NO872672L - Fremgangsmte for fremstilling av kondenserte dihydropyridiner. - Google Patents
Fremgangsmte for fremstilling av kondenserte dihydropyridiner.Info
- Publication number
- NO872672L NO872672L NO872672A NO872672A NO872672L NO 872672 L NO872672 L NO 872672L NO 872672 A NO872672 A NO 872672A NO 872672 A NO872672 A NO 872672A NO 872672 L NO872672 L NO 872672L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- stands
- hydrogen
- phenyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 claims description 107
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N ru78191 Chemical class OC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WWYDYZMNFQIYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 2
- RPAWVEMNAJPPEL-UHFFFAOYSA-N morpholine;thiomorpholine Chemical compound C1COCCN1.C1CSCCN1 RPAWVEMNAJPPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 14
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KKSXPIZEAGEAMG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-oxo-2-phenylpropanoic acid Chemical compound NC(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KKSXPIZEAGEAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxin Chemical compound O1C=COC=C1 KVGZZAHHUNAVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPSUAFUQJBJMPO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanediamide Chemical compound NC(=O)C(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 CPSUAFUQJBJMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical class [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical class [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Fra EP-A 37 934 er det kjent dihydroisokinoliner med den generelle formel Ia. Forbindelsene som der er nevnt har kardioton virkning og oppviser en kontraktilitets-økende og blod-trykkspåvirkende virkning. De er foreslått anvendt til forbedring av vevsgjennomblødningen og til oksygenforsyningen av vevet.
Det har nå overraskende vist seg at forbindelsene med den generelle formel I og II har en bemerkelsesverdig beskyttende virkning på hjertet og utgjør en fullstendig ny type av Ca-antagonistiske forbindelser.
Oppfinnelsen angår således forbindelser med karbocyklisk
og heterocyklisk anellerte dihydropyridiner med formel
samt deres tautomere former II, hvor følgende sammenfattende betegnelser står for cis- og trans-formene II' og II":
hvor X står for ORi ; NHR2 ; NR3 R4
og
Ri for hydrogen, Ci-C4-alkyl; Ci-C4-alkoksyalkyl
R2for hydrogen; C3-C6-alkenyl; C3-Ce-alkinyl; C3-C6-cykloalkyl;
C3-C6-cykloalkenyl;
rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere av de nevnte substituenter av gruppene a) til c), som kan være like eller forskjellige: a) halogen; cyano; hydroksy; merkapto; Ci- Ca-alkoksy;
Ci-C4-alkyltio; amino; mono-Ci-C4-alkylamino; di-Ci-C4-alkylamino (hvor alkylradikalene kan være like eller forskjellige)
b) fenyl; eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt blant gruppene
halogen, Ci-C4-alkoksy, hydroksy, merkapto, Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-alkyl, amino, mono-Ci-C4-alkylamino, di-Ci-C4-alkylamino (hvor alkylrestene kan være like eller forskjellige), C2-C3-acylamino, C2-C3-acyloksy samt gruppen -0-(CH2)n-0 (med n = 1 eller 2) visinalt bundet til fenylsystemet
c) en 5- eller 6-leddet mettet eller fullstendig eller delvis umettet monocyklisk heterocyklus med opp til 3
heteroatomer fra gruppen N, 0, S; samt som bicyklisk heterocyklus, indol (hvor de tidligere nevnte heterocykler kan være substituert med én eller flere Ci-C4-alkylgrupper,
C3-Ce-cykloalkyl; Cs- eller C6-cykloalkenyl;
C2-C3-acyl; Ci-C4-alkylsulfonyl; eller fenyl
(som på sin side kan ha opp til 3 substituenter som
angitt under b)).
R3og R4uavhengig av hverandre, for Ci-C4-alkyl som eventuelt kan være fenylsubstituert, idet fenylsubstituenten på
sin side kan være substituert som angitt under b) eller
R3og R4sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, for en fullstendig eller delvis mettet heterocyklisk 5-eller 6-ring (som dessuten kan inneholde opp til ytterligere 2 heteroatomer fra gruppen N, 0, S), hvor
den således oppnådde heterocyklus kan være substituert med Ci-C4-alkyl, hydroksy eller (CføJp-Rs (med p = 0
eller 1)
og
Rs for et fenylradikal, som eventuelt er substituert som
angitt under b).
A står for de anellerte ringsysternene
hvor
Rs står for hydrogen; Ci-C4-alkyl; eller Ci-C4-alkoksy R6og R7som kan være like eller forskjellige, for hydrogen;
hydroksy; Ci-C4-alkyl; Ci-C4-alkoksy; amino; metansulfonylamino;
eller
R6og R7sammen står for -0-(CH2)n-0- (med n = 1 eller 2)
R9for hydrogen; Ci-C4-alkyl
Rio for hydrogen; eller 2-fenyl-2-etoksykarbonylacetyl samt deres salter med fysiologisk akseptable syrer, baser eller kompleksdannere for kardioproteksjon.
Foretrukket er anvendelsen av karbocyklisk og heterocyklisk anellerte dihydropyridiner med formel samt deres tautomere former med formel
hvor X står for ORi NHR2 ; NR3 Ra
Ri for metyl eller etyl
R2for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet usubstituert Ci -
Cs-alkyl; allyl; propargyl; C3-C6-cykloalkyl; 3-klorfenyl;
2-metyl-3-klorfenyl; eller Ci-C3-alkyl, som er enkelt-substituert med en av de senere nevnte substituenter innen gruppene d) til f);
d) cyano, hydroksy, metoksy, dimetylamino,
e) fenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 3-metoksy-4-hydroksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 3-hydroksy-4-metoksyfenyl, f) morfolino, pyridin-2-yl, indol-3-yl, furan-2-yl, tiofen-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl,
R3og R4uavhengig av hverandre, for metyl; etyl; 3-cyanopropyl;
benzyl; eller 3,4,5-trimetoksyfenetyl eller
R3og R4sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, for morfolin; tiomorfolin; pyrrolidin; piperazin; 4-metylpiperazin; 4-benzylpiperazin; eller 4-(2-metoksyfenyl)piperazin;
og
A for de anellerte ringsystemene
hvor
Re står for hydrogen eller metoksy
R6for metoksy; hydroksy; hydrogen; amino; eller
metansulfonylamino
R7for hydrogen; metoksy; eller hydroksy;
R9for metyl;
Rio for 2-fenyl-2-etoksykarbonylacetyl; eller hydrogen; samt deres salter med fysiologisk akseptable syrer for kardioproteksjon.
