JP5887028B2 - 含窒素複素環化合物の塩またはその結晶、医薬組成物およびflt3阻害剤 - Google Patents
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Description
FLT3は、FLが結合すると二量体化し、自己リン酸化により活性化される。その結果、PI3およびRASシグナル伝達経路のAKTおよびERKのリン酸化が惹起される。FLT3は、造血細胞の増殖・分化に重要な役割を果たす。
正常な骨髄では、FLT3の発現は早期前駆細胞に制限されるが、血液癌では、FLT3が過剰に発現するか或いはFLT3が変異を起こすことにより、上記シグナル伝達経路の活性化を介して癌の増殖悪性化に寄与する。血液癌としては、たとえば、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、成人T細胞白血病(ATL)、骨髄異形成症候群(MDS)および骨髄増殖性疾患(MPD)が含まれる。
特に、ITD変異はAML患者の約30%に見られ、同変異を有する患者では、その生命予後が不良であることが報告されている(非特許文献5)。
FLT3の活性化および遺伝子変異による活性化の双方の抑制は、AMLの治療および予後の改善に重要と考えられ、FLT3阻害剤の開発が行われている。
たとえば、AC220(Ambit社)は、III型チロシンキナーゼ(FLT3、c−KIT、FMS、PDGFR)を選択的に阻害する化合物であり、AMLを対象にした開発が行われている(特許文献1)。
一方、生体たんぱく質に共有結合することにより、活性や持続性に優れた薬剤が開発・上市されている。たとえば、分子内にアクリル基を有するEGFR阻害剤としてアファチニブ(BIBW2992)が報告されており(特許文献2)、米国で上市されている。
[1]化合物Aのカルボン酸塩、鉱酸塩またはスルホン酸塩。
[2]カルボン酸塩である、[1]に記載の塩。
[3]鉱酸塩である、[1]に記載の塩。
[4]カルボン酸塩が、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはパモ酸塩である、[2]に記載の塩。
[5]カルボン酸塩が、フマル酸塩、コハク酸塩またはパモ酸塩である、[2]に記載の塩。
[6]鉱酸塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩または硫酸塩である、[3]に記載の塩。
[7]鉱酸塩が、塩酸塩または臭化水素酸塩である、[3]に記載の塩。
[9]粉末X線回折において、回折角度(2θ)12.8、16.1、21.4および28.0°に回折ピークを有する、化合物Aのコハク酸塩の結晶。
[10]粉末X線回折において、回折角度(2θ)8.6、13.7、17.8および23.0°に回折ピークを有する、化合物Aのフマル酸塩の結晶。
[11][1]〜[7]のいずれか一に記載の塩または[8]〜[10]のいずれか一に記載の結晶を含有する、医薬組成物。
[12][1]〜[7]のいずれか一に記載の塩または[8]〜[10]のいずれか一に記載の結晶を含有する、FLT3阻害剤。
(a)医薬として用いるための、化合物Aの塩またはその結晶。
(b)FLT3に関連する疾患または状態の処置に用いるための、好ましくは、ALL、AML、APL、CLL、CML、CNL、AUL、ALCL、PML、JMML、ATL、MDSまたはMPDの処置に用いるための、より好ましくは、AMLまたはAPLの処置に用いるための、更に好ましくは、AMLの処置に用いるための、化合物Aの塩またはその結晶。
(c)化合物Aの塩またはその結晶とともに、薬理学的に許容される添加物を含む医薬組成物。
(d)化合物Aの塩またはその結晶の、FLT3に関連する疾患または状態の処置に用いるための、好ましくは、ALL、AML、APL、CLL、CML、CNL、AUL、ALCL、PML、JMML、ATL、MDSまたはMPDの処置に用いるための、より好ましくは、AMLまたはAPLの処置に用いるための、更に好ましくは、AMLの処置に用いるための、医薬の製造における、使用。
(e)FLT3に関連する疾患の処置のための、好ましくは、ALL、AML、APL、CLL、CML、CNL、AUL、ALCL、PML、JMML、ATL、MDSまたはMPDの処置のための、より好ましくは、AMLまたはAPLの処置のための、更に好ましくは、AMLの処置のための、方法であって、化合物Aの塩またはその結晶の治療上有効量をそのような処置が必要な対象(ヒトを含む哺乳動物)に投与する工程を含む方法。
(f)化合物Aを医薬として許容しうる塩に変換する工程を含む、[1]〜[7]のいずれか一に記載の塩または[8]〜[10]のいずれか一に記載の結晶の製造方法。
本発明において、「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を示す。さらに本発明において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
C1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、2−メチルブチル、2−ペンチル、3−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のC1-6アルキル基を意味する。
アルC1-6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのアルC1-6アルキル基を意味する。
C1-6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状、分枝鎖状または環状のC1-6アルキルオキシ基を意味する。
C1-6アルコキシC1-6アルキル基とは、メトキシメチルおよび1−エトキシエチル基などのC1-6アルキルオキシC1-6アルキル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
複素環式カルボニル基とは、フロイル、テノイル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルまたはピリジニルカルボニル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、C2-6アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。
アルC1-6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルC1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
C1-6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのC1-6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキシ基を意味する。
