KR102352624B1 - LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) 키나제 억제제로서의 피리도피리미딘 유도체 화합물 - Google Patents

LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) 키나제 억제제로서의 피리도피리미딘 유도체 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 LRRK2 키나제 억제제로서의 효능을 갖는 피리도피리미딘 유도체를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료제, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) 키나제 억제제로서의 피리도피리미딘 유도체 화합물{PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS LRRK2 (LEUCINE RICH REPEAT KINASE 2) INHINITOR}
본 발명은 LRRK2 키나제 억제제로서의 효능을 갖는 피리도피리미딘 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 아데노신삼인산(ATP)의 말단 인산기를 단백질의 특정 잔기(타이로신, 세린, 트레오닌)에 전이시키는 반응을 촉매하는 효소로서, 세포외 매개체 및 환경의 변화에 대한 세포의 활성, 성장 및 분화를 조절하는 신호에 관여한다.
일반적으로 단백질 키나제는 인산화하는 기질에 따라 세린 및/또는 트레오닌 키나제 그룹과 티로신 키나제 그룹으로 분류된다[S. K. Hanks and T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, 576-596]. 세린/트레오닌 키나제 그룹은 단백질 키나제 C 이소폼(isoform)[A. C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, 28495-28498], 사이클린-의존 키나제 그룹 및 cdc2[J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995,18, 195-197]를 포함한다. 티로신 키나제 그룹은 표피 성장 인자 수용체를 포함하는 막-스패닝(spanning) 성장인자 수용체[S. Iwashita and M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, 123-132]와 p56tck, p59fYn, ZAP-70를 포함하는 세포질 비-수용체 키나제, 그리고 C-말단 Src 키나제[C. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994,12, 555-592]로 나뉜다.
부적절하게 높은 단백질 키나제 활성은 비정상 세포 작용으로부터 기인하는 다수의 질병과 직접적 또는 간접적으로 연관이 있다. 예를 들면, 돌연변이, 과잉-발현 또는 부적절한 효소 활성에 관련된 키나제의 적절한 조절 메카니즘의 실패; 또는 사이토카인 또는 키나제의 업스트림 또는 다운스트림의 신호 전달에 참여하는 인자들의 과잉 또는 결핍 생성에 의해 질병이 야기될 수 있다. 따라서, 키나제 활성의 선택적인 억제는 질병 치료를 위한 신약 개발의 유익한 표적이 될 수 있다.
LRRK2 (leucin-rich repeat kinase-2)는 류신 풍부 반복 키나제 집단(leucin-rich repeat kinase family)에 속하는 단백질이며, 종간 유사성이 높은 2527개의 아미노산 배열로 구성되어 있고, 특징적으로 하나의 단백질 안에 GTP가수분해효소(GTPase)와 세린-트레오닌 키나제(Serine-threonine kinase)활성을 모두 가지고 있다. 발현된 LRRK2는 뇌를 포함한 다양한 기관과 조직에서 관찰되고 있으며, 세포수준에서는 세포질 또는 세포막 및 미토콘드리아 외막에서 존재하는 것으로 알려져 있다. 현재 LRRK2의 정확한 생체 내 기능에 대해서는 연구가 활발히 진행되고 있는데, 기능상 중요한 5개의 도메인(domain)을 가지고 있어, 자가인산화작용(Autophosphorylation)에 의해 자가활성조절작용과 단백질 상호작용 및 효소작용을 통한 세포기능 조절작용이 예상되어지고 있으며, 특히 샤페론기전(chaperone machinery), 세포골격 배열(cytoskelecton arrangement), 단백질번역기전(protein translational machinery), 시냅스소포 세포내유입(synaptic vesicle endocytosis), 미토젠활성화단백질키나제 신호전달과정(mitogen-activated protein kinases signaling cascades), 유비퀴틴/오토파지단백질 분해과정(ubiquitin/autophage protein degradation pathways)이 LRRK2에 의해 조절되어지는 것으로 알려져 있다.
