KR20060021811A - 치환된 아자인돌옥소아세틱 피페라진 유도체의 조성물 및항바이러스 활성 - Google Patents

치환된 아자인돌옥소아세틱 피페라진 유도체의 조성물 및항바이러스 활성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약물 및 생물영향(bio-affecting) 특성을 갖는 화합물, 이 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이들의 사용 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 아자인돌옥소아세틸 피페라진 유도체에 관한 것이다. 이 화합물은 단독으로 사용하거나 또는 기타 항바이러스제, 감염방지제, 면역조절자 또는 HIV 침입 저해제와 조합하여도 특이적인 항바이러스 활성을 보유한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 HIV 및 AIDS의 치료에 관한 것이다.
아자인돌옥소아세틸 피페라진 유도체, HIV, AIDS.

Description

치환된 아자인돌옥소아세틱 피페라진 유도체의 조성물 및 항바이러스 활성 {Composition and Antiviral Activity of Substituted Azaindoleoxoacetic Piperazine Derivatives}
관련 출원에 대한 참조
본건 일부 계속 출원은 2002년 8월 7일 출원된 미국 특허 출원 제10/214,982호의 이익을 청구한다.
본 발명은 약물 및 생물영향(bio-affecting) 특성을 갖는 화합물, 이 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 특이적인 항바이러스 활성을 보유하는 아자인돌 피페라진 디아미드 유도체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 HIV 및 AIDS의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
HIV-1 (인간 면역결핍 바이러스-1) 감염은 의학에서 주요 문제로 남아있으며, 2002년 말경에는 전세계에서 4200만명의 사람들이 감염된 것으로 추정된다. HIV 및 AIDS (후천성 면역결핍 증후군)의 발생수는 빠르게 증가하여 왔다. 2002년에는, 약 500만명이 신규 감염된 것으로 보고되었으며, 310만명의 사람이 AIDS로 인해 사망하였다. HIV의 치료용으로 현재 이용가능한 약물은 9가지 뉴클레오시드 역전사효소 (RT) 저해제 또는 승인된 단일 환제 조합물 (지도부딘 또는 AZT (또는 레트로비르(Retrovir, 등록상표)), 디다노신 (또는 비덱스(Videx, 등록상표)), 스타부딘 (또는 제리트(Zerit, 등록상표)), 라미부딘 (또는 3TC 또는 에피비르(Epivir, 등록상표)), 잘시타빈 (또는 DDC 또는 히비드(Hivid, 등록상표)), 아바카비르 숙시네이트 (또는 자이겐(Zaigen, 등록상표)), 테노포비르 디이소프록실 푸마레이트 염 (또는 비레드(Viread, 등록상표)), 콤비비르 (Combivir, 등록상표)(-3TC 및 AZT를 함유함), 트리지비르 (Trizivir, 등록상표)(아바카비르, 라미부딘 및 지도부딘을 함유함); 3가지 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제: 네비라핀 (또는 빈라문(Viramune, 등록상표)), 델라비르딘 (또는 레스크립터(Rescriptor, 등록상표)) 및 에파비렌즈 (또는 수스티바(Sustiva, 등록상표)), 및 8가지 펩티드모방체 프로테아제 저해제 또는 승인된 제제: 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 칼레트라(Kaletra, 등록상표)(로피나비르 및 리토나비르), 및 아타자나비르 (레야타즈(Reyataz, 등록상표))를 포함한다. 이들 약물 각각을 단독으로 사용하는 경우 바이러스 복제를 단지 일시적으로만 억제할 수 있다. 그러나, 조합하여 사용하는 경우, 상기 약물은 바이러스혈증 및 질병 진행에 중대한 영향을 끼친다. 실제로, 조합 요법이 널리 이용된 결과, AIDS 환자의 사망율은 상당히 감소한 것으로 최근 문헌에 보고되어 왔다. 그러나, 이러한 인상적인 결과에도 불구하고, 환자의 30％ 내지 50％는 조합 약물 요법에서 결국 실패한다. 여러 세포 유형에서의 불충분한 약물 효능, 비-순응성, 제한된 조직 투과 및 약물- 특이적 제한 (예, 대부분의 뉴클레오시드 유사체는 휴지기 세포에서 인산화될 수 없음)은 민감한 바이러스가 불완전하게 억제된 원인일 수 있다. 또한, 약물 농도가 최적 미만으로 존재할 때, 돌연변이가 빈번하게 혼입되면서 HIV-1의 복제 및 턴오버(turnover) 속도가 빨라지면 약물-내성 변이체가 발생하여 치료에 실패하게 된다 [Larder and Kemp; Gulick; Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca and Condra; Flexner; Berkhout and Ren et al; (참고 문헌 6-14)]. 따라서, 더 많은 치료 옵션을 제공하기 위해서는 뚜렷한 내성 패턴 및 바람직한 약물동태학 프로필뿐만 아니라 안전성 프로필을 나타내는 신규 항-HIV 작용제가 필요하다.
현재 시판되는 HIV-1 약물로는 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 또는 펩티드모방체 프로테아제 저해제가 우세하다. 최근, 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제 (NNRTI)는 HIV 감염의 치료에서 점점 더 중요한 역할을 하고 있다[Pedersen & Pedersen, 참고 문헌 15]. 30가지 이상의 상이한 종류의 NNRTI가 문헌 [De Clercq, 참고 문헌 16]에 기재되어 있으며, 이중 여러 NNRTI를 임상 실험에서 평가하였다. 디피리도디아제피논 (네비라핀), 벤족사지논 (에파비렌즈) 및 비스(헤테로아릴)피페라진 유도체 (델라비르딘)가 임상용으로 승인되었다. 그러나, NNRTI의 개발 및 이용에서의 주된 단점은 조직 세포 배양 및 치료된 개체 둘 다에서, 특히 단일요법으로 처치한 대상에서 약물 내성 종이 빠르게 발생하는 경향이 있다는 점이다. 그 결과, 내성을 발생시키는 경향이 적은 NNRTI의 확인은 상당한 관심의 대상이 된다 [Pedersen & Pedersen, 참고 문헌 15].
인돌-3-술폰, 피페라지노 인돌, 피라지노 인돌, 및 5H-인돌로[3,2-b][1,5]벤조티아제핀 유도체를 포함한 여러 인돌 유도체가 HIV-1 역전사효소 저해제인 것으로 보고되어 왔다 [Greenlee et al, 참고 문헌 1; Williams et al, 참고 문헌 2; Romero et al, 참고 문헌 3; Font et al, 참고 문헌 17; Romero et al, 참고 문헌 18; Young et al, 참고 문헌 19; Genin et al, 참고 문헌 20; Silvestri et al, 참고 문헌 21]. 또한, 인돌 2-카르복사미드는 세포 부착 및 HIV 감염의 저해제로 기술되어 왔다 [Boschelli et al, 미국 특허 제5,424,329호, 참고 문헌 4]. 마지막으로, 3-치환된 인돌 천연 생성물 (세미코클리오디놀 A 및 B, 디데메틸아스테리퀴논 및 이소코클리오디놀)은 HIV-프로테아제 저해제로 개시되었다 [Fredenhagen et al, 참고 문헌 22]. HIV의 치료에 유용한 항바이러스 활성을 나타내는 다른 인돌 유도체는 PCT WO 00/76521 (참고 문헌 93)에 개시되어 있다. 또한, PCT WO 00/71535 (참고 문헌 94)에는 인돌 유도체가 개시되어 있다.
구조적으로 관련된 아자-인돌 아미드 유도체가 선행 문헌 [Kato et al, 참고 문헌 23; Levacher et al, 참고 문헌 24; Dompe Spa, WO-09504742, 참고 문헌 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, 참고 문헌 5(b); Schering Corp., 미국 특허 제5023265호, 참고 문헌 5(c))에 개시되어 있다. 그러나, 이러한 구조의 화합물은 비대칭 아자-인돌 피페라진 디아미드 유도체보다는 아자-인돌 모노아미드라는 점에서 본원에 청구된 구조의 화합물과는 다르며, 그러한 화합물을 사용하여 바이러스 감염, 특히 HIV를 치료하는 것에 대한 언급도 없다. 또한, 다른 아자인돌이 문헌 [Wang et al, 참고 문헌 95]에 개시되어 있다. 유도체를 함유하는 인돌 및 아자인돌 피페라진은 4가지 다른 PCT 공보에 개시되어 있으며, 미국 특허 출원 (참고 문헌 93-95, 106)에 개시되어 있다. 이들 참고 문헌 들 중 어떤 것도 본 발명의 신규 화합물 및 이 화합물의 HIV 감염 억제 용도를 개시하거나 제안하는 것으로 해석될 수 없다.
참고 문헌
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Figure 112005006947241-PCT00002
Figure 112005006947241-PCT00003
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Figure 112005006947241-PCT00006
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Figure 112005006947241-PCT00012
발명의 개요
본 발명은 효과적인 항바이러스제이며, 특히 HIV 저해제로서 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용가능한 그의 염을 포함한다.
본 발명의 제1 측면의 제1 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112005006947241-PCT00013
상기 식에서,
Q는
Figure 112005006947241-PCT00014
(여기서, - -는 탄소-탄소 결합이거나 존재하지 않음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, COOR56 , XR57, C(O)R7, C(O)NR55R56, B, D 및 E로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, R1 내지 R4 중 하나 이상은 B 또는 E로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
R5는 수소 또는 (CH2)nCH3, -C(O)(CH2)nCH 3, -C(O)O(CH2)nCH3, -C(O)(CH2)nN(CH3)2이며, n은 0 내지 5이고;
R6은 O이거나 존재하지 않고;
A는 C1-6알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸 릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, -C(O)NH2, C1-6 알킬, -NHC(O)CH3, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 일원으로 임의로 치환되고;
-W-는
Figure 112005006947241-PCT00015
이고;
B는 -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, S(O)2R8, C(O)R7, XR8a, (C1-6)알킬NR40R41, (C1-6 )알킬COOR8b로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 하기 군 F로부터 선택되는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고, 아릴은 나프틸 또는 치환된 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 모노시클릭계의 경우 3개 내지 7개의 고리 원자를 함유하고 융합된 비시클릭계의 경우 12개 이하의 원자를 함유하는 모노시클릭계 또는 비시클릭계이고, 헤테로지환족은 고리 골격에서 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 벤젠 또는 피리딘 고리에 융합될 수 있는 3원 내지 7원 모노시클릭 고리이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
D는 (C1-6)알킬 및 (C2-6)알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때 상기 (C1-6)알킬 및 (C2-6)알케닐은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 C(O)NR55R56, 히드록시, 시아노 및 XR57로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
E는 (C1-6)알킬 및 (C2-6)알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때 상기 (C1-6)알킬 및 (C2-6)알케닐은 페닐, 헤테로아릴, SMe, SPh, -C(O)NR56R 57, C(O)R57, SO2(C1-6)알킬 및 S02Ph로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원으로 임의로 독립적으로 치환되고; 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 3개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이고;
F는 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, (C1-6)알콕시, 아릴옥시, (C1-6)티오알콕시, 시아노, 할로겐, 니트로, -C(O)R 57, 벤질, -NR42C(O)-(C1-6)알킬, -NR42C(O)-(C3-6)시클로알킬, -NR42C(O)-아릴, -NR42C(O)-헤테로아릴, -NR42C(O)-헤테로지환족, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR42S(O)2-(C1-6)알킬, -NR42S(O)2-(C3-6 )시클로알킬, -NR42S(O)2-아릴, -NR42S(O)2-헤테 로아릴, -NR42S(O)2-헤테로지환족, S(O)2(C1-6)알킬, S(O) 2아릴, -S(0)2NR42R43, NR42R43, (C1-6)알킬C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR 42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, (C1-6 )알킬NR42R43, COOR54 및 (C1-6)알킬COOR54로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, (C1-6)알콕시 및 아릴옥시는 1개 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 하기 군 G로부터 선택되는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고, 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 3개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이고, 헤테로지환족은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, (C1-6)알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, -C(O)R57, 벤질, -NR48 C(O)-(C1-6)알킬, -NR48C(O)-(C3-6)시클로알킬, -NR48C(-O)-아릴, -NR48C(O)-헤테로아릴, -NR48C(O)-헤테로지환족, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR48S(O)2 -(C1-6)알킬, -NR48S(O)2-(C3-6)시클로알킬, -NR48S(O)2-아릴, -NR48S(O)2-헤테로아릴, -NR48S(O)2-헤테로지환족, 술피닐, 술포닐, 술폰아미드, NR48R49 , (C1-6)알킬C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49 , OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54', (C1-6)알킬NR48 R49, COOR54 및 (C1-6)알킬COOR54로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 3개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이고, 헤테로지환족은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
R7, R8, R8a, R8b에서 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 모노시클릭계의 경우 3개 내지 7개의 고리 원자를 함유하고 비시클릭계의 경우 10개 이하의 원자를 함유하는 모노시클릭계 또는 비시클릭계이며, 헤테로지환족은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소, (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C2-6)알케닐, (C 3-7)시클로알케닐, (C2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C2-6)알케닐, (C3-7 )시클로알케닐, (C2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족은 1개 내지 6개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
R8a는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이며; 이때 상기 일원은 1개 내지 6개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
R8b는 수소, (C1-6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 이때 상기 (C1-6)알킬은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;
X는 NH 또는 NCH3, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R40 및 R41은 (a) 수소, (b) 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된 (C1-6)알킬 또는 (C3-7)시클로알킬, 및 (c) (C1-6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R40과 R41이 부착되는 질소와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 4-NMe 피페라진, 피페리딘, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원을 형성하며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고, R40과 R41에서 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 3개 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이고, 헤테로지환족은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, B가 C(O)NR40R41인 경우, R40 및 R41 중 적어도 하나는 군 (a) 또는 (b)로부터 선택되지 않고;
R42 및 R43은 수소, (C1-6)알킬, 알릴, (C1-6)알콕시, (C3-7 )시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R42 및 R43이 부착되는 질소와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 4-NMe 피페라진, 피페리딘, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원을 형성하며, 이때 상기 (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 G로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고, R42 및 R43에서 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 3개 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이고, 헤테로지환족은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, (C1-6)알킬 또는 페닐이고;
R46은 H, OR57 및 NOR55R56으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R47은 H, 아미노, 할로겐, 페닐 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R48 및 R49는 수소, (C1-6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R50은 H, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬 및 벤질은 각각 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 아미노, OH, CN 또는 NO2로 임의로 치환되고;
R54는 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54'는 (C1-6)알킬이고;
R55 및 R56은 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R57은 수소, (C1-6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태는,
R1이 수소이고;
Q가 (a)
Figure 112005006947241-PCT00016
이고;
R2가 수소, 할로겐, 히드록시, -0(C1-6)알킬, 시아노, 니트로 및 XR57로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소, 할로겐, 히드록시, -O(C1-6)알킬, 시아노, -COOR56, 니트로, XR57; 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 메톡시, 히드록시 또는 XR57 중 하나로 임의로 치환된 페닐; 할로겐, 메톡시, (C1-3)알킬 또는 XR57로 임의로 독립적으 로 치환된 푸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(b) Q가
Figure 112005006947241-PCT00017
(여기서, - -는 탄소-탄소 결합임)이고;
R2 및 R3이 수소, 할로겐, 히드록시, -O(C1-6)알킬, 시아노, 니트로, -COOR 56, XR57, -C(O)NR55R56; 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 메톡시, 히드록시 또는 XR57 중 하나로 임의로 치환된 페닐; (C1-3)알킬, 할로겐, 메톡시 또는 XR 57로 임의로 독립적으로 치환된 푸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
(a) 및 (b) 둘 다에서
m이 2이고;
R5가 수소이고;
R6이 존재하지 않고;
A가 C1-6알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 아미노, 시아노, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알킬, -NHC(O)CH3, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 일원으로 임의로 치환되고;
X가 NH 또는 NCH3이고;
R57이 H 또는 (C1-3)알킬이며;
R55 및 R56이 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는,
A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 헤테로아릴은 피리디닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 동일하거나 상이한 아미노, C1-6알킬, 히드록시 또는 할로겐 중 1개 또는 2개로 임의로 치환되고;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, 단, 이들 중 하나만이 메틸이고;
Q가 (a)
Figure 112005006947241-PCT00018
이고, R2가 수소, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 수소이거나; 또는
(b) Q가
Figure 112005006947241-PCT00019
이고, R2가 할로겐 또는 수소이고, R3이 수소이고;
(a) 및 (b) 둘 다에서
R4가 하기 B로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 -C(O)NR40R41, 치환된 페닐, 헤테로아릴, 옥사졸린, 피라지논, 및 벤젠 또는 피리딘에 융합된 메틸렌 디옥시 또는 에틸렌 디옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 -C(O)NR40R41, 치환된 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 페닐은 치환되고, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
F가 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, (C1-6)알콕시, (C1-6)티오알콕시, 시아노, 할로겐, -C(O)R57, 벤질, -NR42C(O)-(C1-6)알킬, -NR42C(O)-(C3-6)시클로알킬, -NR42C(O)-아릴, -NR42 C(O)-헤테로아릴, -NR42C(O)-헤테로지환족, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR42S(O)2 -(C1-6)알킬, -NR42R43, C(O)NR42R43 및 COOR54로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, (C1-6)알콕시는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 하기 군 G로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
G가 (C1-6)알킬, 히드록시, (C1-6)알콕시, 할로겐, -NR48C(O)-(C1-6 )알킬, -NR48C(O)-(C3)시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR48S(O) 2-(C1-6)알킬, NR48R49, (C1-6)알킬C(O)NR48R49, C(O)NR 48R49 및 (C1-6)알킬NR48R49로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R40이 수소이고;
R41이 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 메틸, (C1-3)알콕시, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로 겐, 또는 (C1-6)알킬, 히드록시, (C1-6)알콕시, -NR42C(O)-(C1-6 )알킬, NR42R43 및 C(O)NR42R43으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
Q가
Figure 112005006947241-PCT00020
이고;
A가 페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜이고;
B가 -C(O)NR40R41 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
Q가
Figure 112005006947241-PCT00021
이고;
R2가 수소, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4가 B이고;
B가 -C(O)NR40R41 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
A가 페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 -C(O)NR40R41인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
F가 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-6)알콕시, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 메톡시, -S(C1-3)알킬, 할로겐, -C(O)R57, C(O)NR42R43, -NR42C(O)-(C1-6)알킬, -NR42C(O)-(C3-6)시클로알킬, -NR42C(O)-아릴, -NR42C(O)-헤테로아릴, -NR42C(O)-헤테로지환족, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR42S(0)2-(C1-6)알킬, -NR42S(O)2-(C3-6)시클로알킬, -NR42S(O)2-아릴, -NR42S(O)2-헤테로아릴, -NR42S(O)2-헤테로지환족, NR42R43, NR55(C1-3)알킬NR55R56 및 COOR54로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
A가 페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
Q가
Figure 112005006947241-PCT00022
이고;
R2가 수소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소이고;
B가 -C(O)NR4OR41 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R2가 플루오로인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R2가 메톡시인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜, 인돌, 아자인돌 및 디아자인돌로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜, 인돌, 아자인돌 및 디아자인돌로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜, 인돌, 아자인돌 및 디아자인돌로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜, 인돌, 아자인돌 및 디아자인돌로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C3티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC 1-C6알킬, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C1-C6알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NR55R56, NR55R56-(C1-C6알킬)-NR 55R56, -티아졸, 피롤, 피페라진, 피롤리딘 및 N-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 -C(O)NH-헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1-C6알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -메톡시, -NHC(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1-C6알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NHC(C1-C6알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -헤테로아릴 및 4원, 5원 또는 6원 시클릭 N-락탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 -C(O)NH-헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1-C6알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -메톡시, -NHC(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C3티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC 1-C6알킬, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NR55R56, NR55R56-(C1-C6알킬)-NR 55R56, -티아졸, 피롤, 피페라진, 피롤리딘 및 N-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 -C(O)NH-헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1-C6알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -메톡시, -NHC(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 티에닐인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C3티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC 1-C6알킬, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C1-C6알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NR55R56, NR55R56-(C1-C6알킬)-NR 55R56, 헤테로아릴, 피페라진, 피롤리딘, N-피롤리돈 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 티에닐인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 티에닐인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, 아미노, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 및 -NR55R56으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 티에닐인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C3티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC 1-C6알킬, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NR55R56, NR55R56-(C1-C6알킬)-NR 55R56, 헤테로아릴, 피페라진, 피롤리딘, N-피롤리돈 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 티에닐인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C3티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6알킬, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NR55R56, NR55R56-(C 1-C6알킬)-NR55R56, 헤테로아릴, 피페라진, 피롤리딘, N-피롤리돈 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 F로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C3티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6알킬, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NR55R56, NR55R56-(C 1-C6알킬)-NR55R56, 헤테로아릴, 피페라진, 피롤리딘, N-피롤리돈 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 F로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C3티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6알킬, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NR55R56, NR55R56-(C 1-C6알킬)-NR55R56, 헤테로아릴, 피페라진, 피롤리딘, N-피롤리돈 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 F로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
청구항 제3항의 화합물이 표 2에 나타낸 것인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
청구항 제3항의 화합물이 표 2-1에 나타낸 것인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
청구항 제3항의 화합물이 표 3에 나타낸 것인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
청구항 제3항의 화합물이 표 4에 나타낸 것인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
청구항 제3항의 화합물이 표 5에 나타낸 것인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 헤테로아릴은 피리디닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 동일하거나 상이한 아미노, C1-6알킬 또는 할로겐 1개 또는 2개로 임의로 독립적으로 치환되고;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, 단, 이들은 모두 메틸이 아니거나 1개 또는 2개만이 메틸이고;
Q가 (a)
Figure 112005006947241-PCT00023
(- -는 탄소-탄소 결합임)이며, R2가 수소, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 수소이거나; 또는
(b) Q가
Figure 112005006947241-PCT00024
이며, R2 및 R3이 수소이고;
(a) 및 (b) 둘 다에서
R4가 하기 B로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 트리아졸, 피라졸, 옥사졸, 피라진, 피리미딘 및 옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
F가 (C1-6)알킬, 헤테로아릴, -NR42C(O)-(C1-6)알킬, -NR42R 43 및 C(O)NR42R43으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5가 수소이고;
R6이 존재하지 않고;
R42 및 R43이 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R42 및 R43이 부착되는 질소와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로지환족을 형성하는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R2가 H, Cl, F 또는 메톡시이고;
R4가
Figure 112005006947241-PCT00025
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R2가 메톡시 또는 플루오로이며; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 또는 R16 중 하나가 메틸이고 나머지는 수소인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R2가 메톡시이며; R9, R10, R11, R12, R13 , R14, R15 또는 R16이 각각 수소인 화학 식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 또는 R16 중 하나가 (R)-메틸이며 나머지는 수소인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 또는 R16 중 하나가 (S)-메틸이며 나머지는 수소인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R2가 메톡시, 수소, 클로로 또는 플루오로이며; R4가 옥사디아졸인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R2가 메톡시, 수소, 클로로 또는 플루오로이며; R4가 하나의 플루오로기, 클로로기, 아미노기 또는 메틸기로 치환된 옥사디아졸인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 동일하거나 상이한 아미노, C1-6알킬, 히드록시 또는 할로겐 1개 또는 2개로 임의로 치환되고;
R9, R10, R11, R12, R15 및 R16이 각각 수소이고;
R13 및 R14가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, 단, 이들 중 하나만이 메틸이고;
Q가 (a)
Figure 112005006947241-PCT00026
이고, R2가 수소, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 수소이거나; 또는
(b) Q가
Figure 112005006947241-PCT00027
이고, R2가 할로겐 또는 수소이고, R3이 수소이고;
(a) 및 (b) 둘 다에서
R4가 하기 B로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 -C(O)NR40R41, 치환된 페닐, 헤테로아릴, 옥사졸린, 피라지논; 벤젠 또는 피리딘에 융합된 메틸렌 디옥시 또는 에틸렌 디옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 -C(O)NR40R41, 치환된 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 페닐은 치환되고, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
F가 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, (C1-6)알콕시, (C1-6)티오알콕시, 시아노, 할로겐, -C(O)R57, 벤질, -NR42C(O)-(C1-6)알킬, -NR42C(O)-(C3-6)시클로알킬, -NR42C(O)-아릴, -NR42 C(O)-헤테로아릴, -NR42C(O)-헤테로지환족, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR42S(O)2 -(C1-6)알킬, -NR42R43, C(O)NR42R43 및 COOR54로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, (C1-6)알콕시는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 하기 군 G로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
G가 (C1-6)알킬, 히드록시, (C1-6)알콕시, 할로겐, -NR48C(O)-(C1-6 )알킬, -NR48C(O)-(C3)시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR48S(O) 2-(C1-6)알킬, NR48R49, (C1-6)알킬C(O)NR48R49, C(O)NR 48R49 및 (C1-6)알킬NR48R49로 이루어진 군으 로부터 선택되고;
R40이 수소이고;
R41이 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 메틸, (C1-3)알콕시, 헤테로아릴 또는 아릴로 치환되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1-6)알킬, 히드록시, (C1-6)알콕시, -NR42C(O)-(C 1-6)알킬, NR42R43 및 C(O)NR42R43으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 헤테로아릴은 피리디닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 동일하거나 상이한 아미노, C1-6알킬, 히드록시 또는 할로겐 1개 또는 2개로 임의로 치환되고;
R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, 단, 이들 중 하나만이 메틸이고;
Q가 (a)
Figure 112005006947241-PCT00028
이고, R2가 수소, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 수소이거나; 또는
(b) Q가
Figure 112005006947241-PCT00029
이고, R2가 할로겐 또는 수소이고, R3이 수소이고;
(a) 및 (b) 둘 다에서
R4가 하기 B로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B가 -C(O)NR40R41, 치환된 페닐, 헤테로아릴, 옥사졸린, 피라지논, 및 벤젠 또는 피리딘에 융합된 메틸렌 디옥시 또는 에틸렌 디옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 피라지논 및 벤젠 고리에 융합된 메틸렌 디옥시 또는 에틸렌 디옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 군은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1-C6알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0) 2-(C1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NHC(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -헤테로아릴 및 4원, 5원 또는 6원 시클릭 N-락탐으로 이루어진 군 F로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B가 옥사디아졸, 트리아졸, 피라졸, 피라진 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 군은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1-C6알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2 -(C1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NHC(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -헤테로아릴, 4원, 5원 또는 6원 시클릭 N-락탐 및 (C1-6)알킬NR48R49 로 이루어진 군 F로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B에서 헤테로아릴이 피라진 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
B에서 헤테로아릴이 피라진 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R9, R10, R15 및 R16이 각각 수소이고 R11, R12 , R13 및 R14가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, 단, 이들 중 하나 이하가 메틸일 수 있는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R11, R12, R13 및 R14 중 하나가 메틸인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R11, R12, R13 및 R14의 메틸기가 부착되는 피페라진 고리의 탄소 원자가 (R) 배열을 갖는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R11, R12, R13 및 R14가 각각 수소이고 R9, R10 , R15 및 R16이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, 단, 이들 중 하나 이하가 메틸일 수 있는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R9, R10, R15 및 R16 중 하나가 메틸인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R9, R10, R15 및 R16의 메틸기가 부착되는 피페라진 고리의 탄소 원자가 (R) 배열을 갖는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는,
R1이 수소이고;
m이 2이고;
R5가 수소이고;
R6이 존재하지 않으며;
A가 C1-6알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 동일하거나 상이한 아미노, 시아노, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알킬, -NHC(O)CH3, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중 1개 또는 2개로 임의로 치환되고;
- -이 탄소-탄소 결합인 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
본 발명의 가장 다른 바람직한 실시양태는,
하기 화학식 Ia의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염이다.
Figure 112005006947241-PCT00030
상기 식에서,
R2는 메톡시, 플루오로 또는 클로로이고;
R4는 1번 위치의 질소 원자를 통해 직접 부착되며 4번 위치 또는 R4에서 D로 치환되는 1,2,3-트리아졸인
Figure 112005006947241-PCT00031
및 1번 위치의 질소 원자를 통해 부착되며 3번 위치에서 E로 치환되는 1,2,4-트리아졸인
Figure 112005006947241-PCT00032
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D는 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택되고;
E는 수소, (C1-C3)알킬, O(C1-C3)알킬 및 CH2OCH 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 수소 또는 (R) 배열로 부착되는 메틸이며, 단, R4가
Figure 112005006947241-PCT00033
인 경우 R11은 수소이다.
E는 수소, (Cl-C3)알킬, O(Cl-C3)알킬 또는 CH20CH 3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태는 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하여 항바이러스 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이다. HIV 감염을 치료하는데 사용되는 경우, 상기 조성물은 AIDS 항바이러스제, 감염방지제, 면역조절제 및 HIV 침입 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스 유효량의 AIDS 치료제를 임의로 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 제 3 실시양태는 임의로 (a) AIDS 항바이러스제, (b) 감염방지제, (c) 면역조절제 및 (d) HIV 침입 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스 유효량의 AIDS 치료제와 조합으로 제약상 허용가능한 염, 제약상 허용가능한 담체를 포함하여 항바이러스 유효량의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, HIV와 같은 바이러스에 감염된 포유동물의 치료 방법이다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체의 혼합물로서 나타나기 때문에, 본 발명은 개개의 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체 형태의 화학식 I의 화합물과 이의 혼합물을 포함한다.
정의
본원 및 청구항에서 사용된 용어 "C1-6 알킬" (다르게 지정되지 않는 한)은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 아밀, 헥실 등을 의미한다.
"할로겐"은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소이다.
"아릴"기는 완전 공액 π-전자계를 갖는 모든 탄소 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 (즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리)기이다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우 치환기(들)은 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 0-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메틸, 우레이도, 아미노 및 -NRxRy (Rx 및 Ry는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 카르보닐, C-카르복시, 술포닐, 트리할로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨) 및 조합된 5원 또는 6원 헤테로지환족 고리로부터 선택된 하나 이상의 것이다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"기는 고리(들) 중에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 가지며, 추가로, 완전 공액 π-전자계를 갖는 모노시클릭 또는 융합 고리 (즉, 인접한 원자 쌍을 공유하는 고리)기이다. 다르게 표시하지 않는 한, 헤테로아릴기는 헤테로아릴기 내에서 탄소 또는 질소 원자에 부착될 수 있다. N-옥사이드가 당업계에 공지된 대로 화학적으로 가능 하다면 용어 헤테로아릴은 모 헤테로아릴의 N-옥사이드를 포함함을 주목해야 한다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 푸리닐, 카르바졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라지닐, 디아지닐, 피라진, 트리아지닐트리아진, 테트라지닐, 및 테트라졸릴이다. 치환되는 경우 치환기(들)은 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 0-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메틸, 우레이도, 아미노, 및 -NRxRy, (Rx 및 Ry 는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택되는 하나 이상의 것이다.
본원에 사용된 "헤테로지환족"기는 고리(들) 중에 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 갖는 모노시클릭 또는 융합 고리기이다. 상기 고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 상기 고리는 완전 공액 π-전자계를 갖지 않는다. 헤테로지환족기의 비제한적인 예는 아제티디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 이미다졸리닐, 티아졸리디닐, 3-피롤리딘-1-일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 테트라히드로피라닐이다. 치환되는 경우 치환기( 들)은 바람직하게는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로겐, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 0-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐, 실릴, 구아닐, 구아니디노, 우레이도, 포스포닐, 아미노 및 -NRxRy (Rx 및 R y는 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 하나 이상의 것이다.
"알킬"기는 직쇄 및 분지쇄 기를 포함하는 포화 지방족 탄화수소이다. 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (본원에서 예컨대 "1 내지 20"의 수치 범위가 기재된 경우, 기, 이 경우 알킬기는 1, 2, 3,... 20개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 기를 의미함)를 갖는다. 더 바람직하게는, 그것은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬이다. 가장 바람직하게는, 그것은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)은 바람직하게는 트리할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 0-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C- 카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐, 및 조합된, 5원 또는 6원 헤테로지환족 고리로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 것이다 .
"시클로알킬"기는 한 개 이상의 고리가 완전 공액 π-전자계를 갖지 않는 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합 고리 (즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리)기이다. 시클로알킬기의 비제한적인 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵타트리엔 및 아다만탄이다. 시클로알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)은 바람직하게는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로알리시클록시, 티오히드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로알리시클록시, 시아노, 할로, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, 0-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, C-티오아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 술피닐, 술포닐, 술폰아미도, 트리할로메탄술폰아미도, 트리할로메탄술포닐, 실릴, 구아닐, 구아니디노, 우레이도, 포스포닐, 아미노 및 -NRxRy (Rx 및 Ry는 상기 정의된 바와 같음)로부터 개별적으로 선택된 하나 이상의 것이다.
"알케닐"기는 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 본원에 정의된 알킬기이다.
"알키닐"기는 2개 이상의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합으 로 이루어진 본원에 정의된 알킬기이다.
"히드록시"기는 -OH기이다.
"알콕시"기는 본원에 정의된 -0-알킬기 및 -O-시클로알킬기 둘 다이다.
"아릴옥시"기는 본원에 정의된 -O-아릴기 및 -O-헤테로아릴기 둘 다이다.
"헤테로아릴옥시"기는 본원에 정의된 헤테로아릴을 갖는 헤테로아릴-O-기이다.
"헤테로알리시클록시"기는 본원에 정의된 헤테로지환족을 갖는 헤테로지환족-O-기이다.
"티오히드록시"기는 -SH기이다.
"티오알콕시"기는 본원에 정의된 S-알킬기 및 -S-시클로알킬기 둘 다이다.
"티오아릴옥시"기는 본원에 정의된 -S-아릴기 및 -S-헤테로아릴기 둘 다이다.
"티오헤테로아릴옥시"기는 본원에 정의된 헤테로아릴을 갖는 헤테로아릴-S-기이다.
"티오헤테로알리시클록시"기는 본원에 정의된 헤테로지환족을 갖는 헤테로지환족-S-기이다.
"카르보닐"기는 -C(=O)-R"기 (R"는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 각각 본원에 정의된 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택됨)이다.
"알데히드"기는 R"가 수소인 카르보닐기이다.
"티오카르보닐"기는 본원에 정의된 R"를 갖는 -C(=S)-R" 기이다.
"케토"기는 C=O의 한 편 또는 양 편 상의 탄소가 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 헤테로알리아시클릭기의 탄소일 수 있는 -CC(=O)C- 기이다.
"트리할로메탄카르보닐"기는 Z3CC(=O)- 기 (Z는 할로겐임)이다.
"C-카르복시"기 본원에 정의된 R"를 갖는 -C(=O)O-R" 기이다.
"O-카르복시"기는 본원에 정의된 R"를 갖는 R"C(-O)O- 기이다.
"카르복실산"기는 R"가 수소인 C-카르복시기이다.
"트리할로메틸"기는 Z가 본원에 정의된 할로겐기인 -CZ3 기이다 .
"트리할로메탄술포닐"기는 상기 정의된 Z를 갖는 Z3CS(=O)2- 기이다.
"트리할로메탄술폰아미도"기는 본원에 정의된 Z 및 Rx를 갖는 Z3CS(=0) 2NRx-기이다.
"술피닐"기는 유일한 결합으로서; 즉, -S(O)-에 추가로 본원에서 정의된 R"를 갖는 -S(=O)-R" 기이다.
"술포닐"기는 유일한 결합으로서; 즉, -S(O)2-에 추가로 본원에서 정의된 R"를 갖는 -S(=0)2R" 기이다.
"S-술폰아미도"기는 본원에 정의된 Rx 및 Ry를 갖는 -S(=0)2NR xRy 기이다.
"N-술폰아미도"기는 본원에서 정의된 Rx를 갖는 R"S(=O)2NRx - 기이다.
"O-카르바밀"기는 본원에서 정의된 -OC(=O)NRxRy이다.
"N-카르바밀"기는 본원에서 정의된 Rx 및 Ry를 갖는 RxOC(=O)NR y 기이다.
"O-티오카르바밀"기는 본원에서 정의된 Rx 및 Ry를 갖는 -OC(=S)NRx Ry 기이다.
"N-티오카르바밀"기는 본원에서 정의된 Rx 및 Ry를 갖는 RxOC(=S)NR y- 기이다.
"아미노"기는 -NH2 기이다.
"C-아미도"기는 본원에서 정의된 Rx 및 Ry를 갖는 -C(=O)NRxR y 기이다.
"C-티오아미도"기는 본원에서 정의된 Rx 및 Ry를 갖는 -C(=S)NRxR y 기이다.
"N-아미도"기는 본원에서 정의된 Rx 및 Ry를 갖는 RxC(=O)NR y- 기이다.
시클릭 4원, 5원 또는 6원 고리 N-락탐은 아미드 질소에서 모 분자에 연결된 두 개의 고리 원자로서 단일 아미드기를 함유하는 4원, 5원 또는 6원 고리이다.
"우레이도"기는 본원에서 정의된 Rx 및 Ry 및 Rx 및 Ry와 동일하게 정의된 Ry2를 갖는 -NRxC(=O)NRyRy2 기이다.
"구아니디노"기는 본원에서 정의된 Rx, Ry 및 Ry2를 갖는 -R xNC(=N)N RyRy2 기이다.
"구아닐"기는 본원에서 정의된 Rx 및 Ry를 갖는 RxRyNC(=N)- 기이다.
"시아노"기는 -CN 기이다.
"실릴"기는 본원에서 정의된 R"를 갖는 -Si(R")3 기이다.
"포스포닐"기는 본원에서 정의된 Rx를 갖는 P(=O)(ORx)2 기이다.
"히드라지노"기는 본원에서 정의된 Rx, Ry 및 Ry2를 갖는 -NR xNRyRy2 기이다.
임의의 인접한 두 개의 R 기는 조합되어 추가 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 초기에 R 기를 갖는 고리에 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
헤테로아릴계의 질소 원자는 "헤테로아릴 고리 이중 결합에 참여"할 수 있고 이것은 5-원 고리 헤테로아릴기를 포함하는 두 개의 호변체형 구조에서 이중 결합 형태라는 것이 당업계에 공지되어 있다. 이것은 당업계의 화학자에 의해 이해된 대로 질소가 치환될 수 있는지 여부를 나타낸다. 본 발명의 명세서 및 청구항은 화학 결합의 공지된 일반 원리에 기초한다. 청구항은 문헌을 기초로 불안정하거나 존재할 수 없는 것으로 알려진 구조를 포함하지 않음을 이해해야한다.
본원에 개시된 화합물의 생리학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그는 본 발명의 범위에 속한다. 본원 및 청구항에서 사용된 용어 "제약상 허용가능한 염"은 비독성 염기 부가 염을 포함한다. 비제한적으로 적합한 염은 유기 및 무기산, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 메탄술폰산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 술핀산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 소르브산, 아코니트산, 살리실 산, 프탈산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 본원에 정의된 용어 "제약상 허용가능한 염"은 또한 카르복실레이트와 같은 산성기의 암모늄과 같은 상대이온과의 염, 알칼리 금속염, 특히 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리토금속염, 특히 칼슘 또는 마그네슘염, 및 적합한 유기 염기 예를 들면 저급 알킬 아민 (메틸아민, 에틸아민, 시클로헥실 아민 등) 또는 치환된 저급 알킬 아민 (예를 들면 히드록실-치환된 알킬아민 예를 들면 디에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄), 또는 피페리딘 또는 모르폴린과 같은 염기와의 염을 포함한다.
본 발명의 방법에서, 용어 "항바이러스 유효량"은 환자에게 의미있는 이득, 즉, HIV 감염 억제를 특징으로 하는 심각한 상태의 치료를 보여주기에 충분한 방법의 각 활성 성분의 총량을 의미한다. 단독으로 투여되는 개개 활성 성분에 적용되는 경우에, 상기 용어는 단독 성분이다. 조합에 적용되는 경우, 상기 용어는 조합으로, 연속으로 또는 동시에 투여되는지 여부에 따라 치료 효과를 가져오는 활성 성분의 조합된 양이다. 본원 및 청구항에서 사용된 용어 "치료, 치료하는, 치료법"는 HIV 감염과 관련된 질병을 예방 또는 약화시키는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 AIDS 치료법에 유용한 1종 이상의 작용제와 화합물의 조합에 관한 것이다. 예를 들면, 노출전 및(또는) 노출후 기간 동안 하기 표의 것과 같이 본 발명의 화합물은 유효량의 AIDS 항바이러스제, 면역조절제, 감염방지제, 또는 백신과 조합으로 효과적으로 투여될 수 있다.
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Figure 112005006947241-PCT00035
Figure 112005006947241-PCT00036
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추가로, 본 발명의 화합물은 HIV 침입 저해제라 불리는 다른 AIDS 치료제 부류와 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 HIV 침입 저해제의 예는 문헌 [DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; 및 DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194]에서 논의된다.
항바이러스제, 면역조절제, 감염방지제, HIV 침입 저해제 또는 백신과 본 발명의 화합물의 조합의 범위는 상기 표의 리스트에 제한되지 않아서, 원칙적으로 AIDS치료에 유용한 임의의 제약 조성물의 임의의 조합을 포함함을 이해해야 한다.
바람직한 조합은 본 발명의 화합물 및 HIV 프로테아제 저해제 및(또는) HIV 역전사효소의 비-뉴클레오사이드 저해제의 동시 또는 교대 치료법이다. 조합에서 임의의 제 4 성분은 HIV 역전사효소의 비-뉴클레오사이드 저해제, 예를 들면 AZT, 3TC, ddC 또는 ddI이다. HIV 프로테아제의 바람직한 저해제는 인디나비르 (indinavir)이고, 이것은 N-(2(R)-히드록시-1-(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4-(S)-히드록시-5-(1-(4-(3-피리딜-메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카르복사미도)-피페라지닐))-펜탄아미드 에탄올레이트의 황산염이고 U.S. 5,413,999에 따라 합성된다. 인디나비르는 일반적으로 1일 3회 투여량 800 mg으로 투여된다. 다른 바람직한 프로테아제 저해제는 넬피나비르 (nelfinavir) 및 리토나비르 (ritonavir)이다. HIV 프로테아제의 다른 바람직한 저해제는 1일 3회 투여량 600 또는 1200 mg으로 투여되는 사퀴나비르 (saquinavir)이다. HIV 역전사효소의 바람직한 비-뉴클레오사이드 저해제는 에파비렌즈 (efavirenz)를 포함한다. ddC, ddI 및 AZT의 제조는 또한 EPO 0,484,071에 기재되어 있다. 이들 조합은 HIV 감염의 확산 및 정도를 제한하는데 예기치 못한 결과를 가져올 수 있다. 바람직한 조합은 (1) 에파나비렌즈(efavirenz) 및 인디나비르(indinavir) 및 임의로, AZT 및(또는) 3TC 및(또는) ddI 및(또는) ddC; (2) 인디나비르 (indinavir) 및 임의의 AZT 및(또는) ddI 및(또는) ddC 및(또는) 3TC, 특히, 인디나비르 (indinavir) 및 AZT 및 3TC; (3) 스타부딘 (stavudine) 및 3TC 및(또는) 지도부딘 (zidovudine); (4) 지도부딘 (zidovudine) 및 라미부딘 (lamivudine) 및 141W94 및 1592U89; (5) 지도부딘 및 라미부딘의 조합을 포함한다.
이러한 조합에서 본 발명의 화합물 및 다른 활성제는 별도로 또는 함께 투여 될 수 있다. 추가로, 한 성분의 투여는 다른 작용제(들)의 투여 이전에, 동시에, 또는 이후에 이루어질 수 있다.
화학식 I의 신규한 아자인돌 피페라진 디아미드 상동체의 제조 절차 및 항-HIV-1 활성도는 하기 반응식 1 내지 64에 종합된다.
약어
대부분이 당업계의 숙련자에게 공지된 통상적인 약어 하기 약어가 본 발명의 설명 및 실시예에서 전체적으로 사용된다. 사용된 약어의 일부는 하기와 같다:
h = 시간
rt = 실온
mol = 몰
mmol = 밀리몰
g = 그램
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
TFA = 트리플루오로아세트산
DCE = 1,2-디클로로에탄
CH2Cl2 = 디클로로메탄
TPAP = 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트
THF = 테트라히드로푸란
DEPBT = 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조 트리아진-4(3H)-온
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
P-EDC = 중합체 지지된 1-(3-디메틸아미노프로 필)-3-에틸카르보디이미드
EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르 보디이미드
DMF = N,N-디메틸포름아미드
후니그 염기(Hunig's Base) = N,N-디이소프로필에틸아민
mCPBA = 메타-클로로퍼벤조산
아자인돌 = 1H-피롤로-피리딘
4-아자인돌 = 1H-피롤로[3,2-b]피리딘
5-아자인돌 = lH-피롤로 [3,2-c]피리딘
6-아자인돌 = lH-피롤로 [2,3-c] 피리딘
7-아자인돌 = 1H-피롤로 [2,3-b] 피리딘
PMB = 4-메톡시벤질
DDQ = 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조 퀴논
OTf = 트리플루오로메탄술폰옥시
NMM = 4-메틸모르폴린
PIP-COPh = 1-벤조일피페라진
NaHMDS = 소듐 헥사메틸디실라지드
EDAC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르 보디이미드
TMS = 트리메틸실릴
DCM = 디클로로메탄
DCE = 디클로로에탄
MeOH = 메탄올
THF = 테트라히드로푸란
EtOAc = 에틸 아세테이트
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
TMP-Li = 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐 리튬
DME = 디메톡시에탄
DIBALH = 디이소부틸알루미늄 히드라이드
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸
CBZ = 벤질옥시카르보닐
PCC = 피리디늄 클로로크로메이트
Me = 메틸
Ph = 페닐
화학
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 이들의 제약 제제, 및 HIV 감염으로 고통받거나 감염되기 쉬운 환자들에 대한 이들의 용도를 포함한다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 치환된 아자인돌 피페라진 디아미드를 제조하기 위한 일반적인 절차 및 이들 합성에 유용한 중간체가 하기 반응식 1 내지 81에 기재되어 있다.
Figure 112005006947241-PCT00043
반응식 1에서 단계 A는 비닐 마그네슘 브로마이드를 아릴 또는 헤테로아릴 니트로기 (1에서와 같은)와 반응시켜 도시된 바와 같은 5-원 질소 함유 고리를 형성시키는 공지 바르톨리 (Bartoli) 반응을 통한 아자인돌 중간체, 2a의 합성을 도시한다. 상기 전환에 대한 일부 참고 문헌 은 문헌 [Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. d) SynLett (1999), 1594]을 포함한다. 바람직한 절차에서, 질소 또는 아르곤의 불활성 대기하에 -78℃에서 THF 중 비닐 마그네슘 브로마이드 (전형적으로 1.O M이지만 0.25 내지 3.0 M)의 용액이 THF 중 니트로 피리딘의 용액에 적가된다. 첨가가 완료된 후에, 반응 온도는 -20℃로 가온되고 이어서 약 12시간 동안 교반되고 이후 20％ 염화암모늄 수용액으로 켄칭된다. 반응물은 에틸 아세테이트로 추출되고 이어서 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨과 같은 건조제를 사용하여 전형적인 방식으로 후처리된다. 생성물은 일반적으로 실리카 겔 상에 크로마토그래피를 사용하여 정제된다. 최상의 결과는 일반적으로 새로 제조된 비닐 마그네슘 브로마이드를 사용하여 달성된다. 일부 경우에, 비닐 염화마그네슘은 비닐 마그네슘 브로마이드 대신에 사용될 수 있다.
치환된 아자인돌은 문헌에 기재된 방법에 의해 제조되거나 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다. 따라서 문헌에는 단계 A를 수행하기 위한 다양한 방법이 존재하고 구체적 실시예는 너무 많아서 열거할 수 조차 없다. 아자인돌의 다른 합성법 및 단계 A를 수행하기 위한 일반적인 방법은 하기 문헌에 기재된 (아래 a 내지 k) 문헌 [a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim. -Farm. Zh. 1994, 28 (7), 30-51 ; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt. C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol. 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Usp. Khim. 1968, 37(7), 1258-87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl. Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Spey, S. E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A. C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol. 52, pg 235-236] 및 본원의 참고 문헌 을 포함하되, 이에 국한되지 않는다.
단계 B.
AlCl3 (염화암모늄)의 존재하에 아자인돌, 중간체 2a를 과량의 ClCOCOOMe와 반응시켜 중간체 3a를 제조할 수 있다 (문헌 [Sycheva et al, 참고 문헌 26, Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M.; Sheinker, Yu. N.; Yakhontov, L. N. 5-시아노-6-히드록시-7-아자돌린 중 5-시아노-6-클로로-7-아자돌 및 락탐-락탐 호변체의 반응. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1987, 100-106]). 전형적으로 CH2Cl2와 같은 불활성 용매가 사용되지만 다른 용매 예를 들면 THF, Et20, DCE, 디옥산, 벤젠, 또는 톨루엔을 단독 또는 혼합물로 적용할 수 있다. 다른 옥살레이트 에스테르 예를 들면 옥살산의 에틸 또는 벤질 모노 에스테르도 상기에 나타낸 방법에 충분히 적용 가능하다. 더 친유성인 에스테르는 수성 추출 동안 단리를 용이하게 한다. 페놀 또는 치환된 페놀 에스테르 (예를 들면 펜타플루오로페놀)는 활성화 없이 단계 D에서 HW(C=O)A 기, 예를 들면 피페라진의 직접 커플링을 가능하게 한다. 루이스 산 촉매, 예를 들면 주석 테트라클로라이드, 티타늄 IV 클로라이드, 및 염화알루미늄이 단계 B에서 사용되며, 염화알루미늄이 가장 바람직하다. 별법으로, 아자인돌은 그리나드 (Grignard reagent) 시약 예를 들면 MeMgI (메틸 마그네슘 요오다이드), 메틸 마그네슘 브로마이드 또는 에틸 마그네슘 브로마이드 및 아연 할라이드, 예를 들면 ZnCl2 (아연 클로라이드) 또는 아연 브로마이드로 처리되고 이어서 옥살릴 클로라이드 모노 에스테르, 예를 들면 ClCOCOOMe (메틸 클로로옥소아세테이트) 또는 상기와 같은 다른 에스테르가 첨가되어 아자인돌 글리옥실 에스테르가 수득된다 (문헌 [(Shadrina et al, 참고 문헌 25)]). 옥살산 에스테르 예를 들면 메틸 옥살레이트, 에틸 옥살레이트 또는 상기와 같은 에스테르가 사용된다. 비양성자성 용매 예를 들면 CH2Cl2, Et20, 벤젠, 톨루엔, DCE 등을 상기 절차에서 단독 또는 조합으로 사용할 수 있다. 옥살릴 클로라이드 모노 에스테르에 추가로, 옥살릴 클로라이드 자체를 아자인돌과 반응시키고 이어서 적절한 아민, 예를 들면 피페라진 유도체와 추가 반응시킬 수 있다 (예를 들면 반응식 52를 참고).
단계 C.
메틸 에스테르 (중간체 3a, 반응식 1)의 가수분해는 중간체 4a의 칼륨염을 제공하고, 이것은 반응식 1의 단계 D에서 나타낸 바와 같이 모노-벤조일화 피페라진 유도체와 커플링된다. 일부 전형적인 조건은 메탄올성 또는 에탄올성 수산화나트륨을 사용하고 이어서 다양한 몰 농도의 수성 염산에 의한 주의 깊은 산성화가 수행되지만 1 M HCl이 바람직하다. 바람직한 조건으로 상기에 기재된 바와 같은 산성화가 많은 경우에 사용되지 않는다. 수산화리튬 또는 수산화칼륨을 또한 사용할 수 있고 다양한 양의 물을 알콜에 첨가할 수 있다. 프로판올 또는 부탄올도 용매로서 사용할 수 있다. 주변 온도가 충분하지 않는 경우에 용매의 비점 이하의 승온을 사용할 수 있다. 별법으로, 트리톤 (Triton) B의 존재하에 비극성 용매 예를 들면 CH2Cl2 또는 THF 중에서 가수분해를 수행할 수 있다. -78℃ 내지 용매 비점의 온도가 사용되지만 -10℃가 바람직하다. 에스테르 가수분해를 위한 다른 조건이 문헌 41에 열거되고 상기 문헌 및 에스테르 가수분해를 위한 다수의 조건 모두는 당업계의 통상의 기술을 가진 화학자에게 공지되어 있다.