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、2−メチル−2−プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールを意味する。
ケトン類とは、アセトン、2−ブタノン、4−メチル−2−ペンタノンまたはメチルイソブチルケトンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリドンを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。
有機塩基とは、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン(DBU)、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジンまたはN−メチルモルホリンを意味する。
治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
処置とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
化合物Aの塩は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法に従って製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、たとえば、エーテル類、アルコール類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、アセトン、2−ブタノン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、トルエンおよび水が挙げられ、1,4−ジオキサン、エタノール、アセトン、アセトニトリルおよび水がより好ましい。
溶媒の使用量は、化合物Aに対して、2〜120倍量(v/w)であればよく、4〜60倍量(v/w)が好ましく、5〜30倍量(v/w)がより好ましい。
この反応に使用される酸としては、カルボン酸、鉱酸およびスルホン酸が挙げられる。
カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、乳酸、安息香酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸およびパモ酸が挙げられ、酢酸、乳酸、安息香酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸およびパモ酸が好ましく、フマル酸、コハク酸およびパモ酸がより好ましく、フマル酸およびコハク酸がさらに好ましく、コハク酸が最も好ましい。
鉱酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸および硫酸が挙げられ、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸および硫酸が好ましく、塩酸および臭化水素がより好ましい。
スルホン酸としては、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸が挙げられ、ベンゼンスルホン酸が好ましい。
酸の使用量は、酸の種類にもよるが、化合物Aに対して、0.5〜4.0当量であればよく、1.0〜2.0当量が好ましく、1.0〜1.5当量がより好ましい。
化合物Aを溶媒1に懸濁し、酸を添加して加熱溶解させた後、冷却し、次いで、溶媒2を加えることによって、化合物Aの塩を製造することができる。
この反応に使用される溶媒1の種類および使用量は、製造法1の記載と同様である。
この反応に使用される酸の種類および使用量は、製造法1の記載と同様である。
この反応に使用される溶媒2としては、たとえば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、ケトン類、エステル類、ニトリル類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらは、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒2としては、テトラヒドロフラン、エタノール、2−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリルおよびトルエンが挙げられる。
溶媒2の使用量は、化合物Aに対して、2〜120倍量(v/w)であればよく、4〜60倍量(v/w)が好ましく、5〜30倍量(v/w)がより好ましい。
化合物Aは、たとえば、次の製造法に従って製造することができる。
一般式[2]の化合物として、たとえば、2,4−ジクロロ−5−ヨードピリミジンが知られている。
一般式[3]の化合物またはその塩は、塩基の存在下、一般式[2]の化合物に式[4]の化合物またはその塩を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[2]の化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
式[4]の化合物の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンがより好ましく、ジイソプロピルエチルアミンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[5]の化合物は、一般式[3]の化合物に式[6]の化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、N−メチルピロリドンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[3]の化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
式[6]の化合物の使用量は、一般式[3]の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応には、プロトン酸を用いることが好ましい。
プロトン酸としては、スルホン酸類および鉱酸が挙げられ、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸および塩酸が好ましく、カンファースルホン酸がより好ましい。
プロトン酸の使用量は、一般式[3]の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
式[7]の化合物は、パラジウム触媒の存在下、銅塩の存在下および塩基の存在下、一般式[5]の化合物に式[8]の化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、N,N−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[5]の化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