LRRK2는 파킨슨병의 병인과 관련된 뇌의 대뇌피질, 흑질, 선조체, 해마, 소뇌 등에 존재하는 도파민신경세포에서 높은 발현이 보고되고 있고, 환자대상 사후시험(postmortem study)에서는 파킨슨병 환자의 도파민신경세포 내 질환 특이적으로 관찰되는 루이소체(Lewy bodies)라는 비정상적인 단백질 응집체에서 LRRK2의 특이적 발현증가가 관찰된 바 있다. 임상연구를 통해 알려진 다양한 질환관련 LRRK2 돌연변이가 존재 하며, 대부분 LRRK2의 활성이 증가된 돌연변이(gain-of-functiion'mutant)이고, 후발성 상염색체우성형 파킨슨병(late-onset autosomal dominant Parkinson's disease)의 발병과 상호 밀접한 관련성을 갖는 것이 확인되고 있어, LRRK2의 활성증가가 파킨슨병의 발병 및 진행에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. LRRK2 돌연변이 중 가장 높은 발생빈도를 보이는 것은 LRRK2 키나제 도메인에서의 돌연변이인 G2019S 돌연변이이며, 후발성 상염색체우성형 파킨슨병 환자의 5~6%와 특발성 파킨슨병 환자의 1~2%에서 관찰되어지고 있고 이는 가족성 파킨슨병 환자 내에서 가장 빈도가 높은 돌연변이형에 해당된다. 세포주 및 동물시험에서 확인된 바에 의하면 이러한 LRRK2 돌연변이들에 의해 신경세포 내 비정상적인 세포내유입(endocytosis), 축색돌기 트래피킹(axonal trafficking), 신경돌기 단축(neurite shortening)가 발생되고, 단백질 집적(protein aggregation) 및 세포사멸(apoptosis)이 유도되는 것으로 관찰된다. 정상적인 LRRK2가 신경세포 내에서 과발현되면 이로 인해 세포사멸(apoptosis)가 유도되는 것이 확인되고 있어, LRRK2 유래 세포생리학적 변화양상은 파킨슨병 환자에서 나타나는 신경세포사멸과정 상에서의 세포변화와 매우 유사한 것으로 확인된다. LRRK2 과활성 돌연변이 동물에서, 파킨슨병 증상과 유사한 도파민신경세포사멸, 루이소체, 운동장애가 보고된 바 있고, LRRK2 knock-out 동물의 경우, 뇌에서 신경돌기 증가(outgrowth) 및 파킨슨 병과 밀접한 노화 의존적 α-synuclein 증가의 억제가 관찰된 바 있어, 현재 LRRK2 억제에 의한 파킨슨병 치료가능성이 동물모델에서도 확인되고 있다. LRRK2의 활성변화는 파킨슨병의 발병, 진행과 높은 임상관련성을 갖고 있으며, LRRK2의 활성 조절을 통해 파킨슨병의 가장 핵심적인 병리학적 변화인 신경세포사멸과 신경세포염증반응을 모두 제어할 수 있을 것으로 기대되고 있다.
파킨슨병 치료 환자군을 대상으로 파킨슨병 치료제의 미충족된 의학적 요구(unmet medical needs)를 조사한 결과, 기존 주요치료제(도파민 길항제)의 사용에 따른 부작용(운동기복 및 치료제 내성)과 불충분한 효능이 가장 큰 미충족된 의학적 요구로 확인되고 있다. 현재 전체 처방 환자군 중 40%가 운동기복(motor fluctuation)을 경험한 것으로 확인되고 있으며, 특히 처방 후 일정기간(발병기준 4~6년)이 경과된 시점에서는, 처방약 내성으로 인해 운동기복 경험 환자율이 매년 10%씩 더 증가되는 양상을 보이고 있다. 이로 인해 파킨슨병 치료제 부작용 개선제는 물론 근원적 치료효과를 갖는 신경 보호제, 줄기세포/유전자 치료법의 개발요구가 매우 높다. 기존 치료제 부작용외 미충족된 의학적 요구로는 치료제 비용 및 복약 편의성이 확인되고 있다. 이는 파킨슨병의 특성상 장기투여가 요구됨에 따라 나타나는 것으로로 분석되며, 이러한 시장요구 특성상, 경구투여가 가능한 저분자 합성신약의 개발 필요성이 높다.
