KR101871889B1 - (이)-엔-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2알)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 제조 방법, 및 그의 의학적 용도 - Google Patents

(이)-엔-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2알)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 제조 방법, 및 그의 의학적 용도 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I에 의해 나타내는 바와 같은 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 제조 방법, 및 치료제로서 및 특히 단백질 키나제 억제제로서 그의 용도를 제공한다.
화학식 I

Description

(이)-엔-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2알)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 제조 방법, 및 그의 의학적 용도{PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT OF (E)-N-[4-[[3-CHLORO-4-(2-PYRIDYLMETHOXY)PHENYL]AMINO]-3-CYANO-7-ETHOXY-6-QUINOLYL]-3-[(2R)-1-METHYLPYRROLIDIN-2-YL]PROP-2-ENAMIDE, PREPARATION METHOD THEREOF, AND MEDICAL USE THEREOF}
본 발명은 6-아미노 퀴나졸린 또는 3-시아노퀴놀린 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 제조 방법, 및 그의 의학적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 제조 방법, 및 치료제로서 및 특히 단백질 키나제 억제제로서 그의 용도에 관한 것이다.
신호 전달은, 세포외 자극을 세포의 내부로 중계하여, 증식, 분화 및 세포사멸을 포함한 상응하는 생리학적 반응들을 조절하는 근본적인 기전이다. 이들 신호 전달 과정의 대부분은 특정한 단백질 키나제 및 포스파타제를 포함하는 단백질들의 가역적인 인산화 과정을 이용한다.
2 가지 부류의 단백질 키나제(PK), 즉 단백질 타이로신 키나제(PKT) 및 세린-쓰레오닌 키나제(STK)가 존재한다. PTK는 단백질 상의 타이로신 잔기를 인산화할 수 있다. STK는 세린 및/또는 쓰레오닌 잔기를 인산화할 수 있다. 타이로신 키나제는 수용체-유형(수용체 타이로신 키나제, RTK) 또는 비-수용체 유형(비-수용체 타이로신 키나제)으로 분류될 수 있다. 현재, 약 90 개의 타이로신 키나제가 인간 게놈에서 동정되었으며, 이 중 약 60 개는 수용체 유형에 속하고 약 30 개는 비-수용체 유형에 속한다.
상기 수용체 타이로신 키나제(RTK) 그룹은 다수의 하위 그룹, 예를 들어 (1) 상피 성장 인자 수용체(EGFR), 인간 상피 성장 인자 2(HER-2), 인간 상피 성장 인자 3(HER-3) 및 인간 상피 성장 인자 4(HER-4)를 포함한 상피 성장 인자(EGF) 수용체 그룹; (2) 인슐린 수용체(IR), 인슐린-유사 성장 인자-I 수용체(IGF-IR) 및 인슐린-관련된 수용체(IRR)를 포함한 인슐린 수용체 그룹; (3) 부류 III 그룹, 예를 들어 혈소판-유래된 성장 인자 수용체(PDGFR), 줄기 세포 인자(SCF) 수용체(c-키트) RTK, fms-관련된 타이로신 키나제 3(Flt3) 수용체 및 콜로니-자극 인자 1 수용체(CSF-1R) 등을 포함한다. 또한, 간세포 성장 인자 수용체 c-Met, 혈관 내피 성장 인자(VEGFR) 등이 또한 상기 RTK 그룹에 속한다. 이들은 세포 성장 및 분화의 조절에 중요한 역할을 하며, 성장 인자와 같은 사이토킨의 생산을 도출하는 세포 신호의 핵심 매개체이다(문헌[Schlessinger and Ullrich, Neuron 1992, 9, 383]).
상기 EGFR(ErbB, HER) 하위그룹은 세포 증식 및 생존의 조절에 중요한 역할을 한다. 이들 RTK는 세포외 글리코실화된 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 세포질 촉매 도메인으로 이루어진다. 상기 수용체 타이로신 키나제의 효소 활성은 리간드-매개된 동종이량체화 또는 이종이량체화에 의해 자극될 수 있다. 이량체화는 상기 촉매 도메인 중의 수용체 상의 타이로신 잔기의 인산화를 생성시켜, 차후의 결합 부위를 생성시킨다. 이어서 세포내 신호전달 경로, 예를 들어 미세소관 관련된 단백질 키나제(MAP 키나제) 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3 키나제)를 수반하는 경로들의 활성화가 이어진다. 이들 경로의 활성화는 세포-주기 및 세포사멸의 조절과 관련된다. EGFR, HER-2와 같은 타이로신 키나제의 상기와 같은 돌연변이되고 과발현된 형태들은 대다수의 통상적인 인간 암, 예를 들어 유방암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 식도암, 난소암 및 췌장암 등에 존재한다. 타이로신 키나제의 우세 및 관련성은 종양 형성 및 암 성장에서 확인된다.
