JPS63258458A - ジヒドロピリジン類、その製造法およびそれを有効成分とする心臓保護剤 - Google Patents

ジヒドロピリジン類、その製造法およびそれを有効成分とする心臓保護剤

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JPS63258458A
JPS63258458A JP62159558A JP15955887A JPS63258458A JP S63258458 A JPS63258458 A JP S63258458A JP 62159558 A JP62159558 A JP 62159558A JP 15955887 A JP15955887 A JP 15955887A JP S63258458 A JPS63258458 A JP S63258458A
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ヴァルター　レーゼル
ゲルト　シュノーレンベルク
オットー　ロース
ディートリッヒ　アルンツ
イルゼ　シュトレーレル
ヴェルナー　トラウネッカー
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Boehringer Ingelheim GmbH
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ジヒドロピリジン類、その製造法およびその
化合物を有効成分とする心臓保護剤に関する。
〔従来の技術〕
後述の一般式Ｉａて表わされるジヒドロイソキノリン類
は、ヨーロンパ特許公開公報第３７．９３４号により知
られている。これらの化合物は、強心剤としての作用を
有し、および心臓筋肉収縮性を増加させかつ血圧に影響
を及ぼす効果を有する。また、これらの化合物を、組織
に対する血液の供給と組織に対する酸素の供給を向上さ
せるために使用することが提案されている。
意外にも、一般式■および■で表わされる物質は、顕著
な心臓保護作用を有することおよび全く新しい型のＣａ
−拮抗化合物を構成することが見出された。
すなわち、本発明は、一般式： で表わされるジヒドロピリジン誘導体および一般式： で表わされる前記化合物の互変異性体すなわちシス体お
よびトランス体、生理学的に許容される酸、塩基または
錯化剤との塩を有効成分とする心臓保護剤に関する。
ただし、ＸはＯＲ，ＮＨＩＩ２、ＮＲ３Ｒ６を表わし、
また、Ｒ，は水素、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数
１〜４個のアルコキシアルキルを表わし、Ｒ２は水素、
炭素数３〜６個のアルケニル、炭素数３〜６個のアルキ
ニル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、炭素数３〜６
個のシクロアルケニル、直鎖状または分岐鎖状の炭素数
１〜６個のアルコキシアルキルは、同一でも、異ってい
てもよく、下記置換基ａ）〜Ｃ）によってモノ−または
ポリ置換されていもよい。
ａ）ハロゲン、シアン、ヒドロキシ、メルカプト、炭素
数１〜４個のアルコキシ、炭素数１〜４個のアルキルチ
オ、アミン、炭素数１〜４個のモノアルキルアミノ、炭
素数１〜４個のジアルキルアミノ　（ただし、該アルキ
ル基は同一でも、異っていてもよい。）、 ｂ）フェニル、（このフェニル基は、それぞれ同−でも
、異っていてもよい置換基、すなわち、ハロゲン、炭素
数１〜４個のアルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、炭
素数１〜４個のアルキルチオ、炭素数１〜４個のアルキ
ル、アミノ、炭素数１〜４個のモノアルキルアミノ、炭
素数１〜４個のジアルキルアミノ　くただし、該アルキ
ル基（ま同一でも、異っていてもよい。）、炭素数２〜
３個のアシルアミノ、炭素数２〜３個のアシロキシおよ
びフェニル基に隣接して結合している一Ｏ（Ｃｔｂ）ｌ
、Ｏ基（ただし、ｎ−１または２である。）によってモ
ノ−またはポリ置換されていてもよい、Ｃ）窒素、酸素
、イオウを含む群かろ選ばれる３個までのへテロ原子を
有する５員または６員の飽和単環の複素環基、あるいは
５員または６員の全部または一部が不飽和単環の複素環
基、および二環の複素環基としてインドール（ただし、
前記複素環基は炭素数１〜４個のアルキノペ炭素数３〜
６個のシクロアルキル、炭素数５個または６個のシクロ
アルケニル炭素数２〜３個のアシル、炭素数１〜４個の
アルキルスルホニル、またはフェニル（ただし、該フェ
ニルは、ｂ）で記載し、た３倍まで置換することができ
る。）であることができる。）である。
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に炭素数１〜４個のア
ルキルを表わし、これはフェニルで置換されていてもよ
く、（ただし前記フェニル置換基は、（ｂ）！こ記載し
たよう；こ置換されていてもよい。）または、 Ｒ３およびＲ４は、それらが結合した窒素原子とともに
、全部または一部が飽和した複累５員または６員環を表
わす（該複素環はさらｉご窒素、酸素、イオウを含む群
から選ばれる２個までのへテロ原子を含むことができろ
。ただし、得られた前記複素環基は炭素数１〜４個のア
ルキル、ヒドロキシまたは（ＣＨ２）、、−Ｒ５（ただ
し、Ｐ＝０またはＩ）で置換することができる。） および、 Ｒ１は前述したｂ）に記載の随意：＝置換されているフ
ェニル基を表わすっ Ａは下記一般式で表わされるアニール環系を表′：！５ わず。
〔ただし、Ｒ８は水素、炭素数１〜４個のアルキノペま
たは炭素数１〜４個のアルコキシを表わし、Ｒ６および
Ｒ７は、同一でも、異なっていてもよく、水素、ヒドロ
キシ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のア
ルコキシ、アミン、メタンスルホニルアミノを表わし、
またはＲ６およびＲ７は共に−０−（ＣＨ２）ｌ、−ｆ
］−（ただし、ｎ−１または２である。）を表わし、 Ｒ３は水素、炭素数１〜４個のアルキルを表わＧ し、 Ｒｌｏは水素、または２−フェニル−２−エトキシ−カ
ルボニルアセチルを表わす。〕 また、本発肋の心臓保護剤の好ましい有効成分化合物は
、一般式　（Ｉ）、（■′）、（Ｉｆ’　）において、
以下のような場合、および生理学的に許容できる酸との
塩である。
ＨｔＯＲｌ　、ＮＨＲ２またはＮＲ３Ｒ４を表わし、Ｒ
１はメチルまたはエチルを表わし、 Ｒ２は水素、直鎖状または分岐鎖状の置換されていない
炭素数１〜５個のアルキル、アリル、プロパルギル、炭
素数３〜６個のシクロアルキル、３−クロロフェニル、
２−メチル−３−１’ロロフエニル、また：ま下記のｄ
）〜ｆ）に示す置換基の１種ｊこよりモノ置換された炭
素数１〜３個のアルキルを表わす。
ｄ）゛シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ ｅ）゛フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、
２．４〜ジメトキシフエニル、４−メトキ　Ｕ シフェニノペ３．４−ジメトキシフェニル、２−メトキ
シフェニルベ　３−メトキシ−４−ヒドロキンフェニル
、３，４．５−トリメトキンフェニル、３−ヒドロキシ
−４−メトキンフェニル、ｆ）二モルホリノ、ピリジン
−２−イル、インドール−３−イＪベフランー２−イル
、チオフェン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジ
ン−４−イノペ Ｒ３およびＲ１はそれぞれ独立にメチノベエチノベ３−
