KR20180028773A - LRRK2 (leucine rich repeat kinase 2) 키나제 억제제로서의 피리미도인돌리진 유도체 - Google Patents

LRRK2 (leucine rich repeat kinase 2) 키나제 억제제로서의 피리미도인돌리진 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) 키나제 억제 활성을 갖는 피리미도인돌리진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

LRRK2 (leucine rich repeat kinase 2) 키나제 억제제로서의 피리미도인돌리진 유도체{PYRIMIDOINDOLIZINE DERIVATIVES AS LEUCINE RICH REPEAT KINASE 2 INHIBITORS}
본 발명은 LRRK2 (leucine rich repeat kinase 2) 키나제 억제제로서의 효능을 갖는 피리미도인돌리진 유도체 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 아데노신삼인산(ATP)의 말단 인산기를 단백질의 특정 잔기(타이로신, 세린, 트레오닌)에 전이시키는 반응을 촉매하는 효소로서, 세포외 매개체 및 환경의 변화에 대한 세포의 활성, 성장 및 분화를 조절하는 신호에 관여한다.
부적절하게 높은 단백질 키나제 활성은 비정상 세포 작용으로부터 기인하는 다수의 질병과 직접적 또는 간접적으로 연관이 있다. 예를 들면, 돌연변이, 과잉-발현 또는 부적절한 효소 활성에 관련된 키나제의 적절한 조절 메카니즘의 실패; 또는 사이토카인 또는 키나제의 업스트림 또는 다운스트림의 신호 전달에 참여하는 인자들의 과잉 또는 결핍 생성에 의해 질병이 야기될 수 있다. 따라서, 키나제 활성의 선택적인 억제는 질병 치료를 위한 신약 개발의 유익한 표적이 될 수 있다.
LRRK2 (leucin-rich repeat kinase-2)는 류신 풍부 반복 키나제 집단(leucin-rich repeat kinase family)에 속하는 단백질이며, 종간 유사성이 높은 2527개의 아미노산 배열로 구성되어 있고, 특징적으로 하나의 단백질 안에 GTP가수분해효소(GTPase)와 세린-트레오닌 키나제(Serine-threonine kinase) 활성을 모두 가지고 있다. 발현된 LRRK2는 뇌를 포함한 다양한 기관과 조직에서 관찰되고 있으며, 세포수준에서는 세포질 또는 세포막 및 미토콘드리아 외막에서 존재하는 것으로 알려져 있다. 현재 LRRK2의 정확한 생체 내 기능에 대해서는 연구가 활발히 진행되고 있는데, 기능상 중요한 5개의 도메인(domain)을 가지고 있어, 자가인산화작용(Autophosphorylation)에 의해 자가활성조절작용과 단백질 상호작용 및 효소작용을 통한 세포기능 조절작용이 예상되어지고 있으며, 특히 샤페론기전(chaperone machinery), 세포골격 배열(cytoskelecton arrangement), 단백질번역기전(protein translational machinery), 시냅스소포 세포내유입(synaptic vesicle endocytosis), 미토젠활성화단백질키나제 신호전달과정(mitogen-activated protein kinases signaling cascades), 유비퀴틴/오토파지단백질 분해과정(ubiquitin/autophage protein degradation pathways)이 LRRK2에 의해 조절되어지는 것으로 알려져 있다.
LRRK2는 파킨슨병의 병인과 관련된 뇌의 대뇌피질, 흑질, 선조체, 해마, 소뇌 등에 존재하는 도파민신경세포에서 높은 발현이 보고되고 있고, 환자대상 사후시험(postmortem study)에서는 파킨슨병 환자의 도파민신경세포 내 질환 특이적으로 관찰되는 루이소체(Lewy bodies)라는 비정상적인 단백질 응집체에서 LRRK2의 특이적 발현증가가 관찰된 바 있다. 임상연구를 통해 알려진 다양한 질환관련 LRRK2 돌연변이가 존재하며, 대부분 LRRK2의 활성이 증가된 돌연변이(gain-of-function mutant)이고, 후발성 상염색체 우성형 파킨슨병(late-onset autosomal dominant Parkinson's disease)의 발병과 상호 밀접한 관련성을 갖는 것이 확인되고 있어, LRRK2의 활성증가가 파킨슨병의 발병 및 진행에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. LRRK2 돌연변이 중 가장 높은 발생빈도를 보이는 것은 LRRK2 키나제 도메인에서의 돌연변이인 G2019S 돌연변이이며, 후발성 상염색체우성형 파킨슨병 환자의 5~6%와 특발성 파킨슨병 환자의 1~2%에서 관찰되고 있고 이는 가족성 파킨슨병 환자 내에서 가장 빈도가 높은 돌연변이형에 해당된다.
세포주 및 동물시험에서 확인된 바에 의하면 이러한 LRRK2 돌연변이들에 의해 신경세포 내 비정상적인 세포내유입(endocytosis), 축색돌기 트래피킹(axonal trafficking), 신경돌기 단축(neurite shortening)이 발생하고, 단백질 집적(protein aggregation) 및 세포사멸(apoptosis)이 유도되는 것으로 관찰된다. 정상적인 LRRK2가 신경세포 내에서 과발현되면 이로 인해 세포사멸이 유도되는 것이 확인되고 있어, LRRK2 유래 세포생리학적 변화양상은 파킨슨병 환자에서 나타나는 신경세포사멸 과정 상에서의 세포변화와 매우 유사한 것으로 확인된다. LRRK2 과활성 돌연변이 동물에서, 파킨슨병 증상과 유사한 도파민 신경세포 사멸, 루이소체, 운동장애가 보고된 바 있고(Yao, C. et al., Neurobiol . Dis. 40, 73 - 81 (2010)), LRRK2 넉아웃(knock-out) 동물의 경우, 뇌에서 신경돌기 증가(outgrowth) 및 파킨슨병과 밀접한 노화 의존적-시누클레인(synuclein) 증가의 억제가 관찰된 바 있어(Lin, X, et al., Neuron 64, 807 - 827 (2009)), 현재 LRRK2 억제에 의한 파킨슨병 치료가능성이 동물모델에서도 확인되고 있다(Nguyen, H. N. et al., Cell Stem Cell 8, 267 - 280 (2011)). LRRK2의 활성변화는 파킨슨병의 발병, 진행과 높은 임상관련성을 갖고 있으며, LRRK2의 활성 조절을 통해 파킨슨병의 가장 핵심적인 병리학적 변화인 신경세포사멸과 신경세포 염증반응을 모두 제어할 수 있을 것으로 기대되고 있다.
파킨슨병 치료 환자군을 대상으로 파킨슨병 치료제의 충족되지 않은 의학적 요구사항(unmet medical needs)을 조사한 결과, 기존 주요치료제(도파민 길항제)의 사용에 따른 부작용(운동기복 및 치료제 내성)과 불충분한 효능이 가장 큰 요구사항으로 확인되고 있다. 현재 전체 처방 환자군 중 40%가 운동기복(motor fluctuation)을 경험한 것으로 확인되고 있으며, 특히 처방 후 일정기간(발병기준 4~6년)이 경과된 시점에서는, 처방약 내성으로 인해 운동기복 경험 환자율이 매년 10%씩 더 증가되는 양상을 보이고 있다. 이로 인해 파킨슨병 치료제 부작용 개선제는 물론 근원적 치료효과를 갖는 신경 보호제, 줄기세포/유전자 치료법의 개발요구가 매우 높다. 기존 치료제 부작용 외의 충족되지 않은 요구사항으로는 치료제 비용 및 복약 편의성이 있다. 이는 파킨슨병의 특성상 장기투여가 요구됨에 따라 나타나는 요구사항으로 분석되며, 이러한 시장 요구 특성상, 경구투여가 가능한 저분자 합성신약의 개발 필요성이 높다.