이에 본 발명자들은 인체내 존재하는 다양한 키나제 중에서 LRRK2 키나제에 선택적이면서 우수한 활성을 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력한 결과, 하기 화학식 I의 피리도피리미딘 유도체 화합물을 합성하였으며, 이 물질이 LRRK2 키나제 활성 억제 및 파킨슨병의 진행억제 및 치료효과가 우수함을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 기본적인 목적은 LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) 키나제 억제제로서의 효능을 갖는 피리도피리미딘 유도체 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 I의 화합물과 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 I의 화합물을 포함하는, LRRK2-매개 질환 또는 병태의 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 기본적인 목적은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 이성질체를 제공함으로써 달성될 수 있다.
[화학식 I]
Figure 112021119035635-pat00001
상기 화학식 I에서, R1은 수소, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C6-14 아릴, 벤질, C2-14 헤테로아릴, 히드록시-C1-6 알킬, C2-14 헤테로시클로알킬, -CONR2R2, 또는 -COR2이며, 여기서 상기 C2-14 헤테로시클로알킬은 i-프로필로 치환 또는 비치환된 것이고, R2는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C2-14 헤테로시클로알킬, C6-14 아릴 또는 C2-14 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-14 아릴은 i-프로필 또는 t-부틸로 치환 또는 비치환된 것이고, 상기 C2-14 헤테로아릴은 i-프로필, 시클로프로필 또는 t-부틸로 치환 또는 비치환된 것이다.
상기 화학식 I에서, R1이 C2-14 헤테로시클로알킬, C1-6 알킬, 또는 C3-7 시클로알킬이고, 여기서 상기 C2-14 헤테로시클로알킬은 i-프로필로 치환 또는 비치환된 것일 수 있다.
또한 상기 화학식 I에서, R2이 C2-14 헤테로시클로알킬, C6-14 아릴, 또는 C2-14 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C6-14 아릴은 i-프로필 또는 t-부틸로 치환 또는 비치환된 것이고, 상기 C2-14 헤테로아릴은 i-프로필, 시클로프로필 또는 t-부틸로 치환 또는 비치환된 것일 수 있다.
Figure 112021119035635-pat00002
Figure 112021119035635-pat00003
위 표 1의 화합물은 순서대로, 4-(3-이소프로필페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(3-이소프로필페닐아미노)-2-(피페리딘-4-일)피리도[4,4-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(2-이소프로필피리딘-4-일아미노)-2-(피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(3-이소프로필아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(3-이소프로필아미노)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(2-이소프로필피리딘-4-일아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(3-t-부틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-t-부틸-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 2-이소프로필-4-(3-이소프로필페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 2-이소프로필-4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-이소프로필피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 2-시클로프로필-4-(3-이소프로필페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 2-시클로프로필-4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 및 2-시클로프로필-4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 화학식 I의 화합물의 염산염, 황산염, 초산염, 개미산염, 숙신산염, 말린산염, 푸마르산염, 톨루엔술폰산염 또는 메탄술폰산염일 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공할 수 있다.
상기 약학 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있다. 상기 보조제에는 특히 희석제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매가 포함된다.
상기 약학 조성물은 정제, 환제, 과립제, 산제, 수성 용액제 또는 현탁액제, 주사용 용액제, 엘릭서 또는 시럽제의 형태로 제공될 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 제제를 수득하기 위해서 감미제, 방향제, 착색제 또는 안정화제를 추가로 포함할 수 있다.
비히클(vehicle)의 선택 및 비히클 내의 활성물질의 함량은 일반적으로, 활성 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 특정한 투여 방식, 및 약제학적 실시에서 관찰될 조건에 따라서 결정된다. 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제와 배합된, 락토즈, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 및 전분, 알긴산 및 특정의 복합 실리케이트와 같은 붕해제가 정제의 제조를 위해서 사용될 수 있다.
캅셀제를 제조하기 위해서는, 락토즈 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유리하다. 수성 현탁액이 사용되는 경우에, 이들은 유화제 또는 현탁을 용이하게 하는 제제를 함유할 수 있고, 슈크로즈, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 클로로포름과 같은 희석제 또는 이들의 혼합물이 사용될 수도 있다.