단계 B 및 C을 위한 다른 절차:
이미다졸륨 클로로알루미네이트 :
본 발명자들은 이온성 액체 1-알킬-3-알킬이미다졸륨 클로로알루미네이트가 일반적으로 인돌 및 아자인돌의 프리델-크라프트 (Friedel-Crafts) 유형 아실화를 촉진하는데 유용하다는 것을 발견하였다. 이온성 액체는 실온에서 격렬하게 교반시키면서 1-알킬-3-알킬이미다졸륨 클로라이드를 염화알루미늄과 혼합시켜 제조된다. 1:2 또는 1:3의 1-알킬-3-알킬이미다졸륨 클로라이드 대 염화알루미늄 몰비가 바람직하다. 메틸 또는 에틸 클로로옥소아세테이트에 의한 아자인돌의 아실화에 특히 유용한 한 가지 이미다졸륨 클로로알루미네이트는 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로로알루미네이트이다. 반응은 전형적으로 주변 온도에서 수행되고 아자인돌글 리옥실 에스테르를 단리시킬 수 있다. 더 편리하게, 본 발명자들은 동일 반응계에서 글리옥실 에스테르를 지연된 반응 시간 (전형적으로 밤새)동안 주변 온도에서 가수분해시켜 아미드 형성을 위한 상응하는 글리옥실산을 수득할 수 있다는 것을 발견하였다 (반응식 1).
<반응식 1>
Figure 112005006947241-PCT00044
대표적인 실험 절차는 하기와 같다: 실온에서 질소 분위기하에 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드 (2 당량; TCI사로부터 구입; 질소 흐름하에 도입)를 오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에서 교반하고 염화알루미늄 (6 당량; 알드리치 (Aldrich)로부터 구입한 앰플내에 아르곤 하에 포장된 무수 분말이 바람직함; 질소 흐름하에 도입됨)를 첨가하였다. 혼합물을 격렬하에 교반하여 액체를 형성하고, 이어서 아자인돌 (1 당량)을 첨가하고 균질 혼합물이 될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 또는 메틸 클로로옥소아세테이트 (2 당량)를 적가하고 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 얼음-물 조에서 냉각하고 과량의 물을 조심스럽게 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 아자인돌글리옥실산을 수득하였다. 일부 실시예에서, 3 당량의 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드 및 클로로옥소아세테이트가 필요할 수 있다.
관련 참고 문헌 : 문헌 [(1) Welton, T. Chem Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D.; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594].
단계 D.
바람직하게는 DEPBT (3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온) 및 일반적으로 후니그 염기로 공지된 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 반응식 1의 단계 C의 산 중간체, 4a를 아민 A(C=O)WH와 커플링시켜 아자인돌 피페라진 디아미드를 수득한다. DEPBT는 문헌 [참고 문헌 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y. -H. ; Fan, C.; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93]의 절차에 따라 제조되었다. 전형적으로 불활성 용매 예를 들면 DMF 또는 THF를 사용하나 다른 비양성자성 용매를 사용할 수 있다. 본원에 언급된 기 W는 하기와 같다.
Figure 112005006947241-PCT00045
상기에 기재된 바람직한 조건, 하기에 기재된 EDC 조건, 본 출원에 기재된 다른 커플링 조건을 사용하거나 별법으로 치환체 R1-R4의 형성을 위해 본 출원 후반부에 기재된 아미드 결합 형성을 위한 조건 또는 커플링 시약를 적용하여 아미드 결합 형성 반응을 수행할 수 있다. 일부 비제한적인 구체적인 예가 본 출원에서 제시된다.
모노-치환된 피페라진 유도체를 잘 확립된 절차 예를 들면 문헌 [Desai et al, 참고 문헌 27(a), Adamczyk et al, 참고 문헌 27(b), Rossen et al, 참고 문헌 27(c), and Wang et al, 27(d)]에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.
기 (C=O)m-WC(O)-A의 합성, 개질 및 부착을 위한 추가 절차가 PCT WO 00/71535에 포함된다.
Figure 112005006947241-PCT00046
반응식 2는 반응식 1에 이미 기재된 전환의 더 구체적 예를 제공한다. 중간체 6 내지 10은 반응식 1에서 중간체 1a 내지 5a에 대해 기재된 방법으로 제조된다. 반응식 2A는 반응식 1 및 2에서 기재된 전환의 다른 실시양태이다. 클로라이드로의 페놀의 전환 (단계 S, 반응식 2A)을 문헌 [Reimann, E.; Wichmann, P.; Hoefner, G.; Sci. Pharm. 1996, 64(3), 637-646; and Katritzky, A. R.; Rachwal, S.; Smith, T. P.; Steel, P. J.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(3), 979-984]에 기재된 절차에 따라 달성할 수 있다. 반응식 2A의 단계 T를 반응식 1의 단계 A에 대해 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 이어서 브로모 중간체를 반응식 2A의 단계 U에서 나타낸 바와 같이 알콕시, 클로로, 또는 플루오로 중간체로 전환시킬 수 있다. 반응식 2A는 중간체 6c 또는 6-아자인돌 계에서 4 메톡시기를 함유한 다른 밀접하게 연관된 화합물의 바람직한 제조 방법을 기재한다. 단계 U가 알콕시 유도체로의 브로마이드의 전환인 경우, 브로마이드를 메탄올 중 과량의 소듐 메톡사이드 및 구리 염, 예를 들면 제 1 브롬화구리, 제 1 요오드화구리, 및 제 1 시안화구리와 반응시켜 전환 반응을 수행할 수 있다. 온도는 주변 온도 내지 175℃의 온도일 수 있지만 아마도 115℃ 또는 100℃ 정도일 것이다. 반응은 메탄올과 같은 휘발성 물질의 누출을 방지하기 위해 압력 용기 또는 밀봉된 튜브에서 진행될 수 있다. 바람직한 조건은 메탄올 중 3당량의 소듐 메톡사이드, 반응 촉매로서 CuBr (0.2 내지 3 당량, 1 당량 이하가 바람직함), 및 반응 온도 115℃를 이용한다. 반응은 밀봉된 튜브 또는 밀봉된 반응 용기에서 수행된다. 알콕시 유도체로의 브로마이드의 전환을 또한 문헌 [Palucki, M.; Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L.; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J. Org. Chem. 1994, 59(18), 5414-5418]에 기재된 절차에 따라 수행할 수 있다. 플루오로 유도체로의 브로마이드의 전환 (단계 U, 반응식 2A)을 문헌 [Antipin, I.S.; Vigalok, A.I.; Konovalov, A.I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; and Uchibori, Y.; Umeno, M.; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H.; Synlett. 1992, 4, 345-346]에 따라 달성할 수 있다. 클로로 유도체로의 브로마이드의 전환 (단계 U, 반응식 2A)을 문헌 [Gilbert, E.J.; Van Vranken, D.L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(37), 6695-6698; and O'Connor, K. J.; Burrows, C. J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346]에 기재된 절차에 따라 수행할 수 있다. 반응식 2A의 단계 V, W 및 X를 각각 반응식 1의 단계 B, C, 및 D에 대해 이미 기재된 절차에 따라 수행할 수 있다. 반응식 2A의 단계를 반응식 2B 및 반응식 2C에 나타낸 대로 다른 순서로 수행할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00047
Figure 112005006947241-PCT00048
Figure 112005006947241-PCT00049
Figure 112005006947241-PCT00050
반응식 3은 4-아자인돌 유도체 1b-5b, 5-아자인돌 유도체 1c-5c, 및 7-아자인돌 유도체 1d-5d의 합성을 보여준다. 1b-5b, 1c-5c, 및 1d -5d를 합성하는데 사용된 방법은 반응식 1에 기재된 1a-5a의 합성 방법과 동일하다. 반응식 3에서, 1b는 2b-5b를 합성하는데 사용되고, 1c는 2c-5c를 제공하고 1d 는 2d-5d를 제공한다는 것을 이해해야 한다.
아자인돌과 기 W 사이에 단일 카르보닐이 존재하는 화합물을 문헌 [Kelarev, V. I.; Gasanov, S. Sh.; Karakhanov, R.A.; Polivin, Yu. N.; Kuatbekova, K. P.; Panina, M. E.; Zh. Org. Khim 1992, 28(12), 2561-2568]의 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 방법에서 아자인돌을 피리딘 중 트리클로로아세틸 클로라이드와 반응시키고 이어서 후속으로 메탄올 중 KOH와 반응시켜 반응식 4에 나타낸 3-카르보메톡시 아자인돌을 수득하고, 이어서 이것을 산으로 가수분해시키고 HW(C=O)A와 커플링 반응을 수행하여 단일 카르보닐이 아자인돌 잔기 및 기 W를 연결하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112005006947241-PCT00051
단계 B 내지 D (반응식 5에 나타남)에 개괄된 반응을 수행하기 위한 별법은 문헌에 기재된 절차 또는 상업적 공급원으로부터 수득된 11과 같은 아자인돌을 MeMgI 및 ZnCl2로 처리하고, 이어서 THF 또는 Et20 중 ClCOCOCl (옥살릴 클로라이드)을 첨가하여 글리옥실 클로라이드 아자인돌, 12a와 아실 클로라이드 아자인돌, 12b의 혼합물을 수득하는 것과 관련있다. 이어서 생성된 글리옥실 클로라이드 아자인돌과 아실 클로라이드 아자인돌의 혼합물을 염기성 조건하에 모노-벤조일화 피 페라진 유도체와 커플링시켜 한 개 또는 두 개의 카르보닐기가 아자인돌 및 기W를 연결하는 화합물의 혼합물로서 단계 D의 생성물 13a 및 13b을 수득한다. 당업계에 공지된 크로마토그래피 방법에 의한 분리는 순수한 13a 및 13b를 제공한다. 상기 반응은 하기 반응식 5로 종합된다.
Figure 112005006947241-PCT00052
Figure 112005006947241-PCT00053
반응식 6은 치환체 A를 개질하기 위한 일반적인 방법을 나타낸다. 반응식 1, 단계 D에서 W에 대해 이전에 기재된 조건을 사용한 H-W-C(O)OtBu의 커플링은 Boc 보호된 중간체, 15를 제공한다. 이어서 중간체 15는 -78℃ 내지 100℃의 온도에서 표준 용매 또는 첨가제 예를 들면 CH2Cl2, 디옥산, 또는 아니졸을 사용하여 TFA, 염산 또는 포름산과 같은 산으로 처리하여 탈보호된다. 다른 산 예를 들면 수성 염산 또는 과염소산도 탈보호에 사용될 수 있다. 별법으로 W 상의 다른 질소 보호기 예를 들면 Cbz 또는 TROC를 이용할 수 있고 각각 수소화 또는 아연으로 처리함으로써 제거할 수 있다. 안정한 실릴 보호기 예를 들면 페닐 디메틸실릴도 W 상의 질소 보호기로서 사용될 수 있고 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 공급원으로 제거할 수 있다. 최종적으로, 표준 아민-산 커플링 조건 예를 들면 기 W를 부착하는데 사용되거나 위치 R1-R4 상에서 아미드 형성을 위해 하기에 나타낸 조건을 사용하여 유리 아민을 산 A-C(O)OH에 커플링시켜 화합물 16을 수득한다.
관능화된 아자인돌을 제조하거나 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용할 아자인돌 상의 관능기를 상호전환시키는 일반적인 방법의 일부 특별한 예가 예시를 목적으로 하기 단락에 나타난다. 본 발명은 치환된 4, 5, 6 및 7 아자인돌을 포함하고 하기에 나타난 방법은 상기 모든 계열에 적용할 수 있지만 하기에 나타낸 다른 방법은 하나 이상의 것에 대해 특이적인 것임을 이해해야 한다. 당업계의 전형적인 숙련자는 구체적으로 열거하지 않더라도 구별을 할 수 있을 것이다. 다수의 방법이 모든 계열, 특히 관능기 배치 또는 상호전환에 적용가능하다. 예를 들면, 본 발명의 추가 관능기를 제공하기 위한 일반적인 전략은 아자인돌 상에 할라이드 예를 들면 브로모, 클로로, 또는 요오도, 알데히드, 시아노, 또는 카르복시기를 위치 또는 배치하고 이어서 관능기를 원하는 화합물로 전환시키는 것이다. 특히, 고리 상의 치환된 헤테로아릴기, 아릴기, 및 아미드기로의 전환이 특히 중요하다.
아자인돌 고리를 관능화하기 위한 일반적인 경로가 반응식 7, 8 및 9에 나타난다. 반응식 7에 도시된 바와 같이, 아자인돌, 17은 아세톤 또는 DMF 중 mCPBA (메타-클로로퍼벤조산)을 사용하여 상응하는 N-옥사이드 유도체, 18로 산화될 수 있다 (식 1, 문헌 [Harada et al, 참고 문헌 29 and Antonini et al, 참고 문헌 34]). N-옥사이드, 18은 입증된 시약 예를 들면 인 옥시클로라이드 (POCl3) (식 2, 문헌 [Schneller et al, 참고 문헌 30]), 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (Me4NF) (식 3), 그리나드 시약 RMgX (R = 알킬 또는 아릴, X = Cl, Br 또는 I) (식 4, 문헌 [ Shiotani et al, 참고 문헌 31]), 트리메틸실릴 시아나이드 (TMSCN) (식 5, 문헌 [Minakata et al, 참고 문헌 32]) 또는 Ac20 (식 6, 문헌 [Klemm et al, 참고 문헌 33])를 사용하여 다양한 치환된 아자인돌 유도체로 전환될 수 있다. 상기 조건하에, 염소 (19에서), 불소 (20에서), 니트릴 (22에서), 알킬 (21에서), 방향족 (21에서) 또는 히드록실기 (24에서)를 피리딘 고리에 도입할 수 있다. 아자인돌 N-옥사이드의 니트로화는 반응식 8 (식 7, 문헌 [Antonini et al, 참고 문헌 34])에서 나타낸 바와 같이 아자인돌 고리에 니트로기의 도입을 가져 온다. 후속으로 니트로기를 잘 확립된 화학적 방식으로 다양한 친핵제, 예를 들면 OR, NR1R2 또는 SR로 치환시킬 수 있다 (식 8, 문헌 [Regnouf De Vains et al, 참고 문헌 35(a), Miura et al, 참고 문헌 35(b), Profft et al, 참고 문헌 35(c)]). 생성된 N-옥사이드, 26은 인 트리클로라이드 (PCl3)를 사용하여 상응하는 아자인돌, 27로 쉽게 환원될 수 있다 (식 9, 문헌 [Antonini et al, 참고 문헌 34 and Nesi et al, 참고 문헌 36]). 유사하게, 인 트리클로라이드를 사용하여 니트로-치환된 N-옥사이드, 25를 아자인돌, 28로 환원시킬 수 있다 (식 10). 상이한 환원 조건을 주의깊게 선택하여 화합물 28의 니트로기를 29에서와 같이 히드록실아민 (NHOH), (식 11, 문헌 [Walser et al, 참고 문헌 37(a) and Barker et al, 참고 문헌 37(b)]) 또는 30에서와 같이 아미노 (NH2)기, (식 12, 문헌 [Nesi et al, 참고 문헌 36 and Ayyangar et al, 참고 문헌 38])로 환원시킬 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00054
Figure 112005006947241-PCT00055
문헌 (Mahadevan et al, 참고 문헌 39) (반응식 9)에 기재된 절차에 따라 염기로서 NaH, 용매로서 DMF 및 알킬화제로서 알킬 할라이드 또는 술포네이트를 사용하여 위치 1에서 아자인돌 유도체의 질소 원자의 알킬화를 달성할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00056
상기 기재된 아자인돌 고리를 치환하기 위한 일반적인 경로에서, 각 공정은 반복적으로 적용될 수 있고 다중 치환제를 혼입한 아자인돌을 제공하도록 상기 공정의 조합이 허용된다. 이러한 공정의 적용은 화학식 I의 추가 화합물을 제공한다.
Figure 112005006947241-PCT00057
4-, 5- 및(또는) 7-치환된 아자인돌에 유용한 전구체인 4-아미노아자인돌의 합성은 상기 반응식 10에 나타난다. 3,5-디니트로-4-메틸피리딘, 32의 합성은 두 개의 문헌 [Achremowicz et.al.: Achremowicz, Lucjan. Pr. Nauk. Inst. Chem. Org. Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 653-4]에 기재된다. 반응식 10의 제 1 단계에서, 바초-레임루베르 (Batcho-Leimgruber) 전구체를 형성하기 위한 조건하에 불활성 용매 중 또는 순수한 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과의 반응은 나타낸 바와 같이 고리화 전구체, 33을 제공한다. 상기 단계는 나타난 바와 같이 진행되는 것으로 예측되지만, 반응 전에 MCPBA와 같은 과산 (peracid) 또는 메타-트리플루오로메틸 또는 메타 니트로 퍼옥시 벤조산과 같은 더욱 강한 산화제를 사용하여 피리딘은 N-옥사이드로 산화될 수 있다. 반응식 10의 제 2 단계에서, 예를 들면 MeOH, EtOH, 또는 EtOAc와 같은 용매 중 Pd/C 촉매에 의한 수소화를 사용한 니트로기의 환원은 고리화된 생성물, 34를 제공한다. 별법으로 주석 디클로라이드 및 HCl, 라니 (Raney) 니켈 또는 다 른 촉매를 사용한 수소화, 또는 본 출원의 다른 곳에 기재된 니트로 환원을 위한 다른 방법을 사용하여 환원을 수행할 수 있다.
아미노 인돌, 34는 예를 들면, 아미노기의 디아조화, 및 이어서 플루오라이드, 클로라이드 또는 알콕시기로의 디아조늄 염의 전환에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 반응식 17 및 18의 기재에서 이러한 전환에 대한 논의를 참조하라. 이어서 원하는 관능기로의 아미노 잔기의 전환 후 상기 기재된 표준 방법에 의해 옥소아세토피페라진 잔기가 배치된다. 위치 6에서 N-옥사이드 형성 및 클로로포름 중 POCl3, 아세트산 무수물 및 이어서 DMF 중 POCl3, 또는 별법으로 DMF 중 TsCl와 같은 조건에 의한 클로로로의 후속 전환으로부터 아자인돌의 5 또는 7-치환이 이루어질 수 있다. 상기 조건 및 다른 조건에 대한 참고 문헌 은 본 출원 후반부의 일부 반응식에서 제공된다. 4 및(또는) 7 치환된 6-아자인돌에 유용한 전구체이므로 4-브로모-7-히드록시 또는 보호된 히드록시-4-아자인돌의 합성이 하기에 기재된다.
5-브로모-2-히드록시-4-메틸-3-니트로 피리딘, 35의 합성을 문헌 [Betageri, R.; Beaulieu, P.L.; Llinas-Brunet, M; Ferland, J.M.; Cardozo, M.; Moss, N.; Patel, U.; Proudfoot, J.R. PCT Int. Appl. WO 9931066, 1999]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 중간체 36을 반응식 10의 단계 1에 대해 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. PG는 임의의 히드록시 보호기 예를 들면 트리알릴실릴 등이다. 이어서 중간체 37을 브로마이드의 존재하에 니트로기의 선택적 환원 및 반응식 10 의 제 2 단계에 기재된 후속 고리화 반응에 의해 중간체 36으로부터 제조할 수 있다. 촉매적 테트라부틸암모늄 브로마이드와 DMF 중 Fe(OH)2를 니트로기의 환원에 이용할 수도 있다. 이어서 브로마이드는 플루오라이드 음이온에 의한 치환을 통해 플루오라이드로 전환되거나 다른 치환체로 전환될 수 있다. 이어서 화합물은 상기 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00058
치환된 6-아자인돌을 제조하기 위한 별법은 하기 반응식 12 및 13에 나타난다. 하기에 도시된 경로를 약간 변형시킬 수 있음을 인지해야 한다. 예를 들면, 더 높은 수율을 위해서 아자인돌의 방향족화 이전에 아자인돌 5원 고리가 될 것의 3 위치의 아실화 반응을 수행할 수 있다. 파라-메톡시벤질기 (PMB)에 추가로, 벤질기가 반응을 겪고 산화제로서 DDQ가 최적이 아닌 경우에 벤젠 중 TsOH, p-클로라닐을 사용하여 아자인돌 형성 동안에 제거될 수 있다. 벤질 중간체, 38은 문헌 [Ziegler et al. in J. Am. Chem. Soc. 1973, 95(22), 7458]에 의해 기재되었다. 38에서 40으로의 전환은 문헌 [Heterocycles 1984, 22, 2313]에 기재된 전환과 동일하다.
Figure 112005006947241-PCT00059
반응식 13은 궁극적으로 화학식 I의 화합물을 제공하는 중간체 40의 다양한 전환을 기재한다. 위치 4에서 (반응식 13에서 R2 위치) 다른 관능기로의 페놀 잔기의 전환은 하기 방법에 의해 수행될 수 있다: 1) 산화은 및 MeI 또는 디아조메탄을 이용한 메톡시기로의 페놀의 전환; 2) 촉매 ZnCl2, 및 CH2Cl2 중 N,N 디메틸아닐린 또는 PCl5 및 POCl3를 함께 사용한 클로로로의 페놀 히드록실기의 전환; 3) 문헌 [Org. Prep. Proc. Int. 1992, 24(1), 55-57]에서와 같이 디에틸아민-SF3을 사용한 플루오로로의 페놀 히드록실기의 전환. 클로로포르메이트 및 HF를 사용하는 EP 427603, (1991)에 기재된 방법이 또한 유용할 것이다. 다른 전환이 가능하다. 예를 들면 페놀은 표준 방법에 의해 트리플레이트로 전환되고 본 출원 후반부에 기재된 커플링 반응에서 사용될 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00060
1) 케톤 알킬화로 R3를 배치
2) DDQ를 산화시켜 아자인돌 형성
3) 메틸 에테르, 또는 플루오로, 클로로 등으로 -페놀 (R2 = OH)의 전환
4) C-7 안내기 (directing group)를 사용하여 R4에서 관능화시키거나 N-옥사이드를 형성하고 POCl3를 사용하여 R4 = 클로로 생성
5) 상기 화학식 I의 화합물로의 전환
단계 E.
반응식 14는 아자인돌, 41, (R2 = H)의 니트로화를 도시한다. 아자인돌을 니트로화하기 위한 다수의 조건이 효과적일 수 있고 문헌에 기재되어 있다. 문헌 [Bakke, J. M.; Ranes, E.; Synthesis 1997, 3, 281-283]의 방법에 따라 니트로메탄 중 N205 및 이어서 수성 소듐 비술파이트가 이용될 수 있다. 문헌 [Kimura, H.; Yotsuya, S.; Yuki, S.; Sugi, H.; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700]에 기재된 바와 같이 아세트산 중 질산도 사용할 수 있다. 문헌 [Ruefenacht, K.; Kristinsson, H.; Mattern, G.; Helv Chim Acta 1976, 59, 1593]에 기재된 바와 같이 황산 및 이어서 질산을 사용할 수 있다. 문헌[Coombes, R. G.; Russell, L. W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1974, 1751]은 니트로화를 위한 티타늄을 기재로 한 시약계의 용도를 기재한다. 아자인돌의 니트로화를 위한 다른 조건을 문헌 [Lever, O. W. J.; Werblood, H. M.; Russell, R. K.; Synth. Comm. 1993, 23(9), 1315-1320; Wozniak, M.; Van Der Plas, H. C.; J. Heterocycl Chem. 1978, 15, 731]에서 발견할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00061
Figure 112005006947241-PCT00062
단계 F.
상기 반응식 15, 단계 F에 나타낸 바와 같이, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 또는 포스포네이트를 함유하는 치환된 아자인돌을 보로네이트 (스즈끼 (Suzuki) 유형 반응) 또는 스타난 (stannane)과 커플링 반응시켜 치환된 아자인돌을 수득할 수 있다. 스타난 및 보로네이트는 표준 문헌 절차에 의해 또는 본 출원의 실험 단락에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 치환된 인돌을 금속 매개 커플링 반응시켜 화학식 I의 화합물 (R4는 예를 들면 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로지환족임)을 수득할 수 있다. 반응식 15에 나타낸 바와 같이 브로모아자인돌 중간체, (또는 아자인돌 트리플레이트 또는 요오다이드)를 헤테로아릴스타난과 스틸-유형 (Stille-type) 커플링시킬 수 있다. 상기 반응을 위한 조건은 당업 계에 공지되어 있고 세 개의 참고 문헌 [a) Farina, V.; Roth, G. P. Recent advances in the Stille reaction; Adv. Met. -Org. Chem. 1996, 5, 1-53.; b) Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. The Stille reaction; Org. React. (N. Y.) 1997, 50, 1-652. and c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524]이 있다. 일반적인 커플링 조건에 대한 다른 참고 문헌 이 또한 문헌 [Richard C.Larock Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1999, John Wiley and Sons New York]에 존재한다. 상기 참고 문헌 모두는 반응식 15에서 제공된 특수한 예 및 특별한 실시양태에 추가로 당업계의 숙련자들에게 다수의 조건을 제공한다. 인돌 스타난을 또한 헤테로시클릭 또는 아릴 할라이드 또는 트리플레이트에 커플링시켜 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 트리플레이트, 브로모, 또는 클로로 아자인돌 중간체와 적합한 보로네이트 간의 스즈끼 커플링 (문헌 [Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.])을 또한 사용할 수 있고 일부 구체적 예가 본 출원에 포함된다. 클로로아자인돌 중간체와 스타난 및 보로네이트의 팔라듐 촉매된 커플링을 실행할 수도 있고 본 발명에서 광범위하게 이용되었다. 클로로 아자인돌과 스타난의 커플링에 바람직한 절차는 디옥산, 화학양론적 또는 과량의 주석 시약 (5 당량 이하), 110 내지 120℃에서 5 내지 15시간 동안 가열된 디옥산 중 팔라듐 (0) 테트라키스 트리페닐 포스핀 0.1 내지 1 당량을 사용한다. 다른 용매 예를 들면 DMF, THF, 톨루엔, 또는 벤젠을 사용할 수 있다. 클로로 아자인돌과 보로네이트의 스즈끼 커플링에 바람직한 절차는 용매로서 1:1의 DMF:물, 염기로서 탄산칼륨 2 당량, 화학양론적 또는 과량의 붕소 시약 (5 당량 이하), 110 내지 120℃에서 5 내지 15시간 동안 가열된 팔라듐 (0) 테트라키스 트리페닐 포스핀 0.1 내지 1 당량을 사용한다. 표준 조건이 실패하는 경우에 새로운 특수 촉매 및 조건을 사용할 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 클로라이드와의 커플링에 유용한 촉매를 기재하는 일부 참고 문헌 (및 본원의 참고 문헌 )은 다음과 같다: 문헌 [Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028; Varma, R. S.; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59(17), 5034-7; Buchwald, S.; Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Palucki, M.; Kamikawa, K.; Chieffi, A.; Sadighi, J. P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCT Int. Appl. WO 0002887 2000; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(23), 3415; Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121(41), 9550-9561 ; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16), 2413-2416; Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1992, 12, 1315-1319; and Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839].
별법으로, 당업계에 공지된 방법에 의해 아자인돌 상에서 보로네이트 또는 스타난이 형성될 수 있고 역 방식으로 아릴 또는 헤테로아릴을 기재로 한 할로겐 또는 트리플레이트와 커플링을 수행할 수 있다.
공지된 보로네이트 또는 스타난 시제를 상업적 공급원으로부터 구입하거나 하기 개시된 문헌으로부터 제조할 수 있다. 주석 시약 또는 보로네이트 시약을 제 조하기 위한 추가 예는 실험 단락에 포함된다.
신규한 스타난 시약을 하기 방법 중 한 가지로부터 제조할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00063
Figure 112005006947241-PCT00064
Figure 112005006947241-PCT00065
Figure 112005006947241-PCT00066
Figure 112005006947241-PCT00067
보로네이트 시약은 문헌 71에 기재된 바와 같이 제조된다. 트리알킬 보레이트와 리튬 또는 그리나드 시약의 반응은 보로네이트를 발생시킨다. 별법으로, 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드와 알콕시 디보론 또는 알킬 디보론 시약의 팔라듐 촉매된 커플링은 스즈끼 유형 커플링에 사용되는 붕소 시약을 제공할 수 있다. 할라이드를 (MeO)BB(OMe)2와 커플링하기 위한 일부 예시적인 조건은 반응이 완료될 때까지 80℃에서 PdCl2 (dppf), KOAc, DMSO를 이용하는 것이고 이어서 TLC 또는 HPLC로 분석이 행해진다.
관련된 예는 하기 실험 단락에 제공된다.
알파 클로로 질소 함유 헤테로사이클 또는 질소 함유 헤테로사이클의 N-옥사이드에 아릴 또는 헤테로아릴 유기금속 시약의 직접 부가 방법은 공지되어 있고 아자인돌에 적용가능하다. 일부 예는 문헌 [Shiotani et. Al. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34(3), 901-907; Fourmigue et.al. J. Org. Chem. 1991, 56(16), 4858-4864]이다.
Figure 112005006947241-PCT00068
Figure 112005006947241-PCT00069
(R4H는 유리 N-H를 갖는 헤테로아릴 또는 아민임)
Rx = 아자인돌의 경우 R2-R4 또는 인돌의 경우 R2-R5
Figure 112005006947241-PCT00070
아민 또는 N 연결된 헤테로아릴 치환체를 배치하기 위한 직접 치환을 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 반응식 15aa 및 15bb에 나타낸 바와 같이, 할로-인돌 또는 할로-아자인돌 중간체, 구리 분말 1-2 당량, 4-F,6-아자인돌 계열의 경우 바람직하게는 1 당량 및 4-메톡시, 6-아자인돌 계열의 경우 2 당량; 탄산칼륨 1-2 당량, 4-F,6-아자인돌 계열의 경우 바람직하게는 1 당량 및 4-메톡시, 6-아자인돌 계열의 경우 2 당량; 및 상응하는 헤테로시클릭 시약 2-30 당량 (바람직하게는 10 당량)의 혼합물을 135-160℃에서 4 내지 9시간 동안, 4-F,6-아자인돌 계열의 경우 바람직하게는 160℃에서 5시간 동안, 4-메톡시,6-아자인돌 계열의 경우 바람직하게는 135℃에서 7시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온을 냉각하고 여과 종이를 통해 여과한다. 여과액을 메탄올로 희석시키고 정제용 HPLC 또는 실리카 겔에 의해 정제한다. 다수의 경우에 크로마토그래피가 필요하지 않고 메탄올로 결정화시켜 생성물을 수득할 수 있다
별법으로, 아민 또는 N 연결된 헤테로아릴의 배치는 구리 브론즈 0.1 내지 10 당량 (바람직하게는 약 2 당량) 및 미세하게 분쇄된 수산화칼륨 1 내지 10 당량 (바람직하게는 약 2 당량)과 적절한 아민 1 내지 40 당량 및 적절한 아자인돌 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 당량을 가열하여 수행될 수 있다. 120℃ 내지 200℃의 온도가 사용되고 일반적으로 140-160℃가 바람직하다. 휘발성 출발 물질의 경우 밀봉된 반응기가 사용한다. 치환된 할로겐이 6-아자 (또는 4-아자인돌, 나타내지 않음)의 7-위치에 있을 경우 가장 일반적으로 사용되는 반응이지만 5-아자 계열에서 또는 할로겐이 다른 위치 (4-7 위치가 가능함)에 존재하는 경우에도 방법을 사용할 수 있다. 상기에 나타낸 바와 같이 위치 3에서 비치환된 아자인돌 또는 디카르보닐을 함유한 중간체 또는 화학식 1의 화합물에 함유된 본래의 디카르보닐 피페라진 우레아 또는 티오우레아 상에서 상기 반응을 적용할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00071
문헌 [Gilmore et. Al. Synlett 1992, 79-80]의 방법으로부터 채택된 절차를 사용한 핵심 알데히드 중간체, 43의 제조가 상기 반응식 16에 나타난다. 명료성을 위해 알데히드 치환체는 오직 R4 위치에서만 나타나고 이것은 방법을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 브로마이드 또는 요오다이드 중간체는 금속-할로겐 교환 및 후속의 적절한 비양성자성 용매 중 디메틸포름아미드와의 반응에 의해 알데히드 중간체, 43으로 전환될 수 있다. 사용된 전형적인 염기는 알킬 리튬 염기 예를 들면 n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 또는 tert-부틸 리튬 또는 리튬 금속과 같은 금속을 포함하되 이에 국한되지 않는다. 바람직한 비양성자성 용매는 THF이다. 전형적으로 금속 교환 반응 (transmetallation)은 -78℃에서 개시된다. 브로마이드 중간체의 반응성에 따라 반응물을 가온하여 금속 교환 반응을 완료한다. 이어서 반응물을 -78℃로 재냉각하고 디메틸포름아미드와 반응시켜 (반응을 완료하기 위해 반응물의 가온이 필요할 수 있음) 화학식 I의 화합물로 전환될 알데히드를 제공한 다. 화학식 43의 중간체를 형성하기 위해 알데히드기를 도입하는 다른 방법은 적합한 브로모, 트리플루오로메탄 술포닐, 또는 스탄닐 아자인돌의 전이 금속 촉매된 카르보닐화 반응을 포함한다. 별법으로 인돌릴 음이온 또는 인돌릴 그리나드 시약을 포름알데히드와 반응시키고 이어서 MnO2 또는 TPAP/NMO 또는 다른 적합한 산화제로 산화시켜 알데히드를 도입하여 중간체 43을 수득할 수 있다.
문헌 [T. Fukuda et. al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 and M. Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031]에 기재된 방법은 7-위치에 치환체를 갖는 인돌을 제조하는 방법을 제공한다. 후꾸다 (Fukuda) 참고 문헌 은 2,2-디에틸 프로판오일기로 인돌의 질소를 보호하고 이어서 TMEDA 중 sec/BuLi로 7-위치를 탈양성자화시켜 음이온을 발생시킴으로써 인돌의 C-7 위치를 관능화시키는 방법을 제공한다. 상기 음이온을 DMF, 포름알데히드, 또는 이산화탄소로 켄칭하여 각각 알데히드, 벤질 알콜, 또는 카르복실산을 수득하고 보호기를 수성 t-부톡사이드로 제거한다. 상기 이와오 (Iwao) 참고 문헌 에 기재된 바와 같이 인돌을 인돌린으로 전환하고 7- 위치에서 리튬치환 반응시키고 이어서 인돌로 재산화시켜 유사한 전환이 가능하다. 알콜, 알데히드, 및 산기의 상호전환은 당업계에 잘 알려지므로 임의의 이들 생성물의 산화 수준은 공지된 방법에 의해 조정될 수 있다. 또한 시아노기를 알데히드로 쉽게 전환시킬 수 있음을 이해해야 한다. 환원제 예를 들면 문헌 [Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl. 1997, 1, 175-177]에서 사용된 것과 같은 헥산 중 DIBALH 또는 별법으로 문헌 [Cha, J. S.; Chang, S. W.; Kwon, O. O.; Kim, J. M.; Synlett. 1996, 2, 165-166]에서 사용된 것과 같은 THF 중 카테콜알란은 쉽게 상기 전환을 달성하여 44와 같은 중간체를 제공한다 (반응식 16). 니트릴 합성 방법은 본 출원 후반부에 나타난다. 또한 보호된 알콜, 알데히드, 또는 산기가 출발 아자인돌 중에 존재하고 R1 내지 R4에서 원하는 치환체로 전환될 때까지 보호된 형태로 화학식 I의 화합물로의 합성 단계를 수행할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들면, 탈보호가 필요하여 문헌의 방법을 수행할 때까지 벤질 알콜은 벤질 에테르 또는 실릴 에테르 또는 다른 알콜 보호기로서 보호될 수 있고; 알데히드는 아세탈로서 유지될 수 있고 산은 에스테르 또는 오르토 에스테르로서 보호될 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00072
단계 G.
반응식 17의 단계 1은 46의 아미노기로의 45 상의 니트로기의 환원을 나타낸다. 아자인돌 4 위치로 나타날지라도, 화학은 다른 니트로 이성질체에 적용가능하다. 문헌 [Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366- 1371]에 기재된 절차는 아민으로의 니트로기의 환원을 위해 히드라진 라니 니켈을 사용한다. 문헌 [Robinson, R. P.; Donahue O, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293]은 아민으로의 니트로기의 환원을 위해 수소화 및 라니 니켈의 사용을 기재한다. 동일한 전환을 위한 유사한 조건이 문헌 [Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75]에 기재된다. 하기 두 개의 참고 문헌 은 아민으로의 니트로기의 환원에 사용될 수 있는 일부 트리메틸실릴 황 또는 클로라이드를 기재로 한 시약을 기재한다. 문헌 [Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.J.; Lai, L.L.; Ku, W.S.; Lin, P.Y.; Hwu, J. R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744].
반응식 17의 단계 2는 다른 관능기로의 아자인돌 상의 아미노기의 전환을 위한 일반적인 방법을 기재한다. 반응식 18은 또한 다양한 중간체 및 화학식 I의 화합물로의 아미노 아자인돌의 전환을 도시한다.
46 (반응식 17)과 같은 아자인돌의 임의의 위치에서의 아미노기는 문헌 [Klemm, L. H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773]의 방법에 의해 아질산나트륨, 황산, 및 물을 사용하여 히드록시기로 전환될 수 있다. 문헌 [Bradsher, C. K.; Brown, F. C; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357]는 히드록시기가 표준 또는 미쪼노브 (Mitsonobu) 조건하에 알킬화되어 에스테르를 형성할 수 있는 방법을 기재한다. 아미노기를 디아조화 (아질산나트륨 및 산) 및 메탄올에 의한 트랩핑에 의해 메톡시기로 직접 전환할 수 있다.
46에서와 같은 아자인돌의 아미노기를 문헌 [Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859]에 기재된 방법에 의해 HPF6, NaN02, 및 물을 사용한 산체즈 (Sanchez) 방법에 의해 플루오로로 전환할 수 있다. 플루오로로의 아미노기의 전환에 유용한 다른 방법은 문헌 [Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940 and Sanchez, J. P.; Rogowski, J.W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215]에 기재된다.
아자인돌, 46의 아미노기는 또한 문헌 [Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371]에 기재된 바와 같은 디아조화 및 클로라이드 치환 또는 문헌 [Raveglia, L.F.; Giardina, G. A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559]의 방법 또는 문헌 [Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292]의 방법; 또는 문헌 [Lee, T.C.; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608]에서와 같은 방법에 의해 클로라이드로 전환될 수 있다.
아자인돌, 46의 아미노기는 또한 문헌 [Raveglia, L.F.; Giardina, G. A..; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557- 559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; and Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765]에 기재된 바와 같 이 디아조화 및 브로마이드에 의한 치환에 의해 브로마이드로 전환될 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00073
1) 할라이드, 히드록시 또는 보호된 히드록시로의 아미노기의 전환
2) 할라이드 또는 트리플레이트 (히드록시로부터)에 의한 아릴 또는 헤테로아릴에 커플링 또는 시아노(니트릴), 또는 산 및 이어서 화학식 I의 화합물로의 전환
3) 기재된 바와 같이 옥소피페라진 아세트산의 배치.
단계 2 및 3은 적절한 경우 바뀔 수 있다.
4-아미노 4-아자인돌 및 7-메틸-4-아자인돌의 제조는 문헌 [Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67]에 의해 기재된다. 4-아미노 4-아자인돌의 아미노기는 4-아미노 화합물에 대해 상기 반응식 17-18에 기재된 바와 같이 또는 당업계에 공지된 다른 방법에 의해 할로겐, 히드록시, 보호된히드록시, 트리플레이트로 전환될 수 있다. 아세틸화 또는 다른 방법에 의해 7-메틸-4-아자인돌의 인돌 질소를 보호하고 이어서 과망간산칼륨 또는 크롬산으로 7-메틸기를 산화시켜 7-산/4-N-옥사이드를 제공할 수 있다. 하기에 기재된 바와 같이 N-옥사이드의 환원은 위치 R4에서 다양한 치환체를 배치할 중간체를 제공한다. 별법으로 문헌 [Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67]에 기재된 바와 같이 제조된 모 4-아자인돌을 질소에서 유도반응시켜 1-(2,2-디에틸부타노일)아자인돌을 제공하고, 이어서 이것을 문헌 [T. Fukuda et. Al. Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162]에 기재된 바와 같이 TMEDA/sec BuLi를 사용하여 리튬 치환 반응시키고 이후 기재된 바와 같이 7-카르복실산 또는 7-할로겐으로 리튬 종을 전환시킬 수 있다. THF 중 수성 tert-부톡사이드를 사용한 N-아미드의 가수분해는 화학식 1의 화합물로 전환될 수 있는 유리 NH 인돌을 생성한다. 위치 7을 관능화시키는데 사용된 화학이 또한 5 및 6 인돌 계열에 적용될 수 있다.
반응식 19는 이전에 기재된 화학, 특히 상기 기재된 팔라듐 촉매된 주석 및 붕소를 기재로 한 커플링 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 7-클로로-4-아자인돌, 50의 제조를 나타낸다. 클로로 니트로 인돌, 49는 시판되거나 문헌 [Delarge, J.; Lapiere, C. L. Pharm. Acta Helv. 1975, 50(6), 188-91]의 방법에 따라 48로부터 제조할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00074
하기 반응식 20은 치환된 4-아자인돌로의 다른 합성 경로를 나타낸다. 3-아미노피롤, 51을 반응시켜 피롤로피리디논, 52를 제공하고 이어서 환원시켜 히드록시 아자인돌, 53을 수득한다. 기재된 피롤로[2,3-b]피리딘은 문헌 [Britten, A. Z.; Griffiths, G.W.G. Chem. Ind. (London) 1973, 6, 278]의 방법에 따라 제조되었다. 이어서 히드록시 아자인돌, 53을 트리플레이트로 전환하고 이어서 추가 반 응시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00075
하기 참고 문헌 은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 5-아자인돌린의 7-할로 또는 7-카르복실산, 또는 7-아미도 유도체의 합성을 기재한다. 문헌 [Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58-62; Bychikhina, N. N.; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 3, 356-60; Azimov, V. A.; Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A.C.; Fekner, T.; Spey, S.E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; Spivey, A.C.; Fekner, T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922]. 1-메틸-7-브로모-4-아자인돌린의 제조를 위한 스피베이 등 (Spivey et al.) (앞선 두 개의 참고 문헌 )에 기재된 방법은 하기 반응식 21에 나타낸 1-벤질-7-브로모-4-아자인돌린, 54를 제조하는데 사용할 수 있다. 이것은 스틸 또는 스즈끼 커플링에서 사용되어 55를 제공할 수 있고, 이것을 탈보호 및 탈수소화시켜 56이 제공된다. 이어서 다른 유용한 아자인돌 중간체, 예를 들면 시아노 유도체, 57 및 58, 및 알데히드 유도체, 59 및 60을 화학식 I의 화합물로 추가로 전환시킬 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00076
별법으로 4 또는 6 아자인돌에 대해 상기 기재된 문헌 [T. Fukuda et.al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 and M. Iwao et.Al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031]의 방법을 사용한 관능화에 의해 7-관능화된 5-아자인돌 유도체가 수득될 수 있다. 5 아자인돌의 4 또는 6 위치는 아자인돌 N-옥사이드를 사용하여 관능화될 수 있다.
인돌린으로의 인돌의 전환은 당업계에 공지되어 있고 나타난 바와 같이 또는 문헌 [Somei, M.; Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35 (8), 3146-54; M. Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031; and Akagi, M.; Ozaki, K. Heterocycles 1987, 26(1), 61-4]에 기재된 방법에 의해 수행할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00077
카르복실산에 의한 아자인돌 옥소아세틸 또는 옥소 피페리딘의 제조는 각각 가수분해, 산화, 또는 C02로 트랩핑에 의해 니트릴, 알데히드, 또는 음이온 전구체로부터 수행될 수 있다. 반응식 22, 단계 1, 또는 하기 반응식 단계 a12에서 나타낸 바와 같이 니트릴 중간체, 62를 형성하기 위한 한 가지 방법은 아자인돌 고리 중의 할라이드를 시아나이드로 치환하는 것이다. 사용된 시아나이드 시약은 시안화나트륨, 또는 더 바람직하게는 시안화구리 또는 시안화아연일 수 있다. 반응은 당업계에 공지된 다수의 용매 중에서 수행될 수 있다. 예를 들면 시안화구리의 경우에 DMF가 사용된다. 반응식 24의 단계 1을 수행하는데 유용한 추가 절차는 시안화구리에 대한 방법을 기재한 문헌 [Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519]; 시안화칼륨을 이용하는 문헌 [Yutilov, Y.M.; Svertilova, I.A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075]; 및 MeOS(O)2F의 존재하에 시안화구리를 이용하는 문헌 [Prager, R.H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44(2), 277-285]이다. 아자인돌 상의 클로라이드 또는 더 바람직하게 는 브로마이드는 문헌 [Synlett. 1998, 3, 243-244]에 기재된 방법에 의해 디옥산 중 시안화나트륨에 의해 치환될 수 있다. 별법으로, 문헌 [Eur. Pat. Appl., 831083, 1998]에 기재된 방법에 의해 니켈 디브로마이드, 아연, 및 트리페닐 포스핀을 사용하여 방향족 및 헤테로아릴 클로라이드를 활성화시키고 THF 또는 다른 적합한 용매 중 시안화칼륨에 의해 치환시킬 수 있다.
카르복실산 중간체, 63으로의 시아노 중간체, 62의 전환은 반응식 22의 단계 2 또는 반응식 23의 단계 a12에 도시된다. 산으로의 니트릴의 전환을 위한 다수의 방법이 당업계에 공지되어 있고 사용될 수 있다. 반응식 22의 단계 2에 적합한 조건 또는 하기 중간체 66로의 중간체 65의 전환은 수산화칼륨, 물, 및 에탄올과 같은 수성 알콜을 사용한다. 전형적으로 반응물은 환류 온도하에 1 내지 100시간 동안 가열되어야 한다. 가수분해를 위한 다른 절차는
문헌 [Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G. -J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467]에 기재된 것들을 포함한다.
이어서 산 중간체, 66 (반응식 23)을 당업계에 공지된 조건을 사용하여 에스테르화시킬 수 있다. 예를 들면, 산과 불활성 용매 예를 들면 에테르, 디옥산, 또는 THF 중 디아조메탄의 반응으로 메틸 에스테르를 수득할 수 있다. 이어서 중간 체 67은 반응식 2에 기재된 절차에 따라 중간체 68로 전환될 수 있다. 이어서 중간체 68은 가수분해되어 중간체 69가 제공된다.
Figure 112005006947241-PCT00078
반응식 24, 단계 a13에 나타낸 바와 같이 인돌옥소아세틸피페라진 7-카르복실산, 69의 다른 제조는 상응하는 7-카르복스알데히드, 70의 산화에 의해 수행될 수 있다. 다수의 산화제가 산으로의 알데히드의 전환에 적합하고 다수의 산화제는표준 유기 화학 교재 예를 들면: 문헌 [Larock, Richard C., Comprehensive organic transformation: a guide to functional group preparations 2nd ed. New York: Wiley-VCH, 1999]에 기재된다. 한 가지 바람직한 방법은 ∼25℃의 온도 또는 환류 온도만큼 고온에서 수성 또는 무수 메탄올과 같은 용매 중 질산은 또는 산화은의 사용이다. 반응은 전형적으로 1 내지 48시간 동안 수행되고 전형적으로 시 작 물질의 생성물로의 전환이 완료될 때까지 TLC 또는 LC/MS에 의해 모니터링된다. 별법으로, KMnO4 또는 Cr03/H2SO4가 이용될 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00079
반응식 25는 카르복실산 중간체, 69a를 제공하기 위한 알데히드 중간체, 70a의 산화의 특별한 예를 나타낸다.
Figure 112005006947241-PCT00080
별법으로, 반응식 26에 나타낸 바와 같이 다른 순서로 수행된 니트릴 합성 방법에 의해 중간체 69가 제조될 수 있다. 니트릴 가수분해 단계가 지연되고 니트릴이 반응을 더욱 진행하여, 상기와 같이 가수분해되어 유리 산, 69를 제공할 수 있는 니트릴을 제공할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00081
Figure 112005006947241-PCT00082
단계 H.
반응식 27, 단계 H에 나타낸 73과 같은 아미드로의 72와 같은 니트릴의 직접 전환은 문헌 [Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056 (수성 황산의 사용을 기재함); Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618 ; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; and El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635]에 기재된 바와 같은 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
단계 I. NH2의 경우
문헌 [Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K.; Koomen, G. -J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467].
단계 J.
Figure 112005006947241-PCT00083
하기 반응식 (28A)는 공지 출발 물질로부터 4-플루오로-7-치환된 아자인돌을 제조하기 위한 예를 보여준다. 바르톨리 (Bartoli) 인돌 합성에 대한 문헌이 이미 언급되었다. 니트릴, 산, 알데히드, 헤테로사이클 및 아미드로의 전환 조건도 본 출원에 기재되어 있다.
Figure 112005006947241-PCT00084
Figure 112005006947241-PCT00085
단계 a16, a17, 및 a18은 화학식 73과 같은 화합물을 제공하는, 반응식 28 및 29에서 나타낸 바와 같이 1o, 2o 및 3o 아미드 결합 형성을 위한 반응 및 조건을 포함한다.
아미드 결합 형성을 위한 반응 조건은 아미드 형성을 위해 카르복실산을 활성화시키는 반응성 중간체를 생성하는 임의의 시약의 비제한적인 예는 카르보디이미드로부터 아실 할라이드, 아실 이미늄 염, 대칭적 무수물, 혼성 무수물 (포스폰산/포스핀산 혼성 무수물을 포함함), 활성 에스테르 (실릴 에스테르, 메틸 에스테르 및 티오에스테르를 포함함), 아실 카르보네이트, 아실 아자이드, 아실 술포네이트 및 아실옥시 N-포스포늄 염을 포함한다. 아미드를 형성하기 위한 아민과 인돌 카르복실산의 반응은 당업계에 기재된 표준 아미드 결합 형성 조건에 의해 달성될 수 있다. 아미드 결합 형성의 일부 예는 참고 문헌 41-53에 열거되지만 상기 리스트는 비제한적인 것이다. 적용가능한, 아민-카르복실산 커플링 시약은 EDC, 디이소프로필카르보디이미드 또는 다른 카르보디이미드, PyBop(벤조트리아졸릴옥시트 리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)이다. 아미드로의 아자인돌 7-카르복실산의 특히 유용한 반응 방법은 참고 문헌 53에 기재된 바와 같이 커플링 시약으로서 카르보닐 이미다졸의 사용이다. 상기 반응의 온도는 참고 문헌 에 인용된 것보다 더 낮은, 80℃ (또는 아마도 더 낮음) 내지 150℃ 이상일 수 있다. 더 특별한 방법이 반응식 30에 도시된다.
Figure 112005006947241-PCT00086
하기의 4 가지 일반적인 방법은 인돌 카르보아미드의 제조에 대한 더욱 상세한 설명을 제공하고 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 합성에 사용된다.
방법 1 :
CH2Cl2 (1 mL)에 용해된 69와 같은 산 중간체, (1 당량, 0.48 mmol), 적절한 아민 (4 당량) 및 DMAP (58 mg, 0.47 mmol)의 혼합물에 EDC (90 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕하고 이어서 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고 정제용 역상 HPLC로 정제하였다.
방법 2:
THF (0.5 mL) 중 적절한 아민 (4 당량 ) 및 HOBT (16 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 69와 같은 산 중간체, (25 mg, 0.06 mmol) 및 NMM (50 ㎕, 0.45 mmol)을 첨가 하고, 이후 EDC (23 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕하였다. 휘발성 물질을 진공하에 증발시키고 MeOH 중에 용해시키고 정제용 역상 HPLC로 정제하였다.
