CN105683167B - 含氮杂环化合物的盐或其结晶、药品组合物及flt3抑制剂 - Google Patents

含氮杂环化合物的盐或其结晶、药品组合物及flt3抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明的课题在于，提供稳定性和/或溶解性等优异且具有更优异的FLT3抑制活性的化合物及药品组合物。本发明提供(S，E)‑N‑(1‑((5‑(2‑((4‑氰基苯基)氨基)‑4‑(丙基氨基)嘧啶‑5‑基)戊‑4‑炔‑1‑基)氨基)‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑4‑(二甲氨基)‑N‑甲基丁‑2‑烯酰胺(化合物A)的盐或其结晶。这些盐或其结晶具有优异的FLT3抑制活性、且保存稳定性或溶解性等作为药品的物性优异，因此，对与FLT3关联的疾病或状态的处置是有用的。本发明还提供含有这些盐或其结晶的药品组合物及FLT3抑制剂。

Description

含氮杂环化合物的盐或其结晶、药品组合物及FLT3抑制剂
技术领域
本发明涉及作为Fms样酪氨酸激酶3抑制剂而言是有用的含氮杂环化合物的盐或其结晶。
背景技术
Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)是属于受体型酪氨酸激酶的III型的蛋白质，在N端细胞外域具有5个免疫球蛋白样模体(immnunoglobulin-like motif)，在C端具有2个激酶结构域(kinase domain)。FLT3在正常的CD34阳性人骨髓前体细胞及树突状祖细胞上见到表达，对这些细胞的增殖·分化等起到重要的作用(非专利文献1)。另外，FLT3的配体(FL)在骨髓间质细胞及T细胞中表达，是对多数的造血系统的细胞产生造成影响、同时通过与其他生长因子的相互作用而刺激干细胞、前体细胞、树突状细胞及自然杀伤细胞的增殖的细胞因子之一。
FLT3若结合FL则进行二聚体化，通过自磷酸化而被活化。其结果是，引起PI3及RAS信号传递途径的AKT及ERK的磷酸化。FLT3对造血细胞的增殖·分化起到重要的作用。
在正常的骨髓中，FLT3的表达限于早期前体细胞，但在血癌中，由于FLT3过度地表达或FLT3发生突变，因而介由上述信号传递途径的活化而有助于癌的增殖恶化。作为血癌，包括例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、早幼粒细胞白血病(PML)、幼年型骨髓单核细胞性白血病(JMML)、成人T细胞白血病(ATL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增殖性疾病(MPD)。
关于血癌中的AML，虽然通过一些现有疗法可见到一定程度的成功，但经常具有复发·抗性，5年存活率为24％左右(美国)，仍然是难治性的癌(非专利文献2)。其复发·抗性的原因之一有AML细胞的基因突变，其中，FLT3的基因突变最频繁地被确认到。已知FLT3基因突变中有在膜附近见到的内部串联重复(Internal Tandem Duplication)(ITD)突变(非专利文献3)及酪氨酸激酶部位的活化突变(非专利文献4)，即使在不存在配体下，FLT3也总是被活化，而促进癌细胞的增殖。
特别是报道了ITD突变出现在约30％的AML患者中，在具有该突变的患者中，其生命预后不良(非专利文献5)。
FLT3的活化及由基因突变产生的活化这两者的抑制对于AML的治疗及预后的改善被认为是重要的，正在进行FLT3抑制剂的开发。
例如，AC220(Ambit公司)是选择性抑制III型酪氨酸激酶(FLT3、c-KIT、FMS、PDGFR)的化合物，正在进行以AML为对象的开发(专利文献1)。
另一方面，正在进行通过与生物体蛋白质进行共价键合而使活性、持续性优异的药剂的开发和上市。例如，作为在分子内具有丙烯酰基的EGFR抑制剂，报道了阿法替尼(BIBW2992)(专利文献2)，并且该EGFR抑制剂已经在美国上市。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2007-109120A2
专利文献2：日本特表2009-515851
非专利文献
非专利文献1：Brown P等、European Journal of Cancer、第40卷、707-721页、2004年
非专利文献2：American Cancer Society、Cancer Facts and Figures、9-24页、2012年
非专利文献3：Yokota S等、Leukemia、第11卷、1605-1609页、1997年
非专利文献4：Choudhary C等、Blood、第106卷、265-273页、2005年
非专利文献5：Kiyoi H等、Oncogene、第21卷、2555-2563页、2002年
发明内容
发明要解决的技术问题
以往的FLT3抑制剂的FLT3抑制作用未必充分，期望具有更优异的FLT3抑制活性的化合物及药品组合物。另外，期望保存稳定性和/或溶解性等优异、作为药品的原药而言有用的具有FLT3抑制活性的化合物及药品组合物。
用于解决技术问题的手段
在此种状况下，本发明人等进行了深入研究，结果发现：(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)戊-4-炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(以下，也称作化合物A。)的盐或其结晶具有优异的FLT3抑制活性，且保存稳定性和/或溶解性等优异，作为药品的原药是有用的，基于这些情况完成了本发明。
即，本发明提供以下内容。
[1]化合物A的羧酸盐、无机酸盐或磺酸盐。
[2]根据[1]所述的盐，其为羧酸盐。
[3]根据[1]所述的盐，其为无机酸盐。
[4]根据[2]所述的盐，其中，羧酸盐为甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐或帕莫酸盐。
[5]根据[2]所述的盐，其中，羧酸盐为富马酸盐、琥珀酸盐或帕莫酸盐。
[6]根据[3]所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐或硫酸盐。
[7]根据[3]所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐或氢溴酸盐。
[8]一种化合物A的琥珀酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中，所述结晶在衍射角度(2θ)10.5、17.1、19.1及22.4°处具有衍射峰。
[9]一种化合物A的琥珀酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中，所述结晶在衍射角度(2θ)12.8、16.1、21.4及28.0°处具有衍射峰。
[10]一种化合物A的富马酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中，所述结晶在衍射角度(2θ)8.6、13.7、17.8及23.0°处具有衍射峰。
[11]一种药品组合物，其含有[1]～[7]中任一项所述的盐或[8]～[10]中任一项所述的结晶。
[12]一种FLT3抑制剂，其含有[1]～[7]中任一项所述的盐或[8]～[10]中任一项所述的结晶。
本发明还提供以下内容。
(a)化合物A的盐或其结晶，其用于作为药品来使用。
(b)化合物A的盐或其结晶，其用于与FLT3关联的疾病或状态的处置，优选用于ALL、AML、APL、CLL、CML、CNL、AUL、ALCL、PML、JMML、ATL、MDS或MPD的处置，更优选用于AML或APL的处置，进一步优选用于AML的处置。
(c)一种药品组合物，其包含化合物A的盐或其结晶、以及药理学上所允许的添加物。
(d)化合物A的盐或其结晶在药品的制造中的用途，其用于与FLT3关联的疾病或状态的处置，优选用于ALL、AML、APL、CLL、CML、CNL、AUL、ALCL、PML、JMML、ATL、MDS或MPD的处置，更优选用于AML或APL的处置，进一步优选用于AML的处置。
(e)一种方法，其是用于与FLT3关联的疾病的处置的、优选用于ALL、AML、APL、CLL、CML、CNL、AUL、ALCL、PML、JMML、ATL、MDS或MPD的处置的、更优选用于AML或APL的处置的、进一步优选用于AML的处置的方法，该方法包括对需要此种处置的对象(包括人在内的哺乳动物)投与治疗上有效量的化合物A的盐或其结晶的工序。