式[8]の化合物の使用量は、一般式[5]の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に使用されるパラジウム触媒としては、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム;塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩;酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩;クロロ(2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2',4',6'−トリイソプロピル−1,1'−ビフェニル)(2−(2−アミノエチル)フェニル)パラジウム(II);テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド、(E)−ジ(μ−アセタート)ビス(o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル)ジパラジウム(II)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス(アセタート)トリフェニルホスフィンパラジウム(II)およびポリマー担持ジ(アセタート)ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム(II)などのポリマー担持有機パラジウム錯体などが挙げられ、有機パラジウム錯体が好ましい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式[5]の化合物に対して0.0001〜2倍モル、好ましくは0.001〜0.2倍モルであればよい。
この反応に使用される銅塩としては、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)および酢酸銅(II)が挙げられ、ヨウ化銅(I)が好ましい。
銅塩の使用量は、一般式[5]の化合物に対して0.0001〜2倍モル、好ましくは0.001〜0.5倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンが好ましく、トリエチルアミンがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式[5]の化合物に対して0.1〜50倍モル、好ましくは1〜10倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
式[9]の化合物は、式[7]の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、T.W.グリーン(T.W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第790〜793頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法により行うことができる。
(5−A)X4がヒドロキシル基である場合
一般式[11]の化合物として、たとえば、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチル−L−アラニンが知られている。
一般式[10]の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下および塩基の存在下、式[9]の化合物に一般式[11]の化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応は、たとえば、ケミカル・レビューズ(Chemical Reviews)、第97巻、2243頁、1997年、ケミカル・シンセシス・オブ・ナチュラル・プロダクツ・ペプチド:カップリング・メソッド・フォー・ザ・インコーポレーション・オブ・ノンコーデッド・アミノ・アシッド・インツ・ペプチド(Chemical Synthesis of Natural Product Peptides : Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides)またはテトラヘドロン(Tetrahedron)2004年、第60巻、2447頁、リーセント・デベロプメント・オブ・ペプチド・カップリング・リージェント・イン・オーガニック・シンセシス(Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis)に記載の方法により行うことができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられ、N,N−ジメチルホルムアミドがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式[9]の化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンがより好ましく、ジイソプロピルエチルアミンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、式[9]の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
縮合剤としてカルボジイミド類を使用する場合、添加剤を用いることが好ましい。
添加剤としては、N−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールが挙げられ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールが好ましい。
添加剤の使用量は、式[9]の化合物に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。
この反応に使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、塩化アセチルおよびトリフルオロアセチルなどのカルボン酸ハロゲン化物類;塩化メタンスルホニルおよび塩化トシルなどのスルホン酸ハロゲン化物類;クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル類が挙げられる。
一般式[11]の化合物の使用量は、特に限定されないが、式[9]の化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
