CN102933574B - (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

(e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN102933574B
CN102933574B CN201280001564.6A CN201280001564A CN102933574B CN 102933574 B CN102933574 B CN 102933574B CN 201280001564 A CN201280001564 A CN 201280001564A CN 102933574 B CN102933574 B CN 102933574B
Authority
CN
China
Prior art keywords
salt
amino
chloro
phenyl
quinolyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280001564.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102933574A (zh
Inventor
李心
王斌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd, Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority to CN201280001564.6A priority Critical patent/CN102933574B/zh
Publication of CN102933574A publication Critical patent/CN102933574A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102933574B publication Critical patent/CN102933574B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供式(I)所示的(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐，其制备方法以及作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的制药用途。

Description

(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用，特别是(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用盐及其制备方法，以及作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途。
背景技术
信号传导作为细胞的一种基础调节机制，将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细胞做出相应的生物应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程。大多数的信号传导是利用蛋白质可逆的磷酸化过程实现的，其中涉及到特定蛋白激酶和磷酸酶。
蛋白激酶(PKs)可以分成两类：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)。PTKs可使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，STKs可以磷酸化丝氨酸、苏氨酸残基。酪氨酸激酶又可以分为受体型(receptor tyrosine kinase，RTKs)和非受体型(non-receptor tyrosine kinase)。目前，在人类基因中已有90种酪氨酸激酶编码基因被识别，其中约60种是受体型，约30种是非受体型。
RTKs家族可划分为许多亚族：诸如(1)表皮生长因子受体家族，成员包括EGFR，HER-2，HER-3，HER-4；(2)胰岛素受体家族，包括胰岛素受体IR、胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)和胰岛素受体相关性受体(IRR)；(3)III型家族，如血小板衍生生长因子受体PDGFR，干细胞因子SCF(c-Kit)，fms-相关酪氨酸激酶3(Flt3)受体和集落刺激因子1受体(CSF-1R)等等。此外，如肝细胞生长因子受体c-Met，血管内皮生长因子受体VEGFR等也属于RTKs家族成员。它们在调节细胞周期和分化凋亡方面均起着关键作用，也是诱导生长因子等细胞因子生成的信号通路上的关键信号传递者，参见Schlessinger and Ullrich，Neuron 1992，9，383。
EGFR(ErbB，HER)亚族在调控细胞增殖和存活的诸多过程中都扮演着非常重要的角色。结构上，该家族受体由胞外的配体结合区域、跨膜区域及胞内催化区域三部分组成。其酪氨酸激酶活性通过配体介导的受体间同型或异型二聚化过程被激活，二聚化使受体催化区内的酪氨酸残基磷酸化，并作为后续信号分子的结合位点，从而激活下一级信号级联，诸如丝裂原激活蛋白激酶(MAP激酶)和磷脂酰肌醇激酶(PIP-3激酶)，这些信号级联的激活能够调节细胞周期和细胞调亡。在大部分人类实体肿瘤中，如乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胃肠癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌等，都有EGFR、HER-2发生突变异常活化或过度表达的情况，从而使其与肿瘤发生发展的关联性得到了进一步确认。
人们期待着能够合成具有抑制肿瘤细胞增殖活性的化合物，希望能够通过抑制RTKs或者STKs中的一种或者多种，从而有效地治疗和改善非正常条件下由RTKs或者STKs以及血管生成作用介导的细胞非正常增殖造成的生理紊乱。
本发明公开了一系列(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐形式，是更有效的蛋白激酶抑制剂。
本申请人发现(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的游离碱在常规溶剂中溶解性差，不利于被制备成药用剂型，并且降低了化合物的体内生物利用度，因此迫切需要解决化合物溶解性差，药代吸收差的问题，以适合于常规制剂工艺。(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用盐形式相对于其游离碱溶解度明显增加，药代动力学特征明显改善，且合成工艺简便。