(f)[1]～[7]中任一项所述的盐或[8]～[10]中任一项所述的结晶的制造方法，其包括将化合物A变换为可被允许作为药品的盐的工序。
发明效果
根据本发明，可以提供具有优异的FLT3抑制活性、且保存稳定性和/或溶解性等优异、作为药品的原药有用的含氮杂环化合物的盐或其结晶。
附图说明
图1为表示化合物A的琥珀酸盐的α型结晶的红外吸收光谱(ATR法)的一例的图。
图2为表示化合物A的琥珀酸盐的α型结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
图3为表示化合物A的琥珀酸盐的β型结晶的红外吸收光谱(ATR法)的一例的图。
图4为表示化合物A的琥珀酸盐的β型结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
图5为表示化合物A的富马酸盐的结晶的红外吸收光谱(ATR法)的一例的图。
图6为表示化合物A的富马酸盐的结晶的粉末X射线衍射图案的一例的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明中使用“～”所示的数值范围表示包含“～”的前后所记载的数值分别作为最小值及最大值的范围。进而，在本发明中，当组合物中属于各成分的物质存在多种时，组合物中的各成分的量只要无特别说明，均是指组合物中存在的该多种物质的总量。
本发明中，只要无特别说明，各术语具有以下含义。
卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-6烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基及己基等直链状或支链状的C1-6烷基。
芳代C1-6烷基是指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基及萘基甲基等芳代C1-6烷基。
C1-6烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、戊氧基及己氧基等直链状、支链状或环状的C1-6烷氧基。
C1-6烷氧基C1-6烷基是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C1-6烷氧基C1-6烷基。
C2-6烷酰基是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及新戊酰基等直链状或支链状的C2-6烷酰基。
芳酰基是指苯甲酰基或萘甲酰基。
杂环式羰基是指糠酰基、噻吩甲酰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基或吡啶基羰基。
酰基是指甲酰基、琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基、邻苯二甲酰基、C2-6烷酰基、芳酰基或杂环式羰基。
C1-6烷氧基羰基是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基及1，1-二甲基丙氧基羰基等直链状或支链状的C1-6烷氧基羰基。
芳代C1-6烷氧基羰基是指苄氧基羰基及苯乙氧基羰基等芳代C1-6烷氧基羰基。
芳氧基羰基是指苯氧基羰基或萘氧基羰基。
C1-6烷基磺酰基是指甲基磺酰基、乙基磺酰基及丙基磺酰基等C1-6烷基磺酰基。
芳基磺酰基是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基或萘磺酰基。
C1-6烷基磺酰基氧基是指甲基磺酰基氧基及乙基磺酰基氧基等C1-6烷基磺酰基氧基。
芳基磺酰基氧基是指苯磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基。
甲硅烷基是指三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或三丁基甲硅烷基。
离去基团是指卤素原子、C1-6烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基。C1-6烷基磺酰基氧基及芳基磺酰基氧基可以被选自卤素原子、硝基、C1-6烷基及C1-6烷氧基中的一个以上的基团取代。
作为氨基保护基，包括通常的可作为氨基的保护基使用的所有基团，例如可列举“T.W.Greene等、Protective Groups in Organic Synthesis第四版、第696～926页、2007年、John Wiley&Sons，INC.)”中记载的基团。具体而言，可列举芳代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳代C1-6烷氧基羰基、芳基氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或甲硅烷基。
脂肪族烃类是指戊烷、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷或乙基环己烷。
卤代烃类是指二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
醚类是指二乙基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、苯甲醚、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚或二乙二醇二乙基醚。
醇类是指甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、2-甲基-2-丙醇、乙二醇、丙二醇或二乙二醇。
酮类是指丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮或甲基异丁基酮。
酯类是指乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。
酰胺类是指N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
腈类是指乙腈或丙腈。
亚砜类是指二甲基亚砜或环丁砜。
芳香族烃类是指苯、甲苯或二甲苯。
无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾、乙酸钾、氟化铯或碳酸铯。
有机碱是指三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、4-二甲氨基吡啶或N-甲基吗啉。
预防是指发病的抑制、发病风险的降低、发病的延迟等。
治疗是指作为对象的疾病或状态的改善或进行的抑制等。
处置是指对各种疾病的预防或治疗等。
接下来，对本发明化合物的制造法进行说明。
化合物A的盐通过将本身公知的方法组合来制造，例如可以按照以下所示的制造法来制造。
[制造法1]
[化1]
将化合物A(式[1]的化合物)悬浮于溶剂中，添加酸使其加热溶解后，进行冷却，由此可以制造化合物A的盐。
作为在该反应中所使用的溶剂，可列举例如醚类、醇类、酮类、酯类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水，它们可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、二甲基亚砜、甲苯及水，更优选1，4-二噁烷、乙醇、丙酮、乙腈及水。
溶剂的使用量只要相对于化合物A为2～120倍量(v/w)即可，优选为4～60倍量(v/w)，更优选为5～30倍量(v/w)。
作为在该反应中所使用的酸，可列举羧酸、无机酸及磺酸。
作为羧酸，可列举甲酸、乙酸、乳酸、苯甲酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸、三氟乙酸及帕莫酸，优选乙酸、乳酸、苯甲酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸及帕莫酸，更优选富马酸、琥珀酸及帕莫酸，进一步优选富马酸及琥珀酸，最优选琥珀酸。
作为无机酸，可列举盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸及硫酸，优选盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸及硫酸，更优选盐酸及溴化氢。