Yao, C. et al., Neurobiol. Dis. 40, 73 - 81 (2010) Lin, X, et al., Neuron 64, 807 - 827 (2009) Nguyen, H. N. et al., Cell Stem Cell 8, 267 - 280 (2011)
이에 본 발명자들은 LRRK2 키나제에 선택적이면서 우수한 억제 활성을 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력한 결과, 신규 피리미도인돌리진 유도체 화합물들을 합성하였으며, 이 화합물들이 우수한 LRRK2 키나제 활성 억제 효과 및 파킨슨병의 진행 억제 및 치료 효과를 나타냄을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 LRRK2 키나제 활성 억제 효과가 우수한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유효성분으로서 상기 화합물을 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 이성질체를 제공한다.
Figure pat00001
상기 식에서,
R1은 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C2-14 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되며,
상기 R1의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 i) 5 - 6 원 단환식 아릴기; ii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 - 10원 이환식 아릴기; 및 iii) 카르보닐, 카르복사미드 또는 설폭사미드를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8 - 10원 이환식 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 아릴기에 의해 치환되거나; 또는 상기 R1의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R4에 의해 치환되되, 상기 R4는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, -CF3, -OCF3, -S(O)n(C1-4)알킬, -S(O)n(C3-6)시클로알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, 아릴 (C1-6)알킬, 헤테로아릴, 할로, -SR5, -OR5, -OC(O)R5, -NR5R5, -COOR5, -NO2, -CN, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -S(O)nR5, -S(O)nNR5R5, -(CH2)p-C(O)R5,-(CH2)p-R5, 및 -(CH2)p-OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, 상기 n은 각각 독립적으로 1 또는 2 이고, R5는 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C3 -6 알키닐, 시아노 C2 -6 알킬, C2 -6 알킬 설포닐, C2 -6 설포닐아미노, C3-6 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C4-6 시클로알케닐, 아릴, 아릴 (C1-6)알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H, C1-6 알킬, 또는 C3-7 시클로알킬이며;
R3는 H, Cl, Br, CF3, C3-7 시클로알킬, C2-14 헤테로시클로알킬, C6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 피리미도인돌리진 유도체는 LRRK2에 대한 선택적 억제효과가 탁월하여, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 파킨슨병을 비롯한 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 식에서,
R1은 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C2-14 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되며,
상기 R1의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 i) 5 - 6 원 단환식 아릴기; ii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 - 10원 이환식 아릴기; 및 iii) 카르보닐, 카르복사미드 또는 설폭사미드를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8 - 10원 이환식 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 아릴기에 의해 치환되거나; 또는 상기 R1의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R4에 의해 치환되되, 상기 R4는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, -CF3, -OCF3, -S(O)n(C1-4)알킬, -S(O)n(C3-6)시클로알킬, C3-7 시클로알킬, 아릴, 아릴 (C1-6)알킬, 헤테로아릴, 할로, -SR5, -OR5, -OC(O)R5, -NR5R5, -COOR5, -NO2, -CN, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -S(O)nR5, -S(O)nNR5R5, -(CH2)p-C(O)R5,-(CH2)p-R5, 및 -(CH2)p-OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, 상기 n은 각각 독립적으로 1 또는 2 이고, R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 알키닐, 시아노 C2-6 알킬, C2-6 알킬 설포닐, C2-6 설포닐아미노, C3-6 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C4-6 시클로알케닐, 아릴, 아릴 (C1-6)알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴이고;
R2는 H, C1-6 알킬, 또는 C3-7 시클로알킬이며;
R3는 H, Cl, Br, CF3, C3-7 시클로알킬, C2-14 헤테로시클로알킬, C6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
상기 화학식 1에서, 상기 R1은 보다 구체적으로 C5-10 아릴, 또는 N, O, S, SO2 및 SO로 이루어진 군에서 선택된 이종 원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적으로 R4에 의해 치환되되, 상기 R4는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, -CF3, -OCF3, C3-7 시클로알킬, C3-5 헤테로시클로알킬, 할로, -SR5, -OR5, -CN, 시아노C1-6알킬, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, 및 -S(O)nR5 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이며, R5는 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C2 -6 알케닐, C3 -6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -8 헤테로시클로알킬, 또는 할로알킬이되, R5가 C3 -8 헤테로시클로알킬인 경우, 비치환되거나 하이드록시, 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -6 알킬설포닐, C3 -8 헤테로시클로알킬, 및 C1 -4 알킬-치환된 C3 -8 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 상기 R2는 보다 구체적으로 H 또는 C1-6 알킬이다.
또한, 상기 R3는 보다 구체적으로 H, Cl, Br, -CF3, C3-7 시클로알킬, C2-14 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴, 또는 N, O, S, SO2 및 SO로 이루어진 군에서 선택된 이종 원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로아릴이다.
본 발명의 예시적인 화합물들의 구조 및 LRRK2 키나제 억제율 (IC50)은 하기 표 1에 기재된 바와 같다.
화합물
번호		 R1 R2 R3 LRRK2 키나제
억제율
1
Figure pat00003
 CH3 Cl ++
2
Figure pat00004
 CH3 Cl -
3
Figure pat00005
 CH3 Cl -
4
Figure pat00006
 CH3 Cl +
5
Figure pat00007
 CH3 Cl +
6
Figure pat00008
 CH3 Cl -
7
Figure pat00009
 CH3 Cl ++
8
Figure pat00010
 CH3 Cl +
9
Figure pat00011
 CH3 Cl ++
10
Figure pat00012
 CH3 Cl -
11
Figure pat00013
 CH3 Cl +
12
Figure pat00014
 CH3 Cl ++
13
Figure pat00015
 CH3 Cl +
14
Figure pat00016
 CH3 Cl ++
15
Figure pat00017
 CH3 Cl -
16
Figure pat00018
 CH3 Cl +
17
Figure pat00019
 CH3 Cl +
18
Figure pat00020
 CH3 Cl ++
19
Figure pat00021
 CH3 Cl +
20
Figure pat00022
 CH3 Cl +
21
Figure pat00023
 CH3 Cl +
22
Figure pat00024
 CH3 Cl ++
23
Figure pat00025
 CH3 Cl ++
24
Figure pat00026
 CH3 Cl +
25
Figure pat00027
 CH3 Cl ++
26
Figure pat00028
 CH3 Cl ++
27
Figure pat00029
 CH3 Cl +
28
Figure pat00030
 CH3 Cl +++
29
Figure pat00031
 CH3 Cl +++
30
Figure pat00032
 CH3 Cl ++
31
Figure pat00033
 CH3 Cl ++
32
Figure pat00034
 CH3 Cl +++
33
Figure pat00035
 CH3 Cl +++
34
Figure pat00036
 CH3 Cl ++++
35
Figure pat00037
 CH3 Cl +++
36
Figure pat00038
 CH3 Cl +++
37
Figure pat00039
 CH3 Cl ++++
38
Figure pat00040
 CH3 Cl ++++
39
Figure pat00041
 CH3 Cl +++
40
Figure pat00042
 CH3 Cl ++++
41
Figure pat00043
 CH3 CF3 ++
42
Figure pat00044
 CH3 CF3 +++
43
Figure pat00045
 CH3 CF3 +++
44
Figure pat00046
 H Br ++
45
Figure pat00047
 H Br ++
46
Figure pat00048
 H Br ++
47
Figure pat00049
 H Br +++
48
Figure pat00050
 H Br ++
49
Figure pat00051
 H
Figure pat00052
 +
50
Figure pat00053
 H
Figure pat00054
 ++
51
Figure pat00055
 H
Figure pat00056
 +
52
Figure pat00057
 H
Figure pat00058
 _
53
Figure pat00059

 H H ++
++++; 1 - 10 nM, +++; 11 - 100 nM, ++; 101 - 1000 nM, +;1001 - 10000 nM, -; > 10000 nM
예시적인 본 발명의 화합물의 구체예는 다음과 같다:
1) 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-5-메톡시-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온
2) 8-클로로-10-메틸-N-(1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
3) 2-(3-클로로-4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1-몰포리노프로판-1-온
4) 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1-몰포리노프로판-1-온
5) (3-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-몰포리노메탄온
6) 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1-몰포리노프로판-1-온
7) 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온
8) 8-클로로-N-(3-클로로-1-(시클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
