CN109462980B - 用于治疗血液恶性肿瘤的lsd1抑制剂的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与另外的活性药物成分(I)的组合，包含它们的药物组合物及其作为药物、特别是在治疗血液恶性肿瘤中的用途。

Description

用于治疗血液恶性肿瘤的LSD1抑制剂的组合
发明领域
本发明涉及LSD1抑制剂、特别是ORY-1001与另外的抗癌药的组合。该组合特别地用于治疗血液恶性肿瘤。
发明背景
与正常组织相比，受侵害组织中的异常基因表达是许多人类疾病(包括癌症)的共同特征。基因表达模式在细胞中被控制在多个水平。基因表达的控制可以通过DNA的修饰发生：DNA启动子甲基化与基因表达的抑制相关。几种DNA甲基化的抑制剂被批准用于临床应用，包括重磅炸弹 VidazaTM。另一类修饰涉及形成DNA通常与真核细胞中的(盘绕)相关联的蛋白质支架的组蛋白。组蛋白在组织DNA中起至关重要的作用，组蛋白周围DNA的调节卷绕和解卷是控制基因表达的关键-卷曲的DNA典型地不能用于基因转录。已经发现了许多组蛋白修饰，包括组蛋白乙酰化，组蛋白赖氨酸甲基化，组蛋白精氨酸甲基化，组蛋白泛素化和组蛋白苏素化，其中许多修饰通过细胞转录机制改变对相关DNA的可及性。这些组蛋白标记用于募集参与转录和抑制的各种蛋白质复合物。越来越多的研究正在绘制一个错综复杂的图片，其描绘了组蛋白标记的各种组合如何以细胞类型特异性方式控制基因表达，并且创造了一个新术语来捕捉这一概念：组蛋白代码。
典型的组蛋白标记是组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰转移酶和组蛋白脱乙酰酶是涉及调节该组蛋白标记的催化机器，尽管通常这些酶是多蛋白复合物的一部分，其含有参与读取和修饰组蛋白标记的其他蛋白质。这些蛋白质复合物的组分通常是细胞类型特异性的，并且通常包含转录调节因子，阻遏物，共抑制因子，与基因表达调节相关的受体(例如，雌激素或雄激素受体)。组蛋白去乙酰化酶抑制剂改变染色质的组蛋白乙酰化谱。因此，已显示组蛋白脱乙酰酶抑制剂如伏林司他(SAHA)，曲古菌素A(TSA)与许多其他物质在各种体外和体内动物模型中改变基因表达。临床上，组蛋白去乙酰化酶抑制剂已在癌症环境中表现出活性并且正在研究肿瘤适应症以及神经系统病症和其他疾病。
涉及调节基因表达的另一种修饰是组蛋白甲基化，包括赖氨酸和精氨酸甲基化。最近已显示组蛋白赖氨酸的甲基化状态在动态调节基因表达中是重要的。
一组称为组蛋白赖氨酸甲基转移酶和组蛋白赖氨酸脱甲基酶的酶参与组蛋白赖氨酸修饰。最近发现1一种称为赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1) 的特定人组蛋白赖氨酸脱甲基酶参与这种关键的组蛋白修饰。LSD1与多胺氧化酶和单胺氧化酶具有相当程度的结构相似性与氨基酸同一性/同源性，所有这些酶(即MAO-A、MAO-B和LSD1)是黄素依赖性胺氧化酶，其催化氮-氢键和/或氮碳键的氧化。LSD1已被公认为开发治疗癌症、神经系统疾病和其他病症的新药的有意义的靶标。
已知含环丙胺的化合物抑制许多医学上重要的靶标，包括胺氧化酶如单胺氧化酶A(MAO-A或MAOA)，单胺氧化酶B(MAO-B或MAOB)和赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)。已知反苯环丙胺(也称作2-苯基环丙胺)是
Figure BDA0001864766310000021
的活性成分和环丙胺的最佳实例之一，其抑制所有这些酶。由于 MAO-A抑制可能引起不希望的副作用，因此需要鉴定表现出有效的LSD1 抑制活性同时没有或具有基本上降低的MAO-A抑制活性的环丙胺衍生物。
鉴于缺乏对例如癌症这样的病症的足够治疗，迫切需要疾病调节药物和通过抑制新靶标起作用的药物。因此需要可用于治疗过度增殖性障碍，特别是血液恶性肿瘤的改进方法和组合物。
国际专利申请WO 2013/0573222公开了许多LSD1抑制剂，包括式(I) 的化合物：
Figure BDA0001864766310000031
也称作ORY-1001或(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环已烷-1，4-二胺。
发明概述
本发明至少部分基于如下发现：可以通过施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与某些另外特定的活性剂的组合实现在抑制癌细胞生长中的累加或协同作用。所述组合和方法可以用于治疗过度增殖性障碍，特别是血液恶性肿瘤。
本发明涉及LSD1抑制剂、特别是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
Figure BDA0001864766310000032
与一种或多种治疗剂的组合，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷磷酸类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3抑制剂、BCL2 抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。
因此，本发明提供了一种组合，其包含式(I)的化合物：
Figure BDA0001864766310000033
或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3 抑制剂、BCL2抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明涉及一种组合，其包含式(I)的化合物：
Figure BDA0001864766310000041
或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3 抑制剂、BCL2抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐，该组合用于治疗过度增殖性障碍，特别是血液恶性肿瘤，包括骨髓血液恶性肿瘤和淋巴样血液恶性肿瘤，例如如下文更详细描述的。
在另一个方面，本发明涉及对需要的患者治疗过度增殖性障碍、特别是血液恶性肿瘤的方法，包含对该患者施用治疗有效量的式(I)的化合物：
Figure BDA0001864766310000042
或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT抑制剂、BET 抑制剂、蒽环类药物、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
在另一个方面，本发明涉及对需要的患者治疗过度增殖性障碍、特别是血液恶性肿瘤的方法，包含对该患者施用治疗有效量的组合，其包含式 (I)的化合物：
Figure BDA0001864766310000051
或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3 抑制剂、BCL2抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物、三氧化二砷、羟基脲及其药学可接受的盐。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
在另一个方面，本发明涉及对需要的患者治疗过度增殖性障碍、特别是血液恶性肿瘤的方法，包含对该患者施用药物组合物，其包含式(I)的化合物：
Figure BDA0001864766310000052
或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3 抑制剂、BCL2抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物：
Figure BDA0001864766310000053
或其药学上可接受的盐与与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT抑制剂、 BET抑制剂、蒽环类药物、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂。
附图简述
图1：实施例1和2中使用的9x9矩阵测定法的板结构化。
图2：实施例1.2.2.1中所述方法后对combo ORY-1001/ATRA在 MV(4；11)(图2A)和MOLM-13细胞(图2B)中计算的组合指数。
图3：实施例1.2.3.1中所述方法后对combo ORY-1001/ARA-C在 MV(4；11)(图3A)、OCI-AML3(图3B)和MOLM-13细胞(图3C) 中计算的组合指数。
图4：实施例1.2.4.1中所述方法后对combo ORY-1001/EPZ5676在 MV(4；11)(图4A)和MOLM-13细胞(图4B)中计算的组合指数。
图5：实施例1.2.6.1中所述方法后对combo ORY-1001/SAHA在 MV(4；11)(图5A)和MOLM-13细胞(图5B)中计算的组合指数。
图6：实施例1.2.7.1中所述方法后对combo ORY1001/Rocilinostat在 MV(4；11)(图6A)、OCI-AML3(图6B)和MOLM-13细胞(图6C) 中计算的组合指数。
图7：实施例1.2.9.1中所述方法后对combo ORY-1001/阿扎胞苷在 MV(4；11)(图7A)和MOLM-13细胞(图7B)中计算的组合指数。
图8：实施例1.2.10.1中所述方法后对combo ORY-1001/地西他滨在 MV(4；11)(图8A)和MOLM-13细胞(图8B)中计算的组合指数。
图9：实施例1.2.11.1中所述方法后对combo ORY-1001/奎扎替尼在 MV(4；11)(图9A)和MOLM-13细胞(图9B)中计算的组合指数。
图10：实施例1.2.12.1中所述方法后对combo ORY1001/ABT737在 MV(4；11)(图10A)和MOLM-13细胞(图10B)中计算的组合指数。
图11：实施例1.2.13.1中所述方法后对combo ORY1001/Nutlin3A在 MOLM-13细胞中计算的组合指数。
图12：实施例1.2.14中所述方法后对combo ORY1001/达沙替尼在 MV(4；11)细胞中计算的组合指数。
图13：实施例1.2.15.1中所述方法后对combo ORY1001/JQ1在 MV(4；11)细胞中计算的组合指数。
图14：实施例1.2.16中所述方法后用羟基脲(HU)与ORY-1001的组合处理MV(4；11)细胞后的剂量响应曲线。
图15：实施例1.2.17中所述方法后用As2O3(砷)与ORY-1001的组合处理MV(4；11)细胞后的剂量响应曲线。
图16：实施例2.2.2中所述方法后对combo ORY-1001/ARA-C在 MOLT-4细胞中计算的组合指数。
图17：实施例2.2.3中所述方法后对combo ORY-1001/SAHA在 MOLT-4细胞中计算的组合指数。
图18：实施例2.2.4中所述方法后对combo ORY1001/Rocilinostat在 MOLT-4细胞中计算的组合指数。
图19：实施例2.2.5中所述方法后对combo ORY-1001/恩替司他在 MOLT-4细胞中计算的组合指数。
图20：实施例2.2.6中所述方法后对combo ORY-1001/阿扎胞苷在 MOLT-4细胞中计算的组合指数。
图21：实施例2.2.7中所述方法后对combo ORY-1001/地西他滨在 MOLT-4细胞中计算的组合指数。
图22：实施例2.2.8中所述方法后对combo ORY1001/ABT737在 MOLT-4细胞中计算的组合指数。
发明详述
本发明基于如下发现：式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与如本文所述的其他治疗剂可以以组合方式应用治疗血液恶性肿瘤，其效果优于通过单独使用式(I)的化合物或单独使用所述另一种治疗剂治疗所获得的效果。
具体地，本发明提供了一种组合，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3抑制剂、BCL2 抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种组合，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂，脱甲基化剂、FLT3抑制剂、 BCL2抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐，该组合用作治疗活性物质。
在另一个方面，本发明涉及一种组合，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3抑制剂、 BCL2抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物，三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐，该组合用于治疗血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
在另一个方面，本发明涉及对需要的患者治疗血液恶性肿瘤的方法，包含施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、 DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物，三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐.在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓样血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
