CN117769413A

CN117769413A - 用于治疗髓样癌的lsd1抑制剂的组合

Info

Publication number: CN117769413A
Application number: CN202280036143.0A
Authority: CN
Inventors: T·梅斯; N·萨基洛托
Original assignee: Oryzon Genomics SA
Current assignee: Oryzon Genomics SA
Priority date: 2021-04-08
Filing date: 2022-03-21
Publication date: 2024-03-26

Abstract

本发明涉及LSD1抑制剂(或其药学上可接受的盐)和吉瑞替尼(或其药学上可接受的盐)的组合。该组合特别可用于治疗髓样癌，例如急性髓样白血病或骨髓增生异常综合征。

Description

用于治疗髓样癌的LSD1抑制剂的组合

领域

本发明涉及LSD1抑制剂和吉瑞替尼(gilteritinib)的组合。该组合可用于治疗髓样癌，特别是急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征。

背景

急性髓样白血病(AML)是一种侵袭性髓样癌，除非得到治疗，否则其引起未分化的造血细胞(母细胞)的不受控制的生长和积累，导致骨髓衰竭、影响正常血细胞产生，并且最终在诊断后数月患者死亡。AML是成人中最常见的急性白血病，并且主要是老年人的疾病，诊断时的中位年龄为68岁。随着全球人口的增长和寿命的延长，每年有更多的患者被诊断患有AML。事实上，AML占所有新癌症诊断的1.1％，并且在2019年全世界有约135,000例新诊断的AML病例。

在60岁以下的人中治疗AML是标准的，其中强烈化疗诱导缓解，使得随后的骨髓移植成为可能，这是在这些患者中被认为是治愈性的唯一治疗方法。然而，老年患者或健康状况不良的患者可能不能耐受这种治疗，并且他们的治疗选择限于非治愈性方法，例如低强度化疗，例如使用阿扎胞苷，单独或与维奈托克组合(后者仅在美国批准)，或限于针对具有某些突变的特定亚群的某些药物。

AML预后较差，存活率范围为在年龄<60岁的成年人中为35-40％至老年患者中低至5-15％。估计25％的AML患者对治疗是难治性的，并且估计超过50％对当前治疗复发。当一线治疗中的患者复发或不受益于该疗法时，他们继续使用二线方案，这远未标准化和有效；事实上，鉴于缺乏有效的治疗，这些患者中的许多被置于临床试验中。即使使用积极治疗，这些复发/难治性(R/R)患者的预后也非常差，显示6个月的中位存活期。该R/R群体的大部分(所有R/R AML病例的30％至50％)表现出FMS-样酪氨酸激酶3(FLT3)基因中的突变，其被视为预后不良的标志物。

骨髓增生异常综合征(MDS)是另一种类型的髓样癌，其中血液前体细胞的分化受损，并且在骨髓细胞中发生凋亡性细胞死亡水平的显著增加。随着时间的推移，约三分之一的MDS病例演变为AML。在MDS中也发现FLT3突变。

吉瑞替尼为FLT3抑制剂，其被批准用于治疗具有FLT3突变的R/R AML患者，并且正在MDS的临床试验中进行评估。然而，在吉瑞替尼疗法后，结果仍然很差，并且当用吉瑞替尼治疗时，仅21％的R/R AML患者显示完全缓解，并且无复发存活仅为约4个月。因此，对于髓样癌，特别是AML和MDS，解决对当前治疗的抗性和缺乏响应性的问题的新的改善的治疗选择存在强烈且未满足的需求。本发明解决了这些和其它需求。

发明概述

本发明基于以下不可预期的发现：与用单独的LSD1抑制剂或单独的吉瑞替尼治疗相比，如本文所述的LSD1抑制剂与吉瑞替尼的组合在抑制髓样癌细胞的生长方面表现出突出的活性，因此，本发明涉及通过使用LSD1抑制剂与吉瑞替尼的组合来治疗髓样恶性肿瘤，例如AML和MDS的新组合。

因此，本发明提供了组合产品，其在同一药物制剂或不同的药物制剂中包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供了药物组合物，其包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明进一步提供了制品(或“药盒”)，其在同一药物制剂或不同的药物制剂中包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

本发明进一步涉及上述组合产品、药物组合物或制品，其用于疗法(或用作药剂/药物)。因此，本发明特别提供了组合产品，其在同一药物制剂或不同的药物制剂中包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐，用于疗法。

本发明进一步提供了组合产品，其在同一药物制剂或不同的药物制剂中包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐，用于治疗髓样癌，其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征。

本发明进一步提供了在需要的患者中治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)的方法，包括给患者施用治疗有效量的上述组合产品、药物组合物或制品。特别地，本发明提供了在需要的患者中治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)的方法，包括给患者施用治疗有效量的组合产品，其在同一药物制剂或不同的药物制剂中包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供了在需要的患者中治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)的方法，包括给患者施用治疗有效量的LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和治疗有效量的吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供了包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗髓样癌、优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征的药物中的用途。

本发明进一步提供了包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐的组合在治疗髓样癌、优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征中的用途。

在优选的实施方案中，LSD1抑制剂为伊阿德司他(iadademstat)或其药学上可接受的盐(例如伊阿德司他二盐酸盐)。

附图简述

图1显示了用于确定本发明组合的协同作用的矩阵测定的板组织化，如实施例1中所述。

发明详述

如上所述，本发明基于如下令人惊奇的发现：如本文所述的LSD1抑制剂和吉瑞替尼可以组合用于治疗髓样恶性肿瘤，其抗癌功效优于通过用单独的LSD1抑制剂或单独的吉瑞替尼治疗获得的功效，如在下文和实施例中更详细解释的。

根据本发明，“LSD1抑制剂”是指降低、减少、阻断或抑制LSD1的基因表达、活性或功能的化合物。其实例在下文标题“LSD1抑制剂”下提供。优选的LSD1抑制剂为伊阿德司他或其药学上可接受的盐(例如伊阿德司他二盐酸盐)。

详细地，本发明提供了组合产品，其在同一药物制剂或不同的药物制剂中包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。因此，LSD1抑制剂(或其药学上可接受的盐)和吉瑞替尼(或其药学上可接受的盐)可以存在于单一药物制剂(即同一药物制剂)中，或者可以将它们各自在分开的(不同的)药物制剂中提供。

本发明还提供了药物组合物，其包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

本发明进一步提供了制品，其在同一药物制剂或不同的药物制剂中包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供了组合产品，其在同一药物制剂或不同的药物制剂中包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐，该组合产品用于疗法(或用作药剂/药物)。本发明同样涉及上述药物组合物或制品，其用于疗法(或用作药剂/药物)。

本发明进一步提供了上述组合产品、药物组合物或制品，其用于治疗癌症，特别是用于治疗髓样癌，例如急性髓样白血病或骨髓增生异常综合征。

因此，本发明特别提供了组合产品，其在同一药物制剂或不同的药物制剂中包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐，该组合产品用于治疗髓样癌，优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征。

本发明进一步提供了LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)，其中LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐与吉瑞替尼或其药学上可接受的盐组合应用。因此，本发明提供了LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐，其用于治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)，其中将LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐与吉瑞替尼或其药学上可接受的盐组合施用。可以将LSD1抑制剂(或其药学上可接受的盐)和吉瑞替尼(或其药学上可接受的盐)在同一药物制剂中提供，或者可以将它们在不同的药物制剂中提供。

本发明进一步提供了吉瑞替尼或其药学上可接受的盐，其用于治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)，其中吉瑞替尼或其药学上可接受的盐与LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐组合应用。因此，本发明提供了吉瑞替尼或其药学上可接受的盐，其用于治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)，其中将所述吉瑞替尼或其药学上可接受的盐与LSD1抑制剂或其药学上可接受的组合施用。可以将吉瑞替尼(或其药学上可接受的盐)和LSD1抑制剂(或其药学上可接受的盐)在同一药物制剂中提供，或者可以将它们在不同的药物制剂中提供。

本发明进一步提供了在需要的患者中治疗癌症、特别是髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)的方法，包括给患者施用治疗有效量的上述组合产品、药物组合物或制品。

特别地，本发明提供了在需要的患者中治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)的方法，包括给患者施用治疗有效量的组合产品，该组合产品在同一药物制剂或不同的药物制剂中包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供了在需要的患者中治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)的方法，包括给患者施用治疗有效量的LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和治疗有效量的吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。可以将LSD1抑制剂(或其药学上可接受的盐)和吉瑞替尼(或其药学上可接受的盐)在同一药物制剂中提供/施用，或者可以将它们在不同的药物制剂中提供/施用。