9) 2-(3-클로로-4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온
10) 8-클로로-N-(3-클로로-5-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
11) 8-클로로-N-(3-클로로-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
12) 8-클로로-N-(3-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
13) 8-클로로-N-(3-메톡시-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
14) 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온
15) 8-클로로-N-(1-(시클로프로필술포닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
16) 8-클로로-N-(5-메톡시-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
17) 8-클로로-N-(5-메톡시-1-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
18) 8-클로로-N-(5-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
19) 8-클로로-N-(3,5-다이메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
20) 8-클로로-N-(1-(2-메톡시에틸)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
21) 8-클로로-N-(3-클로로-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
22) 8-클로로-N-(5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
23) 2-(5-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판니트릴
24) 8-클로로-N-(1-이소프로필-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
25) 8-클로로-N-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
26) 8-클로로-N-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
27) 8-클로로-N-(2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
28) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메탄온
29) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온
30) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-플루오로피페리딘-1-일)메탄온
31) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메탄온
32) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온
33) (3-메톡시-4-(10-메틸-8-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)페닐)(몰포리노)메탄온 염산염
34) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-메틸-1,4'-바이피페리딘-1'-일)메탄온 염산염
35) 4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드 염산염
36) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메틸페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염
37) 1,4'-바이피페리딘-1'-일(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)메탄온 염산염
38) 4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드 염산염
39) 8-클로로-N-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 염산염
40) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염
41) (3-메톡시-4-(10-메틸-8-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)페닐)(몰포리노)메탄온 염산염
42) 1,4'-바이피페리딘-1'-일(3-메톡시-4-(10-메틸-8-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)페닐)메탄온 염산염
43) (3-메톡시-4-(10-메틸-8-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염
44) (4-(8-브로모-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온 염산염
45) 8-브로모-N-(2-메톡시-4-몰포리노페닐)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 염산염
46) 8-브로모-N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 염산염
47) (4-(8-브로모-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염
48) 8-브로모-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 염산염
49) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-(피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
50) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-(피페리딘-1-일)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
51) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-페닐-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
52) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-몰포리노-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
53) (4-(5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염.
본 발명의 범주에는 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 이러한 약학적으로 허용되는 염의 예로는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염, 아민염, 산 부가염, 수화물 염 등을 들 수 있으며, 비독성 및 수용성인 것이 바람직하다. 산 부가염의 구체적인 예로는, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염; 및 초산염, 개미산염, 유산염, 주석산염, 탄닌산염, 숙신산염, 말린산염, 푸마르산염, 안식향산염, 구연산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염, 지방산염과 같은 유기산염 등이 있다. 보다 구체적으로, 상기 산 부가염은 염산염, 황산염, 초산염, 개미산염, 숙신산염, 말린산염, 푸마르산염, 톨루엔술폰산염 또는 메탄술폰산염일 수 있다.
또한, 본 발명의 범주에는 화학식 1의 화합물의 수화물 및 용매화물의 형태도 포함된다. 이러한 수화물 및 용매화물은 당 분야에 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있으며, 비독성 및 수용성인 것이 바람직하고, 물 또는 알코올계 용매(특히, 에탄올 등)의 분자가 1 내지 5개 결합된 수화물 또는 용매화물일 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물은 투여 시에 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화학적 유도체이며, 당 분야에 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 이성질체는 예를 들어, 광학 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체 (enantiomers), 부분 입체 이성질체 (diastereomers) 및 그의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체 (conformation isomers), 위치 이성질체 (position isomers)를 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은, 아래 반응식 1에 예시적으로 나타낸 바와 같이, 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다:
(1) 하기 화합물 I과 에틸 4-브로모부티레이트를 염기의 존재 하에서 반응시켜 하기 화합물 II를 얻는 단계; (2) 상기 화합물 II를 고리화 반응시켜 하기 화합물 III을 얻는 단계; (3) 상기 화합물 III을 할로겐화 반응시켜 하기 화합물 IV를 얻는 단계; (4) 상기 화합물 IV를 탈카르복실화 반응시켜 하기 화합물 V를 얻는 단계; (5) 상기 화합물 V를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 하기 화합물 VI를 얻는 단계; 및 (6) 상기 화합물 VI를 구아니딘 염산염과 반응시켜 화학식 1의 목적 화합물을 얻는 단계.
상기 방법에 따라, 다양한 R1을 갖는 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 예를 들어, R1이 C5-10 아릴 및 5 내지 6원-헤테로 아릴의 유도체들인 화합물들을 제조할 수 있다.
한편, 상기와 같이 제조된 화학식 1의 화합물에서 R1 = H 인 화합물들을 이용하여, (7) 화학식 1의 화합물을 트리플루오로아세트산 및 아질산나트륨과 반응시켜 하기 화합물 VII을 얻는 단계; (8) 상기 화합물 VII을 염화포스포릴과 반응시켜 하기 화합물 VIII을 얻는 단계; 및 (9) 상기 화합물 VIII을 H2NR1 화합물과 반응시키는 단계를 통해 화학식 1의 화합물을 제조할 수도 있다.
상기 방법에 따라 다양한 R1을 갖는 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 예를 들어, R1이 5 내지 6원-헤테로아릴 및 C5-10 아릴의 유도체들인 화합물들을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00060
상기 식에서,
R1, R2, 및 R3는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1의 (1)단계에서, 피롤 화합물 (화합물 I)과 에틸 4-브로모부티레이트 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 용매 하에서 탄산세슘을 사용하여 상온에서 2 내지 4일, 구체적으로 3일 동안 반응시켜 화합물 II를 제조할 수 있다.
(2)단계에서는, 화합물 II를 BBr3를 사용하여 반응온도 -5 내지 10℃, 구체적으로 0℃에서 반응시켜 고리화 화합물 (화합물 III)을 수득할 수 있다.
(3)단계에서, 화합물 III을 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 용매 하에서 NBS(N-bromosuccinimide), NCS(N-chlorosuccinimide), 또는 CF3I를 사용하여 상온에서 반응시켜 화합물 IV를 제조할 수 있다.
(4)단계에서, 화합물 IV를 에탄올과 같은 유기용매 중에서 70 내지 90℃, 구체적으로 80℃에서, 3 내지 4 시간, 구체적으로 3시간 동안 반응시켜 가수분해된 화합물을 얻고, 이 화합물을 트리플루오로아세트산 중에서 70 내지 90℃, 구체적으로 80℃에서, 8 내지 10 시간, 구체적으로 9 시간 동안 반응시켜 카르복시 이탈 화합물(화합물 V)을 제조할 수 있다.
(5)단계에서, 화합물 V에 N,N-디메틸포름아미드와 같은 유기용매 하에서 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 가하고 130 내지 150℃, 구체적으로 140℃에서, 4 내지 6 시간, 구체적으로 5시간 동안 반응시켜 화합물 VI를 제조할 수 있다.
(6)단계에서는, 화합물 VI과 구아니딘 화합물을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 유기용매 하에서 탄산칼륨을 이용하여 100 내지 120℃, 구체적으로 110℃에서 반응시켜 화학식 1의 목적화합물을 제조할 수 있다.
한편, R1 = H인 화학식 1의 화합물을 이용하여, 우선 상기 반응식 1의 (7)단계에서와 같이, 화학식 1의 목적 화합물을 트리플루오로아세트산과 아질산나트륨을 이용하여 증류수에서 상온에서 반응시켜 화합물 VII을 제조할 수 있다.