Oppfinnelsen angår således dihydroisokinoliner med formel
dihydro-tieno[3,2-c]pyridiner med formel dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridiner med formel og dihydro-pyrido[3,4-b]indoler med formel
samt deres tautomere former Ila', Ilb', lic' og Ild' og deres E/Z-isomere former Ila", Ilb", Ile" og Ild".
Forbindelsene med formel Ia-Id er chirale. Oppfinnelsen omfatter også de to R- og S-enantiomere former av forbindelsen med formel I, hvor restene X, Re , R7, Rs , R9og Rio har de tidligere angitte betydninger.
Substansene som er ført opp i de etterfølgende tabeller 1 til 11 foreligger fortrinnsvis i den tautomere form I eller II.
Den foretrukne tautomere form er betegnet med I, resp. II i kolonnen merket Struktur.
Her skal anføres følgende forbindelse med I i den tautomere form I, resp. II.
I definisjonene benyttet i teksten, kan de enkelte rester og grupper være like eller forskjellige, dvs. når en av de tidligere nevnte substituenter forekommer flere ganger i et bestemt molekyl, kan de respektive betydninger velges fritt innen rammen av definisjonen.
Med alkyl menes Ci-Ce-alkyl og Ci-C4-alkylradikaler som selv kan være substituert, eller som alkylradikaler, utgjøre en del av en funksjonell gruppe så som alkoksy eller alkyltio. Alkylradikalene omfatter metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek-butyl-, isobutyl-, tert-butylradikaler, samt de forskjellige isomere pentyl- og heksylradikaler så som isopentyl-, neopentyl-, n-pentyl- og n-heksylradikalet.
De ovenfor angitte definisjoner gjelder således også når alkylradikalet selv er substituert og/eller selv utgjør en del av en alkoksyalkyl-, alkoksykarbonyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkylsulfonyl-, monoalkylamino-, alkylmetyl-, alkyltiometyl-, dialkylaminogruppe, eller alkylradikalet er bundet som substituent til et aromatisk heterocyklisk eller karbocyklisk system.
Halogener er fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor, klor og brom og dernest jod.
C3-C6-cykloalkyl er cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan og cykloheksan.
Cs-C6-cykloalken er f.eks. cyklopenten, cykloheksen og cykloheksadien.
C2- og C3-acylradikalet står for acetyl- og propionyl-radikalet.
C3-C6-alkiner er de isomere heksiner, pentiner, butiner og propiner, fortrinnsvis propargyl.
C3-C6-alkener er de isomere heksener, pentener, butener og propener, fortrinnsvis allyl.
Blant umettede heterocykler kan nevnes:
furan, pyran, pyrrol, pyrazol, imidazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, tiofen, tiazol, oksazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, indol.
Som 5- eller 6-leddede helt eller delvis mettede mono-cykliske heterocykler kan bl.a. nevnes: imidazolidin, pyrazolidin,, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, 1,4-dioksin, imidazolin, pyrazolin, pyrrolin, etc.
Forbindelsene med formel I resp. II, er baser og kan på vanlig måte overføres i forskjellige fysiologisk akseptable addukter (salter) med uorganiske eller organiske syrer samt med salt- og kompleksdannere.
Syrer egnet for saltdannelsen er eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, hydrogenfluoridsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapronsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzosyre, p-hydroksybenzosyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre og lignende.
Det har nå overraskende vist seg at forbindelser med formel I resp. II, har kardioprotektiv virkning.
Den kardioprotektive virkning bestemmes som beskrevet i det følgende.
Som kjent er myokardiets Ca<+2->innhold et mål for den hypoksiske hjerteskade som også kan forårsakes av toksiske katekolamindoser (Higgins et al., Mol. Cell. Cardiol. 1JD: 427-438, 1984; Nakanishi et al., Am. J. Physiol. 242, 437-449,
1982; Fleckenstein, A., Vortråge der Erlanger Physiol. Tagung 1970, Ed. Keidel, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1971). Omvendt er hemmingen av det hypoksiske eller isoprenalin-betingede kalsiumopptak av myokardiet et mål for den kardioprotektive effektivitet av kalsiumantagonister (Fleckenstein,
se ovenfor), av calmodulin-hemmere (Higgins) og andre farmaka, f. eks. (3-adrenoly tika (Arndts, Arzneimittelf orschung 25_: 1279-1284, 1975).
Den kardioprotektive virkning ble fastslått på bevisste rotter etter subkutan eller peroral administrasjon av virkestoff etter fremgangsmåten beskrevet av Arndts (se ovenfor), og testsubstansenes effekt angitt som Hao-verdi. Denne verdi tilsvarer den dose som gir en 50% hemming av myokardiets opptak av radioaktivt kalsium etter administrasjon av 30 mg/kg s.c. isoprenalin.
Herunder har de undersøkte nye forbindelsene vist seg virksomme. In vitro-undersøkelser på glatt muskulatur (aorta-strimler; C. van Breemen, P. Aarenson, R. Lautzen heiser, K. Meisheri, Chest 78: 157S-165S (1980); R. Casteels og G. Droogman, J. Physio. 317: 263-279 (1981) har vist at det her er tale om kalsiumantagonister med en ny virkningsmekanisme.
