BR112019015273A2

BR112019015273A2 - compostos

Info

Publication number: BR112019015273A2
Application number: BR112019015273A
Authority: BR
Inventors: Zhao Baowei; Ren Feng; Sang Yingxia
Original assignee: Glaxosmithkline Ip Dev Ltd
Priority date: 2017-01-25
Filing date: 2018-01-19
Publication date: 2020-04-14
Also published as: CA3050152A1; TW201841908A; EP3573976A1; JP2020505399A; US20210130339A1; WO2018137573A1; AR110769A1; CN110402247A; EP3573976A4; UY37580A

Abstract

a presente invenção refere-se a compostos inovadores que inibem a atividade de lrrk2 quinase, processos para a sua preparação, a composições contendo os mesmos e a seu uso no tratamento ou prevenção de doenças associadas ou caracterizadas por atividade de lrrk2quinase, por exemplo, doença de parkinson, doença de alzheimer e esclerose lateral amiotrófica (als).

Description

“COMPOSTOS”

CAMPO DA INVENÇÃO [001 ]A presente invenção refere-se a novos compostos que inibem a atividade da LRRK2 quinase, processos para a sua preparação, composições contendo os mesmos e seu uso no tratamento de doenças associadas ou caracterizadas pela atividade da LRRK2 quinase, por exemplo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica (ALS)

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002]A doença de Parkinson (PD) é uma doença neurodegenerativa caracterizada por degeneração seletiva e morte celular de neurônios dopaminérgicos na região negra substancial do cérebro. A doença de Parkinson foi geralmente considerada esporádica e de etiologia desconhecida, porém, nos últimos 15 anos, tem havido um desenvolvimento importante da compreensão da base genética desta doença e dos mecanismos patogênicos associados. Uma área do desenvolvimento é a compreensão de proteína quinase de repetição rica em leucina 2 (LRRK2). Várias mutações de sentido trocado no gene LRRK2 foram fortemente associadas à doença de Parkinson autossômica dominante em estudos familiares (Consultar W02006068492 e W02006045392; Trinh e Farrer 2013, Nature Reviews in Neurology 9: 445 a 454; Paisan-Ruiz et al., 2013, J. Parkinson’s Disease 3: 85 a 103). A mutação G2019S em LRRK2 é a mutação de sentido trocado mais frequente e está associada a um fenótipo clínico que se assemelha bastante à doença de Parkinson esporádica. A mutação LRRK2 G2019S também está presente em aproximadamente 1,5% de casos de doença de Parkinson (Consultar GiIks et al., 2005, Lancet, 365: 415 a 416). Além das mutações de codificação patogênicas conhecidas em LRRK2, variantes de codificação de aminoácidos adicionais de LRRK2 foram identificadas como também estando associadas ao risco de desenvolver a doença de Parkinson (Consultar Ross et al., 2011 Lancet Neurology

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10: 898 a 908). Além disso, os estudos de associação genômica ampla (GWAS) identificaram LRRK2 como um locus de suscetibilidade à doença de Parkinson, o que indica que o LRRK2 também pode ser relevante para casos de doença de Parkinson esporádica sem mutações que causam substituições de aminoácidos na proteína LRRK2. (Consultar Satake et al., 2009 Nature Genetics 41:1303 a 1307; Simon-Sanchez et al 2009 Nature Genetics 41: 1308 a 1312) [003]LRRK2 é um membro da família de proteínas ROCO e todos os membros desta família compartilham cinco domínios conservados. A mutação patogênica mais comum G2019S ocorre no domínio da quinase altamente conservado de LRRK2. Esta mutação confere um aumento na atividade da quinase LRRK2 em ensaios enzimáticos in vitro de proteínas LRRK2 recombinantes (Consultar Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 307 a 317) e nas proteínas LRRK2 purificadas a partir de células G2019S derivadas de pacientes PD (Consultar Dzamko et al., 2010 Biochem. J. 430: 405 a 413). Uma mutação patogênica LRRK2 menos frequente que confere a substituição de aminoácidos a um resíduo diferente, R1441, também mostrou elevar a atividade da quinase LRRK2 diminuindo a taxa de hidrólise GTP pelo domínio GTPase de LRRK2 (Consultar Guo et al., 2007 Exp Cell Res. 313: 3658 a 3670; West et al., 2007 Hum. Mol Gen. 16: 223 a 232). Além disso, a fosforilação dos substratos fisiológicos da proteína Rab de LRRK2 mostrou-se aumentada por uma faixa de mutações patogênicas da doença de Parkinson de LRRK2 (Consultar Steger et al., 2016 eLife 5 e12813). Portanto, a evidência indica que as atividades de quinase e GTPase de LRRK2 são importantes para a patogênese e que o domínio da quinase LRRK2 pode regular a função total de LRRK2 (Consultar Cookson, 2010 Nat. Rev. Neurosci. 11: 791 a 797).

[004]Há evidências que mostram que a atividade da quinase LRRK2 aumentada está associada à toxicidade neuronal em modelos de cultura celular (Consultar Smith et al., 2006 Nature Neuroscience 9: 1231 a 1233) e compostos

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3/277 inibidores da quinase protegem contra a morte celular mediada por LRRK2 (Consultar Lee et al., 2010 Nat. Med. 16: 998 a 1000). Também foi relatado que a LRRK2 atua como um regulador negativo de depuração mediada pela microglia da alfa-sinucleína (Consultar Maekawa et al., 2016 BMC Neuroscience 17:77), sugerindo uma possível utilidade de inibidores de LRRK2 na promoção da depuração de formas neurotóxicas de alfa-sinucleína no tratamento da doença de Parkinson.

[005]As células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) derivadas de pacientes portadores de doença de Parkinson LRRK2 G2019S exibiram defeitos no desenvolvimento de neurite e aumento da susceptibilidade à rotenona, que podem ser melhorados pela correção genética da mutação G2019S ou pelo tratamento de células com inibidores de moléculas pequenas de atividade da quinase LRRK2 (Consultar Reinhardt et al., 2013 Cell Stem Cell 12: 354 a 367). O dano ao DNA mitocondrial foi relatado como um marcador molecular de neurônios de dopamina vulneráveis na substância negra de espécimes de doença de Parkinson após a morte (Consultar Sanders et al 2014 Neurobiol. Dis. 70: 214 a 223). Níveis aumentados de tal dano mitocondrial associado à mutação de LRRK2 G2019S em iSPCs são bloqueados por correção genética da mutação G2019S (Consultar Sanders et al., 2014 Neurobiol. Dis. 62: 381 a 386).

[006]A evidência adicional vincula a função LRRK2 e disfunção a vias autofágicas lisossômicas (Consultar Manzoni e Lewis, 2013 Faseb J. 27:3234 a 3429). As proteínas LRRK2 conferem defeitos na autofagia mediada por chaperona que causam um impacto negativo sobre a capacidade das células de degradar alfasinucleína (Orenstein et al., 2013 Nature Neurosci. 16 394 a 406). Em outros modelos celulares, os inibidores seletivos de LRRK2 demonstraram estimular macroautofagia (Consultar Manzoni et al., 2013 BBA Mol. Cell Res. 1833: 2900 a 2910). Esses dados sugerem que os inibidores de pequenas moléculas da atividade

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4/277 da quinase LRRK2 podem ter utilidade no tratamento de doenças caracterizadas por defeitos na proteostase celular que resultam de vias aberrantes de autofagia/degradação lisossômica, incluindo formas de doença de Parkinson associadas a mutações de GBA (Consultar Swan e Saunders-Pullman 2013 Curr. Neurol. Neurosci Rep. 13: 368), outras alfa-sinucleinopatias, tauopatias, doença de Alzheimer (Consultar Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. 7: 265 a 271) e outras doenças neurodegenerativas (Consultar Nixon 2013 Nat. Med. 19: 983 a 997) e doença de Gaucher (Consultar Westbroek et al., 2011 Trends. Mol. Med. 17: 485 a 493). Como promotores da autofagia, inibidores de pequenas moléculas da quinase LRRK2 também podem ter utilidade no tratamento de outras doenças, incluindo diabetes, obesidade, doença do neurônio motor, epilepsia e alguns tipos de cânceres (Consultar Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709 a 730), doenças pulmonares como doença pulmonar obstrutiva crônica e fibrose pulmonar idiopática (Consultar Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295 a 2303) e doenças autoimunes como lúpus eritematoso sistêmico (Consultar Martinez et al., 2016 Nature 533: 115 a 119). Como promotores de processos autofágicos e fagocíticos, os inibidores de pequenas moléculas da quinase LRRK2 também podem ter utilidade para aumentar as respostas do hospedeiro no tratamento de uma gama de infecções bacterianas intracelulares, infecções parasitárias e infecções virais, incluindo doenças como a tuberculose (Consultar Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709 a 730; Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295 a 2303; Gutierrez, Biochemical Society Conference; Leucine rich repeat kinase 2: ten years along the road to therapeutic intervention, Henley Business School, UK 12 de julho de 2016), HIV, West Nile Virus and chikungunya virus (consultar Shoji-Kawata et al., 2013 Nature 494: 201 a 206). Os inibidores de LRRK2 podem ter utilidade no tratamento de tais doenças individualmente, ou em combinação com fármacos que alvejam diretamente o agente infeccioso. Além disso, níveis significativamente

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5/277 elevados de mRNAm de LRRK2 também foram observados em fibroblastos de pacientes com doença de Niemann-Pick Tipo C (NPC) em comparação com fibroblastos de indivíduos normais, o que indica que a função aberrante de LRRK2 pode exercer uma função em distúrbios lipossômicos (Consultar Reddy et al., 2006 PLOS One 1 (1):e19 doi: 10.1371/journal.pone.0000019 - supporting information Dataset S1). Essa observação sugere que os inibidores de LRRK2 podem ter utilidade no tratamento de NPC.

[007]A forma mutante G2019S associada à PD de LRRK2 também foi relatada por aumentar a fosforilação do Tau associado à tubulina (Consultar Kawakami et al., 2012 PLoS ONE 7: e30834, doi 10.1371) e modelos de doença foram propostos em que LRRK2 atua a montante dos efeitos patogênicos de Tau e alfa-sinucleína (ConsultarTaymans & Cookson, 2010, BioEssays 32: 227 a 235). Em apoio a isso, a expressão de LRRK2 tem sido associada à agregação aumentada de Tau insolúvel, e fosforilação de Tau aumentada, em um modelo de camundongo transgênico (Consultar Bailey et al., 2013 Acta Neuropath. 126:809 a 827). A superexpressão da proteína mutante patogênica PD LRRK2 R1441G é relatada por causar sintomas de doença de Parkinson e hiperfosforilação de Tau em modelos de camundongo transgênicos (Consultar Li, Y. et al. 2009, Nature Neuroscience 12: 826 a 828). Portanto, esses dados sugerem que os inibidores de LRRK2 da atividade catalítica da quinase podem ser úteis para o tratamento de doenças de tauopatia caracterizadas por hiperfosforilação de Tau, como doença de grão argirofílico, doença de Pick, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva e demência frontotemporal hereditária e parkinsonismo ligados ao cromossomo 17 (FTDP-17) (Consultar Goedert, M e Jakes, R (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739, 240 a 250). Além disso, os inibidores de LRRK2 podem ter utilidade no tratamento de outras doenças caracterizadas por níveis de dopamina reduzidos como sintomas de abstinência/recaída associados à dependência de drogas

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6/277 (Consultar Rothman et al., 2008, Prog. Brain Res, 172: 385).

[008]0utros estudos também mostraram que a superexpressão da forma mutante G2019S de LRRK2 confere defeitos na proliferação e migração de células neuroprogenitoras da zona subventricular (SVZ) em modelos de camundongos transgênicos (Consultar Winner et al., 2011 Neurobiol. Dis. 41: 706 a 716) e reduz o comprimento de neurita e ramificação de modelos de cultura celular (Consultar Dachsel et al., 2010 Parkinsonism & Related Disorders 16: 650 a 655). Além disso, foi relatado que os agentes que promovem a proliferação e migração de células neuroprogenitoras de SVZ também melhoram os resultados neurológicos que acompanham a lesão isquêmica em modelos de acidente vascular cerebral em roedores (Consultar Zhang et al., 2010 J. Neurosci. Res. 88: 3275 a 3281). Essas constatações sugerem que os compostos que inibem a atividade aberrante de LRRK2 podem ter utilidade nos tratamentos projetados para estimular a restauração das funções do SNC após lesão neuronal, como acidente vascular cerebral isquêmico, lesão cerebral traumática e lesão da medula espinhal.

[009]Mutações em LRRK2 também foram identificadas como clinicamente associadas à transição de comprometimento cognitivo leve (MCI) para doença de Alzheimer (Consultar W02007149798). Esses dados sugerem que os inibidores da atividade da quinase LRRK2 podem ser úteis para o tratamento de doenças como doença de Alzheimer, outras demências e distúrbios neurodegenerativos relacionados.

[010]A regulação aberrante das proteínas LRRK2 normais também é observada em alguns tecidos doentes e modelos de doença. Os mecanismos normais de controle traducional de LRRK2 por miR-205 são perturbados em alguns casos de PD esporádica, em que reduções significativas nos níveis de miR-205 em amostras de cérebro de PD coincidem com níveis elevados de proteína LRRK2 nessas amostras (Consultar Cho et al., (2013) Hum. Mol. Gen. 22: 608 a 620).

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Portanto, os inibidores de LRRK2 podem ser usados no tratamento de pacientes com DP esporádica que têm níveis elevados de proteínas LRRK2 normais.

[011]Em um modelo experimental de doença de Parkinson em micos, uma elevação do ARNm LRRK2 é observada de uma maneira que se correlaciona com o nível de discinesia induzida por L-Dopa (Consultar Hurley, M.J et al., 2007 Eur. J. Neurosci. 26: 171 a 177). Isso sugere que os inibidores de LRRK2 podem ter uma utilidade na melhora de tais discinesias.

[012]Níveis significativamente elevados de mRNA em LRRK2 foram relatados em amostras de biópsia de músculo de pacientes com ALS (Consultar Shtilbans et al., 2011 Amyotrophic Lateral Sclerosis 12: 250 a 256) Sugere-se que níveis elevados de atividade da quinase LRRK2 podem ser uma característica de ALS. Portanto, essa observação indicou que o inibidor de LRRK2 pode ter utilidade no tratamento de ALS.

[013]Também há evidências que indicam que a atividade de quinase LRRK2 pode exercer uma função na mediação das respostas pró-inflamatórias microglias (Consultar Moehle et al., 2012, J. Neuroscience 32: 1602 a 1611). Esta observação sugere uma possível utilidade dos inibidores de LRRK2 para o tratamento de mecanismos neuroinflamatórios aberrantes que contribuem para uma série de doenças neurodegenerativas, incluindo doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, demência induzida por HIV, esclerose lateral amiotrófica, acidente vascular cerebral isquêmico, lesão cerebral traumática e lesão da medula espinhal. Algumas evidências também indicam que o LRRK2 exerce uma função na regulação da diferenciação de progenitores neuronais in vitro (Consultar Milosevic, J. et al., 2009 Mol. Neurodegen. 4: 25). Esta evidência sugere que os inibidores de LRRK2 podem ter uma utilidade na produção de células progenitoras neuronais in vitro para aplicação terapêutica consequente em tratamento baseado em células dos distúrbios do SNC.

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8/277 [014]Foi relatado que pacientes com doença de Parkinson portadores de mutação LRRK2 G2019S exibem frequência aumentada de cânceres não-pele, incluindo câncer renal, de mama, pulmão, próstata, bem como leucemia mieloide aguda (AML). Uma vez que há evidências que mostram que a mutação G2019S em LRRK2 aumenta a atividade catalítica do domínio da quinase LRRK2, os inibidores de pequenas moléculas de LRRK2 podem ter uma utilidade no tratamento de cânceres, por exemplo, câncer de rim, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata (por exemplo, tumores sólidos) e câncer de sangue (Consultar AML; Saunders-Pullman et al., 2010, Movement Disorders, 25:2536 a 2541; Inzelberg et al., 2012 Neurology 78: 781 a 786). A amplificação e a superexpressão de LRRK2 também foram relatadas em carcinomas papilares renais e de tireoide, em que a cooperatividade entre LRRK2 e oncogene MET pode promover o crescimento e a sobrevivência das células tumorais (Consultar Looyenga et al., 2011 PNAS 108: 1439 a 1444.) [015]Alguns estudos sugeriram que a associação genética de variantes comuns de LRRK2 com suscetibilidade à espondilite anquilosante (Consultar Danoy P, et al., 2010. PLoS Genet.; 6(12):e1001195; e infecção por hanseníase. (Consultar Zhang FR, et al. 2009, N Engl J Med. 361:2609 a 18.) Essas constatações sugerem que os inibidores da LRRK2 podem ter utilidade no tratamento de espondilite anquilosante e infecção por hanseníase.

[016]A meta-análise de três varreduras associadas ao genoma para a doença de Crohn identificou uma série de loci associados à doença, incluindo o locus contendo o gene LRRK2 (Consultar Barrett et al., 2008, Nature Genetics, 40: 955 a 962). Também surgiram evidências de que o LRRK2 é um gene alvo IFN-γ que pode estar envolvido em vias de sinalização referentes à patogênese da doença de Crohn (Consultar Gardet et al., 2010, J. Immunology, 185: 5577 a 5585). Essas constatações sugerem que os inibidores da LRRK2 podem ter utilidade no

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9/277 tratamento de doença de Crohn.

[017]Como um gene alvo IFN-, LRRK2 também pode exercer uma função em mecanismos de células T que subjazem outras doenças do sistema imunológico como esclerose múltipla e artrite reumatoide. A utilidade potencial adicional de inibidores de LRRK2 se origina da constatação relatada de que os linfócitos B constituem uma grande população de células que expressam LRRK2 (Consultar Maekawa et al. 2010, BBRC 392: 431 a 435). Isto sugere que os inibidores de LRRK2 podem ser eficazes no tratamento de doenças do sistema imunológico para as quais a depleção de células B é ou pode ser eficaz em doenças como linfomas, leucemias, esclerose múltipla (Consultar Ray et al., 2011 J. Immunol. 230: 109), artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, anemia hemolítica autoimune, aplasia de glóbulos vermelhos puros, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), síndrome de Evans, vasculite, distúrbios da pele bolhosa, diabetes melito tipo 1, síndrome de Sjogren, doença de Devic e miopatias inflamatórias (Consultar Engel et al., 2011 Pharmacol. Rev. 63: 127 a 156; Homam et al., 2010 J. Clin. Neuromuscular Disease 12: 91 a 102).

[018]WO2016036586 e WO2017012576 revelam uma série de compostos descritos como inibidores da quinase LRRK2 e seu uso no tratamento de doenças, incluindo, inter alia, doença de Parkinson. Há necessidades não atendidas para novos tratamentos que interrompam ou retardem a progressão da doença tanto em termos de sintomas motores (por exemplo, controle de disfunção de marcha, congelamento e desequilíbrio postural) quanto não motores (por exemplo, demência associada à DP), reduzindo a necessidade de uso crescente de medicamentos sintomáticos e efeitos adversos de longo prazo associados ao tratamento atualmente disponível (por exemplo, discinesia e flutuações liga/desliga) mantendo a independência por mais tempo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

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10/277 [019]A presente invenção apresenta, em um primeiro aspecto, compostos da Fórmula (I) e sais dos mesmos:

Fórmula (I) em que

Xi é CR⁶ em que R⁶ é H ou Ci aalquila, tal grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo e Ci-aalcóxi;

R¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em CN, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi,Ci-3haloalquila, e C3 cicloalquila;

R² é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, CN, Ci salquila e C1-3 haloalquila;

R³ é selecionado do grupo que consiste em:

a) um anel heterociclila de 4 a 6 membros ligado a N opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em:

oxo, halo,

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11/277 hidroxila,

C1-6 alquila, tal grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halo, hidroxila, Ci-3alcóxi e ciclopropila, e

C1-6 alcoxila, tal grupo alcoxila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila e C1-3 alcoxila, em que quando 0 anel heterocíclico de 4 a 6 membros ligado a N contiver um átomo de nitrogênio substituível, 0 grupo de substituintes também inclui um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila e C1-3 alcoxila com a condição de que 0 anel heterocíclico de 4 a 6 membros esteja ligado ao dito átomo de nitrogênio substituível;

b) NHR⁷;

c) OR⁷;

R⁴ e R⁵ são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila e halo;

R⁷ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:

C4-6 cicloalquila, tal cicloalquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila, C1-3 alcoxila e C1-3 alquila, tal grupo alquila é opcionalmente substituído por um , dois ou três grupos halo ou hidroxila, e um nitrogênio ou oxigênio contendo heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila, C1-3 alcoxila e C1-3 alquila, tal grupo alquila é opcionalmente substituído por um , dois ou três grupos halo ou hidroxila; e

R⁸ e R⁹ são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste

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12/277 em H, halo, metila, etila, metoxila ou hidroxila.

[020]Em um outro aspecto da invenção, a invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[021 ]Um aspecto adicional da invenção apresenta um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [022]Os aspectos anteriores e outros da presente invenção serão descritos agora em mais detalhes em relação à descrição e metodologias fornecidas no presente documento. Deve ser avaliado que a invenção pode ser incorporada em formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modalidades apresentadas no presente documento. Em vez disso, essas modalidades são fornecidas de modo que esta revelação seja minuciosa e completa e, irão transmitir completamente o escopo da invenção para os versados na técnica.

[023]A terminologia usada na descrição da invenção no presente documento serve apenas para o propósito de descrever modalidades específicas e não se destina a ser limitativa da invenção. Como usado na descrição das modalidades da invenção e das reivindicações em anexo, as formas no singular “um”, “uma” e “o” são destinadas a incluir as formas no plural também, exceto onde o contexto indicar em contrário. Também, como usado no presente documento, “e/ou” refere-se a e abrange quaisquer e todas as combinações possíveis de um ou mais itens mencionados associados. Será adicionalmente entendido que os termos “compreende” e/ou “compreendendo”, quando usados neste relatório descritivo, especificam a presença de recursos, números inteiros, etapas, operações,

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13/277 elementos e/ou componentes, porém não impedem a presença ou adição de um ou mais recursos, números inteiros, etapas, operações, elementos, componentes e/ou grupos dos mesmos.

[024]Em geral, a nomenclatura usada no presente documento e os procedimentos laboratoriais em química orgânica, química médica, biologia descritos no presente documento são aqueles bem conhecidos e comumente empregados na técnica. Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento geralmente têm o mesmo significado como comumente entendido por um versado na técnica a que esta revelação pertence. No caso em que há uma pluralidade de definições para um termo usado no presente documento, aquelas nesta seção prevalecem, exceto onde indicado em contrário.

A. Definições [025]Como usado no presente documento, “alquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos saturados monovalentes que tem um número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, C1-3 alquila refere-se a um grupo alquila que tem de 1 a 3 átomos de carbono. Os grupos alquila podem ser lineares ou ramificados. Em algumas modalidades, os grupos alquila ramificados podem ter uma, duas ou três ramificações. Os grupos alquila exemplificadores incluem, porém sem limitação, metila, etila e propila (n-propila e isopropila).

[026]Como usado no presente documento, “alcóxi” refere-se ao grupo -Oalquila. Por exemplo, os grupos C1-6 alcóxi contêm de 1 a 6 átomos de carbono. Os grupos C1-3 alcóxi contêm de 1 a 3 átomos de carbono. Os grupos alcóxi exemplificadores incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentilóxi e hexilóxi.

[027]Como usado no presente documento, “cicloalquila” refere-se a um anel hidrocarboneto monocíclico saturado que tem um número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, C3-6 cicloalquila contém 3 a 6 átomos de carbono como

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14/277 átomos de membro no anel. Exemplos de C3-6 cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.

[028]Como usado no presente documento, “halogênio” refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I). “Halo” refere-se aos radicais halogênio: fluoro (-F), cloro (-CI), bromo (-Br) ou iodo (-I).

[029]Como usado no presente documento, “haloalquila” refere-se a um grupo alquila, conforme definido acima, que tem um ou mais átomos de halogênio selecionados a partir de F, Cl, Br ou I, que são substituídos em quaisquer ou todos os átomos de carbono do grupo alquila substituindo os átomos de hidrogênio ligados aos átomos de carbono e que podem ser iguais ou diferentes. Por exemplo, C1-3 haloalquila refere-se a um grupo Ci-3alquila substituído por um ou mais átomos de halogênio. Em algumas modalidades, “haloalquila” refere-se a um grupo alquila substituído por um ou mais átomos de halogênio selecionados independentemente a partir de F ou Cl. Os grupos haloalquila exemplificadores incluem, porém sem limitação, clorometila, bromoetila, trifluorometila e diclorometila.

[030]Como usado no presente documento, “heterociclila” ou “anel herterociclila” é um radical monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um anel monocíclico saturado, tal anel consiste em átomos de carbono no anel e 1 ou mais heteroátomos no anel selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em uma modalidade, 0 anel consiste em átomos de carbono no anel e 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em uma modalidade, os heteroátomos no anel são independentemente selecionados a partir de nitrogênio ou oxigênio. O número de átomos no anel pode seja especificado. Por exemplo, uma “heterociclila de 4 a 6 membros” uma heterociclila conforme definido acima que consiste em 4 a 6 átomos no anel. O termo heterociclila de 4 a 6 membros ligado a N refere-se a um anel heterocíclico de 4 a 6

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15/277 membros como definido acima que contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel através do qual está ligado ao núcleo. Outros heteroátomos (nitrogênio, oxigênio ou enxofre) podem estar adicionalmente presentes. O termo heterociclila contendo nitrogênio refere-se a um anel heterociclila conforme definido acima que contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel. Outros heteroátomos (nitrogênio, oxigênio ou enxofre) podem estar adicionalmente presentes. O termo heterociclila contendo oxigênio deve ser interpretado de maneira análoga. Exemplos de anéis heterociclila incluem, porém sem limitação, azetidinila, tetraidrofuranila (incluindo, por exemplo, tetraidrofuran-2-ila e tetraidrofuran-3-ila), pirrolidinila (incluindo, por exemplo, pirrolidin-1 -ila e pirrolidin-3-ila), piperidinila (incluindo, por exemplo, piperidin-3-ila e piperidin-4-ila), morfolinila (incluindo, por exemplo, morfolin-2-ila e morfolin-4-ila).

[031]Como usado no presente documento, “substituído” em referência a um grupo indica que um ou mais átomos de hidrogênio ligados a um átomo no membro (por exemplo, átomo de carbono) dentro do grupo são substituídos por um substituinte selecionadas a partir do grupo de substituintes definidos. Deve-se compreender que o termo “substituído” inclui a provisão implícita de que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e que a substituição resulte em um composto estável (ou seja, aquele que não sofre uma transformação espontânea como por rearranjo, ciclização ou eliminação e que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento de uma mistura de reação). Quando se afirma que um grupo pode conter um ou mais substituintes, um ou mais (conforme apropriado) átomos no membro dentro do grupo podem ser substituídos. Além disso, um único átomo no membro dentro do grupo pode ser substituído por mais de um substituinte desde que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo. Exemplos de anéis heterociclila

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[032]Como usado no presente documento, “opcionalmente substituído” indica que um grupo específico pode ser não substituído, ou pode ser substituído como adicionalmente definido.

[033]Como usado no presente documento, o termo “doença” refere-se a qualquer alteração no estado do corpo ou de alguns órgãos, que interrompa ou perturbe o desempenho das funções e/ou cause sintomas como desconforto, disfunção, angústia ou ainda morte para a pessoa afligida ou aqueles em contato com uma pessoa. Uma doença também pode incluir uma cinomose, indisposição, mal-estar, enfermidade, distúrbio, enjoo, afecção, queixas, interdisposição e/ou afectação.

[034]Conforme usado no presente documento, trata, tratar ou tratamento em referência a uma doença significa: (1) melhorar a doença ou uma ou mais manifestações biológicas da doença, (2) interferir em (a) um ou mais pontos na cascata biológica que resulta em ou é responsável pela doença ou (b) uma ou mais manifestações biológicas da doença, (3) aliviar um ou mais sintomas ou efeitos associados à doença, (4) retardar a progressão da doença ou uma ou mais manifestações da doença, e/ou (5) diminuir a probabilidade de gravidade de uma doença ou manifestações biológicas da doença. Tratamento sintomático refere-se ao tratamento como denominado no ponto (1), (3) e (5). Tratamento de modificação de doença refere-se ao tratamento como denominado no ponto (2) e (4).

[035]Conforme usado no presente documento, previne, prevenir ou prevenção significa a administração profilática de um fármaco para diminuir a

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17/277 probabilidade do início ou do retardo do início de uma doença ou manifestação biológica da mesma.

[036]Como usado no presente documento, “indivíduo” significa um indivíduo mamífero (por exemplo, cão, gato, cavalo, vaca, ovelha, cabra, macaco, etc.) e indivíduos humanos, incluindo indivíduos do sexo masculino e feminino, incluindo indivíduos neonatais, recém-nascidos, jovens, adolescentes, adultos e assuntos geriátricos, além de incluir várias raças e etnias, incluindo, porém sem limitação, brancos, negros, asiáticos, americanos indianos e hispânicos.

[037]Como usado no presente documento, “sal(is) farmaceuticamente aceitável(is)” se refere(m) ao(s) sal(is) que retém/retêm a atividade biológica desejada do composto em questão e exibem efeitos toxicológicos indesejáveis mínimos. Esses sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação do composto, ou reagindo separadamente o composto purificado em sua forma de ácido livre ou de base livre com uma base ou ácido adequado, respectivamente.

[038]Como usado no presente documento, “quantidade terapeuticamente eficaz” em referência a um composto da invenção ou outro agente farmaceuticamente ativo significa uma quantidade do composto suficiente para tratar ou prevenir a doença do paciente, porém suficientemente baixa para evitar efeitos colaterais graves (em uma relação risco/benefício razoável) dentro do escopo do bom julgamento médico. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto variará com o composto específico selecionado (por exemplo, considerando-se a potência, eficácia e a meia-vida do composto); a via de administração selecionada; a doença a ser tratada; a gravidade da doença a ser tratada; a idade, o tamanho, o peso e a doença física do paciente a ser tratado; o histórico médico do paciente a ser tratado; a duração do tratamento; a natureza da terapia concomitante; o efeito terapêutico desejado; e fatores similares, porém podem, no entanto, ser

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18/277 rotineiramente determinados pelo versado na técnica.

B. Compostos [039]Esta invenção apresenta, em um primeiro aspecto, um composto da Fórmula (I) e sais do mesmo:

Fórmula (I) em que

R³ é selecionado do grupo que consiste em:

um anel heterociclila de 4 a 6 membros ligado a N opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em:

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19/277 oxo, halo, hidroxila,

Ci-6alquila, tal grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halo, hidroxila, Ci-3alcóxi e ciclopropila, e

NHR⁷;e

OR⁷

R⁷ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:

C4-6 cicloalquila, tal cicloalquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila, C1-3 alcoxila e C1-3 alquila, tal grupo alquila é opcionalmente substituído por um , dois ou três grupos halo ou hidroxila, e um nitrogênio ou oxigênio contendo heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila, C1-3 alcoxila e C1-3 alquila, tal grupo alquila é

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20/277 opcionalmente substituído por um , dois ou três grupos halo ou hidroxila; e

R⁸ e R⁹ são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, halo, metila, etila, metoxila ou hidroxila.

[040]Em uma modalidade, R¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-3 alquila e C1-3 alcoxila. Em uma modalidade, R¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em metila ou metóxi. Em uma modalidade, R¹ é metila.

[041 ]Em uma modalidade, R² é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo e Ci salquila. Em uma modalidade, R² é selecionado a partir do grupo que consiste em Ci salquila. Em uma modalidade, R² é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo e metila. Em uma modalidade, R² é selecionado a partir do grupo que consiste em H, fluoro, cloro e metila. Em uma modalidade, R² é selecionado a partir do grupo que consiste em H, cloro e metila. Em uma modalidade, R² é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro e metila. Em uma modalidade, R² é metila.

[042]Em uma modalidade R³ é um anel heterociclila de 4 a 6 membros ligado a N opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em:

halo, hidroxila,

Ci-6alquila, tal grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halo, hidroxila, Ci-salcóxi e ciclopropila, e

C1-6 alcoxila, tal grupo alcoxila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila e C1-3 alcoxila, em que quando 0 anel heterocíclico de 4 a 6 membros ligado a N contiver um átomo de nitrogênio substituível, 0 grupo de substituintes também inclui um anel

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21/277 heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila e C1-3 alcoxila com a condição de que 0 anel heterocíclico de 4 a 6 membros esteja ligado ao dito átomo de nitrogênio substituível.

[043]Em uma modalidade R³ é um anel heterociclila de 4 a 6 membros ligado a N opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em:

oxo, halo, hidroxila,

Ci-3alquila, tal grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halo, hidroxila e Ci-3alcóxi; e

C1-3 alcoxila, tal grupo alcoxila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila e C1-3 alcoxila.

[044]Em uma modalidade R³ é um anel heterociclila de 4 a 6 membros ligado a N selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, azetidinila, pirrolidinila e piperazinila, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em:

halo, hidroxila,

C1-3 alcoxila, tal grupo alcoxila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila e

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Ci-3 alcoxila.

[045]Em uma modalidade R³ é um anel heterociclila de 4 a 6 membros ligado a N selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, azetidinila, pirrolidinila e piperazinila, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em:

hidroxila,

[046]Em uma modalidade R³ é um anel morfolinila ligado a N opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em:

hidroxila,

[047]Em uma modalidade R³ é um anel heterociclila de 4 a 6 membros ligado a N selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, azetidinila, pirrolidinila e piperazinila.

Em uma modalidade, R³ é (2-hidróximetil)-morfolin-4-ila.

Em uma modalidade, R³ é (2-hidróxietil)-morfolin-4-ila.

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Em uma modalidade, R³ é (2-hidróximetil)-6-metil-morfolin-4-ila.

Em uma modalidade, R³ é 3-metil-morfolin-4-ila.

Em uma modalidade, R³ é 3-hidroxil 3-metil azetidin-1-ila

Em uma modalidade, R³ é 3-hidroxil pirrolidin-1 -ila.

[048]Em uma modalidade, R³ é um anel heterociclico de 4 a 6 membros ligado a N contendo um átomo de nitrogênio substituível, substituído por um anel heterociclila de 4 a 6 membros adicional que é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila e C1-3 alcoxila, e com a condição de que o anel heterociclico de 4 a 6 membros adicional esteja ligado ao dito átomo de nitrogênio substituível.

[049]Em uma modalidade R³ é um anel heterociclila de 4 a 6 membros ligado a N contendo um átomo de nitrogênio substituível, substituído por um grupo oxetanila no dito átomo de nitrogênio substituível.

[050]Em uma modalidade, R⁴ e R⁵ são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e halo. Em uma modalidade, R⁴ e R⁵ são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e fluoro. Em uma modalidade, R⁴ e R⁵ são ambos hidrogênio.

[051 ]Em uma modalidade, R⁶ é H ou Ci-3alquila não substituída. Em uma modalidade, R⁶ é H ou metila. Em uma modalidade, R⁶ é H.

[052]Em uma modalidade, tanto R⁸ como R⁹são H.

[053]Em uma modalidade, a invenção apresenta um composto da Fórmula (I) ou um sal do mesmo em que R¹, R², R⁴, R⁵, Xi, R⁶, R⁸ e R⁹são conforme definido acima, e R³ é um anel heterociclila de 4 a 6 membros ligado a N opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halo, hidroxila, Ci-3alquila (tal grupo alquila opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do

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24/277 grupo que consiste em: halo, hidroxila e Ci-3alcóxi) e C1-3 alcoxila (tal grupo alcoxila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila e C1-3 alcoxila). Nessa modalidade, R¹, R², R⁴, R⁵, Xi, R⁶ R⁸ e R⁹ podem ser adicionalmente definidos como em qualquer uma das modalidades anteriores. Por exemplo, R¹ pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em C1-3 alquila e C1-3 alcoxila e/ou R² pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo e Ci salquila e/ou R⁶ pode ser H, e/ou R⁸ e R⁹ pode ser H.

[054]Em uma modalidade, a invenção apresenta um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é um composto de qualquer um dos exemplos 1 a 156, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

refere-se a um composto [055]Em uma modalidade, esta invenção

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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[056]Em uma modalidade a invenção apresenta ((2F?)-4-(2-metil-6-(5-metil-6(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 /-/-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol.

[057]Em uma modalidade a invenção apresenta um composto selecionado a partir de (4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i I)-1 /-/-indazol-1 il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,

-(6-(6-(3-Fluoro-1 -(tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i l)-5-meti I-1 H-indazol-1 -il)2-metóxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol,

4-(6-(6-(3-Fluoro-1 -(tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i l)-5-meti I-1 H-indazol-1 -il)2-metóxipirimidin-4-il)piperazin-2-ona, (6-Metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,

-(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol, e

4-(4-(1 -(6-((S)-2-(hidróximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 Hindazol-6-il)piperidin-1-il)tetraidrofuran-3-ol,

4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)morfolina,

-(1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)etanol,

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-(1 -(2-metóxi-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)etanol, (4-(6-(5-cloro-6-(1 -(tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)-2metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol, e

-((1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)propan-2-ol;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[058]Em uma modalidade a invenção apresenta (4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(1(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[059]Em uma modalidade a invenção apresenta 1-(6-(6-(3-Fluoro-1(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metóxipirimidin-4il)azetidin-3-ol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[060]Em uma modalidade a invenção apresenta 4-(6-(6-(3-Fluoro-1(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metóxipirimidin-4il)piperazin-2-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo [061 ]Em uma modalidade, a invenção apresenta (6-Metil-4-(2-metil-6-(5metil-6-( 1 -(tetraidrof u ran-3-i I) pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)pi ri m idi n-4-i l)morfoli n-2il)metanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[062]Em uma modalidade, a invenção apresenta (6-Metil-4-(2-metil-6-(5metil-6-( 1 -(tetraidrof u ran-3-i I) pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)pi ri m idi n-4-i l)morfoli n-2il)metanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[063]Em uma modalidade, a invenção apresenta 4-(4-(1-(6-((S)-2(hidróximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 il)tetraidrofuran-3-ol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[064]Em uma modalidade, a invenção apresenta 4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina, ou um sal

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27/277 farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[065]Em uma modalidade, a invenção apresenta 1-(1-(2-metil-6-(5-metil-6-(1(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)ethanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[066]Em uma modalidade, a invenção apresenta 1-(1-(2-metóxi-6-(5-metil-6(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)ethanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[067]Em uma modalidade, a invenção apresenta (4-(6-(5-cloro-6-(1(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2il)metanol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[068]Em uma modalidade, a invenção apresenta 1-((1-(2-metil-6-(5-metil-6(1 -(tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)pi ri m idi n-4-i l)azetidi n-3il)oxi)propan-2-ol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[069]Em uma modalidade, a invenção apresenta ((R)-4-(2-metil-6-(5-metil-6(1 -((R)-tetraidrof uran-3-i I) pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)pi ri m idi n-4-i I) morf olin-2il)metanol.

[070]Em uma modalidade, a invenção apresenta ((R)-4-(2-metil-6-(5-metil-6(1 -((R)-(tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)pi ri m idi n-4-i I) morfoli n-2il)metanol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[071 ]Em uma modalidade, a invenção apresenta ((R)-4-(2-metil-6-(5-metil-6(1 -((S)-tetraidrof u ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)pi ri m idi n-4-i I) morfoli n-2il)metanol.

[072]Em uma modalidade, a invenção apresenta ((R)-4-(2-metil-6-(5-metil-6(1 -((S)-(tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)pi ri m idi n-4-i I) morf oli n-2il)metanol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[073]Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto de qualquer um dos

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Exemplos 1 a 156, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) é um composto de qualquer um dos Exemplos 1 a 156. Em uma modalidade, a invenção apresenta um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de qualquer um dos Exemplos 1 a 156.

[074]Além da forma de base livre dos compostos descritos no presente documento, a forma de sal dos compostos também está dentro do escopo da presente invenção. Os sais ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação do composto, ou reagindo separadamente o composto purificado em sua forma de base livre com uma base ou ácido adequado, respectivamente. Para análises sobre sais farmacêuticos adequados consultar Berge et al, J. Pharm, Sei., 66, 1 a 19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201 a 217; e Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, Nova Iorque 1996, Volume 13, página 453 a 497.

[075]Determinados compostos da fórmula (I) contêm um grupo básico e são, portanto, capazes de formar sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com um ácido adequado. Os ácidos adequados incluem ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem cloridrato, bromidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidróxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroxialato, acrilato, fumarato, malato, tartarato, citrato, salicilato, p-aminossaliciclato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato), 2-hidroxietanosulfonato, benzenossulfonato (besilato), pPetição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 37/296

29/277 aminobenzenossulfonato, p-toluenossulfonato (tosilato) e naftaleno-2-sulfonato . Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem o L-tartarato, etanodissulfonato (edisilato), sulfato, fosfato, p-toluenossulfonato (tosilato), sal de cloridrato, metanossulfonato, citrato, fumarato, benzenossulfonato, maleato, bromidrato, L-lactato, malonato e S-cânfora-10-sulfonato. Em certas modalidades, alguns desses sais formam solvatos. Em certas modalidades, alguns desses sais são cristalinos.

[076]Determinados compostos da Fórmula (I) ou sais dos mesmos podem existir em formas estereoisoméricas (por exemplo, os mesmos podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos). Os estereoisômeros individuais (enantiômeros e diastereômeros) e misturas desses estão incluídos dentro do escopo da presente invenção. As formas isoméricas diferentes podem ser separadas ou resolvidas umas das outras por métodos convencionais, ou qualquer dado isômero pode ser obtido por métodos sintéticos convencionais ou por sínteses estereoespecíficas ou assimétricas.

[077]Determinados compostos da Fórmula (I) são capazes de se apresentar em formas tautoméricas. Por exemplo, determinados compostos exibem tautomerismo ceto-enol. Em alguns casos, apenas uma dentre um par de formas tautoméricas está dentro da Fórmula (I). Tais tautômeros alternativos também fazem parte da invenção.

[078]A invenção também inclui compostos e sais isotopicamente marcados, que são idênticos aos compostos de Fórmula (I) ou sais dos mesmos, porém pelo fato de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais comumente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da Fórmula (I) ou sais dos mesmos são isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, flúor, como ³H, ¹¹C, ¹⁴C e ¹⁸F. Tal composto

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30/277 isotopicamente marcado de Fórmula (I) ou seus sais são úteis nos ensaios de distribuição de fármaco e /ou tecido de substrato. Por exemplo, os isótopos ¹¹C e ¹⁸F são úteis em PET (tomografia por emissão de positrons). A PET é útil no imageamento do cérebro. Os compostos isotopicamente marcados da Fórmula (I) e seus sais podem ser geralmente preparados realizando-se os procedimentos revelados abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado. Em uma modalidade, os compostos da Fórmula (I) ou seus sais não são isotopicamente marcados.

[079]Certos compostos da Fórmula (I) ou seus sais podem existir em forma sólida ou líquida. No estado sólido, os compostos de Fórmula (I) ou sais podem existir em forma cristalina ou não cristalina, ou como uma mistura dos mesmos. Para compostos de Fórmula (I) ou sais que estão em forma cristalina, o versado na técnica avaliará que os solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados em que as moléculas de solvente são incorporadas na reticula cristalina durante a cristalização. Os solvatos podem envolver solventes não aquosos como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina e acetato de etila, ou podem envolver água como o solvente que é incorporado na reticula cristalina. Solvatos em que água é o solvente que é incorporado na reticula cristalina são tipicamente chamados de “hidratos”. Hidratos incluem hidratos estequiométricos bem como composições contendo quantidades variáveis de água.

[080]0 versado na técnica avaliará ainda que certos compostos de Fórmula (I), sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que existem na forma cristalina, incluindo os vários solvatos dos mesmos, podem exibir polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em diferentes estruturas cristalinas). Essas diferentes formas cristalinas são tipicamente conhecidas como “polimorfos”. Os polimorfos têm a mesma composição química, porém se diferem na embalagem,

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31/277 disposição geométrica e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem ter propriedades físicas diferentes, como propriedades de formato, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e dissolução. Os polimorfos exibem tipicamente diferentes pontos de fusão, espectros de IR e padrões de difração de raios X por pó, que podem ser usados para identificação. O versado na técnica avaliará que diferentes polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, alterando ou ajustando as condições de reação ou reagentes, usados na fabricação do composto. Por exemplo, mudanças de temperatura, pressão, ou solvente podem resultar em polimorfos. Além disso, um polimorfo pode se converter espontaneamente em outro polimorfo sob certas condições.

[081 ]O versado na técnica também avaliará que esta invenção pode conter várias formas deuteradas de compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Cada átomo de hidrogênio disponível ligado a um átomo de carbono pode ser independentemente substituído por um átomo de deutério. Um versado na técnica saberá como sintetizar formas deuteradas de compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os materiais de partida deuterados comercialmente disponíveis podem ser empregados na preparação de formas deuteradas de compostos de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou podem ser sintetizados usando técnicas convencionais empregando reagentes deuterados (por exemplo, alumínio e lítio deuterados).

C. Métodos de uso [082]Os compostos da Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são inibidores de atividade de quinase LRRK2 e, dessa forma, acredita-se que tenha uso potencial no tratamento ou prevenção da seguintes doenças neurológicas. Doença de Parkinson, doença de Alzheimer, demência (incluindo

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32/277 demência dos corpos de Lewy e demência vascular, demência induzida pelo HIV), esclerose lateral amiotrófica (ALS), disfunção da memória relacionada à idade, comprometimento cognitivo leve, doença de grão argirofílico, doença de Pick, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, demência frontotemporal hereditária e parkinsonismo associado a cromossomo 17 (FTDP-17), sintomas de abstinência/recaída associados à dependência de drogas, discinesia induzida por L-Dopa, acidente vascular cerebral isquêmico, lesão cerebral traumática lesão da medula espinhal e esclerose múltipla. Outras doenças potencialmente tratáveis pela inibição de LRRK2 incluem, porém sem limitação, distúrbios lisossomais (por exemplo, doença de Niemann-Pick Tipo C, doença de Gaucher), doença de Crohn, cânceres (incluindo tireoide, renal (incluindo papilares renais), cânceres de mama, pulmão e próstata, leucemias (incluindo leucemia mielógena aguda (AML)) e linfomas), artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, anemia hemolítica autoimune, aplasia pura dos glóbulos vermelhos, púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), síndrome de Evans, vasculite, doenças da pele bolhosas, diabetes mellitus tipo 1, obesidade, epilepsia, doenças pulmonares como doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, síndrome de Sjogren, doença de Devic, miopatias inflamatórias, espondilite anquilosante, infecções bacterianas (incluindo lepra), infecções virais (incluindo tuberculose, HIV, vírus do Nilo Ocidental, vírus chikungunya) e infecções parasíticas.

[083]Um aspecto da invenção apresenta um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na terapia. Em uma modalidade, a invenção apresenta um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção dos distúrbios acima (ou seja, as doenças neurológicas e outras doenças mencionadas acima). Em uma modalidade, a invenção apresenta um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou

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33/277 prevenção de doença de Parkinson. Em uma modalidade, a invenção apresenta um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de doença de Parkinson. Em outra modalidade, a invenção apresenta um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer. Em uma modalidade, a invenção apresenta um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de doença de Alzheimer. Em outra modalidade, a invenção apresenta um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de esclerose lateral amiotrófica (ALS).

[084]Em uma modalidade, a invenção apresenta ((R)-4-(2-metil-6-(5-metil-6(1 -((S)-(tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)pi ri m idi n-4-i I) morf oli n-2il)metanol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento ou prevenção de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS)..

[085]Em outra modalidade, a invenção apresenta ((R)-4-(2-metil-6-(5-metil-6(1 -((S)-(tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)pi ri m idi n-4-i I) morf oli n-2il)metanol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento de doença de Parkinson.

[086]Um aspecto adicional da invenção apresenta o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção dos distúrbios acima (ou seja, as doenças neurológicas e outras doenças mencionadas acima). Um aspecto adicional da invenção apresenta o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença de Parkinson. Um aspecto adicional da invenção apresenta o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal

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34/277 farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Parkinson. Em outra modalidade, a invenção apresenta um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer. Em uma modalidade, a invenção apresenta um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Alzheimer. Em outra modalidade, a invenção apresenta o uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de esclerose lateral amiotrófica (ALS).

[087]Em uma modalidade, a invenção apresenta o uso de ((R)-4-(2-metil-6(5-metil-6-(1 -((S)-(tetraidrof u ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)pi ri m idi n-4il)morfolin-2-il)metanol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS).

[088]Em outra modalidade, a invenção apresenta o uso de ((R)-4-(2-metil-6(5-metil-6-(1 -((S)-(tetraidrof u ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)pi ri m idi n-4il)morfolin-2-il)metanol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença de Parkinson.

[089]Em outra modalidade, a invenção apresenta o uso de ((R)-4-(2-metil-6(5-metil-6-(1 -((S)-(tetraidrof u ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)pi ri m idi n-4il)morfolin-2-il)metanol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de doença de Parkinson.

[090]Um aspecto adicional da invenção apresenta um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio mencionado acima (ou seja, selecionado a partir das doenças neurológicas e outras doenças mencionadas acima), que compreende

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35/277 administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um aspecto adicional da invenção apresenta um método de tratamento ou prevenção de doença de Parkinson, que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um aspecto adicional da invenção apresenta um método de tratamento de doença de Parkinson, que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um aspecto adicional da invenção apresenta um método de tratamento ou prevenção de doença de Alzheimer, que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um aspecto adicional da invenção apresenta um método de tratamento de doença de Alzheimer, que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um aspecto adicional da invenção apresenta um método de tratamento de tuberculose, que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano.

[091 ]Em uma modalidade, a invenção apresenta um método de tratamento de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS), que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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36/277 [092]Em uma modalidade, a invenção apresenta um método de tratamento de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS), que compreende administrar a um ser humano que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[093]Em uma modalidade, a invenção apresenta um método de tratamento de doença de Parkinson, que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[094]Em uma modalidade, a invenção apresenta um método de tratamento de doença de Parkinson, que compreende administrar a um ser humano que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[095]Em uma modalidade, a invenção apresenta um método de tratamento de doença de Parkinson, que compreende administrar a um ser humano que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado a partir de

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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[096]Em uma modalidade, a invenção apresenta um método de tratamento de doença de Parkinson, que compreende administrar a um ser humano que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de 6-(1-((R)-tetraidrofuran-3il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol.

[097]Em uma modalidade, a invenção apresenta um método de tratamento de doença de Parkinson, que compreende administrar a um ser humano que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de 6-(1-((R)-tetraidrofuran-3il)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)pi ri m idi n-4-i I) morf olin-2-il)metanol.ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[098]Em uma modalidade, a invenção apresenta um método de tratamento de doença de Parkinson, que compreende administrar a um ser humano que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ((R)-4-(2-metil-6-(5-metil-6Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 46/296

38/277 (1 -((S)-tetraidrof u ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)pi ri m idi n-4-i I) morfoli n-2il)metanol.

[099]Em uma modalidade, a invenção apresenta um método de tratamento de doença de Parkinson, que compreende administrar a um ser humano que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ((R)-4-(2-metil-6-(5-metil-6(1 -((S)-tetraidrof u ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)pi ri m idi n-4-i I) morfoli n-2il)metanol.ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0100]No contexto da presente invenção, o tratamento de doença de Parkinson refere-se ao tratamento de doença de Parkinson esporádica, e/ou doença de Parkinson familiar. Em uma modalidade, o tratamento de doença de Parkinson refere-se ao tratamento de doença de Parkinson familiar. Os pacientes portadores da doença de Parkinson familiar são aqueles que expressam uma ou mais das seguintes mutações de quinase LRRK2: mutação G2019S, mutação N1437H, mutação R1441G, mutação R1441C, mutação R1441H, mutação Y1699C, mutação S1761R ou mutação I2020T. Em outra modalidade, os pacientes portadores de doença de Parkinson familiar expressam outras mutações de codificação (como G2385R) ou polimorfismos de nucleotídeo único não codificadores no locus LRRK2 que estão associados à doença de Parkinson. Em uma modalidade mais específica, a doença de Parkinson familiar inclui pacientes que expressam a mutação G2019S ou Mutação R1441G em quinase LRRK2. Em uma modalidade, o tratamento da doença de Parkinson refere-se ao tratamento da doença de Parkinson familiar inclui pacientes que expressam quinase LRRK2 portadores de mutação G2019S. Em outra modalidade, os pacientes portadores de doença de Parkinson familiar expressam níveis anormalmente altos de quinase normal LRRK2.

[0101]Em uma modalidade, a invenção apresenta um método de tratamento de doença de Parkinson, que compreende administrar a um ser humano que expressa a mutação G2019S em quinase LRRK2 que precisa do mesmo uma

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39/277 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0102]Em uma modalidade, a invenção apresenta um método de tratamento de doença de Parkinson, que compreende testar em um ser humano a mutação G2019S em quinase LRRK2 e administrar ao ser humano que expressa a mutação G2019S em quinase LRRK2 que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0103]O tratamento de doença de Parkinson pode ser sintomático ou pode ser modificador de doença. Em uma modalidade, o tratamento de doença de Parkinson refere-se a tratamento sintomático. Em uma modalidade, o tratamento de doença de Parkinson refere-se ao tratamento de modificação de doença.

[0104]Os compostos da presente invenção também podem ser úteis no tratamento de pacientes identificados como suscetíveis à progressão para Parkinsonismo grave por meio de uma ou mais características sutis associadas à progressão da doença, como histórico familiar, déficits de olfato, constipação, defeitos cognitivos, marcha ou indicadores biológicos de progressão da doença obtidos a partir de tecnologias moleculares, bioquímicas, imunológicas ou imageamento. Nesse contexto, o tratamento pode ser sintomático ou modificador de doença.

[0105]No contexto da presente invenção, o tratamento de doença de Alzheimer refere-se ao tratamento de doença de Alzheimer esporádica e/ou doença de Alzheimer familiar. O tratamento de doença de Alzheimer pode ser sintomático ou pode ser modificador de doença. Em uma modalidade, o tratamento de doença de Alzheimer refere-se a tratamento sintomático.

[0106]No contexto da presente invenção, o tratamento de demência (incluindo demência de corpo de Lewy e demência vascular, demência induzida por

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HIV), esclerose lateral amiotrófica (ALS), disfunção de memória relacionada à idade, comprometimento cognitivo leve, doença por grãos argirofílicos, doença de Pick, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, demência frontotemporal hereditária e parkinsonismo ligado ao cromossomo 17 (FTDP-17), esclerose múltipla, distúrbios lisosomais (por exemplo, doença de Niemann-PickTipo C, doença de Gaucher), doença de Crohn, cânceres (incluindo câncer de tireoide, renal (incluindo papilífero renal), cânceres de mama, pulmão e próstata, leucemias (incluindo leucemia mielogênica aguda (LMA)) e linfomas), artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, anemia hemolítica autoimune, aplasia pura de hemácias, púrpura trombocitopênica idiopática (PTI), síndrome de Evans, vasculite, doenças de pele bolhosas, diabetes mellitus tipo 1, obesidade, epilepsia, doenças pulmonares, como doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopática, Síndrome de Sjõgren, doença de Devic, miopatias inflamatórias, espondilite anquilosante, podem ser sintomáticas ou modificadoras da doença. Em determinadas modalidades, o tratamento desses distúrbios refere-se ao tratamento sintomático.

