JP2014507448A - (e)−n−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2r)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミドの製薬学的に許容される塩、その製造方法及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
383)。
nは1、2又は3であり;及び、
Mは酸性分子である。]
advantage MAX)により測定した。
150×4.6 mm クロマトグラフィーカラム)及びウォーターズ2695-2996高速液体{こうあつ えきたい}クロマトグラフィースペクトロメータ(Gimini C18
150×4.6 mm クロマトグラフィーカラム)により測定した。
Organics)、アルドリッチケミカル(Aldrich Chemical)社などから購入することができが、当技術分野で既知の慣用の合成方法により合成することもできる。
「水素雰囲気」の用語は、反応フラスコに約1 Lの水素で満たしたバルーンが装着されていることを指す。
特に明記しない限り、反応温度は室温である。室温は20℃〜30℃であり、最も適切な反応温度である。
[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]メタノール
水素化アルミニウムリチウム(230 mg、6 mmol)及びN−tert−ブトキシカルボニル−R−プロリノール 1a(400 mg、2
mmol)を、氷水浴中で10 mLの乾燥テトラヒドロフランに分けて溶解した。気体が明らかに放出されなくなった後、反応混合物を2時間加熱還流した。この反応混合物に氷水浴中で5 mLのメタノールを滴下した後、5 mLの水を添加し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]メタノール 1b(221 mg、収率77.0%)を無色オイルとして得た。
MS m/z (ESI):116 [M+1]
(2R)−1−メチルピロリジン−2−ホルムアルデヒド
ジメチルスルホキシド(820 μL、11.46 mmol)をドライアイス浴中で5 mLのジクロロメタンに溶解した後、塩化オキサリル(968 mg、7.64 mmol)をゆっくりと滴下した。45分間撹拌した後、この溶液に対し、2
mLのジクロロメタン中の[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]メタノール 1b(220 mg、1.91
mmol)溶液を添加した。この反応混合物をさらに45分間撹拌し、トリエチルアミン(1.9 mL、13.37 mmol)を添加した。この反応混合物を10分間撹拌した後、室温まで加温して1時間撹拌した。この反応混合物を、水(20 mL)及び飽和食塩水(10 mL)で連続的に洗浄した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を溶出系Aでアルカリアルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(2R)−1−メチルピロリジン−2−ホルムアルデヒド 1c(300 mg)を黄色固体として得た。本品は精製することなく次のステップで直接使用した。
N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−2−ジエトキシホスホリル−アセトアミド
N,N'−カルボニルジイミダゾール(487
mg、3 mmol)を4
mLのテトラヒドロフランに溶解した。この混合物を油浴中で40℃に加温し、テトラヒドロフラン(4 mL)中のジエチルホスホノ酢酸(588
mg、3 mmol)溶液をこの混合物に滴下し、次のステップのために30分間撹拌した。
mmol、既知の方法により調製した:国際公開第2005/028443号パンフレット)を4 mLのテトラヒドロフランに40℃で溶解した後、上記反応混合物を滴下した。12時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(30 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を溶出系Aでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−2−ジエトキシホスホリル−アセトアミド 1e(624 mg、収率99.9%)を淡黄色固体として得た。
MS m/z (ESI):624 [M+1]
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド
N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−2−ジエトキシホスホリル−アセトアミド 1e(250 mg、0.40 mmol)をドライアイス浴中で10 mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解した後、トルエン(440 μL、0.44 mmol)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1 M)溶液を滴下した。この反応混合物を30分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(5 mL)中の(2R)−1−メチルピロリジン−2−ホルムアルデヒド 1c(90 mg、0.80
mmol)溶液を滴下した。この反応混合物を30分間撹拌した後、室温まで加温して12時間撹拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を溶出系Aでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド 1f(46 mg、収率19.7%)を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI):583.4 [M+1]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.16 (s, 1H), 8.63 (d, 1H),
8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.83-7.80 (dd, 1H), 7.76-7.50 (m, 2H), 7.57-7.56 (m,1H),
7.40 (s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7 .06-7.03 (m, 2H), 6.34-6.31 (d,
1H), 5.35 (s, 2H), 4.39 (m, 2H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.10 (m, 1H),
2.73 (s, 3H), 2.37-2.36 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.64 (t,3H)
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・マレイン酸塩
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド 1f(500 mg、0.86 mmol)及びマレイン酸(109 mg、0.94