항-종양 세포 증식 활성을 갖는 신규 화합물의 합성이 요청된다. 상기 화합물은 하나 이상의 RTK 또는 STK를 억제하는 것으로 예상되며, RTK- 또는 STK-매개된, 및 혈관형성 매개된, 세포 과증식을 갖는 생리학적 질환들의 치료 또는 개선에 유용하다.
본 발명은 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 일련의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 특히 단백질 키나제 억제제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명자는 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 유리 염기가 통상적인 용매 중에 불충분하게 용해성이고 따라서 의약 투여형으로 제조하기에 불리하며, 이는 그의 생체 내 생물학적 이용효능을 제한함을 발견하였다. 따라서, 투여형들의 통상적인 제조 방법에 적합하도록 상기 화합물의 용해도 및 약동학적 흡수를 개선시킬 필요가 시급하다. 상기 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 유리 염기에 비해, 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용해도 및 약동학은 현저하게 개선되며 합성 공정이 간단하다.
본 발명은 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공함으로써 그의 물리/화학적 성질 및 약동학적 특성을 개선시킴에 관한 것이다.
본 발명은 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 제조 방법, 및 치료제로서 및 특히 단백질 키나제 억제제로서 그의 용도를 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그의 제조 방법을 제공함에 관한 것이다. 바람직하게, 하기 화학식 I의 다이말리에이트 염은 상기 화학식 I의 화합물 자체 및 그의 다른 염들에 비해, 용해도, 생물학적 이용 효능 및 약동학에 있어서 유리하다:
[화학식 I]
Figure 112013087665965-pct00001
상기 식에서,
n은 1, 2 또는 3이고;
M은 산 분자이다.
첫 번째 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 상기 염은 당해 분야에 통상적인 무기염 또는 유기염이다. 더욱이, 상기 무기염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 나이트레이트 및 포스페이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 하이드로클로라이드, 보다 바람직하게는 다이하이드로클로라이드이며; 상기 유기염은 p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 말리에이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 퓨마레이트, 시트레이트, 벤젠 설포네이트, 벤조에이트, 나프탈렌 설포네이트, 락테이트 및 L-말레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 바람직하게는 L-말산, 메탄설포네이트, 숙시네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 말리에이트, 가장 바람직하게는 말리에이트이다. 특히 화학식 I 화합물의 말리에이트 염이 상기 화학식 I의 화합물 자체 및 그의 다른 염들에 비해, 용해도, 생물학적 이용 효능 및 약동학에 있어서 유리하다.
두 번째 태양에서, 본 발명은 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며 상기 화합물을 당해 분야의 통상적인 염화 방법에 따라 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 방법은 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드를 상응하는 산과 반응시켜 염을 형성시키는 단계를 포함하며, 여기에서 상기 산은 인산, 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 말레산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 퓨마르산, 시트르산, 벤젠설폰산, 벤조산, 나프탈렌 설폰산, 락트산 및 L-말산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 무기산 또는 유기산이다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 전형적으로, 비제한적으로 하기의 화합물들을 포함한다:
Figure 112013087665965-pct00002
Figure 112013087665965-pct00003
Figure 112013087665965-pct00004
세 번째 태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 배합하는 단계를 포함하는 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
네 번째 태양에서, 본 발명은 단백질 키나제 관련된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기에서 상기 단백질 키나제는 EGFR 수용체 타이로신 키나제 및 HER-2 수용체 타이로신 키나제로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다섯 번째 태양에서, 본 발명은 단백질 키나제 관련된 질병의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 상기 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
여섯 번째 태양에서, 본 발명은 단백질 키나제 억제제의 약제의 제조에 있어서 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기에서 상기 단백질 키나제는 EGFR 및 HER-2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
일곱 번째 태양에서, 본 발명은 단백질 키나제 관련된 질병의 치료를 위한 약제로서 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기에서 상기 질병은 폐암, 유방암, 편평세포 암종 및 위암으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 암이다.
여덟 번째 태양에서, 본 발명은 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염을 단백질 키나제와 접촉시킴을 포함하는 상기 단백질 키나제의 촉매 활성을 조절하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 상기 단백질 키나제는 EGFR 수용체 타이로신 키나제 및 HER-2 수용체 타이로신 키나제로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
발명의 상세한 설명
본 발명을 하기의 실시예들에 의해 추가로 개시하며, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다.
실시예
모든 화합물들의 구조를 핵자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 확인하였다. NMR 화학 이동(δ)은 ppm(10-6)으로서 기록되었다. NMR을 브룩커 AVANCE-400 분광계 상에서 수행하였다. 검출 용매는 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)과 함께 중수소화된-다이메틸 설폭사이드(d-DMSO)이었으며, 화학 이동은 ppm(10-6)으로서 기록되었다.