シアノプロピル、ベンジル、または３゜４．５−）ＩＪ
メトキシフェネチルを表わずか、または、 Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子ととも
ｉこ、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペ
ラジン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジ
ン、または４−　　（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン、を表わす。
Ｒ８は水素またはメトキシを表わし、 Ｒ６は水素、メトキシ、ヒドロキン、アミン、またはメ
タンスルホニルアミノを表わし、Ｒ７は水素、メトキシ
またはヒドロキシを表わし、 Ｒ９はメチルを表わし、 Ｒ３゜は２−フェニル−２−エトキシカルボニルアセチ
ルまたは水素を表わす。
さらに、本発明は、一般式： で表わされるジヒドロイソキノリン類、一般式； て表わされるジヒドロ−チェノ〔３，２−Ｃ）ピリジン
類、 一般式： で表わされるジヒドロピロロ［３，’　２−Ｃ’ｌ　ピ
リジン類、および ｎ Ｏづ 一般式： で表わされるジヒドロピリド［３，４−ｂ）インドール
類、および一般式■ａ′、■ｂ′、■Ｃ′およびＩＩｄ
’で表わされる前記化合物の互変異性体類および、一般
式ｎ　ａ　Ｎ　、■ｂ　Ｉｌｌ　、Ｕ　Ｃ’およびＩｌ
ｄ’で表わされるそれらのＥ／Ｚ−異性体に関する。
一般式Ｉ　ａ　−Ｉ　ｄで表わされる化合物類はキラル
化合物である。また、本発明は、一般式■で表ワサレル
化合物（但し、Ｘ５Ｒｅ　、Ｒ７、Ｒｓ、Ｒ３およびＲ
ＩＧは前述の通りである。）の２個の４　口 Ｒ−およびＳ−鏡像異性体を含む。
下記に示す表１〜１１に掲げた物質は一般式■または■
で表わされる互変異性体中の好ましいものである。
かかる好ましい互変異性体は構造式の欄■またはＨによ
って示す。
互変異性体■または■の形の、次の一般式Ｉで表わされ
る化合物は、その名称により特定される。
表−１ 構造式： Ｎｏ、　　　　　　　　　Ｘ　　　　　　　　　　　構
造２．０Ｃ２Ｈ５■ ３、　　　ＮＨＣｌ１３　　　　　　　　　　　　　　
　Ｉ４、ＮＨＣ２Ｈ５Ｉ ５、　　　ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３Ｉ６、　　　Ｎ
Ｌ　（ＣＨ２）　３−ＣＨ３Ｉ’　　　　ＮＨ−（ＣＨ
２）　４−ＣＨ３Ｉ８、　　　ＮＨ−ＣＩＩ（Ｃ１１３
）２　　　　　　　　　　　　Ｉ９、　　　ＮＨ−ＣＬ
−ＣＨ（Ｃ１３）２１１０、　　　　ＮＨ−（ＣＬ）２
−ＣＨ（ＣＨ３）２１１１、　　　ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）
３　　　　　　　　　　　　１１２、　　　ＮＨ（Ｈ（
ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５１１３、ＮＨ−ＣＩＩ２−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ２１１４、ＮＨ（Ｈ２−Ｃ’ＣＨ１ １５、ＮＨ−（ＣＨ２）　２−口Ｈｌ１１６、　　　Ｎ
Ｈ−Ｃ）１２−ＣＩＩ（［１Ｈ）−ＣＨ３１１７、ＮＬ
　（ＣＨ２）　２−ＯＣＨ３ｎ１８、　　　ＮＨ−（Ｃ
Ｈ２）３−ＯＣ１１３Ｉ１１９、　　　ＮＨ−（ＣＨ２
）２−Ｎ（ＣＨ３）２Ｉ２０、　　　　Ｎ１１−（ＣＨ
２）、−Ｎ（ＣＨ３）２　　　　　　　　　　　　ｎ３
６、　　　　Ｎ　（ＣＨ３）　２　　　　　　　　　　
　　　　　　　Ｉ３７．　　　　Ｎ（Ｃ２Ｈ，）２　　
　　　　　　　　　　　　　　　Ｉ＼−一ノ ＣＲ３ 表２ 構造式： ％式％［ ］ ５１、　　　　ＤＣ２Ｈ５Ｉ ■ ５２、　　　　ＮＬ　（ＣＨ２）　３−ＣＨ３＋５３、
　　　　Ｎｉ１−（ＣＨ２）４−ＣＬ　　　　　　　　
　　　　　＋５４、　　　　ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２　
　　　　　　　　　　　　　＋５５、　　　　Ｎ）ｌ−
Ｃ）＋２−ＣＨ（ＣＨ３）２　　　　　　　　　　　　
＋５６、　　　　ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＬ　　　　　　
　　　　　　　　Ｉｌｌ１ 表４ 構造式： 表５ 構造式： ％式％ 構造式ニ ア７、　　　Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２１１５ＩＮｏ、　　　　
　　　　　Ｘ　　　　　　　　　　　構造表７ Ｎｏ　　　　　　　　　χ　　　　　　　　　　構造表
８ 構造式： ８２、　　　　ＯＣ２Ｈ５Ｉ ■ Ｎｏ、　　　　　　　　　Ｘ　　　　　　　　　　　構
造８ｇ、　　　ＮＨ（ＣＨ２）　３　Ｎ　（ＣＨ３）　
２　　　　　　　　　ＩＩ表１０ ９０、　　０Ｃ２Ｈ５ 表　　１１ 構造式： ％式％ この明細書中で用いられている定義において基は、同一
でも、また異っていてもよく、例えば、もし上記した置
換基の１つがある特定の分子内で複数回あられれる場合
でも、その場合は前述定義の範囲内で自由に選択するこ
とができる意味である。
また、「アルキル」とは、炭素数１〜６個のアルキルお
よび置換されていてもよく、またアルキル基として、例
えば、アルコキシまたはアルキルチオなどの官能基の一
部を形成する炭素数１〜４個のアルキル基である。前記
アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、５ｅｃ−ブチル基、イ
ソブチル基およびｔ−ブチル基、および種々の異性体ペ
ンチル基およびヘキシル基、例えば、イソペンチル基、
ネオペンチル基、ｎ−ペンチル基およびｎ　−ヘキシル
基を含む。
さらに、上記定義は、アルキル基自身が置換されおよび
／またはアルコキシアルキル基、アルコキシカルボニル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニ
ル基、モノアルキルアミノ基、アルキルメチル基、アル
キルチオメチル基またはジアルキルアミノ基の一部であ
るか、または前記アルキル基が、芳香族複素環または芳
香族炭素環系に置換基として結合している場合にも適用
される。
ハロゲン、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましく
は、フッ素、塩素および臭素である。そしてヨウ素はあ
まり好ましいものではない。
炭素数３〜６個のシクロアルキルは、たとえばシクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンクンおよびシクロヘ
キサンを示す。
炭素数５〜６個のシクロアルケン類は、例えばシクロペ
ンテン、シクロヘキセン、およびシクロへキサジエンを
示す。
炭素数２〜３個のアシル基は、たとえばアセチル基およ
びプロピオニル基を示す。
炭素数３〜６個のアルキン類は、たとえば異性体として
のヘキシン類、ペンチン類、ブチン類およびプロピン類
、好ましくはプロパルギルである。
炭素数３〜６個のアルケン類は、たとえば異性体として
のヘキセン類、ペンテン類、ブテン類およびプロペン類
、好ましくはアリルである。
また、「不飽和複素環」の具体例としては、フラン、ピ
ラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン
、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、チ
アゾール、オキサゾーノぺ１．２．４−）リアゾール、