그 후 (8)단계에서, 화합물 VII을 염화포스포릴 (20-30 당량)을 사용하여 반응온도 90 내지 110℃에서 반응시켜 화합물 VIII을 제조할 수 있다.
이어서, (9)단계에서, 화합물 VIII과 H2NR1 화합물을 에탄올과 같은 유기용매 하에서 트리플루오로아세트산을 이용하여 반응시켜 화학식 1의 목적화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 이성질체는 높은 LRRK2 억제 활성을 나타낼 뿐만 아니라, 억제 활성의 선택성이 우수하다. 따라서, 상기 화합물들은 LRRK2 활성의 억제가 요구되는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
이에, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물 또는 이성질체를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 퇴행성 뇌질환은, 예를 들어, 파킨슨병일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있으며, 이들은 부형제, 비히클, 담체 또는 기타 보조제일 수 있다.
상기 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있다. 상기 첨가제에는 특히 희석제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매가 포함된다. 본 발명의 약학 조성물은 필요에 따라, 감미제, 방향제, 착색제 또는 안정화제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학 분야의 통상적인 제제화 방법에 따라 정제, 환제, 과립제, 산제, 수성 용액제 또는 현탁액제, 주사용 용액제, 엘릭서 또는 시럽제 등의 다양한 투여 형태로 제제화될 수 있다.
비히클(vehicle)의 선택 및 비히클 내의 활성물질의 함량은 일반적으로, 활성 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 특정한 투여 방식, 및 약제학적 실시에서 관찰될 조건에 따라서 결정된다. 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제와 배합된, 락토즈, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 및 전분, 알긴산 및 특정의 복합 실리케이트와 같은 붕해제가 정제의 제조를 위해서 사용될 수 있다.
캅셀제를 제조하기 위해서는, 락토즈 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유리하다. 수성 현탁액이 사용되는 경우에, 이들은 유화제 또는 현탁을 용이하게 하는 제제를 함유할 수 있고, 슈크로즈, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 클로로포름과 같은 희석제 또는 이들의 혼합물이 사용될 수도 있다.
이와 같이, 본 발명의 상기 조성물은 필요에 따라 비경구 투여 또는 경구 투여될 수 있으며, 하루를 기준으로 비경구 투여의 경우 0.5 mg/kg체중 내지 5 mg/kg체중, 구체적으로는 1 mg/kg체중 내지 4 mg/kg체중의 양으로; 경구 투여의 경우 5 mg/kg체중 내지 50 mg/kg체중, 구체적으로는 10 mg/kg체중 내지 40 mg/kg체중의 양으로 한번 이상 나누어 투여할 수 있다. 환자에 대한 투여 용량은 각 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
이하, 다음의 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 다음의 실시예는 본 발명의 구체적인 실시 태양을 특정하여 설명하고자 하는 것일 뿐이며, 본 발명의 권리 범위를 이에 기재된 내용으로 한정하거나 제한하여 해석하고자 의도하는 것은 아니다.
제조예 1. 에틸 1-(4-에톡시-4-옥소부틸)-4-메틸-1H-피롤-3-카르복실레이트 (IIa)의 합성
Figure pat00061
화합물 (Ia)(4 g, 26.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (60 mL)에 녹였다. 탄산세슘(21.3 g, 65.3 mmol)을 넣어주고, 30분 동안 교반하였다. 상온에서 에틸 4-브로모부티레이트 (5.91 mL, 39.2 mmol)을 넣어준 다음 3일 동안 반응시켰다. 반응이 종료되면 여과하여 고체를 제거한 다음, 여액을 감압농축하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 수분을 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 (IIa)를 얻었다. 수득한 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
MS (ESI) m/z 268.1 [M+H]+
제조예 2. 에틸 1-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-2-카르복실레이트 (IIIa)의 합성
Figure pat00062
제조예 1에서 얻은 화합물 (IIa) (7.0 g, 26.1 mmol)를 염화메틸렌(100 mL)에 녹인 후, 염화메틸렌에 녹아 있는 1 M BBr3 (26.1 mL, 26.1 mmol)을 0℃에서 넣은 후 3시간 동안 반응시켰다. 반응완료 후 탄산수소나트륨 수용액으로 처리한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 화합물 (IIIa)를 얻었다. 수득한 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
MS (ESI) m/z 222.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.38 (s, 1H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
제조예 3. 에틸 3-클로로-1-메틸-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로인돌리진-2-카르복실에이트 (IVa)의 합성
Figure pat00063
위에서 얻은 화합물 (IIIa)를 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL)에 녹였다. NCS (4.4 g, 32.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (14 mL)에 녹인 후, 이 용액을 상온에서 천천히 넣어주었다. 3시간 반응 후, 과량의 물을 넣고 15분 동안 교반시켰다. 여과하여 고체를 얻은 후, 에틸에테르 (15 mL)를 넣고 슬러리화하였다. 생성된 고체를 여과하여 화합물 (IVa) (3.68 g, 세 단계 수율 55%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 256.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.35 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 2.30 - 2.25 (m, 2H), 1.96 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
제조예 4. 3-클로로-1-메틸-6,7-다이하이드로인돌리진-8(5H)-온 (Va)의 합성
Figure pat00064
화합물 (IVa) (9.61 g, 37.6 mmol)을 에탄올 (113 mL)과 1N 수산화나트륨 수용액 (113 mL)에 넣고 80℃에서 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응완료 후, 감압농축하여 에탄올을 제거하였다. 4N 염산으로 pH 2가 되게 하였다. 이때 생성된 고체는 20분 동안 슬러리화한 후 여과하였다. 얻어진 화합물에 트리플루오로아세트산 (25 mL, 324.2 mmol)을 넣고, 80℃에서 9시간 가열 환류시켰다. 반응이 완료되면 감압농축시킨 후, 에틸아세테이트 (100 mL)를 넣었다. 탄산수소나트륨 포화수용액을 이용하여 pH 7.5로 중화시켰다. 에틸아세테이트 (100 mL)로 2번 추출하였다. 무수황산마그네슘을 넣어 수분을 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (Va)(5.36 g, 78%)를 얻었다.
MS (ESI) m/z 184.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.04 (s, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.41 (s, 3 H), 2.30 - 2.18 (m, 2H).
제조예 5. (E)-3-클로로-7-((다이메틸아미노)메틸렌)-1-메틸-6,7-다이하이드로인돌리진-8(5H)-온 (VIa)의 합성
Figure pat00065
화합물 (Va) (1.4 g, 7.62 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)를 넣어 맑게 녹인 다음, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (10 mL, 76.2 mmol)을 넣고 140℃로 5시간 가열시켰다. 반응이 완료되면 상온으로 온도를 내린 후 과량의 물을 넣어 생성된 고체를 10분 동안 슬러리화한 후, 여과하였다. 갈색 고체 화합물 (VIa)(1.53 g, 84.0%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 239.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.56 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 3.09 - 3.05 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
제조예 6. 8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (목적화합물a)의 합성
Figure pat00066
화합물 (VIa) (2.63 g, 11.0 mmol), 구아니딘 염산염 (1.58 g, 16.6 mmol), 탄산칼륨 (3.36 g, 24.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (60mL)를 넣고 110℃에서 교반시켰다. 반응이 완료되면, 용액을 감압농축시켰다. 물을 넣고 교반한 후 여과하였다. 갈색 고체의 목적화합물a (2.37 g, 91%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 235.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.04 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 3.98 - 3.93 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.81 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H).
