RU2816659C2 - Комбинации ингибиторов lsd1 для лечения гематологических злокачественных заболеваний - Google Patents
Комбинации ингибиторов lsd1 для лечения гематологических злокачественных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2816659C2 RU2816659C2 RU2022102037A RU2022102037A RU2816659C2 RU 2816659 C2 RU2816659 C2 RU 2816659C2 RU 2022102037 A RU2022102037 A RU 2022102037A RU 2022102037 A RU2022102037 A RU 2022102037A RU 2816659 C2 RU2816659 C2 RU 2816659C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- combination
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 19
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 229940123628 Lysine (K)-specific demethylase 1A inhibitor Drugs 0.000 title description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 180
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 152
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 122
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 79
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 71
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 31
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 claims abstract description 29
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 122
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 94
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 94
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 27
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 18
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 7
- 230000005945 translocation Effects 0.000 claims description 7
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 101000719121 Arabidopsis thaliana Protein MEI2-like 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101001109719 Homo sapiens Nucleophosmin Proteins 0.000 claims description 3
- 101000718497 Homo sapiens Protein AF-10 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000857677 Homo sapiens Runt-related transcription factor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 claims description 3
- 102100026286 Protein AF-10 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 3
- 208000035462 Biphenotypic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036677 acute biphenotypic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 2
- 101001050886 Homo sapiens Lysine-specific histone demethylase 1A Proteins 0.000 claims 2
- 102100024985 Lysine-specific histone demethylase 1A Human genes 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 151
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 105
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical class OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 54
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 43
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 41
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 41
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 39
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 37
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 37
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 35
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 33
- -1 elacitarabine Chemical compound 0.000 description 33
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 32
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 32
- 102100039489 Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-79 specific Human genes 0.000 description 30
- 101000963360 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-79 specific Proteins 0.000 description 30
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 29
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 28
- 102000004632 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Human genes 0.000 description 28
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 28
- DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N JQ1 Chemical compound N([C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C1=NN=C(N1C=1SC(C)=C(C)C=11)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 DNVXATUJJDPFDM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 27
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 27
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 27
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 27
- INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N entinostat Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC(=O)OCC1=CC=CN=C1 INVTYAOGFAGBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 27
- BDUHCSBCVGXTJM-WUFINQPMSA-N 4-[[(4S,5R)-4,5-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methoxy-2-propan-2-yloxyphenyl)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]-oxomethyl]-2-piperazinone Chemical group CC(C)OC1=CC(OC)=CC=C1C1=N[C@@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)[C@@H](C=2C=CC(Cl)=CC=2)N1C(=O)N1CC(=O)NCC1 BDUHCSBCVGXTJM-WUFINQPMSA-N 0.000 description 26
- 229950005837 entinostat Drugs 0.000 description 25
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 25
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 24
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 24
- 229960005549 JQ1 Drugs 0.000 description 23
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 23
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 22
- 229950001626 quizartinib Drugs 0.000 description 22
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]-2-(N-phenylanilino)-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=CN=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 21
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 21
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 description 21
- LXFOLMYKSYSZQS-LURJZOHASA-N CC(C)N(C[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cnc2c(N)ncnc12)[C@@H]1C[C@H](CCc2nc3cc(ccc3[nH]2)C(C)(C)C)C1 Chemical compound CC(C)N(C[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cnc2c(N)ncnc12)[C@@H]1C[C@H](CCc2nc3cc(ccc3[nH]2)C(C)(C)C)C1 LXFOLMYKSYSZQS-LURJZOHASA-N 0.000 description 20
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 20
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 20
- 229950006101 pinometostat Drugs 0.000 description 19
- 229950006743 ricolinostat Drugs 0.000 description 19
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 19
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 18
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 18
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 18
- WXRGFPHDRFQODR-ICLZECGLSA-N 1-[3-[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl)-3,4-dihydroxy-2-oxolanyl]methyl-propan-2-ylamino]propyl]-3-(4-tert-butylphenyl)urea Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(N)=C2C=C1)O)N(C(C)C)CCCNC(=O)NC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WXRGFPHDRFQODR-ICLZECGLSA-N 0.000 description 16
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 15
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 13
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 12
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 12
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N (2z)-2-[(5z)-5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole Chemical compound COC1=C\C(=C/2N=C3C=CC=CC3=C\2)N\C1=C/C=1NC(C)=CC=1C CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N 0.000 description 11
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 11
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 11
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 11
- FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FPOHNWQLNRZRFC-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 11
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 11
- IQCKJUKAQJINMK-HUBRGWSESA-N 1-[3-[[(2r,3s,4r,5r)-5-(4-amino-5-bromopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl-propan-2-ylamino]propyl]-3-(4-tert-butylphenyl)urea Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O1)N1C2=NC=NC(N)=C2C(Br)=C1)O)N(C(C)C)CCCNC(=O)NC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 IQCKJUKAQJINMK-HUBRGWSESA-N 0.000 description 10
- GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 6h-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-acetamide, 4-(4-chlorophenyl)-n-(4-hydroxyphenyl)-2,3,9-trimethyl-, (6s)- Chemical compound C([C@@H]1N=C(C2=C(N3C(C)=NN=C31)SC(=C2C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 GNMUEVRJHCWKTO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 10
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 10
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 10
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 10
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 10
- GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N [(2r,3s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,3s,5r)-5-(4-amino-2-oxo-1,3,5-triazin-1-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(N=C(N)N3)=O)N=C2)O)C1 GUWXKKAWLCENJA-WGWHJZDNSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- DZTGIRNXWSZBIM-UHFFFAOYSA-N chembl3086883 Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1N DZTGIRNXWSZBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 10
- AAAQFGUYHFJNHI-SFHVURJKSA-N 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-8-methoxy-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]-N-ethylacetamide Chemical compound N([C@H](C1=NN=C(C)N1C1=CC=C(OC)C=C11)CC(=O)NCC)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 AAAQFGUYHFJNHI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 9
- FAWSUKOIROHXAP-NPMXOYFQSA-N 4-[(2s,4r)-1-acetyl-4-(4-chloroanilino)-2-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-6-yl]benzoic acid Chemical compound N([C@@H]1C[C@@H](N(C2=CC=C(C=C21)C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)C(C)=O)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 FAWSUKOIROHXAP-NPMXOYFQSA-N 0.000 description 9
- VUVUVNZRUGEAHB-CYBMUJFWSA-N 7-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-8-methoxy-1-[(1R)-1-(2-pyridinyl)ethyl]-3H-imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical compound C1([C@@H](C)N2C3=C4C=C(C(=CC4=NC=C3NC2=O)C2=C(ON=C2C)C)OC)=CC=CC=N1 VUVUVNZRUGEAHB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N belinostat Chemical compound ONC(=O)\C=C\C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 NCNRHFGMJRPRSK-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 9
- 229950001546 guadecitabine Drugs 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229950006584 obatoclax Drugs 0.000 description 9
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-N-[2-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenoxy]ethyl]-2-benzofurancarboxamide Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(=O)NCCOC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 MAUCONCHVWBMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ALHBJBCQLJZYON-PFSRBDOWSA-N 4-n-[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound C1CC(N)CCC1N[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)C1 ALHBJBCQLJZYON-PFSRBDOWSA-N 0.000 description 8
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 8
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 8
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 8
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 8
- HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminophenyl)-4-[[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]methyl]benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1CNC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 HRNLUBSXIHFDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N N-[4-[(hydroxyamino)-oxomethyl]phenyl]carbamic acid [6-(diethylaminomethyl)-2-naphthalenyl]methyl ester Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1COC(=O)NC1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 YALNUENQHAQXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-[4-[[(1-methyl-3-indolyl)methylamino]methyl]-1-piperidinyl]-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1CNCC(CC1)CCN1C1=NC=C(C(=O)NO)C=N1 PAWIYAYFNXQGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229950008805 abexinostat Drugs 0.000 description 8
- 229960003094 belinostat Drugs 0.000 description 8
- 229950000080 birabresib Drugs 0.000 description 8
- 229950010415 givinostat Drugs 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 8
- 229950007812 mocetinostat Drugs 0.000 description 8
- 229950010654 quisinostat Drugs 0.000 description 8
- FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N resminostat Chemical compound C1=CC(CN(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FECGNJPYVFEKOD-VMPITWQZSA-N 0.000 description 8
- 229950002821 resminostat Drugs 0.000 description 8
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 8
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 8
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 8
- PTOAARAWEBMLNO-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940124204 C-kit inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 229940125763 bromodomain inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 7
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 7
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 7
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 7
- 229950011423 forodesine Drugs 0.000 description 7
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N immucillin H Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)N[C@H]1C1=CNC2=C1N=CNC2=O IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N 0.000 description 7
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 7
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 7
- 229950006896 sapacitabine Drugs 0.000 description 7
- LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N sapacitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N 0.000 description 7
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 7
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 229940083338 MDM2 inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 101150002418 cpi-2 gene Proteins 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- LXFOLMYKSYSZQS-XKHGBIBOSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-[[[3-[2-(6-tert-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)ethyl]cyclobutyl]-propan-2-ylamino]methyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C2NC(CCC3CC(C3)N(C[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)C(C)C)=NC2=C1 LXFOLMYKSYSZQS-XKHGBIBOSA-N 0.000 description 5
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 101000931098 Homo sapiens DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000003705 background correction Methods 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 5
- QECMENZMDBOLDR-AWEZNQCLSA-N cpi 203 Chemical compound N([C@@H](CC(N)=O)C1=NN=C(N1C=1SC(C)=C(C)C=11)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QECMENZMDBOLDR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 5
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 5
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 5
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 4
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 4
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 4
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 3
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101150017888 Bcl2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 208000024678 Complex chromosomal rearrangement Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074870 Histone Demethylases Proteins 0.000 description 2
- 102000008157 Histone Demethylases Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000006217 arginine-methylation Effects 0.000 description 2
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 2
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ALHBJBCQLJZYON-ZQDZILKHSA-N iadademstat Chemical compound C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1N[C@H]1[C@H](C=2C=CC=CC=2)C1 ALHBJBCQLJZYON-ZQDZILKHSA-N 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000006216 lysine-methylation Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HPTXLHAHLXOAKV-INIZCTEOSA-N (2S)-2-(1,3-dioxo-2-isoindolyl)-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1[C@H](C(=O)O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 HPTXLHAHLXOAKV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CJIPEACKIJJYED-KRWDZBQOSA-N (4S)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-1-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydro-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound COC=1C(=CC2=C(C[C@@H](N(N=C2C2=CC=C(C=C2)N2CCN(CC2)C)C(=O)NC)C)C1)OC CJIPEACKIJJYED-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- AELCINSCMGFISI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound NC1CC1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWSUKOIROHXAP-UHFFFAOYSA-N 4-[1-acetyl-4-(4-chloroanilino)-2-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-6-yl]benzoic acid Chemical compound C12=CC(C=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)=CC=C2N(C(C)=O)C(C)CC1NC1=CC=C(Cl)C=C1 FAWSUKOIROHXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDYKCXHJJGMAEV-RRKCRQDMSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IDYKCXHJJGMAEV-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- 208000033775 Basophilic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091052242 Bromo- and Extra-Terminal domain (BET) family Proteins 0.000 description 1
- 102100029894 Bromodomain testis-specific protein Human genes 0.000 description 1
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 1
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 1
- 102100032528 C-type lectin domain family 11 member A Human genes 0.000 description 1
- 101710167766 C-type lectin domain family 11 member A Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150820 Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 PCDQPRRSZKQHHS-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000008836 DNA modification Effects 0.000 description 1
- 230000003682 DNA packaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033832 Eosinophilic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 108010016918 Histone-Lysine N-Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000000581 Histone-lysine N-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101000768078 Homo sapiens Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 1
- 101000794028 Homo sapiens Bromodomain testis-specific protein Proteins 0.000 description 1
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100248186 Oryza sativa subsp. japonica RFT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100037209 Peroxisomal N(1)-acetyl-spermine/spermidine oxidase Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000187081 Streptomyces peucetius Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006543 gametophyte development Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036433 growing body Effects 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- RDONXGFGWSSFMY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,4-difluorophenoxy)-3-(6-methyl-7-oxo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C=1N(C)C(=O)C=2NC=CC=2C=1C1=CC(NS(=O)(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F RDONXGFGWSSFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008010 parenteral excipient Substances 0.000 description 1
- 229940087824 parnate Drugs 0.000 description 1
- GCWIQUVXWZWCLE-INIZCTEOSA-N pelabresib Chemical compound N([C@@H](CC(N)=O)C=1ON=C(C=1C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GCWIQUVXWZWCLE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920006122 polyamide resin Polymers 0.000 description 1
- 108010089000 polyamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N resorufin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3N=C21 HSSLDCABUXLXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009322 somatic translocation Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000010741 sumoylation Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 108091006105 transcriptional corepressors Proteins 0.000 description 1
- 108091008023 transcriptional regulators Proteins 0.000 description 1
- 108091006107 transcriptional repressors Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N zebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=CC=C1 RPQZTTQVRYEKCR-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к лечению гематологических злокачественных заболеваний. Комбинация для лечения гиперпролиферативного нарушения содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, ингибитор BCL2, выбранный из венетоклакса, ABT-737 и их фармацевтически приемлемых солей.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к комбинациям ингибиторов LSD1, прежде всего ORY-1001, с другими противораковыми агентами. Комбинации являются особенно ценными для лечения гематологических злокачественных заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
Аберрантная генная экспрессия в пораженной ткани по сравнению со здоровой тканью является общей характеристикой многих заболеваний человека, включая рак. Схемы генной экспрессии контролируются на нескольких уровнях в клетке. Контроль генной экспрессии может происходить посредством модификаций ДНК: метилирование промотора ДНК ассоциировано с подавлением генной экспрессии. Несколько ингибиторов метилирования ДНК одобрены для клинического применения, включая наиболее популярный из них Vidaza™. Другой класс модификаций включает гистоны, которые формируют белковый каркас, с которым ДНК в норме ассоциирована (свернута спиралью вокруг) в эукариотических клетках. Гистоны играют решающую роль в организации ДНК, и регуляция скручивания и раскручивания ДНК вокруг гистонов играет решающую роль для контроля генной экспрессии - спиральная молекула ДНК, как правило, является непригодной для транскрипции гена. Обнаружено несколько модификаций гистонов, включая ацетилирование гистонов, метилирование лизина гистонов, метилирование аргинина гистонов, убиквитинилирование гистонов и сумоилирование гистонов, многие из которых модифицируют доступность к ассоциированной ДНК с помощью имеющегося в клетках механизма транскрипции. Эти варианты гистонов, представляющие собой молекулярные метки (гистоновые метки), служат для рекрутинга различных белковых комплексов, участвующих в транскрипции и подавлении. В постоянно возрастающем количестве исследований описана сложная картина того, как различные комбинации гистоновых меток контролируют генную экспрессию специфическим для типа клеток образом, и для обозначения этой концепции предложен новый термин: гистоновый код.
Прототипической гистоновой меткой является ацетилирование гистонов. Гистонацетилтрансфераза и деацетилазы гистонов представляют собой каталитические «аппараты», участвующие в модуляции указанного гистонового маркера, хотя, как правило, эти ферменты являются частями мультибелковых комплексов, которые содержат другие белки, участвующие в считывании и модификации гистоновых меток. Компоненты указанных белковых комплексов, как правило, являются специфическими для типа клеток и, как правило, содержат регуляторы транскрипции, репрессоры, корепрессоры, рецепторы, ассоциированные с модуляцией генной экспрессии (например, эстрогеновый или андрогеновый рецептор). Ингибиторы деацетилазы гистонов изменяют профиль ацетилирования гистонов хроматина. Таким образом, установлено, что ингибиторы деацетилазы гистонов типа вориностата (SAHA), трихостатина А (TSA) и многие другие изменяют генную экспрессию на различных моделях in vitro и животных моделях in vivo. В клинических условиях продемонстрировано, что ингибиторы деацетилазы гистонов обладают активностью в отношении регулирования рака, и они проходят исследование для онкологических показаний, а также неврологических состояний и других заболеваний.