Ut fra disse funn er forbindelser med den generelle formel I, resp. II, og deres salter med syrer, baser eller kompleksdannere, verdifulle virkestoff i legemidler med kardioprotektiv virkning og kan blant annet benyttes til behandling av hjerte-infarkt og i profylaksen og terapien ved ischemiske hjerte-sykdommer .
Egnede administrasjonsformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, safter, emulsjoner, aerosoler og dispergerbare pulvere. Passende tabletter kan eksempelvis oppnås ved å blande virkestoff(ene) med kjente hjelpestoffer som f.eks. inerte fortynningsmidler som kalsiumkarbonat, kalsium-fosfat eller melkesukker, sprengmidler som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler som stivelse eller gelatin, glattemidler som magnesiumstearat eller talk og/eller midler for å oppnå depotvirkninger så som karboksypolymetylen, karboksymetyl-cellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere lag. Tilsvarende kan drasjeér fremstilles ved overtrekking av kjerner, oppnådd på tilsvarende måte som tablettene, med vanlige midler som inngår i drasjeéovertrekk, f.eks. kollidin eller skjell-lakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å hindre uforlikelighet, kan kjernen også bestå av flere lag. Likeledes kan drasjeringen også bestå av flere lag for å oppnå en depotvirkning, idet hjelpestoffene omtalt i forbindelse med tablettene benyttes.
Safter av virkestoffet fremstillet i henhold til oppfinnelsen, resp. virkestoffkombinasjoner, kan i tillegg tilsettes et søtningsmiddel som sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker så vel som smaksforbedrende midler, f.eks. aromastoff som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer eller fortykningsmidler som natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler, eksempelvis kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller konserveringsmidler som p-hydroksybenzoat.
Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, f.eks. under tilsetning av konserveringsmidler, som p-hydroksybenzoater eller stabilisatorer som alkalisalter av etylendiamintetra-eddiksyre, og påfylles injeksjonsflasker eller ampuller.
Kapsler som inneholder ett eller flere virkestoff resp. virkestoffkombinasjoner, kan for eksempel fremstilles ved at virkestoffet blandes med inerte bæremidler som melkesukker eller sorbitt, og innkapsles i gelatinkapsler.
Egnede stikkpiller lar seg eksempelvis fremstille ved blanding av bæremidler for formålet, f.eks. nøytralfett eller polyetylenglykol eller derivater derav.
Forbindelsene med formel Ib, Ic og Id samt deres tautomere former Ilb", Ilb", lic', lic", Ild' og Ild" er nye. Tallrike forbindelser med formel Ia samt deres tautomere former Ia' og Ia" (som f.eks. de hvor X = ORi) er likeledes nye.
Oppfinnelsen angår således også de nye forbindelser med formel
hvor A og X er som tidligere angitt, med den reservasjon at forbindelser med formel Ia ikke innbefattes når
Re og R? står for OCH3 , Ra for hydrogen og
i) R2står for indol-3-yletyl; morfolin; pyridin-3-yl; 2-metyl-4-metoksyfenetyl; 4-metoksyfenetyl; fenetyl;
cykloheksyl; 3,4-metylendioksyfenyl; n-propyl; n-butyl; allyl; propargyl; metyl; etyl; 2-hydroksyetyl;
2-metoksyetyl; 3-metoksypropyl; 2-metylpropyl; 3-
dimetylaminopropyl; 2-metoksyfenetyl; 3,4-dimetoksy-fenetyl; 2-(morfolin-4-yl)etyl; furan-3-ylmetyl;
cyklopropyl; isopropyl; tert-butyl; n-pentyl; 1-metylpropyl; 3-metylbutyl; 2-hydroksypropyl; 2-dimetylaminoetyl; 2-(pyridin-2-yl)etyl; 2,4-dimetoksy-fenetyl;
eller
ii) R3og Ra sammen med nitrogenatomet som de er bundet til,
står for dietylamino; dimetylamino; pyrrolidin; 4-metylpiperazin; 4-benzylpiperazin; tiomorfolin; 4-(2-metoksyfenyl)piperazin eller di(3,4,5-trimetoksyfenetyl)amino;
eller
når R6står for metoksy og R7for OH og Re for hydrogen og i) R2står for pyridin-3-yl; fenetyl; n-butyl; allyl; 2-metylpropyl;2-(4-morfoliny1)etyl; 2-(2-pyridiny1)etyl;
3-klorfenyl; 4-hydroksy-3-metoksyfenetyl; isopropyl;
n-pentyl; 3-klor-2-metylfenyl; eller pyridin-2-yl eller
ii) R3og R4sammen med nitrogenatomet som de er bundet til,
står for morfolin eller for N-benzyl-N-2-cyanoetyl
eller
når R6står for hydroksy, R7for metoksy og Re for hydrogen ii) R3og R4sammen står for etyl
eller
når R6 , R7og Rs står for metoksy
i) R2står for benzyl; 2,3,4-trimetoksyfenetyl;
eller pyridinyl-4
eller
ii) R3og Ra sammen med nitrogenatomet som de er bundet til,
står for metyletylamin
eller
når Re og R7sammen står for -0-CH2-0- og Re for H
i) R2står for 2-(morfolin-4-yl)etyl; 2-( 3-isokinolinyl)etyl;
eller 2-(3,4-metylendioksyfenyl)etyl
ii) R3og Ra sammen med nitrogenatomet som de er bundet til,
står for morfolin; eller pyrrolidin
eller
når R6står for metoksy, R7og Re for H,
i) R2står for benzyl; 3-metoksy-fenetyl; metyl eller etyl eller
ii) R3står for metyl og R4for etyl.