제조예 7. 8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-올 (VIIa)의 합성
Figure pat00067
목적화합물a (2.37 g, 10.1 mmol)을 증류수 (15mL)에 넣고 교반시켰다. 트리플루오로아세트산 (28 mL)을 천천히 첨가하였다. 아질산나트륨 (2.09 g, 30.3 mmol)을 증류수 (13 mL)에 녹여 천천히 첨가하였다. 반응 용액을 상온에서 교반시켰다. 반응이 완료되면, 용액을 감압농축시켰다. 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고 고체를 여과하였다. 갈색 고체의 화합물 (VIIa) (1.86 g, 78%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 236.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 11.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.01 - 3.97 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.84 - 2.79 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H).
제조예 8. 2,8-다이클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진 (VIIIa)의 합성
Figure pat00068
화합물 (VIIa) (1.90 g, 8.1 mmol)을 염화포스포릴 (57 mL)에 넣고 가열환류시켰다. 반응이 완료되면, 용액을 감압농축시켰다. 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 수분을 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 감압증발시켜 갈색 고체의 화합물 (VIIIa) (1.22 g, 60%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 254.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.26 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.10 - 4.06 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.06 - 3.02 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H).
제조예 9. (3-메톡시-4-니트로페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 (Xa)의 합성
Figure pat00069
화합물 (IXa) (30 g, 152.2 mmol)에 염화메틸렌 (200 mL)을 넣어준 뒤, 염화옥살릴 (15.5 mL, 182.6 mmol)과 N,N-디메틸포름아미드 (0.94 mL)를 가하였다. 기체가 발생하면서 화합물이 염화메틸렌에 녹으며 반응이 진행되었다. 반응이 완료되면 용매를 감압농축하여 산염화물을 얻었다. 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 염산염 (33.4 g, 152.2 mmol)과 염화메틸렌 (300 mL)을 혼합하고 트리에틸아민 (106 mL, 760.8 mmol)을 천천히 가해준 뒤, 온도를 0℃로 낮춰주었다. 앞에서 얻은 산염화물을 염화메틸렌 (150 mL)에 녹여 상기 반응용액에 천천히 적가한 후, 온도를 상온으로 올려 2시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화수용액 (500 mL)을 반응물에 넣어 반응을 종결한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 수분을 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 목적 화합물(Xa) (42.5 g, 77%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 363.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.10 - 2.85 (m, 2H), 2.67 - 2.43 (m, 9H), 2.36 (s, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 2H).
제조예 10. (4-아미노-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피레리딘-1-일)메탄온 (XIa)의 합성
Figure pat00070
화합물 (Xa) (42.5 g, 117.3 mmol)를 메탄올 (200 mL)에 녹인 후 Pd/C (3.2 g, 2.9 mmol)를 천천히 넣어준다. 수소 대기(60 psi)에서 4시간 교반시켰다. 셀라이트 여과 후 감압농축하여 목적 화합물(XIa) (37.6 g, 96%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 333.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6.93 (s, 1H) 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.34 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 9H), 2.37 (s, 3H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H).
제조예 11. (Z)-tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐아미노)(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐아미노)메틸엔카바메이트 (XIIa)의 합성
Figure pat00071
화합물 (XIa) (5.0 g, 15.0 mmol)와 N, N-디-boc-티오요소 (4.16 g, 15.0 mmol), 트리에틸아민 (6.3 mL, 45.1 mmol)을 염화메틸렌 (80 mL)에 녹인 후 온도를 0℃로 유지하였다. 염화수은 (4.08 g, 15.0 mmol)을 천천히 가하였다. 1시간 뒤, 실온으로 옮겨 16시간 교반하였다. 셀라이트 여과 후, 용매를 감압농축시켰다. 염화메틸렌으로 추출한 다음, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하였다. 용매를 감압농축 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (XIIa) (6.0 g, 69%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 575.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 11.62 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 2H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
제조예 12. 1-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)구아니딘 염산염 (XIIIa)의 합성
Figure pat00072
화합물 (XIIa) (3.39 g, 5.9 mmol)를 염화메틸렌 (21 mL)에 녹이고, 온도를 0℃로 유지하였다. 트리플루오로아세트산 (21 mL)을 천천히 가해주었다. 5분 뒤에 온도를 실온으로 올린 다음 16시간 교반하였다. 반응 완결 후, 감압농축시킨 다음 농축물을 증류수 (60 mL)에 녹이고 레진(Resin) IRA-400 (-Cl)(Fluka사)을 넣어준 후, 실온에서 16시간 교반시켰다. 레진을 여과하여 제거하고 염화메틸렌으로 씻어주었다. 물층을 감압농축시켜 화합물 (XIIIa)를 정량적으로 얻었다. 수득한 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
MS (ESI) m/z 375.1 [M+H]+
실시예 1. 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온 (화합물 1)
Figure pat00073
화합물 (VIIIa) (79 mg, 0.31 mmol)와 2-(4-아미노-3-메톡시-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노메탄온 (75 mg, 0.31 mmol)을 n-부틸알코올에 녹였다. 트리플루오로아세트산 (23.3 uL, 0.31 mmol)을 가해주고 12시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 온도를 내린 후, 감압증발시켰다. 소량의 증류수를 넣은 후, 탄산수소나트륨 포화수용액을 가해 중화시켰다. 염화메틸렌으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압증발시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물 (50 mg, 35%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 458.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.78 - 3.61 (m, 6H), 3.59 - 3.57 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H).
실시예 2. 8-클로로-10-메틸-N-(1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 2)
Figure pat00074
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 1-(1-(메틸슐포닐)피페리딘-4-일)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 530.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 2.99-2.95 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H).
실시예 3. 2-(3-클로로-4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1-몰포리노프로판-1-온 (화합물 3)
Figure pat00075
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 2-(4-아미노-3-클로로-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1-몰포리노프로판-1-온을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 490.11 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.06 - 4.02 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 4H), 3.34 (s, 2H), 2.97 - 2.93 (t, J = 13.2 Hz, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.87 (s, 6H).
실시예 4. 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1-몰포리노프로판-1-온 (화합물 4)
Figure pat00076
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1-몰포리노프로판-1-온을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 456.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.06 - 4.02 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 6H), 2.97 - 2.92 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.83 (s, 6H).
실시예 5. (3-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-몰포리노메탄온 (화합물 5)
Figure pat00077
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 (3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5일)(몰포리노)메탄온을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 427.89 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.16 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 8H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H).
실시예 6. 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1-몰포리노프로판-1-온 (화합물 6)
Figure pat00078
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 2-(4-아미노-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1-몰포리노프로판-1-온을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 524.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.43 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.08 - 4.03 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 4H), 2.99 - 2.95 (t, J = 13.2 Hz, 1H). 2.55 (s, 3H), 1.85 (s, 6H), 1.26 (s, 2H) 0.94 (m, 2H).
실시예 7. 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온 (화합물 7)
Figure pat00079
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 428.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.06 - 4.01 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.59 (m, 8H), 2.96 - 2.92 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H).
실시예 8. 8-클로로-N-(3-클로로-1-(시클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 8)
Figure pat00080
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 3-클로로-1-(메틸슐포닐)-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 439.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.72 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76 (p, J = 3.6 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 2H).
실시예 9. 2-(3-클로로-4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온 (화합물 9)
Figure pat00081
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 2-(4-아미노-3-클로로-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 462.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.56 (m, 8H), 2.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H).
실시예 10. 8-클로로-N-(3-클로로-5-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 10)
Figure pat00082
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 3-클로로-5-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 462.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.08 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.15 - 4.10 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.99 (t, J = 13.2 Hz 2H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 2.95 - 2.90 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.77 (t, J = 13.8 Hz, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시예 11. 8-클로로-N-(3-클로로-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 11)
Figure pat00083
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 3-클로로-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 448.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.52 - 2.49 (m, 4H).
실시예 12. 8-클로로-N-(3-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 12)
Figure pat00084
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 3-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 389.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.13 - 4.09 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 4.04 - 4.00 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.74 - 3.71 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.94 - 2.90 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H).