本发明的目的是提供式(I)化合物的可药用的盐形式，从而改善其物理化学性质和药代学特征。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物的可药用的盐，以及制备该盐的方法。优选地，式(I)化合物的二马来酸盐相对其它盐和式(I)化合物本身在溶解度以及生物利用度和药代动力学方面的优势。
其中：
n为1，2或3；
M为酸分子。
本发明第一方面涉及式(I)所示的(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐，其中所述的盐为本领域常规的无机盐或者有机盐，进一步的，所述的无机盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐，优选盐酸盐，更优选为二盐酸盐；所述的有机盐选自对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐或L-苹果酸盐，优选L-苹果酸盐、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸盐或马来酸盐，最优选马来酸盐。尤其是其二马来酸盐，其相对于其它盐和式(I)化合物本身在溶解度以及生物利用度和药代动力学方面更具优势。
本发明第二方面涉及(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐的制备方法，该化合物的制备可根据本领域常规的成盐方法制备。具体而言，所述方法包括将(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺与相应的酸成盐的步骤，其中所述的酸为选自磷酸、盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸、三氟醋酸、富马酸、柠檬酸、枸橼酸、苯磺酸、苯甲酸、萘磺酸、乳酸或L-苹果酸的无机酸或有机酸。
本发明的典型盐包括，但不限于：
本发明第三方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐以及可药用的载体。本发明还涉及该组合物的制备方法，所述方法包括将(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺化合物药用的盐与可药用的载体或稀释剂相结合。
本发明的第四方面涉及(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐或其药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途，其中所述蛋白激酶选自EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶。
本发明的第五方面涉及一种治疗与蛋白质激酶有关的疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐及其药物组合物。
本发明的第六方面涉及(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐或其药物组合物在制备蛋白质激酶抑制剂的药物中的用途，其中所述的蛋白激酶选自EGFR或HER-2。
本发明的第七方面涉及(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐或其药物组合物作为治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物，其中所述的疾病为癌症，选自肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
本发明的第八方面涉及一种调节蛋白激酶催化活性的方法，其中包括将所述的蛋白激酶与(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐相接触，所述蛋白激酶选自EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(d-DMSO)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到，购买自ABCR GmbH& Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company等公司，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成。
实施例中无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括：A：二氯甲烷、甲醇和丙酮体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
实施例1
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉 基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺马来酸盐
第一步
[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇
冰浴下分批将氢化铝锂(230mg，6mmol)和N-叔丁氧羰基-R-脯氨醇1a(400mg，2mmol)加入10mL干燥的四氢呋喃溶液中，待无明显气体产生后，回流反应2小时。冰浴下缓慢滴加5mL甲醇后再滴加5mL水，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇1b(221mg，无色液体)，产率：77％。
MS m/z(ESI)：116[M+1]
第二步
(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛
干冰浴下将二甲亚砜(820μL，11.46mmol)加入二氯甲烷5mL中，缓慢滴加草酰氯(968mg，7.64mmol)，反应45分钟，滴加2mL[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇1b(220mg，1.91mmol)的二氯甲烷溶液，继续搅拌反应45分钟，加入三乙胺(1.9mL，13.37mmol)，反应10分钟，室温反应1小时，反应液依次用水(20mL)和饱和盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用碱性氧化铝色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛1c(300 mg，黄色液体)，粗品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺
将N，N′-羰基二咪唑(487mg，3mmol)溶解于4mL四氢呋喃中，油浴升温至40℃，向反应液中滴加4mL磷酸二乙酯基乙酸(588mg，3mmol)的四氢呋喃溶液，反应30分钟备用。
40℃下将6-氨基-4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-7-乙氧基-喹啉-3-腈1d(446 mg，1mmol，采用公知的方法“WO2005028443”制备而得)溶解于4 mL四氢呋喃中，滴加上述备用反应液，反应12小时。反应液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残留物，得到标题产物N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺1e(624mg，淡黄色固体)，产率：99.9％。
MS m/z(ESI)：624[M+1]
第四步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺
干冰浴下将N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙酰胺1e(250mg，0.40mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃中，逐滴加入1M双三甲基硅基胺基锂的甲苯溶液(440μL，0.44mmol)，反应30分钟，逐滴加入5mL(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛1c(90mg，0.80mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌反应30分钟，室温继续反应12小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺1f(46mg，黄色固体)，产率：19.7％。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，8.63(d，1H)，8.56(s，1H)，8.26(s，1H)，7.83-7.80(dd，1H)，7.76-7.50(m，2H)，7.57-7.56(m，1H)，7.40(s，1H)，7.38(s，1H)，7.19(d，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.34-6.31(d，1H)，5.35(s，2H)，4.39(m，2H)，4.27-4.26(m，1H)，3.32(m，1H)，3.10(m，1H)，2.73(s，3H)，2.37-2.36(m，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.64(t，3H)
第五步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺马来酸盐
将(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺1f(500 mg，0.86mmol)和马来酸(109mg，0.94mmol)搅拌下溶解于5mL二氯甲烷中，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺马来酸盐1(609mg，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：584.4[M+1-116]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.22(s，1H)，8.63(m，1H)，8.52(m，1H)，8.42(s，1H)，7.84(m，1H)，7.74(m，1H)，7.69(m，1H)，7.58(m，1H)，7.26(m，1H)，7.02(m，2H)，6.92(m，1H)，6.72(m，1H)，6.25(s，2H)，5.27(s，2H)，4.27(m，2H)，3.90(m，2H)，3.00(m，1H)，2.87(m，2H)，2.21(m，4H)，2.09(m，1H)，1.56(t，3H，J＝8Hz)
实施例2
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉 基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺二马来酸盐
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺二马来酸盐
将(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺1f(200mg，0.34mmol)溶解于6mL乙醇中，加入马来酸(80mg，0.68mmol)，室温反应0.5小时，反应液静置12小时，加入10mL乙醚，过滤，固体用乙醚洗涤(20mL)，真空干燥，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺二马来酸盐2(220mg，黄色固体)，产率：78.6％。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1-232]
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ9.12(s，1H)，8.57(m，1H)，8.51(m，1H)，8.37(s，1H)，7.79(m，1H)，7.71(m，1H)，7.63(m，1H)，7.52(m，1H)，7.21(m，1H)，7.00(m，2H)，6.90(m，1H)，6.57(m，1H)，6.25(s，4H)，5.23(s，2H)，4.21(m，2H)，3.91(m，2H)，3.11(m，1H)，2.85(m，2H)，2.22(m，4H)，2.01(m，1H)，1.54(t，3H，J＝8Hz)
实施例3
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉 基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺L-苹果酸盐
第一步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺L-苹果酸盐