Другой модификацией, которая участвует в регуляции генной экспрессии, является метилирование гистонов, включая метилирование лизина и аргинина. В настоящее время установлено, что статус метилирования лизинов гистонов является важным для динамического регулирования генной экспрессии.
Группа ферментов, известных как метилтрансферазы лизина гистонов и деметилазы лизина гистонов, участвуют в модификациях лизина гистонов. Один конкретный фермент, такой как деметилаза лизина гистонов человека, обозначенный как лизинспецифическая деметилаза-1 (LSD1), как описано в настоящее время1, участвует в этой имеющей решающее значение модификации гистонов. LSD1 характеризуется высокой степенью структурного сходства и идентичностью/гомологией аминокислот с полиаминоксидазами и моноаминоксидазами, которые все (т.е. МАО-А, МАО-В и LSD1) представляют собой флавинзависимые аминоксидазы, катализирующие окисление азот-водородных связей или/или азот-углеродных связей. Установлено, что LSD1 является представляющей интерес мишенью для разработки новых лекарственных средств, предназначенных для лечения рака, неврологических заболеваний и других состояний.
Известно, что циклопропиламинсодержащие соединения ингибируют ряд важных с медицинской точки зрения мишеней, включая аминоксидазы типа моноаминоксидазы А (МАО-А; или МАО А), моноаминоксидазы В (МАО-В; или МАОВ), и лизинспецифической деметилазы-1 (LSD1). Известно, что транилципромин (известный также как 2-фенилциклопропиламин), который является действующим веществом Parnate® и одним из наиболее хорошо изученных примеров циклопропиламина, ингибирует все указанные ферменты. Поскольку ингибирование МАО-А может обусловливать нежелательные побочные действия, существует необходимость в идентификации производных циклопропиламина, которые обладают выраженной ингибирующей активностью в отношении LSD1, но при этом у них отсутствует или они обладают в значительной степени пониженной способностью ингибировать МАО-А.
В связи с отсутствием отвечающих всем требованиям методов лечения состояний, таких как рак, существует огромная потребность в модифицирующих заболевание лекарственных средствах и лекарственных средствах, механизм действия которых состоит в ингибировании новых мишеней. Таким образом, существует необходимость в улучшенных методах и композициях, которые можно применять для лечения гиперпролиферативных заболеваний, прежде всего гематологических злокачественных заболеваний.
В международной заявке на патент WO 2013/057322 описан ряд ингибиторов LSD1, включая соединение формулы (I):
которое обозначают также ORY-1001 или (транс)-N1-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин. Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение основано по меньшей мере частично, на открытии того, что аддитивное или синергетическое действия в отношении ингибирования роста раковых клеток можно получать путем введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с некоторыми другими конкретными агентами. Комбинация и способы могут быть ценными при лечении гиперпролиферативных нарушений, прежде всего гематологических злокачественных заболеваний.
Настоящее изобретение относится к комбинациям ингибиторов LSD1, в частности, соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли
с одним или несколькими терапевтическими агентами, выбранными из группы, состоящей из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей.
Таким образом, в настоящем изобретении предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей.
Другим объектом настоящего изобретения является комбинация, содержащая соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, предназначенная для применения при лечении гиперпролиферативного нарушения, прежде всего гематологического злокачественного заболевания, включая миелоидные гематологические злокачественные заболевания и лимфоидные гематологические злокачественные заболевания, например, описанные более подробно ниже.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения гиперпролиферативного нарушения, прежде всего гематологического злокачественного заболевания, у пациента, который нуждается в этом, включающий введение указанному пациенту в терапевтически эффективном количестве соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли, и одного или нескольких терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения гиперпролиферативного нарушения, прежде всего гематологического злокачественного заболевания, у пациента, который нуждается в этом, включающий введение указанному пациенту в терапевтически эффективном количестве комбинации, которая содержит соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения гиперпролиферативного нарушения, прежде всего гематологического злокачественного заболевания, у пациента, который нуждается в этом, включающий введение указанному пациенту фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Краткое описание чертежей
На чертежах показано:
на фиг. 1 структура планшетов для анализов на матрице 9×9, которые применяли в примерах 1 и 2;
на фиг. 2 коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации (combo) ORY-1001/ATRA с использованием клеток MV(4;11) (фиг. А) и MOLM-13 (фиг. 2Б), согласно процедуре, описанной в примере 1.2.2.1;
на фиг. 3 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY-1001/ARA-C с использованием клеток MV (4;11) (фиг. 3А), OCI-AML3 (фиг. 3Б) и MOLM-13 (фиг. 3В), согласно процедуре, описанной в примере 1.2.3.1;
на фиг. 4 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY-1001/EPZ5676 с использованием клеток MV (4;11) (фиг. 4А) и MOLM-13 (фиг. 4Б), согласно процедуре, описанной в примере 1.2.4.1;
на фиг. 5 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY-1001/ SAHA с использованием клеток MV (4;11) (фиг. 5А) и MOLM-13 (фиг. 5Б), согласно процедуре, описанной в примере 1.2.6.1;
на фиг. 6 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY1001/росилиностат с использованием клеток MV (4;11) (фиг. 6А), OCI-AML3 (фиг. 6Б) и MOLM-13 (фиг. 6В), согласно процедуре, описанной в примере 1.2.7.1;
на фиг. 7 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY-1001/азацитидин с использованием клеток MV (4;11) (фиг. 7А) и MOLM-13 (фиг. 7Б), согласно процедуре, описанной в примере 1.2.9.1;
на фиг. 8 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY-1001/децитабин с использованием клеток MV(4;11) (фиг. 8А) и MOLM-13 (фиг. 8Б), согласно процедуре, описанной в примере 1.2.10.1;
на фиг. 9 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY-1001/квизартиниб с использованием клеток MV(4;11) (фиг. 9А) и MOLM-13 (фиг. 9Б), согласно процедуре, описанной в примере 1.2.11.1;
на фиг. 10 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY1001/ABT737 с использованием клеток MV(4;11) (фиг. 10А) и MOLM-13 (фиг. 10Б), согласно процедуре, описанной в примере 1.2.12.1;
на фиг. 11 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY1001/нутлин3А с использованием клеток MOLM-13, согласно процедуре, описанной в примере 1.2.13.1;
на фиг. 12 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY1001/дасатиниб с использованием клеток MV(4;11), согласно процедуре, описанной в примере 1.2.14;
на фиг. 13 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY1001/JQ1 с использованием клеток MV(4;11), согласно процедуре, описанной в примере 1.2.15;
на фиг. 14 кривая доза-ответ для клеток MV(4;11), обработанных гидроксимочевиной (HU) в комбинации с ORY-1001, согласно процедуре, описанной в примере 1.2.16;
на фиг. 15 - кривая доза-ответ для клеток MV(4;11), обработанных As2O3 (мышьяк) в комбинации с ORY-1001, согласно процедуре, описанной в примере 1.2.17;
на фиг. 16 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY-1001/ARA-C с использованием клеток MOLT-4, согласно процедуре, описанной в примере 2.2.2;
на фиг. 17 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY-1001/SAHA с использованием клеток MOLT-4, согласно процедуре, описанной в примере 2.2.3;
на фиг. 18 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY1001/росилиностат с использованием клеток MOLT-4, согласно процедуре, описанной в примере 2.2.4;
на фиг. 19 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY-1001/энтиностат с использованием клеток MOLT-4, согласно процедуре, описанной в примере 2.2.5;
на фиг. 20 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY-1001/азацитидин с использованием клеток MOLT-4, согласно процедуре, описанной в примере 2.2.6;
на фиг. 21 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY-1001/децитабин с использованием клеток MOLT-4, согласно процедуре, описанной в примере 2.2.7;
на фиг. 22 - коэффициенты совместного действия, рассчитанные для комбинации ORY1001/ABT737 с использованием клеток MOLT-4, согласно процедуре, описанной в примере 2.2.8.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии того, что соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и другие терапевтические агенты, указанные в настоящем описании, можно применять в комбинации для лечения гематологических злокачественных заболеваний с получением результатов, превышающих те, которые достигаются при лечении только соединением формулы (I) или только другим терапевтическим агентом.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из аналога ретиноевой кислоты, нуклеозидного аналога, ингибитора DOT1L, ингибитора HDAC, деметилирующего агента, ингибитора FLT3, ингибитора BCL2, ингибитора MDM2, ингибитора c-KIT, ингибитора BET, антрациклина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей.
Другим объектом настоящего изобретения является комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из аналога ретиноевой кислоты, нуклеозидного аналога, ингибитора DOT1L, ингибитора HDAC, деметилирующего агента, ингибитора FLT3, ингибитора BCL2, ингибитора MDM2, ингибитора c-KIT, ингибитора BET, антрациклина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, предназначенная для применения в качестве терапевтически активной субстанции.
Другим объектом настоящего изобретения является комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, которая состоит из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, предназначенная для применения при лечении гематологического злокачественного заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения гематологического злокачественного заболевания у пациента, который нуждается в этом, включающей введение в терапевтически эффективном количестве соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких терапевтических агентов, выбранных из группы, которая состоит из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения гематологического злокачественного заболевания у пациента, который нуждается в этом, включающей введение указанному пациенту в терапевтически эффективном количестве комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, которая состоит из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание
Другим объектом настоящего изобретения является применение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из аналога ретиноевой кислоты, нуклеозидного аналога, ингибитора DOT1L, ингибитора HDAC, деметилирующего агента, ингибитора FLT3, ингибитора BCL2, ингибитора MDM2, ингибитора c-KIT, ингибитора BET, антрациклина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, для лечения гематологических злокачественных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание
Следующим объектом настоящего изобретения является применение комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из аналога ретиноевой кислоты, нуклеозидного аналога, ингибитора DOT1L, ингибитора HDAC, деметилирующего агента, ингибитора FLT3, ингибитора BCL2, ингибитора MDM2, ингибитора c-KIT, ингибитора BET, антрациклина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения гематологических злокачественных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения гематологического злокачественного заболевания у пациента, который нуждается в этом, включающей введение указанному пациенту комбинации, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, которая состоит из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
Следующим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, которая состоит из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
ORY-1001:
Соединение формулы (I)
[рег.№CAS 1431304-21-0], известное также как ORY-1001 или (транс)-N1-((1R,2S)-2-фенилциклопропил)циклогексан-1,4-диамин, описано, например, в примере 5 международной заявки на патент WO 2013/0573222. В ней описаны также его фармацевтически приемлемые соли, включая соли соляной кислоты [рег.. №CAS 431303-72-8, дигидрохлорид]. Наиболее предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является дигидрохлорид. Соединение формулы (I) является селективным ингибитором LSD1. Аналоги ретиноевой кислоты:
Третиноин [рег.№CAS 302-79-4], известный также и обозначенный как полностью трансретиноевая кислота, описан, например, в US Patent US 27097123 или в перечне рекомендованных INN4. Третиноин вызывает дифференцировку незрелых промиелоцитов. ATRA представляет собой один из существующих в настоящее время стандартов лечения острого лейкоза.
Описанные в литературе производные ATRA, обладающие противораковой, прежде всего антилейкозной активностью, можно применять также в комбинациях, предлагаемых в изобретении.
Нуклеозидные аналоги:
Нуклеозидные аналоги представляют собой нуклеозиды, которые содержат аналог нуклеиновой кислоты и сахар, и их применяют в качестве терапевтических лекарственных средств против широко спектра нарушений, включая те, которые нашли применение в химиотерапии. Предпочтительным для применения в комбинациях, предлагаемых в изобретении, нуклеозидным аналогом является цитарабин.
Цитарабин [рег. №CAS 147-94-4], известный также и обозначенный как ARA-C или арабинофуранозилцитидин, описан, например, в Chu M.Y. и др.5 или в перечне рекомендованных INN 66. Цитарабин быстро превращается в цитозинарабинозидтрифосфат, которые повреждает ДНК, когда клеточный цикл находится на S-фазе в процессе синтеза ДНК. ARA-C представляет собой один из существующих в настоящее время стандартов лечения острого лейкоза, как правило, в сочетании с антрациклином, таким как даунорубицин
Другие нуклеозидные аналоги, которые можно применять в комбинациях, предлагаемых в изобретении, включают (но не ограничиваясь только ими) сапацитабин, клофарабин, элацитарабин, флударабин, цитарабина окфосфат, гемцитабин, 2-хлор-2-дезоксиаденозин (известный также как 2-CDA), троксацитабин, фородезин и неларабин.
Ингибиторы DOT1L:
DOT1L представляет собой метилтрансферазу гистонов, которая, как установлено, принимает участие в лейкозе, прежде всего определенных подтипов AML и ALL, ингибиторы DOT1L исследуются в качестве агентов для лечения лейкоза. Любой известный ингибитор DOT1L можно в принципе применять в комбинациях, предлагаемых в изобретении. Примеры ингибиторов DOT1L, которые можно применять, включают (но не ограничиваясь только ими) пинометостат, EPZ-004777 и SGC-0946. Предпочтительным ингибитором DOT1L для применения в комбинациях, предлагаемых в изобретении, является пинометостат.
Пинометостат [рег. №CAS 1380288-87-8], известный также и обозначенный как EPZ-5676, описан, например, в международной заявке на патент WO 20120753817 или в перечне предложенных INN 1128. Пинометостат является ингибитором DOT1L.
EPZ-004777 [рег. №CAS 1338466-77-5], известный также как 7-[5-дезокси-5-[[3-[[[[4-(1,1-диметилэтил)фенил]амино]карбонил]амино]пропил](1-метилэтил)амино]-β-D-рибофуранозил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин, описан, например, у Daigle S.R. и др.9. EPZ-004777 является ингибитором DOT1L.
SGC0496 (рег. №CAS 1561178-17-3) представляет собой 1-[3-[[[(2R,3S,4R,5R)-5-(4-амино-5-бром-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-7-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метил](изопропил)амино]пропил]-3-[4-(2,2-диметилэтил)фенил]мочевину, и это соединение описано, например, у Yu и др.10. SGC0496 имеет следующую химическую структуру:
Ингибиторы HDAC
Ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC) представляют собой класс соединений, которые воздействуют на функцию деацетилазы гистонов, они одобрены или проходят клинические испытания для лечения нескольких видов рака. Любой известный ингибитор HDAC можно в принципе применять в комбинациях, предлагаемых в изобретении. Предпочтительными ингибиторами HDAC для применения в комбинациях, предлагаемых в изобретении, являются белиностат, панобиностат, вориностат, риколиностат, энтиностат, моцетиностат, абексиностат, ресминостат, гивиностат или квизиностат.
Вориностат [рег. №CAS 149647-78-9], известный также и обозначенный как SAHA или суберанилогидроксамовая кислота, описан, например в международной заявке на патент WO 930714811 или в перечне рекомендованных INN 5612. Вориностат является ингибитором деацетилазы гистонов (HDAC).
Риколиностат [рег. №CAS 1316214-52-4], известный также как росилиностат и обозначенный ACY-1215, описан, например, в международной заявке на патент WO 201109121313 или в перечне рекомендованных INN 7114. Риколиностат является ингибитором деацетилазы гистонов (HDAC).
Энтиностат [рег. №CAS 209783-80-2], известный также как SNDX-275, описан в японской заявке на JP 1015246215 или в перечне рекомендованных INN 6116. Энтиностат является ингибитором деацетилазы гистонов (HDAC).