실시예 13. 8-클로로-N-(3-메톡시-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 13)
Figure pat00085
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 3-메톡시-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 444.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.11 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 2.95 - 2.90 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.76 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52 - 2.49 (m, 4H).
실시예 14. 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온 (화합물 14)
Figure pat00086
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 2-(4-아미노-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 495.9 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.46 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.07 - 4.02 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.67 (m, 6H), 3.59 - 3.58 (m, 2H), 2.98 - 2.93 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H).
실시예 15. 8-클로로-N-(1-(시클로프로필술포닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 15)
Figure pat00087
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 1-(시클로프로필슐포닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 435.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.32 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.42 - 1.40 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 2H).
실시예 16. 8-클로로-N-(5-메톡시-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 16)
Figure pat00088
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 5-메톡시-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 443.9 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.12 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 3.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.80-2.78 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.51-2.49 (m, 2H).
실시예 17. 8-클로로-N-(5-메톡시-1-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 17)
Figure pat00089
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 5-메톡시-1-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 415.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.16 - 4.15 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 2H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 4H).
실시예 18. 8-클로로-N-(5-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 18)
Figure pat00090
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 5-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 389.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.46 (s,1H), 6.04 (s, 1H), 4.11 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H).
실시예 19. 8-클로로-N-(3,5-다이메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 19)
Figure pat00091
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 3,5-다이메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 441.96 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.06 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.14 - 4.10 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 4.03 - 3.99 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 2.93 - 2.89 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.75 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 2.52 - 2.51 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 20. 8-클로로-N-(1-(2-메톡시에틸)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 20)
Figure pat00092
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 1-(2-메톡시에틸)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 387.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.06 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.18 - 4.14 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 4.03 - 3.99 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.72 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.93 - 2.89 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 21. 8-클로로-N-(3-클로로-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 21)
Figure pat00093
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 3-클로로-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 407.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.08 (s, 1H), 6.02 - 6.01 (s, 2H), 4.19 - 4.15 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.99 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.77 - 3.74 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.94 - 2.90 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
실시예 22. 8-클로로-N-(5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 22)
Figure pat00094
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 345.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.05 - 4.00 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.94 - 2.90 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H).
실시예 23. (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온 (화합물 29)
Figure pat00095
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 (4-아미노-3-메톡시페닐)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 468.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.63 - 8.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.37 - 3.29 (m, 2H), 2.99 - 2.95 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.93 (s, 2H), 1.28 (s, 2H).
실시예 24. 2-(5-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판니트릴 (화합물 23)
Figure pat00096
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 2-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판니트릴을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 382.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.13 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.74 (s, 6H).
실시예 25. 8-클로로-N-(2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 27)
Figure pat00097
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 2-메톡시-4-(메틸슐포닐)아닐린을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 419.3 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21 (s,1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7 Hz, J= 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.10 (s,1H), 4.07 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H) 3.08 (s, 3H), 2.99 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H).
실시예 26. (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메탄온 (화합물 28)
Figure pat00098
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 (4-아미노-3-메톡시페닐)(3-하이드로아제티딘-1-일)메탄온을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 440.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.62 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.73 - 4.71 (m, 1H), 4.53 - 4.52 (m, 2H), 4.19 - 4.16 (m, 2H), 4.05 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.97 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 27. 8-클로로-N-(1-이소프로필-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 24)
Figure pat00099
상기 화합물은 중간체 VIIIa 및 1-이소프로필-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-아민을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 371.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.07 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.43 - 4.34 (m. 1H), 4.03 - 3.99 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.89 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11 - 2.16 (d, J= 2.1 Hz, 6H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
실시예 28. (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염 (화합물 40)
Figure pat00100
화합물 (XIIIa) (2.42 g, 5.9 mmol)과 탄산칼륨(2.17 g, 15.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL)에 넣은 후 10분 동안 교반시켰다. 화합물 (VIa) (0.94 g, 3.9 mmol)를 넣고 120℃에서 16 시간 반응시켰다. 반응 완료 후, 셀라이트 여과시키고 용매를 감압농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 얻었다(1.27 g, 58.8%). 얻어진 화합물을 아세톤(13 mL)에 녹였다. 4 N 염산/디옥산 (0.58 mL, 2.3 mmol)을 아세톤 (1.0 mL)으로 희석시킨 다음 천천히 적가시켰다. 4시간 동안 교반 후, 에틸에테르 (25 mL)를 넣고 2시간 정도 교반시킨 다음 여과하였다. 노란색의 목적화합물 (1.26 g, 93%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 550.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 10H), 2.74 (s, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.97 - 1.94 (m, 2H), 1.56 - 1.52 (m, 2H).
실시예 29. (3-메톡시-4-(10-메틸-8-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)페닐)(몰포리노)메탄온 염산염 (화합물 33)
Figure pat00101
상기 화합물은 중간체 VIa와 1-(2-메톡시-4-(몰포린-4-카르보닐)페닐)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 28에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 454.0 [M+H]+
실시예 30. (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-메틸-1,4'-바이피페리딘-1'-일)메탄온 염산염 (화합물 34)
Figure pat00102
상기 화합물은 중간체 VIa 및 1-(2-메톡시-4-(4-메틸-1,4'-바이피페리딘-1'-카르보닐)페닐)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 28에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 550.0 [M+H]+
실시예 31. 1,4'-바이피페리딘-1'-일(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)메탄온 염산염 (화합물 37)
Figure pat00103
상기 화합물은 중간체 VIa 및 1-(4-(1,4'-바이피페리딘-1'-카르보닐)-2-메톡시페닐)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 28에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 536.0 [M+H]+
실시예 32. 4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드 염산염 (화합물 38)
Figure pat00104
상기 화합물은 중간체 VIa 및 4-구아니디노-3-메톡시-N-(1-메틴피페리딘-4-일)벤즈아미드 염산염을 사용하여 실시예 28에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 481.0 [M+H]+
실시예 33. 4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드 염산염 (화합물 35)
Figure pat00105
상기 화합물은 중간체 VIa 및 4-구아니디노-3-메톡시-N-메틸-N-(1-메틴피페리딘-4-일)벤즈아미드 염산염을 사용하여 실시예 28에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 496.0 [M+H]+
실시예 34. 8-클로로-N-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 염산염 (화합물 39)
Figure pat00106
상기 화합물은 중간체 VIa 및 1-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 28에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 522.0 [M+H]+
실시예 35. (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메틸페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염 (화합물 36)
Figure pat00107
상기 화합물은 중간체 VIa 및 1-(2-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 28에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 535.0 [M+H]+
실시예 36. (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온 염산염 (화합물 32)
Figure pat00108
상기 화합물은 중간체 VIa 및 1-(2-메톡시-4-(4-몰포리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 28에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 537.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 10.98 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.06 - 3.80 (m, 11H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.11 - 2.95 (m, 7H), 2.45 (s, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H).
실시예 37. (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-플루오로피페리딘-1-일)메탄온 (화합물 30)
Figure pat00109
화합물 (VIa) (140 mg, 0.60 mmol), 화합물 (XIIIb) (240 mg, 0.72 mmol), 및 탄산칼륨 (170 mg, 1.20 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL)에 넣고 120℃에서 교반시켰다. 반응이 완료되면 용액을 감압 농축시켰다. 농축물을 에틸아세테이트로 추출한 다음, 무수황산마그네슘으로 수분을 건조 후 여과하였다. 여액을 감압 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색의 목적화합물 (60 mg, 21%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 470.0 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.64 - 8.62 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.72 (s. 1H), 7.05 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.08 - 4.04 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.70 - 3.68 (m, 4H), 3.00 - 2.95 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 4H).