作为磺酸，可列举甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三甲基苯磺酸及萘磺酸，优选苯磺酸。
酸的使用量也由酸的种类决定，只要相对于化合物A为0.5～4.0当量即可，优选为1.0～2.0当量、更优选为1.0～1.5当量。
[制造法2]
将化合物A悬浮于溶剂1中，添加酸使其加热溶解后，进行冷却，接着，加入溶剂2，由此可以制造化合物A的盐。
该反应中所使用的溶剂1的种类及使用量与制造法1的记载相同。
该反应中所使用的酸的种类及使用量与制造法1的记载相同。
作为该反应中所使用的溶剂2，可列举例如脂肪族烃类、卤代烃类、醚类、醇类、酮类、酯类、腈类及芳香族烃类，它们可以混合使用。
作为优选的溶剂2，可列举四氢呋喃、乙醇、2-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈及甲苯。
溶剂2的使用量只要相对于化合物A为2～120倍量(v/w)即可，优选为4～60倍量(v/w)，更优选为5～30倍量(v/w)。
利用上述的制造法得到的化合物A的盐可以通过重结晶等通常的方法来精制。
接着，对本发明化合物的制造中所使用的化合物A的制造法进行说明。
化合物A例如可以按照以下的制造法来制造。
[制造法A]
[化2]
“式中，R1表示氨基保护基；X1、X2及X3相同或不同地表示离去基团；X4及X5相同或不同地表示羟基或离去基团。”
(1)
作为通式[2]的化合物，已知例如2，4-二氯-5-碘嘧啶。
通式[3]的化合物或其盐可以在碱的存在下使式[4]的化合物或其盐与通式[2]的化合物反应来制造。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是对反应不造成影响的溶剂，则并无特别限定，可列举例如卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举醚类，更优选四氢呋喃。
溶剂的使用量并无特别限定，只要相对于通式[2]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
式[4]的化合物的使用量只要相对于通式[2]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～5倍摩尔即可。
作为该反应中所使用的碱，可列举无机碱或有机碱。
作为优选的碱，可列举有机碱，更优选三乙胺及二异丙基乙胺，进一步优选二异丙基乙胺。
碱的使用量只要相对于通式[2]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～5倍摩尔即可。
该反应只要在-30～150℃、优选0～100℃下实施30分钟～48小时即可。
(2)
通式[5]的化合物可以通过使式[6]的化合物与通式[3]的化合物反应来制造。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是对反应不造成影响的溶剂，则并无特别限定，可列举例如卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举酰胺类，更优选N-甲基吡咯烷酮。
溶剂的使用量并无特别限定，只要相对于通式[3]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
式[6]的化合物的使用量只要相对于通式[3]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
优选在该反应中使用质子酸。
作为质子酸，可列举磺酸类及无机酸，优选甲烷磺酸、樟脑磺酸及盐酸，更优选樟脑磺酸。
质子酸的使用量只要相对于通式[3]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
该反应只要在-30～150℃、优选0～100℃实施30分钟～48小时即可。
(3)
式[7]的化合物可以通过在钯催化剂的存在下、铜盐的存在下及碱的存在下使式[8]的化合物与通式[5]的化合物反应来制造。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是对反应不造成影响的溶剂，则并无特别限定，可列举例如卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举酰胺类，更优选N，N-二甲基甲酰胺。
溶剂的使用量并无特别限定，只要相对于通式[5]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
式[8]的化合物的使用量只要相对于通式[5]的化合物为1～50倍摩尔、优选1～5倍摩尔即可。
作为该反应中所使用的钯催化剂，可列举：钯-碳及钯黑等金属钯；氯化钯等无机钯盐；乙酸钯等有机钯盐；氯(2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯)(2-(2-氨基乙基)苯基)钯(II)；四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯钯(II)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、(E)-二(μ-乙酸)双(邻(二邻甲苯基膦基)苄基)二钯(II)、及三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等有机钯络合物以及担载有聚合物的双(三苯基膦)双(乙酸)钯(II)及担载有聚合物的二(乙酸)二环己基苯基膦钯(II)等担载有聚合物的有机钯络合物等，优选有机钯络合物。
钯催化剂的使用量只要相对于通式[5]的化合物为0.0001～2倍摩尔、优选0.001～0.2倍摩尔即可。
作为该反应中所使用的铜盐，可列举氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)及乙酸铜(II)，优选碘化铜(I)。
铜盐的使用量只要相对于通式[5]的化合物为0.0001～2倍摩尔、优选0.001～0.5倍摩尔即可。
作为该反应中所使用的碱，可列举有机碱，优选三乙胺及二异丙基乙胺，更优选三乙胺。
碱的使用量只要相对于通式[5]的化合物为0.1～50倍摩尔、优选1～10倍摩尔即可。
该反应只要在-30～150℃、优选0～100℃实施30分钟～48小时即可。
(4)
式[9]的化合物可以通过对式[7]的化合物进行脱保护来制造。
该反应可以通过“T.W.Greene等、Protective Groups in Organic Synthesis第四版、第790～793页、2007年、John Wiley&Sons，INC.中记载的方法来进行。
(5)
(5-A)X4为羟基的情况
作为通式[11]的化合物，已知例如N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-丙氨酸。
通式[10]的化合物可以通过在缩合剂或酰卤化物的存在下及碱的存在下使通式[11]的化合物与式[9]的化合物反应来制造。
该反应可以通过例如“Chemical Reviews、第97卷、2243页、1997年、ChemicalSynthesis of Natural Product Peptides：Coupling Methods for the Incorporationof Noncoded Amino Acids into Peptides”或“Tetrahedron2004年、第60卷、2447页、Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis”中记载的方法来进行。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是对反应不造成影响的溶剂，则并无特别限定，可列举例如卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可列举酰胺类，更优选N，N-二甲基甲酰胺。
溶剂的使用量并无特别限定，只要相对于式[9]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中所使用的碱，可列举无机碱或有机碱。
作为优选的碱，可列举有机碱，更优选三乙胺及二异丙基乙胺，进一步优选二异丙基乙胺。