[0107]A invenção também fornece o uso de inibidores de LRRK2 na produção de células progenitoras neuronais in vitro para aplicação terapêutica consequente no tratamento baseado em células de distúrbios do SNC.

[0108]Quando um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for destinado para uso no tratamento de doença de Parkinson, o mesmo pode ser usado em combinação com medicamentos alegadamente úteis como tratamentos sintomáticos de doença de Parkinson. Exemplos adequados de outros tais agentes terapêuticos incluem L-dopa, e agonista de dopamina (por exemplo pramipexol, ropinirol).

[0109]Quando um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for destinado para uso no tratamento de doença de Alzheimer, o mesmo pode ser usado em combinação com medicamentos reivindicados por serem

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41/277 úteis como tratamentos modificadores de doença ou sintomáticos de doença de Alzheimer. Exemplos adequados de tais outros agentes terapêuticos podem ser agentes sintomáticos, por exemplo aqueles conhecidos por modificar a transmissão colinérgica como agonistas do receptor muscarínico M1 ou moduladores alostéricos, antagonistas muscarínicos M2, inibidores da acetilcolinesterase (como tetraidroaminoacridina, cloridrato de donepezila rivastigmina e galantamina), agonistas de receptores nicotínicos ou moduladores alostéricos (como agonistas a7 ou moduladores alostéricos ou agonistas α4β2 ou moduladores alostéricos), agonistas PPAR (como agonistas PPARy), agonistas parciais do receptor 5-HT4, antagonistas do receptor 5-ht6, por exemplo antagonistas do receptor SB-742457 ou 5HT1A e antagonistas ou moduladores do receptor NMDA, ou agentes de modificação da doença como inibidores β ou γ-secresease, por exemplo, semagacestato, estabilizadores mitocondriais, estabilizadores ou moduladores de microtúbulos de patologia de Tau como inibidores de agregação de Tau (por exemplo, azul de metileno e REMBER™), NSAIDS, por exemplo, tarenflurbil, tramiprosil; ou anticorpos, por exemplo, bapineuzumabe ou solanezumabe; proteoglicanos, por exemplo, tramiprosato.

[0110]Quando um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for destinado para uso no tratamento de infecções bacterianas, infecções parasitárias ou infecções virais, o mesmo pode ser usado em combinação com medicamentos alegadamente úteis como tratamentos sintomáticos que alvejam diretamente o agente infeccioso.

[0111]Quando um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for usado em combinação com outros agentes terapêuticos, o composto pode ser administrado sequencialmente ou simultaneamente por qualquer via conveniente.

[0112]A invenção apresenta em um outro aspecto, uma combinação que

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42/277 compreende um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[0113]As combinações mencionadas acima podem ser convenientemente apresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêutica e, dessa forma, formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação como definido acima juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável compreendem um aspecto adicional da invenção. Os componentes individuais de tais combinações podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas.

[0114]Quando um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo for usado em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra o mesmo estado de doença, a dose de cada composto pode se diferir daquela quando o composto é usado individualmente. As doses adequadas serão prontamente entendidas pelos versados na técnica.

D. Composição [0115]Os compostos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um indivíduo. De acordo com um aspecto, a invenção apresenta uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável. De acordo com outro aspecto, a invenção apresenta um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende misturar um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0116]As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Tal unidade pode conter, por exemplo, 0,1 mg, 0,5 mg ou 1 mg a 50

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43/277 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg ou 1 g de um composto da presente invenção, dependendo da doença a ser tratada, da via de administração e da idade, peso e condição do indivíduo, ou composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Em outras modalidades, as composições de dosagem unitária são aquelas que contêm uma dose ou subdose diária como descrito no presente documento, ou uma fração adequada da mesma, de um ingrediente ativo. Além disso, tais composições farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos pelo versado na técnica.

[0117]Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) dependerá de uma série de fatores incluindo, por exemplo, a idade e o peso do receptor destinado, da condição precisa que exige tratamento e da sua gravidade, da natureza da formulação e da via de administração e, por fim, estará a critério do atendente que prescreve a medicação. No entanto, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) para o tratamento de doenças descritas na presente invenção estará geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor por dia e mais geralmente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Dessa forma, para um mamífero adulto de 70 kg, a quantidade real por dia geralmente seria de 70 a 700 mg e esta quantidade pode ser administrada em uma única dose por dia ou em várias subdoses por dia como duas, três, quatro, cinco ou seis doses por dia. Ou a dosagem pode ser realizada de forma intermitente, como uma vez a cada dois dias, uma vez por semana ou uma vez por mês. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, etc., pode ser determinada como uma proporção da quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula (I) per se. Está previsto que doses similares poderíam ser adequadas para o tratamento das outras doenças mencionadas acima.

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44/277 [0118]As composições farmacêuticas da invenção podem conter um ou mais dos compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem conter mais de um composto da invenção. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem conter dois ou mais compostos da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, as composições farmacêuticas podem ainda opcionalmente compreender um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais (APIs).

[0119]Como usado no presente documento, “excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável envolvido na forma ou consistência da composição farmacêutica. Cada excipiente pode ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturado de modo que as interações que poderíam reduzir substancialmente a eficácia do composto da invenção quando administradas a um indivíduo e as interações que poderíam resultar em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis sejam evitadas .

[0120]Os compostos da invenção e o excipiente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados em uma forma de dosagem adaptada para administração ao indivíduo pela via de administração desejada. Por exemplo, as formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral (incluindo bucal ou sublingual) como comprimidos, cápsulas, comprimidos, pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, sachês e hóstias; (2) administração parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica), como soluções estéreis, suspensões e pós para reconstituição; (3) administração transdérmica como emplastros transdérmicos; (4) administração retal como supositórios; (5) inalação nasal como pós secos, aerossóis, suspensões e soluções; e (6) administração tópica (incluindo bucal,

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45/277 sublingual ou transdérmica) como cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, nebulizadores, espumas e géis. Tais composições podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica de Farmácia, por exemplo, associando um composto de Fórmula (I) ao(s) carreador(es) ou excipiente(s).

[0121]As composições farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas como cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou cremes comestíveis; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.

[0122]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem variar dependendo da forma de dosagem específica selecionada. Além disso, excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser selecionados para uma função específica que os mesmos podem exercer na composição. Por exemplo, determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados por sua capacidade de facilitar o transporte ou transportar o composto ou dos compostos da invenção, uma vez administrados ao indivíduo a partir de um órgão ou uma parte do corpo, para outro órgão ou uma parte do corpo. Determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados por sua capacidade de aumentar a adesão do paciente ao tratamento.

[0123]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, ligantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, cossolventes, agentes de suspensão, emulsificantes,

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46/277 adoçantes, agentes flavorizantes, agentes de mascaramento de sabor, agentes corantes, agentes antiaglutinantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento de viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensoativos e agentes de tamponamento. O versado na técnica avaliará que determinados excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem exercer mais de uma função e podem exercer funções alternativas dependendo de quanto excipiente está presente na formulação e quais outros ingredientes estão presentes na formulação.

[0124]Os versados na técnica têm o conhecimento e a habilidade na técnica para permitir que os mesmos selecionem excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, há vários recursos que estão disponíveis para o versado na técnica que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na escolha de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Exemplos incluem Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

[0125]As composições farmacêuticas da invenção são preparadas usando técnicas e métodos conhecidos pelos versados na técnica. Alguns métodos comumente usados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

[0126]Em um aspecto, a invenção refere-se a uma forma de dosagem oral sólida como um comprimido ou cápsula que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção e um diluente ou carga. Os diluentes e cargas adequados incluem lactose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado),

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47/277 celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico . A forma de dosagem sólida oral pode compreender adicionalmente um aglutinante. Os aglutinantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem sólida oral pode compreender adicionalmente um desintegrador. Os desintegradores adequados incluem crospovidona, glicolato de amido e sódio, croscarmelose, ácido algínico e carboximetilcelulose de sódio. A forma de dosagem sólida oral pode compreender adicionalmente um lubrificante. Os lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.

[0127]Em determinadas modalidades, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende 0,01 a 1000 mg de um ou mais dentre um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e 0,01 a 5 g de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0128]Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença neurodegenerativa que compreende um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de doença de Parkinson que compreende um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

E. Processo de preparação de compostos [0129]O processo que será usado na preparação de compostos de fórmula (I) ou sais dos mesmos descritos no presente documento depende dos compostos desejados. Tais fatores como a seleção do substituinte específico e várias

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48/277 localizações possíveis do substituinte específico exercem um papel no caminho a ser seguido na preparação dos compostos específicos desta invenção. Esses fatores são facilmente reconhecidos por um versado na técnica.

[0130]Em geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados por técnicas padrão conhecidas na técnica e por processos conhecidos análogos às mesmas. Métodos gerais para a preparação de compostos da fórmula (I) são apresentados abaixo. Todo o material de partida e reagentes descritos nos esquemas experimentais gerais abaixo estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos por um versado na técnica.

[0131 ]O versado na técnica entenderá que se um substituinte descrito no presente documento não for compatível com os métodos sintéticos descritos no presente documento, o substituinte pode ser protegido com um grupo de proteção adequado que seja estável nas condições da reação. O grupo protetor pode ser removido em um ponto adequado na sequência de reação para fornecer um intermediário ou composto alvo desejado. Os grupos protetores adequados e os métodos para proteger e desproteger os diferentes substituintes usando esses grupos protetores adequados são bem conhecidos pelos versados na técnica; exemplos dos quais podem ser encontrados em T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Em alguns casos, um substituinte pode ser especificamente selecionado para ser reativo sob as condições de reação usadas. Nestas circunstâncias, as condições da reação convertem o substituinte selecionado num outro substituinte que é útil como um composto intermediário ou é um substituinte desejado em um composto alvo.

[0132]O Esquema Geral 1 apresenta processos exemplificadores de síntese para a preparação de compostos da presente invenção.

Esquema Geral 1

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[0133]O Esquema Geral 1 apresenta uma síntese exemplificadora para a preparação do composto 3 que representa os compostos da Fórmula (I). No Esquema Geral 1, Ri, R2, R3, R4, Rs, Rs, Rge X1 são conforme definido na Fórmula I.

[0134]A Etapa (i) pode ser uma reação de substituição mediante a reação do composto 1 com 0 composto 2 usando uma base adequada como CS2CO3 em um solvente adequado como N, N-dimetilformamida (DMF) sob temperatura adequada como cerca de 100 °C para fornecer 0 composto 3.

[0135]A Etapa (i) pode ser alternativamente uma reação de acoplamento que usa reagentes adequados como Cul e N,N'-dimetil-cicloexano-1,2-diamina na presença de uma base adequada como K3PO4 em um solvente adequado como tolueno à temperatura adequada como condição de refluxo para fornecer 0 composto 3.

[0136]A Etapa (i) pode ser alternativamente uma reação de acoplamento que usa reagentes adequados como Pd₂dba3 e (2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina di-terc-butílico na presença de uma base adequada como terc-butóxido de sódio em um solvente adequado como tolueno à temperatura adequada como 100 °C para fornecer 0 composto 3.

Esquema Geral 2

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[0137]O Esquema Geral 2 apresenta uma síntese exemplificadora para a preparação do intermediário 1. O grupo protetor, Pi, pode ser quaisquer grupos protetores adequados por exemplo, tetraidro-2H-piran-2-ila (THP), (trimetilsilil)etóxi)metila (SEM) ou Acetila (Ac).

[0138]O intermediário 5 pode ser obtido na etapa (i) mediante a reação de material de partida 4 com reagentes adequados como DHP na presença de ácidos adequados como TsOH em solventes adequados como DCM sob temperaturas adequadas como 20 °C a 40 °C.

[0139]A Etapa (ii) é uma reação de acoplamento cruzado entre o intermediário 5 e ácido borônico ou ésteres usando catalisadores de paládio adequados como Pd(dppf)Cl2 na presença de bases adequadas como Na2COa em solventes adequados como 1,4-dioxano à temperatura adequadas como 60 °C a 100 °C.

[0140]A Etapa (iii) envolve a reação com reagentes de oxidação adequados como H2O2 em um solvente adequado como THF sob temperaturas adequadas como -60 °C a -10 °C para fornecer 0 intermediário 7.

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51/277 [0141]A Etapa (iv) é uma reação com um reagente de redução como hidrogênio na presença de catalisadores adequados como Pd/C em solventes polares como MeOH a temperaturas adequadas como 25 °C a 80 °C.

[0142]A Etapa (v) pode ser uma reação de oxidação com oxidantes como DMP em solventes adequados como DCM sob temperaturas adequadas como 0 °C a 25 °C para render o intermediário 8.

[0143]As Etapas (vi) e (vii) envolvem a reação com um fluidizador como DAST em solventes adequados como DCM sob temperaturas adequadas como -78 °C a 0 °C.

[0144]As Etapas (viii), (ix) e (x) são reações de desproteção. Tipicamente, o intermediário é reagido com ácidos adequados como HCI em solventes adequados como 1,4-dioxano sob temperaturas adequadas como 25 °C a 40 °C para render o intermediário 1.

[0145]A Etapa (xi) envolve a reação com di-hidrofuran-3(2/-/)-ona ou dihidrofuran-3(2/-/)-ona substituída sob redutor adequado como NaBHsCN em um solvente adequado como MeOH e CH2CI2 à temperatura adequada como temperatura ambiente.

Esquema geral 3

A = Cl or I ² [0146]O Esquema Geral 3 fornece uma síntese exemplificativa para a preparação de intermediários 2.

[0147]Quando R3 for um anel heterociclila de 4 a 6 membros ligado a N ou

NHR⁷; a etapa (i) pode ser uma reação com aminas diferentes usando bases adequadas como TEA em solventes adequados como EtOH sob temperaturas

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52/277 adequadas como 25 °C a 100 °C para fornecer o intermediário 2.

[0148]Quando Fh for OR⁷, a etapa (i) é uma reação de acoplamento. O álcool (R⁷OH) é desprotonado por uma base adequada como hidreto de sódio em um solvente adequado como THF à temperatura adequada como 0 °C para render o intermediário transicional. Então, o intermediário 13 é reagido com o intermediário transicional em um solvente adequado como THF à temperatura adequada como temperatura ambiente.

EXEMPLOS

Procedimentos Experimentais Gerais [0149]As descrições e exemplos a seguir ilustram a invenção. Estes exemplos não se destinam a limitar o escopo da presente invenção, porém em vez disso, fornecer orientação ao químico qualificado para preparar e usar os compostos, composições e métodos da presente invenção. Embora modalidades específicas da presente invenção sejam descritas, o químico qualificado avaliará que várias alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e escopo da invenção.

[0150]0s nomes químicos de compostos descritos no presente pedido foram geralmente criados a partir de ChemDraw Ultra (ChambridgeSoft) e/ou seguem geralmente o princípio de nomenclatura IUPAC.

[0151 ]O aquecimento de misturas de reação com irradiações de micro-ondas foi realizado em um Smith Creator (adquirido junto à Personal Chemistry, Forboro/MA, agora de propriedade da Biotage), um Emrys Optimizer (adquirido junto à Personal Chemistry) ou um micro-ondas Explorer (fornecido pela CEM Discover, Matthews/NC).

[0152]Técnicas convencionais podem ser usadas no presente documento para o trabalho de reações e purificação dos produtos dos Exemplos.

[0153]As referências nos Exemplos abaixo referentes à secagem de

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53/277 camadas ou fases orgânicas podem referir-se à secagem da solução com sulfato de magnésio ou sulfato de sódio e filtração do agente de secagem de acordo com técnicas convencionais. Os produtos podem geralmente ser obtidos por remoção do solvente por evaporação sob pressão reduzida.

[0154]A purificação dos compostos nos exemplos pode ser realizada por métodos convencionais como cromatografia e/ou recristalização usando solventes adequados. Métodos cromatográficos são conhecidos pelo versado na técnica e incluem, por exemplo, cromatografia em coluna, cromatografia flash, HPLC (cromatografia líquida de alto rendimento) e MDAP (autopreparação dirigida por massa, também chamada de purificação de LCMS dirigida por massa). MDAP é descrito em, por exemplo, W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153 a 162.

[0155]Placas finas de Analtech Silica Gel GF e. Merck Silica Gel 60 F-254 foram usadas para cromatografia de camada fina. A cromatografia flash e de gravidade foram realizadas em gel de silica E. Merck Kieselgel 60 (malha 230 a 400). A HPLC preparativa foi realizada usando um Sistema Preparativo Gilson que usa uma coluna de fase reversa Luna 5u C18 (2) 100A eluindo com um gradiente 10 a 80 (FA a 0,1% em acetonitrila/FA aquoso a 0,1%) ou um gradiente 10 a 80 (acetonitrila/água). O sistema CombiFlash usado para a purificação neste pedido foi adquirido junto à Isco, Inc. A purificação CombiFlash foi realizada usando uma coluna pré-embalada de S1O2, um detector com comprimento de onda de UV em 254nm e solventes mistos.

[0156]Os termos “CombiFlash”, “Biotage®”, “Biotage 75” e “Biotage SP4®” quando usados no presente documento referem-se a sistemas de purificação automáticos comercialmente disponíveis que usam cartuchos de gel de silica préembalados.

[0157]Os compostos finais foram caracterizados com LCMS (condições

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54/277 mencionadas abaixo) ou NMR. Os espectros ¹H NMR ou ¹⁹FNMR foram registrados usando um espectrômetro Bruker Avance de 400MHz. CDCh é clorofórmio deutérico, DMSO-cfe é dimetil sulfóxido de hexadeutério, e CD3OD é metanol tetradeutérico. Os deslocamentos químicos são relatados em partes por milhão (ppm) decrescentemente a partir de tetrametilsilano de padrão interno (TMS) ou 0 solvente de RMN. As abreviações de dados de RMN são as seguintes: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, dd = duplo dubleto, dt = duplo tripleto, app = aparente, br = largo. J indica a constante de acoplamento de NMR medida em Hertz.

[0158]Todas as temperaturas são relatadas em graus Celsius. Todas as outras abreviações são conforme descrito em ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986).

[0159]A estereoquímica absoluta pode ser determinada por métodos conhecidos por um versado na técnica, por exemplo, raio-X ou Dicroísmo Circular Vibracional (VCD).

[0160]Quando um enantiômero ou um diasteroisômero for descrito e a estereoquímica absoluta de um centro quiral for desconhecida, 0 uso de “*” no centro quiral indica que a estereoquímica absoluta do centro quiral é desconhecida, ou seja, 0 composto como desenhado pode ser um único enantiômero R ou um único enantiômero S. Quando a estereoquímica absoluta em um centro quiral de um enantiômero ou um diasteroisômero for conhecida, um símbolo triangular em negrito (-^) ou um símbolo triangular hachurado (...........) for usado conforme for adequado, sem 0 uso de “*” no centro quiral.

[0161]Quando um isômero geométrico ou cis-trans for descrito e a configuração absoluta do isômero não for conhecida, 0 uso de “*” em um dos átomos relevantes para 0 isomerismo geométrico ou cis-trans denota que a configuração absoluta em ou em torno desse átomo não é conhecido, ou seja, 0 composto como

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55/277 desenhado pode ser um único isômero cis ou um único enantiômero trans.

[0162]Nos procedimentos a seguir, após cada material de partida, uma referência a um intermediário é tipicamente fornecida. Essa é fornecida meramente para auxiliar o químico competente. O material de partida pode não ter sido necessariamente preparado a partir do lote mencionado.

[0163]Condições de LCMS:

1) Método ácido:

a. Instrumentos: HPLC: Waters UPC2 e MS: Qda

Fase móvel: água contendo 0,1 % de FA / 0,1% de MeCN

Coluna: ACQUITY UPLC BEH Cis 1,7 pm 2,1 x 50 mm e 1,7 pm 2,1 x 100 mm

Detecção: MS e detector de matriz de fotodiodos (PDA)

b. Instrumentos: HPLC: Shimadzu e MS: 2020

Fase móvel: água contendo 0,1% de FA/0,1% de MeCN

Coluna: Sunfire Cis 5 pm 50 x 4,6 mm e Sunfire Cis 5 pm 150 x 4,6 mm

Detecção: MS e detector de matriz de fotodiodos (PDA)

2) Condições básicas:

Instrumentos: HPLC: Agilent 1260 e MS: 6120

Fase móvel: 0,1% de NH4OH em H2O/0,1% de NH4OH em ACN

Coluna: Xbridge Cis 5 pm 50 x 4,6 mm e Xbridge Cis 5 pm 150 x 4,6 mm

Detecção: MS e detector de matriz de fotodiodos (DDA)

Condições de HPLC-Prep

Instrumento: Waters instrument

Coluna: Coluna Xbridge Prep Cis OBD (10 pm, 19 x 250 mm) ,Xbrige prep Cis 10 pm OBD TM 19 x 150 mm, Sunfire Prep C18 10 x 25 Omm 5 pm, XBRIDGE Prep C18 10 x 150 mm 5 pm, etc [0164]Método ácido:

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Fase móvel: água contendo 0,1% de TFA/acetonitrila.

Método básico:

Fase móvel: água contendo 0,1% de NFhOH/acetonitrila.

HPLC prep. quiral:

Thar SFC Prep 80 (TharSFC ABPR1, TharSFC SFC Prep 80 CO2 Pump, TharSFC Co-Solvent Pump, TharSFC Cooling Heat Exchanger and Circulating Bath, TharSFC Mass Flow Meter, TharSFC Static Mixer, TharSFC Injection Module, Gilson UV Detector, TharSFC Fraction Collection Module).

Análise por HPLC quiral:

Instrumento: Thar SFC Prep 80 (TharSFC ABPR1, TharSFC SFC Prep 80 CO2 Pump, TharSFC Co-Solvent Pump, TharSFC Cooling Heat Exchanger and Circulating Bath, TharSFC Mass Flow Meter, TharSFC Static Mixer, TharSFC Injection Module, Gilson UV Detector, TharSFC Fraction Collection Module [0165]Coluna e fase móvel: são descritos nos exemplos abaixo.

Abreviações e Fontes de Recursos [0166]As seguintes abreviações e recursos são usados no presente documento abaixo:

Ac - acetila

MeCN-acetonitrila

Atm - atmosfera

Aq. - aquoso

BI N AP- 2,2’-bis(difenilfosf ino)-1,1 -binaftila

Boc - terc-butiloxicarbonila

Dicarbonato de B0C2O -di-terc-butila

Bn - benzila t-Bu - terc-butila conc. - concentrado

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DAST- trifluoreto de N,N-dietilaminoenxofre

DCE- 1,2-dicloroetano

DCM -diclorometano

DEA- dietanolamina

DMEDA - A/,AHDimetiletilenodiamina

Dess-Martin - 1,1,1 -Tris(acetiloxi)-1,1 -di-hidro-1,2-benziodoxol-3-(1 H)-ona

DHP - 3,4-di-hidro-2H-piran

DIBAL-H - hidreto de di-isobutilaluminio

DIEA- N,N-diisopropiletilamina

DIPEA-Λ/, /V-diisopropiletilamina

DMA - Λ/, /V-dimetilacetamida

DMAP - 4-dimetilaminopiridina

DMEDA—_N,N’-dimetiletilenodiamina

DMF - Λ/, /V-dimetilformamida

DMP - periodinano de Dess-Martin

DMSO - sulfóxido de dimetila

DPPF - 1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno

EA - acetato de etila

EDC -cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida

EDCI- 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilpropan-1 -amina

EtOH/EtOH - etanol

EtzO - éter dietilico

EtOAc - acetato de etila

EtaN -trietilamina

FA - ácido fórmico

HEP- heptano

Hex - hexano

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HOAc—ácido acético

HATU - hexafluorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urânio

HOBT - hidróxi benzotriazol

IPA-álcool isopropílico 'PrOH/iPrOH - álcool isopropílico m-CPBA - ácido meta-cloroperoxibenzoico

MOMCI— éter de monoclorodimetila

Me - metila

MeOH - metanol

MsCI - cloreto de metanossulfonila

NaHMDS- bis(trimetilsilil)amida de sódio

NIS - /V-iodosuccinimida

NMP -1 -metil-2-pirrolidona

NMO - 4-óxido de 4-metilmorfolina

PE - éter de petróleo

PMB - p-metóxi benzila

Pd2(dba)3-Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio

Pd(dppf)Cl2 - complexo dicloreto de 1,1’Bis(difenilfosfino)ferrocenepaládio(ll) diclorometano

PhaP — trifenilfosfina

PhNTÍ2- N,N-bis-(Trifluorometanossulfonil)anilina

PPTS -p-toluenossulfonato de piridínio

PTSA - ácido p-toluenossulfônico rt /RT- temperatura ambiente

Rt -tempo de retenção sat. - saturado

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SEM-CI - cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila

SFC - Cromatografia de Fluido Supercritico

TBAI - lodeto de tetrabutil amônio

TBDPSCI — terc-Butil(cloro)difenilsilano

TEA-trietilamina

TFA - ácido trifluoroacético

TFAA - anidrido trifluoroacético

THF -tetraidrofurano

TLC - cromatografia de camada fina

TsCI- cloreto de 4-toluenossulfonila

TsOH-ácido p-toluenossulfônico

Descrição 1

Cloridrato de (S)-morfolin-2-ilmetanol (D1) [0167]A uma solução de (S)-terc-butil 2-(hidróximetil)morfolina-4-carboxilato (500 mg, 2,30 mmol) em dioxano (4 ml) foi adicionado HCI/dioxano (4 M, 5 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 2 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada para render o composto do título (cru, 430 mg, rendimento >100%) como um sólido branco.

Descrição 2

4,6-Di-iodo-2-metilpirimidina (D2) [0168]A uma solução de Nal (11,9 g, 79,7 mmol) em HI (55%, 50 ml) foi adicionado 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (10,0 g, 61,3 mmol) em porções. A suspensão resultante foi aquecida até 40 °C e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada e filtrada. O sólido foi lavado com água e, então, lavado com metanol (50 ml). A mistura foi filtrada para render o composto do título (9,0 g, rendimento de 42%) como um sólido branco.

1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,07 (s, 1H), 2,67 (s, 3H).

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LCMS: (fase móvel: 5 a 95% de acetonitrila em 2,5 min), Rt = 1,59 min, MS Calcd: 346; MS Encontrada: 347 [M+H]+.

[0169]Em um lote separado, a uma solução de Nal (40 g, 26,8 mmol) em HI (55%, 200 ml) foi adicionado 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (33 g, 20,6 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 40 °C durante 24 h, então, despejada em água gelada (500 ml) e filtrada. O bolo filtrado foi lavado com água gelada três vezes para render o produto cru (67,3 g, rendimento: 96%) como um sólido amarelo.

¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,07 (s, 1H), 2,67 (s, 3H).

Descrição 3 (S)-(4-(6-lodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D3) [0170]A uma solução de cloridrato de (S)-morfolin-2-ilmetanol (430 mg cru, 2,80 mmol) em CH3OH (5 ml) foi adicionado 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (1,10 g,

3,10 mmol) e TEA (850 mg, 8,40 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 60 °C durante 2 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída em água (20 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O produto cru foi purificado por coluna de silica (PE:EA = 5:1) para render 0 composto do título (760 mg, 81% de rendimento) como um sólido branco.

¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 6,79 (s, 1H), 4,18 a 4,01 (m, 3H), 3,79 a 3,58 (m, 4H), 3,08 a 2,99 (m, 1H), 2,92 a 2,84 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,97 a 1,90 (m, 1H).

Descrição 4 (2S)-4-(6-lodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-(((tetraidro-2/7-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (D4) [0171]A uma solução de (S)-(4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2il)metanol (760 mg, 2,30 mmol) em DCM (20 ml) adicionou-se DHP (774 mg, 9,20 mmol) e TsOH (396 mg, 2,30 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50 °C de um dia para 0 outro. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi lavada com

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61/277 água (20 ml) e a parte aquosa foi extraída com DCM (20 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2ÔO4, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por coluna (PE: EA = 5: 1) para render o composto do título (750 mg, 78% de rendimento) como um óleo amarelo claro.

¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 6,79 (s, 1H), 4,63 a 4,61 (m, 1H), 4,15 a 4,00 (m, 3H), 3,901 a 3,77 (m, 2H), 3,73 a 3,51 (m, 4H), 3,11 a 2,78 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,88 a 1,48 (m, 6H).

Descrição 5

6-Bromo-5-metil-1 /-/-indazol (D5) [0172]A uma solução de 5-bromo-2,4-dimetilanilina (15,0 g, 75,0 mmol) em clorofórmio (150 ml) foram adicionados AC2O (15,0, 150 mmol), KOAc (8,00 g, 82,5 mmol), 18-coroa-6 (10,0 g, 37,5 mmol) e nitrito de isoamila (26,3 g, 225 mmol) sob banho de gelo. A mistura de reação foi refluxada durante 36 h, então, concentrada para remover 0 solvente. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (500 ml), lavado com água (100 ml), seco com Na2ÔO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em THF (100 ml) e NaOH (4 M, 40,0 ml, 160 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi particionado entre EtOAc (400 ml) e água (200 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2ÔO4 , filtrada e concentrada. O cru foi purificado por cromatografia em coluna (PE: EtOAc a partir de 10: 1 a 5: 1) para render 0 composto do título (5,1 g, rendimento de 32%) como um sólido laranja.

¹H NMR (300 MHz, CDCh): δ 10,20 (br s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).

[0173]Alternativamente, a uma solução de 5-bromo-2,4-dimetilanilina (242 g,

1,25 mol) em clorofórmio (5 ml) foi adicionado AC2O (510, 5,0 mol). A mistura foi agitada durante 4h e carregada com KOAc (245 g, 2,5 mol) e 18-coroa-6 (99 g,

0,375 mol). Nitrito de isoamila (293 g, 2,5 mol) foi lentamente adicionado à mistura

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62/277 de reação sob proteção com N2. A mistura de reação foi mantida para refluxo de um dia para 0 outro, concentrada e redissolvida em EtOAc, lavada com água (3 I) e NaCl aq. (1 I). A solução foi seca com Na2 SO4 e concentrada. O produto cru foi combinado com outro lote (250 g) e agitado em PE/EtOAc (1 I/200 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com PE/EA (5/1) para produzir 0 sólido (300 g). O líquido mãe foi agitado em solução de PE/EA (5/1) e 125 g de produto foram obtidos.

¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,0 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).

[0174]A uma solução de intermediário acima (33,0 g, 130,4 mmol) em THF (330 ml) foi adicionado por gotejamento NaOH aq. (5,0 M, 130 ml) a 0 a 5 °C. A mistura resultante foi, então, agitada à temperatura ambiente durante 2 h, então, diluída com EtOAc (400 ml). A parte orgânica separada foi lavada com salmoura (400 ml) e água (400 ml), seca com Na2ÔO4 e concentrada para produzir 0 produto do título (27,5 g) como um sólido amarelo.

LC-MS [fase móvel: de 30% de água (0,1% de FA) e 70% de MeCN (0,1% de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min] Rt = 0,32 min; MS Calcd.: 211,06, MS Encontrada: 213,2 [M + 2H]⁺.

Descrição 6

6-Bromo-5-metil-1 -(tetraidro-2H-piran-2-iI)-1 H-indazol (D6) [0175]A uma solução de 6-bromo-5-metil-1 H-indazol (5,10 g, 24,2 mmol) em DCM seco (120 ml) foi adicionado DHP (4,10 g, 48,4 mmol), TsOH (0,800 g, 4,80 mmol) e Mg2SCU (5,0 g) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 35 °C e agitada durante uma hora. A mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi lavado com uma solução de Na2CCh (10%, 100 ml), seco com Na2SCU, filtrado e concentrado. O cru foi purificado por cromatografia em coluna (PE: EtOAc = 50/1 a 20/1) para render 0 composto do título (6,0 g, rendimento de 84%) como um sólido laranja.

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63/277 ¹H NMR (300 MHz, CDCh): δ 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,63 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 4,05 a 4,00 (m, 1H), 3,78 a 3,70 (m, 1H), 2,58 a 2,44 (m, 4H), 2,20 a 2,02 (m, 2H), 1,78 a 1,65 (m, 3H).

[0176]LCMS: (fase móvel: 5 a 95% de CH3CN), Temperatura ambiente =

2,19 minutos em 3 minutos; MS Calcd: 294; MS Encontrada: 295 [M+1]⁺.

[0177]Alternativamente, a uma solução de 6-bromo-5-metil-1 H-indazol (27,0 g, 127,9 mmol) em DCM (405 ml) foram adicionados DHP (21,5 g, 255,8 mmol) e TsOH H2O (4,86 g, 25,58 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 45 °C e agitada durante 3 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NaHCOs aq. a pH ~ 9. A fase aquosa foi separada e extraída com DCM (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml) e água (300 ml), secas com Na2SCU e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EtOAc de 40:1 a 20:1) para render 0 produto do título (25,0 g, rendimento: 66,2%) como um sólido amarelo.

¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,84 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,57 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 3,96 a 3,94 (m, 1H), 3,70 a 3,65 (m, 1H), 2,46 a 2,39 (m, 4H), 2,09 a 1,97 (m, 2H), 1,71 a 1,47 (m, 3H).

Descrição 7 terc-Butil 4-(5-metil-1 -(tetraidro-2 H-pi ran-2-il)-1 H-indazol-6-i l)-5,6-dihidropiridina-1 (2/-/)-carboxilato (D7) [0178]A uma suspensão de 6-bromo-5-metil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1 Hindazol (5,50 g, 18,6 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6diidropiridina-1 (2H)-carboxilato terc-butílico (6,90 g, 22,3 mmol) e Na2COs (4,90 g, 46,5 mmol) em dioxano (150 ml) e água (130 ml) adicionou-se Pd(dppf)Cl2 (658 mg, 0,900 mmol). A mistura foi desgaseificada com N2 3 vezes e, então, agitada a 80 °C de um dia para 0 outro. O solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi particionado entre EtOAc (300 ml) e água (200 ml). A camada orgânica separada foi

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64/277 lavada com salmoura, seca com NazSCk, filtrada e concentrada. O cru foi purificado por cromatografia em coluna (PE: EtOAc = 10: 1) para render o composto do título (7,3 g, rendimento de 99%) como um sólido marrom leve.

¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,92 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,67 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 5,63 (br s, 1H), 4,07 a 4,01 (m, 3H), 3,78 a 3,70 (m, 1H), 3,67 a 3,64 (m, 2H), 2,62 a 2,53 (m, 1H), 2,45 a 2,39 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,18 a 2,12 (m, 1H), 2,07 a 2,02 (m, 1H), 1,81 a 1,73 (m, 2H), 1,69 a 1,61 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).

[0179]Alternativamente, a uma suspensão de 6-bromo-5-metil-1-(tetraidro2H-piran-2-il)-1 H-indazol (25,09 g, 84,7 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-5,6-di-idropiridina-1 (2H)-carboxilato terc-butílico (28,8 g, 93,2 mmol) e NazCOa (22,4 g, 211,7 mmol) em dioxano (375 ml) e água (60 ml) adicionou-se Pd(dppf)Ch (3,89 g, 4,23 mmol) a 28 °C. A mistura resultante foi desgaseificada com Ar2 3 vezes e, então, agitada a 80 °C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, então, diluída com EtOAc (250 ml) e água (300 ml). A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc (250 ml). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 ml), seca com Na2ÔO4 e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EtOAc de 30:1 a 10:1) para render o produto do título (27,0 g, rendimento: 80,2%) como uma goma amarela clara.

LC-MS [fase móvel: de 30% de água (0,1% de FA) e 70% de MeCN (0,1% de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min] Rt = 0,69 min; MS Calcd.: 397,5, MS Encontrada: 398,5 [M + H]⁺.

Descrição 8

4-(5-metil-1 -(tetraidro-2 H-pi ran-2-il)-1 H-indazol-6-il)pi peridi na-1 -carboxilato terc-butílico (D8) [0180]A uma solução de 4-(5-metil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 73/296

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5,6-diídropiridina-1 (2H)-carboxilato terc-butílico (80 g, cru) em MeOH (2 I) sob H2foi adicionado Pd/C (10 g, 12%/W). A mistura de reação foi desgaseificada 3 vezes, agitada à temperatura ambiente durante 2d, filtrada e concentrada para render o produto cru como um sólido branco. (65,8 g) [0181]LC-MS [fase móvel: fase móvel: de 30% de água (0,1% de FA) e 70% de CH₃CN (0,1% de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de CH₃CN (0,1% de FA) em 2,0 min], Rt = 0,63 min; MS Calcd.:399,2, MS Encontrada: 400,5 [M+H]⁺.

[0182]Alternativamente, a uma solução de 4-(5-metil-1-(tetraidro-2H-piran-2il)-1/-/-indazol-6-il)-5,6-diídropiridina-1 (2/-/)-carboxilato terc-butílico (27,0 g, 67,8 mmol) em MeOH (540 ml) foi adicionado Pd/C (4,05 g, 15%/W) sob Ar2. A mistura de reação foi desgaseificada com H2 3 vezes. Então, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para render 0 produto de título (25,3 g, rendimento: 93,5%) como um sólido branco.

[0183]LC-MS [fase móvel: de 30% de água (0,1% de FA) e 70% de MeCN (0,1% de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min] Rt = 0,65 min; MS Calcd.: 399,2, MS Encontrada: 400.5 [M + H]⁺.

Descrição 9

5-Metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (D9) [0184]A uma solução de 4-(5-metil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6il)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (55,4 g, 139 mmol) em MeOH (150 ml) foi adicionado HCI/MeOH (5M, 200 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro, então, concentrada, tratada com Na2CO₃ aq. E basificada com NaOH aq. a pH > 12. A mistura foi filtrada para render 0 produto desejado como um sólido branco. (29,3 g, rendimento = 98%) [0185]LC-MS [fase móvel: fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de CH₃CN (0,1% de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de CH₃CN (0,1% de FA)

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66/277 em 2,0 min], Rt = 0,85 min; MS Calcd.:215, MS Encontrada: 216 [M + H]⁺.

[0186]Alternativamente, a uma solução de 4-(5-metil-1-(tetraidro-2/-/-piran-2il)-1/-/-indazol-6-il)piperi-dina-1-carboxilato terc-butílico (25,3 g, 63,3 mmol) em DCM (250 ml) foi adicionado HCI/MeOH (5 M, 200 ml) por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. TLC (DCM/MeOH = 10/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada para render um sólido branco (18,0 g). O sal de cloridrato (12 g) foi dissolvido em água (50 ml) e NaOH (3,2 g) foi lentamente adicionado à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e filtrada para render o produto do título (8,0 g, rendimento: 58,7%) como um sólido branco.

[0187]¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12,8 (br, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,18 (d, J= 12 Hz, 2H), 2,96 (t, J= 21,6 Hz, 1H), 2,80 (t, J= 12,4 Hz, 2H), 2,39 (s, 1H), 1,79 a 1,68 (m, 4H)

Descrição 10

5-Metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-iI)-1 H-indazol (D10) [0188]A uma mistura agitada de 5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 /-/-indazol_(900 mg, 4,18 mmol), di-hidrofuran-3(2/-/)-ona (900 mg, 10,5 mmol), peneiras moleculares 4Â (747 mg) em MeOH/CH2Cl2 (9 ml/36 ml) a 0 °C foram adicionados AcOH (88,0 mg, 1,46 mmol) e NaBHaCN (525 mg, 8,36 mmol). A mistura de reação foi aquecer até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro, então, filtrada. O filtrado foi lavado com NaHCCh aquoso (10 ml), seco, filtrado e concentrado. A purificação por cromatografia em coluna (eluente: PE:EtOAc =1:1, seguida de CH2Cl2:MeOH = 20:1) rendeu o produto desejado como um sólido branco (1,13 g, rendimento: 94%).

[0189]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,29 min; MS Calcd: 285; MS Encontrada: 286 [M + H]⁺.

[0190]¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12,7 (br, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,40 (s,

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1H), 7,19 (s, 1H), 3,74 a 3,50 (m, 6H), 3,02 a 2,71 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,65 a 1,57 (m, 6H)

Descrição 11

Cloridrato de (fí)-morfolin-2-ilmetanol (D11) [0191]A uma solução de (R) 2-(hidróximetil)morfolina-4-carboxilato -tercbutilico (500 mg, 2,30 mmol) foi adicionado HCI/dioxano (4 M, 10 ml) e agitado à temperatura ambiente. TLC mostrou que a reação foi concluída. A reação foi concentrada para render o composto do título (420 mg, rendimento > 100%) como um sólido branco.

[0192]¹H NMR (300 MHz, DMSO-ofe) δ 9,67 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 3,94 a 3,88 (m, 1H), 3,77 a 3,67 (m, 2H), 3,45 a 3,33 (m, 2H), 3,13 (t, J= 12,6 Hz, 2H), 2,95 a 2,87 (m, 1H), 2,78 a 2,67 (m, 1H).

Descrição 12 (fí)-(4-(6-lodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D12) [0193]A uma solução de cloridrato de (fí)-morfolin-2-ilmetanol (423 mg cru, 2,30 mmol) em CH3OH (10 ml) foi adicionado 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (954 mg,

2,75 mmol) e TEA (835 mg, 8,25 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 70 °C e agitada durante 2 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada para remover solvente, derramada em água (40 ml) e extraída com EtOAc (40 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2ÔO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna (PE: EA = 2: 1) para render 0 composto do título (639 mg, rendimento de 83%) como um sólido branco.

[0194]¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 6,79 (s, 1H), 4,22 a 4,01 (m, 3H), 3,79 a 3,56 (m, 4H), 3,08 a 2,98 (m, 1H), 2,88 a 2,84 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,09 a 2,04 (m, 1H).

[0195]Alternativamente, a uma solução de cloridrato de (fl)-morfolin-2Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 76/296

68/277 ilmetanol (355 mg cru, 2,31 mmol) e 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (800 mg, 2,31 mmol) em EtOH/THF (10 ml/10 ml) foi adicionado DIEA (1,49 g, 11,6 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias, então, concentrada e purificada por coluna (PE:EtOAc = 2:1) para render o produto do título como um sólido branco (387 mg, rendimento: 50%) [0196]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,28 min; MS Calcd:335,01; MS Encontrada: 336,2 [M + H]⁺.

Descrições 13 e 14

3-Hidróxi-4-(5-metil-1 - (tetraidro-2H-piran-2-i I)-1 /7-indazol-6-il)piperidi na-1 carboxilato trans-terc-butílico (D13) e 4-(5-metil-1-(tetraidro-2/7-piran-2-il)-1 /7-indazol-

6-il)piperidina-1 -carboxilato terc-butílico (D14) [0197]A uma solução de 4-(5-metil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)5,6-diídropiridina-1 (2H)-carboxilato terc-butílico (21,0 g, 52,8 mmol) em THF seco (200 ml) foi adicionada uma solução de BH3-THF (1 M, 211 ml, 211 mmol) sob N2 e abaixo de 5 °C com temperatura interna. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para 0 outro. TLC mostrou que 0 material de partida foi consumido. Uma solução de NaOH (2 M, 79 ml, 158 mmol) foi cuidadosamente adicionada por gotejamento abaixo de 10 °C (temperatura interna) e, então, H2O2 (30%, 20,0 ml, 151 mmol) foi adicionado por gotejamento sob a mesma temperatura. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, então, bruscamente arrefecida com 150 ml de 10% de solução Na2Ô2O3 sob banho de gelo e agitada durante 20 min. O solvente foi removido e 0 resíduo foi extraído com EtOAc (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2ÔO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EtOAc de 10:1 a 2:1) para render 0 composto do título (16,5 g, rendimento de 75%) como um sólido branco.

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 77/296

69/277 [0198]¹H NMR (300 MHz, CDCb) δ 7,92 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (s,1H),

5.70 a 5,67 (m, 1H), 4,49 a 4,44 (m, 1H), 4,30 a 4,17 (m, 1H), 4,05 a 3,91 (m,2H),

3,82 a 3,72 (m, 1H), 3,04 a 2,96 (m, 1H), 2,86 a 2,72 (m, 2H), 2,63 a 2,53 (m,1H),

2,47 (s, 3H), 2,21 a 2,16 (m, 1H), 2,07 a 2,02 (m, 1H), 1,99 a 1,67 (m, 6H), 1,52 (s, 9H).

Descrição 15

3-Fluoro-4-(5-metil-1 -(tetraidro-2 H-pi ran-2-il)-1 H-indazol-6-il) pi peridi na-1 carboxilato (cis)-terc-butílico (D15) [0199]A uma solução de (trans)- 3-hidróxi-4-(5-metil-1-(tetraidro-2/-/-piran-2il)-1/-/-indazol-6-il)piperidina-1-carboxilato terc-butilico (24,5 g, 59,0 mmol) em DCM seco (200 ml) foi adicionado DAST (38,0 g, 236 mmol) sob N2 a -65 °C. A mistura foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi completamente derramada em solução aquosa de Na2CCb (10%, 300 ml) e agitada durante 20 minutos. A camada orgânica foi separada e a aquosa foi extraída com DCM (250 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SCU e evaporadas. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EtOAc de 10:1) para render 0 composto do título (11,8 g, rendimento de 48%) como um sólido branco.

[0200]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 7,92 (s, 1H) ,7,52 (s, 1H), 7,41 (s, 1H),

5,74 a 5,67 (m, 1H), 4,80 a 4,59 (m, 2H), 4,21 (br s, 1H), 4,07 a 3,99 (m, 1H), 3,80 a

3.71 (m, 1H), 3,25 a 3,19 (m, 1H), 2,89 a 2,79 (m, 2H), 2,65 a 2,51 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,19 a 2,15 (m, 1H), 2,15 a 2,04 (m, 1H), 1,93 a 1,88 (m, 1H), 1,80 a 1,74 (m, 5H), 1,52 (s, 9H).

[0201]LCMS [5 a 95% de MeCN]: Rt = 2,25 min em 3 min; MS Calcd: 417; MS Encontrada: 418 [M + H]⁺.

Descrição 16

Cloridrato de (c/s)-6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 /-/-indazol (D16)

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 78/296

70/277 [0202]Uma mistura de 3-fluoro-4-(5-metil-1-(tetraidro-2/-/-piran-2-il)-1 Hindazol-6-il) piperidina-1-carboxilato (c/s)-terc-butilico (2,50 g, 6,00 mmol) em HCI/dioxano (6 M, 40 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura de reação foi resfriada até 0 °C e filtrada. O sólido foi lavado com 1-4-dioxano (5 ml) para obter o composto do título (1,4 g, rendimento de 100%) como um sólido branco que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0203]LC-MS [5 a 95% MeCN]: Rt = 1,73 min; MS Calcd.:233, MS Encontrada: 234 [M + H]⁺.

Descrição 17

3-Fluoro-4-(5-metil-1 /-/-indazol-6-i I) piperidina-1 -carboxilato (c/s)-terc-butílico (D17) [0204]A uma solução de cloridrato de (c/s)-6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil1 /-/-indazol (500 mg, 2,14 mmol) em CH3OH (5 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado KOH (242 mg, 4,29 mmol) e (Boc)20 (700 mg, 3,21 mmol) sob banho de gelo. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída em água (30 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE: EtOAc = 20: 1) para render 0 composto do título (180 mg, rendimento: 25%) como um óleo incolor.

[0205]¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 9,98 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (s, 1H),

7,39 (s, 1H), 4,76 a 4,54 (m, 2H), 4,27 a 4,10 (m, 1H), 3,25 a 3,14 (m, 1H), 2,91 a

2,76 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,97 a 1,84 (m, 1H), 1,71 a 1,62 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).

Descrições 18 e 19

3-Fluoro-4-(5-metil-1 /-/-indazol-6-i I) piperidina-1 -carboxilato (c/s)-terc-butílico (único isômero cis 1) (D18) e (c/s)-3-fluoro-4-(5-metil-1 /-/-indazol-6-il)piperidina-1carboxilato terc-butílico (único isômero cis 2) (D19) [0206]3-Fluoro-4-(5-metil-1 /-/-indazol-6-i I) piperidina-1 -carboxilato (cis)-tercPetição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 79/296

71/277 butílico (D17) (140 mg, 0,420 mmol) foi separado por HPLC prep. quiral com o método (Chiralpak IB 5 um, 20 x 250 nm, CO2 Supercrítico: /-PrOH = 80: 20, Taxa de Fluidez: 20ml/min, 205 nm, Temperatura: 30^QC) para render 3-fluoro-4-(5-metil-1 Hindazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato terc-butílico (único isômero cis 1) (D18) (68 mg, rendimento de 48%) como um sólido branco e (cis) 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6il)piperidina-1 -carboxilato terc-butílico (único isômero cis 2) (D19) (47 mg, rendimento de 33%) como um sólido branco.

único isômero cis 1 (D18) [0207] LCMS [fase móvel: 5 a 95% de MeCN em 2,5 min]: Rt = 1,64 min; MS Calcd: 333, MS Encontrada: 332 [M - H]’.

[0208]¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 10,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H),

7,39 (s, 1H), 4,78 a 4,53 (m, 2H), 4,32 a 4,12 (m, 1H), 3,26 a 3,13 (m, 1H), 2,93 a

2,75 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,94 a 1,79 (m, 1H), 1,69 a 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).

[0209]HPLC quiral [Chiralpak IB 5pm 4,6 χ 250 mm, Fase: Hex/IPA = 80/20, taxa de fluxo: 1 ml/min, temperatura: 30°C]: Rt: 6,142 min, 100% ee.

único isômero cis 2 (D19) [0210]LCMS [fase móvel: 5 a 95% de MeCN em 2,5 min]: Rt = 1,64 min; MS Calcd: 333 MS Encontrada: 332 [Μ - H]’.

[0211]¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 10,45 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H),

7,39 (s, 1H), 4,75 a 4,55 (m, 2H), 4,26 a 4,16 (m, 1H), 3,24 a 3,17 (m, 1H), 2,90 a 2,74 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,93 a 1,87 (m, 1H), 1,70 a 1,61 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).

[0212]HPLC quiral [Chiralpak IB 5pm 4,6 χ 250 mm, Fase: Hex/IPA = 80/20, taxa de fluidez: 1 ml/min, temperatura: 30 °C]: Rt: 7,671 min, 100% ee

Descrição 20

6-((3S,4R)-3-Fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D20) [0213]A uma solução de (cis)- 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidina-1 carboxilato terc-butílico (D18, 100 mg, 0,30 mmol) em MeOH (1,5 ml) foi adicionado

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 80/296

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HCI/MeOH (5 Μ, 1 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada de um dia para o outro, concentrada para remover o solvente, neutralizada com uma solução de NazCOa (5 ml) e extraída com EtOAc 3 vezes. A fase orgânica combinada foi seca, filtrada e concentrada para render o produto cru como um sólido branco.

[0214]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,49 min; MS Calcd.:233, MS Encontrada: 234 [M + H]⁺.

Descrição 21

6-((3S,4F?)-3-Fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D21) [0215]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D20 começando a partir de uma suspensão de 3-fluoro-4-(5metil-1 /-/-indazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato (c/s)-terc-butílico (D19).

[0216]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,29 min; MS Calcd.:279,1, MS Encontrada: 280.2 [M + H]⁺.

Descrição 22

-(6-lodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (D22) [0217]Uma suspensão de cloridrato de 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (2,00 g, 5,80 mmol), azetidin-3-ol (700 mg, 6,38 mmol) e TEA (1,76 g, 17,4 mmol) em /-PrOH (12 ml) foi aquecida até 75 °C e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi triturado com água (50 ml), filtrado e seco para render o composto do título (1,2 g, rendimento de 71%) como um sólido branco.

[0218]¹H NMR (400 MHz, DMSO-ofe) δ 6,69 (s, 1H), 5,79 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,59 a 4,52 (m, 1H), 4,22 a 4,18 (m, 2H), 3,72 (dd, J = 9,6, 4,4 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H).

[0219]LCMS [fase móvel: 5 a 95% de MeCN em 2,5 min]:Rt = 1,18 min, MS

Calcd: 291; MS Encontrada: 292 [M + H]⁺.

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73/277

Descrição 23

4,6-Di-iodo-2-metóxipirimidina (D23) [0220]A uma solução de Nal (1,10 g, 7,34 mmol) em HI (55%, 7,5 ml) foi adicionado 4,6-dicloro-2-metoxipirimidina (1,00 g, 5,59 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 40 °C e agitada durante 10 h, então, derramada em água gelada (50 ml) e filtrada para render o sólido cru. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (PE: EtOAc = 10: 1) para render o produto do título (640 mg, rendimento de 31,7%) como um sólido branco.

[0221]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,85 (s, 1H), 4,00 (s, 3H).

Descrição 24

-(6-iodo-2-metóxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (D24) [0222]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D22 começando a partir de uma suspensão de 4,6-di-iodo-2metoxipirimidina, cloridrato de azetidin-3-ol e TEA em /-PrOH a 85 °C.

[0223]LCMS (5 a 95% de MeCN em 2,5 min) Rt = 1,27 min, [M+H]⁺ = 216.

[0224]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 5,86 (s, 1H), 4,84 a 4,79 (m, 1H), 4,34 a 4,30 (m, 2H), 3,98 a 3,95 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,13 (br s, 1H).

Descrição 25 (F?)-(4-(6-lodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D25) [0225]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D3 começando a partir de uma solução de 4,6-di-iodo-2metoxipirimidina e cloridrato de (R)-morfolin-2-ilmetanol em 'PrOH e DIPEA à temperatura ambiente.

[0226]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,92 min; MS Calcd: 351,1, MS Encontrada: 352,0 [M + H]⁺.

Descrição 26

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4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (D26) [0227]A uma solução agitada de 5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 /-/-indazol (1,00 g, 4,64 mmol) e EtaN (930 mg, 9,20 mmol) em CH2CI2 (80 ml) foi adicionado B0C2O (1,00 g, 4,60 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica eluído com PE:EtOAc = 3:1 para produzir 0 produto desejado como um sólido branco (900 mg, rendimento: 61%).

[0228]¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12,77 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,12 a 4,07 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,94 a 2,84 (m, 2H), 2,40 (s, 3H),

1,77 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,55 a 1,47 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

Descrição 27

6-Bromo-5-nitro-1 H-indazol (D27) [0229]A uma solução de 1-(6-bromo-5-nitro-1 /-/-indazol-1-il)etanona (2,2 g, 7,8 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaOH aquoso (5 M, 6 ml). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. DCM (100 ml) foi adicionado para extrair 0 composto desejado. A solução orgânica foi lavada com água (30 ml) e salmoura, seca com Na2ÔO4 e concentrada para render 0 composto do título (1,0 g, rendimento: como um sólido marrom que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0230]¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 13,74 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).

Descrição 28

6-Bromo-5-nitro-1 -(tetraidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (D28) [0231 ]A uma suspensão de 6-bromo-5-nitro-1 /-/-indazol (1,03 g, 4,26 mmol) e

DHP (717 mg, 8,54 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado TsOH H2O (146 mg, 0,77 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 83/296

75/277 ambiente (25 °C) durante 20 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml) e, então, lavada com NazCOa sat. (30 ml) e salmoura, seca com MgSCU e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EtOAc = 5:1) para render o composto do título (1,08 g, rendimento: 78%) como um sólido laranja.

[0232]¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 8,35 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (s, 1H),

5.75 a 5,71 (m, 1H), 4,04 a 3,99 (m 1H), 3,82 a 3,74 (m, 1H), 2,54 a 2,41 (m, 1H), 2,21 a 2,08 (m, 2H), 1,85 a 1,66 (m, 3H).