이와 같이, 본 발명의 상기 조성물은 필요에 따라 비경구 투여 또는 경구 투여할 수 있으며, 하루를 기준으로 비경구 투여의 경우 0.5 mg/kg체중 내지 5 mg/kg체중, 바람직하게는 1 mg/kg체중 내지 4 mg/kg체중의 양으로; 경구 투여의 경우 5 mg/kg체중 내지 50 mg/kg체중, 바람직하게는 10 mg/kg체중 내지 40 mg/kg체중의 양으로 한번 이상 나누어 투여할 수 있다. 환자에 대한 투여 용량은 각 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은, 아래 반응식 1과 같이, (i) 하기 화학식 (a)의 화합물과 말로네이트 유도체 화합물을 염기 존재 하에서 반응시켜 하기 화합물 (b)를 얻는 단계; (ii) 상기 화합물 (b)를 염소화 반응을 통해 하기 화합물 (c)을 얻는 단계; (iii) 상기 화합물 (c)을 이산화망간으로 산화시켜 하기 화합물 (d)를 얻는 단계; (iv) 상기 화합물 (d)를 산 촉매하에 아민화 반응을 진행하여 하기 화합물 (e)를 얻는 단계; 및 (v) 상기 화합물 (e)를 Bredereck's 시약을 사용하여 엔아민 화합물을 만든다음 바로 암모니아수 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 제조 방법을 제공함으로써 달성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112021119035635-pat00004
위 반응식 1에서, R1 및 R2는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1의 (i)단계에서, 화학식 (a)로 표시되는 아미딘 화합물과 디에틸-2-에틸리덴말로네이트 화합물을 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 유기용매하에서 쇼듐에톡사이드(2.0-3.0 당량)을 사용하여 반응온도 60℃ 내지 80℃에서 1-2시간 동안 반응시켜 화학식 (b)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 1의 (ii)단계에서, 화학식 (b)의 화합물을 POCl3 (20-30 당량)를 사용하여 반응온도 90℃ 내지 110℃에서 반응시켜 아미드기를 클로라이드로 치환시킴으로써 화학식 (c)의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 반응식 1의 (iii)단계에서, 화학식 (c)의 화합물을 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 유기용매 하에서 이산화망간(5-10 당량)을 가하고 50℃ 내지 80℃에서 6시간 동안 반응시켜 화학식 (d)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 1의 (iv)단계에서, 화학식 (d)의 화합물을 1,4-디옥산 또는 톨루엔과 같은 유기용매 중에 팔라듐(II) 아세테이트(0.1-0.5 당량), BINAP(0.5-1.0 당량), 탄산칼륨(2-3 당량)과 아닐린 유도체(1.0-1.5 당량)를 가하고 80℃ 내지 110℃에서 10-12시간 동안 반응시켜 화학식 (e)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 1의 (v)단계에서, 화학식 (e)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 유기용매 하에서 Bredereck's 시약(2-3 당량), 또는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(2-3 당량)를 가하고 80℃ 내지 110℃에서 2-4시간 동안 반응시킨 후 다시 메탄올 또는 에탄올 용매하에서 암모니아수 (10-20 당량)을 가하고 80℃ 내지 100℃에서 5-8시간 동안 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 I의 피리딘 유도체들은 LRRK2에 대한 선택적 억제효과가 탁월하며, 특히, LRRK2 G2019S 돌연변이체 세포주에 저해효과가 우수하다. 따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 I의 피리딘 유도체들은 LRRK2 돌연변이에 의한 도파민성 신경세포의 사멸을 방지하여 파킨슨 병을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
도 1은 본 발명의 실시예 1 및 13의 화합물을 사용하여 신경극 발아성장 분석 관찰한 결과이다.
이하, 다음의 실시예 또는 도면을 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 다음의 실시예 또는 도면에 대한 설명은 본 발명의 구체적인 실시 태양을 특정하여 설명하고자 하는 것일 뿐이며, 본 발명의 권리 범위를 이들에 기재된 내용으로 한정하거나 제한하여 해석하고자 의도하는 것은 아니다.