将(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺1f(300mg，0.51mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入L-苹果酸(75.9mg，0.56mmol)，室温反应4小时，反应液减压浓缩，真空干燥，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺L-苹果酸盐3(375mg，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1-134]
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.96(s，1H)，8.58(m，1H)，8.38(s，1H)，7.94(m，1H)，7.73(m，1H)，7.42(m，2H)，7.24(s，1H)，7.19(m，2H)，6.98(m，1H)，6.71(m，1H)，5.51(s，1H)，5.28(m，2H)，4.34(m，2H)，3.64(m，2H)，2.92(m，2H)，2.67(m，3H)，2.58(m，1H)，2.31(m，1H)，2.17(m，1H)，2.09(m，2H)，1.98(m，1H)，1.58(t，3H，J＝8Hz)
实施例4
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉 基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺甲磺酸盐
第一步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺甲磺酸盐
将(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺1f(150mg，0.26mmol)溶解于2mL乙醇中，加入甲基磺酸(1.67mL，0.26mmol)，室温反应12小时，加入2mL乙醚，过滤，固体用乙醚洗涤(10mL)，真空干燥，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺甲磺酸盐4(120mg，黄色固体)，产率：69.0％。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1-96]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.10(m，1H)，10.00(s，1H)，9.91(m，1H)，9.11(s，1H)，9.01(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4 Hz)，8.03(m，1H)，7.57(m，2H)，7.47(m，4H)，6.92(m，2H)，5.31(s，2H)，4.43(m，2H)，4.01(m，2H)，3.73(m，3H)，3.14(s，2H)，2.80(m，2H)，2.32(m，1H)，2.27(m，3H)，1.51(t，3H，J＝8 Hz)
实施例5
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉 基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺二甲磺酸盐
第一步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺二甲磺酸盐
将(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺1f(200mg，0.34mmol)溶解于2mL乙醇中，加入甲基磺酸(4.45mL，0.68mmol)，室温反应12小时，加入2mL乙醚，过滤，固体用乙醚洗涤(10mL)，真空干燥，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺二甲磺酸盐5(180mg，黄色固体)，产率：67.7％。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1-192]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.17(m，1H)，10.04(s，1H)，9.98(m，1H)，9.18(s，1H)，9.05(s，1H)，8.67(d，1H，J＝4Hz)，8.01(m，1H)，7.68(m，2H)，7.50(m，4H)，6.91(m，2H)，5.39(s，2H)，4.40(m，2H)，4.14(m，2H)，3.71(m，6H)，3.22(s，2H)，2.82(m，2H)，2.36(m，1H)，2.32(m，3H)，1.52(t，3H，J＝8Hz)
实施例6
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉 基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺三甲磺酸盐
第一步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺三甲磺酸盐
将(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺1f(150mg，0.26mmol)溶解于1mL乙醇中，加入甲基磺酸(5.00mL，0.78mmol)，室温反应12小时，加入2mL乙醚，过滤，固体用乙醚洗涤(10mL)，真空干燥，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺三甲磺酸盐6(140mg，黄色固体)，产率：62.5％。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1-288]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.97(m，1H)，9.99(s，1H)，9.89(m，1H)，9.27(s，1H)，9.08(s，1H)，8.71(d，1H，J＝4 Hz)，7.93m，1H)，7.62(m，2H)，7.51(m，4H)，6.94(m，2H)，5.27(s，2H)，4.37(m，2H)，4.09(m，2H)，3.67(m，9H)，3.19(s，2H)，2.78(m，2H)，2.31(m，1H)，2.27(m，3H)，1.52(t，3H，J＝8Hz)
实施例7
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉 基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺对甲苯磺酸盐
第一步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺对甲苯磺酸盐