在另一个方面，本发明涉及对需要的患者治疗血液恶性肿瘤的方法，包含对该患者施用治疗有效量的一种组合，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3抑制剂、 BCL2抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物，三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐.在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓样血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
在另一个方面，本发明提供了一种组合在治疗血液恶性肿瘤中的用途，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT 抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓样血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
在另一个方面，本发明提供了一种组合在制备用于治疗血液恶性肿瘤的药物中的用途，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L 抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂、MDM2 抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓样血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
在另一个方面，本发明涉及对需要的患者治疗血液恶性肿瘤的方法，包含对该患者施用药物组合物，该药物组合物包含式(D的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT 抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物，三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓样血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC 抑制剂、脱甲基化剂、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT 抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。
ORY-1001：
式(I)的化合物
Figure BDA0001864766310000101
[CAS注册号1431304-21-0]，也称作ORY-1001或(反式)-N1-((1R，2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1，4-二胺已经描述在国际专利申请WO 2013/0573222的实施例5中。其中还描述了其药学上可接受的盐，包括盐酸盐[CAS注册号1431303-72-8，二盐酸盐]。最具体的药学上可接受的盐是二盐酸盐。式 (I)的化合物作为选择性LSD1抑制剂起作用。
维甲酸类似物：
维A酸[CAS注册号302-79-4]，还已知并称作ATRA或全反式维甲酸已经描述在例如美国专利US 27097123或推荐的INN List 114中。维A酸导致未成熟的前髓细胞分化。ATRA是用于治疗急性白血病的最新护理标准。
Figure BDA0001864766310000102
文献中报道的具有抗癌、特别是抗白血病活性的ATRA衍生物也可以用于本发明的组合中。
核苷类似物：
核苷类似物是包含核酸类似物和糖的核苷并且用作抗一定范围障碍的治疗药，包括用于化疗中的一些。用于本发明组合的优选的核苷酸类似物是阿糖胞苷。
阿糖胞苷[CAS注册号147-94-4]，还已知并且称作ARA-C或阿糖胞苷已经描述在例如Chu M.Y.等人5或推荐的INN清单66中。阿糖胞苷快速地转化成胞嘧啶阿糖核苷三磷酸，其在细胞周期保持在DNA合成期间的S 期中破坏DNA。ARA-C是用于治疗急性白血病的最新护理标准之一，通常与蒽环类药物例如柔红霉素组合
Figure BDA0001864766310000111
可用于本发明组合的其他核苷类似物包括但不限于沙帕他滨、氯法拉滨、艾西拉滨、氟达拉滨、阿糖胞苷烷磷酯、吉西他滨、2-氯-2-脱氧腺苷(也称作2-CDA)、曲沙他滨、呋咯地辛和奈拉滨。
DOT1L抑制剂：
DOT1L是已报道涉及白血病、特别是AML和ALL的某些亚型的组蛋白甲基转移酶，并且DOT1L的抑制剂正在开发用于治疗白血病。任何已知的DOT1L抑制剂原则上可用于本发明的组合中。可以使用的DOT1L 抑制剂的实例包括但不限于pinometostat、EPZ-004777和SGC-0946。用于本发明组合的优选DOT1L抑制剂是Pinometostat。
Pinometostat[CAS注册号1380288-87-8]，还已知和称作EPZ-5676 已经描述在例如国际专利申请WO 20120753817或提出的INN清单1128中。 Pinometostat作为DOT1L抑制剂起作用。
Figure BDA0001864766310000112
EPZ-004777[CAS注册号1338466-77-5]，也称作7-[5-脱氧 -5-[[3-[[[[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基]丙基](1-甲基乙基)氨基]-β-D-呋喃核糖基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺已经描述在例如Daigle S.R.等人9中。EPZ-004777作为DOT1L抑制剂起作用。
Figure BDA0001864766310000121
SGC0496(CAS注册号1561178-17-3)是化合物 1-[3-[[[(2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基-5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基]甲基](异丙基)氨基]丙基]-3-[4-(2，2-二甲基乙基)苯基]脲已经描述在Yu等人10中。SGC0496具有如下化学结构：
Figure BDA0001864766310000122
HDAC抑制剂
组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂是一类干扰组蛋白脱乙酰基酶功能的化合物，其被批准或在临床开发中用于治疗几种类型的癌症。任何已知的HDAC抑制剂原则上可用于本发明的组合中。用于本发明组合的优选 HDAC抑制剂是贝林司他、帕比司他、伏林司他、Ricolinostat、恩替司他、莫西司他、阿贝司他、Resminostat、吉维司他或Quisinostat。
伏林司他[CAS注册号149647-78-9]，还已知并且称作SAHA或环庚烷异羟肟酸已经描述在例如国际专利申请WO 930714811或推荐的INN清单5612中。伏林司他作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂起作用。
Figure BDA0001864766310000131
Ricolinostat[CAS注册号1316214-52-4]，还已知并且称作Rocilinostat 和ACY-1215已经描述在例如国际专利申请WO 201109121313或推荐的 INN清单7114中。Ricolinostat作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂起作用。
Figure BDA0001864766310000132
恩替司他[CAS注册号209783-80-2]，也称作SNDX-275已经描述在例如日本专利申请JP 1015246215或推荐的INN清单6116中。恩替司他作为组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂起作用。
Figure BDA0001864766310000133
贝林司他(CAS注册号866323-14-0)，也称作(22E)-N-羟基-3-[3-(苯基氨磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺已经公开在WO 2009/04051717中。该化合物具有如下化学结构：
Figure BDA0001864766310000141
帕比司他(CAS注册号404950-80-7)，也称作(2E)-N-羟基-3-[4-({[2-(2- 甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}甲基)苯基]丙烯酰胺已经公开在WO 02/02257718中。该化合物具有如下化学结构：
Figure BDA0001864766310000142
脱甲基化剂
也称作去甲基化剂，这些是抑制DNA甲基化的药物，特别是通过阻断DNA甲基转移酶的活性(DNMT抑制剂)。目前，该类别的两个成员(地西他滨和阿扎胞苷)已获FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征，并且目前正在研究其用于多种肿瘤，包括AML19。可根据本发明使用的DNMT 抑制剂包括但不限于：
地西他滨[CAS注册号2353-33-5]，也称作5-氮杂-2’-脱氧胞苷已经描述在例如Wolfrom I.M.L.等人20或推荐的INN清单3021中。
Figure BDA0001864766310000143
阿扎胞苷[CAS注册号320-67-2]已经描述在例如德国专利DE 114094122或推荐的INN清单1923中。阿扎胞苷是用于治疗急性白血病的最新标准护理之一。
Figure BDA0001864766310000151
Guadecitabine，也称作SGI-110。该化合物是通过磷酸二酯键连接至鸟苷并且作为地西他滨前药起作用的地西他滨。在通过磷酸化代谢活化并且并入DNA后，guadecitabine抑制DNA甲基转移酶，由此导致基因组广泛和非特异性低甲基化并且诱导S-期时的细胞周期抑制。该活性剂抵抗胞苷脱氨酶，由此可以导致胞外和胞内地西他滨逐步释放，从而导致延长暴露于地西他滨。
Zebularine、5-氟-2’-脱氧胞苷、2’-脱氧-5，6-二氢-5，6-氮胞苷、肼苯哒嗪、普鲁卡因胺、肼苯哒嗪、EGCG和RG108是可以用于本发明组合中的另外的DNMT抑制剂。
FLT3抑制剂：
FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT3)是原癌基因。FTL3受体突变可以导致白血病发生，其实际上是AML最频繁的突变基因之一。研发FLT3抑制剂是为了治疗几种类型的癌症。任意已知的FLT3抑制剂原则上可以用于本发明的组合中。用于本发明组合中的优选的FLT3抑制剂包括奎扎替尼、索拉非尼、舒尼替尼和来妥替尼。
奎轧替尼[CAS注册号950769-58-1]已经描述在例如国际专利申请WO200710912024或推荐的INN清单9925中。
Figure BDA0001864766310000152
BCL2抑制剂：
Bcl2(B细胞淋巴瘤2)被视为重要的抗细胞凋亡蛋白并且被分类为癌基因。BCL2基因中的改变可以被鉴定为众多癌症的原因，且将Bcl2抑制剂研发为抗癌疗法。任意已知的Bcl2抑制剂可以用于本发明的组合中。优选的Bcl2抑制剂包括ABT-737、Navitoclax(akaABT-263)、维克特拉(aka ABT-199)和奥巴克拉。
ABT-737[CAS注册号852808-04-9]，也称作4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基] 甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3- 硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺已经描述在例如国际专利申请WO 200504959426中。
Figure BDA0001864766310000161
Navitoclax[CAS注册号923564-51-6]，也称作ABT-263或4-(4-{[2-(4- 氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-1-哌嗪基)-N-[(4-{[(2R)-4-(4-吗啉基)-1-(苯基硫烷基)-2-丁基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)-磺酰基]苯甲酰胺已经描述在例如US2007002713527中。
Figure BDA0001864766310000162
奥巴克拉[CAS注册号803712-67-6]，也称作2-(2-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吲哚已经描述在例如国际专利申请WO200410632828中。
Figure BDA0001864766310000171
维克特拉[CAS注册号1257044-40-8]，也称作ABT-199或4-[4-[[2-(4- 氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺已经描述在国际专利申请WO 201013858829中。
Figure BDA0001864766310000172
MDM2抑制剂：
小鼠双微体2同源物(MDM2)被视为癌症等中p53肿瘤阻抑物的重要负调节物。Mdm2抑制剂是抑制Mdm2与p53之间相互作用的化合物并且包括Nutlins等。特别优选的Mdm2抑制剂是Nutlin-3A。
Nutlin-3A[CAS注册号675576-98-4]，也称作4-[[(4S，5R)-4，5-双(4-氯苯基)-4，5-二氢-2-[4-甲氧基-2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1H-咪唑-1-基]羰基]-2- 哌嗪酮已经描述在例如美国专利申请US 2005028280330中。