Forbindelsene med formel I eller II kan fremstilles
a) analogt med fremgangsmåten fra EP-A 00 37 934 ved cyklisering av et fenylmalonsyrediamid med den generelle formel
III, hvor A og X er som tidligere definert
i nærvær av et kondensasjonsmiddel
eller
b) ved å gå ut fra karbonsyrer eller karbonsyrehalogenider med formel IV, hvor A er som tidligere definert og Y står for OH eller halogen, ved omsetning med alkoholer resp. aminer, med den generelle formel VI, hvor X er som tidligere definert
i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel.
Egnede kondensasjonsmidler for fremgangsmåte a) er en lang rekke Lewis-syrer, som f.eks. fosforoksyklorid, bortrifluorid, tinntetraklorid eller titantetraklorid eller sterke mineralsyrer som svovelsyre, fluorsulfonsyrer, hydrogenfluoridsyre eller polyfosforsyre. De anvendes vanligvis i overskudd. Fosforoksyklorid foretrekkes.
Cykliseringsreaksjonen kan utføres med eller uten opp-løsningsmiddel. Alle inerte oppløsningsmidler med tilstrekkelig løselighet for reaktantene og tilstrekkelig høyt kokepunkt, kan benyttes. Eksempler er benzen, alkylbenzener, klorbenzen, dekalin, kloroform, metylenklorid, acetonitril og lignende. En fremgangsmåtevariant består i at kondensasjonsmidlet, eksempelvis fosforoksyklorid, selv benyttes som oppløsningsmiddel.
For reaksjonstemperaturen gjelder ingen spesielle betingelser. Omsetningen i henhold til oppfinnelsen kan utføres innenfor et stort temperaturområde, fortrinnsvis under svak eller sterkere oppvarming helt opp til oppløsningsmidlets kokepunkt. Forestrings- resp. amideringsreaksjonen b) kan prinsipielt foretas under de samme betingelsene som reaksjon a). Som kondensasjonsmidler kan ytterligere nevnes karbodiimider som cykloheksylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol.
Fenylmalonsyrene og dihydropyridinyl-eddiksyrene med
formel IV som tjener som utgangsforbindelser ved begge fremgangsmåter, er likeledes nye forbindelser og utgjør verdifulle mellomtrinn for syntesen av produktene I resp. II.
Oppfinnelsen angår således også fenylmalonsyrer med formel
hvor A og X er som tidligere definert med det forbehold at kombinasjonen Re = R7= OCH3 , Re = H, X = NH-CH2 CH3 , N(CH2CH3)2og Re = OCH3 , R? = Re = H, X = N(CH3)2 ikke er innbefattet.
Videre angår oppfinnelsen dihydropyridinyleddiksyrer med formel samt deres tautomere former
hvor Y står for OH eller halogen, fortrinnsvis for fluor, klor eller brom, og A er som tidligere definert.
Fenylmalonsyrene med formel III kan fremstilles analogt med de fremgangsmåter som er kjent fra EP-A 00 37 934.
Dihydropyridinyleddiksyrer med formel IV, resp. V, kan fremstilles analogt med den generelle fremgangsmåte a) ved cyklisering av tilsvarende substituerte fenylmalonsyrer.
Eksempel 1
1- [benzyl-a-(4-metyl-piperazin-l-yl-karbonyl]-3,4-dihydro-5, 6, 7- trimetoksy- isokinolin- hydroklorid
37,8 g a-(4-metylpiperazin-l-yl)karbonyl)-fenyleddiksyre-2- [(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl]amid ble oppløst i 120 ml acetonitril og tilsatt 18 ml fosforoksyklorid. Reaksjons-blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og ble
deretter inndampet, hvorpå residuet ble tatt opp i 200 ml metylenklorid og gjort alkalisk ved innrøring i en isvann-kaliumkarbonatoppløsning. Etter den vanlige opparbeidning - utristing med metylenklorid, tørking av den organiske fase over Na2 SCm , avdampning av oppløsningsmidlet, etc, ble produktet renset over en kiselgelsøyle (CH2Cl2/MeOH = 100/1 100/2. Den frie base av tittelforbindelsen ble derved isolert.
For fremstilling av hydrokloridet ble basen oppløst i minst mulig etanol og tilsatt etanolisk saltsyre. Hydrokloridet ble brakt til krystallisasjon ved dråpevis tilsetning av abs. eter og petroleter, kp. 40-80° (1:1).
Det ble isolert 16,5 g av tittelforbindelsen som krystaller med smp. 233° .