将(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺1f(300mg，0.514mmol)溶解于3mL正丙醇/水(3/1)的混合溶剂中，加入一水合对甲苯磺酸(117mg，0.0.617mmol)，室温反应0.5小时，反应液减压浓缩，真空干燥，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺对甲苯磺酸盐7(410mg，黄色固体)，产率：98.0％。
MS m/z(ESI)：584.2[M+1-172]
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.56(s，1H)，8.46(s，1H)，8.26(s，1H)，7.85(m，1H)，7.65(m，4H)，7.40(m，5H)，7.12(m，1H)，7.00(m，2H)，6.81(m，2H)，5.12(s，2H)，4.14(m，4H)，3.54(m，7H)，2.83(m，3H)，2.33(m，6H)，1.56(t，3H，J＝7.2Hz)
实施例8
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉 基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺琥珀酸盐
第一步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺琥珀酸盐
将(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺1f(400mg，0.69mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入琥珀酸(89.0mg，0.75mmol)，室温反应0.5小时，反应液减压浓缩，真空干燥，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺琥珀酸盐8(442mg，黄色固体)，产率：90.4％。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1-118]
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ12.21(s，2H)，9.62(s，1H)，8.96(s，1H)，8.61(s，1H)，8.47(m，1H)，7.87(m，1H)，7.59(m，1H0，7.39(m，2H)，7.25(m，2H)，6.66(m，1H)，5.76(m，1H)，5.29(s，2H)，4.31(m，2H)，4.03(m，1H)，3.32(m，2H)，2.50(m，2H)，2.24(m，1H)，1.48(t，3H，J＝7.2 Hz)
实施例9
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉 基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺二盐酸盐
第一步
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺二盐酸盐
将(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺1f(1000mg，1.71mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入1M的盐酸乙醚溶液(3.42mL，3.42mmol)，冰浴下反应0.5小时，反应液减压浓缩，真空干燥，得到标题产物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺二盐酸盐9(1500 mg，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：583.2[M+1-72]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.16(s，1H)，8.60(s，1H)，8.51(s，1H)，8.13(s，1H)，7.79(m，1H)，7.68(m，1H)，7.45(m，1H)，7.35(s，1H)，7.33(d，1H，J＝4 Hz)，7.25(m，1H)，7.13(m，1H)，7.01(m，1H)，6.98(m，1H)，6.19(m，1H)，5.31(s，2H)，4.35(dd，2H，J＝8Hz，J＝16Hz)，4.24(m，1H)，3.19(m，1H)，2.85(m，1H)，2.33(m，4H)，2.09(m，1H)，1.60(t，3H，J＝8Hz)
测试例：
生物学评价
例1.EGFR抑制细胞增殖测试
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于人表皮鳞癌A431的EGFR高表达的细胞株抑制增殖活性。
以下所述的体外细胞试验可确定受试化合物的对高表达EGFR的肿瘤细胞的抑制增殖活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先选择高表达EGFR的人类肿瘤细胞，以适宜细胞浓度下(exp 5000个细胞/mL medium)接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培养，当它们生长至85％汇合，更换培养基为加有一系列浓度递度(一般6到7个浓度)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用磺酰罗丹明B(SRB)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
结论：式(I)化合物的马来酸盐和其他盐与其游离碱对高表达EGFR的A431细胞增殖有显著的抑制作用。
例2.EGFR激酶活性测定
体外EGFR激酶活性通过以下的方法进行测试。
下面所述的方法是用来测定本发明化合物抑制EGFR激酶活性的。化合物的半抑制浓度IC50(把酶活性抑制至50％时所测的化合物的浓度)是以固定的酶混合特定底物及不同浓度的待测化合物来测定的。本实验所用的EGFR激酶为人源重组蛋白，该酶在含有60mM HEPES(pH7.5)，5 mM MgCl2，5 mM MnCl2，3μM Na3VO4，1.1.25 M DTT(1000x)和20μM ATP的缓冲溶液中与多肽底物以及不同浓度的受试化合物共同进行反应(25℃，45min)使用时间分辨荧光的方法对该蛋白激酶活性加以定量测定。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
结论：式(I)化合物的马来酸盐和其他盐与其游离碱对EGFR激酶活性有显著的的抑制作用。