本发明进一步提供了LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐与吉瑞替尼或其药学上可接受的盐组合在制备药物中的用途，所述药物在同一药物制剂或不同的药物制剂中包含所述LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和所述吉瑞替尼或其药学上可接受的盐，该药物用于治疗髓样癌，优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征。

本发明进一步提供了LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐与吉瑞替尼或其药学上可接受的盐组合在制备用于治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)的药物中的用途，其中该药物在同一药物制剂或不同的药物制剂中包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

本发明进一步提供了LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)的药物中的用途，所述药物与吉瑞替尼或其药学上可接受的盐组合应用。

本发明进一步提供了LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐与吉瑞替尼或其药学上可接受的盐组合在制备用于治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)中的用途。

本发明进一步提供了LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)的药物中的用途，其中制备所述药物，用于与吉瑞替尼或其药学上可接受的盐组合应用(或以组合应用)。

本发明进一步提供了吉瑞替尼或其药学上可接受的盐在制备用于治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)的药物中的用途，所述药物与LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐组合应用。

本发明进一步提供了吉瑞替尼或其药学上可接受的盐与LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐组合在制备用于治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)的药物中的用途。

本发明进一步提供了吉瑞替尼或其药学上可接受的盐在制备用于治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)的药物中的用途，其中制备所述药物，用于与LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐组合应用(或以组合应用)。

本发明进一步提供了LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐与吉瑞替尼或其药学上可接受的盐在治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)中的用途，其中将所述LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和所述吉瑞替尼或其药学上可接受的盐在同一药物制剂或不同的药物制剂中提供。

本发明进一步提供了LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐在治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)中的用途，其与吉瑞替尼或其药学上可接受的盐组合应用。

本发明进一步提供了LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐与吉瑞替尼或其药学上可接受的盐组合在治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)中的用途。

本发明进一步提供了LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐在治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)中的用途，其中将LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐与吉瑞替尼或其药学上可接受的盐组合施用。

本发明进一步提供了吉瑞替尼或其药学上可接受的盐在治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)中的用途，其与LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐组合应用。

本发明进一步提供了吉瑞替尼或其药学上可接受的盐与LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐组合在治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)中的用途。

本发明进一步提供了吉瑞替尼或其药学上可接受的盐在治疗髓样癌(其优选选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征)中的用途，其中将所述吉瑞替尼或其药学上可接受的盐与LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐组合施用。

在本发明的方法和用途中，患者为人或动物(例如非人哺乳动物)，优选人。

在一些实施方案中，LSD1抑制剂为小分子。

在一些实施方案中，LSD1抑制剂选自伊阿德司他、普罗德司他(pulrodemstat)(CC-90011)、波美司他(bomedemstat)、塞克立司他(seclidemstat)、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺及其药学上可接受的盐(即上述活性剂的任一种的药学上可接受的盐)。

在一些实施方案中，LSD1抑制剂选自伊阿德司他、普罗德司他(CC-90011)、波美司他及其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，LSD1抑制剂为普罗德司他(CC-90011)或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，LSD1抑制剂为波美司他或其药学上可接受的盐。

优选地，LSD1抑制剂为伊阿德司他或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，LSD1抑制剂为伊阿德司他二盐酸盐。

在一些实施方案中，髓样癌为急性髓样白血病。

在一些实施方案中，急性髓样白血病为复发性或难治性急性髓样白血病。

在一些实施方案中，急性髓样白血病为复发性急性髓样白血病。

在一些实施方案中，急性髓样白血病为难治性急性髓样白血病。

在一些实施方案中，急性髓样白血病为具有影响(例如增加)FLT3表达和/或FLT3活性的遗传、表观遗传或转录后改变的急性髓样白血病。特别地，急性髓样白血病可以为具有FLT3突变和/或影响(例如增加)FLT3表达和/或FLT3活性的遗传、表观遗传或转录后改变的急性髓样白血病。在一些实施方案中，急性髓样白血病为具有FLT3突变和/或导致增加的FLT3表达水平或增加的FLT3活性的遗传、表观遗传或转录后改变的急性髓样白血病，其中所述增加的FLT3表达水平或所述增加的FLT3活性导致不受控制的细胞增殖。

在一些实施方案中，急性髓样白血病为具有FLT3突变的急性髓样白血病。

在一些实施方案中，急性髓样白血病为具有影响(例如增加)FLT3表达和/或FLT3活性的遗传、表观遗传或转录后改变的复发性或难治性急性髓样白血病。例如，急性髓样白血病可以为具有FLT3突变和/或影响(例如增加)FLT3表达和/或FLT3活性的遗传、表观遗传或转录后改变的复发性或难治性急性髓样白血病。

在一些实施方案中，急性髓样白血病为具有FLT3突变的复发性或难治性急性髓样白血病。

在一些实施方案中，急性髓样白血病为具有影响(例如增加)FLT3表达和/或FLT3活性的遗传、表观遗传或转录后改变的复发性急性髓样白血病。例如，急性髓样白血病可以为具有FLT3突变和/或影响(例如增加)FLT3表达和/或FLT3活性的遗传、表观遗传或转录后改变的复发性急性髓样白血病。

在一些实施方案中，急性髓样白血病为具有FLT3突变的复发性急性髓样白血病。

在一些实施方案中，急性髓样白血病为具有影响(例如增加)FLT3表达和/或FLT3活性的遗传、表观遗传或转录后改变的难治性急性髓样白血病。例如，急性髓样白血病可以为具有FLT3突变和/或影响(例如增加)FLT3表达和/或FLT3活性的遗传、表观遗传或转录后改变的难治性急性髓样白血病。

在一些实施方案中，急性髓样白血病为具有FLT3突变的难治性急性髓样白血病。

在一些实施方案中，FLT3突变为活化性FLT3突变，特别是导致配体非依赖性FLT3二聚化和FLT3的组成性活化的突变。

在一些实施方案中，FLT3突变为近膜结构域中的内部串联重复突变(FLT3-ITD)或酪氨酸激酶结构域中的点突变或缺失(FLT3-TKD)。在一些实施方案中，FLT3突变为FLT3-ITD。在一些实施方案中，FLT3突变为FLT3-TKD。在一些实施方案中，FLT3突变为FLT3-ITD和FLT3-TKD。

在一些实施方案中，FLT3突变为酪氨酸激酶结构域中的突变(FLT3-TKD)，特别是影响(或涉及)野生型FLT3的835位的天冬氨酸残基(D835)的点突变(例如，核苷酸取代)或D835缺失，和/或影响(或涉及)野生型FLT3的836位的异亮氨酸残基(I836)的点突变(例如，核苷酸取代)或I836缺失。因此，FLT3突变可以为(或可以包括)例如D835突变、I836突变或D835/I836突变。特别地，D835突变可以为例如D835Y突变(即，FLT3突变，其中835位的天冬氨酸(D)残基(D835)被酪氨酸(Y)残基替代/取代)、D835V突变、D835H突变、D835G突变、D835N突变或D835缺失。在一些实施方案中，FLT3突变是(或包含)D835Y突变。此外，FLT3突变还可以为(或可以包括)影响/涉及野生型FLT3的842位的酪氨酸残基(Y842)的点突变或Y842缺失，影响/涉及野生型FLT3的663位的赖氨酸残基(K663)的点突变或K663缺失，和/或影响/涉及野生型FLT3的592位的缬氨酸残基(V592)的点突变或V592缺失，例如Y842C突变、K663Q突变或V592A突变或其任意组合。

在一些实施方案中，LSD1抑制剂(或其药学上可接受的盐)和吉瑞替尼(或其药学上可接受的盐)用作复发性或难治性急性髓样白血病的二线治疗或三线治疗。

在一些实施方案中，髓样癌为骨髓增生异常综合征。在一些实施方案中，髓样癌为具有影响(例如增加)FLT3表达和/或FLT3活性的遗传、表观遗传或转录后改变的骨髓增生异常综合征。特别地，髓样癌可以为具有FLT3突变和/或影响(例如增加)FLT3表达和/或FLT3活性的遗传、表观遗传或转录后改变的骨髓增生异常综合征。在一些实施方案中，髓样癌为具有FLT3突变(例如上述示例性FLT3突变的任一种)和/或导致增加的FLT3表达水平或增加的FLT3活性的遗传、表观遗传或转录后改变的骨髓增生异常综合征，其中所述增加的FLT3表达水平或所述增加的FLT3活性导致不受控制的细胞增殖。在一些实施方案中，髓样癌为具有FLT3突变(例如上述示例性FLT3突变的任一种)的骨髓增生异常综合征。