실시예 38. (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메탄온 (화합물 31)
Figure pat00110
상기 화합물은 중간체 VIa 및 1-(4-(4,4-다이플로로피페리딘-1-카르보닐)-2-메톡시페닐)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 488.1 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.67 - 8.64 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.08 - 4.04 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (s, 4H), 3.00 - 2.96 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 4H).
실시예 39. 8-클로로-N-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 26)
Figure pat00111
상기 화합물은 중간체 VIa 및 1-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 348.9 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.35 (s. 1H), 6.05 (s, 1H), 4.05 - 4.04 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.96 - 2.92 (t, J= 13.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H).
실시예 40. 8-클로로-N-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 25)
Figure pat00112
상기 화합물은 중간체 VIa 및 1-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 37에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 348.8 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.86 (2, 3H), 2.96 - 2.92 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H).
실시예 41. (3-메톡시-4-(10-메틸-8-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)페닐)(몰포리노)메탄온 염산염 (화합물 41)
Figure pat00113
화합물 (XIIIc) (176 mg, 0.56 mmol)와 탄산칼륨(207 mg, 1.50 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)에 넣은 후 10분 동안 교반시켰다. 화합물 (VIb) (100 mg, 0.37 mmol)을 넣고 120℃에서 16시간 반응시켰다. 반응 완료 후, 셀라이트 여과 시키고 용매를 감압농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 얻어진 화합물을 아세톤(3 mL)에 녹였다. 4N 염산/디옥산 (50 uL, 0.20 mmol)을 아세톤 (0.1 mL)으로 희석시킨 다음 천천히 적가시켰다. 4시간 동안 교반 후, 에틸에테르 (3 mL)를 넣고 2시간 교반시킨 다음 여과하였다. 목적화합물 (87 mg, 45%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 488.0 [M+H]+
실시예 42. 1,4'-바이피페리딘-1'-일(3-메톡시-4-(10-메틸-8-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)페닐)메탄온 염산염 (화합물 42)
Figure pat00114
상기 화합물은 중간체 VIb 및 1-(4-(1,4'-바이페페리딘-1'-카르보닐)-2-메톡시페닐)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 41에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 569.0 [M+H]+
실시예 43. (3-메톡시-4-(10-메틸-8-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염 (화합물 43)
Figure pat00115
상기 화합물은 중간체 VIb 및 1-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 41에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 584.0 [M+H]+
실시예 44. (4-(8-브로모-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온 염산염 (화합물 44)
Figure pat00116
화합물 (XIIId) (0.95 g, 2.9 mmol)와 탄산칼륨(1.06 g, 7.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL)에 넣은 후 10분 동안 교반시켰다. 화합물 (VIc) (0.50 g, 1.9 mmol)을 넣고 120℃에서 16 시간 반응시켰다. 반응 완료 후, 셀라이트 여과시키고 용매를 감압농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물을 아세톤(7 mL)에 녹였다. 4N 염산/디옥산 (0.28 mL, 1.1 mmol)을 아세톤 (0.5 mL)로 희석시킨 다음 천천히 적가시켰다. 4시간 정도 교반한 후, 에틸에테르 (15 mL)를 넣고 2시간 교반시킨 다음 여과하여 목적화합물 (0.34 g, 57%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 499.0, 497.0 [M+H]+
실시예 45. 8-브로모-N-(2-메톡시-4-몰포리노페닐)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 염산염 (화합물 45)
Figure pat00117
상기 화합물은 중간체 VIc 및 1-(2-메톡시-4-몰포리노페닐)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 458.0, 456.0 [M+H]+
실시예 46. 8-브로모-N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 염산염 (화합물 46)
Figure pat00118
상기 화합물은 중간체 VIc 및 1-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 471.0, 469.0 [M+H]+
실시예 47. (4-(8-브로모-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염 (화합물 47)
Figure pat00119
상기 화합물은 중간체 VIc 및 1-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 582.0, 580.0 [M+H]+
실시예 48. 8-브로모-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 염산염 (화합물 48)
Figure pat00120
상기 화합물은 중간체 VIc 및 1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)구아니딘 염산염을 사용하여 실시예 44에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 441.0, 439.0 [M+H]+
실시예 49. (4-(5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염 (화합물 53)
Figure pat00121
화합물 (XIIIa) (616 mg, 1.5 mmol)와 탄산칼륨(553 mg, 4.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 넣은 후 10분간 교반시켰다. 화합물 (VId) (190 mg, 1.0 mmol)을 넣고 120℃에서 16 시간 반응시켰다. 반응 완료 후, 셀라이트 여과시키고 용매를 감압농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물을 아세톤(5 mL)에 녹였다. 4N 염산/디옥산 (0.10 mL, 0.4mmol)을 아세톤 (0.5 mL)로 희석시킨 다음 천천히 적가시켰다. 4시간 정도 교반 후, 에틸에테르 (10 mL)를 넣고 2시간 교반시킨 다음 여과하였다. 목적화합물 (193 mg, 36%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 502.0 [M+H]+
실시예 50. N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-(피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 49)
Figure pat00122
실시예 48에서 얻은 화합물 (80 mg, 0.18 mmol)과 피롤리딘(39 mg, 0.55 mmol), NaO t Bu (24 mg, 0.25 mmol), Pd2dba3(3.3 mg, 2 mol%), 및 BINAP(2,2'-비스bis(다이페닐포스피노)-1,1'-바이페닐)(4.5 mg, 4 mol%)을 톨루엔(1.5 mL)에 넣고 질소 대기 조건에서 80℃로 12시간 반응시켰다. 반응액을 염화메틸렌으로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 수분을 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(39 mg, 51%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 430.0 [M+H]+
실시예 51. N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-(피페리딘-1-일)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 50)
Figure pat00123
상기 화합물은 실시예 48에서 얻은 화합물과 피페리딘을 사용하여 실시예 50에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 444.0 [M+H]+
실시예 52. N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-몰포리노-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 52)
Figure pat00124
상기 화합물은 실시예 48에서 얻은 화합물과 몰포린을 사용하여 실시예 50에 기재된 것과 유사한 절차와 방법을 이용하여 얻었다.
MS (ESI) m/z 446.0 [M+H]+
실시예 53. N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-페닐-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 (화합물 51)
Figure pat00125
실시예 48에서 얻은 화합물(20 mg, 0.046 mmol)과 페닐보론산 (6.2 mg, 0.05 mmol), Pd(PPh3)4 (2.7 mg, 5 mol%) 및 탄산칼륨 (13 mg, 0.09 mmol)을 디옥산 (1.5 mL)과 증류수 (0.3 mL)에 넣고 질소 대기 조건에서 80℃로 12시간 반응시켰다. 반응액을 염화메틸렌으로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 수분을 건조한 다음 여과하고 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적화합물(13 mg, 65%)을 얻었다.
MS (ESI) m/z 437.0 [M+H]+
시험예: LRRK2 키나제 억제 효과 확인
상기 실시예에서 제조된 화합물들의 시험관내(in vitro) LRRK2 키나제 억제효과를 다음과 같이 측정하였다. 본 시험예에서의 결과분석에 있어서, 시험관내 활성의 정량적 비교가 가능하도록 IC50 값을 산출하여 사용하였다.
시험 화합물들을 100% DMSO에 10 mM로 재구성하고, LRRK2 키나제 활성측정용액으로 1 M에서 10 M까지 계열희석하였다. 계열희석된 시험 화합물이 포함된 흑색 U-바닥 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 정제된 LRRK2 (CARNA BIOSCIENCES)를 첨가하여 상온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 키나제 반응을 위해, ATP와 기질용액 특이적 유라이트-표지 폴리펩타이드(UlightTM-poly TK, PerkinElimer)를 첨가하였다. 반응은 실온에서 1시간 동안 수행하였고, EDTA를 포함하는 랜스(LANCE, 상표명) 검출용액으로 검출하였다. 유로피움-표지 항체(LRRK2 특이적 PT66)를 포함하는 랜스 검출 용액을 첨가하여 상온에서 50분 동안 인큐베이션하여 키나제 실험을 종결하였다. 인산화 기질은 665 nm 방출 측정으로 검출하였다. IC50 값은 키나제 억제제가 없는 경우를 기준으로 프리즘 프로그램(PrismTM software)을 이용한 비선형 회귀분석으로 계산하였다.