Белиностат (рег. №866323-14-0), известный также как (22Е)-N-гидрокси-3-[3-(фенилсульфамоил)фенил]проп-2-енамид, описан в WO 2009/04051717. Соединение имеет следующую химическую структуру:
Панобиностат (рег. №CAS 404950-80-7), известный также как (2E)-N-гидрокси-3-[4-({[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил)фенил]акриламид, описан в WO 02/02257718. Соединение имеет следующую химическую структуру:
Деметилирующие агенты
Агенты, известные также в качестве гипометилирующих агентов, представляют собой лекарственные средства, ингибирующие метилирование ДНК, прежде всего путем блокады активности ДНК-метилтрансферазы (ингибиторы DNMT). В настоящее время два представителя этого класса (децитабин и азацитидин) одобрены FDA для лечения миелодиспластического синдрома и проходят исследование для применения при нескольких видах опухолей, включая AML19. Ингибиторы DNMT, которые можно применять согласно изобретению, включают (но не ограничиваясь только ими):
Децитабин [рег. №CAS 2353-33-5], известный также как 5-аза-2'-дезоксицитидин, описан, например, у Wolfrom I.M.L. и др.20 или в перечне рекомендованных INN 3021
Азацитидин [рег. №CAS 320-67-2] описан, например, в немецком патенте DE 114094122 или в перечне рекомендованных INN 1923. Азацитид ин представляет собой один из стандартов лечения, применяемых в настоящее время при остром лейкозе
Гуадецитабин известен также как SGI-110. Это соединение представляет собой децитабин, сцепленный через фосфодиэфирную связь с гуанозином и действующий в качестве пролекарства децитабина. После метаболической активации путем фосфорилирования и включения в ДНК гуадецитабин ингибирует ДНК-метилтрансферазу, вызывая тем самым полногеномное и неспецифическое гипометилирование и индуцируя прекращение клеточного цикла на S-фазе. Этот агент является устойчивым к цитидиндеаминазе, поэтому может приводить к постепенному высвобождению децитабина как вне, так и внутри клетки, что обеспечивает более длительную экспозицию децитабина.
Другими ингибиторами DNMT, которые можно применять в комбинациях, предлагаемых в изобретении, являются зебуларин, 5-фтор-2'-дезоксицитидин, 2'-дезокси-5,6-дигидро-5,6-азацитид, гидралазин, прокаинамид, EGCG и RG108.
Ингибиторы FLT3:
FMS-подобная тирозинкиназа 3 (FLT3) является протоонкогеном. Мутации в рецепторе FTL3 могут приводить к развитию лейкоза и фактически являются одним из наиболее часто встречающихся мутантных генов при AML. Ингибиторы FLT3 проходят исследование для применения при лечении нескольких типов рака. Любой известный ингибитор FLT3 можно в принципе применять в комбинациях, предлагаемых в изобретении. Предпочтительные ингибиторы FLT3 для применения в комбинациях, предлагаемых в изобретении, включают квизартиниб, сорафениб, сунитиниб и лестауртиниб.
Квизартиниб [рег. №CAS 950769-58-1] описан, например, в международной заявке на патент WO 200710912024 или в перечне рекомендованных INN 9925.
Ингибиторы BCL2:
Bcl2 (В-клеточная лимфома 2) считается важным антиапоптозным белком и классифицируется как онкоген. Установлено, что изменения в гене BCL2 вызывают несколько видов рака, и ингибиторы Bcl2 исследуются для применения в противораковой терапии. Любой известный ингибитор Bcl2 можно применять в комбинациях, предлагаемых в изобретении. Предпочтительные ингибиторы Bcl2 включают АВТ-737, навитоклакс (также известный как (aka) АВТ-263), венетоклакс (aka АВТ-199) и обатоклакс.
АВТ-737 [рег. №CAS 852808-04-9], известный также как 4-[4-[[2-(4-хлорфенил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-N-[4-[[(2R)-4-(диметиламино)-1-фенилсульфанилбутан-2-ил]амино]-3-нитрофенил]сульфонилбензамид, описан, например, в международной заявке на патент WO 200504959426.
Навитоклакс [рег. №CAS 923564-51-6], известный также как АВТ-263 или 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогексен-1-ил]метил}-1-пиперазинил)-N-[(4-{[(2R)-4-(4-морфолинил)-1-(фенилсульфанил)-2-бутанил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]бензамид, описан, например, в US 2007002713527.
Обатоклакс [рег. №CAS 803712-67-6], известный также как 2-(2-((3,5-диметил-1Н-пиррол-2-ил)метилен)-3-метокси-2Н-пиррол-5-ил)-1Н-индол, описан, например, в международной заявке на патент WO 200410632828.
Венетоклакс [рег. №CAS 1257044-40-8], известный также как АВТ-199 или 4-[4-[[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил]пиперазин-1-ил]-N-[[3-нитро-4-[[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино]фенил]сульфонил]-2-[(1Н- пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси]бензамид, описан, например, в международной заявке на патент WO 201013858829.
Ингибиторы MDM2:
Гомолог мышиного гена double minute 2 (MDM2) рассматривается в качестве важного негативного регулятора супрессора опухолей р53, среди других его функций, при раке. Ингибиторы Mdm2 представляют собой соединения, которые ингибируют взаимодействие между Mdm2 и р53 и включают среди прочего нутлины. Наиболее предпочтительным ингибитором Mdm2 является нутлин-3А.
Нутлин-3А [рег. №CAS 675576-98-4], известный также как 4-[[(4S,5R)-4,5-бис(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-2-[4-метокси-2-(1-метилэтокси)фенил]-1Н-имидазол-1-ил]карбонил]-2-пиперазинон, описанный, например, в заявке на патент США US 2005028280330.
Ингибиторы c-KIT:
c-KIT (известный также как рецептор фактора роста тучных/стволовых клеток (SCGFR) или CD117) представляет собой белок рецепторной тирозинкиназы, который у людей представляет собой протоонкоген. Активирующие мутации в этом гене ассоциированы с несколькими видами рака, включая острый миелоидный лейкоз. Любой известный ингибитор c-KIT можно применять в комбинациях, предлагаемых в изобретении. Пригодным ингибитором c-KIT является дасатиниб или иматиниб.
Дасатиниб (рег. №CAS 302962-49-8) представляет собой N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамид, имеющий формулу:
Дасатиниб одобрен в качестве терапии первой линии для применения на пациентах с хроническим миелогенным лейкозом (CML) и острым лимфобластным лейкозом (ALL).
Иматиниб (рег. №CAS 152459-95-5) представляет собой 4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-N-(4-метил-3-{[4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино}фенил)бензамид, имеющий формулу:
Иматиниб представляет собой ингибитор тирозинкиназы, который применяют при лечении многих типов рака, включая позитивный по филадельфийской хромосоме CML.
Ингибиторы BET:
Ингибиторы BET представляют собой класс лекарственных средств, обладающих противораковой, иммуносупрессорным и другими видами активности, которые в настоящее время проходят клинические испытания. Эти молекулы обратимо связываются с бромодоменами содержащих бромодомены и вне-концевой мотив (BET) белков BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT, и предупреждают белок-белковые взаимодействия между ВЕТ-белками и ацетилированными гистонами и факторами транскрипции. Любой известный ингибитор BET можно применять в комбинациях, предлагаемых в изобретении. Примеры ингибиторов BET включают (но не ограничиваясь только ими):
JQ1 (рег. №CAS 1268524-70-4) представляет собой (S)-трет-бутил-2-(4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ил)ацетат, и он описан в WO 201114365131.
GSK1210151A (I-BET 151) (рег. №CAS 1300031-49-5) представляет собой 7,3,5-диметил-4-изоксазолил-1,3-дигидро-8-метокси-1-[1R-1-(2-пиридинил)этил]-2Н-имидазо[4,5-с]хинолин-2-он и описан в WO 201105484332.
MS 436 (рег. №CAS 1395084-25-9) представляет собой 4-[(1Е)-2-(2-амино-4-гидрокси-5-метилфенил)диазенил]-N-2-пиридинилбензолсульфонамид и описан в WO 201211617033.
I-BET 762 (GSK525762) имеет формулу:
ОТХ-015 (рег. №CAS о 202590-98-5) представляет собой (6S)-4-(4-хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-6-ацетамид и описан в US 571227434.
CPI-203 (рег. №CAS 1446144-04-2) представляет собой (6S)-4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6Н-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4] диазепин-6-ацетамид и описан в WO 201413458335.
GSK1324726A (I-BET726) (рег. №CAS 1300031-52-0) представляет собой 4-[(2S,4R)-1-ацетил-4-[(4-хлорфенил)амино]-1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-6-хинолинил]бензойную кислоту и описан в WO 201105484336.
Другие ингибиторы BET, которые можно применять в комбинации с соединением формулы (I), включают ABBV-075, BAY1238097, CPI-0610 и TEN-010.
Антрациклины:
Антрациклины (или антрациклиновые антибиотики) представляют собой класс лекарственных средств, применяемых в химиотерапии рак, полученный из бактерии Streptomyces, такой как Streptomyces peucetius var. caesius. Эти соединения применяют для лечения многих видов рака, включая лейкозы. Примеры антрациклинов, которые можно применять в комбинациях, предлагаемых в изобретении, включают доксорубицин, идарубицин и даунорубицин.
Антрациклины, такие как даунорубицин, доксорубицин и идарубицин, как правило, применяют для лечения определенных типов лейкоз ов (например, острого миелоидного лейкоза и острого лимфоцитарного лейкоза), обычно в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, такими как цитарабин.
Триоксид мышьяка:
Триоксид мышьяка представляет собой химиотерапевтическое средство, одобренное FDA США для лечения острого промиелоцитарного лейкоза, который является нечувствительным к агентам «первой линии», таким как ATRA. Было установлено, что триоксид мышьяка индуцирует апоптоз раковых клеток. Его применяют в качестве цитостатического средства при лечении устойчивого промиелоцитарного (М3) подтипа острого миелоидного лейкоза. Комбинированная терапия на основе триоксида мышьяка и полностью транс-ретиноевой кислоты (ATRA) одобрена FDA для лечения некоторых лейкозов.
Разработана жидкая форма триоксида мышьяка, которую можно применять орально
Гидроксимочевина:
Гидроксимочевина (рег. №CAS 127-07-1), известная также как гидроксикарбамид, представляет собой антинеопластическое лекарственное средство, которое применяют при миелопролиферативных нарушениях, включая CML. Гидроксикарбамид снижает производство дезоксирибонуклеотидов посредством ингибирования фермента рибонуклеотидредуктазы путем освобождения от свободных радикалов тирозила, поскольку они участвуют в восстановлении НДФ.
ATRA, ARA-C (необязательно в комбинации с антрациклином, таким как даунорубицин или идарубицин) и азацитидин представляют собой современные стандарты лечения острого лейкоза.
В некоторых вариантах осуществления изобретения аналог ретиноевой кислоты представляет собой третиноин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения нуклеозидный аналог представляет собой цитарабин.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор DOT1L выбирают из пинометостата и EPZ-004777.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор HDAC выбирают из вориностата, риколиностата и энтиностата.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор DNMT выбирают из децитабина и азацитидина.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор FLT3 представляет собой квизартиниб.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор BCL2 представляет собой АВТ-737.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор MDM2 представляет собой нутлин-3А.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор c-KIT представляет собой дасатиниб.
В некоторых вариантах осуществления изобретения ингибитор BET представляет собой JQ-1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения антрациклин представляет собой даунорубицин.
Другой вариант осуществления изобретения относится к комбинации, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из третиноина, цитарабина, сапацитабина, клофарабина, элацитарабина, флударабина, цитарабина осфосфата, гемцитабина, 2-хлор-2-дезоксиаденозина (известного также как 2-CDA), троксацитабина, фородезина, неларабина, пинометостата, EPZ-004777, SGC-0946, белиностата, панобиностата, вориностата, риколиностата, энтиностата, моцетиностата, абексиностата, ресминостата, гивиностата, квизиностата, децитабина, азацитидина, гуадецитабина, квизартиниба, сорафениба, сунитиниба, лестауртиниба, АВТ-737, навитоклакса, венетоклакса, обатоклакса, нутлина-3А, дасатиниба, иматиниба, JQ1, GSK1210151A, MS 436, GSK525762, ОТХ-015, CPI-203, GSK1324726A, даунорубицина, доксорубицина, идарубицина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из третиноина, цитарабина, пинометостата, EPZ-00477, вориностата, риколиностата, энтиностата, децитабина, азацитидина, квизартиниба, АВТ-737, нутлин-3А, дасатиниба, JQ1, даунорубицина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей.
Другой вариант осуществления изобретения относится к комбинации, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из третиноина, цитарабина, сапацитабина, клофарабина, элацитарабина, флударабина, цитарабина осфосфата, гемцитабина, 2-хлор-2-дезоксиаденозина (известного также как 2-CDA), троксацитабина, фородезина, неларабина, пинометостата, EPZ-004777, SGC-0946, белиностата, панобиностата, вориностата, риколиностата, энтиностата, моцетиностата, абексиностата, ресминостата, гивиностата, квизиностата, децитабина, азацитидина, гуадецитабина, квизартиниба, сорафениба, сунитиниба, лестауртиниба, АВТ-737, навитоклакса, венетоклакса, обатоклакса, нутлина-3А, дасатиниба, иматиниба, JQ1, GSK1210151A, MS 436, GSK525762, ОТХ-015, CPI-203, GSK1324726A, даунорубицина, доксорубицина, идарубицина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В конкретном варианте осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из третиноина, цитарабина, пинометостата, EPZ-00477, вориностата, риколиностата, энтиностата, децитабина, азацитидина, квизартиниба, АВТ-737, нутлин-3А, дасатиниба, JQ1, даунорубицина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Другой вариант осуществления изобретения относится к комбинации, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из третиноина, цитарабина, сапацитабина, клофарабина, элацитарабина, флударабина, цитарабина осфосфата, гемцитабина, 2-хлор-2-дезоксиаденозина (известного также как 2-CDA), троксацитабина, фородезина, неларабина, пинометостата, EPZ-004777, SGC-0946, белиностата, панобиностата, вориностата, риколиностата, энтиностата, моцетиностата, абексиностата, ресминостата, гивиностата, квизиностата, децитабина, азацитидина, гуадецитабина, квизартиниба, сорафениба, сунитиниба, лестауртиниба, АВТ-737, навитоклакса, венетоклакса, обатоклакса, нутлина-3А, дасатиниба, иматиниба, JQ1, GSK1210151A, MS 436, GSK525762, ОТХ-015, CPI-203, GSK1324726A, даунорубицина, доксорубицина, идарубицина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, предназначенной для применения в качестве терапевтически активной субстанции. В конкретном варианте осуществления изобретения комбинация, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из третиноина, цитарабина, пинометостата, EPZ-00477, вориностата, риколиностата, энтиностата, децитабина, азацитидина, квизартиниба, АВТ-737, нутлин-3А, дасатиниба, JQ1, даунорубицина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, предназначена для применения в качестве терапевтически активной субстанции.