在一些实施方案中，将LSD1抑制剂(或其药学上可接受的盐)和吉瑞替尼(或其药学上可接受的盐)作为不同的药物制剂施用。为此目的，将LSD1抑制剂(或其药学上可接受的盐)和吉瑞替尼(或其药学上可接受的盐)作为不同的药物制剂提供。

优选地，通过口服施用LSD1抑制剂，例如伊阿德司他(或其药学上可接受的盐)。可以通过口服摄取施用的示例性制剂进一步更详细描述在下文中。

优选地，通过口服施用吉瑞替尼(或其药学上可接受的盐)。可以通过口服摄取的示例性制剂进一步更详细描述在下文中。

正如实施例中示例的，在本发明上下文中已经令人预料不到地发现，LSD1抑制剂与吉瑞替尼的组合在抑制髓样癌例如AML的生长中表现出强协同作用。如实施例1中所解释的，使用两种结构上不相关的不相似的LSD1抑制剂，即伊阿德司他(一种不可逆的基于环丙胺的LSD1抑制剂)和普罗德司他(CC-90011)(一种可逆的基于非环丙胺的LSD1抑制剂)，用LSD1抑制剂和吉瑞替尼的组合治疗在抑制不同遗传背景的AML细胞系的生长方面表现出协同作用。在FLT3-突变型AML细胞系MOLM-13和MV(4；11)中观察到伊阿德司他+吉瑞替尼和普罗德司他(CC-90011)+吉瑞替尼的组合的强协同作用。值得注意的是，在FLT3-野生型(即没有FLT3突变)AML细胞系OCI-AML3和TF-1a中也观察到协同作用，其对用吉瑞替尼或其它当前AML疗法例如维奈托克治疗具有抗性或响应差，如实施例1所示例的。这些发现表明，LSD1抑制剂例如伊阿德司他(或其药学上可接受的盐)和吉瑞替尼(或其药学上可接受的盐)的组合特别可用于治疗AML和其它髓样癌，例如MDS，具有或不具有FLT3，甚至在对其它治疗难治或复发的那些患者中。

LSD1抑制剂和吉瑞替尼的组合用于治疗髓样癌例如AML的治疗效果可以在另外的体外或体内试验中以及在人的临床试验中得到进一步证实，这可以由药物开发领域的技术人员容易地建立。

LSD1抑制剂

如上所述，如本文所用的“LSD1抑制剂”是指降低、减少、阻断或抑制LSD1的基因表达、活性或功能的化合物。作为LSD1抑制剂的化合物是本领域已知的。用作LSD1抑制剂的任何分子主要可以在根据本发明的组合、方法和用途的上下文中使用。优选地，LSD1抑制剂为小分子。已经使用吉瑞替尼与不可逆和可逆的LSD1抑制剂的组合描述了不可逆和可逆的LSD1抑制剂，并且可以在本发明的上下文中使用，如下文实施例中描述的结果所示。原型不可逆LSD1抑制剂为基于环丙胺的化合物，如伊阿德司他，本文实施例中使用的LSD1抑制剂之一。可逆LSD1抑制剂的代表性的实例为化合物普罗德司他(CC-90011)，其还在本文实施例中使用。优选地，LSD1抑制剂是选择性LSD1抑制剂；如本文所用，“选择性LSD1抑制剂”是指对LSD1表现出相对于其它FAD依赖性单胺氧化酶(特别是MAO-A和MAO-B)至少10倍的选择性的LSD1抑制剂。将小分子LSD1抑制剂的示例性清单提供在下表中：

因此，本发明中使用的LSD1抑制剂可以为例如上表中所列具体化合物的任一种或这些化合物的任一种的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，LSD1抑制剂为本领域中已知的LSD1抑制剂，例如下列文献中公开的化合物的任一种：WO2010/043721、WO2010/084160、WO2010/143582、WO2011/035941、WO2011/042217、WO2011/131576、WO2011/131697、WO2012/013727、WO2012/013728、WO2012/045883、WO2012/135113、WO2013/022047、EP2743256A1、WO2013/025805、WO2013/057320、WO2013/057322、WO2014/058071、EP2907802A1、WO2014/084298、EP2927212A1、WO2014/086790、WO2014/164867、WO2014/194280、WO2014/205213、WO2015/021128、WO2015/031564、WO2015/089192、WO2015/120281、WO2015/123408、WO2015/123424、WO2015/123437、WO2015/123465、WO2015/134973、WO2015/168466、WO2015/181380、WO2015/200843、WO2016/003917、WO2016/004105、WO2016/007722、WO2016/007727、WO2016/007731、WO2016/007736、WO2016/034946、WO2016/037005、WO2016/123387、WO2016/130952、WO2016/161282、WO2016/172496、WO2016/177656、WO2017/004519、WO2017/027678、WO2017/079476、WO2017/079670、WO2017/090756、EP3381896A1、WO2017/109061、WO2017/116558、WO2017/149463、WO2017/157322、EP3431471A1、WO2017/184934、WO2017/195216、WO2017/198780、WO2017/215464、EP3486244A1、WO2018/081342、WO2018/081343、WO2018/137644、EP3575285A1、WO2018/213211、WO2018/216800、EP3632897A1、WO2018/226053、WO2018/234978、WO2019/009412、WO2019/034774、WO2019/054766、WO2019/217972、WO2019/222069、WO2020/015745、EP3825309A1、WO2020/047198、WO2020/052647、WO2020/052649、EP3851440A1、WO2020/138398、WO2020/159285、EP3907225A1、WO2021/058024、WO2021/095835、WO2021/175079、US2017-0283397、US2022-0064126、CN103054869、CN103319466、CN104119280、CN105541806、CN105924362、CN105985265、CN106045862、CN106045881、CN106432248、CN106478639、CN106831489、CN106928235、CN107033148、CN107174584、CN107176927、CN107459476、CN107474011、CN107501169、CN107936022、CN108530302、CN109265462、CN109293664、CN109535019、CN110204551、CN110478352、CN111072610、CN111454252、CN112110936、CN112409310、CN112920130、CN113087712、CN113105479、CN113264903、CN113582906、CN113599380、KR20190040763或KR20190040783，其各自通过引用整体并入本文(特别地包括，这些文献的每一个的实施例部分中所述的化合物)。因此，LSD1抑制剂可以为例如上述文献的任一个中公开的化合物(包括例如这些文献的任一个的实施例部分中公开的化合物)，其中所述化合物可以以非盐形式或药学上可接受的盐形式使用。

在一些实施方案中，LSD1抑制剂为选自下列的化合物：伊阿德司他、普罗德司他(CC-90011)、波美司他、塞克立司他、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺及其药学上可接受的盐。

伊阿德司他为选择性和不可逆的LSD1抑制剂。伊阿德司他为下式化合物的INN：

[CAS登记号1431304-21-0]，也称作ORY-1001或(反式)-N1-((1R,2S)-2-苯基环丙基)环己烷-1,4-二胺。伊阿德司他已经描述在例如WO2013/057322的实施例5中。其中还描述了其药学上可接受的盐，包括盐酸盐。

普罗德司他为下式的可逆LSD1抑制剂：

[CAS登记号1821307-10-1]，也称作CC-90011，其具有化学名4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基]-2-氟苄腈。普罗德司他(CC-90011)已经描述在例如WO2015/168466和WO2017/79670中。其中还描述了其药学上可接受的盐，包括苯磺酸盐。

波美司他为下式的不可逆LSD1抑制剂：

[CAS登记号1990504-34-1]，也称作IMG-7289，并且具有化学名N-[(2S)-5-{[(1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基]氨基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代戊烷-2-基]-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酰胺。波美司他已经描述在例如WO2016/130952和WO2018/35259中。其中还描述了其药学上可接受的盐，包括二-甲苯磺酸盐。

塞克立司他为下式的LSD1抑制剂：

[CAS登记号1423715-37-0]，也称作SP-2577并且具有化学名(E)-N’-(1-(5-氯-2-羟基苯基)亚乙基)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酰肼。塞克立司他已经描述在例如WO2013/025805和WO2014/205213中。