MS를 FINNIGAN LCQAd(ESI) 질량 분광계(써모(Thermo), 모델: 피니간 LCQ 어드밴티지 MAX) 상에서 측정하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 에이질런트(Agilent) 1200DAD 고압 액체 크로마토그래피 분광계(선파이어(Sunfire) C18 150 x 4.6 ㎜ 크로마토그래피 컬럼) 및 워터스 2695-2996 고압 액체 크로마토그래피 분광계(지미니(Gimini) C18 150 x 4.6 ㎜ 크로마토그래피 컬럼) 상에서 수행하였다.
컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 담체로서 얀타이 후앙가이(Yantai Huanghai) 200 내지 300 메쉬 실리카젤을 사용하였다.
본 발명의 출발 물질은 공지되어 있으며 ABCR GmbH & Co., KG, 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company) 등으로부터 구입하거나, 또는 당해 분야에 공지된 통상적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 하기의 반응들은 아르곤 분위기 또는 질소 분위기 하에서 수행되었다.
"아르곤 분위기" 또는 "질소 분위기"란 용어는 반응 플라스크에 약 1 ℓ의 아르곤 또는 질소가 충전된 벌룬이 장착되어 있음을 의미한다.
"수소 분위기"란 용어는 반응 플라스크에 약 1 ℓ의 수소가 충전된 벌룬이 장착되어 있음을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 실시예에 사용된 용액은 수성 용액을 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 반응 온도는 실온(r.t.)이었다.
실온이 가장 적합한 반응 온도이며, 20 ℃ 내지 30 ℃이다.
실시예의 반응 공정들을 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터하였다. 전개 용매 시스템은 다이클로로메탄 및 메탄올 시스템, n-헥산 및 에틸 아세테이트 시스템, 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템, 및 아세톤을 포함하였다. 상기용매의 부피비를 상기 화합물의 극성에 따라 조절하였다.
컬럼 크로마토그래피의 용출 시스템은 A: 다이클로로메탄, 메탄올 및 아세톤 시스템; B: 헥산 및 에틸 아세테이트 시스템을 포함하였다. 상기 용매의 부피비를 상기 화합물의 극성에 따라 조절하였으며, 때때로 약간의 암모니아 및 아세트산이 또한 첨가될 수도 있었다.
실시예 1
(E)-N-[4-[[3- 클로로 -4-(2- 피리딜메톡시 ) 페닐 ]아미노]-3- 시아노 -7- 에톡시 -6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1- 메틸피롤리딘 -2-일] 프로프 -2- 엔아미드 말리에이트
Figure 112013087665965-pct00005
Figure 112013087665965-pct00006
단계 1
[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올
리튬 알루미늄 하이드라이드(230 ㎎, 6 mmol) 및 N-3급-부톡시카보닐-R-프롤린올 1a(400 ㎎, 2 mmol)을 빙-수욕에서 10 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란 중에 배치로 용해시켰다. 기체 방출이 확실히 멈춘 후에, 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 빙-수욕에서 5 ㎖의 메탄올에 적가한 다음, 5 ㎖의 물을 가하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물 [(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올 1b(221 ㎎, 수율 77.0%)를 제공하였다.
MS m/z(ESI): 116[M+1].
단계 2
(2R)-1-메틸피롤리딘-2-폼알데하이드
다이메틸 설폭사이드(820 ㎕, 11.46 mmol)를 드라이아이스 욕에서 5 ㎖의 다이클로로메탄 중에 용해시킨 다음 염화 옥살릴(968 ㎎, 7.64 mmol)을 서서히 적가하였다. 45 분간 교반 후에, 2 ㎖의 다이클로로메탄 중의 [(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄올 1b(220 ㎎, 1.91 mmol)의 용액을 상기 용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가로 45 분간 교반하고, 트라이에틸아민(1.9 ㎖, 13.37 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 10 분간 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(20 ㎖) 및 포화된 염수(10 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시키고, 생성 잔사를 용출 시스템 A로 알칼리성 알루미나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 (2R)-1-메틸피롤리딘-2-폼알데하이드 1c(300 ㎎)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 3
N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-2-다이에톡시포스포릴-아세트아미드
N,N'-카보닐다이이미다졸(487 ㎎, 3 mmon)을 4 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 상기 혼합물을 오일 욕에서 40 ℃로 가열하고, 테트라하이드로퓨란(4 ㎖) 중의 다이에틸포스포노아세트산(588 ㎎, 3 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 다음 단계 전에 30 분간 교반하였다.
6-아미노-4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-7-에톡시-퀴놀린-3-카보나이트릴 1d(446 ㎎, 1 mmol, PCT 특허 출원 공보 제 WO2005028443 호의 널리 공지된 방법에 의해 제조됨)를 40 ℃에서 4 ㎖의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 다음 상기 반응 용액을 적가하였다. 12 시간 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 다이클로로메탄(50 ㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 염수(30 ㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시키고, 생성 잔사를 용출 시스템 A로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-2-다이에톡시포스포릴-아세트아미드 1 e(624 ㎎, 수율 99.9%)를 제공하였다.
