CN103755622A - 合成4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸的方法 - Google Patents

合成4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸的方法 Download PDF

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龙沁
杨军
赵敏
李晓强
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Abstract

本发明公开了一种新的制备4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸的方法，即以五氘代硝基苯为起始原料，首先与乙烯基格氏试反应得到4,5,6,7-四氘代吲哚；然后在甲基格氏试剂作用下四氘代吲哚与溴乙腈发生亲核取代反应得到4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙腈；最后四氘代吲哚-3-乙腈在碱的条件下水解得到4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸。本发明方法反应条件温和，操作安全、方便，所得产品纯度高、氘丰度高。

Description

合成4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸的方法
技术领域
本发明涉及4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸的合成方法。
背景技术
生长素(auxin，IAA)是第一个被发现的植物激素，是一类含有一个不饱和芳香族环和一个乙酸侧链的内源激素,在植物的生长发育过程中发挥重要作用。生长素影响植物细胞的伸长和分裂、植株向地性和向光性的形成、主侧根和下胚轴的生长、维管组织的发育及根毛和花器官的形成,它对植物的早期发育和形态建成均具重要意义。吲哚-3-乙酸(IAA)是天然植物生长素的主要活性成分。研究生长素的作用机制对深入认识植物生长发育的许多生理过程有重要意义。近年来，由于分子生物学和遗传工程实验手段的广泛应用，在分子水平上的生长素作用机制研究日益深入，在植物激素生物合成及其相关代谢过程的研究中，气相色谱/质谱联用技术(GC/MS)和液相色谱/质谱/质谱联用技术广泛用于植物激素定量检测。定量检测时，为了消除样品处理过程带来的误差，需要采用同位素稀释法，即在植物材料处理之前加入一定量的相应的稳定同位素标记的标准品作为内标，所以需要合成稳定同位素标记的植物激素。4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸就是一种稳定同位素标记的植物激素。
1980年，Schulize A等(Plant Physiol.1980,66,775-781.)以五氘代苯胺为起始原料，经过重氮化得到重氮盐，接着与α-乙酰基-γ-氰基丁酸乙酯发生反应得到腙、酸催化重排得到2-羧基四氘代吲哚乙酸二乙酯，然后水解、脱酸得到4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸，反应经过5步，总收率为19.4%。
2008年，C.Pedras等(Org.Biomol.Chem.2008,6,51–54)以4,5,6,7-四氘代吲哚-3-甲醛为起始原料，经过Aldol反应、硼氢化钠还原得到4,5,6,7-四氘代-3-(2’-硝基乙基)-吲哚，接着发生氧化反应得到4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酰异硫基肟酸，然后分解得到4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙腈，最后水解得到4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸，反应经过5步，总收率为25.7%。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应温和、安全且产物氘丰度高的4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸合成方法。
本发明的合成式（I）的4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸的方法，包括步骤：
（1）4,5,6,7-四氘代吲哚的制备：其包括五氘代硝基苯溶在有机溶剂中与乙烯基格氏试剂反应得到4,5,6,7-四氘代吲哚；
（2）4,5,6,7-四氘代吲哚乙腈的制备：其包括先在格氏试剂的作用下攫取4,5,6,7-四氘代吲哚的3位氢，形成碳负离子的中间体，进而与卤代乙腈发生亲核取代反应生成4,5,6,7-四氘代吲哚乙腈；及
（3）4,5,6,7-四氘代吲哚乙酸的制备：其包括4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙腈溶在溶剂中，在碱性条件下转化为4,5,6,7-四氘代吲哚乙酸钠，然后再酸化生成4,5,6,7-四氘代吲哚乙酸。
优选地，在本发明方法的步骤（1）中，所述的乙烯基格氏试剂为乙烯基溴化镁、乙烯基碘化镁或乙烯基氯化镁；所述的五氘代硝基苯与乙烯基格氏试剂摩尔比为1:3～1:5；所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚。
优选地，在本发明方法的步骤（2）中，所述的格氏试剂为甲基格氏试剂、乙基格氏试剂或丙基格氏试剂，格氏试剂与4,5,6,7-四氘代吲哚摩尔比为10:1～2:1；所述的卤代乙腈为溴乙腈、碘乙腈或氯乙腈；卤代乙腈与四氘代吲哚摩尔比为8:1～2:1。
优选地，在本发明方法的步骤（3）中，所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇或它们的混合，所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，所述的4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙腈与碱的摩尔比为1:1～1:10。
优选地，在本发明方法的步骤（1）中还包括：加入饱和氯化铵水溶液或盐酸至五氘代硝基苯与乙烯基格氏试剂的反应液中淬灭反应，得到的水相用有机溶剂萃取其中的4,5,6,7-四氘代吲哚。
本发明方法反应过程中反应条件温和、操作安全、方便，并解决了原有路线中氘丰度下降的问题，用本合成路线得到了氘丰度为99%的4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸，可用于生长素的GC-MS，LC-MS/MS分析的内源标准物。
附图说明
图1为4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸的质谱。
具体实施方式
本发明提出的合成4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸（I）的方法，以五氘代的硝基苯作起始原料，经Bartoli反应、与溴乙腈的亲核取代反应和水解反应得到4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸。反应路线可由下式步骤1-3表示：
Figure BDA0000445987350000031
1.4,5,6,7-四氘代吲哚的制备
五氘代硝基苯与乙烯基格氏试剂反应，并分离得到4,5,6,7-四氘代吲哚。所述乙烯基格氏试剂选自：乙烯基溴化镁、乙烯基碘化镁或乙烯基氯化镁，其中较佳的为乙烯基溴化镁。反应在有机溶剂中进行。优选的有机溶剂为：四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚。反应温度可以为-35℃～-80℃，较佳的温度为-45℃～-35℃。所用五氘代硝基苯与乙烯基格氏试剂摩尔比优选为1:3～1:5。反应时间可为0.5～10小时。具体分离方法为：向反应液中加入饱和氯化铵水溶液或盐酸（如1N盐酸）（水解中间体、淬灭反应，得到4,5,6,7-四氘代吲哚和溴化镁），水相用乙醚萃取，得到的有机相浓缩并经柱层析分离得到4,5,6,7-四氘代吲哚。