一般式[10]の化合物は、塩基の存在下、式[9]の化合物に一般式[11]の化合物を反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類および芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式[9]の化合物に対して、1〜500倍量(v/w)であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基または有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式[9]の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
一般式[11]の化合物の使用量は、特に限定されないが、式[9]の化合物に対して、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、−30〜150℃、好ましくは0〜100℃で30分間〜48時間実施すればよい。
式[12]の化合物は、一般式[10]の化合物を脱保護することにより製造することができる。
この反応は、たとえば、T.W.グリーン(T.W.Greene)ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley & Sons,INC.)に記載の方法により行うことができる。
式[1]の化合物は、縮合剤または酸ハロゲン化物の存在下および塩基の存在下、一般式[12]の化合物を一般式[13]の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、[製造法A](5)に準じて行えばよい。
本発明において、「無水物」とは、特に記載した場合を除き、水和物でも溶媒和物でもない状態にある場合を意味する。無水物は、「無水和物」ということもある。
水和物であるとき、水和水の数は特に限られず、一水和物、二水和物等であり得る。
化合物Aの鉱酸塩としては、たとえば、化合物Aの塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩および硫酸塩が挙げられ、化合物Aの塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩または硫酸塩が好ましく、化合物Aの塩酸塩または臭化水素塩がより好ましい。
化合物Aのスルホン酸塩としては、たとえば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩およびナフタレンスルホン酸塩が挙げられ、ベンゼンスルホン酸塩が好ましい。
本発明の化合物Aの塩の結晶の好ましい例は、粉末X線回折において、回折角度(2θ)10.5、17.1、19.1および22.4°に回折ピークを有する、化合物Aのコハク酸塩の結晶(以下、α型結晶ともいう。)である。
他の好ましい例は、粉末X線回折において、回折角度(2θ)12.8、16.1、21.4および28.0°に回折ピークを有する、化合物Aのコハク酸塩の結晶(以下、β型結晶ともいう。)である。
他の好ましい例は、粉末X線回折において、回折角度(2θ)8.6、13.7、17.8および23.0°に回折ピークを有する、化合物Aのフマル酸塩の結晶である。
本発明の化合物Aの塩の結晶の好ましい例は、赤外吸収スペクトル(ATR法)において、波数2937、2218、1441、1304および1242cm-1に吸収ピークを有する、化合物Aのコハク酸塩のα型結晶である。
他の好ましい例は、赤外吸収スペクトル(ATR法)において、波数2219、1660、1512、1239および1121cm-1に吸収ピークを有する、化合物Aのコハク酸塩のβ型結晶である。
他の好ましい例は、赤外吸収スペクトル(ATR法)において、波数2220、1594、1517、1428および1080cm-1に吸収ピークを有する、化合物Aのフマル酸塩の結晶である。
本発明の化合物Aの塩またはその結晶を含有する医薬組成物は、本発明の種々の化合物Aの塩またはそれらの結晶のうち、一種のみを含有してもよく、または二種以上を含有してもよい。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAPKP−Sil Cartridge(Biotage社製)を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP KP−NH Cartridge(Biotage社製)を使用した。
MSスペクトルは、ACQUITY SQD LC/MS System(Waters社)を用いて測定した。
(測定条件)
使用X線:CuKα
管電圧:55kV
管電流:280mA
走査軸:2θ
(測定条件)
測定波長:220nm
カラム:CAPCELL PAK C18 MGII、内径4.6mm×長さ250mm
カラム温度:40℃
流量:1.0mL/分
移動相A液:22mmol/Lリン酸水溶液
移動相B液:22mmol/Lリン酸/(アセトニトリル/水=90/10)溶液
グラジエントサイクル:0.0min(A液/B液=80/20)、20.0min(A液/B液=60/40)、50.0min(A液/B液=0/100)、60.0min(A液/B液=0/100)、60.1min(A液/B液=80/20)、75.0min(A液/B液=80/20)
(1)
MS m/z(M+H):298.3
MS m/z(M+H):380.2
MS m/z(M-H):378.2
1H-NMR(CDCl3)δ:8.16(1H,s),7.73(2H,d,J=8.7Hz),7.57(2H,d,J=8.7Hz),7.21(1H,brs),5.34(1H,brs),3.50-3.42(2H,m),1.77-1.64(2H,m),1.02(3H,t,J=7.6Hz).
MS m/z(M+H):465.3
MS m/z(M+H):335.3
MS m/z(M+H):520.6
MS m/z(M-H):518.6
1H-NMR(CDCl3)δ:7.98(1H,s),7.76(2H,d,J=8.6Hz),7.57(2H,d,J=8.6Hz),7.30(1H,brs),6.41(1H,brs),6.38-6.08(1H,brs),4.72-4.62(1H,m),3.58-3.38(4H,m),2.80(3H,s),2.48(2H,t,J=6.6Hz),1.82-1.68(4H,m),1.49(9H,s),1.35(3H,d,J=7.3Hz),1.00(3H,t,J=7.3Hz).
MS m/z(M+H):420.4
MS m/z(M-H):418.4
MS m/z(M+H):531.5
MS m/z(M-H):529.5
1H-NMR(CDCl3)δ:8.05(1H,s),7.97(1H,s),7.79(2H,d,J=8.6Hz),7.56(2H,d,J=9.2Hz),6.94(1H,dt,J=15.2,5.3Hz),6.71(1H,t,J=5.6Hz),6.44-6.42(2H,m),5.20(1H,q,J=7.3Hz),3.49-3.45(4H,m),3.11(2H,d,J=5.3Hz),3.01(3H,s),2.45(2H,t,J=6.6Hz),2.27(6H,s),1.77-1.66(4H,m),1.36(3H,d,J=7.3Hz),1.00(3H,t,J=7.3Hz).