1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸为例如WO2015/123465和WO2017/27678中所述的不可逆LSD1抑制剂。其中还描述了其药学上可接受的盐，包括对甲苯磺酸盐。

3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺为例如描述在WO2020/047198中的不可逆LSD1抑制剂。其中还描述了其药学上可接受的盐。

伐菲德司他为下式的不可逆LSD1抑制剂：

也称作ORY-2001、5-((((1R,2S)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺或(-)5-((((反式)-2-(4-(苄氧基)苯基)环丙基)氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-胺。伐菲德司他已经描述在例如WO2012/13728的实施例35中。

特别优选的LSD1抑制剂为伊阿德司他或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，伊阿德司他作为二盐酸盐使用。

吉瑞替尼

吉瑞替尼为下式化合物的INN：

[CAS登记号1254053-43-4]，也称作ASP2215或6-乙基-3-[[3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪基)哌啶-1-基]苯基]氨基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺。吉瑞替尼为FLT3抑制剂，特别是I型FLT3抑制剂，并且相应的药物产品在商品名下销售。吉瑞替尼优选作为富马酸盐使用。

除非另有特别指示，否则贯穿于本说明书和权利要求书中任何涉及的LSD1抑制剂(例如伊阿德司他)包括这样的LSD1抑制剂，其为非盐形式及其任一药学上可接受的盐形式。当LSD1抑制剂为伊阿德司他时，其优选以药学上可接受的盐的形式使用，优选盐酸盐，更优选二盐酸盐。

同样，贯穿于本说明书和权利要求书中任何涉及的吉瑞替尼包括吉瑞替尼(非盐形式)及其任一药学上可接受的盐。优选地，吉瑞替尼以药学上可接受的盐的形式使用，优选富马酸盐。

施用LSD1抑制剂和吉瑞替尼的组合可以包括施用任一可用形式的组合物。例如，可以使用每种活性成分的不同的药物制剂(即LSD1抑制剂和吉瑞替尼的不同的制剂)施用本发明的组合，或者可以使用包含LSD1抑制剂和吉瑞替尼二者的药物制剂施用它们。当使用不同的制剂时，例如包含LSD1抑制剂的第一制剂和包含吉瑞替尼的第二制剂，可以以任何次序施用所述制剂，无论是依次施用还是同时施用，其中优选存在两种(或全部)活性剂同时发挥其生物活性的时间期限。

在一些实施方案中，可以向患者施用一种或多种另外的治疗剂。所述一种或多种另外的治疗剂可以包括一种或多种另外的抗癌剂，包括用于治疗髓样癌、特别是AML的任何活性剂，包括在FDA的橙皮书或列出其它国家中批准的药物的其它参考书中列出的任何相应的活性剂。一种或多种另外的治疗剂还可以包含一种或多种止吐剂，例如5-HT₃拮抗剂(例如帕洛诺司琼、雷莫司琼、阿洛司琼、昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼或多拉司琼)、奥氮平、皮质类固醇(例如甲泼尼龙或地塞米松)或丙氯拉嗪。

药物制剂

用于如本文所述的组合以及包含本发明的组合的如本文所述的药物组合物的LSD1抑制剂和吉瑞替尼可以通过适合于待治疗病症的任何途径施用。适合的途径包括口服、非肠道(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、吸入、皮内、鞘内、硬膜外和输注技术)、透皮、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。优选地，当分开配制时，组合(LSD1抑制剂和吉瑞替尼)的两种组分，或当将两种活性成分配制在单一制剂中时的组合，通过口服施用。

用于如本文所述的组合以及包含本发明的组合的如本文所述的药物组合物的LSD1抑制剂和吉瑞替尼可以以任何方便的药物组合物或制剂施用，例如作为片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散体、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。此类组合物/制剂可以包含药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH修饰剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂、抗氧化剂和/或其它活性剂。它们还可以包含其它治疗活性或治疗上有价值的物质。

通过将LSD1抑制剂或吉瑞替尼或如本文所述的组合与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合制备典型制剂。适合的赋形剂为本领域技术人员众所周知的并且详细描述在如下文献中：例如“Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems”(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；“Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy”(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(2005)Pharmaceutical Press,Chicago。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和/或其它已知的添加剂，以提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或有助于制备药物产品(即药剂)。

对于口服递送，可以将化合物掺入制剂中，所述制剂包含药学上可接受的载体，例如粘合剂(例如明胶、纤维素、黄蓍胶)、赋形剂(例如淀粉、乳糖)、润滑剂(例如硬脂酸镁、二氧化硅)、崩解剂(例如藻酸盐、Primogel和玉米淀粉)和甜味剂或矫味剂(例如葡萄糖、蔗糖、糖精、水杨酸甲酯和薄荷)。可以通过口服递送制剂，例如以封闭的明胶胶囊剂或压制片剂的形式。可以通过任何常规技术制备胶囊剂和片剂。也可以用本领域已知的多种包衣剂对胶囊剂和片剂进行包衣，以改变胶囊剂和片剂的风味、味道、颜色和形状。此外，胶囊剂中也可以包含液体载体，例如脂肪油。

适合的口服制剂也可以为混悬剂、糖浆剂、口香糖、糯米纸囊剂、酏剂等形式。如果需要，还可以包括用于修饰特殊形式的风味、味道、颜色和形状的常规试剂。此外，为了便于在不能吞咽的患者中通过肠饲管施用，可以将活性化合物溶解在可接受的亲脂性植物油媒介物例如橄榄油、玉米油和红花油中。

化合物也可以以溶液剂或混悬剂的形式，或以能够在使用前转化为溶液剂或混悬剂形式的冻干形式非肠道施用。在此类制剂中，可以使用稀释剂或药学上可接受的载体，例如无菌水和生理盐水缓冲液。可以包含其它常规溶剂、pH缓冲剂、稳定剂、抗菌剂、表面活性剂和抗氧化剂。例如，可用的组分包括氯化钠、乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐缓冲剂、甘油、右旋糖、不挥发油、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙二醇、丙二醇、硫酸氢钠、苯甲醇、抗坏血酸等。可以将非肠道制剂储存在任何常规容器中，例如小瓶和安瓿。

用于持续释放化合物的皮下植入也可以是适合的施用途径。这需要用于将任何适合制剂中的活性化合物植入皮下空间(例如前腹壁下方)的外科手术方法。参见例如Wilson等人(1984)J.Clin.Psych.45:242-247。水凝胶可以用作持续释放活性化合物的载体。水凝胶通常为本领域已知的。它们通常通过将高分子量生物相容性聚合物交联成网状结构来制备，该网状结构在水中溶胀以形成凝胶样材料。优选地，水凝胶是可生物降解的或可生物吸收的。对于本发明的目的，聚乙二醇、胶原蛋白或聚(乙醇酸-共-乳酸)制成的水凝胶可能是有用的。参见，例如Phillips等人(1984)J.Pharmaceut.Sci.,73:1718-1720。

药物组合物，如口服和非肠道组合物，可以配制成单位剂型以便于施用和剂量的均匀性。如本文所用，“单位剂型”是指适合作为用于向个体施用的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位包含经计算产生期望的治疗效果的预定量的活性成分以及一种或多种适合的药用载体。

伊阿德司他的适合的口服剂型公开在例如WO2019/211491A1中。

特别地，可以以片剂的形式提供伊阿德司他。可选择的是，还可以以口服水溶液(其可以例如由重构用粉末制备)的形式提供伊阿德司他。如上所述，优选以伊阿德司他二盐酸盐的形式使用伊阿德司他。

可以在本发明中使用的适合的吉瑞替尼的口服剂型包括例如以名称销售的那些。吉瑞替尼作为包含40mg吉瑞替尼(作为富马酸盐)的薄膜包衣片销售。用于口服使用的此类片剂可以使用甘露醇(E421)、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(低取代的)和硬脂酸镁作为片芯的赋形剂，以及羟丙甲纤维素、滑石粉、聚乙二醇、二氧化钛和氧化铁黄(E172)作为用于薄膜包衣的赋形剂来制备，例如如在/>的产品特征概述中所述，其通过引用整体并入本文(特别是其最新2021年4月1日版)。因此，在一些实施方案中，吉瑞替尼以片剂形式提供(例如包含40mg的吉瑞替尼、优选作为富马酸盐的片剂)。