Figure BDA0001864766310000181
c-KIT抑制剂：
c-KIT(也称作肥大/干细胞生长因子受体(SCGFR)或CD117)是在人体内为原癌基因的受体酪氨酸激酶蛋白。该基因的活化突变与许多癌症相关，包括急性髓性白血病。任意公开的cKIT抑制剂可以用于本发明的组合。适合的c-KIT抑制剂是达沙替尼或伊马替尼。
达沙替尼(CAS注册号302962-49-8)是化合物N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，其具有下式：
Figure BDA0001864766310000182
达沙替尼经批准用于具有慢性髓性白血病(CML)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的患者中的一线应用。
伊马替尼(CAS注册号152459-95-5)是化合物4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺，其具有下式：
Figure BDA0001864766310000191
伊马替尼是用于治疗多种癌症的酪氨酸激酶抑制剂，包括费城染色体阳性CML。
BET抑制剂：
BET抑制剂是一类目前临床试验中具有抗癌、免疫抑制和其它作用的药物。这些分子可逆地结合溴结构域和末端外基元(BET)蛋白BRD2、 BRD3、BRD4和BRDT的溴结构域并且防止BET蛋白和乙酰化组蛋白与转录因子之间的蛋白-蛋白相互作用。任何报道的BET抑制剂可以用于本发明的组合中。BET抑制剂的实例包括、但不限于：
JQ1(CAS注册号1268524-70-4)是(S)-2-(4-(4-氯苯.基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二吖庚因-6-基)乙酸叔丁酯并且公开在 WO201114365131中。
Figure BDA0001864766310000192
GSK1210151A(I-BET 151)(CAS注册号1300031-49-5)是7，3，5-二甲基 -4-异噁唑基-1，3-二氢-8-甲氧基-1-[1R-1-(2-吡啶基)乙基]-2H-咪唑并[4，5-c] 喹啉-2-酮并且公开在WO 201105484332中。
Figure BDA0001864766310000201
MS 436(CAS注册号1395084-25-9)是4-[(1E)-2-(2-氨基-4-羟基-5-甲基苯基)二氮烯基]-N-2-吡啶基-苯磺酰酰胺并且公开在WO 201211617033中。
Figure BDA0001864766310000202
I-BET 762(GSK525762)是：
Figure BDA0001864766310000203
OTX-015(CAS注册号202590-98-5)是(6S)-4-(4-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-2，3，9-三甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二吖庚因-6-乙酰胺并且公开在US 571227434中。
Figure BDA0001864766310000211
CPI-203(CAS注册号1446144-04-2)是(6S)-4-(4-氯苯基)-2，3，9-三甲基 -6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二吖庚因-6-乙酰胺并且公开在 WO201413458335中。
Figure BDA0001864766310000212
GSK1324726A(I-BET726)(CAS注册号1300031-52-0)是4-[(2S，4R)-1- 乙酰基-4-[(4-氯苯基)氨基]-1，2，3，4-四氢-2-甲基-6-喹啉基]-苯甲酸并且公开在WO 201105484336中。
Figure BDA0001864766310000213
可以用于与式(I)的化合物的组合的另外的BET抑制剂包括 ABBV-075、BAY1238097、CPI-0610和TEN-010。
蒽环类药物：
蒽环类药物(或蒽环类抗生素)是用于癌症化疗的来源于链霉菌属(Streptomyces)细菌Streptomyces peucetius var.caesius的一类药物。这些化合物用于治疗许多癌症，包括白血病。用于本发明组合中的蒽环类药物的实例包括多柔比星、伊达比星与柔红霉素。
蒽环类药物例如柔红霉素、多柔比星和伊达比星常用于特定类型的白血病(例如急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病)，其通常与其它化疗药例如阿糖胞苷组合。
Figure BDA0001864766310000221
三氧化二砷：
三氧化二砷是经US FDA批准用于治疗急性早幼粒细胞白血病的化疗剂，所述急性早幼粒细胞白血病对″一线″活性剂例如ATRA无应答。已经证实三氧化二砷诱导癌细胞发生细胞凋亡。作为细胞增殖抑制药在治疗急性髓性白血病的顽固性前髓细胞性(M3)亚型中起作用。三氧化二砷和全反式维甲酸(ATRA)的联合疗法已经由FDA批准用于治疗某些白血病。已经研发了可以通过口服施用的三氧化二砷液体形式。
羟基脲：
羟基脲(CAS注册号127-07-1)，也称作羟基尿素是用于骨髓组织增殖性障碍包括CML的抗肿瘤药。羟基尿素通过经清除酪氨酰自由基抑制核苷酸还原酶减少脱氧核糖核苷酸产生，因为它们牵涉减少NDP。
Figure BDA0001864766310000231
ATRA、ARA-C(任选地与蒽环类药物例如柔红霉素或伊达比星的组合)和阿扎胞苷是用于治疗急性白血病的最新护理标准。
在某些实施方案中，所述维甲酸类似物是维甲酸。
在某些实施方案中，所述核苷类似物是阿糖胞苷。
在某些实施方案中，所述DOT1L抑制剂选自pinometostat和 EPZ-004777。
在某些实施方案中，所述HDAC抑制剂选自伏林司他、ricolinostat 和恩替司他。
在某些实施方案中，所述DNMT抑制剂选自地西他滨和阿扎胞苷。
在某些实施方案中，所述FLT3抑制剂是奎扎替尼。
在某些实施方案中，所述BCL2抑制剂是ABT-737。
在某些实施方案中，所述MDM2抑制剂是Nutlin-3A。
在某些实施方案中，所述c-KIT抑制剂是达沙替尼。
在某些实施方案中，所述BET抑制剂是JQ-1。
在某些实施方案中，所述蒽环类药物是柔红霉素。
另一个实施方案涉及一种组合，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸、阿糖胞苷、沙帕他滨、氯法拉滨、艾西拉滨、氟达拉滨、阿糖胞苷烷磷酯、吉西他滨、2- 氯-2-脱氧腺苷(也称作2-CDA)、曲沙他滨、呋咯地辛、奈拉滨、pinometostat、 EPZ-004777、SGC-0946、贝林司他、帕比司他、伏林司他、Ricolinostat，恩替司他、莫西司他、阿贝司他、Resminostat、吉维司他、Quisinostat、地西他滨、阿扎胞苷、guadecitabine、奎扎替尼、索拉非尼、舒尼替尼、来妥替尼、ABT-737、Navitoclax、维克特拉、奥巴克拉、Nutlin-3A、达沙替尼、伊马替尼、JQ1、GSK1210151A、MS436、GSK525762、OTX-015、 CPI-203、GSK1324726A、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸、阿糖胞苷、pinometostat、EPZ-00477、伏林司他、Ricolinostat、恩替司他、地西他滨、阿扎胞苷、奎扎替尼、ABT-737、Nutlin-3A、达沙替尼、JQ1、柔红霉素、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述治疗剂选自维甲酸、阿糖胞苷、沙帕他滨、氯法拉滨、艾西拉滨、氟达拉滨、阿糖胞苷烷磷酯、吉西他滨、2-氯-2-脱氧腺苷(也称作2-CDA)、曲沙他滨、呋咯地辛、奈拉滨、pinometostat、EPZ-004777、SGC-0946、贝林司他、帕比司他、伏林司他、Ricolinostat，恩替司他、莫西司他、阿贝司他、Resminostat、吉维司他、Quisinostat、地西他滨、阿扎胞苷、 guadecitabine、奎扎替尼、索拉非尼、舒尼替尼、来妥替尼、ABT-737、 Navitoclax、维克特拉、奥巴克拉、Nutlin-3A、达沙替尼、伊马替尼、JQ1、 GSK1210151A、MS 436、GSK525762、OTX-015、CPI-203、GSK1324726A、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸、阿糖胞苷、 pinometostat、EPZ-00477、伏林司他、Ricolinostat、恩替司他、地西他滨、阿扎胞苷、奎扎替尼、ABT-737、Nutlin-3A、达沙替尼、JQ1、柔红霉素、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自维甲酸、阿糖胞苷、 pinometostat、EPZ-00477、伏林司他、Ricolinostat、恩替司他、地西他滨、阿扎胞苷、奎扎替尼、ABT-737、Nutlin-3A、达沙替尼、JQ1、柔红霉素、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。
另一个实施方案涉及一种组合，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸、阿糖胞苷、沙帕他滨、氯法拉滨、艾西拉滨、氟达拉滨、阿糖胞苷烷磷酯、吉西他滨、2- 氯-2-脱氧腺苷(也称作2-CDA)、曲沙他滨、呋咯地辛、奈拉滨、pinometostat、 EPZ-004777、SGC-0946、贝林司他、帕比司他、伏林司他、Ricolinostat，恩替司他、莫西司他、阿贝司他、Resminostat、吉维司他、Quisinostat、地西他滨、阿扎胞苷、guadecitabine、奎扎替尼、索拉非尼、舒尼替尼、来妥替尼、ABT-737、Navitoclax、维克特拉、奥巴克拉、Nutlin-3A、达沙替尼、伊马替尼、JQ1、GSK1210151A、MS436、GSK525762、OTX-015、 CPI-203、GSK1324726A、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐，该组合用作治疗活性物质。在一个具体的实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，其选自维甲酸、阿糖胞苷、pinometostat、EPZ-00477、伏林司他、Ricolinostat、恩替司他、地西他滨、阿扎胞苷、奎扎替尼、ABT-737、 Nutlin-3A、达沙替尼、JQ1、柔红霉素、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐，该组合用作治疗活性物质。
另一个实施方案涉及一种组合，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸、阿糖胞苷、沙帕他滨、氯法拉滨、艾西拉滨、氟达拉滨、阿糖胞苷烷磷酯、吉西他滨、2- 氯-2-脱氧腺苷(也称作2-CDA)、曲沙他滨、呋咯地辛、奈拉滨、pinometostat、 EPZ-004777、SGC-0946、贝林司他、帕比司他、伏林司他、Ricolinostat，恩替司他、莫西司他、阿贝司他、Resminostat、吉维司他、Quisinostat、地西他滨、阿扎胞苷、guadecitabine、奎扎替尼、索拉非尼、舒尼替尼、来妥替尼、ABT-737、Navitoclax、维克特拉、奥巴克拉、Nutlin-3A、达沙替尼、伊马替尼、JQ1、GSK1210151A、MS436、GSK525762、OTX-015、 CPI-203、GSK1324726A、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐，该组合用于治疗过度增殖性障碍。在一个具体的实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，其选自维甲酸、阿糖胞苷、pinometostat、EPZ-00477、伏林司他、Ricolinostat、恩替司他、地西他滨、阿扎胞苷、奎扎替尼、 ABT-737、Nutlin-3A、达沙替尼、JQ1、柔红霉素、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐，该组合用于治疗血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓样血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
另一个实施方案涉及对需要的患者治疗血液恶性肿瘤的方法，该方法包含对所述患者施用治疗有效量的组合，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸、阿糖胞苷、沙帕他滨、氯法拉滨、艾西拉滨、氟达拉滨、阿糖胞苷烷磷酯、吉西他滨、 2-氯-2-脱氧腺苷(也称作2-CDA)、曲沙他滨、呋咯地辛、奈拉滨、pinometostat、EPZ-004777、SGC-0946、贝林司他、帕比司他、伏林司他、 Ricolinostat，恩替司他、莫西司他、阿贝司他、Resminostat、吉维司他、 Quisinostat、地西他滨、阿扎胞苷、guadecitabine、奎扎替尼、索拉非尼、舒尼替尼、来妥替尼、ABT-737、Navitoclax、维克特拉、奥巴克拉、 Nutlin-3A、达沙替尼、伊马替尼、JQ1、GSK1210151A、MS 436、 GSK525762、OTX-015、CPI-203、GSK1324726A、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，该方法包含施用治疗有效量的组合，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，其选自维甲酸、阿糖胞苷、 pinometostat、EPZ-00477、伏林司他、Ricolinostat、恩替司他、地西他滨、阿扎胞苷、奎扎替尼、ABT-737、Nutlin-3A、达沙替尼、JQ1、柔红霉素、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓样血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