방법 3:
DMF (0.5 mL) 중 69와 같은 산 중간체 (0.047 mmol), 아민 (4 당량 ) 및 DEPBT (문헌 [Li, H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C.; Todd, R.; Goodman, M. Organic Letters 1999, 1, 91]에 따라 제조함; 21 mg, 0.071 mmol)의 혼합물에 TEA (0.03mL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕하고 이어서 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
방법 4:
무수 THF (2 mL) 중 69와 같은 산 중간체 (0.047 mmol) 및 1,1-카르보닐디이미다졸 8.5 mg (0.052 mmol)의 혼합물을 질소하에 환류로 가열하였다. 2.5시간 이후, 아민 0.052 mmol을 첨가하고 계속 가열하였다. 환류하에 3-20시간의 추가 기간 이후, 반응 혼합물을 냉각하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
추가로, 카르복실산을 용매 예를 들면 벤젠, 톨루엔, THF, 또는 CH2Cl2 중 티오닐 클로라이드 (니트 또는 불활성 용매 중) 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 산 클로라이드로 전환할 수 있다. 별법으로, 트리에틸아민과 같은 3차 아민 또는 피리딘 또는 2,6-루티딘과 같은 염기의 존재하에 산 클로라이드를 불 활성 용매 예를 들면 벤젠, 톨루엔, THF, 또는 CH2Cl2 중 과량의 암모니아, 1차, 또는 2차 아민 또는 화학양론적 양의 아민과 반응시켜 아미드를 형성할 수 있다. 별법으로, 산 클로라이드를 염기성 조건 (일반적으로 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 하에 물 및 디옥산 또는 THF와 같은 아마도 혼화성 공용매를 함유하는 용매 중에서 아민과 반응시킬 수 있다. 반응식 25B는 산 클로라이드의 전형적인 제조 및 화학식 1의 아미드로의 유도화를 도시한다. 추가로, 카르복실산은 에스테르 바람직하게는 메틸 또는 에틸 에스테르로 전환되고 이어서 아민과 반응할 수 있다. 당업계에 공지된 표준 조건을 사용하여 디아조메탄 또는 별법으로 트리메틸실릴 디아조메탄과의 반응에 의해 에스테르가 형성될 수 있다. 이들 또는 다른 에스테르의 형성 반응에 사용하기 위한 참고 문헌 및 절차를 참고 문헌 52 또는 54에서 발견할 수 있다.
산으로부터 아미드 형성을 위한 추가 참고 문헌 은 문헌 [Norman, M. H.; Navas, F. III ; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y. -P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan,C -K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014; Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682]이다.
Figure 112005006947241-PCT00087
반응식 31은 클로로 니트로 아자인돌의 합성 전환을 나타낸다. 반응식 31의 단계 F-1은 문헌 [Yamaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519; Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075; and Prager, R. H.; Tsopelas, C; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44(2), 277-285]에 따라 수행할 수 있다. 반응식 31의 단계 F-2은 문헌 [Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Robinson, R. P.; Donahue, K. M.; Son, P. S.; Wagy, S. D.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287-293; Nicolai, E.; Claude, S.; Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75; Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M. -J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M. -J.; Lai, L. -L.; Ku, W. -S.; Lin, P. -Y. ; Hwu, J. R.; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744]에 기술된 절차에 따라 달성할 수 있다.
아자인돌 상에 알콕시 또는 아릴옥시 치환체의 도입 (단계 G, 반응식 31, R2는 알콕시 또는 아릴옥시임)은 문헌 [Klemm, L. H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C. K.; Brown, F. C; Porter, H. K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357; and Hodgson, H. H.; Foster, C K.; J. Chem. Soc. 1942, 581]에 기재된 절차에 따라 달성할 수 있다.
아자인돌 상에 불소 치환체의 도입 (단계 G, 반응식 31)은 문헌 [Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940; and Sanchez, J. P.; Rogowski, J. W.; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215]에 기재된 절차에 따라 달성할 수 있다.
아자인돌 상에 염소 치환체의 도입 (단계 G, 반응식 31)은 문헌 [Ciurla, H.; Puszko, A.;Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371 ; Raveglia, L. F.; GiardinaI, G. A. M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Matsumoto, J. I. ; Miyamoto, T.; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T. -C. ; Salemnick, G.; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608]에 기재된 절차에 따라 달 성할 수 있다.
아자인돌로의 브롬 치환체의 도입 (단계 G, 반응식 31)은 문헌 [Raveglia, L. F.; Giardina, G. A. M.; Grugni, M.; Rigolio, R.; Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293 ; Abramovitch, R. A.; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765]에 기재된 절차에 따라 달성할 수 있다.
알데히드, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 카르복실산 아미드, 카르복실산 할라이드, 또는 시아노 잔기로부터 헤테로사이클이 제조되어 브로마이드 또는 다른 이탈기 예를 들면 트리플레이트, 메실레이트, 클로라이드, 요오다이드, 또는 포르포네이트에 의해 치환된 다른 탄소에 부착될 수 있다는 것은 당업계에 공지되어 있다. 상기 기재된 카르복실산 중간체, 69, 브로모 중간체, 76, 또는 알데히드 중간체, 70으로 대표되는 중간체로부터 이러한 중간체를 제조하기 위한 방법은 전형적인 화학자에 의해 공지되어 있다. 형성될 수 있는 헤테로사이클의 유형 및 방법은 화학 문헌에 기재되어 있다. 이러한 헤테로사이클 및 이들의 구조를 발견하기 위한 일부 대표적인 참고 문헌은 참고 문헌 55 내지 67에 포함되지만 제한하는 것으로 해석해서는 안된다. 그러나, 상기 참고 문헌 을 조사하면 다수의 다목적 방법이 다양하게 치환된 헤테로사이클 제조에 이용될 수 있음을 알 수 있고 당업계의 숙련자에게는 이들이 화학식 I의 화합물 제조에 적용될 수 있다는 것이 명백하다. 당업계의 숙련된 화학자는 통상적인 전자 데이타베이스 예를 들면 Scifinder (미국 화학회), Crossfire (Beilstein), Theilheimer, 또는 Reaccs (MDS)를 사용하 여 반응 또는 제법을 검색함으로써 상기 언급된 출발 물질로부터 헤테로사이클, 아미드, 옥심 또는 다른 치환체를 제조하기 위한 다수의 반응을 쉽고, 빠르고, 일상적으로 찾을 수 있다. 따라서 이러한 검색에 의해 확인된 반응 조건이 본 출원에서 기재된 기재를 사용하여 적용되어서 본 발명에 의해 고려되고 포괄된 모든 화합물을 제조할 수 있다. 아미드의 경우, 시판 아민을 합성에 사용할 수 있다. 별법으로, 신규 아민 합성을 위해 상기 언급된 검색 프로그램을 사용하여 공지된 아민의 제법 또는 절차에 대한 문헌을 찾아낼 수 있다. 이어서 당업계 숙련자에 의해 상기 절차가 수행되어 항바이러스제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 수득한다.
하기 반응식 32, 단계 a13에서 적합한 치환된 아자인돌, 예를 들면 브로모아자인돌 중간체, 76은 아릴기, 헤테로사이클, 또는 비닐 스타난과 금속 매개 커플링되어 화학식 I의 화합물 (R5는 예를 들면 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로지환족임)을 수득할 수 있다. 반응식 32, 단계 a13에 나타낸 바와 같이 브로모아자인돌 중간체, 76 (또는 아자인돌 트리플레이트 또는 요오다이드)은 헤테로아릴스타난과 스틸-유형 커플링될 수 있다. 상기 반응을 위한 조건은 당업계에 공지되어 있고 참고 문헌 68-70 및 참고 문헌 52는 반응식 14 및 특별한 실시양태에서 제공된 구체적 예에 추가로 다수의 조건을 제공한다. 인돌 스타난이 헤테로시클릭 또는 아릴 할라이드 또는 트리플레이트에 커플링되어 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 브로모 중간체, 76과 적합한 보로네이트간의 스즈끼 커플링 (참고 문헌 71)을 또한 적용할 수 있고 일부 구체적 예가 본 출원에 포함된다.
Figure 112005006947241-PCT00088
Figure 112005006947241-PCT00089
반응식 34, 단계 a14에서 나타낸 바와 같이 알데히드 중간체, 70을 다수의 화학식 I의 화합물을 생성하는데 사용할 수 있다. 알데히드기는 임의의 치환체 R1 내지 R5를 위한 전구체일 수 있으나 명료성을 위해 R5에 대한 전환이 위에서 기재된다. 청구항에 기재된 바와 같이 알데히드 중간체 70을 반응시켜 고리로 혼입하거나 비환형 기로 전환시킬 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00090
알데히드, 70을 토스믹 (Tosmic) 기재한 시약과 반응시켜 옥사졸을 생성할 수 있다 (예를 들어 참고 문헌 42 및 43). 참고 문헌 72에서와 같이 알데히드, 70을 토스믹 시약 및 이어서 아민과 반응시켜 이미다졸을 수득하거나 알데히드 중간체, 70을 히드록실아민과 반응시켜 하기 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물인 옥심을 수득할 수 있다. NBS, t-부틸 하이포클로라이트, 또는 다른 공지된 시약에 의한 옥심의 산화는 N-옥사이드를 제공하고, 이것은 알킨 또는 3 알콕시 비닐 에스테르와 반응하여 다양하게 치환된 옥사졸을 제공할 것이다. 하기 염기성 조건하에 나타낸 공지 시약, 77과 알데히드 중간체 70의 반응 (참고 문헌 70)은 4-아미노트리틸 옥사졸을 제공할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00091
트리틸기의 제거는 아실화, 환원적 알킬화 또는 알킬화 반응 또는 헤테로사이클 형성 반응에 의해 치환될 수 있는 4-아미노 옥사졸을 제공할 수 있다. 필요할 경우 모노메톡시 트리틸, CBZ, 벤질, 또는 적절한 실릴기와 같은 보호기로 트리틸이 대체될 수 있다. 참고 문헌 73은 트리플루오로메틸 잔기를 함유하는 옥사졸 의 제조를 설명하고 기재된 조건은 부착된 플루오르화 메틸기를 갖는 옥사졸의 합성을 설명한다.
알데히드를 또한 금속 또는 그리나드 (알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴)와 반응시켜 2차 알콜을 생성할 수 있다. 이들은 예를 들어 TPAP 또는 MnO2 또는 PCC에 의해 케톤으로 산화되어 치료에 활용될 수 있는 화학식 I의 케톤을 제공하거나 금속 시약과 반응하여 3차 알콜을 제공하거나 혹은 에탄올성 용매 중 히드록실아민 히드로클로라이드와의 반응에 의해 옥심으로 전환될 수 있다. 별법으로 알데히드를 환원적 아민화에 의해 벤질 아민으로 전환할 수 있다. 토스믹 시약에 의한 옥사졸 형성의 예는 하기 반응식 35에 나타난다. 다른 위치 및 또는 5 및 6 아자 인돌 계열에서 동일한 반응이 알데히드에 작용될 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00092
반응식 36은 단계 a15에서, 헤테로사이클 형성 또는 유기금속 시약과의 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 직접 전환될 수 있는 62와 같은 시아노 중간체를 나타낸다.
Figure 112005006947241-PCT00093
반응식 37은 옥살릴 클로라이드와 화학식 65의 시아노인돌 중간체를 아실화시켜 산 클로라이드, 79를 수득하고, 이어서 염기의 존재하에 적절한 아민과 커플링시켜 80을 수득하는 방법을 나타낸다.
Figure 112005006947241-PCT00094
니트릴 중간체, 80을 화학식 81의 테트라졸로 전환하고, 이어서 트리메틸실릴디아조메탄에 의해 알킬화시켜 화학식 82 (반응식 38)의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00095
알킬 할라이드에 의한 테트라졸 알킬화는 반응식 39에서 나타낸 바와 같이 아자인돌 아실화 이전에 수행할 수 있다. 중간체 65를 테트라졸, 83으로 전환시키고, 알킬화시켜 84를 수득할 수 있다. 이어서 중간체 84를 아실화 및 가수분해시켜 85를 수득하고, 아미드 형성조건에서 반응하여 86을 수득할 수 있다. 테트라졸에 부착된 기는 매우 다양할 수 있고 여전히 인상깊은 잠재력을 나타낸다.
Figure 112005006947241-PCT00096
반응식 40은 니트릴, 80에 히드록실 아민의 부가 반응, 이후 포스겐에 의한 중간체 87의 폐환 반응에 의해 88과 같은 옥사디아졸을 제조할 수 있다는 것을 나 타낸다. 트리메틸실릴디아조메탄에 의한 옥사디아졸, 88의 알킬화는 화학식 89의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00097
80과 같은 7-시아노인돌을 용매로서 1,4-디옥산을 사용하는 통상적인 피너 (Pinner) 조건하에 이미데이트 에스테르로 효율적으로 전환할 수 있다. 이미데이트 에스테르를 질소, 산소 및 황 친핵체와 반응시켜 C7-치환된 인돌, 예를 들면 이미다졸린, 벤즈이미다졸, 아자벤즈이미다졸, 옥사졸린, 옥사디아졸, 티아졸린, 트리아졸, 피리미딘 및 아미딘 등을 수득할 수 있다. 디옥산, THF, 또는 벤젠과 같은 반응에 참여하지 않는 용매 중에 가열하면서 이미데이트를 아세틸 히드라자이드와 반응시켜 (일부 경우에 수성 염기 또는 알콜성 용매 중 수성 염기가 효과적인 최종 수화물 탈수 고리화 반응을 위해 첨가될 필요가 있음) 메틸 트리아진을 형성할 수 있다. 다른 히드라진을 사용할 수 있다. 또한 4-, 5-, 6- 또는 7-브로모 또는 클로로 아자인돌과 스탄닐 트리아진의 커플링에 의해 트리아진을 배치할 수 있다. 상기 예는 다수의 헤테로사이클의 형성에 대한 예를 제공한다.
참고 문헌 :
(1) Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531.
(2) Czarny, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1393.
(3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B. C; Tidwell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1999, 42, 2260.
반응식 41은 알데히드 중간체 90에 히드록실아민 또는 히드록실아민 아세트산의 부가 반응이 화학식 91의 옥심을 제공할 수 있음을 나타낸다.
Figure 112005006947241-PCT00098
반응식 42에서 나타낸 바와 같이 산이 R5와 같은 상응하는 위치를 차지하는 경우 산은 치환체 R1 내지 R5를 위한 전구체일 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00099
Figure 112005006947241-PCT00100
69와 같은 산 중간체를 다목적 전구체로서 사용하여 다수의 치환된 화합물을 생성할 수 있다. 참고 문헌 74에 의해 산을 히드라조닐 브로마이드 및 이어서 피라졸로 전환시킬 수 있다. 일반적인 헤테로사이클 합성을 위한 한 가지 방법은 표준 방법을 사용한 산 클로라이드로의 전환, 디아조메탄과의 반응, 및 최종적으로 HBr과의 반응에 의해 산을 알파 브로모 케톤으로 전환시키는 것일 수 있다 (참고 문헌 75). 알파 브로모 케톤은 다수의 헤테로사이클 또는 다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있으므로 다수의 다른 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 아민에 의한 브로마이드의 치환에 의해 알파 아미노 케톤을 제조할 수 있다. 별법으로, 알파 브로모 케톤을 사용하여 알데히드 또는 산으로부터 직접 가능하지 않은 헤테로사이클을 제조할 수 있다. 예를 들면, 참고 문헌 76의 헐튼 (Hulton) 조건을 사용하여 알파 브로모 케톤과 반응시켜 옥사졸을 수득할 수 있다. 참고 문헌 77의 방법에 의한 우레아와 알파 브로모케톤의 반응은 2-아미노 옥사졸을 제공할 수 있다. 알파 브로모케톤은 또한 베타 케토 에스테르 (참고 문헌 78-80) 또는 다른 방법, 피롤 (참고 문헌 81에서 같이 베타 디카르보닐로부터 또는 한치 (Hantsch) 방법 (참고 문헌 82)에 의함)), 티아졸, 옥사졸 및 이미다졸 (참고 문헌 83)을 사용하여 푸란을 생성하는데 사용될 수 있다. N-메틸-O-메틸 히드록실 아민과 앞서 언급된 산 클로라이드와의 커플링은 알킬 리튬 또는 그리나드 시약과 반응하여 케톤을 생성하는데 사용될 수 있는 "베인레브 아미드 (Weinreb Amide)"를 제공할 수 있다. 히드록시실 아민의 2음이온 (dianion)과 베인레브 (Weinreb) 음이온의 반응은 이속사졸을 생성시킬 수 있다 (참고 문헌 84). 아세 틸레닉 리튬 또는 다른 카르바니온 (carbanion)과의 반응은 알키닐 인돌 케톤을 생성시킬 수 있다. 디아조메탄 또는 다른 디아조 화합물과 상기 알키닐 중간체의 반응은 피라졸을 제공할 수 있다 (참고 문헌 85). 아자이드 또는 히드록실 아민과 반응시키고 물을 제거한 이후 헤테로사이클을 수득할 수 있다. 니트릴 옥사이드를 알키닐 케톤과 반응시켜 이속사졸을 수득할 수 있다 (참고 문헌 86). 예를 들면 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드 또는 트리페닐 포스핀/카본 테트라클로라이드를 사용하여 산 클로라이드를 제공하기 위한 초기 산의 반응은 상기 언급된 유용한 중간체를 제공한다. 알파 에스테르 치환된 이소시아니아드 및 염기와 산 클로라이드의 반응은 2-치환된 옥사졸을 제공할 수 있다 (참고 문헌 87). 이들은 표준 환원 또는 호프만/커티우스 (Hoffman/Curtius) 유형 재배열 반응을 사용하여 아민, 알콜, 또는 할라이드로 전환될 수 있다.
반응식 43은 아자인돌의 3 위치 상에 옥소아세틸 피페라진 잔기를 배치하기 위한 다른 화학을 기재한다. 반응식 43의 단계 A'''는 문헌 [Frydman, B.; Despuy, M. E.; Rapoport, H.; J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 3530]의 조건을 사용한 포름알데히드 및 디메틸아민과의 반응이 나타낸 디메틸아미노 화합물을 제공할 수 있다는 것을 도시한다.
단계 B'''는 시안화칼륨에 의한 치환 반응이 문헌 [Miyashita, K.; Kondoh, K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, H.; Imanishi, T.; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935 or in Kawase, M.; Sinhababu, A. K.; Borchardt, R. T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(1l), 2939-2946]에 기재된 방법에 따라 시아노 유도체를 제공한다 는 것을 나타낸다. 동일한 전환을 또한 문헌 [Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932]에서와 같은 TMSCN 및 테트라부틸암모늄플루오라이드 원료를 사용하여 수행할 수 있다. 시안화나트륨을 또한 이용할 수 있다..
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반응식 43의 단계 C"'는 예를 들면 문헌 [Iwao, M.; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(33), 5929-5932]에 기재된 방법에 의해 수산화나트륨 및 메탄올에 의한 니트릴의 가수분해가 산을 생성함을 도시한다. 문헌 [Thesing, J.; et al.; Chem. Ber. 1955, 88, 1295 and Geissman, T. A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916]에 기재된 것과 같이 NaOH 또는 KOH를 사용한 다른 염기성 가수분해 조건이 있다. 동일한 전환을 달성하기 위한 니트릴아제 (nitrilase)의 사용은 문헌 [Klempier N, de Raadt A, Griengl H, Heinisch G, J. Heterocycl. Chem., 1992, 29, 93]에 의해 기재되고 적용가능하다.
반응식 43의 단계 D"'는 문헌 [Hanessian, S.; Wang, W.; Gai, Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S.; Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401 (KN(TMS)2 및 이어서 캄포르 술포닐옥사지리딘 또는 다른 옥사지리딘; and Davis, F. A.; Reddy, R. T.; Reddy, R. E.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389]에 기재된 바와 같은 방법에 의해 달성될 수 있는 알파 히드록실화를 도시한다.
반응식 43의 단계 E"'는 문헌 [Mohand, S. A.; Levina, A.; Muzart, J.; Synth. Comm. 1995,25 (14), 2051-2059]에 기재된 방법에 따라 달성될 수 있는 케톤으로의 알파 히드록시 에스테르의 산화 방법을 보여준다. 단계 E"'를 위한 바람직한 방법은 파라 톨루엔술폰산의 존재하에 CH2Cl2과 같은 용매 중 4-(NH-Ac)-TEMPO를 이용하는 문헌 [Ma, Z.; Bobbitt, J. M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114]의 방법이다. 케톤으로의 알파 히드록시 에스테르의 산화를 위한 문헌 [Corson, B. B.; Dodge, R. A.; Harris, S. A.; Hazen, R. K.; Org. Synth. 1941, I, 241]에 기재된 방법은 산화제로서 KMnO4를 사용한다. 케톤으로의 알파 히드록시 에스테르의 산화를 위한 다른 방법은 문헌 [Hunaeus,; Zincke,; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Acree,; Am. Chem. 1913, 50, 391; and Claisen,; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846]에 기재된 방법을 포함한다.
반응식 43의 단계 F"'는 본 출원에서 앞서 기재된 바와 같이 및 문헌 [Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y. -H. ; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93]에 기재된 바람직한 방법에 의해 수행할 수 있는 커플링 반응을 도시하고 3-(디에톡시포르포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT); 라세미체화에 대해 현저한 확실한 내성을 갖는 새로운 커플링 시약을 사용한다.
Figure 112005006947241-PCT00102
반응식 44는 반응식 43의 단계 F"'에 기재된 산에 HWC(O)A를 커플링 이후 반응식 43의 단계 D"'에서와 같이 히드록실화 및 반응식 43의 단계 E"'에 기재된 바와 같은 산화에 의한 화학식 I의 화합물의 제조를 도시한다.
Figure 112005006947241-PCT00103
반응식 45는 화학식 I의 아미도 화합물을 수득하는데 사용될 수 있는 제조 방법을 도시한다. 단계 G'는 에스테르 가수분해 및 아미드 형성 (반응식 43의 단계 F"'에 기재된 단계 H')을 나타낸다. 반응식 45의 단계 I'는 문헌 [Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; and Ohmato, T.; Koike, K.; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390]에 기재 된 절차에 따라 달성할 수 있는 N-옥사이드의 제조를 도시한다.
문헌 [Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606 and Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.;Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172]에 따라 달성될 수 있는 N-옥사이드의 시안화는 반응식 45의 단계 J'에 나타난다. 문헌 [Shiotani, S.; Tanigucchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K.A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; and El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635]과 같은 절차에 따라 산으로의 니트릴의 가수분해는 반응식 45의 단계 K'에 도시된다. 반응식 45의 단계 L'는 문헌 [Shiotani, S.; Taniguchi, K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 5O(8), 2551-2560; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; and Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K.; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467]에 기재된 절차에 따라 달성될 수 있는 시아노 유도체로부터 화학식 I의 아미도 화합물을 제조하기 위해 이용될 수 있는 방법을 도시한다. 반응식 45의 단계 M'는 문헌 [Norman, M.H.; Navas, F. Ⅲ; Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J. Med. Chem. 1996, 39(24), 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson, E.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K. C; Org. Prep. Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438; Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37(7), 999-1014 and Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682]에 기재된 절차에 따라 달성될 수 있는 산 유도체로부터 화학식 I의 아미도 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 방법을 나타낸다.
Figure 112005006947241-PCT00104
반응식 46은 아자인돌 아세트산 유도체의 합성을 위해 사용될 수 있는 방법을 나타낸다. 아민기의 보호는 디-tert-부틸디카르보네이트에 의한 처리로 t-부톡시카르보닐 (BOC)기를 도입함으로써 이루어질 수 있다. 이어서 옥살레이트 잔기의 도입은 문헌 [Hewawasam, P.; Meanwell, N. A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35(40), 7303-7306 (t-BuLi, 또는 s-buLi, THF를 사용함); 또는 Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M.; J. Org. Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (t-BuLi를 사용함)]에 기재된 절차에 따라 반응식 46의 단계 A에서 나타낸 바와 같이 달성될 수 있다. 이어서 형성된 중간체는 문헌 [Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (TiC13, Zn, DME를 사용함); 또는 Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1995, 117(16), 4468-4475 (Zn, 과량의 TMS-Cl, TiCl3 (촉매), MeCN을 사용함)]에 기재된 절차에 따라 반응식 46의 단계 B에서 나타낸 바와 같이 고리화시켜 아자인돌을 형성할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00105
반응식 47은 아자인돌 아세트산 유도체를 제조하는데 사용될 수 있는 다른 합성법을 기재한다. 반응식 47의 단계 C는 문헌 [Harden, F.A.; Quinn, R. J.; Scammells, P. J.; J. Med. Chem. 1991, 34(9), 2892-2898 [1. NaNO2, 농축 HCl, 2. SnCl2, 농축 HCl (촉매)]의 사용]에 기재된 절차에 따라 달성될 수 있다. 전형적으로, NaN02 10 당량 및 기재 1.0 당량을 0℃에서 0.25 내지 1시간 동안 반응시키고 상기 반응 혼합물에 SnCl2 3.5 당량을 첨가하였다. 별법으로, 문헌 [De Roos, K. B.; Salemink, C. A.; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1971, 90, 1181 (NaN02, AcOH, H20를 사용함)]에 기재된 절차가 사용될 수 있다. 반응식 47의 단계 D에서 나타낸 바와 같이 및 문헌 [Atkinson, C. M.; Mattocks, A. R.; J. Chem. Soc. 1957, 3722; Ain Khan, M.; Ferreira Da Rocha, J.; Heterocycles 1978, 9, 1617; Fusco, R.; Sannicolo, F.; Tetrahedron 1980, 36, 161 [HCl (농축)의 사용]; Abramovitch, R.A.; Spenser, I.D.; Adv. Heterocycl. Chem. 1964, 3, 79 (ZnCl2, p-사이멘의 사용); and Clemo, G. R.; Holt, R. J. W.; J. Chem. Soc. 1953, 1313; (ZnCl2, EtOH, 밀봉된 튜브의 사용)]에 기재된 절차에 따라 형성된 중간체를 추가 반응시키고 고리화 반응시켜 아자인돌 아세트산 유도체를 제공할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00106
반응식 48은 아자인돌 아세트산 유도체를 위한 다른 가능한 경로를 도시한다. 반응식 48의 단계 E는 나타낸 바와 같이 또는 문헌 [Yurovskaya, M.A.; Khamlova, I.G.; Nesterov, V. N.; Shishkin, O. V.; Struchkov, T.; Khim Geterotsikl Soedin 1995, 11, 1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plas, H.C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075-1077 (NaOH, DMSO의 사용); Lawrence, N.J.; Liddle, J.; Jackson, D.A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(46), 8477-8480 (NaH, DMSO의 사용); Haglund, O.; Nilsson, M.; Synthesis 1994, 3, 242-244; (CuCl 2.5 당량, TBu-OK 3.5 당량, DME, Py의 사용); Makosza, M.; Sienkiewicz, K.; Wojciechowski, K.; Synthesis 1990, 9, 850-852; (KO-tBu, DMF의 사용); Makosza, M.; Nizamov, S.; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707-710; (tBu-OK, THF의 사용)]에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다. 반응식 48의 단계 F는 아자인돌 아세트산 유도체를 제공하는 고리화 반응을 나타낸다. 상기 반응은 문헌 [Frydman, B.; Baldain, G.; Repetto, J. C; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 (H2, Pd-C, EtOH의 사용); Bistryakova, I. D.;Smirnova, N. M.; Safonova, T. S.; Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6, 800-803 (H2, Pd-C (촉매), MeOH의 사용); Taga, M.; Ohtsuka, H.; Inoue, I.; Kawaguchi, T.; Nomura, S.; Yamada, K.; Date, T.; Hiramatsu, H.; Sato, Y.; Heterocycles 1996, 42(1), 251-263 (SnCl2, HCl, Et2O의 사용); Arcari, M.; Aveta, R.; Brandt, A.; Cecchetelli, L.; Corsi, G.B.; Dirella, M.; Gazz. Chim. Ital. 1991, 121(11), 499-504 [Na2S206, THF/EtOH/H20 (2:2:1)의 사용]; Moody, C. J.; Rahimtoola, K. F.; J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1990, 673 (TiCl3, NH40ac, 아세톤, H20의 사용)]에 기재된 바와 같은 절차에 따라 달성될 수 있다.
반응식 49는 이후 추가 반응되어 나타낸 아미도 유도체와 같은 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 아자인돌 중간체를 위한 다른 경로를 제공한다. 반응식 49의 단계 G" 및 H"는 문헌 [Takahashi, K.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.; Chem. Lett. 1983, 859; and Itoh, N.; Chem. Pharm. Bull. 1962, 10, 55]에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다. 화학식 I의 아미도 화합물로의 중간체의 반응은 반응식 45의 단계 I'-M'에 대해 앞서 기재된 바와 같이 달성될 수 있다 .
Figure 112005006947241-PCT00107
반응식 50은 아자인돌 옥살산 유도체의 제조를 나타낸다. 반응식 50에서 출발 물질은 문헌 [Tetrahedron Lett. 1995, 36, 2389-2392]에 따라 제조될 수 있다. 반응식 50의 단계 A', B', C', 및 D'는 문헌 [Jones, R.A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T. N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; and Singh, S.K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R.H.; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391]에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다. 반응식 50의 단계 E'는 문헌 [Suzuki, H.; Iwata, C.; Sakurai, K.; Tokumoto, K.; Takahashi, H.; Hanada, M.; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T.J.; Narayanan, K.; Names, J.; Cook, J. M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T.; Aoki, C.; et al.; Heterocycles 1987, 26, 875; and Hagen, T. J.; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421]에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다. 반응식 50의 단계 F'는 플루오로, 클로로 또는 브로모 유도체로의 페놀의 전환을 나타낸다. 플루오로 유도체로의 페놀의 전환은 문헌 [Christe, K.O.; Pavlath, A. E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanishi, S.; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1965, 30, 4104; and Christe, K.O.; Pavlath, A. E. ; J. Org. Chem. 1966, 31, 559]에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다. 클로로 유도체로의 페놀의 전환은 문헌 [Wright, S.W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.; Guenther, R.; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. Org. Chem. 1990, 55, 3415 ; Hoffmann, H.; et al.;Chem. Ber. 1962, 95, 523; and Vanallan, J.A.; Reynolds, G.A.; J. Org. Chem. 1963, 28, 1022]에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다. 브로모 유도체로의 페놀의 전환은 문헌 [Katritzky, A.R.; Li, J.; Stevens, C.V.; Ager, D.J.; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444; Judice, J.K.; Keipert, S.J.; Cram, D.J.; J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J.P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G.A.; Hershkowitz, R.L.; Rein, R.M.; Chung, B.C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; and Tayaka, H.; Akutagawa, S.; Noyori, R.; Org. Syn. 1988, 67, 20]에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00108
반응식 51은 상기 반응식 50에 나타내고 기재된 아자인돌 옥살산 유도체의 제조에 적용된 동일한 방법에 의해 아자인돌 아세트산 유도체를 제조하기 위한 방법을 기재한다. 반응식 51에서 사용된 출발 물질은 문헌 [J. Org. Chem. 1999, 64, 7788-7801]에 따라 제조될 수 있다. 반응식 51의 단계 A", B", C", D" 및 E"는 반응식 50의 A', B', C', D', 및 E'의 단계에 대해 앞서 기재된 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00109
나머지 반응식은 추가 배경, 예, 및 본 발명을 수행하기 위한 조건을 제공한다. W를 제조하고 A를 개질하는 구체적 방법이 제시된다. 반응식 52에서 나타낸 바와 같이, 문헌 [Lingens, F.; Lange, J. Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 738, 46-53] 절차에 따라 아자인돌을 THF 또는 에테르 중 옥살릴 클로라이드로 처리하여 원하는 글리옥실 클로라이드를 수득할 수 있다. 염기성 조건하에 중간체 글리옥실 클로라이드를 벤조일 피페라진과 커플링시켜 (문헌 [Desai, M.; Watthey, J. W. Org. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 85-86]) 화학식 I의 화합물을 직접 수득할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00110
별법으로, tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트로 아자인돌-3-글리옥실 클로라이드의 처리 (반응식 52)는 피페라진 커플링된 생성물을 제공한다. 하기 나타낸 바와 같이 합성된 다른 Boc 보호된 피페라진의 사용은 화학식 I의 화합물에 화학식 W의 다른 기를 제공할 것이라는 것은 당업계의 숙련자에게 명백하다. 앞서 논의된 바와 같이, 원하는 경우 산성 탈보호 조건을 요하지 않는 다른 아민 보호기가 이용될 수 있다. 20％ TFA/CH2Cl2로 Boc기를 제거하여 유리 피페라진을 수득한다. 이어서 상기 생성물을 중합체 지지된 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (P-EDC)의 존재하에 카르복실산과 커플링시켜 화학식 I의 생성물을 수득한다. 상기 반응은 화학식 I에서 다양한 A를 갖는 화합물을 합성하기 위한 일반적인 방법을 제공한다.
Figure 112005006947241-PCT00111
A 중에 표준 반응 반응식의 반응을 방해할 수 있는 치환체 (또는 분자의 일부)를 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 예가 반응식 53에 나타난다. EDC의 존재하에 피페라진 유도체를 Boc-보호된 아미노벤조산으로 처리하여 피페라진 디아미드를 수득하였다 (반응식 53). 생성된 생성물의 일부를 분리하고 Boc 기를 제거하기 위해서 TFA로 처리하여, 아미노 유도체를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00112
유사하게, 반응성 알콜을 함유한 치환체를 하기와 같이 혼입시킬 수 있다. EDC의 존재하에 피페라진 유도체를 아세톡시벤조산으로 처리하여 피페라진 디아미드 유도체를 수득하였다 (반응식 54). 생성된 생성물의 일부를 분리하고 아세테이트기를 제거하기 위해 LiOH로 가수분해시켜, 히드록시 유도체를 수득하였다.
치환된 피페라진을 함유하는 예는 반응식 55-38에 기술된 일반적인 절차를 사용하여 제조된다. 치환된 피페라진은 알드리치 코포레이션 (Aldrich, Co.)으로부터 입수 가능하거나 문헌 [Behun et al, 참고 문헌 88(a), 반응식 31, 식 01]의 절차에 따라 제조된다. EtOH 중 40 내지 50 psi 압력하에 알킬 치환된 피라진의 수소화는 치환된 피페라진을 제공한다. 치환체가 에스테르 또는 아미드인 경우에, 피라진 계는 테트라히드로피라진으로 부분적으로 환원될 수 있다 (문헌 [Rossen et al, 참고 문헌 88(b), 반응식 55, 식 02]). 카르보닐 치환된 피페라진은 상기 기재된 동일한 조건하에 시판 디벤질 피페라진을 사용하여 수득될 수 있다 (반응식 55, 식 03).
Figure 112005006947241-PCT00113
2-트리플루오로메틸피페라진 (문헌 [Jenneskens et al., 참고 문헌 88c])은 4 단계 경로를 통해 제조되었다 (반응식 56). 루이스산 TiCl4을 사용하여, N,N'- 디벤질에틸렌디아민을 트리플루오로피루베이트와 반응시켜 헤미아세탈을 수득하고, 이것을 실온에서 TFA 중 Et3SiH에 의해 환원시켜 락탐을 수득하였다. 이어서 LiAlH4로 처리하여 락탐을 1,4-디벤질-2-트리플루오로메틸피페라진으로 환원시켰다. 최종적으로, HOAc 중 디벤질-2-트리플루오로메틸피페라진의 수소화로 원하는 생성물, 2-트리플루오로메틸피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00114
대칭적 치환된 피페라진의 모노-벤조일화는 하기 절차 (반응식 57) 중 한 가지를 사용하여 달성될 수 있다. (a) 아세틸 클로라이드로 아세트산 중 피페라진 용액을 처리하여 원하는 모노-벤조일화 피페라진을 수득하였다 (문헌 [Desai et al. 참고 문헌 27, 반응식 57, 식 04]). (b) 대칭적 피페라진을 n-부틸리튬 2 당량으로 처리하고, 실온에서 벤조일 클로라이드를 첨가하였다 (문헌 [Wang et al, 참고 문헌 89, 반응식 57, 식 05]).
Figure 112005006947241-PCT00115
비대칭적 치환된 피페라진의 모노-벤조일화는 모든 방법이 모노-알킬 치환된 피페라진으로 예시되는 하기 절차 (반응식 57) 중 한 가지를 사용하여 달성될 수 있다. (a) 비대칭적 피페라진을 n-부틸리튬 2 당량으로 처리하고, 실온에서 벤조일 클로라이드를 첨가하여 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있는 두 가지 위치 이성질체의 혼합물을 수득하였다 (문헌 [Wang et al, 참고 문헌 89 and 90(b), 반응식 58 식 06]); (b) 벤조산을 이의 펜타플루오로페닐 에스테르로 전환하고 이어서 2-알킬피페라진과 추가 반응시켜 장애가 더 적은 질소에서 벤조일기를 갖는 모노-벤조일피페라진을 제공한다 (문헌 [Adamczyk et al, 참고 문헌 90(a), 반응식 58, 식 07]); (c) 피페라진과 메틸 벤조에이트의 혼합물을 메틸렌 클로라이드 중 디알킬암모늄 클로라이드와 2 내지 4일 동안 처리하여 장애가 더 적은 질소에서 벤조일기를 갖는 모노-벤조일피페라진을 수득하였다 (반응식 58 식 08); (d) 비대칭적 피페라진을 n-부틸리튬 2 당량으로 처리하고, 이어서 실온에서 THF 중 트리에틸실릴 클로라이드 및 벤조일 클로라이드를 첨가하여 장애가 더 큰 질소에서 벤조일기를 갖는 모노-벤조일피페라진을 수득하였다 (문헌 [Wang et al, 참고 문헌 90(b), 반 응식 58, 식 09]). 위치 2에 치환체가 에스테르 또는 아미드인 경우에, 벤조일 클로라이드에 의한 모노-벤조일화는 THF 중 염기로서 트리에틸아민을 써서 피페라진의 장애가 더 적은 장애형 질소에서 이루어졌다 (반응식 58, 식 10).
Figure 112005006947241-PCT00116
테트라히드로피라진의 경우에 (반응식 59, 식 11), 모노-벤조일화는 전례가 있는 방식으로 반응식 58의 식 10과 동일한 조건하에 장애가 더 큰 질소에서 이루어졌다 (문헌 [Rossen et al, 참고 문헌 88 (b)]).
Figure 112005006947241-PCT00117
더욱이, 에스테르기는 벤즈아미드의 존재하에 NaBH4에 의해 선택적으로 환원 될 수 있고 (문헌 [Masuzawa et al, 참고 문헌 91]), 이것은 반응식 60에 나타난다.
Figure 112005006947241-PCT00118
피페라진 링커 (linker) 또는 아자인돌 핵 상의 에스테르기는 MeOH 및 물 중 염기로서 K2CO3 (반응식 61, 식 13) 또는 NaOMe (반응식 61, 식 14)와 같은 염기성 조건하에 상응하는 산으로 가수분해될 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00119
염기로서 I-Pr2Net을 사용한, CH2Cl2 중 치환된 벤조일 피페라진 또는 테트라히드로피라진과 아자인돌 글리옥실 클로라이드의 반응으로 반응식 62에 나타낸 바와 같이 커플링된 생성물을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00120
3-히드록실메틸-벤조일피페라진을 사용하는 커플링 반응의 경우에, 히드록실기는 BSTFA (N,O-비스메틸실릴)트리플루오로아세트아미드)에 의해 이의 TMS 에테르로서 일시적으로 보호되었다 (문헌 [Furber et al, 참고 문헌 92]). 이어서 비보호된 질소 원자를 글리옥실 클로라이드와 반응시켜 원하는 디아미드가 형성될 수 있다. 후처리 동안에, 반응식 63에 나타낸 바와 같이 TMS 마스킹기를 제거하여 유리 히드록실메틸피페라진 디아미드를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00121
반응식 64에서 나타낸 바와 같이 표준 화학을 사용하여 피페라진 중간체가 제조되었다.
Figure 112005006947241-PCT00122
반응식 65는 청구된 화합물의 제조에 사용하기 위한 5-아자인돌의 더 구체적인 몇 가지 제조 방법을 도시한다. 일부 환원적 고리화 반응 조건은 아세트산 중 Fe, 수성 HCl 중 제 2 염화주석 또는 아세트산 중 아연 분말을 포함한다. 레임그루버-바츠 (LeimGruber-Batch) 인돌 합성 반응에서 사용되는 수소화 조건 또는 다른 조건들도 적용될 수 있다.
5-아자인돌로의 더 구체적인 경로:
Figure 112005006947241-PCT00123
X = 클로로 또는 브로모 또는 치환체로 전환되고 이어서 반응을 진행할 수 있다.
질소 함유 헤테로사이클의 호변체는 본 발명의 출원에 포함된다. 예를 들면, 히드록시 피라진은 또한 반응식 66에서 나타낸 것 뿐 아니라 이의 상응하는 호변체를 나타내는 것으로 알려진다.
Figure 112005006947241-PCT00124
반응식 67-74는 특히 R4의 일부로서 청구항 1의 화합물의 치환체로 혼입될 수 있는 치환된 피라진의 제조를 위한 일부 비제한적인 방법을 제공한다. 이들 반응식에 명명법은 청구항의 것과 일치하지 않고 청구항의 화합물을 구성하는 일부분을 제조하는데 사용될 수 있는 방법의 예를 나타낸다는 것을 주목해야 한다. 따라서 이들 반응식에서 R1 및 R2는 청구항의 R1 및 R2가 아니며 예를 들면 당업계에 숙련된 화학자들에 의해 계획되고 청구항의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있는 화학적 상용성 기이다.
Figure 112005006947241-PCT00125
Figure 112005006947241-PCT00126
Figure 112005006947241-PCT00127
티아졸
Figure 112005006947241-PCT00128
Figure 112005006947241-PCT00129
Figure 112005006947241-PCT00130
Figure 112005006947241-PCT00131
Figure 112005006947241-PCT00132
상기 화학반응 전반에서, 당업계에 공지된 화학적 변형이 논의되었다. 통상의 당업자라면 상기 변형에 대해 잘 알 것이며, 유기 화학자라면 거의 모든 변형에 대한 유용한 조건의 포괄적인 리스트를 이용할 수 있는데, 상기 리스트는 참고 문헌 52 (Larock)에 포함되고 화학식 I 화합물의 합성에서 그대로 도입된다.
반응식 75-78은 반응식 1에 기재된 일반적인 합성의 보다 구체적인 예를 제공한다. 예는 기 W의 피페라진이 기 A에 부착된 아미드의 부분을 포함하는 질소 다음의 위치에서 고리 상의 치환기를 함유하는 본 발명 화합물의 합성을 기재한다. 다른 치환 유형이 본 발명의 중요한 측면이지만, 본 발명자들은 기 A에 부착된 아미드에 인접한 단일 기를 갖는 화합물이 인간에서 대사 안정성의 이점을 가질 수 있으며 특별한 항바이러스 특성을 보유함을 알아냈다. 반응식 75 내지 78에 기재된 특정 치환된 피페라진은 참고 문헌 90 (b)에 기재된 바와 같이 또는 실험 부문에서 중간체 17 a-d에 대해 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 반응식 75 및 76에서, R6 및 R11에 대해 가장 바람직한 기는 C1-C6 알킬기이다. 반응식 77 및 78에 도시된 바와 같이, 가장 바람직한 기는 메틸이다. 반응식 75 내지 78에 도시된 바와 같이, 화합물은 단일 이성질체 또는 거울상 이성질체일 수 있거나 또는 라세미 혼합물 또는 이성질체 혼합물로 사용될 수 있다. 반응식 75 내지 78에 도시된 바와 같이, 바람직한 기 A는 본 발명에 기재된 것들과 동일하다. 가장 바람직한 기 A는 2-피리딜 또는 페닐이다. 반응식 75 및 77에서, R2를 위한 가장 바람직한 기는 메톡시, 할로겐, 또는 수소이다. 반응식 75 내지 76에서, R1 및 R3을 위한 가장 바람직한 기는 수소이다. 반응식 76에서, R2를 위한 가장 바람직한 기는 수소이다. 반응식 75 내지 78에서, R4를 위해 가장 바람직한 기는 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, 또는 C(O)헤테로아릴이다. 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 상에서 가장 바람직한 치환기는 메틸, 아미노, 할로겐, C(O)NHMe, COOH, COOMe, COOEt, 또는 벤질이지만, 상기 리스트는 R4 위치가 넓은 범위의 치환에 대해 극도로 허용성이므로 속도 제한적인 것으로 해석해서는 안된다. R4에서 매우 중요한 특정 기는 트리아졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 테트라졸, 및 페닐이지만, 이에 한정되는 것으로 해석해서는 안된다.
Figure 112005006947241-PCT00133
Figure 112005006947241-PCT00134
Figure 112005006947241-PCT00135
Figure 112005006947241-PCT00136
반응식 79는 옥사디아졸 또는 치환된 옥사디아졸을 함유하는 중간체 2를 형성하기 위한 예 및 전형적인 조건을 제공한다. 상기 중간체는 반응식 1 및 출원 명세서의 나머지 부분에 기재된 표준 방법에 의해 청구항 1의 화합물로 전환할 수 있다. 다른 순서가 시아노 치환된 중간체 5를 이용하여 청구항 1의 옥사디아졸을 생성하는 반응식 79a에 도시된다. 구체적인 예는 실험 부분에 제공되어 있다. 다른 옥사디아졸 이성질체는 표준 문헌의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00137
반응식 80은 R2가 플루오로인 화학식 I 및 Ia의 화합물의 바람직한 제조 방법이다. 이는 실시예 216의 화합물의 제조에서 구체적으로 예시된다. 각 단계의 설명에 기재된 바와 같이, 방법상의 개선점을 많이 도입한 것을 제외하면, 도시된 바와 같은 2-히드록시-3-니트로-5-플루오로피리딘 5-80의 합성은 일반적으로 문헌[A. Marfat and R. P. Robinson, 미국 특허 제5,811,432호 (컬럼 25, 실시예 5)] 및 문헌[Nesnow and Heidleberger (J. heterocyclic Chem. 1973,10, pg 779)]의 방법을 통해 수행된다. 2-히드록시-5-플루오로피리딘 4-80은 또한 시판되고 있다. 5-아미노-2-메톡시 피리딘 1-80 으로부터 다아늄 테트라플루오로보레이트 염 2-80의 형성은 본질적으로 정량적 수율로 진행하고 여과를 통해 단리된다. 쉬만 (Schiemann) 반응으로 문헌의 조건을 사용하면 주로 3-플루오로 1-(N)-메틸 피리돈 및 다른 부산물에 의한 상당한 오염으로 인해 목적하는 2-메톡시-플루오로피리딘이 불량한 수율로 얻어진다. 그러나, 연관된 화합물에 대해 문헌[Sanchez, J. P.; Rogowski, J. W.; J Hererocycl Chem 1987, 24, 215]에 기재된 유사한 절차를 채택하여 본질적으로 순수하나 휘발성인 2-메톡시-5-플루오로 피리딘 3-80을 톨루엔 중의 용액으로 매우 높은 수율로 수득하였다. 흥미로운 방편으로, 탈메틸화는 압력 병에서 140 ℃에서 1 시간 동안 수성 HCl을 사용하여 대량으로 달성되었다. 가열 전, 톨루엔 용액을 수성 HCl과 함께 교반하고 이어서 톨루엔을 경사분리로 제거하였다. 100 ℃에서 HBr을 사용하여 상기 단계를 수행하는 문헌의 방법은 소량에서도 또한 성공적이었으며, 압력 병을 사용할 필요가 없다는 장점이 있다. 매질의 산도 조절을 통해 피리돈의 니트로화 위치를 조절하는 것에 대해 문헌[Marfat]에 기재된 4-80의 니트로화는 기대했던 수율보다 낮아서 문헌[A. G. Burton, P.J.Hallis, and A. R. Katritzky (tetrahedron Letters 1971, 24, 2211-2212)]의 지침을 이용하여 약간 변형하였다. 실험 부분에서 기재된 절차를 사용하여 2-히드록시-3-니트로-5-플루오로 피리딘 5-80의 화학적 수율을 상당히 개선시켰다. 때때로, 생성물은 후처리 동안 침전되지 않았기 때문에, 수층으로부터 상기 고도로 수 용성인 화합물을 단리하기 위해 상당한 노력이 필요하였다. 순수 과량의 POBr3, 화합물 5-80을 2-브로모-3-니트로-5-플루오로 피리딘 6로 전환시키고, 이를 추후의 아자인돌 형성 반응에서 추가로 정제하지 않고서도 사용할 수 있었다. 피리딘 6을 저온에서 THF 중 과량의 비닐마그네슘 브로마이드에 가하여 수율 35 ％ 이하의 목적하는 4-플루오로-7-브로모-6-아자인돌 (전구체 5j)을 수득한 후, 산으로 처리한 다음, 결정화를 통해 단리하였다. 본 발명의 방법의 단점은 반응에서 공동-생성물로 염이 대량으로 생성되고, 순수 생성물로 적게 전환되기 때문에 처리가 어렵다는 것이다. 반응은 또한 발열성이어서 보다 큰 규모에서는 조심해야 한다. 중간 정도의 수율에도 불구하고, 상기 언급한 바와 같이, 반응은 깨끗하게 진행하고, 크로마토그래피 없이도 순수한 생성물 전구체 5j를 제공해서, 상기 화학반응을 보다 상세하게 연구하면 수율을 개선할 수 있을 것으로 예상된다. 7-브로모기를 시판되는 1,2,3-트리아졸로 선택적 구리/탄산칼륨 매개 치환하여 대략 1:1의 트리아졸 혼합물을 제공하고, 이로부터 목적하는 7-80을 크로마토그래피에 의해 25 내지 35％ 수율로 단리하였다. 구리 분체가 아닌 구리-청동을 사용하여 유사한 변형을 수행할 수도 있다. 불소의 동시 치환이 가능하고 관찰되었기 때문에, 상기 반응은 과열되어서는 안된다. 아실화 반응은 고도로 활성화된 글리옥실화 시약 (K.S.Yeung et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5793)을 제공하기 위해 과량의 산성 이미다졸리늄 클로로 알루미네이트 이온성 액체를 이용하는 조건하에 가장 효율적으로 일어났다. 7-80의 아실화는 통상적으로 완료되지 않으며 LC/MS로 측정시 전형적으로 약 75％의 전환율을 나타낸다. 상기 조건의 이점은 전형적인 다음 단계인 에스테르 가수분해가 동일 반응계에서 진행되어, 처리 동안 침전에 의해 직접 단리되는 목적하는 산 8-80을 제공한다는 것이다. 피페라진 벤즈아미드의 커플링은 보다 깨끗하며, EDC 또는 DEPBT와 같은 다른 표준 커플링 시약보다는 도시된 HATU 기초의 커플링을 사용하여 실시예 216의 화합물이 높은 수율로 얻어지는 것으로 밝혀졌다.
Figure 112005006947241-PCT00138
화학
일반:
출발 물질 및 전구체의 그 밖의 제조는 본원에 참고로 인용된 참고 문헌 [Wang 외. 2001년 7월 25일 출원된 U. S. 일련 번호 09/912,710 (PCT WO 01/62255에 대응하는, 2001 년 1 월 18 일에 일부 계속 출원된 U. S. 일련 번호 09/765,189, 포기됨)]에 함유되어 있다.
화학
모든 액체 크로마토그래피 (LC) 데이타는 전기분무 방식에서 LC에 대한 마이크로매스 플랫폼을 사용하여 측정한 매스 스펙트로메트리 (MS) 데이타와 함께 SPD-10 AV UV-Vis 검출기를 사용하는 시마즈 LC-10AS 액체 크로마토그래프 상에 기록되었다.
LC/MS 방법 (즉, 화합물 확인)
칼럼 A: YMC ODS-A S7 3.0x50 mm 칼럼
칼럼 B: PHX-LUNA C18 4.6x30 mm 칼럼
칼럼 C: XTERRA ms C18 4.6x30 mm 칼럼
칼럼 D: YMC ODS-A C18 4.6x30 mm 칼럼
칼럼 E: YMC ODS-A C18 4.6x33 mm 칼럼
칼럼 F: YMC CIS S5 4.6x50 mm 칼럼
칼럼 G: XTERRA C18 S7 3.0x50 mm 칼럼
칼럼 H: YMC C18 S5 4.6x33 mm 칼럼
칼럼 I: YMC ODS-AC 18 S7 3.Ox5O mm 칼럼
칼럼 J: XTERRA C-18 S5 4.6x50 mm 칼럼
칼럼 K: YMC ODS-A C18 4.6x33mm 칼럼
칼럼 L: Xterra MS C18 5uM 4.6x30 mm 칼럼
칼럼 M: YMC ODS-A C18 S3 4.6x33 mm 칼럼
표준 LC 수행 조건 (달리 지적되지 않는 경우 사용됨):
구배: 100％ 용매 A/0％ 용매 B 내지 0％ 용매 A/100 ％ 용매 B
용매 A= 10％ MeOH - 90％ H2O - 0.1％ TFA, 용매 B= 90％ MeOH-10％ H20-0.1 ％ TFA; 및 Rt/분.