mmol)を撹拌しながら5 mLのジクロロメタンに溶解した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、標記化合物(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・マレイン酸塩 1(609 mg、収率100%)を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI):584.4 [M+1-116]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.22 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.52 (m,
1H), 8.42 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.26
(m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.27 (s, 2H),
4.27 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 2.09 (m,
1H), 1.56 (t, 3H, J=8 Hz)
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド 1f(200 mg、0.34 mmol)を撹拌しながら6 mLのエタノールに溶解した後、マレイン酸(80 mg, 0.68 mmol)を添加した。0.5時間撹拌し、室温で12時間静置した後、反応混合物に10 mLのジエチルエーテルを加え、濾過した。得られた固形物をジエチルエーテル(20 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・二マレイン酸塩 2(220 mg、収率78.6%)を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI):583.4 [M+1-232]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.12 (s, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.51 (m,
1H), 8.37 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.21
(m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.25 (s, 4H), 5.23 (s, 2H),
4.21 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 2.01 (m,
1H), 1.54 (t, 3H, J=8 Hz)
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・L−リンゴ酸塩
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド 1f(300 mg、0.51 mmol)を撹拌しながら5 mLのジクロロメタンに溶解した後、L−リンゴ酸(75.9 mg、0.56 mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・L−リンゴ酸塩 3(375 mg、収率100%)を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI):583.4 [M+1-134]
1H NMR (400 MHz, MeOD):δ 8.96 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.38 (s,
1H), 7.94 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.98
(m, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.28 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.64 (m, 2H),
2.92 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.09 (m,
2H), 1.98 (m, 1H), 1.58 (t, 3H, J=8 Hz)
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・メタンスルホン酸塩
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド 1f(150 mg、0.26 mmol)を撹拌しながら2 mLのエタノールに溶解した後、メタンスルホン酸(1.67 mL、0.26
mmol)を添加した。室温で12時間撹拌した後、反応混合物に2 mLのジエチルエーテルを加え、濾過した。得られた固形物をジエチルエーテル(10 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・メタンスルホン酸塩 4(120 mg、収率69.0%)を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI):583.4 [M+1-96]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.10 (m, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.91
(m, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=4 Hz), 8.03 (m, 1H),
7.57 (m, 2H), 7.47 (m, 4H), 6.92 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.01 (m,
2H), 3.73 (m, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.27 (m, 3H), 1.51
(t, 3H, J=8 Hz)
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・二メタンスルホン酸塩
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド 1f(200 mg、0.34 mmol)を撹拌しながら2 mLのエタノールに溶解した後、メタンスルホン酸(4.45 mL、0.68
mmol)を添加した。室温で12時間撹拌した後、反応混合物に2 mLのジエチルエーテルを加え、濾過した。得られた固形物をジエチルエーテル(10 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・二メタンスルホン酸塩 5(180 mg、収率67.7%)を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI):583.4 [M+1-192]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 11.17 (m, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.98
(m, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J=4 Hz), 8.01 (m, 1H),