碱的使用量只要相对于式[9]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～10倍摩尔即可。
作为该反应中所使用的缩合剂，可列举例如：N，N’-二环己基碳二亚胺及1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺等碳二亚胺类；羰基二咪唑等羰基类；二苯基磷酰基叠氮等酰基叠氮类；二乙基磷酰基氰化物等酰氰化物(acid cyanide)类；2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉；O-苯并三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基脲鎓＝六氟磷酸盐以及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓＝六氟磷酸盐等。优选碳二亚胺类，更优选1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺。
在使用碳二亚胺类作为缩合剂的情况下，优选使用添加剂。
作为添加剂，可列举N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑及1-羟基-7-氮杂苯并三唑，优选1-羟基苯并三唑。
添加剂的使用量只要相对于式[9]的化合物为0.01～10倍摩尔、优选0.1～1倍摩尔即可。
作为该反应中所使用的酰卤化物，可列举例如乙酰氯及三氟乙酰氯等羧酰卤化物(carboxylic acid halide)类；甲烷磺酰氯及对甲苯磺酰氯等磺酰卤化物(sulfonic acidhalide)类；氯甲酸乙酯及氯甲酸异丁酯等氯甲酸酯类。
通式[11]的化合物的使用量并无特别限定，只要相对于式[9]的化合物为1～10倍摩尔即可。
该反应只要在-30～150℃、优选0～100℃实施30分钟～48小时即可。
(5-B)X4为离去基团的情况
通式[10]的化合物可以通过在碱的存在下使通式[11]的化合物与式[9]的化合物反应来制造。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是对反应不造成影响的溶剂，则并无特别限定，可列举例如卤代烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
溶剂的使用量并无特别限定，只要相对于通式[9]的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中所使用的碱，可列举无机碱或有机碱。
碱的使用量只要相对于通式[9]的化合物为1～50倍摩尔、优选为1～5倍摩尔即可。
通式[11]的化合物的使用量并无特别限定，只要相对于式[9]的化合物为1～10倍摩尔即可。
该反应只要在-30～150℃、优选0～100℃实施30分钟～48小时即可。
(6)
式[12]的化合物可以通过将通式[10]的化合物进行脱保护来制造。
该反应例如可以通过“T.W.Greene等、Protective Groups in OrganicSynthesis第四版、第六696～926页、2007年、John Wiley&Sons，INC.”中记载的方法来进行。
(7)
式[1]的化合物可以通过在缩合剂或酰卤化物的存在下及碱的存在下使通式[12]的化合物与通式[13]的化合物反应来制造。
该反应只要基于[制造法A](5)进行即可。
当在上述制造法所使用的化合物中存在溶剂合物、水合物及各种形状的结晶时，也可以使用这些溶剂合物、水合物及各种形状的结晶。
上述制造法所使用的化合物中，例如具有氨基、羟基或羧基等的化合物可以预先将这些基团用通常的保护基进行保护、并在反应后利用本身公知的方法将这些保护基脱离。
利用上述制造法得到化合物例如可以通过供于缩合、加成、氧化、还原、重排、取代、卤化、脱水或水解等本身公知的反应或者将这些反应适当组合而衍生为其他化合物。
本发明的化合物A的盐可以为酐、水合物或溶剂合物。在本发明中仅称作“盐”时，其形态可以为酐、水合物或溶剂合物。
在本发明中，除特殊记载的情况以外，“酐”是指处于非水合物也非溶剂合物的状态的情况。酐有时还称作“无水合物”。
在本发明的化合物A的盐为水合物时，水合水的数量并无特别限制，可以为一水合物、二水合物等。
作为化合物A的羧酸盐，可列举例如化合物A的甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐及帕莫酸盐。优选化合物A的乙酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐或帕莫酸盐，更优选化合物A的富马酸盐、琥珀酸盐或帕莫酸盐，进一步优选化合物A的富马酸盐或琥珀酸盐，最优选化合物A的琥珀酸盐。
作为化合物A的无机酸盐，可列举例如化合物A的盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐及硫酸盐，优选化合物A的盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐或硫酸盐，更优选化合物A的盐酸盐或氢溴酸盐。
作为化合物A的磺酸盐，可列举例如甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、三甲基苯磺酸盐及萘磺酸盐，优选苯磺酸盐。
从保存稳定性的方面出发，本发明的化合物A的盐或其结晶优选化合物A的羧酸盐或其结晶，更优选化合物A的琥珀酸盐或富马酸盐或它们的结晶。
本发明的化合物A的盐的结晶通过粉末X射线衍射中的衍射峰而被特征化。
本发明的化合物A的盐的结晶的优选例为在粉末X射线衍射中在衍射角度(2θ)10.5、17.1、19.1及22.4°处具有衍射峰的、化合物A的琥珀酸盐的结晶(以下，也称作α型结晶。)。
其他优选例为在粉末X射线衍射中在衍射角度(2θ)12.8、16.1、21.4及28.0°处具有衍射峰的、化合物A的琥珀酸盐的结晶(以下，也称作β型结晶。)。
其他优选例为在粉末X射线衍射，在衍射角度(2θ)8.6、13.7、17.8及23.0°处具有衍射峰的、化合物A的富马酸盐的结晶。
另外，本发明的化合物A的盐的结晶也可通过红外吸收光谱(ATR法)中的吸收峰而被特征化。
本发明的化合物A的盐的结晶的优选例为在红外吸收光谱(ATR法)中在波数2937、2218、1441、1304及1242cm-1处具有吸收峰的、化合物A的琥珀酸盐的α型结晶。
其他优选例为在红外吸收光谱(ATR法)中在波数2219、1660、1512、1239及1121cm-1处具有吸收峰的、化合物A的琥珀酸盐的β型结晶。
其他优选例为在红外吸收光谱(ATR法)中在波数2220、1594、1517、1428及1080cm-1处具有吸收峰的、化合物A的富马酸盐的结晶。
通常，粉末X射线衍射中的衍射角度(2θ)可以在±0.2°的范围内产生误差。因此，在本发明中称作“衍射角度(2θ)X°”时，除特殊记载的情况以外，是指“衍射角度(2θ)((X-0.2)～(X+0.2))°”。因此，在本发明中不仅包含粉末X射线衍射中的衍射角度完全一致的结晶，还包含衍射角度在±0.2°的误差范围内一致的结晶。
通常，红外吸收光谱(ATR法)中的波数(cm-1)的值可以在±2cm-1的范围内产生误差。因此，在本发明中称作“波数Y”时，除特殊记载的情况以外，是指“波数((Y-2)～(Y+2))cm-1”。因此，在本发明中不仅包含红外吸收光谱(ATR法)中的吸收峰的波数完全一致的结晶，还包含吸收峰的波数在±2cm-1的误差范围内一致的结晶。
本发明的化合物A的盐或其结晶具有优异的FLT3抑制活性，且保存稳定性和/或溶解性等优异，作为药品的原药有用，对与FLT3关联的疾病或状态的处置有用。具体而言，本发明的化合物A的盐或其结晶对ALL、AML、APL、CLL、CML、CNL、AUL、ALCL、PML、JMML、ATL、MDS或MPD的处置、优选AML或APL的处置、更优选AML的处置有用。
在含有本发明的化合物A的盐或其结晶的药品组合物中通常可以添加制剂化中所使用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、溶解辅助剂、悬浮化剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂、吸收促进剂等添加剂。