구배 시간: 2 분
유지 시간 1 분
유속: 5 ml/분
검출기 파장: 220 nm
용매 A: 10％ MeOH/90％ H20/0.1％ 트리플루오로아세트산
용매 B: 10％ H20/90％ MeOH/0.1％ 트리플루오로아세트산
다른 LC 수행 조건 B:
구배: 100％ 용매 A/0％ 용매 B 내지 0％ 용매 A/100％
용매 B
용매 A= 10％ MeOH - 90％ H2O - 0.1％ TFA,
용매 B= 90％ MeOH-10％ H20-0.1％ TFA; 및 Rt/분.
구배 시간: 4 분
유지 시간 1 분
유속: 4 ml/분
검출기 파장: 220 nm
용매 A: 10％MeOH/90％ H2O/0.1％ 트리플루오로아세트산
용매 B: 10％H20/90％ MeOH/0.1％ 트리플루오로아세트산
정제용 HPLC로 정제된 화합물을 상기와 같이 MeOH (1.2 mL)에서 희석시키고 검출기 (SPD-10AV UV-VIS) 파장과 함께 시마즈 LC-10A 자동 정제용 HPLC 계 또는 시마즈 LC-8A 자동 정제용 HPLC 계 및 용매 계 (A 및 B) 상에서 하기 방법을 사용하여 정제하였다.
정제용 HPLC 방법 (즉, 화합물 정제)
정제 방법: 초기 구배 (40％ B, 60％ A)는 20 분에 걸쳐 최종 구배 (100％ B, 0％ A)로 기울어지고, 3 분 (100％ B, 0％ A) 동안 유지한다.
용매 A: 10％ MeOH/90％ H20/0.1％ 트리플루오로아세트산
용매 B: 10％ H20/90％ MeOH/0.1％ 트리플루오로아세트산
칼럼: YMC C18 S5 20x100 mm 칼럼
검출기 파장: 220 nm
전형적인 절차 및 선택된 예의 특성화:
전구체의 제조:
전구체 1
Figure 112005006947241-PCT00139
4-메톡시페닐보론산 (24.54 g), 4-클로로-3-니트로피리딘 히드로클로라이드 (26.24 g), Pd(Ph3P)4 (4 g) 및 K2CO3 (111 g)을 DME (500 mL)에서 합하였다. 반응물을 10 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물 실온으로 냉각시킨 후, 그것을 포화된 수성 NH40Ac (500 mL ) 용액에 부었다. 수성 상을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (10％ 내지 30％ EtOAc/PE)로 정제하여 10.6 g의 전구체 1,3-니트로-4-(4-메톡시페닐)피리딘을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00140
전구체 1a
5-아자인돌로의 별법의 경로:
Figure 112005006947241-PCT00141
2-메톡시-5-브로모 피리딘을 알드리치 (Aldrich)사 (또는 다른 회사)에서 구입하거나 제조하였다. 대략 14 시간 동안 0 ℃ 내지 주변 온도에서 교반하면서 무수 MgS04 (mL 디클로로메탄 당 0.4 g)의 존재하에 디클로로메탄 (10.6 mmol 브로마이드 당 20 ml) 중 1.1 당량의 MCPBA의 산화로 증가하는 EtOAc의 5％ EtOAC/헥산 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래프 정제 및 후처리 후 N-옥시드를 수득하였다. N-옥시드 (1.6 g)를 1O mL 98％ 황산에 용해시키고 0 ℃에서 냉각시켰다. 10 mL의 69％ 질산을 가하고 이어서 교반하면서 주변 온도로 가온시켰다. 이어서 반응물을 가열하고 80 ℃에서 14 시간 동안 교반하고 이어서 얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 농축하여 황색 고체를 수득하고 1:1 EtOAc/헥산 및 이어서 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 황색 결정성 고체를 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT00142
LC MS는 목적하는 M+H를 보여주었다. N-옥시드를 디클로로메탄 (0.147 M 기질) 중 출발 물질에 용해시켜 감소시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 반응을 0 ℃로 유지하기 위 해 디클로로메탄 중 1.2 당량 PC13 (0.44M)의 용액을 천천히 가하였다. 주변 온도로 가온하고 72 시간 동안 교반하였다. 수성 후처리하고 농축하여 황색 고체를 수득하고 이를 후속의 반응에서 사용하거나 크로마토그래피로 정제할 수 있었다. 주의: 유사한 순서가 출발 물질로서 2-메톡시-5-클로로-피리딘과 함께 사용될 수 있다.
전구체 2a
Figure 112005006947241-PCT00143
니트로피리딘으로부터 아자인돌의 제조를 위한 전형적인 절차: 7-클로로-6-아자인돌, 전구체 2a의 제조는 반응식 1의 단계 A의 예이다. 2-클로로-3-니트로피리딘 (5.0 g, 31.5 mmol)을 무수 THF (200 mL)에 용해시켰다. 용액을 -78 ℃로 냉각시킨 후, 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.O M, 100 mL)을 적가하였다. 반응 온도를 -78 ℃에서 1 시간 동안 유지하고, 이어서 -20 ℃에서 추가로 12 시간 동안 유지한 후, 용액을 20％ NH4Cl 수용액 (150 mL)을 가하여 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고 여과액을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1/10)로 정제하여 1.5 g (31％)의 7-클로로-6-아자인돌, 전구체 2a를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00144
전구체 2b
Figure 112005006947241-PCT00145
전구체 2b, 7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌을 3-니트로-4-(4-메톡시페닐)피리딘, 전구체 1로부터 출발하는 전구체 2a와 같은 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00146
전구체 2c
Figure 112005006947241-PCT00147
전구체 2c, 4-브로모-7-클로로-6-아자인돌을 2-클로로-3-니트로-5-브로모-피리딘 (알드리치사에서 시판)로부터 출발하는 전구체 2a와 같은 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00148
전구체 2d
Figure 112005006947241-PCT00149
전구체 2d, 4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌 (상기)을 하기 반응식을 따라 제조하였다:
Figure 112005006947241-PCT00150
A) 발연 HNO3, H2SO4;
B) POCl3/DMF, 110 ℃;
C) 비닐마그네슘 브로마이드, THF, -78 ℃ 내지 -20 ℃
2-클로로-5-플루오로-3-니트로 피리딘, zz3'은 참고 문헌 [Marfat, A.; Robinson, R.P.; "Azaoxindole Derivative" US. Patent 5,811,432 1998]의 실시예 5B의 방법에 의해 제조될 수 있음을 유의한다. 하기 제조는 상기 경로의 수율을 개선하는 일부 상세한 설명을 제공한다.
단계 A에서, 화합물 zz1' (1.2 g, 0.01 mol)을 실온에서 황산 (2.7 mL)에 용해시켰다. 미리 혼합된 발연 질산 (1 mL) 및 황산을 5 내지 10 ℃에서 화합물 zz1'의 용액에 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 1 시간 동안 85 ℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 얼음 (20 g)에 부었다. 황색 고체 침전물을 여과 로 수거하고, 물로 세척하고 공기 건조시켜 1.01 g의 화합물 zz2'를 수득하였다.
단계 B에서, 화합물 zz2' (500 mg, 3.16 mmol)를 실온에서 인 옥시클로라이드 (1.7 mL, 18.9 mmol) 및 디메톡시에탄에 용해시켰다. 반응물을 5 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 이어서 진공하에 반응 혼합물을 농축하여 과량의 인 옥시클로라이드를 제거하였다. 잔류물을 클로로포름 (100％)으로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 176 mg의 생성물 zz3'을 수득하였다.
단계 C에서, 화합물 zz3' (140 mg, 0.79 mmol)을 THF (5 mL)에 용해시키고 질소 분위기하에 -78 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 비닐마그네슘 브로마이드 용액 (1.2 mmol, 디에틸 에테르 중 1.0 M, 1.2 mL)을 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 15 시간 동안 -20 ℃에서 보관하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 130 mg의 전구체 2d를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00151
전구체 2d, 4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌을 상기 절차에 따라 제조된 2-클로로-3-니트로-5-플루오로-피리딘으로부터 출발하는 전구체 2a와 같은 동일한 방법으로 제조하였다. 상기 제조를 위한 실험의 상세한 설명은 참고 문헌 [Wang et. al. PCT WO 01/62255]에 기재되어 있다.
Figure 112005006947241-PCT00152
전구체 2e
Figure 112005006947241-PCT00153
전구체 2e를 하기 방법 A 또는 방법 B로 제조하였다:
방법 A: MeOH (16 mL) 중 4-브로모-7-클로로-6-아자인돌 (1 g), CuI (0.65 g) 및 NaOMe (4 mL, 메탄올 중 25％)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16 시간 동안 110 내지 120 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 N HCl로 pH 7로 중화시켰다. 수용액을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 이어서 합한 유기층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 0.3 g의 4-메톡시-7-클로로-6-아자인돌, 전구체 2e를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00154
방법 B: 4-브로모-7-클로로-6-아자인돌 (6 g), CuBr (3.7 g) 및 NaOMe (30 mL, MeOH 중 5％)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 24 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 가하였다. 생성된 수용액 을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.8 g의 4-메톡시-7-클로로-6-아자인돌, 전구체 2e를 수득하였다.
전구체 2f
Figure 112005006947241-PCT00155
2-브로모-3-니트로-피리딘 (알드리치사에서 시판)으로부터 출발하는 전구체 2a와 동일한 방법으로 전구체 2f, 7-브로모-6-아자인돌을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00156
전구체 2g
Figure 112005006947241-PCT00157
4-클로로-3-니트로-피리딘 (HCl 염, 오스틴 케미칼 캄파니, 인크에서 시판)으로부터 출발하는 전구체 2a와 동일한 방법으로 전구체 2g, 7-클로로-4-아자인돌을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00158
전구체 2h
Figure 112005006947241-PCT00159
2-클로로-4-메틸-5-니트로-피리딘 (알드리치사에서 시판)으로부터 출발하는 전구체 2a와 동일한 방법으로 전구체 2h, 5-클로로-7-메틸-4-아자인돌을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00160
전구체 2i
Figure 112005006947241-PCT00161
POCl3 대신에 단계 2에서 POBr3을 사용하는 전구체 2e와 동일한 방법으로 전구체 2i, 4-플루오로-7-브로모-6-아자인돌을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00162
전구체 2j
Figure 112005006947241-PCT00163
1,4-디옥산 (100 ml) 중 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (10 g, 42 mmol) 의 혼합물에 피라졸 (5.8 g, 85 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 26.5 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시킨 후 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 5％ EtOAc/헥산)로 정제하여 목적하는 생성물 5-브로모-3-니트로-2-피라졸-1-일-피리딘을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00164
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-3-니트로-2-피라졸-1-일-피리딘 (1.02 g, 3.8 mmol) 및 THF (30 ml)을 충전하였다. 이어서 혼합물을 -78 ℃로 냉각시키고, 비닐마그네슘 브로마이드 (23 mL, 18.4 mmol, 0.8 M)의 THF 용액을 가하였다. 3 분 후, 반응 혼합물을 -45 ℃로 가온하고 1 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 반응물을 염화암모늄으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (5％ EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 2 (HPLC에 의해 약 50％의 부산물 함유. 화합물 1의 3-비닐아미노로 추정)를 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00165
전구체 2k
Figure 112005006947241-PCT00166
-78 ℃에서 THF (300 ml) 중 2-브로모-5-클로로-3-니트로피리딘 5 (20 g, 84 mmol, W09622990에 기재된 바와 같이 2 단계에서 2-아미노-5-클로로피리딘로부터 제조) 용액에 비닐마그네슘 브로마이드 (280 ml, 252 mmol, 0.9M)의 THF 용액을 충전하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 수성 염화암모늄 (500 ml, 포화)으로 켄칭하고 EtOAc (5 x 500 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 염화암모늄 (2 x 500 ml, 포화) 및 물 (3 x 500 ml)로 세척하고, MgS04로 건조시키고 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 물질을 CH2Cl2로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하여 황색 고체로서 화합물 6 (8.0 g, 41％)을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00167
전구체 2m
Figure 112005006947241-PCT00168
4-플루오로-7-브로모-6-아자인돌 (500 mg, 1.74 mmol)을 THF (5 ml)에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시키고, n-BuLi (2.5 M, 2.1 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 -78 ℃로 다시 냉각시키고, DMF (0.7 ml, 8.7 mmol)를 가하였다. 30 분 동안 교반 후, 물을 가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 로 추출하였다. 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 여과하고, 농축하고 크로마토그래피하여 208 mg의 전구체 2m을 수득하였다. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 164.98. Rt= 0.44 분.
전구체 2n
Figure 112005006947241-PCT00169
MeOH (3 ml) 중 전구체 2m (50 mg, 0.30 mmol), 탄산칼륨 (42 mg, 0.30 mmol) 및 토실메틸 이소시아나이드 (60 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 약 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 빙수로 처리하고 에테르로 추출하였다. 유기 층을 HCl (2％) 수용액, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매의 여과 및 증발 후, 잔류물을 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 204. Rt= 0.77 분.
전구체 2o
Figure 112005006947241-PCT00170
1 시간 동안 밀봉된 튜브에서 150 ℃에서 무수 DMF (5 mL) 중 4-플루오로-7-브로모-6-아자인돌 (510 mg, 2.39 mmol)을 시안화구리 (430 mg, 4.8 mmol)로 처리 하였다. NH40H (10 mL)의 수용액을 가하고 반응물을 디에틸에테르 (2 x 50 mL) 및 에틸아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하고 실리카 겔 (구배 용출 AcOEt/헥산 0 내지 30％) 상에서 크로마토그래피하여 갈색 고체로서 표제 화합물 (255 mg, 66％)을 수득하였다. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 162.
전구체 2p
Figure 112005006947241-PCT00171
전구체 2o (82 mg, 0.51 mmol)을 순수 에탄올 (200％ 보증, 5 mL)에 용해시키고 히드록실아민 히드로클로라이드 (53 mg, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민 (140 ㎕, 1.0 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 밀봉된 튜브에서 80 ℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고 담황색 고체 잔류물을 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 195. 상기 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 취하였다.
전구체 2q
Figure 112005006947241-PCT00172
전구체 2p를 트리메틸오르토포르메이트 (1 mL)에 용해시키고 및 1 시간 동안 밀봉된 튜브에서 85 ℃에서 가열하고, 이어서 이를 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 (AcOEt/헥산, 구배 용출 10 내지 60％) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (54 mg, LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 205)을 수득하였다.
전구체 2r
Figure 112005006947241-PCT00173
에탄올 (5 mL) 중 전구체 2q (100 mg, 0.62 mmol, 조)를 수산화나트륨 수용액 (50 ％, 2 mL)으로 처리하고 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 밤새 110 ℃에서 가열하였다. HCl (6N)로 pH를 2로 조정하고 갈색 침전물을 여과 제거하였다. 용액을 건조할 때까지 농축하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 181. 상기 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
전구체 2s
Figure 112005006947241-PCT00174
전구체 2r (0.62 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해시키고 3-아미노피리딘 (58.3 mg, 0.62 mmol), DEBT (185 mg, 0.62) 및 후니그 염기 (216 ㎕, 1.26 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 반응물을 AcOEt (2 x 25 mL) 및 CHCl3 (2 x 25 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고 실리카 겔 (AcOEt/헥산 구배 용출 0 내지 50％) 상에서 크로마토그래피하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 257.
전구체 2s'
Figure 112005006947241-PCT00175
2-메톡시-5-브로모-4-니트로-피리딘 (전구체 1a)로부터 시작하는 전구체 2a와 같은 동일한 방법으로 전구체 2h, 4-메톡시-7-브로모-5-아자인돌을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00176
LC MS는 바람직한 M+H를 나타냈다.
전구체 2t
Figure 112005006947241-PCT00177
EtOH (3 ml) 중 알데하이드 전구체 2m (150 mg, 0.91 mmol), 시안화나트륨 (44 mg, 0.091 mmol) 및 토실메틸 이소시아나이드 (177 mg, 0.91 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 여과하고 결정을 에테르-헥산 (1:1)으로 세 척하고 건조시켰다. 수득된 결정, 및 무수 메탄올 (8 ml) 중 암모니아 포화 용액을 16 시간 동안 100 내지 110 ℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고 크로마토그래피하여 20 mg의 전구체 2를 수득하였다. LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+= 203. Rt= 0.64 분.
전구체 3a
Figure 112005006947241-PCT00178
아자인돌의 아실화를 위한 전형적인 절차: 메틸 (7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 전구체 3a의 제조는 반응식 1의 단계 B의 예이다. 7-클로로-6-아자인돌, 전구체 2a (0.5 g, 3.3 mmol)를 CH2Cl2 (100 mL) 중 AlCl3 (2.2 g, 16.3 mmol)의 현탁액에 가하였다. 실온에서 교반을 10 분 동안 계속한 후 메틸 클로로옥소아세테이트 (2.0 g, 16.3 mmol)를 적가하였다. 반응물을 8 시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음 NH4OAc 수용액 (10％, 200 mL)으로 켄칭하였다. 수상을 CH2Cl2 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계로 옮겼다. 전구체 2, 메틸(7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트:
Figure 112005006947241-PCT00179
전구체 3b
Figure 112005006947241-PCT00180
6-아자인돌로 출발하는 전구체 3a와 동일한 방법으로 전구체 3b, 메틸 (6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00181
전구체 3c
Figure 112005006947241-PCT00182
7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌 (전구체 2b)로부터 출발하는 전구체 3a와 같은 동일한 방법으로 전구체 3c, 메틸(7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00183
전구체 3d
Figure 112005006947241-PCT00184
전구체 2e, 4-메톡시-7-클로로-6-아자인돌로부터 출발하는 전구체 3a와 같은 동일한 방법으로 전구체 3d, 메틸 (7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00185
전구체 3e
Figure 112005006947241-PCT00186
전구체 2d, 4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌로부터 시작하는 전구체 3a와 같은 동일한 방법으로 전구체 3e, 메틸 (7-클로로-4-플루오로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00187
전구체 3f
Figure 112005006947241-PCT00188
전구체 2g, 7-클로로-4-아자인돌로부터 출발하는 전구체 3a와 같은 동일한 방법으로 전구체 3f, 메틸 (7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 제조하였 다.
Figure 112005006947241-PCT00189
전구체 3g
Figure 112005006947241-PCT00190
전구체 2h, 5-클로로-7-메틸-4-아자인돌로부터 시작하는 전구체 3a와 같은 동일한 방법으로 전구체 3g, 메틸 (5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00191
전구체 4a
Figure 112005006947241-PCT00192
에스테르의 가수분해의 전형적인 절차: 칼륨 (7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 전구체 4a의 제조는 반응식 1의 단계 C의 예이다. 조 메틸 (7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 전구체 3a, 및 과량의 K2C03 (2 g)을 MeOH (20 mL) 및 H20 (20 mL)에 용해시켰다. 8 시간 후, 용액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 200 mg의 칼륨 (7-클로로-6-아자인돌-3-일 )-옥소아세테이트를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00193
전구체 4b
Figure 112005006947241-PCT00194
메틸 (6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트, 전구체 3b로부터 출발하는 전구체 4a와 동일한 방법으로 칼륨 (6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트, 전구체 4b를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00195
전구체 4c
Figure 112005006947241-PCT00196
메틸(7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 전구체 3c로부터 출발하는 전구체 4a와 동일한 방법으로 전구체 4c, 칼륨 (7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00197
전구체 4d
Figure 112005006947241-PCT00198
메틸 (7-클로로-4메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 전구체 3d로부터 시작하는 전구체 4a와 동일한 방법으로 전구체 4d, 칼륨 (7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00199
전구체 4e
Figure 112005006947241-PCT00200
메틸 (7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 전구체 3f로부터 시작하는 전구체 4a와 동일한 방법으로 전구체 4e, 칼륨 (7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00201
전구체 4f
Figure 112005006947241-PCT00202
메틸 (5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 전구체 3g로부터 시작하는 전구체 4a와 같은 동일한 방법으로 전구체 4f, 칼륨 (5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00203
전구체 4g
Figure 112005006947241-PCT00204
메틸 (7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트로부터 시작하는 전구체 4a와 동일한 방법으로 전구체 4g, 칼륨 (7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트 (7-브로모-6-아자인돌, 전구체 2f로부터의 전구체 3a의 방법에 따라 제조됨)를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00205
전구체 4h
Figure 112005006947241-PCT00206
메틸 (7-브로모-4플루오로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트로부터 출발하는 전구체 4a와 동일한 방법으로 전구체 4h, 칼륨 (7-브로모-4-플루오로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트 (7-브로모-4-플루오로-6-아자인돌, 전구체 2i로부터의 전구체 3a의 방법에 따라 제조됨)를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00207
전구체 4i
Figure 112005006947241-PCT00208
1-에틸-3-메틸이미다졸리늄 클로라이드(0.172 g, 1.1 mmol)를 염화알루미늄 (0.560 g, 4.2 mmol)에 가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 액체의 형성 시, 전구체 2j를 가한 후, 에틸 클로로옥소아세테이트 (0.12 ml, 1.1 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이 후, 추가의 클로로옥소아세테이트 (0.12 ml, 1.1 mmol)를 가하였다. 상기 첨가 후, 반응물을 실온에서 24 시간 더 교반하였다. 플라스크를 0 ℃로 냉각시키고 물을 가하고, 이 때 침전물이 형성 되었다. 고체 물질을 여과하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 고진공하에 건조시켜 화합물 3을 수득하였다; LC/MS: (ES+) m/z (M+H)= 334,336; HPLC Rt= 1. 390.
전구체 4j
Figure 112005006947241-PCT00209
1-에틸-3-메틸이미다졸리늄 클로라이드 (2.54 g, 17.3 mmol)에 염화알루미늄 (6.91 g, 51.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 10 분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 황색 액체에 전구체 2k (2.0 g, 8.64 mmol) 및 에틸 클로로옥소아세테이트 (2.0 ml, 17.3 mmol)를 가하고, 주변 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 얼음/물 (300 ml)에 가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과하고 물로 세척하여 황색 고체로서 표제 화합물 (1.98 g)을 수득하였다. 수용액을 EtOAc (3 x 300 ml)로 추출하고, 추출물을 진공하에 증발시켜 황색 고체로서 화합물 8 (439 mg, 총 수율 92％)의 제2 배치를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00210
전구체 4k
Figure 112005006947241-PCT00211
1-에틸-3-메틸이미다졸리늄 클로라이드 (82 mg, 0.56 mmol)를 전구체 2n (56 mg, 0.28 mmol)이 함유된 플라스크에 가하고 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 염화알루미늄 (336 mg, 2.52 mmol)을 한번에 가한 후, ClCOCOOEt (58 ㎕, 0.56 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 빙수를 가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 물 및 디에틸에테르로 세척하고 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물 (58 mg)을 수득하였다. LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+= 276. Rt= 0.85 분.
전구체 4m
Figure 112005006947241-PCT00212
1-에틸-3-메틸이미다졸리늄 클로라이드 (73 mg, 0.52 mmol) 및 염화알루미늄 (198 mg, 1.56 mmol)을 함께 질소하에 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 중간체 2q (54 mg, 0.26 mmol) 및 에틸옥살릴클로라이드 (58 ㎕, 0.52 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수거하고 물로 및 디에틸에테르로 세척하였다. LC/MS (ES+) m/z (M+H)+=276. 상기 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
전구체 4n
Figure 112005006947241-PCT00213
1-에틸-3-메틸이미다졸리늄 클로라이드 (26 mg, 0.18 mmol)를 전구체 2t (18 mg, 0.09 mmol)가 함유된 플라스크에 가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 염화알루미늄 (92 mg, 0.54 mmol)을 한번에 가한 후 ClCOCOOEt(20 ㎕, 0.18 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 빙수를 가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 물 및 디에틸에테르로 세척하고 공기 중에 건조시켜 화합물 D (18 mg)를 수득하였다. LC/MS: (ES+) m/z (m+H)+= 275. Rt= 0.49 분.
전구체 5a
Figure 112005006947241-PCT00214
피페라진 유도체 및 아자인돌 산의 커플링을 위한 전형적인 절차: 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-클로로-6-아자인돌-3-일)옥소아세틸]피페라진, 전구체 5의 제조는 반응식 1의 단계 D의 예이다. 칼륨 7-클로로-6-아자인돌 3-글리옥실레이트, 전구체 4a, (100 mg, 0.44 mmol), 3-(R)-메틸-1-벤조일피페라진 (107 mg, 0.44 mol), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT) (101 mg, 0.44 mol) 및 후니그 염기 (디이소프로필에틸아민, 0.5 mL)를 5 mL의 DMF에서 합하였다. 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. DMF를 감압에서 증발을 통해 제거하고 잔류물을 시마즈 자동 정제용 HPLC 계로 정제하여 1-(벤조일)-3-(R)-메틸-4-[(7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 (70 mg, 39％)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00215
전구체 5b
Figure 112005006947241-PCT00216
칼륨 (7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 전구체 4d, 및 1-벤조일피페라진으로부터 출발하는 전구체 5a와 동일한 방법으로 전구체 5b, 1-벤조일-4-[(7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00217
전구체 5c
Figure 112005006947241-PCT00218
칼륨(7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 전구체 4d, 및 1-벤조일피페라진으로부터 출발하는 전구체 5a와 동일한 방법으로 전구체 5c, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00219
전구체 5d
Figure 112005006947241-PCT00220
칼륨 (7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 전구체 4e, 및 1-벤조일-3-(R)-메틸 피페라진으로부터 출발하는 전구체 5a와 동일한 방법으로 전구체 5d, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00221
전구체 5e
Figure 112005006947241-PCT00222
칼륨 (5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세테이트, 전구체 4f, 및 1-벤조일-3-(R)-메틸 피페라진로부터 출발하는 전구체 5a와 동일한 방법으로 전구체 5e, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페 라진을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00223
전구체 5f
Figure 112005006947241-PCT00224
(7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세트산칼륨 염, 전구체 4g, 및 1-벤조일-3-(R)-메틸피페라진으로부터 시작하는 전구체 5a와 동일한 방법으로 전구체 5f, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00225
전구체 5g
Figure 112005006947241-PCT00226
(7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세트산칼륨 염, 전구체 4g, 및 1-벤조일피페라진으로부터 출발하는 전구체 5a와 동일한 방법으로 전구체 5g, 1-벤조일-4-[(7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00227
전구체 5h
Figure 112005006947241-PCT00228
칼륨 (6-아자인돌-3-일) 옥소아세테이트, 전구체 4b, 및 1-벤조일-3-(R)-메틸피페라진으로부터 출발하는 전구체 5a와 동일한 방법으로 전구체 5h, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00229
전구체 5i
Figure 112005006947241-PCT00230
주변 온도에서 교반하면서 전구체 2d를 디클로로메탄 중 알루미늄 트리클로라이드 용액에 가하고 30 분 후 클로로메틸 또는 클로로에틸 옥살레이트 (전구체 3a를 위해 기재된 방법을 따름)를 가하여 메틸 또는 에틸 에스테르, 각각을 수득하였다. KOH로 가수분해하여 (전구체 4a를 위해 기재된 표준 가수분해 절차를 따름) 칼륨 (7-클로로-4-플루오로-6-아자인돌-3-일) 옥소아세테이트를 수득하였다. 이어서 칼륨 (7-클로로-4-플루오로-6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트를 표준 조건하에 DEPBT의 존재하에 1-벤조일 피페라진과 반응시켜 (전구체 5a를 위해 기재) 1-벤조 일-4-[(4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 전구체 5i를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00231
; LC/MS 방법: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm 칼럼; 출발 ％ B= 0, 최종 ％ B= 100, 구배 시간= 2 분; 유속= 5 ml/분; 검출기 파장= 220 nm.
전구체 5j
Figure 112005006947241-PCT00232
표준 조건 (전구체 5a를 위해 기재된 바와 같음)하에 DEPBT의 존재하에 전구체 5i에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조된 칼륨 (7-클로로-4-플루오로-6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트를 1-벤조일-3-(R)-메틸피페라진과 커플링시켜 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진을 제조하여 (전구체 5a를 위해 기재된 바와 같음) 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(4-플루오로-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 전구체 5j를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00233
; LC/MS 방법: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm 칼럼; 출발 ％ B=0, 최종 ％ B= 100, 구배 시간= 2 분; 유속= 5 ml/분; 검출기 파장= 220 nm.
전구체 5k
Figure 112005006947241-PCT00234
(7-클로로-6-아자인돌- 3-일)-옥소아세트산칼륨 염, 전구체 4a, 및 1-벤조일피페라진으로부터 출발하는 전구체 5a와 동일한 방법으로 전구체 5k, 1-벤조일-4-[(7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00235
(칼럼 F, 구배 시간= 3 분, 유속= 4 ml/분).
전구체 5l
Figure 112005006947241-PCT00236
칼륨 (4-메톡시-7-클로로-6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트, 전구체 4d, 및 피코리노일-피페라진으로부터 출발하는 전구체 5a와 동일한 방법으로 전구체 5l, 1-피코리노일-4-[(4-메톡시-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00237
전구체 5m
Figure 112005006947241-PCT00238
칼륨 (7-브로모-6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트, 전구체 4g, 및 (R)-3-메틸-1-피코리노일-피페라진으로부터 출발하는 전구체 5a와 동일한 방법으로 전구체 5m, (R)-1-피코리노일-3-메틸-4-[(7-브로모-6-아자인돌-3-일)옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00239
전구체 5n
Figure 112005006947241-PCT00240
칼륨 (7-브로모-6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트, 전구체 4g, 및 (S)-3-메틸-1-피코리노일-피페라진으로부터 출발하는 전구체 5a와 동일한 방법으로 전구체 5n, (S)-1-피코리노일-3-메틸-4-[(7-브로모-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00241
전구체 5o
Figure 112005006947241-PCT00242
칼륨 (7-브로모-4-플루오로-6-아자인돌-3-일)옥소아세테이트, 전구체 4h, 및 (R)-3-메틸-1-피코리노일-피페라진으로부터 출발하는 전구체 5a와 동일한 방법으로 전구체 5o, (R)-1-피코리노일-3-메틸-4-[(7-브로모-4-플루오로-6-아자인돌-3-일)옥소아세틸]피페라진을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00243
전구체 5p
Figure 112005006947241-PCT00244
칼륨 (7-클로로-4-플루오로-4-아자인돌-3-일) 옥소아세테이트, 전구체 4e, 및 1-벤조일-피페라진으로부터 출발하는 전구체 5a와 동일한 방법으로 전구체 5p, 1-벤조일-4-[(7-클로로-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00245
전구체 5q
Figure 112005006947241-PCT00246
전구체 5q, 1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-2-(7-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-에탄-1,2-디온
DMF (40 ml) 중 산 전구체 4j (2.4 g, 7.9 mmol) 용액에 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1, 2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT, 5.96 g, 19.9 mmol), 벤조일피페라진 히드로클로라이드 (2.71 g, 11.9 mmol), 및 N, N 디이소프로필에틸아민 (14 ml, 80.4 mmol)을 가하였다. 혼합물을 주변 온도 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 물 (400 ml)을 가하고 EtOAc (4 x 300 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 진공하에 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하고, 이를 MeOH로 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물 (2.8 g, 74 ％)을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00247
전구체 5r
Figure 112005006947241-PCT00248
모노 N-Boc 피페라진을 사용하여 5q를 위해 사용된 절차로 전구체 5r을 제조 하였다.
Figure 112005006947241-PCT00249
전구체 5s
Figure 112005006947241-PCT00250
모노 N-Boc 피페라진을 사용하여 5b를 위해 사용된 절차로 전구체 5s를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00251
전구체 5t
Figure 112005006947241-PCT00252
화학식 1의 화합물의 제조 마지막 부분에 기재된 절차를 통해 전구체 5s 및 피라진-2-일 스타난으로부터 전구체 5t를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00253
전구체 5u
Figure 112005006947241-PCT00254
전구체 5u의 제조: 전구체 5t (30 mg)를 TFA (0.5 g)에 용해시켰다. 반응물을 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 진공하에 농축하여 목적하는 중간체 5u를 수득하고 이를 임의의 정제 없이 추가의 반응에서 사용하였다.
Figure 112005006947241-PCT00255
전구체 5v
Figure 112005006947241-PCT00256
2-메틸-1-피콜리노일피페라진을 사용하여 5b를 위해 사용된 절차로 전구체 5v을 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00257
전구체 5xa
Figure 112005006947241-PCT00258
(R)-2-메틸-1-피콜리노일피페라진을 사용하여 5b를 위해 사용된 절차로 전구 체 5xa를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00259
전구체 5y
Figure 112005006947241-PCT00260
(R)-2-메틸-1-니코티노일피페라진을 사용하여 5b를 위해 사용된 절차로 전구체 5y를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00261
전구체 5z
Figure 112005006947241-PCT00262
(R)-2-메틸-1-벤조일피페라진을 사용하여 5b를 위해 사용된 절차로 전구체 5z를 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00263
전구체 6
Figure 112005006947241-PCT00264
N-옥시드 형성을 위한 전형적인 절차: 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-옥시드-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 전구체 6의 제조. 20 mg의 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 전구체 5h, (0.053 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL)에 용해시켰다. 이어서 18 mg의 mCPBA (0.11 mmol)를 용액에 가하고 반응물을 12 시간 실온에서 교반하였다. CH2Cl2를 감압에서 증발을 통해 제거하고 잔류물을 시마즈 자동 정제용 HPLC 계로 정제하여 상기 도시된 화합물 (5.4 mg, 26 ％)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00265
전구체 7
Figure 112005006947241-PCT00266
1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-메틸-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 또는 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(4-메틸-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진의 제 조. 과량의 MeMgI (THF 중 3M , 0.21 ml, 0.63 mmol)를 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-옥시드-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 전구체 6, (25 mg, 0.064 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 이어서 MeOH로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 MeOH로 희석하고 시마즈 자동 정제용 HPLC 계로 정제하여 단일 이성질체이지만 위치화학이 최종적으로 정해지지 않은 상기 도시된 화합물 (6.7 mg, 27％)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00267
전구체 8
Figure 112005006947241-PCT00268
1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-페닐-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 또는 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(4-페닐-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (위치화학은 최종적으로 정해지지 않음)을 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-옥시드-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 전구체 6, 및 페닐마그네슘 브로마이드 (페닐 그리그나르드 (Grignard) 시약)으로 시작하는 실시예 7에 기재된 방법으로 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00269
전구체 9
Figure 112005006947241-PCT00270
Pd (탄소 상 10％, 100 mg), 트리플루오로아세트산 (1 mL) 및 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 혼합물, MeOH (50 mL) 및 EtOAc (50 mL) 중 전구체 5e (1.5 g)를 수소 분위기 (45 psi)하에 파르 반응기에서 48 시간 동안 진탕하였다. 고체를 여과를 통해 제거하고, 여과액을 진공하에 농축하여 전구체 9 (1 g)를 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112005006947241-PCT00271
전구체 10 및 11
Figure 112005006947241-PCT00272
Figure 112005006947241-PCT00273
전구체 10, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진 및 전구체 11, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-히드 록시카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진의 제조: 디옥산/물 (100:1) 중 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-메틸-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (1.78 g) 및 Se02 (4.7 g)의 혼합물을 10 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 용출하는 용매로서 EtOAc 및 MeOH와 함께 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 잔류물을 정제하여 전구체 10 (350 mg) 및 전구체 11 (410 mg)을 수득하였다. 전구체 10, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z:(M+H)+ C22H20ClN404에 대한 계산치: 439.12, 실측치: 439.01. HPLC 체류 시간: 1.37 분 (칼럼 A); 전구체 11, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-히드록시카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:
Figure 112005006947241-PCT00274
전구체 12 및 13
Figure 112005006947241-PCT00275
Figure 112005006947241-PCT00276
전구체 12, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세 틸]-피페라진 및 전구체 13, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-히드록시카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진을 출발 물질로서 전구체 9을 사용하여 전구체 10 및 11를 제조하는 동일한 절차를 따라 제조하였다. 전구체 12, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진: MS m/z: C22H21N4 04에 대한 계산치 (M+H)+: 405.16, 실측치 405.14. HPLC 체류 시간: 0.91 분 (칼럼 A); 전구체 13, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-히드록시카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진:
Figure 112005006947241-PCT00277
전구체 14a-1 내지 14a-21
하기 주석 시약 및 붕소 시약은 상업적인 회사에서 구입할 수 있고 임의의 추가의 처리 없이 사용할 수 있다 (표 I-1).
Figure 112005006947241-PCT00278
Figure 112005006947241-PCT00279
주석 시약의 제조:
전구체 14-1 내지 14-65
하기 공지된 주석 시약 및 붕소 시약을 임의의 개질 없이 나타낸 제공된 절차에 따라 제조할 수 있었다 (표 I-2):
Figure 112005006947241-PCT00280
Figure 112005006947241-PCT00281
Figure 112005006947241-PCT00282
Figure 112005006947241-PCT00283
Figure 112005006947241-PCT00284
Figure 112005006947241-PCT00285
Figure 112005006947241-PCT00286
Figure 112005006947241-PCT00287
Figure 112005006947241-PCT00288
전구체 14-66
Figure 112005006947241-PCT00289
2,3-클로로-5-(트리-n-부틸스타닐)피라진의 제조 (하기 일반적인 절차 Tin-01의 실시예): -78 ℃에서 n-부틸 리튬 (1.6 M, 6.25 mL) 용액을 무수 THF (180 mL) 중 2,2,4,4-테트라메틸피페리딘 (1.4 g)에 첨가하여 TMP-Li (2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐 리튬)을 제조하였다. 이어서 용액을 0 ℃로 가온하고, 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 -78 ℃로 냉각시켰다. 용액에 2,3-디클로로피라진 (1.35 g)을 가한 후, 추가의 2 시간 후 트리-n-부틸틴 클로라이드 (3.25 g)을 가하였다. 반응물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 여과액 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2,3-클로로-5-(트리-n-부틸스타닐)피라진 (1 g)을 수득하였다.
전구체 14-67
Figure 112005006947241-PCT00290
2-(트리-n-부틸스타닐)-피리미딘의 제조: (하기 일반적인 절차 Tin-03의 실시예) 0 ℃에서 무수 THF (20 mL) 중에서 트리-부틸틴 수소화물 (2.2 mL) 및 LDA (리튬 디이소프로필아미드, 2M, 4.09 mL)으로부터 트리-n-부틸스타닐 리튬을 제조하였다. 이어서 트리-n-부틸스타닐 리튬 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 용액에 2-브로모피리미딘 (1 g)을 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 8 시간에 걸쳐 실온 이하로 가온하였다. 이어서 반응물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 20 mL). 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 여과액 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(트리-n-부틸스타닐)-피리미딘 (190 mg)을 수득하였다.
전구체 14-68
Figure 112005006947241-PCT00291
2-아미노-6-(트리-n-부틸스타닐)피라진의 제조 (하기 일반적인 절차 Tin-04 의 실시예): 밀봉된 튜브에, 2-아미노-6-클로로-피라진 (1 g), 비스(트리-부틸틴) (3.92mL) 및 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐, Pd(Ph3P)4 (100 mg)을 디옥산 (10 mL)에서 합하였다. 반응물을 10 시간 동안 110 내지 120 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 20 mL의 물에 부었다. 용액을 EtOAc (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-6-(트리-n-부틸스타닐)피라진 (0.5 g)을 수득하였다.
전구체 14-69
Figure 112005006947241-PCT00292
2-메틸술포닐아미노-5-(트리-n-부틸스타닐)피라진의 제조 (하기 일반적인 절차 Tin-05의 실시예): NaH (60％, 20 mg)를 실온에서 THF (30 mL) 중 2-아미노-5-(트리-n-부틸스타닐)피라진 (0.2 g) 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물에 메틸술포닐 클로라이드 (63 mg)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸술포닐아미노-5-(트리-n-부틸스타닐)피라진 (20 mg)을 수득하였다.
전구체 14-70 내지 14-129
전구체 14-70 내지 14-129를 Tin-01 내지 Tin-05에 나타낸 하기 일반적인 절차에 따라 제조하였다 (표 I-3).
일반적인 절차 Tin-01:
Figure 112005006947241-PCT00293
염기= LDA, TMP-Li, n-BuLi, S-BuLi 또는 t-BuLi;
용매= THF, 디에틸 에테르 또는 DME;
R= 메틸 또는 부틸
-78 ℃에서 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄으로부터 선택된 용매 (용매의 대략 0.05 mmol 염기/mL의 농도)에서 리튬 디이소프로필아미드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐 리튬, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 또는 tert-부틸 리튬으로부터 선택된 염기 (1.1 당량)의 용액에 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 기질 (1.0 당량)을 가한 후 추가 2 시간 후 트리-n-부틸틴 클로라이드 또는 트리메틸틴 클로라이드 (1.1 당량)을 가하였다. 반응물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 여과액 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 스타난을 수득하였다.
일반적인 절차 Tin-02:
Figure 112005006947241-PCT00294
LG= Br 또는 I; 염기=n-BuLi, S-BuLi, 또는 t-BuLi;
용매= THF, 에테르 또는 DME;
R= 메틸 또는 부틸
-78 ℃에서 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄으로부터 선택된 용매 (용매의 대략 0.05 mmol 염기/mL의 농도)에서 n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 또는 tert-부틸 리튬으로부터 선택된 염기 (1.1 당량)의 용액에 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 또는 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드 기질 (1.0 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 금속-할로겐 교환을 통해 음이온을 생성하기에 적합한 기간 동안 교반하고 이어서 혼합물에 트리-n-부틸틴 클로라이드 또는 트리메틸틴 클로라이드 (1.1 당량)을 가하였다. 반응물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 여과액 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 스타난을 수득하였다.
일반적인 절차 Tin-03:
Figure 112005006947241-PCT00295
LG= F, Cl, Br, I; 용매= THF, 디에틸 에테르 또는 DME; R= 메틸 또는 부틸
0 ℃에서 THF, 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄 (20 mL)로부터 선택된 무수 용매에서 트리-n-부틸틴 수소화물 또는 트리메틸틴 수소화물, 대략 0.4 mmol 알킬 스타닐 리튬/용매의 mL의 농도에서 각각 (1.3 당량) 및 LDA (리튬 디이소프로필아미드, 1.3 당량)로부터 트리-n-부틸스타닐 리튬 또는 트리메틸스타닐 리튬 (1.3 당량)을 제조하였다. 이어서 트리-n-부틸스타닐 리튬 또는 트리메틸스타닐 리튬 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 용액에 적절한 할로아릴 또는 할로헤테로아릴 기질 (1.0 당량)을 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 8 시간에 걸쳐 실온 이하로 가온하였다. 이어서 반응물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 20 mL). 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 여과액 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 스타난 전구체를 수득하였다.
일반적인 절차 Tin-04:
Figure 112005006947241-PCT00296
LG=Cl, Br, I 또는 OTf; 용매= 디옥산 또는 톨루엔; R= 메틸 또는 부틸
밀봉된 튜브에, 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 기질 (1.0 당량), 비스(트리-부틸틴) 또는 헥사메틸디틴 (1.0 당량) 및 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐, Pd(Ph3P)4 (1.0 mol％)를 디옥산 또는 톨루엔 (10 mL)에서 합하였다. 반응물을 10 시간 동안 110 내지 120 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 물에 부었다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 추출물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 스타난 생성물을 수득하였다.
일반적인 절차 Tin-05:
하기 일반적인 반응 반응식은 반응성 고리 NH기 또는 반응성 외향고리 아미노, 히드록시 또는 티올기를 갖는 스타난 전구체의 유도체화를 도시한다. 출발 스타난을 적절한 용매에서 염기로 처리하고 이어서 적합한 친전자체, 예를 들면 알킬 할라이드, 산 클로라이드, 술포닐 클로라이드, 이소시아네이트 등과 반응시켰다.
Figure 112005006947241-PCT00297
친전자체=R'-할라이드, R'C(O)Cl, R'OC(O)Cl,
R'R"NCOCl, R'S02Cl, R'NCO, R'NSO, R'NCNR"
E= R'-, R'C(O)-, R'OC(O)-, R'R"NC (O)-,
R'S02-, R'NC(O)-, R'NS(O)-, R'NCNR"
용매= CH2Cl2, THF, 디에틸 에테르, DMF
R= 메틸 또는 부틸; X= NH,O 또는 S
염기= NaH, BuLi, LDA, K2CO3, Et3N, DBU,
DMAP, NaHMDS
-78 ℃ 내지 실온에서 나트륨 수소화물, n-부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 탄산칼륨, 트리에틸아민, DBU, DMAP 또는 나트륨 헥사메틸디실아지드 (1.0 당량)로부터 선택된 적절한 염기를 디클로로메탄, THF, 디에틸 에테르 또는 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택된 적절한 용매 중 적절한 스타난 기질 (상기 도시, 1.0 당량) 용액에 가하였다. 혼합물을 탈양성자화하도록 충분한 기간, 전형적으로 5 내지 30 분 동안 교반하고, 이어서 혼합물에 적절한 친전자체, 예를 들면 알킬 할라이드, 산 클로라이드, 술포닐 (1.0 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 전형적으로 실온에서, 2 내지 8 시간에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 여과액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 스타난 전구체를 수득하였다.
일반적인 절차 Tin-06
Figure 112005006947241-PCT00298
아릴 힐라이드 스타난 시약을 적절한 알코올, 메탄올 또는 에탄올에 용해시켰다. 촉매 (pt 또는 pd)를 용매에 가하고, 반응 혼합물을 표준 또는 상승된 압력하에 수소 환경에 두었다. 반응이 완료된 후, 촉매를 여과하고, 모액을 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 추가의 반응에서 임의의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112005006947241-PCT00299
Figure 112005006947241-PCT00300
Figure 112005006947241-PCT00301
Figure 112005006947241-PCT00302
Figure 112005006947241-PCT00303
Figure 112005006947241-PCT00304
Figure 112005006947241-PCT00305
Figure 112005006947241-PCT00306
Figure 112005006947241-PCT00307
Figure 112005006947241-PCT00308
하기 표 I-4는 하기 기재된 방법론으로 제조할 수 있고 이어서 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 사용할 수 있는 신규한 스타난 시약을 함유한다.
Figure 112005006947241-PCT00309
Figure 112005006947241-PCT00310
Figure 112005006947241-PCT00311
Figure 112005006947241-PCT00312
Figure 112005006947241-PCT00313
Figure 112005006947241-PCT00314
Figure 112005006947241-PCT00315
Figure 112005006947241-PCT00316
Figure 112005006947241-PCT00317
주석 시약의 출발 물질 제조를 위한, S N AR 반응을 통한 일반적인 절차:
a. 2-브로모-5-치환된-피라진, 5-브로모-2-치환된-티아졸, 2-치환된-티아졸, 4-클로로-6-치환된-피리미딘 및 5-브로모-2-치환된-피리미딘의 제조
Figure 112005006947241-PCT00318
플라스크에, 적절한 피라진, 피리미딘 또는 티아졸 (1.0 당량) 및 친핵체 (Nu), 예를 들면 아민, 알코올 또는 티오-유도체를 1 당량 또는 과량의 양으로 용매, 예를 들면 THF, DMF 또는 알코올에서 NaH를 첨가하면서(없이) 합하였다. 반응물을 실온에서 교반하거나 1 일 내지 3 일 동안 가열하였다. 모든 용매를 제거한 후, 잔류물을 포화 NaHC03 및 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 추출물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00319
Figure 112005006947241-PCT00320
Figure 112005006947241-PCT00321
Figure 112005006947241-PCT00322
Figure 112005006947241-PCT00323
b. 2-브로모-5,6-이치환-피라진의 제조
Figure 112005006947241-PCT00324
단계 1
플라스크에, 적절한 피라진 (1.0 당량) 및 친핵체, 예를 들면 아민 또는 나트륨 알콕시드를 과량의 양으로 용매, 예를 들면 물 또는 THF에서 또는 용매 없이 합하였다. 반응물을 실온에서 교반하거나 1 내지 3 일 동안 가열하였다. 모든 용매를 제거한 후, 잔류물을 수거하고 임의의 정제 없이 추가의 단계에서 사용하였다.
Figure 112005006947241-PCT00325
Figure 112005006947241-PCT00326
단계 2
플라스크에, 단계 1에서 수득된 조피라진 유도체 (1.0 당량) 및 친핵체, 예 를 들면 아민 또는 나트륨 알콕시드를 과량의 양으로 용매, 예를 들면 물 또는 THF에서 또는 용매 없이 합하였다. 반응물을 실온에서 가열하거나 1 내지 3일 동안 가열하였다. 모든 용매를 제거한 후, 잔류물을 수거하고 임의의 정제 없이 추가의 단계에서 사용하였다.
단계 3
플라스크에, 단계 2에서 수득된 조 피라진 유도체 (1.0 당량)를 염화메틸렌에 용해시켰다. 이어서 약간 과량의 브롬을 혼합된 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 제거한 후, 잔류물을 수거하고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00328
2-알킬-5-브로모-피리미드의 제조를 위한 일반적인 절차:
Figure 112005006947241-PCT00329
밀봉된 튜브에, 5-브로모-2-요오도피리미딘 (1.0 당량), 트리-알킬알루미늄 (1.5 당량) 및 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐, Pd(Ph3P)4 (1.0 mol％)를 디옥산(10 mL)에서 합하였다. 반응물을 10 시간 동안 110 내지 120 ℃로 가열하였다. 혼합물 실온으로 냉각시킨 후, 이를 물에 부었다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 추출물을 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고 실리카 겔 크로마토 그래피로 정제하여 목적하는 2-알킬-5-브로모피리미딘 생성물을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00330
스틸 커플링에 대한 트리아진 스타난을 제조하여 청구항 1의 예를 제조하였다 (이어서 황을 라니 니켈 (Raney Nickel)로 제거하여 추가의 탈황된 트리아진을 수득함).
Figure 112005006947241-PCT00331
30 mL의 THF 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (2.0 ml, 11. 81 mmol)을 -78 ℃로 냉각시키고 n-부틸리튬 (4.7 ml, 11.81 mmol, 헥산 중 2.5M)으로 처리하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 -78 ℃로 다시 냉각시키고 3-메틸티오-1,2,4-트리아진 (l.O g, 7.87 mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후 트리부틸틴 클로라이드 (2.1 ml, 7.87 mmol)를 가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 보관하고, 이어서 물로 켄칭하였다. THF 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고 잔류 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하고 여과액을 농축하여 잔류물을 크로마토그래피하여 96 mg의 3-메틸티오-6트리부틸틴-1,2,4-트리아진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00332
전구체 13a
Figure 112005006947241-PCT00333
5q (50 mg, 105 μmol) 및 Pd(PPh3)4 (25 mg, 21 μmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (1 ml) 및 비닐 트리부틸스타난 (50 mg, 158 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 3 시간 동안 145 ℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 MeOH (4 ml)을 가하고 이어서 여과하였다. 여과액을 하기 방법을 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 전구체 13a의 TFA 염을 수득하였다. 방법: 출발 ％ B= 30, 최종 ％ B= 75, 구배 시간= 20 분, 유속= 25 ml/분, 칼럼: YMC C18 5um 20 x 100 mm, 분액 수거: 7.92-8.58 분.
Figure 112005006947241-PCT00334
전구체 14
Figure 112005006947241-PCT00335
전구체 5q (30 mg, 63 μmol) 및 Pd(PPh3)4 (20 mg, 17 μmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (1 ml) 및 1-트리부틸스타닐 프로파인 (40 mg, 122 mol)을 가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 2 시간 동안 145 ℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 MeOH (4 ml)을 가하고 이어서 여과하였다. 여과액을 하기 방법을 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 전구체 14 (1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-2-(4-클로로-7-프로프-1-이닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-에탄-1,2-디온)의 TFA 염을 수득하였다. 방법: 출발 ％ B= 20, 최종 ％ B= 80, 구배 시간= 20 분, 유속= 25 ml/분, 칼럼: YMC C18 5um 20 x 100 mm, 분액 수거: 8.74-9.00 분.