Descrição 29

4-(5-n itro-1 - (tetraidro-2H-pi ran-2-i I)-1 /-/-indazol-6-il)-5,6-di idropiridina-1 (2H)carboxilato terc-butílico (D29) [0233]A uma suspensão de 6-bromo-5-nitro-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1 Hindazol (1,08 g, 3,31 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-diidropiridina-1 (2H)-carboxilato terc-butílico (1,08 g, 3,48 mmol) e Na2CCh (878 mg, 8,28 mmol) em 1,4-dioxano (12 ml) e água (2,5 ml) adicionou-se Pd(dppf)Ch (121 mg, 0,166 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 100 °C sob atmosfera de N2 de um dia para 0 outro. A mistura de reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado e 0 produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (PE:EtOAc = 5:1) para render 0 composto do título (1,2 g, rendimento: 85%) como um sólido laranja.

[0234]¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 8,48 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,43 (s, 1H),

5.76 a 5,61 (m, 2H), 4,13 a 4,01 (m 3H), 3,83 a 3,74 (m, 1H), 3,72 a 3,65 (m, 2H), 2,58 a 2,45 (m, 1H), 2,41 a 2,28 (m, 2H), 2,22 a 2,06 (m, 2H), 1,85 a 1,65 (m, 3H), 1,51 (s, 9H).

Descrição 30

4-(5-amino-1 - (tetraidro-2 /-/-piran-2-il)-1 /-/-indazol-6-i l)piperidi na-1 -carboxilato terc-butílico (D30) [0235]A uma solução de 4-(5-nitro-1-(tetraidro-2/-/-piran-2-il)-1 /7-indazol-6-il)Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 84/296

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5,6-diídropiridina-1 (2/-//carboxilato terc-butílico (1,0 g, 2,3 mmol) em MeOH (15 ml) foi adicionado Pd/C (10%, 100 mg) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 50 °C sob atmosfera de H2 (1 atm) durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado para render 0 composto do título (876 mg, rendimento: 94%) como um sólido branco.

[0236]¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ 7,82 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,66 a 5,62 (m, 1H), 4,41 a 4,24 (m, 2H), 4,07 a 4,01 (m 1H), 3,79 a 3,71 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,92 a 2,75 (m, 3H), 2,64 a 2,48 (m, 1H), 2,20 a 2,10 (m, 1H), 2,07 a 1,93 (m, 3H), 1,83 a 1,63 (m, 5H), 1,50 (s, 9H).

Descrição 31

5-Cloro-6-(piperidin-4-iI)-1 H-indazol (D31) [0237]Uma solução de NaNCh (165 mg, 2,39 mmol) em água (5 ml) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 4-(5-amino-1-(tetraidro-2/-/-piran-2-il)1/-/-indazol-6-il)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (870 mg, 2,17 mmol) em HCI conc. (3 ml) sob banho de gelo (0 °C a 5 °C). Então, a mistura resultante foi agitada durante mais 15 minutos sob banho de gelo. Então, a mistura foi adicionada a uma suspensão de CuCI (387 mg, 3,91 mmol) em água (5 ml) a 60 °C em uma porção. A mistura resultante foi agitada durante 30 min a 60 °C, resfriada e gradualmente tratada com Na2CCh sat. (50 ml) e agitada durante 15 min. Amônia aq. (30%, 5 ml) foi adicionada à mistura e agitada durante 5 min. Então, a mistura foi extraída com EtOAc (30 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSCU e concentradas para render 0 composto do título (400 mg, rendimento: 78%) como um sólido amarelo pálido.

[0238]¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13,15 (br s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,10 a 3,06 (m, 3H), 2,69 a 2,62 (m, 2H), 1,81 a 1,77 (m, 2H), 1,62 a 1,47 (m, 2H).

Descrição 32

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5-Cloro-6-(1 - (tetraidrof u ran-3-i I) pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol (D32) [0239]A uma solução de 5-cloro-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (410 mg, 1,74 mmol) em MeOH/CHhCh (2 ml/10 ml) foram adicionados di-hidrofuran-3(2H)-ona (300 mg, 3,48 mmol), AcOH (35 mg, 0,52 mmol), peneira molecular 4 A (0,500 g ) e NaBHaCN (220 mg, 3,48 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água (50 ml) e extraída com CH2CI2 (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 ml), secas com Na2ÔO4 anidro, filtradas e concentradas para produzir 0 produto cru desejado como um sólido amarelo (540 mg).

[0240]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,76 min; MS Calcd: 305,80, MS Encontrada: 306,1 [M + H]⁺.

Descrição 33 c/s-6-(3-Fluoro-1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-meti 1-1 H-indazol (D33) [0241 ]A uma solução de 6-((3S,4F?)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D20) (200 mg, 0,86 mmol) em MeOH/CH2Cl2 (40 ml/8 ml) foram adicionados dihidrofuran-3(2H)-ona (120 mg, 1,37 mmol), AcOH (12 mg, 0,2 mmol), peneira molecular 4A (0,5 g) e NaBHaCN (90 mg, 1,37 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro, então derramada em água (50 ml) e extraída com CH2CI2 (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml), salmoura (30 ml), secas com Na2SO4 anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado para render 0 produto desejado como um sólido branco (180 mg, rendimento: 69%).

[0242]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,72 min; MS Calcd: 303,37, MS Encontrada: 304,2 [M + H]⁺.

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Descrição 34 c/s-6-(3-Fluoro-1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-meti 1-1 H-indazol (D34) [0243]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D33 começando a partir de 6-((3S,4F?)-3-fluoropiperidin-4-il)-5metil-1 /7-indazol (D21) em MeOH/CH2Cl2, di-hidrofuran-3(2H)-ona, AcOH, peneira molecular 4A e NaBHsCN.

Descrição 35:

-(6-lodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (D35) [0244]A uma solução de 4,6-di-iodo-2-metoxipirimidina (1,50 g, 4,14 mmol) em Z-PrOH (12 ml) foi adicionado 3-metilazetidin-3-ol (616 mg, 4,97 mmol) e TEA (1,25 g, 12,4 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, diluída com H2O (30 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2 SCU, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em gel de silica (éter de petróleo/EtOAc =1/1) para render 0 composto do título (1,2 g, 92%) como um sólido branco.

[0245]¹HNMR (400 MHz, CDCb) δ 6,33 (s, 1H), 4,01 a 3,99 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 2,48 (s, 1H), 1,64 a 1,59 (m, 3H).

Descrição 36:

4-(1 -(6-(3-Hidróxi-3-metilazetidin-1 -il)-2-metoxipi ri m idi n-4-i l)-5-meti I-1Hindazol-6-il)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (D36) [0246]Uma mistura de 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidina-1-carboxilato tercbutílico (250 mg, 0,790 mmol), 1-(6-iodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (306 mg, 0,950 mmol), A/ZV-dimetilcicloexano-l ,2-diamina (224 mg, 1,58 mmol), Cul (150 mg, 0,790 mmol) e K3PO4 (335 mg, 1,58 mmol) em tolueno (3 ml) foi agitada a 100 °C durante 2 h, então, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com salmoura (30 ml), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de

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79/277 cromatografia em gel de silica (éter de petróleo/EtOAc = 2:1) para render o composto do título (310 mg, 77%) como um óleo amarelo.

[0247]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN) A1 (0,02% de NHhAc + 5% de MeCN); gradiente (B%) em 4 min. 10-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min]: Rt = 2,647 min; MS Calcd.: 508, MS Encontrada: 509 [M + H]⁺.

Descrição 37:

-(2-Metóxi-6-(5-metil-6-(piperidi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)pi ri m idi n-4-i l)-3metilazetidin-3-ol (D37) [0248]A uma solução de 4-(1 -(6-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1 -il)-2metoxipirimidin-4-il)-5-metiI-1 H-\ndazol-6-iI)piperidina-1 -carboxilato terc-butilico (310 mg, 0,610 mmol) em MeOH (6 ml) foi adicionado HCI/dioxano (6 M, 3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, então, diluída com NaHCOa sat. (30 ml), extraída com DCM (30 ml x 2), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para render o produto do título (227 mg, 91%) como um óleo amarelo.

[0249]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN) Ai (0,02% de NH4AC + 5% de MeCN); gradiente (B%) em 4 min. 10-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min.]: Rt = 1,811 min; MS Calcd.: 408, MS Encontrada: 409 [M + H]⁺.

Descrição 38:

(S)-1 -(6-lodo-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (D38) [0250]Uma solução de cloridrato de 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (550 mg, 1,52 mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (145 mg, 1,67 mmol) e TEA (460 mg, 4,56 mmol) em /PrOH (12 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, então, concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em gel de silica (éter de petróleo/EtOAc =1/1) para render 0 composto do título (358 mg, 73%) como um sólido branco.

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80/277 [0251]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 6,45 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,89 (s, 3H),

3.72 a 3,50 (m, 5H), 2,10 a 2,04 (m, 2H).

Descrição 39:

4-(1 -(6-(3-h idróxipi rrolidin-1 -il)-2-metoxipi ri m idi n-4-i l)-5-meti I-1 /-/-indazol-6il)piperidina-1 -carboxilato (S)-terc-butílico (D39) [0252]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D36 começando a partir de uma mistura de 4-(5-metil-1 Hi ndazol-6-i l)pi peridi na-1 -carboxilato terc-butílico, (S)-1 -(6-iodo-2-metoxipirimidin-4il)pirrolidin-3-ol, Cui, K3PO4 e A/,A/’-dimetilcicloexano-1,2-diamina em tolueno a 100 °C.

[0253]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,74 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),

6,62 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,32 a 4,21 (br s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,72(b rs, 4H), 3,01 a 2,95 (m, 1H), 2,87 (br s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,16 a 2,12 (m, 2H), 1,89 a 1,86 (m, 2H),

1.72 a 1,62 (m, 2H), 1,60 (s, 9H).

Descrição 40:

(S)-1 -(2-Metóxi-6-(5-meti I-6-(pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)pi ri m idi n-4il)pirrolidin-3-ol (D40) [0254]Uma solução de 4-(1 -(6-(3-hidróxipirrolidin-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato (Sj-terc-butílico (124 mg, 0,240 mmol) em HCI/EtzO (4 M, 1 ml) e MeOH (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro, então, concentrada para render 0 produto do título (99 mg, 100%) como um sólido amarelo.

[0255]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 2,1 x 50 mm; Waters ACQUITY UPLC BEH ; fase móvel: B (MeCN) ; A (0,02% de NH₄Ac + 5% de MeCN); taxa de fluxo: 0,5 ml/min; gradiente (B%) em 3 min]: Rt = 1,37 min; MS Calcd.:408, MS Encontrada: 409 [M + H]⁺.

Descrição 41:

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81/277 (R)-1 -(6-iodo-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (D41) [0256]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D3 começando a partir de uma solução de cloridrato de 4,6-diiodo-2-metilpirimidina, (R)-pirrolidin-3-ol e TEA em /-PrOH.

[0257]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,43 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77 a 3,36 (m, 4H), 2,16 a 2,03 (m, 2H), 1,77 (br s, 1H).

Descrição 42:

4-(1 -(6-(3-h idróxipi rrolidin-1 -il)-2-metoxipi ri m idi n-4-i l)-5-meti I-1 H-indazol-6il)piperidina-1 -carboxilato (R)-terc-butílico (D42) [0258]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D36 começando a partir de uma mistura de 4-(5-metil-1 Hindazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato terc-butílico, (R)-1 -(6-iodo-2-metoxipirimidin-4il)pirrolidin-3-ol, Cui, K3PO4 e A/,A/’-dimetilcicloexano-1,2-diamina em tolueno a 100 °C.

[0259]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,74 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),

6,62 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,29 a 4,25 (br s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,77 a 3,66 (m, 4H), 2,99 a 2,95 (m, 1H), 2,85 (br s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,13 (br s, 2H), 1,89 a 1,86 (m, 2H), 1,70 a 1,65 (m, 2H), 1,59 (s, 9H).

Descrição 43:

(R)1 -(2-Metóxi-6-(5-meti I-6-(pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)pi ri m idi n-4il)pirrolidin-3-ol (D43) [0260]0 composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D37 começando a partir de uma solução de 4-(1-(6-(3hidróxi pirrolidin-1 -il)-2-metoxi piri m idi n-4-i l)-5-meti I-1 H-indazol-6-il)piperidi na-1 carboxilato (R)-terc-butílico em HCI/EtzO e MeOH.

[0261]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 2,1 x 50 mm; Waters

ACQUITY UPLC BEH ; fase móvel: B (MeCN) ; A (0,02% de NH₄Ac + 5% de

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MeCN); taxa de fluxo: 0,5 ml/min; gradiente (B%) em 3 min.]: Rt = 1,37 min; MS Calcd.:408, MS Encontrada: 409 [M + H]⁺.

Descrição 44:

4-Benzil-N-metóxi-N-metilmorfolina-2-carboxamida (D44) [0262]Uma mistura de ácido 4-benzilmorfolina-2-carboxílico (10,00 g, 45,25 mmol), 4-metil-morfolina (13,24 g, 135,8 mmol) e cloridrato de Λ/,Ο-dimetil hidroxilamina (13,24 g, 135,8 mmol) em DCM (250 ml) foi tratada com EDCI (26,00 g, 135,8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, então, derramada em solução de NaHCOs sat. (200 ml) e extraída com DCM (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SCU, filtradas e concentradas para render o composto do título (11,74 g, 98%) como um óleo amarelo.

[0263]¹ H NMR (400 MHz, CD₃CI) δ 7,32 a 7,23 (m, 5H), 4,02 a 3,99 (m, 1H), 3,99 a 3,77 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,58 a 3,50 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,94 a 2,89 (m, 1H), 2,68 a 2,63 (m, 1H), 2,34 a 2,19 (m, 2H).

Descrição 45:

-(4-Benzilmorfolin-2-il)etanona (D45) [0264]A uma solução de 4-benzil-A/-metóxi-A/-metilmorfolina-2-carboxamida (11,7 g, 44,5 mmol) em THF (300 ml) foi adicionada uma solução de CHsMgBr (45,00 ml, 133,4 mmol, 3,0 M em éter). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 5 h [0265], então resfriada até 0 °C e bruscamente arrefecida com NH4CI sat. (200 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2ÔO4 , filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em gel de silica (éter de petróleo:EtOAc = 5:1) para render 0 composto do título (5,83 g, 60%) como um óleo amarelo.

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83/277 [0266]¹H NMR (400 MHz, CD3CI) δ 7,34 a 7,23 (m, 5H), 4,01 (dd, J= 10,0, 2,8 HZ, 1H), 3,96 a 3,91 (m, 1H), 3,72 a 3,66 (m, 1H), 3,52 (q, J = 13,2 HZ, 2H), 3,99 (td, J = 11,6, 4,0 HZ, 1H), 2,64 (td, J= 14,4, 2,0 HZ, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,23 a 2,15 (m, 1H), 2,04 a 1,65 (m, 1H).

Descrição 46:

-(4-Benzilmorfolin-2-il)etanol (D46) [0267]A uma solução de 1-(4-benzilmorfolin-2-il)etanona (5,83 g, 26,6 mmol) em MeOH (60 ml) foi adicionado NaBH4 (1,52 g, 39,9 mmol) em porções a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, então, bruscamente arrefecida com H2O (80 ml), concentrada para remover 0 solvente e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 ml), secas com Na2ÔO4, filtradas e concentradas para render 0 composto do título (5,66 g, 96%) como um óleo amarelo.

[0268]¹H NMR (400 MHz, CD3CI) δ 7,35 a 7,23 (m, 5H), 3,92 a 3,83 (m, 1H), 3,71 a 3,66 (m, 2H), 3,56 a 3,54 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,63 (d, J = 11,2 Hz, 1H),

2,62 a 2,01 (m, 3H), 1,13 (d J=6,4 Hz, 3H).

Descrição 47:

Cloridrato de 1-(morfolin-2-il)etanol (D47) [0269]A uma mistura de 1-(4-benzilmorfolin-2-il)etanol (1,44 g, 6,51 mmol) e Pd/C (1,10 g) em MeOH (40 ml) adicionou-se por gotejamento HCL co/?c.(10 gotas). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob H2 de um dia para 0 outro, então, filtrada e concentrada para render 0 composto do título (900 mg, 82%) como um óleo verde.

[0270]¹H-NMR (300 MHz, DMSO-ofe) δ 3,85 a 3,78 (m, 1H), 3,57 a 3,07 (m, 4H), 2,90 a 2,55 (m, 3H), 1,06 a 0,99 (m, 3H).

Descrição 48:

-(4-(6-lodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol (D48)

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84/277 [0271 ]A uma solução de cloridrato de 4,6-di-iodo-2-metoxipirimidina (1,07 g, 2,95 mmol) e 1-(morfolin-2-il)etanol (450 mg, 2,68 mmol) em /-PrOH (30 ml) foi adicionado TEA (814 mg, 8,06 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, diluída em água (100 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secas com Na2ÔO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em gel de silica (éter de petróleo:EtOAc = 3/1) para render o composto do título (800 mg, 82%) como um óleo incolor.

[0272]LCMS [coluna: C-is; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B(MeCN)A (0,02% de NHkA c+ 5% de MeCN); gradiente (B%) em 4 min-5-95-POS; fluxo 1,5 ml/min, tempo de parada de 4 min]: Rt = 1,934 min; MS Calcd.: 365, MS Encontrada: 366 [M + H]⁺.

Descrições 49 e 50:

1-(4-(6-iodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol (isômero A, D49 e isômero B, D50) [0273]1-(4-(6-iodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol (D48, 800 mg) foi separado por HPLC quiral para produzir 0 isômero geométrico A (D49, 335 mg, 42%) como um óleo incolor.

Separação quiral:

[0274]Método: coluna: Chiralpak IC; 5 pm 250 mm x 4,6 mm; Fase: IC, CO2 Supercrítico:EtOH=70:30; Taxa de Fluxo: 15 ml/min, Comprimento de Onda: 230 nm.

[0275]¹H-NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,62 a 6,15 (m, 1H), 4,32 a 3,82 (m, 6H),

3,62 a 3,22 (m, 2H), 3,04 a 1,92 (m, 3H), 1,25 a 1,22 (m, 3H).

[0276]HPLC Quiral [Chiralpak IC 5 pm 4,6 x 250 mm; Fase: Hex:EtOH = 70:30; Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de Onda: 230 nm; Temperatura: 30 °C]: Rt = 8,658 min. (Isômero A)

Descrição 51:

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4-(1 -(6-(2-(1 -H idróxieti I) morfoli no)-2-metoxi pi ri m idi n-4-i l)-5-meti 1-1 /-/-indazol6-il)piperidina-1 -carboxilato terc-butílico (D51) [0277]O composto do título foi preparado pelo procedimento similar a D36 começando a partir de uma mistura de 4-(5-metil-1/-/-indazol-6-il)piperidina-1carboxilato terc-butílico, 1 -(4-(6-iodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol (isômero A, D49), A/AZ-dimetilcicloexano-l ,2-diamina, Cui e K3PO4 em tolueno a 100 °C.

[0278]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN), A1 (0,1% de FA); gradiente (B%) em 4 min-595-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min.]: Rt = 2,752 min; MS Calcd.:552, MS Encontrada 553 [M + H]⁺.

Descrição 52:

-(4-(2-Metóxi-6-(5-meti l-6-(pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)pi ri m idi n-4il)morfolin-2-il)etanol (D52) [0279]Uma mistura de 4-(1-(6-(2-(1-hidroxietil)morfolino)-2-metoxipirimidin-4il)-5-metil-1 /-/-indazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato terc-butílico (D51) (140 mg, 0,25 mmol) em HCI (g)/MeOH (2 M, 2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (15 ml), tratado com resina Amberlyst A-21 (1 g) à temperatura ambiente durante 0,5 hora, filtrado e concentrado para produzir 0 composto do título (116 mg, 100%) como um óleo incolor.

[0280]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 3,0mm 5 pm,; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN) A1 (0,1% de FA); gradiente (B%) em 4 min-595-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min]: Rt = 1,884 min; MS Calcd.:452, MS Encontrada: 453 [M + H]⁺.

Descrição 53:

6-(1 -(3-Deutériotetraidrofuran-3-iI)piperidin-4-il)-5-metiI-1 H-indazol (D53)

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86/277 [0281 ]A uma mistura de 5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 /-/-indazol (430 mg, 2,00 mmol), di-hidrofuran-3(2H)-ona (860 mg, 10,0 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionado NaBDaCN (264 mg, 4,0 mmol) e 4 gotas de HOAc. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep. para render o composto do título (148 mg, 26%) como um sólido amarelo.

[0282]¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,26 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,07 a 3,88 (m, 4H), 3,79 a 3,73 (m, 1H), 3,47 a 3,44 (m, 1H), 3,18 a 3,12 (m, 1H), 2,89 a 2,82 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,36 a 2,28 (m, 1H), 2,12 a 1,87 (m, 6H).

[0283]¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,30 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 4,21 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 4,13 a 4,07 (m, 1 H), 3,88 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,76 (dd, J = 7,6, 16 Hz, 1 H), 3,70 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,35 a 3,27 (m, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 2,46 a 2,42 (m, 1 H), 2,27 a 2,18 (m, 3 H), 2,20 a 1,97 (m, 2 H)

Descrição 54:

-(6-lodo-2-metilpirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (D54) [0284]A uma solução de 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (1,00 mg, 2,89 mmol), 3-metilazetidin-3-ol (430 mg, 3,47 mmol) em DMSO (12 ml) foi adicionado TEA (876 mg, 8,67 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C durante 4 h, diluída com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc (30 mlx2). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (éter de petróleo/EtOAc =1/1) para render 0 composto do título (842 mg, 95%) como um óleo amarelo.

[0285]¹HNMR (400 MHz, CDCh) δ 6,49 (s, 1H), 3,98 (s, 4H), 2,61 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,59 (s, 3H).

Descrição 55:

3-(Metóxi(metil)carbamoil)azetidina-1 -carboxilato terc-butílico (D55)

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 95/296

87/277 [0286]A uma solução agitada de ácido 1 -(terc-butóxi carbonil)azetidina-3carboxílico (5,00 g, 24,9 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado HATU (11,4 g, 29,8 mmol) à temperatura ambiente. Após 30 min, cloridrato de Λ/,Ο-dimetil hidróxilamina (2,40 g, 24,8 mmol) e DIEA (12,8 g, 99,5 mmol) foram respectivamente adicionados por gotejamento à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi derramada em água (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 150 ml), secas com Na2ÔO4 anidro, filtradas e concentradas para produzir o produto cru como um óleo amarelo claro (6,0 g).

[0287]¹ H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4,13 - 4,11 (m, 2H), 4,07 - 4,02 (m, 2H), 3,66 (s, 4H), 3,20 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).

Descrição 56:

3-Acetilazetidina-1-carboxilato terc-butílico (D56) [0288]A uma solução de 3-(metóxi(metil)carbamoil)azetidina-1-carboxilato terc-butílico (6,0 g, 24,6 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado por gotejamento MeMgBr (3 M em THF, 16 ml, 49,1 mmol) a -78 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. Então, a mistura foi bruscamente arrefecida com água (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 150 ml), secas com Na2ÔO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica eluído com PE:EtOAc = 5/1 para render o produto desejado como um óleo incolor (3,8 g, rendimento: 77%).

[0289]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4,06 - 4,04 (m, 4H), 4,07 - 4,02 (t, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).

Descrição 57:

3-(1-Hidróxietil)azetidina-1-carboxilato terc-butílico (D57)

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 96/296

88/277 [0290]A uma solução de 3-acetilazetidina-1 -carboxilato terc-butílico (3,80 g, 19,1 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado NaBHh (1,40 g, 38,1 mmol) em três porções à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi bruscamente arrefecida com água gelada (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 150 ml), secas com Na2ÔO4 anidro, filtradas e concentradas até secar para produzir o produto desejado como um óleo incolor (3,8 g, rendimento: 98%).

[0291 ]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 3,94 - 3,81 (m, 4H), 3,66 - 3,62 (m, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,48 (s, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,14 - 1,13 (d, J = 6 Hz, 3H).

Descrição 58:

1-(Azetidin-3-il)etanol (D58) [0292]A uma solução de 3-(1 -hidróxietil)azetidina-1 -carboxilato terc-butílico (2,30 g, 11,4 mmol) em CH2CI2 (30 ml) foi adicionado TFA (20 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. TLC (ΡΕ/EtOAc = 1/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada até secar para produzir 0 produto como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (5,7 g).

Descrição 59:

-(1 -(6-lodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)etanol (D59) [0293]A uma solução de 1-(azetidin-3-il)etanol (5,70 g, 23,5 mmol) em isopropanol (60 ml) foram adicionados 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (4,0 mg, 11,42 mmol) e DIEA (20 ml, 235,3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em gel de silica eluída com ΡΕ/EtOAc = 10/1 ~ EtOAc para produzir 0 produto desejado como um sólido branco (2,2 g, rendimento: 61%).

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89/277 [0294]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,80 min; MS Calcd: 319,14, MS Encontrada: 320.0 [M + H]⁺.

Descrição 60:

3-(2-(Metóxi(metil)amino)-2-oxoetil)azetidina-1 -carboxilato terc-butílico (D60) [0295]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D55 começando a partir de uma solução de ácido 2-(1-(tercbutóxicarbonil)azetidin-3-il)acético em DMF, HATU, cloridrato de Λ/,Ο-dimetil hidroxilamina e DIEA.

Descrição 61:

3-(2-Oxopropil)azetidina-1-carboxilato terc-butílico (D61) [0296]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D56 começando a partir de uma mistura de 3-(2(metóxi(metil)amino)-2-oxoetil)azetidina-1-carboxilato terc-butílico em THF a -78 °C e MeMgBr.

[0297]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4,09 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 3,53 a 3,50 (m, 2H), 2,88 a 2,77 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).

Descrição 62:

3-(2-Hidróxipropil))azetidina-1-carboxilato terc-butílico (D62) [0298]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D57 começando a partir de uma mistura de 3-(2oxopropil)azetidina-1-carboxilato terc-butílico em MeOH a 0 °C e NaBH4.

Descrição 63:

-(Azetidin-3-il)propan-2-ol (D63) [0299]Uma solução de 3-(2-hidróxipropil)azetidina-1 -carboxilato terc-butílico (0,980 g, 4,55 mmol) em TFA (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h.

O solvente foi removido sob pressão reduzida para render o produto desejado como

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90/277 um óleo amarelo claro (0,75 g) que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Descrição 64:

-(1 -(6-lodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-iI)propan-2-ol (D64) [0300]0 composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D3 começando a partir de uma mistura de 1-(azetidin-3il)propan-2-ol, 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina e DlEAem 'PrOH.

[0301]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% de FA) em 3,0 min]: Pureza: 98% @ 254 nm; Rt = 0,76 min; MS Calcd: 334,0, MS Encontrada: 334,1 [M + H]⁺.

Descrição 65:

3-(2-(Metóxi(metil)amino)-2-oxoetil)azetidina-1 -carboxilato terc-butílico (D65) [0302]0 composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D55 começando a partir de uma mistura de ácido 2-(1-(tercbutóxicarbonil)azetidin-3-il)acético em DMF, cloridrato de Λ/,Ο-dimetil hidroxilamina, HOBt, EDCI e DIPEA.

[0303]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 4,14 a 4,09(m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 a 3,58(m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,95 a 2,75 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

Descrição 66:

3-(2-Oxopropil)azetidina-1-carboxilato terc-butílico (D66) [0304]0 composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D56 começando a partir de uma solução de 3-(2(metóxi(metil)amino)-2-oxoetil)azetidina-1-carboxilato terc-butílico em THF e CH₃MgBr.

[0305]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 4,12 a 4,07 (m, 2H), 3,54 a 3,50 (m, 2H), 2,88 a 2,77 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).

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91/277

Descrição 67:

3-(2-Hidróxipropil))azetidina-1-carboxilato terc-butílico (D67) [0306]0 composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D57 começando a partir de uma solução de 3-(2oxopropil)azetidina-1-carboxilato terc-butílico em MeOH (20 ml) e NaBHh.

[0307]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4,13 a 4,03 (m, 2H), 3,62,3,58 (m, 2H), 2,69 a 2,67 (m, 1H), 1,78 a 1,73 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,28 a 1,18 (m, 3H).

Descrição 68:

1-(azetidin-3-il)propan-2-ol 2,2,2-trifluoroacetato (D68) [0308]0 composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D58 começando a partir de uma solução de 3-(2hidróxipropil)azetidina-1 -carboxilato terc-butílico em DCM e CF3COOH.

[0309]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 4,21 a 3,73 (m, 5H), 1,40 a 1,25 (m, 5H).

Descrição 69:

-(1 -(6-lodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)propan-2-ol (D69) [0310]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D3 começando a partir de uma mistura de 1-(azetidin-3il)propan-2-ol 2,2,2-trifluoroacetato, 4,6-di-iodo-2-metoxipirimidina e DIPEA em EtOH/THF.

[0311]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2 min]: Rt = 1,32 min; MS Calcd: 349, MS Encontrada: 350 [M + H]⁺.

Descrição 70 c/s-1-(6-Cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-6-(3-fluoro-1-(tetraidrofuran-3il)piperidin-4-il)-5-meti 1-1 H-indazol (D70) [0312]Uma mistura de c/s-6-(3-fluoro-1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5metil-1 H-indazol (D33) (69,0 mg, 0,230 mmol), 4,6-dicloro-2-metóxipirimidina (45,0

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92/277 mg, 0,250 mmol) e CS2CO3 (225 mg, 0,690 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 40 °C de um dia para 0 outro, então, derramada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2ÔO4, filtradas e concentradas para render 0 produto cru como um sólido amarelo. (100 mg).

[0313]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,159 min; MS Calcd: 445; MS Encontrada: 446 [M + H]⁺.

Descrição 71 c/s-1-(6-Cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-6-(3-fluoro-1-(tetraidrofuran-3il)piperidin-4-il)-5-metil-1 /-/-indazol (D71) [0314]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D70 começando a partir de uma mistura de c/s-6-(3-fluoro-1(tetraidrof uran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 /-/-indazol (D34), 4,6-dicloro-2metóxipirimidina e CS2CO3 em DMF a 40°C.

[0315]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,149 min; MS Calcd: 445; MS Encontrada: 446 [M + H]⁺.

Descrição 72

Cloridrato de 1-(azetidin-3-iloxi)propan-2-ol (D72) [0316]Uma mistura de 3-(2-hidróxi propóxi)azetidina-1-carboxilato tercbutílico (1,00 g, 4,33 mmol) em HCI/MeOH (3 M, 6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada para render 0 composto do título (567 mg, 100%) como um óleo amarelo.

[0317]¹HNMR (400 MHz, CDCb) δ 4,49 a 3,90 (m, 6H), 3,46 a 3,31 (m, 2H), 1,28 a 1,06 (m, 3H).

Descrição 73

-((1 -(6-lodo-2-metiIpirimidin-4-il)azetidin-3-il)óxi)propan-2-ol (D73)

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93/277 [0318]0 composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D3 começando a partir de uma mistura de 4,6-di-iodo-2metilpirimidina, cloridrato de 1-(azetidin-3-iloxi)propan-2-ol e TEA em DMSO a 60 °C.

[0319]¹H-NMR (CDCh, 400 MHz) δ 6,49 (s, 1H), 4,48 a 4,44 (m, 1H), 4,26 a 4,22 (m, 2H), 4,01 a 3,94 (m, 3H), 3,45 a 3,41 (m, 1H), 3,27 a 3,23 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,32 (brs, 1H), 1,18 (d, J= 6,4 MHz, 3H).

Descrições 74 e 75

-((1 -(6-lodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxy)propan-2-ol (único enantiômero desconhecido 1, D74 e único enantiômero desconhecido 2, D75) [0320]1 -((1 -(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)óxi)propan-2-ol (D73) (756 mg, 2,16 mmol) foi separado por HPLC prep. para render o único enantiômero desconhecido 1 (303 mg, 40%) e único isômero desconhecido 2 (315 mg, 42%).

[0321]Pré-HPLC Quiral: coluna: Chiralpak IC 5 pm 20 x 150 mm; Fase: CO2 Supercrítico:EtOH=80:20, Taxa de fluxo: 20 ml/min; Comprimento de onda: 230 nm.

Único enantiômero desconhecido 1 (D74) [0322]HPLC Quiral [Coluna: Chiralpak IC 250 mm x 4,6 mm 5 um; Fase móvel: Hex: EtQH=80:20; Taxa de fluxo:1 ml/min; Temperatura: 30 °C]: Rt = 9,448 min.

[0323]LCMS [coluna: Cw; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN) A1 (0,02% de NH4AC + 5% de MeCN); gradiente (B%) em 4 min. 10-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min]: Rt = 1,527 min; MS Calcd.:349, MS Encontrada: 350 [M + H]⁺.

Único enantiômero desconhecido 2 (D75) [0324]HPLC Quiral [Coluna: Chiralpak IC 250 mm x 4,6 mm 5 um; Fase móvel: CO2 supercrítico: EtQH=80:20; Taxa de fluxo: 1 ml/min; Temperatura: 30 °C]: Rt = 11,255 min.

[0325]LCMS [coluna: Cw; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm,; Dikwa

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Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN) A1 (0,02% de NHhAc + 5% de MeCN); gradiente (B%) em 4 min. 10-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min]: Rt = 1,527 min; MS Calcd.: 349, MS Encontrada: 350 [M + H]⁺.

Descrição 76

4-(1 -(6-(3-(2-Hidróxi propóxi)azetidin-1 -i l)-2-meti Ipi ri m idi n-4-i l)-5-meti I-1Hindazol-6-il)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (D76) [0326]Uma mistura de 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato tercbutilico (130 mg, 0,410 mmol), 1 -((1 -(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3il)óxi)propan-2-ol (único enantiômero desconhecido 1, D74) (172 mg, 0,49 mmol), Λ/,Λ/’-dimetilcicloexano-l ,2-diamina (116 mg, 0,820 mmol), Cul (78,0 mg, 0,410 mmol) e K3PO4 (174 mg, 0,820 mmol) em tolueno (3 ml) foi agitada a 100 °C durante 2 h. A mistura foi diluída com EtOAc (30 ml), lavada com salmoura (30 ml), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em gel de silica (éter de petróleo/EtOAc = 1:1) para render 0 composto do título (143 mg, 65%) como um óleo amarelo.

[0327]¹H-NMR (CDCh, 400 MHz) δ 8,76 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,51 a 4,48 (m, 1H), 4,38 a 4,27 (m, 4H), 4,15 a 4,01 (m, 4H), 3,47 a 3,44 (m, 1H), 3,30 a 3,24 (m, 1H), 2,97 a 2,84 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,47 a 2,42 (m, 3H), 2,25 (br s, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,90 a 1,86 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,19 (d, J= 6,4 MHz, 3H).

Descrição 77

-((1 - (2-Meti l-6-(5-meti l-6-(pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)pi ri m idi n-4il)azetidin-3-il)óxi)propan-2-ol (D77) [0328]A uma solução de 4-(1-(6-(3-(2-hidróxi propóxi)azetidin-1-il)-2metiIpirimidin-4-il)-5-metiI-1 H-indazol-6-iI)piperidina-1 -carboxilato terc-butílico (D76,

143 mg, 0,270 mmol) em MeOH (4 ml) foi adicionado HCI/dioxano (2 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, então, concentrada para render

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95/277 o composto (110 mg, 94%) como um óleo amarelo.

[0329]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN) A1 (0,02% de NHhAc + 5% de MeCN); gradiente (B%) em 4 min. 10-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min]: Rt = 1,744 min; MS Calcd.: 436, MS Encontrada: 437 [M + H]⁺.

Descrição 78

4-(1 -(6-(3-(2-Hidróxi propóxi)azetidin-1 -i l)-2-meti Ipi ri m idi n-4-i l)-5-meti I-1Hindazol-6-il)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (D78) [0330]0 composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D76 começando a partir de uma mistura de 4-(5-metil-1 Hindazol-6-il)piperidi na-1 -carboxilato terc-butílico, 1 -((1 -(6-iodo-2-metilpirimidin-4il)azetidin-3-il)óxi)propan-2-ol (único enantiômero desconhecido 2, D75), A/,A/’dimetilcicloexano-1,2-diamina, Cui e K3PO4 em tolueno a 100 °C.

[0331]¹H-NMR (CDCh, 400 MHz) δ 8,76 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,51 a 4,50 (m, 1H), 4,36 a 4,32 (m, 4H), 4,13 a 4,00 (m, 4H), 3,47 a 3,44 (m, 1H), 3,29 a 3,24 (m, 1H), 2,97 a 2,84 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,47 a 2,42 (m, 3H), 2,24 (br s, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,90 a 1,85 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,20 (d, J= 8,4 Hz, 3H).

Descrição 79

-((1 - (2-Meti l-6-(5-meti l-6-(pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)pi ri m idi n-4il)azetidin-3-il)óxi)propan-2-ol (D79) [0332]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D77 começando a partir de 4-(1-(6-(3-(2-hidróxi propóxi)azetidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-meti 1-1 H-\ndazol-6-i I) pi peridi na-1 carboxilato terc-butílico (D78) em MeOH e HCI/dioxano.

[0333]LCMS [ coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm,; Dikwa

Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN) A1 (0,02% de NH4AC + 5% de MeCN);

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96/277 gradiente (B%) em 4 min. 10-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min]: Rt = 1,743 min; MS Calcd.:436, MS Encontrada: 437 [M + H]⁺.

Descrições 80 e 81 (4-(6-lodo-2-metilpirimidin-4-il)-6-metilmorfolin-2-il)metanol (D80 e D81) [0334]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D3 começando a partir de uma solução de (6-metilmorfolin-2il)metanol e 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina em 'PrOH e DIEA.

[0335]O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica eluído com ΡΕ/EtOAc = 5/1 para render os dois produtos desejados como sólidos brancos (isômero 1, D80: 510 mg, rendimento: 38% e isômero 2, D81: 320 mg, rendimento: 24%).

Isômero 1 (D80) [0336]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,240 min; MS Calcd: 349,17, MS Encontrada: 350,0 [M + H]⁺

Isômero 2 (D81) [0337]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,166 min; MS Calcd: 349,17, MS Encontrada: 350,0 [M + H]⁺.

Descrição 82 (R) -4-(6-lodo-2-metóxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (D82) [0338]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D3 começando a partir de 4,6-di-iodo-2-metóxipirimidina e (S)3-metilmorfolina.

Descrição 83 (S) -4-(6-lodo-2-metóxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (D83) [0339]O composto do título foi preparado por um procedimento similar

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97/277 àquele descrito para D3 começando a partir de 4,6-di-iodo-2-metóxipirimidina e (S)3-metilmorfolina.

Descrição 84 (F?)-4-(6-lodo-2-metilpirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (D84) [0340]A uma mistura de 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (700 mg, 2,1 mmol) e (F?)-3-metilmorfolina (280 mg, 2,77 mmol) em 'PrOH (10 ml) foi adicionado DIPEA (1 ml). A mistura de reação foi aquecida até 85 °C, agitada de um dia para o outro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica eluído com PE:EtOAc = 20:1-5:1 para produzir o produto desejado como um óleo incolor (420 mg, rendimento: 66%).

[0341]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 6,74 (s, 1H), 4,26 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 11,6 Hz, 3,6 Hz, 2H), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,53 (td, J = 11,6 Hz, 3,2 Hz, 1H), 3,20 (td, J = 13,2 Hz, 4,0 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Descrição 85 (S)-4-(6-lodo-2-metilpirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (D85) [0342]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D3 começando a partir de uma solução de 4,6-di-iodo-2metilpirimidina e (S)-3-metilmorfolina e DIPEA em iPrOH e THF.

[0343]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de FA) e 40% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,99 min; MS Calcd.:319,0, MS Encontrada: 320,2 [M + H]⁺.

Descrição 86

-(6-Cloro-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)1 /7-indazol (D86) [0344]Uma mistura de 5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol (1,0 g, 3,5 mol), 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (570 mg, 3,5 mmol) e CS2CO3 (3,42 g, 10,5 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 50 °C durante 5 h, então, diluída

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98/277 em água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 50 ml), salmoura (50 ml), secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica eluído com EtOAc:MeOH = 1:1 para render o produto cru. O produto cru foi recristalizado a partir de MeOH/CH2Cl2=7/1 para render o produto título como um sólido branco (390 mg, 27% de rendimento).

[0345]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 10 min]: Rt = 5,18 min; MS Calcd: 411,9, MS Encontrada: 412,2 [M + H]⁺

Descrição 87

4-(6-lodo-2-metóxipirimidin-4-il)morfolina (D87) [0346]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D3 começando a partir de uma mistura de 4,6-di-iodo-2metóxipirimidina e morfolina em EtaN e EtOH.

[0347]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,89 min; MS Calcd.:321,0, MS Encontrada: 322,2 [M + H]⁺.

Descrição 88 (E)-((But-2-en-1-iloxi)metil)benzeno(D88) [0348]A uma solução agitada de NaH (4,0 g, 100 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado (E)-but-2-en-1-ol (6,0 g, 85,4 mmol) a 0 °C. Após 30 minutos, BnBr (15,6 g, 91,6 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado a 0 °C por gotejamento e a mistura de reação foi deixada até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída em água (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 100 ml) e salmoura (100 ml), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para render um resíduo. O resíduo foi purificado por

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99/277 cromatografia em coluna de gel de silica (PE:EtOAc=100:1) para render o composto do título (12,5 g, rendimento: 92,5%) como um óleo incolor.

[0349]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,34-7,27 (m, 5H), 5,76-5,69 (m, 1H), 5,66-5,60 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,96-3,95 (m, 2H), 1,73-1,71 (m, 3H).

Descrição 89

2- ((Benziloxi)metil)-3-metiloxirano (D89) [0350]A uma solução de (E)-((but-2-en-1-iloxi)metil)benzeno (12,50 g, 76,90 mmol) em CH2CI2 (100 ml) foi adicionado m-CPBA (20,00 g, 115,4 mmol) em três porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi lavado com Na2S2Ch (2 x 50 ml) e salmoura (100 ml). A camada orgânica foi seca com Na2 SCU anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (PE) para render 0 composto do título (13,2 g, rendimento: 96,3%) como um óleo amarelo pálido.

[0351]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,36-7,27 (m, 5H), 4,62-4,53 (m, 2H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 2H), 2,92-2,89 (m, 2H), 1,33-1,32 (d, J=4,8 Hz, 3H).

Descrição 90

3- Amino-1 -(benziloxi)butan-2-ol (D90) [0352]A uma solução de 2-((benziloxi)metil)-3-metiloxirano (13,0 g, 72,8 mmol) em MeOH (40 ml) foi adicionado ΝΗ3Ή2Ο (25 ml). A mistura de reação foi agitada a 95 °C de um dia para 0 outro. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída em água (200 ml) e extraída com EtOAc (3 x 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para render 0 produto cru (12 g) como um sólido branco.

[0353]LC-MS [fase móvel: de 55% de água (0,1% de FA) e 55% de MeCN

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100/277 (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,678 min; MS Calcd: 195,13, MS Encontrada: 196,2 [M + H]⁺.

Descrição 91

A/-(4-(Benziloxi)-3-hidróxibutan-2-il)-2-cloroacetamida (D91) [0354]A uma solução agitada de 3-amino-1-(benziloxi)butan-2-ol (12,0 g, 61,5 mmol) em THF anidro (300 ml) foi adicionado Et₃N (9,50 g, 93,8 mmol) a 0 °C. Após 10 minutos, cloreto de 2-cloroacetila (7,00 g, 61,9 mmol) foi adicionado a 0 °C e agitado durante 10 min. A mistura de reação foi deixada até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com uma solução de NH4CI sat. (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas com Na₃SO4 anidro, filtradas e concentradas para render um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (PE:EtOAc=5:1 ~2:1) para render 0 composto do título (12,0 g, rendimento: 72%) como um óleo incolor.

[0355]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,010 min; MS Calcd: 271,10, MS Encontrada: 272,1 [M + H]⁺.

Descrição 92 c/s-6-((Benziloxi)metil)-5-metilmorfolin-3-ona (D92) [0356]A uma solução de N-(4-(benziloxi)-3-hidróxibutan-2-il)-2cloroacetamida (9,0 g, 44,3 mmol) em FBuOH (250 ml) foi adicionado FBuOK (3,70 g, 44,3 mmol) em três porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro sob N2. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída em água (200 ml) e extraída com CH2CI2 (3 x 300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 ml), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para render um resíduo. O resíduo foi

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101/277 purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (PE:EtOAc=1:1) para render o composto do título (5,0 g, rendimento: 64%) como um sólido branco.

[0357]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,38-7,30 (m, 5H), 6,75 (m, 1H), 4,62-4,49 (m, 2H), 4,28-4,11 (m, 2H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,61-3,52 (m, 2H), 3,47-3,41 (m, 1H), 1,17~1,16(m, 3H).

[0358]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,948 min; MS Calcd: 235,12, MS Encontrada: 236,2 [M + H]⁺.

Descrição 93 c/s-2-((Benziloxi)metil)-3-metilmorfolina (D93) [0359]Auma solução de c/s-6-((benziloxi)metil)-5-metilmorfolin-3-ona (3,20 g, 13,2 mmol) em THF anidro (80 ml) foi adicionado por gotejamento BHa-THF (40 ml, 40 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro sob N2. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água (50 ml) e extraída com CH2CI2 (3 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (400 ml), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para render um resíduo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (80 ml) e HCI (5 ml) e agitado em refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada para render um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (EtOAc:MeOH=10:1) para render 0 composto do título (2,4 g, rendimento: 80%) como um óleo amarelo pálido.

Descrição 94 c/s-(3-Metilmorfolin-2-il)metanol (D94) [0360]A uma solução de c/s-2-((benziloxi)metil)-3-metilmorfolina (2,2 g, 10 mmol) em MeOH (80 ml) foi adicionado HCI (5 ml, 5 mmol) e Pd/C (200 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob N2 de um dia para 0 outro.

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LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para render o produto cru. (1,71 g) como um óleo amarelo.

[0361]LC-MS [fase móvel: de 95% de água (0,1% de FA) e 5% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,322 min; MS Calcd: 131,09, MS Encontrada: 132,2 [M + H]⁺.

Descrição 95 (R) -(4-(6-lodo-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D95) [0362]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D3 começando a partir de uma solução de 4,6-di-iodo-2metoxipirimidina e cloridrato de (R)-morfolin-2-ilmetanol em 'PrOH e DIPEA.

[0363]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,92 min; MS Calcd: 351,1, MS Encontrada: 352,0 [M + H]⁺.

Descrição 96 (S) -(4-(6-lodo-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D96) [0364]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D3 começando a partir de uma solução de 4,6-di-iodo-2metoxipirimidina e cloridrato de (S)-morfolin-2-ilmetanol em 'PrOH e DIPEA.

[0365]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,91 min; MS Calcd: 351,1, MS Encontrada: 352,0 [M + H]⁺.

Descrição 97 (S)-(4-(6-lodo-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-3-il)metanol (D97) [0366]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D3 começando a partir de uma solução de cloridrato de (S)morfolin-3-ilmetanol e 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina em EtOH/THF e DIEA.

[0367]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN

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103/277 (0,1% de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: pureza de 96% Rt = 1,400 min; MS Calcd.: 351,14, MS Encontrada: 351,9 [M + H]+.

Descrição 98 (F?)-(4-(6-iodo-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-3-il)metanol (Dgs) [0368]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D3 começando a partir de uma solução de cloridrato de (S)morfolin-3-ilmetanol e 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina em DMF e DlEAa 70 °C.

[0369]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: pureza de 98% Rt = 0,925 min; MS Calcd.: 351,14, MS Encontrada: 351,9 [M + H]+.

Descrição 99

4-(5-Metil-1 H-indazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato terc-butílico

[0370]A uma solução agitada de 5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (D9, 1,00 g, 4,64 mmol) e Et₃N (930 mg, 9,20 mmol) em CH2CI2 (80 ml) foi adicionado B0C2O (1,00 g, 4,60 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada até secar e purificada por cromatografia em gel de silica eluído com PE:EtOAc = 3:1 para produzir 0 produto desejado como um sólido branco (900 mg, rendimento: 61%).

[0371]¹H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12,77 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,12 a 4,07 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,94 a 2,84 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,77 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,55 a 1,47 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

Descrição 100

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104/277

4-(5-metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2/-/- indazol-6-il)piperidi-na-1 carboxilato terc-butílico

[0372]A uma solução de 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato terc-butílico (D99, 7,00 g, 22,2 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado por gotejamento A/-cicloexil-A/-metilcyclohexanamine (5,60 g, 28,9 mmol) a 0 °C sob N2. Após a mistura de reação ser agitada a 0 °C durante 15 minutos, cloreto de 2(trimetilsilil)etóximetil (4,40 g, 26,6 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro, bruscamente arrefecida com água e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 ml) e lavado com salmoura (100 ml). A solução orgânica foi seca com Na2SCU anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica (PE:EtOAc = 5:1) para render 0 produto do título (7,50 g, rendimento: 76,0%) como um óleo incolor.

[0373]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,98 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,33-4,29 (m, 2H), 3,64 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 2,91-2,85 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,75-1,62 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 0,96 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).

Descrição 101

4-(3-Deutério-5-metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H- indazol-6-il)piperidina1-carboxilato terc-butílico

[0374]A uma solução de 4-(5-metil-2-((2-(trimetiIsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-6il)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (D100, 7,50 g, 16,8 mmol) em THF seco (80,0

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105/277 ml) foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 15,8 ml, 25,2 mmol) a -65 °C sob N2. A mistura de reação foi agitada a -65 °C - -40 °C durante 5 h, então, arrefecida com D2O (2 ml), diluída com EtOAc (200 ml), lavada com NH4CI sat. (200 ml) e salmoura (200 ml), seca com Na2ÔO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica (PE: EtOAc=5:1) para render 0 produto do título (5,40

g) como um óleo amarelo.

[0375]¹H NMR mostrou que 0 óleo fornecido não foi completamente deuterado. O resíduo foi reagido com n-BuLi e bruscamente arrefecido com D2O mais uma vez para render 0 produto do título (2,5 g, rendimento: 33%) como um óleo amarelo pálido.

[0376]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,98 (s, 0.06H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,33-4,29 (m, 2H), 3,64 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,92-2,85 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 0,96 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H).

Descrição 102

3-deutério-5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol

D [0377]Uma mistura de 4-(3-deutério-5-metil-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2/-/indazol-6-il)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (D101) em HCI (g)/MeOH (15,0 ml) foi agitada a 35 °C durante 5 h, então, concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc (30,0 ml) e agitado à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A suspensão resultante foi filtrada para render 0 produto do título com um sal HCI (950 mg) como um sólido branco. O sal HCI 3-deutério-5-metil-6- (piperidin-4-il) -1 H-indazol sólido (550 mg) foi dissolvido em MeOH (50,0 ml) e K2CO3 (1,50 g) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min., diluída

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106/277 com CH2CI2 (300 ml), lavada com salmoura (50,0 ml x 2), seca com Na2SO₄ anidro e concentrada para render 0 produto do título (1,10 g) como um sólido amarelo pálido.

[0378]¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,78 (s, 1H), 7,89 (s, 0,01 H), 7,49 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,11 (S, 1H), 3,07 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,71 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H).

Descrição 103

3-deutério-5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol

[0379]A uma solução de 3-deutério-5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (1,00 g, 4,62 mmol) em CH2CI2 (20,0 ml) e MeOH (20,0 ml) foram adicionados dihidrofuran-3(2/-/)-ona (796 mg, 9,25 mmol), ácido acético (83,0 mg, 1,39 mmol) e peneira molecular 4Â (500 mg) seguido de NaBHaCN (581 mg, 9,25 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro, bruscamente arrefecida com NH₄CI sat. e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de silica (CH2CI2: MeOH =20:1) para render 0 produto do título (1,20 g, rendimento: 91,0 %) como um sólido amarelo pálido.

[0380]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de TFA) em 2,0 min]: Rt = 1,08 min; MS Calcd.: 286,2, MS Encontrada: 287,2 [M + H]⁺.

Descrições 104 e 105 fSj-3-deutério-5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-iI)-1 H-indazol e (fí)3-deutério-5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-ind-azol

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107/277

D

Enantiômero 1 (pico 1)

Enantiômero 2 (pico 2) [0381 ]O composto 5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-iI)piperidin-4-iI)-1 H-indazol (D103, 1,00 g, 3,49 mmol,) foi purificado por SFC para render os produtos do título que foram identificados por intermediários quirais conhecidos através do sistema de HPLC quiral: (S)-3-deutério-5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il) piperidin-4-il)-1 H-indazol (pico 1, D104, 400 mg, rendimento: 40%) como um sólido branco e (R)-3-deutério-5metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il) piperidin-4-il)-1 H-indazol (pico 2, D105, 350 mg, rendimento: 35%) como um sólido branco.

Pico 1 (D104): (S)-3-deutério-5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)1 H-in-dazol:

[0382]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 10,70 (br, 1H), 7,95 (s, 0,02H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,21-3,17 (m, 1H),

3.13- 3,05 (m, 1H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,31-2,20 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 5H).

[0383]HPLC Quiral [método: Coluna: OJ, Tamanho de coluna: 3x100 mm, 3um (Daicel) (UPC). Injeção: 1 μΙ, Fase móvel: COz/MeOH/DEA: 90/10/0.01, Taxa de fluxo: 2,0 ml/min, Comprimento de onda: UV 254 nm, Temperatura: 35 °C]: Rt = 1,749 min, ee: 99,44%

Pico 2 (D105): (R)-3-deutério-5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)1 H-in-dazol:

[0384]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 10,76 (br, 1H), 7,95 (s, 0,02H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,21-3,18 (m, 1H),

3.13- 3,06 (m, 1H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,31-2,21 (m, 2H), 2,16-2,08 (m, 1H), 2,02-1,80 (m, 5H).

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108/277 [0385]HPLC Quiral [método: Coluna: OJ, Tamanho de coluna: 3x100 mm, 3 pm (Daicel) (UPC). Injeção: 1 pl, Fase móvel: CQ2Supercrítico/MeOH/ ΝΗ3Ή2Ο = 90/10/0,01, Taxa de fluxo: 2,0 ml/min, Comprimento de onda: UV 254 nm, Temperatura: 35 °C]: Rt = 1,507 min, ee: 97,88%

Descrição 106

-benzilpiperidin-2,2,6,6-d4-4-ol

[0386]Uma solução de BnNFhTFA (9,00 g, 40,7 mmol) em CD2O (20% em

D2O) (10,7 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos antes de aliltrimetilsilano (6,90 g, 61,1 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada a 40 °C de um dia para 0 outro sob N2, diluída com H2O (10 ml), basificada com K2CO3 a pH = 10 e extraída com EtOAc três vezes. A fase orgânica foi seca com Na2 SO4, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por coluna de gel de silica (DCM/MeQH=10/1) para render 0 produto do título como um óleo amarelo claro (5,40 g, rendimento de 68,0%) que foi usado diretamente na etapa seguinte.