化合物A3.50gのアセトン70mL懸濁液に、室温でコハク酸779mgを加え、加熱還流下、目視にて溶解を確認した。反応混合物を室温まで徐々に冷却し、1日間静置した。固形物を濾取し、アセトンで洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体4.08gを得た。
得られた白色固体1.20gのアセトニトリル24mL懸濁液を加熱還流し、目視にて溶解を確認した。この溶解液を室温まで徐々に冷却し、3日間静置した。固形物を濾取し、アセトニトリルで洗浄後、減圧下で乾燥させ、化合物Aのコハク酸塩のα型結晶1.02gを得た。
水分含量:0.50%(重量比)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.79(1H,s),8.00-7.88(4H,m),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.20-7.10(1H,m),6.68-6.50(2H,m),5.01(1H,q,J=7.0Hz),3.40(2H,dt,J=6.8,6.8Hz),3.32-3.20(2H,m),3.12(2H,d,J=5.3Hz),2.95(3H,s),2.47-2.38(6H,m),2.21(6H,s),1.72-1.54(4H,m),1.34-1.24(3H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz).
化合物A5.50gのアセトン110mL懸濁液に、室温でコハク酸1.22gを加え、加熱還流下、目視にて溶解を確認した。反応混合物を室温まで徐々に冷却し、1日間静置した。固形物を濾取し、アセトンで洗浄後、減圧下で乾燥させ、淡黄色固体6.22gを得た。
得られた淡黄色固体150mgの1,4−ジオキサン3.0mL懸濁液を加熱還流し、目視にて溶解を確認した。この溶解液を室温まで徐々に冷却し、12日間静置した。固形物を濾取し、1,4−ジオキサンで洗浄後、減圧下で乾燥させ、化合物Aのコハク酸塩のβ型結晶141mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.79(1H,s),8.00-7.88(4H,m),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.20-7.10(1H,m),6.68-6.50(2H,m),5.00(1H,q,J=6.8Hz),3.40(2H,dt,J=6.8,6.8Hz),3.32-3.20(2H,m),3.10(2H,d,J=5.3Hz),2.95(3H,s),2.47-2.38(6H,m),2.20(6H,s),1.72-1.54(4H,m),1.34-1.24(3H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz).
化合物A1.50gのエタノール30mL懸濁液に、室温でフマル酸328mgを加え、70℃で加熱攪拌し、目視にて溶解を確認した。反応混合物を室温まで徐々に冷却し、3日間静置した。固形物を濾取し、エタノールで洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体1.67gを得た。
得られた白色固体1.67gのエタノール30mL懸濁液に、化合物A0.53gを加え、80℃で加熱攪拌し、目視にて溶解を確認した。この溶解液を室温まで徐々に冷却し、6時間静置した。固形物を濾取し、エタノールで洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体の化合物Aのフマル酸塩1.96gを得た。
水分含量:1.0%(重量比)
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.79(1H,s),8.00-7.90(4H,m),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.20-7.12(1H,m),6.67-6.55(4H,m),5.00(1H,q,J=7.3Hz),3.40(2H,q,J=6.6Hz),3.34-3.22(4H,m),2.95(3H,s),2.44(2H,t,J=6.6Hz),2.24(6H,s),1.72-1.56(4H,m),1.34-1.24(3H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz).
パモ酸73mgの水懸濁液に、室温で3.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液126μLを加えた(溶解液1)。化合物A100mgのアセトン10mL懸濁液を、60℃で加熱攪拌し、目視にて溶解を確認した(溶解液2)。溶解液1に溶解液2を室温で加えた後、酢酸22μL、アセトンおよび水を加え、30分間攪拌した。固形物を濾取し、水で洗浄後、減圧下で乾燥させ、淡黄色固体の化合物Aのパモ酸塩132mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.79(1H,s),8.32(2H,s),8.16(2H,d,J=8.6Hz),8.00-7.94(4H,m),7.76(2H,d,J=7.3Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),7.25(2H,t,J=7.3Hz),7.18-7.06(3H,m),6.86(1H,d,J=15.2Hz),6.68-6.54(1H,m),4.99(1H,q,J=7.3Hz),4.74(2H,s),3.92-3.82(2H,m),3.60-3.20(4H,m),2.98(3H,s),2.77(6H,s),2.44(2H,t,J=6.6Hz),1.72-1.54(4H,m),1.36-1.25(3H,m),0.91(3H,t,J=7.6Hz).