本发明的药品组合物是指，使用本发明的化合物A的盐或其结晶所制造的药品组合物。
含有本发明的化合物A的盐或其结晶的药品组合物可以含有本发明的各种化合物A的盐或它们的结晶中的仅一种或两种以上。
作为本发明的药品组合物的投与路径，可列举例如静脉内、动脉内、直肠内、腹腔内、肌肉内、肿瘤内或膀胱内注射的方法、经口投与、经皮投与、栓剂等的方法。关于投与量及投与次数，例如，对于成人，通过经口或非经口(例如注射、点滴及对直肠部位的投与等)投与，可以每日将例如0.01～1000mg/kg分成1次～数次进行投与。作为剂型的例子，可列举片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、颗粒剂、丸剂、悬浮剂、乳剂、液剂、粉体制剂、栓剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、贴剂、软膏剂及注射剂。
实施例
以下，列举实施例对本发明进行说明，但是本发明并不受这些实施例的限定。只要无特别说明，％为质量％。
基于柱色谱的精制使用自动精制装置ISOLERA(Biotage公司制)。
硅胶柱色谱中的载体使用SNAPKP-Sil Cartridge(Biotage公司制)，碱性硅胶柱色谱的载体使用SNAP KP-NH Cartridge(Biotage公司制)。
在1H-NMR光谱中，使用四甲基硅烷作为内标，使用Bruker AV300(Bruker公司)进行测定，以ppm表示全δ值。
MS光谱使用ACQUITY SQD LC/MS System(Waters公司)进行测定。
红外吸收光谱按照日本药典、一般试验法、红外吸收光谱全反射测定法(ATR法)，使用Spectrum 100S(PerkinElmer公司)来测定。
粉末X射线衍射使用RINT-2000(理学公司)在以下的条件进行测定。
(测定条件)
使用X射线：CuKα
管电压：55kV
管电流：280mA
扫描轴：2θ
水分含量使用Karl-Fischer水分计MKC-610(京都电子工业公司)进行测定。
纯度为高效液相色谱(HPLC)面积％。予以说明，HPLC的测定使用Prominence(岛津制作所)在以下的条件进行。
(测定条件)
测定波长：220nm
柱：CAPCELL PAKC18MGII、内径4.6mm×长度250mm
柱温：40℃
流量：1.0mL/分钟
流动相A液：22mmol/L磷酸水溶液
流动相B液：22mmol/L磷酸/(乙腈/水＝90/10)溶液
梯度循环(Gradient cycle)：0.0min(A液/B液＝80/20)、20.0min(A液/B液＝60/40)、50.0min(A液/B液＝0/100)、60.0min(A液/B液＝0/100)、60.1min(A液/B液＝80/20)、75.0min(A液/B液＝80/20)
制造例
(1)
[化3]
在冰冷却下向按照WO2008/155140A1中记载的方法合成的2，4-二氯-5-碘嘧啶5.77g及N，N-二异丙基乙胺7.86mL的四氢呋喃83mL溶液中加入丙胺3.55mL，在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，对水层用乙酸乙酯进行萃取。合并有机层及萃取液，依次用1.0mol/L盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液清洗后，利用无水硫酸镁使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到油状的2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(A1)6.44g。
MS m/z(M+H)：298.3
(2)
[化4]
在室温下向2-氯-5-碘-N-丙基嘧啶-4-胺(A1)9.12g的N-甲基吡咯烷酮120mL溶液中加入4-氨基苯甲腈18.1g及(1S)-(+)-10-樟脑磺酸35.6g，在50℃搅拌9小时。将反应混合物冷却至室温后，将反应混合物注入到饱和碳酸氢钠水溶液中。滤取固体物质，用水清洗后，用乙腈使其重结晶，在减压下使其干燥，得到白色固体的N2-(4-氰基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺(A2)4.64g。
MS m/z(M+H)：380.2
MS m/z(M-H)：378.2
1H-NMR(CDCl3)δ：8.16(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21(1H，brs)，5.34(1H，brs)，3.50-3.42(2H，m)，1.77-1.64(2H，m)，1.02(3H，t，J＝7.6Hz).
(3)
[化5]
在氮气氛下且室温下，向N2-(4-氰基苯基)-5-碘-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺(A2)687mg的N，N-二甲基甲酰胺10mL溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)127mg、碘化铜(I)104mg、三乙胺1.0mL及N-(4-戊炔基)邻苯二甲酰亚胺464mg，在同一温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水。滤取固体物质，用水清洗后，在减压下使其干燥，得到黄色固体的2-(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)二氢异吲哚-1，3-二酮(A3)1.14g。
MS m/z(M+H)：465.3
(4)
[化6]
在室温下向2-(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)二氢异吲哚-1，3-二酮(A3)1.14g的四氢呋喃15mL及乙醇15mL溶液中加入肼一水合物2.0mL，在加热回流下搅拌45分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入稀盐酸水溶液直至成为酸性为止。滤除不溶物，加入饱和碳酸氢钠水溶液直至成为碱性。滤取固体物质，用水清洗后，在减压下使其干燥，得到白色固体的5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-N2-(4-氰基苯基)-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺(A4)459mg。
MS m/z(M+H)：335.3
(5)
[化7]
在室温下向5-(5-氨基-1-戊炔-1-基)-N2-(4-氰基苯基)-N4-丙基嘧啶-2，4-二胺(A4)7.89g、N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-丙氨酸5.76g、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐6.80g及1-羟基苯并三唑一水合物4.80g的N，N-二甲基甲酰胺100mL溶液中加入N，N-二异丙基乙胺8.5mL，在同一温度下搅拌1小时30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯。分取有机层，用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残留物用硅胶柱色谱(洗脱液：50％己烷/50％乙酸乙酯)进行精制，得到(S)-叔丁基(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(A5)9.40g。
MS m/z(M+H)：520.6
MSm/z(M-H)：518.6
1H-NMR(CDCl3)δ：7.98(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，brs)，6.41(1H，brs)，6.38-6.08(1H，brs)，4.72-4.62(1H，m)，3.58-3.38(4H，m)，2.80(3H，s)，2.48(2H，t，J＝6.6Hz)，1.82-1.68(4H，m)，1.49(9H，s)，1.35(3H，d，J＝7.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz).