Descrição 107

4-Hidróxipiperidina-1 -carboxilato-2,2,6,6-d4 terc-butílico D Boc D

OH [0387]A uma mistura de 1 -benzilpiperidin-2,2,6,6-d4-4-ol (5,40 g, 27,7 mmol) em EtOAc (100 ml) foram adicionados (Boc/O (7,20 g, 33,2 mmol) e Pd/C (600 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro sob H2, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna em gel de silica (PE/EtOAc=3/1) para render 0 produto do título como um óleo incolor (4,30 g, rendimento: 75,0%).

[0388]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 3,86-3,81 (m, 1H), 1,85-1,81 (m, 2H),

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1,71 (br, 2H), 1,45 (s, 9H).

Descrição 108

4-Oxopiperidina-1 -carboxilato-2,2,6,6-d4 terc-butílico d Boc d ΓΛ \/N\/ _ [0389]A uma solução de 4-hidróxipiperidina-1-carboxilato-2,2,6,6-d4 tercbutílico (6,40 g, 31,2 mmol) em dicolormetano (DCM) (300 ml) foi adicionado Dessmartin (19,8 g, 46,8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna em gel de silica (PE/EtOAc=4/1) para render o produto do título como um sólido ligeiramente amarelo (6,00 g, rendimento: 94,0%).

[0390]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 2,43 (s, 4H), 1,49 (s, 9H).

Descrição 109

4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-3,6-diídropiridina-1 (2/-/)-carboxilato-2,2,6,6-d4 terc-butílico (E) [0391 ]A uma solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato-2,2,6,6-d4 terc-butílico (270 mg, 1,33 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado 1,1,1 -trifluoro-AZ-fenil-A/((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (521 mg, 1,46 mmol). A mistura foi resfriada até -78 °C e LiHMDS (1,00 M, 1,60 ml) foi adicionada por gotejamento à mesma temperatura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro sob N2, bruscamente arrefecida com NH4CI sat. , extraída com EtOAc três vezes, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna em gel de silica (PE/EtOAc=20/1) para render 0 produto do título como um óleo incolor (490 mg, cru).

[0392]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 5,74 (s, 1H), 2,42 (s, 2H), 1,46 (s, 9H).

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Descrição 110

5-metil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1 H-indazol

[0393]A uma solução de 6-bromo-5-metil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1 Hindazol (10,0 g, 33,9 mmol) em 1,4-dioxano (100 ml) foi adicionado 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (10,3 g, 40,6 mmol), KOAc (10,0 g, 101,7 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (2,40 g, 3,40 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 2 h sob N2. TLC (EtOAc:Éter de Petróleo = 1:10) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi derramada em água (400 ml), extraída com EtOAc (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas com Na2ÔO4 anidro, filtradas e concentradas até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica (EtOAc: Éter de petróleo = 1:20 a 1:10) para render 0 produto do título 5-metil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol (8,50 g, 73,3% de rendimento) como um sólido branco.

[0394]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% de TFA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,79 min; MS Calcd.: 342,2; MS Encontrada: 343,2 [M + H]+.

Descrição 111

4-(5-Metil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)-3,6-di-hidropiridina1 (2H)-carboxilato-2,2,6,6-d4 terc-butílico

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111/277 [0395]A uma mistura de 4-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-3,6-diídropiridina1 (2/-/)-carboxilato-2,2,6,6-d4 terc-butílico (D110, 490 mg, 1,46 mmol) em dioxano (10 miyhhO (2 ml) foram adicionados 5-metil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1/-/-indazol (D6, 500 mg, 1,46 mmol), PdChfdppf) (107 mg, 0,150 mmol) e K3PO4 (620 mg, 2,92 mmol). A mistura de reação foi agitada a 85°C de um dia para 0 outro sob N2, então, filtrada e 0 filtrado foi extraído com EtOAc três vezes. A solução orgânica combinada foi seca e concentrada. O produto cru foi purificado por coluna em gel de silica (PE/EtOAc=6/1) para render 0 produto do título como um sólido branco (183 mg, rendimento: 34%).

[0396]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2 min]: Rt = 1,40 min; MS Calcd.:401,2, MS Encontrada: 402,5 [M + H]⁺.

Descrição 112

4-(5-Metil-1 - (tetraidro-2H-piran-2-i I)-1 H-indazol-6-il)pi peridi na-1 -carboxilato-

2,2,6,6-d4 terc-butílico

[0397]A uma mistura de 4-(5-metil-1 -(tetraidro-2/-/-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)-

3,6-diídropiridina-1 (2/-/)-carboxilato-2,2,6,6-d4 terc-butílico (D111, 183 mg, 0,456 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado Pd/C (20 mg). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro sob H2 e filtrada. O filtrado foi concentrado para render 0 produto do título como um sólido branco (180 mg, rendimento: 98,0%) que foi diretamente usado na etapa seguinte.

[0398]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2 min]: Rt = 1,37 min; MS Calcd.: 403,2, MS Encontrada: 404,5 [M + H]⁺.

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112/277

Descrição 113

5-metil-6-(piperidin-4-il-2,2,6,6-d4)-1 H-indazol

[0399]A uma solução de 4-(5-metil-1-(tetraidro-2/-/-piran-2-il)-1 H-indazol-6il)piperidina-1-carboxilato-2,2,6,6-d4 terc-butílico (D112, 180 mg, 0,450 mmol) em DCM (4,00 ml) foi adicionado por gotejamento TFA (2,00 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h, então, concentrada, dissolvida em MeOH (15 ml), basificada com K2CO3 a pH = 8, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por coluna em gel de silica (DCM/MeOH=8/1) para render 0 produto do título como um sólido amarelo claro (100 mg, rendimento: 97,0%).

[0400]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2 min]: Rt = 0,70 min; MS Calcd.:219,1, MS Encontrada: 220,4 [M + H]⁺.

Descrição 114

4-(5-Metil-1 H-indazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato-2,2,6,6-d4 terc-butílico

[0401 ]A uma mistura de 5-metil-6-(piperidin-4-il-2,2,6,6-d4)-1 H-indazol (D113, 160 mg, 0,73 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionada uma solução de NaOH (58,4 mg, 1,46 mmol) em H2O (5 ml). Então, (Boc)20 (318 mg,1,46 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro, extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de

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113/277 silica (PE/EtOAc=3/1) para render o produto do título como um sólido branco (140 mg, rendimento: 62,0%).

[0402]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 7,95 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,64-1,58 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).

Descrição 115 (F?)-4-(1 -(6-(2-(hidróximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-m-etil-1 Hindazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato-2,2,6,6-d4 terc-butilico

[0403]Uma mistura de 4-(5-metil-1 /-/-indazol-6-il)piperidina-1-carboxilato-

2,2,6,6-d4 terc-butílico (D114, 140 mg, 0,440 mmol), (R)-(4-(6-iodo-2-metilpirimidin4-il)morfolin-2-il)metanol (D12, 161 mg, 0,480 mmol), DMEDA (58,0 mg, 0,660 mmol), Cui (100 mg, 0,520 mmol) e K3PO4(140 mg, 0,660 mmol) em tolueno (10 ml) foi agitada a 90 °C durante 3 h sob N2, então, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica (PE/EtOAc=2/1) para render 0 produto do título como um sólido amarelo claro (132 mg, rendimento: 57,0%).

[0404]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2 min]: Rt = 1,78 min; MS Calcd.:526,3, MS Encontrada: 527,5 [M + H]⁺.

Descrição 116 (R)-(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il-2,2,6,6-d4)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin4-il)morfolin-2-il)metanol

[0405]A uma solução de (fl)-4-(1-(6-(2-(hidróximetil)morfolino)-2Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 122/296

114/277 metilpirimidin-4-i l)-5-meti 1-1 /-/-indazol-6-i I) piperidi na-1 -carboxilato-2,2,6,6-d4 tercbutílico (D115, 132 mg, 0,250 mmol) em DCM (3,00 ml) foi adicionado por gotejamento TFA (1,00 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, concentrada, dissolvida em MeOH, basificada com K2CO3 a pH~8, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC prep. (Waters 2767, Inertsil ODS-3 20 χ 250 mm, 10 μΜ, fase móvel: MeCN/H2O (10 mM NH4HCO3), de 19:81 a 95:5, taxa de fluxo: 20 ml/min, 254 nm) para render 0 produto do título como um sólido branco (65 mg, rendimento: 57%).

[0406]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,33-4,27 (m, 2H), 4,07-4,04 (m, 1H), 3,80-3,66 (m, 4H), 3,15~3,08(m, 1H), 2,98-2,92 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,04 (br, 1H), 1,84-1,78 (m, 3H).

[0407]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2 min]: Rt = 1,11 min; MS Calcd.:426,2, MS Encontrada: 427,5 [M + H]⁺.

Descrição 117

-(1 -(6-iodo-2-metóxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)etanol

[0408]Uma mistura de 3-metilazetidin-3-ol 2,2,2-trifluoroacetato (1,70 g, 8,00 mmol), 4,6-di-iodo-2-metóxipirimidina (2,88 g, 8,00 mmol) e DIPEA (2,06 g, 16,0 mmol) em EtOH/THF (10 ml/10 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro, então, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica (PE:EtOAc=5:1) para render 0 produto do título como um sólido branco (1,00 g, 38,0% de rendimento).

[0409]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2 min]: Rt

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115/277 = 1,25 min; MS Calcd: 335, MS Encontrada: 336 [M + H]⁺.

Descrição 118

4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolina

Th rtA N y—N 0 [0410]Uma mistura de 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (1,00 g, 2,90 mol), morfolina (870 mg, 10,0 mmol) e EtaN (1,00 ml) em Z-PrOH (20 ml) e THF (5 ml) foi agitada a 40 °C de um dia para o outro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica (PE:EtOAc=5:1) para render o produto do título como um sólido branco-sujo (720 mg, 82% de rendimento).

[0411]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,45 min; MS Calcd.: 305, MS Encontrada: 306,2 [M + H]⁺.

Descrição 119 (F?)-(4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-3-il)metanol

N

N / [0412]A uma solução de 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (471 mg, 1,30 mmol) e cloridrato de (F?)-morfolin-3-ilmetanol (200 mg, 1,30 mmol) em 'PrOH (10,0 ml) foi adicionado DIPEA (504 mg, 3,90 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 48 h, então, concentrada até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica eluído com PE:EtOAc (2:1) para produzir o produto do título como um sólido branco (280 mg, rendimento: 64%) que foi diretamente usado na etapa seguinte

Descrição 120 fS)-(4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-3-il)metanol

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116/277

[0413]A uma solução de 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (400 mg, 1,20 mmol) e cloridrato de (S)-morfolin-3-ilmetanol (184 mg, 1,20 mmol) em THF/EtOH=1/1 (30,0 ml) foi adicionado DIEA (465 mg, 3,60 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 70 °C durante 24 h, então, concentrada até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica eluído com PE:EtOAc = 1:1 para produzir o produto do título como um sólido branco (230 mg, rendimento: 59%).

[0414]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,80 min; MS Calcd: 335,0, MS Encontrada: 336,0 [M + H]⁺.

Descrição 121

77a/?s-3-((6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)amino)ciclobutanol

[0415]Uma mistura de cloridrato de fra/?s-3-aminociclobutanol (328 mg, 2,67 mmol), 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (923 mg, 2,67 mmol) e K2CO3 (1,10 g, 8,01 mmol) em DMF (20 ml) foi agitada a 35 °C durante 16 horas, então, concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (DCM a DCM/MeOH = 20/1) para render 0 produto do título (690 mg, 85,0%) como um óleo amarelo.

[0416]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 6,53 (s, 1H), 5,11 a 5,07 (m, 1H), 4,57 a 4,54 (m, 1H), 4,19 a 4,13 (m, 1H), 3,76 a 3,69 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,44 a 2,39 (m, 2H), 2,29 a 2,22 (m, 2H).

Descrição 122

4-(1 -(6-((trans-3-hidróxiciclobutil)amino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 HPetição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 125/296

117/277 indazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato terc-butílico

[0417]Uma mistura de 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato tercbutilico (206 mg, 0,655 mmol), ira/?s-3-((6-iodo-2-metilpirimidin-4il)amino)ciclobutanol (200 mg, 0,655 mmol), A/,A/’-dimetilcicloexano-1,2-diamina (93,0 mg, 0,655 mmol), Cui (62,0 mg, 0,327 mmol) e K3PO4 (278 mg, 1,31 mmol) em tolueno (4 ml) foi agitada a 100 °C durante 2 horas, então, diluída com EtOAc(60 ml), lavada com água (20 ml), hidróxido de amônio (2,00 ml) e salmoura (20,0 ml). A camada orgânica foi seca com Na2 SCU, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (DCM a DCM/MeOH = 30/1) para render 0 produto do título (150 mg, 46%) como um sólido amarelo.

[0418]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,72 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,61 a 4,58 (m, 1H), 4,33 a 4,27 (m, 3H), 3,00 a 2,86 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,54 a 2,42 (m, 5H), 2,34 a 2,31 (m, 2H), 1,93 a 1,85 (m, 4H), 1,71 a 1,64 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).

Descrição 123 íra/?s-3-((2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 /-/-indazol-1 -il)pirimidin-4il)amino)ciclobutanol

[0419]A uma solução de 4-(1-(6-((íra/?s-3-hidróxiciclobutil)amino)-2metilpirimidin-4-i l)-5-meti 1-1 H-\ndazol-6-i I) pi peridina-1 -carboxilato terc-butílico (150 mg, 0,305 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, diluída com DCM (100 ml) e

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118/277 ajustada a pH > 7 com NaHCCh sat.. A camada aquosa separada foi extraída com DCM/MeOH = 10/1 (60 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com NazSCU, filtradas e concentradas para produzir o produto do título (120 mg, 100%) como um sólido amarelo.

[0420]¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8,95 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,16 a 5,06 (m, 1H), 4,33 a 4,06 (m, 1H), 3,38 a 3,35 (m, 2H), 3,15 a 3,11 (m, 2H), 2,97 a 2,90 (m, 1H), 2,76 a 2,67 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,42 (s, 3H),

2,38 a 2,36 (m, 1H), 2,21 a 2,15 (m, 4H), 1,79 a 1,74 (m, 2H), 1,63 a 1,55 (m, 2H).

Descrição 124 c/s-3-((6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)amino)ciclobutanol

N H A [0421 ]Uma mistura de c/s-3-((6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)amino)ciclobutanol (215 mg, 1,73 mmol), 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (500 mg, 1,44 mmol) e TEA (436 mg, 4,32 mmol) em DMSO (10,0 ml) foi agitada a 60 °C durante 5 horas, então, diluída com H2O (30,0 ml), extraída com EtOAc (30 ml x 2), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (éter de petróleo/EtOAc =1:1) para render 0 produto do título contendo DMSO (569 mg, 100%) como um óleo amarelo.

[0422]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 6,58 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,09 a 4,13 (m, 1H), 3,69 a 3,49 (m, 1H), 2,87 a 2,80 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,91 a 1,84 (m, 2H).

Descrição 125

4-(1 -(6-((cis-3-hidróxiciclobutil)amino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 Hindazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato terc-butílico

N ,N

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119/277 [0423]Uma mistura de 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidina-1-carboxilato tercbutílico (D99, 227 mg, 0,720 mmol), c/s-3-((6-iodo-2-metilpirimidin-4il)amino)ciclobutanol (220 mg, 0,720 mmol), A/,A/’-dimetilcicloexano-1,2-diamina (102 mg, 0,720 mmol), Cui (68,0 mg, 0,360 mmol) e K3PO4 (305 mg, 1,44 mmol) em tolueno (3,00 ml) foi agitada a 100°C durante 3 horas, então, diluída com EtOAc (60 ml), lavada com NH3H2O (30 ml) e salmoura (30 ml). A camada orgânica foi seca com Na2 SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em gel de silica (éter de petróleo/EtOAc = 1:1) para render 0 produto do título (277 mg, 78,0%) como um óleo amarelo.

[0424]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm,; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN), A(0,02% NHkAc + 5% de MeCN em água); gradiente (B%) em 4 min. 10-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min]: Rt = 2,426 min; MS Calcd.:492, MS Encontrada: 493 [M + H]⁺.

Descrição 126 c/s-3-((2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 /-/-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)amino)ciclobutanol

[0425]A uma solução de 4-(1-(6-((cis-3-hidróxiciclobutil)amino)-2metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 /7-indazol-6-il)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (277 mg, 0,560 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, então, ajustada a pH = 9-10 com NaHCCb Sat. , diluída com H2O (30 ml) e extraída com DCM (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SCU, filtradas e concentradas para render 0 produto do título (209 mg, 95%) como um óleo amarelo.

[0426]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,80 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 (s, 1H),

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120/277

6,70 (s, 1H), 4,17 a 4,08 (m, 1H), 3,64 a 3,60 (m, 2H), 3,16 a 3,06 (m, 4H), 3,00 a

2,94 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,25 a 2,05 (m, 7H), 1,98 a 1,85 (m, 3H).

Descrição 127

1-(4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanona n /—\ V- N O [0427]A uma solução de 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (2,1 g, 6,0 mmol) e cloreto de 2-acetilmorfolin-4-io (1,0 g, 6,0 mmol) em THF/EtOH=1/1 (30 ml/30 ml) foi adicionado DIEA (3,10 g, 24,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e concentrada até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica eluído com PE:EtOAc = 10:1 para produzir o produto do título como um sólido branco (1,50 g, rendimento: 71,0%).

[0428]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,04 min; MS Calcd: 347,0, MS Encontrada: 348,0 [M + H]⁺.

Descrição 128

-(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof u ran-3-il) pi peridi n-4-i I)-1 /-/-indazol-1 il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanona

N

N ,N [0429]A uma solução agitada de 1 -(4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2il)etanona (1,20 g, 3,50 mmol) e 5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol (1,00 g, 3,50 mmol) em tolueno (50,0 ml) foram adicionados Cul (1,00 g, 5,30 mmol), K3PO43H2O (1,90 g, 7,00 mmol) e Λ/,/V-dimetiletilenodiamina (617 mg, 7,00

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121/277 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100^QC durante 5 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica eluído com PE:EtOAc (1:2) para render o produto do título como um sólido amarelo pálido (570 mg, rendimento: 32,0%).

[0430]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de TFA) em 2,6 min]: Rt = 0,83 min; MS Calcd: 504,6, MS Encontrada: 505,3 [M + H]⁺.

Descrição 129 (F?)-6-iodo-2-metil-N-(tetraidrofuran-3-il)pirimidin-4-amina

[0431 ]A uma solução de 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina (1,99 g, 5,75 mmol) e (F?)-tetraidrofuran-3-amina (500 mg, 1,44 mmol) em DMSO (15,0 ml) foi adicionado TEA (1,74 g, 17,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C de um dia para o outro, diluída com H2O (60 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2 SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para produzir 0 produto do título como um sólido amarelo. (1,35 g, 77,0%) [0432]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 6,64 (s, 1H), 5,00 a 4,94 (m, 1H), 4,42 a 3,33 (m, 1H), 3,97 a 3,84 (m, 3H), 3,83 a 3,68 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,39 a 2,27 (m, 1H), 1,89 a 1,81 (m, 1H).

Descrição 130

4-(5-Metil-1 -(2-metil-6-((tetraidrofuran-3-il)amino)pirimidin-4il)-1 H-indazol-6il)piperidina-1 -carboxilato (F?)-terc-butílico

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122/277

[0433]Uma mistura de 4-(5-metil-1 /7-indazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato tercbutilico (200 mg, 0,630 mmol), (R)-6-iodo-2-metil-A/-(tetraidrofuran-3-il)pirimidin-4amina (210 mg, 0,690 mmol), Cui (60,0 mg, 0,320 mmol), K3PO4 (267 mg, 1,26 mmol) e A/,A/’-dimetilcicloexano-1,2-diamina (89,0 mg, 0,630 mmol) em tolueno (3,00 ml) foi agitada a 100 °C durante 3 horas sob N2, diluída com EtOAc (50,0 ml), lavada com NH3 H2O (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2 SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em gel de silica (éter de petróleo/EtOAc =1/1) para render 0 produto do título (295 mg, 95%) como um sólido branco.

[0434]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,75 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,14 a 5,13 (m, 1H), 4,44 a 4,32 (m, 3 H), 4,15 a 4,10 (m, 2H), 4,03 a 3,85 (m, 1H), 3,77 a 3,73 (m, 1H), 3,00 a 2,83 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,05 (s, 2H), 1,96 a 1,87 (m, 4H), 1,51 (s, 9H).

Descrição 131 (F?)-2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 /7-indazol-1-il)-N-(tetraidrofuran-3il)pirimidin-4-amina

[0435]A uma solução de 4-(5-metil-1-(2-metil-6-((tetraidrofuran-3il)amino)pirimidin-4-il)-1 /7-indazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato (fí)-terc-butílico (D132,

295 mg, 0,600 mmol) em DCM (4,00 ml) foi adicionado TFA (1,00 ml). A mistura foi

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 131/296

123/277 agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, ajustada a pH > 7 com NaHCCh sat., diluída com H2O (50 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2ÔO4, filtradas e concentradas para render 0 produto do título (235 mg, 100%) como um sólido branco.

[0436]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,82 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,19 a 5,17 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,03 a 3,86 (m, 3H), 3,77 a 3,68 (m, 1H), 3,55 a 3,49 (m, 2H), 3,09 a 3,03 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,10 a 1,92 (m, 7H).

Descrição 132 (S)-6-iodo-2-metil-N-(tetraidrofuran-3-il)pirimidin-4-amina

N 5—NH r ^(s)a [0437]O produto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D129 começando a partir de uma solução de (S)-tetraidrofuran-3amina, 4,6-di-iodo-2-metilpirimidina e TEA em DMSO.

[0438]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30mm 5 pm,; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B(MeCN)A (0,02% de NH4AC+ 5% de MeCN em água); gradiente (B%) em 4 min-5-95-POS; fluxo 1,5 ml/min, tempo de parada de 4 min]: Rt = 1,801 min]: MS Calcd.: 305, MS Encontrada: 306 [M + H]⁺.

Descrição 133

4-(5-Metil-1 -(2-metil-6-((tetraidrofuran-3-il)amino)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6il)piperidina-1 -carboxilato (S)-terc-butílico

[0439]O produto do título foi preparado por um procedimento similar àquele

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124/277 descrito para D130 começando a partir de uma mistura de 4-(5-metil-1 H-indazol-6il)piperidina-1 -carboxilato terc-butílico (D99), (S)-6-iodo-2-metil-A/-(tetraidrofuran-3il)pirimidin-4-amina (D132), A/ZV-dimetilcicloexano-l ,2-diamina, Cui e K3PO4 em tolueno.

[0440]¹HNMR (400 MHz, CDCh): δ 8,74 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,13 (br s, 1H), 4,03 a 3,88 (m, 4H), 3,77 a 3,73 (m, 1H), 2,97 a 2,85 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,39 a 2,33 (m, 2H), 1,94 a 1,88 (m, 5H), 1,50 (s, 9H).

Descrição 134 (S)-2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 /-/-indazol-1 -il)-A/-(tetraidrofuran-3il)pirimidin-4-amina

[0441 ]O produto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para D133 começando a partir de uma solução de 4-(5-metil-1-(2-metil-6((tetraidrof u ran-3-i l)am ino)pi ri m idi n-4-i I)-1 H-indazol-6-il)piperidi na-1 -carboxilato (S)terc-butílico (D135) em DCM.

[0442]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm,; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B(MeCN), (0,02% de NH4AC+ 5% de MeCN em água); gradiente (B%) em 4 min-10-95-POS; fluxo 1,5 ml/min, tempo de parada de 4 min]: Rt = 1,644 min; MS Calcd.: 392, MS Encontrada: 393 [M + H]⁺.

Descrição 135

3-(benziloxi)ciclobutanol \ 2/ o-G/ [0443]A uma mistura de 3-(benziloxi)ciclobutanona (5,00 g, 28,4 mmol) em

MeOH (30,0 ml) foi adicionado NaBH4 (3,20 g, 85,1 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro, diluída com NH4CI sat. (100

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125/277 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO₄, filtradas e concentradas para render o produto do título (4,98 g, 98,0%) como um óleo amarelo.

[0444]¹HNMR (400 MHz, CDCb): δ 7,36 a 7,28 (m, 5H), 4,41 (s, 2H), 3,90 a 3,86 (m, 1H), 3,65 a 3,58 (m, 1H), 2,73 a 2,67 (m, 2H), 2,19 a 2,17 (m, 1H), 1,96 a 1,89 (m, 2H).

Descrição 136

4-(3-(benziloxi)ciclobutóxi)-6-iodo-2-metilpirimidina

N [0445]A uma solução de 3-(benziloxi)ciclobutanol (2,00 g, 11,0 mmol) em THF (16,0 ml) foi adicionado NaH (560 mg, 14,0 mmol, 60,0% em óleo mineral). Após 1 hora a 0 °C, 4,6-di-iodo-2-metóxipirimidina (3,20 g, 9,30 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi gradualmente deixada até a temperatura ambiente e agitada durante 3 horas, então, bruscamente arrefecida com 10 gotas de NH₄CI sat. e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml) e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em gel de silica (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para render o produto do título (2,70 g, 72,0%) como um óleo incolor.

[0446]¹HNMR (400 MHz, CDCb): δ 7,37 a 7,28 (m, 5H), 7,00 (s, 1H), 4,86 a 4,83 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,82 a 3,78 (m, 1H), 2,89 a 2,83 (m, 2H), 2,54 (s, 3H),

2,19 a 2,12 (m, 2H).

Descrição 137

4-(1 -(6-(3-(benziloxi)ciclobutóxi)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 /-/-indazol-6il)piperidina-1 -carboxilato terc-butílico

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126/277

[0447]Uma mistura de 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato (D99, 945 mg, 3,00 mmol), 4-(3-(benziloxi)ciclobutóxi)-6-iodo-2-metilpirimidina tercbutilico (D136,1,30 g, 3,30 mmol), A/,AAdimetilcicloexano-1,2-diamina (426 mg, 3,00 mmol), Cui (285 mg, 1,50 mmol) e K3PO4 (1,30 g, 6,00 mmol) em tolueno (4,00 ml) foi agitada a 100 °C durante 2 horas, diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com ΝΗ3Ή2Ο (30 x 3 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2 SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em gel de silica (éter de petróleo/EtOAc = 1:1) para render 0 produto do título (1,55 g, 88,0%) como um óleo incolor.

[0448]¹HNMR (400 MHz, CDCh): δ 8,72 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),7,36 a 7,35 (m, 5H), 7,06 (s, 1H), 4,92 a 4,87 (m, 1H), 4,47 (s, 3H), 4,33 (br s, 2H), 3,86 a 3,83 (m, 1H), 3,01 a 2,83 (m, 6H) , 2,67 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,25 a 2,22 (m, 2H), 1,89 a 1,86 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).

Descrição 138

-(6-(3-(benziloxi)ciclobutóxi)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-6-(piperidin-4-il)1 /-/-indazol

[0449]A uma solução de 4-(1-(6-(3-(benziloxi)ciclobutóxi)-2-metilpirimidin-4il)-5-metil-1 /-/-indazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato íerc-butílico (D137, 1,55 g, 2,70 mmol) em DCM (6,00 ml) foi adicionado TFA (4,00 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, ajustada a pH > 7 com NaHCCh saí., diluída com H2O (50 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 135/296

127/277 orgânicas combinadas foram secas com Na2ÔO4, filtradas e concentradas para render o produto do título (1,28 g, 100%) como um óleo incolor.

[0450]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN), A(0,02% NHkAc + 5% de MeCN em água); gradiente (B%) em 2,5 min. 70-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min]: Rt = 1,59 min; MS Calcd.:483, MS Encontrada: 484 [M + H]⁺.

Descrição 139

3-((2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 /-/-indazol-1 -il)pirimidin-4il)óxi)ciclobutanol

N ,'n [0451 ]Uma mistura de 1 -(6-(3-(benziloxi)ciclobutóxi)-2-metilpirimidin-4-il)-5metil-6-(piperidin-4-il)-1 /7-indazol (1,28 g, 2,60 mmol) e Pd(OH)2 (256 mg, 20,0% W) em MeOH (50,0 ml) foi hidrogenada a 50 °C sob 50 Psi durante 4 dias, então, filtrada e concentrada para render o produto do título (1,00 g, 96,0%) como um sólido branco.

[0452]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NH4AC + 5% de MeCN em água); gradiente (B%) em 4 min. 05-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min]: Rt = 1,671 min; MS Calcd.:393, MS Encontrada: 394 [M + H]⁺.

Descrição 140

4-(4-(5-metil-1 -(tetraidro-2 /-/-pi ran-2-il)-1 /7-indazol-6-il)piperidi n-1 il)tetraidrofuran-3-ol

HO t, V

Peteftrâartrans

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128/277 [0453]A uma solução de 5-metil-6-(piperidin-4-il)-1-(tetraidro-2/-/-piran-2-il)1 H-indazol (1,20 g, 4,01 mmol) em DMF (15,0 ml) foram adicionados CS2CO3 (3,90 g, 12,0 mmol) e 3,6-dioxabiciclo[3.1.0]hexano (1,38 g, 16,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 18 horas, resfriada, diluída em água (150 ml) e extraída com EtOAc (40,0 ml x 3). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml x 2), seca com Na2ÔO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (MeOH/DCM = 1/100-1/10) para render 0 produto do título como um sólido amarelo (660 mg, 43,0% de rendimento).

[0454]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de FA) e 40% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,52 min; MS Calcd.:385,24, MS Encontrada: 386,4 [M + H]⁺.

Descrição 141

4-(4-(5-metil-1 /-/-indazol-6-il)piperidin-1 -il)tetraidrofuran-3-ol

[0455]A uma solução de 4-(4-(5-metil-1-(tetraidro-2/-/-piran-2-il)-1 /-/-indazol-6il)piperidin-1 -il)tetraidrofuran-3-ol (D140, 400 mg, 1,04 mmol) em CH2CI2 (10,0 ml) foi adicionado por gotejamento TFA (2,00 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro, concentrada, diluída com EtOAc (20,0 ml), lavada com NaHCOa sat. (20,0 ml x 2) e salmoura (20,0 ml), seca com Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna em gel de silica (CH2CI2: MeOH=10:1) para render 0 produto do título (250 mg, rendimento: 80,0%) como um sólido amarelo pálido.

[0456]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9,0 min]: Rt = 3,48 min; MS Calcd: 301,2, MS Encontrada: 302,2 [M + H]⁺.

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 137/296

129/277

Descrição 142

6-(1-(4-fluorotetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1-(tetraidro-2/7-piran-2il)-1 /7-indazol:

( j.

y thp ^F

Potencial trans o [ N [0457]A uma solução de 4-(4-(5-metil-1-(tetraidro-2/7-piran-2-il)-1 /7-indazol-6il)piperidin-1-il)tetraidrofuran-3-ol (600 mg, 1,57 mmol) em DCM (15,0 ml) foi adicionado DAST (756 mg, 4,70 mmol) a -70 °C. A mistura de reação foi aquecida até 10 °C e, então, 30 °C durante 1 hora, derramada em NaHCCh sat. (50 ml) e extraída com DCM (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (MeOH/DCM = 1/100-1/30) para render o produto do título (350 mg, 58% de rendimento).

[0458]LC-MS [fase móvel: de 40% de água (0,1% de FA) e 60% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,25 min; MS Calcd.:387,23, MS Encontrada: 388,4 [M + H]⁺.

Descrição 143

6-(1 -(4-fluorotetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol

[0459]Auma solução de 6-(1 -(4-fluorotetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil1-(tetraidro-2/7-piran-2-il)-1 H-indazol (D142, 350 mg, 0,900 mmol) em DCM (6,00 ml) foi adicionado TFA (3,00 ml). A mistura de reação foi agitada a 5-10 °C durante 18 horas, concentrada, redissolvida em DCM (10 ml), tratada com NaHCCh sat. (30 ml)

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 138/296

130/277 e extraída com DCM (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas e concentradas para render o produto cru (280 mg) como um sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

Descrição 144

4-(4-(5-metil-1 -(tetraidro-2 H-pi ran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidi n-1 -i l)d ihidrofuran-3(2H)-ona

[0460]A uma solução de DMSO (1,50 g, 19,5 mmol) em CH2CI2 (30,0 ml) foi adicionada por gotejamento uma solução de cloreto de oxalila (1,20 g, 9,34 mmol) em CH2CI2 (5,00 ml) a -65 °C sob N2. Após a mistura de reação ser agitada a -65 °C ~ -60 °C durante 20 min, uma solução de 4-(4-(5-metil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1 Hindazol-6-il)piperidin-1-il)tetraidrofuran-3-ol (D140, 3,00 g, 7,78 mmol) em CH2CI2 (5,00 ml) foi adicionada por gotejamento. Após 20 minutos a -60 °C ~ -55 °C, EtaN (3,90 g, 38,9 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a -55 °C durante 20 min, então, bruscamente arrefecida com água, diluída com CH2CI2 (60 ml) e lavada com salmoura (2x60 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SCU anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna em gel de silica (CH2CI2: MeOH=80:1) para render 0 produto do título (2,09 g, rendimento: 67,0%) como um sólido amarelo pálido.

[0461]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,96 min; MS Calcd: 383,2, MS Encontrada: 384,4 [M + H]⁺.

Descrição 145

4-(4-(5-metil-1 -(tetraidro-2 H-pi ran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidi n-1 -i l)tetrahidrofuran-3-ol

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 139/296

131/277

ΤΗΡ / Ν [0462]Α uma solução de 4-(4-(5-metil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1 /-/-indazol-6il)piperidin-1 -il)di-hidrofuran-3(2H)-one (D144, 2,00 g, 5,22 mmol) em MeOH (20,0 ml) foi adicionado NaBH4 (592 mg, 15,7 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 60 min, então, bruscamente arrefecida com 1N de HCI aq. , diluída com CH2CI2 (100 ml), lavada com NaHCOa sat. (100 ml) e salmoura (100 ml), seca com Na2ÔO4, anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna em gel de silica (CH2CI2 : MeOH=10:1) para render 0 produto do título (1,60 g, rendimento: 80,0%) como um sólido branco.

[0463]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,68 min; MS Calcd: 385,2, MS Encontrada: 386,5[M + H]⁺.

Descrição 146

4-Oxotetraidrofuran-3-carboxilato de metila [0464]A uma suspensão de NaH (3,30 g, 85,5 mmol) em DMF (5,00 ml) foi adicionado 2-hidróxiacetado de metila por gotejamento (7,50 g, 85,5 mmol) a 0 °C. Após a mistura de reação ser agitada a 0 °C durante 30 min, acrilato de metila (8,30 ml, 93,0 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi deixada até a temperatura ambiente e agitada de um dia para 0 outro, diluída em água (200 ml) e extraída com EtOAc (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (400 ml x 3) e salmoura (400 ml), concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de silica (PE:EtOAc=10:1) para render 0 produto do título como um óleo incolor (2,20 g, 18,0 de rendimento).

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 140/296

132/277 [0465]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de FA) e 40% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,78 min; MS Calcd.: 144,04, MS Encontrada: 145,4 [M + H]⁺.

Descrição 147

3-Metil-4-oxotetraidrofuran-3-carboxilato de metila

[0466]A uma solução de 4-oxotetraidrofuran-3-carboxilato de metila (1,90 g, 13,2 mmol) em DMF (20,0 ml) foi adicionado NaH (633 mg, 15,8 mmol) em duas porções a 0 °C. Após 30 minutos, Mel (1,67 ml, 26,4 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi deixada até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro, bruscamente arrefecida com NFkCI sat. e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (150 ml x 3) e salmoura (150 ml), seca com Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna de gel de silica (PE:EtOAc=15:1) para render o produto do título como um óleo incolor (750 mg, 36,1% de rendimento).

[0467]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de FA) e 40% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,97 min; MS Calcd.:158,06, MS Encontrada: 159,3 [M + H]⁺.

[0468]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 4,62-4,59 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,16 4,12 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 4,04-3,99 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 3,97-3,95 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).

Descrição 148

4-Metil di-hidrofuran-3(2H)-ona

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 141/296

133/277 [0469]Uma mistura de 3-metil-4-oxotetraidrofuran-3-carboxilato de metila (200 mg, 1,26 mmol) em 10% de H2SO4 (5,00 ml) foi agitada a 100 °C durante 1 h, diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas com Na2ÔO4 anidro e concentradas para render 0 produto cru (150 mg)

Descrição 149

5-metil-6-(1 -(4-metiltetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol

N

H N ,N [0470]A uma solução de 4-metil di-hidrofuran-3(2H)-ona (150 mg, 1,50 mmol) e 5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (D9, 322 mg, 1,50 mmol) em CH2CI2 (20,0 ml) e MeOH (5,00 ml) foram adicionados AcOH (54,0 mg, 0,900 mmol) e NaBHaCN (235 mg, 3,80 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45 °C de um dia para 0 outro, diluída com água (20,0 ml) e extraída com CH2CI2 (20,0 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30,0 ml), secas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de gel de silica (PE:EtOAc=1:5) para render 0 produto do título como um sólido branco (45,0 mg, 10,0% de rendimento) [0471]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,65 min; MS Calcd.:299,20, MS Encontrada: 300,4 [M + H]⁺.

[0472]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 10,11 (brs, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,74-3,68 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,36-2,32 (m, 1H), 2,21-2,17 (m, 1H), 2,10-2,07 (m, 1H), 1,86-1,81 (m, 4H), 1,07-1,06 (d, J=6,8 Hz, 3H).

Descrição 150

A/-(2-hidróxietil)-4-metilbenzenossulfonamida

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 142/296

134/277 [0473]A uma solução de 2-aminoetanol (3,52 g, 57,6 mmol) e TEA (13,2 g, 131 mmol) em DCM (250 ml) foi adicionado por gotejamento TsCI (10,0 g, 52,4 mmol) em DCM (50 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e diluída com H2O (200 ml). A camada orgânica foi lavada com 1 Λ/de HCI (150 ml) e salmoura (100 ml), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para render 0 produto do título (10,0 g, 89,0%) como um óleo incolor.

[0474]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,76 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 4,91 (t, J= 5,8 Hz, 1H), 3,70 (t, J= 3,6 Hz, 2H), 3,12-3,08 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,90 (s, 1H).

Descrição 151

A/-(2-hidróxietil)-4-metil-N-(2-metilalli)benzenossulfonamida

[0475]Uma mistura de A/-(2-hidróxietil)-4-metilbenzenossulfonamida (9,00 g, 41,9 mmol), 3-bromo-2-metilprop-1-eno (6,78 g, 50,2 mmol) e K2CO3 (11,6 g, 83,7 mmol) em acetona (100 ml) foi refluxada de um dia para 0 outro, diluída com H2O (150 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas com Na2ÔO4e concentradas para render 0 produto do título (10,7 g, 95%) como um sólido branco.

[0476]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,72 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,91 (d, J= 15,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,72-3,68 (m, 2H), 3,20 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H).

Descrição 152

A/-(2-hidróxietil)-4-metil-N-((2-metiloxiran-2-il)metil)benzenossulfonamida

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 143/296

135/277

[0477]A uma solução de A/-(2-hidróxietil)-4-metil-N-(2metilalil)benzenossulfonamida (10,5 g, 39,0 mmol) em DCM (150 ml) a 0 °C foi adicionado m-CPBA (10,1 g, 58,6 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas, bruscamente arrefecida com NazSOa saturado (100 ml) e extraída com DCM (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NazCOa saturado (50 ml x 2) e salmoura (100 ml), secas com Na2ÔO4 e concentradas para render o produto do título (11,1 g, 100%) como um óleo amarelo.

[0478]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,69 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 3,81-3,71 (m, 2H), 3,44-3,38 (m, 2H), 3,29-3,20 (m, 2H), 3,07-3,01 (m, 1H), 2,98 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 2,72 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,40 (s, 3H).

Descrição 153 (2-metil-4-tosilmorfolin-2-il)metanol

Ts

[0479]A uma solução de A/-(2-hidróxietil)-4-metil-A/-((2-metiloxiran-2il)metil)benzeno-sulfonamida (11,1 g, 38,9 mmol) em DCM (100 ml) a 0 °C foi adicionado por gotejamento BF3,Et2O (6,63 g, 46,7 mmol). A mistura de reação foi deixada até a temperatura ambiente e agitada durante 2 h, então, concentrada e purificado por coluna de cromatografia em gel de silica (Éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para render o produto do título (11,1 g, 100%) como um óleo amarelo.

[0480]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,62 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J= 8,0

Hz, 2H), 3,93 a 3,87 (m, 1H), 3,79 a 3,74 (m, 1H), 3,58 a 3,50 (m, 2H), 3,27 a 3,22 (m, 1H), 3,01 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,78 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 2,69 a 2,62 (m, 1H),

2,44 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).

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Descrição 154 (2-metilmorfolin-2-il)metanol H OH

O'^z\ [0481 ]Uma mistura de (2-metil-4-tosilmorfolin-2-il)metanol (D153, 2,00 g, 7,02 mmol) e pó de Mg (3,37 g, 14,0 mmol) em MeOH (100 ml) foi sonicada durante 3 h, então, filtrada e lavada com MeOH (20 ml x 2). O filtrado foi concentrado para render o produto do título (cru, 8,00 g) como um sólido branco, que foi diretamente usado na etapa seguinte.

[0482]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NH4AC + 5% de MeCN em água); gradiente (B%) em 4 min. 05-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min]: Rt = 0,603 min; MS Calcd.:131, MS Encontrada: 132 [M + H]⁺.

Descrição 155 (4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-metilmorfolin-2-il)metanol

N^N OH / Ϊ I [0483]Uma mistura de 4,6-diiodo-2-metilpirimidina (1,54 g, 6,32 mmol), (2metilmorfolin-2-il)metanol (D154, 8,00 g, cru) e TEA (2,13 g, 21,1 mmol) em DMSO (20,0 ml) foi agitada a 60 °C durante 4 h, diluída com H2O (100 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (éter de petróleo/EtOAc = 5/1 a 2/1) para render 0 produto do título (1,00 g, 45,0% de rendimento em duas etapas) como um óleo amarelo.

[0484]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 6,78 (s, 1H), 3,83 a 3,79 (m, 2H), 3,76 a 3,66 (m, 2H), 3,58 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,50 a 3,46 (m, 2H), 3,43 a 3,37 (m, 1H),

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2,46 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).

Descrição 156

4-(1 -(6-(2-(hidróximetil)-2-metilmorfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 Hindazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato terc-butilico

[0485]Uma mistura de 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidina-1 -carboxilato tercbutílico (D99, 904 mg, 2,87 mmol), (4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-metilmorfolin-2il)metanol (D155, 1,00 g, 2,87 mmol), A/,A/’-dimetilcicloexano-1,2-diamina (80,0 mg, 0,570 mmol), Cui (55,0 mg, 0,290 mmol) e K3PO4 (1,21 g, 5,73 mmol) em tolueno (10 ml) foi agitada a 100 °C durante 4 h, diluída com EtOAc (100 ml), lavada com NH3,H2O (30 ml x 2) e salmoura (30 ml), seca com Na2ÔO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em gel de silica (Éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para render 0 produto do título (1,10 g, 71,0%) como um óleo amarelo.

[0486]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),

6,93 (s, 1H), 4,35 a 4,29 (m, 1H), 4,00 (d, J= 12,4 Hz, 1H), 3,86 a 3,78 (m, 3H), 3,64 a 3,58 (m, 2H), 3,49 a 3,44 (m, 2H), 3,02 a 2,85 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,89 a 1,64 (m, 5H), 1,50 (s, 9H), 1,27 (s, 3H).

Descrição 157 (2-metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4il)morfolin-2-il)metanol

[0487]A uma solução de 4-(1-(6-(2-(hidróximetil)-2-metilmorfolino)-2metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 /-/-indazol-6-il)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (D156,

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1,10 g, 1,87 mmol) em DCM (8,00 ml) foi adicionado TFA (4,00 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, derramada em Na2CÜ3 saturado (30,0 ml) e extraída com DCM (50,0 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de gel de silica (DCM/MeOH = 15/1) para render o produto do título (700 mg, 86,0%) como um sólido amarelo claro.

[0488]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,80 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),

6,94 (s, 1H), 4,00 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,85 a 3,78 (m, 3H), 3,63 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,49 a 3,44 (m, 2H), 3,34 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 3,01 a 2,95 (m, 1H), 2,92 a 2,85 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,94 a 1,83 (m, 4H), 1,27 (s, 3H).

Descrição 158

5-bromo-2,4-dimetilanilina

[0489]A uma solução de 1-bromo-2,4-dimetil-5-nitrobenzeno (540 g, 2,35 mol) em THF (4 I) que foi vigorosamente agitada foi adicionado pó de Fe (1600 g, 17,9 mol) e HCI con. (500 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, então, bruscamente arrefecida com K2CO3 e filtrada. O bolo filtrado foi lavado com EtOAc. As soluções orgânicas foram combinadas e secas com Na2SO₄ e concentradas para render 0 produto do título (cru, 457 g, rendimento: 97,3%) como um sólido amarelo claro.

[0490]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 6,88 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

Exemplos 1 e 2 ((2S)-4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (Único isômero desconhecido 1, E1 e Único isômero desconhecido 2, E2)

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Único isômero desconhecido 1

Único isômero desconhecido 2 [0491 ]A uma mistura de 5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol (150 mg, 0,526 mmol), (S)-(4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2il)metanol (178 mg, 0,531 mmol), Cul (101 mg, 0,53 mmol) e K3PO4 (225 mg, 1,06 mmol) em tolueno seco (4 ml) foi adicionado A/ZV-dimetiletilenodiamina (93 mg, 1,06 mmol). A suspensão foi desgaseificada com Ar e refluxada a 95 °C durante 4 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação resfriada foi filtrada e 0 bolo de filtro foi lavado com CH2CI2, O filtrado combinado foi concentrado e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: PE:EtOAc = 1:1, seguido de CH2Cl2:MeOH = 50:1 a 25:1) para produzir a mistura desejada como um sólido amarelo (144 mg, rendimento: 55%).

[0492]LC-MS [fase móvel: de 95% de água (0,1% de FA) e 5% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12,0 min]: Rt = 5,74 min; MS Calcd: 492,28; MS Encontrada: 493,7 [M + H]⁺.

[0493]Separação quiral de ((2S)-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol racêmico por HPLC prep. Quiral (Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NHs.hW) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; A solução de amostra em EtOH) produziu 0 produto do título (Único isômero desconhecido 1) como um sólido amarelo (71,19 mg, rendimento: 49%) e outro isômero (Único isômero desconhecido 2) como um sólido amarelo (74,34 mg, rendimento: 51%).

Único isômero desconhecido 1

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140/277 [0494]¹ H NMR (400 MHz, CDCh) δ8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,94 (s, 1H), 4,31 a 4,29 (m, 2H), 4,06 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,00 a 3,93 (m, 2H), 3,84 a 3,68 (m, 6H), 3,22 a 2,82 (m , 6H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s , 3H), 2,29 a 2,10 (m, 3H), 2,01 a 1,94 (m, 5H).

[0495]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12 min]: Pureza de 98%; Rt = 5,40 min; MS Calcd: 492,28, MS Encontrada: 493,8 [M+H]⁺.

Único isômero desconhecido 2 [0496]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,95 (s, 1H), 4,32 a 4,29 (m, 2H), 4,06 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,00 a 3,95 (m, 2H), 3,84 a 3,68 (m, 6H), 3,22 a 2,82 (m , 6H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s , 3H), 2,29 a 2,10 (m, 4H), 2,01 a 1,93 (m, 5H).

[0497]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12 min]: Rt = 5,40 min; MS Calcd: 492,28, MS Encontrada: 493,9 [M + H]⁺.

Exemplos 3 e 4 ((2 A?)-4-(2-Meti l-6-(5-meti 1-6-( 1 -(tetraidrof uran-3-i I) pi peridi n-4-i I)-1 H-\ndazol-1 il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (Único isômero desconhecido 1, E3 e Único isômero desconhecido 2, E4) _-oh -oh

isômero único 1 Isômero único 2 [0498]A uma mistura de 5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol (150 mg, 0,526 mmol), (F?)-(4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2il)metanol (178 mg, 0,530 mmol), Cul (101 mg, 0,530 mmol) e K3PO4 (225 mg, 1,06 mmol) em tolueno seco (4 ml) foi adicionado Λ/,/V-dimetiletilenodiamina (93,0 mg,

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1,06 mmol). A suspensão foi desgaseificada com Ar e refluxada a 95 °C durante 3,5 h. A mistura de reação resfriada foi filtrada e o filtrado foi lavado com CH2CI2, O filtrado combinado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (PE:EtOAc = 1:1, seguido de CH2Cl2:MeOH = 50:1 a 25:1) para produzir a mistura como um sólido amarelo, que era a mistura quiral (134 mg, rendimento: 51%).

[0499]LC-MS [fase móvel: de 95% de água (0,1% de FA) e 5% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12,0 min]: Rt = 5,76 min; MS Calcd: 492,28; MS Encontrada: 493,8 [M + H]⁺.

[0500]A mistura (134 mg) foi analisada por HPLC (Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D.X 15 cm L; Injeção: 2 Dl; Fase móvel: HEP:ETOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra: X mg/ml em ETOH) e separada por HPLC prep. quiral (Coluna: ChiralPak AD-H Daicel chemical Industries, Ltd, 250 x 30 mm I.D., 5 pm; Fase móvel A: CO2 supercrítico, Fase móvel B: Etanol (0,1% de NH3H2O); A:B = 60:40 em 50ml/min; Temp de Coluna: 38 °C; Pressão de Bocal: 100 Bar; Temp de Bocal:60^QC; Temp de Evaporador: 20^QC; Temp de Aparador: 25^QC Comprimento de onda: 220 nm) para produzir 0 único isômero desconhecido 1 como um sólido marrom (61,6 mg, rendimento: 45%) e 0 único isômero desconhecido 2 como um sólido marrom (59,4 mg, rendimento: 44%).

Único isômero 1 [0501]¹H NMR (400 MHz, CDCh) 08,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,31 a 4,29 (m, 2H), 4,06 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,00 a 3,93 (m, 2H), 3,84 a 3,68 (m, 6H), 3,22 a 2,82 (m , 6H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s , 3H), 2,29 a 2,10 (m, 3H), 2,01 a 1,94 (m, 5H).

[0502]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12 min]:

Pureza de 98%; Rt = 5,40 min; MS Calcd: 492,28, MS Encontrada: 493,8 [M + H]⁺.

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142/277 [0503]HPLC quiral [Coluna: OD 4,6 x 250 mm, 5 pm (Daicel) (CA-HPLC182), Fase móvel: hexano/EtOH (0,2% de DEA) = 90/10, Taxa de fluxo: 1 ml/min, Temperatura: 35 °C]: Rt = 27,170 min, pureza: 100%.

[0504]A análise adicional caracterizou a estrutura do isômero 1 como ((R)-4(2-metil-6-(5-metil-6-(1-((R)-tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin4-il)morfolin-2-il)metanol.

Único isômero 2 [0505]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

[0506]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12 min]: Pureza de 96%; Rt = 4,32 min; MS Calcd: 492,28, MS Encontrada: 493,6 [M + H]⁺.

[0507]HPLC quiral [Coluna: OD 4,6 x 250 mm, 5 pm (Daicel) (CA-HPLC182), Fase móvel: hexano/EtOH (0,2% de DEA) = 90/10, Taxa de fluxo: 1 ml/min, Temperatura: 35 °C]: Rt = 25,022 min, pureza: 100%.

[0508]A análise adicional caracterizou a estrutura do isômero 2 como ((R)-4(2-metil-6-(5-metil-6-(1-((S)-tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin4-il)morfolin-2-il)metanol.

Exemplos 5 e 6 c/s-1 -(6-(6-(3-Fluoro-1 - (tetraidrofu ran-3-i l)pi peridi n -4-i l)-5-meti 1-1 /7-indazol-1 Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 151/296

143/277 il)-2-metóxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (Único isômero desconhecido 1, E5 e Único isômero desconhecido 2, E6)

ΰίύεβ tsôfflfiro desconhecMo 1

Único isômero tfescotihecklo 2 [0509]0s compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de cis-6-(3-fluoro1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D34) e 1-(6-iodo-2metóxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol em tolueno, Cui, K3PO4 e Λ/,/V-dimetiletilenodiamina a 100 °C.

Separação quiral:

[0510]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercrítico:IPA (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Único isômero desconhecido 1 [0511]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,86 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,88 ~ 4,75 (m, 2H), 4,44-4,39 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,02 - 3,92 (m, 3H), 3,90 - 3,88 (m, 1H), 3,82 - 3,80 (m, 1H), 3,69 - 3,60 (m, 1H), 3,44 - 3,40 (m, 1H), 3,17 - 3,08 (m, 2H), 2,82 - 2,79 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,25 - 2,19 (m, 3H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,95-1,91 (m, 2H), 1,89 - 1,77 (m, 1H).

[0512]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh) δ 301,70 (s) [0513]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 4,76 min; MS Calcd: 482,55, MS Encontrada: 483,3 [M + H]⁺.

[0514]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 152/296

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L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 1,712 min, ee: 100%

Único isômero desconhecido 2 [0515]1 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,86 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,86 - 4,73 (m, 2H), 4,43 - 4,39 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,03 - 3,97 (m, 3H), 3,90 - 3,88 (m, 1H), 3,81 - 3,77 (m, 1H), 3,72 - 3,68 (m, 1H), 3,24 - 3,15 (m, 2H), 3,10 - 3,08 (m, 1H), 3,02 - 2,99 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,23 - 2,17 (m, 3H), 2,15 - 2,07 (m, 1H), 1,98 - 1,93 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 1H).

[0516]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCb) δ 301,80 (s) [0517]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 0% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 4,74 min; MS Calcd: 482,55, MS Encontrada: 483,3 [M + H]⁺.

[0518]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 2,542 min, ee: 100%

Exemplos 7 e 8 c/s-1 -(6-(6-(3-Fluoro-1 - (tetraidrofu ran-3-i l)pi peridi n -4-i l)-5-meti 1-1 /7-indazol-1 il)-2-metóxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (único isômero desconhecido 1, E7 e único isômero desconhecido 1, E8)

üròco isômero desconhecido 1 Único isômero· desconhecido 2 [0519]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de c/s-6-(3-fluoro1 - (tetraidrofu ran-3-i I) pi peridi n-4-i l)-5-meti I-1 H-indazol (D33), 1 -(6-iodo-2Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 153/296

145/277 metóxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol em tolueno, Cui, K3PO4 e N,N’dimetiletilenodiamina.

Separação quiral:

[0520]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Injeção: 2 pl; Fase móvel: CO2 supercrítico::EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Único isômero desconhecido 1 [0521]¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,75 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,15 - 5,11 (m, 2H), 4,71 - 4,68 (m, 2H), 4,38-4,36 (m, 2H), 4,29 - 4,27 (m, 1H), 4,12 (br, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,93 - 3,90 (m, 4H), 3,88 - 3,86 (m, 1H), 3,78 3,75 (m, 2H), 3,37 - 3,35 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,52 - 2,47 (m, 1H), 2,46 - 2,44 (m, 2H), 2,04 - 2,00 (m, 1H).

[0522]¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD) δ 77,06 (s), 185 (s), sal de TFA [0523]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9,0 min]: Rt = 4,89 min; MS Calcd: 482,55, MS Encontrada: 483,3 [M + H]+.