Figure 112005006947241-PCT00336
전구체 15
Figure 112005006947241-PCT00337
DMF (1 ml) 중 전구체 5q (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 CuCN (30 mg, 0.335 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 170 ℃로 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MeOH (15 ml)로 희석시키고, 중력하에 여과시키고, 여과액을 진공하에 증발시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 주변 온도에서 EtOH (3 ml) 중 잔류물에 염화수소 가스를 10 분 동안 기포화시켜 황색 용액을 수득하고, 이를 하기 방법을 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하였다: 출발 ％ B= 15, 최종 ％ B= 85, 구배 시간= 15 분, 유속= 40 ml/분, 칼럼: XTERRA C18 5 um 30 x 100 mm, 분액 수거: 10.40-10.85 분.
Figure 112005006947241-PCT00338
전구체 16
Figure 112005006947241-PCT00339
전구체 16의 제조: 0 ℃에서 AcOH (0.5 ml) 및 Ac20 (1.0 ml)의 혼합물 중 전구체 15 (6 mg, 13 μmol) 현탁액에 질산나트륨 (17 mg, 246 mol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. MeOH (4 ml)의 첨가 후, 반응 혼합물을 하기 방법을 사용하는 제조용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 TFA 용매 화합물을 수득하였다: 출발 ％ B= 15, 최종 ％ B= 80, 구배 시간= 15 분, 유속= 25 ml/분, 칼럼: YMC C18 5 um 20 x 100 mm, 분액 수거: 9.48-10.03 분.
Figure 112005006947241-PCT00340
추가의 피페라진 전구체
N-(벤조일)-2-메틸피페라진, 전구체 17a를 참고 문헌 . 90(b)에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00341
(R)-N-(벤조일)-2-메틸피페라진, 전구체 17b를 참고 문헌 . 90(b)에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00342
(S)-N-(벤조일)-2-메틸피페라진, 전구체 17c를 참고 문헌 . 90(b)에 기재된 절차로 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00343
2일부 탄소 피크는 시그널의 오버랩에 기인하여 사라진다.
N-(벤조일)-2-에틸피페라진, 전구체 17d를 참고 문헌 . 90(b)에 기재된 절차 로 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00344
화학식 Ⅰ의 화합물의 제조
실시예 1
Figure 112005006947241-PCT00345
아자인돌과 방향족 붕소 시약의 일반적인 커플링 방법 (하기 실시예 2-14에 기재된 일반적인 방법의 예): 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(4-플루오로페닐)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]-피페라진의 제조는 반응식 15에 기재된 단계 E의 한 예이다. 밀봉한 튜브에서 1-(벤조일)-3-(R)-메틸-4-[(7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 전구체 5a (20 mg, 0.049 mmol), 4-플루오로페닐보론산, 전구체 14a-9 (8.2 mg, 0.059 mmol), Pd(Ph3P)4 (5 mg) 및 K2CO3 (20 mg, 0.14 mmol)을 DMF 1.5 ml 및 물 1.5 ml 중에 합하였다. 상기 반응물을 110-120 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물 20 mL에 부었다. 상기 용액을 EtOAc (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 시마즈 (Shimadzu) 자동 정제용 HPLC 시스템으로 정제하여 화합물 1-벤조일-3-(R)- 메틸-4-[(7-(4-플루오로페닐)-6-아자인돌-3일)-옥소아세틸]피페라진 (1.8 mg, 7.9％)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00346
실시예 2-14
실시예 2-14를 상기 실시예 1의 제조와 유사한 방법으로 하기의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
아자인돌과 방향족 붕소 시약의 일반적인 커플링 방법: 밀봉한 튜브에서 적절히 치환된 아자인돌 전구체 (0.049 mmol), 적합한 보론산 유도체 (0.059 mmol), Pd(Ph3P)4 (5 mg) 및 K2CO3 (20 mg, 0.14 mmol)을 DMF 1.5 ml 및 물 1.5 ml 중에 합하였다. 상기 반응물을 110-120 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물 20 mL에 부었다. 상기 용액을 EtOAc (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템으로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 2
Figure 112005006947241-PCT00347
실시예 2를 전구체 5g 및 4-클로로페닐 보론산, 전구체 14a-10으로부터 출발 하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(4-클로로페닐)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00348
실시예 3
Figure 112005006947241-PCT00349
실시예 3을 전구체 5a 및 3-아미노-4-메틸페닐 보론산, 전구체 14a-11로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-®-메틸-4-[(7-(3-아미노-4-메틸페닐)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00350
실시예 4
Figure 112005006947241-PCT00351
실시예 4를 전구체 5g 및 4-히드록시카르보닐페닐 보론산, 전구체 14a-12로 부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(4-카르복시-페닐)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00352
실시예 5
Figure 112005006947241-PCT00353
실시예 5를 1-벤조일-3-메틸-4-[(7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 및 3,4-메틸렌디옥시페닐 보론산, 전구체 14a-13으로부터 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00354
실시예 6
Figure 112005006947241-PCT00355
실시예 6을 전구체 5a 및 푸란-2-일 보론산으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-®-메틸-4-[(7-(푸란-2-일)-6-아자인돌 -3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00356
실시예 7
Figure 112005006947241-PCT00357
실시예 7을 전구체 5g 및 푸란-2-일 보론산으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00358
실시예 8
Figure 112005006947241-PCT00359
실시예 8을 전구체 5g 및 벤조푸란-2-일 보론산으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(벤조푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00360
실시예 9
Figure 112005006947241-PCT00361
실시예 9를 전구체 5a 및 티엔-2-일 보론산으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-(벤조일)-3-®-메틸-4-[(7-(티엔-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00362
실시예 10
Figure 112005006947241-PCT00363
실시예 10을 전구체 5g 및 피리딘-4-일 보론산으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-(벤조일)-4-[(7-(피리딘-4-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00364
실시예 11
Figure 112005006947241-PCT00365
실시예 11을 전구체 5g 및 퀴놀린-8-일 보론산, 전구체 14a-14로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(퀴놀린-8-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00366
실시예 12
Figure 112005006947241-PCT00367
실시예 12를 전구체 5a 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-일 보론산, 전구체 14a-4로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-®-메틸-4-[(7-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00368
실시예 13
Figure 112005006947241-PCT00369
실시예 13을 전구체 5b 및 2,4-디메톡시피리미딘-5-일 보론산, 전구체 14a-4로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00370
실시예 14
Figure 112005006947241-PCT00371
실시예 14를 전구체 5b 및 피리딘-4-일 보론산으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리딘-4-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00372
실시예 15
Figure 112005006947241-PCT00373
아자인돌과 방향족 주석 시약의 일반적인 커플링 방법 (하기 실시예 16-53에서 기재한 일반적인 방법의 예):
실시예 15, 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(1,1-디메틸에틸아미노카르보닐)-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조는 반응식 15에 기재된 단계 E의 한 예이다. 밀봉한 튜브에서 1-벤조일-4-[(7-클로로-4-메톡시-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진, 전구체 5b (20 mg), 2-(1,1-디메틸에틸아미노카르보닐)-5-트리부틸스타닐-피라진 (1.2 당량, 27 mg) 및 Pd(Ph3P)4 (1 mg)를 디옥산 1.5 ml 중에 합하였다. 상기 반응물을 110-120 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물 5 mL에 부었다. 상기 용액을 EtOAc (4 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템으로 정제하여 화합물 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(1,1-디메틸에틸아미노카르보닐)-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (1 mg)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00374
실시예 16-54
실시예 16-54를 상기 실시예 15의 제조에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 하기의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
아자인돌과 방향족 주석 시약의 일반적인 커플링 방법: 밀봉한 튜브에서 적합한 아자인돌 (0.049 mmol), 적합한 스타난 (0.059 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (1 mg)을 디옥산 1.5 ml 중에 합하였다. 상기 반응물을 110-120 ℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물 5 mL에 부었다. 용액을 EtOAc (4 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템으로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 16
Figure 112005006947241-PCT00375
실시예 16을 전구체 5a 및 피리미딘-5-일 트리부틸틴, 전구체 14-9로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00376
실시예 17
Figure 112005006947241-PCT00377
실시예 17을 전구체 5g 및 피리미딘-5-일 트리부틸틴, 전구체 14-9로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00378
실시예 18
Figure 112005006947241-PCT00379
실시예 18을 전구체 5a 및 피리딘-3-일 트리부틸틴, 전구체 14a-2로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(피리딘-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00380
실시예 19
Figure 112005006947241-PCT00381
실시예 19를 전구체 5g 및 피리딘-2-일 트리부틸틴, 전구체 14a-19로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(피리딘-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00382
실시예 20
Figure 112005006947241-PCT00383
실시예 20을 전구체 5a 및 티아졸-2-일 트리부틸틴, 전구체 14a-21로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(티아졸-2-일)-6-아자인돌-3-일)옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00384
실시예 21
Figure 112005006947241-PCT00385
실시예 21을 전구체 5g 및 티아졸-2-일 트리부틸틴, 전구체 14a-21로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(티아졸-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00386
실시예 22
Figure 112005006947241-PCT00387
실시예 22를 전구체 5b 및 1-메틸피라졸-3-일 트리부틸틴으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(1-메틸-피라졸-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00388
실시예 23
Figure 112005006947241-PCT00389
실시예 23을 전구체 5b 및 중간체 14-9로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리다진-4-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00390
실시예 24
Figure 112005006947241-PCT00391
실시예 24를 전구체 5b 및 2-아미노피리미딘-5-일 트리부틸틴으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-피리미딘-5-일))-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00392
실시예 25
Figure 112005006947241-PCT00393
실시예 25를 전구체 5b 및 피리딘-3-일 트리부틸틴, 전구체 14a-2로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리딘-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00394
실시예 26
Figure 112005006947241-PCT00395
실시예 26을 전구체 5b 및 2-아미노피라진-5-일 트리메틸틴, 전구체 14-28로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-피라진-5-일))-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00396
실시예 27
Figure 112005006947241-PCT00397
실시예 27을 전구체 5b 및 1-메틸이미다졸-2-일 트리메틸틴, 전구체 14-5로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(1-메틸-이미다졸-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00398
실시예 28
Figure 112005006947241-PCT00399
실시예 28을 전구체 5b 및 1-메틸피롤-2-일 트리부틸틴, 전구체 14a-15로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(1-메틸-피롤-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00400
실시예 29
Figure 112005006947241-PCT00401
실시예 29를 전구체 5i 및 1-메틸피라졸-3-일 트리부틸틴으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-플루오로-7-(1-메틸-피라졸-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00402
실시예 30
Figure 112005006947241-PCT00403
실시예 30을 전구체 5i 및 피리다진-4-일 트리부틸틴, 전구체 14-8로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-플루오로-7-(피리다진-4-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00404
실시예 32
Figure 112005006947241-PCT00405
실시예 32를 전구체 5b 및 피라진-2-일 트리부틸틴, 전구체 14a-1로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00406
실시예 33
Figure 112005006947241-PCT00407
실시예 33을 전구체 5a 및 피라진-2-일 트리부틸틴, 전구체 14a-1로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00408
실시예 34
Figure 112005006947241-PCT00409
실시예 34를 전구체 5g 및 피라진-2-일 트리부틸틴, 전구체 14a-1로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00410
실시예 35
Figure 112005006947241-PCT00411
실시예 35를 전구체 5b 및 티아졸-2-일 트리부틸틴, 전구체 14a-21로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(티아졸-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00412
실시예 36
Figure 112005006947241-PCT00413
실시예 36을 전구체 5b 및 피리딘-2-일 트리부틸틴, 전구체 14a-19로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리딘-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00414
실시예 37
Figure 112005006947241-PCT00415
실시예 37을 전구체 5j 및 티아졸-2-일 트리부틸틴, 전구체 14a-21으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(4-플루오로-7-(티아졸-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00416
실시예 38
Figure 112005006947241-PCT00417
실시예 38을 전구체 5i 및 피라졸-3-일 트리부틸틴으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-플루오로-7-(피라졸-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00418
실시예 39
Figure 112005006947241-PCT00419
실시예 39를 전구체 5b 및 피라졸-3-일 트리부틸틴으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피라졸-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00420
실시예 40
Figure 112005006947241-PCT00421
실시예 40을 전구체 5b 및 피리미딘-5-일 트리부틸틴, 전구체 14-9로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00422
실시예 41
Figure 112005006947241-PCT00423
실시예 41을 전구체 5j 및 피리미딘-5-일 트리부틸틴, 전구체 14-9로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(4-플루오로-7-(피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00424
실시예 42
Figure 112005006947241-PCT00425
실시예 42를 전구체 5i 및 피리미딘-5-일 트리부틸틴, 전구체 14-9로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-플루오로-7-(피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00426
실시예 43
Figure 112005006947241-PCT00427
실시예 43, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(7-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00428
실시예 44
Figure 112005006947241-PCT00429
실시예 44를 전구체 5a 및 2,3-디클로로피라진-5-일 트리부틸틴, 전구체 14-66으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(2,3-디클로로-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00430
실시예 45
Figure 112005006947241-PCT00431
실시예 45를 전구체 5b 및 2-에톡시티아졸-5-일 트리부틸틴, 전구체 14-71로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-에톡시-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였 다.
Figure 112005006947241-PCT00432
실시예 46
Figure 112005006947241-PCT00433
실시예 46을 전구체 5b 및 2-아미노-피라진-6-일 스타난, 전구체 14-68로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-피라진-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00434
실시예 47
Figure 112005006947241-PCT00435
실시예 47을 전구체 5b 및 2-메틸술포닐아미노-5-(트리-n-부틸스타닐)피라진, 전구체 14-69로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(2-메틸술포닐아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸] 피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00436
실시예 48
Figure 112005006947241-PCT00437
실시예 48을 전구체 5b 및 2,4-디메톡시-1,3,5-트리아진-6-일 트리부틸틴, 전구체 14-70으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(2,4-디메톡시-1,3,5-트리아진-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00438
실시예 49
Figure 112005006947241-PCT00439
실시예 49를 전구체 5b 및 피리미딘-2-일 트리부틸틴, 전구체 14-67로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7- (피리미딘-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00440
실시예 50
Figure 112005006947241-PCT00441
실시예 50을 1-(피리딘-2-일)-4-[(4-메톡시-7-클로로-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 및 티아졸-2-일 트리부틸틴, 전구체 14a-21로부터 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-(피리딘-2-일)-4-[(4-메톡시-7-(티아졸-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00442
실시예 51
Figure 112005006947241-PCT00443
실시예 51을 전구체 5d 및 피리미딘-5-일 트리부틸틴, 전구체 14-9로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7- (피리미딘-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00444
실시예 52
Figure 112005006947241-PCT00445
실시예 52를 전구체 5d 및 피리미딘-2-일 트리부틸틴, 전구체 14a-1로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(피라진-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00446
실시예 53
Figure 112005006947241-PCT00447
실시예 53을 전구체 5d 및 티아졸-2-일 트리부틸틴, 전구체 14a-21로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7- (티아졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00448
실시예 54
Figure 112005006947241-PCT00449
실시예 54를 전구체 5d 및 2-에톡시티아졸-5-일 트리부틸틴, 전구체 14-71로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(2-에톡시-티아졸-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00450
실시예 55
Figure 112005006947241-PCT00451
실시예 15의 화합물인 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(1,1-디메틸에틸아미노카르보닐)-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (20 mg)을 진한 황산 1 방울에 용해하였다. 30 분 후, 상기 혼합물을 메탄올 2 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템에 주입하고, HPLC 정제하여 실시예 55의 화합물인 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노카르보닐-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (1 mg)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00452
실시예 56
Figure 112005006947241-PCT00453
과량의 NH4Cl (27 mg)을 DMF 중의 1-(벤조일)-3-(R)-메틸-4-[(6-시아노-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (20 mg) 및 NaN3 (16 mg) 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 12 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각한 후, 감압하 농축하고, 잔류물을 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(6-(테트라졸-1-일)-7-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (6.3 mg)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00454
실시예 57
Figure 112005006947241-PCT00455
1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(메톡시메틸아미노)카르보닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 디클로로메탄 (10 mL) 중의 전구체 13 (267 mg), N,O-디메틸히드록실아민 염화수소 (248 mg), 사브롬화탄소 (844 mg), 피리딘 (202 mg) 및 트리페닐포스핀 (668 mg)의 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-(벤조일)-3-(R)-메틸-4-[(7-(메톡시메틸아미노)카르보닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (56 mg)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00456
실시예 58
Figure 112005006947241-PCT00457
출발 물질로서 전구체 13 대신 전구체 11을 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 57을 제조하는 데 사용한 동일한 방법에 따라 실시예 58을 제조하였다. 이 방법으로 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-(7-(메톡시메틸아미노)카르보닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00458
COOH로부터 CO-NR1R2를 제조하는 일반적인 방법 A
실시예 59
Figure 112005006947241-PCT00459
1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(메틸아미노)카르보닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 전구체 11 (25 mg), 메틸아민 (THF 중의 2M, 0.08 mL), EDC (26 mg), HOBT (11.2 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (43 mg)의 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(메틸아미노)카르보닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (13.6 mg)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00460
상기 일반적인 방법 A는 하기 실시예 94 및 135를 제조하는 데 이용된다:
실시예 94
Figure 112005006947241-PCT00461
실시예 94, 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-메틸아미노카르보닐-푸란-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00462
실시예 135
Figure 112005006947241-PCT00463
실시예 135, (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00464
COOH로부터 CO-NR1R2를 제조하는 일반적인 방법 B
Figure 112005006947241-PCT00465
실시예 136, (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(4-메틸티아졸-2-일)아미노카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조:
실온의 DMF (5 ml) 중의 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-히드록실카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (146 mg) 용액에 펜타플루오로페닐 (70.3 mg) 및 이어서 EDC (73.23 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 조생성물을 염화메틸렌으로 희석하고, 물, 0.1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 펜타플루오로페닐 에스테르를 더이상 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
실온의 DMF (5 ml) 중의 4-메틸-2-아미노-티아졸 (39.6 mg) 및 후니그 염기 (Hunig's base) (49.4 mg) 교반 용액에 DMF (2 ml) 중의 펜타플루오로페닐 에스테르 (상기에 기재된 이전 단계에서 수득한 생성물의 1/3) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 조생성물을 염화메틸렌으로 희 석하고, Na2CO3 (포화) 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(4-메틸티아졸-2-일)아미노카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (3.6 mg)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00466
상기 일반적인 방법 B는 하기 실시예 137을 제조하는 데 이용된다:
실시예 137
Figure 112005006947241-PCT00467
실시예 137, (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(티아졸-2-일)아미노카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00468
실시예 60
Figure 112005006947241-PCT00469
1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(이미다졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥 소아세틸]피페라진의 제조: 메탄올 중의 전구체 10 (34 mg), 글리옥살 (물 중의 40％, 0.2 mL) 및 암모니아 아세테이트 (139 mg)의 혼합물을 10 시간 동안 환류 온도까지 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각한 후, 감압하 농축하고, 잔류물을 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(이미다졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (1.8 mg)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00470
실시예 61
Figure 112005006947241-PCT00471
출발 물질로서 글리옥살 대신 메틸글리옥살을 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 60을 제조하는 데 사용한 동일한 방법에 따라 실시예 61을 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(4-메틸-이미다졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00472
실시예 62
Figure 112005006947241-PCT00473
출발 물질로서 글리옥살 대신 디메틸글리옥살을 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 60을 제조하는 데 사용한 동일한 방법에 따라 실시예 62를 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(4,5-디메틸-이미다졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00474
실시예 63
Figure 112005006947241-PCT00475
1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(옥사졸-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: MeOH 중의 전구체 10 (27.6 mg), 토실메틸 이소시아나이드 (12.3 mg) 및 K2CO3 (8.7 mg)의 혼합물을 10 시간 동안 최대 환류 온도까지 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각한 후, 감압하 농축하고, 잔류물을 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 1-(벤조일)-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(옥사 졸-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (17.7 mg)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00476
실시예 64
Figure 112005006947241-PCT00477
단계 1: I-64, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(2-프로피닐)카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 프로피닐리튬 (21 mg)을 -78 ℃에서 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 실시예 52 (41 mg) 용액에 첨가하였다. 반응을 -25 ℃에서 2 시간 동안 메탄올로 켄칭하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 더이상 정제하지 않고 후속 반응에서 사용하였다.
I-64, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(2-프로피닐)카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진
Figure 112005006947241-PCT00478
단계 2: 실시예 64의 제조:
Figure 112005006947241-PCT00479
실시예 64, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(3-메틸-피라졸-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: EtOAc (2 mL) 및 물 (2 mL) 중의 I-64 (단계 1의 조생성물)와 히드라진 (0.22 mL)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(5-클로로-7-(3-메틸-피라졸-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (9 mg)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00480
실시예 65-67
실시예 65-67의 제조 방법은 전구체 5a의 제조에서 이미 기재한 바와 동일하고, 이는 다음과 같다: 칼륨 7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-글리옥실레이트, 전구체 4c (147 mg, 0.44 mmol), 적합한 1-벤조일피페라진 유도체 (0.44 mmol), 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT) (101 mg, 0.44 mol) 및 후닝즈 염기 (0.5 mL)를 DMF 5 mL 중에 합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. DMF를 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 상응하는 1-벤조일-4-[(7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 유도체를 수득하였다.
실시예 65
Figure 112005006947241-PCT00481
실시예 19, 1-(벤조일)-4-[(7-(4-메톡시)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 칼륨 7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-글리옥실레이트 및 1-(벤조일)피페라진으로부터 상기의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00482
실시예 66
Figure 112005006947241-PCT00483
실시예 66, 1-벤조일-3-(S)-메틸-4-[(7-(4-메톡시)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 칼륨7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-글리옥실레이트 및 상응하는 1-(벤조일)-3-메틸피페라진으로부터 상기의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00484
실시예 67
Figure 112005006947241-PCT00485
실시예 67, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 칼륨 7-(4-메톡시페닐)-4-아자인돌-3-글리옥실레이트 및 상응하는 1-벤조일-3-메틸피페라진으로부터 상기의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00486
실시예 68-79 및 81
실시예 68-79 및 81을 실시예 16-54에서 이미 기재한 바와 동일한 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 68
Figure 112005006947241-PCT00487
실시예 68을 전구체 5b 및 2,4-디메톡시피리미딘-6-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2,6-디메톡시-피리미딘-4-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00488
실시예 69
Figure 112005006947241-PCT00489
실시예 69를 전구체 5b 및 6-메톡시피리딘-3-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페 라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00490
실시예 70
Figure 112005006947241-PCT00491
실시예 70을 전구체 5b 및 2-디에틸아미노-티아졸-4-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-디에틸아미노-티아졸-4-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00492
실시예 71
Figure 112005006947241-PCT00493
실시예 71을 전구체 5b 및 티아졸-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(티오아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하 였다.
Figure 112005006947241-PCT00494
실시예 72
Figure 112005006947241-PCT00495
실시예 72를 전구체 5b 및 2-디메틸아미노-피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-디메틸아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00496
실시예 73
Figure 112005006947241-PCT00497
실시예 73을 전구체 5b 및 푸란-2-일 스타난으로부터 제조하여 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00498
실시예 74
Figure 112005006947241-PCT00499
실시예 74를 전구체 5b 및 옥사졸-2-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(옥사졸-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00500
실시예 75
Figure 112005006947241-PCT00501
실시예 75를 전구체 5b 및 6-아미노피리딘-2-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노피리딘-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00502
실시예 76
Figure 112005006947241-PCT00503
실시예 76을 전구체 5b 및 6-메틸피리딘-2-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-메틸-피리딘-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00504
실시예 77
Figure 112005006947241-PCT00505
실시예 77을 전구체 5b 및 6-메톡시피리딘-2-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-메톡시-피리딘-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00506
실시예 78
Figure 112005006947241-PCT00507
실시예 78을 전구체 5b 및 2-아세틸아미노-티아졸-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아세틸아미노-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00508
실시예 79
Figure 112005006947241-PCT00509
실시예 79를 전구체 5b 및 2-에틸아미노-피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-에틸아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00510
실시예 88
Figure 112005006947241-PCT00511
실시예 88을 전구체 5b 및 2-에틸-티아졸-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-에틸-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00512
실시예 89
Figure 112005006947241-PCT00513
실시예 89를 전구체 5k 및 2-이소부틸-티아졸-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(2-이소부틸-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00514
실시예 90
Figure 112005006947241-PCT00515
실시예 90을 전구체 5b 및 2-이소부틸-티아졸-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-이소부틸-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00516
실시예 91
Figure 112005006947241-PCT00517
실시예 91을 전구체 5b 및 2-(2-부틸)-티아졸-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(2-부틸)-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00518
실시예 92
Figure 112005006947241-PCT00519
실시예 92를 전구체 5b 및 2-(티아졸-2-일)-티아졸-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(티아졸-2-일)-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00520
실시예 93
Figure 112005006947241-PCT00521
실시예 93을 전구체 5b 및 2-메틸티오-티아졸-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-메틸티오-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00522
실시예 95
Figure 112005006947241-PCT00523
실시예 95를 전구체 5i 및 피라진-2-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-플루오로-7-(피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00524
실시예 100
Figure 112005006947241-PCT00525
실시예 100을 전구체 5b 및 2-메틸아미노-3-메톡시-피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-메틸아미노-3-메톡시-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00526
실시예 101
Figure 112005006947241-PCT00527
실시예 101을 전구체 5b 및 2-아미노-3-메톡시-피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-3-메톡시-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00528
실시예 102
Figure 112005006947241-PCT00529
실시예 102를 전구체 5l 및 피라진-2-일 스타난으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00530
실시예 103
Figure 112005006947241-PCT00531
실시예 103을 전구체 5l 및 2-디메틸아미노-피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(2-디메틸아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00532
실시예 104
Figure 112005006947241-PCT00533
실시예 104를 전구체 5b 및 6-아자-벤조푸란-2-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(6-아자-벤조푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00534
실시예 105
Figure 112005006947241-PCT00535
실시예 105를 전구체 5m 및 2-디메틸아미노-피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 (R)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-(2-디메틸아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00536
실시예 106
Figure 112005006947241-PCT00537
실시예 106을 전구체 5n 및 2-디메틸아미노-피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 (S)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-(2-디메틸아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00538
실시예 109
Figure 112005006947241-PCT00539
실시예 109를 전구체 5m 및 티아졸-5-일 스타난으로부터 제조하여 (R)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-(티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00540
실시예 110
Figure 112005006947241-PCT00541
실시예 110을 전구체 5n 및 티아졸-5-일 스타난으로부터 제조하여 (S)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-(티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00542
실시예 111
Figure 112005006947241-PCT00543
실시예 111을 전구체 5f 및 2-아미노-피라진-6-일 스타난으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(2-아미노-피라진-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00544
실시예 112
Figure 112005006947241-PCT00545
실시예 112를 전구체 5f 및 2-아미노-피리딘-6-일 스타난으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(2-아미노-피리딘-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00546
실시예 113
Figure 112005006947241-PCT00547
실시예 113을 전구체 5f 및 2-아미노-피리딘-5-일 스타난으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(2-아미노-피리딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00548
실시예 114
Figure 112005006947241-PCT00549
실시예 114를 전구체 5f 및 5-아미노-피리딘-2-일 스타난으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(5-아미노-피리딘-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00550
실시예 115
Figure 112005006947241-PCT00551
실시예 115를 전구체 5b 및 2-메틸아미노-피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-메틸아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00552
실시예 116
Figure 112005006947241-PCT00553
실시예 116을 전구체 5b 및 2-(2-피롤리디논-1-일)-티아졸-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-((2-피롤리디논-1-일)-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00554
실시예 117
Figure 112005006947241-PCT00555
실시예 117을 전구체 5b 및 2-메톡시-피리미딘-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00556
실시예 118
Figure 112005006947241-PCT00557
실시예 118을 전구체 5b 및 2-(피롤-1-일)-피리미딘-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(피롤-1-일)-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00558
실시예 119
Figure 112005006947241-PCT00559
실시예 119를 전구체 5b 및 피리미딘-4-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00560
실시예 120
Figure 112005006947241-PCT00561
실시예 119를 전구체 5b 및 피리다진-3-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(피리다진-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00562
실시예 125
Figure 112005006947241-PCT00563
실시예 125를 전구체 5i 및 피리미딘-4-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-플루오로-7-(피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00564
실시예 126
Figure 112005006947241-PCT00565
실시예 126을 전구체 5i 및 옥사졸-2-일 스타난으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[7-(옥사졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00566
실시예 131
Figure 112005006947241-PCT00567
실시예 131을 전구체 5p 및 티아졸-2-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[7-(티아졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00568
실시예 80
Figure 112005006947241-PCT00569
실시예 80, 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-티오아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 실시예 78 (9 mg), TFA (3 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 80 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-티오아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (3 mg)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00570
실시예 81
Figure 112005006947241-PCT00571
실시예 81을 전구체 5b 및 푸란-3-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(푸란-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00572
실시예 150
Figure 112005006947241-PCT00573
실시예 150을 전구체 5f 및 5-아미노-피라진-2-일 스타난으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(5-아미노-피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00574
실시예 153
Figure 112005006947241-PCT00575
실시예 153을 전구체 5f 및 2-아미노-피리미딘-5-일 스타난으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(2-아미노-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00576
실시예 170
Figure 112005006947241-PCT00577
실시예 170을 전구체 5f 및 4-보로노-벤조산으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(7-(히드록실카르보닐-벤젠-4-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00578
실시예 171
Figure 112005006947241-PCT00579
실시예 171을 전구체 5b 및 2-메틸-피리미딘-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-메틸-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00580
실시예 172
Figure 112005006947241-PCT00581
실시예 172를 전구체 5l 및 5-인돌 보론산으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(인돌-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00582
실시예 173
Figure 112005006947241-PCT00583
실시예 173을 전구체 5l 및 티아졸-4-일 스타난으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(티아졸-4-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00584
실시예 174
Figure 112005006947241-PCT00585
실시예 174를 전구체 5b 및 티아졸-4-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(티아졸-4-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00586
실시예 175
Figure 112005006947241-PCT00587
실시예 175를 전구체 5b 및 2-(N-디에틸아미노에틸-N-메틸)아미노피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(N-디에틸아미노에틸-N-메틸)아미노피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00588
실시예 176
Figure 112005006947241-PCT00589
실시예 176을 전구체 5b 및 2-(N-디메틸아미노에틸-N-메틸)아미노피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(N-디메틸아미노에틸-N- 메틸)아미노피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00590
실시예 177
Figure 112005006947241-PCT00591
실시예 177을 전구체 5b 및 2-(N-피페라지닐)-피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(N-피페라지닐)-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00592
실시예 178
Figure 112005006947241-PCT00593
실시예 178을 전구체 5b 및 2-(4-모르폴리닐)-피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-(4-모르폴리닐)-피라진-5-일)-6-아자인돌-3- 일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00594
실시예 179
Figure 112005006947241-PCT00595
실시예 179를 전구체 5l 및 2-에틸아미노피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(2-에틸아미노피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00596
실시예 180
Figure 112005006947241-PCT00597
실시예 180을 전구체 5l 및 2-메틸피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(2-메틸피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피 페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00598
실시예 181
Figure 112005006947241-PCT00599
실시예 181을 전구체 5l 및 2-시클로프로파닐-피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(2-시클로프로파닐-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00600
실시예 182
Figure 112005006947241-PCT00601
실시예 182를 전구체 5l 및 2-메톡시-피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(2-메톡시-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세 틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00602
실시예 183
Figure 112005006947241-PCT00603
실시예 183을 전구체 5l 및 2-벤조푸란 보론산으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(벤조푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00604
실시예 184
Figure 112005006947241-PCT00605
실시예 184를 전구체 5l 및 2-디에틸아미노카르보닐-피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(2-디에틸아미노카르보닐-피라진-5- 일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00606
실시예 185
Figure 112005006947241-PCT00607
실시예 185를 전구체 5l 및 2-(N-피롤리닐)-피라진-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(2-(N-피롤리닐)-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00608
실시예 186
Figure 112005006947241-PCT00609
실시예 186을 전구체 5l 및 퀴녹살린-2-일 스타난으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(퀴녹사킨-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00610
실시예 194
Figure 112005006947241-PCT00611
실시예 194를 전구체 5v 및 피라진-2-일 스타난으로부터 제조하여 2-메틸-1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00612
실시예 147
Figure 112005006947241-PCT00613
DMF (1 mL) 중의 전구체 5i (16.5 mg, 0.05 mmol)를 N-벤조일피페라진 히드로클로라이드, DEBPT (15 mg, 0.05 mmol) 및 후닝즈 염기 (34 ㎕, 0.2 mmol)로 실온에서 18 시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 정제 용 HPLC로 정제하였다. 정확히 LC/MS(ES+) m/z (M+H)+ = 501을 나타내는 분액을 수집하고, 농축하고, 정제용 TLC (5％ MeOH/CH2Cl2)를 사용하여 다시 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00614
실시예 156
Figure 112005006947241-PCT00615
실시예 156을 전구체 5b 및 4,4-디메틸옥사졸린-2-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00616
실시예 169
Figure 112005006947241-PCT00617
실시예 169를 전구체 5b 및 2-(4-피리딘카르복사미도)-티아졸-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(7-(2-(4-피리딘카르복사미도)-티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00618
실시예 82-86, 98, 107, 108, 129, 130, 132, 133, 134
실시예 82-86, 98, 107, 108, 127, 128, 129, 130, 132, 133 및 134를 실시예 2-14에서 이미 기재한 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 82
Figure 112005006947241-PCT00619
실시예 82를 전구체 5b 및 티엔-2-일 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(티오펜-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00620
실시예 83
Figure 112005006947241-PCT00621
실시예 83을 전구체 5b 및 티엔-2-일 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(티오펜-3-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00622
실시예 84
Figure 112005006947241-PCT00623
실시예 84를 전구체 5b 및 5-카르보닐티엔-2-일 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(5-카르보닐-티오펜-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00624
실시예 85
Figure 112005006947241-PCT00625
실시예 76을 전구체 5b 및 5-카르보닐푸란-2-일 보론산으로부터 제조하여 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(5-카르보닐-푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피 페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00626
실시예 86
Figure 112005006947241-PCT00627
실시예 86을 전구체 5d 및 4-메틸티엔-2-일 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(4-메틸-티오펜-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00628
실시예 98
Figure 112005006947241-PCT00629
실시예 98을 전구체 5d 및 2-벤조푸라닐 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(벤조푸란-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득 하였다.
Figure 112005006947241-PCT00630
실시예 107
Figure 112005006947241-PCT00631
실시예 107을 전구체 5m 및 2-벤조푸라닐 보론산으로부터 제조하여 (R)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-(벤조푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00632
실시예 108
Figure 112005006947241-PCT00633
실시예 108을 전구체 5n 및 2-벤조푸라닐 보론산으로부터 제조하여 (S)-1-피콜리노일-3-메틸-4-[(7-(벤조푸란-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00634
실시예 127
Figure 112005006947241-PCT00635
실시예 127을 전구체 5i 및 벤조티오펜-2-일 보론산으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[7-(벤조티오펜-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00636
실시예 128
Figure 112005006947241-PCT00637
실시예 128을 전구체 5i 및 티오펜-2-일 보론산으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[7-(티오펜-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하 였다.
Figure 112005006947241-PCT00638
실시예 129
Figure 112005006947241-PCT00639
실시예 129를 전구체 5i 및 티오펜-3-일 보론산으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[7-(티오펜-3-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00640
실시예 130
Figure 112005006947241-PCT00641
실시예 130을 전구체 5i 및 2,5-디메틸-이속사졸-4-일 보론산으로부터 제조하여 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[7-(2,5-디메틸-이속사졸-4-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00642
실시예 132
Figure 112005006947241-PCT00643
실시예 132를 전구체 5p 및 2-메틸카르보닐-티오펜-5-일 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[7-(2-메틸카르보닐-티오펜-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00644
실시예 133
Figure 112005006947241-PCT00645
실시예 133을 전구체 5p 및 2-카르보닐-티오펜-5-일 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[7-(2-카르보닐-티오펜-5-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00646
실시예 134
Figure 112005006947241-PCT00647
실시예 134를 전구체 5p 및 4-메틸-티오펜-2-일 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[7-(4-메틸-티오펜-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00648
실시예 152
Figure 112005006947241-PCT00649
실시예 152의 제조:
산 전구체 16 (30 mg, 68 μmol), 3-아미노피리딘 (26 mg, 0.27 mmol) 및 DMAP (50 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에 THF (2 ml) 및 이어서 EDC (60 mg, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. LC/MS 분석 결과 주요 생성물이 활성화된 에스테르인 것으로 나타났다. 이어서 반 응 혼합물을 DMF (2 ml) 중의 3-아미노피리딘 (400 mg, 4.25 mmol) 용액에 첨가하고, 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. MeOH (4 ml)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 하기의 방법을 사용하여 정제용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다: 출발 ％B = 30, 종결 ％B = 75, 농도구배 시간 = 25 분, 유속 = 25 ml/분, 칼럼: YMC C18 5 um 20 x 100 mm, 분액 수집: 10.41-11.08 분.
Figure 112005006947241-PCT00650
실시예 143
Figure 112005006947241-PCT00651
실시예 143의 제조:
전구체 5q (31 mg, 65 μmol)와 Pd(PPh3)4 (20 mg, 17 μmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (1 ml) 및 ii (30 mg, 78 μmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉한 튜브 내 145 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, MeOH (4 ml)를 첨가하고, 이어서 여과하였다. 여액을 하기의 방법을 사용하여 정제용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다: 출발 ％B = 25, 종결 ％B = 90, 농도구배 시간 = 20 분, 유속 = 25 ml/분, 칼럼: YMC C18 5 um 20 x 100 mm, 분액 수집: 11.14-11.92 분.
Figure 112005006947241-PCT00652
실시예 149
Figure 112005006947241-PCT00653
실시예 149의 제조:
황산 (5％, 2 ml) 중의 실시예 143의 화합물 (12 mg, 24 μmol)의 현탁액에 아질산나트륨 (22 mg, 0.32 mol)을 0 ℃에서 도입하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 및 이어서 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. MeOH (4 ml)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 하기의 방법을 사용하여 정제용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 TFA 용매화물을 수득하였다: 출발 ％B = 20, 종결 ％B = 85, 농도구배 시간 = 15 분, 유속 = 25 ml/분, 칼럼: YMC C18 5 um 20 x 100 mm, 분액 수집: 10.67-11.36 분.
Figure 112005006947241-PCT00654
실시예 144
Figure 112005006947241-PCT00655
실시예 144의 제조:
전구체 5q (50 mg, 105 μmol)와 Pd(PPh3)4 (50 mg, 43 μmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (1 ml) 및 iii (77 mg, 210 μmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉한 튜브 내 145 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, MeOH (4 ml)를 첨가하고, 이어서 여과하였다. 하기의 방법을 사용하여 여액을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다: 출발 ％B = 15, 종결 ％B = 100, 농도구배 시간 = 20 분, 유속 = 25 ml/분, 칼럼: YMC C18 5 um 20 x 100 mm, 분액 수집: 11.80-12.31 분.
Figure 112005006947241-PCT00656
실시예 87
Figure 112005006947241-PCT00657
실시예 87, 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록시카르보닐-푸란-5-일)-6-아 자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: CH3CN (3 mL)과 물 (0.5 mL)의 혼합 용액 중의 실시예 85의 화합물 (19 mg), NaClO2 (9.2 mg)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 1N NaOH 용액 (1 ml)으로 켄칭한 후, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 수성상을 1N HCl로 산성화하여 생성물로 나타난 황색 고체 침전물 (5 mg)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00658
-NH 2 기를 -NHCOR기로 전환하는 일반적인 방법
Figure 112005006947241-PCT00659
실시예 99, 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-아세틸아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (4 mg) 및 아세트산 무수물 (20 mg)을 피리딘 (0.5 ml)에 용해하였다. 상기 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH (1 ml)로 켄칭한 후, 용매를 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 목적 화합물인 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-아세틸아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸] 피페라진 3.0 mg을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00660
-NH 2 기를 -OH기로 전환하는 일반적인 방법
실시예 97, 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (15 mg) 및 NaNO2 (10 mg)를 H2SO 4 용액 (진한 H2SO4 O.1 ml를 물 0.3 ml로 희석)에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Na2CO3 포화 용액 (10 ml)으로 중화하였다. 용매를 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 목적 화합물인 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 4.2 mg을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00661
Figure 112005006947241-PCT00662
상기의 일반적인 방법을 실시예 121, 122, 123, 124, 155, 157 및 162를 제조하는 데 이용하였다.
실시예 121
Figure 112005006947241-PCT00663
실시예 121, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피라진-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00664
실시예 121-2
Figure 112005006947241-PCT00665
실시예 121-2, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-4-옥소-피라진-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 실시예 121을 제조하는 동안 단리하였다.
Figure 112005006947241-PCT00666
실시예 122
Figure 112005006947241-PCT00667
실시예 122, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피리딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00668
실시예 123
Figure 112005006947241-PCT00669
실시예 123, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피리딘-6-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00670
실시예 124
Figure 112005006947241-PCT00671
실시예 124, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(5-히드록실-피리딘-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00672
실시예 138의 제조
Figure 112005006947241-PCT00673
실시예 138, 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(1-메틸피라진-2-온-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진의 제조: 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 (6 mg), MeI (5 mg) 및 K2CO3 (4 mg)을 아세톤 (5 ml)에 용해하였다. 상기 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하 였다. 고체를 여과 제거한 후, 모액을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 목적 화합물인 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(1-메틸피라진-2-온-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 3.0 mg을 수득하였다.
실시예 139
Figure 112005006947241-PCT00675
전구체 4i를 DMF (2 ml)에 용해하고, 여기에 N-벤조일-(R)-메틸피페라진 히드로클로라이드 (0.092 g, 0.45 mmol) 및 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT, 0.180 g, 0.60 mmol) 및 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 ml, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 휘발성 물질을 고진공하 증발시켰다. 물을 상기 혼합물에 첨가하여 침전을 유도하고, 고체를 여과하고, 진공에서 건조하였다. 조질의 고체를 정제용 박막 크로마토그래피 (5％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하고, 이어서 에테르로 세척 하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00676
상응하는 브로마이드 또는 클로라이드로부터 N-연결된 아자인돌 헤테로시클릭 유도체의 제조. 일반적인 방법의 예:
일반적인 반응 조건은 하기 실시예 187의 제조에 나타나 있다. 기타 유사물인 실시예 188-193을 동일한 반응 조건으로 제조하였다.
실시예 187
Figure 112005006947241-PCT00677
실시예 187의 화합물의 제조: 전구체 5b (30 mg), 1,2,4-트리아졸 (145 mg), Cu (4.4 mg) 및 K2CO3 (9.6 mg)을 탈기한 밀봉된 튜브에서 합하였다. 상기 혼합물을 160 ℃로 8 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 혼합물을 MeOH (14 ml) 및 디클로로메탄 (7 ml)으로 희석하였다. 여과 후, 여액을 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 목적 화합물 187인 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸] 피페라진 12.9 mg을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00678
실시예 188 및 실시예 188A
Figure 112005006947241-PCT00679
실시예 188 및 188A를 전구체 5z 및 1,2,3-트리아졸로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법으로 제조하여 수득하였다.
전구체 5z (0.050 g), Cu 분말 (0.050 g), K2CO3 (0.025 g) 및 1,2,3-트리아졸 (6 당량)을 150 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각하고, MeOH에 용해하고, 상기 일반적인 방법에서 기재된 바와 같이 정제용 HPLC로 정제하여 실시예 188 (갈색 고체 0.0237 g, 수율 44％) 및 기타 이성질체 실시예 188a를 수득하였다.
실시예 188, 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(1,2,3-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진
Figure 112005006947241-PCT00680
실시예 188A, 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(1,2,3-트리아졸-2-일)-6-아자인돌- 3-일)-옥소아세틸]피페라진
Figure 112005006947241-PCT00681
실시예 189
Figure 112005006947241-PCT00682
실시예 189를 전구체 5b 및 피라졸로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(1-피라졸릴)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00683
실시예 190
Figure 112005006947241-PCT00684
실시예 190을 전구체 5b 및 3-메틸피라졸로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메 톡시-7-(3-메틸피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00685
실시예 191
Figure 112005006947241-PCT00686
실시예 191을 전구체 5b 및 4-메틸피라졸로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(4-메틸피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00687
실시예 192
Figure 112005006947241-PCT00688
실시예 192를 전구체 5b 및 3-트리플루오로메틸피라졸로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-트리플루오로메틸피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세 틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00689
실시예 193
Figure 112005006947241-PCT00690
실시예 193을 전구체 5b 및 이미다졸로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(1-이미다졸릴)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00691
실시예 140
Figure 112005006947241-PCT00692
표제 화합물을 상기에 기재된 일반적인 방법 (Sn-커플링)에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00693
실시예 141
Figure 112005006947241-PCT00694
표제 화합물을 상기에 기재된 일반적인 방법 (Sn-커플링)에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00695
실시예 144
Figure 112005006947241-PCT00696
실시예 144의 제조:
전구체 5q (50 mg, 105 μmol)와 Pd(PPh3)4 (50 mg, 43 μmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (1 ml) 및 iii (77 mg, 210 μmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉한 튜브 내 145 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, MeOH (4 ml)를 첨가하고, 이어서 여과하였다. 여액을 하기의 방법을 사용하여 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 수득하였다: 출발 ％B = 15, 종결 ％B = 100, 농도구배 시간 = 20 분, 유속 = 25 ml/분, 칼럼: YMC C18 5 um 20 x 100 mm, 분액 수집: 11.80-12.31 분.
Figure 112005006947241-PCT00697
실시예 145
Figure 112005006947241-PCT00698
표제 화합물을 하기 실시예 146 및 전구체 4k에 대해 기재한 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00699
실시예 146
Figure 112005006947241-PCT00700
전구체 4m (0.26 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해하고, N-벤조일피페라진 히드로클로라이드 (59 mg, 0.26 mmol), DEBPT (79 mg, 0.26 mmol) 및 후닝즈 염기 (90 ㎕, 0.52 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC로 정제하였다. 정확히 LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 449를 나타내는 분액을 수집하고, 농축하고, 정제용 TLC (5％ MeOH/CH2Cl2)를 사용하여 다시 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00701
실시예 148
Figure 112005006947241-PCT00702
표제 화합물을 전구체 5i의 제조 마지막 단계에서 기재된 커플링 조건과 동일한 조건을 사용하여 전구체 4n으로부터 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00703
실시예 151
Figure 112005006947241-PCT00704
실시예 151을 전구체 5l 및 티아졸-5-일 스타난으로부터 제조하여 1-피콜리노일-4-[(4-메톡시-7-(티아졸-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득 하였다.
Figure 112005006947241-PCT00705
실시예 154
Figure 112005006947241-PCT00706
표제 화합물을 상기에 기재된 일반적인 방법 (Sn-커플링)에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00707
실시예 155
Figure 112005006947241-PCT00708
실시예 155, 1-(벤조일)-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00709
실시예 157
Figure 112005006947241-PCT00710
실시예 157, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(5-히드록실-피라진-2-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00711
실시예 161
Figure 112005006947241-PCT00712
실시예 161을 이미 제시된 일반적인 주석 커플링 방법을 이용하여 전구체 5p 및 3-페닐-5-트리부틸스타닐-1,2,3-트리아졸로부터 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00713
실시예 162
Figure 112005006947241-PCT00714
실시예 162, (R)-1-(벤조일)-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(2-히드록실-피리미딘-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00715
실시예 163
Figure 112005006947241-PCT00716
DMF (1 ml) 중의 전구체 5q (50 mg, 0.11 mmol) 용액에 CuCN (30 mg, 0.335 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 170 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, MeOH (15 ml)로 희석하고, 중력하에 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켜 시아노전구체인 갈색을 띄는 잔류물을 수득하였다. DMF (1 ml) 중의 잔류물에 나트륨 아지드 (61 mg, 0.95 mmol) 및 염화암모늄 (50 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 MeOH (4 ml)로 희석하고, 여과하고, 여액을 하기의 방법을 사용하여 정제용 역상 HPLC로 정제하였다: 출발 ％B = 20, 종결 ％B = 80, 농도구배 시간 = 15 분, 유속 = 40 ml/분, 칼럼: 엑스테라 (XTERRA) C18 5 um 30 x 100 mm, 분액 수집: 11.26-11.71 분. 상기 물질은 질량 스펙트럼에서는 (M+H)+ = 431에서 추가 피크를 나타내었지만, 1H NMR 및 HPLC 결과로는 균일하였다;
Figure 112005006947241-PCT00717
실시예 164
Figure 112005006947241-PCT00718
실시예 164를 전구체 5a 및 4-히드록시카르보닐페닐 보론산으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[7-(4-히드록시카르보닐페닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00719
실시예 165
Figure 112005006947241-PCT00720
실시예 165의 화합물을 125 ℃에서 22 시간 동안 가열하고, 정제용 박막 크로마토그래피 (4％ MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다는 점을 제외하고는, 실시예 143 의 화합물의 제조 방법과 유사한 방법으로 전구체 5r로부터 출발하여 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00721
실시예 167
Figure 112005006947241-PCT00722
전구체 4m (0.098 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해하고, N-[5-(2-브로모푸로일)]피페라진 히드로클로라이드 (30 mg, 0.098 mmol), DEBPT (60 mg, 0.19 mmol) 및 후닝즈 염기 (70 ㎕, 0.19 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC로 정제하였다. 정확히 LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 518, 520을 나타내는 분액을 수집하고, 농축하고, 정제용 TLC (5％ MeOH/CH2Cl2)로 다시 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00723
실시예 168
Figure 112005006947241-PCT00724
실시예 168, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(2-티에닐카르보닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 I-64, 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(2-프로피닐)카르보닐-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 제조와 동일한 방법을 사용하여 반응물 1-벤조일-3-(R)-메틸-4-[(7-(메톡시메틸아미노)카르보닐)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 및 2-티에닐 리튬으로부터 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00725
피페라진 아미드 또는 카르바미드의 일반적인 제조 방법:
하기 반응식 80 및 81에 나타낸 바와 같이 피페라진을 아실 할라이드, 아실 산 또는 아실 할로 포르메이트와 반응시켜 피페라진의 유리 질소 원자를 아미드로서 또는 카르바미드로서 차폐할 수 있었다.
<반응식 80>
Figure 112005006947241-PCT00726
Figure 112005006947241-PCT00727
실시예 195-199를 상기 반응식 80에서 설명된 방법으로 제조하였다. 하기 실시예 195의 합성에 일반적인 방법이 있다.
실시예 195
Figure 112005006947241-PCT00728
실시예 195: 전구체 5u (40 mg), 피라진 카르보닐 클로라이드 (50 mg) 및 I-Pr2NEt (0.2 g)를 THF 1 ml 중에 합하였다. 상기 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 정제하여 목적 화합물 195 (4.7 mg)를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00729
실시예 196
Figure 112005006947241-PCT00730
실시예 196을 전구체 5u 및 4-이속사졸 카르보닐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00731
실시예 197
Figure 112005006947241-PCT00732
실시예 197을 전구체 5u 및 4-(1,2,3-티오디아졸)-카르보닐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00733
실시예 198
Figure 112005006947241-PCT00734
실시예 198을 전구체 5u 및 5-(3-아미노-1,2,4트리아졸)-카르보닐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00735
실시예 199
Figure 112005006947241-PCT00736
실시예 199를 전구체 5u 및 프로파닐 클로로 포르메이트로부터 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00737
실시예 200-201을 상기 반응식 81에서 설명한 방법으로 제조하였다. 하기 실시예 200의 합성에 일반적인 방법이 있다.