１，２．３−）リアゾール、１．　２．　４−）リアジ
ン、１，３．５−トリアジン、インドールがあげられる
。
さらに、「５員または６員の全部または一部が飽和の単
環複素環」の具体例としては、イミダゾリジン、ピラゾ
リジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホ
リン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒ
ドロチオフェン、１゜４−ジオキサン、イミダシリン、
ピラゾリン、ピロリンなどがある。
本発明において一般式■および■で表わされる化合物は
、塩基であり、したがって、無機酸まけた有機酸および
それらの塩およびそれらの錯化剤により所望の、生理学
的に許容できる塩に常法にて転化できる。
かかる塩を形成するための適切な酸としては、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、フン化水素酸、硫酸、リン酸
、硝酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプリン酸、バレ
リアン酸、蓚酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマ
ール酸、乳酸、酒石酸、くえん酸、リンゴ酸、安息香酸
、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フタル酸、桂皮酸、サリチ
ル酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸などがある。
本発明者らは、意外にも一般式■および■で表わされる
化合物が、心臓保護作用を有することを現在見い出して
いる。該心臓保護作用は下記の如く決定された。
周知のように、心筋症に伴うＣａ２−含有量は酸素圧低
下による心臓傷害またはカテコラミンの中毒量の投与に
よる心臓傷害の尺度となっている。
（ヒギンズ（Ｈｉｇｇｉｎｓ）ら、Ｍｏｌ、　Ｃｅ１ｌ
、　Ｃａｒｄｉｏｌ。
１０巻：４．２７〜４３８頁、１９８４年：中凸ら、Ａ
ｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　　２４２巻：４３７〜
４４９頁、１９８２年、フレッケンシュタイン、ニー。
（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ、　、八、）、フォルトラ
ゲ　デルエルランゲルフィシオル（Ｖｏｒｔｒａｇｅ　
ｄｅｒ　ＥｒｌａｎｇｅｒＰｈｙｓｉｏｌ　）　、タグ
シフ１９フ０年、ニド、カイデル、スプリンゲル　フェ
ルラグ　ベルリン、ハイデルベルグ、ニューヨーク（２
ｄ、　Ｋｅｉｄｅｌ、　ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ
　Ｂｅｒ］ｉｎ、　　Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、　　Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋ　）　１９７１年）逆に言えば、酸素圧低
下またはイミダシリンにより誘導される心筋のカルシウ
ム取り込みの阻害は、カルシウム拮抗剤（フレッケンシ
ュタイン、（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ）　、上記引用
文献）カルモジュリン阻害剤（ヒギンズ）およびその他
の薬剤例えば、β−抗アドレナリン剤（アルンドツ、（
Ａｒｎｄｔｓ）　、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓ
ｃｈｕｎｇ　、　２５巻、１２７９〜１２８４頁、１９
７５年）の心臓保護効果の尺度となる。
心臓保護作用は、アルンドッら（上記引用文献）によっ
て述べられた方法を使用して、前記保護作用のある薬剤
を皮下投与または経口投与した後に意識のあるラットに
ついて測定された。また、この試験に供した薬剤の薬効
は８５０値として与えられた。この値は、イミダシリン
３０ｍｇ／ｋｇの投与（皮下投与）により生ずる心筋の
放射性力ルンウムの取り込みを５０％阻害する投薬量に
一致している。試験に供された本発明の新規な化合物は
、この試験において効果があることがわかった。
上記試験結果は以下の化合物について得られたものであ
る。
Ｕ 化合物（経口投与）　　　　　Ｈｓ　ｏ値Ａ　　　　　
　　　　　　　０．７３ Ｂ　　　　　　　　　　　　Ｏ，５０ この試験は、オス　ランゲントルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏ
ｒｆｆ）のプフルゲルズ　アルチ（Ｐｆｌｕｇｅｒｅ　
Ａｒｃｈ　）　　６１巻２９１頁（１９８５年）に記載
されている方法の軽微を変法に従った。いわゆる“ラン
ゲンド心法”によって摘出された心臓を用いて行った。
摘出された心臓の大動脈を経由して逆行潅流し、電気的
刺激を長えた（３００パルス／分、パルス間隔ｌ　ｍ５
ｅｃ　）左心室で発生した圧力を液体を満たしたゴム風
せんを用いて測定した。２０分間の平衡時間の経過後、
流速を１００分の１に減少させて、潅流速度を制限する
と、炭素欠乏を引き起こす。正常な流速に戻すと、基礎
的な圧力の大幅な上昇が引き起こされ、また、対照条件
下では、不規則な６囃作用が６〜７分後に起こり、１５
〜１８分後（こ、正常な収縮に急速に移行した。心臓保
護作用を有する化合物は正常な収縮が起こる前の時間を
短縮する。ガスを除去した潅流媒質に溶解した、試験に
供された化合物は、心臓内での酸素欠乏の期間中、前記
潅流媒質系に注入した。試験に供された化合物を以下に
示す濃度で用いた場合、これらの化合物は正常な収縮を
生ずるのに要する時間を著しく短縮した。
試験に供された化合物　　　　　濃　度８　　　　　　
　　　１３、３μｇ／ｍβ平滑筋におけるＩｎ　ｖｉｔ
ｒｏの試験（大動脈の細片、シー、パン　ブレーメン、
ピー、アーレンソン、アール、ラウトゼンハイザー、ケ
イ、メイシェリ、（Ｃ９Ｖａｎ　　Ｂｒｅｅｍｅｒ、　
　Ｐ、　　Ａａｒｅｎｓｏｎ、　　Ｒ，Ｌａｕｔｚｅｎ
ｈｅｉｓｅｒ。
Ｋ、　Ｍｅｉｓｈｅｒｉ、　Ｃｈｅｓｔ）胸、７８巻；
１５７頁〜１６５頁（１９８０年）、アール、カステー
ルズとジー、ドローグマン、ジェイ、フィジオ、（Ｒｌ
Ｃａｓｔｅｅｌｓ　ａｎｄ　Ｇ、　Ｄｒｏｏｇｍａｎ、
　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏ　）　　３　ｌ　７巻：２６３〜
２７９頁（１９８１年））は、本発明の化合物が新しい
メカニズムの心臓保護作用を有するカルシウム拮抗剤あ
ることを示している。
これらの発見に基づいて、一般式■および■で表わされ
る化合物およびこれらの酸、塩基または錯化剤との塩類
は、心臓保護作用を有する医薬組成物に使用できる有効
な活性物質であり、とりわけ、心筋梗塞の治療さらに、
虚血性心臓病の予防および治療に使用できる。
適切な投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル、生
薬、溶液、シロップ、乳剤、噴霧剤、分散性パウダーな
どがあげられる。また、錠剤は、例えば、本発明の化合
物またはそれらの塩類と既知の補助剤、例えば、炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム、または乳糖などの不活性
希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸などの崩解剤
、スターチまたはゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸
マグネシウムまたはタルクなどの潤滑剤、および／また
はカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロー
ス、セルロースアセテートフタレートまたはポリビニル
アセテートなどの遅延放出を達成する試薬などを混合し
て製造することができる。また、かかる錠剤は、数層か
らなることもできる。
被覆した錠剤は、錠剤と同様に製造したコアを、錠剤被
覆に慣習的に用いられる物質、例えば、コロジオンまた
は、シェラツク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン
、または糖などで被覆することによって製造できる。遅
延放出を達成しまたは不適合性を防ぐため、前記コアは
数層から構成することもできる。同様に、遅延放出を達
成するために錠剤の被覆を数層から構成することもでき
、用いられる補助剤は、上記した錠剤に関して説明した
補助剤であることができる。
本発明の活性物質または活性物質の組合せを含むシロッ
プは、甘味料として、例えばサッカリン、シクラメート
、グリセロール、または糖など、および香味改良剤とし
て、例えば、バニリンまたはオレンジの抽出物などを付
加的に含むことができる。さらに、サスペンション補助
薬または増粘剤として、例えばソディウムカルボキシメ
チルセルロース、湿潤剤として、例えばエチレンオキシ
ドと脂肪アルコールの縮合生産物、防腐剤として、例え
ばＰ−ヒドロキシ安息香酸塩を含むことができる。
注射溶液は通常の方法、例えば、Ｐ−ヒドロキシ安息香
酸塩などの防腐剤または、エチレンジアミン四酢酸のア
ルカリ金属塩などの安定剤を加え、前記溶液を注射用バ
イアルまたはアンプルに移行することによって、製造で
きる。
１以上の活性物質または活性物質の組合せを含有するカ
プセルは、例えば、前記活性物質と乳糖またはソルビト
ールなどの不活性キャリヤーとを混合し、これをゼラチ
ンカプセル中に封入することによって、製造できる。
適当な生薬は、例えば、中性脂肪、ポリエチレングリコ
ールまたはそれらの誘導体などこの目的に向けられるキ
ャリヤーと混合することによって製造できる。
一般式１ｂＳ　ＩｃおよびＩｄで表わされる化合物およ
び一般式１ｂＳ、■ｂ″′、■Ｃ′、■ＣＭ１１１ｄ’
およびＩＩｄ’で表わされる前記化合物の互変異性体類
は新規な化合物である。また、一般式Ｉａで表わされる
多くの化合物および一般式１ｂＳおよびＩａ″′で表わ
される互変異性体類（例えば、一般式中、ＸがＯＲ，で
あるような化合物）も新規な化合物である。
すなわち、本発明は、 一般式； で表わされる新規な化合物に関する。
ただし、ＡおよびＸは前述の通りであるが、−般式Ｉａ
の化合物はＲ６およびＲ７がメトキシを表わし、Ｒ８が
水素を表わしかつ、 ＋）　　Ｒ２がインドール−３−イルエチル、モノホリ
ン、ピリジン−３−イル、２−メチル−４−メトキシフ
ェネチル、４−メトキシフェネチノペフェネチル、シク
ロヘキシノベ３，４−メチレンジオキシフェニル、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチノペアＩＪ　）ペプロパルギル、メ
チノペエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエ
チル、３−メトキシプロピノベ２−メチルプロピル、３
−ジメチルアミノプロピル、２−メトキシエチノベ３゜
４−ジメトキシフェネチル、２−　（モルホリン−４−
イル）−エチル、フラン−３−イルメチノベシクロプロ
ピル、イソプロピルｔ−７’チル、ｎ−ペンチル、１−
メチルプロピル、３−メチル−ブチル、２−ヒドロキシ
プロピル、２−ジメチルアミノエチル、２−（ピリジン
−２−イル）−エチル、２，４−ジメトキシフェネチル
、を表わすか、または、 ｉｉ）　　Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒
素原子とともに、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、ピ
ロリジン、４−メチルピペリジン、４−ベンジルピペラ
ジン、チオモルホリン、４−　（２−メトキシフェニル
）−ピペラジン、またはジー（３，４，５−）リメトキ
シーフェネチル）−アミノ、を表わすばあい。
Ｒ６がメトキシを表わし、Ｒ７がヒドロキシを表わし、
およびＲ８が水素を表し、かつ、＋）　　Ｒ２がピリジ
ン−３−イル、フェネチル、ｎ−ブチル、アリル、２−
メチルプロピル、２−（４−モルホリニル）−エチル、
２−（２−ピリジニル）−エチル、３−クロロフェニル
、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェネチル、イソプロ
ピル、ｎ−ペンチル、３−クロロ−２−メチルフエニノ
ペまたはピリジン−２−イルを表わすか、または ｉｉ）　　Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒
素原子とともに、モルホリンまたはＮ−ベンジル−Ｎ−
２−シアノエチルを表わすばあい。
Ｒ６がヒドロキシを表わし、Ｒ７がメトキシを表わしお
よびＲ８が水素を表わし、かつ１）　Ｒ３およびＲ２が
共にエチルを表わすばあい。
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がメトキシを表わし、かつ １）　　Ｒ２がベンジル、２，３．４−トリメトキシフ
ェネチルまたはピリジン−４−イルを表わすか、 または ｉｉ）　　Ｒ２およびＲ４がそれらが結合している窒素
原子とともにメチルエチルアミンを表わすばあい。
Ｒ６およびＲ７が共に刊−ＣＨ２−０−を表わし、Ｒ８
が水素を表わし、かつ １）　Ｒ２が２−（モルホリン−４−イル）エチル、２
−（３−インキノリニル）エチル、または２−　（３，
４−メチレンジオキシフェニル）エチルを表わし、 ｉｉ）　　Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している窒素
原子とともにモルホリンまたはピロリジンを表わすばあ
い。
Ｒ６がメトキシ、Ｒ７およびＲ８が水素を表わし、かつ ＋）　　Ｒ２がベンジル、３−メトキシーフェネチノベ
メチルまたはエチルを表わすか、 または ｉｉ）　　Ｒ３がメチルを表わし、Ｒ４がエチルを表わ
すばあい。
一般式■および■で表わされる化合物は、下記一般式■
で表わされるフェニルマロン酸を縮合剤の存在下で環化
させることによって製造することができる。かかる反応
はヨーロッパ特許公開公報第３７９３４号により知られ
た方法に類似した反応である。
■ または、下記一般式■で表わされるカルボン酸類または
カルボン酸ハロゲン化物頚を出発原料として、下記一般
式■で表わされるアルコール類またはアミン類は適当な
縮合剤の存在下で反応せることにより得られる。
■ （ただし、ＡおよびＸは前述の通りであり、Ｙはヒドロ
キシまたはハロゲンを表わす。）本発明に用いられる「
適当な縮合剤」としては、オキシ塩化燐、三弗化硼素、
四塩化スズ、または四塩化チタンなどの多くのルイス酸
および、さらに硫酸、フルオロスルホン酸、弗化水素酸
、またはポＩＪ　ＩＪン酸などの強い鉱酸が挙げられる
。これらの酸は、一般に過剰に用いる。オキン塩化燐が
好ましく用いられる。
また、「環化反応」は、溶媒の存在下または不存在下で
行うことができる。かかる溶媒としては、反応体を十分
に溶解し、かつ十分な高い沸点を有することを条件にし
て、いかなる不活性溶媒も用いることができ、具体的に