Другой вариант осуществления изобретения относится к комбинации, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из третиноина, цитарабина, сапацитабина, клофарабина, элацитарабина, флударабина, цитарабина осфосфата, гемцитабина, 2-хлор-2-дезоксиаденозина (известного также как 2-CDA), троксацитабина, фородезина, неларабина, пинометостата, EPZ-004777, SGC-0946, белиностата, панобиностата, вориностата, риколиностата, энтиностата, моцетиностата, абексиностата, ресминостата, гивиностата, квизиностата, децитабина, азацитидина, гуадецитабина, квизартиниба, сорафениба, сунитиниба, лестауртиниба, АВТ-737, навитоклакса, венетоклакса, обатоклакса, нутлина-3А, дасатиниба, иматиниба, JQ1, GSK1210151A, MS 436, GSK525762, ОТХ-015, CPI-203, GSK1324726A, даунорубицина, доксорубицина, идарубицина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, предназначенной для применения для лечения гиперпролиферативного нарушения. В конкретном варианте осуществления изобретения комбинация, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из третиноина, цитарабина, пинометостата, EPZ-00477, вориностата, риколиностата, энтиностата, децитабина, азацитидина, квизартиниба, АВТ-737, нутлин-3А, дасатиниба, JQ1, даунорубицина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, предназначена для применения для лечения гематологического злокачественного заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
Другим вариантом осуществления изобретения является способ лечения гематологического злокачественного заболевания у пациента, который нуждается в этом, указанный способ включает введение в терапевтически эффективном количества комбинации, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или нескольких терапевтических агентов, выбранных из третиноина, цитарабина, сапацитабина, клофарабина, элацитарабина, флударабина, цитарабина осфосфата, гемцитабина, 2-хлор-2-дезоксиаденозина (известного также как 2-CDA), троксацитабина, фородезина, неларабина, пинометостата, EPZ-004777, SGC-0946, белиностата, панобиностата, вориностата, риколиностата, энтиностата, моцетиностата, абексиностата, ресминостата, гивиностата, квизиностата, децитабина, азацитидина, гуадецитабина, квизартиниба, сорафениба, сунитиниба, лестауртиниба, АВТ-737, навитоклакса, венетоклакса, обатоклакса, нутлина-3А, дасатиниба, иматиниба, JQ1, GSK1210151A, MS 436, GSK525762, ОТХ-015, CPI-203, GSK1324726A, даунорубицина, доксорубицина, идарубицина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, указанному пациенту. В конкретном варианте осуществления изобретения способ включает введение в терапевтически эффективном количестве комбинации, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из третиноина, цитарабина, пинометостата, EPZ-00477, вориностата, риколиностата, энтиностата, децитабина, азацитидина, квизартиниба, АВТ-737, нутлин-3А, дасатиниба, JQ1, даунорубицина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
Другим вариантом осуществления изобретения является применение комбинации, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или нескольких терапевтических агентов, выбранных из третиноина, цитарабина, сапацитабина, клофарабина, элацитарабина, флударабина, цитарабина осфосфата, гемцитабина, 2-хлор-2-дезоксиаденозина (известного также как 2-CDA), троксацитабина, фородезина, неларабина, пинометостата, EPZ-004777, SGC-0946, белиностата, панобиностата, вориностата, риколиностата, энтиностата, моцетиностата, абексиностата, ресминостата, гивиностата, квизиностата, децитабина, азацитидина, гуадецитабина, квизартиниба, сорафениба, сунитиниба, лестауртиниба, АВТ-737, навитоклакса, венетоклакса, обатоклакса, нутлина-3А, дасатиниба, иматиниба, JQ1, GSK1210151A, MS 436, GSK525762, ОТХ-015, CPI-203, GSK1324726A, даунорубицина, доксорубицина, идарубицина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, для лечения гематологического злокачественного заболевания. В конкретном варианте осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из третиноина, цитарабина, пинометостата, EPZ-00477, вориностата, риколиностата, энтиностата, децитабина, азацитидина, квизартиниба, АВТ-737, нутлин-3А, дасатиниба, JQ1, даунорубицина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, для лечения гематологического злокачественного заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
Другим вариантом осуществления изобретения является применение комбинации, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или нескольких терапевтических агентов, выбранных из третиноина, цитарабина, сапацитабина, клофарабина, элацитарабина, флударабина, цитарабина осфосфата, гемцитабина, 2-хлор-2-дезоксиаденозина (известного также как 2-CDA), троксацитабина, фородезина, неларабина, пинометостата, EPZ-004777, SGC-0946, белиностата, панобиностата, вориностата, риколиностата, энтиностата, моцетиностата, абексиностата, ресминостата, гивиностата, квизиностата, децитабина, азацитидина, гуадецитабина, квизартиниба, сорафениба, сунитиниба, лестауртиниба, АВТ-737, навитоклакса, венетоклакса, обатоклакса, нутлина-3А, дасатиниба, иматиниба, JQ1, GSK1210151A, MS 436, GSK525762, ОТХ-015, CPI-203, GSK1324726A, даунорубицина, доксорубицина, идарубицина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, для приготовления лекарственных средств, которые можно применять для лечения гематологического злокачественного заболевания. Конкретным вариантом осуществления изобретения является применение комбинации, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из третиноина, цитарабина, пинометостата, EPZ-00477, вориностата, риколиностата, энтиностата, децитабина, азацитидина, квизартиниба, АВТ-737, нутлин-3А, дасатиниба, JQ1, даунорубицина, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, для приготовления лекарственных средств, которые можно применять для лечения гематологического злокачественного нарушения. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
Другой вариант осуществления изобретения относится к комбинации, указанной в настоящем описании, содержащей один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Другой вариант осуществления изобретения относится к комбинации, указанной в настоящем описании, предназначенной для применения в качестве терапевтически активной субстанции.
Другой вариант осуществления изобретения относится к комбинации, указанной в настоящем описании, предназначенной для применения при лечении гематологического злокачественного заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
Другой вариант осуществления изобретения относится к способу лечения гематологического злокачественного заболевания, указанный способ включает введение в эффективном количестве комбинации, указанной в настоящем описании, человеку или животному. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
Другой вариант осуществления изобретения относится к применению комбинации, указанной в настоящем описании, для лечения гематологического злокачественного заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
Другой вариант осуществления изобретения относится к применению комбинации, указанной в настоящем описании, для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения гематологического злокачественного заболевания. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гематологическое злокачественное заболевания связано с LSD1 или модулируется ингибиторами LSD1.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гематологическое злокачественное заболевание представляет собой острый миелоидный лейкоз (AML).
В некоторых вариантах осуществления изобретения гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гематологическое злокачественное заболевание представляет собой острый лимфоидный лейкоз (ALL).
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и аналог ретиноевой кислоты или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и нуклеозидный аналог или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор DOT1L или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор HDAC или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор DNMT или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор FLT3 или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор BCL2 или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор MDM2 или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор c-KIT или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор BET или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и антрациклин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и триоксид мышьяка.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и гидроксимочевину.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и третиноин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и цитарабин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и пинометостат или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и EPZ-004777 или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и вориностат или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и риколиностат или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и энтиностат или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и децитабин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и азацитидин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и квизартиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и АВТ-737 или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и нутлин-3А или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и дасатиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и иматиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и JQ1 или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и даунорубицин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и идарубицин или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинация содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, цитарабин и антрациклин, предпочтительно выбранный из даунорубицина, идарубицина и их фармацевтически приемлемых солей.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль описанного выше соединения формулы (I) представляет собой дигидрохлорид.
В способах, предлагаемых в изобретении, которое представлено в настоящем описании, пациент представляет собой человека или животное, предпочтительно человека.
Если не указано иное, то все технические и научные понятия, применяемые в настоящем описании, имеют общепринятые значения, известные обычному специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя для воплощения на практике или тестирования можно использовать методы и материалы, сходные или эквивалентные указанным в настоящем описании, ниже описаны приемлемые методы и материалы.
Все публикации, заявки на патент, патенты и другие ссылки, указанные в настоящем описании, полностью включены в качестве ссылки.
Применяемая в указанной заявке номенклатура основана на систематической номенклатуре ИЮПАК, если не указано иное.
Любая открытая валентность, указанная на атоме углерода, кислорода, серы или азота в представленных в настоящем описании структурах, свидетельствует о присутствии водорода, если не указано иное.
Понятие «необязательный» или «необязательно» означает, что описанный/описанное далее случай или событие может иметь место, но это не является обязательным, и что описание включает варианты, в которых случай или событие имеет место, и варианты, в которых он/оно не имеет места.
Понятие «фармацевтически приемлемые соли» означает соли, которые не являются нежелательными с позиции биологии или иных позиций.
Фармацевтически приемлемые соли включают как кислотно-аддитивные соли, так и соли присоединения оснований.
Понятие «фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль» означает фармацевтически приемлемые соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, и с органическими кислотами, выбранными из классов алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.
Понятие «фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований» означает фармацевтически приемлемые соли, образованные с органическим или неорганическим основанием. Примеры приемлемых неорганических оснований включают соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди и алюминия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органический нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая встречающиеся в естественных условиях замещенные амины, циклические амины и щелочные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, и полиамидные смолы.
Определения и условные обозначения стереохимии, применяемые в настоящем описании, как правило, соответствуют предложенным S. P. Parker37; и Eliel Е. и Wilen S38. При описании оптически активных соединений дескрипторы D и L или R и S применяют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального(ых) центра(ов). Заместители, присоединенные к хиральному центру, ранжируются согласно правилу последовательности (старшинства) Канна-Ингольда-Прелога39. Дескрипторы D и L или (+) и (-) применяют для обозначения направления вращения плоскости поляризации поляризованного света соединением, при этом, (-) или L означает, что соединение является левовращающим. Соединение, имеющее дескриптор (+) или D, является правовращающим.
Понятия «фармацевтическая композиция» и «фармацевтическая препаративная форма» (или «препаративная форма) используются взаимозаменяемо и обозначают смесь или раствор, содержащую/содержащий в терапевтически эффективном количестве активный фармацевтический ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, подлежащие введению млекопитающему, например, человеку, который нуждается в этом.
Понятие «фармацевтически приемлемый» означает свойства материла, который применяют для приготовления фармацевтической композиции, который, как правило, является безопасным, нетоксичным и не является нежелательным с биологической или иной точки зрения и пригоден для применения в ветеринарии, а также предназначенной для человека фармацевтике.
Понятия «фармацевтически приемлемый эксципиент», «фармацевтически приемлемый носитель» и «терапевтически инертный эксципиент» можно применять взаимозаменяемо, и они обозначают любой фармацевтически приемлемый ингредиент в фармацевтической композиции, который не обладает терапевтической активностью и является нетоксичным для индивидуума, которому его вводят, такой как разрыхлители, связывающие агенты, наполнители, растворители, буферы, изменяющие тоничность агенты, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, носители, разбавители или замасливатели, применяемые для приготовления фармацевтических продуктов.
Понятие «ингибитор» означает соединение, которое конкурирует, снижает или предотвращает связывание конкретного лиганда с конкретным рецептором или ферментом и/или которое снижает или предупреждает активность конкретного белка, например, рецептора или фермента.
«Индивидуум» или «субъект» представляет собой млекопитающее. Млекопитающее включает (но не ограничиваясь только ими) домашних животных (например, коровы, овцы, кошки, собаки и лошади), приматов (например, человек и приматы кроме человека, такие как обезьяны), кроликов и грызунов (например, мыши и крысы). В некоторых вариантах осуществления изобретения индивидуум или субъект представляет собой человека.
Понятие «животное», как его применяют в настоящем описании, включает человека и животных кроме человека. В одном из вариантов осуществления изобретения «животное кроме человека» представляет собой млекопитающее, например, грызуна, такого как крыса или мышь. В одном из вариантов осуществления изобретения животное кроме человека представляет собой мышь.
Понятие «полумаксимальная эффективная концентрация» (ЕС50) означает концентрацию в плазме конкретного соединения или молекулы, требуемую для достижения 50% от максимального конкретного действия in vivo.
Понятие «терапевтически эффективное количество» (или «эффективное количество») означает количество соединения или молекулы, предлагаемого/предлагаемой в настоящем изобретении, которое при введении индивидууму (I) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или нарушение, (II) ослабляет, облегчает или элиминирует один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения или (III) предупреждает или замедляет возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, указанного в настоящем описании. Терапевтически эффективное количество должно варьироваться в зависимости от соединения, состояния заболевания, подлежащего лечению, серьезности подлежащего лечению заболевания, возраста и относительного состояния здоровья индивидуума, пути и формы введения, рекомендации лечащего врача или ветеринара и других факторов.
Понятие «лечить» или «лечение» болезненного состояния включает ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение развития болезненного состояния или его клинических симптомов, или ослабление болезненного состояния, т.е. достижение временного или постоянного регресса болезненного состояния или его клинических симптомов.
Понятие «транслокация» или «хромосомная транслокация» означает тип хромосомной аномалии, вызванной реаранжировкой участков между негомологичными хромосомами. Транслокации могут быть сбалансированными (при которых даже обмен материала не приводит к появлению дополнительной генетической информации или ее утрате) или несбалансированными (при которых обмен хромосомного материала является неравным, приводя к образованию генов с дополнительным (лишним) фрагментом или с утраченным фрагментом). Хромосомные транслокации могут происходить либо в процессе гаметогенеза из-за ошибок при мейозе, либо в процессе клеточного деления соматических клеток из-за ошибок в митозе. Последний вариант приводит к хромосомной аномалии, характерной для всех клеток потомства, которые являются носителями транслокации. С другой стороны, соматические транслокации приводят к аномалиям, характерным только для пораженной клеточной линии.
Понятие «реаранжировка (перестройка)» или «хромосомная реаранжировка» означает тип хромосомной аномалии, вызванной изменением в структуре нативной хромосомы из-за делеций, дупликаций, инверсий или транслокаций. Реаранжировки обусловливаются разрывом в двойных спиралях ДНК в двух различных местоположениях с последующим повторным соединением разорванных концов с образованием новой хромосомной организации генов, отличной от порядка генов хромосом до их разрыва. Понятие «сложные хромосомные реаранжировки (CCR)» означает структурные хромосомные реаранжировки по меньшей мере с тремя точечными разрывами, что приводит к обмену генетического материала между двумя или большим количеством хромосом.
Другим вариантом осуществления изобретения являются фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие комбинации соединения формулы (I), указанного в настоящем описании, и фармацевтически приемлемого эксципиента, а также способы применения соединения формулы (I) для приготовления указанных комбинаций, композиций и лекарственных средств.
Композиции включают в состав препаративных форм, дозируют и вводят в соответствии с надлежащей клинической практикой. Рассматриваемые в этом контексте факторы включают конкретное нарушение, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние индивидуального пациента, причину нарушения, область введения агента, метод введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим медработникам.
Соединение формулы (I) и другой терапевтический агент, предназначенный для применения в комбинациях, указанных в настоящем описании, а также фармацевтические композиции, указанные в настоящем описании, можно вводить любыми приемлемыми путями, включая оральное, местное (включая трансбуккальное и подъязычное), ректальное, вагинальное, чрескожное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, внутрикожное, подоболочечное и эпидуральное и интраназальное введение, и при необходимости, в случае местного применения, введение внутрь повреждения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединение формулы (I) и другой терапевтический агент, предназначенный для применения в комбинациях, указанных в настоящем описании, а также фармацевтические композиции, указанные в настоящем описании, можно вводить в виде любой удобной для введения формы, например, таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спреев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей (патчи) и т.д. Указанные композиции могут содержать компоненты, общепринятые для фармацевтических препаратов, например, разбавители, носители, модификаторы рН, консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты, антиоксиданты и другие активные агенты. Они могут содержать также и другие ценные для терапии субстанции.
Типичную препаративную форму получают путем смешения терапевтической комбинации, указанной в настоящем описании, и фармацевтически приемлемого экципиента. Приемлемые эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и описаны подробно, например, у Ansel Н.С.и др.40; Gennaro A.R. и др.41 и Rowe R.C.42. В препаративные формы можно включать также один или несколько буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, замасливателей, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, опакеров (кроющие, маскирующие агенты), веществ, обеспечивающих скольжение, процессирующих добавок, красителей, подслащивающих веществ, отдушек, корригентов, разбавителей и других известных добавок, которые обеспечивают удобную форму представления лекарственного средства (т.е. соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтической композиции) или способствуют приготовлению фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Доза, в которой можно вводить соединение формулы (I) и другие терапевтические агенты, указанные в настоящем описании, может варьироваться в широких пределах и, естественно, ее следует регулировать в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае.