실시예 200
Figure 112005006947241-PCT00738
실시예 200: 3-메틸-2-피콜린산 (140 mg), EDAC (190 mg) 펜타플루오로페놀 (180 mg)을 DMF 중에 합하고, 반응물을 12 시간 동안 교반하였다. 이어서 전구체 3u를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 추가의 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템을 사용하여 목적 화합물 200 (28 mg)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00739
실시예 201
Figure 112005006947241-PCT00740
실시예 201을 전구체 5u 및 6-메틸-2-피콜린산으로부터 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00741
실시예 202
Figure 112005006947241-PCT00742
실시예 202를 전구체 5p 및 에틸 피라졸-5-일 스타난 카르복실레이트로부터 제조하여 5-{3-[2-(4-벤조일-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸]-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-7-일}-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00743
실시예 203
Figure 112005006947241-PCT00744
실시예 203을 전구체 5p 및 벤조푸란-2-일 스타난으로부터 제조하여 1-(7-벤조푸란-2-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-2-(4-벤조일-피페라진-1-일)-에탄-1,2-디온을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00745
실시예 204
Figure 112005006947241-PCT00746
실시예 204를 전구체 5p 및 옥사졸-2-일 스타난으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[7-(옥사졸-2-일)-4-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00747
실시예 205 및 실시예 206
Figure 112005006947241-PCT00748
실시예 205 및 206. 밀봉한 튜브에서 1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-2-(7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-에탄-1,2-디온 (30 mg, 0.076 mmol), 1H-1,2,3-트리아졸 (160 mg, 2.3 mmol), Cu(0) (10 mg, 0.16 mmol) 및 K2CO3 (11 mg, 0.080 mmol)을 160 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-2-(7-[1,2,3]트리아졸-2-일-1H-피롤로[3,2-b]피 리딘-3-일)-에탄-1,2-디온:
Figure 112005006947241-PCT00749
및 1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-2-(7-[1,2,3]트리아졸-1-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-에탄-1,2-디온:
Figure 112005006947241-PCT00750
을 수득하였다.
실시예 207
Figure 112005006947241-PCT00751
실시예 207을 전구체 5p 및 1,2,4-트리아졸로부터 실시예 205와 같이 제조하여 1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-2-(7-[1,2,4]트리아졸-1-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-에탄-1,2-디온을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00752
실시예 208
Figure 112005006947241-PCT00753
실시예 208을 전구체 5p 및 피라졸로부터 실시예 205와 같이 제조하여 1-(4-벤조일-피페라진-1-일)-2-(7-피라졸-1-일-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-에탄-1,2-디온을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00754
실시예 209
Figure 112005006947241-PCT00755
참조 문헌 [Heterocycles, 1992, 33(2), 813-18]에 기재된 바와 같이 실시예 209의 화합물을 전구체 5i 및 피라졸-3-카르복실 에틸 에스테르-5-트리부틸틴으로부터 출발하여 상기에 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 여과지를 통해 여과하 고, 메탄올로 세척하였다. 얻어진 황색 고체를 공기 건조하여 화합물 X를 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00756
실시예 210-213
Figure 112005006947241-PCT00757
실시예 210-213의 일반적인 제조 방법
실시예 209의 화합물을 과량 (5 당량 초과)의 상응하는 아민으로 처리하고, 밀봉한 튜브 내 상온 또는 70 ℃ (R = NH2)에서 20 시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 회전식 증발기에서 농축하고, 역상 정제용 HPLC로 정제하였다.
실시예 210 및 214
Figure 112005006947241-PCT00758
실시예 210 및 214의 화합물을 실시예 209의 화합물 및 수산화암모늄으로부 터 상기에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00759
실시예 211
Figure 112005006947241-PCT00760
실시예 211의 화합물을 실시예 209의 화합물 및 메틸아민으로부터 상기에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00761
실시예 212
Figure 112005006947241-PCT00762
실시예 212의 화합물을 실시예 209 및 디메틸아민으로부터 상기에 기재된 방 법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00763
화합물 213
Figure 112005006947241-PCT00764
실시예 213의 화합물을 실시예 209의 화합물 및 N-아미노에틸모르폴린으로부터 상기에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00765
실시예 215-222의 화합물
Figure 112005006947241-PCT00766
실시예 215-222의 화합물의 일반적인 제조 방법
전구체 5i, 상응하는 아민 30 당량, 구리 분말 1 당량 및 탄산칼륨 1 당량의 혼합물을 밀봉한 튜브 내 160 ℃에서 4-7 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 여과지를 통해 여과하였다. 여액을 메탄올로 희석하고, 정제 용 HPLC로 정제하였다.
실시예 215
Figure 112005006947241-PCT00767
실시예 215를 전구체 5i 및 1,2,4-트리아졸로부터 상기에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00768
실시예 216
Figure 112005006947241-PCT00769
실시예 216을 전구체 5i 및 1,2,3-트리아졸로부터 상기에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00770
실시예 217
Figure 112005006947241-PCT00771
실시예 217을 전구체 5i 및 1,2,3-트리아졸로부터 상기에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00772
실시예 218
Figure 112005006947241-PCT00773
실시예 218을 전구체 5i 및 이미다졸로부터 상기에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00774
실시예 219
Figure 112005006947241-PCT00775
실시예 219를 전구체 5i 및 피라졸로부터 상기에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00776
실시예 220
Figure 112005006947241-PCT00777
실시예 220을 전구체 5i 및 피롤로부터 상기에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00778
실시예 221
Figure 112005006947241-PCT00779
상기 기재된 방법에 따라, 실시예 221의 화합물을 전구체 5i 및 피롤리딘으로부터 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00780
실시예 222
Figure 112005006947241-PCT00781
상기 기재된 방법에 따라, 실시예 222의 화합물을 전구체 5i 및 모르폴린으로부터 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00782
Figure 112005006947241-PCT00783
전구체 5w의 제조:
2u (2.0 g, 7.3 mmol)와 CuCN (1.0 g, 11 mmol)의 혼합물에 DMF (20 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 150 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 NaOMe (20 ml, MeOH 중 25 중량％ 용액)를 첨가하고, 10 분간 110 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 암모늄 아세테이트 포화 수용액 (500 ml)에 부었다. 생성된 혼합물을 간이 셀라이트 (등록상표) 패드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc (500 ml × 4)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켜 갈색빛 잔류물을 수득하고, 이를 MeOH (5 ml × 3)로 분쇄하여 전구체 2v를 황색 고체 (317 mg, 25％)로서 수득하였다. NOE 실험으로 구조를 입증하였다.
Figure 112005006947241-PCT00784
전구체 3h의 제조:
마개가 달린 바이알에 담긴 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 클로라이드 (85 mg, 0.58 mmol)에 염화알루미늄 (231 mg, 1.73 mmol)을 신속하게 첨가하였다. 이온성 액체가 형성될 때까지 혼합물을 실온에서 강력 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이온성 액체에 화합물 2v (50 mg, 0.29 mmol) 및 에틸 클로로옥소아세테이트 (0.2 ml, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, 빙수 (15 ml)를 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, 물 (5 ml × 3)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3h를 회색빛 황색 고체 (50 mg, 63％)로서 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00785
전구체 4p의 제조:
MeOH (1 ml) 중 3h (200 mg, 0.73 mmol)의 혼합물에 NaOH (2.5 ml, 1 N 수용액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 실온에서 교반한 후에 염산 (1 N, 약 3 ml)으로 pH 약 2로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물 (5 ml × 4)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4p를 갈색빛 고체 (160 mg, 89％)로서 수득하였다. 화합물 4p를 추가의 정제 없이 하기 반응에서 직접 사용하였다.
Figure 112005006947241-PCT00786
전구체 5w의 제조:
4p (160 mg, 0.65 mmol), DEPBT (390 mg, 1.31 mmol) 및 벤조일피페라진 히드로클로라이드 (222 mg, 0.98 mmol)의 혼합물에 DMF (2 ml) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민 (1.2 ml, 6.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반 및 농축하여 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH (10 ml)로 희석시킨 후에 여과하였다. 여액을 하기의 방식을 이용하는 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다: 출발 ％B = 15, 최종 ％B = 70, 농도구배 시간 = 30 분, 유속 = 40 ml/분, 파장 = 220 nm, 컬럼 : 엑스테라 C18 5 ㎛ 30 × 100 mm, A = 10％ MeOH - 90％ H20 - 0.1％ TFA, B = 90％ MeOH - 10％ H20 - 0.1％ TFA, 분취: 14.03 - 15.43 분. NOE 실험으로 구조를 입증하였다.
Figure 112005006947241-PCT00787
Figure 112005006947241-PCT00788
실시예 223의 제조:
5w (15 mg, 0.036 mmol), NaN3 (24 mg, 0.36 mmol) 및 NH4Cl (19 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 DMF (1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 MeOH (4 ml)를 첨가한 후에 여과하였다. 여액을 하기 방식을 이용하는 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다: 출발 ％B = 15, 최종 ％B = 75, 농도구배 시간 = 15 분, 유속 = 40 ml/분, 파장 = 220 nm, 컬럼 : 엑스테라 C18 5 ㎛ 30 × 100 mm, A = 10％ MeOH - 90％ H20 - 0.1％ TFA, B = 90％ MeOH - 10％ H20 - 0.1％ TFA, 분취: 8.48 - 9.78 분.
Figure 112005006947241-PCT00789
실시예 224 및 225의 제조:
MeOH (0.2 ml) 및 벤젠 (0.4 ml) 중 5w (10 mg, 0.022 mmol)의 혼합물에 TMSCHN2 (0.4 ml, 0.1 M*)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 가열한 후에 정제용 TLC (1 × 20 × 20 cm, 500 미크론) 상에서 10％ MeOH/CH2Cl2로 정제하여 2종의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 224 (2.7 mg, 26％);
Figure 112005006947241-PCT00790
실시예 225 (1.4 mg, 13％);
Figure 112005006947241-PCT00791
수소 HMBC 분석으로 이들 두 구조를 추가적으로 입증하였다.
*TMSCHN2 (0.1 M)은 시판되는 TMSCHN2 (0.2 ml, 0.2 M)를 헥산 (3.8 ml)으로 희석시켜 제조하였다.
실시예 226
Figure 112005006947241-PCT00792
Figure 112005006947241-PCT00793
실시예 226의 제조
무수 에탄올 (3 ml, 200 프루프) 중 5w (85 mg, 0.204 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (22 mg, 0.305 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (60 ㎕, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 100 ℃에서 마개가 달린 바이알 내에서 가열하였다. 용매를 제거하여 전구체 5x를 백색 고체로서 수득하였고, 여기에 트리에틸 오르토포르메이트 (3 ml)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 12 시간 동안 100 ℃에서 마개가 달린 바이알 내에서 가열하였다. 과량의 트리에틸 오르토메이트의 대부분을 제거한 후, 잔류물을 MeOH (6 ml)로 희석시킨 후에 여과하였다. 여액을 하기 방식을 이용하는 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하였다: 출발 ％B = 30, 최종 ％B = 50, 농도구배 시간 = 20 분, 유속 = 40 ml/분, 컬럼 : 엑스테라 C18 5 ㎛ 30 × 100 mm, 분취: 7.57 - 7.98 분.
Figure 112005006947241-PCT00794
LCMS 분석을 위해 하기 HPLC 조건을 사용하였다: 컬럼: 엑스테라 C18 S7 3 x 50 mm; 농도 구배 시간 = 3 분; 유속 = 4 ml/분.
Figure 112005006947241-PCT00795
실시예 227 내지 229
실시예 227 내지 230 (표 2-1)을 적합한 치환된 피페라진을 사용한 것을 제외하고는 실시예 194와 유사하게 제조하였다. 적합한 치환된 피페라진의 제조는 전구체 17a 내지 d 또는 참고 문헌 90b에 기재되어 있다.
피라졸의 일반적인 제조 방법
3-치환된 피라졸은 하기 경로를 통해 제조할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00796
알킨 (1 당량)을 헥산 중 디아조메탄 (5 내지 10 당량)의 2 M 용액에 용해시키고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 110 내지 115 ℃로 가열하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭한 후, 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112005006947241-PCT00797
메틸 케톤 (1 당량)을 DMF 중 디메톡시-DMF (5 내지 10 당량)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 110 내지 115 ℃로 가열하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하였다.
상기 잔류물을 에탄올 중 히드라진 (5 내지 10 당량)과 혼합하고, 반응물을 12 시간 동안 환류 하에 유지시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 정제하지 않고서 다음 반응에서 수행하였다.
Figure 112005006947241-PCT00798
히드라진 (10 내지 20 당량)을 THF 중 알켄온 또는 알켄알 (1 당량)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 12 시간 동안 110 내지 115 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 NiO2-2H2O (5 내지 10 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 추가 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 불용성 물질 을 여과 제거하고 진공 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 정제하지 않고서 다음 반응에 사용하였다.
Figure 112005006947241-PCT00799
Figure 112005006947241-PCT00800
Figure 112005006947241-PCT00801
Figure 112005006947241-PCT00802
Figure 112005006947241-PCT00803
일반적인 방법 Si-Cu
융점이 160 ℃보다 높은 피라졸, 이미다졸 및 트리아졸을 아자인돌의 C-7 위치에 부착시키기 위한 규소 마스킹된 일반적인 방법:
아자인돌에 부착될 질소 헤테로사이클의 융점이 160 ℃보다 높은 경우, 과량의 헤테로사이클 (일반적으로 3 당량 초과)을 과량의 헥사메틸디실라잔 또는 클로로 트리메틸실란 (>10 당량)과 함께 약 12 시간 동안 140 ℃ 이하의 온도에서 가열하였다. 과량의 실릴화제를 진공 하에 제거하고, 혼합물을 아자인돌 할라이드와 배합하고, 구리 촉매 반응을 하기와 같이 수행하였다.
할로-인돌 또는 할로-아자인돌 중간체, 구리 분말 1 내지 2 당량 (4-F,6-아자인돌계인 경우에는 1 당량이 바람직하고, 4-메톡시,6-아자인돌계인 경우에는 2 당량이 바람직함), 탄산칼륨 1 내지 2 당량 및 상기 제조된 바와 같은 상응하는 실릴화 헤테로사이클릭 시약의 혼합물을 4 내지 9 시간 동안 135 내지 160 ℃에서 가열하였다 (4-F,6-아자인돌계인 경우에는 5 시간 및 160 ℃가 바람직하고, 4-메톡시,6-아자인돌계인 경우에는 7 시간 및 135 ℃가 바람직함). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과지를 통해 여과하였다. 여액을 메탄올로 희석시키고 정제용 HPLC 또는 실리카 겔로 정제하였다. 많은 경우에서 크로마토그래피가 전혀 필요하지 않으며, 생성물은 메탄올로 결정화하여 얻어질 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT00804
실시예 230 내지 실시예 258을 실시예 187의 합성에 사용된 동일한 조건 및 방법을 이용하여 제조하였다:
실시예 230
Figure 112005006947241-PCT00805
실시예 230을 전구체 5z 및 피라졸-001로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-에틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00806
실시예 231
Figure 112005006947241-PCT00807
실시예 231을 전구체 5z 및 피라졸-002로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-프로필-피라졸- 1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00808
실시예 232
Figure 112005006947241-PCT00809
실시예 232를 전구체 5z 및 피라졸-006으로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-시클로푸틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00810
실시예 233
Figure 112005006947241-PCT00811
실시예 233을 전구체 5z 및 피라졸-012로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-에톡시-피라졸- 1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00812
실시예 234
Figure 112005006947241-PCT00813
실시예 234를 전구체 5z 및 피라졸-011으로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-(2-히드록시카르보닐에탄-1-일-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00814
실시예 235
Figure 112005006947241-PCT00815
실시예 235를 전구체 5z 및 피라졸-009로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-(1-히드록실에 틸)-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00816
실시예 236 및 237
Figure 112005006947241-PCT00817
실시예 236 및 237을 전구체 5z 및 피라졸-007로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 실시예 236의 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-히드록실메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 및 실시예 237의 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(4-히드록실메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
실시예 236의 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-히드록실메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진:
Figure 112005006947241-PCT00818
실시예 237의 (R)-1-벤조일-3-메틸-4-[(4-메톡시-7-(4-히드록실메틸-피라졸- 1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진:
Figure 112005006947241-PCT00819
실시예 238
Figure 112005006947241-PCT00820
실시예 238을 전구체 5z 및 피라졸-013으로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-메톡시메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00821
실시예 239
Figure 112005006947241-PCT00822
실시예 239를 전구체 5z 및 피라졸-014로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-(N,N-디메틸아미 노)메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00823
실시예 190 및 240
Figure 112005006947241-PCT00824
실시예 190 및 240을 전구체 5b 및 3-메틸피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 실시예 190 및 실시예 240을 수득하였다.
실시예 240의 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(5-메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진;
Figure 112005006947241-PCT00825
실시예 190의 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진;
Figure 112005006947241-PCT00826
실시예 241 및 242
Figure 112005006947241-PCT00827
실시예 241 및 242를 전구체 5z 및 3-메틸피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 241의 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진;
Figure 112005006947241-PCT00828
실시예 242의 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(5-메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진;
Figure 112005006947241-PCT00829
실시예 243
Figure 112005006947241-PCT00830
실시예 243을 전구체 5z 및 3-t-부틸피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-t-부틸-피라 졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00831
실시예 244
Figure 112005006947241-PCT00832
실시예 244를 전구체 5z 및 3-트리플루오로메틸피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00833
실시예 245
Figure 112005006947241-PCT00834
실시예 245를 전구체 5z 및 1,2,4-트리아졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(1,2,4-트리아 졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00835
실시예 246
Figure 112005006947241-PCT00836
실시예 246을 전구체 5z 및 1,2,3-벤조트리아졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(1,2,3-벤조트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00837
실시예 247
Figure 112005006947241-PCT00838
실시예 247을 전구체 5b 및 피라졸-010로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(1-히드록실-1-메틸에틸)-피 라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00839
실시예 248
Figure 112005006947241-PCT00840
실시예 248을 전구체 5b 및 피라졸-008로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(3-히드록실에틸)-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00841
실시예 249
Figure 112005006947241-PCT00842
실시예 249를 전구체 5b 및 피라졸-004로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-이소-프로필-피라졸-1-일)- 6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00843
실시예 250
Figure 112005006947241-PCT00844
실시예 250을 전구체 5b 및 피라졸-003으로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-n-펜틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00845
실시예 251 및 252
Figure 112005006947241-PCT00846
실시예 251 및 252를 전구체 5b 및 3-아미노피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 251의 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-아미노-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진;
Figure 112005006947241-PCT00847
실시예 252의 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(5-아미노-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진;
Figure 112005006947241-PCT00848
실시예 253 및 254
Figure 112005006947241-PCT00849
실시예 253 및 254를 전구체 5z 및 3-아미노피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 253의 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-아미노-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진;
Figure 112005006947241-PCT00850
실시예 254의 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(5-아미노-피라졸-1-일)- 6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진;
Figure 112005006947241-PCT00851
실시예 255 및 256
Figure 112005006947241-PCT00852
실시예 255 및 256을 전구체 5z 및 1,2,3-트리아졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다. 전구체 5z (0.056 g), Cu 분말 0.056 g, K2CO3 0.025 g 및 1,2,3 트리아졸 10 당량을 4 시간 동안 155 내지 170 ℃에서 가열하였다. 상기 기재된 바와 같은 일반적인 방법으로, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 잔류물을 MeOH에 용해시켜 정제용 HPLC로 정제하여 갈색 고체로서의 실시예 255 (0.020 g, 수율 34％) 및 다른 이성질체인 실시예 256을 수득하였다.
실시예 255의 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(1,2,3-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진;
Figure 112005006947241-PCT00853
실시예 256의 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(1,2,3-트리아졸-2-일)- 6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진;
Figure 112005006947241-PCT00854
실시예 257
Figure 112005006947241-PCT00855
실시예 257을 전구체 5z 및 3-히드록실피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-히드록실피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00856
실시예 258
Figure 112005006947241-PCT00857
실시예 258을 전구체 5z 및 3-아미노-1,2,4-트리아졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-아 미노-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00858
실시예 259 내지 265를 상기 기재된 일반적인 방법 Si-Cu (규소-마스킹 조건)에 따라 제조하였다:
실시예 259
Figure 112005006947241-PCT00859
실시예 259를 전구체 5z 및 3-메틸카르보닐피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법 Si-Cu (실리콘-마스킹)에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-메틸카르보닐-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00860
실시예 260
Figure 112005006947241-PCT00861
실시예 260을 전구체 5z 및 3-페닐피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반 적인 방법 Si-Cu (실리콘-마스킹)에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-페닐-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00862
실시예 261
Figure 112005006947241-PCT00863
실시예 261을 전구체 5z 및 3-(3-피리딘메틸아미노)-1,2,4-트리아졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법 Si-Cu (실리콘-마스킹)에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-(3-피리딘메틸아미노)-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00864
실시예 262
Figure 112005006947241-PCT00865
실시예 262를 전구체 5z 및 3-아세틸아미노피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법 Si-Cu (실리콘-마스킹)에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-아세틸아미노-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00866
실시예 263
Figure 112005006947241-PCT00867
실시예 263을 전구체 5z 및 3-(2-메틸피리딘-5-일)피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법 Si-Cu (실리콘-마스킹)에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-(2-메틸피리딘-5-일)피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소 아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00868
실시예 264
Figure 112005006947241-PCT00869
실시예 264를 전구체 5b 및 3-(2-메틸피리딘-5-일)피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법 Si-Cu (실리콘-마스킹)에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(2-메틸피리딘-5-일)피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00870
실시예 265
Figure 112005006947241-PCT00871
실시예 265를 전구체 5z 및 3-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸-피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법 Si-Cu (실리콘-마스킹)에 따라 제조하여 (R)-1-벤 조일-2-메틸-4-[(4-메톡시-7-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00872
실시예 266 내지 270을 실시예 15의 합성에 사용된 방법과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
실시예 266
Figure 112005006947241-PCT00873
실시예 266을 전구체 5z 및 2-아미노-피라진-5-일 트리부틸틴으로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(7-(2-아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00874
실시예 267
Figure 112005006947241-PCT00875
실시예 267을 전구체 5za 및 2-아미노-피라진-5-일 트리부틸틴으로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-피콜리노일-2-메틸-4-[(7-(2-아미노-피라진-5-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00876
실시예 268
Figure 112005006947241-PCT00877
실시예 268을 전구체 5xa 및 4-메틸술포닐페닐 보론산으로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-피콜리노일-2-메틸-4-[(7-(4-메틸술포닐-페닐-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00878
실시예 269
Figure 112005006947241-PCT00879
실시예 269를 전구체 5xa 및 트리-부틸스타닐 피라진으로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-피콜리노일-2-메틸-4-[(7-피라지닐- 6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00880
실시예 270
Figure 112005006947241-PCT00881
실시예 270을 전구체 5y 및 트리-부틸스타닐 피라진으로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-니코티노일-2-메틸-4-[(7-피라지닐-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00882
실시예 271 및 272를 실시예 97의 제조에 예시된 "-NH2기를 -OH기로 변환시키는 일반적인 방법"을 사용하여 제조하였다:
실시예 271
Figure 112005006947241-PCT00883
실시예 271을 실시예 266으로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따 라 제조하여 (R)-1-벤조일-2-메틸-4-[(7-(5-히드록실-피라진-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00884
실시예 272
Figure 112005006947241-PCT00885
실시예 272를 실시예 267으로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 (R)-1-피콜리노일-2-메틸-4-[(7-(5-히드록실-피라진-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00886
실시예 273
Figure 112005006947241-PCT00887
실시예 273을 전구체 5b 및 1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카르복실산 에틸아미드로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-에틸아미노카르보닐-1,2,4-트리아졸-1- 일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00888
실시예 274
Figure 112005006947241-PCT00889
실시예 274를 전구체 5b 및 1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카르복실산 메틸아미드로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-메틸아미노카르보닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00890
실시예 275
Figure 112005006947241-PCT00891
실시예 275를 전구체 5b 및 1H-[1,2,4]-트리아졸-3-카르복실산 디메틸아미드 로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-디메틸아미노카르보닐-1,2,4-트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00892
실시예 276
Figure 112005006947241-PCT00893
실시예 276을 전구체 5b 및 1H-피라졸-3-카르복실산 메틸아미드로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-메틸아미노카르보닐-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00894
실시예 277
Figure 112005006947241-PCT00895
실시예 277을 전구체 5b 및 1-(1H-피라졸-3-일)-프로판-2-올로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(2-히드록시프로필)-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)- 옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00896
실시예 278
Figure 112005006947241-PCT00897
실시예 278을 전구체 5b 및 3-시클로헥스-1-에닐-1H-피라졸로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-시클로헥센-1-일)-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00898
실시예 279
Figure 112005006947241-PCT00899
실시예 279를 전구체 5b 및 4-(1H-피라졸-3-일)-부티로니트릴로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(3-시아노-프로판-1-일)-피라졸-1-일)-6-아자인돌- 3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00900
실시예 280
Figure 112005006947241-PCT00901
실시예 280을 전구체 5b 및 4-(1H-피라졸-3-일메틸)-티오모르폴린 1,1-디옥시드로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00902
실시예 281
Figure 112005006947241-PCT00903
실시예 281을 전구체 5b 및 3-이소부틸-1H-피라졸로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-이소부틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진 을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00904
실시예 282
Figure 112005006947241-PCT00905
실시예 282를 전구체 5b 및 1-(1H-피라졸-3-일)-시클로펜탄올로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(1-히드록시-시클로펜틸)-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00906
실시예 283
Figure 112005006947241-PCT00907
실시예 283을 전구체 5b 및 메틸-(1H-피라졸-3-일메틸)-아민으로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-메틸아미노메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥 소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00908
실시예 284
Figure 112005006947241-PCT00909
실시예 284를 전구체 5b 및 2-메틸-1-(1H-피라졸-3-일)-프로판-1-올로부터 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00910
실시예 285
Figure 112005006947241-PCT00911
실시예 285를 전구체 5b 및 피라졸-025로부터 출발하여 상기 기재된 일반적 인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(4-에톡시카르보닐-페닐)옥시메틸-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00912
실시예 286
Figure 112005006947241-PCT00913
실시예 286을 전구체 5b 및 3-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(톨루엔-4-술포닐)-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00914
실시예 287
Figure 112005006947241-PCT00915
실시예 287을 전구체 5b 및 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00916
실시예 288
Figure 112005006947241-PCT00917
실시예 288을 전구체 5b 및 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라 진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00918
실시예 289
Figure 112005006947241-PCT00919
실시예 289를 전구체 5b 및 3-프로필술파닐-1H-[1,2,4]트리아졸로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하여 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-프로필술파닐-[1,2,4]트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00920
실시예 290
Figure 112005006947241-PCT00921
실시예 290 (18 mg)을 실온에서 AcOOH (AcOH 중 37％)에 용해시키고, 혼합물을 10 시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템으로 정제하여 실시예 290의 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-프로판-1-술포닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00922
실시예 291
Figure 112005006947241-PCT00923
전 단계로부터 얻어진 실시예 290을 실온에서 MeONa (MeOH 중 8 중량％) 5 ml에 용해시키고, 혼합물을 10 시간 동안 90 ℃로 가열하여 실시예 291의 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-메톡시-[1,2,4]트리아졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00924
실시예 292
Figure 112005006947241-PCT00925
실시예 288 (8 mg)을 실온에서 진한 황산 0.2 ml에 용해시키고, 혼합물을 6 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 물 (2 ml)로 켄칭하여 실시예 292를 형성하고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템으로 정제하였다 (2.1 mg의 실시예 292가 얻어짐). 실시예 292의 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(4-히드록시카르보닐페닐)-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진;
Figure 112005006947241-PCT00926
실시예 293
Figure 112005006947241-PCT00927
실시예 288 (8 mg)을 실온에서 진한 황산 0.2 ml에 용해시키고, 혼합물을 6 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 MeOH (2 ml)로 켄칭하여 실시예 293을 형성하고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템으로 정제하였다 (1.1 mg의 실시예 293이 얻어짐). 실시예 293의 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(4-메톡시카르보닐페닐)-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진;
Figure 112005006947241-PCT00928
실시예 294
Figure 112005006947241-PCT00929
실시예 287 (6 mg)을 실온에서 진한 황산 0.2 ml에 용해시키고, 혼합물을 6 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 물 (2 ml)로 켄칭하여 실시예 294를 형성하고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템으로 정제하였다 (2.7 mg의 실시예 294가 얻어짐). 실시예 294의 1-벤조일-4-[(4-메톡시-7-(3-(4-히드록시카르보닐페닐)-피라졸-1-일)-6-아자인돌-3-일)-옥소아세틸]피페라진;
Figure 112005006947241-PCT00930
실시예 295
Figure 112005006947241-PCT00931
실시예 136 (6 mg), 숙신산 무수물 (20 mg) 및 DMAP (5 ml)를 실온에서 무수 피리딘 5 ml에 용해시키고, 혼합물을 10 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이후, 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템으로 정제하여 2,2-디메틸-숙신산 4-(1-{3-[2-(4-벤조일-3-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸]-4-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일}-1H-피라졸-3-일메틸)에스테르인 실시예 295 (2.4 mg)를 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00932
실시예 296
Figure 112005006947241-PCT00933
실시예 111 (10 mg)의 트랜스-에폭시숙시닐 클로라이드 (20 mg) 및 ET3N (0.2 ml)을 실온에서 무수 THF 2 ml에 용해시키고, 혼합물을 10 시간 동안 계속 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 켄칭하고, 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템으로 정제하여 3-(6-{3-[2-(4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일}-피라진-2-일카르바모일)-옥시란-2-카르복실산인 실시예 296 (2 mg)을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00934
실시예 297
Figure 112005006947241-PCT00935
실시예 112 (10 mg)의 트랜스-에폭시숙시닐 클로라이드 (20 mg) 및 Et3N (0.2 ml)을 실온에서 무수 THF 2 ml에 용해시키고, 혼합물을 10 시간 동안 계속 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 켄칭하고, 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 시마즈 자동 정제용 HPLC 시스템으로 정제하여 3-(6-{3-[2-(4-벤조일-2-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-아세틸]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일}-피리딘-2-일카르바모일)-옥시란-2-카르복실산인 실시예 297 (5 mg)을 수득하였다;
Figure 112005006947241-PCT00936
전구체 4P
Figure 112005006947241-PCT00937
전구체 2p (200 mg, 1.0 mmol)를 트리클로로아세트산 무수물 (1.2 ml)에 용해시키고 3 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. MeOH (10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 AcOEt (25 ml)로 희석시키고 물 (2 × 25 ml)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축하였다. 생성된 조 오일을 DMF (1 ml)에 용해시키고 MeOH (2 ml) 중 MeNH2의 2 M 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다.
Figure 112005006947241-PCT00938
휘발성 물질을 진공 하에 제거하고 조 생성물 (134 mg)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
전구체 4P
Figure 112005006947241-PCT00939
전구체 4p를 전구체 2u로부터 전구체 4m의 제조에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00940
추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 298
Figure 112005006947241-PCT00941
실시예 298을 전구체 4p로부터 DMF (2 ml) 중 EDC (434 mg, 2.3 mmol), HOBt (308 mg, 2.3 mmol) 및 벤조일피페라진 (304 mg, 1.36 mmol)의 처리에 의해 제조하였다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후에 진공 하에 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00942
전구체 2V 및 2VV
Figure 112005006947241-PCT00943
트리메틸실릴디아조메탄 (헥산 중 2 M, 5.3 ml)의 디에틸에테르 (10 ml) 용 액에 n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 4.2 ml)를 0 ℃에서 첨가하였다. 20 분간 교반한 후, 생성된 혼합물을 4-플루오로-7-브로모-6-아자인돌 (340 mg, 2.1 mmol)의 디에틸에테르 (5 ml) 용액에 첨가하였다. 반응물을 60 분간 0 ℃에서 교반한 후에 물 (20 ml)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 40 ml)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 고체를 여과 및 풍건하여 전구체 2v를 백색 고체 (35 mg)로서 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00944
여액을 농축하고, 5 내지 10％의 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 전구체 2vv를 황색 고체 (422 mg)로서 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00945
전구체 4Q
Figure 112005006947241-PCT00946
전구체 4q를 상기 기재된 화합물 4m의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00947
실시예 299
Figure 112005006947241-PCT00948
표제 화합물을 상기 기재된 전구체 5a의 커플링 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00949
N-히드록시-아세트아미딘
Figure 112005006947241-PCT00950
나트륨 에톡시드 용액 (32.5 ml, 21％ w/v)을 1 시간에 걸쳐 에탄올 (20 ml) 중 히드로클로라이드 (3.5 g, 0.05 mol) 및 페놀프탈레인 (5 mg)의 용액에 첨가하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 아세토니트릴 (1.4 g)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 후에 48 시간 동안 40 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 48 시간 동안 실온에서 유지시키고, 9:1 디클로로메탄 : 메탄올로 용출시켜 실리카 겔 상에서 정제하여 N-히드록시-아세트아미딘 (1.8 g, 73％)을 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00951
전구체 2Y
Figure 112005006947241-PCT00952
톨루엔 (2.5 ml) 중 4-플루오로-7-브로모-6-아자인돌 (100 mg, 0.46 mmol), N-히드록시-아세트아미딘 (170 mg, 2.3 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (200 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 ml, 1.4 mmol)의 용액을 18 시간 동안 일산화탄소 분위기 하에 환류시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 ml)로 희석시키고 물 (2 × 25 ml)로 세척하였다. 유기층을 농축하고 정제용 HPLC 상에서 정제하여 전구체 2y (5 mg, 5％)를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00953
전구체 4R
Figure 112005006947241-PCT00954
전구체 4r을 상기 기재된 화합물 4k의 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00955
실시예 300
Figure 112005006947241-PCT00956
표제 화합물을 전구체 4k 및 벤조일 피페라진을 공급물로서 사용하여 상기 기재된 전구체 5a의 일반적인 커플링 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00957
전구체 2Z
Figure 112005006947241-PCT00958
1-메틸-1,2,4-트리아졸 (249 mg, 3 mmol)을 무수 THF (3 ml)에 용해시키고 -78 ℃로 냉각시켰다. n-BuLi (헥산 중 2.5 M, 1.2 ml)를 주사기를 통해 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, ZnCl2 (헥산 중 0.5 M, 6 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분간 -78 ℃에서 교반한 후에 실온으로 가온하였다. 생성된 혼합물을 4-플루오로-7-브로모-6-아자인돌 (215 mg, 1.0 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (127 mg, 0.11 mmol) 및 디옥산 (6 ml)의 혼합물을 함유하는 압력 플라스크에 주사기를 통해 옮겼다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 120 ℃에서 밀폐된 플라스크 내에서 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (100 ml)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 물 (2 × 20 ml)로 세척하였다. 유기층을 농축하고 정제용 HPLC 상에서 정제하였다. 최종적으로, 메탄올/물로 결정화시켜 전구체 2z (80 mg, 37％)를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00959
전구체 4S
Figure 112005006947241-PCT00960
전구체 4s를 상기 기재된 전구체 4m의 방법에 따라 제조하였다. LC/MS: (ES+) m/z(M+H)+ = 293. Rt = 0.92 분.
실시예 301
Figure 112005006947241-PCT00961
표제 화합물을 전구체 4s 및 벤조일 피페라진을 공급물로서 사용하여 상기 기재된 전구체 5a의 전형적인 커플링 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00962
전구체 4T의 제조
Figure 112005006947241-PCT00963
1-에틸-3-메틸 이미다졸륨 클로라이드 (2.7 g, 18.6 mmol)와 염화알루미늄 (7.5 g, 55.8 mmol)의 용액에 전구체 2i (2.0 g, 9.3 mmol)를 첨가한 후에 에틸옥살릴아세테이트 (2.1 ml, 18.6 mmol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 이후, 반응물을 20 시간 동안 실온에서 교반하고 빙수 (20 ml)를 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 연갈색 고체가 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집 및 풍건하여 전구체 4t 화합물 (2.2 g, 82％)를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT00964
전구체 5AB의 제조
Figure 112005006947241-PCT00965
DMF 3 ml 중 전구체 4t 화합물(500 mg, 1.74 mmol), 벤질피페라진 히드로클 로라이드 (395 mg, 1.74 mmol), DEBPT (520 mg, 1.74 mg) 및 디이소프로필렌에틸아민 (0.61 ml, 3.48 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 ml)로 희석시키고 물 (50 ml)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (3 × 50 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 Mg2SO4 상에서 건조 및 여과시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시켜 전구체 5ab가 옅은 갈색빛 고체로서 결정화되었고, 이를 여과에 의해 수집하였다 (221 mg, 27％).
Figure 112005006947241-PCT00966
실시예 302 내지 315의 일반적인 제조 방법
Figure 112005006947241-PCT00967
7-N-결합된 헤테로사이클의 일반적인 제조 방법
실시예 302 내지 313에 대한 전구체 5ab와 실시예 314 및 315에 대한 5ac의 혼합물, 상응하는 아민 15 내지 30 당량, 바람직하게는 30 당량을 사용하고, 구리 분말 1 당량 및 탄산칼륨 1 당량을 4 내지 7 시간 동안 160 ℃의 밀폐관 내에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 여과지를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올로 희석시키고, 정제용 HPLC로 정제하였다.
실시예 303
Figure 112005006947241-PCT00968
실시예 303을 전구체 5ab 및 1,2,4-트리아졸로부터 상기 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00969
실시예 304
Figure 112005006947241-PCT00970
실시예 304를 전구체 5ab 및 이미다졸로부터 상기 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00971
실시예 305
Figure 112005006947241-PCT00972
실시예 305를 전구체 5ab 및 피라졸로부터 상기 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00973
실시예 222의 화합물을 전구체 5i 및 모르폴린으로부터 상기 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00974
실시예 306 및 307
Figure 112005006947241-PCT00975
실시예 306 및 307을 전구체 5ab로부터 3-메틸트리아졸을 사용하여 상기 기 재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 306:
Figure 112005006947241-PCT00976
실시예 308
Figure 112005006947241-PCT00977
실시예 308을 전구체 5ab 및 피롤로부터 상기 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00978
실시예 309
Figure 112005006947241-PCT00979
표제 화합물을 전구체 5ab로부터 3-아미노피라졸을 사용하여 상기 기재된 일 반적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00980
실시예 310
Figure 112005006947241-PCT00981
표제 화합물을 전구체 5ab로부터 3-메틸피라졸을 사용하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00982
실시예 311
Figure 112005006947241-PCT00983
표제 화합물을 전구체 5ab로부터 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하 였다.
Figure 112005006947241-PCT00984
실시예 312
Figure 112005006947241-PCT00985
실시예 312를 전구체 5ab로부터 3-메틸피라졸을 사용하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00986
실시예 313
Figure 112005006947241-PCT00987
실시예 313을 전구체 5ab로부터 3-아미노-1,2,4-트리아졸을 사용하여 상기 기재된 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00988
전구체 5AC
Figure 112005006947241-PCT00989
전구체 5ac를 전구체 4t로부터 벤질피페라진 대신에 1-벤조일-3-(R)-메틸피페라진을 사용하여 상기 기재된 전구체 5ab의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00990
실시예 314
Figure 112005006947241-PCT00991
실시예 314를 전구체 5ac로부터 상기 기재된 7-N-결합된 헤테로사이클의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00992
실시예 315
Figure 112005006947241-PCT00993
실시예 315를 전구체 5ac로부터 상기 기재된 7-N-결합된 헤테로사이클의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT00994
Figure 112005006947241-PCT00995
실시예 216의 최선의 제조를 위한 실험적 합성 방법 (반응식 80)
Figure 112005006947241-PCT00996
5-아미노-2-메톡시피리딘 (50 g, 0.4 mol)을 무수 에탄올 (280 ml)과 HBF4 (물 중 48％, 172 ml)의 교반 혼합물에 첨가하고 0 ℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 (129 g)을 물 (52 ml)에 용해시키고 1 시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 2 시간 동안 0 ℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (1 l)로 희석시켰다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하여 50:50 EtOH/ether 500 ml로 세척하고, 후속적으로 생성물의 색이 약간 분홍빛이 될 때까지 에테르로 수회 세척하였다. 옅은 분홍색 고체 90 g (수율 약 100％)을 데시케이터 내의 P2O5 상에서 유지시켰다.
동일한 방법에 따라 반응을 대규모로 수행하였다:
(1) (200 g, 1.6 mol); HBF 4 (688 ml); NaNO 2 (116 g); EtOH (1.12 l); H 2 O (208 ml)
반응을 4회 실시하였다 (총 800 g (1-80)). 생성물을 48 시간 동안 (첫번째 배치에서는 24 시간 동안만) P2O5 상에서 건조시켰다.
총 1,293 g의 2-80을 수득하였다 (수율 91％).
참고: [J. Heterocyclic Chem., 10, 779, 1973] (분석 데이터를 포함하여 상기 반응들에 대해 참조)
Figure 112005006947241-PCT00997
디아조늄 염의 분해를 무수 톨루엔 1.3 l, 1.4 l 및 1.6 l을 각각 사용하는 206 g, 219 g 및 231 g의 3개의 배치에서 수행하였다.
톨루엔을 기계식 교반기를 갖춘 2 l 들이 3구 둥근 바닥 플라스크 내에서 질 소 하에 100 ℃ (내부 온도)로 예열하였다. 상기 고체를 약간 바깥쪽으로 질소가 흐르는 연결관에 부착된 분말 깔때기를 통해 주걱으로 나누어 첨가하였다. 첨가 도중, 온도를 99 내지 102 ℃ (100 ℃로 설정)로 유지시키고 강력 교반하였다. 총 첨가 시간은 2개의 작은 배치가 60 분이고, 나머지가 70분이었다. 첨가가 완료된 후, 각 교반 반응물을 1 시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. 가열 맨틀을 제거하고, 교반을 중지하였다. 반응물을 2 시간 동안 유지시켰다 (상온에 도달함). 안전 주의: 반응물이 BF 3 을 함유하므로 이 고온 반응의 작업은 일부 사람들에게 피부 염증을 유발하는 증기를 방출시킨다. 상온에서는 사고가 전혀 없었다 (6명의 다른 사람들). 반응물부터의 고온의 톨루엔을 4 l 들이 엘렌마이어 (Erlenmeyer) (플라스크에 남은 흑갈색 오일 및 잔류물)에 부었다. 잔류물을 톨루엔 50 ml로 세척하고 처음의 톨루엔 추출물에 부었다.
1 N NaOH 1.5 l를 톨루엔층에 첨가 및 추출하고 NaCl 포화 수용액 약 100 ml로 세척하였다.
NaCl을 NaOH층과 합하고, 톨루엔 150 ml로 재추출하고, 포화 NaCl 50 ml로 세척하였다.
톨루엔층을 합하였다.
1 N NaOH 1 l를 반응 플라스크의 잔류물에 첨가하고 소용돌이를 일으켜 최대한의 잔류물을 용해시킨 후에 Et2O 500 ml를 엘렌마이어에 부었다.
1 N NaOH 약 500 ml를 반응 플라스크에 추가로 첨가하고 Et2O 약 500 ml로 소용돌이를 일으켰다.
진한 Et2O와 NaOH 세척액을 엘렌마이어 플라스크에 합하였다.
Et2O/NaOH 혼합물을 유리솜 플러그를 함유하는 분말 깔때기를 통해 부어 진한 점성 고체를 수집하였다. 세척을 위한 추가의 에테르 약 500 ml를 6 l 들이 분리 깔때기로 부었다.
추출하였다. 에테르층을 H2O 약 200 ml에 이어서 포화 NaCl 100 ml로 세척하였다.
모든 세척액을 처음 NaOH 수용액층과 합하고 에테르 500 ml로 재추출하였다. H2O 100 ml 및 NaCl 100 ml로 세척하였다.
에테르 추출물을 합하였다. 톨루엔 및 에테르 추출물을 LC/MS에 의해 깨끗한 생성물임을 확인하였다.
에테르를 회전식 증발기로 농축하고, 잔류물을 톨루엔 추출물과 합하여 균일 용액을 제조하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
다른 두 반응물을 합하고 동일한 방식으로 후처리하였다.
모든 수성층을 LC/MS에 의해 생성물이 없음을 확인하였다.
참고: [J. Heterocyclic Chem., 10, 779, 1973] (분석 데이터를 포함하여 상 기 반응들에 대해 참조)
Figure 112005006947241-PCT00998
3-80을 함유하는 총 4.6 l의 톨루엔 용액을 여러개의 밀폐관에 넣고 2시간 동안 145 ℃에서 35％ HCl 900 ml로 처리하였다. LC/MS는 출발 물질이 없는 것으로 나타났다 (4만 있음). 톨루엔 용액을 경사분리시켜 제거하였다. 수성상을 EtOAc로 세척하고 농축하여 휘발성 물질을 제거하여 원하는 플루오로-히드록시피리딘 4-80을 함유하는 갈색 고체를 수득하였다.
총 244 g의 고체를 수집하여 다음 단계에서 그대로 사용하였다 (완전히 건조되지 않았음).
주의: 후속적으로, 본 발명자들은 먼저 톨루엔층을 경사분리시킨 후 가열하여 부피를 감소시켜 이를 수행하였다. 동일한 반응을 HBr (H2O 중 48％)을 사용하여 6 시간 동안 100 ℃에서 수행하여 문헌의 방법과 유사한 결과를 얻었다 (수율 49％).
참고: [J. Heterocyclic Chem., 10, 779, 1973] (분석 데이터를 포함하여 상기 반응들에 대해 참조)
Figure 112005006947241-PCT00999
하기 제시된 바와 같이, 4-80을 함유하는 상기 고체를 4개의 배치에 나누어 H2SO4 및 발연 HNO3으로 처리하였다. 사용된 양은 하기와 같다:
Figure 112005006947241-PCT01000
화합물 4-80을 실온에서 (상기 명시된 더 많은 양의) 황산에 용해시킨 후에 65 ℃로 가열하였다. 발연 질산과 (상기 명시된 더 적은 양의) 황산의 얻어진 용액을 적가하였다. 온도를 65 내지 80 ℃로 유지시켰다 (반응은 발열성이었고, 배치가 65 ℃임에도 불구하고 온도는 보통 75 ℃, 때때로 80 ℃로 더 올라갔다). 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 1 시간 더 65 ℃에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음 (얼음 20 g/gr 화합물, 가스 방출이 발생하였음)이 들어있는 플라스크에 부었다. 고체가 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집하였다 (1H NMR에 의해 4-80 및 그밖의 물질(버림)인 것으로 나타남).
수성층을 AcOEt로 수회 (3-5) 추출하고 진공 하에 회전식 증발기로 농축하여 고체를 수득하고, 이를 에테르로 분쇄하여 5-80을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 총 117 g의 표적 생성물을 첫번째 수확물로 수집하였다 (디아조늄 염으로부터의 수율 27％). 일부는 결정화시키지 않았다: 이 오일을 MeOH 및 Et2O로 분쇄하여 5-80 3.6 g을 수득하였다; 모액으로부터 또 침전시켜 표적 생성물인 5-80 6.23 g을 추가로 수득하였다 (총계: 117.0 + 3.6 + 6.23 = 126.83, 30.4％). 3단계에 대한 수율 (디아조늄 염의 분해; 탈보호 및 니트로화).
기록 53877-115로부터의 분석 데이터:
Figure 112005006947241-PCT01001
비고: 산성 수용액의 일부를 취하여 발포가 멈출 때까지 Na2CO3로 중화시킨 후에 이를 AcOEt로 추출하였다 ⇒ 상이한 생성물이 얻어졌다. 이 추출물에는 표적 생성물이 전혀 없었다.
Figure 112005006947241-PCT01002
총 117 g의 5-80을 4개의 배치 (30 g × 3 및 27 g × 1)로 나누어 POBr3 (3당량; 163 g × 3 및 155 g × 1) 및 촉매량의 DMF (15 ml)로 실온에서 처리하였다 (DMF를 조심스럽게 첨가하였음 ⇒ 기체 방출). 실온에서의 5 분 후, 용액을 3 시간 동안 110 ℃에서 가열하였다. LC/MS에 의해 출발 물질이 소비된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 플라스크를 얼음조에 놓은 후에 얼음을 매우 서서히 및 조심스럽게 나누어 플라스크에 첨가하고 (HBr 형성에 의해 기체 방출이 발생하였음), 형성된 액체 및 검정색 고체를 얼음을 담은 비커에 부었다. EtOAc를 첨가한 후에 혼합물을 EtOAc로 수회 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 및 여과하였다. 생성물을 밤새 펌프에서 건조시켜 6-80 123 g을 갈색 고체로서 수득하였다 (수율 77％).
비고: 반응이 1 시간 내에 완료되었다.
Figure 112005006947241-PCT01003
Figure 112005006947241-PCT01004
비닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 알드리치사 제품) 800 ml를 N2 하에 강력 교반시키면서 -60 ℃ 미만으로 냉각시켰다. THF 200 ml 중 2-브로모-5-플루오로-3-니트로 피리딘 (43.3 g, 0.196 mol)를 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지할 정도의 속도로 적하 깔때기를 통해 적가하였다. 이는 약 1.25 시간이 소요되었다. 반응 혼합물을 -40 내지 -50 ℃로 가온하고 1 시간 더 교반하였다. 이후, NH4Cl 포화 수용액 1 l를 서서히 조심스럽게 첨가하였다. 처음에는, 포말이 형성되며 상당한 고체가 존재하였으나, 첨가가 완료되고 물질을 실온으로 가온했을 때, 이 고체는 모두 용해되었다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 검정색의 점착성 고체 약 50 g을 수득하였다. HPLC에 의해 생성물 57 내지 58％로 나타났다. 여기에 CH2Cl2를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하고 CH2Cl 2로 세척하 여 생성물 12.5 g을 갈색 고체로서 수득하였다. 반응을 정확히 동일한 규모로 반복하고 동일한 방식으로 후처리하였다. CH2Cl2로 분쇄하여 전구체 2i 12.4 g (HPLC: 약 97％ 순도)을 수득하였다. 조 생성물을 회수하고 디클로로메탄 중에서 방치하였다. 방치시 생성물 3.6 g이 추가로 분리되었고, 이를 여과에 의해 회수하였다.
총 수율 = 29.5 g (35％)
Figure 112005006947241-PCT01005
Figure 112005006947241-PCT01006
반응을 250 ml 들이 플라스크에서 수행하였다 (가열시 포말의 발생으로 대형 플라스크가 더 편리함). 전구체 2i (3 g, 13.95 mmol), 1,2,3-트리아졸 (15 g, 217.6 mmol, 15 당량), K2CO3 (1.9 g, 13.95 mmol, 1 당량) 및 Cu(0)(0.9 g, 13.9 mmol, 1 당량)의 혼합물을 7 시간 동안 160 ℃에서 (총 7 시간 동안 실온으로부터 160 ℃까지) N2 하에 가열하였다 (Cu(0)의 양에 따라 반응 시간이 2 내지 8 시간으로 변할 수 있음). 생성된 혼합물을 MeOH로 희석시키고 여과지를 통해 여과하여 구리를 제거하였다. MeOH (20 ml) 및 물 (30 ml)로 세척하였다.
