, 572,0, 697,9, 737,5, 777,3, 937,1, 1181,1, 1264,9, 1370,0, 1499,4, 1554,8, 1602,3, 1723,7, 2942,8 см-1.
ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Instruments Q100, снабженном автоматическим пробоотборником и низкотемпературной системой охлаждения, при 40 мл/мин N2 продувке, и она показана на фиг. 39. Эксперименты осуществляли с использованием скорости нагрева 15°С/мин в завальцованном алюминиевом тигле. ДСК термограмма соединения А сульфата показала первую эндотерму с температурой начала разложения около 30°С, температурным пиком около 77°С и энтальпией 28,76 Дж/г, с последующей второй эндотермой с температурой начала разложения около 214°С, температурным пиком около 218°С и энтальпией 164,0 Дж/г. Специалистам в данной области должно быть понятно, что температура начала разложения, температурный пик и энтальпия эндотермы могут варьироваться в зависимости от условий эксперимента.
ТГА (термогравиметрический анализ) термограмму указанного в заголовке соединения регистрировали на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments Q500, и она показана на фиг. 40. Эксперименты осуществляли с 40 мл/мин потоком N2 и скоростью нагрева 15°С/мин в алюминиевом тигле. ТГА термограмма соединения А сульфата показала событие потери массы в пределах температурного интер- 223 032030 вала от 30 до 160°С, с потерей массы около 1,3%. Терморазложение не наблюдали при температуре ниже
200°С.
Биологические анализы
Ферментативный анализ RET киназы.
Цитоплазматический домен человеческой RET киназы (аминокислоты 658-1114 номер доступа NP_000314.1) экспрессировали в виде N-концевого GST-слитого белка с использованием бакуловирусной системы экспрессии. GST-RET очищали с использованием хроматографии на глутатионсефарозе. RET киназный ферментативный анализ осуществляли в общем объеме 10 мкл с увеличивающимися концентрациями ингибитора RET киназы в виде синглета в 384-луночном формате следующим образом: планшеты с соединением-ингибитором RET получали путем добавления 100 нл ингибитора RET при различных концентрациях в 384-луночный планшет. 5 мл/лунка 2Х смеси фермента (50 мМ HEPES (4-(2гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота); 1 мМ CHAPS (3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат); 0,1 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин); 1 мМ DTT (дитиотреитол); 0,2 нМ RET киназы) добавляли в 384-луночный планшет и инкубировали в течение 30 мин при 23 °С. Добавляли 5 мл/лунка 2Х смеси субстрата (50 мМ HEPES; 1 мМ CHAPS; 0,1 мг/мл BSA; 20 мМ аденозинтрифосфата; 20 мМ MgCl2 и 1 мМ биотинилированного пептидного субстрата) и инкубировали в течение 1 ч при 23 °С. 10 мл/лунка 2Х смеси стоп/детекции (50 мМ HEPES; 0,1% BSA; 800 мМ фторида калия; 50 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота); 200 X разведения меченного криплатом европия антифосфотирозинового антитела; 62,5 нМ стрептавидина-XL665) инкубировали в течение 1 ч при 23°С и считывали на устройстве считывания гомогенной флуоресценции с временным разрешением. Подгонку IC50 данных осуществляли с использованием GraphPad Prism к сигмоидальной кривой дозаответ.
Биологические данные.
Иллюстративные соединения по настоящему изобретению были испытаны в RET анализе, описанном выше, и было обнаружено, что они являются ингибиторами с IC50<10 мкМ. Данные для конкретных примеров, испытанных в ферментативном анализе человеческой RET киназы, представлены ниже в табл. 1 следующим образом: + = 10 мкМ>IC50>500 нм; ++ = 500 нм>IC50>100 нм; +++ = IC50<100 нм.