在治疗应用中，本发明的组合和药物组合物将以适合于待治疗的疾病的方式施用，如由医学领域技术人员确定的。施用的适合剂量和适合的持续时间和频率可以在宽限制内不同，并且将由例如患者的状况、疾病的类型和严重程度、一种或多种活性成分的特定形式、施用方法这样的因素决定。通常，适合的剂量和施用方案以足以提供治疗益处的量提供本发明的组合的活性成分，所述治疗益处例如改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无病和/或总体存活率，或症状严重程度的减轻，或临床医师注意到的任何其它客观可识别的改善。治疗有效剂量通常可以使用试验模型如源自体外或动物模型测试系统或来自人临床试验的剂量-响应曲线来评估或外推。

作为实例，吉瑞替尼的适合剂量可以是目前在临床实践中用于治疗AML的剂量。作为用于治疗R/R AML的单一疗法的吉瑞替尼的当前推荐剂量为每天120mg，其可以增加至每天200mg。因此，吉瑞替尼可以例如以每天约120mg的剂量口服施用。其它剂量也是可能的，例如由于新鉴定的吉瑞替尼与LSD1抑制剂的组合的组合作用(协同作用)而可以降低吉瑞替尼的剂量。如本文所反映的吉瑞替尼的剂量涉及吉瑞替尼游离碱的相应量。

LSD1抑制剂的适合的剂量和给药方案将取决于所用的具体LSD1抑制剂、其LSD1抑制功效、其药代动力学特性和其它因素，如本领域技术人员众所周知的。

伊阿德司他为高效活性药物成分(HPAPI)。因此，预期的每日剂量非常低，例如低于1mg/天。因此，固体形式的药物载量也非常低，例如低于1mg API/100mg片剂。通常，在口服施用的情况下(例如作为片剂或作为口服水溶液剂)，如本文所述的伊阿德司他的约50ug-约300ug、优选约75ug-约300ug(例如约75ug、约100ug、约125ug、约150ug、约175ug、约200ug、约225ug、约250ug、约275ug或约300ug或上述每日剂量的任两个数值之间的任何范围)的每日剂量应当是适合的，但是，在必要时，可以调整这些限制。如本文所用，术语“ug”是指微克并且与术语“μg”以同义词方式使用。

在一些实施方案中，LSD1抑制剂为伊阿德司他(或其药学上可接受的盐，例如伊阿德司他二盐酸盐)，并且每周施用5天/停药2天(5/2)。

在一些实施方案中，LSD1抑制剂为伊阿德司他(或其药学上可接受的盐，例如伊阿德司他二盐酸盐)，并且以约50ug至约300ug，优选约75ug至约300ug(例如，约100ug至约300ug)的每日剂量，每周5天施用/2天停药(5/2)口服施用。如本文所反映的伊阿德司他的剂量涉及伊阿德司他游离碱的相应量。在一些实施方案中，伊阿德司他以约75ug的每日剂量口服施用，每周5天施用/2天停药(5/2)。在一些实施方案中，伊阿德司他以约100ug的每日剂量口服施用，每周5天施用/2天停药(5/2)。在一些实施方案中，伊阿德司他以约150ug的每日剂量口服施用，每周5天施用/2天停药(5/2)。在一些实施方案中，伊阿德司他以约200ug的每日剂量口服施用，每周5天施用/2天停药(5/2)。在一些实施方案中，伊阿德司他以约250ug的每日剂量口服施用，每周5天施用/2天停药(5/2)。在一些实施方案中，伊阿德司他以约300ug的每日剂量口服施用，每周5天施用/2天停药(5/2)。

制品

本发明的组合和药物组合物可以与施用说明书一起包含在容器、药包或分配器中。

在本发明的另一个实施方案中，提供了包含如本文所述的组合的制品或“药盒”。

在一些实施方案中，制品或药盒包含容器和如本文所述的本发明的组合。

在一些实施方案中，制品或药盒包含：a)包含LSD1抑制剂(或其药学上可接受的盐)的容器，和b)包含吉瑞替尼(或其药学上可接受的盐)的容器。

制品或药盒还可以包含标签或包装插页。术语“包装插页”用于指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其含有关于使用此类治疗产品的适应症、用法、剂量、施用、禁忌和/或警告的信息。适合的容器包括例如泡罩包装、瓶、小瓶、注射器等。容器可以由多种材料例如玻璃或塑料形成。容器可以容纳组合或其制剂，其对于治疗病症是有效的，并且可以具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。标签或包装插页表明组合物用于治疗所选病症，例如AML。可选择地或另外地，制品还可以包含第二容器，其包含药学上可接受的缓冲液，例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和右旋糖溶液。其还可以包含从商业和用户观点来看期望的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

药盒还可以包含用于施用组合和第二药物制剂(如果存在的话)的说明。例如，如果药盒包含含有LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐的第一药物组合物/制剂和含有吉瑞替尼或其药学上可接受的盐的第二药物组合物/制剂，则药盒还可以包含用于将第一和第二药物组合物/制剂同时、顺序或分开施用于有需要的患者的说明。

在另一个实施方案中，药盒适合于递送组合的固体口服形式，例如片剂或胶囊剂。此类药盒优选包含多个单位剂量。此类药盒可以包含具有按照它们的预期用途的顺序定向的剂量的卡片。此类药盒的实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并且广泛用于包装药物单位剂型。如果期望，则可以提供记忆辅助，例如以数字、字母或其它标记的形式或具有日历插页，指定可以施用剂量的治疗方案中的天数。

根据一个实施方案，药盒可以包含(a)其中具有LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐的第一容器；(b)具有吉瑞替尼或其药学上可接受的盐的第二容器；和(c)其中包含第三药物制剂的第三容器，其中第三药物制剂包含另外的具有抗癌活性的化合物。可选择地或另外地，药盒可以包含另外的容器，其包含药学上可接受的缓冲液，例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和右旋糖溶液。其还可以包含从商业和用户观点来看期望的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

当药盒包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐的组合物时，该药盒可以包含用于容纳不同的组合物的容器，例如分开的瓶或分开的箔袋，然而，不同的组合物也可以包含在单个未分开的容器内。通常，药盒包含用于施用不同组分的说明书。当不同的组分优选以不同的剂型(例如口服和非肠道)施用，以不同的剂量间隔施用时，或当开具处方的临床医师需要递增组合的各组分时，药盒形式是特别有利的。

定义

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。

除非另有具体说明，否则以下定义适用于整个本说明书和权利要求书。

对于本发明的目的，“患者”或“个体”包括人和其它动物，特别是哺乳动物。因此，本发明的方法和用途适用于人治疗和兽应用。在优选的方面，个体或患者为哺乳动物，并且在最优选的方面，个体或患者为人(例如男性或女性人)。

术语“治疗”等在本文中通常用于意指获得期望的药理学和/或生理学效果。这包括部分或完全治愈或改善疾病(即癌症)和/或归因于疾病的症状或副作用，或者部分或完全停止疾病和/或归因于疾病的症状或副作用的进展。如本文所用的术语“治疗”涵盖在患者中的任何疾病(即癌症)的治疗，并且包括但不限于抑制癌症，即阻止、延迟或减缓其发展/进展；或者缓解癌症，即引起癌症的(完全或部分)消退、纠正或缓解。本发明特别并且清楚地涉及这些治疗形式中的每一种。

如本文所用，术语本发明的化合物或组合的“治疗有效量”或“有效量”是指足以在个体中产生期望的生物作用(例如，治疗作用或益处)的量。因此，化合物或组合的治疗有效量可以是当施用于患有或易患该疾病的个体时足以治疗疾病(即癌症)和/或延迟疾病的发作或进展和/或减轻疾病的一种或多种症状的量。治疗有效量将取决于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医的判断以及其它因素而不同。

术语“药学上可接受的”表示可用于制备药物组合物的材料的属性，其通常是安全、无毒的，并且既不是生物学上也不是其它方面不期望的，并且对于兽和/或人药物用途是可接受的。

如本文所用，“药学上可接受的盐”旨在意指保留指定化合物的游离酸和/或碱的生物有效性并且不是生物学上或其它方面不期望的盐。化合物可以具有足够的酸性、足够的碱性或两者的官能团，并且因此与许多无机或有机碱以及无机或有机酸中的任何一种反应，以形成药学上可接受的盐。示例性的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物例如伊阿德司他与无机酸或有机酸反应制备的那些盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐(methane-sulfonates)(或甲磺酸盐(mesylates))、乙磺酸盐、丙磺酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonates)(或苯磺酸盐(besylates))、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐或水杨酸盐。当化合物携带酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)以及与适合的有机配体(例如氨、烷基胺、羟基烷基胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等)形成的盐。药学上可接受的盐为本领域众所周知的。