MS m/z(ESI): 624[M+1].
단계 4
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드
N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-2-다이에톡시포스포릴-아세트아미드 1 e(250 ㎎, 0.40 mmol)를 드라이아이스 욕에서 10 ㎖의 무수 테트라하이드로퓨란 중에 용해시킨 다음 톨루엔(440 ㎕, 0.44 mmol) 중의 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(1 M) 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분간 교반하고, 테트라하이드로퓨란(5 ㎖) 중의 (2R)-1-메틸피롤리딘-2-폼알데하이드 1c(90 ㎎, 0.80 mmol)의 용액에 적가하고, 30 분간 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 생성 잔사를 용출 시스템 A로 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물 N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 1f(46 ㎎, 수율 19.7%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 583.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.16 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83-7.80 (dd, 1H), 7.76-7.50 (m, 2H), 7.57-7.56 (m,1H), 7.40 (s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.34-6.31 (d, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.37-2.36 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.64 (t,3H)
단계 5
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 말리에이트
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 1f(500 ㎎, 0.86 mmol) 및 말레산(109 ㎎, 0.94 mmol)을 교반하면서 5 ㎖의 다이클로로메탄 중에 용해시켰다. r.t. 하에서 1 시간 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 황색 고체로서 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 말리에이트 1(609 ㎎, 수율 100%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 584.4 [M+1-116]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.22 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.56 (t, 3H, J=8Hz)
실시예 2
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 다이말리에이트
Figure 112013087665965-pct00007
Figure 112013087665965-pct00008
단계 1
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 다이말리에이트
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 1f(200 ㎎, 0.34 mmol)를 교반하면서 6 ㎖의 에탄올에 용해시킨 다음 말레산(80 ㎎, 0.68 mmol)을 가하였다. 0.5 시간 동안 교반하고 r.t. 하에서 12 시간 동안 정치시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 10 ㎖의 다이에틸 에테르와 혼합하고 여과하였다. 상기 고체를 다이에틸 에테르(20 ㎖)로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 황색 고체로서 표제 생성물 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 다이말리에이트 2(220 ㎎, 수율 78.6%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 583.4 [M+1-232]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.12 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.25 (s, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 2.01 (m, 1H), 1.54 (t, 3H, J=8Hz)
실시예 3
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일] 프로프 -2- 엔아미드 L- 말레이트
Figure 112013087665965-pct00009
Figure 112013087665965-pct00010
단계 1
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 L-말레이트
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 1f(300 ㎎, 0.51 mmol)를 교반하면서 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음 L-말산(75.9 ㎎, 0.56 mmol)을 가하였다. r.t. 하에서 4 시간 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 진공 하에서 건조시켜 황색 고체로서 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 L-말레이트 3(375 ㎎, 수율 100%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 583.4 [M+1-134]
1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 8.96 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.28 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.58 (t, 3H, J=8Hz)
실시예 4
(E)-N-[4-[[3- 클로로 -4-(2- 피리딜메톡시 ) 페닐 ]아미노]-3- 시아노 -7- 에톡시 -6- 퀴놀릴 ]-3-[(2R)-1- 메틸피롤리딘 -2-일] 프로프 -2- 엔아미드 메탄설포네이트
Figure 112013087665965-pct00011
Figure 112013087665965-pct00012
단계 1
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 메탄설포네이트
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 1f(150 ㎎, 0.26 mmol)를 교반하면서 2 ㎖의 에탄올에 용해시킨 다음 메탄설폰산(1.67 ㎖, 0.26 mmol)을 가하였다. r.t. 하에서 12 시간 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 2 ㎖의 다이에틸 에테르와 혼합하고 여과하였다. 상기 고체를 다이에틸 에테르(10 ㎖)로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 황색 고체로서 표제 생성물 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 메탄설포네이트 4(120 ㎎, 수율 69.0%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 583.4 [M+1-96]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.10 (m, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.91 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, 1H,J=4Hz),8.03(m,1H),7.57(m,2H),7.47(m,4H),6.92(m,2H),5.31(s,2H),4.43(m,2H),4.01(m,2H),3.73(m,3H),3.14(s,2H),2.80(m,2H),2.32(m,1H),2.27(m,3H),1.51(t,3H,J=8Hz)
실시예 5
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 다이메탄설포네이트
Figure 112013087665965-pct00013