Таблица 1
Пример # RET 1С50 Пример # RET 1С50 Пример # RET 1С50
1 + + + 65 + + + 129 + + +
2 + + + 66 + + + 130 + + +
3 + + + 67 + + + 131 + + +
4 + + + 68 + + + 132 + + +
5 + + + 69 + + + 133 + + +
6 + + + 70 + + + 134 + + +
7 + + + 71 + + + 135 + + +
8 + + + 72 + + + 136 + + +
9 + + + 73 + + + 137 + + +
10 + + + 74 + + + 138 + + +
11 + + + 75 + + + 139 + + +
12 + + + 76 + + + 140 + + +
13 + + + 77 + + + 141 + + +
14 + + + 78 + + + 142 + + +
15 + + + 79 + + + 143 + + +
16 + + + 80 + + + 144 + + +
17 + + + 81 + + + 145 + + +
18 + + + 82 + + + 146 + + +
19 + + + 83 + + + 147 + + +
20 + + + 84 + + + 148 + + +
21 + + + 85 + + + 149 + + +
22 + + + 86 + + + 150 + + +
23 + + + 87 + + + 151 + + +
24 + + + 88 + + + 152 + + +
25 + + + 89 + + + 153 + + +
26 + + + 90 + + + 154 + + +
27 + + + 91 + + + 155 + + +
28 + + + 92 + + + 156 + + +
29 + + + 93 + + + 157 + + +
30 + + + 94 + + + 158 + + +
- 224 032030
31 + + + 95 + + + 159 + + +
32 + + + 96 + + + 160 + + +
33 + + + 97 + + + 161 + + +
34 + + + 98 + + + 162 + + +
35 + + + 99 + + + 163 + + +
36 + + + 100 + + + 164 + + +
37 + + + 101 + + + 165 + + +
38 + + + 102 + + + 166 + + +
39 + + + 103 + + + 167 + + +
40 + + + 104 + + + 168 + + +
41 + + + 105 + + + 169 + + +
42 + + + 106 + + + 170 + + +
43 + + + 107 + + + 171 + + +
44 + + + 108 + + + 172 + + +
45 + + + 109 + + + 173 + + +
46 + + + 110 + + + 174 + + +
47 + + + 111 + + 175 + + +
48 + + + 112 + + 176 + + +
49 + + + 113 + + 177 + + +
50 + + + 114 + + 178 + + +
51 + + + 115 + 179 + + +
52 + + + 116 + + + 180 + + +
53 + + + 117 + + + 181 + + +
54 + + + 118 + + + 182 + + +
55 + + + 119 + + + 183 + + +
56 + + + 120 + + + 184 + + +
57 + + + 121 + + + 185 + + +
58 + + + 122 + + + 186 + + +
59 + + + 123 + + + 187 + + +
60 + + + 124 + + + 188 + + +
61 + + + 125 + + + 189 + + +
62 + + + 126 + + + 190 + + +
63 + + + 127 + + + 191 + + +
64 + + + 128 + + +
Клеточный механистический анализ RET киназы.
