ES2605564T3 - Sal farmacéuticamente aceptable de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida, método de preparación para la misma, y uso médico de la misma - Google Patents

Sal farmacéuticamente aceptable de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida, método de preparación para la misma, y uso médico de la misma Download PDF

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Abstract

Una sal farmacéuticamente aceptable de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7- etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida de fórmula (I):**Fórmula** en la que: n es 1, 2 o 3; y M es una molécula de ácido; y en la que dicha sal es una sal orgánica seleccionada entre el grupo que consiste en p-toluenosulfonato, metanosulfonato, maleato, succinato y L-malato.

Description

imagen1
en la reivindicación 1, y sus usos, especialmente como inhibidores de proteína cinasa.
Los inventores han descubierto que la base libre de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida es muy poco soluble en disolventes convencionales y, por lo 5 tanto, desventajosa para prepararse en una forma de dosificación médica, limitando su biodisponibilidad in vivo. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de mejorar su solubilidad y absorción farmacocinética con el fin de ajustar el proceso de preparación convencional de las formas de dosificación. En comparación con la base libre (E)-N-[4-[[3cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida, la solubilidad y farmacocinética de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto han mejorado
10 significativamente, y el proceso sintético se ha simplificado.
La presente invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) como se especifica en la reivindicación 1, que tienen mejores propiedades físico/químicas y características farmacocinéticas.
15 RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula (I) como se especifica en la reivindicación 1, y el método de preparación de la misma. Una realización preferida se refiere a la sal dimaleato de fórmula (I), que tiene ventajas en la solubilidad, biodisponibilidad y farmacocinética en comparación con el propio
20 compuesto de fórmula (I) y otras sales del mismo.
imagen2
en la que:
n es 1, 2o 3; y 25 M es una molécula de ácido como se define en la reivindicación 1.
En el primer aspecto de la presente invención, se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de (E)-N-[4-[[3cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida de fórmula
(I) como se especifica en la reivindicación 1, en la que dicha sal es una sal orgánica seleccionada entre el grupo que
30 consiste en p-toluenosulfonato, metanosulfonato, maleato, succinato y L-malato, preferiblemente maleato. Especialmente, la sal maleato del compuesto de fórmula (I) tiene ventajas en solubilidad, biodisponibilidad y farmacocinética en comparación con el propio compuesto de fórmula (I) y otras sales del mismo.
En el segundo aspecto de la presente invención, se refiere a un proceso de preparación de la sal farmacéuticamente
35 aceptable de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2il]prop-2-enamida, como se especifica en la reivindicación 1, y este compuesto puede prepararse de acuerdo con el proceso salificado convencional en la técnica. Específicamente, dicho proceso comprende la etapa de hacer reaccionar (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2il]prop-2-enamida con un ácido correspondiente para formar la sal, en la que dicho ácido es un ácido orgánico
40 seleccionado entre el grupo que consiste en ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido succínico y ácido L-málico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 incluyen los siguientes Ejemplos 1-8:
imagen3
1
imagen4
Maleato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida
2
Dimaleato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida
3
L-maleato de (E) -N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida
4
Metanosulfonato de (E) -N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida
5
Dimetanosulfonato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida
6
imagen5
Trimetanosulfonato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida
7
p-toluenosulfonato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida
8
(E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida succinato
9 (Ejemplo de Referencia, no forma parte de la invención)
Diclorhidrato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida
En el tercer aspecto de la presente invención, se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal farmacéuticamente aceptable de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida, como se especifica
