TWI530288B - （ｅ）－ｎ－［４－［［３－氯－４－（２－吡啶基甲氧基）苯基］胺基］－３－氰基－７－乙氧基－６－喹啉基］－３－［（２ｒ）－１－甲基吡咯烷－２－基］丙－２－烯醯胺的可藥用的鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

（ｅ）－ｎ－［４－［［３－氯－４－（２－吡啶基甲氧基）苯基］胺基］－３－氰基－７－乙氧基－６－喹啉基］－３－［（２ｒ）－１－甲基吡咯烷－２－基］丙－２－烯醯胺的可藥用的鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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Description

( E )-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺的可藥用的鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及6-胺基喹唑啉或3-氰基喹啉類衍生物的可藥用的鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用，特別是(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺的可藥用鹽及其製備方法，以及作為治療劑特別是作為蛋白激酶抑制劑的用途。
信號傳導作為細胞的一種基礎調節機制，將胞外的各種信號傳遞到細胞內部，使細胞做出相應的生物應答，實現諸如增殖、分化、凋亡等過程。大多數的信號傳導是利用蛋白質可逆的磷酸化過程實現的，其中涉及到特定蛋白激酶和磷酸酶。
蛋白激酶(PKs)可以分成兩類：蛋白酪胺酸激酶(PTKs)和絲胺酸-蘇胺酸激酶(STKs)。PTKs可使蛋白質上的酪胺酸殘基磷酸化，STKs可以磷酸化絲胺酸、蘇胺酸殘基。酪胺酸激酶又可以分為受體型(receptor tyrosine kinase，RTKs)和非受體型(non-receptor tyrosine kinase)。目前，在人類基因中已有90種酪胺酸激酶編碼基因被識別，其中約60種是受體型，約30種是非受體型。
RTKs家族可劃分為許多亞族：諸如(1)表皮生長因子受體家族，成員包括EGFR,HER-2，HER-3，HER-4；(2)胰島素受體家族，包括胰島素受體IR、胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)和胰島素受體相關性受體(IRR)；(3)III型家族，如血小板衍生生長因子受體PDGFR，幹細胞因子SCF(c-Kit)，fms-相關酪胺酸激酶3(Flt3)受體和集落刺激因子1受體(CSF-1R)等等。此外，如肝細胞生長因子受體c-Met，血管內皮生長因子受體VEGFR等也屬於RTKs家族成員。它們在調節細胞週期和分化凋亡方面均起著關鍵作用，也是誘導生長因子等細胞因子生成的信號通路上的關鍵信號傳遞者，參見Schlessinger and Ullrich,Neuron 1992,9,383。
EGFR(ErbB，HER)亞族在調控細胞增殖和存活的諸多過程中都扮演著非常重要的角色。結構上，該家族受體由胞外的配體結合區域、跨膜區域及胞內催化區域三部分組成。其酪胺酸激酶活性藉由配體介導的受體間同型或異型二聚化過程被啟動，二聚化使受體催化區內的酪胺酸殘基磷酸化，並作為後續信號分子的結合位元點，從而啟動下一級信號級聯，諸如絲裂原啟動蛋白激酶(MAP激酶)和磷脂醯肌醇激酶(PIP-3激酶)，這些信號級聯的啟動能夠調節細胞週期和細胞調亡。在大部分人類實體腫瘤中，如乳腺癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、胃腸癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌等，都有EGFR、HER-2發生突變異常活化或過度表達的情況，從而使其與腫瘤發生發展的關聯性得到了進一步確認。
人們期待著能夠合成具有抑制腫瘤細胞增殖活性的化合物，希望能夠藉由抑制RTKs或者STKs中的一種或者多種，從而有效地治療和改善非正常條件下由RTKs或者STKs以及血管生成作用介導的細胞非正常增殖造成的生理紊亂。
本發明公開了一系列(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺的可藥用的鹽形式，是更有效的蛋白激酶抑制劑。
本申請人發現(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺的游離鹼在常規溶劑中溶解性差，不利於被製備成藥用劑型，並且降低了化合物的體內生物利用度，因此迫切需要解決化合物溶解性差，藥物代謝吸收差的問題，以適合於常規製劑工藝。(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺的可藥用鹽形式相對於其游離鹼溶解度明顯增加，藥物代謝動力學特徵明顯改善，且合成工藝簡便。
本發明的目的是提供式(I)化合物的可藥用的鹽形式，從而改善其物理化學性質和藥物代謝學特徵。
本發明涉及式(I)化合物的可藥用的鹽，以及製備該鹽的方法。較佳地，式(I)化合物的二馬來酸鹽相對其他鹽和式(I)化合物本身在溶解度以及生物利用度和藥物代謝動力學方面的優勢。
其中：n為1，2或3；M為酸分子。