术语“药物组合物”和“药物制剂”(或“制剂”)可互换使用，并且表示包含治疗有效量的本发明的活性药物成分或组合以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物或溶液，其施用于有需要的哺乳动物，例如人。

术语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”可以互换使用，并且表示药物组合物中的任何药学上可接受的成分，其不具有治疗活性并且对所施用的个体无毒，例如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂、润滑剂等。根据既定的政府标准，包括美国食品和药物管理局和/或欧洲药品管理局颁布的那些标准，它们通常对人施用是安全的。药学上可接受的载体或赋形剂是本领域技术人员众所周知的。

如本文所用的术语“抑制剂”表示以任何方式竞争、降低、阻断、抑制、消除或干扰特定配体与特定受体或酶的结合和/或以任何方式降低、阻断、抑制、消除或干扰特定蛋白质(例如受体或酶)的活性或功能的化合物。

如本文所用，“小分子”是指分子量等于或低于900道尔顿，优选低于500道尔顿的有机化合物。分子量是分子的质量，并且计算为每个组成元素的原子量乘以分子式中该元素的原子个数的和。

如本文所用，除非另有明确说明或与上下文矛盾，否则术语“包括”(或“包含”或“含有”)具有“特别包括”的含义，即“包括，以及其它任选的要素…”。除此之外，该术语还包括“基本上由……组成”和“由……组成”的较窄含义。例如，术语“包括B和C的A”具有“特别包括B和C的A”的含义，其中A可以包括其它任选的要素(例如，“包括B、C和D的A”也将被涵盖)，但是该术语还包括“基本上由B和C组成的A”的含义和“由B和C组成的A”的含义(即，A中不包括除B和C之外的其它要素)。

如本文所用，不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“该”包括复数以及单数指示物，上下文另有明确规定的除外。

术语“约”或“大约”是指由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或确定该值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％或0.05％内。对与术语“约”结合提供的数值或范围的任何引用还包括对相应的特定值或范围的引用。

本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用整体并入。

实施例

提供以下实施例用于说明本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，而仅仅是其代表。

实施例1-用于确定AML细胞系中LSD1抑制剂与吉瑞替尼之间的协同作用的矩阵测定

本测定的目的在于确定LSD1抑制剂和吉瑞替尼之间存在的协同作用。作为第一步，在设置矩阵试验以确定协同作用之前，将关注的化合物作为单一活性剂进行评估。

1.1试验设计

1.1.1细胞系和培养条件

将无支原体AML细胞系在37℃在具有受控5％CO₂气氛的湿润培养箱中维持在RPMI10％FBS培养基中。按照ATCC的建议进行细胞冷冻和解冻。所用细胞系的遗传谱可在表1中获得。

表1

细胞系	来源组织	突变状态
			MV(4；11)	急性单核细胞性白血病(M5b)	MLL-AF4重排的，FLT3-ITD
OCI-AML3	急性髓单核细胞性白血病(M4)	MLL wt，NPM1mut，DNMT3a mut
			MOLM-13	急性单核母细胞性白血病(M5a)	MLL-AF9，FLT3-ITD
TF1a	急性红细胞样白血病(M6)	CBFA2T3-ABHD12融合体

1.1.2单一活性剂活力测定(96小时)

将细胞以最佳密度接种在96-孔板中，以保证在整个测定中在50μL培养基中的线性生长(对于MV(4；11)为8000个细胞/孔，对于MOLM-13和OCI-AML3为4000个细胞/孔，对于TF1a为2000个细胞/孔)。在技术上一式三份测试每种试验条件，包括分别用于背景校正和归一化的仅培养基和媒介物处理的对照。接种后，将包含2×浓缩化合物的9个系列稀释液(1:3)的50μL培养基加入细胞中，以获得100μL细胞，每个稀释液中包含1×浓缩化合物。然后，将细胞在37℃在受控的5％CO₂气氛中温育96小时，然后使用alamarBlue^TM细胞活力试剂(ThermoFisher Scientific,Waltham,MA/USA)评估细胞活力。AlamarBlue^TM是一种细胞活力指示剂，其使用活细胞的天然还原能力将刃天青转化为荧光分子试卤灵。简言之，将alamarBlue^TM储备溶液在培养基中按1:20稀释，并且在温育3小时后，使用TECANInfinity2000读板器(Tecan Group Ltd.,CH；540-570nm激发波长，580-610nm发射波长)测量荧光。对于每种条件，从3个技术重复计算平均荧光；背景校正由仅培养基对照的荧光计算。使用GraphPad/>9.0.1版(GraphPad Software,Inc.,La Jolla,CA/USA)分析数据以计算最佳拟合曲线和EC₅₀值。

1.1.39×9矩阵活力测定(96小时)

按照图1中所示例的方案将每个矩阵测定分布在2个板上，其中将一种化合物以从左至右递增的浓度添加，并且将另一种化合物以从上至下递增的浓度添加。

对于本测定，将细胞以前一节中指定的最佳密度接种在96-孔板中的50μL培养基中；在板边缘的孔中留下100μL仅培养基用于背景校正。将两种化合物中的每一种以4×-浓度在25μL中加入，得到100μL的最终体积和每次稀释的1×的终浓度。如图1中所示，将矩阵设计为从左至右递增浓度的LSD1抑制剂和从上至下递增浓度的吉瑞替尼。在板#2中重复板#1的第一行和最后一行(由图1中的箭头指示)，以确认两个板的再现性。对两种化合物测试的浓度覆盖通过总共9×1:3稀释获得的6561-倍范围，设计为使两种化合物的EC₅₀在矩阵上水平和垂直居中(LSD1抑制剂和吉瑞替尼的EC₅₀分别相当于从右和从下起的第5个孔，如图1中所示)。以这种方式，板对角线上的孔(在图1中用水平线标记)相当于两种化合物之间的固定EC₅₀比率。在矩阵测定中测试的化合物的EC₅₀值先前通过如第1.1.2节中详述进行的单一活性剂测定获得。

然后使用alamarBlue^TM染色，如第1.1.2节中详述的，以至少两个独立的生物学重复(N＝2)测定活力。

1.1.3.1 9×9矩阵活力测定(数据分析)

对于每个矩阵测定，然后根据下式将数据相对于媒介物处理的对照(≤0.5％DMSO，在左上角)归一化，以获得相对残余活力的百分比值：

％相对残余活力＝背景校正的RFU处理的细胞/背景校正的RFU媒介物对照×100

然后使用GraphPad 9.0.1版(GraphPad Software,Inc.,La Jolla,CA/USA)分析残余活力百分比值，以计算最佳拟合曲线和有关单一活性剂的EC₅₀值。

此时，使用下式计算受影响的分数(Fa)，也称作分数效应：

Fa＝1-(％相对残余活力/100)

对于以下条件，

·用作为单一活性剂的LSD1抑制剂的系列稀释液处理的细胞(每个矩阵测定的第一和第二个板的第一行的平均值)

·用作为单一活性剂的吉瑞替尼的系列稀释液处理的细胞(在矩阵测定的第一列中)

·用LSD1抑制剂和吉瑞替尼以相应于EC₅₀值(在矩阵测定的对角线中的％相对残余活力的值，在图1中突出显示)的比率的固定比率处理的细胞。

将CalcuSyn软件(http://www.biosoft.com/w/calcusyn.htm,Biosoft,Cambridge,UK)设计为通过计算组合指数(CI)来确定两种化合物之间相互作用的性质(协同、相加或拮抗)。该分析基于Chou-Talalay方法(T.C.Chou,Pharmacol Rev.2006；58(3):621-681)所述的中位效应原理和组合指数定理，其中所得CI<1指示协同作用，CI＝1指示相加作用，而CI>1反映拮抗作用。在协同作用(CI<1)的情况下，Cl值越小，协同作用越强。另外，药物相互作用的强度可以基于CI范围进一步分类，如表2中所示。

表2

为了产生信息性和一致性的结果，用CalcuSyn处理的数据(对于单一活性剂和药物组合)需要符合中位效应原理和组合指数定理理论模型。由于这一原因，移除可能的异常值和特征在于与中位效应原理的不良拟合的数据点是至关重要的(T.C.Chou,PharmacolRev.2006；58(3):621-681)。为了实现这一点，采用以下策略进行数据过滤：