7.68 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 6.91 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.14 (m,
2H), 3.71 (m, 6H), 3.22 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.32 (m, 3H), 1.52
(t, 3H, J=8 Hz)
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・三メタンスルホン酸塩
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド 1f(150 mg、0.26 mmol)を撹拌しながら1 mLのエタノールに溶解した後、メタンスルホン酸(5.00 mL、0.78
mmol)を添加した。12時間撹拌した後、反応混合物に2 mLのジエチルエーテルを加え、濾過した。得られた固形物をジエチルエーテル(10 mL)で洗浄し、減圧乾燥して、標記化合物(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・三メタンスルホン酸塩 6(140 mg、収率62.5%)を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI):583.4 [M+1-288]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.97 (m, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.89
(m, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.71 (d, 1H, J=4 Hz), 7.93m, 1H),
7.62 (m, 2H), 7.51 (m, 4H), 6.94 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.09 (m,
2H), 3.67 (m, 9H), 3.19 (s, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.27 (m, 3H), 1.52
(t, 3H, J=8 Hz)
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・p−トルエンスルホン酸塩
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド 1f(300 mg、0.514 mmol)を撹拌しながら3 mLのn−プロパノール/水(3/1)混合溶媒に溶解した後、p−トルエンスルホン酸一水和物(117 mg、0.0.617 mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・p−トルエンスルホン酸塩 7(410 mg、収率98.0%)を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI):584.2 [M+1-172]
1H NMR (400 MHz, MeOD):δ 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s,
1H), 7.85 (m, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.40 (m, 5H), 7.12 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.81
(m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.54 (m, 7H), 2.83 (m, 3H), 2.33 (m, 6H),
1.56 (t, 3H, J=7.2 Hz)
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・コハク酸塩
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド 1f(400 mg、0.69 mmol)を撹拌しながら5 mLのジクロロメタンに溶解した後、コハク酸(9.0 mg、0.75 mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・コハク酸塩 8(442 mg、収率 90.4%)を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI):583.4 [M+1-118]
1H NMR (400 MHz, MeOD):δ 12.21 (s, 2H), 9.62 (s, 1H), 8.96
(s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.59 (m, 1H0,7.39 (m, 2H),
7.25 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.03 (m,
1H), 3.32 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.48 (t, 3H, J=7.2 Hz)
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・二塩酸塩
(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド 1f(1000 mg、1.71
mmol)を撹拌しながら5 mLのジクロロメタンに溶解した後、ジエチルエーテル中の塩酸溶液(1 M、3.42
mL、3.42 mmol)溶液を添加した。
氷浴中で0.5時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、減圧乾燥して、標記化合物(E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミド・二塩酸塩 9(1500 mg、収率100%)を黄色固体として得た。
MS m/z (ESI):583.2 [M+1-72]
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 9.16 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (s,
1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33
(d, 1H, J=4 Hz), 7.25 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.98 (m, 1H),
6.19 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.35 (dd, 2H, J=8 Hz, J=16 Hz), 4.24 (m,
1H), 3.19 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.33 (m, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.60 (t, 3H, J=8
Hz)
例1:EGFR細胞増殖阻害試験
下記のインビトロ試験は、EGFRを高発現しているヒト類表皮癌A431細胞に対する、本発明の化合物の増殖阻害活性を測定するものである。
本発明の化合物の生物活性は、上記の試験法を用いて測定した。IC50値を算出し、下記の表(表2)に示した。