비교군으로서, LRRK2 활성 억제효과를 갖는 것으로 알려진 화합물 LRRK2-IN-1을 사용하였다.
시험 화합물들 중 일부에 대한 시험관내 LRRK2 활성 억제효과를 하기 표 2에 기술하였다. 하기 표 2에 기재되지 않은 나머지 화합물들의 억제효과는 상기 표 1에 기재된 바와 같다.
시험관내 LRRK2 활성 억제 효과
화합물 번호 억제율(IC50)
LRRK2-IN-1 ++++
34 ++++
37 ++++
38 ++++
40 ++++
++++; 1 - 10 nM
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들 중 화합물 34, 37, 38 및 40은 LRRK2 활성에 대한 억제효과가 nM 수준으로서, 비교군인 LRRK2-IN-1보다 우수하거나 동등한 LRRK2 특이적인 활성억제 특성을 갖고 있음이 확인되었다.
한편, 본 시험예에서 높은 LRRK2 활성 억제효과가 확인된 화합물 34, 37, 38 및 40에 대해서 6종 티로신 키나제 판넬 시험이 추가로 수행되었으며, 그 결과 4종의 화합물 모두 높은 LRRK2-특이적 억제 활성을 나타내어, LRRK2 억제활성의 선택성이 우수함을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 전구약물 및 이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00126

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C2-14 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴로부터 선택되며,
    상기 R1의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 i) 5 - 6 원 단환식 아릴기; ii) 독립적으로 질소, 산소, 황, 설폭사이드 또는 설폰으로부터 선택되는 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 - 10원 이환식 아릴기; 및 iii) 카르보닐, 카르복사미드 또는 설폭사미드를 갖는 불포화 또는 부분 불포화된 8 - 10원 이환식 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 아릴기에 의해 치환되거나; 또는 상기 R1의 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 선택적으로 R4에 의해 치환되되, 상기 R4는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬, -CF3, -OCF3, -S(O)n(C1-4)알킬, -S(O)n(C3-6)시클로알킬, C3 -7 시클로알킬, 아릴, 아릴 (C1 -6)알킬, 헤테로아릴, 할로, -SR5, -OR5, -OC(O)R5, -NR5R5, -COOR5, -NO2, -CN, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -S(O)nR5, -S(O)nNR5R5, -(CH2)p-C(O)R5,-(CH2)p-R5, 및 -(CH2)p-OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, 상기 n은 각각 독립적으로 1 또는 2 이고, R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 알키닐, 시아노 C2-6 알킬, C2-6 알킬 설포닐, C2-6 설포닐아미노, C3-6 시클로알킬, C3-8 헤테로시클로알킬, C4-6 시클로알케닐, 아릴, 아릴 (C1-6)알킬, 할로알킬 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 H, C1-6 알킬, 또는 C3-7 시클로알킬이며;
    R3는 H, Cl, Br, CF3, C3-7 시클로알킬, C2-14 헤테로시클로알킬, C6-14 아릴, 또는 헤테로아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1이 C5-10 아릴, 또는 N, O, S, SO2 및 SO로 이루어진 군에서 선택된 이종 원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로아릴인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 하나 이상의 탄소 원자에서 선택적으로 R4에 의해 치환되되, 상기 R4는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, -CF3, -OCF3, C3-7 시클로알킬, C3-5 헤테로시클로알킬, 할로, -SR5, -OR5, -CN, 시아노C1-6알킬, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, 및 -S(O)nR5 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 n은 각각 독립적으로 1 또는 2이며, R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C3-6 알키닐, C3 -6 시클로알킬, C3 -8 헤테로시클로알킬, 또는 할로알킬인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 R5가 C3-8 헤테로시클로알킬이고, 비치환되거나 하이드록시, 할로겐, C1-4 알킬, C1-6 알킬설포닐, C3-8 헤테로시클로알킬 및 C1-4 알킬-치환된 C3-8 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환된, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 R2가 H 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R3가 H, Cl, Br, -CF3, C3-7 시클로알킬, C2-14 헤테로시클로알킬, C5-10 아릴, 또는 N, O, S, SO2 및 SO로 이루어진 군에서 선택된 이종 원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로아릴인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염이 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 초산염, 개미산염, 유산염, 주석산염, 탄닌산염, 숙신산염, 말린산염, 푸마르산염, 안식향산염, 구연산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염, 및 지방산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    1) 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-5-메톡시-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온
    2) 8-클로로-10-메틸-N-(1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    3) 2-(3-클로로-4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1-몰포리노프로판-1-온
    4) 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1-몰포리노프로판-1-온
    5) (3-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1-몰포리노메탄온
    6) 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸-1-몰포리노프로판-1-온
    7) 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온
    8) 8-클로로-N-(3-클로로-1-(시클로프로필술포닐)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    9) 2-(3-클로로-4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온
    10) 8-클로로-N-(3-클로로-5-메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    11) 8-클로로-N-(3-클로로-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    12) 8-클로로-N-(3-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    13) 8-클로로-N-(3-메톡시-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    14) 2-(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-몰포리노에탄온
    15) 8-클로로-N-(1-(시클로프로필술포닐)-5-메톡시-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    16) 8-클로로-N-(5-메톡시-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    17) 8-클로로-N-(5-메톡시-1-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    18) 8-클로로-N-(5-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    19) 8-클로로-N-(3,5-다이메틸-1-(2-몰포리노에틸)-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    20) 8-클로로-N-(1-(2-메톡시에틸)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    21) 8-클로로-N-(3-클로로-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    22) 8-클로로-N-(5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    23) 2-(5-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸프로판니트릴
    24) 8-클로로-N-(1-이소프로필-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    25) 8-클로로-N-(3-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    26) 8-클로로-N-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    27) 8-클로로-N-(2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    28) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메탄온
    29) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-하이드록시피페리딘-1-일)메탄온
    30) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-플루오로피페리딘-1-일)메탄온
    31) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메탄온
    32) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-몰포리노피페리딘-1-일)메탄온
    33) (3-메톡시-4-(10-메틸-8-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)페닐)(몰포리노)메탄온 염산염
    34) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-메틸-1,4'-바이피페리딘-1'-일)메탄온 염산염
    35) 4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드 염산염
    36) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메틸페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염
    37) 1,4'-바이피페리딘-1'-일(4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)메탄온 염산염
    38) 4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드 염산염
    39) 8-클로로-N-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 염산염
    40) (4-(8-클로로-10-메틸-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염
    41) (3-메톡시-4-(10-메틸-8-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)페닐)(몰포리노)메탄온 염산염
    42) 1,4'-바이피페리딘-1'-일(3-메톡시-4-(10-메틸-8-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)페닐)메탄온 염산염
    43) (3-메톡시-4-(10-메틸-8-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염
    44) (4-(8-브로모-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)메탄온 염산염
    45) 8-브로모-N-(2-메톡시-4-몰포리노페닐)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 염산염
    46) 8-브로모-N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 염산염
    47) (4-(8-브로모-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염
    48) 8-브로모-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민 염산염
    49) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-(피롤리딘-1-일)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    50) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-(피페리딘-1-일)-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    51) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-페닐-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    52) N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-8-몰포리노-5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-아민
    53) (4-(5,6-디하이드로피리미도[5,4-g]인돌리진-2-일아미노)-3-메톡시페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메탄온 염산염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환이 파킨슨병인, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 선택적 LRRK2 (Leucine Rich Repeat Kinase 2) 억제 활성을 나타내는, 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물.
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