在第一步中，减少数据分散，去除特征在于以下的点：

1)Fa<0.1

2)与前一点(如果Fa>0.9)相比，Fa<0.03增加。

这些条件定义了剂量响应曲线的平台，其中细胞已经用非常低或非常高浓度的化合物(或组合)处理，导致活力降低接近0％或100％(相当于Fa值分别接近0或1)。值得注意的是，在剂量-响应曲线的这些区域中，alamarBlue^TM信号的变化非常小，并且最可能归因于具有非常小的生物学意义的随机噪声。

接下来，对于每个数据点，计算Log₁₀(浓度)和Log₁₀(Fa/(1-Fa))，并且生成点图，在x轴上报告在前值，在y轴上报告在后值。然后用Excel获得回归线(相应于中位效应方程)。

此时，用以下等式计算每个数据点距回归线的距离：

距离

使用Grubbs检验，基于离群值与中位效应方程的距离来识别离群值。对于每个数据点，Grubbs检验根据下式对距离的绝对值进行(要注意的是，用于Grubbs检验的变量可互换地称作G或Z)：

G＝(X_n-X_平均值)/s

其中X_n代表每个点距回归线的距离的绝对值；X_平均值代表所有X_n的平均值，并且s代表标准偏差。G的值高于G_crit(如下所示针对α＝0.2计算)鉴定不拟合中位效应方程的异常值。已经去除此类数据点以成功地使用CalcuSyn计算组合指数。

在可能的情况下，重复检验一次以上以去除多个异常值，直到：

1.没有进一步的异常值被鉴定或

2.R²>0.95。为了测量数据质量，还通过CalcuSyn软件计算R值(良好数据的特征在于R值高于0.95)。

1.1.3.2CalcuSyn输出

CalcuSyn结果作为试验分数效应(称作Fa)提供，其代表在其固定EC₅₀比率下受组合处理影响的细胞分数(在细胞毒性处理的情况下，分数效应相应于与媒介物对照相比的活力降低，其中Fa＝1等于100％活力降低)和相关的组合指数(CI)。如上表2所示，CI值表示化合物相互作用的性质和强度，其中低于1的值表示协同相互作用(值越接近0，则协同作用越强)，等于1的值表示相加相互作用，并且高于1的值表示拮抗相互作用。

1.2结果

1.2.1单一活性剂活力：伊阿德司他、普罗德司他(CC-90011)、吉瑞替尼、波美司他

如第1.1.2节所述，将MV(4；11)、OCI-AML3、MOLM-13和TF1a细胞系接种并且与媒介物(DMSO 0.05％)或伊阿德司他的系列1:3稀释液(浓度范围为0.0014至9nM)一起温育。在所有情况下，在至少两个生物学重复中，伊阿德司他诱导活力降低大于20％(与媒介物对照相比)，其中EC₅₀值在亚纳摩尔范围内。对于CC-90011，如第1.1.2节所述，用媒介物(DMSO0.05％)或系列1:3稀释液(浓度范围为0.045至300nM)处理MV(4；11)和MOLM-13细胞。在所有情况下，在至少两个生物学重复中，CC-90011诱导活力降低大于20％(与媒介物对照相比)，其中EC₅₀值在纳摩尔范围内。对于吉瑞替尼EC₅₀测定，如第1.1.2节所述，将MV(4；11)、OCI-AML3、MOLM-13和TF1a细胞系与媒介物(DMSO 0.45％)或系列1:3稀释液(MOLM-13和MV(4；11)的浓度范围为0.014至90nM，并且TF1a和OCI-AML3的浓度范围为1.4至9000nM)一起温育。在具有FLT3-ITD、MOLM-13和MV(4；11)的细胞系中，吉瑞替尼在两种细胞系中显示出接近100％的显著活力降低，其中EC₅₀在纳摩尔范围内。在没有FLT3突变的细胞例如TF1a或OCI-AML3细胞中，对于两种细胞系，吉瑞替尼诱导>70％的活力降低，其中EC₅₀在微摩尔范围内。对于波美司他，如第1.1.2节中所述，用媒介物(DMSO 0.05％)或系列1:3稀释液(浓度范围为0.045至300nM)处理MV(4；11)和MOLM-13细胞。在所有情况下，波美司他诱导活力降低大于20％(与媒介物对照相比)，其中EC₅₀值在纳摩尔范围内。在至少两个生物学重复中进行试验。

表3显示了在指定细胞系中与伊阿德司他、CC-90011、吉瑞替尼和波美司他一起温育96小时后通过试验测定的EC₅₀值。

表3

1.2.2LSD1抑制剂伊阿德司他+吉瑞替尼的组合

如第1.1.3节所述进行用吉瑞替尼(对于MOLM-13和MV(4；11)的浓度范围为0.014至90nM，对于TF1a和OCI-AML3的浓度范围为1.4至9000nM)和共价且不可逆LSD1抑制剂伊阿德司他(对于所有四种细胞系的浓度范围为0.0014至9nM)的矩阵处理。如第1.1.3.1节所述进行数据分析和组合指数的计算。从伊阿德司他和吉瑞替尼的组合获得的与特定分数效应(Fa)和相应分类(如表2中所述)相关的组合指数(CI)的结果如表4中所示。

概括而言，伊阿德司他+吉瑞替尼的组合在携带FLT3突变的吉瑞替尼-敏感细胞系(MOLM-13，N＝3和MV(4；11)，N＝2)中在宽范围的分数效应(FA)中显示出强协同作用。重要的是，在没有FLT3突变(WT FLT3)的细胞系中也观察到强协同作用，所述细胞系对作为单一活性剂的吉瑞替尼响应差(OCI-AML3，N＝2和TF1a，N＝3)。这些细胞系也对其它当前AML疗法具有抗性。特别地，OCI-AML3和TF1a细胞对维奈托克具有抗性(EC₅₀>10μM，按照上述方法测试)。这些结果开辟了在具有或不具有FLT3突变的AML患者中或在难治性/复发性情况下将LSD1抑制剂例如伊阿德司他与吉瑞替尼成功组合的可能性。

表4

1.2.3LSD1抑制剂普罗德司他(CC-90011)+吉瑞替尼的组合

使用另一种LSD1抑制剂，特别是结构上不相关的可逆LSD1抑制剂CC-90011，进一步证实了第1.2.2节中所述的LSD1抑制剂和吉瑞替尼之间的协同作用。如第1.1.3节所述用吉瑞替尼(对于MOLM-13和MV(4；11)的浓度范围为0.014至90nM)和CC-90011(对于两种细胞系的浓度范围为0.045至300nM)进行矩阵处理。如第1.1.3.1节所述进行数据分析和组合指数的计算。从CC-90011和吉瑞替尼的组合获得的与特定分数效应(Fa)和相应分类(如表2中所述)相关的组合指数(CI)的结果如表5中所示。

概括而言，组合CC-90011+吉瑞替尼也在测试的细胞系(MOLM-13，N＝2和MV(4；11)，N＝2)中在宽范围的分数效应(Fa)中显示出强协同作用。

表5

1.2.4LSD1抑制剂波美司他+吉瑞替尼的组合

使用另一种LSD1抑制剂波美司他进一步证实了1.2.2和1.2.3节中所述的LSD1抑制剂与吉瑞替尼之间的协同作用。

如第1.1.3节所述进行用吉瑞替尼(对于MOLM-13和MV(4；11)的浓度范围为0.014至90nM)和波美司他(对于两种细胞系的浓度范围为0.045至300nM)的矩阵处理。如第1.1.3.1节所述进行数据分析和组合指数的计算。从波美司他和格列替的组合获得的与特定分数效应(Fa)和相应分类(如表2中所述)相关的组合指数(CI)的结果如表6中所示。

概括而言，组合波美司他+吉瑞替尼在测试的细胞系(MOLM-13，N＝2和MV(4；11)，N＝2)中在宽范围的分数效应(Fa)中显示协同作用。

表6

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使用实施例1中所述的方法，可以验证其它LSD1抑制剂与吉瑞替尼的组合的优异治疗效果。

同样地，使用与本实施例1中所述方法类似的方法，可以验证LSD1抑制剂与吉瑞替尼的组合在其它髓样恶性肿瘤如MDS中的优异治疗效果。

尽管已经结合本发明的具体实施方案描述了本发明，但是应当理解，其能够进行进一步修饰，并且本专利或专利申请旨在覆盖本发明的任何变通方案、用途或改变，这些变通方案、用途或改变通常遵循本发明的原理，并且包括在本发明所属领域内的已知或惯用实施范围内并且可以应用于上文阐述的基本特征和如下所附权利要求书中的与本公开的这种偏离。