Как указано в настоящем описании, соединение формулы (I) представляет собой высокоэффективный активный фармацевтический ингредиент (HPAPI). Таким образом, его ожидаемая суточная доза должна быть очень низкой, т.е. менее 10 мг в день. Таким образом, загрузка лекарственного средства в твердую форму также должна быть очень низкой, т.е. составлять мене 10 мг API на 100 мг таблетки.
В целом, в случае орального введения приемлемой может являться суточная доза, составляющая примерно 0,01-10 мг на особь соединения формулы (I), указанного в настоящем описании, хотя при необходимости можно применять дозу, превышающую верхний предел.
Дополнительное соединение в комбинации можно вводить в количествах, эффективных для поставленной цели. Приемлемые дозы любого из описанных выше вводимых совместно агентов представляют собой принятые в настоящее время для применения дозы, и они могут быть снижены благодаря совместному действию (синергизм) идентифицированного впервые агента и других химиотерапевтических агентов или вариантов обработок, что приводит к повышению терапевтического индекса или уменьшению токсичности или других побочных действий или последствий.
Приведенная в качестве примера приемлемая оральная форма соединения формулы (I) представляет собой таблетку, которая содержит примерно от 0,01 до 10 мг соединения формулы (I), указанного в настоящем описании, которое компаундировано примерно с 90-30 мг безводной лактозы, примерно 5-40 мг натриевой соли кроскармеллозы, примерно 5-30 мг поливинилпирролидона (ПВП) К30 и примерно 1-10 мг стеарата магния. Порошкообразные ингредиенты сначала смешивают друг с другом, а затем смешивают с раствором ПВП. Полученную композицию можно сушить, гранулировать, смешивать со стеаратом магния и прессовать с получением таблетированной формы с помощью общепринятого оборудования.
Комбинации, указанные в настоящем описании, можно применять в режиме одновременного или последовательного введения. При последовательном введении комбинацию можно применять в виде двух или большего количества введений. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием различных препаратов и последовательное введение в любом порядке, но предпочтительно в течение периода времени, когда оба (или все) активные агенты одновременно проявляют их биологическую активность. Комбинации, предлагаемые в изобретении, можно вводить также в виде одной фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) и другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы).
В конкретном варианте терапии комбинацию можно объединять с хирургическим лечением и лучевой терапией. Для достижения требуемого совместного терапевтического действия следует выбирать соответствующее количество комбинации и относительную синхронность введения.
Соединения можно вводить любым путем, пригодным для подлежащего лечению состояния. Приемлемые пути включают оральное, парентеральное (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрартериальный, ингаляционный, внутрикожный, подоболочечный, эпидуральный пути введения и введение путем инфузии), чрескожное, ректальное, назальное, местное (включая трансбуккальное и подъязычное), вагинальное, внутрибрюшинное, внутрилегочное и интраназальное введение. Местное применение может включать также применение чрескожного введения, например, с помощью чрескожных пластырей или устройств для ионофореза. Для местного иммуносупрессорного лечения соединения можно применять путем введения в повреждение, включая перфузию или другой путь приведения в контакт трансплантата с ингибитором перед трансплантацией.
Как должно быть очевидно, предпочтительный путь может варьироваться в зависимости, например, от состояния реципиента. Если соединение вводят оральным путем, то его можно приготавливать в виде любой препаративной формы, такой как пилюля, капсула, таблетка и т.д. в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, веществом, обеспечивающим скольжение, или эксципиентом. Если соединение вводят парентерально, то его приготавливать в сочетании с фармацевтически приемлемым для парентерального применения наполнителем или разбавителем и в виде стандартной дозируемой пригодной для инъекции форме, что подробно будет описано ниже.
Комбинации, указанные в настоящем описании, можно применять для лечения гиперпролиферативного заболевания или нарушения, прежде всего гематологических злокачественных заболеваний. В контексте настоящего описания гематологические злокачественные заболевания включают миелоидные злокачественные заболевания и лимфоидные злокачественные заболевания. В контексте настоящего описания миелоидные злокачественные заболевания и лимфоидные злокачественные заболевания включают также предзлокачественные миелоидные или лимфоидные гематологические нарушения и ненеопластические или незлокачественные миелопролиферативные или лимфопролиферативные нарушения.
В частности, комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения или предупреждения:
- миелоидных гематологических злокачественных заболеваний, таких как острый миелоидный лекоз (AML) (например, эритролейкоз, острый мегакариобластный лейкоз, острый эозинофильный лейкоз, острый базофильный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз); хронический миелогенный лейкоз; миелодиспластический синдром; хронический миеломоноцитарный лейкоз; и миелопролиферативные заболевания (например, миелофиброз, острый бифенотипический лейкоз, полицитемия истинная, хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозинофильный синдром, эссенциальный тромбоцитоз и хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозинофильный синдром),
- лимфоидных гематологических злокачественных заболеваний, таких как острый лимфобластный лейкоз (ALL), Т-клеточный лимфобластный лейкоз/ лимфома.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения миелоидных гематологических злокачественных заболеваний. В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинации, предлагаемые в изобретении, применяют для лечения острого миелоидного лейкоза. В некоторых вариантах осуществления изобретения комбинации, предлагаемые в изобретении, предпочтительно применяют для лечения миелоидных или лимфоидных гематологических злокачественных заболеваний с транслокацией или реаранжировками, включающими MLL, AF9, AF4, AF10, AML1, ETO, CALM; или с мутацией в NPM1 или Notchl, или сверхэкспрессией LSD1.
Одним из конкретных вариантов осуществления изобретения является способ лечения гиперпролиферативного нарушения, прежде всего гематологического злокачественного заболевания, где способ включает сенсибилизацию путем введения ингибитора LSD1 с последующим введением в эффективном количестве комбинации, указанной в настоящем описании, человеку или животному.
Одним из конкретных вариантов осуществления изобретения является способ лечения гиперпролиферативного нарушения, прежде всего гематологического злокачественного заболевания, где способ включает сенсибилизацию путем введения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с последующим введением в эффективном количестве комбинации, указанной в настоящем описании, человеку или животному.
Другим вариантом осуществления изобретения является изделие или «набор», содержащее/содержащий комбинацию, которую можно применять для лечения указанных выше заболеваний и нарушений.
В одном из вариантов осуществления изобретения изделие содержит контейнер и комбинацию, указанную в настоящем описании.
Одним из вариантов осуществления изобретения является изделие, содержащее комбинацию, указанную в настоящем описании, которую можно применять для лечения гиперпролиферативного нарушения, прежде всего гематологического злокачественного заболевания.
Набор может дополнительно содержать этикетку или листовку-вкладыш в упаковку, которая размещена на контейнере или прилагаются к нему. Понятие «листовка-вкладыш в упаковку» применяют для описания инструкций, которые обычно включают в поступающие в продажу упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировании, введении, противопоказаниях и/или мерах предосторожности при применении указанных терапевтических продуктов. Приемлемыми контейнерами являются, например банки, пузырьки, шприцы, блистерные упаковки и т.д. Контейнеры можно изготавливать из различных материалов, таких как стекло или пластмасса. Контейнер может содержать комбинацию или ее препаративную форму, которая является эффективной для лечения состояния, и может иметь стерильный порт доступа (например, контейнер может представлять собой пакет для внутривенного раствора или пузырек, снабженный пробкой, которую можно прокалывать с помощью иглы для подкожных инъекций). На этикетке или листовке-вкладыше в упаковку указано, что композицию применяют для лечения выбранного состояния, такого как гиперпролиферативные нарушения, прежде всего гематологические злокачественные заболевания. В одном из вариантов осуществления изобретения на этикетке или листовке-вкладыше в упаковку указано, что композицию, содержащую комбинацию, можно применять для лечения нарушения, являющегося результатом аномального роста клеток. На этикетке или листовке-вкладыше в упаковку может также быть указано, что композицию можно применять для лечения других нарушений. В альтернативном или дополнительном варианте изделие может дополнительно включать второй контейнер с фармацевтически приемлемым буфером, таким как бактериостатическая вода для инъекций (БСВИ), забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Кроме того, оно может включать другие материалы, желательные с коммерческой точки зрения и с точки зрения потребителя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Набор может дополнительно содержать указания по введению комбинации и, если она присутствует, второй фармацевтической препаративной формы. Например, если набор содержит первую композицию, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и вторую фармацевтическую композицию, которая содержит один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, которая состоит из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, то набор может дополнительно содержать руководства по одновременному, последовательному или раздельному введению первой и второй фармацевтических композиций пациенту, который нуждается в этом.
В другом варианте осуществления изобретения наборы можно применять для поставки твердых оральных форм комбинации, таких как таблетки или капсулы. Указанный набор предпочтительно включает несколько стандартных доз лекарственного средства. Указанные наборы включают карточку с указанием доз, расположенных в том порядке, в котором их следует применять. Примером такого набора является «блистерная упаковка». Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной индустрии и их широко используют для упаковывания фармацевтических стандартных дозируемых форм. При необходимости, можно включать памятку, например, в форме чисел, букв или других знаков или с календарем, с обозначением дней в схеме лечения, в которые следует принимать дозы.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения набор может содержать (а) первый контейнер с находящемся в нем соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью; (б) второй контейнер с одним из терапевтических агентов, выбранных из группы, которая состоит из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, и (в) третий контейнер с содержащейся в нем третьей фармацевтической композицией, где третья фармацевтическая композиция содержит другое соединение с антигиперпролиферативной активностью, выбранное из группы, которая состоит из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей. В альтернативном или дополнительном варианте набор может дополнительно включать другой контейнер с фармацевтически приемлемым буфером, таким как бактериостатическая вода для инъекций (БСВИ), забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Кроме того, он может включать другие материалы, желательные с коммерческой точки зрения и необходимые с точки зрения потребителя материалов, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Если набор содержит композицию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько терапевтических агентов, выбранных из группы, которая состоит из аналогов ретиноевой кислоты, нуклеозидных аналогов, ингибиторов DOT1L, ингибиторов HDAC, деметилирующих агентов, ингибиторов FLT3, ингибиторов BCL2, ингибиторов MDM2, ингибиторов c-KIT, ингибиторов BET, антрациклинов, триоксида мышьяка, гидроксимочевины и их фармацевтически приемлемых солей, то набор может содержать контейнер, который содержит отдельные композиции, такой как разделенную на части банку или разделенный на части пакет из фольги, однако отдельные композиции могут находиться также в одном неразделенном на части контейнере. Как правило, набор содержит руководства по введению отдельных компонентов. Форма в виде набора является особенно целесообразной, когда отдельные компоненты предпочтительно применяют в виде различных дозируемых форм (например, оральной и парентеральной), вводят дозы через различные интервалы времени, или, когда согласно предписанию лечащего врача требуется титрование индивидуальных компонентов комбинации.
Примеры
Указанные ниже примеры даны с целью иллюстрации изобретения. Они не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, а являются лишь репрезентативными для изобретения.
Пример 1: Матричные анализы для оценки синергизма между ORY-1001 и другими терапевтическими агентами с использованием линий клеток острого миелоидного лейкоза
Целью данного примера являлась оценка синергизма, имеющего место между ORY-1001 и другими терапевтическими агентами. В таблице 1 обобщены сведения о соединениях, тестируемых в комбинированной терапии, и применяемых линиях клеток.
1.1 План эксперимента
1.1.1 Линии клеток и условия культивирования
Линии клеток AML поддерживали в среде RPMI, содержащей 10% FBS, при 37°С во влажной камере в атмосфере с контролируемым содержанием 5% СО2. Замораживание и оттаивание клеток осуществляли согласно рекомендациям АТСС. Генетические профили применяемых линий клеток представлены в таблице 2.
1.1.2 Анализы жизнеспособности (96 ч)
Клетки высевали с оптимальной ранее определенной плотностью (для гарантии линейного роста в процессе обработки) (4000 клеток/лунку, за исключением 16000 клеток/лунку в случае клеток KASUMI-1) в 96-луночные планшеты с 50 мкл среды. По три лунки резервировали для каждого экспериментального условия; добавляли также контроли, содержащие только среду и обработанные наполнителем для поправки на фон и стандартизации соответственно. После посева к клеткам добавляли 50 мкл среды, содержащей 8 серийных разведений (1:3) ORY-1001 (или любых других кандидатов для комбинаторной обработки). Затем клетки инкубировали в течение 96 ч при 37°С в атмосфере с контролируемым содержанием 5% СО2 после чего оценивали жизнеспособность клеток путем окрашивания с помощью Alamar Blue® (фирма ThermoFisher Scientific, Валтам, шт. Массачусетс/США). Alamar Blue® является индикатором жизнеспособности клеток, в котором используется естественная восстановительная способность живых клеток, позволяющая превращать резазурин во флуоресцентную молекулу, резоруфин43. В целом, метод состоял в следующем: маточный раствор Alamar Blue разводили в соотношении 1:20 в культуральной среде и после инкубации в течение 3 ч определяли флуоресценцию с помощью планшет-ридера TEC AN Infinity 2000 (фирма Tecan Group Ltd., Меннедорф, Швейцария; длина волны возбуждения 540-570 нм, длина волны испускания 580-610 нм). Для каждого условия рассчитывали среднюю флуоресценцию по 3 техническим повторностям; поправку на фон рассчитывали по флуоресценции в содержащих только среду контролях. Данные анализировали с использованием GraphPad PRISM®, версия 5.01 (фирма GraphPad Software, Inc., Ла-Холья, шт. Калифорния/США) для расчета наилучшей выбранной кривой и величины ЕС50.
1.1.3 Анализы жизнеспособности на матрице 9×9
Каждый матричный анализ осуществляли на 2 планшетах согласно схеме, проиллюстрированной ниже на фиг. 1.
Клетки высевали с оптимальной плотностью (4000 клеток/лунки, как определено ранее) в 96-луночные планшеты с 50 мкл среды; на краях планшетов оставляли лунки, заполненные 100 мкл среды без клеток, для поправки на фон. Каждое из двух соединений добавляли в объеме 25 мкл, что приводило к конечному объему среды 100 мкл. Как продемонстрировано на фиг. 1, матрицу создавали с использованием возрастающих концентраций ORY-1001 слева направо и возрастающих концентраций представляющего интерес соединения (см. таблицу 1) сверху вниз. Первый и последний ряды планшета №1 повторяли на планшете №2 (что обозначено красными стрелками на фиг. 1) для подтверждения воспроизводимости данных на двух планшетах. Протестированные концентрации обоих соединений покрывали 256-кратный диапазон, полученный с помощью 8 стадий разведений 1:2, созданный так, чтобы величины ЕС50 обоих соединений находились в центре горизонтального и вертикального ряда на матрице (ЕС50 ORY-1001 и другого соединения соответствовали 5-ой лунке справа и снизу, как продемонстрировано на фиг. 1). Величины ЕС50 тестируемых с помощью матричного анализа соединений определяли предварительно путем анализов индивидуальных агентов, осуществление которых описано подробно в разделе 1.1.2. Для соединений, которые тестировали в широком диапазоне концентраций (децитабин, азацитидин и нутлин-3А), серийные разведения осуществляли в соотношении 1:3.
Затем определяли жизнеспособность с помощью окрашивания Alamar Blue, что подробно описано в разделе 1.1.2.
1.1.3.1 Анализы жизнеспособности на матрице 9×9 (анализ данных)
Затем для каждого матричного анализа данные стандартизовали относительно обработанных наполнителем контролей (<0,4% ДМСО, верхний левый угол) с получением уровня в процентах относительной жизнеспособности согласно следующей формуле:
% относительной жизнеспособности=RFU обработанных клеток/RFU обработанного наполнителем контроля × 100
Уровни жизнеспособности в процентах затем анализировали с помощью GraphPad PRISM®, версия 5.01 (фирма GraphPad Software, Inc., Ла-Холья, шт. Калифорния/США) для расчета наилучшей выбранной кривой и величин ЕС50.