另一个实施方案涉及一种组合在治疗血液恶性肿瘤中的用途，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸、阿糖胞苷、沙帕他滨、氯法拉滨、艾西拉滨、氟达拉滨、阿糖胞苷烷磷酯、吉西他滨、2-氯-2-脱氧腺苷(也称作2-CDA)、曲沙他滨、呋咯地辛、奈拉滨、pinometostat、EPZ-004777、SGC-0946、贝林司他、帕比司他、伏林司他、Ricolinostat，恩替司他、莫西司他、阿贝司他、Resminostat、吉维司他、Quisinostat、地西他滨、阿扎胞苷、 guadecitabine、奎扎替尼、索拉非尼、舒尼替尼、来妥替尼、ABT-737、 Navitoclax、维克特拉、奥巴克拉、Nutlin-3A、达沙替尼、伊马替尼、JQ1、 GSK1210151A、MS 436、GSK525762、OTX-015、CPI-203、GSK1324726A、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，其选自维甲酸、阿糖胞苷、pinometostat、 EPZ-00477、伏林司他、Ricolinostat、恩替司他、地西他滨、阿扎胞苷、奎扎替尼、ABT-737、Nutlin-3A、达沙替尼、JQ1、柔红霉素、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐，该组合用于治疗血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓样血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
另一个实施方案涉及一种组合在制备用于治疗血液恶性肿瘤的药物中的用途，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸、阿糖胞苷、沙帕他滨、氯法拉滨、艾西拉滨、氟达拉滨、阿糖胞苷烷磷酯、吉西他滨、2-氯-2-脱氧腺苷(也称作 2-CDA)、曲沙他滨、呋咯地辛、奈拉滨、pinometostat、EPZ-004777、 SGC-0946、贝林司他、帕比司他、伏林司他、Ricolinostat，恩替司他、莫西司他、阿贝司他、Resminostat、吉维司他、Quisinostat、地西他滨、阿扎胞苷、guadecitabine、奎扎替尼、索拉非尼、舒尼替尼、来妥替尼、 ABT-737、Navitoclax、维克特拉、奥巴克拉、Nutlin-3A、达沙替尼、伊马替尼、JQ1、GSK1210151A、MS 436、GSK525762、OTX-015、CPI-203、GSK1324726A、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。在一个具体的实施方案中，本发明涉及一种组合，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，其选自维甲酸、阿糖胞苷、pinometostat、EPZ-00477、伏林司他、Ricolinostat、恩替司他、地西他滨、阿扎胞苷、奎扎替尼、ABT-737、Nutlin-3A、达沙替尼、JQ1、柔红霉素、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐，该组合用于制备用于治疗血液恶性肿瘤病症的药物。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓样血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
另一个实施方案涉及如本文所述的组合和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
另一个实施方案涉及如本文所述的组合，其用作治疗活性物质。
另一个实施方案涉及如本文所述的用于治疗血液恶性肿瘤的组合。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓样血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
另一个实施方案涉及治疗血液恶性肿瘤的方法，该方法包含对人或动物施用治疗有效量的如本文所述的组合。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓样血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
另一个实施方案涉及如本文所述的组合在治疗血液恶性肿瘤中的用途。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓样血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
另一个实施方案涉及如本文所述的组合在制备用于治疗血液恶性肿瘤的药物中的用途。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓样血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤涉及LSD1或通过LSD1抑制剂调节。
在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是骨髓样血液恶性肿瘤。
在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是急性髓性白血病(AML)。
在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
在某些实施方案中，所述血液恶性肿瘤是急性淋巴样白血病(ALL)。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与维甲酸类似物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与核苷类似物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与DOT1L抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与HDAC抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与DNMT抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与FLT3抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与BCL2抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与MDM2抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与c-KIT抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与BET抑制剂或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与蒽环类药物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与三氧化二砷。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与羟基脲。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与维甲酸或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与阿糖胞苷或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与pinometostat或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与EPZ-004777或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与伏林司他或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与ricolinostat或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与恩替司他或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与地西他滨或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与阿扎胞苷或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与奎扎替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与ABT-737或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与Nutlin-3A或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与达沙替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与伊马替尼或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与JQ1或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与柔红霉素或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与伊达比星或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、阿糖胞苷和蒽环类药物优选自柔红霉素、伊达比星及其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，如上文所述的式(I)的化合物的药学上可接受的盐是二盐酸盐。
在本文所述的本发明方法中，所述患者是人或动物，优选人。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但下文描述了适合的方法和材料。
本文涉及的全部出版物、专利申请和其它参考文献作为引用整体并入本文作为参考。
本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法，另有指示的除外。
除非另有说明，否则本文结构中出现在碳、氧、硫或氮原子上的任何开放化合价都表明存在氢。
术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可能、但不一定发生，其中该描述包括其中所述事件或情况发生的例子和其中它不发生的例子。
术语“药学上可接受的盐”表示非生物学上的否则就是不期望的盐。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“药学上可接受的酸加成的盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些药学上可接受的盐，所述的无机酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸；所述的有机酸选自脂族、脂环族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨酸苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药学上可接受的碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药学上可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲与叔胺的盐，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶与聚胺树脂。
本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker37；和Eliel，E. 和Wilen，S.38。在描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。连接到所考虑的手性中心的取代基根据 Cahn，Ingold和Prelog的序列规则39排序。前缀D和L或(+)和(-)用于表示化合物旋转平面偏振光的符号，(-)或L表示该化合物是左旋的。前缀(+) 或D表示该化合物是右旋的。
术语“药物组合物”和“药物制剂”(或“制剂”)可互换使用，并且表示混合物或溶液，其包含治疗有效量的活性药物成分以及药学上可接受的赋形剂，以施用于有需要的哺乳动物，例如人。
术语“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物的材料的属性，所述药物组合物通常是安全的、无毒的，既不是生物学上也不是其他方面不合乎需要的，并且对于兽医以及人类药物用途是可接受的。