(6)
[化8]
在室温下向(S)-叔丁基(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基甲酸酯(A5)1.26g的1，4-二噁烷10mL溶液中加入4.0mol/L盐酸/1，4-二噁烷溶液10mL，在同一温度下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去溶剂，向所得的残留物中加入乙酸乙酯。滤取固体物质，用乙酸乙酯清洗后，在减压下使其干燥，得到白色固体的(S)-N-(5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基氨基)丙烷酰胺(A6)二盐酸盐1.12g。
MS m/z(M+H)：420.4
MS m/z(M-H)：418.4
(7)
[化9]
在室温下向(S)-N-(5-(2-((4氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)-4-戊炔-1-基)-2-(甲基氨基)丙烷酰胺(A6)2盐酸盐19.0g及4-二甲氨基巴豆酸盐酸盐22.3g的N，N-二甲基甲酰胺550mL溶液中加入N-甲基吗啉42.4mL，在同一温度下搅拌10分钟后，在冰冷却下滴加氯甲酸异丁酯15.2mL，在该温度下搅拌1小时30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液200mL，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得的残留物中加入水及乙酸乙酯。分取有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层和萃取液，利用无水硫酸钠使其干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。向所得的残留物中加入乙腈，滤取固体物质，利用碱性硅胶柱色谱(洗脱液：95％乙酸乙酯/5％甲醇)进行精制，得到(S，E)-N-(1-((5-(2-((4-氰基苯基)氨基)-4-(丙基氨基)嘧啶-5-基)戊-4-炔-1-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物A)12.5g。
MS m/z(M+H)：531.5
MS m/z(M-H)：529.5
1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(1H，s)，7.97(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz)，7.56(2H，d，J＝9.2Hz)，6.94(1H，dt，J＝15.2，5.3Hz)，6.71(1H，t，J＝5.6Hz)，6.44-6.42(2H，m)，5.20(1H，q，J＝7.3Hz)，3.49-3.45(4H，m)，3.11(2H，d，J＝5.3Hz)，3.01(3H，s)，2.45(2H，t，J＝6.6Hz)，2.27(6H，s)，1.77-1.66(4H，m)，1.36(3H，d，J＝7.3Hz)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例1
在室温下向化合物A3.50g的丙酮70mL悬浮液中加入琥珀酸779mg，在加热回流下，通过目视确认溶解。将反应混合物缓缓冷却至室温，静置1天。滤取固体物质，用丙酮清洗后，在减压下使其干燥，得到白色固体4.08g。
对所得的白色固体1.20g的乙腈24mL悬浮液进行加热回流，通过目视确认溶解。将该溶解液缓缓冷却至室温，静置3天。滤取固体物质，用乙腈清洗后，在减压下使其干燥，得到化合物A的琥珀酸盐的α型结晶1.02g。
水分含量：0.50％(重量比)
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.79(1H，s)，8.00-7.88(4H，m)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.10(1H，m)，6.68-6.50(2H，m)，5.01(1H，q，J＝7.0Hz)，3.40(2H，dt，J＝6.8，6.8Hz)，3.32-3.20(2H，m)，3.12(2H，d，J＝5.3Hz)，2.95(3H，s)，2.47-2.38(6H，m)，2.21(6H，s)，1.72-1.54(4H，m)，1.34-1.24(3H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz).
将所得的化合物A的琥珀酸盐的α型结晶的红外吸收光谱(ATR法)示于图1及表1中，将粉末X射线衍射图案示于图2及表2中。
[表1]
[表2]
实施例2
在室温下向化合物A5.50g的丙酮110mL悬浮液中加入琥珀酸1.22g，在加热回流下，通过目视确认溶解。将反应混合物缓缓冷却至室温，静置1天。滤取固体物质，用丙酮清洗后，在减压下使其干燥，得到淡黄色固体6.22g。
对所得的淡黄色固体150mg的1，4-二噁烷3.0mL悬浮液进行加热回流，通过目视确认溶解。将该溶解液缓缓冷却至室温，静置12天。滤取固体物质，用1，4-二噁烷清洗后，在减压下使其干燥，得到化合物A的琥珀酸盐的β型结晶141mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.79(1H，s)，8.00-7.88(4H，m)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.10(1H，m)，6.68-6.50(2H，m)，5.00(1H，q，J＝6.8Hz)，3.40(2H，dt，J＝6.8，6.8Hz)，3.32-3.20(2H，m)，3.10(2H，d，J＝5.3Hz)，2.95(3H，s)，2.47-2.38(6H，m)，2.20(6H，s)，1.72-1.54(4H，m)，1.34-1.24(3H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz).
将所得的化合物A的琥珀酸盐的β型结晶的红外吸收光谱示于图3及表3中，将粉末X射线衍射图案示于图4及表4中。
[表3]
[表4]
实施例3
在室温下向化合物A1.50g的乙醇30mL悬浮液中加入富马酸328mg，在70℃加热搅拌，通过目视确认溶解。将反应混合物缓缓冷却至室温，静置3天。滤取固体物质，用乙醇清洗后，在减压下使其干燥，得到白色固体1.67g。
向所得的白色固体1.67g的乙醇30mL悬浮液中加入化合物A0.53g，在80℃加热搅拌，通过目视确认溶解。将该溶解液缓缓冷却至室温，静置6小时。滤取固体物质，用乙醇清洗后，在减压下使其干燥，得到白色固体的化合物A的富马酸盐1.96g。
水分含量：1.0％(重量比)
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.79(1H，s)，8.00-7.90(4H，m)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.12(1H，m)，6.67-6.55(4H，m)，5.00(1H，q，J＝7.3Hz)，3.40(2H，q，J＝6.6Hz)，3.34-3.22(4H，m)，2.95(3H，s)，2.44(2H，t，J＝6.6Hz)，2.24(6H，s)，1.72-1.56(4H，m)，1.34-1.24(3H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz).