На этом этапе рассчитывали долю пораженных клеток (Fraction affected (Fa)) с помощью следующей формулы
Fa=1 - (% относительной жизнеспособности/100) для следующих условий:
• клетки, обработанные серийными разведениями ORY-1001 в качестве индивидуального агента (среднее значение для первого ряда первого и второго планшетов в каждом матричном анализе),
• клетки, обработанные серийными разведениями представляющего интерес соединения в качестве индивидуального агента (в первой колонке матрицы, на которой осуществляли анализ),
• клетки, обработанные ORY-1001 и представляющим интерес соединением в фиксированном соотношении, соответствующем соотношению величин ЕС50 (величины % относительной жизнеспособности на диагонали матрицы, на которой осуществляли анализ; выделены на фиг. 1).
Указанные выше величины Fa затем усредняли для двух технических повторностей до осуществления анализа с помощью программного обеспечения Calcusyn.
Программное обеспечение Calcusyn (http://www.biosoft.com/w/calcusyn.htm, фирма Biosoft, Кэмбридж, Великобритания) разработано для определения природы (синергетическое, аддитивное или антагонистическое) взаимодействия между двумя соединениями на основе принципа медианного эффекта (Median Effect Principle) и теоремы о коэффициенте совместного действия (Combination Index Theorem)44. Для получения информативных результатов данные, прошедшие обработку с помощью Calcusyn (как для индивидуальных агентов, так и для комбинации лекарственных средств), необходимо аппроксимировать с помощью указанных теоретических моделей. По этой причине имеет решающее значение удаление возможных выбросов и экспериментальных данных, которые плохо соответствуют принципу медианного эффекта (Median Effect Principle45).
Для достижения этого адаптировали следующую стратегию для фильтрации данных.
На первой стадии снижали дисперсию данных путем удаления точек, отличающихся тем, что:
1) Fa<0,l
2) превышением Fa<0,03 по сравнению с предыдущей точкой (если Fa>0,9).
Эти условия определяют плато на кривой дозовой зависимости, на котором клетки обрабатывали очень низкими или очень высокими концентрациями соединений (или комбинаций), что приводило к снижению жизнеспособности до уровня, близкого к 0% или 100% (эквивалентно величине Fa, близкой к 0 или 1 соответственно). Следует отметить, что в этих областях на кривой дозовой зависимости изменения сигнала Alamar Blue являются очень малыми и наиболее вероятно являются результатом случайного шума, характеризуясь очень незначительной биологической значимостью.
Затем для каждой экспериментальной точки рассчитывали Log10(концентрации) и Log10(Fa/(1-Fa)) и строили точечный график, на котором первую величину откладывали на х-оси, а вторую на у-оси. Затем с помощью программы Excel строили линию регрессии (соответствующую уравнению медианного эффекта).
На этом этапе рассчитывали расстояние от линии регрессии для каждой экспериментальной точки с помощью следующего уравнения:
расстояние (ax+by+c=0; X,Y)=(аХ+bY+c)/√(a2+b2)
Выбросы идентифицировали на основе их расстояния от уравнения медианного эффекта, используя критерий Граббса. Для каждой экспериментальной точки критерий Граббса применяли к абсолютной величине расстояния согласно следующей формуле (следует отметить, что переменную для критерия Граббса можно обозначать взаимозаменяемо как G, так и Z):
G=(Xn - Хсреднее)/s,
где Xn обозначает абсолютную величину расстояния каждой из точек от линии регрессии; Хсреднее означает среднюю всех величин Xn, a s обозначает стандартное отклонение. Величины G, превышающие Gcrit (рассчитано для α=0,2, как описано ниже), свидетельствуют о выбросах, не соответствующих уравнению медианного эффекта. Указанные экспериментальные точки удаляли для успешного расчета коэффициента совместного действия с помощью Calcusyn.
Если это возможно, то опыт повторяли более одного раза для удаления множества выбросов до тех пор пока:
1. не идентифицированы никакие дополнительные выбросы или
2. R2>0,95. Для оценки качества данных рассчитывали также величину R с помощью программного обеспечения Calcusyn (удовлетворительные данные характеризуются величиной R, превышающей 0,9546).
1.1.3.2 Определение выбросов с помощью Calcusyn На х-оси откладывали данные о проценте (доле) воздействия (что в контексте настоящего описания обозначают также как доля пораженных (клеток), т.е. Fa), представляющие собой долю клеток, на которых оказала воздействие обработка (в случае цитотоксической обработки процент воздействия соответствует снижению жизнеспособности по сравнению с обработанным наполнителем контролем, где 1 соответствует 100%). На y-оси отложены данные о коэффициенте совместного действия, которое может быть либо синергетическим (CI<1), либо аддитивным (CI=1), либо антагонистическим (CI>1). Кресты обозначают точки, соответствующие экспериментальным данным, центральная линия представляет собой CI-кривую, верхняя и нижняя линия обозначают диапазон 1,96 стандартных отклонений (SD) выше и ниже CI. 1.1.4 Комбинаторные обработки дасатинибом/ORY-1001 и JQ1/ORY-1001 Клетки высевали с плотностью 2500 клеток/лунку в 96-луночные планшеты с 50 мкл среды; на краях планшетов оставляли лунки, заполненные 100 мкл среды без клеток, для поправки на фон. Каждое из двух соединений добавляли в объеме 25 мкл, что приводило к конечному объему среды 100 мкл. Клетки обрабатывали совместно серийными разведениями 1:3 ORY-1001 и либо дасатиниба, либо JQ-1. Соотношение ORY-1001/дасатиниб и ORY-1001/JQ1 составляло соответственно 1:1000 и 1:200.
Затем определяли жизнеспособность с помощью окрашивания Alamar Blue, что подробно описано в разделе 1.1.2.
1.1.4.1 Комбинаторные обработки дасатинибом/ORY-1001 и JQ1/ORY-1001 (анализ данных)
Анализ данных осуществляли согласно методу, описанному в разделе 1.1.3.1.
1.1.4.2 Определение выбросов с помощью Calcusyn
Выбросы определяли с помощью программного обеспечения Calcusyn согласно методу, описанному в разделе 1.1.3.2.
1.1.5 Комбинаторная обработка ORY-1001/гидроксимочевиной
Клетки высевали с плотностью 4000 клеток/лунку в 96-луночные планшеты с 50 мкл среды; на краях планшетов оставляли лунки, заполненные 100 мкл среды без клеток, для поправки на фон. Каждое из двух соединений добавляли в объеме 25 мкл, что приводило к конечному объему среды 100 мкл. Клетки обрабатывали совместно серийными разведениями 1:3 гидроксимочевины в присутствии фиксированной концентрации либо ORY-1001 (5нМ), либо наполнителя (0,05%).
Затем определяли жизнеспособность с помощью окрашивания Alamar Blue, что подробно описано в разделе 1.1.2. Данные анализировали с помощью GraphPad PRISM®, версия 5.01 (фирма GraphPad Software, Inc., Ла-Холья, шт. Калифорния/США) для расчета наилучшей выбранной кривой и величин ЕС50.
1.1.6 Комбинаторная обработка ORY-1001/As2O3
Клетки высевали с плотностью 2500 клеток/лунку в 96-луночные планшеты с 50 мкл среды; на краях планшетов оставляли лунки, заполненные 100 мкл среды без клеток, для поправки на фон. Каждое из двух соединений добавляли в объеме 25 мкл, что приводило к конечному объему среды 100 мкл. Клетки обрабатывали совместно серийными разведениями 1:3 AS2O3 в присутствии фиксированной концентрации либо ORY-1001 (5нМ), либо наполнителя (0,05%).
Затем определяли жизнеспособность с помощью окрашивания Alamar Blue, что подробно описано в разделе 1.1.2. Данные анализировали с помощью GraphPad PRISM®, версия 5.01 (фирма GraphPad Software, Inc., Ла-Холья, шт. Калифорния/США) для расчета наилучшей выбранной кривой и величин ЕС50.
1.2 Результаты
1.2.1 ORY-1001 в качестве индивидуального агента
После определения оптимальных условий для роста линий клеток AML, таких как ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML3, KASUMI-1, OCI-AML2 и MOLM-13, их инкубировали либо с наполнителем (ДМСО 0,05%), либо с серийными разведениями 1:3 ORY-1001 (диапазон от 0,015 до 100 нМ) согласно методу, описанному в разделе 1.1.2. За исключением OCI-AML2, в изученных линиях клеток AML ORY-1001 индуцировал снижение жизнеспособности более чем на 20% (по сравнению с обработанными наполнителем контролями), что характеризовалось величинами ЕС50 в субнаномолярном диапазоне.
1.2.2 ATRA в качестве индивидуального агента
После определения оптимальных условий для роста линий клеток AML, таких как ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML3, KASUMI-1, OCI-AML2 и MOLM-13, их инкубировали либо с наполнителем (ДМСО 0,05%), либо с серийными разведениями 1:3 ATRA (диапазон от 0,015 до 100 нМ) согласно методу, описанному в разделе 1.1.2. Снижение жизнеспособности более чем на 20% (по сравнению с обработанными наполнителем контролями) обнаружено для клеток ТНР-1 (ЕС50=1,7 нМ), MV(4;11) (ЕС50=2,8 нМ), HL-60 (ЕС50=2,7 нМ), OCI-AML2 (ЕС50=5,9 нМ), OCI-AML3 (ЕС50=0,8 нМ) и MOLM-13 (ЕС50=4,8 нМ).
1.2.2.1 Комбинация ORY-1001/ATRA
Матричные обработки клеток MV(4;11) и MOLM-13 ATRA (0,16-40 нМ) и ORY-1001 (0,006-1,6 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 1.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 2А и 2Б.
В изученных условиях синергизм (CI<1) обнаружен между ORY-1001 и ATRA, при этом величина Fa превышала 0,5 для клеток MV(4;11) (n=2) и 0,8 для клеток MOLM-13 (n=2).
1.2.3 ARA-C в качестве индивидуального агента
После определения оптимальных условий для роста линий клеток AML, таких как ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML3, KASUMI-1, OCI-AML2 и MOLM-13, их инкубировали либо с наполнителем (ДМСО 0,05%), либо с серийными разведениями 1:3 ARA-C (диапазон от 0,15 до 1000 нМ) согласно методу, описанному в разделе 1.1.2. Снижение жизнеспособности более чем на 20% (по сравнению с обработанными наполнителем контролями) обнаружено для клеток ТНР-1 (ЕС50=251,7 нМ), MV(4;11) (ЕС50=198 нМ), HL-60 (ЕС50=43,5 нМ), OCI-AML2 (ЕС50=26,5 нМ), OCI-AML3 (ЕС50=144,8 нМ), KASUMI-1 (ЕС50=28,7 нМ) и MOLM-13 (ЕС50=78,5 нМ).
1.2.3.1 Комбинация ORY-1001/ARA-C
Матричные обработки клеток MV(4-11), OCI-AML3 и MOLM-13 ARA-C (6,25-1600 нМ) и ORY-1001 (0,006- 1,6 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 1.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 1.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 3А, 3Б и 3В.
В изученных условиях соединение ORY-1001 синергетически повышало ответ клеток MV(4;11) на ARA-C при Fa>0,5 (n=1). При изучении на клетках OCI-AML3 и MOLM-13 обнаружен синергизм между ARA-C и ORY-1001 при Fa>0,7 и Fa>0,6 соответственно (n=2).
1.2.4 EPZ5676 в качестве индивидуального агента
После определения оптимальных условий для роста линий клеток AML, таких как ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML3, KASUMI-1, OCI-AML2 и MOLM-13, их инкубировали либо с наполнителем (ДМСО 0,05%), либо с серийными разведениями 1:3 EPZ5676 (диапазон от 1,5нМ до 10 мкМ) согласно методу, описанному в разделе 1.1.2. Снижение жизнеспособности более чем на 20% (по сравнению с обработанными наполнителем контролями) обнаружено для клеток MV(4;11) (ЕС50=16 нМ) и MOLM-13 (ЕС50=44,7 нМ).
1.2.4.1 Комбинация ORY-1001/EPZ5676
Матричные обработки клеток MV(4-11) и MOLM-13EPZ5676 (1,25-320 нМ) и ORY-1001 (0,006-1,6 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 1.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 1.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 4А и 4Б.
В изученных условиях обнаружен синергизм между ORY-1001 и EPZ56756 при Fa>0,4 для клеток MV(4;11) (n=2) и Fa>0,3 для клеток MOLM-13 (n=2).
1.2.5 EPZ004777 в качестве индивидуального агента
После определения оптимальных условий для роста линий клеток AML, таких как ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML3, KASUMI-1, OCI-AML2 и MOLM-13, их инкубировали либо с наполнителем (ДМСО 0,2%), либо с серийными разведениями 1:3 EPZ004777 (диапазон от 2,5 нМ до 16,7 мкМ) согласно методу, описанному в разделе 1.1.2. Снижение жизнеспособности более чем на 20% (по сравнению с обработанными наполнителем контролями) обнаружено для клеток MV(4;11) (ЕС50=118 нМ) и MOLM-13 (ЕС50=108,3 нМ).
1.2.6 SAHA в качестве индивидуального агента
После определения оптимальных условий для роста линий клеток AML, таких как ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML3, KASUMI-1, OCI-AML2 и MOLM-13, их инкубировали либо с наполнителем (ДМСО 0,05%), либо с серийными разведениями 1:3 SAHA (диапазон от 1,5нМ до 10 мкМ) согласно методу, описанному в разделе 1.1.2. Снижение жизнеспособности более чем на 20% (по сравнению с обработанными наполнителем контролями) обнаружено для клеток ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML2, OCI-AML3, KASUMI-1 и MOLM-13 (ЕС50 в диапазоне от 100-1000 нМ).
1.2.6.1 Комбинация ORY-1001/SAHA
Матричные обработки клеток MV(4-11) и MOLM-13 SAHA (6,25-1600 нМ) и ORY-1001 (0,006-1,6 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 1.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 1.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 5А и 5Б.
В изученных условиях обнаружен синергизм между ORY-1001 и SAHA, для клеток MV(4;11) величины Fa находились в диапазоне от 0,3 до 0,8 (n=2) MV(4;11), а для клеток MOLM-13 Fa>0,4 (n=1).
1.2.7 Росилиностат в качестве индивидуального агента
После определения оптимальных условий для роста линий клеток AML, таких как ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML3, KASUMI-1, OCI-AML2 и MOLM-13, их инкубировали либо с наполнителем (ДМСО 0,05%), либо с серийными разведениями 1:3 росилиностата (диапазон от 1,5 нМ до 10 мкМ) согласно методу, описанному в разделе 1.1.2. Снижение жизнеспособности более чем на 20% (по сравнению с обработанными наполнителем контролями) обнаружено для клеток ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML2, OCI-AML3, KASUMI-1 и MOLM-13 (ЕС50 в диапазоне от 0,5-3 мкМ).
1.2.7.1 Комбинация ORY-1001/росилиностат
Матричные обработки клеток MV(4-11), OCI-AML3 и MOLM-13 росилиностатом (15,6-4000 нМ) и ORY-1001 (0,006-1,6 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 1.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 1.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 6А, 6Б и 6В.
В изученных условиях соединение ORY-1001 синергетически взаимодействовало с росилиностатом при Fa>0,6 для клеток MV(4;11) n=2) и при Fa>0,4 для клеток OCI-AML3 (n=2). Для клеток MOLM-13 обнаружен синергизм при Fa>0,8 (n=2).