PA analog måte kan følgende forbindelser fremstilles:
Claims (11)
1. Anvendelse av karbocyklisk og heterocyklisk anellerte dihydropyridiner med formel
samt deres tautomere former:
hvor X står for ORi; NHR2 ; NR3 R4
og
Ri for hydrogen, Ci-C4 -alkyl; Ci- Ca-alkoksyalkyl
R2 for hydrogen; C3 -C6 -alkenyl; C3 -Ce-alkinyl; C3 -Ce-cykloalkyl;
C3 -C6 -cykloalkenyl;
rettkjedet eller forgrenet Ci-Ce-alkyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere av de nevnte substituenter av gruppene a) til c), som kan være like eller forskjellige:
a) halogen; cyano; hydroksy; merkapto; Ci-C4 -alkoksy;
Ci-C4 -alkyltio; amino; mono-Ci-C4 -alkylamino; di-Ci- C4 -alkylamino (hvor alkylradikalene kan være like eller forskjellige)
b) fenyl; eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt blant gruppene halogen, Ci -C4-alkoksy, hydroksy, merkapto, Ci-C4 -alkyltio, Ci-C4 -alkyl, amino, mono-Ci-C4 -alkylamino, di-Ci-C4 -alkylamino (hvor alkylrestene kan være like eller forskjellige), C2 -C3 -acylamino, C2 -C3 -acyloksy samt gruppen -0-(CH2 )n -0 (med n = 1 eller 2) visinalt bundet til fenylsystemet
c) en 5- eller 6-leddet mettet eller fullstendig eller delvis umettet monocyklisk heterocyklus med opp til 3 heteroatomer fra gruppen N, 0, S; samt som bicyklisk heterocyklus, indol (hvor de tidligere nevnte heterocykler kan være substituert med én eller flere Ci -C4-alkylgrupper,
C3 -C6 -cykloalkyl; Cs- eller C6 -cykloalkenyl; C2 -C3 -acyl; Ci-C4 -alkylsulfonyl; eller fenyl (som på sin side kan ha opp til 3 substituenter som angitt under b))
R3 og R4 uavhengig av hverandre, for Ci-C4 -alkyl som eventuelt
kan være fenylsubstituert, idet fenylsubstituenten på sin side kan være substituert som angitt under b) eller
R3 og R4 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, for
en fullstendig eller delvis mettet heterocyklisk 5-eller 6-ring (som dessuten kan inneholde opp til ytterligere 2 heteroatomer fra gruppen N, 0, S), hvor den således oppnådde heterocyklus kan være substituert med Ci-C4 -alkyl, hydroksy eller (CH2 )p-Rs (med p = 0 eller 1)
og
Rs for et fenylradikal, som eventuelt er substituert som
angitt under b)
A står for de anellerte ringsystemene
hvor
Rb står for hydrogen; Ci- Ca -alkyl; eller Ci-C4 -alkoksy R6 og R7 som kan være like eller forskjellige, for hydrogen;
hydroksy; Ci-C4 -alkyl; Ci-C4 -alkoksy; amino; metansulfonylamino;
eller
R6 og R7 sammen står for -0-(CH2 )n -0- (med n = 1 eller 2) R9 for hydrogen; Ci-C4 -alkyl
Rio for hydrogen; eller 2-fenyl-2-etoksykarbonylacetyl samt deres salter med fysiologisk akseptable syrer, baser eller kompleksdannere til kardioproteksjon.
2. Anvendelse av karbocyklisk og heterocyklisk anellerte dihydropyridiner med formel I, resp. II, ifølge krav 1 hvor X står for ORi NHR2 ; NR3 R4
Ri for metyl eller etyl
R2 for hydrogen, rettkjedet eller forgrenet usubstituert Ci-
Cs-alkyl; allyl; propargyl; C3 -Ce-cykloalkyl; 3-klorfenyl; 2-metyl-3-klorfenyl; eller Ci-C3 -alkyl, som er enkelt-substituert med en av de etterfø lgende nevnte substituenter innen gruppene d) til f);
d) cyano, hydroksy, metoksy, dimetylamino,
e) fenyl, 3,4-metylendioksyfenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 3- metoksy-4-hydroksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 3-hydroksy-4-metoksyfenyl,
f) morfolino, pyridin-2-yl, indol-3-yl, furan-2-yl,
tiofen-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl,
R3 og R4 uavhengig av hverandre, står for metyl; etyl; 3-
cyanopropyl; benzyl; eller 3,4,5-trimetoksyfenetyl eller
R3 og Ri sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, står
for morfolin; tiomorfolin; pyrrolidin; piperazin; 4-metylpiperazin; 4-benzylpiperazin; eller 4-(2-metoksyfenyl)piperazin;
og
A står for de anellerte ringsysternene
hvor
Rs står for hydrogen eller metoksy
R6 for metoksy; hydroksy; amino; eller metansulfonylamino R7 for hydrogen; metoksy; eller hydroksy;
R9 for metyl;
Rio for 2-fenyl-2-etoksykarbonylacetyl.
3. Anvendelse av en forbindelse med formel I, resp. II, ifølge krav 1 eller 2, hvor
A er resten
4. Anvendelse av en forbindelse med formel I, resp. II, ifølge krav 1-3, hvor Re er hydrogen og R6 og R7 uavhengig av hverandre er hydroksy eller metoksy eller sammen danner
-0-CH2 -0-.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-4, hvor X er
-NHR2 eller -NR3R< .
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 5, hvor X er
-NHR2 , hvor R2 står for Ci-Ce-alkyl.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 6, hvor R2 er Ci-C4 -alkyl som er usubstituert eller substituert med hydroksy, fenyl (som kan være substituert med hydroksy, metoksy eller
-O-CH2 -O-) eller morfolino.