例3.Her-2细胞活性测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对于人类肿瘤细胞SK-BR-3 HER-2高表达的细胞株抑制增殖活性。
下面所述的体外细胞试验可确定受试化合物的对高度表达HER-2的肿瘤细胞的抗血管生成活性和抑制增殖活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先选择高度表达HER-2的人类肿瘤细胞，以适宜细胞浓度下接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内进行培养，当它们生长至60％汇合，更换培养基为加有一系列浓度递度(一般6到7个浓度)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养96个小时。96小时后，可用磺酰罗丹明B(SRB)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
结论：式(I)化合物的马来酸盐和其他盐与其游离碱对高表达Her-2的SK-BR-3细胞增殖有显著的抑制作用。
例4.Her-2激酶活性测定
体外Her-2激酶活性通过以下的方法进行测试。
下面所述的方法是用来测定本发明化合物抑制Her-2激酶活性的。化合物的半抑制浓度IC50(把酶活性抑制至50％时所测的化合物的浓度)是以固定的酶混合特定底物及不同浓度的待测化合物来测定的。本实验所用的Her-2激酶为人源重组蛋白，该酶在含有60mM HEPES(pH7.5)，5mM MgCl2，5mM MnCl2，3μM Na3VO4，1.1.25 M DTT(1000x)和20μM ATP的缓冲溶液中与多肽底物以及不同浓度的受试化合物共同进行反应(25℃，45min)使用时间分辨荧光的方法对该蛋白激酶活性加以定量测定。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表。
结论：式(I)化合物的马来酸盐和其他盐与其游离碱对Her-2激酶的增殖有显著的抑制作用。
溶解度测试
按照常规溶解度测定方法，测试式(I)化合物及其盐在三种不同系统中的溶解度：水，生理盐水及甲醇中，结果如表1所示：
表1：
结论：式(I)化合物的马来酸盐和其他盐与其游离碱相比溶解度明显改善。
药代动力学测试
测试例1本发明的化合物药代动力学测试
1、试验目的
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠分别经灌胃给予式(I)化合物及其不同盐及尾静脉注射给予式(I)化合物马来酸盐后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征，并考察其口服绝对生物利用度。
2、试验方案
2.1、试验药品
实施例化合物1f，实施例化合物1，2，4，5，6，7和9
2.2、试验动物
健康成年SD大鼠28只，雌雄各半，平均分成7组，每组4只，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2008-0016。
2.3、仪器设备
TSQ Quantum UltraAM三重四极杆质谱仪，美国Thermo Finnigan公司；
Agilent 1200高效液相色谱系统，美国Agilent公司。
2.4、药物配制
静脉注射组：称取适量药物，加入DMSO使溶解，加入生理盐水稀释至终体积，使样品浓度为2.5mg/mL；
灌胃给药组：称取适量药物，加入0.5％羧甲基纤维素钠研磨至样品均匀混悬，样品浓度为2.5mg/mL。
2.5、给药
健康成年SD大鼠32只，雌雄各半，平均分成7组，每组4只。禁食过夜后分别灌胃给药或尾静脉注射给予实施例化合物1f，实施例化合物1，2，4，5，6，7和9，给药剂量均为25mg/kg(以碱基部分计)，给药体积10mL/kg。
2.6、样品采集
静脉注射给药组于给药前及给药后2分钟，15分钟，30分钟，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0，36.0小时由眼眶采血0.2mL，置于肝素化试管中，3500rpm离心10分钟分离血浆，于-20℃保存。
灌胃给药组于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0，36.0小时采血，样品处理方法同静脉注射给药组。给药后2小时进食。
3、操作
取给药后大鼠各大鼠血浆50μL，分别加入标准系列溶液50μL，使血药浓度为50.0，100，200，500，1000，2000，5000ng/mL，甲醇50μL，混匀后涡旋混合3分钟，离心10分钟(13500转/分钟)，取上清液10μL进行LC-MS/MS分析。
2.9、药代动力学参数计算
4、药代动力学参数结果
本发明的化合物的药代动力学参数如表2所示。
表2：
结论：式(I)化合物的马来酸盐与游离碱及其它盐相比，药代动力学性质和生物利用度明显改善，特别是二马来酸盐具有明显的药动学优势。

Claims (9)

1.式(I)所示的(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐：
其中：
n为1，2或3；
M为酸分子；
其中所述的盐为选自对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐或L-苹果酸盐的有机盐。
2.根据权利要求1所述的盐，其中所述的盐为马来酸盐。
3.根据权利要求2所述的盐，其中n为2。
4.制备如权利要求1～3任意一项所述盐的方法，所述方法包括将(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺与相应的酸成盐的步骤。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的酸为选自对甲苯磺酸、甲磺酸、马来酸、琥珀酸或L-苹果酸。
6.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1～3中任何一项所述的化合物可药用的盐及可药用的载体。
7.一种制备根据权利要求6所述的组合物的方法，所述方法包括将权利要求1～3所述的化合物药用的盐与可药用的载体或稀释剂相结合。
8.根据权利要求1～3任何一项所述的化合物可药用的盐，根据权利要求6所述的药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的用途，其中所述蛋白激酶选自EGFR受体酪氨酸激酶或HER-2受体酪氨酸激酶。
9.根据权利要求1～3任何一项所述的化合物可药用的盐，根据权利要求6所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