本發明第一方面涉及式(I)所示的(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺的可藥用的鹽，其中該鹽為本領域常規的無機鹽或者有機鹽，進一步的，該無機鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽，較佳為鹽酸鹽，更佳為二鹽酸鹽；所述的有機鹽選自對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽或L-蘋果酸鹽，較佳為L-蘋果酸鹽、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸鹽或馬來酸鹽，最佳為馬來酸鹽。尤其是其二馬來酸鹽，其相對於其他鹽和式(I)化合物本身在溶解度以及生物利用度和藥物代謝動力學方面更具優勢。
本發明第二方面涉及(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺的可藥用的鹽的製備方法，該化合物的製備可根據本領域常規的成鹽方法製備。具體而言，該方法包括將(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺與相應的酸成鹽的步驟，其中該酸選自磷酸、鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸、醋酸、三氟醋酸、富馬酸、檸檬酸、枸櫞酸、苯磺酸、苯甲酸、萘磺酸、乳酸或L-蘋果酸的無機酸或有機酸。
本發明的典型鹽包括，但不限於：
本發明第三方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺的可藥用的鹽以及可藥用的載體。本發明還涉及該組合物的製備方法，所述方法包括將(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺化合物藥用的鹽與可藥用的載體或稀釋劑相結合。
本發明的第四方面涉及(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺的可藥用的鹽或其醫藥組成物在製備治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物中的用途，其中該蛋白激酶選自EGFR受體酪胺酸激酶或HER-2受體酪胺酸激酶。
本發明的第五方面涉及一種治療與蛋白質激酶有關的疾病的方法，該方法包括給予需要治療的患者有效治療量的(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺的可藥用的鹽及其醫藥組成物。
本發明的第六方面涉及(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺的可藥用的鹽或其醫藥組成物在製備蛋白質激酶抑制劑的藥物中的用途，其中該蛋白激酶選自EGFR或HER-2。
本發明的第七方面涉及(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺的可藥用的鹽或其醫藥組成物作為治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物，其中該疾病為癌症，選自肺癌、乳腺癌、表皮鱗細胞癌或胃癌。
本發明的第八方面涉及一種調節蛋白激酶催化活性的方法，其中包括將該蛋白激酶與(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺的可藥用的鹽相接觸，該蛋白激酶選自EGFR受體酪胺酸激酶或HER-2受體酪胺酸激酶。
 以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。 實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(d-DMSO)，內標為四甲基矽烷(TMS)，化學位移是以10-6(ppm)作為單位給出。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
管柱色譜一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為載體。
本發明的起始原料是已知的，並且可以在市場上購買到，購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company等公司，或者可以採用或者按照本領域已知的方法來合成。
實施例中無特殊說明，反應均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。
室溫為最適宜的反應溫度，為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：二氯甲烷和甲醇體系，正己烷和乙酸乙酯體系，石油醚和乙酸乙酯體系，丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
管柱色譜的洗脫劑的體系包括：A：二氯甲烷、甲醇和丙酮體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的氨水和醋酸等進行調節。
實施例1 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺馬來酸鹽
第一步 [(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇
冰浴下分批將氫化鋁鋰(230 mg，6 mmol)和N-第三丁氧羰基-R-脯胺醇1a(400 mg，2 mmol)加入10 mL乾燥的四氫呋喃溶液中，待無明顯氣體產生後，回流反應2小時。冰浴下緩慢滴加5 mL甲醇後再滴加5 mL水，加入無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇1b(221 mg，無色液體)，產率：77%。
MS m/z(ESI)：116[M+1]
第二步 (2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛
乾冰浴下將二甲亞碸(820μL，11.46 mmol)加入二氯甲烷5 mL中，緩慢滴加草醯氯(968 mg，7.64 mmol)，反應45分鐘，滴加2 mL[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇1b(220 mg，1.91 mmol)的二氯甲烷溶液，繼續攪拌反應45分鐘，加入三乙胺(1.9 mL，13.37 mmol)，反應10分鐘，室溫反應1小時，反應液依次用水(20 mL)和飽和鹽水洗滌(10 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用鹼性氧化鋁色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛1c(300 mg，黃色液體)，粗品不經純化直接進行下一步反應。
第三步 N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙醯胺
將N,N’-羰基二咪唑(487 mg,3 mmol)溶解於4 mL四氫呋喃中，油浴升溫至40℃，向反應液中滴加4 mL磷酸二乙酯基乙酸(588 mg,3 mmol)的四氫呋喃溶液，反應30分鐘備用。
於40℃將6-胺基-4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-7-乙氧基-喹啉-3-腈1d(446 mg，1 mmol，採用公知的方法“WO2005028443”製備而得)溶解於4 mL四氫呋喃中，滴加上述備用反應液，反應12小時。反應液減壓濃縮，用二氯甲烷萃取(50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘留物，得到標題產物N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙醯胺1e(624 mg，淡黃色固體)，產率：99.9%。MS m/z(ESI)：624[M+1]
第四步 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺
乾冰浴下將N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-磷酸二乙酯-乙醯胺1e(250 mg，0.40 mmol)溶解於10 mL無水四氫呋喃中，逐滴加入1 M雙三甲基矽基胺基鋰的甲苯溶液(440 μL，0.44 mmol)，反應30分鐘，逐滴加入5 mL(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛1c(90 mg，0.80 mmol)的四氫呋喃溶液，攪拌反應30分鐘，室溫繼續反應12小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺1f(46 mg，黃色固體)，產率：19.7%。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 9.16(s,1H),8.63(d,1H),8.56(s,1H),8.26(s,1H),7.83-7.80(dd,1H),7.76-7.50(m,2H),7.57-7.56(m,1H),7.40(s,1H),7.38(s,1H),7.19(d,1H),7.06-7.03(m,2H),6.34-6.31(d,1H),5.35(s,2H),4.39(m,2H),4.27-4.26(m,1H),3.32(m,1H),3.10(m,1H),2.73(s,3H),2.37-2.36(m,2H),2.07-2.01(m,2H),1.64(t,3H)
第五步 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺馬來酸鹽
將(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺1f(500 mg，0.86 mmol)和馬來酸(109 mg，0.94 mmol)攪拌下溶解於5 mL二氯甲烷中，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得到(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺馬來酸鹽1(609 mg，黃色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：584.4[M+1-116]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.22(s,1H),8.63(m,1H),8.52(m,1H),8.42(s,1H),7.84(m,1H),7.74(m,1H),7.69(m,1H),7.58(m,1H),7.26(m,1H),7.02(m,2H),6.92(m,1H),6.72(m,1H),6.25(s,2H),5.27(s,2H),4.27(m,2H),3.90(m,2H),3.00(m,1H),2.87(m,2H),2.21(m,4H),2.09(m,1H),1.56(t,3H,J=8 Hz)
實施例2 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺二馬來酸鹽
(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺二馬來酸鹽