Figure 112013087665965-pct00014
단계 1
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 다이메탄설포네이트
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 1f(200 ㎎, 0.34 mmol)를 교반하면서 2 ㎖의 에탄올에 용해시킨 다음 메탄설폰산(4.45 ㎖, 0.68 mmol)을 가하였다. r.t. 하에서 12 시간 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 2 ㎖의 다이에틸 에테르와 혼합하고 여과하고, 상기 고체를 다이에틸 에테르(10 ㎖)로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 황색 고체로서 표제 생성물 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 다이메탄설포네이트 5(180 ㎎, 수율 67.7%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 583.4 [M+1-192]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 11.17 (m, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.98 (m, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J=4Hz),8.01(m,1H),7.68(m,2H),7.50(m,4H),6.91(m,2H),5.39(s,2H),4.40(m,2H),4.14(m,2H),3.71(m,6H),3.22(s,2H),2.82(m,2H),2.36(m,1H),2.32(m,3H),1.52(t,3H,J=8Hz)
실시예 6
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 트라이메탄설포네이트
Figure 112013087665965-pct00015
Figure 112013087665965-pct00016
단계 1
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 트라이메탄설포네이트
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 1f(150 ㎎, 0.26 mmol)를 교반하면서 1 ㎖의 에탄올에 용해시킨 다음 메탄설폰산(5.00 ㎖, 0.78 mmol)을 가하였다. 12 시간 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 2 ㎖의 다이에틸 에테르와 혼합하고 여과하고, 상기 고체를 다이에틸 에테르(10 ㎖)로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 황색 고체로서 표제 생성물 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 트라이메탄설포네이트 6(140 ㎎, 수율 62.5%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 583.4 [M+1-288]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) : δ 10.97 (m, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89 (m, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=4Hz),7.93m,1H),7.62(m,2H),7.51(m,4H),6.94(m,2H),5.27(s,2H),4.37(m,2H),4.09(m,2H),3.67(m,9H),3.19(s,2H),2.78(m,2H),2.31(m,1H),2.27(m,3H),1.52(t,3H,J=8Hz)
실시예 7
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 p-톨루엔설포네이트
Figure 112013087665965-pct00017
Figure 112013087665965-pct00018
단계 1
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 p-톨루엔설포네이트
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 1f(300 ㎎, 0.514 mmol)를 교반하면서 3 ㎖의 n-프로판올/물(3/1) 혼합된 용매에 용해시킨 다음 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(117 ㎎, 0.0.617 mmol)를 가하였다. r.t. 하에서 0.5 시간 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 진공 하에서 건조시켜 황색 고체로서 표제 생성물 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 p-톨루엔설폰산 7(410 ㎎, 수율 98.0%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 584.2 [M+1-172]
1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.40 (m, 5H), 7.12 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.54 (m, 7H), 2.83 (m, 3H), 2.33 (m, 6H), 1.56 (t, 3H, J=7.2Hz)
실시예 8
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 숙시네이트
Figure 112013087665965-pct00019
Figure 112013087665965-pct00020
단계 1
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 숙시네이트
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 1f(400 ㎎, 0.69 mmol)를 교반하면서 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음 숙신산(89.0 ㎖, 0.75 mmol)을 가하였다. r.t. 하에서 0.5 시간 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 진공 하에서 건조시켜 황색 고체로서 표제 생성물 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 숙시네이트 8(442 ㎎, 수율 90.4%)을 제공하였다.
MS m/z (ESI): 583.4 [M+1-118]
1H NMR (400 MHz, MeOD) : δ 12.21 (s, 2H), 9.62 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.59 (m, 1H0,7.39 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.48 (t, 3H, J=7.2Hz)
실시예 9
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 다이하이드로클로라이드
Figure 112013087665965-pct00021
Figure 112013087665965-pct00022
단계 1
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 다이하이드로클로라이드
(E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 1f(1000 ㎎, 1.71 mmol)를 교반하면서 5 ㎖의 다이클로로메탄에 용해시킨 다음 다이에틸 에테르 중의 염산 용액(1M, 3.42 ㎖, 3.42 mmol)을 가하였다. 빙-욕 중에서 0.5 시간 동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 진공 하에서 건조시켜 황색 고체로서 표제 생성물 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드 다이하이드로클로라이드 9(1500 ㎎, 수율 100%)를 제공하였다.
MS m/z (ESI): 583.2 [M+1-72]
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (d,1H,J=4Hz),7.25(m,1H),7.13(m,1H),7.01(m,1H),6.98(m,1H),6.19(m,1H),5.31(s,2H),4.35(dd,2H,J=8Hz,J=16Hz),4.24(m,1H),3.19(m,1H),2.85(m,1H),2.33(m,4H),2.09(m,1H),1.60(t,3H,J=8Hz)
시험 실시예
생물학적 평가
실시예 1: EGFR 세포 증식 억제 분석
하기의 시험관 내 분석은, 높은 EGFR의 발현을 갖는 인간 상피세포암 A431 세포의 증식을 억제하기 위한 본 발명 화합물의 활성을 측정하는 것이었다.