여액을 농축하고 (회전식 증발기로 용매를 제거함) 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 MeOH (20 ml)에 용해시키고, 7-80 (750 mg)이 메탄올로부터 흰색 고체로서 결정화되었고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 모액의 실리카 겔 크로마토그래피 (구배 비율 서서히 증가, 헥산/AcOEt (0→18％))에 의해 보통 7-80을 5 내지 10％ 더 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT01007
Figure 112005006947241-PCT01008
에틸 메틸이미다졸륨 클로라이드 (4.3 g, 29.6 mmol, 3 당량)을 250 ml 들이 플라스크에 담았다. AlCl3 (11.8 g, 88.6 mmol, 9 당량)을 플라스크에 한꺼번에 첨가하였다. 액체 현탁액이 형성되었다 (AlCl3의 일부는 고체로 남았음). 5 내지 10 분간 교반한 후, 화합물 (1) (2.0 g, 9.85 mmol)을 한꺼번에 첨가한 다음, 에틸 크로옥살아세테이트 (3.3 ml, 29.6 mmol, 3 당량)를 서서히 (주사기를 통해) 첨가하였다. 반응물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS에 의해 화합물 8-80:화합물 7-80 = 6:2로 나타났다 (화합물 I은 UV 흡수가 강함). 반응물에 빙수 (약 75 ml)를 0 ℃에서 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 황색 고체가 이 시점에서 침전되었다. 생성된 현탁액을 여과시키고, (미반응 SM을 제거하기 위해) 고체를 물, MeOH 및 에틸 아세테이트로 세척하고 풍건시켰다. (LCMS 순도 70 내지 80％) 8-80을 함유하는 고체 2 g을 수득하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112005006947241-PCT01009
Figure 112005006947241-PCT01010
DMF (30 ml) 중 화합물 8-80 (4.9 g, 17.8 mmol) 및 N-벤조일피페라진 히드로클로라이드 8a-80 (HCl 염; 6.0 g, 26.7 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 밤새 (16 시간) 실온에서 교반하였다. 슬러리가 형성되었다. DMF 20 ml를 슬러리에 더 첨가하였다. 이후, HATU (12.2 g, 26.7 mmol, 1.5 당량)에 이어서 DMAP (4.3 g, 35.6 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 교반하였다. LCMS에 의해 출발 물질 8-80이 완전히 생성물 (실시예 216)로 변환된 것으로 나타났다. 생성된 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 합하여 물, MeOH 및 EtOAc로 세척하였다. 이후, 고체를 풍건시켰다. LCMS 및 HPLC에 의해 BMS-585248, >99％ 순도로 나타났다. 고체 생성물을 침전시키고 5 내지 10％ CH3OH/CHCl3에서 결정화시켜 정제하였다.
실시예 216의 정제
상기와 같이 얻어진 실시예 216의 조 화합물 (15.3 g)을 10％ MeOH/CHCl3 (600 ml)에 용해시켰다. 밝은 갈색의 현탁액이 형성되었고, 이를 여과지를 통해 여과시키고 MeOH로 2회 세척하였다. 갈색빛 고체 (약 1.2 g)를 버렸다. 실시예 216을 여액에서 결정화시키고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 흰색 고체를 풍건시켰다. 여액을 사용하여 결정화를 수회 반복하였다. 각 여액으로부터 얻어진 고체를 HPLC로 분석하였다. 순수한 분액들을 합하였다. 순수하지 않은 분액은 MeOH 및 CHCl3로 다시 결정화시켰다. 총 12.7 g의 실시예 216이 재결정화 및 침전에 의해 얻어졌다. 모액을 농축하고 실리카 겔 컬럼 (EtOAc에 이어서 CHCl3/MeOH (0 내지 2％)) 상에서 정제하여 생성물 506 mg을 흰색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT01011
하기 반응식 81은 R2가 메톡시인 화학식 I 및 Ia의 화합물들을 제조하는 바람직한 방법이다. 이는 실시예 316 및 317의 화합물의 제조에 의해 구체적으로 예시되었다.
<반응식 81>
Figure 112005006947241-PCT01012
3-메틸-1,2,4-트리아졸 (2-81)의 제조
Figure 112005006947241-PCT01013
방법: RBF 500 ml 중 포름산 히드라지드 (68 g, 1.13 mol) 및 티오아세트아미드 (85 g, 1.13 mol)의 고체 혼합물을 1.5 시간 동안 150 ℃ (오일조 온도)에서 적당한 질소 스트림 하에 교반하면서 가열하고, 반응 도중에 형성된 H2S 및 물 (수집된 액체 약 18 ml)을 제거하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증류하고, 먼저 액체를 제거한 후에 102 ℃ / 0.35 내지 1 mmHg에서 표제 화합물 60.3 g (0.726 mol, 수율 63.3％)을 흰색 고체로서 수집하였다:
Figure 112005006947241-PCT01014
참고: [Vanek, T.; Velkova, V.; Gut, Jiri Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492].
3-81의 제조
Figure 112005006947241-PCT01015
방법: 500 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 4-메톡시-7-클로로-6-아자인돌인 전구체 2e (9.1 g, 50 mmol; 진공 하에 건조시킴), 탄산칼륨 (13.8 g, 100 mmol, 2 당량), 구리 분말 (6.35 g, 100 mmol, 2 당량) 및 3-메틸-1,2,4-트리아졸 (83 g, 1.0 mol, 20 당량)을 로딩하였다. 고체 혼합물을 가열하여 12 시간 동안 170 내지 175 ℃ (외부 오일조 온도)에서 부드러운 무수 질소 스트림 하에 용융시켰으며, 이때 HPLC 분석에 의해 출발 물질에 대한 피크의 양이 5 내지 30％로 나타났으며, 표적 생성물 피크는 약 45％로, 이성질체 부산물 피크는 15％가 되었다. 반응 혼합물을 냉각시키면서 MeOH (150 ml)를 교반되는 가온 혼합물에 서서히 첨가하였다. 냉각시, 불용성 물질 (구리 분말)을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 메탄올로 세정하였다. 여액을 진공 하에 두꺼운 페이스트로 농축하여, 이를 물 (1 l)로 세척 하고 EtOAc (3 × 150 ml)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축하여 약 8 g의 조 잔류물을 수득하고, 이를 뜨거운 CH3CN (50 ml)에 용해시켜 결정화시킨 후에 물 (100 ml)로 희석시키고 0 ℃에서 냉각시켜 표제 화합물 1.45 g (12.7％)을 흰색 고체로서 수집하였다. 여액을 15 내지 30％ CH3CN/H2O로 용출시켜 C-18 역상 실리카 겔 (YMC ODS-A 75 ㎛)로 정제하였다. 적절한 분액을 합하고, CH3CN을 회전식 증발기에 의해 제거한 후에 수용액을 냉동 건조시켜 화합물 3-81 1.15 g을 추가로 수득하였다. 조 수성층을 EtOAc로 수회 더 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과 및 농축하고, MeOH에서 재결정화시켜 표제 화합물 3-81 200 mg을 추가로 수득하였다. 총 수율: 2.8 g (12.2 mmol, 수율 24.5％);
.
Figure 112005006947241-PCT01016
C-18 컬럼 분액으로부터 얻어진 결정을 사용하여 단일 X-선 결정학적 분석법으로 구조를 확인하였다. 원하는 3-메틸-1,2,4-트리아졸릴 동족체 3-81 및 5-메틸-1,2,4-트리아졸릴 동족체 이성질체 4-81의 혼합물을 함유하는 C-18 컬럼 분액의 일부를 8 내지 10％ CH3CN/H2O로 용출시켜 C-18 역상 컬럼으로 더 정제하였다. 적절한 분액을 CH2Cl2로 추출하고, 용매를 서서히 증발시켜 7-(5-메틸-1,2,4-트리아졸릴)-4-메톡시-6-아자인돌 이성질체 (4-81)의 결정물을 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT01017
단일 X-선 결정학적 분석법으로 구조를 확인하였다.
5-81의 제조
Figure 112005006947241-PCT01018
방법: AlCl3 (40 g, 0.3 mol, 15 당량)을 CH2Cl2 (100 ml)와 니트로메탄 (20 ml)의 용액에 무수 질소 하에 용해시켰다. 이 용액에 화합물 3-81 (4.58 g, 0.02 mol)을 N2 하에 교반시키면서 첨가한 후에 메틸 클로로옥소아세테이트 (9.8 g, 0.08 mol, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 20％ 암모늄 아세테이트의 교반된 차가운 수용액 (750 ml)에 적가하였다. 혼합물을 20 분간 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 완전히 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 5-81 4.7 g (0.015 mol, 수율 75％)을 수득 하였다:
Figure 112005006947241-PCT01019
표제 화합물 5-81 및 가수분해된 산 6-81이 EtOAc를 사용한 산-염기 추출에 의해 여액으로부터 더 얻어질 수 있었다.
6-81의 제조
Figure 112005006947241-PCT01020
방법: MeOH (50 ml) 중 메틸 에스테르 5-81 (2.2 g, 7.0 mmol)의 현탁액에 0.25 M NaOH 수용액 (56 ml, 14 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였으며, 이 때 HPLC에 의해 완전히 가수분해된 것으로 나타났다. 혼합물을 진공 하에 농축하여 신속하게 MeOH를 제거하고, 잔류 용액에 물 (100 ml) 및 1 N HCl (14 ml)을 교반시키면서 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 생성된 순수한 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 6-81 1.98 g (6.58 mmol, 수율 94％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT01021
별법: MeOH (150 ml) 중 메틸 에스테르 5-81 (10.7 g, 34 mmol)의 현탁액에 0.25 M NaOH 수용액 (272 ml, 68 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였으며, 이때 HPLC에 의해 완전히 가수분해된 것으로 나타났다. 혼합물을 진공 하에 농축하여 신속하게 MeOH를 제거하고, 잔류 용액을 ETOAc로 추출하여 임의의 중성 불순물을 제거하였다. 수성상에 1 N HCl (68 ml, 68 mmol)을 첨가하여 생성물을 중화시켰다. 생성된 혼합물을 냉동 건조시켜 2 몰 당량의 NaCl을 함유하는 표제 화합물 6-81 14.1 g (33.7 mmol, 수율 99.2％)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. 표제 화합물 6-81의 나트륨 염이 중탄산나트륨 처리 이후의 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 얻어졌다:
Figure 112005006947241-PCT01022
실시예 316의 제조
Figure 112005006947241-PCT01023
방법: DMF (50 ml) 중 산 6-81 (3.01 g, 10 mmol) 및 벤조일피페라진 히드로클로라이드 (3.39 g, 15 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10.1 g, 100 mmol, 10 당 량)을 첨가한 후에 N2 하에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC; 5.75 g, 30 mmol)를 첨가하고, 2 시간 동안 40 ℃에서 초음파 처리한 다음, 혼합물을 22 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하여 DMF 및 TEA를 제거하고, 잔류 용액에 물 (200 ml)을 교반 및 초음파 처리 하에 첨가하였다. 형성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 316의 표제 화합물 2.8 g (5.9 mmol, 수율 59％)을 회백색 고체로서 수득하였다. 여액을 CH2Cl2 (×2)로 추출하였다. CH2Cl2 추출물을 건조 (Na2SO4) 및 여과하고, 검으로 농축하여 이를 Et2O로 분쇄하여 고체를 수득하였다. 고체를 현탁시키고 MeOH로 분쇄하여 실시예 316의 표제 화합물 400 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT01024
또한, 본 반응을 HATU 및 DMAP를 사용하여 수행하여 표제 화합물을 일정한 수율로 더 수득하였다: DMF (60 ml) 및 CH2Cl2 (60 ml) 중 산 6-81 (15.6 mmol) 및 HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스 포네이트] (8.90 g, 23.4 mmol; 1.5 당량)의 현탁액에 DMF (60 ml) 중 DMAP (5.72 g, 46.8 mmol, 3 당량) 및 벤조일피페라진 히드로클로라이드 (5.30 g, 23.4 mmol; 1.5 당량)의 혼합물을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하여 CH2Cl2 및 대부분의 DMF를 제거하고, 잔류 용액에 물을 교반 및 초음파 처리 하에 첨가하였다. 형성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 316의 표제 화합물 5.38 (11.4 mmol, 수율 72.8％)을 회백색 고체로서 수득하였다: HPLC >95％ (AP, 254 nm에서의 uv).
실시예 317의 제조
Figure 112005006947241-PCT01025
방법: CH2Cl2 (30 ml) 및 DMF (30 ml) 중 2 몰 당량의 NaCl (4.1 g, 9.8 mmol)을 함유하는 산 6-81의 용액에 -10 ℃에서 무수 질소 하에 HATU [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스네이트] (5.59 g, 14.7 mmol; 1.5 당량)를 첨가하고 30 분간 -10 ℃에서 교반하였다. 이 혼합물에 DMF (30 ml) 및 CH2Cl2 (30 ml) 중 2-(R)-메틸-N-벤조일피페라진 트리플루오로아세테이트 (4.7 g, 14.7 mmol; 1.5 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (3.5 g, 29 mmol; 3 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였으며, 이때 HPLC 분석 에 의해 반응이 본질적으로 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 진공 하에 농축하여 휘발성 물질 및 DMF를 제거하고, 잔류물에 물 (약 150 ml)을 교반 및 초음파 처리 하에 첨가하였다. 형성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 317의 표제 화합물 4.3 g을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 CH2Cl2 중 20％ MeOH (약 250 ml)에 용해시켜 임의의 불용성 물질을 제거하고, 여액을 진공 하에 농축하여 휘발성 CH2Cl2를 더 제거하였다. 생성된 침전물을 수집하고, MeOH에 이어서 Et2O로 세척하여 실시예 317의 표제 화합물 3.5 g (7.18 mmol, 수율 73.2％; AP >99％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT01026
비고:
하기 화합물인 실시예 187, 245 및 241도 적합한 아졸 (실시예 187 및 실시예 245의 경우에는 1,2,4-트리아졸; 실시예 241의 경우에는 3-메틸피라졸)을 사용하여 상기 기재된 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT01027
실시예 316의 제조
실시예 316의 별법
Figure 112005006947241-PCT01028
전구체 5b 화합물 (150 mg, 0.35 mmol), 3-메틸-1,2,4-트리아졸 (581 mg, 7 mmol; 20 당량; 문헌 [Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492]에 기재된 방법에 따라 제조됨]), 구리 분말 (45 mg, 0.7 mmol; 2 당량), 탄산칼륨 (97 mg, 0.7 mmol; 2 당량)의 혼합물을 무수 질소로 플러싱하고 11 시간 동안 160 ℃의 밀폐관 내에서 가열하였다. 냉각시, 혼합물에 MeOH를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하고 C-18 역상 컬럼 (0.1％ TFA를 함유하는 MeOH-물로 용출시키는 정제 시스템)으로 정제하여 실시예 216의 표제 화합물 19 mg (0.040 mmol, 수율 11％)을 비결정질 분말 (TFA 염)로서 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT01029
실시예 317의 별법
Figure 112005006947241-PCT01030
화합물 5z (220 mg, 0.5 mmol), 3-메틸-1,2,4-트리아졸 (830 mg, 10 mmol; 20 당량; 문헌 [Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492]에 기재된 방법에 따라 제조됨]), 구리 분말 (63.5 mg, 1 mmol; 2 당량), 탄산칼륨 (138 mg, 1 mmol; 2 당량)의 혼합물을 무수 질소로 플러싱하고 11 시간 동안 160 ℃의 밀폐관 내에서 가열하였다. 냉각시, 혼합물에 MeOH를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하고 C-18 역상 컬럼 (0.1％ TFA를 함유하는 농도구배 0 내지 70％ MeOH-물로 용출시키는 정제 시스템)으로 정제하여 실시예 317의 표제 화합물 24 mg (0.049 mmol, 수율 9.8％)을 비결정질 분말 (TFA 염)로서 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT01031
실시예 318의 제조
Figure 112005006947241-PCT01032
화합물 5b (150 mg, 0.35 mmol), 4-메틸이미다졸 (517 mg, 6.2 mmol; 18 당량; 알드리치사 제품), 구리 분말 (26 mg, 0.42 mmol; 1.2 당량), 탄산칼륨 (57 mg, 0.42 mmol; 1.2 당량)의 혼합물을 무수 질소로 플러싱하고 6 시간 동안 160 ℃의 밀폐관 내에서 가열하였다. 냉각시, 혼합물에 MeOH를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 0.1％ TFA를 함유하는 15％ CH3CN-물로 용출시켜 C-18 역상 컬럼으로 정제하여 실시예 318의 표제 화합물 32 mg (0.068 mmol, 수율 19％)을 비결정질 분말 (TFA 염)로서 수득하였다. H-NMR에 의해 이성질체 생성물인 5-메틸이미다졸릴 유사체의 약 30％가 오염된 것으로 나타났다:
Figure 112005006947241-PCT01033
실시예 319의 제조
Figure 112005006947241-PCT01034
1:1 DMF-NMP (1 ml) 중 전구체 4-81b (30 mg, 0.11 mmol; 실시예 316의 최선의 제조 방법에 의해 7-(5-메틸-1,2,4-트리아졸릴)-4-메톡시-6-아자인돌로부터 제조됨), 벤조일피페라진 히드로클로라이드 (39 mg, 0.17 mmol), 트리에틸아민 (200 mg, 1.9 mmol; 18 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC; 77 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하여 DMF를 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하여 침전물을 형성하고, 이를 수집 및 건조시켜 실시예 319의 표제 화합물 14 mg (0.030 mmol, 수율 27％)을 비결정질 분말로서 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT01035
실시예 320의 제조
Figure 112005006947241-PCT01036
1:1 DMF-NMP (1 ml) 중 화합물 4-81b (30 mg, 0.11 mmol; 실시예 316의 최선의 제조 방법에 의해 7-(5-메틸-1,2,4-트리아졸릴)-4-메톡시-6-아자인돌로부터 제조됨), 2R-메틸-1-벤조일피페라진 히드로클로라이드 (54 mg, 0.17 mmol), 트리에틸아민 (200 mg, 1.9 mmol; 18 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC; 77 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 N2 하에 교반하였다. EDC (20 mg)을 혼합물에 더 첨가하고 6 시간 더 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하여 DMF를 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. EtOAc 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 여과 및 농축하였다. 잔류물을 5％ MeOH-CH2Cl2로 용리시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 320의 표제 화합물 10 mg (0.021 mmol, 수율 19％)을 비결정질 분말 로서 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT01037
실시예 312 및 실시예 322의 제조
Figure 112005006947241-PCT01038
3-메틸-1,2,4-트리아졸 (2-82)의 제조
Figure 112005006947241-PCT01039
방법: 포름산 히드라지드 (6.0 g, 0.1 mol; 알드리치사 제품) 및 티오프로피 온아미드 (8.92 g, 0.1 mol; TCI)의 고체 혼합물을 2 시간 동안 150 ℃ (오일조 온도)에서 부드러운 질소 스트림 하에 교반하면서 가열하였다. 이를 냉각시키고 밤새 실온에서 저장하였다. 고체 반응 혼합물을 20％ EtOAc/CH2Cl2에 현탁시켜 불용성 고체를 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 우선 50 내지 80％ EtOAc/CH2Cl2로 용출시켜 정제하여 컬럼 크로마토그래피로 부산물을 제거한 후에 10％ MeOH/CH2Cl2로 용출시켜 정제하여 표제 화합물 5.4 g (0.056 mol, 수율 56％)을 고체로서 수집하였다:
Figure 112005006947241-PCT01040
참고: [Vanek, T.; Velkova, V.; Gut, Jiri Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492].
3-82의 제조
Figure 112005006947241-PCT01041
방법: 밀폐관에 담긴 4-메톡시-7-클로로-6-아자인돌 2e (910 mg, 5.0 mmol), 탄산칼륨 (1.38 g, 10 mmol, 2 당량), 구리 분말 (635 mg, 10 mmol, 2 당량) 및 3-에틸-1,2,4-트리아졸 (2.4 g, 25 mmol, 5 당량)의 혼합물을 52 시간 동안 145 내지 150 ℃ (외부 오일조 온도)에서 가열하였으며, 이때 HPLC 분석에 의해 더이상 반응 이 진행되지 않는 것으로 나타났다. 냉각시킨 후, MeOH를 첨가하고, 불용성 물질 (구리 분말)을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 메탄올로 세정하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50％ EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 생성물 450 mg을 2종의 위치이성질체를 약 4:1 혼합물로서 수득하였다. 이를 0.1％ TFA를 함유하는 15％ CH3CN/H2O로 용출시켜 C-18 역상 실리카 겔 (YMC, ODS-A 75 ㎛)로 더 분리시켰다. 대부분의 이성질체를 함유하는 분액을 진공 하에 농축하여 아세토니트릴을 제거하고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후에 수용액을 CH2Cl2로 추출하여 표제 화합물 3-82를 수득하였다 (305 mg, 1.25 mmol; 수율 25％):
Figure 112005006947241-PCT01042
4-82의 제조
Figure 112005006947241-PCT01043
방법: AlCl3 (2.50 g, 18.8 mmol, 15 당량)을 CH2Cl2 (8 ml)와 니트로메탄 (2 ml)의 용액에 무수 질소 하에 용해시켰다. 이 용액에 화합물 3-82 (305 mg, 1.26 mmol)을 교반 및 N2 하에 첨가한 후, 메틸 클로로옥소아세테이트 (612 mg, 5.0 mol, 4 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 교반된 차가운 20％ 암모늄 아세테이트 수용액 (120 ml)에 적가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 완전히 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 5-82 320 mg (0.97 mmol, 수율 77％)을 고체로서 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT01044
5-82의 제조
Figure 112005006947241-PCT01045
방법: MeOH (8 ml) 중 메틸 에스테르 4-82 (315 mg, 0.957 mmol)의 현탁액에 0.25 M NaOH 수용액 (7.6 ml, 1.9 mmol, 2 당량)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였으며, 이때 HPLC에 의해 가수분해가 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 진공 하에 농축하여 신속하게 MeOH를 제거하고, 잔류 용액에 물 (약 10 ml) 및 1 N HCl (2 ml)을 교반시키면서 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 생성된 순수한 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 5-82 285 mg (0.904 mmol, 수율 94％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT01046
실시예 321의 제조
Figure 112005006947241-PCT01047
방법: CH2Cl2 (2 ml)와 DMF (2 ml)의 혼합물 중 산 5-82 (126 mg, 0.4 mmol) 및 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스포네이트, 228 mg, 0.6 mmol; 1.5 당량)의 혼합물을 30 분간 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물에 DMF (2 ml) 중 벤조일피페라진 히드로클로라이드 (136 mg, 0.60 mmol; 1.5 당량) 및 DMAP (디메틸아미니피리딘, 147 mg, 1.2 mmol; 3 당량)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 실온에서 N2 분위기 하에 교반하였으며, 이때 HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 진공 하에 신속하게 농축하여 DMF 및 모든 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물에 물 (50 ml)을 교반 및 초음파 처리 하에 첨가하였다. 형성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 실시예 321의 표제 화합물 160 mg (0.328 mmol, 수율 82％)을 회백색 고체 로서 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT01048
실시예 322의 제조
Figure 112005006947241-PCT01049
방법: CH2Cl2 (1 ml)와 DMF (1 ml)의 혼합물 중 산 5-82 (79 mg, 0.25 mmol) 및 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스네이트, 142 mg, 0.375 mmol; 1.5 당량)의 혼합물을 30 분간 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물에 DMF (1 ml) 중 벤조일피페라진 히드로클로라이드 (136 mg, 0.60 mmol; 1.5 당량) 및 DMAP (디메틸아미니피리딘, 92 mg, 0.75 mmol; 3 당량)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 실온에서 N2 분위기 하에 교반하였으며, 이때 HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 진공 하에 신속하게 농축하여 모든 용매, CH2Cl2 및 DMF를 제거하고, 잔류물에 물 (약 25 ml)을 교반 및 초음파 처리 하에 첨가하였다. 생성된 검을 물로 더 세척하고 경사분리에 의해 수집하였다. 잔류 검을 진공 하에 건조시켰다. 이소프로판올 중 이 검의 용액을 진공 하에 농축하여 임의의 잔류 수분을 제거하였다. 무수 디에틸 에테르를 첨가하고 분쇄하여 실시예 322의 표제 화합물 90 mg (0.18 mmol, 수율 72％)을 회백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT01050
하기 화합물인 실시예 323 및 실시예 324를 3-(메톡시메틸)-1,2,4-트리아졸 (10-83)을 사용하여 상기 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT01051
합성 반응식
Figure 112005006947241-PCT01052
3-메톡시메틸-1,2,4-트리아졸 (10-83)의 제조
Figure 112005006947241-PCT01053
방법: 메톡시아세토니트릴 (25 g, 0.35 mol: 알드리치사 제품)과 디에틸아민 (1 g, 8.6 mmol)의 혼합물에 응축된 H2S (50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 밀폐시켜 14 시간 동안 50 ℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고 EtOAc로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로 마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2=1:10)로 정제하여 표제 화합물 13 g (0.12 mol, 수율 35％)을 검정색 오일로서 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT01054
3-메톡시메틸-1,2,4-트리아졸 (10-83)의 제조
Figure 112005006947241-PCT01055
방법: 포름산 히드라지드 (4.58 g, 0.0763 mol) 및 메톡시티오아세트아미드 (8.92 g, 0.1 mol)의 고체 혼합물을 2 시간 동안 150 ℃ (오일조 온도)에서 적당한 질소 스트림 하에 교반하면서 가열하였다. 이를 냉각시키고 밤새 실온에서 저장하였다. 고체 반응 혼합물을 20％ EtOAc/CH2Cl2에 현탁시켜 불용성 고체를 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 우선 50 내지 80％ EtOAc/CH2Cl2로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부산물을 제거한 후에 10％ MeOH/CH2Cl2로 용출시켜 정제하여 표제 화합물인 10-83 3.8 g (0.034 mol, 수율 44％)을 고체로서 수집하였다:
Figure 112005006947241-PCT01056
화합물 11-83
Figure 112005006947241-PCT01057
Figure 112005006947241-PCT01058
화합물 12-83
Figure 112005006947241-PCT01059
Figure 112005006947241-PCT01060
화합물 13-83
Figure 112005006947241-PCT01061
Figure 112005006947241-PCT01062
실시예 323
Figure 112005006947241-PCT01063
Figure 112005006947241-PCT01064
실시예 324
Figure 112005006947241-PCT01065
Figure 112005006947241-PCT01066
하기 화합물인 실시예 325, 326, 327 및 328을 4-메틸-1,2,3-트리아졸 (19-84)를 사용하여 상기 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112005006947241-PCT01067
Figure 112005006947241-PCT01068
4-메틸-1,2,3-트리아졸 (19-84)의 제조
Figure 112005006947241-PCT01069
방법:
화합물 19-84를 문헌 [M. Begtrup J. Chem Soc., Perkin Transactions II, 1976, 736]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
CH2Cl2 (300 ml) 중 m-니트로벤조일 아지드 (38.4 g, 0.200 mol; m-니트로벤조일 클로라이드 및 나트륨 아지드로부터 문헌 [Org. Syn. Coll. Vol. IV, 1963, p. 715]에 기재된 방법에 따라 제조됨) 및 1-트리페닐포스포라닐이덴-2-프로파논 (63.6 g, 0.200 mol: 알드리치사 제품)의 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 MeOH에 용해시키고, 용액을 30 분간 실온에서 교반하여 형성된 침전을 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 TFA (17 ml)를 함유하는 물 (500 ml)로 추출하였다. 이 용액을 소량의 CH2Cl2로 1회 세척하여 대부분의 트리페닐포스핀을 제거하고, 수성상을 NaHCO3로 중화시켜 pH 7로 만들고 CH2Cl2 (총 500 ml)로 5회 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여 표제 화합물 19-84 7.6 g (0.091 mol, 수율 46％)를 황색 오일로서 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT01070
화합물 20-84
Figure 112005006947241-PCT01071
Figure 112005006947241-PCT01072
단일 X-선 결정학적 분석법으로 구조를 확인하였다.
화합물 21-84
Figure 112005006947241-PCT01073
Figure 112005006947241-PCT01074
화합물 22-84
Figure 112005006947241-PCT01075
Figure 112005006947241-PCT01076
화합물 23-84
Figure 112005006947241-PCT01077
Figure 112005006947241-PCT01078
화합물 24-84
Figure 112005006947241-PCT01079
Figure 112005006947241-PCT01080
화합물 25-84
Figure 112005006947241-PCT01081
Figure 112005006947241-PCT01082
실시예 325
Figure 112005006947241-PCT01083
Figure 112005006947241-PCT01084
실시예 326
Figure 112005006947241-PCT01085
Figure 112005006947241-PCT01086
화합물 실시예 327
Figure 112005006947241-PCT01087
Figure 112005006947241-PCT01088
실시예 328
Figure 112005006947241-PCT01089
Figure 112005006947241-PCT01090
실시예 329의 제조
Figure 112005006947241-PCT01091
화합물 5b (128 mg, 0.3 mmol), 이미다졸-4-프로피온산 (1.26 g, 9 mmol; 30 당량; 아세트산 중 10％ Pd-C를 사용하여 촉매 수소화에 의해 우로칸산으로부터 문헌 [J. Altman, N. Shoef, M. Wilchek, and A. Warshawsky J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1984, 59]에 기재된 방법에 따라 제조됨]), 구리 분말 (38 mg, 0.6 mmol; 2 당량) 및 탄산칼륨 (83 mg, 0.6 mmol; 2 당량)의 혼합물을 무수 질소로 플러싱하고 2 시간 동안 190 내지 200 ℃ (오일조 온도)의 밀폐관 내에서 가열하였다. 냉각시, 혼합물에 MeOH를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하고 C-18 역상 컬럼 (YMC, 0.1％ TFA를 함유하는 15％ CH3CN-물로 용출시킴)으로 정제하여 실시예 329의 표제 화합물 12 mg (0.023 mmol, 수율 7.5％)을 비결정질 분말 (2종의 위치이성질체의 약 1:1 혼합물)로서 수득하였다:
Figure 112005006947241-PCT01092
하기 화합물인 실시예 330 및 331을 상기 방법에 따라 유사하게 제조하였다.
실시예 330
Figure 112005006947241-PCT01093
Figure 112005006947241-PCT01094
실시예 331
Figure 112005006947241-PCT01095
Figure 112005006947241-PCT01096
Figure 112005006947241-PCT01097
MeOH (1.5 ml) 중 전구체 5w (71.5 mg, 0.17 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 10 분에 걸쳐 염화수소 기체로 포화시켰다. 이후, 휘발성 물질을 밤새 N2 송풍을 통해 증발시켜 전구체 5wa를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT01098
Figure 112005006947241-PCT01099
전구체 5wb
아세트산 (0.4 ml) 및 아세트산 무수물 (0.75 ml) 중 전구체 5wa (10 mg, 23 μmol)의 혼합물에 NaNO2 (30 mg, 0.43 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 0 ℃에서 교반하고 상온으로 가온하였다. 1.5 시간 더 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표적 화합물 5wb를 회백색 고체로 서 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT01100
Figure 112005006947241-PCT01101
전구체 5wc
플라스크에 전구체 5wb (2.6 mg, 6.0 μmol), DMF (0.5 ml), tert-부틸 카르바제이트 (1.2 mg, 8.9 μmol), DEPBT (5.4 mg, 18 μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10 ㎕, 30 μmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 생성물 5wc를 하기 역상 정제용 HPLC 방법을 이용하여 분리하였다: 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 농도구배 시간 = 6 분, 유속 = 30 ml/분, 컬럼 : 엑스테라 정제용 MS C18 5 ㎛ 19 × 50 mm, 분취: 4.38 내지 4.59 분.
Figure 112005006947241-PCT01102
Figure 112005006947241-PCT01103
전구체 5wd
전구체 5wc (57 mg, 0.104 mmol)에 1,4-디옥산 (4 M, 0.25 ml) 중 HCl의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 탈보호시켜 표적 생성물인 5wd를 확실히 수득하였다. 과량의 시약 및 용매를 N2 송풍을 통해 증발시키고, 생성물을 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112005006947241-PCT01104
Figure 112005006947241-PCT01105
0 ℃의 밀폐관에 담긴 MeOH (2.5 ml) 중 전구체 5we (106 mg, 0.25 mmol)의 용액을 N2로 플러싱하고, 10 분간 HCl 기체로 포화시켰다. 관을 밀폐시키고, 반응 혼합물을 50 분간 70 ℃에서 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 진공 하에 증발시켜 전구체 5wf를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT01106
Figure 112005006947241-PCT01107
전구체 5wg
MeOH (1.5 ml) 중 전구체 5wf (65 mg, 0.14 mmol)의 용액에 NaOH (1.5 ml, 1 N 수용액)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이때 HCl (1.5 ml, 1 N 수용액)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 증발시켜 전구체 5wg를 수득하였다.
Figure 112005006947241-PCT01108
Figure 112005006947241-PCT01109
전구체 5wh
DMF (1 ml) 중 전구체 5wg (22 mg, 0.048 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 카르바제이트 (14 mg, 0.11 mmol), DEPBT (53 mg, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 ㎕, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 표적 화합물인 전구체 5wh를 하기 조건을 따르는 정제용 역상 HPLC를 통해 단리하였다: 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 농도구배 시간 = 6 분, 유속 = 30 ml/분, 컬럼 : 엑스테라 정제용 MS C18 5 ㎛ 19 × 50 mm, 분취: 4.37 내지 4.98 분.
Figure 112005006947241-PCT01110
Figure 112005006947241-PCT01111
전구체 5wi
1,4-디옥산 (0.2 ml, 4 M) 중 HCl의 용액 중 전구체 5wh의 혼합물을 3.5 시간 동안 상온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 증발시키고, 조 혼합물을 하기 방식을 따르는 역상 정제용 HPLC를 통해 정제하였다: 출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 농도구배 시간 = 6 분, 유속 = 30 ml/분, 컬럼 : 엑스테라 정제용 MS C18 5 ㎛ 19 × 50 mm, 분취: 3.20 내지 3.80 분.
Figure 112005006947241-PCT01112
실시예 333 및 실시예 334
Figure 112005006947241-PCT01113
티오아세트아미드 (2 mg, 22 μmol)을 둥근 바닥 플라스크에 담긴 실시예 333 (10 mg, 20 μmol, HCl 염)에 첨가하였다. 혼합물을 20 분간 150 ℃에서 가열한 후에 상온으로 냉각시키고, MeOH로 희석시켰다. 표적 화합물 실시예 334 의 정제를 하기 방식을 이용하여 정제용 역상 HPLC를 통해 수행하였다:
출발 ％B = 0, 최종 ％B = 100, 농도구배 시간 = 6 분, 유속 = 30 ml/분, 컬럼 : 엑스테라 정제용 MS C18 5 ㎛ 19 × 50 mm, 분취: 3.47 내지 3.86 분.
Figure 112005006947241-PCT01114
하기 실시예들을 상기와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 335
Figure 112005006947241-PCT01115
Figure 112005006947241-PCT01116
실시예 336
Figure 112005006947241-PCT01117
Figure 112005006947241-PCT01118
실시예 337
Figure 112005006947241-PCT01119
Figure 112005006947241-PCT01120
실시예 338
Figure 112005006947241-PCT01121
Figure 112005006947241-PCT01122
실시예 339
Figure 112005006947241-PCT01123
Figure 112005006947241-PCT01124
실시예 340
Figure 112005006947241-PCT01125
Figure 112005006947241-PCT01126
실시예 341
Figure 112005006947241-PCT01127
Figure 112005006947241-PCT01128
실시예 342
Figure 112005006947241-PCT01129
Figure 112005006947241-PCT01130
실시예 343 및 344
Figure 112005006947241-PCT01131
전구체 5b (60 mg, 0.14 mmol), 4-플루오로피라졸 (0.30 ml) (문헌 [Molines, h.; Wakselman, C. J. Org. Chem. 1989, 54, 5618-5620]에 기재된 바와 같이 제조됨), 구리(0) (8.0 mg, 0.13 mmol), K2CO3 (15 mg, 0.11 mmol) 및 EtOH (0.30 ml)를 질소로 플러싱한 밀폐관 내에서 합하고 1.5 시간 동안 170 ℃에서 극초단파 조사 하에 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 상기 기재된 표준 조건 하에 정제용 HPLC로 정제하여 실시예 343 (6.6 mg, 0.014 mmol)을 황색 고체로서, 실시예 344 (3.1 mg, 0.006 mmol)을 녹색빛 고체로서 수득하였다.
실시예 343:
Figure 112005006947241-PCT01132
실시예 344:
Figure 112005006947241-PCT01133
실시예 353
Figure 112005006947241-PCT01134
실시예 353을 상응하는 7-클로로 전구체 5mn 및 2-트리부틸 스타닐 옥사졸로부터 상기 기재된 표준 스틸 (Stille) 커플링 조건을 통해 제조하였다. 2-(R)-메틸 피페라진 벤자미드 (전구체 17b)를 사용한 것을 제외하고는 전구체 5d와 유사하게 7-클로로 전구체를 제조하였다. 실시예 353, 4-아자인돌-7-(2'-옥사졸):
Figure 112005006947241-PCT01135
실시예 354
Figure 112005006947241-PCT01136
실시예 354를 상응하는 7-클로로 전구체 5mn 및 2-트리부틸 스타닐 티아졸로부터 상기 기재된 표준 스틸 커플링 조건을 통해 제조하였다. 2-(R)-메틸 피페라진 벤자미드 (전구체 17b)를 사용한 것을 제외하고는 전구체 5d와 유사하게 7-클로 로 전구체를 제조하였다. 실시예 354, 4-아자인돌-7-(2'-티아졸):
Figure 112005006947241-PCT01137
실시예 355
Figure 112005006947241-PCT01138
실시예 355를 상응하는 7-클로로 전구체 5mn 및 1,2,3-트리아졸로부터 실시예 205에 사용된 방법을 통해 제조하였다. 2-(R)-메틸 피페라진 벤자미드 (전구체 17b)를 사용한 것을 제외하고는 전구체 5d와 유사하게 7-클로로 전구체를 제조하였다. 실시예 355, 4-아자인돌-7-(2'-트리아졸):
Figure 112005006947241-PCT01139
실시예 356
Figure 112005006947241-PCT01140
실시예 356을 상응하는 7-클로로 전구체 5mn 및 3-메틸 피라졸로부터 실시예 205에 사용된 방법을 통해 제조하였다. 2-(R)-메틸 피페라진 벤자미드 (전구체 17b)를 사용한 것을 제외하고는 전구체 5d와 유사하게 7-클로로 전구체를 제조하였다. 실시예 356, 4-아자인돌-7-(3'-메틸-2'-피라졸):
Figure 112005006947241-PCT01141
생물학
ㆍ "μM"은 마이크로몰을 의미함;
ㆍ "ml"은 밀리리터를 의미함;
ㆍ "㎕"은 마이크로리터를 의미함;
ㆍ "mg"는 밀리그램을 의미함;
표 1-5에 기록된 결과를 얻는 데 사용된 물질 및 실험 방법은 하기에 기재되어 있다.
세포:
ㆍ바이러스 제조 - 인간 배아 신장 세포주 293을, 10％ 송아지 태아 혈청 (FBS, Sigma, St. Louis, MO)을 함유하는 둘베코스 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Medium (Life Technologies, Gaithersburg, MD))에서 증식시켰다.
ㆍ바이러스 감염 - HIV-1 수용체 CD4 및 CCR5를 발현하는 인간 상피 세포주 HeLa를, 10％ 송아지 태아 혈청 (FBS, Sigma, St. Louis, MO)을 함유하고 0.2 mg/mL 제네티신(Geneticin)(Life Technologies, Gaithersburg, MD) 및 0.4 mg/mL 제오신(Zeocin)(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 보충한 둘베코스 변형 이글 배지 (Life Technologies, Gaithersburg, MD)에서 증식시켰다.
바이러스 - 인간 배아 신장 293 세포를 HIV-1 엔벨로프 DNA 발현 벡터, 및 엔벨로프 결실 돌연변이 및 HIV-1 nef 서열 (Chen et al, 참고 문헌 41) 대신 삽입된 루시퍼라제 리포터 유전자를 함유하는 전바이러스성(proviral) cDNA로 공동형질감염시켜 1회 감염성 리포터 바이러스를 제조하였다. 제조자(Life Technologies, Gaithersburg, MD)의 설명에 따라 lipofectAMINE PLUS 시약을 사용하여 형질감염을 수행하였다.
실험
1. 10％ 송아지 태아 혈청을 20 μM 미만의 농도로 함유하는 둘베코스 변형 이글 배지 100 ㎕ 중의 96 웰 플레이트내에 웰 당 세포수 5 x 104개의 세포 밀도로 플레이팅된 헬라(HeLa) CD4 CCR5 세포에 화합물을 첨가하였다.
2. 둘베코스 변형 이글 배지 중 1회 감염성 리포터 바이러스 100 ㎕를 플레이팅된 세포 및 화합물에 약 0.01의 감염 다중도 (MOI)로 첨가하여 웰 당 200 ㎕의 최종 부피 및 10 μM 미만의 최종 화합물 농도가 되었다.
3. 감염시킨지 72 시간 후에 샘플을 수확하였다.
4. 루시퍼라제 리포터 유전자 분석 키트 (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)를 사용하여 감염된 세포내 바이러스 DNA로부터 루시퍼라제 발현 을 측정함으로써 바이러스 감염을 모니터링하였다. 감염된 세포 상등액을 제거하고, 둘베코스 변형 이글 배지 (페놀 레드 무함유) 50 ㎕ 및 제조자(Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)의 설명에 따라 재구성한 루시퍼라제 분석 시약 50 ㎕를 웰마다 가하였다. 이어서, 월락(Wallac) 마이크로베타 섬광계수기를 사용하여 발광을 측정함으로써 루시퍼라제 활성을 정량하였다.
5. 각 화합물의 존재하에 감염된 세포에서 루시퍼라제의 발현 수준을 화합물의 부재하에 감염된 세포에 대해 관찰한 루시퍼라제의 발현 수준의 비율(％)로서 정량하고, 100에서 상기 결정된 값을 감산하여 각 화합물에 대한 억제율(％)을 계산하였다.
6. EC50은 본 발명의 화합물의 항바이러스 효능을 비교하는 방법을 제공한다. 50％ 억제를 위한 유효 농도(EC50)는 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel) Xlfit 그래프 작성 소프트웨어로 계산하였다. 각 화합물의 경우, 4가지 파라미터 로지스틱 모델(logistic model)(모델 205)을 사용하여 10가지 다른 농도에서 계산된 억제율(％)로부터 그래프를 생성하였다. 화합물에 대한 EC50 데이타는 표 2 내지 4에 나타나 있다. 표 1은 표 2 내지 4의 데이타에 대한 부호 설명이다.
당업계에 잘 알려진 방법을 이용하여 동일한 HeLa로 세포독성 분석을 수행하였다. 이 방법은 문헌 [S Weislow, R Kiser, DL Fine, J Bader, RH Shoemaker and MR Boyd: New soluble-formazan assay for HIV-1 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity. Journal of the National Cancer Institute, 81 (8): 577-586,1989]에 기재되어 있다.
약물 존재하에 세포를 6일 동안 인큐베이션한 다음, 염료 감소 분석 (MTT)을 사용하여 세포 생존성을 측정하고, CC50으로 결정하였다. 이 분석은 활성 호흡 세포에 존재하는 세포내 활성 감소를 측정한다.
EC50에 대한 생물학적 데이타 부호
5 μM 초과의 EC50을 갖는 화합물* 1 μM 초과 5 μM 미만의 EC50을 갖는 화합물 50 nM 초과의 EC50을 갖는 화합물. 더 높은 농도에서는 시험하지 않음. 1 μM 미만의 EC50을 갖는 화합물
군 C 군 B 군 A' 군 A
*상기 화합물의 일부를 이들의 EC50보다 더 낮은 농도에서 시험할 수 있었지만 억제를 유발하는 일부 능력을 나타냈으므로, 정확한 EC50을 결정하기 위해 더 높은 농도에서 평가해야만 했다.
하기 표 2 내지 5에서, X2, X4 등은 부착 지점을 나타낸다.
Figure 112005006947241-PCT01142
Figure 112005006947241-PCT01143
Figure 112005006947241-PCT01144
Figure 112005006947241-PCT01145
Figure 112005006947241-PCT01146
Figure 112005006947241-PCT01147
Figure 112005006947241-PCT01148
Figure 112005006947241-PCT01149
Figure 112005006947241-PCT01150
Figure 112005006947241-PCT01151
Figure 112005006947241-PCT01152
Figure 112005006947241-PCT01153
Figure 112005006947241-PCT01154
Figure 112005006947241-PCT01155
Figure 112005006947241-PCT01156
Figure 112005006947241-PCT01157
Figure 112005006947241-PCT01158
Figure 112005006947241-PCT01159
Figure 112005006947241-PCT01160
Figure 112005006947241-PCT01161
Figure 112005006947241-PCT01162
Figure 112005006947241-PCT01163
Figure 112005006947241-PCT01164
Figure 112005006947241-PCT01165
Figure 112005006947241-PCT01166
Figure 112005006947241-PCT01167
Figure 112005006947241-PCT01168
Figure 112005006947241-PCT01169
Figure 112005006947241-PCT01170
Figure 112005006947241-PCT01171
Figure 112005006947241-PCT01172
Figure 112005006947241-PCT01173
Figure 112005006947241-PCT01174
Figure 112005006947241-PCT01175
Figure 112005006947241-PCT01176
Figure 112005006947241-PCT01177
Figure 112005006947241-PCT01178
Figure 112005006947241-PCT01179
Figure 112005006947241-PCT01180
10 μM에서의 억제율(％)을 외삽하는 방법
하기 표 5의 모든 화합물은 억제율(％)을 기준으로 사용하는 전술한 분석에 서 매우 효능이 있는 것으로 나타났다. 표 5에서, X2, X4 등은 부착 지점을 나타낸다. 대다수의 화합물은 10 μM의 농도에서 98％를 초과하는 억제율을 나타냈다. 10 μM에서의 데이타를 하기 방식으로 계산하였다:
10 μM에서의 억제율(％)을 외삽하는 방법
상기 일반적인 방법 및 하기 방법을 이용하여 표 5의 데이타를 얻었다. 상기 표 1 내지 4에서 다른 방법에 의해 모든 화합물에 대한 데이타를 보고했기 때문에 모든 화합물에 대한 데이타를 보고하지는 않았다. 각 화합물에 대한 억제율(％)은 화합물의 존재하에 감염된 세포의 루시퍼라제 발현 수준을 화합물의 부재하에 감염된 세포에 대해 관찰된 루시퍼라제 발현 수준의 비율(％)로 정량하고, 100에서 상기 결정된 값을 감산하여 계산하였다. 10 μM 미만의 농도에서 시험한 화합물의 경우, 10 μM에서의 억제율(％)은 마이크로소프트 엑셀 스프레드시트 (Microsoft Excel spreadsheet) 소프트웨어의 XLfit 그래프 작성 특징을 사용하여 외삽에 의해 결정하였다. 4가지 파라미터 로지스틱 모델 (XLfit 모델 205: y = A + ((B-A)/(1+((C/x)D))), 여기서 A는 최소값 y이고, B는 최대값 y이고, C는 logEC50이고, D는 기울기 인자이며, x 및 y는 공지된 데이타 값임)을 사용하여 10 개의 데이타 지점 (10가지 화합물 농도에서 억제율(％) 결정)으로부터 그래프를 작성했다. 비고정 파라미터 A 및 B를 사용하여 외삽을 수행하였다.
따라서, 상기 분석을 근거로 본 발명의 화합물은 모두 강력한 항바이러스 저해제인 것으로 밝혀졌다.
Figure 112005006947241-PCT01181
본 발명의 기타 화합물:
표 6에 나타낸 5-아자 저해제도 활성 항바이러스제이다. 상기 저해제는 또한 본 발명의 일부이며, 전구체 1a 또는 2s, 또는 본원의 방법에 의해 유사하게 제조되거나 또는 본원에 기술된 다른 방법에 의해 제조되는 상응하는 7-데스브로모-7-클로로 전구체로부터 제조할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT01182
하기 표의 화합물은 본원에 포함된 방법을 이용하여 제조할 수 있거나 본 발명의 화합물의 제조에서 예시될 수 있는 다수의 추가의 저해제의 일부를 예시하는 것이며, 이를 한정하려는 것은 아니다.
Figure 112005006947241-PCT01183
Figure 112005006947241-PCT01184
Figure 112005006947241-PCT01185
Figure 112005006947241-PCT01186
Figure 112005006947241-PCT01187
Figure 112005006947241-PCT01188
Figure 112005006947241-PCT01189
Figure 112005006947241-PCT01190
Figure 112005006947241-PCT01191
Figure 112005006947241-PCT01192
Figure 112005006947241-PCT01193
Figure 112005006947241-PCT01194
Figure 112005006947241-PCT01195
Figure 112005006947241-PCT01196
Figure 112005006947241-PCT01197
Figure 112005006947241-PCT01198
Figure 112005006947241-PCT01199
표 4의 실시예 화합물을 제조하는 것으로 입증된 유사한 방법을 이용하여 표 4a의 저해제를 제조할 수 있다.
Figure 112005006947241-PCT01200
Figure 112005006947241-PCT01201
Figure 112005006947241-PCT01202
Figure 112005006947241-PCT01203
Figure 112005006947241-PCT01204
Figure 112005006947241-PCT01205
Figure 112005006947241-PCT01206
Figure 112005006947241-PCT01207
Figure 112005006947241-PCT01208
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간 미세소체(microsome)에서 화합물의 대사 안정성 연구. 화합물의 대사 안정성을 인간 유래의 취합된 간 미세소체에서 조사하였다. BD 젠테스트(Gentest) (Lot #16, Woburn, MA)로부터 인간 간 미세소체를 20 mg/ml의 단백질 농도 및 0.55 nmol/단백질 mg의 총 시토크롬 P450 (CYP) 농도로 얻었다.
약물의 원액을 1 mM의 아세토니트릴 중에서 제조하였다. 모 용액의 분액을 인큐베이션 배지에 가하여 인큐베이션에서 3 μM의 최종 약물 농도 및 1％를 초과하지 않는 아세토니트릴 농도를 얻었다. 인큐베이션 배지는 인산칼륨 완충액 (0.1 M, pH 7.4), 간 미세소체 (최종 농도 0.9 mg/ml), 염화마그네슘 (0.033 mM) 및 NADPH-재생 시스템으로 구성되었다. NADPH-재생 시스템의 보조인자는 NADPH (최종 농도 0.425 mg/ml), 글루코스-6-포스페이트 (최종 농도 0.512 mg/ml) 및 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 (최종 농도 0.6 단위/ml)로 구성되었다. 시험 화합물을 배지에서 2분 동안 예비인큐베이션하였다. 보조인자를 첨가하여 반응을 개시하였다. 37 ℃에서 10분 동안 인큐베이션을 수행하였다. 인큐베이션으로부터 분액 100 ㎕를 빼내어 외부 분석 표준물로 참고 화합물을 함유하는 아세토니트릴 200 ㎕에 가하여 반응을 종결시켰다. 볼텍싱-혼합 및 원심분리 후, 상등액 분액 10 ㎕를 LC/MS로 분석하였다.
가이드라인스(GUIDELINES)를 사용하여 시험 물질을 적게 제거된 화합물, 중간 정도 제거된 화합물 또는 많이 제거된 화합물로 분류할 수 있다.
속도(nmol/분/mg) 제거(clearance) 평가
0-0.100 적음
0.101-0.200 중간
0.201-0.300 많음
래트 약물동태학 연구:
래트에서 화합물의 IV 및 PO 약물동태학 연구를 위해, 화합물을 용액으로 PEG-400/에탄올 (90/10) 중에 용해시켰다.
래트. 경정맥에 캐뉼라를 이식한 수컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트 (300-350 g, Hilltop Lab Animals, Inc., Scottdale, PA)를 사용하였다. 이 래트를 PO 약물동태학 연구에서 밤새 금식하게 하였다. 경정맥으로부터 0.3 ml의 혈액 샘플을 EDTA-함유 마이크로테이너(microtainer) 튜브 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) 중에 모으고, 원심분리하여 혈장을 분리하였다.
IV 연구에서, 시험 화합물을 0.5 분 동안 볼루스로 1 mg/kg으로 전달하였다 (n = 3). 일련의 혈액 샘플을 투여 전, 및 투여 후 2분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 120분, 240분, 360분, 480분 및 1440분에 수획하였다.
시험 화합물의 PO 연구에서, 래트 (n = 3)에게 5 mg/kg의 BMS-585248을 경구 투여하였다. 일련의 혈액 샘플을 투여 전, 및 투여 후 15분, 30분, 45분, 60분, 120분, 240분, 360분, 480분 및 1440분에 수획하였다.
혈장 중의 화합물의 정량. 혈장 단백질을 유사 화합물의 내부 표준물을 함유하는 2배 부피의 아세토니트릴로 침전시켜 분석 연구용 래트 혈장 샘플 분액을 제조하였다. 10분 동안 원심분리하여 침전된 단백질로부터 생성된 상등액을 분리하고, 오토샘플러(autosampler) 바이알로 전달하였다. 샘플을 수동으로 제조하거나 또는 톰테크(Tomtec) 자동화 액체 취급기를 사용하여 제조하였다. 분석을 위해 분액 5 ㎕를 주입하였다.