將(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺1f(200 mg，0.34 mmol)溶解於6 mL乙醇中，加入馬來酸(80 mg，0.68 mmol)，室溫反應0.5小時，反應液靜置12小時，加入10 mL乙醚，過濾，固體用乙醚洗滌(20 mL)，真空乾燥，得到標題產物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺二馬來酸鹽2(220 mg，黃色固體)，產率：78.6%。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1-232]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.12(s,1H),8.57(m,1H),8.51(m,1H),8.37(s,1H),7.79(m,1H),7.71(m,1H),7.63(m,1H),7.52(m,1H),7.21(m,1H),7.00(m,2H),6.90(m,1H),6.57(m,1H),6.25(s,4H),5.23(s,2H),4.21(m,2H),3.91(m,2H),3.11(m,1H),2.85(m,2H),2.22(m,4H),2.01(m,1H),1.54(t,3H,J=8 Hz)
實施例3 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺L-蘋果酸鹽
第一步 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺L-蘋果酸鹽
將(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺1f(300 mg，0.51 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入L-蘋果酸(75.9 mg，0.56 mmol)，室溫反應4小時，反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到標題產物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺L-蘋果酸鹽3(375mg，黃色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1-134]
1H NMR(400 MHz,MeOD)：δ 8.96(s,1H),8.58(m,1H),8.38(s,1H),7.94(m,1H),7.73(m,1H),7.42(m,2H),7.24(s,1H),7.19(m,2H),6.98(m,1H),6.71(m,1H),5.51(s,1H),5.28(m,2H),4.34(m,2H),3.64(m,2H),2.92(m,2H),2.67(m,3H),2.58(m,1H),2.31(m,1H),2.17(m,1H),2.09(m,2H),1.98(m,1H),1.58(t,3H,J=8 Hz)
實施例4 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺甲磺酸鹽
第一步 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺甲磺酸鹽
將(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺1f(150 mg，0.26 mmol)溶解於2 mL乙醇中，加入甲基磺酸(1.67 mL，0.26 mmol)，室溫反應12小時，加入2 mL乙醚，過濾，固體用乙醚洗滌(10 mL)，真空乾燥，得到標題產物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺甲磺酸鹽4(120 mg，黃色固體)，產率：69.0%。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1-96]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.10(m,IH),10.00(s,1H),9.91(m,1H),9.11(s,1H),9.01(s,1H),8.60(d,1H,J=4 Hz),8.03(m,1H),7.57(m,2H),7.47(m,4H),6.92(m,2H),5.31(s,2H),4.43(m,2H),4.01(m,2H),3.73(m,3H),3.14(s,2H),2.80(m,2H),2.32(m,1H),2.27(m,3H),1.51(t,3H,J=8 Hz)
實施例5 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺二甲磺酸鹽
第一步 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺二甲磺酸鹽
將(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺1f(200 mg，0.34 mmol)溶解於2 mL乙醇中，加入甲基磺酸(4.45 mL，0.68 mmol)，室溫反應12小時，加入2 mL乙醚，過濾，固體用乙醚洗滌(10 mL)，真空乾燥，得到標題產物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺二甲磺酸鹽5(180 mg，黃色固體)，產率：67.7%。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1-192]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 11.17(m,1H),10.04(s,1H),9.98(m,1H),9.18(s,1H),9.05(s,1H),8.67(d,1H,J=4 Hz),8.01(m,1H),7.68(m,2H),7.50(m,4H),6.91(m,2H),5.39(s,2H),4.40(m,2H),4.14(m,2H),3.71(m,6H),3.22(s,2H),2.82(m,2H),2.36(m,1H),2.32(m,3H),1.52(t,3H,J=8 Hz)