[0524]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 1,913 min, ee 100%;

Único isômero desconhecido 2 [0525]¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,71 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,14 - 5,01 (m, 2H), 4,88 - 4,86 (m, 2H), 4,38-4,36 (m, 2H), 4,35 4,30 (m, 1H), 4,27 - 4,12 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,93 - 3,85 (m, 4H), 3,77 - 3,75 (m, 1H), 3,60 - 3,57 (m, 2H), 3,40 - 3,37 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,47 - 2,45 (m, 1H), 2,34 - 2,30 (m, 2H), 2,05 - 2,01 (m, 1H).

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146/277 [0526]¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD) δ 77,12 (s), 185 (s), sal de TFA [0527]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 0% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9,0 min]: Rt = 4,26 min; MS Calcd: 482,55, MS Encontrada: 483,3 [M + H]⁺.

[0528]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 3,046 min, ee 99%

Exemplos 9 e 10

-(2-Metóxi-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof u ran-3-i I) pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (Único enantiômero desconhecido 1, E9 e Único enantiômero desconhecido 2, E10)

Úf!ico isômero dsscGfihecidG 1 Único isômero óescontiecidc· 2 [0529]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de 5-metil-6-(1(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol, e 1-(6-iodo-2-metóxipirimidin-4il)azetidin-3-ol em tolueno/THF, DMEDA, Cui e K3PO4 a 90 °C.

Separação Quiral:

[0530]Método: AD-H, 0,46 cm I.D. χ 15 cm L, Fase móvel: CO2 supercrítico:IPA (0,1% de NH3H2O) = 60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, 254 nm, Temperatura: 25 °C

Único enantiômero desconhecido 1 [0531]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,74 (s, 1H), δ8,06 (s, 1H), δ 7,50 (s,

1H), δ 6,47 (s, 1H), δ 4,84 (s, 1H), δ 4,41-4,39 (m, 2H), δ 4,12 (s, 3H), δ 4,02-3,92 (m, 4H), δ 3,81 -3,70 (m, 1 Η), δ 3,68-3,64 (m, 1 Η), δ 3,15-3,12 (d, J=12,8 Hz, 1 Η), δ

3,06-3,02 (m, 1H), δ 2,97-2,97 (d, J=6,4 Hz, 1H), δ 2,83-2,80 (m, 1H), δ 2,45 (s,

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3H), δ 2,24-2,21 (m, 2Η), δ 2,08-2,05 (m, 1 Η), δ 1,90-1,84 (m, 6Η).

[0532]LC-MS [fase móvel: De 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: pureza de 100% Rt = 4,44 min; MS Calcd.: 464,5, MS Encontrada: 465,3 [M + H]⁺.

[0533]HPLC quiral [AD-H, 0,46 cm I.D. χ 15 cm L, Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA)=60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 1,345 min, ee: 100%

Único isômero desconhecido 2 [0534]¹ H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,74 (s, 1H), δ8,06 (s, 1H), δ 7,50 (s, 1H), δ 6,47 (s, 1H), δ 4,83 (s, 1H), δ 4,44-4,40 (m, 2H), δ 4,12 (s, 3H), δ 4,02-3,91 (m, 4H), δ 3,83-3,81 (m, 1 Η), δ 3,71 -3,66 (m, 1 Η), δ 3,15-3,13 (d, J=12,8 Hz, 1 Η), δ 3,03-3,01 (m, 1H), δ 2,93-2,91 (d, J=6,4 Hz, 1H), δ 2,83-2,81 (m, 1H), δ 2,46 (s, 3H), δ 2,24-2,18 (m, 2H), δ 2,08-2,06 (m, 1 Η), δ 1,93-1,81 (m, 6H).

[0535]LC-MS [fase móvel: De 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: pureza de 100% Rt = 4,42 min; MS Calcd.:464,5, MS Encontrada: 465,3 [M + H]⁺.

[0536]HPLC quiral [AD-H, 0,46 cm I.D. χ 15 cm L, Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA)=60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 2,193 min, ee: 100%

Exemplos 11 e 12

-(2-Metóxi-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof u ran-3-i I) pi peridi n-4-i I)-1 /-/-indazol-1 il)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (único enantiômero desconhecido 1, E11 e único enantiômero desconhecido 2, E12) /

Único enentiômero desconhecido 1 Único enantiômero desconhecido 2 [0537]A uma solução de 1-(2-metóxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazolPetição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 156/296

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-il)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (227 mg, 0,560 mmol), di-hidrofuran-3(2H)-ona (239 mg, 2,78 mmol) e AcOH (1 gota) em DCE (8 ml) foi adicionado NaBHaCN (70,0 mg, 1,11 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h, então, bruscamente arrefecida com uma solução de NaHCCh sat. (3 gotas) e concentrada. A purificação através de cromatografia em coluna de gel de silica (DCM/MeOH = 15:1) produziu o composto do título (127 mg, 47%) como um sólido branco.

[0538]¹HNMR (400 MHz, CDCh) δ 8,63 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,66 (s, 1H),

6.44 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,11 a 4,09 (m, 1H), 4,00 a 3,89 (m, 10H), 3,80 a 3,78 (m, 2H), 3,67 a 3,65 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,45 a 2,33 (m, 6H), 1,91 (s, 2H), 1,45 (s, 4H).

Separação Quiral [0539]Método: coluna: Chiralpak IF; 5 pm 20 x 150 mm; Fase: CO2 supercrítico:EtOH = 70:30; Taxa de fluxo:12 ml/min, Comprimento de onda: 230 nm.

Único enantiômero desconhecido 1:

[0540]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,72 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),

6.45 (s, 1H), 4,43 (br s, 1H), 4,07 (s, 6H), 3,99 a 3,90 (m, 2H), 3,85 a 3,79 (m, 1H),

3,72 (t, J=7,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,18 a 3,15 (m, 1H), 3,08 a 3,05 (m, 1H), 2,96 a 2,93 (m, 1H), 2,86 a 2,81 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,27 a 2,21 (m, 2H), 2,14 a 2,07 (m, 1H), 1,98 a 1,89 (m, 5H), 1,61 (s, 3H).

[0541]HPLC quiral [coluna: chiral pak IF, 5 pm 250mm x 4,6 mm; fase móvel: Hex:EtOH=70:30; taxa de fluxo: 1 ml/min; comprimento de onda: 230 nm; Temperatura: 30 °C]: Rt =11,319 min.

[0542]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,02% de NH4AC); gradiente (B%)]: Rt = 3,477 min, MS Calcd.: 478, MS Encontrada: 479 [M + H]⁺.

Único enantiômero desconhecido 2:

[0543]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,71 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,45 (br s, 1H), 4,07 (s, 6H), 4,01 a 3,90 (m, 2H), 3,85 a 3,79 (m, 1H),

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 157/296

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3,71 (t, J =8,0 Hz, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,17 a 3,14 (m, 1H), 3,07 a 3,04 (m, 1H), 2,95 a 2,92 (m, 1H), 2,84 a 2,78 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,28 a 2,21 (m, 2H), 2,12 a 2,07 (m, 1H), 1,96 a 1,82 (m, 5H), 1,60 (s, 3H).

[0544]HPLC quiral [coluna: chiral pak IF, 5 pm 250mm x 4,6 mm; fase móvel: Hex:EtOH=70:30; taxa de fluxo: 1 ml/min ; comprimento de onda: 230 nm; Temperatura: 30 °C]: Rt = 14,219 min.

[0545]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,02% de NH4AC); gradiente (B%)]: Rt = 3,489 min, MS Calcd.: 478, MS Encontrada: 479 [M + H]⁺.

Exemplos 13 e 14 c/s-1 -(6-(6-(3-Fluoro-1 - (tetraidrofu ran-3-i l)pi peridi n -4-i l)-5-meti 1-1 H-indazol-1 il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (Único isômero desconhecido 1, E13 e Único isômero desconhecido 2, E14)

Único- ísSmero dfesconheddo 1 Único- isôtnero áesconhedáí» 2 [0546]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de c/s-6-(3-fluoro1 -(tetraidrofu ran-3-i I) pi peridi n-4-i l)-5-meti I-1 H-indazol (D33), 1 -(6-iodo-2metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol em tolueno, Cui, K3PO4 e A/,/V-dimetiletilenodiamina a 100^QC.

Separação Quiral:

[0547]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L;

Fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Amostra em EtOH

Único isômero desconhecido 1 [0548]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,89 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 158/296

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6,59 (s, 1H), 4,94-4,79 (m, 2H), 4,43-4,39 (m, 2H), 4,02-3,99 (m, 3H), 3,94-3,91 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 1H), 3,20-3,17 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,33-2,29 (m, 1H), 2,21-2,18 (m,2H), 2,10-2,09 (m,1H), 1,99- 1,86 (m, 3H).

[0549]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh) δ 183,29 (s) [0550]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Pureza de 100%; Rt = 2,80 min; MS Calcd: 466,5, MS Encontrada: 467,3 [M + H]⁺.

[0551 ]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 4,807 min, ee: 100%

Único isômero desconhecido 2 [0552]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,89 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),

6,59 (s, 1H), 4,93-4,81 (m, 2H), 4,42-4,40 (m, 2H), 4,01-3,98 (m, 3H), 3,94-3,91 (m, 1H), 3,83-3,81 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,48-3,46 (m, 1H), 3,18-3,15 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,28-2,27 (m, 1H), 2,26-2,24 (m,2H), 2,12-2,10 (m,1H), 1,97- 1,88 (m, 3H).

[0553]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh) δ 183,29 (s) [0554]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 10 min]: Pureza de 100%; Rt = 2,82 min; MS Calcd: 466,5, MS Encontrada: 467,3 [M + H]⁺.

[0555]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,138 min, ee: 100%

Exemplos 15 e 16

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 159/296

151/277 c/s-1 -(6-(6-(3-Fluoro-1 - (tetraidrof u ran-3-i l)pi peridi n -4-i l)-5-meti 1-1 /-/-indazol-1 il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (Único isômero desconhecido 3, E15 e Único isômero desconhecido 4, E16)

Único- isômero üssc&níieciüo- 3 Único is ômsro descontredífc 4 [0556]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de c/s-6-(3-fluoro1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1/-/-indazol (D34) e 1-(6-iodo-2metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol em tolueno, Cui, K3PO4 e A/ZV-dimetiletilenodiamina a 100^QC.

Separação Quiral:

[0557]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Único isômero desconhecido 3 [0558]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,88 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),

6,59 (s, 1H), 4,93-4,76 (m, 2H), 4,42-4,38 (m, 2H), 4,00-3,98 (m, 3H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,83-3,81 (m, 1H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,16-3,07 (m, 2H), 2,84-2,82 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,28-2,24 (m, 2H), 2,19-2,09 (m,1H), 1,96- 1,85 (m, 3H).

[0559]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh) δ 183,18 (s) [0560]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Pureza de 98%; Rt = 2,89 min; MS Calcd: 466,5, MS Encontrada: 467,3 [M + H]⁺.

[0561 ]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 160/296

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L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 2,261 min, ee: 100%

Único isômero desconhecido 4 [0562]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,89 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),

6,59 (s, 1H), 4,94-4,79 (m, 2H), 4,43-4,39 (m, 2H), 4,00-3,97 (m, 3H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 1H), 3,75-3,73 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 1H), 3,20-3,17 (m, 1H), 3,10-3,06 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,25-2,18 (m,2H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,97- 1,89 (m, 3H).

[0563]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh) δ 183,18 (s) [0564]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Pureza de 98%; Rt = 2,94 min; MS Calcd: 466,5, MS Encontrada: 467,3 [M + H]⁺.

[0565]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 3,538 min, ee: 100%

Exemplos 17 e 18:

(3S)-1 -(2-Metóxi-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 H-indazol1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (único isômero desconhecido 1, E17 e único isômero desconhecido 2, E18)

único isômero desconhecido í único isômero desconhecido 2 [0566]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para E11 e E12 começando a partir de uma mistura de (S)-1-(2Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 161/296

153/277 metóxi-6-(5-meti l-6-(pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)pi ri m idi n-4-i I) pi rrolidin-3-ol, dihidrofuran-3(2H)-ona, NaBHhCN e AcOH em DCM à temperatura ambiente.

Separação quiral:

[0567]Método: coluna: Chiralpak ID; 5 pm 250 mm x 4,6 mm; Fase: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 50:50; 10ml/min, 214 nm.

único isômero desconhecido 1:

[0568] ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,76 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6.61 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,01 a 3,92 (m, 2H), 3,86 a 3,67 (m, 5H), 3,17 a 3,13 (m, 1H), 3,05 a 3,01 (m, 1H), 2,95 a 2,92 (m, 1H), 2,86 a 2,80 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,28 a 2,06 (m, 5H), 1,96 a 1,83 (m, 5H),1,71 (s, 1H).

[0569]HPLC quiral [Chiralpak ID 5 um, 4,6 x 250 mm; Fase: Hex:EtOH:DEA = 70:30:0,2; Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: 230 nm; Temperatura: 30 °C]: Rt = 9,793 min.

[0570]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,02% de NH4AC); gradiente (B%)]: Rt = 3,891 min, MS Calcd.: 478, MS Encontrada: 479 [M + H]⁺.

único isômero desconhecido 2 [0571]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,76 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),

6.62 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,99 a 3,92 (m, 2H), 3,86 a 3,67 (m, 5H), 3,17 a 3,15 (m, 1H), 3,03 a 3,02 (m, 1H), 2,95 a 2,93 (m, 1H), 2,86 a 2,80 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,25 a 2,07 (m, 5H), 1,94 a 1,83 (m, 5H),1,66 (s, 1H).

[0572]HPLC quiral (Chiralpak ID 5 Dm, 4,6 χ 250 mm; Fase: Hex:EtOH:DEA = 70:30:0,2; Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: 230 nm; Temperatura: 30 °C): Rt =14,573 min.

[0573]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,02% de NH4AC); gradiente (B%)]: Rt = 4,004 min, MS Calcd.: 478, MS

Encontrada: 479 [M + H]⁺.

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 162/296

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Exemplos 19 e 20:

(3fí)-1 -(2-Metóxi-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 /-/-indazol1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (único isômero desconhecido 1, E19 e único isômero desconhecido 2, E20)

único isômero desconhecido 1 único isômero desconhecido 2 [0574]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para E11 e E12 começando a partir de (F?)-1-(2-metóxi-6-(5-metil-6(piperidin-4-il)-1 /-/-indazol-1 -i l)pi ri m idi n-4-i l)pi rrolidin-3-ol, di-hidrofuran-3(2H)-ona, NaBHaCN em DCM e AcOH (2 gotas) à temperatura ambiente.

[0575]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B(MeCN)A (0,02% de NH4AC+ 5% de MeCN); gradiente (B%) em 4 min-5-95-POS; fluxo 1,5 ml/min, tempo de parada de 4 min]: Rt = 2,126 min; MS Calcd.: 478, MS Encontrada: 479 [M + H]⁺.

Separação Quiral:

[0576]Método: coluna: Chiralpak ID; 5 pm 250mm x 4,, mm; Fase: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 50:50; 10ml/min, 254 nm.

único isômero desconhecido 1 [0577]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,76 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,01 a 3,92 (m, 2H), 3,86 a 3,66 (m, 5H), 3,17 a 3,14 (m, 1H), 3,05 a 3,01 (m, 1H), 2,94 a 2,92 (m, 1H), 2,85 a 2,80 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,28 a 2,06 (m, 5H), 1,96 a 1,83 (m, 6H).

[0578]HPLC Quiral [Chiralpak ID 5 pm 4,6 x 250 mm; Fase: Hex: EtOH: DEA = 50:50:0,2; Taxa de fluxo: 1,0ml/min; Comprimento de Onda: 230 nm; Temperatura:

°C]: Rt =9,793 min.

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 163/296

155/277 [0579]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NHhAc); gradiente (B%)]: Rt = 4,012 min, MS Calcd.: 478, MS Encontrada: 479 [M + H]⁺.

único isômero desconhecido 2 [0580]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,76 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,13-3,92 (m, 2H), 3,86-3,67 (m, 5H), 3,173,14 (m, 1H), 3,05-3,02 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,28-2,08 (m, 5H), 2,06-2,86 (m, 5H),1,72 (s, 1H).

[0581]HPLC quiral [Chiralpak ID 5um 4,6 x 250 mm; Fase: Hex: EtOH: DEA = 50:50:0,2; Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de Onda: 230 nm; Temperatura: 30 °C)]: Rt =14,573 min.

[0582]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NH4AC); gradiente (B%)]: Rt = 2,349 min, MS Calcd.: 478, MS Encontrada: 479 [M + H]⁺.

Exemplos 21,22, 23 e 24

-(4-(2-Metóxi-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 /-/-indazol-1 il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol (único isômero desconhecido 1, E21; único isômero desconhecido 2, E22; único isômero desconhecido 3, E23; único isômero desconhecido 4, E24)

único isômero desconhecido 1

único isômero desconhecido 2

único isômero desconhecido 3

único isômero desconhecido 4

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 164/296

156/277 [0583]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E11 e E12 começando a partir de uma solução de 1-(4-(2metóxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 /-/-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol, dihidrofuran-3(2H)-ona, NaBHaCN em DCM e AcOH.

[0584]¹HNMR (400 MHz, CDCb) δ 8,73 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),

6,85 (s, 1H), 4,40 a 4,24 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,06 a 3,67 (m, 7H), 3,46 a 3,41 (m, 1H), 3,27 a 2,83 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,34 a 1,93 (m, 8H), 1,29 (d, J= 8,4 Hz, 3H).

Separação quiral:

[0585]Método: CHIRALPAK IA-3 5 cm I.D. x 25 cm L; Fase: EtOH/NH3H2O [0586]= 100/0,1 (V/V); Taxa de fluxo: 60 ml/min; Comprimento de Onda: 254 nm; Temperatura: 35 °C único isômero desconhecido 1 [0587] ¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,73 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),

6,85 (s, 1H), 4,38 a 4,23 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,05 a 3,83 (m, 4H), 3,71 a 3,65 (m, 3H), 3,46 a 3,42 (m, 1H), 3,18 a 2,80 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,33 a 2,27 (m, 2H), 2,05 a 1,96 (m, 2H), 1,90 a 1,79 (m, 5H), 1,28 (d, J= 6,4 Hz, 3H).

[0588]HPLC quiral [CHIRALPAK IA-3 0,46 cm I.D. x 25 cm L; Fase: EtOH/DEA=100/0,1 (V/V); Taxa de fluxo: 0,3 ml/min; Comprimento de Onda: 254 nm; Temperatura: 35 °C]: Rt = 17,973 min.

[0589]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NH4AC); gradiente (B%)]: Rt = 4,237 min, MS Calcd.: 522, MS Encontrada: 523 [M + H]⁺.

único isômero desconhecido 2 [0590] ¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,73 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),

6,85 (s, 1H), 4,35 a 4,23 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,04 a 3,92 (m, 4H), 3,85 a 3,79 (m, 1H), 3,72 a 3,65 (m, 2H), 3,46 a 3,42 (m, 1H), 3,18 a 2,80 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,32 a 2,10 (m, 2H), 2,04 a 2,02 (m, 2H), 1,92 a 1,82 (m, 5H), 1,28 (d, J= 6,8 Hz, 3H).

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 165/296

157/277 [0591]HPLC quiral [CHIRALPAK IA-3 0,46 cm I.D. x 25 cm L; Fase: EtOH/DEA=100/0,1 (V/V); Taxa de fluxo: 0,3 ml/min; Comprimento de Onda: 254 nm; Temperatura: 35 °C]: Rt = 19,116 min.

[0592]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NFhAc); gradiente (B%)]: Rt = 3,637 min, MS Calcd.: 522, MS Encontrada: 523 [M + H]⁺.

único isômero desconhecido 3 [0593] ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,73 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),

6,85 (s, 1H), 4,38 a 4,23 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,04 a 3,92 (m, 4H), 3,85 a 3,79 (m, 1H), 3,72 a 3,65 (m, 2H), 3,46 a 3,42 (m, 1H), 3,16 a 2,80 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,29 a 2,03 (m, 4H), 1,94 a 1,80 (m, 5H), 1,28 (d, J= 6,4 Hz ,3H).

[0594]HPLC quiral [CHIRALPAK IA-3 0,46 cm I.D. x 25 cm L; Fase: EtOH/DEA=100/0,1 (V/V); Taxa de fluxo: 0,3 ml/min; Comprimento de Onda: 254 nm; Temperatura: 35 °C]: Rt = 23,611 min.

[0595]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NH4AC); gradiente (B%)]: Rt = 3,648 min, MS Calcd.: 522, MS Encontrada: 523 [M + H]⁺.

único isômero desconhecido 4 [0596] ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,73 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),

6,85 (s, 1H), 4,38 a 4,23 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,08 a 3,92 (m, 4H), 3,85 a 3,79 (m, 1H), 3,71 a 3,65 (m, 2H), 3,46 a 3,42 (m, 1H), 3,19 a 2,80 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,30 a 2,04 (m, 4H), 2,00 a 1,80 (m, 5H), 1,28 (d, J= 6,4 Hz, 3H).

[0597]HPLC quiral [CHIRALPAK IA-3 0,46 cm I.D. x 25 cm L; Fase: EtOH/DEA=100/0,1 (V/V); Taxa de fluxo: 0,3 ml/min; Comprimento de Onda: 254 nm; Temperatura: 35 °C]: Rt = 25,808 min.

[0598]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NH4AC); gradiente (B%)]: Rt = 3,647 min, MS Calcd.: 522, MS

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 166/296

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Encontrada: 523 [Μ + H]⁺.

Exemplos 25 e 26 ((2S)-4-(6-(5-Cloro-6-(1 - (tetraidrof uran-3-il)pi peridi n -4-i I)-1 /-/-indazol-1 -i l)-2metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (único isômero desconhecido 1, E25 e único isômero desconhecido 2, E26)

único isômero desconhecido 1

VI único isômero desconhecido 2 [0599]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma mistura de 5-cloro-6-(1(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 /-7-indazol, (S)-(4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4il)morfolin-2-il)metanol, A/ZV-dimetilcicloexano-l ,2-diamina, Cui e K3PO4 em tolueno.

[0600]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,74 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,40 a 4,27 (m, 3H), 4,14 a 4,09 (m, 3H), 3,87 a 3,63 (m, 6H), 3,42 a

3,39 (m, 1H), 3,30 a 3,25 (m, 1H), 3,17 a 3,11 (m, 1H), 3,04 a 2,96 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,41 a 2,23 (m, 6H).

Separação Quiral:

[0601]Método: coluna: Chiralpak ID; 5 pm 20 x 150 mm; Fase: CO2 Supercrítico:EtOH = 70:30, Taxa de fluxo: 12 ml/min; Comprimento de onda: 230 nm.

único isômero desconhecido 1 [0602] ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,90 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,34 a 4,25 (m, 2H), 4,10 a 3,93 (m, 3H), 3,86 a 3,64 (m, 6H), 3,23 a 2,92 (m, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,25 a 2,21 (m, 2H), 2,17 a 2,09 (m, 4H), 1,99 a 1,95 (m, 3H).

[0603]HPLC quiral [coluna: Chiralpak IF 5 pm 4,6 x 250 mm; Fase: Hex: EtOH = 70:30; Taxa de fluxo: 1,0ml/min; Comprimento de onda: 230 nm;

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 167/296

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Temperatura: 30 °C]: Rt = 11,319 min [0604]LC-MS [coluna: Cie; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,02% de NHhAc); gradiente (B%)]: Rt = 4,053 min, MS Calcd.: 512, MS Encontrada: 513 [M + H]⁺.

único isômero desconhecido 2 [0605]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,90 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,33 a 4,27 (m, 2H), 4,11 a 3,95 (m, 3H), 3,87 a 3,68 (m, 6H), 3,21 a 2,92 (m, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,33 a 2,24 (m, 2H), 2,15 a 2,08 (m, 2H), 1,98 a 1,85 (m, 5H).

[0606]HPLC quiral [coluna: Chiralpak IF 5 μιτι 4,6 x 250 mm; Fase: Hex: EtOH = 70:30; Taxa de fluxo: 1,0ml/min; Comprimento de onda: 230 nm; Temperatura: 30 °C]: Rt = 14,219 min [0607]LC-MS [coluna: Cie; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,02% de NH4AC); gradiente (B%)]: Rt = 4,068 min, MS Calcd.: 512, MS Encontrada: 513 [M + H]⁺.

Exemplos 27 e 28

-(6-(5-Cloro-6-(1 - (tetraidrof u ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 /-/-indazol-1 -il)-2metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (Único enantiômero desconhecido 1, E27 e Único enantiômero desconhecido 2, E28)

tüiíco enatiómero desconhecido 1 íinico enatiómero desconhecido 2 [0608]0s compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de 5-cloro-6-(1(tetraidrofu ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 /-/-indazol, 1 -(6-iodo-2-meti Ipi ri m idi n-4-i l)azetidi n-3ol em tolueno, Cui, K3PO4 e /V,/V-dimetiletilenodiamina.

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 168/296

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Separação Quiral:

[0609]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Único enantiômero desconhecido 1 [0610]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,9 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,43 - 4,39 (t, 2H), 4,02 - 3,94 (m, 4H), 3,84 - 3,82 (m, 1H), 3,73 - 3,69 (m, 1H), 3,20 - 2,95 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,29 - 2,26 (m, 2H), 2,13 - 2,10 (m, 3H), 2,07 - 1,85 (m, 3H).

[0611]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 3,01 min; MS Calcd: 468,20, MS Encontrada: 469,20 [M + H]⁺.

[0612]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Injeção: 2 pl; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,435 min, ee 100%;

Único enantiômero desconhecido 2 [0613]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,92 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,84 (s, H), 4,42 - 4,38 (t, 2H), 4,02 - 3,96 (m, 4H), 3,86 - 3,82 (m, 1H),

3,73 - 3,69 (m, 1H), 3,20 - 2,95 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,32 - 2,23 (m, 2H), 2,13 2,08 (m, 3H), 1,94 - 1,84 (m, 3H).

[0614]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 3,03 min; MS Calcd: 468,20, MS Encontrada: 469,2 [M + H]⁺.

[0615]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm

L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml;

Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 6,459 min, ee 100%.

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 169/296

161/277

Exemplos 29 e 30

-(6-(5-Cloro-6-(1 - (tetraidrofu ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)-2methoxy-pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (único enantiômero desconhecido 1, E29 e único enantiômero desconhecido 2, E30)

único enantiômero desconhecido ümco enantiômero desconhecido 2 [0616]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de 5-cloro-6-(1(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 /-/-indazol e 1-(6-iodo-2-metóxilpirimidin-4il)azetidin-3-ol em tolueno, Cui, K3PO4 e A/ZV-dimetiletilenodiamina a 100 °C.

[0617]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,76 min; MS Calcd: 484,20, MS Encontrada: 485,2 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0618]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercrítico:IPA (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH.

único enantiômero desconhecido 1 [0619]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,83 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,86-4,84 (m, 1H), 4,43-4,40 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,04-3,91 (m, 4H),

3,84-3,81 (m, 1H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 2H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 3H), 2,11-2,01 (m, 3H), 1,94-1,89 (m, 1H), 1,83-1,77 (m, 2H).

[0620]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 170/296

162/277 (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9,0 min]: Rt = 3,56 min; MS Calcd: 484,20, MS Encontrada: 485,3 [M + H]⁺.

[0621]HPLC quiral [AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 3,429 min, ee: 100%.

único enantiômero desconhecido 2 [0622]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,83 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,85-4,83 (m, 1H), 4,44-4,40 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,04-3,93 (m, 4H),

3,84-3,81 (m, 1H), 3,71-3,66 (m, 1H), 3,16-3,12 (m, 2H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,32-2,21 (m, 3H), 2,07-2,00 (m, 3H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,82-1,78 (m, 2H).

[0623]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9,0 min]: Pureza: 100% @ 254 nm; Rt = 3,57 min; MS Calcd: 484,20, MS Encontrada: 485,3 [M + H]⁺.

[0624]HPLC quiral [AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 3,677 min, ee: 100%.

Exemplos 31 e 32

-(2-Metóxi-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (Único enantiômero desconhecido 1, E31 e Único enantiômero desconhecido 2, E32)

Único «manttômers dsscoabscitdo 1 Único otumti&tiero desconhecido 2 [0625]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de 5-metil-6-(1Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 171/296

163/277 (tetraidrofu ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 /7-indazol, 1 -(6-iodo-2-meti Ipi ri m idi n-4-i l)azetidi n-3ol em tolueno/THF, DMEDA, Cui e K3PO4 a 90 °C.

Separação Quiral:

[0626]Método: AD-H, 0,46 cm I.D. χ 15 cm L, Fase móvel: CO2 superchtico:IPA (0,1% de NH3H2O) = 60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C

Único enantiômero desconhecido 1 [0627]¹ H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (s, 1Η), δ8,05 (s, 1Η), δ 7,49 (s, 1Η), δ 6,58 (s, 1Η), δ 4,83 (s, 1Η), δ 4,42-4,38 (m, 2Η), δ 4,02-3,94 (m, 4Η), δ

3.84- 3,82 (m, 1Η), δ 3,74-3,70 (m, 1Η), δ 3,49 (s, 1Η), δ 3,21-3,18 (d, J=10,4 Hz, 1 Η), δ 3,06-3,04 (m, 1 Η), δ 2,98-2,96 (d, J=9,6 Hz, 1 Η), δ 2,85-2,82 (m, 1 Η), δ 2,61 (s, 3H), δ 2,45 (s, 3H), δ 2,26-2,21 (m, 2H), δ 2,11-2,09 (m, 1H), δ 1,96-1,91 (m, 6H).

[0628]LC-MS [fase móvel: De 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 3,99 min; MS Calcd.:448,5, MS Encontrada: 449,4 [M + H]⁺.

[0629]HPLC quiral [AD-H, 0,46 cm I.D. χ 15 cm L, Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA)=60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 1,961 min, ee: 100%

Único enantiômero desconhecido 2 [0630]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (s, 1H), δ8,05 (s, 1H), δ 7,52 (s, 1H), δ 6,58 (s, 1H), δ 4,82 (s, 1H), δ 4,42-4,38 (m, 2H), δ 4,01-3,93 (m, 4H), δ

3.84- 3,81 (m, 1 Η), δ 3,74-3,70 (m, 1 Η), δ 3,21 -3,18 (m, 2H), δ 3,05-2,96 (m, 2H), δ

2.84- 2,82 (m, 1H), δ 2,61 (s, 3H), δ 2,45 (s, 3H), δ 2,26-2,20 (m, 2H), δ 2,12-2,09 (m, 1H), δ 1,97-1,91 (m, 6H).

[0631]LC-MS [fase móvel: De 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 172/296

164/277 = 3,98 min; MS Calcd.:448,5, MS Encontrada: 449,4 [M + H]⁺.

[0632]HPLC Quiral [HPLC Quiral [AD-H, 0,46 cm I.D. χ 15 cm L, Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA)=60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 2,686 min, ee: 99,4%

Exemplos 33 e 34 ((2S)-4-(6-(6-(1-(3-Deutérium-tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 Hindazol 1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (único isômero desconhecido 1, E33 e único isômero desconhecido 2, E34)

ümco isemere descsmiiecKlo 1 áníce isômero íteseoBhedde 2 [0633]Uma mistura de 6-(1 -(3-deutériomtetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5metil-1 H-indazol (120 mg, 0,420 mmol), (S)-(4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2il)metanol (167 mg, 0,500 mmol), H/V-dimetilcicloexano-l ,2-diamina (119 mg, 0,840 mmol), Cul (80,0 mg, 0,420 mmol) e K3PO4 (178 mg, 0,840 mmol) em tolueno (3 ml) foi agitada a 100 °C durante 2 h, então diluída com EtOAc (30 ml), lavada com salmoura (30 ml), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em gel de silica (DCM/MeOH = 15/1) para render 0 produto desejado (30 mg, 14%) como um óleo amarelo.

[0634]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),

6,94 (s, 1H), 4,32 a 4,27 (m, 2H), 4,07 a 3,94 (m, 3H), 3,86 a 3,65 (m, 6H), 3,21 a 2,82 (m, 5H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,30 a 2,21 (m, 3H), 2,14 a 2,08 (m, 1H), 1,98 a 1,91 (m, 5H).

Separação quiral:

[0635]Método: coluna: Chiralpak ID; 5 pm 20 x 150 mm; Fase: CO2

Supercrítico:IPA = 50:50; Taxa de fluxo: 8ml/min, Comprimento de onda: 254 nm.

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 173/296

165/277 único isômero desconhecido 1 [0636] ¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6.94 (s, 1H), 4,32 a 4,29 (m, 2H), 4,07 a 3,94 (m, 3H), 3,86 a 3,65 (m, 6H), 3,22 a 3,08 (m, 2H), 3,00 a 2,83 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,31 a 2,22 (m, 2H), 2,15 a 2,09 (m, 1H), 1,94 a 1,93 (m, 5H), 1,27 a 1,20 (m, 1H).

[0637]HPLC quiral [coluna: pak quiral IE, 5 μιτι 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: Hex:IPA = 50:50; taxa de fluxo: 1 ml/min; Comprimento de onda 230 nm; Temperatura: 30 °C]: Rt =7,891 min.

[0638]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,1% de FA); gradiente (B%)]: Rt = 2,954 min, MS Calcd.: 493, MS Encontrada: 494 [M + H]⁺.

único isômero desconhecido 2 [0639]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6.95 (s, 1H), 4,32 a 4,29 (m, 2H), 4,08 a 3,94 (m, 3H), 3,86 a 3,66 (m, 6H), 3,21 a 3,07 (m, 2H), 3,00 a 2,83 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,28 a 2,22 (m, 2H), 2,15 a 2,09 (m, 1H), 1,94 (br s, 5H), 1,69 a 1,62 (m, 1H).

[0640]HPLC quiral [coluna: pak quiral IE, 5 μιτι 250mm x 4,6 mm; fase móvel: Hex:IPA = 50:50; taxa de fluxo: 1 ml/min ; Comprimento de onda: 230 nm; Temperatura: 30 °C]: Rt =10,583 min.

[0641]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,1% de FA); gradiente (B%)]: Rt = 2,324 min, MS Calcd.: 493, MS Encontrada: 494 [M + H]⁺.

Exemplos 35 e 36 ((2F?)-4-(6-(6-(1-(3-Deutérium-tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 Hindazol -1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (único isômero desconhecido

1, E35 e único isômero desconhecido 2, E36)

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 174/296

166/277

_.,OH —OH

único isômero desconhecido 1 único isômero desconhecido 2 [0642]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma mistura de 6-(1-(3deutériomtetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 /7-indazol, (F?)-(4-(6-iodo-2metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol, Cui, K3PO4 e A/,A/’-dimetilcicloexano-1,2diamina em tolueno e DMSO.

[0643]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm,; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN) A (0,02% de NHhAc + 5% MeCN); gradiente (B%) em 4 min-10-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min, tempo de parada 4 min]: Rt = 2,057 min; MS Calcd.: 493, MS Encontrada: 494 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0644]Método: coluna: Chiralpak ID; 5 pm 20 x 150 mm; Fase: CO2 supercrítico:EtOH [0645](0,1% de NH3H2O) =50:50, Taxa de fluxo: 8 ml/min; Comprimento de onda: 214 nm único isômero desconhecido 1 [0646]¹HNMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,95 (s, 1H), 4,32 a 4,29 (m, 2H), 4,08 a 3,99 (m, 3H), 3,84 a 3,67 (m, 6H), 3,21 a 3,08 (m, 2H), 3,00 a 2,92 (m, 2H), 2,86 a 2,83 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,31 a 2,24 (m, 2H), 2,14 a 2,08 (m, 1H), 1,94 a 1,92 (m, 5H).

[0647]LCMS [coluna: C1 s; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,02% de NH4AC); gradiente (B%) em 6 min]: Rt = 3,927 min; MS Calcd.:493, MS Encontrada: 494 [M + H]⁺.

[0648]HPLC Quiral [Chiralpak ID 5 pm 4,6 x 250 mm; Fase: Hex:IPA:DEA =

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 175/296

167/277

50:50:0,2; Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: 230 nm; Temperatura: 30 °C]: Rt = 9,239 min.

único isômero desconhecido 2 [0649]¹HNMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,34 a 4,28 (m, 2H), 4,05 a 3,98 (m, 3H), 3,86 a 3,67 (m, 6H), 3,20 a 3,08 (m, 2H), 3,00 a 2,92 (m, 2H), 2,87 a 2,82 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30 a 2,26 (m, 2H), 2,23 a 2,12 (m, 1H), 2,08 a 1,93 (m, 5H).

[0650]LCMS [coluna: C1 s; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,02% de NH4AC); gradiente (B%) em 6 min]: Rt = 3,947 min; MS Calcd.: 493, MS Encontrada: 494 [M + H]⁺.

[0651]HPLC Quiral [Chiralpak ID 5 pm 4,6 x 250 mm; Fase: Hex:IPA:DEA = 50:50:0,2; Taxa de fluxo: 1,0 ml/min; Comprimento de onda: 230 nm; Temperatura: 30 °C]: Rt= 14,337 min.

Exemplos 37 e 38

3-Metil-1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 /-/-indazol1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (único enantiômero desconhecido 1, E37 e único enantiômero desconhecido 2, E38)

único enantiômero desconhecido 1 único enantiômero desconhecido 2 [0652]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma mistura de 5-metil-6-(1(tetraidrofu ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 /-/-indazol, 1 - (6-iodo-2-meti Ipi ri m idi n-4-i l)-3metilazetidin-3-ol, A/AZ-dimetilcicloexano-l ,2-diamina, Cul e KaPO4em tolueno a 100 °C.

[0653] LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm,; Dikwa

Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN) A1 (0,02% de NH4AC + 5% de MeCN);

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 176/296

168/277 gradiente (B%) em 4 min. 10-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min]: Rt = 2,325 min; MS Calcd.:462, MS Encontrada: 463 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0654]Método: coluna: Chiralpak ID 5 pm 20 x 150 mm; Fase: CO2 supercrítico:IPA (0,1% de NH3H2O) = 60:40, taxa de fluxo: 8ml/min; Comprimento de onda: 214 nm.

único enantiômero desconhecido 1 [0655]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,10 a 3,93 (m, 6H), 3,86 a 3,74 (m, 2H), 3,23 a 3,22 (m, 1H), 3,08 a 2,98 (m, 2H), 2,86 a 2,83 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,29 a 2,09 (m, 4H), 1,94 a 1,88 (m, 5H), 1,78 a 1,62 (m, 2H).

[0656]HPLC Quiral [Coluna: Chiralpak ID 250 mm x 4,6 mm 5 um; Fase móvel: Hex:IPA:DEA = 60:40:0,2; Taxa de fluxo:1 ml/min; ; Comprimento de onda: 230 nm; Temperatura = ambiente]: Rt =7,126 min.

[0657]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,1% de FA); gradiente (B%)]: Rt = 2,741 min, MS Calcd.: 462, MS Encontrada: 463 [M + H]⁺.

único enantiômero desconhecido 2 [0658]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,09 a 3,94 (m, 6H), 3,87 a 3,70 (m, 2H), 3,20 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,05 a 2,96 (m, 2H), 2,85 a 2,81 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,36 a 2,20 (m, 3H), 2,14 a 2,09 (m, 1 H),1,97 a 1,92 (m, 5H), 1,70 (br s, 2H).

[0659]HPLC Quiral [Coluna: Chiralpak ID 250 mm x 4,6 mm 5 um; Fase móvel: Hex:IPA:DEA = 60:40:0,2; Taxa de fluxo:1 ml/min; ; Comprimento de onda: 230 nm; Temperatura = ambiente]: Rt =9,805 min.

[0660]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,1% de FA); gradiente (B%)]: Rt = 3,866 min, MS Calcd.: 462, MS

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169/277

Encontrada: 463 [Μ + H]⁺.

Exemplos 39, 40, 41 e 42

-(1 -(6-(5-Cloro-6-(1 - (tetraidrof uran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)-2metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)etanol (único isômero desconhecido 1, E39; único isômero desconhecido 2, E40; único isômero desconhecido 3, E41; único isômero desconhecido 4, E42)

stagte tiftkow» isoriw· 1

OH

single «'ikow» tsomer 2

OH

único isômero desconhecido 3

OH

único isômero desconhecido 4 [0661 ]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de 1-(1-(6-iodo-2metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)ethanol, 5-cloro-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)1 H-indazol em tolueno, Cui, K3PO43H2O, Λ/,Λ/’-dimetiletilenodiamina.

[0662]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,95 min; MS Calcd: 496,24, MS Encontrada: 497,2 [M + H]⁺.

Separação quiral [0663]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Único isômero desconhecido 1

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170/277 [0664]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,91 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H),

6,58 (s, 1H), 4,20 - 4,18 (m, 2H), 4,17 - 3,96 (m, 5H), 3,91 - 3,82 (m, 2H), 3,73 3,71 (m, 1H), 3,17 - 2,95 (m, 4H), 2,75 (br s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,29 - 2,26 (m, 2H),

2,11 - 2,03 (m, 3H), 1,93 - 1,85 (m, 3H), 1,23 - 1,22 (d, J= 6 Hz, 3H).

[0665]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9,0 min]: Pureza: > 97% @ 254 nm; Rt = 4,19 min; MS Calcd: 496,24, MS Encontrada: 497,3 [M + H]⁺.

[0666]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,256 min, ee 100%

Único isômero desconhecido 2 [0667]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,91 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H),

6,58 (s, 1H), 4,18 (br s, 2H), 4,07 - 3,91 (m, 5H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,73 - 3,71 (m, 1H), 3,20 - 2,95 (m, 4H), 2,77 - 2,75 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,29 - 2,26 (m, 2H),

2,11 - 2,02 (m, 3H), 1,94 - 1,85 (m, 3H), 1,23 - 1,22 (d, J= 6 Hz, 3H).

[0668]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9,0 min]: Pureza: 100% @ 254 nm; Rt = 4,20 min; MS Calcd: 496,24, MS Encontrada: 497,3 [M + H]⁺.

[0669]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,524 min, ee 97%;

Único isômero desconhecido 3 [0670]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,91 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H),

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 179/296

171/277

6,58 (s, 1H), 4,20 - 4,17 (m, 2H), 4,07 - 3,96 (m, 5H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,73 3,71 (m, 1H), 3,20 - 2,95 (m, 4H), 2,77 - 2,75 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,29 - 2,26 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 3H), 1,93 - 1,85 (m, 3H), 1,23 - 1,22 (d, J= 6,4 Hz, 3H), [0671]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9,0 min]: Pureza: 100% @ 254 nm; Rt = 4,19 min; MS Calcd: 496,24, MS Encontrada: 497,3 [M + H]⁺.

[0672]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,777 min, ee 97%;

Único isômero desconhecido 4 [0673]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,91 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H),

6,58 (s, 1H), 4,21 - 4,17 (m, 2H), 4,05 - 3,94 (m, 5H), 3,88 - 3,82 (m, 2H), 3,73 3,69 (m, 1H), 3,20 - 2,98 (m, 4H), 2,77 - 2,75 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,29 - 2,26 (m, 2H), 2,09 - 2,03 (m, 3H), 1,93 - 1,85 (m, 3H), 1,23 - 1,22 (d, J= 6 Hz, 3H), [0674]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9,0 min]: Pureza: > 86% @ 254 nm; Rt = 4,16 min; MS Calcd: 496,24, MS Encontrada: 497,3 [M + H]⁺.

[0675]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 6,022 min, ee 98%;

Exemplos 43, 44, 45 e 46

-(1 -(6-(5-Cloro-6-(1 - (tetraidrof uran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)-2metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)propan-2-ol (único isômero desconhecido 1, E43; único

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 180/296

172/277 isômero desconhecido 2, E44; único isômero desconhecido 3, E45; único isômero desconhecido 4, E46)

únsco isômero desconhecido 1 único isômero desconhecido 2

única isômero desconhecida 3- única isômero desconhecida 4 [0676]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma mistura de 5-cloro-6-(1(tetraidrofu ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol, 1 -(1 -(6-iodo-2-meti Ipi ri midi n-4-i l)azetid i n3-il)propan-2-ol, A/,AÃdimetil-etano-1,2-diamina, Cui e K3PO43H2O em tolueno.

[0677]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Pureza: 99% @ 254 nm; Rt = 0,88 min; MS Calcd: 510,2, MS Encontrada: 511,2 [M + H]\

Separação quiral:

[0678]Método: AD-H, 0,46 cm I.D x 15 cm L, Fase: CO2 supercrítico: EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60/ 40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C

Único isômero desconhecido 1 [0679]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,91 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H),

6,55 (s, 1H), 4,30 a 4,26 (m, 2H), 4,01 a 3,96 (m, 2H), 3,89 a 3,80 (m, 4H), 3,74 a

3,70. (m, 1H), 3,21 a 2,96 (m, 5H), 2,61 (s, 3H), 2,33 a 2,24 (m, 2H), 2,14 a 2,08 (m, 3H) ,1,98 a 1,64 (m, 5H), 1,25 (d, J= 6,4 Hz, 3H).

[0680]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN

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173/277 (0,1% de FA) a 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: pureza de 100% Rt = 4,16 min; MS Calcd.: 510,3, MS Encontrada: 511,2 [M + H]⁺.

[0681]HPLC quiral [AD-H, 0,46 cm I.D x 15 cm L, Fase: HEP: EtOH (0,1% de DEA) = 60/40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,103 min; ee: 100%

Único isômero desconhecido 2 [0682]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,91 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H),

3,70. (m, 1H), 3,21 a 2,96 (m, 5H), 2,61 (s, 3H), 2,33 a 2,24 (m, 2H), 2,14 a 2,08 (m, 3H), 1,98 a 1,64 (m, 5H), 1,25 (d, J= 6,4 Hz, 3H).

[0683]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% de FA) a 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: pureza de 100% Rt = 4,15 min; MS Calcd.: 510,2, MS Encontrada: 511,2 [M + H]⁺.

[0684]HPLC quiral [AD-H, 0,46 cm I.D x 15 cm L, Fase: HEP: EtOH (0,1% de DEA) = 60/40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,246 min; ee: 100%

Único isômero desconhecido 3 [0685]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,91 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H),

[0686]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% de FA) a 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: pureza de 94% Rt = 4,17 min; MS Calcd.: 510,2, MS Encontrada: 511,2 [M + H]⁺.

[0687]HPLC quiral [AD-H, 0,46 cm I.D x 15 cm L, Fase: HEP: EtOH (0,1% de

DEA) = 60/40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm,

Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,596 min; ee: 99,9%

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 182/296

174/277

Único isômero desconhecido 4 [0688]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,91 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H),

[0689]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% de FA) a 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: pureza de 92% Rt = 4,14 min; MS Calcd.: 510,2, MS Encontrada: 511,2 [M + H]⁺.

[0690]HPLC quiral [AD-H, 0,46 cm I.D x 15 cm L, Fase: HEP: EtOH (0,1% de DEA) = 60/40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,735 min; ee: 99,7%

Exemplos 47 e 48

-(6-(5-Cloro-6-(1 - (tetraidrof u ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 /-/-indazol-1 -il)-2metóxipirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (único enantiômero desconhecido 1, E47 e único enantiômero desconhecido 2, E48)

único enantiômero desconhecido 1 único enantiômero desconhecido 2 [0691 ]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito como E1 e E2 começando a partir de uma suspensão de 5-cloro-6(1 -(tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 /-/-indazol, 1 -(6-iodo-2-metóxipirimidin-4-il)-3metilazetidin-3-ol, A/,A/’-dimetil-cicloexano-1,2-diamina, Cul, KaPCUem tolueno.

Separação quiral:

[0692]Método: coluna: Chiralpak IA; 5 pm 20 x 150 mm; Fase: CO2 supercrítico:EtOH = 70:30; taxa de fluxo:11 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm único enantiômero desconhecido 1 [0693]¹HNMR (400 MHz, CDCh) δ 8,83 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,75 (s, 1H),

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 183/296

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6,49 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,09 a 4,06 (m, 4H), 4,01 a 3,92 (m, 2H), 3,82 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,16 a 3,02 (m, 3H), 2,95 a 2,92 (m, 1H), 2,27 (q, J = 12 Hz, 2H), 2,21 a 2,01 (m, 4H), 1,96 a 1,89 (m, 1H), 1,87 a 1,75 (m, 2H), 1,62 (s, 3H).

[0694]LCMS [coluna: Phenomenex Kinetex 5 pm EVO, Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NH4AC); gradiente (B%) em 6 min]: Rt = 3,669 min, MS Calcd,:498, MS Encontrada: 499 [M + H]⁺.

[0695]HPLC quiral [coluna: pak quiral IA, 5 pm 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: Hex:EtOH = 70:30; taxa de fluxo: 1 ml/min; Comprimento de onda: 230 nm; Temperatura: 30 °C]: Rt = 7,142 min único enantiômero desconhecido 2 [0696]¹HNMR (400 MHz, CDCb) δ 8,83 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,10 a 4,06 (m, 4H), 4,01 a 3,92 (m, 2H), 3,82 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,17 a 3,03 (m, 3H), 2,95 a 2,92 (m, 1H), 2,27 (q, J = 12 Hz, 3H), 2,21 a 2,00 (m, 3H), 1,95 a 1,90 (m, 1H), 1,82 a 1,79 (m, 2H), 1,62 (s, 3H).

[0697]LCMS [coluna: Phenomenex Kinetex 5 pm EVO, Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,02% de NH4AC); gradiente (B%) em 6 min]: Rt = 3,672 min; MS Calcd.:498, MS Encontrada: 499 [M + H]⁺.

[0698]HPLC quiral [coluna: pak quiral IA, 5 pm 250 mm x 4,6 mm; fase móvel: Hex:EtOH = 70:30; taxa de fluxo: 1 ml/min; Comprimento de onda: 230 nm; Temperatura: 30 °C]: Rt = 9,859 min.

Exemplos 49 a 52

-(1 -(2-Metóxi-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 /-/-indazol-1 il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)propan-2-ol (Único isômero desconhecido 1, E49; Único isômero desconhecido 2, E50; Único isômero desconhecido 3, E51; Único isômero desconhecido 4, E52)

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 184/296

176/277

único isômero desconhecido 1

único isômero desconhecido 2

único isômero desconhecido 3

único Ísómeío desconhecido 4 [0699]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito como E1 e E2 começando a partir de uma solução de 1-(1-(6-iodo-2metóxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)propan-2-ol, 5-metil-6-(tetraidrofuran-3-il)-1 H-indazol em tolueno, A/LA^-dimetiletano-l ,2-diamina, Cui e K3PO4.

Separação quiral:

[0700]Método: AD-H, 0,46 cm I.D x 15 cm L, Fase: CO2 supercrítico: 'PrOH (0,1% de NH3H2O) = 60/ 40, taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C

Único isômero desconhecido 1 [0701]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),

6,43 (s, 1H), 4,29 a 4,28 (m, 2H), 4,26(s, 3H), 3,98 a 3,68(m, 7H), 3,16 a 2,82(m, 5H), 2,45(s, 3H), 2,24 a 1,63(m, 11H), 1,24 a 1,22 (m, 3H).

[0702]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min], pureza: 98,55%; Rt = 3,72 min; MS Calcd: 506, MS Encontrada: 507 [M + H]⁺.

[0703]HPLC Quiral [método: AD-H, 0,46 cm I.D x 15 cm L, Fase: HEP: 'PrOH (0,05% de DEA) = 60/ 40, taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm,

Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,234 min; ee: 100%

Único isômero desconhecido 2 [0704]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),

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[0705]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: pureza: 100%; Rt = 3,71 min; MS Calcd: 506, MS Encontrada: 507 [M + H]⁺.

[0706]HPLC Quiral [método: AD-H, 0,46 cm I.D x 15 cm L, Fase: HEP: 'PrOH (0,05% de DEA) = 60/ 40, taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,420 min; ee: 90,7%

Único isômero desconhecido 3 [0707]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),

[0708]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: pureza: 100%; Rt = 3,74 min; MS Calcd: 506, MS Encontrada: 507 [M + H]⁺.

[0709]HPLC Quiral [método: AD-H, 0,46 cm I.D x 15 cm L, Fase: HEP: 'PrOH (0,05% de DEA) = 60/ 40, taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt: 6,645 min; ee: 100%

Único isômero desconhecido 4 [0710]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),

[0711]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: pureza: 100%; Rt = 3,71 min; MS Calcd: 506, MS Encontrada: 507 [M + H]⁺.

[0712]HPLC Quiral [método: AD-H, 0,46 cm I.D x 15 cm L, Fase: HEP: 'PrOH (0,05% de DEA) = 60/ 40, taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm,

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 186/296

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Temperatura: 25 °C]: Rt: 7,015 min; ee: 97,7%

Exemplos 53 e 54

4-(6-(6-(3-Fluoro-1 -(tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i l)-5-meti I-1 H-indazol-1 -il)2-metóxipirimidin-4-il)piperazin-2-ona (único isômero desconhecido 1, E53; único isômero desconhecido 2, E54 )

único isômero desconhecido 1 único isômero desconhecido 2 [0713]Uma mistura de c/s-1-(6-cloro-2-metóxipirimidin-4-il)-6-(3-fluoro-1(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 /-/-indazol (D70, 100 mg, 0,220 mmol), piperazin-2-ona (24,0 mg, 0,240 mmol) e EtsN (67,0 mg, 0,660 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada a 40°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi derramada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (30 mlx3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2 SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (A: água, B: MeCN, A:B=80:20 a A:B=5:95) para render 0 produto do título como um sólido branco. (35 mg, 30% de rendimento). A mistura quiral foi separada por HPLC prep. quiral.

Separação quiral:

[0714]Método: AD-H, 0,46 cm I.D x 15 cm L, Fase: CO2 supercrítico: EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60/40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C

Único isômero desconhecido 1 [0715]1 H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,84 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),

6,84 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,88-4,77 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,99-3,98 (m, 1H), 3,93-3,91 (m, 1H), 3,74-3,72 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,23-3,20 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 2H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,34-2,31 (m, 1H),

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2,29-2,22 (m, 1H), 2,20-2,08 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 3H).

[0716]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh) δ -183,33, [0717]LC-MS [fase móvel: de 95% de água (0,1% de FA) e 5% de MeCN (0,1% de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: pureza de 100% Rt = 4,37 min; MS Calcd.: 509,5, MS Encontrada: 510,4 [M + H]⁺.

[0718]HPLC quiral [AD-H, 0,46 cm I.D.x 15 cm L, Fase: HEP: EtOH(0,1% de DEA) = 60/ 40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt: 3,207 min, ee: 100%.

Único isômero desconhecido 2 [0719]1 H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,84 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),

6,84 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,88-4,76 (m, 0,54H), 4,33 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,99-3,98 (m, 1H), 3,93-3,91 (m, 1H), 3,74-3,72 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,44 (s, 1H), 3,16-3,14 (m, 2H), 2,82-2,81 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,26-2,23 (m, 2H), 2,09 (s, 1H), 1,96-1,88 (m, 3H).

[0720]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh) δ -183,22.

[0721]LC-MS [fase móvel: de 95% de água (0,1% de FA) e 5% de MeCN (0,1% de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: pureza de 100% Rt = 4,36 min; MS Calcd: 509,5, MS Encontrada: 510,4 [M + H]⁺.

[0722]HPLC quiral [AD-H, 0,46 cm I.D.x 15 cm L, Fase: HEP: EtOH(0,1% de DEA) = 60/ 40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,775 min, ee: 100%.