2.4,5,6,7-四氘代吲哚乙腈的制备
将4,5,6,7-四氘代吲哚滴加到格氏试剂的溶液中（例如，浓度为0.5～1.0摩尔/升的格氏试剂乙醚溶液)。格氏试剂来自甲基格氏试剂、乙基格氏试剂或丙基格氏试剂，以使4,5,6,7-四氘代吲哚的3位氢被攫取，形成碳负离子的中间体。反应时间可为0.1～5小时。然后将卤代乙腈，例如溴乙腈、碘乙腈或氯乙腈加入到上述反应体系，进行亲核取代反应。此反应可在室温下反应0.2～5小时。加水淬灭，并酸化（例如，向体系内滴加1N的稀盐酸至pH=5）。用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液经柱层析分离得到目标产物。优选地，所述的格氏试剂与4,5,6,7-四氘代吲哚摩尔比为10:1～2:1，卤代乙腈与四氘代吲哚摩尔比为8:1～2:1。
3.4,5,6,7-四氘代吲哚乙酸的制备
4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙腈溶在溶剂中，然后加入碱调节至碱性，在80～120℃下反应2-12小时，停止加热，过滤，加入乙醚萃取，水相加酸液酸化，例如，加入1N的稀盐酸至pH=5～6(在此条件下，碱性条件下生成的4,5,6,7-四氘代吲哚乙酸钠转化为吲哚乙酸)。酸化后水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到产物。所述的溶剂可选自水、甲醇、乙醇、丙醇或它们的混合。所述的碱可选自氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。优选地，所述的4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙腈与碱的摩尔比为1:1～1:10。
下列实例是进一步说明本发明以及本发明方法进行的方式而不是对其进行限制。
［合成例1］4,5,6,7-四氘代吲哚的合成
取1.5克4,5,6,7-四氘代硝基苯(11.7mmol)加入到三口瓶中并加入110mL四氢呋喃，用干冰-丙酮浴冷却到-40℃左右，滴加38mL乙烯基格氏试剂(1M的四氢呋喃溶液)，在此温度下反应2h，完全反应后，加入饱和氯化铵溶液，水相用乙醚萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液经柱层析分离得到浅红色晶体709毫克，收率50.0%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ:8.17(1H,brs),7.22(1H,t,J=2.7Hz),6.58(1H,t,J=2.7Hz)。MS：(m/z,%)，121(M+,100)93(25.23)94(24.88)92(13.52)122(9.2)120(7.79)61(5.74)65(5.55)HRMS(C8H3D4N),Calculated:121.0830，Found:121.0831。
［合成例2］4,5,6,7-四氘代吲哚的合成取1.6克硝基苯(12.5mmol)溶于100mL四氢呋喃加入到三口瓶中，干冰-丙酮浴冷却到-50℃左右，滴加45mL乙烯基格氏试剂(1M的四氢呋喃溶液)，在此温度下2h，完全反应后，加入饱和氯化铵溶液，过滤，固体用乙醚洗涤，分液，水相用乙醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离得到浅红色晶体748毫克，收率49.5%。产物谱图同合成例1中的产物谱图一致。
［合成例3］4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙腈的合成
取83.7毫克镁屑(6.64mmol)加到50毫升三口瓶，加入5.1毫升无水乙醚，慢慢滴加0.18毫升碘甲烷(2.89mmol)，室温反应30分钟。称取100毫克4,5,6,7-四氘代吲哚(0.83mmol)溶于1.0毫升乙醚中，慢慢滴加至反应体系中，反应30分钟后滴加0.2毫升溴乙腈(2.81mmol)，室温反应20min。向反应体系中滴加10毫升水，接着滴加4毫升盐酸(1M)水溶液，水相用二氯甲烷萃取3次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液经柱层析分离得到93毫克灰绿色液体，产率70.3%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ:8.19(1H,brs),7.24(1H,t,J=2.7Hz),3.85(1H,s)。MS：(m/z,%)，159(100)160(M+,79)134(50.14)43(29.84)57(23.96)55(22.46)83(15.37)41(14.45)。HRMS(C10H3D4N2),Calculated:159.0860，Found：159.0858。
［合成例4］4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙腈的合成
取420毫克镁屑(15.7mmol)加到100毫升三口瓶中，加入20毫升无水乙醚，慢慢滴加0.82毫升碘甲烷(13.1mmol)，室温反应30分钟。称取500毫克4,5,6,7-四氘代吲哚(4.1mmol)溶于5毫升乙醚中，慢慢滴加至反应体系中，反应30分钟后滴加1毫升溴乙腈(15mmol)，室温反应20min。向反应体系中滴加30毫升水，接着滴加20毫升盐酸(1M)水溶液，水相用二氯甲烷萃取3次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液经柱层析分离得到39.7毫克灰绿色液体，产率69.5%。产物谱图同合成例3中的产物谱图一致。
［合成例5］4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸的合成
取53.3毫克(0.33mmol)4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙腈加到25毫升圆底瓶中，加入0.9毫升30%氢氧化钠水溶液，加热回流反应5小时，硅胶薄层层析(TLC)检测，完全反应后，停止加热，过滤，反应液用乙醚萃取，水相用稀盐酸酸化至pH=5，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到59.8毫克黄色固体即为产物，收率98.8%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ:10.09(1H,brs),7.26(1H,s),3.72(2H,s)。MS：(m/z,%)，134(100)179(M+,30.64)135(14.51)133(8.84)106(6.97)180(6.52)80(5.96)107(5.26)。HRMS(C10H5D4NO2),Calculated:179.0884，Found:179.0880。
图1为产物的质谱图，表明所得4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸氘丰度优秀，达到99%以上。
［合成例6］4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸的合成
取79.8毫克(0.5mmol)4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙腈加到，加入2毫升35%氢氧化钾水溶液，加热回流反应4小时，硅胶薄层层析(TLC)检测，完全反应后，停止加热，过滤，乙醚萃取，水相用稀盐酸酸化至pH=5，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到88.9毫克黄色固体即为产物。收率99.5%。产物谱图同合成例5中产物的谱图（图1）一致。