제조예 1. 테트라히드로-2H-피란-4-카르복시이미다아미드 염산염의 합성
Figure 112021119035635-pat00005
톨루엔 용매에 암모늄 클로라이드 9.27 g (173.41 mmol)을 가하고 반응온도를 0℃가 되도록 냉각한 다음 트리메틸알루미늄 클로라이드 16.62 mL (173.41 mmol)을 서서히 가해주었다. 반응 온도가 실온이 될 때까지 방치한 후 실온에서 30분간 교반시켰다. 여기에 에틸 테트라히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 5 g (34.68 mmol)을 가해주고 100℃로 가온하여 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 얼음수조를 이용하여 냉각시킨 다음 메탄올을 서서히 가하여 반응을 종결시켰다. 생성된 무기물은 필터하여 제거하고 여액을 감압하여 정제되지 않은 고체 화합물을 얻었다. 이 화합물을 디클로로메탄:메탄올 혼합용매로 처리하여 옅은 노란색의 조 화합물 5.66 g을 수득하였다.
제조예 2. 에틸 4-메틸-6-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112021119035635-pat00006
에탄올 용매에 상기 제조예 1에서 합성한 아미딘 유도체 5.66 g (35 mmol)과 쇼듐에톡사이드 4.72 g (69 mmol)을 가해주고 실온에서 15분간 반응시켰다. 여기에 디에틸-2-에틸리덴 말로네이트를 넣어주고 65℃로 가온하여 1시간동안 교반시켰다. 반응용액을 실온으로 냉각한 다음 포화 염화암모늄 용액을 가하여 반응을 종결하였다. 반응용액을 감압하여 제거한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후 용액을 감압 농축하여 조 화합물 6.94 g (수율 73.9%)을 얻었다. 수득한 화합물을 추가 정제없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
제조예 3. 에틸 6-클로로-4-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4,5-디히드로피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112021119035635-pat00007
상기 제조예 2에서 얻은 화합물 5.4 g (20 mmol)에 POCl3 54 mL를 가하고 24-36시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 감압하여 제거한 다음 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 탄산수소나트륨 용액과 소금물로 씻어주었다. 무수 황산나트륨에 건조한 후 감압 농축하였다. 수득한 화합물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (10:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색의 오일 형태의 목적화합물 4.32 g (수율 75%)을 얻었다.
제조예 4. 에틸 4-클로로-6-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성 (중간체 1)
Figure 112021119035635-pat00008
상기 제조예 3에서 얻은 화합물 4.32 g (15 mmol)을 디클로로에탄 용매하에서 이산화망간 6.55 g (75.3 mmol)을 가해주고 6시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 실온으로 냉각한 후 셀라이트로 필터하여 여액을 감압농축하였다. 수득한 화합물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 (40:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색의 오일 형태의 화합물 3 g (수율 70%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 287.1, 289.2 [M+H]+
제조예 5. 1-벤질피페리딘-4-카르복시이미다아미드 염산염의 합성
Figure 112021119035635-pat00009
상기 화합물의 합성은 에틸 1-벤질피페리딘-4-카르복실레이트 시약을 출발물질로 사용하여 제조예 1에 기재된 방법과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
제조예 6. 에틸 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-카르복실레이트의 합성 (중간체 2)
Figure 112021119035635-pat00010
상기 화합물의 합성은 제조예 5에서 합성된 아미딘 화합물을 이용하여 제조예 2-4에 기재된 방법과 유사한 절차를 따라 합성하였다.
MS (ESI) m/z 374.2 [M+H]+
제조예 7. 에틸 4-클로로-2-이소프로필-6-메틸피리미딘-5-카르복실레이트의 합성 (중간체 3)
Figure 112021119035635-pat00011
상기 화합물의 합성은 상업적으로 이용 가능한 이소프로필아미딘 염산염을 사용하여 제조예 2-4에 기재된 방법과 유사한 절차를 따라 합성하였다.
MS (ESI) m/z 243.1 [M+H]+
제조예 8. 에틸 4-클로로-2-시클로프로필-6-메틸피리미딘-5-카르복실레이트의 합성 (중간체 4)
Figure 112021119035635-pat00012
상기 화합물의 합성은 상업적으로 이용 가능한 시클로프로필아미딘 염산염을 사용하여 제조예 2-4에 기재된 방법과 유사한 절차를 따라 합성하였다.