8. Dihydroisokinoliner med formel
dihydro-tieno[3,2-c]pyridiner med formel dihydro-pyrrolo[3,2-c]pyridiner med formel
og dihydro-pyrido[3,4-b]indoler med formel
samt deres tautomere former, de dertil hø rende E/Z-isomere former og deres enantiomere former
hvor X står for ORi ; NHR2 ; NR3 R4
og
Ri for hydrogen, Ci- Ca-alkyl; Ci- Ca-alkoksyalkyl R2 for hydrogen; C3 -Ce-alkenyl; C3 -Ce-alkinyl; C3 -Ce-cykloalkyl;
C3 -C6 -cykloalkenyl;
rettkjedet eller forgrenet Ci-C6 -alkyl som eventuelt kan være substituert med én eller flere av de etterfø lgende nevnte substituenter av gruppene a) til c), som kan være like eller forskjellige:
a) halogen; cyano; hydroksy; merkapto; Ci- Ca -alkoksy;
Ci-C4 -alkyltio; amino; mono-Ci- Ca-alkylamino; di-Ci-C4 -alkylamino (hvor alkylradikalene kan være like eller forskjellige)
b) fenyl; eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt blant gruppene halogen, Ci-C4 -alkoksy, hydroksy, merkapto, Ci -C4 -alkyltio, Ci- Ca-alkyl, amino, mono-Ci-C4 -alkylamino, di-Ci-C4 -alkylamino (hvor alkylrestene kan være like eller forskjellige), C2 -C3 -acylamino, C2 -C3 -acyloksy samt gruppen -0-(CH2 >n -0 (med n = 1 eller 2) visinalt bundet til fenylsystemet
c) en 5- eller 6-leddet mettet eller fullstendig eller delvis umettet monocyklisk heterocyklus med opp til 3 heteroatomer fra gruppen N, 0, S; samt som bicyklisk heterocyklus, indol (hvor de tidligere nevnte heterocykler kan være substituert med én eller flere Ci-C4 -alkylgrupper,
C3 -Ce-cykloalkyl; Cs- eller C6 -cykloalkenyl; C2 -C3~ acyl; Ci -C4 -alkylsulf onyl; eller fenyl (som på sin side kan ha opp til 3 substituenter som angitt under b))
R3 og R4 uavhengig av hverandre, for Ci-C4 -alkyl som eventuelt
kan være fenylsubstituert, idet fenylsubstituenten på sin side kan være substituert som angitt under b) eller
R3 og R4 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, for
en fullstendig eller delvis mettet heterocyklisk 5-eller 6-ring (som dessuten kan inneholde opp til ytterligere 2 heteroatomer fra gruppen N, 0, S), hvor den således oppnådde heterocyklus kan være substituert med Ci -C4 -alkyl, hydroksy eller (CH2 >p-Rs (med p = 0 eller 1)
og
Rs for et fenylradikal, som eventuelt er substituert som
angitt under b)
Re står for hydrogen; Ci-C4 -alkyl; eller Ci-C4 -alkoksy Re og R7 som kan være like eller forskjellige, for hydrogen;
hydroksy; Ci-C4 -alkyl; Ci-C4 -alkoksy; amino; metansulfonylamino;
eller
R6 og R? sammen står for -0-(CH2 )n-0- (med n = 1 eller 2) R9 for hydrogen; Ci-C4 -alkyl
Rio for hydrogen? eller 2-fenyl-2-etoksykarbonylacetyl med den reservasjon at forbindelser med formel Ia ikke innbefattes når
R6 og R7 står for OCH3 , Rs for hydrogen og
i) R2 står for indol-3-yletyl; morfolin; pyridin-3-yl;
2-metyl-4-metoksyfenetyl; 4-metoksyfenetyl; fenetyl; cykloheksyl; 3,4-metylendioksyfenyl; n-propyl; n-butyl; allyl; propargyl; metyl; etyl; 2-hydroksyetyl; 2-metoksyetyl; 3-metoksypropyl; 2-metylpropyl; 3-dimetylaminopropyl; 2-metoksyfenetyl; 3,4-dimetoksy-fenetyl; 2-(morfolin-4-yl)etyl; furan-3-ylmetyl; cyklopropyl; isopropyl; tert-butyl; n-pentyl; 1-metylpropyl; 3-metylbutyl; 2-hydroksypropyl; 2-dimetylaminoetyl; 2-(pyridin-2-yl)etyl; 2,4-dimetoksy-fenetyl;
eller
ii) R3 og R4 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, står for dietylamino; dimetylamino; pyrrolidin; 4-metylpiperazin; 4-benzylpiperazin; tiomorfolin; 4-(2-metoksyfenyl)piperazin eller di(3,4,5-trimetoksyfenetyl)amino;
eller
når Re står for metoksy og R7 for OH og Rb for hydrogen og i) R2 står for pyridin-3-yl; fenetyl; n-butyl; allyl; 2-metylpropyl; 2-(4-morfolinyl)etyl; 2-(2-pyridinyl)etyl;
3-klorfenyl; 4-hydroksy-3-metoksyfenetyl; isopropyl; n-pentyl; 3-klor-2-metylfenyl; eller pyridin-2-yl eller
ii) R.3 og R4 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til,
står for morfolin eller for N-benzyl-N-2-cyanoetyl eller
når Re står for hydroksy, R7 for metoksy og Rb for hydrogen ii) R3 og R4 sammen står for etyl
eller
når R6 , R7 og Rs står for metoksy
i) R2 står for benzyl; 2 , 3,4-trimetoksyfenetyl;
eller pyridinyl-4
eller
ii) R3 og R4 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til,
står for metyletylamin
eller
når R6 og R7 sammen står for -0-CH2 -0- og Rb for H i) R2 står for 2-(morfolin-4-yl)etyl; 2-(3-isokinolinyl)etyl;
eller 2-(3,4-metylendioksyfenyl)etyl
ii) R3 og R4 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til,
står for morfolin; eller pyrrolidin
eller
når R6 står for metoksy, R7 og Rs for H,
i) R2 står for benzyl; 3-metoksy-fenetyl; metyl eller etyl eller
ii) R3 står for metyl og R4 for etyl.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel Ia til Id ifølge krav 8 samt deres tautomere former, karakterisert veda) cyklisering av et fenylmalonsyreamid med den generelle formel III,
i nærvær av et kondensasjonsmiddel
eller
b) ved å gå ut fra karbonsyrer eller karbonsyrehalogenider med formel IV, hvor A or som tidligere definert og Y står for OH eller halogen, ved omsetning med alkoholer resp. aminer, med den generelle formel VI, hvor X er som tidligere definert
i nærvær av et egnet kondensasjonsmiddel
10. Dihydropyridinyleddiksyrer med formel samt deres tautomere former hvor Y står for OH eller halogen, fortrinnsvis for fluor, klor eller brom
og
A står for de anellerte ringsystemene
hvor
R8 står for hydrogen; Ci-C4 -alkyl eller Ci- Ca-alkoksy Re og R? som kan være like eller forskjellige, for hydrogen;
hydroksy; Ci- Ca-alkyl; Ci- Ca-alkoksy; amino; metansulfonylamino;
eller
Re og R? sammen står for -0-(CH2 )n-0- (med n = 1 eller 2) R9 for hydrogen; Ci- Ca-alkyl
Rio for hydrogen; eller 2-fenyl-2-etoksykarbonylacetyl samt deres salter med syrer og baser.