5 en la reivindicación 1, y vehículos farmacéuticamente aceptables. La presente invención también se refiere al proceso para preparar dicha composición que comprende una etapa de combinar la sal farmacéuticamente aceptable con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En el cuarto aspecto de la presente invención, se refiere a un uso de la sal farmacéuticamente aceptable de (E)-N
10 [4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida, como se especifica en la reivindicación 1, o la composición farmacéutica de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con proteína cinasas, en el que dichas proteína cinasas se seleccionan entre el grupo que consiste en tirosina cinasas del receptor EGFR y tirosina cinasas del receptor HER-2.
imagen6
imagen7
imagen8
(m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,25 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,21 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 1,56 (t, 3H, J = 8 Hz)
Ejemplo 2
Dimaleato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2il]prop-2-enamida
imagen9
Dimaleato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2il]prop-2-enamida
15 Se disolvió (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2il]prop-2-enamida If (200 mg, 0,34 mmol) en 6 ml de etanol en agitación seguido de la adición de ácido maleico (80 mg, 0,68 mmol). Después de agitar durante 0,5 horas y reposar durante 12 horas a t.a., la mezcla de reacción se añadió con 10 ml de éter dietílico y se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico (20 ml) y se secó al vacío para dar el producto del título dimaleato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1
20 metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida 2 (220 mg, rendimiento del 78,6 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI): 583,4 [M+1-232]
1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 9,12 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,25 (s, 4H), 5,23 (s, 2H), 4,21 (m, 2H), 25 3,91 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 1,54 (t, 3H, J = 8 Hz)
Ejemplo 3
L-malato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-230 il]prop-2-enamida
imagen10
imagen11
Etapa 1
5 Metanosulfonato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida
Se disolvió (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2il]prop-2-enamida If (150 mg, 0,26 mmol) en 2 ml de etanol en agitación seguido de la adición de ácido
10 metanosulfónico (1,67 ml, 0,26 mmol). Después de agitar durante 12 horas a t.a., la mezcla de reacción se añadió con 2 ml de éter dietílico y se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico (10 ml) y se secó al vacío para dar el producto del título metanosulfonato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida 4 (120 mg, rendimiento del 69,0 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI): 583,4 [M+1-96]
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,10 (m, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,91 (m, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,03 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,47 (m, 4H), 6,92 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 4,43 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,73 (m, 3H), 3,14 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,27 (m, 3H), 1,51 (t, 3H, J = 8 Hz)
20 Ejemplo 5
Dimetanosulfonato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida
imagen12
imagen13
Etapa 1
5 Trimetanosulfonato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida
Se disolvió (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1-metilpirrolidin-2il]prop-2-enamida 1f (150 mg, 0,26 mmol) en 1 ml de etanol en agitación seguido de la adición de ácido
10 metanosulfónico (5,00 ml, 0,78 mmol). Después de agitar durante 12 horas, la mezcla de reacción se añadió con 2 ml de éter dietílico y se filtró, el sólido se lavó con éter dietílico (10 ml) y se secó al vacío para dar el producto del título trimetanosulfonato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida 6 (140 mg, rendimiento del 62,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS m/z (ESI): 583,4 [M+1-288]
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (m, 1H), 9,99 (s, 1H), 9,89 (m, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,93m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,51 (m, 4H), 6,94 (m, 2H), 5,27 (s, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,67 (m, 9H), 3,19 (s, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,27 (m, 3H), 1,52 (t, 3H, J = 8 Hz)
20 Ejemplo 7
p-Toluenosulfonato de (E)-N-[4-[[3-cloro-4-(2-piridilmetoxi)fenil]amino]-3-ciano-7-etoxi-6-quinolil]-3-[(2R)-1metilpirrolidin-2-il]prop-2-enamida
imagen14