は、ベンゼン、アルキルベンゼン、クロロベンゼン、テ
カリン、クロロホルム、メチレンクロライド、アセトニ
トリルなどをあげることができる。また、別の具体的製
造法として、縮合剤、例えば、オキシ塩化燐自体を溶媒
として用いることもできる。反応温度に関しては、特別
の条件を適用されることはない。したがって、本発明の
反応は広い温度範囲内で行うことができ、好ましくは溶
媒の沸点付近まで加熱して行う。
エステル化またはアミド化反応ｂ）は、原則として反応
ａ）と同一条件下で行うことができる。
シクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ
ールのようなカルボジイミドを、本発明に使用できる縮
合剤のその他の例として挙げることができる。さらに、
一般式■で表わされる。ジヒドロピリジニル酢酸および
両プロセスの出発化合物として用いるフェニルマロン酸
もまた新規化合物であり、かつ最終産物■および■を合
成するための価値ある中間体を構成する。
また、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされるフェニ
ルマロン酸に関する。
ＡおよびＸは前述の通りである。ただしＲ６とＲ７がＯ
ＣＨ３、Ｒ８がＨ１χがＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３またはＮ
　（ＣＨ２ＣＨ３）　２であるばあいおよびＲ６がＤＣ
１１３、Ｒ７とＲ８がＨ，ＸがＮ　（ＣＨ３）　２であ
るばあいは含まれない。
さらに、本発明は、下記一般式（ＴＶ）で表わされるジ
ヒドロピリジニル酢酸類、 および下記一般式（Ｖ）で表わされるその互変異性体に
関する。
フッ素、塩素または臭素であり、Ａは前述の通りである
。） 一般式■で表わされるフェニルマロン酸類はヨーロッパ
特許公開公報第３７．９３４号により知られている製造
法と類似する方法によって製造することができる。
一般式■まはたＶで表わされるジヒドロピリジニル酢酸
類は相当する置換フェニルマロン酸類を環化することに
よって、一般的製造法ａ）に類似する方法によって製造
することができる。
実施例１ アルファー（４−メチルピペラジン−１−イル−カルボ
ニル）−フェニル酢酸２−　Ｃ（３，４゜５−トリメト
キシフェニル）エチルコアミド３７．８ｇをアセトニト
リル１２０ｍ１に溶解し、次いで、オキシ塩化リン１８
ｍｊ２と混合した。反応混合物）還流温度で約２時間加
熱した。次に、蒸発して濃縮し、残渣を塩化メチレン２
００ｍ１に溶解し、さらに、氷水／苛性カリ溶液中で撹
拌してアルカリ性にした。常法にて処理した後、すなわ
ち、塩化メチレンで抽出し、ｊＪａ２ｓＯ４で有機相を
乾燥し、該溶媒を蒸発させ、る等の処理を行ったのち、
座渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｊ２２　／メタノー
ル−１００／１〜１００〜２）で精製した。表題の化合
物の遊離塩基を単離した。塩酸塩に調製するため、該塩
基を少量のエタノールに溶解し、次いでエタール性の塩
酸と混合した。得られた塩酸塩に無水エーテルおよび石
油エーテル［４０：８０（１：　１）　）を滴下して加
え結晶化させた。表題の化合物１６．５　ｇを結晶型と
して単離した。融点２３３゜ 下記に掲載した化合物は、類似した方法により製造する
ことができる。
表　　１２ 構造式： ％式％ 構造式 ４５、　　ＯＣ２Ｈ５■　　　塩基　　１０４−１０６
表　　１４ 表　　１５ 表１６ 構造式： ％式％ 構造式： ８７、　　　Ｎ）ｌ−ＣＨ，−ＣＨ（ＣＨ３）２　　　
　　　　　ｎ　　　塩基　　　９３−１０２８８、　　
　ＮＨ−（ＣＨ２）　３−Ｎ　（ＣＨ３）　２　　　　
　　　ＩＩ　　　塩基　　２０４表　　１９ 構造式： ％式％ 表２０ 構造式

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）で表わされるジヒドロピリジン誘導
    体、 ▲数式、化学式、表等があります▼ I および 一般式（II′）または（III′）で表わされる前記化合
    物の互変異性体類および生理学的に許容される酸、塩基
    または錯化剤との塩を有効成分とする心臓保護剤。 ｛▲数式、化学式、表等があります▼II′または▲数式
    、化学式、表等があります▼II′｝II 〔ただし、ＸはＯＲ、ＮＨＲ＿２、ＮＲ＿３Ｒ＿４を表
    わし、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜４個のアルキル、炭素
    数１〜４個のアルコキシアルキルを表わし、Ｒ＿２は水
    素、炭素数３〜６個のアルケニル、炭素数３〜６個のア
    ルキニル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、炭素数３
    〜６個のシクロアルケニル、直鎖状または分岐鎖状の炭
    素数１〜６個のアルキル、このアルキルは同一でも異っ
    ていてもよく、下記置換基ａ）〜ｃ）によってモノ−ま
    たはポリ置換されていてもよい。 ａ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素
    数１〜４個のアルコキシ、炭素数１〜４個のアルキルチ
    オ、アミノ、炭素数１〜４個のモノアルキルアミノ、炭
    素数１〜４個のジアルキルアミノ（ただし、該アルキル
    基は同一でも、異っていてもよい。）、 ｂ）フェニル、このフェニル基は、それぞれ同一でも、
    異っていてもよい置換基、すなわち、ハロゲン、炭素数
    １〜４個のアルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素
    数１〜４個のアルキルチオ、炭素数１〜４個のアルキル
    、アミノ、炭素数１〜４個のモノアルキルアミノ、炭素
    数１〜４個のジアルキルアミノ（ただし、該アルキル基
    は同一でも、異っていてもよい。）、炭素数２〜３個の
    アシルアミノ、炭素数２〜３個のアシロキシおよびフェ
    ニル基に隣接して結合している−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｎ−
    Ｏ基（ただし、ｎ＝１または２である。）によってモノ
    −またはポリ置換されていてもよい。 ｃ）窒素、酸素、イオウを含む群から選ばれる３個まで
    のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和単環の複素
    環基、あるいは５員または６員の全部または一部が不飽
    和単環の複素環基、および二環の複素環基としてインド
    ール（ただし、前記複素環基は炭素数１〜４個のアルキ
    ル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、炭素数５個また
    は６個のシクロアルケニル炭素数２〜３個のアシル、炭
    素数１〜４個のアルキルスルホニル、またはフェニル （ただし、該フェニルは、ｂで記載した３倍まで置換す
    ることができる。）であることができる。）である。 Ｒ＿３およびＲ＿４は、それぞれ独立に炭素数１〜４個
    のアルキルを表わし、これは、フェニルで置換されてい
    てもよく、（ただし前記フェニル置換基は、（ｂ）に記
    載したように置換されていてもよい。） または、 Ｒ＿３およびＲ＿４は、それらが結合した窒素原子とと
    もに、全部または一部が飽和した複素５員または６員環
    を表わす（該複素環はさらに窒素、酸素、イオウを含む