Claims

1.组合产品，其在同一药物制剂或不同的药物制剂中包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的组合产品，其中LSD1抑制剂为小分子。

3.权利要求1或2的组合产品，其中LSD1抑制剂选自伊阿德司他、普罗德司他、波美司他、塞克立司他、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺及其药学上可接受的盐。

4.权利要求1的组合产品，其中LSD1抑制剂为伊阿德司他或其药学上可接受的盐。

5.权利要求4的组合产品，其中LSD1抑制剂为伊阿德司他二盐酸盐。

6.权利要求1-5任一项的组合产品，其中在同一药物制剂中提供LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

7.权利要求1-5任一项的组合产品，其中在不同的药物制剂中提供LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

8.药物组合物，其包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。

9.权利要求8的药物组合物，其中LSD1抑制剂为小分子。

10.权利要求8或9的药物组合物，其中LSD1抑制剂选自伊阿德司他、普罗德司他、波美司他、塞克立司他、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺及其药学上可接受的盐。

11.权利要求8的药物组合物，其中LSD1抑制剂为伊阿德司他或其药学上可接受的盐。

12.权利要求8的药物组合物，其中LSD1抑制剂为伊阿德司他二盐酸盐。

13.制品，其在同一药物制剂或不同的药物制剂中包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

14.权利要求13的制品，其中LSD1抑制剂为小分子。

15.权利要求13或14的制品，其中LSD1抑制剂选自伊阿德司他、普罗德司他、波美司他、塞克立司他、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺及其药学上可接受的盐。

16.权利要求13的制品，其中LSD1抑制剂为伊阿德司他或其药学上可接受的盐。

17.权利要求13的制品，其中LSD1抑制剂为伊阿德司他二盐酸盐。

18.权利要求1-7任一项的组合产品或权利要求13-17任一项的制品，其用于疗法。

19.权利要求1-7任一项的组合产品或权利要求8-12任一项的药物组合物或权利要求13-17任一项的制品，其用于治疗髓样癌。

20.化合物，其为LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐，用于治疗髓样癌，其中将LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐与吉瑞替尼或其药学上可接受的盐组合应用。

21.化合物，其为吉瑞替尼或其药学上可接受的盐，用于治疗髓样癌，其中将吉瑞替尼或其药学上可接受的盐与LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐组合应用。

22.权利要求20或21的用于所述用途的化合物，其中LSD1抑制剂为小分子。

23.权利要求20或21的用于所述用途的化合物，其中LSD1抑制剂选自伊阿德司他、普罗德司他、波美司他、塞克立司他、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺及其药学上可接受的盐。

24.权利要求20或21的用于所述用途的化合物，其中LSD1抑制剂为伊阿德司他或其药学上可接受的盐。

25.权利要求24的用于所述用途的化合物，其中LSD1抑制剂为伊阿德司他二盐酸盐。

26.权利要求19的用于所述用途的组合产品、权利要求19的用于所述用途的药物组合物、权利要求19的用于所述用途的制品或权利要求20-25任一项的用于所述用途的化合物，其中髓样癌选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征。

27.权利要求19的用于所述用途的组合产品、权利要求19的用于所述用途的药物组合物、权利要求19的用于所述用途的制品或权利要求20-25任一项的用于所述用途的化合物，其中髓样癌为急性髓样白血病。

28.权利要求27的用于所述用途的组合产品、权利要求27的用于所述用途的药物组合物、权利要求27的用于所述用途的制品或权利要求27的用于所述用途的化合物，其中急性髓样白血病为复发性或难治性急性髓样白血病。

29.权利要求27或28的用于所述用途的组合产品、权利要求27或28的用于所述用途的药物组合物、权利要求27或28的用于所述用途的制品或权利要求27或28的用于所述用途的化合物，其中急性髓样白血病为具有FLT3突变的急性髓样白血病。

30.权利要求27的用于所述用途的组合产品、权利要求27的用于所述用途的药物组合物、权利要求27的用于所述用途的制品或权利要求27的用于所述用途的化合物，其中急性髓样白血病为具有FLT3突变的复发性或难治性急性髓样白血病。

31.在有需要的患者中治疗髓样癌的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的权利要求1-7任一项的组合产品或权利要求8-12任一项的药物组合物。

32.在有需要的患者中治疗髓样癌的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和治疗有效量的吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

33.权利要求31或32的方法，其中LSD1抑制剂为小分子。

34.权利要求31或32的方法，其中LSD1抑制剂选自伊阿德司他、普罗德司他、波美司他、塞克立司他、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺及其药学上可接受的盐。

35.权利要求31或32的方法，其中LSD1抑制剂为伊阿德司他或其药学上可接受的盐。

36.权利要求35的方法，其中LSD1抑制剂为伊阿德司他二盐酸盐。

37.权利要求31-36任一项的方法，其中髓样癌选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征。

38.权利要求31-36任一项的方法，其中髓样癌为急性髓样白血病。

39.权利要求38的方法，其中急性髓样白血病为复发性或难治性急性髓样白血病。

40.权利要求38或39的方法，其中急性髓样白血病为具有FLT3突变的急性髓样白血病。

41.权利要求38的方法，其中急性髓样白血病为具有FLT3突变的复发性或难治性急性髓样白血病。

42.权利要求31-41任一项的方法，其中待治疗的患者为人。

43.权利要求31-42任一项的方法，其中在同一药物制剂中施用LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

44.权利要求31-42任一项的方法，其中在不同的药物制剂中施用LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

45.包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗髓样癌的药物中的用途。

46.LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗髓样癌的药物中的用途，其与吉瑞替尼或其药学上可接受的盐组合应用。

47.吉瑞替尼或其药学上可接受的盐在制备用于治疗髓样癌的药物中的用途，其与LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐组合应用。

48.包含LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐的组合在治疗髓样癌中的用途。

49.LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐在治疗髓样癌中的用途，其与吉瑞替尼或其药学上可接受的盐组合应用。

50.吉瑞替尼或其药学上可接受的盐在治疗髓样癌中的用途，其与LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐组合应用。

51.权利要求45-50任一项的用途，其中LSD1抑制剂为小分子。

52.权利要求45-50任一项的用途，其中LSD1抑制剂选自伊阿德司他、普罗德司他、波美司他、塞克立司他、1-((4-(甲氧基甲基)-4-(((1R,2S)-2-苯基环丙基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)环丁烷甲酸、3-(氰基甲基)-3-(4-{[(1R,2S)-2-苯基环丙基]氨基}哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺及其药学上可接受的盐。

53.权利要求45-50任一项的用途，其中LSD1抑制剂为伊阿德司他或其药学上可接受的盐。

54.权利要求53的用途，其中LSD1抑制剂为伊阿德司他二盐酸盐。

55.权利要求45-54任一项的用途，其中髓样癌选自急性髓样白血病和骨髓增生异常综合征。

56.权利要求45-55任一项的用途，其中髓样癌为急性髓样白血病。

57.权利要求56的用途，其中急性髓样白血病为复发性或难治性急性髓样白血病。

58.权利要求56或57的用途，其中急性髓样白血病为具有FLT3突变的急性髓样白血病。

59.权利要求56的用途，其中急性髓样白血病为具有FLT3突变的复发性或难治性急性髓样白血病。

60.权利要求19或26-30任一项的用于所述用途的组合产品，权利要求19或26-30的用于所述用途的制品，权利要求20-30任一项的用于所述用途的化合物，权利要求31-44任一项的方法或权利要求45-59任一项的用途，其中通过口服施用LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

61.权利要求19、26-30或60任一项的用于所述用途的组合产品，权利要求19、26-30或60任一项的用于所述用途的制品，权利要求20-30或60任一项的用于所述用途的化合物，权利要求31-42或60任一项的方法或权利要求45-60任一项的用途，其中使用不同的药物制剂施用LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

62.权利要求61的用于所述用途的组合产品、权利要求61的用于所述用途的制品、权利要求61的用于所述用途的化合物、权利要求61的方法或权利要求61的用途，其中使用不同的药物制剂同时施用LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。

63.权利要求61的用于所述用途的组合产品、权利要求61的用于所述用途的制品、权利要求61的用于所述用途的化合物、权利要求61的方法或权利要求61的用途，其中使用不同的药物制剂依次施用LSD1抑制剂或其药学上可接受的盐和吉瑞替尼或其药学上可接受的盐。