實施例6 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺三甲磺酸鹽
第一步 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺三甲磺酸鹽
將(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺1f(150 mg，0.26 mmol)溶解於1 mL乙醇中，加入甲基磺酸(5.00 mL，0.78 mmol)，室溫反應12小時，加入2 mL乙醚，過濾，固體用乙醚洗滌(10 mL)，真空乾燥，得到標題產物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺三甲磺酸鹽6(140 mg，黃色固體)，產率：62.5%。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1-288]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 10.97(m,1H),9.99(s,1H),9.89(m,1H),9.27(s,1H),9.08(s,1H),8.71(d,1H,J=4 Hz),7.93m,1H),7.62(m,2H),7.51(m,4H),6.94(m,2H),5.27(s,2H),4.37(m,2H),4.09(m,2H),3.67(m,9H),3.19(s,2H),2.78(m,2H),2.31(m,1H),2.27(m,3H),1.52(t,3H,J=8 Hz)
實施例7 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺對甲苯磺酸鹽
第一步 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺對甲苯磺酸鹽
將(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺1f(300 mg，0.514 mmol)溶解於3 mL正丙醇/水(3/1)的混合溶劑中，加入一水合對甲苯磺酸(117 mg，0.0.617 mmol)，室溫反應0.5小時，反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到標題產物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺對甲苯磺酸鹽7(410mg，黃色固體)，產率：98.0%。
MS m/z(ESI)：584.2[M+1-172]
1H NMR(400 MHz,MeOD)：δ 8.56(s,1H),8.46(s,1H),8.26(s,1H),7.85(m,1H),7.65(m,4H),7.40(m,5H),7.12(m,1H),7.00(m,2H),6.81(m,2H),5.12(s,2H),4.14(m,4H),3.54(m,7H),2.83(m,3H),2.33(m,6H),1.56(t,3H,J=7.2 Hz)
實施例8 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺琥珀酸鹽
第一步 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺琥珀酸鹽
將(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺1f(400 mg，0.69 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入琥珀酸(89.0 mg，0.75 mmol)，室溫反應0.5小時，反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到標題產物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺琥珀酸鹽8(442mg，黃色固體)，產率：90.4%。
MS m/z(ESI)：583.4[M+1-118]
1H NMR(400 MHz,MeOD)：δ 12.21(s,2H),9.62(s,1H),8.96(s,1H),8.61(s,1H),8.47(m,1H),7.87(m,1H),7.59(m,1H0,7.39(m,2H),7.25(m,2H),6.66(m,1H),5.76(m,1H),5.29(s,2H),4.31(m,2H),4.03(m,1H),3.32(m,2H),2.50(m,2H),2.24(m,1H),1.48(t,3H,J=7.2 Hz)
實施例9 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺二鹽酸鹽
第一步 (E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺二鹽酸鹽