化合物A150mgのアセトン4.5mL懸濁液を、加熱還流下、目視にて溶解を確認した。この溶解液を40℃まで徐々に冷却した後、4.0mol/L塩酸/1,4−ジオキサン溶液141μLを加え、室温で5日間静置した。固形物を濾取し、アセトンで洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体の化合物Aの塩酸塩112mgを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:8.73-8.65(1H,m),8.17(1H,s),8.15-8.10(1H,m),7.87-7.84(4H,m),7.86-7.83(1H,m),7.09-6.88(1H,m),6.75-6.58(1H,m),4.99(1H,q,J=7.3Hz),3.93-3.86(2H,m),3.49-3.42(2H,m),3.28-3.22(2H,m),3.00(3H,s),2.75-2.72(6H,m),2.48(2H,t,J=6.6Hz),1.73-1.59(4H,m),1.37-1.28(3H,m),0.92(3H,t,J=7.3Hz).
化合物A1.00gのエタノール20mL懸濁液を、70℃で加熱攪拌し、目視にて溶解を確認した。この溶解液にリン酸238μLを加え、室温まで徐々に冷却し、3時間30分静置した。固形物を濾取し、エタノールで2回洗浄後、減圧下で乾燥させ、淡黄色固体の化合物Aのリン酸塩0.75gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.84(1H,s),8.02-7.95(3H,m),7.69(2H,d,J=9.2Hz),7.22-7.13(1H,m),6.89-6.77(1H,m),6.71-6.55(2H,m),5.02(1H,q,J=6.6Hz),3.74-3.62(2H,m),3.51-3.35(2H,m),3.49-3.20(2H,m),2.99(3H,s),2.61(6H,s),2.45(2H,t,J=6.3Hz),1.75-1.57(4H,m),1.37-1.27(3H,m),0.92(3H,t,J=7.6Hz).
化合物A1.00gのエタノール20mL懸濁液を、70℃で加熱攪拌し、目視にて溶解を確認した。この溶解液に硫酸211μLを加え、室温まで徐々に冷却し、3時間静置した。固形物を濾取し、エタノールで2回洗浄後、減圧下で乾燥させ、白色固体の化合物Aの硫酸塩1.10gを得た。
1H-NMR(DMSO-D6)δ:9.67(1H,s),8.36-8.27(1H,m),8.11-8.07(1H,m),8.04-7.98(1H,m),7.88-7.80(4H,m),6.95-6.85(1H,m),6.66-6.50(1H,m),4.99(1H,q,J=7.0Hz),3.96-3.88(2H,m),3.47-3.39(2H,m),3.30-3.22(2H,m),2.99(3H,s),2.80(6H,s),2.48(2H,t,J=6.6Hz),1.74-1.56(4H,m),1.37-1.27(3H,m),0.91(3H,t,J=7.6Hz).
化合物A200mgの水5mL懸濁液に、室温でベンゼンスルホン酸1水和物132mgを加え、50℃で加熱攪拌し、目視にて溶解を確認した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で溶媒を留去し、オイル状の化合物Aのベンゼンスルホン酸塩を得た。
化合物A150mgのアセトン4.5mL懸濁液を、加熱還流し、目視にて溶解を確認した。この溶解液に臭化水素酸64μLを加え、室温まで徐々に冷却した。固形物を濾取し、アセトンで洗浄後、減圧下で乾燥させ、淡黄色固体の化合物Aの臭化水素酸塩98mgを得た。
試験例1 FLT3酵素阻害試験
FLT3酵素阻害試験には、バキュロウィルス発現システムを用いて産生されたグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)融合ヒトFLT3蛋白質(細胞内領域564‐993aa)(Carna Biosciences社)を用いた。
FLT3蛋白質と所定の濃度の試験化合物を含む9μL反応液(1.2μg FLT3、100mM HEPES、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01% BSA、1mM DTT、pH7.5)を15分間25℃で静置した。その後、基質ペプチドBiotin‐AAA‐AEEEEYFELVAKKK(東レ社)3μL(終濃度0.25μM)、ATP(Sigma‐Aldrich社)3μL(終濃度50μM)をそれぞれ添加し、2分間振盪後、さらに30分間25℃で静置して酵素反応を行った。
その後、Streptavidin‐Xlent(Cisbio社)とMab PT66‐K(Cisbio社)を含む酵素反応停止液(5μg/mL Streptavidin、0.19μg/mL PT66‐K、30mM HEPES(pH7.0)、150mM KF、75mM EDTA、0.15% BSA、0.075% Tween20)30μLを添加し、酵素反応を停止させると同時に、室温で1時間静置することにより抗原抗体反応を行った。その後、Envision(PerkinElmer社)を用いて615nm、665nmの時間分解蛍光を測定し、基質ペプチドのリン酸化を測定した。