Эффективность соединений по настоящему изобретению может быть испытана как их способность ингибировать конститутивное фосфорилирование RET киназы в клеточном анализе. ТТ клетки (АТСС CRL-1803), клеточную линию медуллярного рака щитовидной железы с конститутивно активированной RET киназой, поддерживали в 150 см2 чашках в F12 среде Kaighn, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1X Glutamax, 1X заменимых аминокислот, 1X пенициллин/стрептомицин антибиотиков, при 37°С в 5% диоксида углерода. 1.0Е5 ТТ клеток/лунка высевали в 96-луночный культуральный планшет и оставляли для прилипания в течение ночи. ТТ клетки обрабатывали различными концентрациями RETингибирующих соединений в течение 2 ч при 37°С в 5% диоксида углерода, промывали ледяным PBS (фосфатно-солевой буферный раствор) и лизировали путем добавления 200 мл 25 мМ Трис HCl рН 7,5; 2 мМ EDTA; 150 мМ NaCl; 1% дезоксихолата натрия; 1% Triton X-100; 50 мМ бета-глицерофосфата натрия; 1 мМ ортованадата натрия; 1X коктейля ингибиторов фосфатазы #2 (Sigma #Р5726); 1X коктейля ингибиторов фосфатазы #3 (Sigma #P0044) и 1X полного мини EDTA коктейля без ингибиторов протеазы (Roche #4693159001), инкубировали при -80°С в течение 10 мин и оттаивали на льду. 100 мл ТТ клеточного лизата добавляли в 96-луночный планшет в течение ночи при 4°С, который был покрыт в течение ночи при 4°С 1:1000 разведением кроличьего анти-RET антитела (Cell Signalling #7032), блокировали при помощи 1X PBS; 0,05% Tween-20; 1% бычьего сывороточного альбумина. Планшеты промывали 4Х при помощи 200 мл 1X PBS; добавляли 0,05% Tween-20 и затем 100 мл 1:1000 разведения антифосфотирозинового антитела для детекции (Cell Signalling #7034) и инкубировали в течение 1 ч при 37°С. Планшеты промывали 4Х при помощи 200 мл 1X PBS; добавляли 0,05% Tween-20 и затем 100 мл 1:1000 разведения конъюгата антитела антимышиного иммуноглобулина с пероксидазой хрена (Cell Signalling #7034) и инкубировали в течение 30 мин при 37°С. Планшеты промывали 4Х при помощи 200 мл 1X PBS; добавляли 0,05% Tween-20, 100 мл ТМВ (3,3',5,5-тетраметилбензидин) субстрата (Cell Signalling #7004), инкубировали в течение 10 мин при 37°С, добавляли 100 мл стоп-раствора (Cell Signalling #7002) и считывали поглощение на спектрофотометре при 450 нм. Подгонку IC50 значений осуществляли с использованием GraphPad Prism к сигмоидальной кривой доза-ответ.
RET киназный клеточный анализ пролиферации.
Эффективность соединений по настоящему изобретению может быть испытана по их способности
- 225 032030 ингибировать клеточную пролиферацию и клеточное выживание. ТТ клетки (АТСС CRL-1803), клеточную линию медуллярного рака щитовидной железы с конститутивно активированной RET киназой, поддерживали в 150 см2 чашках в F12 среде Kaighn, 10% фетальной бычьей сыворотки, 1X Glutamax, 1X заменимых аминокислот, 1X пенициллин/стрептомицин антибиотиков, при 37°С в 5% диоксида углерода. 6.0Е3 ТТ клеток/лунка в 50 мл среды добавляли в 96-луночный культуральный планшет и оставляли для прилипания в течение ночи. 50 мл серийно разведенных соединений-ингибиторов RET добавляли в 96-луночный планшет, содержащий культивируемые ТТ клетки, и инкубировали при 37°С в 5% диоксида углерода в течение восьми дней. Добавляли 50 мл CellTiter-Glo (Promega #G-7573), содержимое смешивали в течение 1 мин на встряхивающем устройстве, затем в течение 10 мин в темноте при 23°С и считывали люминесценцию при помощи EnVision (PerkinElmer). Подгонку IC50 значений осуществляли с использованием GraphPad Prism к сигмоидальной кривой доза-ответ.
Модель гиперчувствительности толстой кишки in vivo.
Эффективность соединений-ингибиторов RET киназы можно оценить в in vivo модели гиперчувствительности толстой кишки (Hoffman, J.M., et al., Gastroenterology, 2012, 142:844-854).