HPLC 시스템은 시마즈(Shimadzu) LC10AD 펌프 (Columbia, MD) 2개, 시마즈 SIL-HTC 오토샘플러 (Columbia, MD) 및 휴렛팩커드 시리즈(Hewlett Packard Series) 1100 컬럼 격실 (Palo Alto, CA)로 구성되었다. 컬럼은 YMC Pro C18 (2.0 x 50 mm, 3 ㎛ 입자, Waters Co., Milford, MA)이었으며, 60 ℃의 온도 및 0.3 ml/분의 유속에서 유지하였다. 이동상은 (A) 수중 10 mM 포름산암모늄 및 0.1％ 포름산 및 (B) 메탄올 중 100％ 10 mM 포름산 암모늄 및 0.1％ 포름산으로 구성되었다. 초기 이동상의 조성은 95％ A이었다. 샘플 주입 후, 이동상을 2분에 걸쳐 15％ A/85％ B로 변경하고, 이 조성에서 1분 더 유지하였다. 이어서, 이동상을 초기 상태로 복귀시키고, 컬럼을 1분 동안 다시 평형 상태로 만들었다. 총 샘플 시간은 4분이었다.
HPLC를 마이크로매스 쿼트로(Micromass Quattro) LC에 연결하였다. 초 고순도 질소를, 분무의 경우 유속 100 L/hr의 분무 기체로 사용하고, 탈용매화의 경우 유속 1100 L/hr의 탈용매화 기체로 사용하였다. 탈용매화 온도는 300 ℃이었으며, 소스(source) 온도는 150 ℃이었다. 데이타 획득에서는 선별된 반응 모니터링 (SRM)을 이용하였다. 화합물 및 내부 표준물에 대해 (M+H)+ 종을 나타내는 이온을 MS1에서 선별하였으며, 2 x 10-3 torr의 압력에서 아르곤과 충돌시켜 분리함으로써 특정 생성물 이온을 얻은 다음, 이 이온을 MS2에 의해 모니터링하였다.
본 발명의 화합물은 통상의 비독성 제약상 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로 경구, 비경구 (피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복장내(intrasternal) 주사 또는 주입 기술 등), 흡입 분무 또는 직장으로 투여할 수 있다.
이와 같이, 본 발명에 따라, HIV 감염 및 AIDS와 같은 바이러스 감염을 치료하는 방법 및 이를 위한 제약 조성물이 추가로 제공된다. 상기 치료 방법은 그러한 치료를 요하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
제약 조성물은 경구-투여가능한 현탁액 또는 정제; 비측 분무제, 무균의 주사가능한 제제, 예를 들어 무균의 주사가능한 액상 또는 유지성(oleagenous) 현탁액 또는 좌제의 형태일 수 있다.
현탁액으로 경구 투여하는 경우, 상기 조성물은 제약 제제 기술분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조하며, 벌크 부여용 미세결정질 셀룰로스, 현탁제로서 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서 메틸셀룰로스, 및 당업계에 공지된 감미제/향미제를 함유할 수 있다. 즉시 방출형 정제로서, 상기 조성물은 미세결정질 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 스테아르산마그네슘 및 락토스 및(또는) 당업계에 공지된 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있 다.
주사가능한 용액 또는 현탁액은 비경구적으로 허용가능한 적합한 비독성 희석제 또는 용매, 예를 들어 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거(Ringer's) 액 또는 등장성 염화나트륨 용액, 또는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제, 예를 들어 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함한 무균 무자극성의 비휘발성 향유, 및 올레산을 포함한 지방산을 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1 내지 100 mg/체중 kg의 투여량 범위에서 분할 투여로 인간에게 경구로 투여할 수 있다. 바람직한 투여법의 하나는 1 내지 10 mg/체중 kg 범위의 투여량을 분할 투여로 경구로 투여하는 것이다. 바람직한 다른 투여법은 1 내지 20 mg/체중 kg 범위의 투여량을 분할 투여로 경구로 투여하는 것이다. 그러나, 당업자라면 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준 및 투여 빈도가 달라질 수 있으며 사용된 특정 화합물의 활성, 이 화합물의 대사 안정성 및 작용 시간, 연령, 체중, 전체적인 건강, 성별, 식이요법, 투여 방식 및 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 증상의 중증도, 및 요법을 행하는 숙주를 포함한 다양한 인자에 따라 좌우될 것임을 알 것이다.
반응식 41a는 카르복실산을 알키닐 케톤으로 전환하는 방법을 기술한다. 이어서, 알키닐 케톤 전구체를 히드라진 또는 히드록실 아민과 각각 반응시켜 피라졸 또는 이속사졸로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 분자내에 하나 이상의 비대칭 탄소가 존재하는 경우, 기재된 화학식의 이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함한다. 비대칭 탄소는 4개의 상이한 치환기가 부착된 탄소이다. 특히, 본 발명은 이성질체 또는, 하나의 거울상 이성질체가 특별히 우수한 특성을 나타내는 경우, 단일 거울상 이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체는 비대칭 탄소의 키랄 중심 주변의 치환기의 공간 배열이 각 분자에서 다른 거울상 이성질체와 겹쳐질수 없는 (nonsuperimposable) 거울상이라는 점에서 서로 다르다. 이 경우, 비대칭 탄소 주변의 치환기의 배열은 1960년대 이래로 사용된 칸-잉골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) 명명법 체계에서 라틴 렉투스(Latin rectus), 오른쪽을 나타내는 표준 표현인 (R) 또는 라틴 시니스터(Latin sinister), 왼쪽에 대한 표준 표현인 (S)로서 명확하게 정의된다. 이들 중심의 배열을 정의하는 표준 규칙은 임의의 기초 유기 화학 교재에 설명되어 있다. 특히, 앞쪽 실시예를 기준으로 이를 적용하면, W가 하기 나타낸 하나의 메틸기를 함유하고 메틸기를 보유하는 탄소가 (R) 배열로 존재하는 경우, (R) 거울상 이성질체는 (S) 거울상 이성질체에 비해 유리한 효능을 나타낼 수 있다. 때때로, (R)-메틸 피페라진은 비치환된 피페라진에 비해 유리한 효능을 나타낼 수 있다. 이러한 관찰 결과는 화합물 특이적 효과이며, 항상 나타나는 것은 아니다. 비치환된 피페라진 및 (S) 거울상 이성질체는 때때로 (R) 거울상 이성질체보다 효능이 적음에도 불구하고 여전히 강력한 항바이러스 화합물이다.
Figure 112005006947241-PCT01220
(등가물)
하기 나타낸 메틸 피페라진의 배열이 (R)인 경우, 메틸기는 (S) 메틸 피페라진 또는 비치환된 피페라진에 비해 인접한 아미드의 대사 안정성을 향상시킬 수 있다. 그러나, 아미드 결합의 대사 안정성은 화합물 특이적이며, 최적의 특성을 위해 메틸 치환기가 반드시 필요한 것은 아니다.
Figure 112005006947241-PCT01221
(등가물)
또한, 특별히 R4가 1-질소 위치에 부착된 N-연결된 트리아졸릴기인 화학식 Ia의 화합물이 HIV를 억제하는데 특별히 효과적이라는 것이 본 발명에 이르러 밝혀졌다. 이에 대하여는 하기에서 보다 상세히 논의한다.
HIV 및 기타 바이러스의 효과적인 치료에는 이 바이러스의 강력한 저해제이고, 이 바이러스에 대해 선택적이며, 이 바이러스를 최소로 억제하는데 필요한 농도를 초과하는 최대수 배수인 혈장 수준 농도를 안전하게 달성하고 유지하게끔 하는 특성을 갖는 화합물이 필요하다. 고도의 노출은 바이러스 복제를 억제하며, 복제 속도 감소는 약물 치료에 내성을 갖는 바이러스 종이 더 느린 속도로 발생할 것 임을 의미한다. 강력한 약물은 덜 강력한 약물로부터 동일한 효과를 달성하는데 필요한 투여량보다 더 낮은 농도 또는 더 낮은 투여량에서 동등한 활성을 나타낸다. 또한, AUC (특정 시간 동안 약물 농도의 합), Cmax 또는 Cmin과 같은 약물동태학 측정에 의한 측정시 동물 모델 또는 환자에서 동등한 투여량에서 본질적으로 고도의 노출을 나타내는 약물은 환자에게 더 큰 이점을 제공할 것이다. 대사 경로 및 효소의 존재하에 더 높은 안정성을 갖는 약물은 그의 농도를 더 오래 유지할 것이며, 따라서 더 적은 빈도로 투여하거나 더 적은 양으로 투여할 필요가 있다. 동물 또는 인간에서, 제거 속도는 이러한 특성을 평가하기 위해 자주 측정되는 파라미터이며, 평균 체류 시간을 사용하기도 한다. 정확성을 위해, 바이러스 억제를 결정하는 측정치는 EC50이지만, 환자에서 유지되어야 하는 최소 혈장 농도는 일반적으로 4배 또는 5배 이상 더 높은 것으로 생각된다. 따라서, 환자에서 최대 이점을 제공할 가능성이 가장 높은 항바이러스 또는 항-HIV 약물 후보 및 임상전 연구 프로그램에서 동정하기 위해 애쓰는 항바이러스 또는 항-HIV 약물 후보는 1) 최대 효능을 나타내고, 2) 이 분석에 사용되는 세포주에 대해 일반적인 세포독성을 나타내지 않고, 3) 시험관내 모델을 기준으로 인간에서 느린 대사 속도를 나타낼 것으로 예상되며, 4) 경구 투여 후 고도의 노출을 나타낼 것이다. 잠재적인 약물 후보의 다른 많은 특성을 평가하여 어떤 화합물이 인간 환자에서 최적의 유용성을 나타낼 가능성이 가장 높은지를 결정하게 될 것이지만, 하기 항목 1) 내지 4)를 측정하여 본 발명의 화합물을 부분적으로 먼저 평가하였다.
1) 생물학 부문에 기술된 초기 슈도타입(pseudotype) 분석에서 EC50에 의해 결정된 HIV에 대한 효능.
2) 헬라(Hela) 세포주에 대한 전반적인 세포독성의 결여. 100 μM 초과를 안전성에 대한 임의적 한계(cut-off)로 사용하였다.
3) 인간 간 미세소체 시료에 대한 대사 속도의 측정. 상기 데이타로부터 인간에서의 제거 속도를 추정함. 느린 것이 보다 우수함.
4) 래트에서 경구 및 정맥내 투여에 의해 제거 속도와 AUC와 같은 파라미터를 측정함으로써 인간에서의 잠재적인 노출을 평가함. 고도의 노출 및 느린 제거가 바람직하였음.
아자인돌 옥소아세틱 피페라진 아미드는 2개의 시리즈 특허 출원에 개시되어 있다. 첫번째 시리즈는 항바이러스제로서 유망한 잠재력을 갖는 아자인돌 유도체를 개시한다 (이하, 참고 문헌 94라고 함) [Wang, Tao et al, 미국 특허 제6476034호 및 WO 0162255 A1, 2001년 1월 19일 출원, 2001년 8월 30일 공개]. 두번째 시리즈 (이하, 참고 문헌 106이라 함, Wang, Tao, et al)는 2002년 1월 2일 출원된 미국 일련 번호 제10/038,306호 (2002년 1월 2일 출원되어 2002년 8월 15일 공개된 PCT 국제 출원 PCT/US02/00455 (WO 02/062423 A1)에 상응함)의 일부 계속 출원인 미국 특허 출원 일련 번호 제10/214,982호 (2002년 8월 7일 출원)에서 치환된 아자인돌옥소아세틱 피페라진 유도체의 HIV 항바이러스 활성을 개시한다. 이들 두 시리즈에 대한 모든 참고 문헌 은 본원에 참고로 포함된다. 참고 문헌 106은 항바이러스제로서 C-7 헤테로아릴, 아릴 또는 치환된 4-아자인돌, 5-아자인돌, 6-아자인돌 또는 7-아자인돌을 부분적으로 개시하며, 가장 관련있는 선행기술 문헌이다.
본 발명자들은 참고 문헌 94 및 106의 범위내에 포함된 다수의 화합물의 특성을 평가하였으며, C-7, N-연결된 트리아졸기를 갖는 화합물이 놀랍고도 예상치못하게 우수하다는 것을 밝혀냈다.
본 발명자들은 먼저 이 출원의 생물학 부문에 기술된 슈도타입 분석을 이용하여 화합물을 평가함으로써 어떤 화합물이 최대 효능 또는 최저 EC50을 나타냈는지를 결정하였다. 본 발명의 경우, EC50이 0.20 nM 미만인 화합물을 가장 관심을 가지고 고려하였는데, 그 이유는 상기 범위에 가장 강력한 화합물들이 포함되었으며 이 범위에서 초기 스크린의 분석 다양성이 설명되었기 때문이다. 또한, 화합물의 안정성을 인간 간 미세소체 (HLM)의 시험관내 시료에서 인큐베이션했을 때의 대사 안정성을 측정하여 평가하였다. 이는 인간 대사에 대한 잠재성을 평가하고 인간에서 제거 속도를 추정하기 위해 통상적으로 사용되는 예측 시스템의 하나이다. 제거 속도가 느린 화합물이 가장 바람직하였다. 제거 속도가 중간인 화합물 및 제거 속도가 빠른 화합물은 인간에게 가능한 투여 처방계획을 달성하는데 있어서 제거 속도가 느린 화합물에 비해 더 어려울 가능성이 있다. 또한, 정확히 측정할 수 없는 화합물은 개선되지 않은 것이었다.
놀랍게도, 효능 및 대사 안정성 기준에서 가장 유망한 화합물을 래트에서 평 가하여 상기 화합물의 약물통태학적 특성을 측정했을 때, 화학식 Ia의 C-7 치환기, N-연결된 트리아졸의 한 종류가 참고 문헌 94 및 106의 화합물과 비교했을 때 매우 느린 제거 속도 및 매우 높은 AUC (노출)을 나타냈다.
화학식 Ia를 갖는 화합물 I이 하기에 기재되어 있다:
<화학식 Ia>
Figure 112005006947241-PCT01222
상기 식에서,
R2는 메톡시, 플루오로 또는 클로로이고;
R4는
Figure 112005006947241-PCT01223
또는
Figure 112005006947241-PCT01224
이고;
D는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
E는 수소, (C1-C3)알킬, O(C1-C3)알킬 및 CH2OCH 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R11은 수소 또는 (R) 배열로 부착되는 메틸이며, 단 R4가 1,2,3-트리아졸인 경우 R11은 수소이다.
따라서, C-7 N-연결된 트리아졸은 본 발명자들이 지금까지 평가한 참고 문헌 94 및 106에 포함되는 가장 강력한 화합물과 본질적으로 동등한 효능을 갖기 때문에 놀라운 특성을 나타내었다. C-7 N-연결된 트리아졸은 인간 간 미세소체에서 상기 출원의 최적의 화합물과 동등한 대사 안정성을 나타냈다. 예상치 못하게도, C-7 N-연결된 트리아졸은 래트에서 참고 문헌 94의 출원에 기재된 화합물들 중 최적의 화합물 및 참고 문헌 106에서 평가된 임의의 최적의 화합물보다 훨씬 더 느리며, 일반적으로 10배 더 느린 제거 속도를 나타냈다. 훨씬 더 놀랍게도, C-7 N-연결된 트리아졸은 AUC에 의해 나타난 바와 같이 래트에서 상당히 증가된 노출을 나타내는 유일한 화합물 종류였다.
요컨대, 상기 N-연결된 트리아졸은 참고 문헌 94 및 106의 개시내용에 비추어 당업자에게 자명하지 않은 놀라운 특성의 조합을 나타냈다. WO 02/06423에는 단일 트리아졸만이 개시되어 있다. 이 화합물은 C-연결된 트리아졸이며 N-연결된 트리아졸이 아닌 R4 치환기를 가지며, N-연결된 트리아졸에 견줄만한 효능을 나타내지 못하였다. 참고 문헌 106의 PCT 출원 공보의 실시예에는 N-연결된 트리아졸이 기재되어 있지 않다.
하기 데이타 표는 상기 본 발명의 N-연결된 트리아졸에 대한 효능, 인간 간 미세소체를 기준으로 한 인간에서의 예상 제거 속도, 및 래트에서 약물동태학 연구에 의해 결정된 AUC 및 제거를, 2002년 1월 2일 출원되어 2002년 8월 15일 공개된 PCT 출원 WO 02/062423 A1 및 참고 문헌 94에 포함된 출원 공개 및 특허에 포함된 대표적인 화합물 및 가까운 유사체와 비교하여 요약한다. 하기 표에 나타낸 바와 같이, 본원에서 가장 바람직한 군으로 확인된 N-연결된 트리아졸은 특히, 래트에서 5 mg/kg 및 1 mg/kg을 각각 경구 및 정맥내 투여하여 결정한 최대 효능, 최적과 동등한 대사 안정성, 및 특이적으로 높은 AUC (노출) 및 느린 제거를 나타낸다는 점에서 놀라운 우수성을 나타낸다. 래트 모델은 인간에서의 노출에 대한 잠재성을 평가하기 위해 사용된 초기 모델이다.
트리아졸 종류의 화합물의 유용성이 전술한 치환 패턴에 매우 의존한다는 것은 놀라운 사실이다. 예를 들어, 2번 위치의 질소 원자에 부착된 1,2,3-트리아졸은 지금까지 기술한 화합물에 비해 래트에서 상당히 감소된 AUC (노출)을 나타냈다. 또한, 1,2,4-N-연결된 트리아졸에서 E가 메틸인 경우 E 기를 3번 위치에서 5번 위치로 이동시키면 화합물의 효능이 상당히 감소된다. 표 A2에서 볼 수 있는 바와 같이, 지정된 N-연결된 트리아졸은 초기 항바이러스 분석에서 높은 효능을 나타냈다.
비교 화합물의 표 A3 내지 A8에 의해 입증된 바와 같이, 본 발명의 N-연결된 트리아졸 화합물 Ia의 대사 안정성은 놀랍게도 아자인돌 출원 공개 (즉, 참고 문헌 94 및 106)의 각 시리즈에 포함되는 임의의 화합물과 동등하거나 그보다 높았다.
하기 표에 분명하게 나타낸 바와 같이, 래트에서 표 A2의 화합물에 대해 나타낸 느린 제거 및 높은 노출은 예상하지 못한 놀라운 것이었는데, 그 이유는 선행 기술이 이들 특성을 나타내는 화합물을 교시하지 못하였기 때문이었다.
표에서, 용어 및 의미는 다음과 같다:
"NT"는 시험하지 않았음을 의미한다.
"어려움"은 해석할 수 없는 결과를 의미한다 (즉, HLM 시험에서).
결과
표 A2 내지 A7에서 EC50에 대한 생물학적 데이타 부호
1 μM 초과의 EC50을 갖는 화합물* 0.2 nM 초과 1 μM 미만의 EC50을 갖는 화합물 0.20 nM 이하의 EC50을 갖는 화합물
군 3 군 2 군 1
놀라운 우수한 특성을 갖는, R4로서 N 연결된 트리아졸
실시예 번호 EC50 카테고리 CC50 > 100 μM HLM에서 예상된 인간에서의 제거 등급 AUC 24시간 (㎍.hr/mL) CL, iv (mL/분/kg)
216 1 예 낮음 32±12 1.6±0.2
188 1 예 낮음 20±4.6 2.4±0.08
187 1 예 낮음 22.4±7.2 2.4±0.5
215,303 1 예 낮음 83.7±9.8 0.7±0.12
245 1 예 낮음 12.1±1.3 5.6±1.8
313 1 예 낮음
316 1 예 낮음 52±12 1.3±0.19
317 1 예 낮음 43±12 1.9±0.26
306 1 예 낮음 160±11 0.39±0.07
321 1 예 낮음
322 1 예 낮음 82±23 1.8±0.4
314 1 예 낮음
315 1 예 낮음
352 1 예 낮음
325 1 예 낮음
326 1 예 낮음 9.8±2.9 8.3
274 1 예 낮음
273 1 예 낮음
324 1 예 낮음
275 1 예 낮음
비교물로서 R4에서 몇몇 기타 다르게 치환된 N 연결된 트리아졸
실시예 번호 EC50 카테고리 CC50 > 100 μM HLM에서 예상된 인간에서의 제거 등급 AUC 24시간 (㎍.hr/mL) CL, iv (mL/분/kg)
217 2 예 NT NT NT
307 2 예 NT NT NT
256 2 예 NT NT NT
350 2 예 낮음 NT NT
327 2 예 낮음 NT NT
328 1 예 낮음 NT NT
351 NT NT 낮음 1.5±0.14 16.6±1.4
비교물로서 R4에서 몇몇 기타 관련된 N 연결된 헤테로아릴
실시예 번호 EC50 카테고리 CC50 > 100 μM HLM에서 예상된 인간에서의 제거 등급 AUC 24시간 (㎍.hr/mL) CL, iv (mL/분/kg)
139 2 예 높음
219,305 1 예 높음
193 1 아니오 낮음 14±8 4.5±0.4
189 2 예 낮음
222 2 예 낮음
221 2 예 낮음
220 2 예 NT
218,304 2 예 낮음
190 1 예 낮음 7.4±3.4* 3.7±1.0
191 2 예 NT
309 1 예 낮음 0.09±0.05 34.3±2.6
318 2 예 낮음
310 1 예 낮음 2.1±0.4* 16.5±3.3
241 1 예 낮음 6.4±4.2* 11.2±0.9
312 2 예 낮음
241 1 예 낮음 0.0086±0.005** 131±4.3
236 1 예 낮음 0.56±0.25 29±6.7
251 1 예 낮음
230 1 예 중간
343 1 예 낮음
344 2 아니오 낮음
276 1 예 NT
255 1 예 중간
258 1 예 낮음
314 1 예 낮음
315 1 예 낮음
352 1 예 낮음
326 1 예 낮음 9.8±2.9 8.3
274 1 예
273 1 예
275 1 예
몇몇 관련된 C 연결된 헤테로아릴 비교물
실시예 번호 EC50 카테고리 CC50 > 100 μM HLM에서 예상된 인간에서의 제거 등급 AUC 24시간 (㎍.hr/mL) CL, iv (mL/분/kg)
40 2 아니오 낮음
42 2 예 낮음
22 1 아니오 중간
35 1 예 중간
37 1 아니오 NT
38 1 아니오 낮음
39 2 아니오 중간
28 3 아니오 NT
29 2 아니오 높음
22 2 아니오 높음
74 2 아니오 중간
71 1 예 중간
73 1 예 중간
78 2 예 중간
94 1 예 NT
102 2 예 낮음 6.9±1.3 12±5.5
163 2 예 어려움
95 1 예 중간
140 2 예 중간
146 2 예 중간
145 1 예 어려움 12±3.8 1.4±0.29
148 2 예 NT
210 1 예 중간
211 1 아니오 중간
212 1 예 낮음
223 2 예 낮음
224 2 예 낮음
225 2 예 NT
227 2 예 낮음 3.8±0.83 8.8±3.7
226 1 예 낮음 0.5±0.13* 24.5±3
299 1 아니오 낮음
300 2 예 낮음
266 1 예 낮음 0.16±0.04* 37.4±3.2
345 2 예 낮음
301 2 예 NT
346 2 예 NT
347 2 예 낮음
334 2 예 NT
348 2 예 낮음
349 2 예 NT
342 1 예 낮음
몇몇 관련된 4-아자인돌 비교물 및 데이타
실시예 번호 EC50 카테고리 CC50 > 100 μM HLM에서 예상된 인간에서의 제거 등급 AUC 24시간 (㎍.hr/mL) CL, iv (mL/분/kg)
204 2 예 낮음 12±1.4 10±1.3
161 1 예 높음
205 2 예 낮음 9.6±1.2 5.4±0.4
207 2 예 낮음
206 2 예 NT
208 2 예 NT
353 2 예 낮음 1363±307 5.6±1.1*
354 2 예 낮음 1.26 0.18* 11.2±0.8
355 2 예 낮음 3.3±0.77* 13.9±5.3
356 2 예 낮음
357 2 예 중간
358 2 예 높음
359 2 예 NT
360 2 예 낮음
361 2 예 NT
미국 특허 제6476034호(참고 문헌 94)로부터의 몇몇 관련된 비교물 및 데이타
참고 화합물 번호 EC50 카테고리 CC50 > 100 μM HLM에서 예상된 인간에서의 제거 등급 AUC 24시간 (㎍.hr/mL) CL, iv (mL/분/kg)
1 2 예 낮음 0.5 32±1.8
2 2 예 중간
3 2 예 낮음 6.3±2.7 13±4.0
4 2 예 낮음
5 1 예 중간
6 2 예 낮음 1.7±0.58 31±5.9
7 1 예 낮음 2.6±0.12* 19.3±0.65
8 1 예 낮음 1.03±0.07* 47.2±11.5
9 2 예 낮음 5.9±2.2 5.9±2.2
10 2 예 낮음 2.9±0.3 11.7±1.0
11 1 예 1.4±0.2* 24.8±0.41
12 1 예 낮음 4.7±1.1 11.9±1.8
13 2 예 NT
표 A7에 대한 부호로서 참고 화합물의 구조
참고 화합물 1
Figure 112005006947241-PCT01225
Figure 112005006947241-PCT01226
Figure 112005006947241-PCT01227
표 A8 및 A9에서, X2 및 X4는 부착 지점을 의미함.

Claims (93)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112005006947241-PCT01228
    상기 식에서,
    Q는
    Figure 112005006947241-PCT01229
    (여기서, - -는 탄소-탄소 결합이거나 존재하지 않음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2, R3 및 R4는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, COOR56 , XR57, C(O)R7, C(O)NR55R56, B, D 및 E로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, R1 내지 R4 중 하나 이상은 B 또는 E로부터 선택되고;
    m은 1 또는 2이고;
    R5는 수소 또는 (CH2)nCH3, -C(O)(CH2)nCH 3, -C(O)O(CH2)nCH3, -C(O)(CH2)nN(CH3)2이며, n은 0 내지 5이고;
    R6은 O이거나 존재하지 않고;
    A는 C1-6알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 아미노, 니트로, 시아노, 히드록시, C1-6알콕시, -C(O)NH2, C1-6 알킬, -NHC(O)CH3, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 일원으로 임의로 치환되고;
    -W-는
    Figure 112005006947241-PCT01230
    이고;
    B는 -C(=NR46)(R47), C(O)NR40R41, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, S(O)2R8, C(O)R7, XR8a, (C1-6)알킬NR40R41, (C1-6 )알킬COOR8b로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 하기 군 F로부터 선택되는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고, 아릴은 나프틸 또는 치환된 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 모노시클릭계의 경우 3개 내지 7개의 고리 원자를 함유하고 융합된 비시클릭계의 경우 12개 이하의 원자를 함유하는 모노시클릭계 또는 비시클릭계이고, 헤테로지환족은 고리 골격에서 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 벤젠 또는 피리딘 고리에 융합될 수 있는 3원 내지 7원 모노시클릭 고리이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    D는 (C1-6)알킬 및 (C2-6)알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때 상기 (C1-6)알킬 및 (C2-6)알케닐은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 C(O)NR55R56, 히드록시, 시아노 및 XR57로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
    E는 (C1-6)알킬 및 (C2-6)알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때 상기 (C1-6)알킬 및 (C2-6)알케닐은 페닐, 헤테로아릴, SMe, SPh, -C(O)NR56R 57, C(O)R57, SO2(C1-6)알킬 및 S02Ph로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원으로 임의로 독립적으로 치환되고; 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 3개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이고;
    F는 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, (C1-6)알콕시, 아릴옥시, (C1-6)티오알콕시, 시아노, 할로겐, 니트로, -C(O)R 57, 벤질, -NR42C(O)-(C1-6)알킬, -NR42C(O)-(C3-6)시클로알킬, -NR42C(O)-아릴, -NR42C(O)- 헤테로아릴, -NR42C(O)-헤테로지환족, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR42S(O)2-(C1-6)알킬, -NR42S(O)2-(C3-6 )시클로알킬, -NR42S(O)2-아릴, -NR42S(O)2-헤테로아릴, -NR42S(O)2-헤테로지환족, S(O)2(C1-6)알킬, S(O) 2아릴, -S(0)2NR42R43, NR42R43, (C1-6)알킬C(O)NR42R43, C(O)NR42R43, NHC(O)NR 42R43, OC(O)NR42R43, NHC(O)OR54, (C1-6 )알킬NR42R43, COOR54 및 (C1-6)알킬COOR54로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, (C1-6)알콕시 및 아릴옥시는 1개 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 하기 군 G로부터 선택되는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고, 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 3개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이고, 헤테로지환족은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, (C1-6)알콕시, 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 니트로, -C(O)R57, 벤질, -NR48 C(O)-(C1-6)알킬, -NR48C(O)-(C3-6)시클로알킬, -NR48C(-O)-아릴, -NR48C(O)-헤테로아릴, -NR48C(O)-헤테로지환족, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR48S(O)2 -(C1-6)알킬, -NR48S(O)2-(C3-6)시클로알킬, -NR48S(O)2-아릴, -NR48S(O)2-헤테로아릴, -NR48S(O)2-헤테로지환족, 술피닐, 술포닐, 술폰아미드, NR48R49 , (C1-6)알킬C(O)NR48R49, C(O)NR48R49, NHC(O)NR48R49 , OC(O)NR48R49, NHC(O)OR54', (C1-6)알킬NR48 R49, COOR54 및 (C1-6)알킬COOR54로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 3개 내지 7개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이고, 헤테로지환족은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
    R7, R8, R8a, R8b에서 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 모노시클릭계의 경우 3개 내지 7개의 고리 원자를 함유하고 비시클릭계의 경우 10개 이하의 원자를 함유하는 모노시클릭계 또는 비시클릭계이며, 헤테로지환족은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소, (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C2-6)알케닐, (C 3-7)시클로알케닐, (C2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이때 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C2-6)알케닐, (C3-7 )시클로알케닐, (C2-6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족은 1개 내지 6개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
    R8a는 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이며; 이때 상기 일원은 1개 내지 6개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 내지 5개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 독립적으로 치환되고;
    R8b는 수소, (C1-6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며; 이때 상기 (C1-6)알킬은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐으로 임의로 치환되고;
    X는 NH 또는 NCH3, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R40 및 R41은 (a) 수소, (b) 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된 (C1-6)알킬 또는 (C3-7)시클로알킬, 및 (c) (C1-6)알콕시, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R40과 R41이 부착되는 질소와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 4-NMe 피페라진, 피페리딘, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원을 형성하며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고, R40과 R41에서 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 3개 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이고, 헤테로지환족은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, B가 C(O)NR40R41인 경우, R40 및 R41 중 적어도 하나는 군 (a) 또는 (b)로부터 선택되지 않고;
    R42 및 R43은 수소, (C1-6)알킬, 알릴, (C1-6)알콕시, (C3-7 )시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또 는 R42 및 R43이 부착되는 질소와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 4-NMe 피페라진, 피페리딘, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원을 형성하며, 이때 상기 (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C3-7)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 G로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고, R42 및 R43에서 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하여 3개 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭계이고, 헤테로지환족은 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일원이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, (C1-6)알킬 또는 페닐이고;
    R46은 H, OR57 및 NOR55R56으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R47은 H, 아미노, 할로겐, 페닐 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R48 및 R49는 수소, (C1-6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R50은 H, (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되 며, 이때 상기 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬 및 벤질은 각각 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 아미노, OH, CN 또는 NO2로 임의로 치환되고;
    R54는 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54'는 (C1-6)알킬이고;
    R55 및 R56은 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R57은 수소, (C1-6)알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    Q가 (a)
    Figure 112005006947241-PCT01231
    이고;
    R2가 수소, 할로겐, 히드록시, -0(C1-6)알킬, 시아노, 니트로 및 XR57로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소, 할로겐, 히드록시, -O(C1-6)알킬, 시아노, -COOR56, 니트로, XR57; 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 메톡시, 히드록시 또는 XR57 중 하나로 임의로 치환된 페닐; 할로겐, 메톡시, (C1-3)알킬 또는 XR57로 임의로 독립적으로 치환된 푸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    (b) Q가
    Figure 112005006947241-PCT01232
    (여기서, - -는 탄소-탄소 결합임)이고;
    R2 및 R3이 수소, 할로겐, 히드록시, -O(C1-6)알킬, 시아노, 니트로, -COOR 56, XR57, -C(O)NR55R56; 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 메톡시, 히드록시 또는 XR57 중 하나로 임의로 치환된 페닐; (C1-3)알킬, 할로겐, 메톡시 또는 XR 57로 임의로 독립적으로 치환된 푸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    (a) 및 (b) 둘 다에서
    m이 2이고;
    R5가 수소이고;
    R6이 존재하지 않고;
    A가 C1-6알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지 닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 아미노, 시아노, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알킬, -NHC(O)CH3, 할로겐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일하거나 상이한 1개 또는 2개의 일원으로 임의로 치환되고;
    X가 NH 또는 NCH3이고;
    R57이 H 또는 (C1-3)알킬이며;
    R55 및 R56이 독립적으로 H 또는 (C1-6)알킬인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 헤테로아릴은 피리디닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 동일하거나 상이한 아미노, C1-6알킬, 히드록시 또는 할로겐 중 1개 또는 2개로 임의로 치환되고;
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, 단, 이들 중 하나만이 메틸이고;
    Q가 (a)
    Figure 112005006947241-PCT01233
    이고, R2가 수소, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 수소이거나; 또는
    (b) Q가
    Figure 112005006947241-PCT01234
    이고, R2가 할로겐 또는 수소이고, R3이 수소이고;
    (a) 및 (b) 둘 다에서
    R4가 하기 B로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B가 -C(O)NR40R41, 치환된 페닐, 헤테로아릴, 옥사졸린, 피라지논, 및 벤젠 또는 피리딘에 융합된 메틸렌 디옥시 또는 에틸렌 디옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  4. 제3항에 있어서,
    B가 -C(O)NR40R41, 치환된 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 페닐은 치환되고, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임 의로 치환되고;
    F가 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, (C1-6)알콕시, (C1-6)티오알콕시, 시아노, 할로겐, -C(O)R57, 벤질, -NR42C(O)-(C1-6)알킬, -NR42C(O)-(C3-6)시클로알킬, -NR42C(O)-아릴, -NR42 C(O)-헤테로아릴, -NR42C(O)-헤테로지환족, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR42S(O)2 -(C1-6)알킬, -NR42R43, C(O)NR42R43 및 COOR54로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, (C1-6)알콕시는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 하기 군 G로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
    G가 (C1-6)알킬, 히드록시, (C1-6)알콕시, 할로겐, -NR48C(O)-(C1-6 )알킬, -NR48C(O)-(C3)시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR48S(O) 2-(C1-6)알킬, NR48R49, (C1-6)알킬C(O)NR48R49, C(O)NR 48R49 및 (C1-6)알킬NR48R49로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R40이 수소이고;
    R41이 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 메틸, (C1-3)알콕시, 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1-6)알킬, 히드록시, (C1-6)알콕시, -NR42C(O)-(C1-6 )알킬, NR42R43 및 C(O)NR42R43으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    Q가
    Figure 112005006947241-PCT01235
    이고;
    A가 페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜이고;
    B가 -C(O)NR40R41 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  6. 제5항에 있어서, B가 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  7. 제4항에 있어서,
    Q가
    Figure 112005006947241-PCT01236
    이고;
    R2가 수소, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4가 B이고;
    B가 -C(O)NR40R41 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  8. 제7항에 있어서, A가 페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  9. 제8항에 있어서, B가 -C(O)NR40R41인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  10. 제8항에 있어서, B가 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  11. 제4항에 있어서, F가 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬(C1-6)알콕시, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 메톡시, -S(C1-3)알킬, 할로겐, -C(O)R57, C(O)NR42 R43, -NR42C(O)-(C1-6)알킬, -NR42C(O)-(C3-6)시클로알킬, -NR42 C(O)-아릴, -NR42C(O)-헤테로아릴, -NR42C(O)-헤테로지환족, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR42S(0) 2-(C1-6)알킬, -NR42S(O)2-(C3-6)시클로알킬, -NR42S(O) 2-아릴, -NR42S(O)2-헤테로아릴, -NR42S(O)2-헤테로지환족, NR42R43, NR55(C1-3 )알킬NR55R56 및 COOR54로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, A가 페닐, 2-피리딜 또는 3-피리딜인 화합물.
  13. 제4항에 있어서,
    Q가
    Figure 112005006947241-PCT01237
    이고;
    R2가 수소 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소이고;
    B가 -C(O)NR4OR41 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  14. 제8항에 있어서, R2가 플루오로인 화합물.
  15. 제8항에 있어서, R2가 메톡시인 화합물.
  16. 제8항에 있어서, B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜, 인돌, 아자인돌 및 디아자인돌로 이루 어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  17. 제5항에 있어서, B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜, 인돌, 아자인돌 및 디아자인돌로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  18. 제13항에 있어서, B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜, 인돌, 아자인돌 및 디아자인돌로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  19. 제7항에 있어서, B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라 졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸, 피리딜, 인돌, 아자인돌 및 디아자인돌로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  20. 제6항에 있어서, B가 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C3티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6알킬, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C1-C6알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NR55R56, NR55R56-(C1-C6 알킬)-NR55R56, -티아졸, 피롤, 피페라진, 피롤리딘 및 N-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  21. 제7항에 있어서, B가 -C(O)NH-헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1-C6알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C 6알킬), -메톡시, -NHC(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  22. 제10항에 있어서, B가 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1- C6알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C1 -C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NHC(C1-C6알킬), -N(C1 -C6알킬)2, -헤테로아릴 및 4원, 5원 또는 6원 시클릭 N-락탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  23. 제9항에 있어서, B가 -C(O)NH-헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1-C6알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C 6알킬), -메톡시, -NHC(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  24. 제16항에 있어서, B가 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C3티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6알킬, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NR55R56, NR55R56-(C 1-C6알킬)-NR55R56, -티아졸, 피롤, 피페라진, 피롤리딘 및 N-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  25. 제13항에 있어서, B가 -C(O)NH-헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1-C6알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C 6알킬), -메톡시, -NHC(C1-C6알킬) 및 -N(C1-C6알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  26. 제5항에 있어서, B가 티에닐인 화합물.
  27. 제24항에 있어서, B가 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C3티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6알킬, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C1-C6알킬), -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NR55R56, NR55R56-(C1-C6 알킬)-NR55R56, 헤테로아릴, 피페라진, 피롤리딘, N-피롤리돈 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 티에닐인 화합물.
  28. 제10항에 있어서, B가 티에닐인 화합물.
  29. 제27항에 있어서, B가 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, 아미노, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -C(O)-NH 2, C(O)NHMe, C(O)NMe2 및 -NR55R56으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 티에닐인 화합물.
  30. 제10항에 있어서, B가 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C3티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6알킬, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NR55R56, NR55R56-(C 1-C6알킬)-NR55R56, 헤테로아릴, 피페라진, 피롤리딘, N-피롤리돈 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 티에닐인 화합물.
  31. 제16항에 있어서, B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C3 티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6알킬, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C 1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NR55R56, NR55R56 -(C1-C6알킬)-NR55R56, 헤테로 아릴, 피페라진, 피롤리딘, N-피롤리돈 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 F로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  32. 제17항에 있어서, B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C3 티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6알킬, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C 1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NR55R56, NR55R56 -(C1-C6알킬)-NR55R56, 헤테로아릴, 피페라진, 피롤리딘, N-피롤리돈 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 F로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  33. 제18항에 있어서, B가 티아졸, 피리다진, 피라진, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸릴, 티에닐, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리미딘, 피라졸, 트리아진, 트리아졸, 테트라졸 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 히드록시, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C3 티오알콕시, 아미노, -C(O)H, -COOH, -COOC1-C6알킬, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C 1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NR55R56, NR55R56 -(C1-C6알킬)-NR55R56, 헤테로아릴, 피페라진, 피롤리딘, N-피롤리돈 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 F로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  34. 제3항에 있어서, 표 2에 나타낸 화합물.
  35. 제3항에 있어서, 표 2-1에 나타낸 화합물.
  36. 제3항에 있어서, 표 3에 나타낸 화합물.
  37. 제3항에 있어서, 표 4에 나타낸 화합물.
  38. 제3항에 있어서, 표 5에 나타낸 화합물.
  39. 제1항에 있어서,
    A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 헤테로아릴은 피리디닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 동일하거나 상이한 아미노, C1-6알킬 또는 할로겐 1개 또는 2개로 임의로 독립적으로 치환되고;
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, 단, 이들은 모두 메틸이 아니거나 1개 또는 2개만이 메틸이고;
    Q가 (a)
    Figure 112005006947241-PCT01238
    (- -는 탄소-탄소 결합임)이며, R2가 수소, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 수소이거나; 또는
    (b) Q가
    Figure 112005006947241-PCT01239
    이며, R2 및 R3이 수소이고;
    (a) 및 (b) 둘 다에서
    R4가 하기 B로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B가 트리아졸, 피라졸, 옥사졸, 피라진, 피리미딘 및 옥사디아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
    F가 (C1-6)알킬, 헤테로아릴, -NR42C(O)-(C1-6)알킬, -NR42R 43 및 C(O)NR42R43으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5가 수소이고;
    R6이 존재하지 않고;
    R42 및 R43이 수소 및 (C1-6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R42 및 R43이 부착되는 질소와 함께 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 아제핀 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로지환족을 형성하는 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R2가 H, Cl, F 또는 메톡시이고;
    R4가
    Figure 112005006947241-PCT01240
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R2가 메톡시 또는 플루오로이며; R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15 또는 R16 중 하나가 메틸이고 나머지는 수소인 화합물.
  42. 제40항에 있어서, R2가 메톡시이며; R9, R10, R11, R12 , R13, R14, R15 또는 R16이 각각 수소인 화합물.
  43. 제41항에 있어서, R9, R10, R11, R12, R13, R14 , R15 또는 R16 중 하나가 (R)-메틸이며 나머지는 수소인 화합물.
  44. 제41항에 있어서, R9, R10, R11, R12, R13, R14 , R15 또는 R16 중 하나가 (S)-메틸이며 나머지는 수소인 화합물.
  45. 제39항에 있어서, R2가 메톡시, 수소, 클로로 또는 플루오로이며; R4가 옥사디아졸인 화합물.
  46. 제54항에 있어서, R2가 메톡시, 수소, 클로로 또는 플루오로이며; R4가 하나의 플루오로기, 클로로기, 아미노기 또는 메틸기로 치환된 옥사디아졸인 화합물.
  47. 제2항에 있어서,
    A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 동일하거나 상이한 아미노, C1-6알킬, 히드록시 또는 할로겐 1개 또는 2개로 임의로 치환되고;
    R9, R10, R11, R12, R15 및 R16이 각각 수소이고;
    R13 및 R14가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, 단, 이들 중 하나만이 메틸이고;
    Q가 (a)
    Figure 112005006947241-PCT01241
    이고, R2가 수소, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 수소이거나; 또는
    (b) Q가
    Figure 112005006947241-PCT01242
    이고, R2가 할로겐 또는 수소이고, R3이 수소이고;
    (a) 및 (b) 둘 다에서
    R4가 하기 B로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B가 -C(O)NR40R41, 치환된 페닐, 헤테로아릴, 옥사졸린, 피라지논; 벤젠 또는 피리딘에 융합된 메틸렌 디옥시 또는 에틸렌 디옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  48. 제47항에 있어서,
    B가 -C(O)NR40R41, 치환된 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되 며, 이때 상기 페닐은 치환되고, 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
    F가 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, (C1-6)알콕시, (C1-6)티오알콕시, 시아노, 할로겐, -C(O)R57, 벤질, -NR42C(O)-(C1-6)알킬, -NR42C(O)-(C3-6)시클로알킬, -NR42C(O)-아릴, -NR42 C(O)-헤테로아릴, -NR42C(O)-헤테로지환족, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR42S(O)2 -(C1-6)알킬, -NR42R43, C(O)NR42R43 및 COOR54로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 (C1-6)알킬, (C3-6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, (C1-6)알콕시는 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 하기 군 G로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되고;
    G가 (C1-6)알킬, 히드록시, (C1-6)알콕시, 할로겐, -NR48C(O)-(C1-6 )알킬, -NR48C(O)-(C3)시클로알킬, 4원, 5원 또는 6원 고리 시클릭 N-락탐, -NR48S(O) 2-(C1-6)알킬, NR48R49, (C1-6)알킬C(O)NR48R49, C(O)NR 48R49 및 (C1-6)알킬NR48R49로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R40이 수소이고;
    R41이 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고, 상기 (C1-6)알킬, (C3-7)시클로알킬, 페닐 또는 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 메틸, (C1-3)알콕시, 헤테로아릴 또는 아릴로 치환되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1-6)알킬, 히드록시, (C1-6)알콕시, -NR42C(O)-(C 1-6)알킬, NR42R43 및 C(O)NR42R43으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  49. 제2항에 있어서,
    A가 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 헤테로아릴은 피리디닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 상기 페닐 또는 상기 헤테로아릴은 동일하거나 상이한 아미노, C1-6알킬, 히드록시 또는 할로겐 1개 또는 2개로 임의로 치환되고;
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, 단, 이들 중 하나만이 메틸이고;
    Q가 (a)
    Figure 112005006947241-PCT01243
    이고, R2가 수소, 할로겐 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3이 수소이거나; 또는
    (b) Q가
    Figure 112005006947241-PCT01244
    이고, R2가 할로겐 또는 수소이고, R3이 수소이고;
    (a) 및 (b) 둘 다에서
    R4가 하기 B로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B가 -C(O)NR40R41, 치환된 페닐, 헤테로아릴, 옥사졸린, 피라지논, 및 벤젠 또는 피리딘에 융합된 메틸렌 디옥시 또는 에틸렌 디옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 군 F로부터 선택되는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 임의로 치환되는 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  50. 제49항에 있어서, B가 피라지논 및 벤젠 고리에 융합된 메틸렌 디옥시 또는 에틸렌 디옥시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 군은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1-C6알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C 6알킬), -NHS(0)2-(C1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe 2, 트리플루오로메틸, -NHC(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -헤테로아릴 및 4원, 5원 또는 6원 시클릭 N-락탐으로 이루어진 군 F로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  51. 제49항에 있어서, B가 옥사디아졸, 트리아졸, 피라졸, 피라진 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 상기 군은 1개 내지 3개의 동일하거나 상이한 할로겐, 또는 (C1-C6알킬), 아미노, -NHC(O)-(C1-C6알킬), -NHS(0)2-(C1-C6알킬), 메톡시, -C(O)-NH2, C(O)NHMe, C(O)NMe2, 트리플루오로메틸, -NHC(C1-C 6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -헤테로아릴, 4원, 5원 또는 6원 시클릭 N-락탐 및 (C 1-6)알킬NR48R49로 이루어진 군 F로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환되는 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  52. 제49항에 있어서, B에서 헤테로아릴이 피라진 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  53. 제50항에 있어서, B에서 헤테로아릴이 피라진 및 피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  54. 제1항에 있어서, R9, R10, R15 및 R16이 각각 수소이고 R11 , R12, R13 및 R14가 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, 단, 이들 중 하나 이하가 메틸일 수 있는 화합물.
  55. 제54항에 있어서, R11, R12, R13 및 R14 중 하나가 메틸인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  56. 제55항에 있어서, R11, R12, R13 및 R14의 메틸기가 부착되는 피페라진 고리의 탄소 원자가 (R) 배열을 갖는 화합물.
  57. 제1항에 있어서, R11, R12, R13 및 R14가 각각 수소이고 R 9, R10, R15 및 R16이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이며, 단, 이들 중 하나 이하가 메틸일 수 있는 화합물.
  58. 제57항에 있어서, R9, R10, R15 및 R16 중 하나가 메틸인 화합물.
  59. 제58항에 있어서, R9, R10, R15 및 R16의 메틸기가 부착되는 피페라진 고리의 탄소 원자가 (R) 배열을 갖는 화합물.
  60. 제1항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    m이 2이고;
    R5가 수소이고;
    R6이 존재하지 않으며;
    A가 C1-6알콕시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 아릴은 페닐이고, 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 동일하거나 상이한 아미노, 시아노, 히드록시 C1-6알콕시, C1-6알킬, -NHC(O)CH3, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중 1개 또는 2개로 임의로 치환되고;
    - -이 탄소-탄소 결합인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  61. 항바이러스 유효량의 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  62. 제61항에 있어서, (a) AIDS 항바이러스제, (b) 감염방지제, (c) 면역조절제 및 (d) HIV 침입 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스 유효량의 AIDS 치료제를 추가로 포함하는, HIV에 의한 감염 치료에 유용한 제약 조성물.
  63. 항바이러스 유효량의 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염을 바이러스에 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법.
  64. 제63항에 있어서, 항바이러스 유효량의 화학식 I의 화합물을 AIDS 항바이러스제, 감염방지제, 면역조절제 및 HIV 침입 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스 유효량의 AIDS 치료제와 조합하여 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  65. 제63항에 있어서, 바이러스가 HIV인 방법.
  66. 제64항에 있어서, 바이러스가 HIV인 방법.
  67. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112005006947241-PCT01245
    상기 식에서,
    R2는 메톡시, 플루오로 또는 클로로이고;
    R4는 식
    Figure 112005006947241-PCT01246
    의 1,2,3-트리아졸릴기 또는 식
    Figure 112005006947241-PCT01247
    의 1,2,4-트리아졸릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    D는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    E는 수소, (C1-C3)알킬, O(C1-C3)알킬 및 CH2OCH 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 수소 또는 (R) 배열로 부착되는 메틸이며, 단, R4가
    Figure 112005006947241-PCT01248
    인 경우 R11은 수소이다.
  68. 제67항에 있어서, R2가 메톡시 또는 불소이고, D가 수소 또는 메틸이며, E가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  69. 제68항에 있어서, R2가 메톡시이고, D가 수소 또는 메틸이며, E가 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  70. 제69항에 있어서, R11이 수소인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  71. 제70항에 있어서, R4가
    Figure 112005006947241-PCT01249
    이며, R11이 수소인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  72. 제71항에 있어서, D가 수소인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  73. 제71항에 있어서, D가 메틸인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  74. 제70항에 있어서, R4가
    Figure 112005006947241-PCT01250
    인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  75. 제74항에 있어서, E가 수소인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  76. 제74항에 있어서, E가 메틸인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  77. 제74항에 있어서, E가 에틸인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  78. 제68항에 있어서, R2가 플루오로이고, D가 수소 또는 메틸이며, E가 수소 또는 메틸인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  79. 제78항에 있어서, R4가
    Figure 112005006947241-PCT01251
    이며, R11이 수소인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  80. 제79항에 있어서, D가 수소인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  81. 제79항에 있어서, D가 메틸인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  82. 제78항에 있어서, R4가
    Figure 112005006947241-PCT01252
    인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  83. 제82항에 있어서, E가 수소인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  84. 제82항에 있어서, E가 메틸인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  85. 제68항에 있어서, R2가 메톡시이고, D가 수소 또는 메틸이고, E가 수소, 메틸 또는 에틸이며, R11이 (R)-메틸인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  86. 제85항에 있어서, R4가
    Figure 112005006947241-PCT01253
    인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  87. 제86항에 있어서, E가 수소인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  88. 제86항에 있어서, E가 메틸인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  89. 제86항에 있어서, E가 에틸인 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염.
  90. 항바이러스 유효량의 제67항에 기재된 화학식 Ia의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  91. 제90항에 있어서, (a) AIDS 항바이러스제, (b) 감염방지제, (c) 면역조절제 및 (d) HIV 침입 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스 유효량의 AIDS 치료제를 추가로 포함하는, HIV에 의한 감염 치료에 유용한 제약 조성물.
  92. 항바이러스 유효량의 제67항에 기재된 화학식 Ia의 화합물 및 제약상 허용가능한 그의 염을 HIV 바이러스에 감염된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 치료 방법.
  93. 제92항에 있어서, 항바이러스 유효량의 화학식 Ia의 화합물을 AIDS 항바이러스제, 감염방지제, 면역조절제 및 HIV 침입 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항바이러스 유효량의 AIDS 치료제와 조합하여 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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