术语“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的载体”和“治疗惰性赋形剂”可互换使用，并且表示药学组合物中的任何药学上可接受的成分，其不具有治疗活性并且对施用的受试者无毒性，例如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂，它们用于配制药品。
术语“抑制剂”表示与特定受体或酶竞争，减少或阻止特定配体与特定受体或酶结合和/或降低或阻止特定蛋白质例如受体或酶活性的化合物。
“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养动物(例如，牛、绵羊、猫、狗和马)，灵长类动物(例如，人类和非人类灵长类动物，例如猴子)，家兔和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，所述个人或受试者是人。
如本文所用的术语“动物”包含人类和非人类动物。在一个实施方案中，“非人动物”是哺乳动物，例如啮齿动物，例如大鼠或小鼠。在一个实施方案中，非人动物是小鼠。
术语“半数最大有效浓度”(EC50)表示在体内获得50％最大特定效应所需的特定化合物或分子的血浆浓度。
术语“治疗有效量”(或“有效量”)表示本发明化合物或分子的量，当施用于受试者时，其(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii))减弱、改善或消除特定疾病，病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病，病症或障碍的一种或多种症状的发作。治疗有效量将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医学的判断和其它因素而变化。
疾病状态的“治疗”一词包括抑制疾病状态，即阻止疾病状态的发展或其临床症状或缓解疾病状态，即引起疾病状态的暂时或永久性消退或其临床症状。术语“易位”或“染色体易位”表示由非同源染色体之间的部分重排引起的一种染色体异常。易位可以平衡(在没有遗传信息的额外或缺失的物质的均匀交换中)或不平衡(染色体材料的交换是不相等的，导致额外或缺失的基因)。由于有丝分裂中的错误，由于减数分裂中的错误或体细胞的细胞分裂，染色体易位可发生在配子发生中。前者导致后代所有细胞中的染色体异常，如易位携带者。另一方面，体细胞易位导致仅在受影响的细胞系中出现异常。
术语“重排”或“染色体重排”表示由天然染色体结构通过缺失、重复、倒位或易位的变化引起的一种染色体异常。重排是由两个不同位置的DNA 双螺旋断裂引起的，然后重新连接断裂的末端以产生新的染色体排列的基因，不同于染色体在它们被破坏之前的基因顺序。“复杂染色体重排”(CCR) 表示结构染色体重排，其中至少有三个断点，两个或更多染色体之间的遗传物质交换。
另一个实施方案提供包含如本文所述的式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂的组合的药物组合物或药物，以及使用式(I)的化合物制备这类组合、组合物和药物的方法。
以符合良好医学实践的方式配制、施药和施用组合物。在此背景下考虑的因素包括所治疗的特定障碍，所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、障碍的原因、药物的递送部位、施用方法、施用方案和医务人员知晓的其他因素。
式(I)的化合物和用于本文所述组合的其他治疗剂以及如本文所述的药物组合物可以通过任何适合的方式施用，包括口服、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内，并且如果需要局部治疗，为病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
式(I)的化合物和用于本文所述组合的其它治疗剂以及如本文所述的药物组合物可以任何便利施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这类组合物可包含药物制剂中常用的成分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂、抗氧化剂与其他试剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
典型的制剂通过混合式(I)的化合物或本文所述的治疗剂或如本文所述的所述组合和药学上可接受的赋形剂来制备。适合的赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且在例如Ansel H.C.等人40、Gennaro A.R.等人41与 Rowe R.C.42中详细描述。制剂还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的优雅呈现或有助于制备药物产品(即药物)。
式(I)的化合物和本文所述的其他治疗剂的给药物量可以在很宽的范围内变化，并且当然可以在每种特定情况下符合个体要求。
如本文所述，式(I)的化合物是高效的活性药物成分(HPAPI)。因此，预期的每日剂量极低，即低于每天10mg。因此，固体形式的药物负荷也将极低，即每100mg片剂少于10mgAPI。
通常，在口服施用的情况下，每人每天约0.01至10mg的式(I)的化合物的日剂量应当是适合的，尽管在必要时也可以超过上述上限。
所述组合的另外的化合物可以以对预期目的有效的量施用。任何上述共同施用的药物的适合剂量是目前使用的剂量，并且可以由于新鉴定的组合的联合作用(协同作用)而降低，例如以增加治疗指数或减轻毒性或其他副作用或后果。
用于式(I)的化合物的适合口服剂型的实例是片剂，其包含约0.01mg 至10mg如本文所述的式(I)的化合物并且与约90至30mg无水乳糖混合、约5至约40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)K30混合，与约1至10mg硬脂酸镁混合。首先将粉末成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可将所得组合物干燥、造粒、与硬脂酸镁混合，并使用常规设备压制成片剂形式。
如本文所述的组合可以作为同时或顺序方案施用。当顺序施用时，所述组合可以两次或多次施用来施用。联合施用包括使用单独的制剂和以任何顺序连续施用共同施用，其中优选存在两个(或所有)活性剂同时发挥其生物活性的时间段。本发明的组合还可以作为单一药物组合物施用，其包含式(I)的化合物和其他治疗剂。
在疗法的特定实施方案中，所述组合可与手术疗法和放射疗法组合。将选择所述组合的量和施用的相对时间以实现所需的组合治疗效果。
化合物可以通过适合于待治疗病症的任何途径施用。适合的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、吸入、皮内、鞘内、硬膜外和输注技术)、透皮、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。局部施用还可以包括使用透皮施用，例如透皮贴剂或离子电渗疗法装置。对于局部免疫抑制治疗，化合物可以通过病灶内施用来施用，包括在移植前灌注或以其他方式使移植物与抑制剂接触。
应当理解，优选的途径可以根据例如接受者的不同而变化。当化合物口服施用时，可以将其与药学上可接受的载体、助流剂或赋形剂一起配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当化合物通过肠胃外施用时，它可以与药学上可接受的肠胃外载体或稀释剂配制成单位剂量可注射形式，如下所述。
如本文所述的组合可用于治疗过度增殖性疾病或障碍，特别是血液恶性肿瘤。如本文所用，血液恶性肿瘤涉及髓细胞样血液恶性肿瘤和淋巴样血液恶性肿瘤。如本文所用，髓细胞样血液恶性肿瘤和淋巴样血液恶性肿瘤还包括恶变前髓细胞性或淋巴性血液病和非肿瘤性或非恶性骨髓增生性或淋巴组织增生性疾病。
特别地，本发明的组合可用于治疗或预防：
-髓细胞样血液恶性肿瘤，例如急性髓性白血病(AML)(例如红白血病，急性巨核细胞白血病，急性嗜酸细胞白血病，急性嗜碱性白血病，急性髓细胞白血病，急性成髓细胞白血病)；慢性粒细胞白血病；骨髓增生异常综合征；慢性粒单核细胞白血病；和骨髓增殖性疾病 (例如骨髓纤维化，急性双表型白血病，真性红细胞增多症，慢性嗜酸性粒细胞白血病/高嗜酸性粒细胞综合征，特发性血小板增多症和慢性嗜酸性粒细胞白血病/高嗜酸性粒细胞综合征)
-淋巴样血液系统恶性肿瘤，如急性淋巴细胞白血病(ALL)，T-细胞淋巴细胞白血病/淋巴瘤。
在优选的实施方案中，本发明的组合用于治疗髓细胞样血液恶性肿瘤。在某些实施方案中，所述本发明的组合用于治疗急性髓性白血病。在某些实施方案中，本发明的所述组合优先用于治疗髓细胞样或淋巴样血液恶性肿瘤，其中易位或重排涉及MLL，AF9，AF4，AF10，AML1，ETO， CALM；或NPM1或Notch1或LSD1超表达中的突变。
本发明的一个具体实施方案涉及治疗过度增殖性障碍，特别是血液恶性肿瘤的方法，该方法包含通过施用LSD1抑制剂致敏，然后对人或动物施用有效量的如本文所述的组合。
本发明的一个具体实施方案涉及治疗过度增殖性障碍，特别是血液恶性肿瘤的方法，该方法包含通过施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐进行致敏，然后对人或动物施用有效量的如本文所述的组合。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种制品或“药盒”，其含有可用于治疗上述疾病和障碍的组合物。
在一个实施方案中，所述制品包含容器和本文所述的组合。
本发明的一个实施方案提供了一种制品，其包含如本文所述组合，其用于治疗过度增殖性障碍，特别是血液恶性肿瘤。
该药盒还可包含在容器上或与容器相关的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用于指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其包含关于使用这些治疗产品的适应症，用法，剂量，给药，禁忌症和/或警告的信息。合适的容器包括例如瓶子，小瓶，注射器，泡罩包装等。容器可以由多种材料形成，例如玻璃或塑料。容器可以容纳组合物或其制剂，其对于治疗病症是有效的并且可以具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。标签或包装说明书表明该组合物用于治疗选择的病症，例如过度增殖性障碍，特别是血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示包含所述组合的组合物可用于治疗由异常细胞生长引起的障碍。标签或包装说明书还可指示该组合物可用于治疗其他障碍。或者或另外，制品还可包含第二容器，其包含药学上可接受的缓冲液，例如抑菌性注射用水(BWFI)，磷酸盐缓冲盐水，林格液和葡萄糖溶液。它还可以包括从商业和使用者观点来看期望的其他材料，包括其他缓冲剂，稀释剂，过滤器，针头和注射器。
所述药盒还可以包含用于施用所述组合的说明书，且如果存在，还可以包含第二种药物制剂。例如，如果该药盒包含第一种组合物，其包含式 (I)的化合物或其药学上可接受的盐，和第二种药物组合物，其包含一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂、MDM2 抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物，三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐，则该药盒还可以包含用于对由此需要的患者同时、依次或单独施用第一种和第二种药物组合物的说明书。
在另一个实施方案中，所述药盒适合于递送组合的固体口服形式，例如片剂或胶囊。这类药盒优选包括许多单位剂量。此类药盒可包括具有按其预期用途的顺序定向的剂量的卡片。这种药盒的实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并且广泛用于包装药物单位剂型。如果需要，可以提供记忆辅助装置，例如，其形式为数字、字母或其他标记，或者具有日历插入物，其指定可以施用剂量的治疗方案中的日期。
根据一个实施方案，药盒可以包含：(a)其中包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的第一容器；(b)具有一种治疗剂的第二容器，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基.化剂、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐；和(c)其中包含第三种药物组合物的第三容器，其中所述第三种药物制剂包含具有抗增殖活性的另一种化合物，其选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3抑制剂、BCL2 抑制剂、MDM2抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。或者或另外，所述药盒可以包含另一个容器，其包含药学上可接受的缓冲液，例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸缓冲盐水、林格液和葡萄糖溶液。可以进一步包括从商业和使用者观点来看期望的材料，包括缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。
如果所述药盒包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂的组合物，所述治疗剂选自维甲酸类似物、核苷类似物、DOT1L 抑制剂、HDAC抑制剂、脱甲基化剂、FLT3抑制剂、BCL2抑制剂、MDM2 抑制剂、c-KIT抑制剂、BET抑制剂、蒽环类药物，三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐，则该药盒可以包含所述用于容纳单独组合物的容器，例如分开的瓶子或分开的箔袋，然而，单独的组合物也可以包含在单个未分开的容器中。典型地，该药盒包含用于施用单独成分的说明书。当单独的成分优选以不同的剂型(例如，口服和肠胃外)施用、以不同的剂量间隔施用或当开据处方的临床医师需要期望递增组合的各个成分时，该药盒形式是特别有利的。