Exemplo 55

4-(6-(6-(3-Fluoro-1 -(tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i l)-5-meti I-1 /-/-indazol-1 -il)2-metóxipirimidin-4-il)piperazin-2-ona (único isômero desconhecido 3) ο o ,--4 ' £ £>

único isômero desconhecido 3

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180/277 [0723]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito como E53 e E54 começando a partir de uma mistura de c/s-1-(6cloro-2-methoxypirimidin-4-il)-6-(3-fluoro-1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil1 H-indazol (D71), piperazin-2-ona e NEta em DMF a 40 °C.

Separação Quiral:

[0724]Método: AD-H, 0,46 cm I.D x 15 cm L, Fase: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3H2O [0725]) = 60/40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C [0726]1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,84 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),

6,84 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,93-4,88 (m, 0.57H), 4,33 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,99-3,98 (m, 1H), 3,93-3,91 (m, 1H), 3,74-3,72 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,43-3,42 (m, 1H), 3,16-3,14 (m, 2H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,26-2,23 (m, 2H), 2,11-2,09 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 3H).

[0727]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh) δ -183,22, [0728]LC-MS [fase móvel: de 95% de água (0,1% de FA) e 5% de MeCN (0,1% de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: pureza de 100% Rt = 4,39 min; MS Calcd.: 509,5, MS Encontrada: 510,4 [M + H]⁺.

[0729]HPLC quiral [AD-H, 0,46 cm I.D x 15 cm L, Fase: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60/40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt: 1,732 min, ee: 100%.

Exemplos 56 e 57

-((1 - (2-Meti l-6-(5-meti l-6-( 1 -(tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)óxi)propan-2-ol (único isômero desconhecido 1, E56 e único isômero desconhecido 2, E57)

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ύiiiw isômero desconhecido 1

único isômero desconhecido 2 [0730]A uma solução de 1-((1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 /-/-indazol1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)óxi)propan-2-ol (D77,110 mg, 0,250 mmol), dihidrofuran-3(2H)-ona (108 mg, 1,26 mmol) e AcOH (1 gota) em DCE (6 ml) foi adicionado NaBHaCN (32,0 mg, 0,500 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h, então, bruscamente arrefecida com uma solução de NaHCO3 sat. (3 gotas) e concentrada. A purificação através de cromatografia em coluna de gel de silica (DCM/MeOH = 15:1) produziu o produto do título (49 mg, 39%) como um óleo incolor.

[0731]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 30mm 5 pm; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN) Ai (0,02% de NHkAc + 5% de MeCN); gradiente (B%) em 4 min. 10-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min]: Rt = 2,025 min; MS Calcd.: 506, MS Encontrada: 507 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0732]Método: Chiralpak IA 250 mm x 4,6 mm 5 um; Fase móvel: CO2 supercrítico:

[0733]:IPA (0,1% de NH3H2O) = 70:30; Taxa de fluxo:1 ml/min; Comprimento de onda: 230 nm; Temperatura = ambiente único isômero desconhecido 1 [0734]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,60 (s, 1H), 4,52 a 4,49 (m, 1H), 4,47 a 4,32 (m, 2H), 4,06 a 3,94 (m, 5H), 3,87 a

3,73 (m, 2H), 3,47 a 3,44 (m, 1H), 3,29 a 3,20 (m, 2H), 3,08 a 2,98 (m, 2H), 2,87 a 2,83 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30 a 2,12 (m, 4H), 2,01 a 1,89 (m, 5H),

1,19 (d, J=8,8 Hz, 3H).

[0735]HPLC quiral [Chiralpak IA 250 mm x 4,6 mm 5 um; Fase móvel:

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Hex:IPA:DEA=70:30:0,2; Taxa de fluxed ml/min; Comprimento de onda: 230 nm; Temperatura = ambiente]: Rt = 8,726 min.

[0736]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,1% de FA); gradiente (B%)]: Rt = 2,784 min, MS Calcd.: 506, MS Encontrada: 507 [M + H]⁺.

único isômero desconhecido 2 [0737]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,60 (s, 1H), 4,52 a 4,47 (m, 1H), 4,37 a 4,31 (m, 2H), 4,06 a 3,94 (m, 5H), 3,87 a

3,70 (m, 2H), 3,47 a 3,44 (m, 1H), 3,29 a 3,17 (m, 2H), 3,05 a 2,96 (m, 2H), 2,86 a

2,81 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,29 a 2,09 (m, 4H), 2,00 a 1,87 (m, 5H),

1,19 (d, J=6,0 Hz, 3H).

[0738]HPLC quiral [Chiralpak IA 250 mm x 4,6 mm 5 um; Fase móvel: Hex:IPA:DEA=70:30:0,2; Taxa de fluxo:1 ml/min; Comprimento de onda: 230 nm; Temperatura = ambiente]: Rt =10,678 min.

[0739]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,1% de FA); gradiente (B%)]: Rt = 3,012 min, MS Calcd.: 506, MS Encontrada: 507 [M + H]⁺.

Exemplos 58 e 59

-((1 - (2-Meti l-6-(5-meti 1-6-( 1 -(tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)óxi)propan-2-ol (único isômero desconhecido 3, E58 e único isômero desconhecido 4, E59)

ímice isômero desconhecido 3 único isômero desconhecido 4 [0740]0s compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito como E56 e E57 começando a partir de uma solução de 1-((1-(2metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 /-/-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)óxi)propanPetição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 191/296

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2-ol (D79, di-hidrofuran-3(2H)-ona e AcOH (caí.) em DCE e NaBHsCN.

[0741]LCMS [coluna: C-is; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm,; Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN) A1 (0,02% de NHhAc + 5% de MeCN); gradiente (B%) em 4 min. 10-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min]: Rt = 2,036 min; MS Calcd.:506, MS Encontrada: 507 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0742]Método: coluna: Chiralpak ΙΑ 5 pm 20 x 150 mm; Fase: CO2 superchtico:IPA (0,1% de NH3H2O) = 70:30, Taxa de fluxo:10 ml/min; Comprimento de onda: 254 nm.

único isômero desconhecido 3 [0743]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,60 (s, 1H), 4,53 a 4,47 (m, 1H), 4,36 a 4,32 (m, 2H), 4,06 a 3,94 (m, 5H), 3,87 a

3.70 (m, 2H), 3,49 a 3,44 (m, 1H), 3,29 a 3,18 (m, 2H), 3,06 a 2,97 (m, 2H), 2,86 a

2.81 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,26 a 1,91 (m, 4H), 1,66 a 1,57 (m, 5H),

1,19 (d, J= 6,4 Hz, 3H).

[0744]HPLC Quiral [Coluna: Chiralpak IA 250mmx4,6mm 5 um; Fase móvel: Hex:EtQH:DEA=70:30:0,2; F:1 ml/min; WL: 230nm; T = 30 °C]: Rt = 9,520 min.

[0745]LC-MS [coluna: C-is; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,02% de NH4AC); gradiente (B%)]: Rt = 4,045 min, MS Calcd.: 506, MS Encontrada: 507 [M+H]⁺.

único isômero desconhecido 4 [0746]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,60 (s, 1H), 4,51 a 4,47 (m, 1H), 4,36 a 4,32 (m, 2H), 4,06 a 3,94 (m, 5H), 3,87 a

3.71 (m, 2H), 3,47 a 3,44 (m, 1H), 3,29 a 3,20 (m, 2H), 3,06 a 2,98 (m, 2H), 2,86 a

2.82 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,16 a 2,02 (m, 4H), 1,94 a 1,88 (m, 5H),

1,19 (d, J= 6,4 Hz, 3H).

[0747]HPLC Quiral [Coluna: Chiralpak IA 250 mm x 4,6 mm 5 um; Fase

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184/277 móvel: Hex:EtOH:DEA=70:30:0,2; Taxa de fluxo:1 ml/min; Comprimento de onda: 230 nm; Temperatura = 30 °C]: Rt = 11,039 min.

[0748]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN) A (0,02% de NFUAc); gradiente (B%)]: Rt = 4,041 min, MS Calcd.: 506, MS Encontrada: 507 [M + H]⁺.

Exemplos 60 a 63 (6-Metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (único isômero desconhecido 1, E60; único isômero desconhecido 2, E61; único isômero desconhecido 3, E62; único isômero desconhecido 4, E63)

«mice tsêmere ôescon hecãto 1 úsíhs tsàniefo desconhecMo 2

ánfco tsêmero ãesconhectde 3 «afc® tsòmero desccnísectde 4 [0749]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito como E1 e E2 começando a partir de uma solução de 5-metil-6-(1(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 /-/-indazol, (4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)-6metilmorfolin-2-il)metanol (isômero 1, D80) em tolueno, Cui, K3PO4 e Ν,Ν’dimetiletilenodiamina a 100°C.

Separação quiral:

[0750]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L;

Fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra

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185/277 em EtOH único isômero desconhecido 1 [0751]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),

6,93 (s, 1H), 4,36 - 4,32 (m, 2H), 3,99 - 3,94 (m, 2H), 3,84 - 3,72 (m, 6H), 3,20 -

3,18 (m, 1H), 3,05 - 2,96 (m, 2H), 2,84 - 2,81 (m, 2H), 2,68 - 2,65 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,26 - 2,23 (m, 2H), 2,13 - 2,09 (m, 2H), 1,96 - 1,93 (m, 5H), 1,30 -1,29 (d, J=6 Hz, 3H).

[0752]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Pureza: 100% @ 254 nm; Rt = 1,12 min; MS Calcd: 506,64, MS Encontrada: 507,4 [M + H]⁺.

[0753]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 2,187 min, ee 100%;

único isômero desconhecido 2 [0754]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,93 (s, 1H), 4,35 - 4,32 (m, 2H), 3,99 - 3,94 (m, 2H), 3,84 - 3,70 (m, 6H), 3,21 -

3,18 (m, 1H), 3,05 - 2,96 (m, 2H), 2,84 - 2,80 (m, 2H), 2,68 - 2,65 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,26 - 2,25 (m, 2H), 2,13 - 2,08 (m, 2H), 1,93 - 1,92 (m, 5H), 1,30 - 1,29 (d, J= 6,4Hz, 3H).

[0755]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Pureza: 100% @ 254 nm; Rt = 1,12 min; MS Calcd: 506,64, MS Encontrada: 507,4 [M + H]⁺.

[0756]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm

L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5

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186/277 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 2,730 min, ee 99%;

único isômero desconhecido 3 [0757]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

3,18 (m, 1H), 3,05 - 2,96 (m, 2H), 2,84 - 2,81 (m, 2H), 2,68 - 2,64 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,28 - 2,23 (m, 2H), 2,13 - 2,07 (m, 2H), 1,96 - 1,91 (m, 5H), 1,30 - 1,29 (d, J= 6,4Hz, 3H).

[0758]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Pureza: 100% @ 254 nm; Rt = 1,13 min; MS Calcd: 506,64, MS Encontrada: 507,4 [M + H]⁺.

[0759]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,122 min, ee 100%;

único isômero desconhecido 4 [0760]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

3,18 (m, 1H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,84 - 2,80 (m, 2H), 2,68 - 2,65 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,26 - 2,21 (m, 2H), 2,15 - 2,10 (m, 2H), 1,93 - 1,92 (m, 5H), 1,30 -1,29 (d, J=6 Hz, 3H).

[0761]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Pureza: 100% @ 254 nm; Rt = 1,12 min; MS Calcd: 506,64, MS Encontrada: 507,4 [M + H]⁺.

[0762]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm

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187/277 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,848 min, ee 100%;

Exemplos 64 a 67 (6-Metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (único isômero desconhecido 5, E64;

único isômero desconhecido 6, E65; único isômero desconhecido 7, E66; único isômero desconhecido 8, E67)

úhícs isômero desconhecido 5 fitiico tsôniere desconhecido g

«ísíce isômero desconheeido ? ti meo isóreie r» desconhecido 8 [0763]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito como E1 e E2 começando a partir de uma solução de 5-metil-6-(1(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol, (4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)-6metilmorfolin-2-il)metanol (isômero 2, D81) em tolueno, Cui, K3PO4 e Λ/,/Vdimetiletilenodiamina a 100°C.

Separação quiral:

[0764]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH único isômero desconhecido 5 [0765/H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 196/296

188/277

6,92 (s, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 2H), 3,98 - 3,90 (m, 3H), 3,86 - 3,82 (m, 2H), 3,74 3,68 (m, 4H), 3,34 - 3,29 (m, 1H), 3,21 - 3,17 (m, 1H), 3,05 - 2,97 (m, 2H), 2,84 2,80 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,28 - 2,22 (m, 2H), 2,12 - 2,10 (m, 1H),

1,96 - 1,93 (m, 5H), 1,26 - 1,25 (d, J = 6Hz, 3H).

[0766]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 1,08 min; MS Calcd: 506,64, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[0767]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 2,286 min, ee 100%;

único isômero desconhecido 6 [0768]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,92 (s, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 2H), 3,97 - 3,94 (m, 3H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,74 3,66 (m, 4H), 3,34 - 3,31 (m, 1H), 3,21 - 3,19 (m, 1H), 3,05 - 2,96 (m, 2H), 2,85 2,82 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,27 - 2,23 (m, 2H), 2,13 - 2,08 (m, 1H),

1,96 - 1,91 (m, 5H), 1,26 - 1,25 (d, J= 6Hz, 3H).

[0769]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 1,08 min; MS Calcd: 506,64, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[0770]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 3,222 min, ee 99%;

único isômero desconhecido 7 [0771]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,92 (s, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 2H), 3,97 - 3,93 (m, 3H), 3,87 - 3,82 (m, 2H), 3,73 3,65 (m, 4H), 3,34 - 3,32 (m, 1H), 3,22 - 3,20 (m, 1H), 3,06 - 2,95 (m, 2H), 2,88 Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 197/296

189/277

2,82 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,26 - 2,21 (m, 2H), 2,14 - 2,10 (m, 1H),

1,97 - 1,92 (m, 5H), 1,26 - 1,25 (d, J = 6Hz, 3H).

[0772]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 1,07 min; MS Calcd: 506,64, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[0773]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 3,316 min, ee 100%;

único isômero desconhecido 8 [0774]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,77 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,92 (s, 1H), 4,06 - 4,04 (m, 2H), 3,99 - 3,94 (m, 3H), 3,86 - 3,82 (m, 2H), 3,73 3,65 (m, 4H), 3,34 - 3,31 (m, 1H), 3,20 - 3,18 (m, 1H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,84 2,81 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,26 - 2,22 (m, 2H), 2,11 - 2,10 (m, 1H),

1,94 - 1,92 (m, 5H), 1,26 - 1,25 (d, J = 6,4Hz, 3H).

[0775]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 1,07 min; MS Calcd: 506,64, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[0776]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 3,929 min, ee 95,7%

Exemplos 68 e 69 (3F?)-3-Metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (Único isômero desconhecido 1, E68 e Único isômero desconhecido 2, E69)

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190/277

áístcís ísômere desccmbecHio 1 üaico tsâmero descessltecido 2 [0777]A uma solução de 5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol (87 mg, 0,26 mmol) e (R)-4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (74 mg, 0,26 mmol) em tolueno (20 ml) foram adicionados Cul (74 mg, 0,39 mmol), K3PO4 (138 mg, 0,520 mmol) e /V/V-dimetiletilenodiamina (46 mg, 0,52 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100^QC durante 4 h. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada para remover 0 solvente, dissolvida em CH2CI2 (20 ml) e água (20 ml) e tratada com uma solução de NH4OH sat. (50 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 ml), secas com Na2SCU anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica eluído com EtOAc para produzir 0 produto desejado como um sólido branco (100 mg, rendimento: 78%).

[0778]LC-MS [fase móvel: de 40% de água (0,1% de NH4OH) e 60% de MeCN (0,1% de NH4OH) a 5% de água (0,1% de NH4OH) e 95% de MeCN (0,1% de NH4OH) em 2,6 min]: pureza de 98%, Rt = 1,27 min; MS Calcd: 492,61, MS Encontrada: 493,3 [M + H]⁺.

[0779]A (3R)-3-metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperi-din-4il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina racêmica (100 mg) foi separada por HPLC prep. quiral [Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D x 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercrítico:IPA (0,1% de NH3,H2O) = 70:30; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH] para produzir dois sólidos brancos

Único isômero desconhecido 1 [0780]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,73 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

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191/277

6,79 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 4H), 3,98 - 3,92 (m, 3H), 3,83 - 3,73 (m, 4H), 3,69 - 3,57 (m, 1H), 3,35 - 3,29 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 3,03 - 3,00 (m, 1H), 2,94 - 2,92 (m, 1H), 2,84 - 2,80 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,24 - 2,21 (m, 2H), 2,10

- 2,06 (m, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 5H), 1,21 - 1,20 (d, J= 4,4Hz, 3H).

[0781]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de NHkOH) e 20% de MeCN (0,1% de NHkOH) a 5% de água (0,1% de NHkOH) e 95% de MeCN (0,1% de NH4OH) em 2,6 min]: Rt = 2,27 min; MS Calcd: 492,61, MS Encontrada: 493,3 [M + H]\ [0782]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 70:30; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 4,320 min, ee 100%;

Único isômero desconhecido 2 [0783]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,75 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,79 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,11 - 4,02 (m, 4H), 3,99 - 3,92 (m, 3H), 3,83 - 3,71 (m, 4H), 3,69 - 3,55 (m, 1H), 3,36 - 3,29 (m, 1H), 3,17 - 3,05 (m, 1H), 3,03 - 3,01 (m, 1H), 2,95 - 2,93 (m, 1H), 2,84 - 2,81 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,11

- 2,06 (m, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 5H), 1,21 - 1,20 (d, J= 4,4Hz, 3H).

[0784]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de NH4OH) e 20% de MeCN (0,1% de NH4OH) a 5% de água (0,1% de NH4OH) e 95% de MeCN (0,1% de NH4OH) em 2,6 min]: Rt = 2,29 min; MS Calcd: 492,61, MS Encontrada: 493,3 [M + H]\ [0785]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 70:30; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 4,960 min, ee 100%;

Exemplos 70 e 71 (3S)-3-Metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 /-/indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (Único isômero desconhecido 1, E70 e Único

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192/277 isômero desconhecido 2, E71)

úbíco isàmero descsnhe-c-tdo 1 trates teèmero descenhecião i [0786]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito como Ei e E2 começando a partir de uma solução de 5-metil-6-(1(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol e (S)-4-(6-iodo-2-metóxipirimidin-4-il)-3metilmorfolina em tolueno, Cui, K3PO43H2O e Λ/,Λ/’-dimetiletilenodiamina a 100 °C.

[0787]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de FA) e 40% de MeCN (0,1% de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: pureza de 98% Rt = 0,87 min; MS Calcd.: 492,61, MS Encontrada: 493,4 [M + H]+.

Separação quiral:

[0788]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercrítico:IPA (0,1% de NH3H2O) = 70:30; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH.

Único isômero desconhecido 1 [0789]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,75 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,79 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,11 - 4,01 (m, 4H), 3,99 - 3,92 (m, 3H), 3,85 - 3,71 (m, 4H), 3,69 - 3,55 (m, 1H), 3,37 - 3,30 (m, 1H), 3,16 - 3,05 (m, 1H), 3,03 - 3,01 (m, 1H), 2,95 - 2,92 (m, 1H), 2,83 - 2,81 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,24 - 2,19 (m, 2H), 2,09 - 2,08 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 5H), 1,350 - 1,333 (d, J= 6,8Hz, 3H).

[0790]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de NH4OH) e 20% de

MeCN (0,1% de NH4OH) a 5% de água (0,1% de NH4OH) e 95% de MeCN (0,1% de

NH4OH) em 2,6 min]: Rt = 2,29 min; MS Calcd: 492,61, MS Encontrada: 493,3 [M +

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193/277

H]\ [0791 ]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 70:30; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 4,311 min, ee 100%;

Único isômero desconhecido 2 [0792]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,75 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,79 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,11 - 4,08 (m, 4H), 3,99 - 3,93 (m, 3H), 3,83 - 3,71 (m, 4H), 3,69 - 3,55 (m, 1H), 3,35 - 3,29 (m, 1H), 3,17 - 3,05 (m, 1H), 3,03 - 3,01 (m, 1H), 2,95 - 2,93 (m, 1H), 2,84 - 2,83 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,10 - 2,07 (m, 1H), 1,91 - 1,87 (m, 5H), 1,34 - 1,33 (d, J= 6,8Hz, 3H).

[0793]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de NH4OH) e 20% de MeCN (0,1% de NH4OH) a 5% de água (0,1% de NH4OH) e 95% de MeCN (0,1% de NH4OH) em 2,6 min]: Pureza: 70%, Rt = 2,29 & 2,31 min; MS Calcd: 492,61, MS Encontrada: 493,3 [M + H]⁺.

[0794]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 70:30; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 4,814 min, ee 99%.

Exemplo 72 (3F?)-3-Metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina

[0795]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito como E1 e E2 começando a partir de uma mistura de 5-metil-6-(1(tetraidrof uran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol e (H)-4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)-3metilmorfolina em tolueno, DMEDA, Cui e K3PO4.

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 202/296

194/277 [0796]LC-MS [fase móvel: 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,17 min; MS Calcd.:476,3, MS Encontrada: 477,3 [M + H]⁺.

Exemplo 73 (3S)-3-Metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina

[0797]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito como E1 e E2 começando a partir de 5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3il)piperidin-4-il)-1 /-7-indazol e (S)-4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)-3-metilmorfolina em tolueno, DMEDA, Cui e K3PO4.

[0798]LC-MS [fase móvel: 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,19 min; MS Calcd.:476,3, MS Encontrada: 477,3 [M + H]⁺.

Exemplos 74 e 75

4-(2-Metóxi-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i I)-1 /-7-indazol-1 il)pirimidin-4-il)morfolina (Único isômero desconhecido 1, E74 e Único isômero desconhecido 2, E75)

único enantiômero desconhecido 1 único enantiômero desconhecido 2 [0799]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito como E1 e E2 começando a partir de uma solução de 4-(6-iodo-2Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 203/296

195/277 metóxipirimidin-4-il)morfolina e 5-metil-6-(tetraidrofuran-3-il)-1 H-indazol em tolueno, AAA/²-dimetiletano-1,2-diamina, Cui e K3PO43H2O.

[0800]LC-MS [fase móvel: fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,81 min; MS Calcd.:478,5, MS Encontrada: 479,4 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0801]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercrítico:IPA (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Único isômero desconhecido 1 [0802]¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,91-3,83 (m, 5H), 3,79-3,67 (m, 5H), 3,17-3,14 (m, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,46 (s, 3H),

2.27- 2,19 (m, 2H), 2,11 -2,07 (m, 1H), 1,94-1,81 (m, 5H).

[0803]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min], pureza: 100%; Rt = 3,67 min; MS Calcd: 478,5, MS Encontrada: 479,3 [M + H]⁺.

[0804]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D x 15 cm L; Injeção: 2 pl; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 4,590 min, ee: 100%

Único isômero desconhecido 2 [0805]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,91-3,83 (m, 5H), 3,79-3,67 (m, 5H), 3,17-3,14 (m, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,46 (s, 3H),

2.28- 2,19 (m, 2H), 2,11 -2,07 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 5H).

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 204/296

196/277 [0806]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 10 min]: pureza: 98,6%; Rt = 3,70 min; MS Calcd: 478,5, MS Encontrada: 479,3 [M + H]⁺.

[0807]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D χ 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,611 min, ee: 100%

Exemplos 76 e 77

4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof u ran-3-i I) pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)morfolina (Único isômero desconhecido 1, E76 e Único isômero desconhecido 2, E77)

únsco enantiômero desconhecido 1 único enantiômero desconhecido 2 [0808]0 composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito como E1 e E2 começando a partir de uma solução de 4-(6-iodo-2metilpirimidin-4-iI)morfolina e 5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-iI)-1 H-indazol em tolueno, A/ÉA^-dimetiletano-l ,2-diamina, Cui e K3PO43H2O a 100 °C.

[0809] LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,77 min; MS Calcd.:462,5, MS Encontrada: 463,3 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0810]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L;

Fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Único isômero desconhecido 1

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 205/296

197/277 [0811]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,99-3,94 (m, 2H), 3,86-3,84 (m, 5H), 3,80-3,70 (m, 5H), 3,21-3,18 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 2H), 2,85-2,82 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,29-2,25 (m, 2H), 2,24-2,20 (m, 1H), 2,12-1,93 (m, 5H).

[0812]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: pureza: 100%; Rt = 3,51 min; MS Calcd: 462,5, MS Encontrada: 463,3 [M + H]⁺.

[0813]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 2,771 min, ee: 100%

Único isômero desconhecido 2 [0814]¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,79 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,86-3,84 (m, 5H), 3,80-3,70 (m, 5H), 3,21-3,18 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 2H), 2,85-2,82 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,29-2,24 (m, 2H), 2,23-2,20 (m, 1H), 2,13-1,92 (m, 5H).

[0815]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 3,53 min; MS Calcd: 462,5, MS Encontrada: 463,3 [M + H]⁺.

[0816]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 3,332 min, ee: 99%

Exemplos 78 a 81 (3-Metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (único isômero desconhecido 1, E78;

único isômero desconhecido 2, E79; único isômero desconhecido 3, E80; único

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 206/296

198/277 isômero desconhecido 4, E81)

único isômero desconhecido 1 único isômero desconhecido 2

único isômero desconhecido 3 único isômero desconhecido 4 [0817]A uma solução de c/s-(3-metilmorfolin-2-il)metanol (84,0 mg, 0,500 mmol)(D94) e 1 -(6-cloro-2-metilpiri m idi n-4-i l)-5-meti l-6-( 1 -(tetraidrofuran-3il)piperidin-4-il)-1 H-indazol (206 mg, 0,500 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionado DIPEA (260 mg, 2,00 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C de um dia para o outro, então a 100^QC durante um dia, diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 150 ml) e salmoura (200 ml), secas com Na2ÔO4 anidro, filtradas e concentradas para render um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (CH2Cl2:MeOH=40:1) para render o composto do título (160 mg, rendimento: 63%) como um sólido branco.

[0818]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 4,12 min; MS Calcd: 506,30, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

separação quiral:

[0819]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH único isômero desconhecido 1 [0820]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 207/296

199/277

6,91 (s, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,85-3,61 (m, 7H), 3,25-3,19 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,28-2,23 (m, 2H), 2,13-2,10 (m, 1H), 1,93-1,92 (m, 6H), 1,15-1,14 (d, J=6,4 Hz, 3H).

[0821]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 4,30 min; MS Calcd: 506,30, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[0822]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 1,882 min, ee: 100% único isômero desconhecido 2 [0823]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,91 (s, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,85-3,60 (m, 7H), 3,21-3,19 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,84-2,62 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,28-2,22 (m, 2H), 2,13-2,10 (m, 1H), 1,94-1,92 (m, 6H), 1,15-1,14 (d, J= 6,8 Hz, 3H).

[0824]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 4,22 min; MS Calcd: 506,30, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[0825]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 2,248 min, ee: 100% único isômero desconhecido 3 [0826]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,91 (s, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,85-3,63 (m, 7H), 3,21-3,19 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,28-2,22 (m, 2H), 2,13-2,11 (m, 1H), 1,94-1,92 (m, 6H), 1,15-1,14 (d, J= 6,4 Hz, 3H).

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 208/296

200/277 [0827]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 4,26 min; MS Calcd: 506,30, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[0828]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Injeção: 2 μί; Fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 3,221 min, ee: 100% único isômero desconhecido 4 [0829]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,91 (s, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,87-3,61 (m, 7H), 3,26-3,19 (m, 2H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,27-2,23 (m, 2H), 2,13-2,11 (m, 1H), 1,94-1,92 (m, 6H), 1,15-1,14 (d, J= 6,8 Hz, 3H).

[0830]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 4,28 min; MS Calcd: 506,30, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[0831 ]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Injeção: 2 μί; Fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 3,709 min, ee: 100%

Exemplos 82 e 83 ((2R)-4-(2-Metóxi-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 /7-indazol1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (Único isômero desconhecido 1, E82 e Único isômero desconhecido 2, E83)

único i&àmer© desconhecido 1 ( L Ã

Γ ΐ

Ntfe/ 'OH única is©mer© desconhecido 2 [0832]O composto do título foi preparado por um procedimento similar

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 209/296

201/277 àquele descrito como E1 e E2 começando a partir de uma solução de (F?)-(4-(6iodo-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol e 5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3il)piperidin-4-il)-1 /7-indazol em tolueno, A/LA/²-dimetiletano-1,2-diamina, Cul e K₃PO4 3H₂Oa 100 °C.

[0833]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,76 min; MS Calcd.:508,6, MS Encontrada: 509,3 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0834]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercrítico:IPA (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Único isômero desconhecido 1 [0835]¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,73 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,84 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,24 (s, 3H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 2H),

3,93-3,91 (m, 2H), 3,83-3,69 (m, 4H), 3,16-3,14 (m, 2H), 3,05-2,96 (m, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,24-2,22 (m, 2H), 2,10 -2,08 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 6H).

[0836]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,77 min; MS Calcd: 508,6, MS Encontrada: 509,3 [M + H]⁺.

[0837]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,060 min, ee: 100%

Único isômero desconhecido 2 [0838]¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,73 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,84 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,28 (s, 3H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 2H),

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202/277

3,93-3,91 (m, 2H), 3,83-3,67 (m, 4H), 3,16-3,14 (m, 2H), 3,05-2,93 (m, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,24-2,21 (m, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,96-1,89 (m, 6H).

[0839]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min], pureza: 99%; Rt = 0,77 min; MS Calcd: 508,6, MS Encontrada: 509,3 [M + H]⁺.

[0840]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,621 min, ee: 99%

Exemplos 84 e 85 [0841 ]((2S)-4-(2-Metóxi-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1Hindazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (Único isômero desconhecido 1, E84 e Único isômero desconhecido 2, E85)

único isômero desconhecido 1 úrtit» isòtners descsnhecid-s 2 [0842]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito como E1 e E2 começando a partir de uma solução de (S)-(4-(6iodo-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol e 5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3il)piperidin-4-il)-1 H-indazol em tolueno, M^A/²-dimetiletano-1,2-diamina, Cul e K₃PO₄3H₂Oa 100 °C.

[0843]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito como E1 e E2 começando a partir de uma solução de (S)-(4-(6iodo-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol e 5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3il)piperidin-4-il)-1 H-indazol em tolueno, M^A/²-dimetiletano-1,2-diamina, Cul e K₃PO₄3H₂Oa 100 °C.

[0844]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN

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203/277 (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,77 min; MS Calcd.:508,6, MS Encontrada: 509,3 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0845]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercritico:IPA (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Único isômero desconhecido 1 [0846]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,73 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,84 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,93-3,91 (m, 2H), 3,83-3,67 (m, 4H), 3,16-3,14 (m, 2H), 3,05-2,93 (m, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,24-2,21 (m, 2H), 2,10 -2,07 (m, 1H), 1,90-1,89 (m, 6H).

[0847]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,77 min; MS Calcd: 508,6, MS Encontrada: 509,2 [M + H]⁺.

[0848]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 4,877 min, ee: 100%

Único isômero desconhecido 2 [0849]¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,73 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,84 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 2H),

3,93-3,91 (m, 2H), 3,83-3,66 (m, 4H), 3,16-3,14 (m, 2H), 3,99-2,93 (m, 3H), 2,84 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,25-2,23 (m, 2H), 2,10 -2,06 (m, 1H), 1,91-1,76 (m, 6H).

[0850]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,77 min; MS Calcd: 508,6, MS Encontrada: 509,2 [M + H]⁺.

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204/277 [0851 ]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 5,646min, ee: 99%

Exemplos 86 e 87 ((3R)-4-(2-Metóxi-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-3-il)metanol (Único isômero desconhecido 1, E86 e Único isômero desconhecido 2, E87)

íüiíco isômero desconhecida 1 único isômero descorshecido 2 [0852]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito como E1 e E2 começando a partir de uma solução de 5-metil-6-(1(tetraidrof uran-3-il)piperidin-4-il)-1 /-/-indazol e (F?)-4-(6-iodo-2-metóxilpirimidin-4il)morfolin-3-il)metanol em tolueno, Cui, K3PO4 e Λ/,Λ/’-dimetiletilenodiamina a 100 °C.

[0853]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 4,08 min; MS Calcd: 508,61, MS Encontrada: 509,3 [M +H]⁺.

Separação quiral:

[0854]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercrítico:IPA (0,1% de NH3H2O) = 70:30; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Único isômero desconhecido 1 [0855]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,72 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,86 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,04 - 4,03 (m, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 6H),

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3,83 - 3,81 (m, 1H), 3,70 - 2,61 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,17 - 3,14 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,96 - 2,93 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,46 (m, 3H), 2,22 - 2,19 (m, 2H), 2,10 2,08 (m, 1H), 1,91 (m, 5H).

[0856]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Pureza: 100% @ 254 nm; Rt = 4,29 min; MS Calcd: 508,61, MS Encontrada: 509,3 [M + H]⁺.

[0857]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 70:30; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 1,428 min, ee 100%;

Único isômero desconhecido 2 [0858]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,72 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,86 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,04 - 4,03 (m, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 6H), 3,83 - 3,81 (m, 1H), 3,70 - 2,61 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,17 - 3,14 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,96 - 2,93 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,46 (m, 3H), 2,22 - 2,19 (m, 2H), 2,10 2,08 (m, 1H), 1,91 (m, 5H).

[0859]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 4,30 min; MS Calcd: 508,61, MS Encontrada: 509,3 [M + H]⁺.

[0860]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 70:30; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 1,726 min, ee 99,7%;

Exemplos 88 e 89 ((3S)-4-(2-Metóxi-6-(5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-3-il)metanol (Único isômero desconhecido 1, E88 e Único isômero desconhecido 2, E89)

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único isômero desconhecido 1 único isômero descctnísecida 2 [0861 ]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito como E1 e E2 começando a partir de uma solução de 5-metil-6-(1(tetraidrof uran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol e (S)-4-(6-iodo-2-metóxilpirimidin-4il)morfolin-3-il)metanol em tolueno, Cui, K3PO4 e Λ/,Λ/’-dimetiletilenodiamina a 100 °C.

[0862]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,210 min; MS Calcd: 508,61, MS Encontrada: 509,3 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0863]Método: Coluna: AS-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercrítico:IPA (0,1% de NH3H2O) = 70:30; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Único isômero desconhecido 1 [0864]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,72 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,86 (s, 1H), 4,58 - 4,54 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,04 - 4,03 (m, 1H), 3,98 - 3,91(m,

5H), 3,83 - 3,81 (m, 1H), 3,79 - 2,67 (m, 2H), 3,62 - 3,58 (m, 1H), 3,42 - 3,39(m,

1H), 3,17 - 3,14 (m, 1H), 3,05 - 3,01 (m, 1H), 2,95 - 2,93 (m, 1H), 2,83 - 2,82(m,

1H), 2,45 (m, 3H), 2,26 - 2,22 (m, 2H), 2,12 - 2,07 (m, 2H), 1,91 - 1,86 (m, 6H).

[0865]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de NH4OH) e 50% de MeCN (0,1% de NH4OH) a 5% de água (0,1% de NH4OH) e 95% de MeCN (0,1% de NH4OH) em 2,6 min]: Pureza: 94% @ 254 nm; Rt = 0,95 min; MS Calcd: 508,61, MS Encontrada: 509,3 [M + H]⁺.

[0866]HPLC quiral [Coluna: AS-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm

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L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 70:30; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 3,689 min, ee 100%;

Único isômero desconhecido 2 [0867]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,72 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,86 (s, 1H), 4,55 - 4,52 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,03 - 4,02 (m, 1H), 3,98 - 3,90(m,

5H), 3,85 - 3,81 (m, 1H), 3,79 - 2,67 (m, 2H), 2,62 - 3,59 (m, 1H), 3,43 - 3,40(m,

1H), 3,17 - 3,14 (m, 1H), 3,05 - 3,02 (m, 1H), 2,95 - 2,93 (m, 1H), 2,85 - 2,80(m,

1H), 2,46 (s, 3H), 2,28 - 2,22 (m, 2H), 2,19 - 2,07 (m, 2H), 1,96 - 1,84 (m, 6H).

[0868]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de NH4OH) e 50% de MeCN (0,1% de NH4OH) a 5% de água (0,1% de NH4OH) e 95% de MeCN (0,1% de NH4OH) em 2,6 min]: Rt = 0,92 min; MS Calcd: 508,61, MS Encontrada: 509,3 [M + H]\ [0869]HPLC quiral [Coluna: AS-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 70:30; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 3,806 min, ee 99%;

Exemplos 90 e 91 (2F?)-2-Metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (Único isômero desconhecido 1, E90 e Único isômero desconhecido 2, E91)

úmco isômero desconhecido 1 úmco isômero desconhecido 2 [0870]A uma solução de 1 -(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-6-(1 (tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1/-/-indazol (100 mg, 0,240 mmol) e cloridrato de (F?)-2-metilmorfolina (33,0 mg, 0,240 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado DIEA (155 mg, 1,20 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80

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208/277 °C de um dia para o outro. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída em água (50 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 50 ml), salmoura (50 ml), secas e filtradas e concentradas para render um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de silica eluído com EtOAc:MeOH (20:1) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (100 mg, rendimento: 86%).

[0871]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,81 min; MS Calcd.:476,6, MS Encontrada: 477,3 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0872]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Único isômero desconhecido 1 [0873]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),

6,93 (s, 1H), 4,28 (s, 2H) 4,02-3,94 (m, 3H), 3,84-3,82 (m, 1H), 3,74-3,64 (m, 3H), 3,21-3,17(m, 1H), 3,05-2,96 (m, 3H), 2,84 (s, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,63 (s, 3H),

2,45 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 2,25-2,23 (m, 1H), 2,13-1,91 (m, 5H), 1,28-1,26 (d, J=8,0 Hz, 3H) [0874]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: pureza: 99%; Rt = 0,8 min; MS Calcd: 476,6, MS Encontrada: 477,3 [M + H]⁺.

[0875]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm

L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 2,027 min, ee:

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100%

Único isômero desconhecido 2 [0876]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),

6,93 (s, 1H), 4,29 (s, 2H) 4,01-3,94 (m, 3H), 3,84-3,82 (m, 1H), 3,74-3,64 (m, 3H), 3,21 -3,17(m, 1H), 3,05-2,96 (m, 3H), 2,84 (s, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,63 (s, 3H),

2,45 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), 2,24-2,23 (m, 1H), 2,13-1,92 (m, 5H), 1,28-1,26 (d, J=8,0 Hz, 3H) [0877]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: pureza: 99%; Rt = 0,8 min; MS Calcd: 476,6, MS Encontrada: 477,3 [M + H]⁺.

[0878]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 2,460 min, ee: 98%

Exemplos 92 e 93 (2S)-2-Metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (Único isômero desconhecido 1, E92; Único isômero desconhecido 2, E93)

única isômero desconhecido 1 único isômero deseonhocido 2 [0879]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para E90 e E91 começando a partir de uma solução de 1-(6-cloro-2metilpirimidin-4-i l)-5-meti l-6-( 1 - (tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 /-7-indazol e cloridrato de (S)-2-metilmorfolina em DMF e DIEA a 80 °C.

[0880]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 218/296

210/277 = 0,97 min; MS Calcd.:476,6, MS Encontrada: 477,3 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0881]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Fase móvel: CO2 supercritico:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Único isômero desconhecido 1 [0882]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),

6,93 (s, 1H), 4,28 (s, 2H) 4,02-3,94 (m, 3H), 3,84-3,82 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 3H), 3,19, 3,05-3,02 (m, 3H), 2,82 (s, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,25 (s, 2H), 2,24 (s, 1H), 2,09-1,94 (m, 5H), 1,28-1,26 (d, J=8,0 Hz, 3H) [0883]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min], pureza: 99%; Rt = 0,8 min; MS Calcd: 476,6, MS Encontrada: 477,3 [M + H]⁺.

[0884]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 1,919 min, ee: 100%

Único isômero desconhecido 2 [0885]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),

6,93 (s, 1H), 4,28 (s, 2H) 4,01-3,94 (m, 3H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,74-3,62 (m, 3H), 3,21 - 3,18 (m, 1H), 3,09-2,97 (m, 3H), 2,84 (s, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,63 (s, 3H),

2,45 (s, 3H), 2,25 (s, 2H), 2,13 (s, 1H), 2,12-1,92 (m, 5H), 1,28-1,26 (d, J=8,0 Hz, 3H) [0886]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]:

pureza: 99%; Rt = 0,8 min; MS Calcd: 476,6, MS Encontrada: 477,3 [M + H]⁺.

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 219/296

211/277 [0887]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt: 2,465 min, ee: 100%

Exemplo 94 ((fí)-4-(6-(3-deutério-5-metil-6-(1 -((F?)-tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol

[0888]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma suspensão de (F?)-3deutério-5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il) -1H-indazol (D105), (F?)-(4-(6iodo-2-metilpirimidin-4-il) morfolin-2-il)metanol (D12), Cui e K3PO4 em tolueno e DMEDA.

[0889]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 0,01 H), 7,50 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,32-4,29 (m, 2H), 4,08-3,94 (m, 3H), 3,86-3,68 (m, 6H), 3,21-2,92 (m, 5H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30-2,18 (m, 2H), 2,16-2,08 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 5H).

[0890]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12 min]: Rt = 4,88 min; MS Calcd: 493,3, MS Encontrada: 494,4 [M + H]⁺.

[0891]HPLC quiral [Coluna: AD, Tamanho de Coluna: 4,6 x 250 mm, 5 pm. Injeção: 10 μΙ, Fase móvel: CCh/EtOH/MeCN/DEA 60/34/6/0,08, Taxa de fluxo: 2,8 ml/min, Comprimento de onda: UV 254 nm, Temperatura: 35 °C]: Rt = 13,383 min, ee: 100%

Exemplo 95

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 220/296

212/277 ((fí)-4-(6-(3-deutério-5-metil-6-(1-((S)-tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol

N

N [0892]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma suspensão de (S)-3deutério-5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il) -1H-indazol (D104), (F?)-(4-(6iodo-2-metilpirimidin-4-il) morfolin-2-il)metanol (D12), Cui e K3PO4 em tolueno e DMEDA.

[0893]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 0,01 H), 7,50 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,32-4,29 (m, 2H), 4,08-3,94 (m, 3H), 3,86-3,66 (m, 6H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,15-2,92 (m, 4H), 2,89-2,79 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30-2,23 (m, 2H), 2,15-2,08 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 5H).

[0894]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12 min]: Rt = 4,75 min; MS Calcd: 493,3, MS Encontrada: 494,5[M + H]⁺.

[0895]HPLC Quiral [método: Coluna: AD, Tamanho de Coluna: 4,6 x 250 mm, 5 pm (UPC). Injeção: 10 pl, Fase móvel: CO2/EtOH/MeCN/DEA 60/34/6/0,08, Taxa de fluxo: 2,8 ml/min, Comprimento de onda: UV 254 nm, Temperatura: 35 °C]: Rt = 19,055 min, ee: 99,42%

Exemplo 96 ((F?)-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-((S)-tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il-2,2,6,6-d4)1 H-indazol-1 -il)pi rimidi n-4-i l)morfoli n-2-i l)metanol

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 221/296

213/277

[0896]Uma mistura de (H)-(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il-2,2,6,6-d4)1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D116, 55 mg, 0,13 mmol), (H)tetraidro-furan-3-il-4-metilbenzenossulfonato (D12, 63 mg, 0,26 mmol), K2CO3 (36 mg, 0,26 mmol) em MeCN (10 ml) foi agitada a 100°C de um dia para 0 outro e, então, filtrada. O filtrado foi purificado por HPLC pre (Waters2767/Qda, Waters XBridge Prep Cie 10 pm OBD™ 19 x 250 nm, taxa de fluxo: 30 ml/min, 254 nm, fase móvel: MeCN/H2O (0,1% ΝΗ3Ή2Ο), de 5:95 a 95:5) para render 0 produto do título como um sólido branco (5,0 mg, rendimento: 13%).

[0897]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,31-4,27 (m, 2H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,99-3,93 (m, 2H), 3,84~3,67(m, 7H), 3,12-3,04 (m, 2H), 2,97~2,84(m, 2H) , 2,63 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,17-2,10 (br, 1H), 1,96-1,89 (m, 4H).

[0898]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12 min]: Rt = 4,941 min; MS Calcd.:496,3, MS Encontrada: 497,4 [M + H]⁺.

[0899]HPLC Quiral [método: Coluna: AD, 5 pm, 4,6 x 250 cm (Daicel). Injeção: 10 pl, Fase móvel: CO2/EtOH/MeCN/DEA 60/34/6/0,08, Taxa de fluxo: 2,8 ml/min, Comprimento de onda: UV 254 nm, Temperatura: 35 °C]: Rt = 19,195 min, ee: 99,28%

Exemplos 97, 98, 99 e 100

-(1 -(2-metóxi-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)ethanol (Único isômero desconhecido 1, Rt = 1,821 min;

Único isômero desconhecido 2, Rt = 1,997 min; Único isômero desconhecido 3, Rt =

4,235 min; Único isômero desconhecido 4, Rt = 4,530 min)

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 222/296

214/277

[0900]0s compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de 1-(1-(6-iodo-2metóxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)etanol (D117) e 5-metil-6-(tetraidrofuran-3-il)-1 Hindazol (D10) em tolueno e A/LAFdimetiletano-l ,2-diamina, Cui e K3PO4 em refluxo durante 4 horas.

Separação quiral:

[0901]método: AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase: CO2 supercrítico: EtOH (0,05% de NH3.H2O) = 60/ 40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda:: 254 nm, Temperatura: 25 °C

Pico 1 (E97): Único isômero desconhecido 1, Rt = 1,821 min [0902]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,45 (s, 1H), 4,21-3,68 (m, 11H), 3,17 a 2,74 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 2,29 a 1,85 (m, 10H), 1,21 (t, J=6,0 Hz, 3H).

[0903]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 10 min]: Rt = 3,31 min; MS Calcd: 492, MS Encontrada: 493 [M + H]⁺.

[0904]HPLC Quiral [método: AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase: HEP: EtOH (0,05% de DEA) = 60/40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 1,821 min; ee: 96,5%

Pico 2 (E98): Único isômero desconhecido 2, Rt = 1,997 min [0905]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

[0906]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 223/296

215/277 (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 10 min]: Rt = 3,35 min; MS Calcd: 492, MS Encontrada: 493 [M + H]⁺.

[0907]HPLC Quiral [método: AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase: HEP: EtOH (0,05% de DEA) = 60/ 40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 1,997 min; ee: 98,5%.

Pico 3 (E99): Único isômero desconhecido 3, Rt = 4.235 min [0908]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,45 (s, 1H), 4,21-3,68 (m, 11H), 3,17 a 2,74 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 2,29 a 1,85 (m, 10H), 1,21 (t, J =6,0 Hz, 3H).

[0909]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 10 min]: Rt = 3,42 min; MS Calcd: 492, MS Encontrada: 493 [M + H]⁺.

[0910]HPLC Quiral [método: AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase: HEP: EtOH (0,05% de DEA) = 60/ 40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, W: 254 nm, T: 25 °C]: Rt = 4,235 min; ee: 100%.

Pico 4 (E100): Único isômero desconhecido 4, Rt = 4,530 min [0911]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

[0912]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 10 min]: Rt = 3,39 min; MS Calcd: 492, MS Encontrada: 493 [M + H]⁺.

[0913]HPLC Quiral [método: AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase: HEP: EtOH (0,05% de DEA) = 60/ 40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 4, 530 min, ee: 97,5%.

Exemplos 101 e 102 c/s-((2F?)-4-(6-(6-(3-fluoro-1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 HPetição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 224/296

216/277 indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (a partir do Pico 2, D34) (Único isômero desconhecido 1, Rt = 2,984 min; Único isômero desconhecido 2, Rt = 3,948 min)

[0914]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de c/s-6-(3-fluoro1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (pico 2, D34), (F?)-(4-(6-iodo-2metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D12), Cui, K3PO4 e AZ/AÃ-dimetiletano-l ,2diamina em tolueno a 90 °C sob proteção com N2.

Separação quiral:

[0915]método: AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3 H2O) = 60/40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C

Pico 1 (E101): Único isômero desconhecido 1, Rt = 2,984 min [0916]¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8,85 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,94-4,92 (m, 1H), 4,43-4,42 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,05-3,98 (m, 3H), 3,90-3,74 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,64-3,59 (m, 6H), 3,47-3,45 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 2H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,35-2,29 (m, 1H), 2,18-2,15 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 1H).

[0917]¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD): δ -184,80.

[0918]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12 min]: Rt = 7,78 min; MS Calcd: 510,6, MS Encontrada: 511,3 [M + H]⁺.

[0919]HPLC Quiral [método: AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase: HEP: EtOH

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 225/296

217/277 (0,1% de DEA) = 60/ 40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 2,984 min, ee: 100%.

Pico 2 (E102): Único isômero desconhecido 2, Rt = 3.948 min [0920]1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8,85 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,88-4,74 (m, 1H), 4,43-4,42 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,90-3,87 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,66-3,60 (m, 5H), 3,30-3,28 (m, 2H), 3,27-3,19 (m, 2H), 2,88 -2,82 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,25-2,29 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 3H).

[0921 ]¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD): δ -184,80.

[0922]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12 min]: Rt = 7,80 min; MS Calcd: 510,6, MS Encontrada: 511,3 [M + H]⁺.

[0923]HPLC Quiral [método: AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase: HEP: EtOH (0,1% de DEA) = 60/ 40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 3,948 min, ee: 98,1%.

Exemplos 103 e 104

C/s-((2S)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 Hindazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (a partir do Pico 1, D33) (Único isômero desconhecido 1, Rt = 5,134 min; Único isômero desconhecido 2, Rt = 5,400 min)

[0924]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de c/s-6-(3-fluoro1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1/-/-indazol (pico 1, D33), (S)-(4-(6-iodo-2metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D3), Cui, K3PO4 e AAAFdimetiletano-l ,2Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 226/296

218/277 diamina em tolueno a 90 °C sob N2.

Separação quiral:

[0925]AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase móvel: CO2 supercritico:EtOH (0,1% de NH3 H2O) = 60/40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C

Pico 1 (E103): Único isômero desconhecido 1, Rt = 5,134 min [0926]¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8,85 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 4,43-4,42 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,90-3,79 (m, 1H), 3,77-3,75 (m, 2H), 3,66-3,61 (m, 4H), 3,25-3,19 (m, 3H), 3,10-3,07 (m, 2H), 2,88 -2,82 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 3H).

[0927]¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD): δ -184,82.

[0928]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12 min]: Rt = 7,92 min; MS Calcd: 510,6, MS Encontrada: 511,3 [M + H]⁺.

[0929]HPLC quiral [AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase: HEP: EtOH(0,1% de DEA) = 60/ 40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 5,134 min, ee: 100%.

Pico 2 (E104): Único isômero desconhecido 2, Rt = 5,400 min [0930]¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8,85 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 4,43-4,42 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,90-3,79 (m, 1H), 3,77-3,75 (m, 2H), 3,66-3,61 (m, 4H), 3,47-3,45 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 2H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 3H).

[0931 ]¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD): δ -184,82.

[0932]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12 min]: Rt

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 227/296

219/277 = 7,90 min; MS Calcd: 510,6, MS Encontrada: 511,3 [M + H]⁺.

[0933]HPLC quiral [AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase: HEP: EtOH(0,1% DEA) = 60/40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 5,400 min, ee: 99,1%.

Exemplos 105 e 106

C/s-(72S)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 Hindazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (A partir do Pico 2, D34) (Único isômero desconhecido 1, Rt=5,082 min; Único isômero desconhecido 2, Rt=5,826 min)

[0934]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de c/s-6-(3-fluoro1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (a partir do Pico 2, D34), (S)-(4(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D3), Cui e K3PO4 em tolueno e A/ÇAFdimetiletano-l ,2-diamina a 90 °C durante 2 h sob N2.

Separação quiral:

[0935]método: AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3 H2O) = 60/40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C

Pico 1 (E105): Único isômero desconhecido 1, Rt = 5,082 min [0936]¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8,85 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,79-4,71 (m, 1H), 4,43-4,42 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,90-3,79 (m, 1H), 3,77-3,75 (m, 2H), 3,66-3,61 (m, 4H), 3,47-3,45 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 2H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,47 (s,

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 228/296

220/277

3H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 3H).

[0937]¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD): δ -184,74.

[0938]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12 min]: Rt = 7,89 min; MS Calcd: 510,6, MS Encontrada: 511,3 [M + H]⁺.

[0939]HPLC Quiral [método: AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase: HEP: EtOH (0,1% de DEA) = 60/40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 5,134 min, ee: 100%.

Pico 2 (E106): Único isômero desconhecido 2, Rt = 5,826 min [0940]¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8,85 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,98-4,94 (m, 1H), 4,43-4,42 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,90-3,87 (m, 2H), 3,78-3,69 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 5H), 3,58-3,47 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 2H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,60 (m, 5H), 2,47 (s, 3H), 2,25-2,29 (m, 1H), 2,18-2,15 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 1H).

[0941 ]¹⁹F NMR (376 MHz, MeOD): δ -184,74.

[0942]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 12 min]: Rt = 7,80 min; MS Calcd: 510,6, MS Encontrada: 511,3 [M + H]⁺.

[0943]HPLC Quiral [método: AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase: HEP: EtOH (0,1% de DEA) = 60/40, Taxa de fluxo: 0,5 ml / min, Comprimento de onda: 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 5,400 min, ee: 100%.

Exemplos 107 e 108

C/s-4-(6-(6-(3-fluoro-1 - (tetraidrof uran-3-il)-pi peridi n-4-i l)-5-meti I-1 H-indazol-1 il)-2-metóxipirimidin-4-il)morfolina (A partir do pico 1, D33) (Único isômero desconhecido 1, Rt = 2,541 min; Único isômero desconhecido 2, Rt = 2,985 min)

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 229/296

221/277

[0944]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma mistura de c/s-4-(6-(6-(3f lucro-1 - (tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i l)-5-m eti 1-1 /-/-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4il)morfolina (a partir do Pico 1, D33), 4-(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolina (D118), Cui, K3PO4 em tolueno/THF e DMEDA a 80 °C durante 2 horas.

[0945]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 1,24 min; MS Calcd.: 480,6, MS Encontrada: 481,4 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0946]Método: Coluna: AD, Tamanho de Coluna: 0,46 cm x 15 cm. Fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3 H2O) = 60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: UV 254 nm, Temperatura: 25 °C

Pico 1 (E107): Único isômero desconhecido 1, Rt = 2,541 min [0947]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,88 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),

6,95 (s, 1H), 4,93-4,79 (m, 1H), 4,00-3,99 (m, 1H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,80-3,79 (m, 5H), 3,72-3,71 (m, 5H), 3,29-3,26 (m, 1H), 3,20-3,17 (m, 1H), 3,07-3,04 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,22-2,20 (m, 1H), 2,11-2,09 (m, 1H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,58-1,56 (m, 1H).

[0948]¹⁹F NMR (376,5 MHz, CDCh): δ 183,28 (s) [0949]LC-MS [fase móvel: 95% de água (0,1% de FA) e 5% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 10,0 min]: Rt = 4,88 min; MS Calcd.:480,6, MS Encontrada: 481,3 [M + H]⁺.