将所得的化合物A的富马酸盐的结晶的红外吸收光谱示于图5及表5中，将粉末X射线衍射图案示于图6及表6中。
[表5]
[表6]
实施例4
在室温下向帕莫酸73mg的水悬浮液中加入3.0mol/L氢氧化钠水溶液126μL(溶解液1)。将化合物A100mg的丙酮10mL悬浮液在60℃加热搅拌，通过目视确认溶解(溶解液2)。在室温下向溶解液1中加入溶解液2后，加入乙酸22μL、丙酮及水，搅拌30分钟。滤取固体物质，用水清洗后，在减压下使其干燥，得到淡黄色固体的化合物A的帕莫酸盐132mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.79(1H，s)，8.32(2H，s)，8.16(2H，d，J＝8.6Hz)，8.00-7.94(4H，m)，7.76(2H，d，J＝7.3Hz)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25(2H，t，J＝7.3Hz)，7.18-7.06(3H，m)，6.86(1H，d，J＝15.2Hz)，6.68-6.54(1H，m)，4.99(1H，q，J＝7.3Hz)，4.74(2H，s)，3.92-3.82(2H，m)，3.60-3.20(4H，m)，2.98(3H，s)，2.77(6H，s)，2.44(2H，t，J＝6.6Hz)，1.72-1.54(4H，m)，1.36-1.25(3H，m)，0.91(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例5
在加热回流下通过目视对化合物A150mg的丙酮4.5mL悬浮液确认溶解。将该溶解液缓缓冷却至40℃后，加入4.0mol/L盐酸/1，4-二噁烷溶液141μL，在室温静置5天。滤取固体物质，用丙酮清洗后，在减压下使其干燥，得到白色固体的化合物A的盐酸盐112mg。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.73-8.65(1H，m)，8.17(1H，s)，8.15-8.10(1H，m)，7.87-7.84(4H，m)，7.86-7.83(1H，m)，7.09-6.88(1H，m)，6.75-6.58(1H，m)，4.99(1H，q，J＝7.3Hz)，3.93-3.86(2H，m)，3.49-3.42(2H，m)，3.28-3.22(2H，m)，3.00(3H，s)，2.75-2.72(6H，m)，2.48(2H，t，J＝6.6Hz)，1.73-1.59(4H，m)，1.37-1.28(3H，m)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例6
在70℃对化合物A1.00g的乙醇20mL悬浮液进行加热搅拌，通过目视确认溶解。向该溶解液中加入磷酸238μL，缓缓冷却至室温，静置3小时30分钟。滤取固体物质，用乙醇清洗2次后，在减压下使其干燥，得到淡黄色固体的化合物A的磷酸盐0.75g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.84(1H，s)，8.02-7.95(3H，m)，7.69(2H，d，J＝9.2Hz)，7.22-7.13(1H，m)，6.89-6.77(1H，m)，6.71-6.55(2H，m)，5.02(1H，q，J＝6.6Hz)，3.74-3.62(2H，m)，3.51-3.35(2H，m)，3.49-3.20(2H，m)，2.99(3H，s)，2.61(6H，s)，2.45(2H，t，J＝6.3Hz)，1.75-1.57(4H，m)，1.37-1.27(3H，m)，0.92(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例7
在70℃对化合物A1.00g的乙醇20mL悬浮液进行加热搅拌，通过目视确认溶解。向该溶解液中加入硫酸211μL，缓缓冷却至室温，静置3小时。滤取固体物质，用乙醇清洗2次后，在减压下使其干燥，得到白色固体的化合物A的硫酸盐1.10g。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.67(1H，s)，8.36-8.27(1H，m)，8.11-8.07(1H，m)，8.04-7.98(1H，m)，7.88-7.80(4H，m)，6.95-6.85(1H，m)，6.66-6.50(1H，m)，4.99(1H，q，J＝7.0Hz)，3.96-3.88(2H，m)，3.47-3.39(2H，m)，3.30-3.22(2H，m)，2.99(3H，s)，2.80(6H，s)，2.48(2H，t，J＝6.6Hz)，1.74-1.56(4H，m)，1.37-1.27(3H，m)，0.91(3H，t，J＝7.6Hz).