將(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺1f(1000 mg，1.71 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，加入1 M的鹽酸乙醚溶液(3.42 mL，3.42 mmol)，冰浴下反應0.5小時，反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到標題產物(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺二鹽酸鹽9(1500 mg，黃色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：583.2[M+1-72]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 9.16(s,1H),8.60(s,1H),8.51(s,1H),8.13(s,1H),7.79(m,1H),7.68(m,1H),7.45(m,1H),7.35(s,1H),7.33(d,1H,J=4 Hz),7.25(m,1H),7.13(m,1H),7.01(m,1H),6.98(m,1H),6.19(m,1H),5.31(s,2H),4.35(dd,2H,J=8 Hz,J=16 Hz),4.24(m,1H),3.19(m,1H),2.85(m,1H),2.33(m,4H),2.09(m,1H),1.60(t,3H,J=8 Hz)
測試例：
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些測試例並非意味著限制本發明的範圍。本發明測試例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
生物學評價 例1.　EGFR抑制細胞增殖測試
下面的體外試驗是用來測定本發明化合物對於人表皮鱗細胞癌A431的EGFR高表達的細胞株抑制增殖活性。
以下所述的體外細胞試驗可確定受試化合物的對高表達EGFR的腫瘤細胞的抑制增殖活性，其活性可用IC50值來表示。此類試驗的一般方案如下：首先選擇高表達EGFR的人類腫瘤細胞，以適宜細胞濃度下(exp 5000個細胞/mL medium)接種在96孔培養板上，然後將細胞在二氧化碳恒溫箱內進行培養，當它們生長至85%匯合，更換培養基為加有一系列濃度遞度(一般6到7個濃度)受試化合物溶液的培養基，將培養板重新放回培養箱，連續培養72個小時。72小時後，可用磺醯羅丹明B(SRB)方法進行測試化合物對於抑制細胞增殖活性。IC50值可藉由一系列不同濃度下，受試化合物對於細胞的抑制數值進行計算。
本發明化合物的活性
本發明化合物的生化學活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表。
結論：式(I)化合物的馬來酸鹽和其他鹽與其游離鹼對高表達EGFR的A431細胞增殖有顯著的抑制作用。
例2.　EGFR激酶活性測定
體外EGFR激酶活性藉由以下的方法進行測試。
下面所述的方法是用來測定本發明化合物抑制EGFR激酶活性的。化合物的半抑制濃度IC50(把酶活性抑制至50%時所測的化合物的濃度)是以固定的酶混合特定基質及不同濃度的待測化合物來測定的。本實驗所用的EGFR激酶為人源重組蛋白，該酶在含有60mM HEPES(pH7.5)，5 mM MgCl2，5 mM MnCl2，3μM Na3VO4，1. 1.25 M DTT(1000x)和20μM ATP的緩衝溶液中與多肽基質以及不同濃度的受試化合物共同進行反應(25℃，45min)使用時間分辨螢光的方法對該蛋白激酶活性加以定量測定。
本發明化合物的活性
本發明化合物的生化學活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表。
結論：式(I)化合物的馬來酸鹽和其他鹽與其游離鹼對EGFR激酶活性有顯著的抑制作用。
例3.　Her-2細胞活性測定
下面的體外試驗是用來測定本發明化合物對於人類腫瘤細胞SK-BR-3 HER-2高表達的細胞株抑制增殖活性。
下面所述的體外細胞試驗可確定受試化合物的對高度表達HER-2的腫瘤細胞的抗血管生成活性和抑制增殖活性，其活性可用IC50值來表示。此類試驗的一般方案如下：首先選擇高度表達HER-2的人類腫瘤細胞，以適宜細胞濃度下接種在96孔培養板上，然後將細胞在二氧化碳恒溫箱內進行培養，當它們生長至60%匯合，更換培養基為加有一系列濃度遞度(一般6到7個濃度)受試化合物溶液的培養基，將培養板重新放回培養箱，連續培養96個小時。96小時後，可用磺醯羅丹明B(SRB)方法進行測試化合物對於抑制細胞增殖活性。IC50值可藉由一系列不同濃度下，受試化合物對於細胞的抑制數值進行計算。
本發明化合物的活性
本發明化合物的生化學活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表。
結論：式(I)化合物的馬來酸鹽和其他鹽與其游離鹼對高表達Her-2的SK-BR-3細胞增殖有顯著的抑制作用。
例4.　Her-2激酶活性測定
體外Her-2激酶活性藉由以下的方法進行測試。
下面所述的方法是用來測定本發明化合物抑制Her-2激酶活性的。化合物的半抑制濃度IC50(把酶活性抑制至50%時所測的化合物的濃度)是以固定的酶混合特定基質及不同濃度的待測化合物來測定的。本實驗所用的Her-2激酶為人源重組蛋白，該酶在含有60mM HEPES(pH7.5)，5 mM MgCl2，5 mM MnCl2，3μM Na3VO4，1. 1.25 M DTT(1000x)和20μM ATP的緩衝溶液中與多肽基質以及不同濃度的受試化合物共同進行反應(25℃，45min)使用時間分辨螢光的方法對該蛋白激酶活性加以定量測定。
本發明化合物的活性
本發明化合物的生化學活性藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表。
結論：式(I)化合物的馬來酸鹽和其他鹽與其游離鹼對Her-2激酶的增殖有顯著的抑制作用。
溶解度測試
按照常規溶解度測定方法，測試式(I)化合物及其鹽在三種不同系統中的溶解度：水，生理鹽水及甲醇中，結果如表1所示：
結論：式(I)化合物的馬來酸鹽和其他鹽與其游離鹼相比溶解度明顯改善。