MS (ESI) m/z 241.2 [M+H]+
제조예 9. 에틸 4-(3-이소프로필페닐아미노)-6-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112021119035635-pat00013
1,4-다이옥산 용매에 에틸 4-클로로-6-메틸-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리미딘-5-카르복실레이트 0.32 g (0.112 mmol), 3-이소프로필아민 0.16 mL (0.112 mmol), 팔라듐(II)아세테이트 0.013 g (0.058 mmol), BINAP 0.07 g (0.112 mmol), 탄산칼륨 0.4 g (2.89 mmol)을 가해주고 질소기류하에서 100℃로 가온하여 6시간동안 반응시켰다. 반응용액에 디클로로메탄을 가하여 희석한 다음 용해되지 않는 고체를 제거하고 얻은 여액을 감압농축하였다. 수득한 화합물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헵탄 (1:3)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색의 오일 형태의 화합물 0.287 g (수율 67%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 384.2 [M+H]+
실시예 1. 4-(3-이소프로필페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00014
상기 제조예 9에서 얻은 화합물 0.287 g (0.75 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 용매에 녹인 다음 Bredereck's 시약 0.4 mL (1.88 mmol)을 가하고 100℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응용액을 감압하여 제거한 다음 잔류물에 에탄올 용매를 넣어주고 암모니아수 2 mL를 가하고 95℃에서 6시간동안 반응시켰다. 반응용액을 감압하여 제거한 다음 잔류물에 아세토니트릴을 가하여 슬러리화 시킨 다음 필터하여 목적화합물 0.15 g (수율 55%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 365.0 [M+H]+
실시예 2. 4-(3-이소프로필페닐아미노)-2-(피페리딘-4-일)피리도[4,4-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00015
상기 화합물의 합성은 중간체 2를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻은 후 탈벤질화 (debenzylation) 반응을 통해 얻었다.
MS (ESI) m/z 364.4 [M+H]+.
실시예 3. 4-(2-이소프로필피리딘-4-일아미노)-2-(피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00016
상기 화합물의 합성은 중간체 2를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻은 후 탈벤질화 (debenzylation) 반응을 통해 얻었다.
MS (ESI) m/z 365.4 [M+H]+.
실시예 4. 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00017
상기 화합물의 합성은 중간체 2를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻은 후 탈벤질화 (debenzylation) 반응을 통해 얻었다.
MS (ESI) m/z 354.4 [M+H]+.
실시예 5. 4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00018
상기 화합물의 합성은 중간체 2를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻은 후 탈벤질화 (debenzylation) 반응을 통해 얻었다.
MS (ESI) m/z 352.4 [M+H]+.
실시예 6. 4-(3-이소프로필페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00019
상기 화합물의 합성은 실시예 2에서 합성한 화합물을 포름알데히드와 반응시켜 합성하였다.
MS (ESI) m/z 378.4 [M+H]+.
실시예 7. 4-(3-이소프로필페닐아미노)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00020
상기 화합물의 합성은 실시예 2에서 합성한 화합물을 아세톤과 반응시켜 합성하였다.
MS (ESI) m/z 406.4 [M+H]+.
실시예 8. 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00021
상기 화합물의 합성은 실시예 4에서 합성한 화합물을 포름알데히드와 반응시켜 합성하였다.
MS (ESI) m/z 368.4 [M+H]+.
실시예 9. 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00022
상기 화합물의 합성은 실시예 4에서 합성한 화합물을 아세톤과 반응시켜 합성하였다.
MS (ESI) m/z 396.4 [M+H]+.
실시예 10. 4-(2-이소프로필피리딘-4-일아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00023
상기 화합물의 합성은 중간체 1를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 합성하였다.
MS (ESI) m/z 366.4 [M+H]+.
실시예 11. 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00024
상기 화합물의 합성은 중간체 1를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 합성하였다.
MS (ESI) m/z 355.4 [M+H]+.
실시예 12. 4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00025
상기 화합물의 합성은 중간체 1를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 합성하였다.
MS (ESI) m/z 353.4 [M+H]+.
실시예 13. 4-(3-t-부틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00026
상기 화합물의 합성은 중간체 1를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 합성하였다.
MS (ESI) m/z 379.4 [M+H]+.
실시예 14. 4-(1-t-부틸-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00027
상기 화합물의 합성은 중간체 1를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 합성하였다.
MS (ESI) m/z 369.4 [M+H]+.
실시예 15. 2-이소프로필-4-(3-이소프로필페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00028
상기 화합물의 합성은 중간체 3를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 합성하였다.