    群から選ばれる２個までのヘテロ原子を含むことができ
    る。ただし、得られた前記複素環基は炭素数１〜４個の
    アルキル、ヒドロキシまたは（ＣＨ＿２）＿Ｐ−Ｒ＿５
    （ただし、Ｐ＝０または１）で置換することができる。 ） および、 Ｒ＿５は前述したｂ）に記載の随意に置換されているフ
    ェニル基を表わす。 Ａは下記一般式で表わされるアニール環系 を表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ 〔ただし、Ｒ＿８は水素、炭素数１〜４個のアルキル、
    または炭素数１〜４個のアルコキシを表わし、 Ｒ＿６およびＲ＿７は、同一でも、異なっていてもよく
    、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜４ 個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキシ、アミノ、
    メタンスルホニルアミノを表わし、または Ｒ＿６およびＲ＿７は共に−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ
    −（ただし、ｎ＝１または２である。）を表わし、 Ｒ＿９は水素、炭素数１〜４個のアルキルを表わし、 Ｒ＿１＿０は水素、または２−フェニル−２−エトキシ
    −カルボニルアセチルを表わす。〕 ２、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I で表わされるジヒドロピリジン誘導体および一般式： ｛▲数式、化学式、表等があります▼II′または▲数式
    、化学式、表等があります▼II″｝II で表わされる前記化合物の互変異性体類および生理学的
    に許容される酸、塩基または錯化剤との塩を有効成分と
    する特許請求の範囲第１項記載の心臓保護剤。 Ｘは、ＯＲ＿１、ＮＨＲ＿２またはＮＲ＿３Ｒ＿４を表
    わし、Ｒ＿１はメチルまたはエチルを表わし、 Ｒ＿２は、水素、直鎖状または分岐鎖状の置換されてい
    ない炭素数１〜５個のアルキル、アリル、プロパルギル
    、炭素数３〜６個のシクロアルキル、３−クロロフェニ
    ル、２−メチル−３−クロロフェニル、または下記のｄ
    ）〜ｆ）に示す置換基の１種によりモノ置換された炭素
    数１〜３個のアルキルを表わす。 ｄ）：シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジメチルアミノ ｅ）：フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、
    ２，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、
    ３，４−ジメトキシフェニル、２−メトキシフェニル、
    ３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル、３，４，５−
    トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシ
    フェニル、 ｆ）：モルホリノ、ピリジン−２−イル、インドール−
    ３−イル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、
    ピリジン−３−イルピリジン−４−イル Ｒ＿３およびＲ＿４はそれぞれ独立にメチル、エチル、
    シアノプロピル、ベンジル、または３，４，５−トリメ
    トキシフェネチルを表わすか、または、 Ｒ＿３およびＲ＿４はそれらが結合している窒素原子と
    ともに、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピ
    ペラジン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラ
    ジン、または４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
    、を表わす。 Ｒ＿８は水素またはメトキシを表わし、Ｒ＿６は水素、
    メトキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメタンスルホニ
    ルアミノを表わし、 Ｒ＿７は水素、メトキシまたはヒドロキシを表わし、 Ｒ＿９はメチルを表わし、 Ｒ＿１＿０は２−フェニル−２−エトキシカルボニルア
    セチルまたは水素を表わす。 ３、Ａが下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿８、Ｒ＿６、Ｒ＿７は前述の通り）で表
    わされる基である特許請求の範囲第１項または第２項記
    載の心臓保護剤。 ４、Ｒ＿８が水素であり、かつＲ＿６およびＲ＿７がそ
    れぞれ独立にヒドロキシまたはメトキシであり、または
    Ｒ＿６およびＲ＿７が共同して−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−を
    表わすことを特徴とする特許請求の範囲第１項から第３
    項記載のいずれか１項に記載の心臓保護剤。 ５、Ｘが−ＮＨＲ＿２または−ＮＲ＿３Ｒ＿４であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項から第４項のいず
    れか１項に記載の心臓保護剤。 ６、Ｘが−ＮＨＲ＿２、（ただしＲ＿２は炭素数１〜６
    個のアルキルである。）であることを特徴とする特許請
    求の範囲第５項記載の心臓保護剤。 ７、Ｒ＿２がヒドロキシ、フェニル（ただし該フェニル
    はヒドロキシ、メトキシ、または−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−
    で置換されていてもよい。）またはモルホリンにより置
    換された、または未置換の炭素数１〜４個のアルキルで
    あることを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の心臓
    保護剤。 ８、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ で表わされるジヒドロイソキノリン類、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ で表わされるジヒドロ−チエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン
    類、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ で表わされるジヒドロピロロ〔３，２−Ｃ〕ピリジン類
    、 および 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｄ で表わされるジヒドロピリド〔３，４−ｂ〕インドール
    類、および前記化合物の互変異性体類、それらのＥ／Ｚ
    −異性体およびそれらの光学異性体からなる群から選ば
    れる化合物。 ただし、ＸはＯＲ、ＮＨＲ＿２、ＮＲ＿３Ｒ＿４を表わ
    し、また、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜４個のアルキル、
    炭素数１〜４個のアルコキシアルキルを表わし、Ｒ＿２
    は水素、炭素数３〜６個のアルケニル、炭素数３〜６個