11. Fenylmalonsyrer med formel III
hvor
X står for ORi ; NHR2 ; NR3 R4
og
Ri for hydrogen, Ci-C4 -alkyl; Ci- Ca-alkoksyalkyl;
R2 for hydrogen, C3 -C6 -alkenyl; C3 -C6 -alkinyl; C3- Ce -
cykloalkyl; C3 -C6 -cykloalkenyl; rettkjedet eller forgrenet Ci-C& -alkyl som eventuelt har én eller flere av de etterfølgende nevnte substituenter innen gruppene a) til c) som kan være like eller forskjellige :
a) halogen; cyano; hydroksy; merkapto; Ci- Ca-alkoksy; Ci-C4 - alkyltio; amino; mono-Ci-C4 -alkylamino; di-Ci-C4 -alkylamino (hvor alkylradikalene kan være like eller forskjellige)
b) fenyl; eventuelt substituert med én eller flere like eller forskjellige substituenter valgt blant gruppene halogen, Ci-C4 -alkoksy, hydroksy, merkapto, Ci -C4 -alkyltio, Ci-C4 -alkyl, amino, mono-Ci-C4 -alkylamino, di-Ci-C4 -alkylamino (hvor alkylrestene kan være like eller forskjellige), C2 - C3 -acylamino, C2 -C3 -acyloksy samt gruppen -0-(CH2 )n -0 (med n = 1 eller 2) visinalt bundet til fenylsystemet
c) en 5- eller 6-leddet mettet eller fullstendig eller delvis umettet monocyklisk heterocyklus med opp til 3 heteroatomer fra gruppen N, 0, S; samt som bicyklisk heterocyklus, indol (hvor de tidligere nevnte heterocykler kan være substituert med én eller flere Ci -C4 -alkylgrupper), C3 -C6 -cykloalkyl; Cs- eller C6 -cykloalkenyl;
C2~ C3 -acyl; Ci- Ca-alkylsulfonyl; eller fenyl (som på sin side kan ha opp til 3 substituenter som angitt under b));
Rs og R4 uavhengig av hverandre, for Ci-C4 -alkyl som eventuelt
kan være fenylsubstituert, idet fenylsubstituenten på sin side kan være substituert som angitt under b) eller
R3 og R4 sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, for
en fullstendig eller delvis mettet heterocyklisk 5-eller 6-ring (som dessuten kan inneholde opp til ytterligere 2 heteroatomer fra gruppen N, 0, S), hvor den således oppnådde heterocyklus kan være substituert med Ci-C4 -alkyl, hydroksy eller (CH2 )p-R3 (med p = 0 eller 1)
og
Rs for et fenylradikal, som eventuelt er substituert som
angitt under b)
A står for de anellerte ringsystemene
hvor
Ra står for hydrogen; Ci-C4 -alkyl; eller Ci-C4 -alkoksy R6 og R7 som kan være like eller forskjellige, for hydrogen;
hydroksy; Ci-C4 -alkyl; Ci-C4 -alkoksy; amino; metansulfonylamino;
eller
Re og R7 sammen står for -0-(CH2 )n -0- (med n = 1 eller 2) R9 for hydrogen; Ci-C4 -alkyl
Rio for hydrogen; eller 2-fenyl-2-etoksykarbonylacetyl; med det forbehold at kombinasjonen R6 = R? = OCH3 , R8 = H, X = NH-CH2 CH3 , N(CH2 CH3 )2 ; og Re = OCH3 , R7 = Re = H, H=N(CH3 )2 ikke er innbefattet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO901627A NO170486C (no) | 1986-06-26 | 1990-04-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dihydro-pyrrolo(3,2-c)pyridiner |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863621413 DE3621413A1 (de) | 1986-06-26 | 1986-06-26 | Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO872672D0 NO872672D0 (no) | 1987-06-25 |
| NO872672L true NO872672L (no) | 1987-12-28 |
Family
ID=6303756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO872672A NO872672L (no) | 1986-06-26 | 1987-06-25 | Fremgangsmte for fremstilling av kondenserte dihydropyridiner. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0251194B1 (no) |
| JP (1) | JPS63258458A (no) |
| KR (2) | KR890000480A (no) |
| AU (1) | AU598558B2 (no) |
| DD (1) | DD264429A5 (no) |
| DE (2) | DE3621413A1 (no) |
| DK (1) | DK323887A (no) |
| ES (1) | ES2053471T3 (no) |
| FI (1) | FI872827A (no) |
| GR (1) | GR3007545T3 (no) |
| HU (1) | HU203752B (no) |
| IE (1) | IE59546B1 (no) |
| IL (1) | IL82995A0 (no) |
| NO (1) | NO872672L (no) |
| PL (1) | PL159840B1 (no) |
| PT (1) | PT85169B (no) |
| YU (1) | YU46216B (no) |
| ZA (1) | ZA874587B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| IL86131A0 (en) * | 1987-04-24 | 1988-11-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3827727A1 (de) * | 1988-08-16 | 1990-02-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion |
| GB8921304D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Wyeth John & Brother Ltd | New method of treatment and heterocyclic compounds used therein |
| DE4041482A1 (de) * | 1990-12-22 | 1992-06-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine |
| CN1056832C (zh) * | 1992-06-22 | 2000-09-27 | 贝林格尔·英格海姆公司 | 稠合二氢吡啶衍生物及其制法和含有其的药物组合物 |
| WO1994000435A1 (de) * | 1992-06-22 | 1994-01-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen |
| DE4343683A1 (de) * | 1993-12-21 | 1995-06-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen |
| FR2724384B1 (fr) * | 1994-09-14 | 1999-04-16 | Cemaf | Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2417512A1 (fr) * | 1978-02-17 | 1979-09-14 | Parcor | Thieno (3,2-c) et thieno (2,3-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| DE3013906A1 (de) * | 1980-04-11 | 1981-10-15 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3309596A1 (de) * | 1982-08-05 | 1984-04-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-06-26 DE DE19863621413 patent/DE3621413A1/de not_active Ceased