CN201280001564.6A 2011-03-11 2012-02-10 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用 Active CN102933574B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201280001564.6A CN102933574B (zh) 2011-03-11 2012-02-10 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011100623598A CN102675287A (zh) 2011-03-11 2011-03-11 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
CN201110062359.8 2011-03-11
CN201280001564.6A CN102933574B (zh) 2011-03-11 2012-02-10 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
PCT/CN2012/071015 WO2012122865A2 (zh) 2011-03-11 2012-02-10 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102933574A CN102933574A (zh) 2013-02-13
CN102933574B true CN102933574B (zh) 2014-10-01

Family

ID=46807903

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011100623598A Pending CN102675287A (zh) 2011-03-11 2011-03-11 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
CN201280001564.6A Active CN102933574B (zh) 2011-03-11 2012-02-10 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011100623598A Pending CN102675287A (zh) 2011-03-11 2011-03-11 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20130338190A1 (zh)
EP (1) EP2684877B1 (zh)
JP (1) JP6192544B2 (zh)
KR (1) KR101871889B1 (zh)
CN (2) CN102675287A (zh)
ES (1) ES2605564T3 (zh)
HK (1) HK1177461A1 (zh)
PL (1) PL2684877T3 (zh)
PT (1) PT2684877T (zh)
RU (1) RU2583056C2 (zh)
TW (1) TWI530288B (zh)
WO (1) WO2012122865A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017129088A1 (zh) 2016-01-27 2017-08-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法
US20210355109A1 (en) * 2018-10-22 2021-11-18 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystal form of maleate of tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103539783A (zh) * 2012-07-12 2014-01-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法
RU2743014C2 (ru) * 2016-01-27 2021-02-12 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, включающая производное хинолина или его соль
CN112426424A (zh) * 2016-01-28 2021-03-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种egfr/her2受体酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗her2突变癌症药物中的用途
US10793548B2 (en) * 2016-04-28 2020-10-06 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Method for preparing tyrosine kinase inhibitor and derivative thereof
CN107638424B (zh) * 2016-07-20 2022-05-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种egfr/her2受体酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗癌症的药物中的用途
EP3572082A4 (en) * 2017-01-22 2021-01-06 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. USE OF EGFR / HER2 INHIBITOR IN COMBINATION WITH PYRIMIDINE-LIKE ANTIMETABOLIC DRUG
TWI691495B (zh) 2017-10-18 2020-04-21 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 一種酪胺酸激酶抑制劑及其中間體的製備方法
MX2020004221A (es) 2017-10-24 2020-07-22 Jiangsu Hengrui Medicine Co Composicion farmaceutica que comprende derivado de quinolina.
