CN102718692B - 一种7位甲基-5位氧取代吲哚化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种7位甲基-5位氧取代吲哚化合物（Ⅱ）的制备方法，2-甲基-5-氧代硝基苯化合物（Ⅰ）与乙烯基格氏试剂按如下反应通式制备：其中R1表示氢、甲基、苄基，R2表示氢、氟、氯、溴或碘，反应溶剂为四氢呋喃（THF），反应的温度为零下50℃至20℃。具有原料廉价易得，方法简单，易于操作，低成本，反应收率高，适用于较大规模的工业化生产实施。
（Ⅰ） （Ⅱ）
Description
技术领域
本发明属于一种吲哚化合物的制备方法技术领域，特别涉及一种利用Bartoli吲哚合成方法，以2-甲基-5-氧代硝基苯化合物为原料，制备7位甲基-5位氧取代吲哚化合物。
背景技术
吲哚类化合物有许多用途，本身具有生物活性，在医药，化工，农药等领域都有应用。 7位甲基-5位氧取代吲哚化合物至少可以作为多种医药中间体，例如， 用于制备5-羟色胺受体亲和剂，治疗神经系统疾病（Journal of Medicinal Chemistry, 23(11), 1222-6; 1980
迄今，制备7位甲基-5位氧取代吲哚化合物主要有二种文献报道的方法。
1. Leimgruber-Batcho吲哚合成 （Journal of Heterocyclic Chemistry, 13(4), 749-51; 1976）
2. SASK方法 （Sueasawa. T.: Adachi. M.: Sasakura. K.: Kitazawa. A. J. Ow. Chim. 1979, 44, 578）。
根据我们的多次试验， 按以上二种文献报道的两步方法，获得的5甲氧7-甲基吲哚是困难的，仅仅适用实验室毫克级水平的制备方法，产率和试验条件等不能满足工业化生产的需求。
本发明的7位甲基-5位氧取代吲哚化合物的制备方法，通过一步Bartoli反应，采用了价廉易得的邻位取代的芳香硝基化合物，即2-甲基-5-氧代硝基苯化合物为原料，与乙烯基格氏试剂反应，制备目标吲哚化合物，即7位甲基-5位氧取代吲哚化合物。具有方法简单，易于操作，低成本，适用于较大规模的工业化生产实施。
发明内容
本发明的目的在于提供一种7位甲基-5位氧取代吲哚化合物的方法。
按照本发明的7位甲基-5位氧取代吲哚化合物（Ⅱ）的制备方法，其特征在于，
2-甲基-5-氧代硝基苯化合物（Ⅰ）与乙烯基格氏试剂按如下反应通式制备：
（Ⅰ） （Ⅱ）
其中R1表示氢、甲基、苄基； R2表示氢、氟、氯、溴或碘；反应溶剂为四氢呋喃（THF），反应的温度为零下50℃至20℃。
按照本发明的7位甲基-5位氧取代吲哚化合物（Ⅱ）的制备方法，其特征在于，乙烯基格氏试剂的用量为2-甲基-5-氧代硝基苯化合物（Ⅰ）的3-5倍化学当量。
按照本发明的 7位甲基-5位氧取代吲哚化合物（Ⅱ）的制备方法，其特征在于，反应溶剂为无水四氢呋喃（THF），反应温度为零下50℃至0℃，反应时间为2-15小时。
本发明7位甲基-5位氧取代吲哚化合物（Ⅱ）的制备方法，具有原料廉价易得，方法简单，易于操作，低成本，反应收率高，适用于较大规模的工业化生产实施。
具体实施方式：
下面的实施例可以进一步理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例中所用的试剂： 3-甲基-4-硝基苯酚有多家供应商提供，例如，杭州众硕化工有限公司，南京奥德赛化工有限公司。将该化合物经常规甲基化或苄基化反应后即可用于本发明的原料。其余试剂均为市售化学纯试剂。化学结构测试仪器:Bruker WM-300核磁共振仪; Applied BioSystem Mariner API-3000质谱仪器。
实施例1：