하기의 시험관 내 분석을 수행하여 높은 EGFR의 발현을 갖는 인간 암 세포의 증식을 억제하기 위한 시험 화합물의 활성을 측정하였다. 상기 활성을 IC50 값으로 나타낸다. 상기 분석의 일반적인 과정은 하기와 같았다: 상기 EGFR을 고도로 발현하는 암세포 A431을 선택하고 96-웰 세포 배양 플레이트에서 적합한 밀도(예를 들어 5000 세포/㎖ 배지)로 시딩하였다. 이어서 상기 세포를 85% 융합률에 도달할 때까지 이산화 탄소 배양기에서 배양하였다. 이어서, 상기 세포 배양 배지를 일련의 희석된(일반적으로 6 내지 7 개의 농도) 시험 화합물들을 함유하는 새로운 배지로 대체하였다. 상기 세포를 다시 상기 배양기에 넣고 연속해서 72 시간 동안 배양하였다. 상기 세포 증식을 억제하기 위한 시험 화합물들의 활성을 설포로다민 B(SRB) 방법을 사용함으로써 측정하였다. IC50 값을 상기 시험 화합물의 다양한 농도에서의 억제율에 의해 계산하였다.
본 발명 화합물들의 활성
본 발명 화합물들의 생물 활성을 상술한 분석을 사용함으로써 시험하였다. 상기 IC50 값을 계산하고 하기 표에 나타낸다:
Figure 112013087665965-pct00023
결론: 화학식 I 화합물의 말리에이트 및 다른 염 및 유리 염기는 EGFR의 높은 발현을 갖는 A431 세포의 증식을 억제함에 있어서 명백한 활성을 갖는다.
실시예 2: EGFR 키나제 활성 분석
시험관 내 EGFR 키나제 활성을 하기 분석에 의해 시험하였다.
하기의 분석을 사용하여 EGFR 키나제 활성을 억제하기 위한 본 발명 화합물의 활성을 측정하였다. 각 화합물의 최대 절반 억제 농도 IC50(효소 활성의 50% 억제를 나타내는 시험 화합물의 농도)을, 다수의 상이한 농도의 상기 시험 화합물들을 특정한 효소 및 기질과 함께 배양함으로써 측정하였다. 본 분석에 사용된 EGFR 키나제는 인간-유래된 재조합 단백질이며, 상기 키나제를 25 ℃에서 45 분 동안 60 mM HEPES (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 3 μM Na3VO4, 1.25 M DTT (1000x) 및 20 μM ATP를 함유하는 완충제 용액 중에서 펩타이드 기질과 함께 상이한 농도의 시험 화합물과 배양하였다. 상기 EGFR 키나제 활성을 시간-분해 형광 방법을 사용함으로써 정량적으로 측정하였다.
본 발명 화합물들의 활성
본 발명 화합물들의 생물 활성을 상술한 분석을 사용함으로써 시험하였다. 상기 IC50 값을 계산하고 하기 표에 나타낸다.
Figure 112013087665965-pct00024
결론: 화학식 I 화합물의 말리에이트 및 다른 염 및 유리 염기는 EGFR 키나제 활성의 명백한 억제 활성을 갖는다.
실시예 3: HER -2 세포 활성 분석
하기의 시험관 내 분석은 HER-2의 높은 발현을 갖는 인간 암종 SK-BR-3 세포의 증식을 억제하기 위한 본 발명 화합물의 활성을 측정하는 것이었다.
하기의 시험관 내 분석은 HER-2의 높은 발현을 갖는 암세포의 혈관형성 및 증식을 억제하기 위한 시험 화합물의 활성을 측정하는 것이었다. 상기 활성을 IC50 값으로 나타낸다. 상기 분석의 일반적인 과정은 하기와 같았다: 상기 HER-2를 고도로 발현하는 암세포주 SK-BR-3을 선택하고 96-웰 세포 배양 플레이트에서 적합한 밀도로 시딩하였다. 이어서 상기 세포를 60% 융합률에 도달할 때까지 이산화 탄소 배양기에서 배양하였다. 이어서, 상기 세포 배양 배지를 다양한 농도(6 내지 7 개의 농도)의 시험 화합물들을 갖는 새로운 배지로 대체하였다. 상기 세포를 다시 상기 배양기에 넣고 연속해서 96 시간 동안 배양하였다. 상기 세포 증식을 억제하기 위한 시험 화합물들의 활성을 설포로다민 B(SRB) 방법을 사용함으로써 측정하였다. 상기 세포의 IC50 값을 상기 시험 화합물의 다양한 농도에서의 억제율에 의해 계산하였다.
본 발명 화합물들의 활성
본 발명 화합물들의 생물 활성을 상술한 분석을 사용함으로써 시험하였다. 상기 IC50 값을 계산하고 하기 표에 나타낸다:
Figure 112013087665965-pct00025
결론: 화학식 I 화합물의 말리에이트 및 다른 염 및 유리 염기는 HER-2를 고도로 발현하는 SK-BR-3 세포의 증식을 억제함에 있어서 명백한 활성을 갖는다.
실시예 4: HER-2 키나제 활성 분석
시험관 내 HER-2 키나제 활성을 하기 분석에 의해 시험하였다.