EP3700889A4 (en) * 2017-11-20 2020-09-02 Teligene Ltd. MALEAT SALTS OF E) -N- (3-CYANO-7-ETHOXY-4 - ((4-PHENOXYPHENYL) AMINO) QUINOLINE-6-YL) -4- (DIMETHYLAMINO) BUT-2-ENAMIDE AND CRYSTALLINE FORMS OF IT
US10857146B2 (en) 2018-08-21 2020-12-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Method for preventing or treating tumor diseases with a combination of tyrosine kinase inhibitor and CDK4/6 inhibitor
CN110960529A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种降低了毒性杂质含量的酪氨酸激酶抑制剂的原料药
CN111821304A (zh) * 2019-04-16 2020-10-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 酪氨酸激酶抑制剂联合长春碱类药物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途
WO2021037185A1 (zh) * 2019-08-30 2021-03-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种低杂质含量的酪氨酸激酶抑制剂
CN112279838B (zh) * 2020-10-29 2021-07-13 苏州富士莱医药股份有限公司 一种吡咯替尼的制备方法
CN114409584A (zh) * 2022-03-08 2022-04-29 重庆医药高等专科学校 一种1-甲基吡咯烷-2-甲醛的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101824029A (zh) * 2009-03-05 2010-09-08 厦门艾德生物医药科技有限公司 酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
KR100486394B1 (ko) * 1999-11-16 2005-04-29 쉬바르츠파르마에이지 3,3-디페닐-프로필아민의 신규한 유도체의 안정한 염
CA2467573A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-19 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
DE10307165A1 (de) * 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
CN100540552C (zh) 2007-02-01 2009-09-16 中国药科大学 3-氰基喹啉衍生物、其制备方法及其医药用途
US8022216B2 (en) * 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
CN102020639A (zh) * 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102724962B (zh) * 2009-11-09 2017-05-17 惠氏有限责任公司 包衣药物球状体及其用于消除或减少病症比如呕吐和腹泻的用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101824029A (zh) * 2009-03-05 2010-09-08 厦门艾德生物医药科技有限公司 酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017129088A1 (zh) 2016-01-27 2017-08-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法
US20210355109A1 (en) * 2018-10-22 2021-11-18 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystal form of maleate of tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140009418A (ko) 2014-01-22
JP6192544B2 (ja) 2017-09-06
KR101871889B1 (ko) 2018-06-27
CN102675287A (zh) 2012-09-19
WO2012122865A3 (zh) 2012-11-08
WO2012122865A2 (zh) 2012-09-20
RU2013143381A (ru) 2015-04-20
CN102933574A (zh) 2013-02-13
PT2684877T (pt) 2017-01-18
US20130338190A1 (en) 2013-12-19
EP2684877A2 (en) 2014-01-15
ES2605564T3 (es) 2017-03-15
RU2583056C2 (ru) 2016-05-10
PL2684877T3 (pl) 2017-05-31
TWI530288B (zh) 2016-04-21
TW201236684A (en) 2012-09-16
HK1177461A1 (zh) 2013-08-23
EP2684877A4 (en) 2014-08-06
JP2014507448A (ja) 2014-03-27
EP2684877B1 (en) 2016-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102933574B (zh) (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
CA2858033C (en) Quinolyl-containing hydroxamic acid compound and preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing this compound and use thereof
RU2528408C2 (ru) Сп0соб получения соединений дигидроинденамида, фармацевтические композии, содержащие данные соединение и их применение в качестве ингибитора протеинкиназы
CN114656482A (zh) 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用
JP2018511634A (ja) Ｂ−ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用
CN106660970B (zh) 喹唑啉衍生物
CN107151233B (zh) 含腙的嘧啶类衍生物及其用途
CN107793371B (zh) 一类溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CN102146084B (zh) 3-氰基-6-氨基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106866642B (zh) 含芳基酰腙结构的喹唑啉类化合物及其应用
CN115433207A (zh) 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用
CN102146082A (zh) 吡咯并n杂环类衍生物的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
WO2020011141A1 (zh) 一种二芳基吡唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途
WO2019096112A1 (zh) 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
CN113527215B (zh) 一种喹唑啉类化合物、制备方法及其应用
CN113861195B (zh) 一种多稠环egfr抑制剂及其制备方法和应用
WO2021073494A1 (en) The salts of a compound and the crystalline forms thereof
CN115894486B (zh) 一种氢化吡啶并喹唑啉类化合物、组合物及其应用
WO2020168963A1 (zh) 取代的芳香稠合环衍生物及其组合物及用途
WO2019085927A1 (zh) Fgfr4抑制剂的盐、晶体、制备方法及其用途
WO2022262699A1 (zh) 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN115803325A (zh) 一种egfr抑制剂及其制备方法和应用
WO2023216910A1 (zh) 取代的双环杂芳基化合物作为usp1抑制剂
CN116535423A (zh) 抑制/诱导降解egfr激酶的化合物及其药物组合物和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1177461

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1177461

Country of ref document: HK