MS (ESI) m/z 323.4 [M+H]+.
실시예 16. 2-이소프로필-4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00029
상기 화합물의 합성은 중간체 3를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 합성하였다.
MS (ESI) m/z 313.4 [M+H]+.
실시예 17. 4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-이소프로필피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00030
상기 화합물의 합성은 중간체 3를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 합성하였다.
MS (ESI) m/z 311.4 [M+H]+.
실시예 18. 2-시클로프로필-4-(3-이소프로필페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00031
상기 화합물의 합성은 중간체 4를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 합성하였다.
MS (ESI) m/z 321.4 [M+H]+.
실시예 19. 2-시클로프로필-4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00032
상기 화합물의 합성은 중간체 4를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 합성하였다.
MS (ESI) m/z 311.4 [M+H]+.
실시예 20. 2-시클로프로필-4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure 112021119035635-pat00033
상기 화합물의 합성은 중간체 4를 사용하여 제조예 9와 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 합성하였다.
MS (ESI) m/z 309.4 [M+H]+.
시험예 1.
본 시험예에서는 본 발명의 화합물들에 시험관내 LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) 키나제의 억제효과를 측정하였다. 본 시험예의 결과분석에 있어서는 시험관내 활성의 정량적 비교가 가능하도록 IC50 값을 산출하여 사용하였다.
시험방법
본 발명의 화합물들은 100% DMSO에 10 mM로 재구성하고, LRRK2 키나제 활성측정용액으로 1 μM에서 10 μM까지 계열희석 하였다. 계열희석 된 화합물 6 ㎕가 포함된 흑색 U-바닥 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 정제된 LRRK2 (CARNA BIOSCIENCES)를 첨가하여 상온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 키나제 반응을 위해 ATP와 기질용액 특이적 유라이트-표지 폴리 펩타이드(UlightTM-poly TK, PerkinElimer)를 첨가하였다. 반응은 실온에서 1시간 동안 수행하였고, EDTA를 포함하는 랜스(LANCE, 상표명) 검출용액으로 검침하였다. 유로피움-표지 항체(LRRK2 특이적 PT66)를 포함하는 랜스 검출 용액을 첨가하여 상온에서 50분 동안 인큐베이션하여 키나제 실험을 종결하였다. 인산화 기질은 665 nm 방출 측정으로 검출하였다. IC50 값은 키나제 억제제가 없는 경우를 기준으로 프리즘 프로그램(PrismTM software)을 이용한 비선형 회귀분석으로 계산하였다.
결과
본 발명의 화합물들에 대한 LRRK2 의 시험관내 억제효과를 하기 표 2에 기술하였다.
시험관내 LRRK2 활성 억제 효과
실시예 화합물 번호 IC50 (μM)
LRRK2-IN-1 0.0082
1 0.0087
2 0.0045
10 0.0083
13 0.0011
14 0.0024
18 0.0094
본 실험결과(표 2)에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물들 중 실시예 2, 13, 14의 화합물은 LRRK2 활성에 대한 억제효과가 nM에서 pM 수준으로 비교군인 LRRK2-IN-1보다 우수한 LRRK2 특이적인 활성억제 특성을 갖고 있음이 확인되었다. 한편 본 시험예에서 높은 LRRK2 활성 억제효과가 확인된 실시예 2, 13 및 14의 화합물에 대해서는 6종 티로신 키나제 판넬 시험이 추가 수행되었으며, 그 결과 3종의 화합물 모두 높은 LRRK2 특이적인 활성억제 선택성을 갖고 있음을 확인하였다.
시험예 2.
본 시험예에서는, 시험예 1에서 확인된 본 발명의 화합물들의 시험관내 LRRK2의 억제효과가 세포수준에서의 LRRK2 억제효능으로 나타나는지 확인하기 위하여 LRRK2 G2019S 돌연변이 단백질이 과발현되는 도파민 분비 세포주 (HMG9)에서 신경세포 사멸을 억제하는지를 확인하는 억제 효능 시험을 진행하였다. LRRK2 G2019S 돌연변이 단백질의 발현이 신경 독성을 일으켜 도파민 신경 세포 사멸을 유도하여 파킨슨병을 일으키는 것으로 알려져 있다. 따라서 LRRK2 G2019S 돌연변이의 인산화를 억제하는 것이 파킨슨병 치료에 중요한 것으로 알려져 있다.