    のアルキニル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、炭素
    数３〜６個のシクロアルケニル、直鎖状または分岐鎖状
    の炭素数１〜６個のアルキル、該アルキルは、同一でも
    異っていてもよい下記置換基ａ）〜ｃ）によってモノ−
    またはポリ置換されていてもよい。 ａ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素
    数１〜４個のアルコキシ、炭素数１〜４個のアルキルチ
    オ、アミノ、炭素数１〜４個のモノアルキルアミノ、炭
    素数１〜４個のジアルキルアミノ（ただし、該アルキル
    基は同一でも、異っていてもよい。）、 ｂ）フェニル、このフェニル基は、それぞれ同一でも、
    異っていてもよい置換基、すなわち、ハロゲン、炭素数
    １〜４個のアルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素
    数１〜４個のアルキルチオ、炭素数１〜４個のアルキル
    、アミノ、炭素数１〜４個のモノアルキルアミノ、炭素
    数１〜４個のジアルキルアミノ（ただし、該アルキル基
    は同一でも、異っていてもよい。）、炭素数２〜３個の
    アシルアミノ、炭素数２〜３個のアシロキシおよびフェ
    ニル基に隣接して結合している。−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｎ
    −Ｏ基（ただし、ｎ＝１または２である。）によってモ
    ノ−またはポリ置換されていてもよい。 ｃ）窒素、酸素、イオウを含む群から選ばれる３個まで
    のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和単環の複素
    環基、あるいは５員または６員の全部または一部が不飽
    和単環の複素環基、および二環の複素環基としてインド
    ール（ただし、前記複素環基は炭素数１〜４個のアルキ
    ル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、炭素数５個また
    は６個のシクロアルケニル炭素数２〜３個のアシル、炭
    素数１〜４個のアルキルスルホニル、またはフェニル （ただし、該フェニルは、ｂで記載した３倍まで置換す
    ることができる。）であることができる。）である。 Ｒ＿３およびＲ＿４は、それぞれ独立に炭素数１〜４個
    のアルキルを表わし、これは、フェニルで置換されてい
    てもよく、（ただし前記フェニル置換基は、（ｂ）に記
    載したように置換されていてもよい。） または、 Ｒ＿３およびＲ＿４は、それらが結合した窒素原子とと
    もに、全部または一部が飽和した複素５員または６員環
    を表わす（該複素環はさらに窒素、酸素、イオウを含む
    群から選ばれる２個までのヘテロ原子を含むことができ
    る。ただし、得られた前記複素環基は炭素数１〜４個の
    アルキル、ヒドロキシまたは（ＣＨ＿２）＿Ｐ−Ｒ＿５
    （ただし、Ｐ＝０または１）で置換することができる。 ） および、 Ｒ＿５は前述したｂ）に記載の随意に置換されているフ
    ェニル基、 Ｒ＿８は水素、炭素数１〜４個のアルキル、または炭素
    数１〜４個のアルコキシを表わし、Ｒ＿６およびＲ＿７
    は同一でも、異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、
    炭素数１〜４個のアルキル、炭素数１〜４個のアルコキ
    シ、アミノ、メタンスルホニルアミノを表わし、または Ｒ＿６およびＲ＿７は共に−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ
    −（ただし、ｎ＝１または２である。）を表わし、Ｒ＿
    ９は水素、炭素数１〜４個のアルキルを表わし、 Ｒ＿１＿０は水素、または２−フェニル−２−エトキシ
    −カルボニルアセチルを表わす。 ただし、ＡおよびＸは前述の通りであるが 一般式 I ａの化合物は以下に示すばあいには含まれな
    い。 Ｒ＿６およびＲ＿７がメトキシを表わし、Ｒ＿８が水素
    を表わしかつ、 ｉ）Ｒ＿２がインドール−３−イルエチル、モルホリン
    、ピリジン−３−イル、２−メチル−４−メトキシフェ
    ニル、４−メトキシフェネチル、フェネチル、シクロヘ
    キシル、３，４−メチレンジオキシフェニル、ｎ−プロ
    ピル、ｎ−ブチル、アリル、プロパルギル、メチル、エ
    チル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、３
    −メトキシプロピル、２−メチルプロピル、３−ジメチ
    ルアミノプロピル、２−メトキシフェネチル、３，４−
    ジメトキシフェネチル、２−（モルホリン−４−イル）
    −エチル、フラン−３−イルメチル、シクロプロピル、
    イソプロピルｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルプ
    ロピル、３−メチル−ブチル、２−ヒドロキシプロピル
    、２−ジメチルアミノエチル、２−（ピリジン−２−イ
    ル）−エチル、２，４−ジメトキシフェネチル、を表わ
    すか、 または、 ｉｉ）Ｒ＿３およびＲ＿４が、それらが結合している窒
    素原子とともに、ジエチルアミノ、ジメチルアミノ、ピ
    ロリジン、４−メチルピペリジン、４−ベンジルピペラ
    ジン、チオモルホリン、４−（２−メトキシフェニル）
    −ピペラジン、またはジ−（３，４，５−トリメトキシ
    −フェネチル）−アミノ、を表わすばあい。 Ｒ＿６がメトキシを表わし、Ｒ＿７がヒドロキシを表わ
    し、およびＲ＿８が水素を表わし、かつ、ｉ）Ｒ＿２が
    ピリジン−３−イル、フェネチル、ｎ−ブチル、アリル
    、２−メチルプロピル、２−（４−モルホリニル）−エ
    チル、２− （２−ピリジニル）−エチル、３−クロロフェニル、４
    −ヒドロキシ−３−メトキシフェネチル、イフプロピル
    、ｎ−ペンチル、３−クロロ−２−メチルフェニル、ま
    たはピリジン−２−イルを表わすか、 または、 ｉｉ）Ｒ＿３およびＲ＿４が、それらが結合している窒
    素原子とともに、ホリンまたはＮ−ベンジル−Ｎ−２−
    シアノエチルを表わすばあい。 Ｒ＿６がヒドロキシを表わし、Ｒ＿７がメトキシを表わ
    しおよびＲ＿８が水素を表わし、かつ ｉ）Ｒ＿３およびＲ＿４が共にエチルを表わすばあい。 Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８がメトキシを表わし、かつ
    ｉ）Ｒ＿２がベンジル、２，３，４−トリメトキシフェ
    ネチルまたはピリジン−４−イルを表わすか、 または ｉｉ）Ｒ＿３およびＲ＿４がそれらが結合している窒素
    原子とともにメチルエチルアミンを表わすばあい。 Ｒ＿６およびＲ＿７が共に−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−を表わ
    し、Ｒ＿８が水素を表わし、かつ ｉ）Ｒ＿２が２−（モルホリン−４−イル）エチル、２
    −（３−イソキノリニル）エチル、または２−（３，４
    −メチレンジオキシフェニル）エチルを表わし、 ｉｉ）Ｒ＿３およびＲ＿４がそれらが結合している窒素