5-甲氧基-7-甲基吲哚（5-Methoxy-7-methyl-1H-indole）
一般试验操作步骤：
将干燥好的5L烧瓶固定好，装上机械搅拌器开始搅拌，通氮气保护好（氮气流速通过观察液封管，来控制在一个合适的范围），使反应瓶中始终保持一个无水无氧的环境。
将乙烯基格氏试剂（1000ml，c≈1.3 mol/L）快速地倒入反应瓶中，若乙烯基格氏试剂有凝结的现象，可事先通过加热溶解或者用无水四氢呋喃（THF）溶解，再加入1000ml无水四氢呋喃（THF）。用250ml无水四氢呋喃（THF）溶解70g的原料底物：2-硝基-5-甲氧基甲苯，加入反应瓶上的滴液漏斗中，待滴。装上低温温度计。
反应瓶外采取丙酮浴，往丙酮中慢慢的添加干冰，待温度下降到零下45℃时，开始滴加已溶入原料底物的THF溶液。滴毕，保温反应3~4h。（在整个滴加和反应的过程，都需要把温度控制在零下30℃至零下50℃ 之间 ，且整个过程都需要氮气的保护。
后处理：在搅拌下，将200g的氯化铵配成水溶液，慢慢滴加入反应体系中，待乙烯基格氏试剂淬灭完全，将反应体系倒入大容器中，加400ml左右的水搅拌，待固状物溶解后，用萃取瓶分层，取上层有机相，用1000g无水硫酸钠干燥。下层水相再加2000ml的醋酸乙酯萃取，取有机相，和前面的有机相合并，干燥，浓缩，用硅胶拌样，柱层析。（为了降低损耗，提高产率，常常需要两次的硅胶柱层析，先用石油醚: 醋酸乙酯=10:1极性的溶剂进行粗分，再用石油醚: 醋酸乙酯=30:1极性的溶剂进行细分。）细分以后的产品仍然含有前面小极性和后面大极性的杂质，此时再加入适量的石油醚，搅拌，结晶，再抽滤，可得到成品，5-甲氧基-7-甲基吲哚7.2克，产率 10.6%， 经HPLC鉴定，纯度在96%以上。 熔点： 64-65 oC . MP: 73~74℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ8.004 (1H, bs), δ7.213 (1H, t, J=2.8 Hz), δ6.983 (1H, d, J=2.0 Hz), δ6.714 (d, 1H, J=1.2 Hz), δ6.515 (1H, t, J=2.8 Hz),δ3.864 (3H, s), δ2.493 (3H, s); ESI-MS M/Z: [M-H]-160.1。
按照上述试验操作步骤，原料投料比例如下：
| 名称 | 投料量 | 摩尔数 | 备注 |
 |
70g | 0.4192 摩尔 | 1 当量 |
 |
1000 mL（浓度1.3 Mol/L in THF） | 1.3 摩尔 | 约3.1 当量 |
| 无水四氢呋喃（THF） | 1250 mL |
实施例2：
5-苄氧基-7-甲基吲哚（5-Benzyloxy-7-methyl-1H-indole）
同上述实施例1的一般试验操作步骤，投入原料底物：5-苄氧基-2硝基甲苯80克（0.3292 Mol）， 获得5-苄氧基-7-甲基吲哚的淡黄色产物10.1克。 产率13.1%。经HPLC鉴定，纯度为97%. MP: 70~72℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ7.996 (1H, bs), δ7.510 (2H, d, J=7.6 Hz), δ7.411 (2H, t, J=7.6 Hz), δ7.338 (1H, t, J=7.6 Hz), δ7.211 (1H, t, J=2.8 Hz), δ7.060 (1H, d, J=2.0 Hz), δ6.813 (1H, d, J=1.2 Hz), δ6.506 (1H, t, J=2.8 Hz), δ5.125 (2H, s), δ2.495 (3H, s); ESI-MS M/Z: [M-H]-236.1。