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (XIX) или его фармацевтически приемлемая соль
    (XIX) где А1 представляет собой СН, А2 представляет собой О и А3 представляет собой N; или А1 представляет собой СН, А2 представляет собой N и A3 представляет собой О; или А1 представляет собой СН, А2 представляет собой N и А3 представляет собой NR15;
    Z1, Z2, Z3 и Z4, каждый независимо, представляют собой N, СН или CR6, где 0, 1 или 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N, и 0, 1 или 2 из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют CR6;
    R2 представляет собой водород, (С1-С4)алкил или (А-СДалкокси;
    R3 представляет собой водород, гидроксил, (^-^алкокси или (С3-С6)циклоалкокси;
    R5 представляет собой водород, гидроксил, (^-^алкокси или (С3-С6)циклоалкокси;
    каждый R6 независимо выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, этила, дифторметила, циклопропила, метокси, изопропокси и диметиламино-;
    R14 представляет собой (С1-С4)алкил или галоген(C1-C4)алкил и
    R15 представляет собой водород, метил, этил или фенил.
  2. 2. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А1 представляет собой СН, А2 представляет собой О и А3 представляет собой N.
  3. 3. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где два из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N, и другие два, каждый независимо, представляют собой СН или CR6.
  4. 4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R2 представляет собой водород.
  5. 5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R3 представляет собой водород или (^-^алкокси.
  6. 6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R5 представляет собой водород или (^-^алкокси.
  7. 7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
    А1 представляет собой СН, А2 представляет собой О и А3 представляет собой N;
    два из Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой N и два других представляют собой, каждый независимо, СН или CR6;
    R2 представляет собой водород;
    R3 представляет собой водород или (^-^алкокси;
    R5 представляет собой водород или (^-^алкокси;
    каждый R6 независимо выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора, метила, этила, дифторметила, циклопропила, метокси, циклопропила, метокси, изопропокси и диметиламино-; и
    R14 представляет собой (С1-С4)алкил или галоген(C1-C4)алкил.
  8. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой
    - 226 032030
    соль.
    или его фармацевтически приемлемую
  9. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой
  10. 10. Соединение по п.9 в кристаллической форме.
  11. 11. Соединение по п.10, где кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), включающей по меньшей мере три дифракционных угла, при измерении с использованием Cu Ka излучения, выбранные из группы, состоящей из 2,2, 4,9, 5,5, 5,7, 11,8, 11,9, 12,8, 12,9, 13,1, 14,3, 16,1, 16,6, 17,1, 17,2, 21,2, 21,3, 21,9, 22,0, 22,7, 22,8, 23,1, 25,3 и 25,4Ο 2Θ.
  12. 12. Соединение по п.10, где кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (XRPD), включающей дифракционные углы, при измерении с использованием Cu Ka излучения, около 5,7, 11,9, 12,9, 14,3, 16,1 и 23,1 о 2Θ.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения синдрома раздраженной толстой кишки, включающая соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
  14. 14. Способ лечения синдрома раздраженной толстой кишки, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12.
EA201790547A 2014-09-10 2015-09-10 Соединения в качестве ингибиторов реаранжированной во время трансфекции (ret) киназы EA032030B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014000834 2014-09-10
PCT/CN2015/089332 WO2016037578A1 (en) 2014-09-10 2015-09-10 Novel compounds as rearranged during transfection (ret) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790547A1 EA201790547A1 (ru) 2017-07-31
EA032030B1 true EA032030B1 (ru) 2019-03-29

Family

ID=55458357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790547A EA032030B1 (ru) 2014-09-10 2015-09-10 Соединения в качестве ингибиторов реаранжированной во время трансфекции (ret) киназы

Country Status (23)

Country Link
US (2) US9879021B2 (ru)
EP (1) EP3191449B1 (ru)
JP (1) JP6538153B2 (ru)
KR (1) KR20170046180A (ru)
CN (1) CN107250110B (ru)
AU (1) AU2015316438B2 (ru)
BR (1) BR112017004897A2 (ru)
CA (1) CA2960730A1 (ru)
CL (1) CL2017000589A1 (ru)
CO (1) CO2017002378A2 (ru)
CR (1) CR20170094A (ru)
DK (1) DK3191449T3 (ru)
DO (1) DOP2017000067A (ru)
EA (1) EA032030B1 (ru)
ES (1) ES2819871T3 (ru)
IL (1) IL250923B (ru)
MX (1) MX2017003118A (ru)
MY (1) MY187169A (ru)
PE (1) PE20170677A1 (ru)
PH (1) PH12017500454A1 (ru)
SG (1) SG11201701695UA (ru)
UA (1) UA123084C2 (ru)
WO (1) WO2016037578A1 (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2534335T3 (es) 2010-05-20 2015-04-21 Array Biopharma, Inc. Compuestos macrocíclicos como inhibidores de la Trk cinasa
MX2017003118A (es) 2014-09-10 2018-05-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret).