    原子とともモルホリンまたはピロリジンを表わすばあい
    。 Ｒ＿６がメトキシ、Ｒ＿７およびＲ＿８が水素を表わし
    、かつ、 ｉ）Ｒ＿２がベンジル、３−メトキシ−フェネチル、メ
    チルまたはエチルを表わすか、 または、 ｉｉ）Ｒ＿３がメチルを表わしおよびＲ＿４がエチルを
    表わすばあい。 ９、特許請求の範囲第８項に記載の一般式 I ａ〜 I ｄ
    で表わされる化合物の製造法であって、ａ）一般式（I
    II） ▲数式、化学式、表等があります▼III （ＡおよびＸは前述のとおりである。） で表わされるフェニルマロン酸アミドを縮合剤の存在下
    で環化させるか、 または、 ｂ）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼IV ただし、Ａは前述の通りであり、およびＹ はヒドロキシまたはハロゲンを表わす。） で表わされるカルボン酸類またはカルボン酸ハロゲン化
    物類と 一般式（VI） ＸＨ　VI （ただし、Ｘは前述の通りである。） で表わされるアルコール類またはアミン類とを適当な縮
    合剤の存在下で反応させることを特徴とする方法。 １０、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼IV で表わされるジヒドロピリジニル酢酸類、および 一般式： ｛▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ′または▲数式
    、化学式、表等があります▼Ｖ′｝Ｖ で表わされる互変異性体類、および生理学 的に許容できる酸類および塩基類との塩類からなる群か
    ら選ばれる化合物 〔ただし、Ｙはヒドロキシまたはハロゲン、好ましくは
    、フッ素、塩素、臭素を表わし、および Ａは下記一般式で表わされるアニール環系 を表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （ただし、Ｒ＿８は水素、炭素数１〜４個のアルキルま
    たは炭素数１〜４個のアルコキシを表わし、 Ｒ＿６およびＲ＿７は同一でも、異なっていてもよく、
    水素、ヒドロキシ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数
    １〜４個のアルコキシ、アミノ、メタンスルホニルアミ
    ノを表わし、 または、 Ｒ＿６およびＲ＿７は共に−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ
    −を表わし（ただし、ｎ＝１または２である。）Ｒ＿９
    は水素または炭素数１〜４個のアルキルを表わし、 Ｒ＿１＿０は水素または２−フェニル−２−エトキシ−
    カルボニルアセチルを表わす。〕 １１、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼III で表わされるフェニルマロン酸。 ただし、ＸはＯＲ、ＮＨＲ＿２、ＮＲ＿３Ｒ＿４を表わ
    し、また、Ｒ＿１は水素、炭素数１〜４個のアルキル、
    炭素数１〜４個のアルコキシアルキルを表わし、Ｒ＿２
    は水素、炭素数３〜６個のアルケニル、炭素数３〜６個
    のアルキニル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、炭素
    数３〜６個のシクロアルケニル、直鎖状または分岐鎖状
    の炭素数１〜６個のアルキル、該アルキルは、同一でも
    異っていてもよい下記置換基ａ）〜ｃ）によってモノ−
    またはポリ置換されていてもよい。 ａ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素
    数１〜４個のアルコキシ、炭素数１〜４個のアルキルチ
    オ、アミノ、炭素数１〜４個のモノアルキルアミノ、炭
    素数１〜４個のジアルキルアミノ（ただし、該アルキル
    基は同一でも、異っていてもよい。）、 ｂ）フェニル、このフェニル基は、それぞれ同一でも、
    異っていてもよい置換基、すなわち、ハロゲン、炭素数
    １〜４個のアルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、炭素
    数１〜４個のアルキルチオ、炭素数１〜４個のアルキル
    、アミノ、炭素数１〜４個のモノアルキルアミノ、炭素
    数１〜４個のジアルキルアミノ（ただし、該アルキル基
    は同一でも、異っていてもよい。）、炭素数２〜３個の
    アシルアミノ、炭素数２〜３個のアシロキシおよびフェ
    ニル基に隣接して結合している。−Ｏ−（ＣＨ＿２）ｎ
    −Ｏ基（ただし、ｎ＝１または２である。）によってモ
    ノ−またはポリ置換されていてもよい。 ｃ）窒素、酸素、イオウを含む群から選ばれる３個まで
    のヘテロ原子を有する５員または６員の飽和単環の複素
    環基、あるいは５員または６員の全部または一部が不飽
    和単環の複素環基、および二環の複素環基としてインド
    ール（ただし、前記複素環基は炭素数１〜４個のアルキ
    ル、炭素数３〜６個のシクロアルキル、炭素数５個また
    は６個のシクロアルケニル炭素数２〜３個のアシル、炭
    素数１〜４個のアルキルスルホニル、またはフェニル （ただし、該フェニルは、ｂで記載した３倍まで置換す
    ることができる。）であることができる。）である。 Ｒ＿３およびＲ＿４は、それぞれ独立に炭素数１〜４個
    のアルキルを表わし、これは、フェニルで置換されてい
    てもよく、（ただし前記フェニル置換基は、（ｂ）に記
    載したように置換されていてもよい。） または、 Ｒ＿３およびＲ＿４は、それらが結合した窒素原子とと
    もに、全部または一部が飽和した複素５員または６員環
    を表わす（該複素環はさらに窒素、酸素、イオウを含む
    群から選ばれる２個までのヘテロ原子を含むことができ
    る。ただし、得られた前記複素環基は炭素数１〜４個の
    アルキル、ヒドロキシまたは（ＣＨ＿２）＿Ｐ−Ｒ＿５
    （ただし、Ｐ＝０または１）で置換することができる。 ） および、 Ｒ＿５は前述したｂ）に記載の随意に置換されているフ
    ェニル基を表わす。 Ａは下記一般式で表わされるアニール環系を表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ 〔ただし、Ｒ＿８は水素、炭素数１〜４個のアルキル、
    または炭素数１〜４個のアルコキシを表わし、 Ｒ＿６およびＲ＿７は同一でも、異なっていてもよく、
    水素、ヒドロキシ、炭素数１〜４個のアルキル、炭素数
    １〜４個のアルコキシ、アミノ、メタンスルホニルアミ
    ノを表わし、または Ｒ＿６およびＲ＿７は共に−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ
    −（ただし、ｎ＝１または２である。）を表わし、 Ｒ＿９は水素、炭素数１〜４個のアルキルを表わし、 Ｒ＿１＿０は水素、または２−フェニル−２−エトキシ
    −カルボニルアセチルを表わす。 ただし、Ｒ＿６とＲ＿７がＯＣＨ＿３、Ｒ＿８がＨ、Ｘ
    がＮＨ−ＣＨ＿２ＣＨ＿３、Ｎ（ＣＨ＿２ＣＨ＿３）＿
    ２の組合せとＲ＿６がＯＣＨ＿３、Ｒ＿７とＲ＿８が、
    Ｈ、ＨがＮ（ＣＨ＿３）＿２の組合せとを含まないこと
    を条件とする。
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