实施例
提供下列实施例是为了示例本发明。不应将它们视为限制本发明，而仅作为本发明的代表。
实施例1：用于测定在急性髓性白血病细胞系中ORY-1001与其他治疗剂之间的协同作用的矩阵测定法
本实施例的目的在于测定ORY-1001与其他治疗剂之间存在的协同作用。表1总结了在所述组合疗法和使用的细胞系中测试的化合物。
化合物 类别 细胞系
ATRA RA类似物 MV(4；11)，MOLM-13
ARAC 核苷酸类似物 MV(4；11)，MOLM-13，
EPZ5676 DOT1L抑制剂 MV(4；11)，MOLM-13
SAHA HDAC抑制剂 MV(4；11)，MOLM-13
Rocilinostat＊ HDAC抑制剂 MV(4；11)，MOLM-13，
阿扎胞苷 脱甲基化剂 MV(4；11)，MOLM-13
地西他滨 脱甲基化剂 MV(4；11)，MOLM-13
奎扎替尼 FLT3抑制剂 MV(4；11)，MOLM-13
ABT737 BCL2抑制剂 MV(4；11)，MOLM-13
Nutlin3A MDM2抑制剂 MOLM-13
表1：与ORY-1001的组合中测试的化合物清单。＊也称作Ricolinostat 和ACY-1215。
1.1实验设计
1.1.1细胞系和培养条件
将AML细胞系在37℃在具有受控5％CO2气氛的加湿的温育箱中维持在RPMI 10％FBS培养基中。按照来自ATCC的推荐进行细胞冷冻和融化。所用的细胞系遗传特性在表2中得到。
Figure BDA0001864766310000391
Figure BDA0001864766310000401
表2：本文件中报告的AML细胞系的遗传表征。
1.1.2活力测定(96小时)
将细胞以最佳密度接种(以保证处理期间的线性生长)，如先前所确定的(4000细胞/孔，除了在KASUMI-1细胞的情况下16000细胞/孔)在具有 50μL培养基的96-孔板中。每个实验条件保留3个孔；还分别添加仅培养基和媒介物处理的对照用于背景校正和标准化。接种后，向细胞中加入 50μL含有8个系列稀释液(1∶3)的ORY-1001(或任何其他组合处理候选物) 的培养基。然后将细胞在37℃下在受控的5％CO2气氛中温育96小时，然后使用Alamar
Figure BDA0001864766310000402
(ThermoFisher Scientific，Waltham，MA/USA)活力染色评估细胞活力。Alamar
Figure BDA0001864766310000403
是一种细胞活力指示剂，其利用活细胞的自然还原能力将刃天青转化为荧光分子试卤灵43。简言之，将阿尔玛蓝储备溶液在培养基中1∶20稀释，温育3小时后，使用TECAN Infinity 2000平板读数器(Tecan Group Ltd.，
Figure BDA0001864766310000405
CH；540-570nm激发波长，580-610nm发射波长)检测荧光。对于每种条件，平均荧光由3次技术重复计算；从仅培养基对照的荧光计算背景校正。使用GraphPad
Figure BDA0001864766310000404
版本5.01(GraphPad Software，Inc.，La Jolla，CA/USA)分析数据以计算最佳拟合曲线和EC50值。
1.1.3 9x9矩阵活力测定
按照下面图1中所示的方案，将每个矩阵测定分布在2个板上。
在具有50μL培养基的96孔板中以最佳密度(4000细胞/孔，如先前测定的)接种细胞；在板边缘的孔中留下100μL不含细胞的培养基，用于背景校正。将两种化合物中的每一种以25μL加入，得到最终体积为100μL 的培养基。如图1所示，矩阵设计为从左到右浓度增加的ORY-1001和从顶部到底部浓度增加的目标化合物(见表1)。板#1的第一行和最后一行已在板#2中重复(由图1中的红色箭头表示)，以确认两个板上的再现性。两种化合物的测试浓度均覆盖了通过81∶2稀释步骤获得的256倍范围，旨在使两种化合物的EC50水平和垂直居中于基质上(ORY-1001的EC50和其他化合物)对应于从右侧和底部的第5个孔，如图1)所示。在矩阵测定中测试的化合物的EC50值先前通过如1.1.2部分中详述的单一试剂测定获得。对于测试宽浓度范围的化合物(地西他滨，阿扎胞苷和Nutlin3A)，以1∶3 步骤进行连续稀释。
然后使用在1.1.2节中详细描述的阿拉玛蓝染色测定活力。
1.1.3.1 9x9矩阵活力测定(数据分析)
对于每个矩阵测定，然后根据如下公式对媒介物处理的对照(左上角＜0.4％DMSO)将数据进行校准，以获得相对存活率的百分比值：％相对存活率＝RFU处理的细胞/RFU媒介物对照x 100 然后使用GraphPad
Figure BDA0001864766310000411
版本5.01(GraphPad Software，Inc.，La Jolla，CA/USA)分析百分比存活率的值，以计算最佳拟合曲线和EC50值。
此时，使用如下公式计算受影响的分数(Fa)
Fa＝1-(％相对存活率/100)
用于如下条件：
·用连续稀释的ORY-1001作为单一活性剂处理的细胞(每个矩阵测定的第一和第二板的第一行的平均值)
·用连续稀释的所关注的化合物作为单一活性剂处理的细胞(在矩阵测定的第一列中)
·用ORY-1001处理的细胞和所关注的化合物，其固定比例相当于EC50之比(矩阵测定的对角线中相对存活率％的值；图 1中突出显示)
上述描述的Fa值然后在用Calcusyn分析之前在两个技术副本中取平均值。
Calcusyn软件(http：//www.biosoft.com/w/calcusyn.htm，Biosoft，Cambridge，UK)旨在确定两种化合物之间相互作用的性质(协同、累加或拮抗)，以中值效应原理和组合指数定理为基础44。为了产生信息性结果，将用Calcusyn处理的数据(用于单一活性剂和药物组合)需要符合这些理论模型。因此，删除可能与中值效应原理不匹配的异常值和数据点至关重要45。为了实现这一点，采用了以下策略进行数据过滤。在第一步中，数据分散减少了去除点，其特征在于：
1)Fa＜0.1
2)与在前的点相比在Fa＜0.03中增加(如果Fa＞0.9)
这些条件定义了剂量反应曲线的平台，其中细胞用极低或极高浓度的化合物(或组合)处理，导致存活率降低接近0％或100％(相当于 Fa值分别接近0或1)。需要注意的是，在剂量-响应曲线的这些区域中，阿尔玛蓝信号的变化极小，并且最可能是随机噪声的结果，并且几何没有生物学意义。
接下来，对于每个数据点，计算Log10(浓度)和Log10(Fa/(1-Fa))，并生成点图，其报告x轴上的前一值，y轴上的后一值。使用Excel，然后获得回归线(相当于中值效应方程)。
此时，对于每个数据点使用如下公式计算距离回归线的距离：
距离(ax+by+c＝0；X，Y)＝(aX+bY+c)/√(a2+b2)
使用Grubbs测试，基于它们与中值效应方程的距离来鉴定异常值。对于每个数据点，根据以下公式对距离的绝对值进行Grubbs测试(需要注意的是，Grubbs测试的变量可以互换地称为G或Z)：
G＝(Xn-X平均值)/s
其中Xn表示每个数据点距离回归线的距离的绝对值；X平均值表示所有Xn值的平均值，且s表示标准偏差。高于Gcrit的G值(如下所示对α＝0.2计算)鉴定与中值效应方程不拟合的异常值。这类数据点已经被除去以便使用Calcusyn成功地计算所述组合指数。
Figure BDA0001864766310000421
在可能时，将该测试重复一次以上以便除去多个异常值，直至：
1.不再鉴定有异常值或
2.R2＞0.95。为了确定数据质量，还使用Calcusyn软件计算R值(良好的数据以高于0.95的R值为特征46。
1.1.3.2 Calcusyn输出
在x轴上报告了分数效应(也称为受影响的分数，在文中称为Fa)，其表示受处理影响的细胞级分(在细胞毒性处理的情况下，分数效应相当于与媒介物对照相比的活力降低)，其中1等于100％)。在y轴上报道了所述组合指数，其可以是协同的(CI＜1)，累加的(CI＝1)或拮抗的 (CI＞1)。交叉代表实验数据点，中心线是CI曲线，上部和下部线定义高于和低于CI的1.96标准偏差(SD)的范围。
1.1.4组合治疗达沙替尼/ORY-1001和JQ1/ORY-1001
将细胞以2500个细胞/孔的密度接种在含有50μL培养基的96-孔板中；在板边缘的孔中留下100μL不含细胞的培养基，用于背景校正。将两种化合物中的每一种以25μL加入，得到最终体积为100μL的培养基。用连续1∶3稀释的ORY-1001和达沙替尼或JQ-1处理细胞。ORY-1001/达沙替尼与ORY-1001/JQ1之比分别为1∶1000和1∶200。
然后使用阿尔玛蓝染色测定活力，如1.1.2节中详细描述的。
1.1.4.1组合治疗达沙替尼/ORY-1001和JQ1/ORY-1001(数据分析)
如1.1.3.1节中所述进行数据分析。
1.1.4.2 Calcusyn输出
Calcusyn软件输出如1.1.3.2节中所述。
1.1.5组合治疗ORY-1001/羟基脲
将细胞以4000个细胞/孔的密度接种在含有50μL培养基的96-孔板中；在板边缘的孔中留下100μL不含细胞的培养基，用于背景校正。将两种化合物中的每一种以25μL加入，得到最终体积为100μL的培养基。在固定浓度的ORY-1001(5nM)或载体(0.05％)存在下，用1∶3 稀释的羟基脲处理细胞。
然后使用阿尔玛蓝染色测定存活率，详见1.1.2节。使用GraphPad
Figure BDA0001864766310000441
版本5.01(GraphPad Software，Inc.，La Jolla，CA/USA)分析数据以计算最佳拟合曲线和EC50值。
1.1.6组合治疗ORY-1001/As2O3
将细胞以2500个细胞/孔的密度接种在含有50μL培养基的96-孔板中；在板边缘的孔中留下100μL不含细胞的培养基，用于背景校正。将两种化合物中的每一种以25μL加入，得到最终体积为100μL的培养基。在固定浓度的ORY-1001(5nM)或载体(0.05％)存在下，用连续1∶ 3稀释的As2O3处理细胞。
然后使用阿尔玛蓝染色测定存活率，详见1.1.2节。使用GraphPad
Figure BDA0001864766310000442
版本5.01(GraphPad Software，Inc.，La Jolla，CA/USA)分析数据以计算最佳拟合曲线和EC50值。
1.2结果
1.2.1 ORY-1001单一活性剂
在确定THP-1、MV(4；11)、HL-60、OCI-AML3、KASUMI-1、 OCI-AML2和MOLM-13 AML细胞系的最佳生长条件后，与任一媒介物(DMSO0.05％)或如1.1.2部分所述ORY-1001的连续1∶3稀释液(范围从0.015至100nM)一起进行温育。除OCI-AML2外，在测试的AML细胞系中，ORY-1001诱导存活率降低大于20％(与媒介物对照相比)，其中EC50值在亚纳摩尔范围内。
1.2.2 ATRA单一活性剂
在确定THP-1、MV(4；11)、HL-60、OCI-AML3、KASUMI-1、 OCI-AML2和MOLM-13AML细胞系的最佳生长条件后，与任一媒介物(DMSO 0.05％)或如1.1.2部分所述ATRA的连续1∶3稀释液(范围从0.015至100nM)一起进行温育。在THP-1(EC50＝1.7nM)、 MV(4；11)(EC50＝2.8nM)、HL-60(EC50＝2.7nM)、OCI-AML2(EC50＝ 5.9nM)、OCI-AML3(EC50＝0.8nM)和MOLM-13细胞(EC50＝4.8nM) 中检测到诱导存活率降低大于20％(与媒介物对照相比)。
1.2.2.1组合ORY-1001/ATRA
如1.1.3节中所述，对MV(4；11)和MOLM-13细胞进行 ATRA(0.16-40nM)和ORY-1001(0.006-1.6nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如1.1.3.1中报告的。得到的结果如图2A和2B中所示。
在测试条件下，在Fa值高于0.5在MV(4；11)细胞中(n＝2)时和在 MOLM-13细胞(n＝2)中高于0.8时检测到ORY-1001与ATRA的协同作用(CI＜1)。
1.2.3 ARA-C单一活性剂
在确定THP-1、MV(4；11)、HL-60、OCI-AML3、KASUMI-1、 OCI-AML2和MOLM-13AML细胞系的最佳生长条件后，与任一媒介物(DMSO 0.05％)或如1.1.2部分所述ARA-C的连续1∶3稀释液(范围从0.015至100nM)一起进行温育。在THP-1(EC50＝251.7nM)、 MV(4；11)(EC50＝198nM)、HL-60(EC50＝43.5nM)、OCI-AML2 (EC50＝26.5nM)、OCI-AML3(EC50＝144.8nM)、KASUMI-1(EC50 ＝28.7nM)和MOLM-13细胞(EC50＝78.5nM)中检测到诱导存活率降低大于20％(与媒介物对照相比)。
1.2.3.1组合ORY-1001/ARA-C
如1.1.3部分所述，对MV(4-11)、OCI-AML3和MOLM-13细胞进行ARA-C(6.25-1600nM)和ORY-1001(0.006-1.6nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如1.1.3.1中报告的。得到的结果如图3A、 3B和3C中所示。
在测试条件下，对于Fa＞0.5(n＝1)，ORY-1001以协同作用方式增强MV(4；11)细胞对ARA-C的响应。在OCI-AML3和MOLM-13细胞中，分别在Fa＞0.7和Fa＞0.6(n＝2)时检测到ARA-C与ORY-1001 的细胞协同作用。
1.2.4 EPZ5676单一活性剂