インビトロEGFRキナーゼ活性は、下記の試験法により測定した。
7.5)、5 mM MgCl2、5 mM MnCl2、3 μM Na3VO4、1.25
M DTT(1000×)及び20
μM ATPを含む緩衝液中で、ペプチド基質及び異なる濃度の試験化合物とともに、25℃で45分間インキュベートした。EGFRキナーゼ活性は、時間分解蛍光法により定量的に測定した。
本発明の化合物の生物活性は、上記の試験法を用いて測定した。IC50値を算出し、下記の表(表3)に示した。
下記のインビトロ試験は、HER-2を高発現しているヒト癌SK-BR-3細胞に対する、本発明の化合物の増殖阻害活性を測定するものである。
本発明の化合物の生物活性は、上記の試験法を用いて測定した。IC50値を算出し、下記の表(表4)に示した。
インビトロHer-2キナーゼ活性は、下記の試験法により測定した。
7.5)、5 mM MgCl2、5 mM MnCl2、3 μM Na3VO4、1.25
M DTT(1000×)及び20
μM ATPを含む緩衝液中で、ペプチド基質及び異なる濃度の試験化合物とともに、25℃で45分間インキュベートした。Her-2キナーゼ活性は、時間分解蛍光法により定量的に測定した。
本発明の化合物の生物活性は、上記の試験法を用いて測定した。IC50値を算出し、下記の表(表5)に示した。
通常の溶解度測定に従って、 式(I)で表される化合物及びその塩の溶解度を3種の異なる系、すなわち、水、生理食塩水及びメタノール中で測定した。結果を表5に示した。
試験例1:本発明の化合物の薬物動態試験
1.試験目的
試験動物としてラットを使用した。異なる時点における血漿中薬物濃度をLC/MS/MS法により測定するため、式(I)で表される化合物及び当該化合物のその他の塩を胃内投与し、式(I)で表される化合物のマレイン酸塩を尾静脈注射した。本化合物の薬物動態挙動、特性及び経口絶対的生物学的利用率は、ラットにおいて検討し、評価した。
2−1 試験サンプル
実施例化合物1f、実施例化合物1、2、4、5、6、7及び9
2−2 試験動物
雌雄半々の28匹の健常成熟SDラットは、SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB.ANIMAL社から購入し(ライセンス番号:SCXK(Shanghai)2008−0016)、7群に分けた(各群4匹)。
2−3 機器
TSQクァンタムウルトラAMトリプル四重極型質量分析装置、サーモフィニガン社(米国);アジレント1200高速液体クロマトグラフィーシステム、アジレント社(米国)
2−4 試験化合物の調製
静脈注射群:適当量の化合物を秤量してDMSOに溶解し、生理食塩水で最終量まで希釈した。サンプル濃度は2.5 mg/mLとした。
胃内投与群:適当量の化合物を秤量し、0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム中に加えてすりつぶし、2.5 mg/mL懸濁液を調製した。
2−5 投与
雌雄半々の32匹の健常成熟SDラットを7群に分けた(各群4匹)。一晩絶食させた後、実施例化合物1f、実施例化合物1、2、4、5、6、7及び9を25 mg/kg(塩基部分により算出)の用量及び10 mL/kgの量で胃内投与又は尾静脈注射した。
2−6 サンプル採取
静脈注射群については、血液サンプル(0.2 mL)は、投与前並びに投与後2分、15分、30分、1.0時間、2.0時間、4.0時間、6.0時間、8.0時間、12.0時間、24.0時間及び36.0時間に眼窩静脈叢から採取し、ヘパリン処理チューブに保管し、3,500 rpmで10分間遠心して血漿を分離した。血漿サンプルは−20℃で保存した。
胃内投与群については、血液サンプルは、投与前並びに投与後0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0及び36.0時間に採取した。サンプルの処理方法は静脈注射群と同じとした。ラットには投与後2時間で給餌した。
50 μLのラット血漿を50 μLの一連の標準溶液にそれぞれ添加し、50.0、100、200、500、1000、2000、5000 ng/mLの血漿中濃度を得た後、種々の濃度の血漿を50 μLのメタノールとボルテックスミキサーを用いて3分間混合した。この混合物を10分間遠心分離(13,500 rpm)し、上清の10 μLをLC-MS/MSで分析した。
2−9 薬物動態パラメータの算出
本発明の化合物の薬物動態パラメータを表7に示した。
Claims (15)
- 前記塩が無機塩である、請求項1に記載の塩。
- 前記無機塩が、リン酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及び臭化水素酸塩からなる群より選ばれる、請求項2に記載の塩。
- 前記無機塩が塩酸塩である、請求項3に記載の塩。
- nが2である、請求項4に記載の塩。
- 前記塩が有機塩である、請求項1に記載の塩。
- 前記有機塩が、p−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、乳酸塩及びL−リンゴ酸塩からなる群より選ばれる、請求項6に記載の塩。
- 前記塩がマレイン酸塩である、請求項7に記載の塩。
- nが2である、請求項8に記載の塩。
- (E)−N−[4−[[3−クロロ−4−(2−ピリジルメトキシ)フェニル]アミノ]−3−シアノ−7−エトキシ−6−キノリル]−3−[(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル]プロプ−2−エナミドと対応する酸とを反応させ、塩を形成する工程を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の塩の製造方法。
- 前記酸が、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ナフタレンスルホン酸、乳酸及びL−リンゴ酸からなる群より選ばれる無機酸又は有機酸である、請求項10に記載の方法。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の製薬学的に許容される塩の治療的有効量及び製薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の製薬学的に許容される塩を、製薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合する工程を含む、請求項12に記載の医薬組成物の製造方法。
- タンパク質キナーゼがEGFR受容体チロシンキナーゼ及びHER-2受容体チロシンキナーゼからなる群より選ばれ、前記タンパク質キナーゼ関連疾患治療用の薬物の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の製薬学的に許容される塩又は請求項12に記載の医薬組成物の使用。
- 癌疾患が肺癌、乳癌、扁平上皮癌及び胃癌からなる群より選ばれ、前記癌疾患治療用の薬物の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の製薬学的に許容される塩又は請求項12に記載の医薬組成物の使用。
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Cited By (5)
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JP2019520305A (ja) * | 2016-04-28 | 2019-07-18 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドJiangsu Hengrui Medicine Co.,Ltd. | チロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体を製造する方法 |