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imagen16
imagen17
ensayo que muestra una inhibición del 50 % de la actividad enzimática) de cada compuesto se determinó incubando varias concentraciones diferentes de los compuestos de ensayo con una enzima y sustrato específicos. La cinasa de Her-2 usada en este ensayo es una proteína recombinante derivada de humano, que se incubó con un sustrato peptídico a diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo en una solución de tampón que contenía
5 HEPES 60 mM (pH 7,5), MgCl2 5 mM, MnCl2 5 mM, Na3VO4 3 µM, 1, DTT 1,25 M (1000x) y ATP 20 µM a 25 ºC, durante 45 minutos. La actividad cinasa de Her-2 se determinó usando un método de fluorescencia en tiempo resuelto.
La actividad de los compuestos de la presente invención:
10 La actividad biológica de los compuestos de la presente invención se ensayó usando el ensayo que se ha descrito anteriormente. Los valores de CI50 se calcularon y se mostraron en la tabla que se indica a continuación:
Ejemplo n.º
CI50 (Her-2/SK-BR-3) (µM)
1f
0,065
1
0,053
2
0,028
3
0,071
7
0,064
8
0,053
9 (Ejemplo de Referencia, no forma parte de la presente invención)
0,046
Conclusión: El maleato y otras sales y la base libre de los compuestos de fórmula (I) tienen una actividad obvia para inhibir la actividad cinasa de Her-2.
15 ENSAYO DE SOLUBILIDAD
De acuerdo con la medición de la solubilidad convencional, la solubilidad del compuesto de fórmula (I) y sales del mismo se determinaron en tres sistemas diferentes: agua, solución salina fisiológica y ácido clorhídrico. Los resultados se mostraron en la tabla 1:
20 Tabla 1:
Ejemplo
Valor de solubilidad (mg/ml)
Solución salina fisiológica
Ácido clorhídrico 0,1 M Agua
Ejemplo 1f
0,0026 1,43 0,008
Ejemplo 1
0,19 23,33 12,49
Ejemplo 2
0,36 54,88 1,52
Ejemplo 3
0,08 12,65 17,25
Ejemplo 7
0,10 31,93 5,39
Ejemplo 8
3,32 32,4 22,41
Ejemplo 9 (Ejemplo de Referencia, no forma parte de la presente invención)
0,2 16,59 0,15
Conclusión: En comparación con la base libre y otras sales del compuesto de fórmula (I), la solubilidad del maleato del compuesto de fórmula (I) se ha mejorado significativamente.
ENSAYO DE FARMACOCINÉTICA
25 Ejemplo de ensayo 1 Ensayo de farmacocinética de los compuestos de la presente invención
1. Fin del ensayo
Se usaron ratas como animales de ensayo. El compuesto de fórmula (I) y otras sales del mismo, se administraron
30 por vía intragástrica, la maleato del compuesto de fórmula (I) se inyectó en la vena de la cola para determinar la concentración del fármaco en el plasma en diferentes puntos de tiempo por el método de LC/MS/MS. La conducta farmacocinética, las características y la biodisponibilidad oral absoluta de los presentes compuestos se estudiaron y se evaluaron en ratas.
35 2. Protocolo
imagen18
Tabla 2:
Compuesto
F (%) Cmáx (µg/ml) AUC0-t (µg·h/ml) t1/2 (h) MRT (h) CL/F (ml/min/kg) Vz/F (1/kg)
Ejemplo 1f
42,2 Sonda nasogástrica 6,47 ± 1,81 52,81 ± 23,59 3,4 ± 0,45 7,66 ± 0,75 0,53 ± 0,18 2,6 ± 0,94
Vena
125,4 ± 38,95 5,25 ± 2,01 4,22 ± 0,71 0,21 ± 0,07 1,72 ± 1,1
Ejemplo 1
47,1 Sonda nasogástrica 8,99 ± 4,87 104,58 ± 56,54 4,4 ± 1,3 8,93 ± 1,39 0,31 ± 0,16 1,91 ± 1,24
Vena
221,86 ± 76,99 4,92 ± 0,6 5,5 ± 0,99 0,12 ± 0,043 0,89 ± 0,39
Ejemplo 2
48,3 Sonda nasogástrica 10,19 ± 4,41 116,48 ± 67,23 4,45 ± 1,63 8,03 ± 0,99 0,29 ± 0,19 1,84 ± 1,19
Vena
241,16 ± 92,12 3,74 ± 1,20 2,96 ± 0,47 0,48 ± 0,2 2,84 ± 1,88
Ejemplo 4
63,2 Sonda nasogástrica 6,92 ± 1,82 92,27 ± 36,97 3,67 ± 0,83 8,4 ± 0,65 0,32 ± 0,16 1,6 ± 0,54
Vena
145,75 ± 40,35 3,77 ± 0,22 5,46 ± 0,48 0,18 ± 0,04 0,99 ± 0,26
Ejemplo 5
72,1 Sonda nasogástrica 7,88 ± 2,51 81,53 ± 40,46 3,46 ± 0,56 7,95 ± 0,61 0,38 ± 0,19 1,81 ± 0,84
Vena
112,84 ± 62,1 3,12 ± 0,37 4,2 ± 0,99 0,3 ± 0,22 1,33 ± 0,88
Ejemplo 6
50,5 Sonda nasogástrica 6,27 ± 1,58 81,72 ± 22,16 4,15 ± 0,09 8,59 ± 0,22 0,32 ± 0,09 1,95 ± 0,57
Vena
162,28 ± 55,65 5,27 ± 0,29 4,94 ± 0,58 0,17 ± 0,04 1,25 ± 0,31
Ejemplo 7
39,2 Sonda nasogástrica 5,16 ± 1,64 44,34 ± 16,01 3,52 ± 0,69 7,9 ± 0,74 0,63 ± 0,27 3,23 ± 1,65
Vena
112,84 ± 62,1 3,12 ± 0,37 4,2 ± 0,99 0,3 ± 0,22 1,33 ± 0,88
Ejemplo 9 (Ejemplo de Referencia, no forma parte de la presente invención)
57,6 Sonda nasogástrica 5,87 ± 1,61 66,12 ± 17,17 3,47 ± 0,18 7,96 ± 0,7 0,4 ± 0,12 1,99 ± 0,49
Vena
115,15 ± 33,06 4,75 ± 0,32 5,54 ± 0,58 0,23 ± 0,06 1,58 ± 0,46
Conclusión: En comparación con la base libre y otras sales del compuesto de fórmula (I), el maleato del compuesto de fórmula (I) tiene una mejora significativa en las características farmacocinéticas y la biodisponibilidad, y tiene una ventaja farmacocinética obvia.

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  1. imagen1
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