藥物代謝動力學測試 測試例1　本發明的化合物藥物代謝動力學測試 1、試驗目的
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠分別經灌胃給予式(I)化合物及其不同鹽及尾靜脈注射給予式(I)化合物馬來酸鹽後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明的化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物力學特徵，並考察其口服絕對生物利用度。
2、試驗方案 2.1、試驗藥品
實施例化合物1f，實施例化合物1，2，4，5，6，7和9
2.2、試驗動物
健康成年SD大鼠32隻，雌雄各半，平均分成8組，每組4隻，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3、儀器設備
TSQ Quantum Ultra AM三重四極杆質譜儀，美國Thermo Finnigan公司；Agilent 1200高效液相色譜系統，美國Agilent公司。
2.4、藥物配製
靜脈注射組：稱取適量藥物，加入DMSO使溶解，加入生理鹽水稀釋至終體積，使樣品濃度為2.5 mg/mL；灌胃給藥組：稱取適量藥物，加入0.5%羧甲基纖維素鈉研磨至樣品均勻混懸，樣品濃度為2.5 mg/mL。
2.5、給藥
健康成年SD大鼠32隻，雌雄各半，平均分成8組，每組4隻。禁食過夜後分別灌胃給藥或尾靜脈注射給予實施例化合物1f，實施例化合物1，2，4，5，6，7和9，給藥劑量均為25 mg/kg(以鹼部分計)，給藥體積10 mL/kg。
2.6、樣品採集
靜脈注射給藥組於給藥前及給藥後2分鐘，15分鐘，30分鐘，1.0,2.0,4.0,6.0,8.0,12.0,24.0,36.0小時由眼眶採血0.2 mL，置於肝素化試管中，3500 rpm離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存。
灌胃給藥組於給藥前及給藥後0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,12.0,24.0,36.0小時采血，樣品處理方法同靜脈注射給藥組。給藥後2小時進食。
3、操作
取給藥後大鼠各大鼠血漿50μL，分別加入標準系列溶液50μL，使血藥濃度為50.0,100,200,500,1000,2000,5000 ng/mL，甲醇50μL，混勻後渦旋混合3分鐘，離心10分鐘(13500轉/分鐘)，取上清液10μL進行LC-MS/MS分析。
2.9、藥物代謝動力學參數計算 4、藥物代謝動力學參數結果
本發明的化合物的藥物代謝動力學參數如表2所示。
結論：式(I)化合物的馬來酸鹽與游離鹼及其它鹽相比，藥物代謝動力學性質和生物利用度明顯改善，特別是二馬來酸鹽具有明顯的藥物動力學優勢。

Claims (9)

  1. 一種式(I)所示的(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺的可藥用的鹽， 其中，n為1、2或3，M為酸分子，其中，該鹽為鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽或L-蘋果酸鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的鹽，其中，該鹽為鹽酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的鹽，其中，n為2。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的鹽，其中，該鹽為馬來酸鹽。
  5. 一種製備申請專利範圍第1至4項中任一項所述鹽的方法，該方法包括將(E)-N-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯醯胺與相應的酸成鹽的步驟， 其中，該酸選自鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、馬來酸、琥珀酸或L-蘋果酸。
  6. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效劑量的申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物可藥用的鹽及可藥用的載體。
  7. 一種製備如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物的方法，該方法包括將申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物藥用的鹽與可藥用的載體或稀釋劑相結合。
  8. 一種申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物可藥用的鹽或申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療與蛋白質激酶有關的疾病的藥物，其中，該蛋白激酶選自EGFR受體酪胺酸激酶或HER-2受體酪胺酸激酶。
  9. 一種申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物可藥用的鹽或申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療癌症的藥物，其中，該癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鱗細胞癌或胃癌。
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