1.2.8 Энтиностат в качестве индивидуального агента
После определения оптимальных условий для роста линий клеток AML, таких как ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML3, KASUMI-1, OCI-AML2 и MOLM-13, их инкубировали либо с наполнителем (ДМСО 0,1%), либо с серийными разведениями 1:3 энтиностата (диапазон от 7,6 нМ до 50 мкМ) согласно методу, описанному в разделе 1.1.2. Снижение жизнеспособности более чем на 20% (по сравнению с обработанными наполнителем контролями) обнаружено для клеток ТНР-1 (ЕС50=230 нМ), MV(4;11) (ЕС50=98,5 нМ), HL-60 (ЕС50=42 нМ), OCI-AML2 (ЕС50=106,5 нМ), OCI-AML3 (ЕС50=55,2 нМ), KASUMI-1 (ЕС50=167,5 нМ) и MOLM-13 (ЕС50=52 нМ).
1.2.9 Азацитидин в качестве индивидуального агента
После определения оптимальных условий для роста линий клеток AML, таких как ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML3, KASUMI-1, OCI-AML2 и MOLM-13, их инкубировали либо с наполнителем (ДМСО 0,05%), либо с серийными разведениями 1:3 азацитидина (диапазон от 15 нМ до 100 мкМ) согласно методу, описанному в разделе 1.1.2. Снижение жизнеспособности более чем на 20% (по сравнению с обработанными наполнителем контролями) обнаружено для клеток ТНР-1 (ЕС50=2881,5 нМ), MV(4;11) (ЕС50=1112 нМ), HL-60 (ЕС50=1812 нМ), OCI-AML2 (ЕС50=1851,7 нМ), OCI-AML3 (ЕС50=889,4 нМ), KASUMI-1 (ЕС50=2281,7 нМ) и MOLM-13 (ЕС50=322,8 нМ).
1.2.9.1 Комбинация ORY-1001/азацитидин
Матричные обработки клеток MV(4-11) и MOLM-13 азацитидином (9,5 нМ-62,3 мкМ) и ORY-1001 (0,001-8 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 1.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 1.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 7А и 7Б.
В изученных условиях на обеих линиях клеток MV(4;11) и MOLM-13 соединение ORY-1001 синергетически взаимодействовало с азацитидином при Fa>0,3 (n=2).
1.2.10 Децитабин в качестве индивидуального агента
После определения оптимальных условий для роста линий клеток AML, таких как ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML3, KASUMI-1, OCI-AML2 и MOLM-13, их инкубировали либо с наполнителем (ДМСО 0,05%), либо с серийными разведениями 1:3 децитабина (диапазон от 1,5нМ до 10 мкМ) согласно методу, описанному в разделе 1.1.2. Снижение жизнеспособности более чем на 20% (по сравнению с обработанными наполнителем контролями) обнаружено для клеток ТНР-1 (ЕС50=95 нМ), MV(4;11) (ЕС50=79,5 нМ), HL-60 (ЕС50=42,1 нМ), OCI-AML2 (ЕС50=36 нМ), OCI-AML3 (ЕС50=100,5 нМ), KASUMI-1 (ЕС50=24 нМ) и MOLM-13 (ЕС50=12,6 нМ).
1.2.10.1 Комбинация ORY-1001/децитабин
Матричные обработки клеток MV(4-11) и MOLM-13 децитабином (0,4-2430 нМ) и ORY-1001 (0,004-24,3 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 1.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 1.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 8А и 8Б.
В изученных условиях синергетическое действие между ORY-1001 и децитабином обнаружено при Fa>0,5 (n=2) для обеих линий клеток MV(4;11) и MOLM-13.
1.2.11 Квизартиниб в качестве индивидуального агента
После определения оптимальных условий для роста линий клеток AML, таких как ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML3, KASUMI-1, OCI-AML2 и MOLM-13, их инкубировали либо с наполнителем (ДМСО 0,05%), либо с серийными разведениями 1:3 квизартиниба (диапазон от 2,3 нМ до 15 мкМ) согласно методу, описанному в разделе 1.1.2. Из-за повышенной чувствительности диапазон для клеток MV(4;11) устанавливали на уровне 0,0015-10 нМ, а для клеток MOLM-13 -0,01-60 нМ. Снижение жизнеспособности более чем на 20% (по сравнению с обработанными наполнителем контролями) обнаружено для клеток MV(4;11) (ЕС50<1 нМ), OCI-AML2 (ЕС50=830 нМ) и MOLM-13 (ЕС50<1 нМ).
1.2.11.1 Комбинация ORY-1001/квизартиниб
Матричные обработки клеток MV(4-11) и MOLM-13 квизартинибом (0,031-8 нМ) и ORY-1001 (0,006-1,6 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 1.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 1.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 9А и 9Б.
В изученных условиях на клетках MV(4;11) и MOLM-13 (обе линии несут мутацию FLT3-ITD) коэффициент совместного действия для комбинации ORY-1001/квизартиниб оказался ниже 1 (синергетическое взаимодействие) при Fa>0,2 (n=2).
1.2.12 АВТ737 в качестве индивидуального агента
После определения оптимальных условий для роста линий клеток AML, таких как ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML3, KASUMI-1, OCI-AML2 и MOLM-13, их инкубировали либо с наполнителем (ДМСО 0,05%), либо с серийными разведениями 1:3 АВТ737 (диапазон от 0,15нМ до 1 мкМ) согласно методу, описанному в разделе 1.1.2. Снижение жизнеспособности более чем на 20% (по сравнению с обработанными наполнителем контролями) обнаружено для клеток MV(4;11) (ЕС50=6,3 нМ), HL-60 (ЕС50=113,4 нМ), OCI-AML2 (ЕС50=14 нМ), KASUMI-1 (ЕС50=124 нМ) и MOLM-13 (ЕС50=25 нМ).
1.2.12.1 Комбинация ORY-1001/ABT737
Матричные обработки клеток MV(4-11) и MOLM-13 АВТ373 (0,3-80 нМ) и ORY-1001 (0,006-1,6 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 1.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 1.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 10А и 10Б.
Синергизм между ORY-1001 и АВТ737 обнаружен при Fa>0,7 и Fa>0,9 соответственно для клеток MV(4;11) (n=2) и MOLM-13 (n=1).
1.2.13 Нутлин-3А в качестве индивидуального агента
После определения оптимальных условий для роста линий клеток AML, таких как ТНР-1, MV(4;11), HL-60, OCI-AML3, KASUMI-1, OCI-AML2 и MOLM-13, их инкубировали либо с наполнителем (ДМСО 0,2%), либо с серийными разведениями 1:3 нутлина-3А (диапазон от 0,6 нМ до 4 мкМ) согласно методу, описанному в разделе 1.1.2. Снижение жизнеспособности более чем на 20% (по сравнению с обработанными наполнителем контролями) обнаружено для клеток ТНР-1 (ЕС50=323,7 нМ), OCI-AML2 (ЕС50=446,5 нМ), OCI-AML3 (ЕС50=659 нМ) и MOLM-13 (ЕС50=127,7 нМ).
1.2.13.1 Комбинация ORY-1001/нутлина-3А
Матричные обработки клеток MOLM-13 нутлином-3А (1,1-7290 нМ) и ORY-1001 (0,001-8,1 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 1.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 1.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 11.
В изученных условиях на клетках MOLM-13 соединение ORY-1001 обладало синергетическим взаимодействием с нутлином-3А при величинах Fa, превышающих 0,8 (n=2).
1.2.14 Комбинация ORY-1001/дасатиниб
Обработку клеток MV(4;11) комбинацией дасатиниба (6нМ-40 мкМ) и ORY-1001 (0,006-40 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 1.1.4. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 1.1.4.1. Полученные результаты представлены на фиг. 12.
В изученных условиях на клетках MV(4;11) соединение ORY-1001 обладало синергетическим взаимодействием с дасатинибом при величинах Fa от 0,4 до 0,9 (n=1).
1.2.15 Комбинация ORY-1001/JQ1
Обработку клеток MV(4;11) комбинацией JQ1 (0,9-6000нМ) и ORY-1001 (0,004-30 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 1.1.4. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 1.1.4.1. Полученные результаты представлены на фиг. 13.
В изученных условиях на клетках MV(4;11) соединение ORY-1001 обладало синергетическим взаимодействием с JQ1 при величинах Fa от 0,6 до 0,9 (n=3).
1.2.16 Комбинация ORY-1001/гидроксимочевина
Обработку клеток MV(4;11) серийными разведениями гидроксимочевины (0,076-500 нМ) осуществляли в присутствии либо ORY-1001 (5 нМ), либо наполнителя (ДМСО 0,05%) согласно методу, описанному в разделе 1.1.5. Полученные результаты представлены на фиг. 14.
В изученных условиях соединение ORY-1001 потенциировало ответ клеток MV(4;11) на гидроксимочевину (n=1).
1.2.17 Комбинация ORY-1001/As2O3
Обработку клеток MV(4;11) серийными разведениями As2O3 (0,039-10 нМ) осуществляли в присутствии либо ORY-1001 (5 нМ), либо наполнителя (ДМСО 0,05%) согласно методу, описанному в разделе 1.1.6. Полученные результаты представлены на фиг. 15.
В изученных условиях соединение ORY-1001 потенциировало ответ клеток MV(4;11) на As2O3 (n=1).
Пример 2: Матричные анализы для определения синергизма между ORY-1001 и другими представляющими интерес соединениями при исследовании клетках MOLT4 (острый лимфоидный лейкоз)
Целью данного примера являлась оценка синергизма, имеющего место между ORY-1001 и другими терапевтическими агентами при исследовании на клетках MOLT4. В таблице 3 обобщены сведения о соединениях, тестируемых в комбинированной терапии, и применяемых линиях клеток.
2.1 План эксперимента
2.1.1 Линии клеток и условия культивирования
Клетки MOLT4 поддерживали в среде RPMI, содержащей 10% FBS, при 37°С во влажной камере в атмосфере с контролируемым содержанием 5% СО2. Замораживание и оттаивание клеток осуществляли согласно рекомендациям АТСС. Генетический профиль применяемых линий клеток представлен в таблице 4.
2.1.2 Анализы жизнеспособности (10 дней)
Воздействия ORY-1001 на жизнеспособности клеток MOLT-4 оценивали после обработки в течение 10 дней, поскольку обработка в течение более короткого периода времени (96 ч) не влияла на жизнеспособность указанной линии клеток (данные не представлены).
Клетки MOLT4 высевали с оптимальной ранее определенной плотностью (5000 клеток/лунку) в 96-луночные планшеты с 50 мкл среды. По три лунки резервировали для каждого экспериментального условия; добавляли также контроли, содержащие только среду и обработанные наполнителем для поправки на фон и стандартизации соответственно. После посева к клеткам добавляли 50 мкл среды, содержащей 8 серийных разведений (1:3) ORY-1001 (диапазон 0,015-100 нМ). Затем клетки инкубировали в течение 6 дней при 37°С в атмосфере с контролируемым содержанием 5% СО2. На шестой день к клеткам добавляли 100 мкл среды с серийными разведениями ORY-1001 (указанными выше) или наполнитель. Среду без соединения (100 мкл) добавляли для контроля фона.
После 4 дополнительных дней инкубации жизнеспособность клеток оценивали с помощью окрашивания Alamar Blue® согласно методу, подробно описанному в разделе 1.1.2.
2.1.3 Анализ жизнеспособности на матрице 9×9 с предварительной обработкой 100 нМ ORY-1001
Каждый матричный анализ осуществляли на 2 планшетах согласно методу, описанному в разделе 1.1.3. Матричный анализ адаптировали согласно особенностям, указанным в разделе (2.1.2) выше.
Клетки MOLT4 высевали с оптимальной плотностью (5000 клеток/лунки, как определено ранее) в 96-луночные планшеты с 50 мкл среды. На краях планшета лунки заполняли только 100 мкл среды для поправки на фон. Для начальной предварительной обработки ORY-1001 в клетки добавляли 50 мкл среды, что приводило к конечному объему среды 100 мкл. Предварительную обработку в течение 6 дней осуществляли с использованием диапазона концентраций ORY-1001, полученного с помощью 8 стадий разведений 1:2, созданного так, чтобы величина ЕС50 ORY-1001 находилась в центре вертикального ряда на матрице. Для соединений, которые тестировали в более широком диапазоне концентраций (децитабин и азацитидин), серийные разведения осуществляли в соотношении 1:3. Затем клетки инкубировали в течение 6 дней в атмосфере с контролируемым содержанием 5% СО2.
На шестой день в каждую лунку добавляли дополнительно 100 мкл среды, содержащей серийные разведения как ORY-1001, так и представляющего интерес соединения (конечный объем 200 мкл). Как описано выше, для поправки на фон добавляли также 100 мкл среды без клеток в лунки на краях планшета (конечный объем 200 мкл). Как продемонстрировано на фиг. 1, матрицу создавали с использованием возрастающих концентраций ORY-1001 слева направо и возрастающих концентраций представляющего интерес соединения сверху вниз. Первый и последний ряды планшета №1 повторяли на планшете №2 (что обозначено красными стрелками на фиг. 1) для подтверждения воспроизводимости данных на двух планшетах. Протестированные концентрации обоих соединений покрывали 256-кратный диапазон, полученный с помощью 8 стадий разведений 1:2, созданный так, чтобы величины ЕС50 обоих соединений находились в центре горизонтального и вертикального ряда на матрице (ЕС50 ORY-1001 и другого соединения соответствовали 5-ой лунке справа и снизу, как продемонстрировано на фиг. 1). Для соединений, которые тестировали в более широком диапазоне концентраций (децитабин, азацитидин, нутлин-3А), серийные разведения осуществляли в соотношении 1:3. На этом этапе клетки инкубировали в течение еще 96 ч с обоими соединениями.
После совместной обработки в течение 4 дней ORY-1001 и представляющим интерес соединением (день 10) маточный раствор Alamar Blue разводили в соотношении 1:20 в культуральной среде и после инкубации в течение 3 ч определяли флуоресценцию с помощью планшет-ридера TECAN Infinity 2000 (фирма Tecan Group Ltd., Меннедорф, Швейцария; длина волны возбуждения 540-570 нм, длина волны испускания 580-610 нм). Для каждого условия рассчитывали поправку на фон по флуоресценции в содержащих только среду контролях. Матричные анализы осуществляли с использованием двух технических повторностей.
2.1.3.1 Анализы жизнеспособности на матрице 9×9 с предварительной обработкой 100 нМ ORY-1001 (анализ данных)
Анализ данных осуществляли согласно методу, описанному в разделе 1.1.3.1.
2.1.3.2 Определение выбросов с помощью Calcusyn
Выбросы определяли с помощью программного обеспечения Calcusyn согласно методу, описанному в разделе 1.1.3.2. 2.2 Результаты
2.2.1 ORY-1001 в качестве индивидуального агента
После определения оптимальных условий для роста клеток MOLT4 их инкубировали либо с наполнителем (ДМСО 0,05%), либо с серийными разведениями 1:3 ORY-1001 (диапазон от 0,015 до 100 нМ) согласно методу, описанному в разделе 2.1.2. В изученных условиях снижение жизнеспособности при использовании ORY-1001 в наиболее высокой концентрации (100 нМ) составляло более 20% (по сравнению с наполнителями), что характеризовалось величиной ЕС50 в субнаномолярном диапазоне.
2.2.2 Комбинация ORY-1001/ARA-C
Матричную обработку клеток MOLT-4 ARA-C (6,25-1600 нМ) и ORY-1001 (0,08-20 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 2.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 2.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 16.
В изученных условиях на клетках MOLT4 соединение ORY-1001 синергетически повышало действия ARAC при величинах Fa, превышающих 0,2 (n=2).
2.2.3 Комбинация ORY-1001/SAHA
Матричную обработку клеток MOLT-4 SAHA (12,5-3200 нМ) и ORY-1001 (0,08-20 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 2.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 2.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 17.