实施例3：
4-溴-5-甲氧基-7-甲基吲哚（4-Bromo-5-methoxy-7-methyl-1H-indole）
原料2-硝基-4-溴-5-甲氧基甲苯的制备：
机械搅拌下，将1000ml 三氟乙酸（CF3COOH ）加入到3L三口瓶中，加入100ml硫酸（ H2SO4）,再慢慢加入2-硝基-5-甲氧基甲苯200g原料，分批加入223g N-溴代丁二酰亚胺（NBS） ,加热回流3小时，待原料反应完全，将反应液慢慢倾入冰水中，用醋酸乙酯萃取，碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗，有机相浓缩拌样，重结晶，得 175g产品，2-硝基-4-溴-5-甲氧基甲苯（60%）。
同上述实施例1的一般试验操作步骤，投入原料底物：2-硝基-4-溴-5-甲氧基甲苯70g（0.28mol），得4-溴-5-甲氧基-7-甲基吲哚8g产品（11.7%）。MP: 82~83℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ8.029 (1H, bs), δ7.223 (1H, m, J=3.2 Hz, J=2.0 Hz), δ7.045 (1H, s), δ6.512 (1H, t, J=3.2 Hz), δ3.948 (3H, s), δ2.599 (3H, s); ESI-MS M/Z: [M-H]-238.2。
Claims (3)
1.一种5-甲氧基-7-甲基吲哚化合物的制备方法：
将干燥好的5L烧瓶固定好，装上机械搅拌器开始搅拌，通氮气保护，氮气流速通过观察液封管，来控制在一个合适的范围，使反应瓶中始终保持一个无水无氧的环境；
将乙烯基格氏试剂1000ml，摩尔浓度为1.3 mol/L，快速地倒入反应瓶中，若乙烯基格氏试剂有凝结的现象，事先通过加热溶解或者用无水四氢呋喃溶解，再加入1000ml无水四氢呋喃，用250ml无水四氢呋喃溶解70g的原料底物：2-硝基-5-甲氧基甲苯，加入反应瓶上的滴液漏斗中，待滴，装上低温温度计；
反应瓶外采取丙酮浴，往丙酮中慢慢的添加干冰，待温度下降到零下45℃时，开始滴加已溶入原料底物的四氢呋喃溶液，滴毕，保温反应3～4小时，在整个滴加和反应的过程，都需要把温度控制在零下30℃至零下50℃ 之间，且整个过程都需要氮气的保护；
在搅拌下，将200g的氯化铵配成水溶液，慢慢滴加入反应体系中，待乙烯基格氏试剂淬灭完全，将反应体系倒入大容器中，加400ml左右的水搅拌，待固状物溶解后，用萃取瓶分层，取上层有机相，用1000g无水硫酸钠干燥；
下层水相再加2000ml的醋酸乙酯萃取，取有机相，和前面的有机相合并，干燥，浓缩，用硅胶拌样，柱层析，需要两次的硅胶柱层析，先用石油醚: 醋酸乙酯=10:1极性的溶剂进行粗分，再用石油醚: 醋酸乙酯=30:1极性的溶剂进行细分，细分以后的产品仍然含有前面小极性和后面大极性的杂质，此时再加入适量的石油醚，搅拌，结晶，再抽滤，可得到成品5-甲氧基-7-甲基吲哚7.2克，产率为10.6%，经HPLC鉴定，纯度在96%以上。
2.一种5-苄氧基-7-甲基吲哚化合物的制备方法：
将干燥好的5L烧瓶固定好，装上机械搅拌器开始搅拌，通氮气保护，氮气流速通过观察液封管，来控制在一个合适的范围，使反应瓶中始终保持一个无水无氧的环境；
将乙烯基格氏试剂1000ml，摩尔浓度为1.3 mol/L，快速地倒入反应瓶中，若乙烯基格氏试剂有凝结的现象，事先通过加热溶解或者用无水四氢呋喃溶解，再加入1000ml无水四氢呋喃，用250ml无水四氢呋喃溶解80克，0.3292 Mol的原料底物：5-苄氧基-2硝基甲苯，加入反应瓶上的滴液漏斗中，待滴，装上低温温度计；