在确定THP-1、MV(4；11)、HL-60、OCI-AML3、KASUMI-1、 OCI-AML2和MOLM-13AML细胞系的最佳生长条件后，与任一媒介物(DMSO 0.05％)或如1.1.2节所述EPZ5676的顺序1∶3稀释液(范围从1.5nM至10μM)一起进行温育。在MV(4；11)(EC50＝16nM)和 MOLM-13细胞(EC50＝44.7nM)中检测到存活率降低超过20％(与媒介物对照相比)。
1.2.4.1组合ORY-1001/EPZ5676
如1.1.3节中所述，对MV(4；11)和MOLM-13细胞进行 EPZ5676(1.25-320nM)和ORY-1001(0.006-1.6nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如1.1.3.1中报告的。得到的结果如图4A和4B 中所示。
在测试条件下，在Fa＞0.4在MV(4；11)细胞(n＝2)中和在Fa＞0.3 在MOLM-13细胞(n＝2)中检测到ORY-1001与EPZ56756的协同作用。
1.2.5EPZ004777单一活性剂
在确定THP-1、MV(4；11)、HL-60、OCI-AML3、KASUMI-1、 OCI-AML2和MOLM-13AML细胞系的最佳生长条件后，与任一媒介物(DMSO 0.05％)或如1.1.2节所述EPZ004777的顺序1∶3稀释液 (范围从2.5nM至16.7μM)一起进行温育。在MV(4；11)(EC50＝118nM) 和MOLM-13细胞(EC50＝108.3nM)中检测到存活率降低超过20％(与媒介物对照相比)。
1.2.6 SAHA单一活性剂
在确定THP-1、MV(4；11)、HL-60、OCI-AML3、KASUMI-1、 OCI-AML2和MOLM-13AML细胞系的最佳生长条件后，与任一媒介物(DMSO 0.05％)或如1.1.2节所述EPZ004777的顺序1∶3稀释液 (范围从1.5nM至10μM)一起进行温育。在THP-1、MV(4；11)、HL-60、 OCI-AML2、OCI-AML3、KASUMI-1和MOLM-13细胞(EC50在 100-1000nM范围)中检测到存活率降低超过20％(与媒介物对照相比)。
1.2.6.1组合ORY-1001/SAHA
如1.1.3节中所述，对MV(4；11)和MOLM-13细胞进行 SAHA(6.25-1600nM)和ORY-1001(0.006-1.6nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如1.1.3.1中报告的。得到的结果如图5A和5B 中所示。
在测试条件下，在MV(4；11)中在Fa值在0.3-0.8(n＝2)和在 MOLM-13细胞中在Fa＞0.4(n＝1)检测到ORY-1001与SAHA的协同相互作用。
1.2.7 Rocilinostat单一活性剂
在确定THP-1、MV(4；11)、HL-60、OCI-AML3、KASUMI-1、 OCI-AML2和MOLM-13 AML细胞系的最佳生长条件后，与任一媒介物(DMSO 0.05％)或如1.1.2节所述Rocilinostat的顺序1∶3稀释液 (范围从1.5nM至10μM)一起进行温育。在THP-1、MV(4；11)、HL-60、 OCI-AML2、OCI-AML3、KASUMI-1和MOLM-13细胞(EC50在 0.5-3μM范围)中检测到存活率降低超过20％(与媒介物对照相比)。
1.2.7.1组合ORY-1001/Rocilinostat
如1.1.3节中所述，对MV(4；11)、OCI-AML3和MOLM-13细胞进行Rocilinostat(15.6-4000nM)和ORY-1001(0.006-1.6nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如1.1.3.1中报告的。得到的结果如图 6A、6B和6C中所示。
在测试条件下，在MV(4；11)细胞(n＝2)中在Fa＞0.6和在 OCI-AML3细胞(n＝2)中在Fa＞0.4时与Roeilinostat产生协同相互作用。在MOLM-13细胞中，对于Fa＞0.8(n＝2)，检测到协同作用。
1.2.8恩替司他单一活性剂
在确定THP-1、MV(4；11)、HL-60、OCI-AML3、KASUMI-1、 OCI-AML2和MOLM-13AML细胞系的最佳生长条件后，与任一媒介物(DMSO 0.05％)或如1.1.2节所述恩替司他的顺序1∶3稀释液(范围从7.6nM至50μM)一起进行温育。在THP-1(EC50＝230nM)、 MV(4；11)(EC50＝98.5nM)、HL-60(EC50＝42nM)、OCI-AML2(EC50＝106.5nM)、OCI-AML3(EC50＝55.2nM)、KASUMI-1(EC50＝ 167.5nM)和MOLM-13细胞(EC50＝52nM)中检测到存活率降低超过 20％(与媒介物对照相比)。
1.2.9阿扎胞苷单一活性剂
在确定THP-1、MV(4；11)、HL-60、OCI-AML3、KASUMI-1、 OCI-AML2和MOLM-13AML细胞系的最佳生长条件后，与任一媒介物(DMSO 0.05％)或如1.1.2节所述阿扎胞苷的顺序1∶3稀释液(范围从15nM至100μM)一起进行温育。在THP-1(EC50＝2881.5nM)、 MV(4；11)(EC50＝1112nM)、HL-60(EC50＝1812nM)、OCI-AML2 (EC50＝1851.7nM)、OCI-AML3(EC50＝889.4nM)、KASUMI-1(EC50＝2281.7nM)和MOLM-13细胞(EC50＝322.8nM)中检测到存活率降低超过20％(与媒介物对照相比)。
1.2.9.1组合ORY-1001/阿扎胞苷
如1.1.3节中所述，对MV(4；11)和MOLM-13细胞进行阿扎胞苷 (9.5nM-62.3μM)和ORY-1001(0.001-8nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如1.1.3.1中报告的。得到的结果如图7A和7B中所示。
在测试条件下，在MV(4；11)和MOLM-13细胞中，在Fa＞0.3(n＝2) 时ORY-1001与阿扎胞苷产生协同作用。
1.2.10地西他滨单一活性剂
在确定THP-1、MV(4；11)、HL-60、OCI-AML3、KASUMI-1、 OCI-AML2和MOLM-13AML细胞系的最佳生长条件后，与任一媒介物(DMSO 0.05％)或如1.1.2节所述地西他滨的顺序1∶3稀释液(范围从1.5nM至10μM)一起进行温育。在THP-1(EC50＝95nM)、 MV(4；11)(EC50＝79.5nM)、HL-60(EC50＝42.1nM)、OCI-AML2(EC50＝36nM)、OCI-AML3(EC50＝100.5nM)、KASUMI-1(EC50＝24nM) 和MOLM-13细胞(EC50＝12.6nM)中检测到存活率降低超过20％(与媒介物对照相比)。
1.2.10.1组合ORY-1001/地西他滨
如1.1.3节中所述，对MV(4；11)和MOLM-13细胞进行地西他滨 (0.4-2430nM)和ORY-1001(0.004-24.3nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如1.1.3.1中报告的。得到的结果如图8A和8B中所示。
在测试条件下，在MV(4；11)和MOLM-13细胞中，对于Fa＞0.5 (n＝2)，检测到ORY-1001与地西他滨产生协同作用。
1.2.11奎扎替尼单一活性剂
在确定THP-1、MV(4；11)、HL-60、OCI-AML3、KASUMI-1、 OCI-AML2和MOLM-13AML细胞系的最佳生长条件后，与任一媒介物(DMSO 0.1％)或如1.1.2节所述奎扎替尼的顺序1∶3稀释液(范围从2.3nM至15μM)一起进行温育。由于敏感性增加，所以对于MV(4；11)(0.0015-10nM)和MOLM-13细胞(0.01-60nM)调整范围。在MV(4；11) (EC50＜1nM)、OCI-AML2(EC50＝830nM)和MOLM-13细胞(EC50＜ 1nM)中检测到存活率降低超过20％(与媒介物对照相比)。
1.2.11.1组合ORY-1001/奎扎替尼
如1.1.3节中所述，对MV(4；11)和MOLM-13细胞进行奎扎替尼 (0.031-8nM)和ORY-1001(0.006-1.6nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如1.1.3.1中报告的。得到的结果如图9A和9B中所示。
在测试条件下，在MV(4；11)和MOLM-13细胞中(两者均包含 FLT3-ITD突变)，在Fa＞0.2(n＝2)时，ORY-1001/奎扎替尼combo的组合指数低于1(协同相互作用)。
1.2.12 ABT737单一活性剂
在确定THP-1、MV(4；11)、HL-60、OCI-AML3、KASUMI-1、 OCI-AML2和MOLM-13 AML细胞系的最佳生长条件后，与任一媒介物(DMSO 0.05％)或如1.1.2节所述ABT737的顺序1∶3稀释液(范围从0.15nM至1μM)一起进行温育。在MV(4；11)(EC50＝6.3nM)、 HL-60(EC50＝113.4nM)、OCI-AML2(EC50＝14nM)、KASUMI-1 (EC50＝124nM)和MOLM-13细胞(EC50＝25nM)中检测到存活率降低超过20％(与媒介物对照相比)。
1.2.12.1组合ORY-1001/ABT737
如1.1.3节中所述，对MV(4；11)和MOLM-13细胞进行ABT373 (0.3-80nM)和ORY-1001(0.006-1.6nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如1.1.3.1中报告的。得到的结果如图10A和10B中所示。
在测试条件下，分别在Fa＞0.7和Fa＞0.9在MV(4；11)(n＝2)和 MOLM-13细胞(n＝1)中检测到ORY-1001与ABT737的协同作用。
1.2.13 Nutlin3A单一活性剂
在确定THP-1、MV(4；11)、HL-60、OCI-AML3、KASUMI-1、 OCI-AML2和MOLM-13AML细胞系的最佳生长条件后，与任一媒介物(DMSO 0.2％)或如1.1.2节所述Nutlin3A的顺序1∶3稀释液(范围从0.6nM至4μM)一起进行温育。在THP-1(EC50＝323.7nM)、 OCI-AML2(EC50＝446.5nM)、OCI-AML3(EC50＝659nM)和 MOLM-13细胞(EC50＝127.7nM)中检测到存活率降低超过20％(与媒介物对照相比)。
1.2.13.1组合ORY-1001/Nutlin3A
如1.1.3下中所述，对MOLM-13细胞进行Nutlin3A(1.1-7290nM) 和ORY-1001(0.001-8.1nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如1.1.3.1中报告的。得到的结果如图11中所示。
在测试条件下，在MOLM-13细胞中，对于Fa值高于0.8(n＝2)， ORY-1001与Nutlin3A展示出协同相互作用。
1.2.14组合ORY-1001/达沙替尼
如1.1.4节中所述对MV(4；11)细胞使用达沙替尼(6nM-40μM)与 ORY-1001(0.006-40nM)的组合进行处理。组合指数的数据分析和计算如1.1.4.1中报告的。得到的结果如图12中所示。
在测试条件下，在MOLM-13细胞中，对于Fa值0.4-0.9(n＝1)， ORY-1001与达沙替尼展示出协同相互作用。
1.2.15组合ORY-1001/JQ1
如1.1.4节中所述对MV(4；11)细胞使用JQ1(0.9nM-6000nM)和ORY-1001(0.004-30nM)的组合进行处理。组合指数的数据分析和计算如1.1.4.1中报告的。得到的结果如图13中所示。
在测试条件下，在MV(4；11)细胞中，对于Fa值0.6-0.9(n＝3)， ORY-1001与JQ1展示出协同相互作用。
1.2.16组合ORY-1001/羟基脲
如1.1.5节中所述，在ORY-1001(5nM)或媒介物(DMSO 0.05％) 存在下在MV(4；11)细胞中使用顺序稀释的羟基脲(0.076-500nM)进行处理。得到的结果如图14中所示。
在测试条件下，ORY-1001强化MV(4；11)细胞对羟基脲的响应(n＝1)。
1.2.17组合ORY-1001/As2O3
如1.1.6节中所述，在ORY-1001(5nM)或媒介物(DMSO 0.05％) 存在下在MY(4；11)细胞中使用顺序稀释的As2O3(0.039-10nM)进行处理。得到的结果如图15中所示。
在测试条件下，ORY-1001强化MV(4；11)细胞对As2O3的响应 (n＝1)。
实施例2：用于测定ORY-1001与所关注的另外的化合物在MOLT4细胞 (急性淋巴样白血病)中的协同作用的矩阵测定法
本实施例的目的在于测定ORY-1001与其它治疗剂在MOLT4细胞中的协同作用。表3概括了组合疗法和所用细胞系中测试的化合物。
化合物 类别 细胞系
ARAC 核苷酸类似物 MOLT-4
SAHA HDAC抑制剂 MOLT-4
Rocilinostat<sup>＊</sup> HDAC抑制剂 MOLT-4
恩替司他 HDAC抑制剂 MOLT-4
阿扎胞苷 脱甲基化剂 MOLT-4
地西他滨 脱甲基化剂 MOLT-4
ABT737 BCL2抑制剂 MOLT-4
表3：ORY-1001的组合中测试的化合物清单。＊也称作Ricolinostat 和ACY-1215。
2.1实验设计
2.1.1细胞系和培养条件
将MOLT4细胞在37℃在具有受控5％CO2气氛的加湿的温育箱中维持在RPMI 10％FBS培养基中。按照来自ATCC的推荐进行细胞冷冻和融化。所用的细胞系遗传特性在表4中得到。
细胞系 组织来源 突变状态
MOLT4 急性淋巴细胞T-细胞白血病 MLL wt
表4：本文件中报道的ALL细胞系的遗传表征。
2.1.2活力测定(10天)