实施例8
在室温下向化合物A200mg的水5mL悬浮液中加入苯磺酸一水合物132mg，在50℃加热搅拌，通过目视确认溶解。将反应混合物冷却至室温后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到油状的化合物A的苯磺酸盐。
实施例9
将化合物A150mg的丙酮4.5mL悬浮液加热回流，通过目视确认溶解。向该溶解液中加入氢溴酸64μL，缓缓冷却至室温。滤取固体物质，用丙酮清洗后，在减压下使其干燥，得到淡黄色固体的化合物A的氢溴酸盐98mg。
接着，利用以下的试验例对本发明化合物的有用性进行说明。
试验例1FLT3酶抑制试验
在FLT3酶抑制试验中，使用了利用杆状病毒表达系统产生的谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合人FLT3蛋白质(细胞内区域564-993aa)(Carna Biosciences公司)。
将包含FLT3蛋白质和规定浓度的试验化合物的9μL反应液(1.2μg FLT3、100mMHEPES、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01％BSA、1mM DTT、pH7.5)在25℃下静置15分钟。然后，分别添加基质肽Biotin-AAA-AEEEEYFELVAKKK(Toray公司)3μL(终浓度0.25μM)、ATP(Sigma-Aldrich公司)3μL(终浓度50μM)，振荡2分钟后，进一步在25℃下静置30分钟而进行酶反应。
之后，添加包含Streptavidin-Xlent(Cisbio公司)和Mab PT66-K(Cisbio公司)的酶反应停止液(5μg/mL Streptavidin、0.19μg/mL PT66-K、30mM HEPES(pH7.0)、150mM KF、75mM EDTA、0.15％BSA、0.075％Tween20)30μL，停止酶反应，同时在室温下静置1小时，由此进行抗原抗体反应。之后，使用Envision(Perkin Elmer公司)测定615nm、665nm的时间分解荧光(time decomposition fluorescence)，测定基质肽的磷酸化。
将结果示于表7中。
试验例2白血病细胞增殖抑制试验
使用白血病细胞株MV4-11(ATCC Number：CRL-9591)及MOLM-13(DSMZ Number：ACC554)，进行白血病细胞增殖抑制试验。
白血病细胞增殖抑制试验按照以下记载的方法来进行。
为了测定化合物所产生的增殖抑制，使用利用荧光素-荧光素酶反应而能够定量ATP浓度的CellTitet-Glo(Promega公司)试剂，基于总细胞ATP浓度而对总细胞数进行定量化。将MOLM-13或MV4-11细胞加入到加有青霉素(100units/mL)/链霉素(100μg/mL)、10％FBS的RPMI培养基中，调整至达到2×105个/mL，在96孔板(Corning公司)中对每个孔各播种50μL(10,000个)细胞。
在上述细胞中加入化合物的阶段稀释液或0.1％DMSO(溶剂对照)50μL后，将上述细胞在标准的细胞增殖条件(37℃，5％CO2)下培养增殖72小时。为了测定总细胞增殖，按照CellTitet-Glo的使用说明书，在各孔中加入等体积的CellTitet-Glo反应液，然后对发光计数(luminescence count)(相对光单位，RLU)进行定量。
将培养72小时后的DMSO溶剂对照所显示的RLU信号定义为0％抑制，与增殖抑制相关的GI50值相当于造成该DMSO溶剂对照中的总细胞增殖的50％抑制的化合物液浓度。各数据点通过二个重复样品而获得。GI50值使用XLfit软件，通过基于Sigmoid用量反应式(sigmoid dose-reaction equation)的非线性回归拟合(Fit Model(205))来计算。
将结果示于表7中。
[表7]
本发明的化合物A的盐显示出了优异的FLT3酶抑制活性及白血病细胞增殖抑制活性。
试验例3溶解性试验
作为试验化合物，选择实施例1及3的化合物。
作为比较化合物，选择化合物A。
向水中添加试验化合物或比较化合物后，在室温搅拌24小时。使用膜滤器(0.2μm)滤除不溶物。将滤液用HPLC进行分析，求得溶解度。
将结果示于表8中。
[表8]
本发明的化合物A的盐显示出优异的溶解性。
试验例4保存稳定性试验(1)
作为试验物质，选择实施例1及3的结晶。
将试验物质200mg加入到开放状态的玻璃瓶中，在保存条件1(25℃、相对湿度75％)或保存条件2(40℃、相对湿度75％)的条件下保存2周。在试验开始前及试验结束后测定试验物质的纯度及水分含量。
将试验开始前及试验结束后的试验物质的纯度及水分含量示于表9中。
[表9]
本发明的化合物A的盐显示出了优异的保存稳定性。
实施例1及3中得到的结晶在2周的保存后纯度及水分含量的变化也小，保存稳定性优异。
试验例4保存稳定性试验(2)
作为试验物质，选择实施例1的结晶。
将试验物质200mg加入2层的塑料袋中，将开口部捆扎，在保存条件1(25℃、相对湿度75％)或保存条件2(40℃、相对湿度75％)的条件下保存4周。在试验开始前及试验结束后测定试验物质的纯度及水分含量。
将试验开始前及试验结束后的试验物质的纯度及水分含量示于表10中。
[表10]
本发明的化合物A的盐显示了优异的保存稳定性。
产业上的可利用性
本发明的化合物A的盐或其结晶具有优异的FLT3抑制活性、且保存稳定性或溶解性等作为药品的物性优异，因此对与FLT3关联的疾病或状态的处置是有用的。

Claims (12)

1.(S,E)－N－(1－((5－(2－((4－氰基苯基)氨基)－4－(丙基氨基)嘧啶－5－基)戊－4－炔－1－基)氨基)－1－氧代丙烷－2－基)－4－(二甲氨基)－N－甲基丁－2－烯酰胺的羧酸盐、无机酸盐或磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的盐，其为羧酸盐。
3.根据权利要求1所述的盐，其为无机酸盐。
4.根据权利要求2所述的盐，其中，羧酸盐为甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、天冬氨酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐或帕莫酸盐。
5.根据权利要求2所述的盐，其中，羧酸盐为富马酸盐、琥珀酸盐或帕莫酸盐。
6.根据权利要求3所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐或硫酸盐。
7.根据权利要求3所述的盐，其中，无机酸盐为盐酸盐或氢溴酸盐。
8.(S,E)－N－(1－((5－(2－((4－氰基苯基)氨基)－4－(丙基氨基)嘧啶－5－基)戊－4－炔－1－基)氨基)－1－氧代丙烷－2－基)－4－(二甲氨基)－N－甲基丁－2－烯酰胺的琥珀酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中，所述结晶在衍射角度2θ10.5、13.6、15.3、17.1、19.1、20.9、22.4、25.5及25.9°处具有衍射峰。
9.(S,E)－N－(1－((5－(2－((4－氰基苯基)氨基)－4－(丙基氨基)嘧啶－5－基)戊－4－炔－1－基)氨基)－1－氧代丙烷－2－基)－4－(二甲氨基)－N－甲基丁－2－烯酰胺的琥珀酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中，所述结晶在衍射角度2θ12.4、12.8、15.5、16.1、20.5、21.4、23.2及28.0°处具有衍射峰。
10.(S,E)－N－(1－((5－(2－((4－氰基苯基)氨基)－4－(丙基氨基)嘧啶－5－基)戊－4－炔－1－基)氨基)－1－氧代丙烷－2－基)－4－(二甲氨基)－N－甲基丁－2－烯酰胺的富马酸盐的结晶，在粉末X射线衍射中，所述结晶在衍射角度2θ8.6、12.9、13.7、16.1、17.8、20.1、23.0、25.2及28.1°处具有衍射峰。
11.一种药品组合物，其含有权利要求1～7中任一项所述的盐或权利要求8～10中任一项所述的结晶。
12.一种FLT3抑制剂，其含有权利要求1～7中任一项所述的盐或权利要求8～10中任一项所述的结晶。
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