시험방법
사람 G2019S 돌연변이형 LRRK2를 발현하는 마우스 도파민 생산 세포주 (HMG9)는 원광대학교 인암뇌신경연구센터에서 공급 받았으며, 10% 태아소혈청 (Fetal bovine serum, Gibco), 페니실린/스트렙토마이신(Gibco)이 포함된 완전 DMEM 배지에서 5%CO2, 37℃ 세포배양 하였다. 산화스트레스에 의해 유도된 세포사멸 조건 하에서 본 발명 화합물들의 처리에 의한 세포성장을 조사하였다. 96-웰 플레이트에 0.5x104/100㎕의 세포농도로 세포를 분주 후, 다음 날 다양한 농도의 화합물과 산화스트레스를 유도하는 6 μM의 6-히드록시도파민(6-OHDA)을 동시 처리하여 2일간 배양하였다. 세포수는 ATPlite 어세이 킷(PerkinElmer)을 이용하여 각 웰의 총 ATP 양을 측정하여 조사하였다.
결과
본 발명의 화합물들에 대한 신경 세포 사멸 억제효과를 하기 표 3에 기술하였다.
cell rescue underoxidativestress (% of Control)
실시예 화합물 번호 DMSO
control		 1 μM 3 μM 10 μM
LRRK2-IN-1 100 55 38 24
1 100 107 115 118
2 100 90 74 31
10 100 105 83 60
13 100 111 107 85
14 100 99 70 37
18 100 106 110 108
본 발명의 화합물들은 본 실험 (표 3) 에서 용량의존적인 신경세포 보호를 보였고, 특히 실시예1, 13, 및 18의 화합물은 비교군인 LRRK2-IN-1 대비 상대적으로 우수한 LRRK2 inhibitor 의존적 세포 보호 현상을 저 농도에서부터 관찰할 수 있었다.
시험예 3.
본 시험예에서는, 본 발명의 화합물들이 LRRK2 G2019S 과발현에 의해 손상된 도파민 세포를 보호하고 더 나아가 신경세포가 neurite 성장에 도움을 주는 지 확인하는 실험을 수행하였다.
시험방법: 신경극 발아 형성 측정
본 발명의 화합물 처리에 의한 신경극 발아(neurite outgrowth) 형성에 미치는 영향을 조사하였다. 콜라젠이 코팅된 6-웰 플레이트에 0.5x104/well의 세포농도로 분주 후, 1 mM의 n-뷰티릭산과 3 μM의 실시예 화합물을 동시 처리하여 3일간 배양하였다. 1% 파라포름알데하이드 용액을 처리하여 세포를 고정 후, 알렉사 488 형광-베타 튜불린 항체(Santa Cruz Biotechnology)를 이용하여 염색하여 신경극을 형광현미경 하에서 관찰하였다. Image J(NIH) 소프트웨어를 이용하여 신경극 길이 분석을 시도하였다.
결과
본 발명의 화합물들의 신경 neurite 성장을 촉진하는 효과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예 1 및 13의 화합물은 DMSO 대조군 대비 신경세포 보호와 신경극 발아 성장 효능이 우수함을 확인하였다. 통계적 유의성은 p <0.05 임.

Claims (4)

  1. 4-(3-이소프로필페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(3-이소프로필페닐아미노)-2-(피페리딘-4-일)피리도[4,4-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(2-이소프로필피리딘-4-일아미노)-2-(피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(3-이소프로필페닐아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(3-이소프로필페닐아미노)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(2-이소프로필피리딘-4-일아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(3-t-부틸페닐아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-t-부틸-1H-피라졸-4-일아미노)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 2-이소프로필-4-(3-이소프로필페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 2-이소프로필-4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)-2-이소프로필피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 2-시클로프로필-4-(3-이소프로필페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온, 2-시클로프로필-4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 및 2-시클로프로필-4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4일아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 용매화물인 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 황산염, 초산염, 개미산염, 숙신산염, 말린산염, 푸마르산염, 톨루엔술폰산염 및 메탄술폰산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항의 화합물과 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 퇴행성 뇌질환이 파킨슨병인 것을 특징으로 하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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