하기의 분석을 사용하여 HER-2 키나제를 억제하기 위한 본 발명 화합물의 활성을 측정하였다. 각 화합물의 최대 절반 억제 농도 IC50(효소 활성의 50% 억제를 나타내는 시험 화합물의 농도)을, 다수의 상이한 농도의 상기 시험 화합물들을 특정한 효소 및 기질과 함께 배양함으로써 측정하였다. 본 분석에 사용된 HER-2 키나제는 인간-유래된 재조합 단백질이며, 상기 키나제를 25 ℃에서 45 분 동안 60 mM HEPES (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 3 μM Na3VO4, 1.25 M DTT (1000x) 및 20 μM ATP를 함유하는 완충제 용액 중에서 펩타이드 기질과 함께 상이한 농도의 시험 화합물과 배양하였다. 상기 HER-2-키나제 활성을 시간-분해 형광 방법을 사용함으로써 측정하였다.
본 발명 화합물들의 활성
본 발명 화합물들의 생물 활성을 상술한 분석을 사용함으로써 시험하였다. 상기 IC50 값을 계산하고 하기 표에 나타낸다:
Figure 112013087665965-pct00026
결론: 화학식 I 화합물의 말리에이트 및 다른 염 및 유리 염기는 HER-2 키나제 활성의 명백한 억제 활성을 갖는다.
용해도 분석
통상적인 용해도 측정에 따라, 화학식 I 화합물 및 그의 염의 용해도를 3 개의 상이한 시스템, 즉 물, 생리식염수 및 메탄올 중에서 측정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다:
실시예 용해도 값( mg / mL )
생리식염수 0.1M 염산 물
실시예 1f 0.0026 1.43 0.008
실시예 1 0.19 23.33 12.49
실시예 2 0.36 54.88 1.52
실시예 3 0.08 12.65 17.25
실시예 7 0.10 31.93 5.39
실시예 8 3.32 32.4 22.41
실시예 9 0.2 16.59 0.15
결론: 화학식 I 화합물의 유리 염기 및 다른 염들에 비해, 상기 화학식 I 화합물의 말리에이트 염의 용해도가 현저하게 개선된다.
약동학 분석
시험 실시예 1: 본 발명 화합물의 약동학 분석
1. 시험 목적
래트를 시험 동물로서 사용하였다. 화학식 I의 화합물 및 그의 다른 염들을 위내 투여하고, 상기 화학식 I 화합물의 말리에이트 염을 꼬리 정맥에 주사하여 LC/MS/MS 방법에 의해 상이한 시점들에서 혈장 중 약물 농도를 측정하였다. 본 발명 화합물의 약동학 양상, 특징 및 경구의 절대적인 생물학적 이용효능을 래트에서 연구하고 평가하였다.
2. 프로토콜
2.1 시험 샘플
실시예 화합물 1f, 및 실시예 화합물 1,2,4,5,6,7 및 9.
2.2 시험 동물
28 마리의 건강한 다자란 스프래그 다우리(SD) 래트(절반은 수컷이고 절반은 암컷이다)를 SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., CO.로부터 구입하고(허가 번호: SCXK(샹하이) 2008-0016) 7 개 그룹(각 그룹당 4 마리 래트)으로 분할하였다.
2.3 장비
TSQ 콴텀 울트라 AM 3중 4극자 질량 분광계, 써모 피니간(US); 에이질런트 1200 고성능 액체 크로마토그래피 시스템, 에이질런트(US).
2.4 시험 화합물의 제조
정맥내 주사 그룹: 적합한 양의 화합물을 칭량하고, DMSO에 용해시키고, 최종 부피로 생리식염수로 희석하였다. 상기 샘플 농도는 2.5 ㎎/㎖이었다.
위내 투여 그룹: 적합한 양의 화합물을 칭량하고 0.5% CMC-Na에 가하여 2.5 ㎎/㎖ 현탁액을 제조하였다.
2.5 투여
32 마리의 건강한 다자란 SD 래트(절반은 수컷이고 절반은 암컷이다)를 7 개의 그룹(각 그룹당 4 마리 래트)으로 분할하였다. 밤새 금식 후에, 실시예 화합물 1f, 및 실시예 화합물 1,2,4,5,6,7 및 9를 25 ㎎/㎏(주약 부분을 기준으로 계산됨)의 용량 및 10 ㎖/㎏의 부피로 위내 투여하거나 꼬리 정맥에 주사하였다.
2.6 샘플 수집
정맥내 주사 그룹의 경우, 혈액 샘플(0.2 ㎖)을 투여전 및 투여 후 2 분, 15 분, 30 분, 1.0 시간, 2.0 시간, 4.0 시간, 6.0 시간, 8.0 시간, 12.0 시간, 24.0 시간 및 36.0 시간째에 안구 공동으로부터 취하고, 헤파린 처리된 튜브에서 보관하고 3,500 rpm에서 10분간 원심분리시켜 혈장을 분리시켰다. 상기 혈장 샘플을 -20 ℃에서 보관하였다.