[0950]HPLC Quiral [método: Coluna: AD, Tamanho de Coluna: 0,46 cm x 15 cm. Injeção: 2 μΙ, Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% DEA) = 60:40, Taxa de fluxo: 0,5

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 230/296

222/277 ml/min, Comprimento de onda: UV 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 2,541 min, ee: 100%

Pico 2 (E108): Único isômero desconhecido 2, Rt = 2,985 min [0951]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,88 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),

6,95 (s, 1H), 4,95-4,82 (m, 1H), 4,00-3,99 (m, 1H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,80-3,79 (m, 5H), 3,72-3,71 (m, 5H), 3,46-3,49 (m, 1H), 3,19-3,09 (m, 2H), 2,87-2,85 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,27-2,25 (m, 2H), 2,13-2,10 (m, 1H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 1H).

[0952]¹⁹F NMR (376,5 MHz, CDCh): δ 183,18 (s) [0953]LC-MS [fase móvel: 95% de água (0,1% de FA) e 5% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 10,0 min]: Rt = 4,91 min; MS Calcd.:480,6, MS Encontrada: 481,3 [M + H]⁺.

[0954]HPLC Quiral [método: Coluna: AD, Tamanho de Coluna: 0,46 cm χ 15 cm. Injeção: 2 μΙ, Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: UV 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 2,985 min, ee: 100%

Exemplos 109 e 110

C/s-4-(6-(6-(3-fluoro-1 - (tetraidrof uran-3-il)-pi peridi n-4-i l)-5-meti I-1 H-indazol-1 il)-2-metóxipirimidin-4-il)morfolina (A partir do pico 2, D34) (Único isômero desconhecido 1, Rt = 2,174 min; Único isômero desconhecido 2, Rt = 3,041 min)

N

Cis

N ,N [0955]Qs compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma mistura de 4-(6-iodo-2metilpirimidin-4-il)morfolina, Cui, K3PO4 em tolueno/THF e DMEDA a 80 °C durante 2

h.

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 231/296

223/277 [0956]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de NHkOH) e 50% de CH₃CN (0,1% de NH₄OH) a 5% de água (0,1% de NH₄OH) e 95% de CH3CN (0,1% de NH4OH) em 2,0 min]: Rt = 1,48 min; MS Calcd.: 480,6, MS Encontrada: 481,4 [M + H]⁺.

HPLC prep, quiral [0957]Método: AD-H, 0,46 cm I.D. χ 15 cm L, Fase móvel: CO2 supercritico:EtOH (0,1% de NH3 H20)=60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, 254 nm, Temperatura: 25 °C

Pico 1 (E109): Único isômero desconhecido 1 [0958]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,88 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 (s, 1H),

6,95 (s, 1H), 4,94-4,83 (m, 1H), 4,00-3,99 (m, 1H), 3,94-3,92 (m, 1H), 3,90-3,71 (m, 10H), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,86-2,84 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,29-2,24 (m, 2H), 2,11-2,10 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 3H).

[0959]¹⁹F NMR (376,5 MHz, CDCh): δ 183,17 (s) [0960]LC-MS [fase móvel: 95% de água (0,1% de FA) e 5% de CH3CN (0,1% de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de CH3CN (0,1% de FA) em 9,0 min]: Rt = 4,85 min; MS Calcd.:480,6, MS Encontrada: 481,3 [M + H]⁺.

[0961]HPLC quiral [AD; Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. χ 15 cm L. Injeção: 2 μΙ, Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: UV 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 2,174 min, ee: 100%

Pico 2 (E110): Único isômero desconhecido 2 [0962]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,88 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 (s, 1H),

6,95 (s, 1H), 4,94-4,82 (m, 1H), 4,00-3,99 (m, 1H), 3,94-3,92 (m, 1H), 3,90-3,71 (m, 10H), 3,29-3,05 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,34-2,31 (m, 1H), 2,21-2,18 (m, 1H), 2,11-2,09 (m, 1H), 1,99-1,09 (m, 3H).

[0963]¹⁹F NMR (376,5 MHz, CDCh): δ 183,28 (s) [0964]LC-MS [fase móvel: 95% de água (0,1% de FA) e 5% de CH3CN (0,1%

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 232/296

224/277 de FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de CH3CN (0,1% de FA) em 9,0 min]: Rt = 4,84 min; MS Calcd.:480,6, MS Encontrada: 481,3 [M + H]⁺.

[0965]HPLC quiral [Coluna: AD, Tamanho de coluna: 0,46 cm I.D. x 15 cm L. Injeção: 2 μΙ Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: UV 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 3,041 min, ee: 100%

Exemplos 111 e 112 ((3R)-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indaz-ol1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-3-il)metanol (Único isômero desconhecido 1, Rt = 6,040 min; Único isômero desconhecido 2, Rt = 6,445 min)

[0966]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de (R)-(4-(6-iodo2-metilpirimidin-4-il)morfolin-3-il)metanol (D119) e 5-metil-6-(tetraidrofuran-3-il)-1 Hindazol (D10) em tolueno e /V^?,N²-dimetiletano-1,2-diamina, Cui e K3PO4 3H2O a 100 °C durante 4 horas.

[0967]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de FA) e 40% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,80 min; MS Calcd.:492,3, MS Encontrada: 493,2 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0968]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm x 15 cm; Fase móvel: CO2 supercrítico [0969]:IPA (0,1% de NH3H2O) = 60/ 40, Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 oC; Solução de amostra em EtOH

Pico 1 (E111): Único isômero desconhecido 1, Rt = 6,040 min

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 233/296

225/277 [0970]1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,97 (s, 1H), 4,65-4,63 (m, 1H), 4,11a 3,96 (m, 7H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,86-3,61 (m, 3H), 3,43-3,67 (m, 1H), 3,22-3,18 (m, 1H), 3,07-3,00 (m, 2H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,33-2,31 (m, 2H), 2,25 a 2,17 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 5H).

[0971]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,88 min; MS Calcd: 492,3, MS Encontrada: 493,3 [M + H]+.

[0972]HPLC quiral [AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm χ 15 cm; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 6,040 min, ee: 100%

Pico 2 (E112): Único isômero desconhecido 2, Rt = 6,445 min [0973]1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

[0974]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,88 min; MS Calcd: 492,3, MS Encontrada: 493,3 [M + H]⁺.

[0975]HPLC quiral [AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm χ 15 cm; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 6,445 min, ee: 99%

Exemplos 113 e 114 ((3S)-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indaz-ol1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-3-il)metanol (Único isômero desconhecido 1, Rt = 5,102 min; Único isômero desconhecido 2, Rt = 5,288 min))

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[0976]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de (S)-(4-(6-iodo2-metilpirimidin-4-il)morfolin-3-il)metanol (D120) e 5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3il)piperidin-4-il)-1 H-indazol (D10) em tolueno, Cui, K3PO4 e N,N’dimetiletilenediamina a 100 oC durante 5 h.

[0977]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,86 min; MS Calcd: 492,3, MS Encontrada: 493,4 [M + H]⁺.

[0978]Separação quiral:

[0979]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm x 15 cm; Fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3 H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 oC; Solução de amostra em EtOH

Pico 1 (E113): Único isômero desconhecido 1, Rt = 5,102 min [0980]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,77 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),

6,97 (s, 1H), 4,63 (br, 1H), 4,11-3,94 (m, 7H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,74-3,61 (m, 3H), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,21-3,19 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,06-2,96 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,26-2,23 (m, 2H), 2,13-2,10 (m, 1H), 1,94-1,92 (m, 5H).

[0981]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de FA) e 40% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,84 min; MS Calcd: 492,3, MS Encontrada: 493,2 [M + H]⁺.

[0982]HPLC quiral [AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm x 15 cm; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml;

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Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 5,102 min, ee: 100%.

Pico 2 (E114): Único isômero desconhecido 2, Rt = 5,288 min [0983]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,97 (s, 1H), 4,64 (br, 1H), 4,10-3,94 (m, 7H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,74-3,61 (m, 3H), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,21-3,19 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,26-2,24 (m, 2H), 2,13-2,11 (m, 1H), 1,93 (s, 5H).

[0984]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de FA) e 40% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,84 min; MS Calcd: 492,3, MS Encontrada: 493,2 [M + H]⁺.

[0985]HPLC quiral [AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm x 15 cm; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:EtOH (0,05% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 5,288 min, ee: 99,3%;

Exemplos 115 e 116

C/s-4-(6-(6-(3-fluoro-1 - (tetraidrof uran-3-il)-pi peridi n-4-i l)-5-meti I-1 H-indazol-1 il)-2-metóxipirimidin-4-il)morfolina (A partir do pico 2, D34) (Único isômero desconhecido 1, Rt = 1,588 min; Único isômero desconhecido 2, Rt = 2,669 min)

[0986]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma mistura de c/s-4-(6-(6-(3f lucro-1 - (tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i l)-5-m eti 1-1 H-indazol-1 -il)-2-metóxipi ri m idi n-4il)morfolina (a partir do Pico 2, D34), 4-(6-iodo-2-metóxipirimidin-4-il)morfolina (D87), Cui, K3PO4 em tolueno/THF e DMEDA a 80 °C durante 2 horas sob N2.

[0987]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de NH4OH) e 50% de

MeCN (0,1% de NH4OH) a 5% de água (0,1% de NH4OH) e 95% de MeCN (0,1% de

NH4OH) em 2,0 min]: Rt = 1,51 min; MS Calcd.: 496, MS Encontrada: 497 [M + H]⁺.

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Separação quiral:

[0988]Método: AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3 H20)=60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, 254 nm, Temperatura: 25 °C

Pico 1 (E115): Único isômero desconhecido 1, Rt = 1,588 min [0989]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,85 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,92-4,76 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,83-3,71 (m, 10H), 3,46-3,44 (m, 1H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,26-2,22 (m, 2H), 2,10-2,09 (m, 1H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 1H).

[0990]¹⁹F NMR (376,5 MHz, CDCh): δ 183,21 (s) [0991]LC-MS [fase móvel: 95% de água (0,1% de FA) e 5% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9,0 min]: Rt = 5,16 min; MS Calcd.:496,6, MS Encontrada: 497,3 [M + H]⁺.

[0992]HPLC Quiral [método: Coluna: AD, Tamanho de Coluna: 0,46 cm x 15 cm. Injeção: 2 μΙ, Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: UV 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 1,588 min, ee: 100%

Pico 2 (E116): Único isômero desconhecido 2, Rt = 2,669 min [0993]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,85 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,89-4,76 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 10H), 3,20-3,04 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,32-2,31 (m, 1H), 2,21-2,19 (m, 1H), 2,08-2,07 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 3H).

[0994]¹⁹F NMR (376,5 MHz, CDCh): δ 183,32 (s) [0995]LC-MS [fase móvel: 95% de água (0,1% de FA) e 5% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9,0 min]: Rt =

4,98 min; MS Calcd.:496,6, MS Encontrada: 497,3 [M + H]⁺.

[0996]HPLC Quiral [método: Coluna: AD, Tamanho de Coluna: 0,46 cm x 15

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229/277 cm. Injeção: 2 μΙ, Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: UV 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 2,669 min, ee: 100%

Exemplos 117 e 118 ((2F?)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 /7-indazol1 -il)-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (A partir do pico 2, D34) (Único isômero desconhecido 1, Rt = 1,249 min; Único isômero desconhecido 2, Rt = 1,410 min)

[0997]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de c/s-6-(3-fluoro1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1/7-indazol (a partir do Pico 2, D34) e (fí)(4-(6-iodo-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D25) em tolueno e N¹,N²dimetiletano-1,2-diamina, Cui e K3PO4 3H2O a 100 °C durante 4 h.

[0998]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,80 min; MS Calcd.:526,3, MS Encontrada: 527,3 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[0999]Método: Coluna: AD-H, Tamanho de coluna: 0,46 cm x 15 cm; Fase móvel: CO2 supercrítico:IPA (0,1% de NH3H²O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Pico 1 (E117): Único isômero desconhecido 1, Rt = 1,249 min [01000]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8 a 85 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s,

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 238/296

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1H), 6,91 (s, 1H), 4,90-4,89 (m, 0,5H), 4,79 a 4,77 (m, 0,5H), 4,28-4,25 (m, 2H),

4,11 (s, 3H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,99-3,97 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,87-3,74 (m, 2H), 3,71-3,62 (m, 4H), 3,45-3,43 (m,1H), 3,17-3,07 (m, 3H), 3,00 a 2,94 (m, 1H), 2,83-2,81 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,29-2,20 (m, 2H), 2,12 a 2,06 (m, 1H), 2,00-1,89 (m, 3H) , 1,87 a 1,80 (m, 1H).

[01001]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh): δ 183,222 (s) [01002]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,96 min; MS Calcd: 526,3, MS Encontrada: 527,2 [M + H]⁺.

[01003]HPLC quiral [Coluna: AD-H, Tamanho de coluna: 0,46 cm x 15 cm; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 1,249 min, ee: 100%

Pico 2 (E118): Único isômero desconhecido 2, Rt = 1,410 min [01004]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8 a 85 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,90-4,89 (m, 0,5H), 4,79 a 4,77 (m, 0,5H), 4,28-4,25 (m, 2H),

[01005]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh): δ 183,222 (s) [01006]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,96 min; MS Calcd: 526,3, MS Encontrada: 527,2 [M + H]⁺.

[01007]HPL quiral [Coluna: AD-H, Tamanho de coluna: 0,46 cm x 15 cm; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 1,410 min, ee: 100%

Exemplos 119 e 120

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 239/296

231/277 ((2F?)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol1-il)-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (A partir do pico 1, D33) (Único isômero desconhecido 1, Rt = 3,879 min; Único isômero desconhecido 2, Rt = 6,171 min)

[01008]0s compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de c/s-6-(3fluoro-1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (a partir do Pico 1, D33) e (F?)-(4-(6-iodo-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D25) em tolueno e A/ÉAÃ-dimetiletano-l ,2-diamina, Cui e K3PO43H2O a 100 °C durante 4 h.

[01009]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de FA) e 40% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,88 min; MS Calcd.:526,3, MS Encontrada: 527,3 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[01010]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm χ 15 cm; Fase móvel: CO2 supercrítico:IPA (0,1% de NH3H²O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Pico 1 (E119): Único isômero desconhecido 1, Rt = 3,879 min [01011]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,85 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),

6,85 (s, 1H), 4,89-4,76 (m, 1H), 4,31-4,24 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,07-4,04 (m, 1H),

3,99-3,98 (m, 1H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 6H), 3,25-2,94 (m, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,33 a 2,28 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,09-2,17 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 4H).

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 240/296

232/277 [01012]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCb): δ 183,331 (s) [01013]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de FA) e 40% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,88 min; MS Calcd: 526,3, MS Encontrada: 527,2 [M + H]⁺.

[01014]HPLC quiral [AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm x 15 cm; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 3,879 min, ee: 100%

Pico 2 (E120): Único isômero desconhecido 2, Rt = 6,171 min [01015]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,85 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),

6,85 (s, 1H), 4,91-4,78 (m, 1H), 4,31-4,24 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,07-4,05 (m, 1H),

3,99-3,98 (m, 1H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 6H), 3,46-3,43 (m, 1H), 3,17-3,12 (m, 3H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,27-2,21 (m, 2H), 2,11 -2,08 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 4H).

[01016]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCb): δ 183,236 (s).

[01017]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de FA) e 40% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,87 min; MS Calcd: 526,3, MS Encontrada: 527,2 [M + H]⁺.

[01018]HPLC quiral [AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm x 15 cm; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 6,171 min, ee: 100%.

Exemplos 121 e 122 ((2S)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 /-/-indazol1 -il)-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (A partir do Pico 1, D33) (Único isômero desconhecido 1, Rt = 2,412 min; Único isômero desconhecido 2, Rt = 4,104 min)

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 241/296

233/277

[01019]0s compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de 6-(3fluoro-1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (a partir do Pico 1, D33) e (S)-(4-(6-iodo-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol em tolueno (D96), Cul, K3PO4 e Λ/,Λ/’-dimetiletilenediamina a 100 °C durante 4 h.

[01020]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de FA) e 40% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,849 min; MS Calcd: 526,60, MS Encontrada: 527,2 [M + H]⁺

Separação quiral:

[01021]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 χ 15 cm; Fase móvel: CO2 supercrítico [01022]:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Pico 1 (E121): Único isômero desconhecido 1, Rt = 2,412 min [01023]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,72 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,86 (s, 1H), 4,58 - 4,54 (m, 1H), 4,31-4,21 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,11-3,66 (m, 9H), 3,25-2,94 (m, 6H), 2,48 (m, 3H), 2,33-1,86 (m, 7H).

[01024]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCb) δ -183,33 (s) [01025]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,975 min; MS Calcd: 526, MS Encontrada: 527,3 [M + H]⁺.

[01026]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 χ 15 cm;

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234/277

Injeção: 2 μί; Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 2,367 min, ee 100%;

Pico 2 (E122): Único isômero desconhecido 2, Rt = 4,104 min [01027]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,85 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1H),

6,84 (s, 1H), 4,90 a 4,89 (m, 1H), 4,77 a 4,76 (m, 2H), 4,28 (s, 3H), 4,24 a 4,11 (m, 1H), 4,07 a 4,05 (m, 1H), 3,99 a 3,98 (m, 1H), 3,88 a 3,80 (m, 2H), 3,78 a 2,68 (m, 4H), 3,45 a 3,42 (m, 1H), 3,17 a 3,09 (m, 3H), 3,00 a 2,94 (m, 1H), 2,83 a 2,81 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,28 - 2,20 (m, 2H), 2,11 a 2,05 (m, 1H), 1,96 a 1,83 (m, 4H).

[01028]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh) δ -183,33 (s) [01029]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de NH4OH) e 50% de MeCN (0,1% de NH4OH) a 5% de água (0,1% de NH4OH) e 95% de MeCN (0,1% de NH4OH) em 2,6 min]: Rt = 0,92 min; MS Calcd: 508,61, MS Encontrada: 509,3 [M + H]\ [01030]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 χ 15 cm; Injeção: 2 μί; Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 3,806 min, ee 99%

Exemplos 123 e 124 ((2S)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol1-il)-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (a partir do pico 2, D34) (Único isômero desconhecido 1, Rt = 2,740 min; Único isômero desconhecido 2, Rt = 10,595 min)

[01031]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma solução de 6-(3Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 243/296

235/277 fluoro-1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (Pico 2, D34) e (S)-(4-(6iodo-2-metóxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol em tolueno (D96), Cui, KaPCUe N,/\fdimetiletilenediamina a 100 °C durante 4 h.

[01032]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de FA) e 40% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,88 min; MS Calcd: 526,3, MS Encontrada: 527,2 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[01033] Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm χ 15 cm; Fase móvel: CO2 supercríticoJPA (0,1% de NH3H²O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Pico 1 (E123): Único isômero desconhecido 1, Rt = 2,740 min [01034]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,85 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),

6,85 (s, 1H), 4,90-4,77 (m, 1H), 4,31-4,24 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,08-4,05 (m, 1H), 4,00-3,98 (m, 1H), 3,93-3,89 (m, 1H), 3,83-3,68 (m, 6H), 3,45-3,43 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 3H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,26 a 2,20 (m, 2H), 2,11 -2,09 (m, 1H), 1,96-1,80 (m, 4H).

[01035]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh): δ 183,222 (s) [01036]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de NH4OH) e 40% de MeCN (0,1% de NH4OH) a 5% de água (0,1% de NH4OH) e 95% de MeCN (0,1% de NH4OH) em 2,6 min]: Rt = 0,88 min; MS Calcd: 526,3, MS Encontrada: 527,2 [M + H]\ [01037]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm χ 15 cm; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 2,740 min, ee 100%

Pico 2 (E124): Único isômero desconhecido 2, Rt = 10,595 min [01038]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,85 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 244/296

236/277

6,85 (s, 1 Η), 4,89 - 4,77 (m, 1 Η), 4,31 -4,24 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,08-4,05 (m, 1H),

3,99-3,98 (m, 1H), 3,91-3,88 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 6H), 3,25-2,94 (m, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,33 a 2,29 (m, 1H), 2,23-2,18 (m, 1H), 2,11-2,08 (m, 1H), 1,96-1,82 (m, 4H).

[01039]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh): δ 183,338 (s) [01040]LC-MS [fase móvel: de 60% de água (0,1% de NH4OH) e 40% de MeCN (0,1% de NH4OH) a 5% de água (0,1% de NH4OH) e 95% de MeCN (0,1% de NH4OH) em 2,6 min]: Rt = 0,87 min; MS Calcd: 526,3, MS Encontrada: 527,2 [M + H]\ [01041]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm χ 15 cm; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 10,595 min, ee 100%;

Exemplos 125 e 126

4-(6-(6-(3-fluoro-1 -(tetraidrof u ran-3-i l)-pi peridi n-4-i l)-5-meti I-1 H-indazol-1 -il)2-metóxipirimidin-4-il)morfolina (A partir do pico 1, D33) (Único isômero desconhecido 1, Rt = 2,237 min; Único isômero desconhecido 2, Rt = 3,319 min)

[01042]0s compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma mistura de c/s-4-(6(6-(3-fluoro-1 -(tetraidrof u ran-3-i I) pi peridi n-4-i l)-5-meti I-1 H-indazol-1 -il)-2metóxipirimidin-4-il)morfolina (a partir do Pico 1, D33), 4-(6-iodo-2-metóxipirimidin-4il)morfolina (D87), Cui, K3PO4 em tolueno/THF e DMEDA a 80 °C durante 2 horas sob N2.

[01043]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 245/296

237/277 = 1,23 min; MS Calcd.: 480,6, MS Encontrada: 481,4 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[01044]Método: AD-H, 0,46 cm x 15 cm, Fase móvel: CO2 Supercritico:EtOH (0,1% NH3 H2O [01045]) = 60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, 254 nm, Temperatura: 25 °C

Pico 1 (E125): Único isômero desconhecido 1, Rt = 2,237 min [01046]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,85 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,88-4,75 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,99-3,96 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,79-3,76 (m, 5H), 3,72-3,71 (m, 5H), 3,25-3,22 (m, 1H), 3,19-3,16 (m, 1H), 3,09-3,11 (m, 1H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,32-2,28 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,09-2,08 (m, 1H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,83-1,81 (m, 1H).

[01047]¹⁹F NMR (376,5 MHz, CDCb): δ 183,33 (s) [01048]LC-MS [fase móvel: 95% de água (0,1% de FA) e 5% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 10,0 min]: Rt = 5,14 min; MS Calcd.:496,6, MS Encontrada: 497,3 [M + H]⁺.

[01049]HPLC Quiral [método: Coluna: AD, Tamanho de coluna: 0,46 cm χ 15 cm. Injeção: 2 μΙ, Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: UV 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 2,237 min, ee: 100%

Pico 2 (E126): Único isômero desconhecido 2, Rt = 3,319 min [01050]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,85 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,92-4,76 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,92-3,90 (m, 1H), 3,79-3,76 (m, 5H), 3,72-3,71 (m, 5H), 3,44-3,43 (m, 1H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,26-2,22 (m, 2H), 2,10-2,09 (m, 1H), 1,94-1,92 (m, 2H), 1,86-1,81 (m, 1H).

[01051]¹⁹F NMR (376,5 MHz, CDCb): δ 183,22 (s) [01052]LC-MS [fase móvel: 95% de água (0,1% de FA) e 5% de MeCN

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 246/296

238/277 (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 10,0 min]: Rt = 5,09 min; MS Calcd.:496,6, MS Encontrada: 497,3 [M + H]⁺.

[01053]HPLC Quiral [método: Coluna: AD, Tamanho de Coluna: 0,46 cm x 15 cm. Injeção: 2 μΙ, Fase móvel: HEP:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40, Taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Comprimento de onda: UV 254 nm, Temperatura: 25 °C]: Rt = 3,319 min, ee: 100%

Exemplos 127 e 128

-(6-(5-cloro-6-(1 - (tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)-2-meti Ipirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (único isômero desconhecido 1 e único isômero desconhecido 2)

[01054]Qs compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma mistura de 5-cloro6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-iI)-1 H-indazol (D32), 1 -(6-iodo-2-metilpirimidin-4il)-3-metilazetidin-3-ol (D54), A/,/V-dimetilcicloexano-1,2-diamina, Cui e K3PO4 em tolueno a 100 °C durante 3 horas.

[01055]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 2,1 mm x 50 mm; Waters ACQUITY UPLC BEH ; fase móvel: B (MeCN) ; A (0,02% de NH₄Ac + 5% de MeCN em água); taxa de fluxo: 0,5 ml/min; gradiente (B%) em 2,5 min. 2,5 min-5-95-POS]: Rt = 1,620 min; MS Calcd.:483, MS Encontrada: 484 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[01056]Método: coluna: CHIRALPAK IA; 5,0 cm x 25 cm; Fase móvel:

EtOH/MeCN (0,1% de NH3 H2O) = 90/10; Taxa de fluxo: 60 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm.

Pico 1 (E127): Único isômero desconhecido 1, Rt = 5,529 min

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 247/296

239/277 [01057] ¹H NMR (400 MHz, MeOD): 0 8,92 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,85 (s, 1H),

6,65 (s, 1H), 4,06 a 3,91 (m, 6H), 3,78 (q, J= 8,4 Hz, 1H), 3,70 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 3,30 a 3,20 (m, 2H), 3,09 a 2,99 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,35 a 2,30 (m, 2H), 2,17 a 2,15 (m, 1H), 2,00 a 1,85 (m, 5H), 1,55 (s, 3H).

[01058]HPLC quiral [coluna: CHIRALPAK IA 0,46 cm x 15 cm; fase móvel: EtOH /DEA = 100/0,1; taxa de fluxo: 1 ml/min ; Comprimento de onda: 254 nm; Temperatura: 35 °C]: Rt = 5,529 min.

[01059]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NH4AC em água); gradiente (B%)]: Rt = 3,830 min, MS Calcd.: 482, MS Encontrada: 483 [M + H]⁺.

Pico 2 (E128): Único isômero desconhecido 2, Rt = 6,048 min [01060]¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8,92 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,85 (s, 1H),

[01061]HPLC quiral [coluna: CHIRALPAK IA 0,46 cm x 15 cm; fase móvel: EtOH /DEA = 100/0,1; taxa de fluxo: 1 ml/min ; Comprimento de onda: 254 nm; Temperatura: 35 °C]: Rt = 6,048 min.

[01062]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NH4AC em água); gradiente (B%)]: Rt = 3,818 min, MS Calcd.: 482, MS Encontrada: 483 [M + H]⁺.

Exemplos 129 e 130 ((2H)-4-(6-(5-cloro-6-(1 -(tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)-2metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (único isômero desconhecido 1 e único isômero desconhecido 2)

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 248/296

240/277

HO

[01063]0s compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma mistura de 5-cloro6-(1 -(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 /7-indazol (D32), (F?)-(4-(6-iodo-2metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D12), A/ZV-dimetilcicloexano-l ,2-diamina, Cui e K3PO4 em tolueno a 100 °C durante 4,5 horas.

[01064]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,90 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,74 (s, 1H),

6,95 (s, 1H), 4,32 a 4,29 (m, 2H), 4,09 a 3,95 (m, 3H), 3,85 a 3,65 (m, 6H), 3,22 a 2,93 (m, 5H), 2,63 (s,3H), 2,33 a 1,71 (m, 9H).

Separação Quiral:

[01065]Método: coluna: CHIRALPAK AD-H; 0,46 cm x 15 cm; fase móvel: EtOH/MeCN (0,1% de NH3 H2O) = 80/20; taxa de fluxo: 1 ml/min ; Comprimento de onda: 254 nm; Temperatura: 35 °C

Pico 1 (E129): Único isômero desconhecido 1, Rt = 6,253 min [01066]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,90 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75 (s, 1H),

6,95 (s, 1H), 4,32 a 4,29 (m, 2H), 4,09 a 3,95 (m, 3H), 3,85 a 3,65 (m, 6H), 3,22 a 2,92 (m, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,33 a 1,71 (m, 9H).

[01067]HPLC quiral [coluna: CHIRALPAK AD-H; 0,46 cm x 15 cm; fase móvel: EtOH/ACN/DEA = 80/20/0,1; taxa de fluxo: 1 ml/min ; Comprimento de onda: 254 nm; Temperatura: 35 °C]: Rt = 6,253 min.

[01068]LC-MS [coluna: C-ιβ; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,1% de FA em água); gradiente (B%)]: Rt = 3,191 min, MS Calcd.: 512,

MS Encontrada: 513 [M + H]⁺.

Pico 2 (E130): Único isômero desconhecido 2, Rt = 8,943 min

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 249/296

241/277 [01069]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,90 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,75 (s, 1H),

[01070]HPLC quiral [coluna: CHIRALPAK AD-H; 0,46 cm χ 15 cm; fase móvel: EtOH/MeCN/DEA=80/20/0,1; taxa de fluxo: 1 ml/min ; Comprimento de Onda: 254 nm; Temperatura: 35 °C]: Rt = 8,943 min.

[01071]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,1% de FA em água); gradiente (B%)]: Rt = 3,186 min, MS Calcd.: 512, MS Encontrada: 513 [M + H]⁺.

Exemplos 131 e 132 tra/?s-3-((2-metil-6-(5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 /-/-indaz-ol1 -il)pirimidin-4-il)amino)ciclobutanol (único isômero desconhecido 1, Rt = 12,140 min e único isômero desconhecido 2, Rt = 15,228 min)

[01072]A uma mistura tra/?s-3-((2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 Hindazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)ciclobutanol (D123, 120 mg, 0,306 mmol), dihidrofuran-3(2H)-ona (132 mg, 1,53 mmol) e HOAc catalisador em 4 ml de DCE foi adicionado NaBHaCN (39,0 mg, 0,612 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e, então, concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica (DCM/MeOH = 40/1 a 20/1) para render o composto do título (120 mg, 85,0%) como um óleo incolor.

[01073]¹HNMR (400 MHz, DMSO-cfe): δ 8,70 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,77 (s,

1H), 7,65 (s, 1H), 5,15 (br s, 1H), 4,31 a 4,29 (m, 1H), 4,17 a 4,16 (m, 1H), 4,03 a

3,98 (m, 3H), 3,80 a 3,77 (m, 1H), 3,66 a 3,64 (m, 1H), 3,56 a 3,52 (m, 2H), 3,29 a

3,23 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,33 a 2,27 (m, 2H), 2,25 a 2,19 (m, 4H),

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 250/296

242/277

2,10 a 2,05 (m, 2H), 1,93 a 1,87 (m, 2H).

Separação quiral:

[01074]Método: coluna: 250 mm x 4,6 mm 5 pm; fase móvel: CO2 supercritico [01075]:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 80:20; taxa de fluxo: 1 ml/min; Comprimento de Onda: 254 nm; Temperatura: 30 °C

Pico 1 (E131): Único isômero desconhecido 1, Rt = 12,140 min [01076]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,78 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,19 (br s, 1H), 4,62 a 4,59 (m, 1H), 4,30 a 4,28 (m, 1H), 4,01 a 3,94 (m, 2H), 3,86 a 3,80 (m, 1H), 3,74 a 3,71 (m, 1H), 3,22 a 3,18 (m, 1H), 3,04 a 2,97 (m, 2H), 2,86 a 2,82 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,51 a 2,44 (m, 5H), 2,35 a 2,21 (m, 4H), 2,13 a 2,11 (m, 1H), 1,94 a 1,87 (m, 5H).

[01077]HPLC quiral [coluna: 250 mm x 4,6 mm 5 pm; fase móvel: Hex:EtOH:DEA=80:20:0,2; taxa de fluxo: 1 ml/min; Comprimento de Onda: 254 nm; Temperatura: 30 °C]: Rt = 12,140 min.

[01078]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,1% de TFA em água); gradiente (B%)]: Rt = 2,450 min, MS Calcd.: 462, MS Encontrada: 463 [M + H]⁺.

Pico 2 (E132): Único isômero desconhecido 2, Rt = 15,228 min [01079]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,78 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,19 (br s, 1H), 4,62 a 4,59 (m, 1H), 4,30 a 4,28 (m, 1H), 4,01 a 3,94 (m, 2H), 3,86 a 3,80 (m, 1H), 3,75 a 3,71 (m, 1H), 3,22 a 3,18 (m, 1H), 3,06 a 2,98 (m, 2H), 2,86 a 2,82 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,51 a 2,44 (m, 5H), 2,35 a 2,21 (m, 4H), 2,15 a 2,10 (m, 1H), 1,94 a 1,87 (m, 5H).

[01080]HPLC quiral [coluna: 250 x 4,6 mm, 5 pm; fase móvel:

Hex:EtOH:DEA = 80:20:0,2; taxa de fluxo: 1 ml/min; Comprimento de Onda: 254 nm;

Temperatura: 30 °C]: Rt = 15,228 min.

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243/277 [01081]LC-MS [coluna: Cw; tamanho de coluna: 4,6 χ 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,1% de FA em água); gradiente (B%)]: Rt = 2,439 min, MS Calcd.: 462, MS Encontrada: 463 [M + H]⁺.

Exemplos 133 e 134

C/s-3-((2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrof uran-3-il)piperidi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)amino)ciclobutanol (único isômero desconhecido 1, Rt = 10,500 min e único isômero desconhecido 2, Rt = 14,311 min)

[01082]0s compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E131 e E132 começando a partir de uma solução de cis3-((2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)ciclobutanol (D126), di-hidrofuran-3(2H)-ona e AcOH catalisador em DCM e NaBHaCN à temperatura ambiente de um dia para o outro.

[01083]LCMS [coluna: Cw; tamanho de coluna: 4,6 x 30 mm 5 pm, Dikwa Diamonsil plus; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NFkAc + 5% de MeCN em água); gradiente (B%) em 4 min. 10-95-POS; taxa de fluxo: 1,5 ml/min]: Rt = 1,979 min; MS Calcd.:462, MS Encontrada: 463 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[01084]Método: coluna: 250 x 4,6 mm 5 pm; fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,1% de NH3 H20)=70:30, taxa de fluxo: 1 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm; Temperatura: 30 °C

Pico 1 (E133): Único isômero desconhecido 1, Rt = 10.500 min [01085]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,78 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),

6,66 (s, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,17 a 4,12 (m, 1H), 4,02 a 3,94 (m, 2H), 3,86 a 3,80 (m, 3H), 3,71 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 3,05 a 2,80 (m, 5H), 2,60 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,30 a

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244/277

2,08 (m, 3H), 1,96 a 1,86 (m, 7H).

[01086]HPLC quiral [coluna: 250 x 4,6 mm 5 pm; fase móvel: Hex:EtOH:DEA = 70:30:0,2; taxa de fluxo: 1 ml/min, Comprimento de onda: 254 nm; Temperatura: 30 °C]: Rt = 10,500 min.

[01087]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NHkAc em água); gradiente (B%)]: Rt = 3,391 min, MS Calcd.: 462, MS Encontrada: 463 [M + H]⁺.

Pico 2 (E134): Único isômero desconhecido 2, Rt = 14,311 min [01088]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H),

6,66 (s, 1H), 5,21 (br, 1H), 4,18 a 4,13 (m, 1H), 4,02 a 3,70 (m, 5H), 3,20 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,06 a 2,82 (m, 5H), 2,60 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,30 a 2,09 (m, 3H), 1,99 a 1,86 (m, 7H).

[01089]HPLC quiral [coluna: 250 x 4,6mm 5 pm; fase móvel: Hex:EtCH:DEA=70:30:0,2; taxa de fluxo: 1 ml/min ; Comprimento de onda: 254 nm; Temperatura: 30 °C]: Rt = 14,311 min.

[01090]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NH4AC em água); gradiente (B%)]: Rt = 3,284 min, MS Calcd.: 462, MS Encontrada: 463 [M + H]⁺.

Exemplos 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141 e 142

-(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof u ran-3-il) pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol (único isômero desconhecido 1; único isômero desconhecido 2; único isômero desconhecido 3; único isômero desconhecido 4; único isômero desconhecido 5; único isômero desconhecido 6; único isômero desconhecido 7; único isômero desconhecido 8)

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245/277

[01091]A uma solução de 1-(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(tetraidrofuran-3il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanona (D128, 570 mg, 1,13 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado NaBH4 (107 mg, 2,83 mmol). Quando LC-MS mostrou que a reação foi concluída, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água (20 ml) e extraída com CH2CI2 (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 ml) e salmoura (10 ml), secas com Na2ÔO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado por cromatografia em coluna (PE: EtOAc = 1:3) para render 0 produto desejado como um sólido amarelo pálido (560 mg, rendimento: 97,0%).

[01092]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 0,94 min, MS Calcd: 506,3, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[01093]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm x 15 cm; Fase móvel: CO2 supercrítico [01094]:EtOH (0,1% de NH3H2O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Pico 1 (E135): Único isômero desconhecido 1, Rt = 4,984min [01095]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,96 (s, 1H), 4,36-4,27 (m, 2H), 4,05-3,93 (m, 4H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,22-2,96 (m, 5H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,27-2,08 (m, 4H), 1,97-1,92 (m, 5H), 1,30 6,4 Hz, 3H).

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 254/296

246/277 [01096]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,12 min; MS Calcd: 506,3, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[01097]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm x 15 cm; Fase móvel: Hex:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 4,984 min, ee: 100%.

Pico 2 (E136): Único isômero desconhecido 2, Rt = 5,123min [01098]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,78 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,96 (s, 1H), 4,36-4,26 (m, 2H), 4,04-3,93 (m, 4H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,21-2,97 (m, 5H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,26-2,10 (m, 4H), 1,97-1,93 (m, 5H), 1,30 (d, J= 6,4Ηζ, 3H).

[01099]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,12 min; MS Calcd: 506,3, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[01100]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm x 15 cm; Fase móvel: Hex:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 5,123 min, ee: 98,2%.

Pico 3 (E137): Único isômero desconhecido 3, Rt = 5,284min [01101]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,96 (s, 1H), 4,36-4,27 (m, 2H), 4,05-3,93 (m, 4H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,22-2,97 (m, 5H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,26-2,09 (m, 4H), 1,97-1,92 (m, 5H), 1,30 (d, J= 6,4Ηζ, 3H).

[01102]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,12 min; MS Calcd: 506,3, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[01103]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm x 15 cm;

Fase móvel: Hex:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 255/296

247/277 de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 5,284 min, ee: 97,7%.

Pico 4 (E138): Único isômero desconhecido 4, Rt = 5,439min [01104]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,79 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6.95 (s, 1H), 4,37-4,25 (m, 2H), 4,10-4,07 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 2H), 3,85-3,68 (m, 4H), 3,37-3,33 (m, 1H), 3,21-3,19 (m, 1H), 3,12-2,97 (m, 3H), 2,90-2,84 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,27-2,10 (m, 4H), 1,94-1,92 (m, 5H), 1,30 (d, J= 6,4 Hz, 3H).

[01105]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,10 min; MS Calcd: 506,3, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[01106]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm χ 15 cm; Fase móvel: Hex:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 5,439 min, ee: 97,1%.

Pico 5 (E139): Único isômero desconhecido 5, Rt = 5,546min [01107]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6.96 (s, 1H), 4,36-4,27 (m, 2H), 4,05-3,93 (m, 4H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,21-2,97 (m, 5H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30-2,10 (m, 4H), 1,94-1,92 (m, 5H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[01108]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,12 min; MS Calcd: 506,3, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[01109]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm χ 15 cm; Fase móvel: Hex:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 5,546 min, ee: 100%.

Pico 6 (E140): Único isômero desconhecido 6, Rt = 6,033min [01110]¹H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8,79 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,95 (s, 1H), 4,37-4,25 (m, 2H), 4,10-4,07 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,85-3,66

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 256/296

248/277 (m, 4H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 3,11-2,97 (m, 3H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,27-2,10 (m, 4H), 1,94-1,92 (m, 5H), 1,30 (d, J= 6,4 Hz, 3H).

[01111]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,11 min; MS Calcd: 506,3, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[01112]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm χ 15 cm; Fase móvel: Hex:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 6,033 min, ee: 99,3%.

Pico 7 (E141): Único isômero desconhecido 7, Rt = 6,335min [01113]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,79 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,95 (s, 1H), 4,37-4,25 (m, 2H), 4,10-4,06 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,87-3,66 (m, 4H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,21-3,18 (m, 1H), 3,12-2,97 (m, 3H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,26-2,10 (m, 4H), 1,94-1,92 (m, 5H), 1,30 (d, J= 6,4 Hz, 3H).

[01114]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,11 min; MS Calcd: 506,3, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[01115]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm χ 15 cm; Fase móvel: Hex:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 6,335 min, ee: 100%.

Pico 8 (E142): Único isômero desconhecido 8, Rt = 6,937min [01116]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,79 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,95 (s, 1H), 4,37-4,25 (m, 2H), 4,09-4,06 (m, 1H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,86-3,65 (m, 4H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 3,11-2,97 (m, 3H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 4H), 1,94-1,92 (m, 5H), 1,30 (d, J= 6,4 Hz, 3H).

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 257/296

249/277 [01117]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,6 min]: Rt = 1,10 min; MS Calcd: 506,3, MS Encontrada: 507,3 [M + H]⁺.

[01118]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm x 15 cm; Fase móvel: Hex:EtOH (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 6,937 min, ee: 98,5%.

Exemplo 143

2-metil-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i I)-Λ/((F?)-tetraidrofuran-3-il)pirimidin-4-amina

[01119]Uma mistura de (F?)-2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1il)-N-(tetraidrofuran-3-il)pirimidin-4-amina (D131, 235 mg, 0,600 mmol), Di-hidrofuran3-ona (258 mg, 3,00 mmol) e NaBHsCN (76,0 mg, 1,20 mmol) em DCM (4,00 ml) foi adicionado AcOH (catalisador). A mistura de reação foi agitada a 40 °C de um dia para o outro, então, bruscamente arrefecida com NaHCCb sat. (4 gotas) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep. (Ponte x Cis, 5 pm, 21,2 x 150 mm, 25 a 80% de MeCN-H2O (0,1% de NH4HCO3), taxa de fluxo: 15 ml/min, GT12 min) para render 0 produto do título (102 mg, 37,0%) como um sólido branco.

[01120]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,79 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,11 a 5,09 (m, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,03 a 3,90 (m, 4H), 3,83 a 3,70 (m, 4H), 3,21 a 3,19 (m, 1H), 3,06 a 2,97 (m, 2H), 2,87 a 2,82 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,40 a 1,92 (m, 4H), 1,61 (s, 6H).

[01121]LCMS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel:

B(MeCN), A (0,02% de NH4AC em água); gradiente (B%) em 6 min]: Rt = 3,661 min;

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MS Calcd.:462, MS Encontrada: 463 [M + H]⁺.

Exemplo 144

2-metil-6-(5-metil-6-(1 - (tetraidrof u ran-3-i I) pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i l)-N((S)-tetraidrofuran-3-il)pirimidin-4-amina

[01122]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para E143 começando a partir de uma solução de (S)-2-metil-6-(5metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-N-(tetraidrofuran-3-il)pirimidin-4-amina (D133), di-hidrofuran-3(2/-/)-ona e AcOH catalisador em DCM e NaBHsCN à temperatura ambiente de um dia para o outro.

[01123]¹HNMR (400 MHz, CDCh): δ 8,79 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,17 (br s, 1H), 4,44 (br, 1H), 4,03 a 3,71 (m, 8H), 3,27 a 2,82 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,40 a 2,19 (m, 4H), 2,04 a 1,86 (m, 6H).

[01124]LCMS [coluna: Cie; tamanho de coluna: 4,6 mm x 50 mm; fase móvel: B (MeCN): A (0,1% de FA em água); gradiente (B%) em 6 min]: Rt = 2,585 min; MS Calcd.:462, MS Encontrada: 463 [M + H]⁺.

Exemplos 145, 146, 147 e 148

3-((2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(tetraidrof uran-3-il)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 il)pirimidin-4-il)óxi)ciclobutanol (único isômero desconhecido 1, único isômero desconhecido 2, único isômero desconhecido 3 e único isômero desconhecido 4)

[01125]A uma solução de 3-((2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazolPetição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 259/296

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-il)pirimidin-4-il)óxi)ciclobutanol (D139, 500 mg, 1,27 mmol), di-hodrofuran-3(2H)ona (546 mg, 6,35 mmol) e NaBHsCN (160 mg, 2,54 mmol) em DCM (10,0 ml) foi adicionado AcOH catalisador. A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 3 h, tratada com NaHCOs saí.(4 gotas) e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em gel de silica (DCM/MeOH = 20:1) para render o produto do título (330 mg, 56,0%) como um sólido branco.

[01126]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,77 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,87 a 4,83 (m, 1H), 4,12 a 4,09 (m, 1H), 4,05 a 3,79 (m, 6H) , 3,49 (s, 3H), 3,29 a 2,87 (m, 6H), 2,70 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,41 a 2,36 (m, 3H), 2,20 a 2,13 (m, 3H).

[01127]O produto foi separado por HPLC quiral para produzir o isômero 1 (1 mg, 0,3%), isômero 4 (29 mg, 9%) e a mistura de isômero 2 e 3 (100 mg, 30%).

Separação quiral:

[01128]Método: coluna: S-AD superquiral, tamanho de coluna: 250 mm x 4,6 mm, 5 pm; Fase: CCbsupercrítico/IPA/ NH3H2O = 70/30/0,3, Taxa de fluxo: 12 ml/min; Comprimento de onda: 214 nm.

Pico 1 (E145): Único isômero desconhecido 1 [01129]HPLC quiral [coluna: S-AD superquiral, tamanho de coluna: 250 mm x 4,6 mm, 5 pm; Fase: Hex/IPA/DEA = 70/30/0,3; Taxa de fluxo: 12 ml/min; Comprimento de onda: 214 nm]: Rt = 7,307 min.

[01130]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,77 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,44 a 5,38 (m, 1H), 4,71 a 4,65 (m, 1H), 4,03 a 3,70 (m, 4H) , 3,22 a 2,81 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,59 a 2,49 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,26 a 2,11 (m, 3H),

1,94 (s, 6H), [01131]LC-MS [coluna: Cie; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NH4AC em água); gradiente (B%)]: Rt = 3,853 min, MS Calcd.:

463, MS Encontrada: 464 [M + H]⁺.

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Pico 4 (E148): Único isômero desconhecido 4 [01132]HPLC quiral [coluna: S-AD superquiral, tamanho de coluna: 250 mm x 4,6 mm, 5 pm; Fase: Hex/IPA/DEA = 70/30/0,3; Taxa de fluxo: 12 ml/min; Comprimento de onda: 214 nm]: Rt = 11,055 min, [01133]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,76 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,89 a 4,81 (m, 1H), 4,13 a 4,08 (m, 1H), 4,02 a 3,70 (m, 4H) , 3,22 a

3,19 (m, 1H), 3,06 a 2,98 (m, 4H), 2,88 a 2,81 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,30 a 2,10 (m, 5H), 1,97 a 1,83 (m, 6H).

[01134]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NH4AC em água); gradiente (B%)]: Rt = 2,876 min, MS Calcd.: 463, MS Encontrada: 464 [M + H]⁺.

[01135]A mistura de isômero 2 e isômero 3 (100 mg) foi adicionalmente separada por HPLC quiral para produzir 0 isômero quiralmente puro 2 (30 mg, 30%) e 0 isômero 3 (1 mg, 1%).

[01136]HPLC prep. quiral: coluna: S-AD superquiral, tamanho de coluna: 250 x 4,6 mm, 5 pm; Fase: CO2 supercrítico/EtOH/NHa H2O = 80/20/0,3; Taxa de fluxo: 14 ml/min; Comprimento de Onda: 214 nm.

Pico 2 (E146): Único isômero desconhecido 2 [01137]HPLC quiral [coluna: S-AD superquiral, tamanho de coluna: 250 x 4,6 mm, 5 pm; Fase: Hex/EtOH/DEA = 80/20/0,3; Taxa de fluxo: 14 ml/min; Comprimento de Onda: 214 nm.]: Rt = 20,253 min.

[01138]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,77 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,89 a 4,81 (m, 1H), 4,13 a 4,08 (m, 1H), 4,02 a 3,70 (m, 4H) , 3,22 a

[01139]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 mm x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NH4AC em água); gradiente (B%)]: Rt = 3,494 min,

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 261/296

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MS Calcd.: 463, MS Encontrada: 464 [M + H]⁺.

Pico 3 (E147): Único isômero desconhecido 3 [01140]HPLC quiral [coluna: S-AD superquiral, tamanho de coluna: 250 x 4,6 mm, 5 pm; Fase: Hex/EtOH/DEA = 80/20/0,3; Taxa de fluxo: 14 ml/min; Comprimento de Onda: 214 nm]: Rt = 16,535 min.

[01141]¹H NMR (400 MHz, CDCb): δ 8,77 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,44 a 5,38 (m, 1H), 4,71 a 4,65 (m, 1H), 4,03 a 3,70 (m, 4H) , 3,22 a 2,81 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,59 a 2,49 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,26 a 2,11 (m, 3H),

1,94 (s, 6H), [01142]LC-MS [coluna: Cis; tamanho de coluna: 4,6 mm x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NH4AC em água); gradiente (B%)]: Rt = 3,612 min, MS Calcd.: 463, MS Encontrada: 464 [M + H]⁺.

Exemplos 149 e 150 ((2S)-4-(6-(6-(1 - (4-f luorotetraidrof uran-3-i l)pi peridi n-4-i l)-5-meti 1-1 H-indazol-1 il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (Único isômero desconhecido 1, Rt = 5,761 min; Único isômero desconhecido 2, Rt = 6,008 min)

[01143]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma mistura de 6-(1-(4fluorotetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 /-/-indazol (D143) em tolueno, (S)-(4(6-iodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol, Cui, K3PO4 e DMEDA a 90 °C durante 2 h sob N2. De acordo com a rota sintética e os dados biológicos, 0 produto podería ser a configuração cis.

[01144]LC-MS [fase móvel: de 50% de água (0,1% de FA) e 50% de MeCN

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 262/296

254/277 (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 0,36 min; MS Calcd.:510,28, MS Encontrada: 511,3 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[01145]Método: Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm χ 15 cm; Fase móvel: CO2 superchtico:IPA (0,1% de NH3H²O) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C; Solução de amostra em EtOH

Pico 1 (E149): Único isômero desconhecido 1, Rt = 5,761 min [01146]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,79 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,30-5,14 (m, 1H), 4,33-3,93 (m, 6H), 3,78-3,65 (m, 5H), 3,36-3,32 (m, 1H), 3,11-3,08 (m, 2H), 2,98-2,87 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 5H).

[01147]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh) δ 176,32 (s, 1F).

[01148]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 1,07 min; MS Calcd: 510,28, MS Encontrada: 511,4 [M + H]⁺.

[01149]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm χ 15 cm; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 5,761 min, ee 99,53%;

Pico 2 (E150): Único isômero desconhecido 2, Rt = 6,008 min [01150]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,72 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,24-5,08 (m, 1H), 4,23-3,83 (m, 6H), 3,74-3,58 (m, 5H), 3,29-3,25 (m, 1H), 3,13-3,04 (m, 2H), 2,89-2,76 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,28-2,22 (m, 2H), 1,94-1,75 (m, 5H).

[01151 ]¹⁹F NMR (376 MHz, CDCh) δ 176,32 (s, 1F).

[01152]LC-MS [fase móvel: de 80% de água (0,1% de FA) e 20% de MeCN

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 263/296

255/277 (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 1,07 min; MS Calcd: 510,28, MS Encontrada: 511,4 [M + H]⁺.

[01153]HPLC quiral [Coluna: AD-H; Tamanho de coluna: 0,46 cm χ 15 cm; Injeção: 2 μΙ; Fase móvel: HEP:IPA (0,1% de DEA) = 60:40; Taxa de fluxo: 0,5 ml/min; Comprimento de onda: UV 254 nm; Temperatura: 25 °C]: Rt = 6,008 min, ee: 99,09%;

Exemplos 151, 152, 130 e 154

4-(4-(1-(6-((S)-2-(hidróximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 Hindazol-6-il)piperidin-1-il)tetraidrofuran-3-ol (único isômero desconhecido 1, único isômero desconhecido 2, único isômero desconhecido 3 e único isômero desconhecido 4)

[01154]Os compostos do título foram preparados por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma suspensão de 4-(4(5-metil-1 /-/-indazol-6-il)piperidin-1 -il)tetraidrofuran-3-ol (D141), (S)-(4-(6-iodo-2metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D3), Cui e K3PO4 em tolueno e THF e N¹,N²dimetiletano-1,2-diamina a 80 °C durante 3 h sob N2.

[01155]LC-MS [fase móvel: de 70% de água (0,1% de FA) e 30% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 2,0 min]: Rt = 1,09 min; MS Calcd: 508,3, MS Encontrada: 509,4 [M + H]⁺.

Separação quiral:

[01156]AD-H 4,6 χ 250 mm, 5 um (Daicel), Fase móvel: CO2 supercrítico:EtOH (0,2% de NH3H2O) = 60:40, taxa de fluxo: 0,5 ml/min, temperatura: 35 °C

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 264/296

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Pico 1 (E151): Único isômero desconhecido 1, Rt = 3,380 min [01157]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,79 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6,95 (s, 1H), 4,49-4,45 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 2H), 4,17-4,13 (m, 1H), 4,08-3,99 (m, 2H), 3,79-3,66 (m, 6H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,98 -2,83 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (m, 3H), 2,37-2,28 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 4H).

[01158]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 4,24 min; MS Calcd: 508,3, MS Encontrada: 509,4 [M + H]⁺.

[01159]HPLC quiral [AD-H 4,6 χ 250 mm, 5 um (Daicel), Fase móvel: Hexano/EtOH(0,2% de DEA) = 60/40, taxa de fluxo: 0,5 ml/min, temperatura: 35 °C]: Rt = 3,380 min, ee: 98,44%

Pico 2 (E152): Único isômero desconhecido 2, Rt = 4,123 min [01160]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,79 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H),

6.95 (s, 1H), 4,49-4,45 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,79-3,67 (m, 6H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,98 -2,83 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (m, 3H), 2,36-2,28 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 4H).

[01161]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 4,22 min; MS Calcd: 508,3, MS Encontrada: 509,4 [M + H]⁺.

[01162]HPLC quiral [AD-H 4,6 mm χ 250 mm, 5 pm (Daicel), Fase: Hexano/EtOH(0,2% de DEA) = 60/40, taxa de fluxo: 0,5 ml/min, temperatura: 35 °C]: Rt = 4,123 min, ee: 97,32%

Pico 3 (E153): Único isômero desconhecido 2, Rt = 4,881 min [01163]¹H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,80 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H),

6.96 (s, 1H), 4,33-4,26 (m, 3H), 4,09-3,96 (m, 4H), 3,83-3,66 (m, 5H), 3,27-3,24 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,98-2,83 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,51-2,46 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,37-2,30 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 4H).

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 265/296

257/277 [01164]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 4,21 min; MS Calcd: 508,3, MS Encontrada: 509,4 [M + H]⁺.

[01165]HPLC quiral [AD-H 4,6 mm χ 250 mm, 5 gm, Fase: Hexano/EtOH (0,2% de DEA) = 60/40, taxa de fluxo: 0,5 ml/min, Temperatura: 35 °C]: Rt = 4,881 min, ee: 99,38%

Pico 4 (E154): Único isômero desconhecido 2, Rt = 6,712 min [01166]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,88 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 2H), 4,21-4,16 (m, 2H), 4,08-4,01 (m, 3H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,80-3,68 (m, 5H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,15 -2,92 (m, 5H), 2,62 (s, 3H), 2,47 (m, 3H), 2,47-2,36 (m, 2H), 2,17-2,11 (m, 2H).