反应瓶外采取丙酮浴，往丙酮中慢慢的添加干冰，待温度下降到零下45℃时，开始滴加已溶入原料底物的四氢呋喃溶液，滴毕，保温反应3～4小时，在整个滴加和反应的过程，都需要把温度控制在零下30℃至零下50℃ 之间，且整个过程都需要氮气的保护；
在搅拌下，将200g的氯化铵配成水溶液，慢慢滴加入反应体系中，待乙烯基格氏试剂淬灭完全，将反应体系倒入大容器中，加400ml左右的水搅拌，待固状物溶解后，用萃取瓶分层，取上层有机相，用1000g无水硫酸钠干燥；
下层水相再加2000ml的醋酸乙酯萃取，取有机相，和前面的有机相合并，干燥，浓缩，用硅胶拌样，柱层析，需要两次的硅胶柱层析，先用石油醚: 醋酸乙酯=10:1极性的溶剂进行粗分，再用石油醚: 醋酸乙酯=30:1极性的溶剂进行细分，细分以后的产品仍然含有前面小极性和后面大极性的杂质，此时再加入适量的石油醚，搅拌，结晶，再抽滤，获得淡黄色产物5-苄氧基-7-甲基吲哚10.1克， 产率为13.1%，经HPLC鉴定，纯度为97%。
3.一种4-溴-5-甲氧基-7-甲基吲哚化合物的制备方法：
原料底物2-硝基-4-溴-5-甲氧基甲苯的制备：机械搅拌下，将1000ml 三氟乙酸加入到3L三口瓶中，加入100ml硫酸，再慢慢加入2-硝基-5-甲氧基甲苯200g原料，分批加入223gN-溴代丁二酰亚胺，加热回流3小时，待原料反应完全，将反应液慢慢倾入冰水中，用醋酸乙酯萃取，碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗，有机相浓缩拌样，重结晶，得 175g产品：2-硝基-4-溴-5-甲氧基甲苯，产率为60%；
将干燥好的5L烧瓶固定好，装上机械搅拌器开始搅拌，通氮气保护，氮气流速通过观察液封管，来控制在一个合适的范围，使反应瓶中始终保持一个无水无氧的环境；
将乙烯基格氏试剂1000ml，摩尔浓度为1.3 mol/L，快速地倒入反应瓶中，若乙烯基格氏试剂有凝结的现象，事先通过加热溶解或者用无水四氢呋喃溶解，再加入1000ml无水四氢呋喃，用250ml无水四氢呋喃溶解70g，0.28mol的原料底物：2-硝基-4-溴-5-甲氧基甲苯，加入反应瓶上的滴液漏斗中，待滴，装上低温温度计；
反应瓶外采取丙酮浴，往丙酮中慢慢的添加干冰，待温度下降到零下45℃时，开始滴加已溶入原料底物的四氢呋喃溶液，滴毕，保温反应3～4小时，在整个滴加和反应的过程，都需要把温度控制在零下30℃至零下50℃ 之间，且整个过程都需要氮气的保护；
在搅拌下，将200g的氯化铵配成水溶液，慢慢滴加入反应体系中，待乙烯基格氏试剂淬灭完全，将反应体系倒入大容器中，加400ml左右的水搅拌，待固状物溶解后，用萃取瓶分层，取上层有机相，用1000g无水硫酸钠干燥；
下层水相再加2000ml的醋酸乙酯萃取，取有机相，和前面的有机相合并，干燥，浓缩，用硅胶拌样，柱层析，需要两次的硅胶柱层析，先用石油醚: 醋酸乙酯=10:1极性的溶剂进行粗分，再用石油醚: 醋酸乙酯=30:1极性的溶剂进行细分，细分以后的产品仍然含有前面小极性和后面大极性的杂质，此时再加入适量的石油醚，搅拌，结晶，再抽滤，得4-溴-5-甲氧基-7-甲基吲哚8g产品，产率为11.7%。
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|---|---|---|---|---|
| US20030207910A1 (en) * | 2001-02-02 | 2003-11-06 | Tao Wang | Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives |
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