위내 투여 그룹의 경우, 혈액 샘플을 투여전 및 투여 후 0.5 시간, 1.0 시간, 2.0 시간, 3.0 시간, 4.0 시간, 6.0 시간, 8.0 시간, 12.0 시간, 24.0 시간 및 36.0 시간째에 취하였다. 상기 샘플을 처리하는 방법은 상기 정맥 내 주사 그룹의 경우와 동일하였다. 상기 래트를, 투여 후 2 시간째에 먹이를 주었다.
3. 방법
50 ㎕의 래트 혈장을 각각 50 ㎕의 일련의 표준 용액들에 가하여 50.0, 100, 200, 500, 1000, 2000 및 5000 ng/㎖의 혈장 농도를 획득하고, 이어서 상기 다양한 농도들의 혈장을 교반기를 사용하여 50 ㎕의 메탄올과 3 분간 혼합하고, 상기 혼합물을 10 분간(13500 rpm/분) 원심분리시켰다. 10 ㎕의 상등액을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
2.9 약동학적 매개변수들의 계산
4. 약동학적 매개변수들의 결과
본 발명 화합물의 약동학적 매개변수들을 표 2에 나타내었다.
화합물 F
(%) 		C max
(/ mL ) 		AUC 0 -t
(·h/ mL ) 		t 1/2
(h) 		MRT
(h) 		CL /F
( mL / min / kg ) 		Vz /F
(1/ kg )
실시예 1f 42.2 위관영양
6.47±1.81		 52.81±23.59 3.4±0.45 7.66±0.75 0.53±0.18 2.6±0.94
정맥 125.4±38.95 5.25±2.01 4.22±0.71 0.21±0.07 1.72±1.1
실시예 1 47.1 위관영양
8.99±4.87		 104.58±56.54 4.4±1.3 8.93±1.39 0.31±0.16 1.91±1.24
정맥 221.86±76.99 4.92±0.6 5.5±0.99 0.12±0.043 0.89±0.39
실시예 2 48.3 위관영양
10.19±4.41		 116.48±67.23 4.45±1.63 8.03±0.99 0.29±0.19 1.84±1.19
정맥 241.16±92.12 3.74±1.20 2.96±0.47 0.48±0.2 2.84±1.88
실시예 4 63.2 위관영양
6.92±1.82		 92.27±36.97 3.67±0.83 8.4±0.65 0.32±0.16 1.6±0.54
정맥 145.75±40.35 3.77±0.22 5.46±0.48 0.18±0.04 0.99±0.26
실시예 5 72.1 위관영양
7.88±2.51		 81.53±40.46 3.46±0.56 7.95±0.61 0.38±0.19 1.81±0.84
정맥 112.84±62.1 3.12±0.37 4.2±0.99 0.3±0.22 1.33±0.88
실시예 6 50.5 위관영양
6.27±1.58		 81.72±22.16 4.15±0.09 8.59±0.22 0.32±0.09 1.95±0.57
정맥 162.28±55.65 5.27±0.29 4.94±0.58 0.17±0.04 1.25±0.31
실시예 7 39.2 위관영양
5.16±1.64		 44.34±16.01 3.52±0.69 7.9±0.74 0.63±0.27 3.23±1.65
정맥 112.84±62.1 3.12±0.37 4.2±0.99 0.3±0.22 1.33±0.88
실시예 9 57.6 위관영양
5.87±1.61		 66.12±17.17 3.47±0.18 7.96±0.7 0.4±0.12 1.99±0.49
정맥 115.15±33.06 4.75±0.32 5.54±0.58 0.23±0.06 1.58±0.46
결론: 화학식 I 화합물의 유리 염기 및 다른 염들에 비해, 상기 화학식 I 화합물의 말리에이트 염은 약동학적 특징 및 생물학적 이용효능에 있어서 현저한 개선을 가지며, 명백한 약동학적 이점을 갖는다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112018030695118-pct00027

    상기 식에서,
    n은 2이고;
    M은 산 분자이고,
    상기 염은 말리에이트이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. (E)-N-[4-[[3-클로로-4-(2-피리딜메톡시)페닐]아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀릴]-3-[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]프로프-2-엔아미드를 말레산과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  5. 삭제
  6. 치료 유효량의 제 1 항에 따른 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 따른 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 배합하는 단계를 포함하는, 제 6 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 조성물은 단백질 키나제의 활성을 억제하는 것이며,
    상기 단백질 키나제가 EGFR 수용체 타이로신 키나제 및 HER-2 수용체 타이로신 키나제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 약학 조성물.
  9. 제 6항에 있어서,
    상기 암이 폐암, 유방암, 편평 세포 암종 및 위암으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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