Claims (5)

1.一种合成式（I）的4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙酸的方法，包括步骤：
Figure FDA0000445987340000011
（1）4,5,6,7-四氘代吲哚的制备：其包括五氘代硝基苯溶在有机溶剂中与乙烯基格氏试剂反应得到4,5,6,7-四氘代吲哚；
（2）4,5,6,7-四氘代吲哚乙腈的制备：其包括先在格氏试剂的作用下攫取4,5,6,7-四氘代吲哚的3位氢，形成碳负离子的中间体，进而与卤代乙腈发生亲核取代反应生成4,5,6,7-四氘代吲哚乙腈；及
（3）4,5,6,7-四氘代吲哚乙酸的制备：其包括4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙腈溶在溶剂中，在碱性条件下转化为4,5,6,7-四氘代吲哚乙酸钠，然后再酸化生成4,5,6,7-四氘代吲哚乙酸。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤（1）中，所述的乙烯基格氏试剂为乙烯基溴化镁、乙烯基碘化镁或乙烯基氯化镁；所述的五氘代硝基苯与乙烯基格氏试剂摩尔比为1:3～1:5；所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤（2）中，所述的格氏试剂为甲基格氏试剂、乙基格氏试剂或丙基格氏试剂，格氏试剂与4,5,6,7-四氘代吲哚摩尔比为10:1～2:1；所述的卤代乙腈为溴乙腈、碘乙腈或氯乙腈，卤代乙腈与四氘代吲哚摩尔比为8:1～2:1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤（3）中，所述的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇或它们的混合，所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，所述的4,5,6,7-四氘代吲哚-3-乙腈与碱的摩尔比为1:1～1:10。
5.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤（1）中还包括：加入饱和氯化铵水溶液或盐酸至五氘代硝基苯与乙烯基格氏试剂的反应液中淬灭反应，得到的水相用有机溶剂萃取其中的4,5,6,7-四氘代吲哚。
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