[01167]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 9 min]: Rt = 4,20 min; MS Calcd: 508,3, MS Encontrada: 509,4 [M + H]⁺.

[01168]HPLC quiral [AD-H 4,6 χ 250 mm, 5 um (Daicel), Fase móvel: Hexano/EtOH (0,2% de DEA) = 60/40, taxa de fluxo: 0,5 ml/min, temperatura: 35°C]: Rt = 6,712 min, ee: 98,66%

Exemplo 155 ((2S)-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(4-metiltetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol

N

N ,N [01169]O composto do título foi preparado por um procedimento similar àquele descrito para E1 e E2 começando a partir de uma suspensão de 5-metil-6-(1(4-metiltetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol (D149) e (S)-(4-(6-iodo-2metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D3) em tolueno, Cui, K3PO43H2O e DMEDA

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258/277 a 100 °C durante 4h.

[01170]LC-MS [fase móvel: de 90% de água (0,1% de FA) e 10% de MeCN (0,1% FA) a 5% de água (0,1% de FA) e 95% de MeCN (0,1% de FA) em 10,0 min]: Rt = 4,38 min; MS Calcd.:506,3, MS Encontrada: 507,4 [M + H]⁺.

[01171]¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,66 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),

6,97 (s, 1H), 4,37-4,29 (m, 3H), 4,09-4,07 (m, 3H), 3,90-3,87 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 7H), 3,22-3,17 (m, 3H), 3,07-3,02 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,12-2,09 (m, 2H), 1,37-1,35 (d, J =7,2 Hz, 3H).

Exemplo 156 (2-metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-((S)-tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 /7indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol

[01172]Uma mistura de (2-metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 Hindazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D157, 350 mg, 0,800 mmol), (F?)tetraidrofuran-3-il metanossulfonato (400 mg, 2,41 mmol) e K2CO3 (443 mg, 3,21 mmol) em MeCN (7,00 ml) foi agitada a 100 °C durante 40 h em um tubo vedado. A mistura de reação foi diluída com H2O (30 ml), extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de gel de silica (DCM/MeOH = 20/1) para render 0 produto (115 mg, 28,0%) como um sólido amarelo. O produto foi adicionalmente purificado por HPLC prep (Kinete EVO Cie SN H16-100024 phenomenex, Waters-2 Kinete EVO Cie, 5 pm, 21,2 mm x 150 mm Gradiente: B% (20 a 80%), A (0,1% de NH^CChem água), B (MeCN), UV: 214 nm, taxa de fluxo15ml/min, 12min-GT 7,5 min) para produzir 0 produto do título (60,0 mg, 15,0 %) como um sólido amarelo.

[01173]¹HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,77 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,58 (s, 1H),

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7,00 (s, 1 Η), 4,58 (br s, 1H), 4,05 a 4,00 (m, 1H), 3,95 a 3,71 (m, 7H), 3,63 a 3,50 (m, 4H), 3,46 a 3,38 (m, 2H), 3,25 a 3,24 (m, 1H), 3,08 a 3,07 (m, 1H), 2,73 a 2,66 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,30 a 2,26 (m, 1H), 2,08 a 1,96 (m, 4H), 1,23 (s, 3H).

[01174]LC-MS [coluna: Cie; tamanho de coluna: 4,6 mm x 50 mm; fase móvel: B (MeCN), A (0,02% de NHhAc em água); gradiente (B%)]: Rt = 3,453 min, MS Calcd.: 506, MS Encontrada: 507 [M + H]⁺.

F. Ensaios e Dados [01175]Conforme declarado anteriormente, os compostos da presente invenção são inibidores da quinase LRRK2, e podem ser úteis no tratamento de doenças mediadas por LRRK2. As atividades biológicas e/ou propriedades dos compostos da presente invenção podem ser determinadas usando qualquer ensaio adequado, incluindo ensaios para determinar a atividade de um composto candidato como um inibidor de quinase LRRK2, bem como tecido e modelos in vivo.

1. Ensaios

a. Ensaio de Espectrometria de Massa de Inibição de LRRK2 Humano de G2019 de Comprimento Total [01176]O ensaio de inibição de Quinase de Repetição Rica em Leucina 2 (LRRK2) é baseado na medição direta do peptídeo ‘LRRKtide’ (LRRKtide: RLGRDKYKT*LRQIRQ e “*” refere-se ao sítio de fosforilação) e ‘LRRKtide’ fosforilado usando um ensaio de espectrometria de massa RapidFire de alto rendimento. Os inibidores são compostos que reduzem a conversão de LRRKtide em phospho-LRRKtide.

Preparação de Plasmídeo de LRRK2 de G2019 Humano [01177]lniciadores usados para clonagem PCR:

[01178]pHTBV-F:SEQ ID No: 1 [01179]LRRK2 wt-F1 :SEQ ID No: 2 [01180]LRRK2 wt-R1: SEQ ID No: 3

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260/277 [01181]LRRK2 wt-F2: SEQ ID No: 4 [01182]LRRK2 wt-R2: SEQ ID No: 5 [01183]LRRK2 wt-F3:SEQ ID No: 6 [01184]pHTBV-R: SEQ ID No: 7 [01185]A LRRK2 de pHTBV1-N-Flag-hu foi gerada por amplificação PCR da sequência de LRRK2 de comprimento total com etiqueta de Sinalizador N terminal de pcDNA3.1 (+)_Human_LRRK2 (Sequência de Referência de NCBI: NP_940980.3) com os iniciadores descritos acima, e clonados formando o vetor pHTBV1mcs3 entre os sítios BamHI e Kpnl.

[01186]A sequência de codificação Sinalizador-LRRK2 de comprimento total de G2019 é a SEQ ID No: 8.

[01187]A sequências de aminoácidos traduzida para proteína LRRK2 marcada com sinalizador N terminal de comprimento total de G2019 humano é a SEQ ID No: 9.

Culturas Celulares de Insetos [01188]As células de insetos Sf9 (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) foram mantidas a 27^QC em SF 900 II SFM em frascos de agitador de 500 ml (Erlenmeyer, Corning). As células foram mantidas em fase de crescimento exponencial e subcultivadas duas vezes por semana. Para volumes maiores, as células foram desenvolvidas em frascos de agitação de 2 litros (Erlenmeyer, Corning) enquanto são agitadas com um agitador de incubador em 120 rpm a 27 ^QC.

Geração do Vírus BacMam [01189]Para gerar o vírus Bacman recombinante, as células competentes de DFHOBac (10361-012, Invitrogen) foram transformadas pelo plasmídeo LRRK2 BacMam humano genotipicamente normal para gerar o DNA do baculovírus recombinante. As células de inseto Sf9 foram cotransfectadas com a mistura de DNA de baculovírus recombinante e cellfectin (10362-100, Invitrogen). Após 4 h de

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261/277 incubação a 27 ^QC, o meio de transfecção foi substituído pelo meio SFM Sf-900 III contendo HI FBS a 5% (10100147, Invitrogen). As células foram adicionalmente incubadas durante 4 dias. O meio de cultura de células infectadas contendo o baculovírus (estoque de vírus P0) foi coletado e amplificado por infecção adicional das células Sf9 a 200 ml através de 200 a 300 ul de P0.

Quantificação de Título Viral de BacMam por Título de BacPAKRapid [01190]Q título viral, medido como unidade de formação de placa (pfu)/ml foi determinado usando o kit BacPAK Papid Titer Kit (631406, Clontech) de acordo com o protocolo do fabricante. As células Sf9 inoculadas em placas de 96 poços com 3 χ 10⁵ células por poço foram incubadas com diluição em série dos estoques virais durante 1 h a 27 ^QC, 50 pl de revestimento de celulose de metila foram adicionados a cada poço seguido de incubação por 43 ~ 47 h . As células foram, então, fixadas em 4% de paraformaldeído (PFA). Após o bloqueio das células com soro de cabra normal diluído, o anticorpo anti-gp64 de camundongo foi adicionado às células. Após 30 minutos de incubação, as células foram lavadas com solução salina tamponada com fosfato contendo 0,2% de Triton-X100 (PBST) e incubadas durante mais 30 minutos com conjugado de anticorpo de cabra anti-camundongo/HRP Isto foi seguido por substrato de peroxidase azul que detecta as únicas células infectadas e os focos de células infectadas pela sua cor azul escuro.

Expressão & Purificação Proteica

a) Expressão de LRRK2 Humana de G2019 de Comprimento Total Marcada com Sinalizador [01191]As células HEK293 6E foram incubadas em um incubador a 37°C com uma atmosfera umidificada de 5% de CO2 em um agitador orbital que gira a 110 rpm. No dia da transdução, a viabilidade celular era maior que 98% e a densidade celular estava na faixa de 1 x10⁶~1,5x10⁶ células/ml.

[01192]As células HEK293 foram centrifugadas a I.OOOrpm durante 10

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262/277 minutos e, então, as células foram ressuspensas em meio de expressão Freestyle 293 fresco (lnvitrogen:12338) com 0,1% de F-68(lnvitrogen:24040-032), porém sem antibióticos (G418) em densidade de 1x10⁶ células/ml.

[01193]O vírus BacMam com gene LRRK2 Flag-hu (genotipicamente normal) foi centrifugado em 40.000 g durante horas, então, ressuspenso em meio de expressão fresco Freestyle 293. O vírus ressuspenso foi adicionado às células em MOI de 10. As células foram incubadas em um incubador a 37°C com uma atmosfera umidificada de 5% de CO2 em ar em um agitador orbital que gira em 110 rpm. As culturas foram colhidas em aproximadamente 48 horas após a transdução por centrifugação em 4.000rpm durante 20 minutos e os péletes foram congelados para purificação.

b) Purificação de LRRK2 Humana de G2019 de Comprimento Total Marcada com Sinalizador [01194]O pélete celular foi ressuspenso em tampão de lise (20 ml/litro de cultura celular) (50mM de TrisHCI pH7,5 a 4°C, 500mM de NaCI, 0,5mM de EDTA, 0,1% de TritonX-100, 10% de glicerol, adicionou-se recentemente 2mM de DTT), com inibidores de protease (Roche: 04693132001 ) e benzonase (Merck Millipore: 70746-3CN ) em uma concentração recomendada sugerida pelos fornecedores. As células suspensas foram lisadas por sonicação em gelo durante 30 minutos (2seg ligado/ 4seg desligado, 20 % de amplitude), e centrifugadas em 10.000 rpm durante 30 minutos a 4°C. O sobrenadante foi incubado com 1 ml por litro de cultura celular de microesferas magnéticas anti-Flag (Sigma-Aldrich: M8823 ) a 4°C durante 3 horas, então, as microesferas foram lavadas por 5 ml (5 de volume de coluna) de tampão de ligação (50mM de Tris pH7,5@ 4C, 500mM de NaCI, 0,5mM de EDTA, 0,1% de TritonX-100, 10% de glicerol, adicionou-se recentemente 2mM de DTT) três vezes. As proteínas LRRK2 marcadas com sinalizador foram eluídas por tampão de Eluição (50mM de Tris pH7,5@ 4C, 500mM de NaCI, 0,5mM de EDTA, 0,1% de

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TritonX-100, 10% de glicerol, adicionou-se recentemente 2mM de DTT, 250ug/ml de peptídeo Sinalizador (Sigma-Aldrich :F3290)) a 4°C durante 2 horas. O peptídeo sinalizador foi removido por Zeba Spin Desalting Columns, 7K MWCO(ThermoFisher: 89893) e o tampão de proteínas LRRK2 eluídas foi trocado pelo Tampão de Armazenamento (50mM de Tris pH7,5@4C , 150 mM de NaCI, 0,5 mM de EDTA, 0,02% de Triton X-100, 2 mM de DTT e 50% de Glicerol) usando Amicon Ultra Centrifugal Filter Units(IOOkD) (Merck: UFC910096). As frações contendo proteínas LRRK2 foram agrupadas, aliquotadas e armazenadas a -80°C. A concentração de proteína foi determinada por ensaio de proteínas Bradford, e a pureza de proteína foi analisada por NuPAG Novex 4 a 12% de Géis de Proteína Bis-Tris (Invitrogen: NP0322BOX).

Protocolo de Ensaio

1) Um composto de teste de 10mM foi dissolvido em 100% de DMSO e diluído em série 1 em 4. 100nL dessa diluição em série foi, então, adicionada a uma placa de polipropileno de fundo em v de 384 poços, excluindo as colunas 6 e 18. 100nL de DMSO foram adicionados às colunas 6 e 18 como poços de controle. A diluição do ensaio forneceu uma concentração de ensaio final superior do composto de teste de 100 μΜ

2) 50 μΙ de 1% ácido fórmico em água de qualidade laboratorial foram adicionados à coluna 18 usando um dispensador multidrop combi para atuar como um controle de ensaio pré-parado.

3) 5 μΙ de ‘solução enzimática’ contendo 50nM de Sinalizador-LRRK2 de Comprimento total recombinante purificado em tampão de ensaio (50mM de Hepes (pH 7,2), 10mM de MgCI2, 150mM de NaCI, 5% de glicerol, 0,0025% de triton X-100 e 1mM de DTT) foram adicionados a todos os poços usando um dispensador multidrop combi, fornecendo uma concentração de ensaio final de 25nM de enzima LRRK2. Isto resultou na coluna 6 (enzima mais DMSO) fornecendo 0% de inibição e

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264/277 coluna 18 fornecendo 100% de inibição (controlo pré parado). As placas de teste foram, então, incubadas durante 30 minutos à temperatura ambiente.

4) 5 μΙ de ‘solução de substrato’ contendo 50uM de substrato de peptídeo LRRKtide e 4mM de ATP foram adicionados aos poços da placa usando um dispensador multidrop combi fornecendo uma concentração de ensaio final de 25uM de LRRKtide e 2mM de ATP. As placas de teste foram, então, incubadas durante 1 hora à temperatura ambiente. (A incubação pode variar dependendo da taxa e linearidade de reação com lotes enzimáticos diferentes).

5) 50 μΙ de 1% de ácido fórmico em água de qualidade laboratorial foram adicionados a todos os poços (menos a coluna 18) para arrefecer bruscamente a reação, e as placas foram centrifugadas em 3000rpm durante 10 minutos. As placas de teste foram, então, analisadas em um sistema de extração em fase sólida de Alta Eficiência Agilent RapidFire acoplado a um espectrômetro de massa AB Sciex API 4000 triple quadropole com a seguinte configuração:

Configurações de RapidFire:

• Altura de Sip = 2mm, Aspirado = 500 ms, Tempo de carga = 3000 ms, Tempo de eluição = 3000 ms, Reequilibrio =500 ms.

• Taxas de fluxo: Configurações de Espectrômetro de Massa bomba 1 = 1,5 ml/min, bomba 2 1,25 ml/min bomba 3 =0,8 ml/min:

• Configurações de Detecção de LRRKtide: massa de Q1 644,8Da, massa de Q3 638,8, potencial de desagrupamento 76 volts, energia de colisão 37 volts, CXP 34 volts.

• Configurações de Detecção de Phospho-LRRKtide: massa de Q1 671,4 Da, massa de Q3 638,8, Potencial de desagrupamento 76 volts, Energia de colisão 37 volts, CXP 34 volts.

• Um cartucho C4 foi usado e os tampões de execução eram: A (aquosos) 0,1% de ácido fórmico em água B (orgânicos) 0,1% de ácido fórmico, 80% de

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265/277 acetonitrila, 20% de água.

• Gás de colisão: 12, gás de Cortina: 25, gás de Fonte lônica (1): 60, gás de Fonte lônica (2): 60, Tensão de Pulverização lônica: 5500, Temperatura: 600, Aquecedor Interfaec: LIGADO.

• Resolução Q1: baixa, Resolução Q3: baixa.

6) Os dados foram analisados usando um software ActivityBase (IDBS). A porcentagem de conversão de LRRKtide em Phospho-LRRKtide foi calculada usando a seguinte fórmula: % de conversão= (área de pico de produto PhosphoLRRKtide /(área de pico de produto Phospho-LRRKtide + área de pico de substrato LRRKtide))*100

b. Ensaio AlphaScreen de LRRK2 Celular Recombinante [01195]Para determinar a atividade de compostos contra a atividade de quinase LRRK2 em células, a modulação dependente de quinase LRRK2 observada de fosforilação de LRRK2 Ser 935 (Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405 a 413) foi usada para desenvolver um imunoensaio quantitativo baseado em placas de 384 poços de fosforilação de LRRK2 Ser935 na linhagem celular de neuroblastoma humano SH-SY5Y, elaborada para superexpressar a proteína LRRK2 de comprimento total recombinante.

[01196]Um vírus BacMam que expressa LRRK2 recombinante de comprimento total foi adquirido junto à Invitrogen e amplificado por inoculação de células SF-9 a MOI 0,3 durante 4 a 5 dias em meio SFM Sf-900 III suplementado com 3% de soro fetal bovino. As culturas de células infectadas foram, então, centrifugadas a 2000 g durante 20 minutos, o título do sobrenadante viral foi determinado por ensaio de placa anti-gp64 e armazenado a 4 ^QC.

[01197]O anticorpo policlonal de ovelha LRRK2 Ser935 anti-phospho purificado por afinidade (Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405 a 413) foi biotinilado por métodos padrão (PerkinElmer). O anticorpo policlonal de coelho antiPetição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 274/296

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LRRK2 foi adquirido junto à Novus Biologicals. AlphaScreen Protein A IgG Kit (incluindo microesferas aceitantes e doadoras) foi adquirido junto à Perkin Elmer.

[01198]As células SH-SY5Y foram cultivadas em meio DMEM/F12 com 10% de soro fetal bovino dialisado e coletadas por tratamento com 0,5 % de tripsinaEDTA durante 5 minutos a 37 °C seguido de centrifugação a 1000 rpm durante 4 minutos. O pélete celular foi ressuspenso em meio sérico reduzido Opti-MEM (Invitrogen) em 200.000 células/ml e misturado com o vírus BacMam LRRK2 em MOI=50. Soluções celulares de 50 pl foram então, dispensadas em cada poço de uma placa de 384 poços e incubadas a 37 °C, 5 % de CO2 durante 24 horas.

[01199]As diluições em série dos compostos de teste foram preparadas em meio de soro reduzido de Opti-MEM (Invitrogen) e 5,6ul transferidos da placa de composto para a placa de ensaio de células para obter uma concentração de ensaio final superior de 10 uM. DMSO foi usado em determinados poços como controles. As células foram incubadas a 37 °C, 5% de CO2 por 60 minutos. O meio foi então removido e as células foram lisadas por adição de tampão de lise celular de 20ul (Cell Signaling Technology) e incubação a 4 ^QC durante 20 minutos. 10ul de mistura de microesferas de anticorpo/aceitante [(1/1000 anticorpo de LRRK2 biotiniladopS935, anticorpo de LRRK2 total 1/1000, microesferas de Aceitante 1/100 em tampão de detecção AlphaScreen (Hepes a 25 mM (pH 7,4), 0,5% de Triton X- 100, 1 mg/ml de Dextrano 500 e 0,1% de BSA)] foi, então, adicionado a cada poço e as placas foram incubadas durante 2 horas à temperatura ambiente no escuro. 10 μΙ de solução de microesferas de doador (1/33,3 microesferas de doador no tampão de detecção AlphaScreen) foram, então, adicionados a cada poço. Após a incubação durante mais 2 horas à temperatura ambiente no escuro, as placas foram lidas em um leitor de placas EnVision™ em emissão de 520 a 620nm com excitação de 680nm. Os dados de curva de resposta à dosagem foram baseados em um modelo de resposta à dosagem sigmoidal.

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c. Ensaio de Solubilidade de FASSIF [01200]A solubilidade de composto pode ser avaliada no meio intestinal simulados em estado de jejum (FaSSIF) a pH 6,5. Uma determinada quantidade de composto de teste foi misturada com um determinado volume de FaSSIF para preparar uma suspensão de cerca de 1 mg/ml. A suspensão foi incubada a 37 ^QC no agitador de banho de água durante 24 horas. Na 4^a e 24^a hora, a suspensão foi centrifugada em 14K rpm durante 15 minutos. 100 Dl do sobrenadante foram retirados e diluídos com o mesmo volume de 50% de solução aquosa de acetonitrila e analisados com UPLC (Cromatografia Líquida de Ultraeficiência). A solubilidade de FaSSIF foi calculada com base na área de pico do composto de teste.

[01201 ]A preparação de FaSSIF (170 ml) 100 mg de lecitina e 274 mg (equiv anid) de Taurocolato de Na foram dissolvidos em cerca de 150 ml de tampão a pH 6,5. A solução foi preparada com o volume de 170 ml com o tampão a pH 6,5.

[01202]A preparação de solução tampão a pH 6,5 (1 L) 4,083g de KH2PO4 e 7,456 g de KCI foram dissolvidos em 800 ml de água, com 100 ml de 0,1 M de NaOH subsequentemente adicionados. A solução foi preparada com 0 volume de 11 com água. O valor de pH da solução tampão foi medido e ajustado para 6,50±0,1.

[01203]Soluções padrão para calibração de UPLC e cálculo de solubilidade 2 μΜ, 20 μΜ e 200 μΜ de soluções de DMSO (50% de água ACN).

Método e Parâmetro de UPLC

Instrumento: Waters ACQUITY UPLC System

Coluna: Waters ACQUITY UPLC BEH C18 (1,7 pm, 2,1 χ 50 mm)

Fase móvel: A: 0,1% de TFA em água / B: 0,1% de TFA em CAN

Gradiente: 0 min (A 95%/B 5%), 2 min (A 5%/B 95%), 2,5 min (A 5%/B 95%), 2,6 min (A 95%/B 5%), 3 min (A 95%/B 5%) [01204]Taxa de fluxo: 0,8 ml/min; temperatura da coluna: 40°C; volume de injeção: 1,0 pL; detecção de UV: 280 nm

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d. Ensaio de Solubilidade de CLND [01205]A solubilidade cinética de um composto pode ser avaliada pelo ensaio de solubilidade de CLND (Detecção de Nitrogênio Quimiluminescente), baseada em protocolos conhecidos (consultar, por exemplo, Bhattachar S. N.; Wesley J. A.; Seadeek C., Evaluation of the Chemiluminescent Nitrogen Detector for Solubility Determinations to Support Drug Discovery, J. Pharm. Biomed. Anal. 2006 (41 ):152-157; Kestranek A, Chervenek A, Logenberger J, Placko S. Chemiluminescent Nitrogen Detection (CLND) to Measure Kinetic Aqueous Solubility, Curr Protoc Chem Biol., 2013, 5(4):269 a 80). Tipicamente, 5 μΙ de solução estoque de sDMSO a 10 mM do composto de teste foram diluídos em 100 ul com solução salina tamponada com fosfato a pH 7,4, equilibrados durante 1 hora à temperatura ambiente, filtrados através de placas de filtro Millipore MultiscreenHTS-PCF (MSSL BPC). O filtrado é quantificado por Detecção de Nitrogênio Quimiluminescente por injeção de fluxo adequadamente calibrado.

2. Dados de Ensaio [01206]Qs Compostos de Exemplos E1-E67, E74-E77, E94, E95, E100, E110, E127, E129, E136, E149, E99, E141, E102, E143, E155, E132, E140, E156, E106, E113, E128, E137, E142, E131, E144, E133, E139, E114, E145, E147 e E148, foram testados no ensaio AlphaScreen de LRRK2 celular recombinante e exibiram um plC50 > 6.

[01207]0s Compostos de Exemplos E1, E4-E9, E11, E13, E14, E17, E19, E21, E22, E24, E25, E29, E30, E34, E44, E47-E50, E53-E55, E60, E63, E64, E74E76, E126, E103, E119, E124, E97, E98, E130, E104, E116, E150, E153, E105, E107, E138, E152, E96, E101, E134, E135 e E151 foram testados no ensaio AlphaScreen de LRRK2 celular recombinante e exibiram um plC50 > 7.

[01208]Qs Compostos de Exemplos E5, E29, E53, E55, E117, E121, E120,

E118, E123, E115, E122 e E125 foram testados no ensaio AlphaScreen de LRRK2

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 277/296

269/277 celular recombinante e exibiram um plC50 > 8.

[01209]0 Exemplo 5 exibiu um plC50 de 8,3 no ensaio AlphaScreen de LRRK2 celular recombinante. Ademais, os Exemplos E1, E4, E34, E35, E36, E96, E138 exibiram um plC50 de 6,9, 7,0, 7,0, 6,7, 6,8, 7,0 e 7,2, respectivamente.

[01210]Os Compostos dos Exemplos E1-E6, E13, E14, E16, E30, E33, E34, E39-E46, E117, E125, E150, E113, E128, E142, E133, E139, E111 e E146 foram testados no ensaio de Espectrometria de Massas de Inibição de LRRK2 humano de G2019 de Comprimento total e exibiram um plC50 > 6,0.

[01211 ]Os Compostos dos Exemplos E121, E123, E122, E126, E103, E119, E124, E130, E104, E116, E153, E105, E107, E138, E101, E134, E135, E94, E95, E127, E129, E136, E149, E141, E102, E155, E140, E156, E106 e E137 foram testados no ensaio de Espectrometria de Massas de Inibição de LRRK2 humano de G2019 de Comprimento total e exibiram um plC50 > 7,0.

[01212]Os Compostos dos Exemplos E120, E118 e E115 foram testados no ensaio de Espectrometria de Massas de Inibição de LRRK2 humano de G2019 de Comprimento total e exibiram um plC50 > 8,0.

[01213]Os Compostos dos Exemplos E1, E4, E34, E 95 e E138 foram testados no ensaio de Espectrometria de Massas de Inibição de LRRK2 humano de G2019 de Comprimento total e exibiram um plC50 de 7,1, 7,6, 7,2, 7,4 e 7,6, respectivamente.

[01214]Determinados compostos da invenção foram testados no ensaio de solubilidade de FaSSIF e/ou no ensaio de solubilidade de CLIND. Os compostos testados exibiram uma tendência inesperada de solubilidade aumentada quando comparados com os compostos revelados no documento WO 2017/012576. O aumento da solubilidade foi particularmente pronunciado para alguns compostos da invenção em pelo menos um ensaio de solubilidade. Ilustrativamente, a solubilidade de FaSSIF (em 24 h) dos Exemplos E1, E4, E103, E135, E136 e E137 da invenção

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 278/296

270/277 eram cerca de 2,5 a 15 vezes maior que aquela dos Exemplos E183, E182, E177, E267, E268 e E269 do documento WO 2017/012576, respectivamente. A solubilidade de CLIND dos Exemplos E4, E102, E121, E134, E135 e E136 da invenção era de cerca de 3 a 16 vezes maior que aquela dos Exemplos E182, E176, E171, E266, E267 e E268 do documento WO 2017/012576, respectivamente.

3. Listagem de Sequências

SEQ ID NO: 1 Iniciadores usados para clonagem PCR de preparação de plasmideos LRRK2 de G2019 Humano: pHTBV-F 5’-GATCTCGACGGGCGCGGATCCACCATGGATTACAAGGATGACGACGAT-3’

SEQ ID NO: 2 Iniciadores usados para clonagem PCR de preparação de plasmideos LRRK2 de G2019 Humano: LRRK2 wt-F1 5’-CATGGATTACAAGGATGACGACGATAAGATGGCTAGTGGCAGCTGTCAG-3’

SEQ ID NO: 3 Iniciadores usados para clonagem PCR de preparação de plasmideos LRRK2 de G2019 Humano: LRRK2 wt-R1 5’-GTTCACGAGATCCACTATTCAGTAAGAGTTCCACCAATTTGGGACTG-3’

SEQ ID NO: 4 Iniciadores usados para clonagem PCR de preparação de plasmideos LRRK2 de G2019 Humano: LRRK2 wt-F2

5’- GAATAGTGGATCTCGTGAACAAG -3’

SEQ ID NO: 5 Iniciadores usados para clonagem PCR de preparação de plasmideos LRRK2 de G2019 Humano: LRRK2 wt-R2

5’- GTCAGACAAACTGCTTGGAACCAGC-3’

SEQ ID NO: 6 Iniciadores usados para clonagem PCR de preparação de plasmideos LRRK2 de G2019 Humano: LRRK2 wt-F3 5’-CTGGTTCCAAGCAGTTTGTCTGACCACAGGCCTGTGATAG-3’

SEQ ID NO: 7 Iniciadores usados para clonagem PCR de preparação de plasmideos de LRRK2 de G2019 Humano: pHTBV-R

5’- GTTCTAGCCAAGCTTGGTACCCTATTACTCAACAGATGTTCGTCTC -3’

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271/277

SEQ ID NO: 8 SequÊncia de codificação LRRK2 de Sinalizador de

Comprimento Total G2019 atggattacaaggatgacgacgataagATGGCTAGTGGCAGCTGTCAGGGGTGCGAAGAGG

ACGAGGAAACTCTGAAGAAGTTGATAGTCAGGCTGAACAATGTCCAGGAAGGAA

AACAGATAGAAACGCTGGTCCAAATCCTGGAGGATCTGCTGGTGTTCACGTACT

CCGAGCACGCCTCCAAGTTATTTCAAGGCAAAAATATCCATGTGCCTCTGTTGAT

CGTCTTGGACTCCTATATGAGAGTCGCGAGTGTGCAGCAGGTGGGTTGGTCACT

TCTGTGCAAATTAATAGAAGTCTGTCCAGGTACAATGCAAAGCTTAATGGGACCC

CAGGATGTTGGAAATGATTGGGAAGTCCTTGGTGTTCACCAATTGATTCTTAAAAT

GCTAACAGTTCATAATGCCAGTGTAAACTTGTCAGTGATTGGACTGAAGACCTTA

GATCTCCTCCTAACTTCAGGTAAAATCACCTTGCTGATACTGGATGAAGAAAGTG

ATATTTTCATGTTAATTTTTGATGCCATGCACTCATTTCCAGCCAATGATGAAGTCC

AGAAACTTGGATGCAAAGCTTTACATGTGCTGTTTGAGAGAGTCTCAGAGGAGC

AACTGACTGAATTTGTTGAGAACAAAGATTATATGATATTGTTAAGTGCGTTAACAA

ATTTTAAAGATGAAGAGGAAATTGTGCTTCATGTGCTGCATTGTTTACATTCCCTA

GCGATTCCTTGCAATAATGTGGAAGTCCTCATGAGTGGCAATGTCAGGTGTTATA

ATATTGTGGTGGAAGCTATGAAAGCATTCCCTATGAGTGAAAGAATTCAAGAAGT

GAGTTGCTGTTTGCTCCATAGGCTTACATTAGGTAATTTTTTCAATATCCTGGTATT

AAACGAAGTCCATGAGTTTGTGGTGAAAGCTGTGCAGCAGTACCCAGAGAATGC

AGCATTGCAGATCTCAGCGCTCAGCTGTTTGGCCCTCCTCACTGAGACTATTTTC

TTAAATCAAGATTTAGAGGAAAAGAATGAGAATCAAGAGAATGATGATGAGGGGG

AAGAAGATAAATTGTTTTGGCTGGAAGCCTGTTACAAAGCATTAACGTGGCATAG

AAAGAACAAGCACGTGCAGGAGGCCGCATGCTGGGCACTAAATAATCTCCTTAT

GTACCAAAACAGTTTACATGAGAAGATTGGAGATGAAGATGGCCATTTCCCAGCT

CATAGGGAAGTGATGCTCTCCATGCTGATGCATTCTTCATCAAAGGAAGTTTTCC

AGGCATCTGCGAATGCATTGTCAACTCTCTTAGAACAAAATGTTAATTTCAGAAAA

ATACTGTTATCAAAAGGAATACACCTGAATGTTTTGGAGTTAATGCAGAAGCATATA

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272/277

CATTCTCCTGAAGTGGCTGAAAGTGGCTGTAAAATGCTAAATCATCTTTTTGAAG

GAAGCAACACTTCCCTGGATATAATGGCAGCAGTGGTCCCCAAAATACTAACAGT

TATGAAACGTCATGAGACATCATTACCAGTGCAGCTGGAGGCGCTTCGAGCTATT

TTACATTTTATAGTGCCTGGCATGCCAGAAGAATCCAGGGAGGATACAGAATTTCA

TCATAAGCTAAATATGGTTAAAAAACAGTGTTTCAAGAATGATATTCACAAACTGGT

CCTAGCAGCTTTGAACAGGTTCATTGGAAATCCTGGGATTCAGAAATGTGGATTA

AAAGTAATTTCTTCTATTGTACATTTTCCTGATGCATTAGAGATGTTATCCCTGGAA

GGTGCTATGGATTCAGTGCTTCACACACTGCAGATGTATCCAGATGACCAAGAAA

TTCAGTGTCTGGGTTTAAGTCTTATAGGATACTTGATTACAAAGAAGAATGTGTTC

ATAGGAACTGGACATCTGCTGGCAAAAATTCTGGTTTCCAGCTTATACCGATTTAA

GGATGTTGCTGAAATACAGACTAAAGGATTTCAGACAATCTTAGCAATCCTCAAAT

TGTCAGCATCTTTTTCTAAGCTGCTGGTGCATCATTCATTTGACTTAGTAATATTCC

ATCAAATGTCTTCCAATATCATGGAACAAAAGGATCAACAGTTTCTAAACCTCTGT

TGCAAGTGTTTTGCAAAAGTAGCTATGGATGATTACTTAAAAAATGTGATGCTAGA

GAGAGCGTGTGATCAGAATAACAGCATCATGGTTGAATGCTTGCTTCTATTGGGA

GCAGATGCCAATCAAGCAAAGGAGGGATCTTCTTTAATTTGTCAGGTATGTGAGA

AAGAGAGCAGTCCCAAATTGGTGGAACTCTTACTGAATAGTGGATCTCGTGAACA

AGATGTACGAAAAGCGTTGACGATAAGCATTGGGAAAGGTGACAGCCAGATCAT

CAGCTTGCTCTTAAGGAGGCTGGCCCTGGATGTGGCCAACAATAGCATTTGCCT

TGGAGGATTTTGTATAGGAAAAGTTGAACCTTCTTGGCTTGGTCCTTTATTTCCAG

ATAAGACTTCTAATTTAAGGAAACAAACAAATATAGCATCTACACTAGCAAGAATGG

TGATCAGATATCAGATGAAAAGTGCTGTGGAAGAAGGAACAGCCTCAGGCAGCG

ATGGAAATTTTTCTGAAGATGTGCTGTCTAAATTTGATGAATGGACCTTTATTCCTG

ACTCTTCTATGGACAGTGTGTTTGCTCAAAGTGATGACCTGGATAGTGAAGGAAG

TGAAGGCTCATTTCTTGTGAAAAAGAAATCTAATTCAATTAGTGTAGGAGAATTTTA

CCGAGATGCCGTATTACAGCGTTGCTCACCAAATTTGCAAAGACATTCCAATTCC

TTGGGGCCCATTTTTGATCATGAAGATTTACTGAAGCGAAAAAGAAAAATATTATC

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 281/296

273/277

TTCAGATGATTCACTCAGGTCATCAAAACTTCAATCCCATATGAGGCATTCAGACA

GCATTTCTTCTCTGGCTTCTGAGAGAGAATATATTACATCACTAGACCTTTCAGCA

AATGAACTAAGAGATATTGATGCCCTAAGCCAGAAATGCTGTATAAGTGTTCATTT

GGAGCATCTTGAAAAGCTGGAGCTTCACCAGAATGCACTCACGAGCTTTCCACA

ACAGCTATGTGAAACTCTGAAGAGTTTGACACATTTGGACTTGCACAGTAATAAAT

TTACATCATTTCCTTCTTATTTGTTGAAAATGAGTTGTATTGCTAATCTTGATGTCTC

TCGAAATGACATTGGACCCTCAGTGGTTTTAGATCCTACAGTGAAATGTCCAACT

CTGAAACAGTTTAACCTGTCATATAACCAGCTGTCTTTTGTACCTGAGAACCTCAC

TGATGTGGTAGAGAAACTGGAGCAGCTCATTTTAGAAGGAAATAAAATATCAGGG

ATATGCTCCCCCTTGAGACTGAAGGAACTGAAGATTTTAAACCTTAGTAAGAACC

ACATTTCATCCCTATCAGAGAACTTTCTTGAGGCTTGTCCTAAAGTGGAGAGTTTC

AGTGCCAGAATGAATTTTCTTGCTGCTATGCCTTTCTTGCCTCCTTCTATGACAAT

CCTAAAATTATCTCAGAACAAATTTTCCTGTATTCCAGAAGCAATTTTAAATCTTCC

ACACTTGCGGTCTTTAGATATGAGCAGCAATGATATTCAGTACCTACCAGGTCCC

GCACACTGGAAATCTTTGAACTTAAGGGAACTCTTATTTAGCCATAATCAGATCAG

CATCTTGGACTTGAGTGAAAAAGCATATTTATGGTCTAGAGTAGAGAAACTGCATC

TTTCTCACAATAAACTGAAAGAGATTCCTCCTGAGATTGGCTGTCTTGAAAATCTG

ACATCTCTGGATGTCAGTTACAACTTGGAACTAAGATCCTTTCCCAATGAAATGG

GGAAATTAAGCAAAATATGGGATCTTCCTTTGGATGAACTGCATCTTAACTTTGAT

TTTAAACATATAGGATGTAAAGCCAAAGACATCATAAGGTTTCTTCAACAGCGATTA

AAAAAGGCTGTGCCTTATAACCGAATGAAACTTATGATTGTGGGAAATACTGGGA

GTGGTAAAACCACCTTATTGCAGCAATTAATGAAAACCAAGAAATCAGATCTTGGA

ATGCAAAGTGCCACAGTTGGCATAGATGTGAAAGACTGGCCTATCCAAATAAGAG

ACAAAAGAAAGAGAGATCTCGTCCTAAATGTGTGGGATTTTGCAGGTCGTGAGG

AATTCTATAGTACTCATCCCCATTTTATGACGCAGCGAGCATTGTACCTTGCTGTC

TATGACCTCAGCAAGGGACAGGCTGAAGTTGATGCCATGAAGCCTTGGCTCTTC

AATATAAAGGCTCGCGCTTCTTCTTCCCCTGTGATTCTCGTTGGCACACATTTGG

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 282/296

274/277

ATGTTTCTGATGAGAAGCAACGCAAAGCCTGCATGAGTAAAATCACCAAGGAACT

CCTGAATAAGCGAGGGTTCCCTGCCATACGAGATTACCACTTTGTGAATGCCACC

GAGGAATCTGATGCTTTGGCAAAACTTCGGAAAACCATCATAAACGAGAGCCTTA

ATTTCAAGATCCGAGATCAGCTTGTTGTTGGACAGCTGATTCCAGACTGCTATGT

AGAACTTGAAAAAATCATTTTATCGGAGCGTAAAAATGTGCCAATTGAATTTCCCG

TAATTGACCGGAAACGATTATTACAACTAGTGAGAGAAAATCAGCTGCAGTTAGAT

GAAAATGAGCTTCCTCACGCAGTTCACTTTCTAAATGAATCAGGAGTCCTTCTTC

ATTTTCAAGACCCAGCACTGCAGTTAAGTGACTTGTACTTTGTGGAACCCAAGTG

GCTTTGTAAAATCATGGCACAGATTTTGACAGTGAAAGTGGAAGGTTGTCCAAAA

CACCCTAAGGGAATTATTTCGCGTAGAGATGTGGAAAAATTTCTTTCAAAGAAAAG

GAAATTTCCAAAGAACTACATGTCACAGTATTTTAAGCTCCTAGAAAAATTCCAGA

TTGCTTTGCCAATAGGAGAAGAATATTTGCTGGTTCCAAGCAGTTTGTCTGACCA

CAGGCCTGTGATAGAGCTTCCCCATTGTGAGAACTCTGAAATTATCATCCGACTAT

ATGAAATGCCTTATTTTCCAATGGGATTTTGGTCAAGATTAATCAATCGATTACTTG

AGATTTCACCTTACATGCTTTCAGGGAGAGAACGAGCACTTCGCCCAAACAGAAT

GTATTGGCGACAAGGCATTTACTTAAATTGGTCTCCTGAAGCTTATTGTCTGGTAG

GATCTGAAGTCTTAGACAATCATCCAGAGAGTTTCTTAAAAATTACAGTTCCTTCT

TGTAGAAAAGGCTGTATTCTTTTGGGCCAAGTTGTGGACCACATTGATTCTCTCAT

GGAAGAATGGTTTCCTGGGTTGCTGGAGATTGATATTTGTGGTGAAGGAGAAAC

TCTGTTGAAGAAATGGGCATTATATAGTTTTAATGATGGTGAAGAACATCAAAAAAT

CTTACTTGATGACTTGATGAAGAAAGCAGAGGAAGGAGATCTCTTAGTAAATCCA

GATCAACCAAGGCTCACCATTCCAATATCTCAGATTGCCCCTGACTTGATTTTGG

CTGACCTGCCTAGAAATATTATGTTGAATAATGATGAGTTGGAATTTGAACAAGCT

CCAGAGTTTCTCCTAGGTGATGGCAGTTTTGGATCAGTTTACCGAGCAGCCTATG

AAGGAGAAGAAGTGGCTGTGAAGATTTTTAATAAACATACATCACTCAGGCTGTTA

AGACAAGAGCTTGTGGTGCTTTGCCACCTCCACCACCCCAGTTTGATATCTTTGC

TGGCAGCTGGGATTCGTCCCCGGATGTTGGTGATGGAGTTAGCCTCCAAGGGTT

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275/277

CCTTGGATCGCCTGCTTCAGCAGGACAAAGCCAGCCTCACTAGAACCCTACAGC

ACAGGATTGCACTCCACGTAGCTGATGGTTTGAGATACCTCCACTCAGCCATGAT

TATATACCGAGACCTGAAACCCCACAATGTGCTGCTTTTCACACTGTATCCCAATG

CTGCCATCATTGCAAAGATTGCTGACTACGGCATTGCTCAGTACTGCTGTAGAAT

GGGGATAAAAACATCAGAGGGCACACCAGGGTTTCGTGCACCTGAAGTTGCCA

GAGGAAATGTCATTTATAACCAACAGGCTGATGTTTATTCATTTGGTTTACTACTCT

ATGACATTTTGACAACTGGAGGTAGAATAGTAGAGGGTTTGAAGTTTCCAAATGA

GTTTGATGAATTAGAAATACAAGGAAAATTACCTGATCCAGTTAAAGAATATGGTTG

TGCCCCATGGCCTATGGTTGAGAAATTAATTAAACAGTGTTTGAAAGAAAATCCTC

AAGAAAGGCCTACTTCTGCCCAGGTCTTTGACATTTTGAATTCAGCTGAATTAGT

CTGTCTGACGAGACGCATTTTATTACCTAAAAACGTAATTGTTGAATGCATGGTTG

CTACACATCACAACAGCAGGAATGCAAGCATTTGGCTGGGCTGTGGGCACACCG

ACAGAGGACAGCTCTCATTTCTTGACTTAAATACTGAAGGATACACTTCTGAGGA

AGTTGCTGATAGTAGAATATTGTGCTTAGCCTTGGTGCATCTTCCTGTTGAAAAGG

AAAGCTGGATTGTGTCTGGGACACAGTCTGGTACTCTCCTGGTCATCAATACCGA

AGATGGGAAAAAGAGACATACCCTAGAAAAGATGACTGATTCTGTCACTTGTTTG

TATTGCAATTCCTTTTCCAAGCAAAGCAAACAAAAAAATTTTCTTTTGGTTGGAAC

CGCTGATGGCAAGTTAGCAATTTTTGAAGATAAGACTGTTAAGCTTAAAGGAGCT

GCTCCTTTGAAGATACTAAATATAGGAAATGTCAGTACTCCATTGATGTGTTTGAG

TGAATCCACAAATTCAACGGAAAGAAATGTAATGTGGGGAGGATGTGGCACAAA

GATTTTCTCCTTTTCTAATGATTTCACCATTCAGAAACTCATTGAGACAAGAACAA

GCCAACTGTTTTCTTATGCAGCTTTCAGTGATTCCAACATCATAACAGTGGTGGTA

GACACTGCTCTCTATATTGCTAAGCAAAATAGCCCTGTTGTGGAAGTGTGGGATA

AGAAAACTGAAAAACTCTGTGGACTAATAGACTGCGTGCACTTTTTAAGGGAGGT

AATGGTAAAAGAAAACAAGGAATCAAAACACAAAATGTCTTATTCTGGGAGAGTG

AAAACCCTCTGCCTTCAGAAGAACACTGCTCTTTGGATAGGAACTGGAGGAGGC

CATATTTTACTCCTGGATCTTTCAACTCGTCGACTTATACGTGTAATTTACAACTTT

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 284/296

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TGTAATTCGGTCAGAGTCATGATGACAGCACAGCTAGGAAGCCTTAAAAATGTCA TGCTGGTATTGGGCTACAACCGGAAAAATACTGAAGGTACACAAAAGCAGAAAGA GATACAATCTTGCTTGACCGTTTGGGACATCAATCTTCCACATGAAGTGCAAAATT TAGAAAAACACATTGAAGTGAGAAAAGAATTAGCTGAAAAAATGAGACGAACATC TGTTGAGTAA

SEQ ID NO: 9 Sequência proteica traduzida para proteína marcada com sinalizador LRRK2 humano de comprimento total G2019 MDYKDDDDKMASGSCQGCEEDEETLKKLIVRLNNVQEGKQIETLVQILEDLLVFTYS EHASKLFQGKNIHVPLLIVLDSYMRVASVQQVGWSLLCKLIEVCPGTMQSLMGPQD VGNDWEVLGVHQLILKMLTVHNASVNLSVIGLKTLDLLLTSGKITLLILDEESDIFMLIF DAMHSFPANDEVQKLGCKALHVLFERVSEEQLTEFVENKDYMILLSALTNFKDEEEI VLHVLHCLHSLAIPCNNVEVLMSGNVRCYNIVVEAMKAFPMSERIQEVSCCLLHRLT LGNFFNILVLNEVHEFVVKAVQQYPENAALQISALSCLALLTETIFLNQDLEEKNENQE NDDEGEEDKLFWLEACYKALTWHRKNKHVQEAACWALNNLLMYQNSLHEKIGDED GHFPAHREVMLSMLMHSSSKEVFQASANALSTLLEQNVNFRKILLSKGIHLNVLELM QKHIHSPEVAESGCKMLNHLFEGSNTSLDIMAAVVPKILTVMKRHETSLPVQLEALRA ILHFIVPGMPEESREDTEFHHKLNMVKKQCFKNDIHKLVLAALNRFIGNPGIQKCGLK VISSIVHFPDALEMLSLEGAMDSVLHTLQMYPDDQEIQCLGLSLIGYLITKKNVFIGTG HLLAKILVSSLYRFKDVAEIQTKGFQTILAILKLSASFSKLLVHHSFDLVIFHQMSSNIME QKDQQFLNLCCKCFAKVAMDDYLKNVMLERACDQNNSIMVECLLLLGADANQAKE GSSLICQVCEKESSPKLVELLLNSGSREQDVRKALTISIGKGDSQIISLLLRRLALDVA NNSICLGGFCIGKVEPSWLGPLFPDKTSNLRKQTNIASTLARMVIRYQMKSAVEEGT ASGSDGNFSEDVLSKFDEWTFIPDSSMDSVFAQSDDLDSEGSEGSFLVKKKSNSIS VGEFYRDAVLQRCSPNLQRHSNSLGPIFDHEDLLKRKRKILSSDDSLRSSKLQSHM RHSDSISSLASEREYITSLDLSANELRDIDALSQKCCISVHLEHLEKLELHQNALTSFP QQLCETLKSLTHLDLHSNKFTSFPSYLLKMSCIANLDVSRNDIGPSVVLDPTVKCPTL KQFNLSYNQLSFVPENLTDVVEKLEQLILEGNKISGICSPLRLKELKILNLSKNHISSLS

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 285/296

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ENFLEACPKVESFSARMNFLAAMPFLPPSMTILKLSQNKFSCIPEAILNLPHLRSLDM

SSNDIQYLPGPAHWKSLNLRELLFSHNQISILDLSEKAYLWSRVEKLHLSHNKLKEIP

PEIGCLENLTSLDVSYNLELRSFPNEMGKLSKIWDLPLDELHLNFDFKHIGCKAKDIIR

FLQQRLKKAVPYNRMKLMIVGNTGSGKTTLLQQLMKTKKSDLGMQSATVGIDVKDW

PIQIRDKRKRDLVLNVWDFAGREEFYSTHPHFMTQRALYLAVYDLSKGQAEVDAMK

PWLFNIKARASSSPVILVGTHLDVSDEKQRKACMSKITKELLNKRGFPAIRDYHFVNA

TEESDALAKLRKTIINESLNFKIRDQLVVGQLIPDCYVELEKIILSERKNVPIEFPVIDRK

RLLQLVRENQLQLDENELPHAVHFLNESGVLLHFQDPALQLSDLYFVEPKWLCKIMA

QILTVKVEGCPKHPKGIISRRDVEKFLSKKRKFPKNYMSQYFKLLEKFQIALPIGEEYL

LVPSSLSDHRPVIELPHCENSEIIIRLYEMPYFPMGFWSRLINRLLEISPYMLSGRERA

LRPNRMYWRQGIYLNWSPEAYCLVGSEVLDNHPESFLKITVPSCRKGCILLGQVVD

HIDSLMEEWFPGLLEIDICGEGETLLKKWALYSFNDGEEHQKILLDDLMKKAEEGDLL

VNPDQPRLTIPISQIAPDLILADLPRNIMLNNDELEFEQAPEFLLGDGSFGSVYRAAYE

GEEVAVKIFNKHTSLRLLRQELVVLCHLHHPSLISLLAAGIRPRMLVMELASKGSLDRL

LQQDKASLTRTLQHRIALHVADGLRYLHSAMIIYRDLKPHNVLLFTLYPNAAIIAKIADY

GIAQYCCRMGIKTSEGTPGFRAPEVARGNVIYNQQADVYSFGLLLYDILTTGGRIVEG

LKFPNEFDELEIQGKLPDPVKEYGCAPWPMVEKLIKQCLKENPQERPTSAQVFDILN

SAELVCLTRRILLPKNVIVECMVATHHNSRNASIWLGCGHTDRGQLSFLDLNTEGYT

SEEVADSRILCLALVHLPVEKESWIVSGTQSGTLLVINTEDGKKRHTLEKMTDSVTCL

YCNSFSKQSKQKNFLLVGTADGKLAIFEDKTVKLKGAAPLKILNIGNVSTPLMCLSES

TNSTERNVMWGGCGTKIFSFSNDFTIQKLIETRTSQLFSYAAFSDSNIITVVVDTALYI

AKQNSPVVEVWDKKTEKLCGLIDCVHFLREVMVKENKESKHKMSYSGRVKTLCLQ

KNTALWIGTGGGHILLLDLSTRRLIRVIYNFCNSVRVMMTAQLGSLKNVMLVLGYNRK

NTEGTQKQKEIQSCLTVWDINLPHEVQNLEKHIEVRKELAEKMRRTSVE

SEQ ID NO: 10: peptídeo ‘LRRKtide’

H-RLGRDKYKTLRQIRQ-OH

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Ç⁹

Fórmula (I)

CARACTERIZADO pelo fato de que

Xi é CR⁶ em que R⁶ é H ou Ci aalquila, tal grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, halo e Ci-aalcóxi;

R¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em CN, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi,Ci-3haloalquila, e C3 cicloalquila;

R² é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo, CN, Ci salquila e Ci-3haloalquila;

R³ é selecionado do grupo que consiste em:

a) um anel heterociclila de 4 a 6 membros ligado a N opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em:

oxo, halo,

Petição 870190070732, de 24/07/2019, pág. 287/296
2/7 hidroxila,

Ci-ealquila, tal grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halo, hidroxila, Ci-3alcóxi e ciclopropila, e

C1-6 alcoxila, tal grupo alcoxila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila e C1-3 alcoxila, em que quando 0 anel heterocíclico de 4 a 6 membros ligado a N contiver um átomo de nitrogênio substituível, 0 grupo de substituintes também inclui um anel heterocíclico de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila e C1-3 alcoxila com a condição de que 0 anel heterocíclico de 4 a 6 membros esteja ligado ao dito átomo de nitrogênio substituível;

b) NHR⁷; e

c) OR⁷

R⁴ e R⁵ são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, hidroxila e halo;

R⁷ é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em:

C4-6 cicloalquila, tal cicloalquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila, C1-3 alcoxila e C1-3 alquila, tal grupo alquila é opcionalmente substituído por um , dois ou três grupos halo ou hidroxila, e um nitrogênio ou oxigênio contendo heterociclila de 4 a 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila, C1-3 alcoxila e C1-3 alquila, tal grupo alquila é opcionalmente substituído por um , dois ou três grupos halo ou hidroxila; e

R⁸ e R⁹ são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste

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3/7 em H, halo, metila, etila, metoxila ou hidroxila.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R¹ é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-3 alquila e C1-3 alcoxila.

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R² é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halo e C1-3 alquila.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R⁴ e R⁵ são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, halo e fluoro.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R⁴ e R⁵ são ambos H.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R³ é um anel heterociclila de 4 a 6 membros ligado a N opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em:

halo, hidroxila,

Ci-3alquila, tal grupo alquila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halo, hidroxila e Ci-3alcóxi; e

C1-3 alcoxila, tal grupo alcoxila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halo, hidroxila e C1-3 alcoxila.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R⁶ é H ou C1-3 alquila não

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4/7 substituída.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R⁸ e R⁹ são ambos H.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo

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5/7 fato de que é ((R)-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-((S)-tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol

V-N Γ (R>₀fí VN / N / X—'

N ,N

XX?

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é ((R)-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-((S)-tetraidrofuran-3-il)piperidin-4-il)-1 Hindazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol

N ?N

N Γ ÍR?q fí VA / N / ^J
12. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido em qualquer reivindicação anterior e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADO pelo fato de que serve para uso em terapia.
14. Composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADO pelo fato de que para serve para uso no tratamento de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS).
15. Composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme definido em qualquer reivindicação anterior, CARACTERIZADO pelo fato de que para serve para uso no tratamento de doença de Parkinson.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ((R)-4-(2-metil-6-(5-metil-6(1 -((S)-tetraidrof u ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -il)pi ri m idi n-4-i I) morfoli n-2-

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6/7 il)metanol

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo CARACTERIZADO pelo fato de que para serve para uso no tratamento de doença de Parkinson.
17. Método de tratamento de uma doença neurodegenerativa, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável conforme definido em qualquer reivindicação anterior.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença neurodegenerativ é doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS).
19. Método, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença neurodegenerativa é doença de Parkinson.
20. Método, de acordo com a reivindicação 17, 18 ou 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
21. Método, de acordo com a reivindicação 17, 18, 19 ou 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduo é um ser humano que expressa a mutação G2019S na quinase LRRK2.
22. Método, de acordo com a reivindicação 17, 18, 19, 20 ou 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é ((R)-4-(2-metil-6(5-metil-6-(1 -((S)-tetraidrof u ran-3-i l)pi peridi n-4-i I)-1 H-indazol-1 -i I) piri midin-4il)morfolin-2-il)metanol

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7/7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Uso do composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer reivindicação anterior, na fabricação de um medicamento CARACTERIZADO pelo fato de que serve para o tratamento de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica (ALS).
24. Uso do composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer reivindicação anterior, na fabricação de um medicamento CARACTERIZADO pelo fato de que serve para o tratamento de doença de Parkinson.