JP2020505343A (ja) * | 2017-01-22 | 2020-02-20 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドJiangsu Hengrui Medicine Co.,Ltd. | ピリミジンタイプの代謝拮抗薬と組み合わせたegfr/her2阻害剤の使用 |
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101824029A (zh) * | 2009-03-05 | 2010-09-08 | 厦门艾德生物医药科技有限公司 | 酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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UA73073C2 (uk) * | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
KR100486394B1 (ko) * | 1999-11-16 | 2005-04-29 | 쉬바르츠파르마에이지 | 3,3-디페닐-프로필아민의 신규한 유도체의 안정한 염 |
RU2309150C2 (ru) * | 2001-11-27 | 2007-10-27 | Уайт Холдингз Корпорейшн | 3-цианохинолины в качестве ингибиторов egf-r и her2 киназ |
DE10307165A1 (de) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7399865B2 (en) | 2003-09-15 | 2008-07-15 | Wyeth | Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors |
CN100540552C (zh) * | 2007-02-01 | 2009-09-16 | 中国药科大学 | 3-氰基喹啉衍生物、其制备方法及其医药用途 |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101824029A (zh) * | 2009-03-05 | 2010-09-08 | 厦门艾德生物医药科技有限公司 | 酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其用途 |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
BASTIN,R.J. ET AL: "Salt selection and optimization procedures for pharmaceutical new chemical entities", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 4, no. 5, JPN6009059058, 2000, pages 427 - 435, ISSN: 0003154063 * |
BYRN,S. ET AL., PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 12, no. 7, JPN6014008492, 1995, pages 945 - 954, ISSN: 0003450192 * |
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 66, no. 1, JPN6014023656, 1977, pages 1 - 19, ISSN: 0003154062 * |
加藤隆一: "光学異性薬物の研究の流れ", 薬事, vol. 第29巻、第10号, JPN3011000611, 1 October 1987 (1987-10-01), JP, pages 2039 - 2042, ISSN: 0003308494 * |
厚生労働省医薬局審査管理課長: "新医薬品の規格及び試験方法の設定について", 医薬審発第568号, JPN6015027393, 1 May 2001 (2001-05-01), ISSN: 0003450191 * |
山中 宏、宮崎 浩、村上尚道: "光学活性体のプレパレーション・生理活性・利用", 季刊 化学総説 光学異性体の分離, JPN3011000610, 10 June 1999 (1999-06-10), JP, pages 8 - 9, ISSN: 0003308493 * |
野平博之: "農薬,医薬", 光学活性体 その有機工業化学, vol. 第1刷, JPN3011000612, 20 January 1989 (1989-01-20), JP, pages 20 - 21, ISSN: 0003308495 * |
長瀬博監訳, 最新 創薬化学 下巻, JPN6008054607, 25 September 1999 (1999-09-25), JP, pages 347 - 365, ISSN: 0003154061 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019503366A (ja) * | 2016-01-27 | 2019-02-07 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドJiangsu Hengrui Medicine Co.,Ltd. | キノリン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物 |
JP2019503373A (ja) * | 2016-01-27 | 2019-02-07 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドJiangsu Hengrui Medicine Co.,Ltd. | キノリン誘導体またはその塩を含有する医薬組成物の製造方法 |
JP2019520305A (ja) * | 2016-04-28 | 2019-07-18 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドJiangsu Hengrui Medicine Co.,Ltd. | チロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体を製造する方法 |
JP2020505343A (ja) * | 2017-01-22 | 2020-02-20 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドJiangsu Hengrui Medicine Co.,Ltd. | ピリミジンタイプの代謝拮抗薬と組み合わせたegfr/her2阻害剤の使用 |
JP2021503506A (ja) * | 2017-11-20 | 2021-02-12 | テリジーン リミテッドTeligene Ltd. | (e)−n−(3−シアノ−7−エトキシ−4−((4−フェノキシフェニル)アミノ)キノリン−6−イル)−4−(ジメチルアミノ)ブタ−2−エンアミドのマレイン酸塩及びその結晶形態 |
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