在处理10天后评价ORY-1001对MOLT-4细胞存活率的影响，因为较短的处理(96小时)不影响该细胞系的存活率(数据未显示)。
如先前测定的(5000细胞/孔)，在具有50μL培养基的96-孔板中以最佳密度接种MOLT4细胞。每个实验条件保留三口孔；还添加仅培养基和媒介物处理的对照用于背景校正和标准化。接种后，向细胞中加入50μL含有81∶3连续稀释的ORY-1001的培养基(范围0.015-100nM)。然后将细胞在37℃下在受控的5％CO2气氛中温育6 天。在第6天，将100μL具有连续稀释的ORY-1001(如前所述)或载体的培养基加入细胞中。将不合化合物的培养基(100μ)加入到背景对照中。
再温育4天后，使用Alamar
Figure BDA0001864766310000521
染色，如1.1.2节中详细描述的评价细胞存活率。
2.1.3使用100nM ORY-1001预处理的9x9矩阵活力测定
如1.1.3所述，每个矩阵测定分布在2个平板上。根据上述(2.1.2) 节中报道的观察结果调整矩阵测定。
在具有50μL培养基的96-孔板中以最佳密度(5000个细胞/孔，如先前测定的)接种MOLT4细胞。仅用100μL培养基填充板的边缘，用于背景校正。对于用ORY-1001进行的初始预处理，向细胞中加入 50μL培养基，得到最终体积为100μL的培养基。用一系列ORY-1001 浓度进行6天的预处理，通过81∶2稀释步骤获得，设计成使ORY-1001 的EC50值垂直居中于矩阵上。对于其中测试更宽浓度范围的化合物(地西他滨和阿扎胞苷)，以1∶3步骤进行连续稀释。然后将细胞在5％CO2受控的气氛中温育6天。
在第6天，向每个孔中加入额外的100μL含有ORY-1001和目标化合物的连续稀释液的培养基(200μL终体积)。如前所述，对于背景校正，还将100μL不含细胞的培养基添加到板的边缘(200μL终体积)。如图1所示，基质设计为从左到右浓度增加的ORY-1001和从顶部到底部浓度增加的目标化合物。板#1的第一行和最后一行已在板#2 中重复(由图1中的红色箭头指示)以验证两个板上的再现性。两种化合物的测试浓度均覆盖了通过81∶2稀释步骤获得的256倍范围，旨在使两种化合物的EC50水平和垂直居中于矩阵上(ORY-1001的EC50和其他化合物)对应于从右侧和底部的第5个孔，如图1)所示。对于测试宽浓度范围的化合物(地西他滨和阿扎胞苷Nutlin3A)，以1∶3步骤进行连续稀释。此时，将细胞与两种化合物一起温育96小时。
用ORY-1001和所关注的化合物共处理4天后(第10天)，将 Alamar
Figure BDA0001864766310000531
储备溶液在培养基中1∶20稀释，温育3小时后，使用 TECAN Infinity 2000读板器(Tecan GroupLtd.，
Figure BDA0001864766310000532
CH；540-570nm激发波长，580-610nm发射波长)检测荧光。对于每种条件，从仅培养基对照的荧光计算背景校正。矩阵测定以技术重复进行。
2.1.3.1使用100nM ORY-1001预处理的9x9矩阵活力测定(数据分析)
如1.1.3.1节中所述进行数据分析。
2.1.3.2 Calcusyn输出
Calcusyn软件输出如1.1.3.2节中所述。
2.2结果
2.2.1 ORY-1001单一活性剂
在确定MOLT4细胞的最佳生长条件后，如2.1.2节中所述，用媒介物(DMSO 0.05％)或ORY-1001的连续1∶3稀释液(范围从0.015至 100nM)进行温育。在测试条件下，最高ORY-1001浓度(100nM)下的存活率降低大于20％(与媒介物相比)，其中EC50在亚纳摩尔范围内。
2.2.2组合ORY-1001/ARA-C
如2.1.3节所述，对MOLT-4细胞进行ARA-C(6.25-1600nM)和 ORY-1001(0.08-20nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如
2.1.3.1中报告的。得到的结果如图16中所示。
在测试条件下，在MOLT4细胞中，对于Fa值高于0.2(n＝2)， ORY-1001以协同作用方式增强ARAC的作用。
2.2.3组合ORY-1001/ SAHA
如2.1.3节所述，对MOLT-4细胞进行SAHA(12.5-3200nM)和 ORY-1001(0.08-20nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如 2.1.3.1中报告的。得到的结果如图17中所示。
在测试条件下，对于Fa值包含0.3-0.8(n＝2)，检测到ORY-1001 与SAHA的协同作用。
2.2.4组合ORY-1001/Rocilinostat
如2.1.3节所述，对MOLT-4细胞进行Rocilinostat(31.25-8000nM) 和ORY-1001(0.08-20nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如 2.1.3.1中报告的。得到的结果如图18中所示。
在测试条件下，对于Fa值0.2-0.6(n＝1)，检测到ORY-1001与 Rocilinostat的协同作用。
2.2.5组合ORY-1001/恩替司他
如2.1.3节所述，对MOLT-4细胞进行恩替司他(15.6-4000nM) 和ORY-1001(0.08-20nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如 2.1.3.1中报告的。得到的结果如图19中所示。
在测试条件下，如上述对SAHA观察到的，对于Fa值0.2-0.9 (n＝2)，检测到ORY-1001与恩替司他的协同作用。
2.2.6组合ORY-1001/阿扎胞苷
如2.1.3节所述，对MOLT-4细胞进行阿扎胞苷(13.72nM-90μM) 和ORY-1001(0.012-81nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如2.1.3.1中报告的。得到的结果如图20中所示。
在测试条件下，仅对于Fa值0.2-0.4(n＝2)的窄范围，检测到阿扎
胞苷与ORY-1001的协同作用。
2.2.7组合ORY-1001/地西他滨
如2.1.3节所述，对MOLT-4细胞进行地西他滨(1.5nM-10μM)和 ORY-1001(0.012-81nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如 2.1.3.1中报告的。得到的结果如图21中所示。
在测试条件下，在Fa值(Fa值0.1-0.9；n＝1)的宽范围内，地西他滨与ORY-1001强烈地起协同作用。
2.2.8组合ORY-1001/ABT737
如2.1.3节所述，对MOLT-4细胞进行ABT737(19.53-5000nM) 和ORY-1001(0.08-20nM)的矩阵处理。组合指数的数据分析和计算如 2.1.3.1中报告的。得到的结果如图22中所示。
在测试条件下，在MOLT4细胞中，对于Fa值大于0.6(n＝2)，检测到ORY-1001与ABT737的协同作用。
Figure BDA0001864766310000551
Figure BDA0001864766310000561

Claims (30)

1.组合，包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000011
或其药学上可接受的盐与一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自维甲酸、阿糖胞苷、pinometostat、伏林司他、Ricolinostat、恩替司他、地西他滨、阿扎胞苷、奎扎替尼、Nutlin-3A、达沙替尼、JQ1、三氧化二砷、羟基脲及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的组合，其包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000012
或其药学上可接受的盐与维甲酸或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的组合，其包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000013
或其药学上可接受的盐与阿糖胞苷或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的组合，包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000021
或其药学上可接受的盐与pinometostat或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的组合，包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000022
或其药学上可接受的盐与伏林司他或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的组合，包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000023
或其药学上可接受的盐与Ricolinostat或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的组合，包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000024
或其药学上可接受的盐与恩替司他或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1的组合，包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000031
或其药学上可接受的盐与地西他滨或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1的组合，包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000032
或其药学上可接受的盐与阿扎胞苷或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1的组合，其包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000033
或其药学上可接受的盐与奎孔替尼或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1的组合，其包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000034
或其药学上可接受的盐与Nutlin-3A或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1的组合，其包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000041
或其药学上可接受的盐与达沙替尼或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1的组合，其包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000042
或其药学上可接受的盐与JQ1或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1的组合，其包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000043
或其药学上可接受的盐与三氧化二砷。
15.根据权利要求1的组合，其包含式(I)的化合物：
Figure FDA0003299666590000044
或其药学上可接受的盐与羟基脲。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1-15任一项的组合与一种或多种药学上可接受的赋形剂。
17.制品，其包含根据权利要求1-15任一项的组合，该组合用于治疗血液恶性肿瘤。
18.根据权利要求1-15任一项的组合在制备用于治疗血液恶性肿瘤的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述血液恶性肿瘤是髓细胞样血液恶性肿瘤。
20.权利要求19的用途，其中所述髓细胞样血液恶性肿瘤是急性髓性白血病。
21.权利要求19的用途，其中髓细胞样血液恶性肿瘤是慢性髓性白血病。
22.权利要求19的用途，其中所述髓细胞样血液恶性肿瘤是骨髓增生异常综合征。
23.权利要求19的用途，其中所述髓细胞样血液恶性肿瘤是骨髓增殖性疾病。
24.权利要求23的用途，其中所述骨髓增殖性疾病选自骨髓纤维化、急性双表型白血病、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症和慢性嗜酸细胞性白血病/高嗜酸粒细胞综合征。
25.权利要求19的用途，其中所述髓细胞样血液恶性肿瘤是具有易位或重排的髓细胞样血液恶性肿瘤，所述易位或重排牵涉MLL、AF9、AF4、AF10、AML1、ETO、CALM；或NPM1或Notch1或LSD1超表达中的突变。
26.权利要求18的用途，其中所述血液恶性肿瘤是淋巴样血液恶性肿瘤。
27.权利要求26的用途，其中所述淋巴样血液恶性肿瘤是急性淋巴细胞白血病。
28.权利要求26的用途，其中所述淋巴样血液恶性肿瘤是具有易位或重排的淋巴样血液恶性肿瘤，所述易位或重排牵涉MLL、AF9、AF4、AF10、AML1、ETO、CALM；或NPM1或Notch1或LSD1超表达中的突变。
29.权利要求18至28任一项的用途，其中所述的药物作为同时的方案的组合施用。
30.权利要求18至28任一项的用途，其中所述的药物作为顺序的方案的组合施用。
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