В изученных условиях обнаружено синергетические взаимодействие между ORY-1001 и SAHA при величинах Fa, составляющих от 0,3 до 0,8 (n=2).
2.2.4 Комбинация ORY-1001/росилиностат
Матричную обработку клеток MOLT-4 росилиностатом (31,25-8000 нМ) и ORY-1001 (0,08-20 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 2.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 2.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 18. В изученных условиях, аналогично установленному ранее для SAHA, синергизм между ORY-1001 и росилиностатом обнаружен при величинах Fa, составляющих от 0,2 до 0,6 (n=1).
2.2.5 Комбинация ORY-1001/энтиностат
Матричную обработку клеток MOLT-4 энтиностатом (15,6-4000 нМ) и ORY-1001 (0,08-20 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 2.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 2.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 19.
В изученных условиях, аналогично установленному ранее для SAHA, синергизм между ORY-1001 и энтиностатом обнаружен при величинах Fa, составляющих от 0,2 до 0,9 (n=2).
2.2.6 Комбинация ORY-1001/азацитидин
Матричную обработку клеток MOLT-4 азацитидином (13,72 нМ-90 мкМ) и ORY-1001 (0,012-81 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 2.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 2.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 20.
В изученных условиях синергизм между азацитидином и ORY-1001 обнаружен только в узком диапазоне величин Fa, составляющем от 0,2 до 0,4 (n=2).
2.2.7 Комбинация ORY-1001/децитабин
Матричную обработку клеток MOLT-4 децитабином (1,5 нМ - 10 мкМ) и ORY-1001 (0,012-81 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 2.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 2.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 21.
В изученных условиях установлено, что действие децитабина сильно синергизировалось ORY-1001 в широком диапазоне величин Fa (величины Fa от 0,1 до 0,9; n=1).
2.2.8 Комбинация ORY-1001/ABT737
Матричную обработку клеток MOLT-4 АВТ737 (19,53-5000 нМ) и ORY-1001 (0,008-20 нМ) осуществляли согласно методу, описанному в разделе 2.1.3. Метод анализа данных и расчета коэффициентов совместного действия описан в разделе 2.1.3.1. Полученные результаты представлены на фиг. 22.
В изученных условиях на клетках MOLT4 синергизм между ORY-1001 и АВТ737 обнаружен при величинах Fa, превышающих 0,6 (n=2).
1. Shi и др. Cell 119, 2004, с. 941;
2. WO 2013057322 А1;
3. US 2709712 А;
4. WHO Chronicle, т. 25, №10, 1971;
5. Chu M.Y. и др. Biochemical Pharmacology 11, 1962, сс. 423-430;
6. WHO Chronicle, т.20, №11, 1966;
7. WO 2012075381 A1;
8. WHO Drug Information, т. 28, №4, 2014;
9. Daigle S.R. и др. Cancer Cell, 20(1), 2011, cc. 53-65;
10. Yu и др., Nature Communications, 3(1288), 2012, cc. 1-11;
11. WO 9307148 A1;
12. WHO Drug Information, т. 20, №3, 2006;
13. WO 2011091213 A2;
14. WHO Drug Information, т. 28, №1, 2014;
15. JP 10152462 A;
16. WHO Drug Information, т. 23, №1, 2009;
17. WO 2009040517 A2;
18. WO 02022577 A2;
19. G Huis и др., Blood Journal, 126(3), 2015, cc. 283-284, DOI: http://dx.doi.org/10.1182/blood-2015-06-648071;
20. Wolfrom I.M.L. и др. Journal of Organic Chemistry, 29(11), 1964, cc. 3280-3283;
21. WHO Drug Information, т. 4, №3, 1990;
22. DE 1140941 B1;
23. Приложение к WHO Chronicle, т. 33, №10, 1979;
24. WO 2007109120 A2;
25. WHO Drug Information, т. 25, №3, 2011;
26. WO 2005049594 A1;
27. US 20070027135 A1;
28. WO 2004106328 A1;
29. WO 2010138588 A2;
30. US 20050282803 A1;
31. WO 2011143651 A1;
32. WO 2011054843 A1;
33. WO 2012116170 A1;
34. US 5712274 A;
35. WO 2014134583 A2;
36. WO 2011054843 A1;
37. McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, под ред. S.P. Parker, изд-во McGraw-Hill Book Company, New York, 1984;
38. Eliel E. и Wilen S., «Stereochemistry of Organic Compounds)), изд-во John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994;
39. Cahn и др., Angew. Chem. Inter. Edit., 5, 1966, 385; список опечаток 511;
40. Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, изд-во Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004;
41. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, изд-во Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000;
42. Handbook of Pharmaceutical Excipients, изд-во Pharmaceutical Press, Chicago, 2005;
43. Al-Nasiry и др., Hum Reprod 22, 2007, cc. 1304-1309;
44. T.C. Chou, Pharmacol Rev. 2006;
45. T.C. Chou и P. Talalay, Trends Pharmacol. Sci., 2006;
46. T.C. Chou, Cancer Research, 2010.
Claims (66)
1. Комбинация для лечения гиперпролиферативного нарушения, содержащая соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор BCL2, выбранный из группы, состоящей из венетоклакса, ABT-737 и их фармацевтически приемлемых солей.
2. Комбинация по п. 1, содержащая соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, и АВТ-737 или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Комбинация по п. 1, содержащая соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, и венетоклакс или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Комбинация по одному из пп. 1-3, содержащая соединение формулы (I) в виде дигидрохлоридной соли.
5. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативного нарушения, содержащая комбинацию по одному из пп. 1-4 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
6. Набор для лечения гиперпролиферативного нарушения, содержащий контейнер и комбинацию по одному из пп. 1-4.
7. Способ лечения гиперпролиферативного нарушения у пациента, который нуждается в этом, где способ включает введение в синергетически эффективном количестве комбинации по одному из пп. 1-4 указанному пациенту.
8. Способ лечения гиперпролиферативного нарушения у пациента, который нуждается в этом, где способ включает введение в синергетически эффективном количестве фармацевтической композиции по п. 5 указанному пациенту.
9. Применение комбинации по одному из пп. 1-4 для лечения гиперпролиферативного нарушения.
10. Применение комбинации по одному из пп. 1-4 для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного нарушения.
11. Комбинация по одному из пп. 1-4, набор по п. 6, способ по п. 7 или применение по п. 9 или 10, где комбинация или лекарственное средство предназначены для одновременного введения.
12. Комбинация по одному из пп. 1-4, набор по п. 6, способ по п. 7 или применение по п. 9 или 10, где комбинация или лекарственное средство предназначены для последовательного введения.
13. Применение соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения гиперпролиферативного нарушения в комбинации с ингибитором BCL2, выбранным из группы, состоящей из венетоклакса, ABT-737 и их фармацевтически приемлемых солей.
14. Применение по п. 13, включающее применение соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения гиперпролиферативного нарушения в комбинации с АВТ-737 или его фармацевтически приемлемой солью.
15. Применение по п. 13, включающее применение соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли для лечения гиперпролиферативного нарушения в комбинации с венетоклаксом или его фармацевтически приемлемой солью.
16. Применение по одному из пп. 13-15, включающее применение соединения формулы (I) в виде дигидрохлоридной соли.
17. Применение ингибитора BCL2, выбранного из группы, состоящей из венетоклакса, ABT-737 и их фармацевтически приемлемых солей, для лечения гиперпролиферативного нарушения в комбинации с соединением формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой солью.
18. Применение по п. 17, включающее применение АВТ-737 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения гиперпролиферативного нарушения в комбинации с соединением формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой солью.
19. Применение по п. 17, включающее применение венетоклакса или его фармацевтически приемлемой соли для лечения гиперпролиферативного нарушения в комбинации с соединением формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой солью.
20. Применение по одному из пп. 17-19 для лечения гиперпролиферативного нарушения в комбинации с дигидрохлоридной солью соединения формулы (I).
21. Применение соединения формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного нарушения в комбинации с ингибитором BCL2, выбранным из группы, состоящей из венетоклакса, ABT-737 и их фармацевтически приемлемых солей.
22. Применение по п. 21, где лекарственное средство предназначено для лечения гиперпролиферативного нарушения в комбинации с АВТ-737 или его фармацевтически приемлемой солью.
23. Применение по п. 21, где лекарственное средство предназначено для лечения гиперпролиферативного нарушения в комбинации с венетоклаксом или его фармацевтически приемлемой солью.
24. Применение по одному из пп. 21-23, включающее применение соединения формулы (I) в виде дигидрохлоридной соли.
25. Применение ингибитора BCL2, выбранного из группы, состоящей из венетоклакса, ABT-737 и их фармацевтически приемлемых солей, для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного нарушения в комбинации с соединением формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой солью.
26. Применение по п. 25, включающее применение АВТ-737 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного нарушения в комбинации с соединением формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой солью.
27. Применение по п. 25, включающее применение венетоклакса или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного нарушения в комбинации с соединением формулы (I):
или его фармацевтически приемлемой солью.
28. Применение по одному из пп. 25-27, где лекарственное средство предназначено для лечения гиперпролиферативного нарушения в комбинации с дигидрохлоридной солью соединения формулы (I).
29. Комбинация по одному из пп. 1-4, 11 или 12, фармацевтическая композиция по п. 5, набор по одному из пп. 6, 11 или 12, способ по одному из пп. 7, 8, 11 или 12 или применение по одному из пп. 9-28, где гиперпролиферативное нарушение представляет собой гематологическое злокачественное заболевание.
30. Комбинация по п. 29, фармацевтическая композиция по п. 29, набор по п. 29, способ по п. 29 или применение по п. 29, где гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание.
31. Комбинация по п. 30, фармацевтическая композиция по п. 30, набор по п. 30, способ по п. 30 или применение по п. 30, где миелоидное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой острый миелоидный лейкоз.
32. Комбинация по п. 30, фармацевтическая композиция по п. 30, набор по п. 30, способ по п. 30 или применение по п. 30, где миелоидное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой хронический миелогенный лейкоз.
33. Комбинация по п. 30, фармацевтическая композиция по п. 30, набор по п. 30, способ по п. 30 или применение по п. 30, где миелоидное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелодиспластический синдром.
34. Комбинация по п. 30, фармацевтическая композиция по п. 30, набор по п. 30, способ по п. 30 или применение по п. 30, где миелоидное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелопролиферативное заболевание.
35. Комбинация по п. 34, фармацевтическая композиция по п. 34, набор по п. 34, способ по п. 34 или применение по п. 34, где миелопролиферативное заболевание выбирают из группы, состоящей из миелофиброза, острого бифенотипического лейкоза, полицитемии истинной, эссенциального тромбоцитоза и хронического эозинофильного лейкоза/гиперэозинофильного синдрома.
36. Комбинация по п. 30, фармацевтическая композиция по п. 30, набор по п. 30, способ по п. 30 или применение по п. 30, где миелоидное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой миелоидное гематологическое злокачественное заболевание с транслокацией или реаранжировками, включающими MLL, AF9, AF4, AF10, AML1, ETO, CALM; или мутацией в NPM1 или Notch1, или сверхэкспрессией LSD1.
37. Комбинация по п. 29, фармацевтическая композиция по п. 29, набор по п. 29, способ по п. 29 или применение по п. 29, где гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание.
38. Комбинация по п. 37, фармацевтическая композиция по п. 37, набор по п. 37, способ по п. 37 или применение по п. 37, где лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой острый лимфобластный лейкоз.
39. Комбинация по п. 37, фармацевтическая композиция по п. 37, набор по п. 37, способ по п. 37 или применение по п. 37, где лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лимфоидное гематологическое злокачественное заболевание с транслокацией или реаранжировками, включающими MLL, AF9, AF4, AF10, AML1, ETO, CALM; или мутацией в NPM1 или Notch1, или сверхэкспрессией LSD1.
40. Способ по одному из пп. 7, 8, 11, 12 или 29-39, в котором пациент представляет собой человека.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2022102037A RU2816659C2 (ru) | 2016-03-15 | 2017-03-13 | Комбинации ингибиторов lsd1 для лечения гематологических злокачественных заболеваний |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16382117.6 | 2016-03-15 | ||
RU2022102037A RU2816659C2 (ru) | 2016-03-15 | 2017-03-13 | Комбинации ингибиторов lsd1 для лечения гематологических злокачественных заболеваний |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018136153A Division RU2766259C2 (ru) | 2016-03-15 | 2017-03-13 | Комбинации ингибиторов lsd1 для лечения гематологических злокачественных заболеваний |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2022102037A RU2022102037A (ru) | 2022-03-10 |
RU2816659C2 true RU2816659C2 (ru) | 2024-04-02 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013057322A1 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Oryzon Genomics, S.A. | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors |
RU2510272C2 (ru) * | 2008-03-18 | 2014-03-27 | Дженентек, Инк. | Комбинации конъюгата анти-her2-антитело-лекарственное средство и химиотерапевтических средств и способы применения |
WO2015116740A1 (en) * | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Buck Institute For Research On Aging | Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2510272C2 (ru) * | 2008-03-18 | 2014-03-27 | Дженентек, Инк. | Комбинации конъюгата анти-her2-антитело-лекарственное средство и химиотерапевтических средств и способы применения |
WO2013057322A1 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Oryzon Genomics, S.A. | (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors |
WO2015116740A1 (en) * | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Buck Institute For Research On Aging | Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ВЕНГЕРОВСКИЙ А.И. Фармакологическая несовместимость // Бюллетень сибирской медицины, 2003, т.3, с.49-56. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.1. - М.: ООО "Издательство Новая волна", 2001. - 540 с. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2766259C2 (ru) | Комбинации ингибиторов lsd1 для лечения гематологических злокачественных заболеваний | |
ES2547916T3 (es) | Terapia de combinación de inhibidores de mTOR/JAK | |
ES2952265T3 (es) | Terapia combinada que comprende un inhibidor de Raf y trametinib | |
RU2743643C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
JP2012515184A (ja) | 大腸がんの治療方法 | |
US11311548B2 (en) | Cancer therapy | |
US11382903B2 (en) | Cancer therapy | |
US20230046317A1 (en) | Inhibitors of Glutathione S-Transferases (GSTS) and NAD(P)H:Quinone Oxidoreductase 1 (NQO1), Pharmaceutical Compositions, and Uses in Managing Cancer | |
CA2991276A1 (en) | Pharmaceutical combinations and their use | |
ES2864681T3 (es) | Tratamiento del cáncer hematológico refractario a un agente contra el cáncer | |
JP7493503B2 (ja) | Mcl-1阻害剤とミドスタウリンとの組み合わせ、その使用及び医薬組成物 | |
JP7332589B2 (ja) | 癌を治療するためのmdm2阻害剤とerkの阻害剤との組合せ | |
RU2816659C2 (ru) | Комбинации ингибиторов lsd1 для лечения гематологических злокачественных заболеваний | |
US20210308111A1 (en) | Clinical Methods And Pharmaceutical Compositions Employing AMPA Receptor Antagonists To Treat Glioblastoma And Other Cancers | |
CN113329749A (zh) | 用于治疗葡萄膜黑色素瘤的联合疗法 | |
KR20230167102A (ko) | 골수성 암 치료를 위한 lsd1 억제제의 조합물 | |
AU2016277929B2 (en) | Combination therapy using belinostat and pralatrexate to treat lymphoma | |
WO2024148291A1 (en) | Raf inhibitor and kras g12c inhibitor combination therapy | |
KR20240108406A (ko) | 2'-데옥시시티딘 유사체를 포함하는 조성물 및 겸상 적혈구 질환, 지중해빈혈, 및 암의 치료를 위한 그의 용도 | |
CN117769413A (zh) | 用于治疗髓样癌的lsd1抑制剂的组合 |