UA122213C2 (uk) 2014-09-10 2020-10-12 Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед Сполуки як інгібітори кінази, реаранжованої під час трансфекції (ret)
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
DK3322706T3 (da) 2015-07-16 2021-02-01 Array Biopharma Inc Substituerede pyrazolo[1,5-a]pyridin-forbindelser som ret-kinaseinhibitorer
NZ742351A (en) 2015-11-02 2023-03-31 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of ret
WO2017145050A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
WO2017152126A1 (en) * 2016-03-03 2017-09-08 Cornell University Small molecule ire1-alpha inhibitors
US10183928B2 (en) 2016-03-17 2019-01-22 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of RET
US10227329B2 (en) 2016-07-22 2019-03-12 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
JP2018052878A (ja) * 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
CN110267960B (zh) 2017-01-18 2022-04-26 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CN110891573A (zh) 2017-05-15 2020-03-17 缆图药品公司 Ret抑制剂和mtorc1抑制剂的组合及其用于治疗由异常ret活性介导的癌症的用途
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
EP3740491A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
HRP20240124T1 (hr) 2018-04-03 2024-04-12 Blueprint Medicines Corporation Inhibitori za ret za uporabu u liječenju raka koji ima ret alteraciju
CN109096264B (zh) * 2018-08-28 2019-08-23 山东理工职业学院 Ret抑制剂及其制备方法、组合物和用途
CA3111984A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Array Biopharma Inc. Fused heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
WO2020083311A1 (zh) * 2018-10-24 2020-04-30 南京明德新药研发有限公司 作为ret抑制剂的吡嗪衍生物
CN109678724A (zh) * 2018-12-18 2019-04-26 常州大学 一种2-甲基-1-取代苯基-2-丙胺类化合物的新合成方法
CN110950898B (zh) * 2019-12-12 2022-11-11 江苏华益科技有限公司 一种含氮的氘代甲基化合物的合成方法
CN111187257B (zh) * 2020-02-17 2021-03-16 山东理工职业学院 Ret受体酪氨酸激酶抑制剂
TWI786742B (zh) * 2020-07-23 2022-12-11 大陸商深圳晶泰科技有限公司 吡啶酮類化合物及其製備方法和應用
CA3197220A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 David Craig Mcgowan 2-pyridones as thyroid hormone receptor modulators
CN114539065B (zh) * 2020-11-25 2023-07-25 帕潘纳(北京)科技有限公司 制备4-硝基-2-三氟甲基苯乙酮的方法
WO2022256284A1 (en) 2021-06-02 2022-12-08 Fmc Corporation Fused pyridines for controlling invertebrate pests
CN113896650A (zh) * 2021-10-27 2022-01-07 成都科圣原医药科技有限公司 一种辛波莫德中间体的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004024694A1 (ja) * 2002-09-10 2004-03-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ４-置換アリール-５-ヒドロキシイソキノリノン誘導体
CN100360507C (zh) * 1997-12-22 2008-01-09 拜尔有限公司 用取代杂环脲抑制raf激酶
US20120046290A1 (en) * 1997-12-22 2012-02-23 Jacques Dumas Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070244120A1 (en) 2000-08-18 2007-10-18 Jacques Dumas Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
EP1041982B1 (en) 1997-12-22 2011-10-19 Bayer HealthCare LLC INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
AP2002002442A0 (en) 1999-08-12 2002-03-31 Pharmacia Italia Spa 3(5)-Amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their preparation and their use as antitumor agents.