結果を表7に示す。
白血病細胞株MV4-11(ATCC Number:CRL-9591)およびMOLM-13(DSMZ Number:ACC554)を用いて、白血病細胞増殖阻害試験を行った。
白血病細胞増殖阻害試験は、以下に記載の方法に従って行った。
化合物による増殖阻害を測定する目的で、ルシフェリン−ルシフェラーゼ反応を利用してATP濃度が定量できるCellTitet-Glo(Promega社)試薬を用い、全細胞ATP濃度を基にして全細胞数を定量化した。MOLM-13またはMV4-11細胞をペニシリン(100units/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)、FBSを10%入れておいたRPMI培地に入れ、2×105個/mLとなるように調整し、96ウエルプレート(Corning社)にウエル1個当たり50μLずつ(10,000個)細胞を播種した。
前記細胞に化合物の段階希釈液または0.1%DMSO(溶媒対照)50μLを加えた後、前記細胞を標準的細胞増殖条件(37℃,5% CO2)下で72時間培養増殖させた。全細胞増殖を測定する目的で、CellTitet-Gloの使用説明書に従い、各ウエルに等しい体積のCellTitet-Glo反応液を加えた後、発光カウント数(相対的光単位,RLU)を定量した。
増殖阻害に関するGI50値は、培養72時間後のDMSO溶媒対照が示したRLUシグナルを0%阻害として定義し、そのDMSO溶媒対照における全細胞増殖の50%阻害をもたらす化合物液濃度に相当する。各データ点は、二重複サンプルにより得られた。GI50値は、XLfitソフトウエアを用い、シグモイド用量反応式による非線形回帰適合(Fit Model(205))によって算出された。
結果を表7に示す。
試験化合物として、実施例1および3の化合物を選択した。
比較化合物として、化合物Aを選択した。
水に試験化合物または比較化合物を添加した後、室温にて24時間撹拌した。メンブランフィルター(0.2μm)を用いて不溶物を濾去した。濾液をHPLCで分析し、溶解度を求めた。
結果を表8に示す。
試験物質として、実施例1および3の結晶を選択した。
試験物質200mgを開放状態のガラス瓶に入れ、保存条件1(25℃、相対湿度75%)または保存条件2(40℃、相対湿度75%)の条件で2週間保存した。試験開始前および試験終了後に試験物質の純度および水分含量を測定した。
試験開始前および試験終了後の試験物質の純度および水分含量を表9に示す。
試験物質として、実施例1の結晶を選択した。
試験物質200mgを2重のポリ袋に入れて開口部を縛り、保存条件1(25℃、相対湿度75%)または保存条件2(40℃、相対湿度75%)の条件で4週間保存した。試験開始前および試験終了後に試験物質の純度および水分含量を測定した。
試験開始前および試験終了後の試験物質の純度および水分含量を表10に示す。
Claims (5)
- 粉末X線回折において、回折角度(2θ)10.5、17.1、19.1および22.4°に回折ピークを有する、(S,E)−N−(1−((5−(2−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(プロピルアミノ)ピリミジン−5−イル)ペント−4−イン−1−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)−N−メチルブト−2−エンアミドのコハク酸塩の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角度(2θ)12.8、16.1、21.4および28.0°に回折ピークを有する、(S,E)−N−(1−((5−(2−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(プロピルアミノ)ピリミジン−5−イル)ペント−4−イン−1−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)−N−メチルブト−2−エンアミドのコハク酸塩の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角度(2θ)8.6、13.7、17.8および23.0°に回折ピークを有する、(S,E)−N−(1−((5−(2−((4−シアノフェニル)アミノ)−4−(プロピルアミノ)ピリミジン−5−イル)ペント−4−イン−1−イル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)−N−メチルブト−2−エンアミドのフマル酸塩の結晶。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶を含有する、医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶を含有する、FLT3阻害剤。
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