-
1987
- 1987-06-24 DD DD87304137A patent/DD264429A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 ES ES87109110T patent/ES2053471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-24 PL PL1987266416A patent/PL159840B1/pl unknown
- 1987-06-24 EP EP87109110A patent/EP0251194B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-24 DE DE8787109110T patent/DE3785093D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-25 NO NO872672A patent/NO872672L/no unknown
- 1987-06-25 DK DK323887A patent/DK323887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-25 YU YU119887A patent/YU46216B/sh unknown
- 1987-06-25 IE IE168987A patent/IE59546B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 PT PT85169A patent/PT85169B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 ZA ZA874587A patent/ZA874587B/xx unknown
- 1987-06-25 KR KR1019870006443A patent/KR890000480A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-06-25 HU HU872890A patent/HU203752B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 IL IL82995A patent/IL82995A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-06-26 JP JP62159558A patent/JPS63258458A/ja active Pending
- 1987-06-26 AU AU74775/87A patent/AU598558B2/en not_active Ceased
- 1987-06-26 FI FI872827A patent/FI872827A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-07-01 KR KR1019870006891A patent/KR930006639B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-01 GR GR930400694T patent/GR3007545T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR930006639B1 (ko) | 1993-07-22 |
| YU46216B (sh) | 1993-05-28 |
| HUT47932A (en) | 1989-04-28 |
| DE3621413A1 (de) | 1988-01-07 |
| PT85169A (de) | 1987-07-01 |
| DK323887D0 (da) | 1987-06-25 |
| DK323887A (da) | 1987-12-27 |
| KR890000480A (ko) | 1989-03-14 |
| FI872827A (fi) | 1987-12-27 |
| NO872672D0 (no) | 1987-06-25 |
| IL82995A0 (en) | 1987-12-20 |
| YU119887A (en) | 1988-10-31 |
| IE59546B1 (en) | 1994-03-09 |
| AU598558B2 (en) | 1990-06-28 |
| ZA874587B (en) | 1989-02-22 |
| ES2053471T3 (es) | 1994-08-01 |
| GR3007545T3 (no) | 1993-08-31 |
| FI872827A0 (fi) | 1987-06-26 |
| PL159840B1 (pl) | 1993-01-29 |
| PL266416A1 (en) | 1988-09-01 |
| DD264429A5 (de) | 1989-02-01 |
| IE871689L (en) | 1987-12-26 |
| PT85169B (pt) | 1990-03-30 |
| AU7477587A (en) | 1988-01-07 |
| EP0251194B1 (de) | 1993-03-31 |
| EP0251194A1 (de) | 1988-01-07 |
| DE3785093D1 (de) | 1993-05-06 |
| JPS63258458A (ja) | 1988-10-25 |
| HU203752B (en) | 1991-09-30 |
| KR890002144A (ko) | 1989-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018222073B2 (en) | O-aminoheteroaryl alkynyl-containing compound, preparation method therefor, and use thereof | |
| JP4394960B2 (ja) | Ａｋｔ活性阻害薬 | |
| JP4783532B2 (ja) | Ｅｒｋのインヒビターとして有用なピラゾール組成物 | |
| EP3538519B1 (en) | Indazole derivatives as alpha v integrin antagonists | |
| EP1603908B1 (en) | Quinazoline derivatives as tgf-beta inhibitors | |
| CZ211696A3 (en) | Tetracyclic derivatives, processes of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| KR20190017931A (ko) | Apj 수용체 효능제로서의 4-히드록시-3-술포닐피리딘-2(1h)-온 | |
| JP2013529196A (ja) | キナーゼｌｒｒｋ２の阻害剤としてのピラゾロピリジン | |
| JP2000256358A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| BRPI1013999B1 (pt) | Composto de azabiciclo e um sal deste, produto farmacêutico e composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para tratar câncer | |
| AU2003301958A1 (en) | Indole, azaindole and related heterocyclic 4-alkenyl piperidine amides | |
| JP4559851B2 (ja) | フェニルアミノピリミジンおよびＲｈｏ−キナーゼ阻害剤としてのその使用 | |
| KR20060021811A (ko) | 치환된 아자인돌옥소아세틱 피페라진 유도체의 조성물 및항바이러스 활성 | |
| CA2431326A1 (en) | Pyrrolo (2.1-a) dihydroisoquinolines and their use as phosphodiesterase 10a inhibitors | |
| TW201041876A (en) | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors | |
| CN111601807A (zh) | Menin-mll相互作用的外型-氮杂螺抑制剂 | |
| NO872672L (no) | Fremgangsmte for fremstilling av kondenserte dihydropyridiner. | |
| CA2547347C (en) | Diazaindole-dicarbonyl-piperazinyl antiviral agents | |
| US11236083B2 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions for modulating SGK activity, and methods thereof | |
| KR20090064571A (ko) | 신규 이미다졸론 유도체, 이들의 약물, 제약 조성물로서의 제법, 및 이들의 단백질 키나제 억제제, 특히 ｃｄｃ７ 억제제로서의 용도 | |
| AU2017220984A1 (en) | Substituted amino six-membered nitric heterocyclic ring compound and preparation and use thereof | |
| WO2016205460A1 (en) | Polycyclic derivatives targeting ral gtpases and their therapeutical applications | |
| KR100227953B1 (ko) | 신규한 3,4-디하이드로이소퀴놀린 유도체, 및 카보사이클 및 헤테로사이클 융합된 디하이드로피리딘 및 이들을 함유하는 약제학적 제제 | |
| SK124695A3 (en) | Disubstituted polycyclic compounds and their derivatives alone and for treatment, and pharmaceutical compositions on their base | |
| JP4603355B2 (ja) | Ｎｆカッパｂ誘導キナーゼ（ｎｉｋ）を阻害するためのピラゾロイソキノリン誘導体 |