WO2002048114A1 (en) 2000-11-27 2002-06-20 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
DE10201764A1 (de) 2002-01-18 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Substituierte 4-Aminopyridin-Derivate
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
WO2005018624A2 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating copd and pulmonary hypertension
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2007109120A2 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Ambit Biosciences Corporation Imidazolothiazole compounds for the treatment of disease
PT2041071E (pt) 2006-06-29 2014-09-23 Kinex Pharmaceuticals Llc Composições de biarilo e processos para a regulação de uma cascata de cinases
KR20090064602A (ko) 2006-10-16 2009-06-19 노파르티스 아게 단백질 키나제 억제제로서 유용한 페닐아세트아미드
EP3048099A3 (en) 2006-11-15 2016-09-21 YM BioSciences Australia Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
CN102470127A (zh) 2009-08-19 2012-05-23 埃姆比特生物科学公司 联芳基化合物和其使用方法
US9073895B2 (en) 2010-12-16 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
MA38394B1 (fr) 2013-03-15 2018-04-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dérivés pyridine utilisés comme inhibiteurs de la kinase réarrangée au cours de la transfection (ret)
TW201524958A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd 用作轉染期間重排抑制劑之新穎化合物
UA122213C2 (uk) * 2014-09-10 2020-10-12 Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті Девелопмент Лімітед Сполуки як інгібітори кінази, реаранжованої під час трансфекції (ret)
MX2017003118A (es) * 2014-09-10 2018-05-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfección (ret).

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100360507C (zh) * 1997-12-22 2008-01-09 拜尔有限公司 用取代杂环脲抑制raf激酶
US20120046290A1 (en) * 1997-12-22 2012-02-23 Jacques Dumas Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
WO2004024694A1 (ja) * 2002-09-10 2004-03-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ４-置換アリール-５-ヒドロキシイソキノリノン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JP6538153B2 (ja) 2019-07-03
UA123084C2 (uk) 2021-02-17
US20180099976A1 (en) 2018-04-12
DOP2017000067A (es) 2017-04-16
CN107250110B (zh) 2020-04-24
BR112017004897A2 (pt) 2017-12-12
US9879021B2 (en) 2018-01-30
CL2017000589A1 (es) 2017-10-06
ES2819871T3 (es) 2021-04-19
CR20170094A (es) 2017-05-08
PH12017500454A1 (en) 2017-07-31
EP3191449A4 (en) 2018-04-25
MY187169A (en) 2021-09-07
US10294236B2 (en) 2019-05-21
AU2015316438B2 (en) 2018-05-24
AU2015316438A1 (en) 2017-03-30
CO2017002378A2 (es) 2017-06-30
CN107250110A (zh) 2017-10-13
DK3191449T3 (da) 2020-08-03
EA201790547A1 (ru) 2017-07-31
KR20170046180A (ko) 2017-04-28
EP3191449B1 (en) 2020-07-01
MX2017003118A (es) 2018-05-07
EP3191449A1 (en) 2017-07-19
US20170298074A1 (en) 2017-10-19
SG11201701695UA (en) 2017-04-27
WO2016037578A1 (en) 2016-03-17
IL250923B (en) 2021-04-29
JP2017526711A (ja) 2017-09-14
PE20170677A1 (es) 2017-05-13
CA2960730A1 (en) 2016-03-17
IL250923A0 (en) 2017-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10294236B2 (en) Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
US9789100B2 (en) Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
US9035063B2 (en) Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors
JP6728447B2 (ja) Ｒｅｔ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）キナーゼ阻害剤としてのピリジン誘導体
ES2973868T3 (es) Compuestos de benceno sustituidos con arilo o heteroarilo
JP6934261B2 (ja) Ｎ−（アザアリール）シクロラクタム−１−カルボキサミド誘導体、その製造方法および応用
KR20150130464A (ko) 형질감염 중 재배열 (ret) 키나제 억제제로서의 피리딘 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU