MXPA05001441A - Composicion y actvidad antiviral de derivados de piperazina, azaindoloxoacetico substituidos. - Google Patents

Composicion y actvidad antiviral de derivados de piperazina, azaindoloxoacetico substituidos.

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Abstract

Esta invencion proporciona compuestos que tienen propiedades bioafectadoras y de farmacos; sus composiciones farmaceuticas y metodo de uso. En particular, la invencion se refiere a derivados de azaindoloxoacetil piperazina. Estos compuestos poseen actividad antiviral unica, ya sea al usarse solos o en combinacion con otros antivirales, anti-infecciosos, inmunomoduladores o inhibidores de la entrada del VIH. Mas particularmente, la presente invencion se refiere al tratamiento del VIH y SIDA.

Description

COMPOSICION Y ACTIVIDAD ANTIVIRAL DE DERIVADOS DE PIPERAZINA AZAINDOLOXOACETICO SUBSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos que tienen propiedades de fármacos y bioafectadoras , sus composiciones f rmacéuticas y métodos de uso. En particular, la invención se refiere a nuevos derivados de diazaindol que poseen una actividad antiviral única. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento del VIH y SIDA.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana-1) queda como un problema médico mayor, con un estimado de 42 millones de personas infectadas en todo el mundo al final del 2002. El número de casos de VIH y SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) se ha elevado rápidamente. En 2002, alrededor de 5.0 millones de nuevos infectados se reportaron, y 3.1 millones de personas murieron de SIDA. Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento del VIH incluyen diez inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósido (RT) o combinaciones aprobadas de pildora sencilla (zidovudina o AZT (o Retrovir®) , didanosina (o Videx*9) , estavudina (o Zerit35) , REF. : 161685 lamivudina (o 3TC o Epivir") , zalcitabina (o DDC o Hivid') , succinato de abacavir (o Ziagen"1) , sal de disoproxil fumarato de Tenofovir (o Viread') , Combivir* (contiene -3TC más AZT) , Trizivir (contiene abacavir, lamivudina, y zidovudina) ; tres inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos : nevirapina (o Viramune*) , delavirdina (o Rescriptor") y efavirenz (o Sustiva") , y ocho inhibidores de la proteasa péptido miméticos o formulaciones aprobados: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, Kaletra^ (lopinavir y Ritonavir) , y Atazanavir (Reyataz®) . Cada uno de estos fármacos únicamente pueden detener transitoriamente la replicación si se usan solos. Sin embargo, cuando se usan en combinación, estos fármacos tienen un efecto profundo en la viremia y el progreso de la enfermedad. De hecho, las reducciones importantes en las tasas de mortalidad entre los pacientes con SIDA se han documentado recientemente como una consecuencia de una aplicación ampliada de terapia de combinación. Sin embargo, a pesar de estos resultados impresionantes, del 30 hasta el 50% de los pacientes fallan de último momento a las terapias de fármaco de combinación. La potencia del fármaco insuficiente, el no cumplimiento o apego, la penetración de tejidos restringida y limitaciones específicas del fármaco dentro de ciertos tipos de células (por ejemplo, la mayoría de los análogos de nucleósido no se pueden fosforilar en las células en reposo) , pueden significar la supresión incompleta de los virus sensibles. Adicionalmente, la alta tasa de replicación y la rápida conversión del VIH-1 en combinación con la incorporación frecuente de mutaciones, lleva a la aparición > de variantes resistentes al fármaco y fallas en el tratamiento cuando se presentan concentraciones de fármacos sub-óptimas (Larder y Kemp Gulick Kuritzkes; Morris-Jones et al; Schinazi et al; Vacca y Condra; Flexner; Berkhout y en et al; (Ref. 6-14)): Por lo tanto, se necesitan agentes > anti-VIH novedosos que exhiban patrones de resistencia distintos, y farmacocinéticos favorables así como perfiles de seguridad para proporcionar más opciones de tratamiento. Los fármacos de VIH-1 actualmente comercializados están dominados por los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósido o inhibidores de la proteasa péptido miméticos. ..Los inhibidores de la transcriptasa inversa no de nucleósido (KTNRTIs) actualmente han ganado un papel incrementadamente importante en la terapia de infecciones por VIH (Pedersen & Pedersen, Ref 15) . Al menos 30 diferentes casos de NNRTI se han descrito en la literatura (De Clercq, Ref. 16) y varios NNRTI se han evaluado en ensayos clínicos. La dipiridodiazepinona (nevirapina) , benzoxazinona (efavirenz) y derivados de bis (heteroaril) piperazina (delavirdina) se han aprobado para su uso clínico. Sin embargo, la mayor desventaja para el desarrollo y aplicación de los NNRTI es la tendencia para una emergencia rápida de cepas resistentes al fármaco, tanto en el cultivo celular de tejido y en individuos en tratamiento, particularmente aquellos sometidos a una monoterapia. Como consecuencia, hay considerable interés en la identificación de NRTI menos propensos al desarrollo de resistencia (Pedersen & Pedersen, Ref 15) . Varios derivados de indol , que incluyen indol 3 sulfonas, piperazino índoles, pirazino índoles, y derivados de 5H- indolo [3 , 2 -b] [1 , 5] benzotiazepina se han reportado como inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1 (Greenlee et al, Ref. 1; Williams et al, Ref. 2; Romero et al, Ref. 3 ; Font et al, Ref. 17; Romero et al, Ref 18; Young et al, Ref. 19; Genin et al, Ref 20; Silvestri et al, Ref. 21) . Las indol -2 -carboxamidas también se han descrito como inhibidores de la adhesión celular e infección por VIH (Boschelli et al, -US 5,424,329, Ref. 4) . Finalmente, los productos naturales de indol-3-substituidos (semicocliodinol A y B, didemetilasterriquinona e isococliodinol ) se han descrito como inhibidores de la proteasa del VIH-1 (Fredenhagen et al, Ref. 22) . Otros derivados de indol exhiben actividad antiviral útil para tratar el HIV se describe en la PCT WO 00/76521 (Ref. 93) . También, los derivados de indol se describen en la PCT WO 00/71535 (Ref. 94) . Los derivados de amida azaíndol estructuralmente relacionados se han descrito previamente (Kato et al, Ref. 23; Levacher et al, Ref . 24; Dompe Spa, WO-09504742, Ref. 5(a); SmithKline Beecham PLC, WO-09611929, Ref. 5(b); Schering Corp., US-05023265, Ref. 5(c)). Sin embargo, estas estructuras difieren de aquellas reivindicadas en la presente, en que estas son monoazaindol monoamida en vez de derivados de oxoacetamida, y no se hace mención del uso de estos compuestos para tratar infecciones virales, particularmente VIH. Los otros azaindoles también son descritos en ang et al, Ref. 95. El indol y azaindol de piperazina contienen derivados que se describen en 4 diferentes PCT y se emiten en la solicitud de patente E.U.A. (Referencia 93-95, 106). Ninguna de esta referencia pueden describir o sugerir los compuestos novedoso de esta invención y su usó para inhibir la infección de VIH.
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BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende compuestos de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, los cuales son agentes antivirales efectivos, particularmente como inhibidores del VIH. Una primera modalidad de un primer aspecto de la invención son compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, I En donde : Q se selecciona del grupo que consiste de : R1, R2 , R3 , y R4 , son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR56, XR57, C(0)R7, C(0)NR55R5S, B, D, y E con la condición de que al menos uno de R1-R'1 se selecciona de B o E; En donde - representa un enlace carbono- carbono o no existe ; m es 1 ó 2 ; R5 es hidrógeno o (CH2)nCH3, -C(0) (CH2)nCH3, C(0)0(CH2)nCH3, -C(C) (CH2)nN(CH3)2 en donde n es 0-5; R6 es O o no existe; A se selecciona del grupo que consiste de Ci-6alcoxi, arilo y heteroarilo; en los cuales arilo es fenilo o naftilo; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo , oxazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo y benzotiazolilo ; y el arilo o heteroarilo es opcionalmente substituido con uno o dos de los mismos o diferentes miembros seleccionados del grupo que consiste de amino, nitro, ciano, hidroxi, Cj-salco i, -C(0) H2, Ci_6alquilo, -NHC(0)CH3/ halógeno y trifluorometilo; -W- es B se selecciona del grupo que consiste de -C(= R46) (R47) , C(O)NR40R41, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, S(0)2R8, C(0)R7, XR8a, (C1-6) alquiloNR40R41, (C1-6) alquilCOOR8b ; en donde el arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o de uno hasta tres iguales o diferentes substituyentes seleccionados del grupo F; en donde arilo es naftilo o fenilo substituido; en donde heteroarilo es un sistema mono o bicíclico el cual contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo por un sistema mono cíclico y hasta 12 átomos en un sistema bicíclico fusionado, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; en donde heteroalicíclico es un anillo mono cíclico de 3 hasta 7 miembros los cuales pueden contener desde 1 hasta 2 heteroátomos en la estructura del anillo y el cual puede ser fusionado a un anillo de benceno o piridina; q es 0, 1, ó 2; D se selecciona del grupo que consiste de (Ci-6) alquilo y (C2-6) alquenilo; en donde el (Ci-6) alquilo y (C2-6) alquenilo son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o de uno hasta tres iguales o diferentes aubstituyentes seleccionados del grupo que consiste de C (O) NR55R56 , hidroxi, ciano y XR57 ; E se selecciona del grupo que consiste de (Ci_6) alquilo y (C2_6) alquenilo; en donde el (C1-6) alquilo y (C2_6) alquenilo son independientemente opcionalmente substituidos con un miembro seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo, S e, SPh, -C(0)NR56R.5i, C(0)R57, S02 (C1-6) alquilo y S02Ph; en donde heteroarilo es un sistema monocíclico el cual contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos; F se selecciona del grupo que consiste de (Ci_e) alquilo, (C3 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, (Ci_6) alcoxi , ariloxi, (Ci_6) tioalcoxi , ciano, halógeno, nitro, -C(0)R57, bencilo, -NR42C (0) - (Ci-6) alquilo , -i NR C (0) - (C3-6) cicloalquilo, -NR42C(0) -arilo, -NR42C(0)- heteroarilo, -NR2C (0) -heteroalicíclico, un anillo cíclico de N-lactama de , 5, ó 6 miembros, -NR42SC (O) 2- (Ci-6) alquilo, , - NR42SC (0) 2- (C3-6) cicloalquilo, -NR42S (0) 2-arilo, -NR42S{0)2- heteroarilo, -NR42S (0) 2 -heteroalicíclico, S (0) 2 (Ci_6) alquilo , ) S(0)2arilo, -S (0) 2NR2R43 , NR2R43, (Ci-6) alquiloC (0) NR42R43 , C(0)NR2R43, NHC(0)NR R43, OC (0) NR42R43 , NHC(0)OR54, (d_ s) alquílNR4R43, COOR54 y (Ci-6) alquilCOOR54 ; en donde el (d- 6) alquilo, (C3-7) cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, (C1-6) alcoxi , y ariloxi, son opcionalmente 5 substituidos con uno hasta nueve halógenos iguales o ..diferentes o desde uno hasta cinco substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de G; en donde arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico el cual contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, 3 incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano , azepina, y morfolina G se selecciona del grupo que consiste de (Ci_6) alquilo, 5 (C3-7) cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, (Ci-6) alcoxi , ariloxi, ciano, halógeno, nitro, C(0)R57, bencilo, -NR48C (0) - (C1-6) alquilo, -NR48C (0) - (C3- e) cicloalquilo, -NR48C (0) -arilo , -NR48C (0) -heteroarilo, NR8C (O) -heteroalicíclico, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -NR48SC (O) 2- (Ci-6) alquilo, -NR48S (0) 2 - (C3-6) cicloalquilo, -NR48S (O) 2-arilo, -NR48S (0) 2-heteroarilo, NR48S (0) 2-heteroalicíclico, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, NR48R49, (Ci-6) alquil C(0)NR4BR49, C(0)NRV9, NHC (0) NR48R49 , OC(0)NR48R49, NHC(0)0R54', (d-6) alqui1NR48R49 , COOR5 , y (Cx- e) alquilCOOR5 ; en donde arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico el cual contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico; en donde el arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o con desde uno hasta tres substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; en donde R7, R8, R8a, R8b arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema mono o bicíclico el cual contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo por el sistema mono cíclico y hasta 10 átomos en un sistema bicíclico, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; en donde heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (C1-6) alquilo, (C3-7) cicloalquilo , (C2-6) alquenilo, (C3_ 7) cicloalquenilo , (C2_6) alquinilo, arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico; en donde el (Ci-s) alquilo, (C3_ 7) cicloalquilo, (C2_6) alquenilo, (C1-7) cicloalquenilo, (C2-s) alquinilo, arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente substituidos con uno hasta seis halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cieno substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; R8a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico; en donde cada uno de los miembros es independientemente opcionalmente substituido con uno hasta seis halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-6) alquilo y fenilo; R9, R10 , R11, R12 , R13 , R1 , R15, R16 , son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y (Ci-6) alquilo; en donde el (Ci_ s) alquilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes; X se selecciona del grupo que consiste de NH o NC¾, O, 7 S; R40 y R41 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de (a) hidrógeno; (b) (Ci_6) alquilo o (C3. 7) cicloalquilo substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes seleccionados del grupo F; y (c) (Ci_6) alcoxi , arilo, heteroarilo o heteroalicíclico; o R40 y R41 se toman junto con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un miembro seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina, y morfolina; y en donde el arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo E; en donde R40 y R41 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico el cual contiene desde 3 hasta 6 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano , tetrahidropirano, azepina, y morfolina; con la condición que cuando B es C (0) NR 0R41 , al menos uno de R40 y R41 no se seleccionan de grupos (a) o (b) ; R42 y R43 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-e) alquilo, alilo, (Ci- 6)alcoxi, (C3_7) cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico ; o R42 y R43 se toman juntos con el nitrógeno al cual se enlazan para formar uno miembro seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina, y morfolina,- y en donde el (Ci-6) alquilo, (C1-6) alcoxi , (C3-7) cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes seleccionados del grupo G; en donde R42 y R 3 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico el cual contiene desde 3 hasta 6 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; heteroalicíclico es un miembro seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano , tetrahidropirano , azepina, y morfolina; Ra y Rb son cada uno independientemente H, (Ci-6) alquilo o fenilo ; R46 se selecciona del grupo que consiste de H, OR57, y NR55R56; R47 se selecciona del grupo que consiste de H, amino, halógeno, fenilo, y (Ci_6) alquilo ; R48 y R49 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-6) alquilo y fenilo; R se selecciona del grupo que consiste de H , (Ci-e) alquilo, (C3-6) cicloalquilo, y bencílo; en donde cada uno de los (Ci s) alquilo, (C3.7) cicloalquilo y bencilo son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes, amino , OH, CN o NC ; R54 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y (Ci-6) alquilo; R54' es (Ci-6) alquilo; R55 y R5e son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y (Ci_6) alquilo; y R57 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-6) alquilo y fenilo. Una modalidad preferida son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptable de los mismos , en donde : R1 es hidrógeno; Q es ya sea: en donde R* se selecciona del grupo que consiste hidrógeno, halógeno, hidroxi, -0 (C1-6) alquil , ciano, nitro XR57; en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, -0 (C!-6) alquilo, ciano, -COOR56, nitro, XR57; fenilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o uno de metoxi, hidroxi o XR57; furilo, oxazolilo, o pirazolilo, independientemente opcionalmente substituido con halógeno, metoxi, (Ci-3) alquilo o XR57; o (b) Q es: en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, -0 (Cj,. e) alquilo, ciano, nitro, -COOR56, XR57, -C (0) NR55R56 ; fenilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o uno de metoxi, hidroxi o XR57; furilo, oxalzolilo o pirazolilo, independientemente opcionalmente substituido con (C1.3) alquilo, halógeno, metoxi o XR57; y ambos son (a) y (b) : m es 2 ; R5 es hidrógeno; R6 no existe; A se selecciona del grupo que consiste de Ci.-6alcoxi, arilo y heteroarilo ; en donde el arilo es fenilo; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo , tiazolilo, oxazolilo y isoxazol i lo ; y el arilo o heteroarilo es opcionalmente substituido con uno ó dos de los mismos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de amino, ciano, hidroxi , Ci_6alcoxi, Ci-6alquilo, -NHC(0)CH3, halógeno y tri f luorometilo ; representa un enlace carbono-carbono ,¦ X es NH o NCH3; R57 es H o (Ci_3) alquilo; y R55 y R56 son independientemente H o (Ci-6) alquilo . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo; en donde heteroarilo es piridinilo, furanilo o tienilo; y el fenilo o el heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno hasta dos amino iguales o diferentes, Ci-6alquilo, hidroxi, o halógeno; R9, R10, R11, R12, R13, RL\ R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo con la condición de que al menos uno es metilo; Q es ya sea: y luego R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y metoxi; y R3 es hidrógeno; o (b) Q es: y R2 es halógeno o hidrógeno y R3 es hidrógeno; y ambos son (a) y (b) : R4 se selecciona del grupo que consiste de B; B se selecciona del grupo que consiste de -C (O) R0R41 , fenilo substituido, heteroarilo, oxazolina, pirazinona y metilen dioxi o etilen dioxi fusionado a benceno o piridina; en donde el heteroarilo o fenilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B se selecciona del grupo que consiste de -C (O)NR0R41, fenilo substituido y heteroarilo; en donde el fenilo es substitudo y heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F ; F se selecciona del grupo que consiste de (Ci_6) alquilo, ÍC3.6) cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, (Ci_6) alcoxi , (Cl-6) tioalcoxi , ciano, halógeno, C(0)R57, bencilo, -NR42C (O) - (C1-6) alquilo, -NR2C (O) - (C3- e) cicloalquilo, -NR2C (0) -arilo, -NR2C(0) -heteroarilo, NR42C (0) -heteroalicíclico, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -NR42S (0) 2- (C1-6) alquilo, -NR2R43, C(0)NR2R43 y COOR54; en donde el (C1-6) alquilo, (C3_ ·«-) cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, (Ci-e) alcoxi, son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G; G se selecciona del grupo que consiste de lquilo, hidroxi, (Ci_6) alcoxi , halógeno, -NR48C (0) - (Ci-e) alquilo, NR48C (0) - (C3) cicloalquilo, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -NR8S (0) 2- (Ci-6) alquilo, NR48R49, (Ci. 6)alquiloC(0)NR8R49, C(0)NRBR49 y (C1-6) alquiloNR48R49 ; R40 es hidrógeno; y R41 se selecciona del grupo que consiste de (Ci_6) alquilo, (C3_7) cicloalquilo, fenilo y heteroarilo; en donde el (Ci_ 6) alquilo, (C3-7) cicloalquilo, fenilo, o heteroarilo son substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, ;Ci-3) alcoxi , heteroarilo y arilo; en donde el arilo o heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (C1-e) alquilo, hidroxi, (Cx-s) alcoxi , -NR2C(0)-(C1-6) alquilo, NR42R43 y C(0)NR2R43. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales Xarmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : Q es A es fenilo, 2-piridilo, o 3-piridilo; B se selecciona del grupo que consiste de -C (0) NR4t>R41 o heteroarilo; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de F. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es heteroarilo, en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : Q es R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y metoxi; R4 es B; B se selecciona del grupo que consiste de -C (0) NR0R41 o heteroarilo; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : A es fenilo, 2-piridilo, o 3-piridilo. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es -C (O)NR0R41. Otra modalidad preferida de la invención son compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es heteroarilo, en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes seleccionados del grupo F. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, en donde : F se selecciona del grupo que consiste de (Ci_6) alquilo, (C3-G) cicloalguilo, (Ci_6) alcoxi , hidroxi, heteroarilo, heteroaliciclico, metoxi, -S (C1-3) alquilo, halógeno, -C(0)R57, C(0)NR2R43, -NR2C(0) - (Ci_6) alquilo, -NR42C (0) - (C3_ 6) icloalquilo, -NR42C (0) -arilo, -NR2C (O) -heteroarilo , NR2C (0) -heteroalicíclico, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -NR2S (0) 2- (Ci-6) alquilo, -NR42S (0) 2- (C3_ s) cicloalquilo, -NR2S (O) 2-arilo, -NR42S (0) 2 -heteroarilo , NR42S (0) 2-heteroalicíclico, NR55 (C1-3) alquilNR55R56 y COOR5 . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : A es fenilo, 2-piridilo, o 3-piridilo. Otra modalidad preferida de la invención son los .compuestos de la fórmula I, incluyendo sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde ; Q es R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno metoxi ; R3 es hidrógeno; y B se selecciona del grupo que consiste de -C (0) NR40R41 y heteroarilo; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : R2 es fluoro. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : — R2 es metoxi . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, inidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol, piridilo, indol, azaindol, y diaza-indol ; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol, piridilo, indol, azaindol, y diaza-indol ; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol, piridilo, indol, azaindol, y diaza-indol; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol, piridilo, indol, azaindol, y diaza-indol en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes seleccionados del grupo F. En otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales -farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un subst ituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, i-Ce alquilo, Ci-C6 alcoxi, -C3 tioalcoxi, amino, -C(0)H, -COOH, -C00d-C6 alquilo, -NHC (0) - (Ci -C6 alquilo), -NHS (0) 2- (Ci-C6 alquilo), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NR55R56, NR55R56 - ( Ci - C6 alquilo) -NR55R56, -tiazol, pirrol, piperazina, pirrolidina y N- pirrolidona . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es -C ( 0 ) H-heteroarilo en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de ( Ci - C6 alquilo), amino, -NHC(0)-(Ci-C6 alquilo), -metoxi, -NHC ( Ci - C6 alquilo) y -N(Ci-C6 alquilo) 2 · Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéu icamente aceptables de los mismos, en donde : B es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de ( C1 - C6 alquilo) , amino, -NHC (O) - ( Ci - C6 alquilo), -NHS (0) 2 - (C^- Ce alquilo), metoxi, -C(0)- H2, C(0)NH e, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NHC(C!-C6 alquilo), -N Í Ci - Ce alquilo)2, -heteroarilo y una N-lactama cíclica de , 5, ó 6 miembros. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es -C (0) NH-heteroarilo en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de (C1-C6 alquilo) , amino, -NHC (O) - (d-C6 alquilo) , -metoxi, -NHC(Ci-C6 alquilo) y -N(Ci-C,s alquilo)2- Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, Ci-C6 alquilo, Ci-Cs alcoxi, CJ-CJ tioalcoxi, amino, -C(0)H, -C00H, -C00Ci-C6 alquilo, -NHC (0) - (Ci-6alquilo) , -NHS (0) 2- (Cj.-C6 alquilo) , - metoxi, -C(0) -NH2, C(0)NHMe, C(0)N e2, trifluorometilo, NR55R56, NR55R56- (Ci-C6 alquilo) -NR55R56 , -tlazol, pirrólo, piperazina, pirrolidina y N-pirrol idona . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es -C (0) NH-heteroarilo en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de (C^-Ce alquilo), amino, -NHC(0) - (Ci-C6 alquilo), -metoxi, -NHC (Ci-C6 alquilo) y -N(d-C6 alquilo) 2 · Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde -. B es tienilo. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la . fórmula I, incluyendo sales farmacéu icamente aceptables de los mismos, en donde : B es tienilo opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C3 alcoxi, C1-C3 tioalcoxi, amino, -C(0)H, COOH, -COOCx-Ce alquilo, -NHC (O) - ( d -Ce alquilo), -NHS(0)2-(Ci-C6 alquilo), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)N e2, trifluorometilo, -NRS5R56, NR55R56- (Ci-C6 alquilo) -NR5ER56 , heteroarilo, piperazina, pirrolidina, N-pirrolidona y t ifluorometilo . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es tienilo. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es tienilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, C^- s alquilo, amino, -NHC (O) - (Ci-C6 alquilo), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0) Me2 y -NR55R56. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es tienilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, Ci-Cg alquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-Cj tioalcoxi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOCi-C6 alquilo, -NHC (O) - (Ci-C6 alquilo), -NHS (0) 2- (Ci-C6 alquilo), metoxi, -C(0)-N¾, C(0) HMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, NR55R56, NR55R56- (Ci-C6 alquilo) -NR55R56, heteroarilo, piperazina, pirrolidina, N-pirrolidona y trifluorometilo . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol , oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol y piridilo; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo F que consiste de hidroxi, Ci-Ce alquilo, Cx-C3 alcoxi, C1-C3 tioalcoxi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOCi-C6 alquilo, -NHC (0) - (Ci-Cg alquil), -NHS (0) 2- (C^-Cs alquil), metoxi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NR55R56, NR55R56- (Cx-Cg alquilo) -NR55R56, heteroarilo, piperazina, pirrolidina, N-pirrolidona y trifluorometilo . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol y piridilo; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo F que consiste de hidroxi, ^-Cs alquilo, Ci - C6 alcoxi, C1 - C3 tioalcoxi, amino, -C(0)H, -COOH, - COOCi - C6 alquilo, -NHC (O) - ( Ci - C6 alquilo), -NHS (O) 2- ( Ci-C6 alquilo), metoxi, -C(0)- H2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NR55RSS, NR55R56- ( Ci - Ce alquilo) -NR55R56, heteroarilo, piperazina, pirrolidina, N-pirrolidona y trifluorometilo . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol y piridilo; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo F que consiste de hidroxi, C±-Ce alquilo, Ci - C6 alcoxi, C1-C3 tioalcoxi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOCi-C6 alquilo, -NHC (0) - (d-C6 alquilo), -NHS (0) 2 - ( Ci - C6 alquilo), metoxi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluororaetilo, -NR55R5S, NR55R56- ( Ci - C6 alquil ) -NR55R56 , heteroarilo, piperazina, pirrolidina, N-pirrolidona y trifluorometilo . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Un compuesto de la reivindicación 3 se detalla en la tabla 2. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I , incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : Un compuesto de la reivindicación 3 se detalla en la tabla 2-1. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : Un compuesto de la reivindicación 3 se detalla en la --tabla 3. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : Un compuesto de la reivindicación 3 se detalla en la tabla 4. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : Un compuesto de la reivindicación 3 se detalla en la tabla 5. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo ; en donde heteroarilo es piridinilo, furanilo o tienilo; en donde el fenilo o heteroarilo es independientemente opcionalmente substituido con uno hasta dos de los mismo o diferentes amino, Ci-6alquilo, o halógeno ; - - representa un enlace carbono-carbono; R9 , R10, R11, R12, R13, R", R15, y R16 son cada uno _ independientemente hidrógeno o metilo, con la condición de que solamente cero, uno, o dos es metilo; Q es ya sea: R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y metoxi; y R3 es hidrógeno; o (b) Q es: R2 y R3 son hidrógeno ; y ambos son (a) y (b) : R4 se selecciona del grupo que consiste de B; B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de triazol, pirazol, oxazol, pirazina, pirimidina y oxadiazol; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o de uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; F se selecciona del grupo que consiste de (C1-6) alquilo, heteroarilo, -NR42C (0) - (C1-6) alquilo, -NR42R43 y C(0)NR R43; R5 es hidrógeno; R6 no existe; y R42 y R43 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y (Ci^) alquilo; o R42 y R43 se toman juntos con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un heteroalicíclico seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina y morfolina.
Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : R2 es H, Cl, F, o metoxi y R4 se selecciona del grupo que consiste Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : R2 es metoxi o fluoro; y Uno de R9 , R10, R11, R12, R13 , R1 , Rls , ó R16 es metilo y los otros son hidrógeno. - Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : R2 es metoxi; y Rs, R10 , R11 , R12, R13, R14, R15, y Rls cada uno son hidrógeno . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : uno de R9 , R10 , R11 , R12, R13, R14 , R15 , ó R16 es (R) -metilo y los otros son hidrógeno. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : uno de R9, Rlü, R11, R12 , R13, R14, R15 , ó R16 es (S) -metilo y los otros son hidrógeno. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : R2 es metoxi , hidrógeno, cloro, o fluoro; y R4 es oxadiazol . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : R2 es metoxi, hidrógeno, cloro o fluoro; y R4 es oxadiazol substituido con un grupo simple fluoro, cloro, amino o metilo. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y heteroari lo ; en donde el heteroarilo es piridinilo, furanilo o tienilo; y el fenilo o el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta dos de los mismos o diferentes amino, (^-¡¡alquilo, hidroxi, o hal ógeno ; R9, R10 , R11, R12, R15, y R15 son cada uno hidrógeno; R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo con la condición de que solamente uno es metilo; Q es ya sea: R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y metoxi; y R3 es hidrógeno; o (b) Q es: y R2 es halógeno o hidrógeno y R3 es hidrógeno; y ambos son (a) y (b) : R4 se selecciona del grupo que consiste de B; y B se selecciona del grupo que consiste de -C (0) NRCR41 , fenilo substituido, heteroarilo, oxazolina, pirazinona, metilen dioxi o etilen dioxi se fusionan a un benceno o piridina; en donde el heteroarilo o fenilo es opcionalraente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B se selecciona del grupo que consiste de -C (0) NR40R41 , fenilo substituido y heteroarilo; en donde el fenilo es substituido y heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; F se selecciona del grupo que consiste de (Ci_6) alquilo, (C3-6) cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, (Ci-e) alcoxi , (Ci_s) tioalcoxi , ciano, halógeno, C(0)R57, bencilo, - R42C (0) - (C 6) alquilo , -NR42C (0) - (C3. 6) cicloalquilo, -NR4 C (0) -arilo , -NR42C (0) -heteroarilo, NR42C (0) -heteroalicíclico, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -NR2S (0) 2- (C1-6) alquilo, - R2R43, C(0)NR4V3 y COOR54; en donde el (C1-s) alquilo, (Casi cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, (Ci-6)alcoxi, son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G ,- G se selecciona del grupo que consiste de (Ci-6) alquilo, hidroxi, (Ci-s) alcoxi , halógeno, -NR8C (O) - (d.6) alquilo, NR48C (0) - (C3) cicloalquilo, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -NR48S (0) 2- (C1-s) alquilo, NR48R49, (C 6) alquilo C (0)NR 8R49, C(0)NRV9 y (C1-6) alquiloNR48R49 ; RC es hidrógeno; R41 es (Ci-6) alquilo, (C3-7) cicloalquilo , fenilo, o heteroarilo; en donde el (Cj.-6 ) alquilo , ( C3-7 ) cicloalqui lo , fenilo, o heteroarilo son substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o uno hasta dos metilo, (Ci_ 3)alcoxi, heteroarilo o arilo iguales o diferentes; en donde el arilo o heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de {Cx-e) alquilo, hidroxi, (Ci-6) alcoxi , -NR42C (0) - (Ci-S) alquilo, NR42R43 y C(0)NR 2R43. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo; en donde heteroarilo es piridinilo, furanilo o tienilo; y el fenilo o el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta dos de los mismos o diferentes am no, Ci-6 alquilo, hidroxi, o halógeno; R9, R10, R11 , R12, R13, R", R15, y R16 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo con la condición de que solo uno es metilo; Q es ya sea: _ en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y metoxi ; y R3 es hidrógeno; o (b) Q es: en donde R es halógeno o hidrógeno; y R3 es hidrógeno ; y ambos son (a) y (b) : R4 se selecciona del grupo que consiste de B; B se selecciona del grupo que consiste de -C (0) NR40R41 , fenilo substituido, heteroarilo, oxazolina, pirazinona, metilen dioxi o etilen dioxi se fusiono a un benceno o piridina en donde el heteroarilo o fenilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B se selecciona del grupo que consiste de pirazinona y metilen dioxi o etilen dioxi fusionado a un anillo de benceno; en donde el grupo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo F que consiste de (Ci-C6 alquilo) , amino, -NHC (O) - (Ci-C6 alquilo) , -NHS(0}2-(Ci-C6 alquilo), metoxi, -C(0)-NH2, C(0)NH e, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NHC(Ci-C6 alquilo), -N(Ci-C6 alquilo)2, -heteroarilo y una N-lactama cíclica de 4 , 5, 6 6 miembros . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : B se selecciona del grupo que consiste de oxadiazol, triazol, pirazol, pirazina y pirimidina; en donde el grupo es opcionalmente substituido con uno hasta tres iguales o diferentes halógenos o un substituyente seleccionado del grupo F que consiste de { -L-CS alquilo), amino, -NHC (0) - (Ci-C6 alquilo), -NHS (O) 2- (Ci-C6 alquilo), metoxi, -C(0)- H2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, - HC(C!-C6 alquilo) , -N(CX-C6 alquilo) 2, -heteroarilo, una N-lactama cíclica de 4, 5, 6 6 miembros y (C1-e) alquilNR48R49. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : heteroarilo en B se selecciona del grupo que consiste de pirazina y pirimidina. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : heteroarilo en B se selecciona del grupo que consiste de pirazina y pirimidina. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : en donde R9, R10, R15 y R16 son cada uno hidrógeno; y R11, R12, R13, y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o metil con la condición de que hasta uno puede ser metilo. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : uno de R11, R12, R13, y R14 es metilo. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : el átomo de carbono del anillo de piperazina al cual el ^grupo metilo de R11, R12, R13, y R14 se enlazan teniendo una configuración (R) . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : R11, R12, R13, y R14 son cada uno hidrógeno; y R9, R10, R15 y R16 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo con la condición de que uno puede ser metilo. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : uno de R9, R10, R15 y R16 es metilo. Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : el átomo de carbono del anillo de piperazina al cual el grupo metilo de R9, R10, R15 y R16 se enlazan teniendo una configuración (R) . Otra modalidad preferida de la invención son los compuestos de la fórmula I, incluyendo sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : R1 es hidrógeno; m es 2 ; R5 es hidrógeno; R6 no existe; A se selecciona del grupo que consiste de Ci_6alcoxi, arilo y heteroarilo; en donde arilo es fenilo; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo y isoxazolilo; y el arilo o heteroarilo es opcionalmente substituido con uno o dos de los mismos o diferentes amino, ciano, hidroxi Ci. 6alcoxi, Ci-6alquilo, - HC(0)CH3, halógeno y trifluorometilo y - - representa un enlace carbono- carbono . Una modalidad más preferida es un compuesto de la fórmula la, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : 2 es metoxi, fluoro o cloro. R4 se selecciona del grupo que consiste de ya sea: El cual es un 1,2,3 triazol enlazado directamente por medio de un átomo de nitrógeno de la posición 1 del triazol en donde el 1,2,3 triazol es substituido con D en la posición 4 o R4 es : el cual es un 1,2,4 triazol enlazado por medio de un átomo de nitrógeno de la posición 1 del triazol en donde el 1,2,4 triazol es substituido con E en la posición 3. D se selecciona de hidrógeno o C1-C3 alquilo. E se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (CÍ-CJ) alquilo, O (d-Cj) alquilo o CH2OCH3. R11 es ya sea hidrógeno o metilo en el cual la configuración a la cual el metilo se enlazó es (R) con la condición de que cuando R4 es 1,2,3 triazol, luego R11 es hidrógeno . Otra modalidad de la invención es una formulación farmacéutica que comprende una cantidad antiviral efectiva de un compuesto de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un portador farmacéuticamente aceptable. Cuando se usa para el tratamiento de infección de VIH, la formulación puede opcionalmente adicionalmente contener una cantidad antiviral efectiva de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de: un agente antiviral del SIDA, un agente antiinfeccioso; un immunodulador , e inhibidores de la entrada del VIH .
Una tercera modalidad de la invención es un método para el tratamiento de mamíferos infectados con un virus, tal como VIH, que comprende administrar a el mamífero una cantidad antiviral efectiva de un compuesto de la Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, un portador farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una cantidad antiviral efectiva de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de: (a) un agente antiviral del SIDA; (b) un agente antiinfeccioso; (c) un immunomodulador ; y (d) inhibidores de la entrada de VIH.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ya que los compuestos de la presente invención pueden presentar centros asimétricos, y por lo tanto pueden -presentarse como mezclas de diastereómeros y enantiómeros, la presente invención incluye los diastereoisómericos individuales y formas enantiomericas de los compuestos de la fórmula I en adición a las mezclas de los mismos.
DEFINICIONES El término "alquilo Ci-6" como se usa en la presente y en las reivindicaciones (salvo que se especifique de otra manera) significa grupos alquilo de cadena recta o ramificada tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares. "Halógeno" se refiere a cloro, bromo, yodo o flúor. Un grupo "arilo" se refiere a todos los grupos policíclicos de anillo fusionado o monocíclico de carbono (esto es, anillos que portan pares adyacentes de átomos de carbono) que tienen un sistema de electrones wpi" completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar substituido o no substituido. Cuando se substituyen, los grupos substituyentes son preferiblemente uno o más seleccionados de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi , ciano, halógeno, nitro, carbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, -C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino y -NR*RY, en donde Rx y RY se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, C-carboxi , sulfonilo, trihalometilo, y, combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros. Como se usa en la presente, un grupo "heteroarilo" se refiere a un grupo anillo monocíclico o fusionado (esto es, anillos que portan un par de átomos adyacentes) que tienen en los anillos uno o m s átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, tienen un sistema de electrón "pi" completamente conjugado. Se notará que el término heteroarilo se pretende que abarque un N-óxido del heteroarilo precursor si tal N-óxido es químicamente posible como se conoce en el arte. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo son furilo, tienilo, benzotienilo , tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, carbazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, diazinilo, pirazina, triaziniltriazina , tetrazinilo, y tetrazolilo. Cuando se substituyen, los grupos substituidos son preferiblemente uno o más seleccionado de alquilo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tioalcoxi, tiohidroxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi, ciano, halógeno, nitro, carbonilo, 0-carbamilo, N-carbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O carboxi , sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometilo, ureido, amino, y -NRxRy, en donde Rx y Ry son como se define arriba . Como se usa en la presente, un grupo '"heteroalicíclico" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o fusionado que tiene en los anillos uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos también pueden tener uno o más enlaces dobles. Sin embargo, ios anillos no tienen un sistema de electrón "pi" completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroalicíclico son azetidinilo, piperidilo, piperazinilo , imidazolinilo, tiazolidinilo, 3-pirrolidin-l-ilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo. Cuando se substituyen, los grupos substituidos preferiblemente es uno o más seleccionado de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi , alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi , ciano, halógeno, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, C-Lioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalometansulfonamido, trihalometansulfonilo, sililo, guanilo, guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy, en donde Rx y Ry son como se define arriba . Un grupo "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado que incluye grupos de cadena recta o ramificada. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene 1 hasta 20 átomos de carbono (cada vez que un rango numérico; por ejemplo, "1-20", se establece en la presente, significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo puede contener 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono) . Más preferiblemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Más preferiblemente, es un alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar substituido o no substituido. Cuando se substituye, los grupos substituyentes son preferiblemente uno o más individualmente seleccionados de trihaloalquilo , cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , t ioheteroal i cicloxi , ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, Q-tiocarbamilo , N- t iocarbamilo , C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido , trihalometansul fonamido , trihalometansul fonilo, y combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros. Un grupo "cicloalquilo" se refiere a todos los grupos de anillo monocíclico o fusionado de carbono (esto es, anillos que portan un par adyacente de átomos de carbono) en donde uno o más anillos no tienen un sistema de electrón pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalguilo son ciclopropano , ciclobutano, ciclopentano , ciclopenteno , ciclohexano, ciclohexadieno, cicloheptano , cicloheptatrieno y adamantano. Un grupo cicloalquilo puede estar substituido o no substituido. Cuando se substituye, los grupos substituyentes preferiblemente son uno o más individualmente seleccionados de alquilo, arilo, heteroarilo, heteroal i c íel ico , hidroxi, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , heteroalicicloxi , tiohidroxi, tioalcoxi, tioariloxi, tioheteroariloxi , tioheteroalicicloxi , ciano, halo, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, 0- t iocarbamilo , N-tiocarbamilo, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-carboxi, 0-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamido, trihalo- metansul fonamido , trihalometansul foni lo , sililo, guanilo, --guanidino, ureido, fosfonilo, amino y -NRxRy con R* y Ry como se define arriba. Un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono . Un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, que consiste de al menos dos átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono- carbono . Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "alcoxi" se refiere a tanto un grupo -O-alquilo y -O-cicloalquilo como se define en la presente. Un grupo "ariloxi" se refiere a tanto un grupo -O-arilo y -O-heteroarilo, como se define en la presente. Un grupo "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O- con heteroarilo como se define en la presente.
Un grupo "heteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroaliciclico-O- con heteroalicíclico como se define en la presente . Un grupo "tiohidroxi" se refiere a un grupo -SH. Un grupo "tioalcoxi" se refiere a un grupo S-alquilo y -S-cicloalquilo, como se define en la presente. Un grupo "tioariloxi" se refiere a un grupo -S-arilo y -S-heteroarilo, como se define en la presente. Un grupo "tioheteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril -S- con heteroarilo como se define en la presente.
Un grupo "tioheteroalicicloxi" se refiere a un grupo heteroalicíclico-S- con heteroalicíclico como se define en la presente.
Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo -C(=0)-R", donde R" se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado a través de un anillo de carbono) y heteroalicíclico (enlazado a través de un anillo de carbono) , como cada uno se define en la presente. Un grupo "aldehido" se refiere a un grupo carbonilo donde R" es hidrógeno. Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(=S)-R", con R" como se define en la presente. Un grupo "ceto" se refiere a un grupo -CC(=0)C-, en donde el carbono en cualesquiera o arabos lados del C=0 puede ser alquilo, cicloalquilo, arilo o un carbono de un grupo heteroarilo o heteroal iacíel ico . Un grupo "trihalometancarbonilo" se refiere a un grupo Z3CC(=0)- con el Z siendo un halógeno. Un grupo "C-carboxi" se refiere a grupos -C(=0)0-R", con R" como se define en la presente. Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo R"C(-0)O-, con R" como se define en la presente. Un grupo "ácido carboxílico" se refiere a un grupo C-carboxi en el cual R" es hidrógeno. Un grupo "trihalometilo" se refiere a un grupo -CZ3, en donde z es un grupo halógeno como se define en la presente . Un grupo "trihalometansulfonilo" se refiere a grupos Z3CS(=0)2- con Z como se define arriba. Un grupo "trihalometansulfonamido" se refiere a un grupo Z3CS (=0) 2NRX- con Z y R* como se define en la presente. Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S(=0)-R", con R" como se define en la presente y, además, sólo como un enlace; esto es, -S(0)-.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo -S(=0)2R" con " como se define en la presente y, además sólo como un enlace; esto es, -S(0)2-. Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un - S (=0) 2NRXRY, con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "N-Sulfonamido" se refiere a un grupo R"S (=0) 2NRX- con Rx como se define en la presente. Un grupo "O-carbamilo" se refiere a -0C(=0)NRxRy como se define en la presente. Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo Rx0C(=0)NRy, con Rx y RY como se define en la presente. Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo 0C(=S)NRxRy con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo R0C{=S)NRy- con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH2. Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo -C(=0)NRxRy con Rx y RY como se define en la presente. Un grupo "C-tioamido" se refiere a un grupo -C (=S) NR*RY, con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo RxC(=0)NRy-, con Rx y Ry como se define en la presente. Una N-lactama de anillo cíclico de 4 , 5 ó 6 miembros se refiere a anillos de 4 , 5 6 átomos que contiene un grupo amida simple como dos de los átomos en el anillo el cual se enlaza para la molécula de origen al nitrógeno de amida . Un grupo "ureido" se refiere a un grupo NRXC (=0) RyRy2 con Rx y Ry como se define en la presente y Ry2 define el mismo como R y Ry . Un grupo "guanidino" se refiere a un grupo RxNC(=N)NRyRy2, con Rx, Ry y Ry2 como se define en la presente . Un grupo "guanilo" se refiere a un grupo R RyNC(=N)-, con Rx y Ry como se define en la presente. Un grupo "ciano" se refiere a un grupo -CN. Un grupo "sililo" se refiere a -Si(R" ) 3, con R" como se define en la presente. Un grupo "fosfonilo" se refiere a P(=0) (ORx) 2 con Rx como se define en la presente. Un grupo "hidrazino" se refiere a un grupo -NRNRyRy2 con Rx, Ry y Ry2 como se define en la presente. Cualesquiera de dos grupos R adyacentes pueden combinarse para formar un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocíel ico adicional fusionado al anillo que porta inicialmente aquellos grupos R. Se conoce en el arte que los átomos de nitrógeno en los sistemas de heteroarilo pueden "participar en el enlace doble del anillo heteroarilo", y se refiere a la forma de enlaces dobles en las dos estructuras tautoméricas que comprenden grupos heteroarilo de anillo de cinco miembros. Esto dictamina si los nitrógenos pueden substituirse como se entienden por los químicos en la técnica. La descripción y reivindicaciones de la presente invención se basan en el principio general conocido del enlace químico. Se entenderá que las reivindicaciones no abarcan estructuras conocidas por ser inestables o no capaces de existir con base en la literatura. Las sales fisiológicamente aceptables y profármacos de los compuestos descritos en la presente, están dentro del alcance de esta invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente y en las rei indicaciones, se pretende que incluya sales de adición base no tóxicas. Las sales -apropiadas incluyen aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, sin limitación, ácido clorhídrico, cido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansul fóni co , ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido sulfínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, también se pretende que incluya sales de grupos ácidos, tal como un carboxilato, con contraiones tales como amonio, sales de metal alcalino, particularmente sodio o potasio, sales de metal alcal inotérreo , particularmente calcio o magnesio, y sales con bases orgánicas apropiadas, tales como alqui 1 aminas inferiores (metilamina, etilamina, ciclohexilamina , y similares) o con alqui 1 aminas inferiores substituidas (por ejemplo, alquilamina substituidas con hidroxilo tales como dietanolamina, trietanolamina o t ri s (hidroximet il ) -aminometano) , o con bases tales como piperidina o morfol ina . En el método de la presente invención, el término "cantidad efectiva antiviral" significa la cantidad total de cada componente activo del método que es suficiente para mostrar un significati o beneficio del paciente, esto es, sanar las condiciones agudas caracterizadas por la inhibición de la infección del VIH. Cuando se aplica a un ingrediente activo individual, administrado solo, el término se refiere al ingrediente solamente. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que resultan en un efecto terapéutico, si se administran en combinación, en serie o simultáneamente. Los términos "tratar, tratado, tratamientos" como se usa en la presente y en las reivindicaciones, significa prevenir o aliviar enfermedades asociadas con la infección del VIH . La presente invención también se dirige a combinaciones de los compuestos con uno o más agentes útiles en el tratamiento del SIDA. Por e emplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse efectivamente, a periodos de pre-exposición y/o postexposición, en combinación con cantidades efectivas de antivirales de SIDA, inmunomoduladores , antiinfecciones o vacunas, tales como aquellas en la siguiente tabla.
ANTIVIRñLES Nombre del Fármaco Fabricante Indicación 09 Hoechst/Bayer infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa (RT) no de nucleósido) Amprenivir Glaxo Wellcome Infección por VIH 141 W94 SIDA, ARC (inhibidor GW 141 de la proteasa) Abacavir (1592U89) Glaxo Wellcome Infección por VIH, GW 1592 SIDA, ARC (inhibidor de RT) Nombre del Fármaco Fabricante Indicación Acemannan Carrington Labs ARC (Irving, TX) Acylo ir Burroughs Infección por VIH, Wellcome SIDA, ARC, en combinación con AZT AD-439 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC AD-519 Tanox Biosystems Infección por VIH, SIDA, ARC Adefovir dipivoxil Gilead Sciences Infección por VIH, ñl-721 Ethigen ARC, PGL, VIH (Los Angeles, CA) positivo, SIDA Alfa interferón Glaxo Wellcome Sarcoma de Kaposi, VIH en combinación c/Retrovir Ansamicin Adria ARC LM 427 Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) Anticuerpo que Advance SIDA, ARC neutraliza el pH Biotherapy Alfa interferón Concepts inestable aberrante (Rockville, MD) Nombre del Fármaco Fabricante Indicación AR177 Aronex Pharm Infección por VIH, SIDA, ARC Beta-fluoro-ddA Nat'l Cáncer Enfermedades Institute asociadas con el SIDA BMS-232623 Bristol-Myers Infección por VIH, (CGP-73547) Squibb/Novartis SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa) BMS-234475 Bristol-Myers Infección por VIH, (CGP-61755) Squibb/Novartis SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa) CI-1012 Warner-Lambert Infección por VIH-1 Cidofovir Gilead Science CMV retinitis, herpes, papiloma irus Sulfato de curdian AJI Pharma USA Infección por VIH Citomegalovirus edlmmune Retinitis CMV inmuno globina Cytovene Syntex Amenaza a la visión Ganciclovir CMV Retinitis CMV periférica Nombre del Fármaco Fabricante Indicación Delaviridina Pharmacia-Upj ohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor RT) Sulfato Ueno Fine Chem. Ind. SIDA, ARC, VIH de dextrano Ltd (Osaka, Japón) asintomático positivo ddC Hoffman-La Roche Infección por VIH, Didesoxicitidina SIDA, ARC ddl Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, Didesoxiinosina SIDA, ARC; combinación con AZT/d4T DMP-450 AVID Infección por VIH, (Camden, NJ) SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa) Efavirenz DuPont Merck Infección por VIH, (DMP 266) SIDA, ARC (-) 6-cloro-4- (S) - (inhibidor RT no de ciclopropiletinil- nucleósido) (S) -trifluoro-metil-1, 4, -dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-2-ona, STOCRINE Nombre del Fabricante Indicación Fármaco EL10 Elan Corp, PLC Infección por VIH (Gainesville, GA) Famciclovir Smith Kline Herpes zoster, Herpes simplex FTC Emory University Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa) 840 Gilead Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa) HBYC97 Hoechst Marión Infección por VIH, Roussel SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa no de nucleósido) F.ypericin VIMRx Pharm. Infección por VIH, SIDA, ARC Nombre del Fabricante Indicación Fármaco Beta Interferón Tritón Biosciences SIDA, sarcoma de Humano (Almeda, CA) Kaposi, ARC Recombinante Interferón Interferón Sciences ARC, SIDA alfa-n3 Indinavir Merck Infección por VIH, SIDA, ARC, VIH positivo asintomático, también en combinación con AZT/ddI/ddC ISIS 2922 ISIS Pharmaceuticals Retinitis CMV • I-272 Nati Cáncer Institute Enfermedades asociadas ccn VIH Lamivudina, Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la transcriptasa inversa) ; también con AZT Lobucavir Bristol-Myers Squibb Infección CMV Nombre del Fabricante Indicación Fármaco Nelfinavir Agouron Infección por VIH, Pharmaceu icals SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa) Nevirapina Boeheringer Ingleheim Infección VIH, SIDA, ARC (inhibidor RT) Ncvapren Novaferon Labs, Inc. Inhibidor del VIH (Akron, OH) Secuencia del Península Labs SIDA octapép ido del (Belmont, CA) péptido T Fosfonoformiato Astra Pharra. Products, Inc. Retinitis CMV, de trisodio infección por VIH, otras infecciones de CMV PNU-140690 Pharmacia-Up ohn Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa) Probucol Vyrex Infección per VIH, SIDA RBC-CD4 Sheffield Med Tech Infección por VIH, (Houston, TX) SIDA, ARC Nombre del Fabricante Indicación Fármaco Ritonavir Abbott Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa) Saquinavir Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, ARC (inhibidor de la proteasa) Estavudina, d4T Bristol-Myers Squibb Infección por VIH, dideshidrodesox SIDA, ARC 1 timidina Valaciclovir Glaxo Wellcome Infecciones HSV y CMV genital V razol Viratek/ICN VIH positivo Ribavirin (Costa Mesa, CA) asintomático, LAS, ARC VX-478 Vértex Infección por VIH, SIDA, ARC Zalcitabina Hoffman-La Roche Infección por VIH, SIDA, ARC, con AZT Nombre del Fabricante Indicación Fármaco Zidovudina; AZT Glaxo Wellcome Infección por VIH, SIDA, ARC, sarcoma de Kaposi, en combinación con otras terapias Sai de fumarato Gilead Infección por VIH, Tenofovir SIDA, (inhibidor disoproxil transcriptasa (Viread®) reversa) Combivir* GSK Infección por VIH, SIDA, íinhibidor transcriptasa reversa) Succinato GSK Infección por VIH, abacavi r SIDA, (inhibidor (o Z iagen'5) transcriptasa reversa) Reyataz11'' Bristol-Myers Infección por VIH, (o atazanavir) Squibb SIDA, (inhibidor transcriptasa reversa) Fuzeon* Roche/Trimeris Infección por VIH, (o T-20) SIDA, (inhibidor transcriptasa reversa) IHMUNOMODüIADOKES Nombre del Fármaco Fabricante Indicación A3-101 yeth-Ayerst SIDA Bropirimina Pharmacia-Upj ohn SIDA avanzado, Acemannan Carrington Labs, Inc. SIDA, ARC (Irving, TX) CL246, 38 American Cyanamid SIDA, sarcoma Lederle Labs de Kaposi EL 10 Elan Corp, PLC Infección por (Gainesville, GA) VIH FP-213Í Fuki ImmunoPharm Bloqueo de fusión del VIH con células CD4+ ¦¦-Gamma Interferón Genentech ARC, en combinación con w/TNF (factor de necrosis de tumor) Granulocito Genetics Institute SIDA Factor estimulante Sandoz de la colonia de macrófagos Nombre del Fármaco Fabricante Indicación Granulocito Hoechst-Roussel SIDA Factor estimulante Immunex de la colonia de macrófagos Granulocito Schering-Plough SIDA, combinación Factor estimulante con w/AZT de la colonia de macrófago Irununoestimulante Rorer VIH seropositivo de la partícula de núcleo de VIH IL-2 Cetus SIDA, en Interleucina-2 combinación con AZT IL-2 Hoffman-La Roche SIDA, ARC, VIH, Interleucina-2 Immunex en combinación con AZT IL-2 Chiron SIDA, incremento Interleucina-2 en cuentas de ¡aldesiucina) células CD4 Inmuno globulina Cutter Biological SIDA pediátrico, intravenosa (Berkeley, CA) en combinación (humana) con AZT IMREG-1 Imreg SIDA, sarcoma de (New Orleans, LA) Kaposi, ARC. PGL Nombre del Fármaco Fabricante Indicación I REG-2 Imreg SIDA, sarcoma (New Orleans, LA) de Kaposi, ARC. PGL Inmutiol dietil ditio Merieux Institute SIDA, ARC carbamato Alfa-2 Schering Plough Sarcoma de Interferon Kaposi con AZT, SIDA Metionina-encefaliña TNI SIDA, ARC Pharmaceutical (Chicago, IL) MTP-PE Ciba-Geigy Corp. Sarcoma de Kaposi Huramil-tripéptido Amgen SIDA, en Factor estimulante de combinación la colonia de con AZT granulocitos Remune Irttmune Response Inmunoterapéut Corp . ico rCD4 Genentech SIDA, ARC CD4 humano soluble recombinante Híbridos rCD4-IgG SIDA, ARC CD4 humano soluble Biogen SIDA, ARC recombinante Interferón Hoffman-La Roche Sarcoma de alfa 2a Kaposi, SIDA, ARC, en combinación con AZT Nombre del Fabricante Indicación Fármaco SK&F106528 T4 Smith Kline Infección por soluble VIH Timopentina Immunobiology Infección por Research Institute VIH (Annandale, NJ) Factor de Genentech ARC, en Necrosis de combinación con Tumor; TNF gamma interferón ANTI-INFECCIOSOS Nombre del Fabricante Indicación Fármaco Clindamicina con Pharmacia- PC? Primaquina Upj ohn Fluconazol Pfizer Meningitis criptococal , candidiasis Pastille, Squibb Corp. Prevención de Pastille Nystatin candidiasis oral Orr.idi 1 Merrell Dow PCP ef lornitina Nombre del Fármaco Fabricante Indicación Pentamidina LyphoMed Tratamiento del Isetionato (IM y (Rosemont , PCP IV) T imetoprim Antibacterial Trimetoprim/sulfa Antibacterial Piritrexim Burroughs Tratamiento del Wellcome PCP Pentamidina Fisons Profilaxis de PCP Isetionato para Corporation Inhalación Espiramicina Rhone- Poulenc Criptosporidial diarrea Intraconazol-R51211 Janssen-Pharm. Histoplasmosis ; meningitis criptococal -Trimetrexato Warner-Lambert PCP Daunorrubicina NeXstar, Sequus Sarcoma de Kaposi Eritropoyetina Ortho Pharm. Anemia severa humana recombinante Corp . asociada con terapia de AZT Hormona de Serono Desgaste crecimiento humana relacionado con recombinante el SIDA, caquexia Nombre del Fabricante Indicación Fármaco Acetato de Bristol-Myers Tratamiento de anorexia Megestrol Squibb asociada con SIDA Testostero Alza, Smith Desgaste relacionado con na Kline SIDA Nutrición Norwich Eaton Diarrea y mala absorción Enteral Pharmaceuticals relacionada con SIDA Total Adicionalmente, los compuestos de la invención en la presente pueden usarse en combinación con otra clase de agentes para el tratamiento del SIDA, que se llaman inhibidores de la entrada del VIH. Los Ejemplos de tales inhibidores de la entrada del VIH se discuten en DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp . 1355-1362; CELL, Vol . 9, pp . 243-246, Oct. 29, 1999; y DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, Mayo 2000, pp. 183-194. Se entenderá que el alcance de las combinaciones de los compuestos de es-a invención con antivirales del SIDA, inmunomoduladores , anti-infecciosos, inhibidores de la entrada del VIH o vacunas, no se limita a la lista en la Tabla anterior, pero incluye en principio cualquier combinación con cualesquiera de las composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento del SIDA. Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternativos de los cuales el conpuesto de la presente invención y un inhibidor de la proteasa del VIH y/o un inhibidor no de nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor de nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddl. Un inhibidor preferido de la proteasa del VIH es indinavir, que es la sal de sulfato de N- (2 (R) -hidroxi-1- (S) -indanil) -2 (R) -fenilometil-4- (S) -hidroxi-5- (1- (4- (3-piridil-metil) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperazinil) ) -pentanamida etanolato, y se sintetiza de conformidad con la E.U.A. 5,413,999. El indinavir generalmente se administra a una dosis de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de la proteasa del VIH es -saquinavir que se administra en una dosis de 600 o 1200 mg tid. Los inhibidores no de nucleósido preferidos de la transcriptasa inversa del VIH incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT también se describe en EPO 0,484,071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados en la limitación del espectro y grado de infección del VIH. Las combinaciones preferidas incluyen aquellas con las siguientes (1) indinavir con efavirenz, y opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2) indinavir, y cualesquiera de AZT y/o ddl y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zídovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamivudina. En tales combinaciones, los compuestos de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse separadamente o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser antes de, junto con, o posterior a la administración de otros agentes. Los procedimiento preparativos y actividad anti-VIH-l de los análogos de diamina de piperazina de azaindol novedosos de la fórmula I son resumidos a continuación en los esquemas de reacción 1-64.
Abreviaturas Las siguientes abreviaturas, la mayoría de las cuales son abreviaturas convencionales bien conocidas por aquellos expertos en la técnica, se usan a través de la descripción de la invención y los ejemplos. Algunas de estas abreviaturas usadas son como siguen: hora (s) temperatura ambiente mol (es) milimol (es) gramo (s) miligramo (s) mililitro (s) ácido trifluoroacético DCE = 1 , 2-Dicloroetano CH2Cl2= Diclorometano TPAP = tetrapropilamonio perrutenato THF = Tetrahidrofurano DEPBT= 3- (Dietoxifosforiloxi) -1 , 2 , 3 -benzotriazin-4 (3H) -ona D AP = 4-dimetilaminopiridina P-EDC= polímero soportado en 1- (3-dimetilaminopropil) -3-e ilcarbodiimida EDC = 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida DMF = N, N-dimetilformamida Base Hunig= N, N-Diisopropiletilamina TT.CPBA = ácido meta-cloroperbenzoico azaindol = lH-Pirrolo-piridina 4 -azaindol= 1H-pirrólo [3,2-b]piridina 5-azaindol= ÍH-Pirrolo [3 , 2-c] iridina £-azaindol= lH-pirrolo [2 , 3-c] piridina 7-azaindol= 1H- Pirrólo [2 , 3 -b] piridina ??? = 4 -Metoxibencilo DDQ = 2 , 3 -Dicloro-5 , 6-diciano-l , 4 -benzoquinona OTf = Trifluorometansulfonoxi NM = 4 -Metilmorfolina PIP-COPh= 1-Benzoilpiperazina NaHMDS= hexametildisilazida de sodio EDAC = 1- (3-Dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida TMS = Trimetilsililo DCM = Diclorometano DCE = Dicloroetano MeOH = Metanol THF = Tetrahidrofurano EtOAc= Acetato de etilo LDA = Diisopropilamida de litio TMP-Li= 2,2,6, 6- etrame ilpiperidinil litio DME = Dimetoxie ano DIBALH= hidruro de diisobutilaluminio HOBT = 1-hidroxibenzotriazol CBZ = Benciloxicarbonilo PCC = clorocromato de piridinio Me Metilo Ph Fenilo Qu.xnd.ca La presente invención comprende compuestos de la Fórmula I, sus formulaciones farmacéuticas, y su uso en pacientes que padecen de, o son susceptibles a, una infección por VIH. Los compuestos de la Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los procedimiento generales para construir diaminas substituidas de azaindol piperazina de la fórmula I e intermediarios útiles para su síntesis se describen en los siguientes esquemas de reacción, 1-81.
Esquema de reacción 1 La etapa A en el Esquema de reacción 1 describe la síntesis de un intermediario de aza indol , 2a, por medio de la reacción de Bartoli bien conocida en la cual el bromuro de vinil magnesio se hace reaccionar con un grupo nitro arilo o heteroarilo, tal como en 1, para formar un anillo que contiene nitrógeno de cinco miembros como se muestra. Algunas de las referencias para la transformación anterior incluyen: Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett . 1989, 30, 2129. b) J. Chem. Soc. Perkin Trans . 1 1991,2757. c) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1991, 657. d) SynLett (1999), 1594. En el procedimiento preferido, una solución de bromuro de vinil magnesio en THF (típicamente 1. OM pero desde 0.25 hasta 3.0M) se agrega gota a gota a una solución de la nitro piridina en THF a -78° bajo una atmósfera inerte ya sea de nitrógeno o Argón. Después de que la adición se completó, la temperatura de reacción se permitió que se entibiara hasta -20° y luego se agitó por aproximadamente 12h antes de apagar con solución de cloruro de amonio acuosa al 20%. La reacción se extrajo con acetato de etilo y luego se trabajó en una manera típica usando un agente de secado tal como sulfato de magnesio o sulfato de sodio anhidro. Los productos se purifican generalmente usando cromatografía sobre gel de Sílice. Los mejores resultados se alcanzan generalmente usando bromuro de vinil magnesio recientemente preparado. En algunos casos, el cloruro de vinil magnesio puede substituirse por bromuro de _ vinil magnesio. Los azaindoles substituidos pueden prepararse por métodos descritos en la literatura o pueden estar disponibles de fuentes comerciales. De esta manera, hay muchos métodos para llevar a cabo la etapa A en la literatura y los ejemplos específicos son muy numerosos para enlistarse. La síntesis alternativa de azaindoles y métodos generales para llevar a cabo la etapa A incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las siguientes referencias (a-k abajo) : a) Prokopov, A. A.; Yakhontov, L. N. Khim.-Farm. Zh. 1994, 28(7), 30-51; b) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics . Photoinduced Electron Transfer 1988, Pt . C, 134-312; c) Saify, Zafar Said. Pak. J. Pharmacol . 1986, 2(2), 43-6; d) Bisagni, E. Jerusalem Symp. Quantum Chem. Biochem. 1972, 4, 439-45; e) Yakhontov, L. N. Us . Khim. 1968, 37 (7), 1258-87; f) Willette, R. E. Advan. Heterocycl . Chem. 1968, 9, 27-105; g) Mahadevan, I.; Rasmussen, . Tetrahedron 1993, 49(33), 7337-52; h) Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67; i) Spivey, A. C . ; Fekner, T . ; Spey, S. E. ; Adams, H. J. Org. Chem. 1999, 64(26), 9430-9443; j) Spivey, A.C.; Fekner, T . ; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48), 8919-8922; k) Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic press) 1991, Vol . 52, pg 235-236 y referencias en la presente. Etapa B. El intermediario 3a puede prepararse por la reacción de aza-indol, el intermediario 2a, con un exceso de CICOCOO e en presencia de A1C13 (cloruro de aluminio) (Sycheva et al, Ref . 26, Sycheva, T. V.; Rubtsov, N. M. ; Sheinker, Yu. N. ; Yakhontov, L . N. Some reactions of 5-cyano-6-cloro-7-azaindoles and lactam-lacti tautomerism in 5-cyano-6-hidroxi-7-azaindolines . Khim. Geterotsikl. Soedin. , 1987,100-106). Típicamente, un solvente inerte tal como CH2Cl2 se usa, pero otros tales como THF, Et20, DCE, dioxano, benceno, o tolueno pueden encontrar aplicabilidad ya sea solos o en mezclas. Otros ésteres de oxalato tales como mono esteres de etilo o bencilo de ácido oxálico también podrá ser suficiente para cualquier método mostrado arriba. Los ásteres lipofílicos son más fáciles de aislar durante las extracciones acuosas. Los esteres fenólicos o fenólicos substituidos (tal como pentafluorofenol) son capaces de acoplarse directamente al grupo HW(C=0)A, tal como una piperazina, en la etapa D sin activación. Los catalizadores de ácido Lewis, tal como tetracloruro de estaño, cloruro de titanio IV, y cloruro de aluminio se emplean en la Etapa B con cloruro de aluminio siendo el más preferido. Alternativamente, el azaindol se trata con un reactivo Grignard tal como Me gl (yoduro de metil magnesio) , bromuro de metil magnesio o bromuro de etil magnesio y un haluro de zinc, tal como ZnCl2 (cloruro de zinc) o bromuro de zinc, seguido por la adición de un mono éster de cloruro de oxalilo, tal como CICOCOOMe (clorooxoacetato de metilo) u otro éster como arriba, para proporcionar el éster glioxilo aza-indol (Shadrina et al, ef . 25) . Se usan los esteres de ácido oxálico tal como oxalato de metilo, oxalato de etilo o como arriba. Los solventes apróticos tal como CH2C12, Et20, benceno, tolueno, DCE, o similares pueden usarse solos o en combinación para esta secuencia. Además para los mono esteres de cloruro de oxalilo, el cloruro de oxalilo por sí mismo puede hacerse reaccionar con el azaindol y luego se hace reaccionar además con una amina apropiada, tal como un derivado de piperazina (Ver Esquema de reacción 52, para ejemplo).
Etapa C. La hidrólisis del éster de metilo, (intermediario 3a, Esquema de reacción 1) proporciona una sal de potasio del intermediario 4a, que se acopla con derivados de piperazina mono-benzoilados como se muestra en la Etapa D del Esquema de reacción 1. Algunas condiciones típicas emplean hidróxido de sodio metanólico o etanólico seguido por acidificación cuidadosa con ácido clorhídrico acuoso de molaridad variable pero se prefiere HCl 1M. La acidificación no se utiliza en muchos casos como se describe arriba para las condiciones preferidas. También podrá emplearse hidróxido de litio o hidróxido de potasio y podrán agregarse cantidades variadas de agua a los alcoholes. Los propanoles o butanoles también podrán usarse como solventes. Pueden utilizarse temperaturas elevadas hasta los puntos de ebullición de los solventes si las temperaturas ambiente no son suficientes. Alterna ivamente, la hidrólisis puede llevarse a cabo en un solvente no polar tal como CH2C12 o THF en presencia de Tritón B. Las temperaturas de -78°C hasta el punto de ebullición del solvente pueden emplearse, pero se prefiere -10°C. Otras condiciones para la hidrólisis del éster are se enlistan en la referencia 41 y tanto esta referencia y muchas de las condiciones para la hidrólisis del éster son bien conocidas para el químico de experiencia promedio en el arte .
Procedimientos alternativos para la etapa B y C: Cloroaluminato de imidazolio: Se ha encontrado que el cloroaluminato de l-alquil-3-alquilimidazolio líquido iónico es generalmente útil para promover la acilación de tipo Friedel-Crafts de índoles y azaindoles. El líquido iónico se genera al mezclar cloruro de 1-alquil-3-alquilimidazolio con cloruro de aluminio a temperatura ambiente con agitación vigorosa. Se prefiere una relación molar de 1:2 ó 1:3 de cloruro de l-alquil-3 -alquilimidazolio al cloruro de aluminio. Un cloroaluminato de imidazolio particular útil para la acilación de azaindol con clorooxoacetato de metilo o etilo es el cloroaluminato de l-etil-3-metilimidazolio. La reacción se realiza típicamente a temperatura ambiente y el éster de azaindolglioxilo puede aislarse. Más convenientemente, se ha encontrado que el éster de glioxilo puede hidrolizarse in situ a temperatura ambiente en un tiempo de reacción prolongado (típicamente durante la noche) para dar el correspondiente ácido glioxilo para formación de amida (Esquema de reacción Esquema de reacción Un procedimiento experimental representativo es como sigue: el cloruro de l-etil-3-metilimidazolio (2 equiv. ,-adguirido de TCI; pesado bajo una corriente de nitrógeno) se agitó en un matraz de fondo redondo secado en horno a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agregó cloruro de aluminio (5 eguiv. ; polvo anhidro empacado bajo argón en ampolletas adquirido de Aldrich preferido; pesado bajo una corriente de nitrógeno) . La mezcla se agitó vigorosamente para formar un líquido, al que luego se agregó azaindol (1 equiv. ) y se agitó hasta que una mezcla homogénea resultó. La mezcla de reacción se le agregó gota a gota clorooxoacetato de metilo o etilo (2 equiv. ) y luego se agitó a t.a. durante 16 h. Después de ese tiempo, la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y la reacción se apagó al agregar agua en exceso. Los precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron bajo alto vacío para dar el ácido azaindolglioxilo . Para algunos ejemplos, 3 equivalentes de cloruro de 1 -etil -3 -metilimidazolio and clorooxoacetato puede requerirse. Referencias relacionadas: (1) Welton, T. Chem Rev. 1999, 99, 2071; (2) Surette, J. K. D . ; Green, L.; Singer, R. D. Chem. Commun. 1996, 2753; (3) Saleh, R. Y. WO 0015594. Etapa D. El intermediario ácido, 4a, de la etapa C del Esquema de reacción 1 se acopla con una amina A(C=0)WH preferiblemente en presencia de DEPBT (3- (dietoxifosforiloxi) -1 , 2 , 3 -benzotriazin- (3H) -ona) y ?,?-diisopropiletilamina, conocida comúnmente como base Hunig, para proporcionar las diamidas de azaindol piperazina. El DEPBT se preparó según el procedimiento de Ref . 28, Li, H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan, C . ; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett., 1999, 1, 91-93. Típicamente un solvente inerte tal como D F o THF se usa, pero otros solventes apróticos podrán usarse. El grupo como se refiere en la presente es La reacción de construcción del enlace amida podría llevarse a cabo usando las condiciones preferidas descritas arriba, las condiciones EDC descritas abajo, otras condiciones de acoplamiento descritas en esta solicitud, o alternativamente al aplicar las condiciones o reactivos de acoplamiento para construcción de enlace amida descritos después en esta solicitud para construcción de substituyentes Ri-R . Algunos ejemplos no limitantes específicos se dan en esta solicitud.
Los derivados de piperazina mono-substituidos pueden prepararse de conformidad con procedimientos bien establecidos tal como aquellos descritos por Desai et al, Ref. 27(a), Adamczyk et al, Ref. 27(b), Rossen et al, Ref. 27 (c) , y Wang et al , 27 (d) .
Los procedimientos adicionales para sintetizar, modificar y enlazar grupos (C=0) M-WC (0) -A están contenidos en PCT WO 00/71535.
Esquema de reacción 2 El Esquema de reacción 2 proporciona un ejemplo más específico de las transformaciones previamente descritas en el Esquema de reacción 1. Los intermediarios 6-10 se preparan por las metodologías como se describe por los intermediarios la-5a en el Esquema de reacción 1. El Esquema de reacción 2A es otra modalidad de las transformaciones descritas en los Esquemas de reacción 1 y 2. La conversión del fenol al cloruro (Etapa S, Esquema de reacción 2A) puede realizarse según los procedimientos descritos en Reimann, E.; Wichmann, P, ,- Hoefner, G. ; Sci. Pharm. 1996, 64 (3), 637-646; y Katritzky, A. R. ; Rachwal, S . ; Smith, T. P.; Steel, P. J. ; J. Heterocycl . Chem. 1995, 32 (3), 979-984. La etapa T del Esquema de reacción 2A puede llevarse a cabo como se describe por la Etapa A del Esquema de reacción 1. El intermediario de bromo puede entonces convertirse en intermediarios de alcoxi, cloro, o fluoro como se muestra en la Etapa U del Esquema de reacción 2A. El Esquema de reacción 2A describe el método preferido para preparar el intermediario 6c u otros compuestos cercanamente relacionados que contienen un grupo 4 metoxi en el sistema 6-azaindol. Cuando la etapa U es la conversión del bromuro en derivados alcoxi, la conversión puede llevarse a cabo al hacer reaccionar el bromuro con un exceso de metóxido de sodio en metanol con sales cuprosas, tal como bromuro de cobre I, yoduro de cobre I, y cianuro de cobre I. La temperatura puede llevarse a cabo a temperaturas de entre ambiente y 175° pero más posiblemente serán de alrededor de 115°C o 100°C. La reacción puede correrse en un recipiente a presión o un tubo sellado para prevenir el escape de volátiles tal como metanol. Las condiciones preferidas utilizan 3 equivalentes de metóxido de sodio en metanol, CuBr como el catalizador de reacción (0.2 hasta 3 equivalentes con el preferido siendo 1 eq o menos) , y una temperatura de reacción de ±15°C. La reacción se lleva a cabo en un tubo sellado o un recipiente de reacción sellado. La conversión del bromuro en derivados de alcoxi también puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos descritos en Palucki, M.; Wolfe, J. P. ; Buchwald, S. L . ; J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(14), 3395-3396; Yamato, T. ; Komine, M. ; Nagano, Y.; Crg. Prep. Proc. Int. 1997, 29(3), 300-303; Rychnovsky, S.D.; Hwang, K. ; J. Org . Chem. 1994, 59(18), 5414-5418. La conversión del bromuro al derivado fluoro (Etapa U, Esquema de reacción 2A) puede realizarse de conformidad con Antipin, I.S.; Vigalok, A.I.; onovalov, A. I.; Zh. Org. Khim. 1991, 27(7), 1577-1577; y Uchibori, Y.; Umeno, M. ; Seto, H.; Qian, Z.; Yoshioka, H. ; Synlett. 1992, 4, 345-346. La conversión del bromuro al derivado cloro (Etapa U, Esquema de reacción 2A) puede realizarse de acuerdo con los procedimientos descritos en Gilbert, E.J.; Van Vranken, D. L.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118(23), 5500-5501; Mongin, F.; Mongin, O.; Trecourt, F.; Godard, A.; Queguiner, G . ; Tetrahedron Lett . 1996, 37(37), 6695-6698; y O'Connor, K.J.; Burrows, C.J.; J. Org. Chem. 1991, 56(3), 1344-1346. Las Etapas V, W y X del Esquema de reacción 2A se llevan a cabo según los procedimientos previamente descritos por las Etapas B, C, y D del Esquema de reacción 1, respectivamente. La Etapas del Esquema de reacción 2A pueden llevarse a cabo en un orden diferente como se muestra en el Esquema de reacción 2B y el Esquema de reacción 2C.
Esquema de reacción 2A Esquema de reacción 2B DEPBT. -PrJjNEt DMF Esquema de reacción 2C X = OR, F, Cl DEPBT, (i-Pr)2NEt DMF Esquema de reacción 3 El Esquema de reacción 3 muestra la síntesis de derivados de 4-azaindol lb-5b, derivados de 5-azaindol lc-5c, y derivados de 7-azaindol ld-5d. Los métodos usados para sintetizar lb-5b, lc-5c, y ld-5d son los mismos métodos descritos para la síntesis de la-5a como se describe en el Esquema de reacción 1. Se entenderá, para los propósitos del Esquema de reacción 3, que Ib se usa para sintetizar 2b-5b, le proporciona 2c-5c y Id proporciona 2d-5d. Los compuestos donde hay un carbonilo sencillo entre el azaindol y el grupo W pueden prepararse por el método de Kelarev, V. I.; Gasanov, S. Sh.; Karakhanov, R. A.; Polivin, Yu. N . Kuatbekova, K. P. ; Panina, M. E . ; Zh . Org . Khim 1992, 28 (12) , 2561-2568. En este método los azaindoles reaccionan con cloruro de tricloroacetilo en piridina y luego posteriormente con KOH en metanol para proporcionar los 3- carbometoxi azaindoles mostrados en el Esquema de reacción 4 que pueden entonces hidrolizarse al ácido y llevarse a través de la secuencia de acoplamiento con HW(C=0)A para proporcionar los compuestos de la Fórmula I en donde un carbonilo sencillo enlaza la porción azaindol y el grupo W.
Esquema de reacción 4 Un método alternativo para llevar a cabo la secuencia resumida en la Etapas B-D (mostrada en el Esquema de reacción 5) involucra tratar un azaindol, tal como 11, obtenido por procedimientos descritos en la literatura o de fuentes comerciales, con MeMgl y ZnCl2, seguido por la adición de C1COCOC1 (cloruro de oxalilo) ya sea en THF o Et20 para proporcionar una mezcla de un cloruro de glioxilo azaindol, i2a, y un cloruro de acilo azaindol, 12b. La mezcla resultante de cloruro de glioxilo azaindol y cloruro de acilo azaindol se acopla entonces con derivados de piperazina mono-benzoilados bajo condiciones básicas para proporcionar los productos de la etapa D como una mezcla de compuestos, 13a y 13b, donde ya sea uno o dos grupos carbonilo enlazan el azaindol y el grupo W. La separación por medio de métodos cromatográficos que son bien conocidos en el arte, proporciona el 13a y 13b puro. Esta secuencia se resume en el Esquema de reacción 5, abajo.
Esquema de reacción 5 13a y 13b n = 1 o 2 Esquema de reacción 6 16 El Esquema de reacción 6 describe un método general para modificar el substituyente A. El acoplamiento de H-W-C(0)0tBu usando las condiciones descritas previamente para W en el Esquema de reacción 1, Etapa D proporciona el intermediario protegido por Boc, 15. El intermediario 15 se desprotege entonces por el tratamiento con un ácido tal como TFA, ácido clorhídrico o ácido fórmico usando solventes o aditivos estándar tal como CH2C12, dioxano, o anisol y temperaturas entre -78°C y 100°C. Otros ácidos tal como clorhídrico o perclórico acuoso también pueden usarse para la desprotección. Alternativamente otros grupos protegidos por nitrógeno en W tal como Cbz o TROC, pueden utilizarse y podrán removerse por medio de hidrogenación o tratamiento con zinc respectivamente. Un grupo protector de sililo estable tal como dimetilsilil fenilo también podrá emplearse como un -grupo protector de nitrógeno en y puede removerse con fuentes de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio . Finalmente, la amina libre se acopla al ácido A-C(0)OH usando condiciones de acoplamiento amina-ácido estándar tal como aquellas usadas para enlazar el grupo o como se muestra abajo para la formación de amida en las posiciones i-R4 para proporcionar el compuesto 16. Algunos ejemplos específicos de métodos generales para preparar azaindoles funcionalizados o para interconvertir la funcionalidad en aza índoles que serán útiles para preparar los compuestos de esta invención se muestran en las siguientes secciones para propósitos ilustrativos. Se entenderá que esta invención cubre los azaindoles 4, 5, 6, y 7 substituidos y que la metodología mostrada abajo puede aplicar a todas las series de abajo, aunque otras mostradas abajo serán específicas para una o más. Un practicante típico del arte puede hacer esta distinción cuando no se delinea específicamente. Se pretende que apliquen muchos métodos a todas las series, particularmente instalaciones o interconversiones de grupo funcional. Por ejemplo, una estrategia general para proporcionar una funcionalidad adicional de esta invención es colocar o instalar un haluro tal como bromo, cloro, o yodo, aldehido, ciano, o un grupo carboxi en el azaindol y luego convertir tal funcionalidad a los compuestos deseados. En particular, la conversión a los grupos heteroarilo, arilo, y amida substituidos en el anillo son de interés particular. Las rutas generales para funcionalizar anillos de azaindol se muestran en los Esquemas de reacción 7, 8 y 9. Como se describe en el Esquema de reacción 7, el azaindol, 17, puede oxidarse al correspondiente derivado N-óxido, 18, usando MCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico) en acetona o DMF (eq. 1, Harada et al, ef . 29 y Antonini et al, Ref . 34) . El N-óxido, 18, puede convertirse a una variedad de derivados de azaindol substituidos usando reactivos bien documentados tal como oxicloruro de fósforo (POCI3) (eq. 2, Schneller et al, Ref . 30), fluoruro de tetrametilamonio (MeNF) (eq. 3) , reactivos Grignard RMgX (R = alquilo o arilo, X = Cl, Br o I) (eq. 4, Shiotani et al, Ref. 31) , cianuro de trimetilsililo (TMSCN) (eq. 5, Minakata et al, Ref. 32) o Ac20 (eq. 6, Klemm et al, Ref. 33) . Bajo tales condiciones, un grupo cloro (en 19) , flúor (en 20) , nitrilo (en 22) , alquilo (en 21) , aromático (en 21) o hidroxilo (en 24) puede introducirse al anillo de piridina. La nitración de los N-óxidos de azaindol resulta en la introducción de un grupo nitro al anillo de azaindol, como se muestra en el Esquema de reacción 8 (eq. 7, Antonini et al, Ref. 34) . El grupo nitro puede posteriormente desplazarse por una variedad de agentes nucleofílieos , tal como OR, R1R2 o SR, en una manera química bien establecida (eq. 8, Regnouf De Vains et al, Ref. 35 (a), Miura et al, Ref. 35 (b) , Profft et al, Ref. 35(c)). Los N-óxidos resultantes, 26, se reducen fácilmente al correspondiente azaindol, 27, usando tricloruro de fósforo (PC13) (eq. 9, Antonini et al, Ref. 34 y Nesi et al, Ref. 36) . Similarmente, el N-óxido substituido con nitro, 25, puede reducirse al azaindol, 28, usando tricloruro de fósforo (eq. 10) . El grupo nitro del compuesto 28 puede reducirse ya sea a hidroxilamina (NHOH) , como en 29, (eq. 11, alser et al, Ref. 37(a) y Barker et al, Ref. 37(b)) o un grupo amino (N¾) , como en 30, (eq. 12, Nesi et al, Ref. 36 y Ayyangar et al, Ref. 38) seleccionando cuidadosamente diferentes condiciones de reducción. reacción 7 24 Esquema de reacción 8 La alquilación del átomo de nitrógeno en la posición 1 de los derivados de azaindol puede realizarse usando NaH como la base, DMF como el solvente y un haluro de alquilo o sulfonato como el agente alquilante, de conformidad con un procedimiento descrito en la literatura (Mahadevan et al, Ref. 39) (Esquema de reacción 9).
Esquema de reacción 9 En las rutas generales para substituir el anillo azaindol descritas arriba, cada proceso puede aplicarse repetidamente y las combinaciones de estos procesos se permite con objeto de proporcionar azaindoles que incorporen subs ituyentes múltiples. La aplicación de tales procesos proporciona compuestos adicionales de la Fórmula I .
Esquema de reacción 10 La síntesis de 4 -aminoazaindoles que son precursores útiles para 4,5, y/o 7-azaindoles substituidos se muestra en el Esquema de reacción 10 arriba. La síntesis of 3,5-dinitro-4 -metilpiridina , 32, se describe en las siguientes dos referencias por Achremowicz et . al.: Achremowicz , Lucjan. Pr. Nauk. Inst. Chem. Org . Fiz. Politech. Wroclaw. 1982, 23, 3-128; Achremowicz, Lucjan. Synthesis 1975, 10, 653-4. En la primera etapa del Esquema de reacción 10, la reacción con dimetilformamida dimetil acetal en un solvente inerte o puro bajo condiciones para formar precursores Batcho-Leimgruber, proporciona el precursor de ciclización, 33, como se muestra. No obstante que la etapa se anticipa al trabajo como se muestra, la piridina puede oxidarse al N-óxido antes de la reacción usando un perácido tal como MCPBA o un oxidante más potente tipo ácidos meta-trifluorometil o meta nitro peroxi benzoicos. En la segunda etapa del Esquema de reacción 10, la reducción del grupo nitro usando por ejemplo hidrogenación sobre catalizador Pd/C en un solvente tal como MeOH, EtOH, o EtOAc proporciona el producto ciclizado, 34. Alternativamente la reducción puede llevarse a cabo usando dicloruro de estaño y HC1 , hidrogenación sobre níquel Raney u otros catalizadores, o usando otros métodos para reducción nitro tal como se describe en otro lugar en esta solicitud. El amino indol , 34, puede ahora convertirse a compuestos de la Fórmula I por medio de, por ejemplo, diazotización del grupo amino, y luego la conversión de la sal de diazonio al fluoruro, cloruro o alcoxi. Ver la discusión de tales conversiones en las descripciones para los Esquemas de reacción 17 y 18. La conversión de la porción amino en la funcionalidad deseada podría seguirse entonces por la instalación de la porción oxoacetopiperazina por la metodología estándar descrita arriba. La substitución 5 ó 7 del azaindol puede salir de la formación de N-óxido en la posición 6 y la conversión posterior al cloro por medio de condiciones tal como P0C13 en cloroformo, anhídrido acético seguido por P0C13 en D F, o alternativamente TsCl en DMF. Las referencias de la literatura para estas y otras condiciones se proporcionan en alguno de los últimos Esquemas de reacción en esta solicitud. La síntesis de 4 -bromo- 7 -hidroxi o hidroxi -4 -azaindol protegido se describe abajo como un precursor útil para 6-azaindoles 4 y/o 7 substituidos. La síntesis de 5-bromo-2-hidroxi-4-metil-3-nitro piridina, 35, puede llevarse a cabo como se describe en la siguiente referencia: Betageri, R. Beaulieu, P. L. ; Llinas-Brunet, M; Ferland, J. M. ; Cardozo, M.; Moss, N. ; Patel, U. ; Proudfoot, J. R. Sol. Int. PCT WO 9931066, 1999. El intermediario 36 se prepara a partir de 35 de conformidad con el método como se describe por la Etapa 1 del Esquema de reacción 10. PG es un grupo protector hidroxi opcional tal como trialilsililo o similares. El intermediario 37 se prepara entonces a partir de 36 por la reducción selectiva del grupo nitro en presencia de bromuro y la posterior ciclización como se describe en la segunda etapa del Esquema de reacción 10. El Fe (OH) 2 en DMF con bromuro de tetrabutilamonio catalítico también puede utilizarse para la reducción del grupo nitro. El bromuro puede entonces convertirse al fluoruro por medio del desplazamiento con aniones de fluoruro o para otros substituyentes . Los compuestos se convierten entonces a los compuestos de la Fórmula I como arriba.
Esquema de reacción 11 Un método alternativo para preparar 6-azaindoles substituidos se muestra abajo en los Esquemas de reacción 12 y 13. Se reconocerá que son posibles modificaciones ligeras de la ruta descrita abajo. Por ejemplo, las reacciones de acilación de la posición 3 de la cual viene el anillo de cinco miembros azaindol, antes de la aromatización del azaindol, puede llevarse a cabo con objeto de obtener los rendimientos más altos. Además para el grupo para-metoxibencilo (PMB) , un grupo bencilo puede llevarse a través de la secuencia y removerse durante la formación de azaindol usando TsOH, p-Cloranilo, en benceno como el oxidante si DDQ no es óptimo. El intermediario bencilo, 38, se ha descrito por Ziegler et al. en J. Am. Chem. Soc. 1973, 95(22), 7458. La transformación de 38 a 40 es análoga a la transformación descrita en Heterocycles 1984, 22, 2313.
Esquema de reacción 12 1)CICH;C(Q)H t) NHa, EtOH G I N NaaOOHH a accuuoossoo JI. G IHl ??? ? ¿ G | 38 39 40 n El Esquema de reacción 13 describe varias transformaciones del intermediario 40 que por último proporcionan los compuestos de la Fórmula I. Las conversiones de la porción fenol a otra funcionalidad en la posición 4 (posición 2 en el Esquema de reacción 13) puede llevarse a cabo por los siguientes métodos: 1) la conversión de un fenol a un grupo raetoxí con óxido de plata y el o diazometano; 2) la conversión de un grupo hidroxi fenólico a cloro usando ZnCl2 cat, y N,N dimetilanilina en CH2C12 o PC1S y P0C13 en conjunto; 3) la conversión del grupo hidroxi fenólico a fluoro usando dietilamina-SF3 como en Org . Prep . Proc. Int. 1992, 24(1) , 55-57. El método descrito en EP 427603, 1991, usando el c loroformiato y HF también será útil. Son posibles otras transformaciones. Por ejemplo el fenol puede convertirse a un triflato por métodos estándar y se usa en químicas de acoplamiento descritas después en esta solicitud.
Esquema de reacción 13 I 1) Alquilación de cetona para instalar R3 2) Oxidación DDQ para formar azaindol 3) Transformación de fenol (R2 = OH) en éter de metilo, o Fluoro, cloro, etc 4) Uso del grupo de dirección C-7 para funcionalizar a R4 o formación de N-óxido y P0C13 para hacer R4 = cloro 5) Conversión a compuestos de la Fórmula I como arriba Etapa E. El Esquema de reacción 14 describe la nitración de un azaindol, 41, (R2 = H) . Numerosas condiciones para la -nitración del azaindol pueden ser efectivas y se han descrito en la literatura. El N2O5 en nitrometano seguido por bisulfato de sodio acuoso de conformidad con el método de Bakke, J. M. ; Ranes, E . ; Synthesis 1997, 3, 281-283 podría utilizarse. El ácido nítrico en acético también puede emplearse como se describe en Kimura, H.; Yotsuya, S . ; Yuki , S. ; Sugi, H. ; Shigehara, I.; Haga, T.; Chem. Pharm. Bull. 1995, 43(10), 1696-1700. El ácido sulfúrico seguido por ácido nítrico puede emplearse como en Ruefenacht, K. ; Kristinsson, H.; attern, G.,- Helv Chim Acta 1976, 59, 1593. Coombes, R. G. ,- Russell, L. W.; J. Chem. Soc . , Perkin Trans . 1 1974, 1751 describe el uso de un sistema reactivo con base en titanio para nitración. Otras condiciones para la nitración del azaindol puede encontrarse en las siguientes referencias: Lever, 0. W. J. ; Werblood, H. M. ; Russell, . K. ; Synth. Corran. 1993, 23 (9), 1315-1320; Wozniak, M . ; Van Der Pías, H. C . ; J. Heterocycl Chetn. 1978, 15, 731.
Esquema de reacción 14 Esquema de reacción 15 Etapa F Como se muestra arriba en el Esquema de reacción 15, Etapa F, los azaindoles substituidos que contienen un cloruro, bromuro, yoduro, triflato, o fosfonato experimentan reacciones de acoplamiento con un boronato (reacciones tipo Suzuki) o un estanano para proporcionar azaindoles substituidos. Los estáñanos y boronatos se preparan por medio de procedimientos estándar de la literatura o como se describe en la sección experimental de esta solicitud. Los Índoles substitutos pueden experimentar acoplamiento mediado por metal para proporcionar los compuestos de la Fórmula I en donde R4 es arilo, heteroarilo , o heteroalicíclico por ejemplo. Los intermediarios de bromoazaindol , (o triflatos o yoduros de azaindol) pueden experimentar acoplamiento tipo Stille con heteroarilestananos como se muestra en el Esquema de reacción 15. Las condiciones para esta reacción son bien conocidos en el arte y los siguientes son tres ejemplos de referencia a) Fariña, V.; Roth, G. P. Recent advances in the Stille reaction; Ad . Met.-Org. Chem. 1996, 5, 1-53. b) Fariña, V.; Kri shnamurthy , V.; Scott, W. J. The Stille reaction; Org . React . (N.Y.) 1997, 50, 1-652. y c) Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed . Engl . 1986, 25, 508-524. Otras referencias para condiciones generales de acoplamiento también están en la referencia por Richard C. Larock Comprehens ive Organic Transf ormations 2nd Ed . 1999, John Wiley and Sons New York. Todas estas referencias proporcionan numerosas condiciones a disposición de aquellos expertos en el arte además de los ejemplos específicos proporcionados en el Esquema de reacción 15 y en las modalidades especificas. Puede ser bien reconocido que un indol estanano también podrá acoplarse a un haluro o triflato heteroc í el i co o arilo para construir compuestos de la Fórmula I. El acoplamiento Suzuki (Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem Rev. 1995, 95, 2457.) entre un triflato, bromo, 0 cloro azaindol intermediario y un boronato apropiado también podrá emplearse y algunos ejemplos específicos están contenidos en esta solicitud. Los acoplamientos catalizados por paladio de estáñanos y boronates entre cloro azaindol intermediario, también son posibles y se han utilizado extensivamente por esta invención. Los procedimientos preferidos para el acoplamiento de un cloro azaindol y un estanano emplean dioxano, e s equi orné r i co o un exceso del reactivo de estaño (hasta 5 equivalentes) , 0.1 hasta 1 eq de tetraquis trifenil fosfina paladio (0) en dioxano calentado por 5 hasta 15 h a 110 hasta 120°. Otros solventes tal como DMF, THF, tolueno, o benceno podrán emplearse. Los procedimientos preferidos el acoplamiento Suzuki de un cloro azaindol y un boronato emplea 1:1 de DMF agua como solvente, 2 equivalentes de carbonato de potasio como base estequíométrica o un exceso del reactivo de boro (hasta 5 equivalentes) , 0.1 hasta 1 eq de tetraquis trifenil fosfina paladio (0) calentado por 5 hasta 15 h a 110 hasta 120° . Si fallan las condiciones estándar, pueden emplearse nuevos catalizadores y condiciones especializadas. Algunas referencias (y las referencias en la presente) describen catalizadores que son útiles para acoplamiento con cloruros de arilo y heteroarilo son: Littke, A. F . ; Dai, C; Fu, G. C. J. Atn . Chem. Soc. 2000, 122(17) , 4020 -4028; Varma , R. S . ; Naicker, K. P. Tetrahedron Lett. 1999, 40(3), 439-442; Wallow, T. I.; Novak, B. M. J. Org. Chem. 1994, 59 (17) , 5034 -7; Buchwald, S . ; Oíd, D. W.; Wolfe, J. P . ; Palucki, M . ; Kamikawa, K . ; Chieffi, A.; Sadighi, J. P . ,- Singer, R. A.; Ahman, J Sol. Int. PCT WO 0002887 2000 ; Wolfe, J. P . ; Buchwald, S. L. Angew. Chem., Int. Ed . 1999, 38 (23 ), 3415; Wolfe, J. P . ; Singer, R. A.; Yang, B. H . ; Buchwald, S. L. J. Am . Chem. Soc. 1999, 121(41) , 9550-9561; Wolfe, J. P . ; Buchwald, S. L . Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38(16) , 2413-2416; Bracher, F . ; Hildebrand, D . ; Liebigs Ann . Chem. 1992, 12, 1315-1319; y Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1993, 8, 837-839.
Alternativamente, el boronato o estanano se puede formar en el azaindol por medio de métodos conocidos en el arte y el acoplamiento se realiza de manera inversa con halógenos o triflatos basados en arilo o heteroarilo. los agentes de boronato o estanano podrían ya sea adquirirse de distribuidores comerciales o prepararse siguiendo los documentos descritos. Los ejemplos adicionales para la preparación de reactivos de estaño o reactivos de boro están contenidos en la sección experimental.
Los agentes de estanano novedosos podrán prepararse a partir de una de las siguientes rutas. Esquema de reacción Estaño- 01 Base R3SnCl Anillo aromático-H - —> anillo aromático-SnBu3 Solvente Base=LDA, TMP-Li , n-BuLi, S-BuLi, t-BuLi Solvente=THF, éter, DME R=Me, Bu Esquema de Reacción Estaño- 02 Base R3SnCl Anillo aromático-Br , I ? ? anillo aromático-SnBu3 Solvente Base=n-BuLi, S-BuLi, t-BuLi Solvente=THF, éter, DME R=Me , Bu Esquema de Reacción Estaño- 03 R3SnLi Anillo aromático-F, Cl , Br, I ? anillo aromático-SnBu3 Solvente Solvente=THF, éter, DME R=Me , Bu Esquema de Reacción Estaño- 04 R3Sn-SnR3 Anillo aromático-Cl , Br, I, OTf ? anillo aromático- SnBu3 Solvente Pd(0) Solvente=diozano, tolueno R=Me , Bu Esquema de Reacción Estaño- 05 Anillo Anillo Base Anillo Anillo Aromático NH o aromático -XH arimático N-E o aromático X-E Solvente R3Sn 3Sn Electrofilos R3Sn R3Sn E=Electrófilo = R' -haluro, R'COCl, R'OCOCl, R'R"NC0C1, RS02C1, R'NCO, R'NSO, R'NCNR" Solvente = CH2Cl2, THF, Éter, DMF R = Me, Bu Base = NaH, BuLi, LDA, K2C03 , Et3N, DBU, DMAP , NaHMDS Los reactivos de boronato se preparan como se describe en la referencia 71. La reacción de reactivos de litio o Grignard con trialquil boratos, genera boronatos. Alternativamente, los acoplamientos catalizados por paladio de reactivos de alcoxi diboro o alquil diboro con haluros de arilo o heteroarilo puede proporcionar reactivos de boro para usarse en acoplamientos tipo Suzuki. Algunas condiciones de ejemplo para acoplar un haluro con (MeO) BB (OMe) utiliza PDC12 (dppf) , KOAc , DMSO, a 80°C hasta que la reacción se completa cuando se sigue por CCD o análisis de CLAR . Se proporcionan ejemplos relacionados en la siguiente sección experimental. Los métodos para la adición directa de reactivos -organometálicos de arilo o heteroarilo a heterociclos que contienen alfa cloro nitrógeno o los N-óxidos de heterociclos que contienen nitrógeno se conocen y aplican a los azaindoles. Algunos ejemplos son Shiotani et . al. J. Heterocyclic Chem. 1997, 34 (3 ) , 901-907; Fourmigue et . al. J. Org . Chem. 1991, 56(16) , 4858 -4864.
Esquema de reacción 15aa o = NRzRy en donde R4 = Cl, Br, I Bronce cobre es heteroarilo o amino y KOH com se define por la invención 1 0 R4 = NRzRy en donde Bronce cobre R4 es heteroarilo o amino y KOH com se define por la invención o R4 = NRzRy en donde R4 es heteroarilo o amino Bronce cobre com se define por la invención 1 2 y KOH Esquema de reacción 15bb (RH es un eteroarilo con N-H libre) Rx = R2-R para azaíndoles o R2-R5 para índoles Los desplazamientos directos para instalar la amina o los substituyentes heteroarilo enlazados a N también pueden usarse para preparar compuestos de la Fórmula I . Como se muestra en los Esquemas de reacción 15aa y 15bb, una mezcla de intermediario halo-indol o halo-azaindol, 1-2 equivalentes de polvo de cobre, con 1 equivalente preferido para la serie 4-F, 6-azaindol y 2 equivalentes para la serie 4-metoxi, 6-azaindol; 1-2 equivalentes de carbonato de potasio, con 1 equivalente preferido para la serie 4-F, 6-azaindol y 2 equivalentes para la serie 4-metoxi , 6-azaindol ,- y 2-30 equivalentes del correspondiente reactivo heterocíclico, con 10 equivalentes preferido; se calentó a 135-160°C por 4 hasta 9 horas, con 5 horas a 160°C preferido para la serie 4-F, 6-azaindol y 7 horas a 135°C preferido para la serie 4- metoxi , 6-azaindol . La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de papel filtro. El filtrado se diluyó con metanol y se purificó ya sea por CLAR preparativa o gel de sílice. En muchos casos no es necesaria la cromatografía, el producto puede obtenerse por cristalización con metanol. Alternativamente, la instalación de aminas o heteroarilos enlazados a N puede llevarse a cabo al calentar 1 hasta 40 equivalentes de la amina apropiada y un equivalente del cloruro, bromuro o yoduro de aza indol apropiado, con bronce cobre (a partir de 0.1 hasta 10 equivalentes (preferiblemente alrededor de 2 equivalentes) y a partir de 1 hasta 10 equivalentes de hidróxido de potasio finamente pulverizado (preferiblemente alrededor de 2 equivalentes) . Las temperaturas de 120° hasta 200° puede emplearse con 140-160° generalmente preferido. Para materiales de partida volátiles puede emplearse un reactor sellado. La reacción se usa más comúnmente cuando el halógeno se desplaza en la posición 7 del 6-aza (o 4-azaindol, no se muestra) pero el método puede trabar en la serie 5-aza o cuando el halógeno está en una posición diferente (posición posible 4-7) . Como se muestra arriba, la reacción puede emplearse en azaindoles no substituidos en la posición 3 ó intermediarios que contienen el dicarbonilo o urea o tioureas de dicarbonil piperazina intacta contenida en los compuestos de la Fórmula I .
Esquema de reacción 16 La preparación de un intermediario aldehido clave, 43, usando un procedimiento adaptado a partir del método de Gilmore et. al. Synlett 1992, 79-80. Se muestra en el Esquema de reacción 16 arriba. El substituyente aldehido se muestra sólo en la posición R4 por motivo de claridad, y no deberá considerarse como limitación de la metodología. El -intermediario de bromuro o yoduro se convierte en un intermediario aldehido, 43, por intercambio metal -halógeno y reacción posterior con dimetilformamida en un solvente aprótico apropiado. Se incluyen bases típicas, pero no se limitan a, bases de alquil litio tal como n-butil litio, sec butil litio o tert butil litio o un metal tal como metal de litio. Un solvente aprótico preferido es THF . Típicamente la transmetalación se inicia a -78°C. La reacción puede permitirse que se entibie para permitir que la transmetalación se complete dependiendo de la reactividad del intermediario de bromuro. La reacción se vuelve enfriar entonces hasta -78°C y se permite que reaccione con dimetilformamida (permitiendo que la reacción se entibie como se requiera para hacer la reacción completa) para proporcionar un aldehido que se elabora para los compuestos de la Fórmula I . Otros métodos para la introducción de un grupo aldehido para formar los intermediarios de la Fórmula 43 incluyen las reacciones de carbonilación catalizadas por un metal de transición de bromo, trifluorometano sulfonilo, o azaindoles de estanilo apropiados. Alternativamente, los aldehidos pueden introducirse al hacer reaccionar aniones de indolilo o reactivos Grignard de indolilo con formaldehído y luego oxidar con Mn02 o TPAP/N O u otros oxidantes apropiados para proporcionar el intermediario 43. La metodología descrita en T. Fukuda e . al. Tetrahedron 1.999, 55, 9151 y M. I ao e . Al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031 proporciona métodos para preparar índoles con substltuyentes en la posición 7. Las referencias de Fukuda proporciona métodos para funcionalizar la posición C-7 de índoles ya sea al proteger el nitrógeno índole con un grupo 2,2-dietil propanoilo y luego desprotonar la posición 7 con sec/Buli en TMEDA para dar un anión. Este anión puede apagarse con DMF, formaldehído, o dióxido de carbono para dar el aldehido, alcohol bencílico, ácido carboxílico respectivamente y el grupo protector removerse con t butóxido acuoso. Pueden realizarse transformaciones similares al convertir Índoles a indolina, litiación en C-7 y luego reoxidación al indol tal como la descrita en la referencia de I ao arriba. El nivel de oxidación de cualesquiera de estos productos puede ajustarse por métodos bien conocidos en el arte como la interconversión de alcohol, aldehido, y grupos ácido se ha estudiado bien. También es bien entendido que el grupo ciano puede convertirse fácilmente a un aldehido. El agente reductor tal como DIBALH en hexano como se usa en Weyerstahl, P.; Schlicht, V.; Liebigs Ann/Recl . 1997, 1, 175-177 o alternativamente catecolalano en THF tal como el usado en Cha, J. S . ; Chang, S. W. Kwon, 0. 0.; Kim, J. M. ; Synlett . 1996, 2, 165-166 se alcanza rápidamente esta conversión para proporcionar intermediarios tal como el 44 (Esquema de reacción 16) . Los métodos para sintetizar los nitrilos se muestran después en esta solicitud. También se entenderá que el grupo alcohol, aldehido, o ácido protegido podrá estar presente en el azaindol de partida y llevarse a través de la etapas sintéticas a un compuesto de la Fórmula I en una forma protegida hasta que puedan convertirse en el substituyente deseado en ¾ hasta R4. Por ejemplo, un alcohol bencílico puede protegerse como un éter de bencilo o éter de sililo ou otro grupo protector de alcohol; un aldehido puede llevarse como un acetal, y un ácido puede protegerse como un ester o éster orto hasta que se desea la desprotección y se lleva a cabo por métodos de la literatura.
Esquema de reacción 17 Etapa G. La Etapa 1 del Esquema de reacción 17 muestra la reducción de un grupo nitro en 45 al grupo amino de 46. No obstante que se muestra en la posición 4 del azaindol, la química aplica a otros isómeros nitro. El procedimiento descrito en Ciurla, H. Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371 usa níquel Raney hidrazina para la reducción del grupo nitro a la amina. Robinson, R. P . ; DonahueO, K. M.; Son, P. S . ; Wagy, S. D.; J. Heterocycl . Chem. 1996, 33 (2), 287-293 describe el uso de hidrogenación y níquel Raney para la reducción del grupo nitro a la amina. Se describen condiciones similares por Nicolai, E.; Claude, S. Teulon, J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31 (1), 73-75 para la misma transformación. Las siguientes dos referencias describen algunos reactivos con base en azufre o cloruro de trimetilsililo que pueden usarse para la reducción de un grupo nitro a una amina. Hwu, J. R.; Wong, F. F.; Shiao, M. J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M . J.; Lai, L. L.; Ku, W. S.; Lin, P. Y.; Hwu, J. R.; J. Org. Chem. 1993, 58 (17) , 4742-4744. La Etapa 2 del Esquema de reacción 17 describe métodos generales para la conversión de grupos amino en azaindoles en otra funcionalidad. El Esquema de reacción 18 también describe transformaciones de un amino azaindol en varios intermediarios y compuestos de la Fórmula I. El grupo amino en cualquier posición del azaindol, tal como 46 (Esquema de reacción 17) , puede convertirse a un grupo hidroxi usando nitrato de sodio, ácido sulfúrico, y agua por medio del método de Klemm, L. H . ; Zell, R . ; J. Heterocycl . Chem. 1968, 5, 773. Bradsher, C. K. Brown, F. C . ; Porter, H. K . ; J. km. Chem. Soc . 1954, 76, 2357 describe como el grupo hidroxi puede alquilarse bajo condiciones estándar o itsonobu para formar éteres. El grupo amino puede convertirse directamente en un grupo raetoxi por di a zot i zac i ón (nitrato de sodio y ácido) y atraparse con me t anol . El grupo amino del azaindol, tal como 46, puede convertirse a fluoro por medio del método de Sánchez usando HPF6 , NaN02 , y agua por el método descrito en Sánchez, J. P . ; Gogliotti, R. D . ; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4) , 855-859. Otros métodos útiles para la conversión del grupo amino a fluoro se describen en Rocca, P.; Marsais, F . ; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18) , 2937-2940 y Sánchez, J. P . Rogowski, J. W . ; J. Heterocycl . Chem. 1987, 24, 215. El grupo amino del azaindol, 46, también puede convertirse a un cloruro por medio de diazoti zación y desplazamiento de cloruro como se describe en Ciurla, H . ; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366- 1371 o los métodos en Raveglia, L. F . ; Giardina, G. A.; Grugni , M . ; Rigolio, . ; Fariña, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34 (2) , 557-559 o los métodos en Matsumoto, J. I.; Miyamoto, T . ; Minamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa , H . Mishimura, H . ; J. ed . Chem. 1984, 27(3) , 292; o como en Lee, T. C . ; Salemnick, G . ; J. Org. Chem. 1975, 24, 3608. El grupo amino del azaindol, 46, también puede convertirse a un bromuro por medio de diazot i zación y desplazamiento por bromuro como se describe en Raveglia, L . F . ; Giardina, G. A.; Grugni, M . ; Rigolio, R . ; Fariña, C . ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559 ; Talik, T . ; Talik, Z . ; Ban - Ogano ska , H.; Synthesis 1974, 293 ; y Abramovitch, R. A.; Saha, M . ; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765.
Esquema de reacción 18 heteroarilos por medio de haluro o triflato (de hidroxi) o conversión para ciano(nitrilo), o ácido, luego para los compuestos de la fórmula I 3) Instalación del ácido oxopiperazina acético como se describe Las etapas 2 y 3 pueden ser invertidas como sean apropiadas La preparación de 4-amino 4-azaindol y 7-metil-4- azaindol se describe por Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67. El grupo amino del 4- amino 4-azaindol puede convertirse a halógenos, hidroxi, ^hidroxi protegido, triflato, como se describe arriba en los Esquemas de reacción 17-18 para los compuestos 4-amino o por otros métodos conocidos en el arte. La protección del nitrógeno indol del 7-metil-4-azaindol por medio de acetilación u otra estrategia seguido por oxidación del grupo 7-metilo con permanganato de potasio o ácido crómico proporciona el ácido 7/4-N-óxido. La reducción del N-óxido, como se describe abajo, proporciona un intermediario a partir de del cual se instalan varios substituyentes en la posición R . Alterna ivamente el 4-azaindol precursor el cual se preparó como se describe en Mahadevan, I.; Rasmussen, M. J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(2), 359-67 podrá derivarse en nitrógeno para proporcionar el 1 - (2 , 2 -dietilbutanoil ) azaindol que podrá entonces litiarse usando TMEDA/sec BuLi como se describe en T. Fukuda et . Al. Tetrahedron 1999, 55, 9151-9162; seguido por la conversión de la especie litio al ácido 7-carboxílico o 7-halógeno como se describe. La hidrólisis de la N-amida usando tert-butóxido acuoso en THF regenera el indol NH libre el cual puede ahora convertirse a compuestos de la Fórmula I. La química usada para funcionalizar la posición 7 también puede aplicarse a la serie indol 5 y 6.
El Esquema de reacción 19 muestra la preparación de un 7-cloro-4-azaindol , 50, el cual puede convertirse a compuestos de la Fórmula I por la química previamente descrita, especialmente la metodología de acoplamiento basada en estaño y boro catalizada por paladio descrita arriba. El cloro nitro indol, 49, está disponible comercialmente o puede prepararse a partir de 48 de conformidad con el método de Delarge, J.; Lapiere, C. L. Pharm. Acta Helv. 1975, 50(6), 188-91.
Esquema de reacción 19 El Esquema de reacción 20, abajo, muestra otra ruta sintética para 4-aza Índoles susbtituidos . El 3-aminopirrol, 51, se hace reaccionar para proporcionar la pirrolopiridinona , 52, que se reduce entonces para dar el hidroxi azaindol, 53. Las pirrolo[2,3-b]piridinas descritas se preparan de conformidad ccn el método de Britten, A. Z . ; Griffiths, G. W. G. Chem. Ind. (Londres) 1973, 6, 278. El hidroxi azaindol, 53, pueden entonces convertirse al triflato luego se hace reaccionar además para proporcionar compuestos de la Fórmula I .
Esquema de reacción 20 ión lazamiento o acoplamiento de cianuro Los compuestos de fórmula I Las siguientes referencias describen la síntesis de ácido 7-halo o 7 carboxílico, o derivados de 7- amido de 5 - a za i ndo 1 ina que se pueden usar para construir compuestos de la Fórmula I. Bychikhina , N. . ; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khis. Geterotsikl. Soedin. 1983, 1, 58-62; Bychikhina, N. N . ; Azimov, V. A.; Yakhontov, L. N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982 , 3, 356-60 ; Azimov, V. A.,- Bychikhina, N. N.; Yakhontov, L . N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1981, 12, 1648-53; Spivey, A. C; Fekner, T . ; Spey, S. E . ; Adams , H. J. Org. Chem. 1999, 64(26) , 9430- 9443; Spivey, A. C . ; Fekner, T . ; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1998, 39(48) , 8919-8922. Los métodos descritos en Spivey et al. (dos referencias precedentes) para la preparación de 1-- met i 1 - 7 - bromo - 4 - azaindol ina se pueden usar para preparar la 1 -bencil o - 7 -bromo - - azaindol ina , 54, mostrada abajo en el Esquema de reacción 21. Esta puede utilizarse en acoplamientos Stille o Suzuki para proporcionar el 55, el cual se desprotege y deshidrogena para proporcionar el 56. Otros intermediarios de azaindol útiles, tal como los derivados ciano, 57 y 58, y los derivados de aldehido, 59 y 60, pueden entonces elaborarse además para compuestos de la Fórmula I.
Esquema de reacción 21 Estaño o acoplamiento ? Hidrogenación Alternativamente los derivados de 5-azaindol 7-funconalizados pueden obtenerse por la funcionalización usando las metodologías de T. Fukuda et . al. Tetrahedron 1999, 55, 9151 y M. Iwao et . AL. Heterocycles 1992, 34(5), 1031 descrito como arriba para los 4 6 6 azaindoles. Las posiciones 4 ó 6 de los 5 aza índoles pueden funcionalizarse usando el azaindol N-óxido. La conversión de índoles a indolinas es bien conocida en el arte y puede llevarse a cabo como se muestra o por los métodos descritos en Somei, M. Saida, Y.; Funamoto, T.; Ohta, T. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(8), 3146-54; M. Iwao et. Al. Heterocycles 1992, 34(5), 1031; y Akagi, M. ; Ozaki, K. Heterocycles 1987, 26(1), 61-4.
Esquema de reacción 22 La preparación de oxoacetil azaindol u oxo piperidinas con ácidos carboxílicos puede llevarse a cabo a partir de precursores nitrilo, aldehido, o anión por medio de hidrólisis, oxidación, o atrapado con C02 respectivamente. Como se muestra en el Esquema de reacción 22, Etapa 1, o el esquema de reacción abajo, la etapa al2, un método para formar el intermediario nitrilo, 62, es por el desplazamiento de cianurode un haluro en el anillo aza-indol. El reactivo de cianuro uasdo puede ser cianuro de sodio, o más preferiblemente cianuro de cobre o zinc. Las reacciones pueden llevarse a cabo en numerosos solventes que son bien conocidos en el arte. Por ejemplo EMF se usa en el caso de cianuro de cobre. Los procedimientos adicionales útiles para llevar a cabo la etapa 1 del Esquema de reacción 24 son Yamaguchi, S.; Yoshida, M. ; Miyajima, I.; Araki, T.; Hirai, Y.; J. Heterocycl. Chem. 1995, 32(5), 1517-1519 que describen métodos para cianuro de cobre; Yutilov, Y. M. ; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075 que utiliza cianuro de potasio; y Prager, R. H. ; Tsopelas, O; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44(2), 277-285 que utiliza cianuro de cobre en presencia de MeOS(0)2F. El cloruro o más preferiblemente el bromuro en el azaindol puede desplazarse por cianuro de sodio en dioxano por medio del método descrito en Synlett. 1998, 3, 243-244. Alternativamente, dibromuro de níquel, zinc, y trifenil fosfina se pueden usar para activar los cloruros aromático y heteroarilo para desplazamiento por medio de cianuro de potasio en THF u otro solvente apropiado por los métodos descritos en Sol . de Pat . Eur., 831083, 1998. La conversión del intermediario ciano, 62, al ácido carboxílico intermediario, 63, se describe en la Etapa 2, Esquema de reacción 22 o en la Etapa al2, Esquema de reacción 23. Muchos métodos para la conversión de nitrilos a ácidos son bien conocidos en el arte y pueden emplearse. Las condiciones adecuadas para la etapa 2 del Esquema de reacción 22 o la conversión del intermediario 65 al intermediario 66 abajo emplea hidróxido de potasio, agua, y un alcohol acuoso tal como etanol . Típicamente la reacción deberá calentarse a temperaturas de reflujo por una hasta 100 horas. Otros procedimientos para la hidrólisis incluyen aquellos descritos en: Shiotani, S.; Taniguchi, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Bc gaard, A. T. ; Pandit, U. K. ; oomsn, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C; Bisagni, E.; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J. E. ; Post, R. ; Ryan, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467.
El intermediario ácido, 66 (Esquema de reacción 23) , puede entonces esterificarse usando condiciones bien conocidas en el arte. Por ejemplo, la reacción del ácido con diazometano en un solvente inerte tal como éter, dioxano, o THF podría dar el éster de metilo. El intermediario 67 puede entonces convertirse al intermediario 68 de conformidad con el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 2. El intermediario 68 puede entonces hidrolizarse para proporcionar el intermediario 69.
Esquema de reacción 23 19, 68 20, 69 Como se muestra en el Esquema de reacción 24, Etapa al3 otra preparación de los ácidos indoloxoacetilpiperazin 7-carboxílicos, 69, se lleva a cabo por la oxidación del correspondiente 7-carboxaldehído, 70. Son apropiados numerosos oxidantes para la conversión del aldehido al ácido y muchos de estos están descritos en textos de química orgánica estándar tal como: Larock, Richard C, Comprehensive organic transformations : a guide to functional group preparations 2nd ed. New York: Wiley-VCH, 1999. Un método preferido es el uso de nitrato de plata u óxido de plata en un solvente tal como metanol acuoso o anhidro a una temperatura de 25°C o tan alta como reflujo. La reacción típicamente se lleva a cabo por una hasta 48 horas y se observa típicamente por CCD o CL/EM hasta que la conversión completa del producto al material de partida se ha presentado. Alternativamente, Kmn04 o Cr03/H2S04 podría utilizarse.
Esquema de reacción 24 El Esquema de reacción 25 da un ejemplo específico de la oxidación de un intermediario aldehido, 70a, para proporcionar el ácido carboxílico intermediario, 69a.
Esquema de reacción 25 Alternativamente, el intermediario 69 puede prepararse por el método nitrilo de síntesis llevado a cabo en un orden alternativo como se muestra en el Esquema de reacción 26. La etapa de hidrólisis nitrilo puede retardarse y el nitrilo llevarse a través de la síntesis para proporcionar un nitrilo el cual puede hidrolizarse para proporcionar el ácido libre, 69, como arriba.
Esquema de reacción 26 Esquema de reacción 27 Etapa H. La conversión directa de nitrilos, tal como 72, a amidas, tal como 73, mostrada en el Esquema de reacción 27, Etapa H, puede llevarse a cabo usando las condiciones como se describe en Shiotani, S.; Taniguchi, K. J. Heterocycl. Chem. 1996, 33 (4), 1051-1056 (que describe el uso de ácido sulfúrico acuoso); Me oli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618 ; Adolfsson, H. ; Waernmark, K.; Moberg, C. ; J. Org. Chem. 1994, 59(8), 2004-2009; y El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635.
Etapa I . Para NH2 Shiotani, S . ; Taniguchi, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2) , 493-499; Boogaard, A. . ; Pandit, U.K.; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8) , 2551-2560; Rivalle, C; Bisagni, E . ; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; Macor, J.E.; Post, R.; Ryan, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29(6), 1465-1467. Etapa J.
Esquema de reacción 28 69 El siguiente esquema de reacción (28A) muestra un ejemplo para preparación de 4-fluoro-7azaindoles substituidos a partir de materiales de partida conocidos. Las referencias para la síntesis de indol de Bartoli se mencionan previamente. Las condiciones para la transformación a los nitrilos, ácidos, aldehidos, heterociclos y amidas también se han descrito en esta solicitud.
Esquema de reacción 28A Preparado como en US 5,811,432 Tetrahedron Letters 1986,27,837.
S) acoplamiento de piperazina Esquema de reacción 29 La etapas al6, al7, y al8 abarcan las reacciones y condiciones para la Io, 2 ° y 3o formación de enlace amida como se muestra en los Esquemas de reacción 28 y 29 que proporcionan compuestos tal como aquellos de la Fórmula 73.
Las condiciones de reacción para la formación de enlaces amida abarcan cualesquiera de los reactivos que generan el intermediario reactivo para la activación del ácido carboxílico para la formación amida, por ejemplo (pero no se limita a) , haluro de acilo, a partir de carbodiimida, sal de acil iminio, anhídridos simétricos, anhídridos mezclados (incluyendo anhídridos mezclados fosfónico/fosfínico) , ésteres activos (incluyendo éster de sililo, éster de metilo y tioéster) , carbonato de acilo, acil azida, sulfonato de acilo y sal aciloxi N-fosfonio. La reacción de los ácidos indol carboxílicos con aminas para formar amidas puede mediarse por condiciones de formación de enlace amida estándar descritas en el arte. Algunos ejemplos para formación de enlace amida se enlistan en la referencias 41-53 pero esta lista no es limitante. Algún ácido carboxílico para reactivos de amina de acoplamiento que son aplicables son EDC, Diisopropilcarbodiimida u otras carbodiimidas , PyBop (hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitris (dimetilamino) fosfonio) , hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3- tetrametil uronio (HBTU) . Un método particularmente útil para las reacciones del ácido azaindol 7-carboxílico a la amida es el uso de carbonil imidazol como el reactivo de acoplamiento como se describe en la referencia 53. La temperatura de esta reacción puede ser menos que en la referencia citada, a ^partir de 80°C (o posiblemente menor) hasta 150°C o mayor. Una aplicación más específica se describe en el Esquema de reacción 30.
Esquema de reacción 30 Los siguientes cuatro métodos generales proporcionan una descripción más detallada para la preparación de indolcarboamidas y estos métodos se emplean para la síntesis de compuestos de la Fórmula I .
Método 1: A una mezcla de un intermed ario ácido, tal como 69, (1 equiv. , 0.48 mmol) , una amina apropiada (4 equiv.) y DMAP (58 mg, 0.47 mmol) CH2C12 disuelto (1 mL) se le agregó EDC (90 mg, 0.47 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y luego se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en MeOH, y se sometió a purificación CLAR de fase inversa preparat iva .
.Método 2 : A una mezcla de una amina apropiada (4 equiv.) y HOBT (16 mg, 0.12 mmol) en THF (0.5 mL) se le agregó un intermediario ácido, tal como 69, (25 mg , 0.06 mmol) y NMM (50 µ? , 0.45 mmol) , seguido por EDC (23 mg , 0.12 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Los volátiles se evaporaron in vacuo; y el residuo se disolvió en MeOH y se sometió a purificación CLAR de fase inversa preparat iva .
Método 3 : A una mezcla de un intermediario ácido, tal como 69, (0.047 mmol), amina (4 eguiv.) y DEPBT (preparado de conformidad con Li , H.; Jiang, X. Ye, Y.; Fan, C; Todd, R.; Goodman, M. Organic Letters 1999, 1, 91; 21 mg, 0.071 mmol) en DMF (0.5 mL) se le agregó TEA (0.03 mL, 0.22 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas; y luego se diluyó con MeOH (2 mL) y se purificó por CLAR de fase inversa preparativa.
Método 4 : Una mezcla de un intermediario ácido, tal como 69, (0.047mmol) y 8.5 mg (0.052 mmol) de 1, 1-carbonildiimidazol en THF anhidro (2 mL) se calentó a reflujo bajo nitrógeno. Después de 2.5 horas, 0.052 mmol de la amina se agregó y el calentamiento continuó. Después de un periodo adicional de 3-20 horas a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto de la Fórmula I. Además, el ácido carboxílico puede convertirse a un cloruro ácido usando reactivos tal como cloruro de tionilo (puro o en un solvente inerte) o el cloruro de oxalilo en un solvente tal como benceno, tolueno, THF, o CH2C12. Las amidas pueden alternativamente, formarse por la reacción del cloruro ácido con un exceso de amoniaco, amina primaria, o secundaria en un solvente inerte tal como benceno, tolueno, THF, o CH2CI2 o con cantidades estequiométricas de aminas en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o una base tal como piridina o 2 , 6 - lut idina . Alternativamente, el cloruro ácido puede hacerse reaccionar con una amina bajo condiciones básicas (usualmente hidróxido de sodio o potasio) en mezclas de solventes que contienen agua y posiblemente un co-solvente miscible tal como dioxano o THF. El Esquema de reacción 25B describe una preparación típica de un cloruro ácido y la derivación a una amida de la Fórmula I. Adicionalmente , el ácido carboxílico puede convertirse a un éster preferiblemente un éster de metilo o etilo y luego hacerse reaccionar con una amina. El éster se puede formar por la reacción con diazometano o alternativamente trimet i 1 s i 1 i 1 diazometano usando condiciones estándar que son bien conocidas en el arte. Las referencias y procedimientos para usar estas u otras reacciones que forman el éster, pueden encontrarse en la referencia 52 ó 54. Las referencias adicionales para la formación de amidas a partir de ácidos son: Norman, M. H.; Navas, F. III; Thompson, J. B . ; Rigdon, G. C . ; J. Med. Chem. 1996, 39(24) , 4692-4703 ; Hong, F . ; Pang, Y . - P . ,- Cusack, B . ; Richelson, E . ; J. Chem. Soc . , Perkin Trans 1 1997 14, 2083 -2088 ; Langry, K. C . ; Org . Prep . Proc . Int 1994, 26(4), 429-438 ; Romero, D, L . ; Morge, R. A . Biles, C; Berrios - Pena , N . ; May, P. D . ; Palmer, J. R. Johnson, P. D . ; Smith, H. W.; Busso, M . ; Tan, C.-K. Voorman, R. L.; Reusser, F . ; Althaus, I. .; Downey, K M. ; et al . ; J. Med . Chem. 1994, 37(7) , 999-1014 Bhattachar ee, A.; Mukhopadhya , R . ; Bhat tacharj ya , A. Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7) , 679-682.
El Esquema de reacción 31 muestra transformaciones sintéticas en un cloro nitro azaindol . La etapa F-l del Esquema de reacción 31 puede llevarse a cabo de conformidad con los siguientes procedimientos: Yamaguchi, S . ; Yoshida, M. ; iyajima, I.; Araki, T . ; Hirai, Y.; J. Heterocycl . Chem. 1995, 32(5), 1517-1519; Yutilov, Y. M. ; Svertilova, I. A.; him Geterotsikl Soedin 1994, 8, 1071-1075; y Prager, R. H.; Tsopelas, C . ; Heisler, T. ; Aust . J. Chem. 1991, 44(2), 277-285. La etapa F-2 del Esquema de reacción 31 puede realizarse según los procedimientos establecidos en: Ciurla, H.; Puszko, A.,- Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Robinson, R. P.; Donahue, K. M . ; Son, P. S.; Wagy, S. D . ; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(2), 287- 293; Nicolai, E . ; Claude, S . ; Teulon, J. . ; J. Heterocycl. Chem. 1994, 31(1), 73-75; Hwu, J. R. ; «ong, F. F . ; Shiao, M.-J.; J. Org. Chem. 1992, 57(19), 5254-5255; Shiao, M.-J.; Lai , L.-L.; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.; Hwu, J. R . ; J. Org. Chem. 1993, 58(17), 4742-4744. La introducción de un substituyente alcoxi o ariloxi en el azaindol (Etapa G, Esquema de reacción 31, R2 es alcoxi o ariloxi) puede realizarse por los procedimientos descritos en Klemm, L. H.; Zell, R . ; J. Heterocycl. Chem. 1968, 5, 773; Bradsher, C. K.; Brown, F. C; Porter, H. K. ; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 2357; y Hodgson, H. H. ; Foster, C. K. ; J. Chem. Soc. 1942, 581.
La introducción de un substituyente flúor en el azaindol (Etapa G, Esquema de reacción 31) puede realizarse según los procedimientos como se describe en Sánchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(4), 855-859; Rocca, P . ; arsais, F . ; Godard, A.; Queguiner, G. ,- Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940; y Sánchez, J. P.; Rogowski , J. W. ; J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 215. La introducción de un substituyente cloro en el azaindol (Etapa G, Esquema de reacción 31) puede realizarse según los procedimientos como se describe en Ciurla, H.; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 1996, 10, 1366-1371; Raveglia, L. F.; Giardinal, G.A. .; Grugni , . ; Rigolio, R.; Fariña, C.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 557-559; Matsumoto, J. I . ; Miyamoto, T . ; inamida, A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H . ; J. Med. Chem. 1984, 27(3), 292; Lee, T.-C; Salemnick, G . ; J. Org . Chem. 1975, 24, 3608. La introducción de un substituyente bromo en el azaindol (Etapa G, Esquema de reacción 31) puede realizarse según los procedimientos como se describe en Raveglia, L. F.; Giardina, G. A. M. ; Grugni, . ; Rigolio, R . ; Fariña, C; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34 (2), 557-559; Talik, T.; Talik, Z . ; Ban-Oganowska, H.; Synthesis 1974, 293; Abramovitch, R. A.; Sana, M . ; Can. J. Chem. 1966, 44, 1765. Es bien conocido en el arte que los heterociclos pueden prepararse a partir de un aldehido, ácido carboxílico, éster de ácido carboxílico, amida del ácido carboxílico, haluro del ácido carboxílico, o porción ciano o enlazarse a otro carbono substituido por un bromuro u otro grupo de partida tal como un triflato, mesilato, cloruro, yoduro, o fosfonato. Los métodos para preparar tales intermediarios a partir de los intermediarios tipificados por el ácido carboxílico intermediario, 69, bromo intermediario, 76, o aldehido intermediario, 70 descritos arriba, son bien conocidos por un practicante de la química típico. Los métodos o tipos de heterociclos que pueden construirse se describen en la literatura química. Algunas referencias representativas para encontrar tales heterociclos y su construcción se incluyen en la referencia 55 hasta 67 pero no se construirá como limitante. Sin embargo, el examen de estas referencias muestra que están disponibles muchos métodos versátiles para sintetizar diversamente heterociclos substituidos y son aparentes para alguien de habilidad en el arte que estos pueden aplicarse para preparar compuestos de la Fórmula I. Los químicos bien versados en el arte pueden ahora fácilmente, rápidamente, y rutinariamente encontrar numerosas reacciones para preparar heterociclos, amidas, oximas u otros susbtituyentes a partir del material de partida arriba mencionado al hacer la búsqueda para reacciones o preparaciones usando la base de datos electrónica convencional tal como Scifinder (American Chemical Society) , Crossfire (Beilstein) , Theilheimer, o Reaccs (MDS) . Las condiciones de reacción identificadas por tal búsqueda pueden entonces emplearse usando los substratos descritos en esta solicitud para producir todos los compuestos divisados y cubiertos por esta invención. En el caso de amidas, se pueden usar aminas comercialmente disponibles en la síntesis. Alternativamente, los programas de búsqueda arriba mencionados se pueden usar para localizar preparaciones de la literatura de aminas conocidas o procedimientos para sintetizar aminas nuevas. Estos procedimientos se llevan a cabo entonces por alguien con experiencia típica en el arte para proporcionar los compuestos de la Fórmula I para usar como agentes antivirales. Como se muestra abajo en el Esquema de reacción 32, Etapa al3, los azaindoles substituidos apropiados, tal como el bromoazaindol intermediario, 76, pueden experimentar acoplamiento mediado por metales con grupos arilo, heterociclos , o vinil estáñanos para proporcionar compuestos de la Fórmula I en donde R5 es arilo, heteroarilo, o heteroalicíclico por ejemplo. Los intermediarios bromoazaindol, 76 (o azaindol triflatos o yoduros) pueden experimentar acoplamiento tipo Stille con heteroarilestananos como se muestra en el Esquema de reacción 32, Etapa al3. Las condiciones para esta reacción son bien conocidas en el arte y las referencias 68-70 así como la referencia 52 proporciona numerosas condiciones además de los ejemplos específicos proporcionados en el Esquema de reacción 14 y en las modalidades específicas. Puede ser bien reconocido que un indol estanano también podrá acoplarse a un haluro o triflato heterocíclico o arilo para construir compuestos de la Fórmula I. El acoplamiento Suzuki (referencia 71) entre el intermediario de bromo, 76, y un boronato apropiado también podrá emplearse y algunos ejemplos específicos están contenidos en esta solicitud.
Esquema de reacción 32 Esquema de reacción 33 Como se muestra en el Esquema de reacción 34, Etapa al4, los intermediarios aldehido, 70, pueden usarse para generar numerosos compuestos de la Fórmula I . El grupo aldehido puede ser un precursor para cualesquiera de los substituyentes Rx hasta R5 pero la t ansformación para R5 se describe arriba por simplicidad. El intermediario aldehido 70, puede hacerse reaccionar para incorporarlo en el anillo Esquema de reacción 34 .como se describe en las reivindicaciones o se convierte en un grupo acíclico. El aldehido, 70, puede hacerse reaccionar con un reactivo de base Tósmico para generar oxazoles (referencias 42 y 43 por ejemplo). El aldehido, 70, puede hacerse reaccionar con un reactivo tósmico y entonces una amina para dar imidazoles como en la referencia 72 o el intermediario aldehido, 70, puede hacerse reaccionar con lidroxilamina para dar una oxima la cual es un compuesto de La Fórmula I como se describe abajo. La oxidación de la oxima :on NBS , hipoclorito de t-butilo, o los otros reactivos conocidos proporcionaría el N-óxido que reacciona con alquinos o ésteres de 3 alcoxi vinilo para dar isoxazoles de substituición variada. La reacción del aldehido intermediario 70, con el reactivo conocido, 77 (referencia 70) mostrada abajo bajo condiciones básicas proporcionaría 4 -aminotritil oxazoles .
La remoción del grupo tritilo proporcionaría 4-amino oxazoles que podrán substituirse por acilación, alquilación reductiva o reacciones de alquilación o reacciones que forman heterociclo. El tritilo podrá reemplazarse con un grupo protector alternativo tal como un tritil monometoxi, CBZ, bencilo, o un grupo sililo apropiado si se desea. La referencia 73 demuestra la preparación de oxazoles que contienen una porción trif louorometilo y las condiciones descritas en la presente demuestra la síntesis de oxazoles con grupos metilo fluorados adjuntos a estos. El aldehido también podrá hacerse reaccionar con un metal o Grignard (alquilo, arilo, o heteroarilo) para generar alcoholes secundarios. Estos serán eficacez o podrán oxidarse para la cetona con TPAP o Mn02 o PCC por ejemplo para proporcionar cetonas de la Fórmula I las cuales podrían utilizarse para el tratamiento o hacerse reaccionar con reactivos de metal para dar alcoholes terciarios o alternativamente convertirse a oximas por la reacción con clorohidratos de hidroxilamina en solventes etanólicos. Alternativamente el aldehido podrá convertirse a bencil aminas por medio de aminación reductiva. Un ejemplo de la formación oxazol por medio de un reactivo tósmico se muestra abajo en el Esquema de reacción 35. La misma reacción podrá trabajar con aldehidos en otras posiciones y también en la serie 5 y 6 aza indol .
Esquema de reacció 35 El Esquema de reacción 36 muestra en la Etapa al5, un ciano intermediario, tal como 62, el cual podrá convertirse directamente a compuestos de la Fórmula I por medio de formación heterociclo o 1a reacción con reactivos organometálicos .
Esquema de reacción 36 El Esquema de reacción 37 muestra un método para la acilación de un cianoindol intermediario de la Fórmula 65 con el cloruro de oxalilo que podrá dar el cloruro ácido, 79, que podrá entonces acoplarse con la amina apropiada en presencia de una base para proporcionar 80.
Esquema de reacción 37 base, amina El intermediario nitrilo, 80, podrá convertirse al tetrazol de la Fórmula 81, que podrá entonces alquilarse con trimetilsilildiazometano para dar el compuesto de la Fórmula 82 (Esquema de reacción 38). Esquema de reacción 38 La alquilación de tetrazol con alquil haluros se llevará a cabo antes de la acilación de azaindol como se muestra en el Esquema de reacción 39. El intermediario 65 podrá convertirse a tetrazol, 83, que podrá alquilarse para proporcionar 84. El intermediario 84 podrá entonces acilarse e hidrolizarse para proporcionar 85 el cual podrá someterse a condiciones de formación amida para proporcionar 86. El grupo adjunto al tetrazol puede ser completamente diverso y todavía exhibir potencia de impresión .
Esquema de reacción 39 El Esquema de reacción 40 muestra que un oxadiazol tal como 88, puede prepararse por la adición de hidroxilamina al nitrilo, 80, seguido por cerrado del anillo ddel intermediario 87 con fosgeno. La alquilación de oxadiazol, 88, con trimetilsilildiazometano dará el compuesto de la Fórmula 89.
Esquema de reacción 40 Un 7-cianoindol , tal como en BO se puede convertir eficientemente al éster de imidato bajo condiciones convencionales de Pinner usando 1,4-dioxano como el solvente. El éster de imidato puede reaccionar con nucleófilos de nitrógeno, oxigeno, y azufre para proporcionar C7- índoles substituidos, por ejemplo: imidazolinas, bencimidazoles, azabencimidazoles , oxazolinas, oxadiazoles, tiazolinas, triazoles, pirimidinas y amidinas etc. Por ejemplo, el imidato puede reaccionar hidrazida de acetilo con calentamiento en un solvente no participante tal como dioxano, THF o benceno por ejemplo (base acuosa o base acuosa en un solvente alcohólico se puede requerir para efectuar una ciclización final deshidratante en algunos casos) para formar una metil triazina. Se puede usar otras hidracinas. Las triazinas también se pueden instalar por medio de acoplamiento de triasinas de estanilo con -4, 5, 6 o 7 bromo o cloro azaindoles. Los ejemplos dan un ejemplo de la formación de muchos de estos heterociclos.
Referencias : (1) Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1977, 20, 531. (2) Czany, A.; Wilson, W. D.; Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem 1996, 33, 1393. (3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious, F. A.; Hall, J. E.; Bender, B. C . ,- Tid ell, R. R.; McCurdy, D.; Boykin, D . W. J. Chem. 1999, 42, 2260.
El esquema de reacción 41 muestra la adición de hidroxilamina o ácido hidroxilamina acético el intermediario de aldehido 90 que puede dar la oxima de formula 91.
Esquema de reacción 41 Un ácido puede ser un precursor para los substituyentes Ra. hasta R5 cuando ocupa la posición correspondiente tal como R5 como se muestra en el esquema de reacción 42.
Esquema de reacción 41a Esquema de reacción 41a (continuación) Esquema de reacción 42 Un intermediario ácido tal como 69 se puede usar como un precursor versátil para generar diversos compuestos substituidos. El ácido se puede convertir al bromuro de hidrazonilo y luego a un pirazol por medio de la referencia 74. Un método para la síntesis general de heterociclos sería convertir el ácido a una alfa bromo cetona (ref 75) por conversión al cloruro ácido usando métodos estándar, reacción con diazometano y finalmente reacción con HBr. La alfa bromo cetona se puede usar para preparar muchos compuestos diferentes de fórmula 1 ya que se puede convertir a muchos heterociclos u otros compuestos de fórmula 1. Las alfa amino cetona se pueden preparar por desplazamiento del bromuro con cetona. Alternativamente la alfa bromo cetona se puede usar para preparar heterociclos que no están disponibles directamente del aldehido o del ácido. Por ejemplo, al usar las condiciones de Hulton en la referencia 76 para reaccionar con la alfa bromo cetona proporcionaría oxazoles . La reacción de alfa bromo cetona -con urea por medio de los métodos de referencia 77 proporcionaría 2-amino oxazoles. La alfa bromo cetona se puede también usar para generar furanos usando betas ceto ésteres (ref 78-80) u otros métodos, pirróles ( a partir de beta dicarbonilos como en ref 81 o por los métodos de Hantsch (ref 82) tiazoles, isoxazoles e imidazoles (ref 83) de ejemplo usando los procedimientos de literatura, el acoplamiento del cloruro ácido antes mencionado con N- metil -O-meti 1 hidroxil amina proporcionaría una "amina Weinreb" que se puede usar para reaccionar con alquil litios o reactivos de Grignard para generar cetona. La reacción de la anión Weinreb de un dianion de una hidroxi amina generaría isoxazoles (ref 84). La reacción con un litio acetilénico u otro carbanion generaría alquinil indol cetona. La reacción de este intermediario alquinilo con diazometano u otros compuestos diazo daría pirazoles (ref 85) . La reacción con azida o hidroxil amina daría heterociclos después de la eliminación de agua. Los óxidos de nitrilo reaccionarían con la alquinil cetona para dar isoxazoles (ref 86) . La reacción del ácido inicial para proporcionar un cloruro ácido usando por ejemplo cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo trifenil fosfina/tetracloruro de carbono, proporciona un intermediario útil como se señala arriba. La reacción del cloruro ácido con un isocianuro substituido con alfa éster y una base daría 2-oxazoles substituidos (ref 87) . Estos se pueden convertir a aminas, alcoholes, o haluros usando reducciones estándar o reconfiguraciones del tipo Hoffman/Curtius . El esquema de reacción 43 describe la química alternativa para instalar la porción de oxoacetil piperazina sobre la posición 3 de los azaindoles. La etapa "A" en el esquema de reacción 43 detalla la reacción formaldehido y dimetilaminia usando las condiciones en Frydman, B; Despuy, M. E . ; Rapoport, H.; J. Am. Chem. Soc . 1965, 87, 3530 proporcionará el compuesto de dimetilamino que se muestra.
La etapa "B" muestra que el desplazamiento con cianuro de potasio proporcionaría el derivado ciano según el método descrito Miyashita, K. ,- Kondoh, K. Tsuchiya, K. ; Miyabe, H . ; Imanishi, T . ; Chem. Pharm. Bull. 1997, 45(5), 932-935 o en Kawase, M. ; Sinhababu, A. K. ; Borchardt, R. T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38(11), 2939-2946. La misma transformación también se puede efectuar usando TMSCN y una fuente de fluoruro de tetrabutilamonio como en Iwao, M . ; Motoi, O.; Tetrahedron Lett. 1995, 36 (33), 5929-5932. También se puede utilizar cianuro de sodio.
Esquema de reacción 43 La etapa "C" del esquema de reacción 43 detalla la hidrólisis de nitrilo con hidróxido de sodio y metanol proporcionaría el ácido por medio de los métodos descritos en Iwao, M. ; Motoi , 0.; Tetrahedron Lett . 1995, 36 (33), 5929- 5932 por ejemplo. Otras condiciones básicas de hidrólisis usando cualquiera de NaOH o KOH como se describe en Thesing, J.,- et al.; Chem. Ber. 1995, 88, 1295 y Geissman, T. A.; Armen, A.; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3916. El uso de una encima nitrilasa para lograr la misma transformación se describe por Klempier N, de aadt A, Griengl H, Heinisch G, J. Heterocycl. Chem., 1992 29, 93 y puede ser aplicables. La etapa "D" del esquema de reacción 43 detalla una alfa hidroxilación que se puede lograr por los métodos como se describen en Hanessian, S . ; ang, W.; Gai , Y.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(42), 7477-7480; Robinson, R. A.; Clark, J. S . ; -Holmes, A. B.; J. Am. Chem. Soc. 1993, 115(22), 10400-10401 (K (TMS)2 y luego camforsulfoniloxaziridina u otra oxasziridina y Davis, F.A.; Reddy, R. T . ; Reddy, RE.; J. Org. Chem. 1992, 57(24), 6387-6389. La etapa "E" del esquema de reacción de 43 muestra métodos para la oxidación del éster alfa hidroxi a la cetona que se puede lograr según los métodos descritos en Mohand, S.A.; Levina, A.; Muzart, J. ; Synth. Comm. 1995, 25(14), 2051-2059. Un método preferido para la etapa "E" es aquel de a, Z.; Bobbitt, J. M.; J. Org. Chem. 1991, 56(21), 6110-6114 que utiliza 4- ( H-Ac) -TEMPO en un solvente tal comoCH2Cl2 en presencia de ácido toluensulfonico . El método descrito en Corson, B. B . ; Dodge, R. A.; Harris, S. A.; Hazen, R. K. ; Org Synth 1941, I, 241 para la oxidación de éster alfa hidroxi a la cetona usa Kmn04 como oxidante. Otros métodos para la oxidación del éster alfa hidroxi a la cetona incluyen aquellos descritos en Hunaeus, Zincke,; Ber . Dtsch Chem. Ges. 1877, 10, 1489; Aeree,; Am. Chem. 1913, 50, 391; y Claisen; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1877, 10, 846. La etapa "F" del esquema de reacción 43 detalla las reacciones de acoplamiento que se pueden efectuar como se describió en la solicitud y por un método preferido que se describe en Li, H. ; Jiang, X.; Ye, Y.-H-; Fan, C; Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett, 1999, 1, 91-93 y emplea 3- (Dietoxifosforiloxi) -1, 2 , 3-benzotriazin-4 (3H) ona (DEPBT) ; un nuevo reactivo de acoplamiento son resistencia notable a la racemización.
Esquema de reacción 44 El esquema de reacción 44 detalla la preparación de compuestos de fórmula I por acoplamiento de HWC(0)A al ácido como se describe en la Etapa "F" del esquema de reacción 43, seguido por la hidroxilación como en la etapa "D" del esquema de reacción 43 y la oxidación como se describe en la etapa "E" del esquema de reacción 43.
Esquema de reacción 45 El esquema de reacción 45 detalla un método para la preparación que se puede usar para obtener compuestos amido de fórmula I. La etapa G' representa la hidrólisis de éster seguido por la formación de amidas (etapa H' como se describe en la etapa F" del esquema 43) . La etapa I' del esquema 45 detalla la preparación del N-óxido que se puede lograr según los procedimientos en Suzuki, H. ; Ita a, C . ; Sakurai, K. ; Tokumoto, K. Takahashi , H.; Hanada , M . ; Yokoyama, Y.; Murakami , Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H . ; Yokoyama, Y.; Miyagi , C . ; Murakami, Y.; Chera. Pharm. Bull . 1991, 39(8), 2170-2172; and Ohmato, T . ; Koike, K. ; Sakamoto, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 390. La cianación del N-óxido se muestra en la etapa J' del esquema de reacción 45 que se puede lograr según con Suzuki, H.; I ata, C. ; Sakurai, K. ; Tokumoto, K. ; Takahashi, H . ; Hanada, . ; Yokoyama, Y.; Murakami, Y . ,-Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606 and Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C . ; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(8), 2170-2172. La hidrólisis al ácido se detalla en la etapa K' del esquema de reacción 45 de acuerdo con los procedimiento tales como Shiotani, S.; Tanigucchi, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1051-1056; Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1996, 37(21), 3617-3618; Adolfsson, H.; Waernmark, K. ; Moberg, C . ; J. Org . Chem. 1994, 59 (8), 2004-2009; and El Hadri , A.; Leclerc, G . ; J. Heterocycl. Chem. 1993, 30(3), 631-635. La etapa L' del esquema de reacción 45 detalla un método que se puede utilizar para la preparación de los amido de fórmula 1 a partir del derivado ciano que se puede lograr según los procedimientos descritos en Shiotani, Shiotani, S . ; Taniguchi , K.; J. Heterocycl. Chem. 1997, 34(2), 493-499; Boogaard, A. T.; Pandit, U. K. ; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1994, 50(8), 2551-2560; Rivalle, C; Bisagni, E . ; Heterocycles 1994, 38(2), 391-397; and Macor, J. E . ; Post , R.; Ryan, K. ; J. Heterocycl. Chem. 1992, 29 (6), 1465-1467. La etapa M ' del esquema de reacción 45 muestra un método que se puede utilizar para la preparación de compuestos de amido de fórmula 1 a partir del derivado ácido que se puede lograr según los procedimientos descritos en Norman, .H.; Navas, F. III; Thompson, J.B.; Rifdon, G.C.; J. ed . Chem. 1996, .39(24), 4692-4703; Hong, F . ; Pang, Y.-P.; Cusack, B . ; Richelson, E . ; J. Chem. Soc . , Perkin Trans 1 1997, 14,, 2083-2088 ; Langry, K. C; Org . Pre . Proced. Int. 1994, 26(4), 429-438 ; Romero, D.L.; Morge , R.A.; Biles, C; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M . ; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, LW.; Downey, K. .; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37 (7), 999-1014 and Bhattacharj ee , A.; Mukhopadhyay , R . ; Bhattachar ya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1994, 33(7), 679-682.
Esquema de reacción 46 El esquema de reacción 46 muestra un método que se puede usar para la síntesis de un derivado del ácido azaindol acético. La protección del grupo amina se puede efectuar con el tratamiento de di -tert-butildicarbonato para introducir el grupo t-Butoxicarbonil (BOC) . Luego se puede lograr la introducción de la porción oxalato como se muestra en la etapa A del esquema de reacción 46 según los procedimientos escritos en Hewawasam, P . ; Mean ell, N . A.; Tetrahedron Lett. 1994, 35 ( 40 ) , 7303 - 7306 (usando t-Buli, o t-buli, THF) ; o Stanetty, P . ; Koller, H.; Mihovilovic, . ; J. Org . Chem. 1992, 57(25), 6833-6837 (usando t-Buli) . El intermediario así formado luego se puede ciclizar para formar el azaindol como se muestra en la etapa B en el esquema de reacción 46 según los procedimientos descritos en Fuerstner, A.; Ernst, A.; Krause, H. ; Ptock, A. ; Tetrahedron 1996, 52(21), 7329-7344 (usando TÍC13, Zn, DME) 0 Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. AM. Chem. Soc . 1995, 117(16), 4468-4475 (usando Zn, exceso de Tms-Cl, TÍC13 (cat) , eCN) .
Esquema de reacción 47 Etapa o El esquema de reacción 47 describe una síntesis alterna que se puede usar para preparar derivados del azaindol acético. La etapa C del esquema de reacción 47 se puede efectuar al usar los procedimientos descritos en Harden, F.A.; Quinn, R.J.; Scammells, P.J.; J. ed. Chem. 1991, 34(9), 2892-2898 [uso de 1. NaN02, HC1 concentrado 2. SnCl2, HC1 concentrado (cat.)] . Típicamente, 10 equivalentes de NaN02 y un equivalente del substracto reaccionan a 0°C durante 0.25 hasta 1 hora y a esta mezcla de reacción se agregan 3.5 equivalentes de SnCl2. Alternativamente, el procedimiento descrito en De Roos, ?.?.,· Salemink, C.A.,-Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1971, 90, 1181 (uso de NaN02, AcOH, H20) se puede usar. El intermediario así formado se puede además reaccionar y ciclizar para proporcionar los derivados del ácido azaindol acético como se muestran en la etapa D del esquema de reacción 47 y según los procedimientos descritos en Atkinson, C. .; attocks, A. R. ; J. Chem. Soc, 1957, 3722; Ain Khan, M . ; ferreira Da Rocha, J.; Heterocicles 1978, 9, 1617; Fusco, . ; Sannicolo, F . ,- tetrahedron 1908, 36, 161 (uso de HCL (conc) ] ; Abramovitch , R.A.; Spenser, I. D.; Adv. Heterocicl. Chem. 1964, 3, 79 (uso de ZnCl2, p-Cymene) ,- and Cierno, G. R. ; Holt, R.J.W.; J. Chem. Soc. 1953, 1313; (uso de ZnCl2, EtOH, Sealed tube) .
Esquema de reacción 48 El esquema de reacción 48 detalla otra vía posible para los derivados del ácido azaindol acético. La etapa D del esquema de reacción 48 se puede efectuar como se muestra o según los procedimientos tales como aquellos descritos en Yurovskaya, M.A.; Khamlova, L.G.; Nesterov, V.N.; Shishkin, O.V.; Struchkov, T . ; Khim Geterotsikl Soedin 1995, 11, 1543-1550; Grzegozek, M.; Wozniak, M. ; Baranski , A.; Van Der Pías, H.C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 28(4), 1075-1077 (uso de NaOH, DMSO) ; Lawrence, N. J. ; Liddle, J.; Jackson, D.A.; Tetrahedron Lett. 1995, 36(46), 8477-8480 (uso de NaH, DMSO); Haglund, O.; Nilsson, M . ; Synthesis 1994, 3, 242-244; (uso de 2.5 equiv. CuCl , 3.5 equiv, TBu-OK, DME, Py) ; Makosza, M. ; Sienkie icz, K. ,- W03 ciechowski , K. ; Synthesis 1990, 9, 850-852; (uso de KO-tBu, DMF) ; Makosza, M. ; Nizamov, S . ; Org. Prep. Proceed. Int. 1997, 29(6), 707-710; (uso de tBu-OK-THF) . La etapa F del esquema de reacción 48 muestra la reacción de ciclización que puede suministrar los derivados del ácido azaindol acético. Esta reacción se puede lograr según los procedimientos tales como aquellos descritos en Frydman, B.; Baldain, G. ; Reppetto, J. C; J. Org. Chem. 1973, 38, 1824 (uso de H2 , Pd-C, EtOH) ; Bistryakova, I.D.; Smirnova, N. .; Safonova, T.S.; Khim Geterotsikl Soedin 1993, 6-, 800-803 (uso de H2, Pd-C (cat) , MeOH);Taga, M. ; Ohtsuka, H, ,- Inoue, I.; Kawaguchi , T. ; Nomura, S . ; Yamada, K. ; Date, . ; Hiramatsu, H.; Sato, Y.; Heterocycles 1996, 42 (1), 251-263 (uso de SnCl2, HC1, Et20) ; Arcari, M. ; Aveta, R. ; Brandt, \. ; Cecchetelli, L . ; Corsi, G . B . ; Dirella , M . ; Gazz, Chim. Ital. 1991, 121(11), 499-504 tuso de Na2S206, THF/EtOH/H20 (2:2:1)]; Moodoy, C . J . ; Rahimtoola , K.F.; J. Chem. Soc . , Perkin Trans 1 1990, 673 (uso de TiCl3, NH4Oac, acetone, H20) . El esquema de reacción 49 proporciona otra vía para los ntermediarios de azaindol que luego se puede además elaborar para proporcionar para compuestos de fórmula 1, tales como los derivados de amido mostrados . Las etapas G y H del esquema de reacción 49 se puede efectuar según los procedimientos descritos en Takahashi, . Shibasaki, K. ; Shibasaki, K. Ogura, K. ; Lida, H . ; Chem. Lett. 1983, 859; y Itoh, N. ,- Chem. Pharm. Bull . 1962, 10, 55. La eliminación del intermediario para el compuesto amido de fórmula I luego se puede lograr como se describe previamente para las etapas I'-M' del esquema de reacción 45.
Esquema de reacción 49 El esquema de reacción 50 muestra la preparación de derivados del ácido azaindol oxálico. Los materiales de partida en el esquema 50 se puede preparar de acuerdo con Tetrahedron Lett. 1995, 336, 2389-2392. Las etapas A', B' , C , y D' del esquema de reacción 50 se puede efectuar de acuerdo con los procedimientos descritos en Jones, R.A; Pastor, J. ; Siró, J; Voro, T.N.; Tetrahedron 1997, 53(2), 479-486; and Singh, S.K.; Dekhane, M. ; Le Hyaric, M. ; Potier, P. ; Dodd, R.H. ; Heterocycles 1997, 44(1), 379-391. Etapa E' del esquema de reacción 50 se puede efectuar de acuerdo con los procedimientos descritos en Suzuki, H.; Iwata, C. ; Sakurai , K. ; Tokumoto, K. ; Takahashi, H.; Hanada, M. ; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1997, 53(5), 1593-1606; Suzuki, H. ; Yokoyama, Y.; Miyagi, C; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull . 1991, 39(8), 2170-2172; Hagen, T.J.; Narayanan, K. ; Ñames, J. ; Cook, J.M.; J. Org. Chem. 1989, 54, 2170; Murakami, Y.; Yokoyama, Y.; Watanabe, T. ; Aoki, C. ; et al.; Heterocycles 1987, 26, 875; and Hagen, T.J.; Cook, J.M.; Tetrahedron Lett. 1988, 29(20), 2421. La etapa F' del esquema de reacción 50 muestra la conversión del fenol al derivado de fluoro, cloro, o bromo. La conversión del fenol al derivado fluoro se puede efectuar según los procedimientos descritos en _Christe, K.O.; Pavlath, A,E.; J.Org. Chem. 1965, 30, 3170; Murakami, Y.; Aoyama, Y.; Nakanoishi, S . ; Chem. Lett. 1976, 857; Christe, K. O .,- Pavlath, A. E. ; J.Org. Chem. 1965, 30, 4104; and Christe, K.O.; Pavlath, A.E.; J. Org. Chem. 1966, 31, 559. La conversión del fenol al derivado del cloro se puede efectuar según los procedimientos descritos en right, S.W.; Org. Prep. Proc. Int. 1997, 29(1), 128-131; Hartmann, H.; Schulze, M. ; Guenther, R. ; Dyes Pigm 1991, 16(2), 119-136; Bay, E.; Bak, D.A.; Tomony, P.E.; Leone-Bay, A.,- J. Org. Chem. 1990, 55, 3415; Hoffmann, H.; et al.; Chem. Ver 1962, 95, 523; and Vanallan, J.A.; Reynolds, G.A. ; J.Org.Chem.1963 , 28, 1022. La conversión del fenol al derivado de bromo se puede efectuar según los procedimientos descritos en Katritzky, A.R. ; Li, J. ; Stevens, C.V.; Ager, D.J; Org. Prep. Proc. Int. 1994, 26(4), 439-444, Judice, J.K. Keipert, S.J.; Cram, D.J.;J. Chem. Soc . , Chem. Commun. 1993, 17, 1323-1325; Schaeffer, J . P . ;Higgins, J. ; J. Org. Chem. 1967, 32, 1607; Wiley, G.A; Hershokowitz , R.L. ;Rein, R.M.; Chung, B.C.; J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; and Tayaka, H. ,· Akutagawa, S.; Noyori, R. ; Org. Syn. 1988, 67, 20.
Esquema de reacción 50 El esquema de reacción 51 describe métodos para la preparaciones de derivados de ácido azaindol acético por los mismos métodos empleados para preparación de los derivados del ácido azaindol oxálico como se muestra y describe en el esquema de reacción 50 anterior. El material de partida empleado en el esquema de reacción 51 se puede preparar según J. Org. hem. 1999, 64, 7788-7801. Las etapas A", B" , C", D", y E" del esquema de reacción 51 se pueden efectuar de la misma manera como se describe previamente para las etapas A' , B' , C , D' y E' del esquema de reacción 50.
Esquema de reacción 51 Los esquemas de reacción restantes proporcionan antecedentes adicionales, ejemplos y condiciones para efectuar esta invención. Los métodos específicos para la preparación de W y la modificación de A se presentan. Como se muestra en el esquema de reacción 52 , los azaindoles se pueden tratar con cloruro de oxalilo y con THF o éter para efectuar los cloruros de glioxilo deseados según los procedimientos de la literatura (Lingens, F . ; Lange, J. Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 738, 46-53) . Los cloruros de glioxilo intermediarios se puede acoplar con benzoilo piperazinas (Desai, M. ; Watthey. J. W. Org. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 85-86) bajo condiciones básicas para resultar los compuestos de fórmula I directamente.
Esquema de reacción 52 Alternativamente, el esquema de reacción 52 tratamiento del cloruro de azaindol-3-glioxilo (esquema de reacción 52) con tert- butil 1-piperazincarboxilato resulta en el producto acoplado de piperazina. Es evidente para alguien experto en la técnica que el uso de una piperazina Boc protegida alternativa que se sintetiza como se muestra a continuación proporcionaría compuestos de fórmula I con grupos alternativos de fórmula W. Como se discutió previamente otros grupos protectores de aminas que no requieren condiciones de desprotección ácidas se pueden utilizar si se desean. La desprotección del grupo Boc se efectúan con 20% TFA/CH2CI2 para producir la piperazina libre. Este producto luego se acopla con ácido carboxílico en presencia de polímero soportado 1-(3-Dimetilaminopropil) -3-etilcarboimida (P-EDC) para producir productos de la fórmula I . Esta secuencia proporciona un método general para sintetizar compuestos de A variados en fórmula I.
Esquema de reacción 53 Un ejemplo para la preparación de compuestos de fórmula I que poseen subs ituyentes en A (o otras partes de la molécula) que pudieran interferir con los esquemas de reacción estándar, muestran las reacciones en el esquema de reacción 53. El derivado de piperazina (esquema de reacción 53) se trata con el ácido amino benzoico protegido para Boc en presencia de EDC para producir la piperazina de amida. Se separo una porción del producto resultante y se sometió a TFA con objeto de eliminar el grupo Boc, produciendo así los derivados amino.
Esquema de reacción 54 Similarmente , los substituyentes que poseen un alcohol reactivo se pueden incorporar como a continuación. El derivado de piperazina (esquema de reacción 54) se trató con el ácido acetoxibenzoico en presencia de EDC para producir el derivado de piperazina diamida. Se separó una porción del producto resultante y se sometió a una hidrólisis por LiOH con objeto de retirar el objeto acetato, produciendo así los derivados hidroxi .
Los ejertplos que tiene piperazina substituidas se preparan usando los procedimientos generales detallados en los esquemas de reacción 55-38. Las piperazinas substituidas están comercialmente disponibles de Aldrich, Co., o se preparan según los procedimientos de la literatura (Behun et al, Ref. 88(a), esquema de reacción 31, eq. 01) . La hidrogenacion de las pirazinas substituidas con alquilo bajo una presión de 40 a 50 psi (2.81 a 3.51 kg/cm2) en EtOH resultan en las piperazinas substituidas . Cuando el substituyente es un éster de amida los sistemas de piperazinas se pueden reducir parcialmente a la tetrahidropirazina (Rossen et al. Ref. 88(b), esquema de reacción 55, eq. 02) . Las piperasinas substituidas con carbonilo se pueden obtener bajo las mismas condiciones antes descritas al usar dibencil piperazinas comercialmente disponibles (esquema de reacción 55, eq. 03) .
Esquema de reacción 55 Se preparó la 2 - tri fluorometilpiperazina (Jenneskens et al., Ref . 88c) a través de una vía de cuatro etapas (esquema de reacción 56) . Usando el ácido de Lewis TiCl4, , N' -dibenciletilendiamina reaccionó con trif luoropiruvatos para producir el hemiacetal, que redujo a temperatura ambiente por Et3SiH en TFA para resultar la lactama. El tratamiento con LiAlH luego redujo la lactama a 1 , 4 -dibencil -2 -trif luoromet i lpiperazina . Finalmente, la hidrogenación de dibencil -2 -trifluorometilpiperazina en HOAc dio el producto deseado 2 - trifluoromet i lpiperazina .
Esquema de reacción 56 La monobenzoilación de piperazina substituida simétrica se puede lograr al usar uno de los siguientes procedimientos (esquema de reacción 57) . (a) Tratamiento de una solución de piperazina en ácido acético con cloruro de acetilo resulta en la piperazina monobenzoilada deseada (Desai et al. Ref. 27, esquema de reacción 57, eq. 04) . (b) Se trataron piperazinas simétricas con dos equivalentes de n-butilitio, seguido por la adición de cloruro de benzoilo a temperatura ambiente (Wang et al. Ref. 89, esquema de reacción 57, eq. 05) .
Esquema de reacción 57 A, e = subs.tuyentes alquilo La monobenzoilación de las piperazinas substituidas no simétricas se puede lograr al usar uno de los siguientes procedimientos (esquema de reacción 57) en el cual se ejemplifican todos los métodos por piperazinas monoalquil substituidas. (a) se trataron las piperazinas no simétricas con dos equivalentes de n-butillitio seguido por la adición de cloruro de benzoilo a temperatura ambiente para resultar una mezcla de dos regioi someros que se pueden separar por cromatografía (Wang et al. Ref, 89 y 90 (b) , esquema de reacción 58 eq. 06) ; (b) Se convirtió el ácido benzoico a su éster de pentaf luorf enilo y luego la reacción adicional con 2-alquilpiperazina para suministrar las mono benzoilpiperazinas con el grupo benzoilo en el nitrógeno menos obstaculizado (Adamczyk et al, Ref. 90 (a) , esquema de reacción 58, eq. 07) ; (c) Se trató una mezcla de piperazina y benzoato de metilo con cloruro de dialquil aluminio en cloruro de metileno por dos a cuatro días para producir la monobenzoil piperazina con el grupo benzoilo en el nitrógeno menos obstaculizado (esquema de reacción 58 eq. 08) ; (d) Se trataron las piperazinas no simétricas con dos equivalentes de n-butillitio seguido por la adición subsecuente de cloruro de trietil sililo y cloruro de benzoilo en THF a temperatura ambiente para resultar las mono benzoil piperazinas con el grupo benzoilo en el nitrógeno más obstaculizado (Wang et al, Ref. 90(b) , esquema de reacción 58, eq. 09) . Cuando el subs t i t uyent e en la posición 2 fue un éster o amina, la monobenzoilación con cloruro de benzoilo sucedió en el nitrógeno menos obstaculizado de la piperazina con t riel t i lamina como base en THF (esquema de reacción 58, eq. 10) .
Esquema de reacción 58 En el caso de las tetrahidropirazinas (esquema de reacción 59, eq. 11) , la monobenzoilación sucedió en el nitrógeno más obstaculizado bajo las mismas condiciones como aquellas en la ecuación 10 del esquema de reacción 58 en la forma bien soportada (Rossen et al Ref.88(b)).
Esquema de reacción 59 X = OR, NR,R2 Además, el grupo éster se puede reducir selectivamente por NaBH en presencia de benzamida ( asuzawa et al, Ref. 91) , que se muestra en el esquema de reacción 60.
Esquema de reacción 60 Los grupos éster en las ligaduras de piperazina o en el núcleo de azaindol se puede hidrolizar al ácido correspondiente bajo condiciones básicas tales como K2C03 (esquema de reacción 61, eq.13) o NaOMe (esquema de reacción 61, eq. 14) como bases en MeOH y agua.
Esquema de reacción 61 La reacción del cloruro del azaindol glioxilo con piperazinas substituidas con benzoilo o tetrahidropirazinas en CH2Cl2 usando I-Pr2Net como base resulta los productos acoplados como se muestran en el esquema de reacción 62.
Esquema de reacción 62 En el caso de la reacciones de acoplamiento usando 3 -hidroxilmetil -benzoilpiperazina , se protege temporalmente para el grupo hidroxilo como su éter IMS con BSTFA ( , 0-bístrímetílsilil) trifluoroacetamida) (Furber et al. Ref 92) . El átomo de nitrógeno sin protección luego puede reaccionar con cloruros de glioxilo para formar las diamidas deseadas. Durante la preparación, el grupo oculto TMS se retira para dar las diamidas de hidroximetilpiperazina libres como se muestra en el esquema de reacción 63.
Esquema de reacción 63 Los intermediarios de piperazina se prepararon usando la química estándar como se muestra en el esquema de reacción Esquema de reacción 64 X = CH; N X = CH; N Esquema de Reacción 65 El esquema de reacción 65 detalla alguna metodología específica para la preparación de 5-azindoles para su uso en la preparación de los compuestos reivindicados. Algunas condiciones de ciclización reductoras incluyen Fe en ácido acético, cloruro de estaño II en aq HCl o polvo de zinc en ácido acético. Las condiciones de hidrogenac ión u otras condiciones usadas en las secuencias de la síntesis de indol en LeimGruber-Batch también se pueden emplear.
Ruta más especifica para 5-azaindoles: 1a X = cloro o bromo o pueden convertirse en un substituyente y luego pueden llevarse a través de la secuencia . Los tautómeros de nitrógeno que contienen heterociclos se cubren por esta solicitud de patente. Por ejemplo, también se conoce una hidrozipirazina para representar su tautómero correspondiente así como se muestra en el esquema de reacción 66.
Esquema de reacción 66 El esquema de reacción 67-74 proporciona alguna metodología no limitativa para la preparación de piperazinas substituidas que se pueden incorporar en los substituyentes de los compuestos de la reivindicación 1, par icularmente como parte de R4. Se debe observar por la nomenclatura en estos esquemas -de reacción no coincide con aquella de las rei indicaciones si no más bien muestran ejemplos de métodos que se pueden usar para preparar piezas que constituyen los compuestos de las reivindicaciones. hsí , i y R2 en estos esquemas no se refiere a Rl y R2 sn las reivindicaciones sino por ejemplo, se refieren a grupos químicamente compatibles que pudieran islumbrarse por los químicos expertos en la técnica r que se pueden utilizar para preparar compuestos de .as reivindicaciones.
Esquema de reacció: Pirazinas iclo " DMF * P" * II j * ¿N Esquema de J reacción A 00 NMflDt¾ „ Esquema de reacción 68 Esquema de reacción ?G?? MteNH;(ex.) N~^^Br Temperatura ambiente N'^NMej Temperatura ambiente " Esquema de reacción 70 Tiazol Acoplamiento Reacción de YVeon. stille ?G?G? yodoformo R . R5. R.Podrá definirse igual a "i y ¾ s formación ^COOH de am¡da s N * (] ~ comt,n2 Esquema de reacción 71 G Esquema de reacción 72 RS0 Base Esquema de reacción Bn Temperatura ambiente Temperatura ambiente Bai° rendimiento Temperatura ambiente exceso Esquema de reacción 74 1 : 1 H Temperatura ambiente Bajo rendimiento A lo largo de la discusión química, las transformaciones químicas que son bien conocidas en el arte se han discutido. El practicante promedio en el arte conoce estas transformaciones bien y está disponible una lista detallada de condiciones útiles para casi todas las transformaciones para los químicos orgánicos y esta lista está contenida en la referencia 52 del autor Larock y se incorpora en su totalidad para la síntesis de los compuestos de fórmula I. Los esquemas de reacción 75-78 proporcionan ejemplos específicos de la síntesis general descrita en el esquema de reacción 1. Los ejemplos describen la síntesis de compuestos de la invención en los cuales la piperazina del grupo W contiene un substituyente en el anillo en una posición a continuación de nitrógeno que comprende parte de la amida colocada en el grupo A. Aunque son aspectos importantes de -la invención otros patrones de substitución, se ha encontrado que los compuestos con un grupo sencillo adyacente a la amida colocada con el grupo A pueden tener ventajas de estabilidad metabólica en humanos y conservar todavía propiedades antivirales excepcionales. Las piperazinas especificas substituidas descritas en los esquemas de reacción 75-78 se pueden preparar como se describen en la referencia 90 (b) o como se describe para los intermediarios 17a-d en la sección experimental. En los esquemas de reacción 75 y 76 los grupos más preferidos para y Rii son los grupos C1-C6 alguilos. Como se muestra en los esquemas de reacción 77 y 78 los grupos más preferidos son metilo. Como se muestra en los esquema de reacción 75-78, los compuestos pueden ser isómeros o enantiómeros sencillos o se pueden usar como una mezcla racémica o mezcla de isómero. Los grupos A preferidos como se muestran en los esquemas de reacción 75-78 son iguales a aquellos descritos para la invención. Los grupos A más preferidos son 2-piridil o fenilo. En los esquemas de reacción 75 y 77 los grupos más preferidos para R2 son metoxi, halógeno o hidrógeno. En los esquemas de reacción 75-76 el grupo más preferido para l y R3 es hidrógeno. En el esquema de reacción 76 el grupo más preferido para R2 es hidrógeno. En los esquemas de reacción 75-78 los grupos más preferidos para R4 son fenilo, fenilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, -C (0) NH2 , -C (0) H e o C (0) heteroarilo . Los susbtituyentes más preferidos en el arilo o heteroarilo substituido son metilo, amino, halógeno, C(0)NHMe, C00H, COOMe, COOEt, o bencilo pero esta lista no se debe constituir como limitativa de la proporción ya que la posición R4 es extremadamente tolerante a una amplia substitución. Los grupos particulares en R4 de importancia definida son triazol, oxadiazol, oxazol pirazol, pirazina, pirimidina, tetrazol y fenil pero tampoco deben constituirse como limitantes.
Esquema de reacción 75 Etapa D Esquema de reacción 76 Etapa D Esquema de reacción 77 Etapa D Etapa D Esquema de reacción 78 Etapa D Los esquemas de reacción 79 proporcionan ejemplos y condiciones típicas para la formación de intermediarios 2 que contiene un oxadiazol u oxadiazol substituido. Estos intermediarios se pueden convertir a los compuestos de la reivindicación 1 por medio de metodología estándar descrita en el esquema de reacción 1 y el resto de la solicitud. Se muestra una secuencia alternativa en el esquema de reacción 79a que utiliza intermediarios substituidos por ciano 5 para generar los oxadiazoles de la reivindicación 1. Se dan ejemplos específicos en la sección experimental . Se pueden preparar otros isómeros de oxadiazol por medio de la metodología estándar de la literatura.
Es uema de reacción 79 El esquema de reacción 80 es un método preferido para la elaboración de compuestos de fórmula I y la en donde R2 es fluoro. Esto se ejemplifica específicamente en la preparación del compuesto del ejemplo 216. La síntesis de 2-hidroxi-3-nitro-5-fluoropiridina 5-80 como se muestra se efectúa generalmente por los métodos de A. Marfat and R.P. Robinson U.S. Patent 5,811,432 (columna 25, ejemplo 5) y Nesncw and Heidleberger (J. Heterocyclic Chem. 1973, 10, pg 779) excepto que un número de mejoras de procedimientos se incorporaron como se señala en la descripción de cada etapa. 2-Hidroxi-5-fluoropiridina 4-80 también está comercialmente disponible. La formación de la sal de tetrafluoroborato de diazonio 2-80 a partir de 5-amino-2-metoxi piridina 1-80 avanza con un rendimiento esencialmente cuantitativo y se aisla por medio de filtración. La reacción Schiemann proporciona pobres rendimientos de la 2-metoxi-fluoropiridina deseada usando las condiciones de literatura debido principalmente a la Gontaminación importante con 3-fluoro l-(N)-metil piridina y otros subproductos. Sin embargo, la adopción de un procedimiento similar a aquel descrito en Sánchez, J.P.; Rogowski, J. W. ; Heterocycl Chem 1987, 24, 215 para un compuesto relacionado proporciona rendimientos muy altos de 2-metoxi-5-fluoro piridina 3-80 esencialmente limpios pero volátiles como una solución en tolueno. En el interés de la conveniencia, se logra la desmetilación a gran escala usando HC1 acuoso en botellas a presión a 140°C por 1 hora. Previo al calentamiento se agita la solución de tolueno con HC1 luego se retira el tolueno por decantación. El método de la literatura para efectuar esta etapa usando HBr a 100°C también fue exitoso a escala pequeña y tuvo la ventaja de evitar el uso de botellas a presión. La nitración de 4-80 como se describe por arfat proporcionó rendimientos menores a los esperados de manera que se modificó ligeramente un procedimiento usando la gula de A.G. Burton, P.J.Hallis, and A.R. Katritzky (Tetrahedron Letters 1971, 24, 2211-2212) en el control de la región química de la nitración de piridonas por medio de la modulación de la acidez del medio. Los rendimientos químicos de 2-hidroxi-3-nitro-5- fluoro piridina 5-80 se mejoraron significativamente utilizando el procedimiento descrito en la sección experimental . Ocasionalmente el producto falló al precipitarse durante la preparación y luego fueron necesarios esfuerzos considerables para aislar este compuesto altamente soluble en agua de la capa acuosa. Al usar un exceso puro de POBr3 el compuesto 5-80 se convirtió a 2-bromo-3-nitro-5-fluoro piridina 6 que se puede usar sin purificación adicional en la reacción - -subsecuente de formación de azaindol . La adición de la piridina 6 al bromuro de vinil magnesio en exceso en THF a baja temperatura resultó en el 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol (precursor 5j ) deseado en rendimientos de hasta 35% después de la preparación ácida y rendimiento por medio de cristalización. Uh desventaja de este método es que la preparación es difícil debido a grandes cantidades de sales formadas por coproductos en la reacción y la baja conversión al producto limpio no obstante. La reacción también es exotérmica y requeriría así cuidado a mayores escalas. A pesar de los rendimientos moderados como se mencionó arriba la reacción avanza limpiamente y proporciona el producto puro precursor 5j sin cromatografía de manera que se anticipa que los estudios más detallados de esta química pueden resultar en mejoras al rendimiento. Un desplazamiento mediado por carbonato de potasio/cobre selectivo del grupo 7 bromo por el 1,2,3-triazol comercialmente disponible proporciona una mezcla de aproximadamente 1:1 de triazoles a partir de los cuales se aisla el 7-80 deseado por medio de cromatografía en rendimientos de 25-35%. Se puede usar cobre y bronce más que polvo de cobre para efectuar transformaciones similares. Esta reacción no se debe permitir que se sobrecaliente ya que el desplazamiento en paralelo del flúor es posible y se ha observado. La acilación sucede más eficientemente bajo condiciones que utilizan un líquido iónico de cloro aluminato de imidazolio ácido en exceso para proporcionar un reactivo altamente activado glioxilante (K.S. Yeung et al Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5793) . La acilación de 7-80 usualmente no avanza hasta la terminación -y resulta típicamente en una conversión de alrededor del 75% cuando se mide por LC/MS. Una ventaja para estas condiciones es que la siguiente etapa típica, hidrólisis de éster, avanza in situ para proporcionar el ácido deseado 8-80 que se aisla directamente por precipitación durante la preparación. El acoplamiento de la benzamida de piperazina se encuentra que es más limpio y produjo rendimientos superiores del compuesto del Ejemplo 216 usando el acoplamiento basado en HATU detallado que con otros reactivos de acoplamiento estándar tales como EDC o DEPBT.
Esquema de reacción 80 lados, SOOg er|trada para una actividad -80 Ejemplo 216 Química General : Las preparaciones adicionales de los materiales de partida y precursores están contenidas es WANG et . al. numero de serie de E.U. 09/912,710 presentada en Julio 25, 2001 (que es una continuación parcial del numero de serie de E.U. 09/765,189, presentada Enero 18, 2001, abandonada que corresponde a PCT WO 01/62255) que se incorpora como referencia .
Química Todos los datos de cromatografía liquida (LC) se registraron en un cromatógrafo liquido Shimadzu LC-10AS usando un detector SPD-10AV UV-Vis con los datos de espectrometría de masas (MS) determinados usando una plataforma de micromasa para LC en el modo de elec rorocío .
Método LC/MS (esto es identificación del compuesto) Columna A: columna Y C ODS-A S7 3.0x50 mra Columna B-. columna PHX-LUNA C18 4.6x30 mm Columna C : columna XTE RA ms C18 4.6x30 mm Columna D: columna YMC ODS-A C18 4.6x30 mm Columna E: columna YMC ODS-A C18 4.6x33 mm Columna F: columna YMC C18 S5 4.6x50 mm Columna G columna XTERRA C18 S7 3.0x50 mm Columna H columna Y C C18 S5 4.6x33 mm Columna I columna YMC ODS-A C18 3.0x50 mm Columna J columna XTERRA C18 S5 4.6x50 mm Columna K columna YMC ODS-A C18 4.6x33 mm Columna L columna Xterra MS C18 5uM 4.6x30 mm Columna M columna YMC ODS-A C18 4.6x33 mm Condiciones de corrida estándar de LC (se usa a menos que se ) señale de otra manera) Gradiente: 100% solvente A /0% solvente B a 0% solvente A/100% solvente B Solvente A = 10% MeOH -90% H20 -0.1% TFA, solvente B= 90% MeOH -10% H20 -0.1% TFA; y Rt en rain, i Tiempo de gradiente: 2 minutos Tiempo de retención 1 minuto Relación de flujo 5mL/min Longitud de onda del detector: 220nm Solvente A 10% MeOH/90% ¾O/0.1% ácido trifluoracético ) Solvente B 10% MeOH/90% H2O/0.1% ácido trifluoracético Condiciones alternas de la corrida de LC B: Gradiente: 100% solvente A /0% solvente B a 0% solvente A/100% solvente B i Solvente A = 10% MeOH -90% H20 -0.1% TFA, solvente B= 90% MeOH -10% H20 -0.1% TFA; y Rc en rain. Tiempo de gradiente 4 minutos Tiempo de retención 1 minuto Relación de flujo 4mL/min Longitud de onda del detector: 220nm Solvente A 10% MeOH/90% H2O/0.1% ácido trifluoracético Solvente B 10% MeOH/90% H2O/0.1% ácido trifluoracético Los compuestos purificados por CLAR preparativa se diluyeron en MeOH (1.2 mL) y se purificaron usando los siguientes métodos en un sistemas CLAR preparativo automatizado Shimadzu LC-10A o un sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu LC-8A con una longitud de onda de detector (SPD-10AV UV-VIS) y sistemas de solventes (A y B) iguales que los anteriores.
Método CLAR preparativo (esto es purificación del compuesto) Método de purificación: Gradiente inicial (40% B, 60% A) se lleva hasta un gradiente final (100% B, 100% A) durante 20 minutos, se mantiene por 3 minutos (100% B, 0% A) Solvente A 10% MeOH/90% ¾O/0.1% ácido trifluoracético Solvente B 10% H2O/90% MeOH/0.1% ácido trifluoracético Columna columna YMC C18 S5 20x100 mm Longitud de onda del detector: 220nm Procedimientos típicos y caracterización de ejemplos seleccionados : Preparación de los precursores: Precursor 1 Se combinaron el ácido 4 -Metoxifenilborónico (24.54 g) , clorohidrato de 4-cloro-3-nitropiridina (26.24 g) , Pd(Ph3P)4 (4 g) y K2C03 (111 g) en D E (500 mL) . La reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. Después de que la mezcla se enfrió bajo temperatura ambiente, esta se vació en una solución de NH4OAc acuosa saturada (500 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL) . El extracto combinado se concentró para dar un residuo el cual se purificó al usar cromatografía en gel de sílice (10% hasta 30% EtOAc/PE) para proporcionar 10.6 g del precursor 1 , 3 -Nitro-4- (4 -metoxifenil) piridina . ENI m/z: (M+H)+ calculado para C12H1JN2O3 : 231.08; encontrado 231.02. Tiempo de retención CLAR: 1.07 minutos (columna B) .
Precursor la Ruta alternativa para 5-azaxndoles : La 2 -metoxi-5-bromo piridina puede adquirirse de Aldrich (u otros) o prepararse. La oxidación con 1.1 eq de MCPBA en diclorometano (20ml per 10.6 mmol bromo) en presencia de MgS0 anhidro (0.4g per mL diclorometano) con agitación desde 0o a temperatura ambiente por aproximadamente 14 h proporcionan la preparación de N-óxido y purificación cromatográfica instantánea durante gel de sílice usando un 5% de gradiente EtOAc/Hexano de EtOAc creciente. El N-óxido (1.6g) se disolvió en 10 mi, ácido sulfúrico al 98% y se enfrió a 0o. Se agregaron 10 ML de ácido nítrico al 69% y luego se permitió calentar a temperatura ambiente con agitación. La reacción luego se calentó y se agitó a 80°C durante 14h y luego se vació sobre hielo, se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, y se concentró para dar un sólido amarillo el cual se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice al usar 1:1 EtOAc/hexano y luego un gradiente para proporcionar un sólido cristalino amarillo:) . ? RM (CDC13) d 8.50 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 4.12 (3H, s) . CL EM mostró el M+H deseado. El N-óxido se redujo por disolver el material de partida en diclorometano (0.147M substrato) y se enfrió a 0o. Una solución de 1.2 eq PC13 (0.44M) en diclorometano se agregó lentamente para mantener la reacción a 0°. Se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 72h. La preparación acuosa y la concentración proporcionaron un sólido amarillo el cual puede usarse en reacciones subsecuentes o purificación por cromatografía. Nota: una secuencia similar puede usarse con 2-metoxi-5-cloro-piridina como material de partida.
Precursor 2a Procedimiento típico para la preparación de azaindol de nitropiridina : Preparación de 7-cloro-6-azaindol, El precursor 2a, es un ejemplo de la etapa A del esquema de reacción 1. Se disolvió 2-cloro-3-nitropiridina (5.0g, 31.5mmol) en THF seco (200 mL) . Después de que la solución se enfrió hasta -78°C, se agregó bromuro de vinil magnesio (1.0M en THF, 100 mL) gota a gota. La temperatura de reacción se mantuvo a -78°C durante 1 h, y luego a -20°C por otras 12 h antes de que se apagara por adición de una solución de NH4Cl acuoso al 20% (150 mL) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS0 , se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/Hexano, 1/10) para proporcionar 1.5g (31%) de 7-cloro-6-azaindol, El precursor 2a. H RMN (500 Hz, CD3OD) d 7.84 (d, 1H, J = 10.7 Hz) , 7.55 (dd, 1H, J = 10.9, 5.45 Hz) , 6.62 (d, 1H, J = 5.54 Hz) , 4.89 (s, 1H) . EM m/z: ( +H)+ calculado para C7¾C1N2 : 153.02; encontrado 152.93. Tiempo de retención CLAR: 0.43 minutos (columna A) .
Precursor 2b El precursor 2b, 7 - (4 -Metoxifenil ) - -azaindol , se preparó por el mismo método como el precursor 2a al partir del 3-Nitro-4- ( 4 -metoxifenil ) iridina , El precursor 1. EM m/z: (M+H) + calculado para C14HiN20: 225.10; encontrado 225.02. Tiempo de retención CLAR: 1.39 minutos (columna B) .
Precursor 2c El precursor 2c, 4-bromo-7-cloro-6-azaindol , se preparó por el mismo método como el precursor 2a, al partir del 2-Cloro-3 -nitro- 5 -bromo-piridina (disponible de Aldrich, Co . ) . EM m/z: (M+H)+ calculado para C7HsBrClN2 : 230.93 ; encontrado 231.15. Tiempo de retención CLAR : 1.62 minutos (columna B) .
Precursor 2d El precursor 2d, - fluoro- 7 -cloro- 6 -azaindol (arriba) preparó de conformidad a el siguiente esquema de reacción zzV ^2' ??3' Precursor 2d A) HN03 humeante, H2S04; B) P0C13/DMF, 110°C; C) Bromuro de vinilmagnesio, THF, -78°C ~ -20°C Se deberá notar que la 2 - c loro - 5 - f luoro- 3 -ni t ro piridina, ZZ3 ' , puede prepararse por el método en el ejemplo 5B de la referencia arfat, A.; and Robinson, R. P . ; "Azaoxindol Derivatives" U.S. Patent 5,811, 432 1998. La preparación de abajo proporcionar algunos detalles los cuales elevan los rendimientos de esta ruta . En la etapa A, el compuesto zzl' (1.2 g, 0.01 mol) se disolvió en ácido sulfúrico (2.7 mL) a temperatura ambiente. Se agregaron ácido nítrico fumante premezclado (1 mL) y ácido sulfúrico gota a gota a 5-10°C para la solución del compuesto zzl'. La mezcla de reacción luego se calentó a 85°C durante 1 hora, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vació en hielo (20 g) . El sólido amarillo precipitado se recolectó por filtración, ae lavó con agua y se agregó aire para proporcionar 1.01 g del compuesto zz2 ' . En la etapa B, el compuesto zz2' (500 mg, 3.16 mmol) se disolvió en oxicloruro de fósforo (1.7 mL, 18.9 mmol) y dimetoxietano a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 110°C durante 5 horas. El exceso de oxicloruro de fósforo luego se retiró por concentración de la mezcla de reacción in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con cloroformo (100%) para proporcionar en 176 mg del producto zz3' .
En la etapa C, el compuesto zz3' (140 mg, 0.79 mmol) se disolvió en THF (5 mL) y se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A esta solución se agregó gota a gota una solución de bromuro de vinil magnesio (1.2 mmol, 1.0 M en dietil éter, 1.2 mL) . La mezcla de reacción luego se mantuvo a -20°C durante 15 horas. La mezcla de reacción luego se apagó con cloruro de amonio saturado, y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sulfato de magnesio, se filtraron, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se procesó por cromatografía en sílice para proporcionar 130 mg del precursor 2d. H MN (500 MHz, CD3OD) d 7.78 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz) , 6.71 (d, 1H, J = 3.05 Hz) . EM m/z: (M+H) + calculado para C-H5C1FN2 : 171.10; encontrado 171.00. Tiempo de retención CLAR : 1.22 minutos (columna A) . El precursor 2d, 4-fluoro-7-cloro-6-azaindol , se preparó por el mismo método como el precursor 2a, al partir del 2-Cloro-3 -nitro-5-fluoro-piridina el cual se preparó de conformidad a el procedimiento de arriba. Los detalles experimentales para esta preparación están contenidos en Wang et . al. PCT WO 01/62255. H RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.78 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.05 Hz) . EM m/z: (M+H) + calculado para C7H5C1FN2: 171.10; encontrado 171.00. Tiempo de retención CLAR: 1.22 minutos (columna A) .
Precursor 2e El precursor 2e se preparó por ya sea el método A o el método B, de abajo: Método A: Una mezcla de 4-bromo-7-cloro-6-azaindol (1 g) , Cul (0.65 g) y NaOMe (4 ML, 25% en metanol) en MeOH (16 mL) se ) calentó a 110-120°C durante 16 horas en un tubo sellado. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1N a un pH 7. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Luego la capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se 3 concentró in vacuo para proporcionar un residuo, el cual se . purificó por usar cromatografía de gel de sílice para dar 0.3 g de 4-metoxi-7-cloro-6-azaindol , El precursor 2e. EM m/z ( +H)+ calculado para CeH8ClN20: 183.03; encontrado 183.09. Tiempo de retención CLAR: 1.02 minutos (columna B) . ) Método B: Una mezcla de 4 -bromo-7 -cloro- 6 -azaindol (6 g) , CuBr (3.7 g) y NaOMe (30 mL, 5% en MeOH) se calentó a 110 °C durante 24 horas en un tubo sellado. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agregó a NH4Cl acuoso saturado. La solución acuosa resultante 5 se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS0 , se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un residuo, el cual se purificó por usar cromatografía por gel de sílice para dar 1.8 g de 4-metoxi - 7 -cloro- 6 -azaindol , El precursor 2e.
Precursor 2f El precursor 2f, 7-bromo-6-azaindol se preparó por el mismo método como el precursor 2a, al partir del 2-Bromo-3-nitro-piridina (disponible de Aldrich, Co . ) . EM m/z: (M+H) + calculado para C7HeBrN2: 197.97 ; encontrado 197.01. Tiempo de retención CLAR : 0.50 minutos (columna A) .
Precursor 2g El precursor 2g, 7-cloro-4-azaindol se preparó por el mismo método como el precursor 2a, al partir del 4 -Cloro- 3-nitro-piridina (sal HCl , disponible de Austin Chemical Company, Inc.) . EM m/z: (M+H)+ calculado para C7HsClN2 : 153.02; encontrado 152.90. Tiempo de retención CLAR: 0.45 minutos (columna A) .
Precursor 2 El precursor 2h, 5-cloro-7-metil-4-azaindol se preparó por el mismo método como el precursor 2a, al partir del 2- Cloro-4-metil-5-nitro-piridina (disponible de Aldrich, Co . ) . EM m/z: (M+H) + calculado para CaH8ClN2 : 167.04 ; encontrado 166.99. tiempo de retención CLAR: 1.22 minutos (columna B) .
Precursor 2i El precursor 2i, - fluoro- 7 -bromo- 6 -azaindol , se preparó _por el mismo método como el precursor 2e, al usar POBr3 en la etapa B en lugar del P0C13. EM m/z: (M+H) + calculado para C7H5BrFN2: 214.96; encontrado 214.97. Tiempo de retención CLAR: 1.28 minutos (columna G) .
Precursor 2j A una mezcla de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (10 g, 42 mmol) en 1,4-dioxano (100 mi) se agregó pirazol (5.8 g, 85 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 120°C durante 26.5 h. , y luego se evaporó después de enfriarse a temperatura ambiente. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (0 hasta 5% EtOAc/Hexanos) para dar el producto deseado 5-Bromo-3-nitro-2-pirazol-l-il-piridina. R N: (CD3OD) d 8.77 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 269, 271, CLAR Rt = 1.223. A un matraz de fondo redondo de 250 mi se cargó 5-bromo- 3-nitro-2-pirazol-l-il-piridina (1.02 g, 3.8 mmol) y THF (30 mi) . La mezcla luego se enfrió a -78°C, y se agregó una solución THF de bromuro de vinil magnesio (23 mL, 18.4 mmol, 0.8 M) . Después de 3 minutos, la mezcla de reacción se - alentó a -45°C y se quedó agitando durante 1 h. La reacción luego se apagó con cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc . Los extractos combinados se evaporaron in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (5% EtOAc/Hexanos) para dar el compuesto 2 (el cual puede contener CLAR alrededor de 50% de un producto lateral, presumiblemente 3-vinilamino del compuesto 1); ¾ RMN: (CDCl3) d 10.75 (b s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 6.67 (s, 1H) , 6.53 (s, 1H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H) = 262,264; CLAR Rt = 1.670.
Precursor 2k A una solución de 2 - bromo - 5 - cloro - 3 - ni t ropiridina 5 (20 g, 84 mmol , preparada en 2 etapas de la 2-amino - 5 - c loropiridina se describe en 09622990) en THF (300 mi) a -78°C se cargó a una solución THF de bromuro de vinil magnesio (280 mi, 252 mmol, 0.9 M) . La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora, seguido por apagarse con cloruro de amonio acuoso (500 mi, saturado) y se extrajo con EtOAc (5 x 500 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de amonio acuoso (2 x 500 mL , sat.) y agua (3 x 500 mi) , se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un residuo de color café. El material crudo se trituró con CH2C12, y el sólido formado se filtró para dar el compuesto 6 como un sólido amarillo (8.0 g, 41%) ; 1H MN: (DMSO-d6) 12.30 (b s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 3.0, 1H) , 6.71 (d, J = 3.0, 1H) ; CL/EM: ( ES + ) m/z (M+H)+ = 231, 233, 235 ; CLA Rt = 1.833.
Precursor 2m El 4 -Fluoro-7-bromo-6-azaindol (500 mg, 1.74 trono1) se disolvió en THF (5ml) y se enfrió a -78°C y se agregó n-BuLi (2.5 M, 2.1 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 15 min., luego se agitó a 0°C durante 30 min. La reacción se enfrió hasta -78°C nuevamente, y se agregó DMF (0.7 mi, 8.7 mmol) . Después de agitarse durante 30 min., se agregó agua para apagar la reacción. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se procesó por cromatografía para proporcionar 208 mg del precursor 2m. CL/E : (ES*) m/ z iM+H)+ = 164.98. Rt = 0.44 min.
Precursor 2n Una mezcla del precursor 2m (50 mg, 0.30 mmol), carbonato de potasio (42 mg, 0.30 mmol) y isocianuro de tosilmetilo (60 mg, 0.30 mmol) en MeOH (3ml) se calentó a reflujo durante alrededor de 2 hr. El solvente se retiró in vacuo y el residuo se trató con agua con hielo y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de HC1 (2%) , agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración y la evaporación del solvente, el residuo se purificó en sílice para proporcionar el compuesto del título (60mg). CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 204. Rt = 0.77 rain.
Precursor 2o El 4-Fluoro-7-Bromo-6-azaindol (510 mg, 2.39 mmol) en -DMF anhidro (5 mL) se trató con cianuro de cobre (430 mg, 4.8 mmol) a 150°C en un tubo sellado durante lh. Una solución acuosa de H40H (10 mL) se agregó y la reacción se extrajo con dietil éter (2 x 50 mL) y acetato de etilo (2 x 50 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron al vacío y procesó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución AcOEt/Hexanos 0-30%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café (255 mg, 66%) CL/EM: (ES+) m/z (?+? = 162.
El precursor 2o (82 mg, 0.51 mmol) se disolvió en etanol absoluto (200% proof, 5 mL) y se trató con clorohidrato de hidroxilamina (53 mg, 0.76 mmol) y trietilamina (140 µ?_>, 1.0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 80°C en un tubo sellado durante 2h. El solvente se retiró in vacuo y el residuo sólido amarillo pálido se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título. CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 195. Este compuesto se tomó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Precursor 2q El precursor 2p se disolvió en trimetilortoformato (1 mL) y se calentó a 85°C en un tubo sellado durante lh, luego esto se enfrió hasta temperatura ambiente, el solvente se retiró in vacuo y el residuo se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt/Hexanos , gradiente de elución 10-60%) para proporcionar el compuesto del título (54 mg, CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + =205) .
Precursor 2r El precursor 2q (100 mg, 0.62 mmol, crudo) en etanol (5 mL) se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio (50%, 2 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante la noche en un tubo sellado. El pH se ajustó hasta 2 con HCl (6N) y un precipitado café se filtró completamente. La solución se concentró hasta secarse para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ =181. Este compuesto se usó sin purificación adicional.
Precursor 2a El precursor 2r (0.62 mmol) se disolvió en DMF (1 mL) y se trató con 3-aminopiridina (58.3 mg, 0.62 mmol), DEBT (185 mg, 0.62) y base Hunig (216 µ?_., 1.26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18h. Se agregó agua y la reacción se extrajo con AcOEt (2 x 25 mL) y CHC13 (2 x 25 ML) , se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se procesó por cromatografía sobre gel de sílice (AcOEt/Hexanos gradiente de elución 0-50%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 257.
Precursor 2s' El precursor 2h, 4 -metoxi-7 -bromo-5 -azaindol se preparó -por el mismo método como el precursor 2a, al partir del 2- metoxi-5-bromo-4-nitro-piridina (el precursor la) . 1H R N (CDC13) d 8.52 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.12 (t, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 3.99 (s, 3H) . CL EM mostró el M+H deseado.
Precursor 2 Una mezcla del aldehido precursor 2m (150 mg, 0.91 mmol), cianuro de sodio (44mg, 0.091 mmol) y tosilmetil isocianuro (177 mg, 0.91 mmol) en EtOH (3ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min., luego se filtró y los cristales se lavaron con éter-hexano (1:1) y se secaron. Los cristales obtenidos, y una solución saturada de amoniaco en metanol seco (8ml) se calentaron entre 100-110°C durante 16HR. La mezcla se concentró y se cromatografió para proporcionar 20mg del precursor 2. CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 203. Rt = 0.64 min.
Precursor 3a Procedimiento típico para la acilación de azaindol: Preparación de Metil (7-cloro-6-azaindol-3-il) -oxoacetato, El precursor 3a como en el ejemplo de la etapa B del esquema 1. El 7-cloro-6-azaindol, El precursor 2a (0.5 g, 3.3 mmol) se agregó a una suspensión de A1C13 (2.2 g, 16.3 mmol) en CH2C12 (100 mL) . Se agitó continuamente a temperatura ambiente durante 10 minutos antes se agregó metil clorooxoacetato (2.0 g, 16.3 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 8 h. La reacción se apagó con una solución NH40Ac acuosa con hielo (10%, 200 mL) . La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 mi) . La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar un residuo el cual se cargó a la siguiente etapa sin purificación adicional. El precursor 2, Metil (7-cloro-S- azaindol -3 - il ) -oxoacetato : E m/z: (M+H) + calculado para C10H8ClN2O3: 239.02; encontrado 238.97. Tiempo de retención CLAR: 1.07 minutos (columna A) .
Precursor 3b El precursor 3b, Metil (6-azaindol-3-il) -oxoacetato, se preparó por el mismo método como el precursor 3a, al partir del 6-azaindol. _ EM m/z: ( +H)+ calculado para doH^Cb: 205.06; encontrado 205.14. Tiempo de retención CXAR: 0.49 minutos (columna A) .
Precursor 3c El precursor 3c, Metil (7- (4-metoxifenil) -4-azaindol-3-il) -oxoacetato, se preparó por el mismo método como el precursor 3a, al partir del 7- (4-metoxifenil) -4-azaindol (El precursor 2b). EM m/z: (M+H) calculado para C17H15N204 : 311.10; encontrado 311.04. Tiempo de retención CLAR: 1.15 minutos (columna A) .
Precursor 3d El precursor 3d, metil (7-cloro-4-metoxi-6-azaindol-3-il ) -oxoacetato se preparó por el mismo método como el precursor 3a, al partir del precursor 2e, 4-metoxi-7-cloro-6-azaindol. EM m/z: (M+H) + calculado para C12H12ClN204 : 283.05; encontrado 283.22. Tiempo de retención CLAR: 1.37 minutos (columna B) .
Precursor 3e El precursor 3e, Metil ( 7-cloro-4 -fluoro- 6-azaindol - il) -oxoacetato se preparó por el mismo método como precursor 3a al partir del precursor 2d, 4-fluoro-7-cloro- azaindol. XH R N (500 MHz, CD30D) d 8.63 (s, 1H) , 8.00 ( 1H) , 3.95 (s, 3H) . EM m/z: (M+H) + calculado para Ci0H7ClFN2O 257.01; encontrado 257.00. Tiempo de retención CLAR: 1. minutos (columna A) .
Precursor 3f El precursor 3f, Metil (7-cloro-4-azaindol-3-il) - oxoacetato se preparó por el mismo método como el precursor -3a, al partir del precursor 2g, 7-cloro-4 -azaindol . EM m/ z : (M+H) * calculado para CioH8Cl 203 : 239.02; encontrado 238.97. Tiempo de retención CLAR: 0.60 minutos (columna A) .
Precursor 3g El precursor 3g, Metil (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il) -oxoacetato se preparó por el mismo método como el precursor 3a, al partir del precursor 2h, 5-cloro-7-metil-4-azaindol. E m/z: (M+H) + calculado para C11H10CIN2O3 : 253.04; encontrado 252.97. Tiempo de retención CLAR : 1.48 minutos (columna B) .
Precursor 4a Procedimiento típico de hidrólisis del éster: Preparación de ( 7 - cloro- S - azaindol - 3 - il )- oxoacetato de potasio. El precursor 4a, como un ejemplo de la etapa C del esquema 1. El metil (7-cloro-6-azaindol-3-il) -oxoacetato crudo, El precursor 3a, y un exceso de K2C03 (2 g) se disolvieron en eOH (20 mL) y H20 (20 mL) . Después de 8 h, la solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 200 tr.g de Potasio ( 7 - cloro - 6 - azaindol - 3 - i 1 ) -oxoacetato. EM m/z: (M+H) + del ácido correspondiente se observo. Calculado para C9H6C1N203 : 225.01; encontrado 225.05. Tiempo de retención CLAR: 0.83 minutos (columna A) .
Precursor 4b El (6-azaindol-3-il) oxoacetato de potasio, El precursor 4b, se preparó por el mismo método como el precursor 4a, al partir del etil (6-azaindol-3-il) oxoacetato, El precursor 3b. EM m/ z : (M+H)* del ácido correspondiente se observó. Calculado para C9H7N2O3 : 191.05; encontrado 190.99. Tiempo de retención CIAR: 0.12 minutos (columna A) .
Precursor 4c El precursor 4c, (7- (4-metoxifenil) -4 -azaindol -3 -il ) -oxoacetato de potasio, se preparó por el mismo método como el precursor 4a, al partir del Metil (7 - (4 -metoxifenil) -4 -azaindol-3-il) -oxoacetato, El precursor 3c. EM m/z: (M- +H)1" calculado para C16Hi3N204 -. 297.07 ; encontrado 297.04. Tiempo de retención CLAR : 1.00 minutos (columna A) .
Precursor 4d El precursor 4d, (7-cloro-4-metoxi-6-azaindol-3-il) -oxoacetato de potasio se preparó por el mismo método como el precursor 4a al partir del Metil (7-cloro-4-metoxi-6-azaindol-3-il) -oxoacetato. El precursor 3d. EM m/z: (M+H)+ del ácido correspondiente del compuesto 4d (M-K+H)+ calculado para C10H8ClN2O : 255.02; encontrado 255.07. Tiempo de retención CLAR: 0.74 minutos (columna A) .
Precursor 4e El precursor 4e, (7-cloro-4-azaindol-3-il) -oxoacetato de potasio se preparó por el mismo método como el precursor 4a, al partir del Metil (7-cloro-4-azaindol-3-il) -oxoacetato. El precursor 3f. EM m/z: (M+H)+ del ácido correspondiente del compuesto 4e (M-K+H)+ calculado para C9H6C1N203 : 225.01; encontrado 225.27. Tiempo de retención CLAR: 0.33 minutos (columna A) .
Precursor 4f El precursor 4f, (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il) -oxoacetato de potasio se preparó por el mismo método como el precursor 4a, al partir del Metil (5-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il) -oxoacetato, El precursor 3g. EM m/z: (M+H)+ del ácido correspondiente del compuesto 4f (M-K+H)+ calculado para Ci0HBClN2O3: 239.02; encontrado 238.94. Tiempo de retención CLAR: 1.24 minutos (columna B) .
Precursor 4g El precursor 4g, (7-bromo-6-azaindol-3-il) -oxoacetato de potasio se preparó por el mismo método como el precursor 4a, al partir del Metil (7-bromo-6-azaindol-3-il) -oxoacetato (preparado según el método del precursor 3a del 7-Bromo-6-azaindol , El precursor 2F) . XH RM (500 MHz, DMSO-ds) d 8.59 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H, J = 5.3 Hz) , 8.08 (d, 1H, J = 5.45 Hz) ; 13C RMN (125 MHz, DMSO-Ds) . d 180.5, 164.0, 141.6, 140.4, 132.4, 125.3, 115.5, 113.0.
Precursor 4h El precursor 4h, (7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-il) -oxoacetato de potasio se preparó por el mismo método como el precursor 4a, al partir del Metil (7 -bromo-4 - fluoro- 6 -azaindol-3-il) -oxoacetato (preparado según el método del precursor 3a del 7 -Bromo-4 - fluoro- 6 - azaindol , El precursor 2i) . E m/z: (M+H)+ del ácido correspondiente del compuesto 4g (M-K+H)" calculado para : 286.95; encontrado 286.94. Tiempo de retención CLAR : 0.94 minutos (columna A).
Precursor 4i Cloruro de 1 -etil -3 -metilimidazolio (0.172 g, 1.1 mmol) se agregó un cloruro de aluminio (0.560 g, 4.2 mmol), y la mezcla se agitó vigorosamente. Durante la formación de un líquido, se agregó el precursor 2j , seguido por clorooxoacetato de etilo (0.12 mi, 1.1 mmol) . La mezcla se permitió agitar a temperatura ambiente durante 16 h, después del cual se agregó clorooxoacetato adicional (0.12 mi, 1.1 mmol) . Siguiendo esta adición, la reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante otras 24 h. El matraz se enfrió hasta 0°C y se agregó agua, durante el cual se formo el precipitado. El material sólido se filtró, se lavó con agua y metanol, y se secó sobre alto vacío para dar el compuesto 3; CL/EM: (ES+ ) m/z (M+H) = 334, 336; CLAR Rt = Precursor 4j Al cloruro de l-etil-3-metilimidazolio (2.54 g, 17.3 mmol) se agregó cloruro de aluminio (6.91 g, 51.8 mmol) . La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 minutos. Al líquido amarillo resultante se agregó el precursor 2k (2.0 g, 8.64 mmol) y clorooxoacetato de etilo (2.0 mi, 17.3 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción luego se agregó hielo/agua (300 mi) para dar los precipitados, los cuales se filtraron y se lavaron con agua para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1.98 g) . La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 300 mi) , y los extractos se evaporaron in vacuo para dar un segundo lote del compuesto 8 como un sólido amarillo (439 mg, rendimiento total 92%) ; 1H RMN: (DMSO-D 14.25 (b s, 1H) , 13.37 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) CL/EM: (ES+) m/z (M+H) * = 303, 305, 307 ; CLAR Rt = 1.360.
Precursor 4k Se agregó cloruro de l-etil-3-metilimidazolio (82mg, C.56 mmol) a un matraz el cual contiene el precursor 2n (56 mg, 0.28 mmol) y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se agregó cloruro de aluminio (336 mg, 2.52 mmol) en una porción seguida por CICOCOOEt (58 µ?, 0.56 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se agregó agua con hielo para apagar la reacción. La mezcla de reacción se filtró. El sólido se lavó con agua y dietil éter y se secó en al aire para proporcionar el compuesto del título (58mg) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 276. Rt = 0.85 min .
Precursor 4m El cloruro de 1 -etil - 3 -metilimidazolio (73mg, 0.52 mmol) y cloruro de aluminio (198 mg, 1.56 mmol) se agitaron juntos bajo nitrógeno durante lh. A esta solución se agregó intermediario 2q (54 mg, 0.26 mmol) y cloruro de etiloxalilo (58 iL, 0.52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La reacción se apagó con agua y la mezcla se agitó durante 15 min. El sólido se recolectó por filtración y se lavó con agua y dietil éter. CL/EM (ES+) m/z (M+H) + =276. Este compuesto se usó sin purificación adicional.
Precursor 4n Se agregó cloruro de l-etil-3-metilimidazolio (26mg, 0.18 mmol) a un matraz el cual contiene el precursor 2t (18 mg, 0.09 mmol) y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Se agregó cloruro de aluminio (92 mg, 0.54 mmol) en una porción seguida por CICOCOOEt (20 µ!_, 0.18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se agregó agua con hielo para apagar la reacción. La mezcla de reacción se filtró. El sólido se lavó con agua y dietil éter y se secó al aire para proporcionar el compuesto D (18mg) . CL/EM: (ES*) m/z (M+H) + = 275. Rt = 0.49 min.
Precursor 5a Procedimiento típico para acoplar el derivado de < piperazina y el ácido: Preparación de 1 -benzoil -3 - (R) -metil - -4- [ (7-cloro-6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina, El precursor 5, es un ejemplo de la etapa D del esquema 1. Se combinaron 7-cloro-6-azaindol 3-glioxilato de potasio, El precursor 4a, (100 mg, 0.44 mmol), 3- (R) -metil -1-i benzoilpiperazina (107 mg, 0.44 mol), 3 - (dietoxifosforiloxi ) - 1, 2 , 3 -benzotriazin-4 (3H) -ona (DEPBT) (101 mg, 0.44 mol) y base Hunig (diisopropiletilamina, 0.5 mL) en 5 mL de DMF . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. El DMF se removió por medio de evaporación a presión reducida y el i residuo se purificó al usar un sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para dar 1- (benzoil) -3- (R) -metil-4- [ (7-cloro-6-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina (70 mg, 39%). EM m/z: (M+H)+ Calculado para C21H20 I 4O3 : 411.12; encontrado 411.06. Tiempo de retención CLAR: 1.32 minutos (columna A).
Precursor 5b El precursor 5b, l-benzoil-4- [ (7-cloro-4-metoxi-6-azaindol-3 -il ) -oxoacetil] iperazina se preparó por el mismo método como el precursor 5a al partir del (7-cloro-4 -metoxi-G-azaindol-3-il) -oxoacetato de potasio, El precursor 4d, y 1-benzoilpiperazina . EM m/z: ( +H)+ calculado para C21H20 IN4O4 : 427.12; encontrado 427.12. Tiempo de retención CLAR: 1.28 minutos (columna A) .
Precursor 5c El precursor 5c, l-benzoil-3- (R) -met i 1-4 - [ (7-cloro-4 -metoxi - 6 - a zaindol - 3 - i 1 ) -oxoacetil ] piperazina se preparó por el mismo método como el precursor 5a al partir del ( 7 - cloro- 4 -metoxi - 6 - azaindol - 3 - il ) -oxoacetato de potasio, El precursor 4d, y 1-benzoilpiperazina. XH RMN (500 Hz, CDC13) d 8.10 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.40 (s, 5H) , 3.89 (s, 3H), 3.71-3.40 (m, 8H) . E m/ z : (M+H) + Calculado para C22H22CI 4O4 : 441.13; encontrado 441.17. Tiempo de retención CLAR: 1.33 minutos (columna A) .
Precursor 5d El precursor 5d, l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7-cloro-4 -azaindol - 3 - il ) -oxoacetil ] iperazina se preparó por el mismo método como el precursor 5a, al partir del (7-cloro- 4 -azaindol - 3 - il ) -oxoacetato de potasio, El precursor 4e, y 1 -benzoil -3 - (R) -metil piperazina. EM m/z: (M+H)+ calculado para C21H20 I 4O3 411.12, encontrado 411.04. Tiempo de retención CLAR: 1.10 minutos (columna A) .
Precursor 5e metil-4-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina se preparó por el mismo método como el precursor 5a, al partir del (S-cloro-7-metil-4-azaindol-3-il) -oxoacetato de potasio, el precursor 4f, y 1-benzoil -3 - (R) -metil piperazina. EM m/z: (M+H) + calculado para C22H22CIN4O3 425.24, encontrado 425.04. Tiempo de retención CLAR : 1.72 minutos (columna B) .
Precursor 5f El precursor 5f, 1 -benzoil -3 - (R) -metil -4 - [ ( 7-bromo- 6 -azaindol-3 -il ) -oxoacetil] piperazina se preparó por el mismo método como el precursor 5a, a partir de la sal de potasio del ácido (7-bromo-6-azaindol-3-il) -oxoacético, El precursor 4g, y l-benzoil-3- (R) -metilpiperazina . EM m/z: (M+H)* calculado para C2iH2oBrN03 : 455.07; encontrado 455.14. Tiempo de retención CLAR-. 1.45 minutos (columna B) .
Precursor 5g El precursor 5g, l-benzoil-4- [ (7-bromo-6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina se preparó por el mismo método como el precursor 5a, al partir de la sal de potasio del ácido (7-bromo-6-azaindol-3-il) -oxoacético, El precursor 4g, y 1-benzoilpiperazina . EM m/z: ( +H) + calculado para C2oHiBBrN403 : 441.06; encontrado 441.07. Tiempo de retención CLAR : 1.43 minutos (columna B) .
El precursor 5h, l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (6-azaindol -3 -il) -oxoacetil] piperazina se preparó por el mismo método como el precursor 5a al partir del (6-azaindol -3 - il ) oxoacetato de potasio. El precursor 4b, y l-benzoil-3- (R) -metilpiperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C21H21 4O3 : 377.16; encontrado 377.10. Tiempo de retención CLAR: 0.88 minutos (columna A).
Precursor 5i La adición del precursor 2d a una solución de tricloruro de aluminio en diclorometano se agitó a temperatura ambiente seguido después de 30 minutos con clorometilo o cloroetilo oxalato (de conformidad a el método descrito por el precursor 3a) proporcionar ya sea el éster de metilo o etilo, respectivamente. La Hidrólisis con KOH (como en el procedimiento estándar de hidrólisis descrito por el precursor 4a) proporcionar (7-cloro-4-fluoro-6-azaindol-3-il ) oxoacetato de potasio. El (7-cloro-4-fluoro-6-azaindol-3-il) oxoacetato de potasio luego se hizo reaccionar con 1-benzoil piperazina en presencia de DEPBT bajo las condiciones estándar (como se describe por el precursor 5a) para proporcionar l-benzoil-4- [ (4-fluoro-7-cloro-6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina, el precursor 5i. R N (500 MHz, CD3OD) d 8.40 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.46 (bs, 5H) , 3.80-3.50 (m, 8H) ; CL/EM (ES+) m/z (M+H) * 415 se observó; tiempo de retensión 1.247 minutos; CL/EM método: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm columna; Inicio % B = 0, Final % B = 100, Tiempo de gradiente = 2 minutos; Relación de flujo = 5 mL/min.,-detector de longitud de onda = 220 nm.
Precursor 5j l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ ( 4 - fluoro- 7 -cloro- 6 -azaindol - 3 - il ) -oxoacet il] -piperazina se preparó por acoplamiento de ( 7 -cloro-4 - fluoro- 6 -azaindol - 3 -il ) oxoacetato de potasio, se preparó como se describe arriba por el precursor 5i, con 1 -benzoil - 3 - (R) -metilpiperazina en presencia de DEPBT bajo las condiciones estándar (como se describe por el precursor 5a) para proporcionar l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (4-fluoro-7-cloro-6-azaindol - 3 - il ) -oxoace i 1 ] iperazina , el precursor 5j . 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.42, 8.37 (s, s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.71-7.45 (m, 5H) , 4.72-3.05 (m, 7H) , 1.45-1.28 (m, 3H) ; CL/EM (ES+ ) m/z (M+H) + 429 se observaron; tiempo de retensión 1.297 minutos; CL/EM método: YMC ODS-A C18 S7 3.0 x 50 mm columna; Inicio % B = 0, Final % B = 100, Tiempo de gradiente = 2 minutos; Relación de flujo = 5 mL/min. ; detector de longitud de onda = 220 nm.
El precursor 5 , l-benzoil-4- [ (7-cloro-6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina se preparó por el mismo método como el precursor 5a, al partir de la sal de potasio del ácido (7-cloro-6-azaindol-3-il) -oxoacético, El precursor 4a, y 1-benzoilpiperazina . EM m/z : (M+H) + calculado para C2oHi8ClN403 : 397.11; encontrado 396.97. Tiempo de retención CLAR: 2.37 .minutos (columna F, tiempo de gradiente = 3 tnin., relación de flujo = 4 ml/min.).
Precursor 51 El precursor 51, 1 -p i col inoi 1 - 4 - [ ( 4 -me toxi - 7 -cloro - 6 - azaindol - 3 - i 1 ) -oxoacetil ] piperazina se preparó por el mismo método como el precursor 5a al partir del ( 4 - metoxi - 7 - cloro- 6 - aza indol - 3 -il ) oxoacetato de potasio, El precursor 4d, y picolinoil -piperazina . 1H RMN (500 MHz, DMS0-d6) d 8.63 -7.45 (m, 7H) , 3.94 (s, 3H) , 3.82 -2.50 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C2 0H1 9 C I N5 O4 : 428.11; encontrado 428.11. Tiempo de retención CLAR: 1.09 minutos (columna A) .
Precursor 5m El precursor 5m, (R) - 1 -picolinoil - 3 -metil -4 -[( 7 -bromo- 6 -azaindol -3 - il ) -oxoacetil ] piperazina se preparó por el mismo método como el precursor 5a al partir del ( 7 - bromo- 6 - azaindol - 3 - i 1 ) oxoacetato de potasio, El precursor 4g, y (R) -3-metil-l-picolinoil-piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C2oH19BrN503 : 456.07 ; encontrado 456.11. Tiempo de retención CLAR : 1.12 minutos (columna A) .
Precursor 5n El precursor 5n, (S) -l-picolinoil-3-metil-4- [ (7-bromo-6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina se preparó por el mismo método como el precursor 5a al partir del (7-bromo-6-azaindol-3-il) oxoacetato de potasio, El precursor 4g, y (S) -3 -metil -1-picolinoil -piperazina. XH R N (500 Hz, CDC13) 5 8.63-7.36 (m, 7H) , 5.02-3.06 (m, 7H) , 1.42-1.26 (m, 3H) .
Precursor 5o El precursor 5o, (R) -l-picolinoil-3-metil-4- [ (7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina se preparó por el mismo método como el precursor 5a al partir del (7-bromo-4-fluoro-6-azaindol-3-il) oxoacetato de potasio, El precursor 4h, y (R) -3 -metil -1-picolinoil -piperazina . 1H RMN (500 MHz, CD30D) d 8.68-7.52 (m, 6H) , 4.94-2.69 (m, 7H) , 1.48-1.24 (m, 3H) . EM m/z: (M+H) + Calculado para C20HleBrFN5O3 : 474.06; encontrado 474.23. Tiempo de retención CLAR (columna A) . Precursor 5p El precursor 5p, l-benzoil-4- t (7-cloro-4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina se preparó por el mismo método como el precursor 5a al partir del (7-cloro-4-fluoro-4-azaindol-3-il) oxoacetato de potasio, El precursor 4e, y 1-benzoil-piperazina. JH RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.83 (s, 1H) , 8.63 (d, 1H, J = 5.35 Hz) , 7.91 (d, 1H, J = 5.75 Hz) , 7.47 (m, 5H) , 3.80-3.30 (m, 3H) . E m/z: (M+H) + Calculado para C20H1BCI 4O3 : 397.11; encontrado 397.02. Tiempo de retención CLAR: 1.20 minutos (columna A) .
Precursor 5q El precursor 5q, 1- (4-Benzoil-piperazin-l-il) -2- (7-bromo- lH-pirrolo [2 , 3 -c] piridin-3 -il ) -etano- 1 , 2 -diona . A una solución del ácido precursor j (2.4 g, 7.9 mmol) en DMF (40 mi) se agregó 3 - (dietoxifosforiloxi ) - 1 , 2 , 3 -benzotriazin- 4(3H)-ona (DEPBT, 5.96 g, 19.9 mmol), clorohidrato de benzoilpiperazina (2.71 g, 11.9 mmol), y N,N diisopropiletilamina (14 mi, 80.4 mmol) . La mezcla se agitó a > temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción luego se agregó agua (400 mi) y se extrajo con EtOAc (4 x 300 mi) . Los extractos combinados se evaporaron in vacuo para dar un residuo color café, el cual se trituró con MeOH para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco l (2.8 g, 74%) ; ¾ RMN : (DMS0-d6) 13.41 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.45 (b S, 5H) , 3.80-3.35 (b m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 475, 477, 479; CIAR (condiciones alternas B, columna G) Rt = 1.953.
El precursor 5r se preparó por el procedimiento usado para 5q al usar mono N-Boc piperazina. 1H RMN: (CDC13) d 8.26 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 3.71 (b s, 2H) , 3.53 (b m, 6H) , 1.48 (s, 9H) ; CL/EM: ( ES + ) m/z (M+H) + = 471, 473, 475; CLAR (condiciones alternas B, columna G) Rt = 1.543.
Precursor 5s El precursor 5s se preparó por el procedimiento usado para 5b al usar mono N-Boc piperazina. EM m/ z : (M+H) + Calculado para C19H2 CI 4O5 : 423.14; encontrado 423.07 Tiempo de retención CLA : 1.44 minutos (columna L) .
Precursor 5t El precursor 5t, se preparó del precursor 5s y la pirazin-2-il estanano, por medio del procedimiento descrito en la sección posterior de preparación de los compuestos de la fórmula 1. EM m/ z : (M+H) + Calculado para C23H 605: 467.20; encontrado 467.47. Tiempo de retención CLAR: 1.57 minutos (columna C) .
Precursor 5u Preparación del precursor 5u: El precursor 5t (30 mg) se disolvió en TFA (0.5 g) . Después de que la reacción se agitó durante 30 minutos, la mezcla se concentró in vacuo para dar el intermediario 5u deseado el cual se usó en las reacciones adicionales sin ninguna purificación. EM m/ z : (M+H) * Calculado para CieHi9Ns05: 367.15; encontrado 367.06. Tiempo de retención CLAR: 0.91 minutos (columna M) .
Precursor 5v El precursor 5v se preparó por el procedimiento usado para 5b al usar 2 -metil - 1 -picol inoilpiperazina . EM m/ z : (M+H)+ Calculado para C21H2iClN50 : 442.13 ; encontrado 442.11. Tiempo de retención CLAR : 1.01 minutos (columna G) .
Precursor 5xa El precursor 5xa se preparó por el procedimiento usado para 5b al usar (R) -2 -metil -1- picolinoilpiperazina . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C21H21CIN5O4 : 442.13; encontrado 442.23. Tiempo de retención CLAR: 1.12 minutos (columna L) .
Precursor 5y El precursor 5y se preparó por el procedimiento usado por el 5b al usar (R) -2 -metil - 1 -nicotinoilpiperazina . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C21H21CIN5O4 : 442.13; encontrado 442.15. Tiempo de retención CLAR: 0.87 minutos (columna C) .
Precursor 5z El precursor 5z se preparó por el procedimiento usado por el 5b al usar (R) -2-metil-l-benzoilpiperazina. EM m/z : (M+H)+ Calculado para C22H22CI 4O4 : 441.13; encontrado 441.46. Tiempo de retención CLAR : 1.27 minutos (columna C) .
Precursor 6 Procedimiento típico para la formación de N-Óxido: Preparación de l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (6-óxido-6-azaindol -3 - il ) -oxoacetil ] iperazin , El precursor 6.20 mg de l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (6-azaindol-3-il) -oxoacetil ] piperazina. El precursor 5H, (0.053 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (2 mL) . 18 mg de mCPBA (0.11 mmol) luego se agregó en la solución y la reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. El CH2C12 se removió por medio de evaporación a presión reducida y el residuo se purificó al usar un sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para dar el compuesto mostrado arriba (5.4 mg, 26%). EM m/z: (M+H)+ Calculado para C2iH2iN404 : 393.16; encontrado 393.11. Tiempo de retención CLAR: 0.90 minutos (columna A) .
Precursor 7 Preparación de 1 -benzoil - 3 - (R) -met i 1 - 4 - [ ( 6 -met il - 7 -azaindol - 3 - il ) -oxoacet i 1 ] -piperazina o 1 -benzoil - 3 - (R) -metil-4- [ (4-metil-7-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina. Un exceso de MeMgl (3 en THF, 0.21 mi, 0.63 mmol) se agregó dentro de una solución de l-benzoil-3-(R) -metil-4- [ (6- óxido -6 -azaindol - 3 - i 1 ) -oxoacetil] piperazina, El precursor 6, (25 mg, 0.064 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y luego se apagó con MeOH . Los solventes se removieron bajo vacío, el residuo se diluyó con MeOH y se purificó al usar un sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para dar un compuesto mostrado arriba el cual es un isómero simple pero la regioquímica no se asigna definitivamente. (6.7 mg, 27%) . EM m/z: (M+H) + Calculado para C22H23 403 : 391.18; encontrado 391.17. Tiempo de retención CLAR : 1.35 minutos (columna B) .
Precursor 8 La l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (6-fenil-7-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina o la l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (4-fenil-7-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina (la regioquímica no se asigna definitivamente) se prepararon por el método descrito por el ejemplo 7 al partir con 1-benzoil-3- (R) -metil-4- [ ( 6 -óxido- 6 -azaindol - 3 - il ) -oxoacetil] piperazina, El precursor 6, y bromuro de fenil magnesio (.Reactivo de fenil Grignard) . EM m/z: (M+H) + Calculado para C 03 : 453.19; encontrado 454.20. Tiempo de retención CLAR : 1.46 minutos (columna B) .
Precursor 9 Una mezcla de Pd(10% en carbono, 100 mg ) , ácido trif luoroacético (1 mL) y l-benzoil-3- (R) -me til-4- [ ( 5 -cloro - 7 -met i 1 - 4 - azaindol - 3 - i 1 ) - oxoacet iljpiperazina, El precursor 5E (1.5 g) en MeOH (50 mL) y EtOAc (50 ML) se agitaron en un reactor Parr bajo una atmósfera de hidrógeno (45 psi) durante 48 horas. Después de que los sólidos se removieron por filtración, el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el precursor 9 (1 g) el cual se usó sin purificación adicional. EM m/z: (M+H) + calculado para C21H21 4O3 391.18, encontrado 391.15. Tiempo de retención CLAR : 1.15 minutos (columna A) .
Precursores 10 y 11 Preparación del precursor 10, 1 -benzoil - 3 - (R) - metil-4- [ (5-cloro-7-carbonil-4- a zaindol - 3 - i 1 ) - oxoacetil] -piperazina y El precursor 11, l-benzoil-3- (R) - metil-4- [ (5-cloro-7-hidroxicarbonil-4 - aza indol - 3 - i 1 ) - oxoacet i 1 ] -pipera zina : Una mezcla de l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (5-cloro -7- metil-4- aza indol - 3 - il ) - oxoacetil ] piperazina (1.78 g) y Se02 (4.7 g) en dioxano/agua (100:1) se puso a reflujo durante 10 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo para proporcionar un residuo. El residuo se purificó al usar cromatografía en gel de sílice con EtOAc y MeOH como solventes eluyentes para proporcionar el precursor 10 (350 mg) y el precursor 11 (410 mg) . El precursor 10, 1 -benzoi 1 - 3 - ( R ) -me t i 1 - 4 - [ ( 5 -_ cloro - 7 - carboni 1 - 4 - azaindol - 3 - i 1 ) -oxoacetil] - piperazina: EM m/z: ( M+H ) * Calculado para C22H20CIN4O4 : 439.12, encontrado 439.01. Tiempo de retención CLAR : 1.37 minutos (columna A) ; El precursor 11, 1-benzoil- 3- (R) -metil-4- [ ( 5 - cloro - 7 - hidroxicarboni 1 - 4 - azaindol - 3 - i 1 )- oxoace i 1 ] -piperazina : EM m/z: (M+H) + calculado para C22H2C,Cl 40s : 455.11 , encontrado 455.10. Tiempo de retención CLAR: 1.44 minutos (columna A) .
Precursores 12 y 13 El precursor 12, l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7-carbonil-4-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina y el precursor 13, l-benzoil-3- (R) -metil-4-[ (7-hidroxicarbonil-4-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina se hicieron de conformidad a el mismo procedimiento de preparación de los precursores 10 y 11, por usar el precursor 9 corto material de partida. El precursor 12, l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7-carbonil-4-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina: EM m/z: (M+H)+ calculado para C22H21 4O4 : 405.16, encontrado 405.14. Tiempo de retención CIAR: 0.91 minutos (columna A); El precursor 13, l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7-hidroxicarbonil-4-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina: EM m/z: (M+H)+ calculado para C22H2IN4O5: 421.15, encontrado 421.09. Tiempo de retención CIAR: 1.02 minutos (columna A) . Precursores 14a-l-14a-21 Los siguientes agentes de estaño y agentes de boro puede obtenerse de fuentes comerciales y usarse sin cualquier tratamiento adicional (Tabla 1-1) .
Tabla 1-1 14a-12 AIddch, Co. 14a-13 Aldtich, Co. 14a-14 TX„> Frontier Scicntific, Inc. 14&-15 Matrix Scienüfic 14a-16 Frontier Scientific, Inc. 14a-17 *8n. D Riedel-de Haen AG 14a-18 <H0)-a s Lancaster 14a-19 SnBu, Lancaster 14a-20 O Aldrich, Co. 14a-21 ß?½3? T- > Frontier Scicntific, IDC.
Preparación, de los agentes de estaño: Precursores 14-1 - 14-65 Los siguientes agentes conocidos de estaño y de boro puede prepararse de conformidad a los procedimientos documentados indicados sin ninguna modificación (Tabla 1-2) : Tabla 1-2 Precursor 14-66 Preparación de 2, 3 -dicloro- 5- (tri-n-butilestanil) pirazina (Un ejemplo del procedimiento general Tin-01, a continuación): TMP-Li {2,2,6,6-tetrametilpiperidinil litio) se preparó por la adición de n-butil litio (1.6 M, 6.25 mL) a una solución de 2,2,4,4-tetrametilpiperidina (1.4 g) en THF seco (180 mi) a -78°C. La solución luego se permitió calentar a 0°C, se agitó a 0°C durante 15 minutos, luego se enfrió hasta -78°C. A la solución se agregó 2 , 3 -dicloropirazina (1.35 g) , y seguido por una adición de cloruro de tri -n-butilestaño (3.25 g) en otras 2 horas . La reacción se apagó con solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, y capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2 , 3 -dicloro-5- (tri -n-butilestanil ) pirazina (1 g) .
Precursor 14-67 9ir SsnnBua Preparación de 2 - (tri -n-butilestanil ) -pirimidina : (Ejemplo del procedimiento general Tin-03, a continuación) Tri -n-butilestanil litio se preparó a 0°C en THF seco (20 mL) de hidruro de tri -butilestaño (2.2 mL) y LDA (diisopropilamida de litio, 2 , 4.09 mL) . La solución de tri -n-butilestanil litio luego se enfrió a -78°C y a esto se agregó 2 -bromopirimidina (1 g) . La mezcla de reacción luego se permitió calentar a temperatura ambiente durante 8 horas. La reacción luego se apagó con solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2-(tri-n-butilestanil) -pirimidina (190 mg) .
Precursor 14-68 Preparación de 2-amino-6- (tri-n-butilestanil ) irazina (ejemplo del procedimiento general Tin-04, a continuación) : A un tubo sellado, 2-amino-6- loro-pirazina (1 g) , bis (tri-butilestaño) (3.92 mL) y tetrakís-trifenilfosfina paladio, Pd(Ph3P)4 (100 mg) se combinaron en dioxano (10 mL) . La reacción se calentó a 110-120°C durante 10 h. Después de que la mezcla se enfrió bajo temperatura ambiente, esta se vació en 20 mL de agua. La solución se extrajo con EtOAc (4 x 20 mL) . El extracto combinado se concentró in vacuo para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2 -amino- 6 - ( tri -n-butilestanil ) pirazina (0.5 g) .
Precursor 14-59 Preparación de la 2 -metilsulfonilamino-5- (tri-n-butilestanil ) irazina (ejemplo del procedimiento general Tin-05, a continuación) : Se agregó NaH (60%, 20 mg) dentro de una solución de 2-amino-5- (tri-n-butilestanil) pirazina (0.2 g) en THF (30 mL) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, a esto se agregó cloruro de metilsulfonilo (63 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La reacción se apagó con una solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se -extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2-metilsulfonilamino-5- (tri-n-butilestanil)pirazina (20 mg) .
Precursores 14-70-14-129 Los precursores 14-70-14-129 se prepararon de conformidad a los siguientes procedimientos generales designados Estaño-01 hasta Estaño-05 (Tabla 1-3) .
Procedimiento general Estaño-01: Base R3S11CI Heteroarilo o arilo-H heteroarilo o arilo-SnR3 Solvente Base = LDA, TMP-Li, n-Buli, S-BuLi o t-BuLi; Solvente = THF, dietil éter o DME; R = metilo o butilo A una solución de una base (1.1 equivalentes) seleccionados de diisopropilamida de litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinil litio, n-butil litio, sec-butil litio o tert-butil litio en un solvente seleccionado de tetrahidrofurano, dietil éter o dimetoxietano (concentración de aproximadamente 0.05 mmol base/ml del solvente) a -78°C se agregó un arilo apropiado o un substrato de heteroarilo (1.0 equivalentes) seguido por aína adición de cloruro de tri -n-butilestaño o cloruruo de t imet i 1 e s año (1.1 equivalentes) en otras 2 horas. La reacción se apagó con solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, y capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el estanano deseado.
Procedimiento general Estaño-02: Base R3SnCl Heteroarilo o arilo-LG heteroarilo o arilo-SnR3 solvente LG = Br o I; Base = n-BuLi, o t-BuLi; Solvente = THF, éter o DME ; R = metilo o butilo A una solución de una base (1.1 equivalentes) seleccionada de n-butil litio, sec-butil litio o tert-butil litio en un solvente seleccionado de tetrahidrofurano, dietil éter o dimetoxietano (concentración de aproximadamente 0.05 mmol base/ml del solvente) a -78°C se agregó un arilo apropiado o bromuro de heteroarilo o arilo o substrato de yoduro de heteroarilo (1.0 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante un periodo adecuado para generar el anión por medio de un intercambio de metal -halógeno luego esto se agregó cloruro de tri-n-butilestaño o cloruro de trimetilestaño (1.1 equivalentes). La reacción se apagó con una solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el estanano deseado.
Procedimiento general Estaño-03: R3SnCl Heteroarilo o arilo-LG heteroarilo o arilo-SnR, Solvente - LG = F, Cl, Br, I, Solvente = THF, dietil éter o DME; R = metilo o butilo El Tri-n-butilestanil litio o trimetilestanil litio (1.3 equivalentes) se preparó a 0°C en un solvente seco seleccionado de THF, dietil éter o dimetoxietano (20 mL) de ) hidruro de tri-n-butilestaño o hidruro de trimetilestaño, respectivamente (1.3 equivalentes) y LDA (diisopropilamida de litio, 1.3 equivalentes) a un concentración de aproximadamente 0.4 mmol de alquilestanil de litio/mL del solvente. La solución de tri-n-butilestanil de litio o el i trimetilstannil de litio luego se enfrió a -78°C y a esto se ^..agregó un haloarilo apropiado o substrato de haloheteroarilo (1.0 equivalente) . La mezcla de reacción luego se permitió calentar a temperatura ambiente durante 8 horas. La reacción luego se apagó con solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, y capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el precursor deseado de estanano .
Procedimiento general Estaño-04: 3Sn-SnR3 heteroarilo o arilo-LG heteroarilo o arilo-SnR3 solvente Pd(0) LG = Cl, Br, I o OTf; Solvente = Dioxano o Tolueno; R = metilo o butilo A un tubo sellado, un substrato de arilo o heteroarilo apropiado (1.0 equivalente), bis (tri-butilestaño) o hexametildiestaño (1.0 equivalente) y tetraquis-trifenilfosfino paladio, Pd(Ph3P)4 (1.0 mol%) se combinaron en dioxano o tolueno (10 mL) . La reacción se calentó a 110-120°C durante 10 h. Después de que la mezcla se enfrió bajando a temperatura ambiente, esto se vació dentro de agua. La solución se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se concentraron in vacuo para dar un residuo el cual se purificó por -cromatografía en gel de sílice para resultar el producto de estanano deseado .
Procedimiento general Estaño-05: El siguiente esquema de reacción describe la derivación de precursores de estanano en los cuales el estanano tiene un grupo H de anillo reactivo o grupo amino hidroxi o tiol exocíclico reactivo. El estanano de partida se trata con base en un solvente apropiado luego se reactivan con electrófilos adecuados tales como haluros de alquilo, cloruros ácidos, cloruros sulfonilo, isocianatos y similares.
Anillo Base Anillo Aromático NH Aromático R3Sn solvente R3Sn Electrofilo o Anillo Base Anillo Aromático aromático E R3Sn Solvente R3Sn Electrofilo Electrofilo = R' -haluro, R'C(0)C1, R'0C(0)C1, R'R'NCOCl, R'S02C1, R'NCO, R'NSO, R' NCNR' ' E = R'-, R'C{0)-, R'OC(O)-, R'R''NC(0)-, R'S02-, --R'NC(O)-, R'NS(O)-, R'NCNR" Solvente = CH2Cl2, THF, dietil éter, DMF R = metilo o butilo; X = NH, 0 o S Base = NaH, BuLi, LAD, K2C03, Et3N, DBU, DMAP, NaHMDS Una base apropiada seleccionada del hidruro de sodio, n- butil litio, diisopropilamida de litio, carbonato de potasio, trietilamina, DBU, DMAP o hexametildisilazida de sodio (1.0 equivalente) se agregó dentro de una solución de un substrato de estaño apropiado (como se describe arriba, 1.0 equivalente) en un solvente apropiado seleccionado de diclorometano, THF, éter dietílico o N, -dimetilformamida a una temperatura entre -78°C y temperatura ambiente. Después la mezcla se agitó durante un periodo suficiente para permitir desprotonacion, típicamente durante 5 a 30 minutos, luego a esto se agregó un electrófilo adecuado tal como un haluro alquilo, cloruro ácido, sulfonilo (1.0 equivalente). La mezcla de reacción se agitó, típicamente a temperatura ambiente, durante un periodo de 2 a 8 horas. La reacción se apagó con solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) . El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía --en gel de sílice para resultar el precursor deseado de estanano .
Procedimiento general Estaño-06 Un agente de estanano de haluro arilo se disolvió en alcohol apropiado, ya sea metanol o etanol . Después de que un catalizador (pt o pd) se agregó al solvente, la mezcla de reacción se colocó en un ambiente de hidrógeno bajo presión normal o elevada. Después de terminar la reacción, el catalizador se filtra, y, la concentración de la solución madre proporciona un residuo el cual se usa en las reacciones adicionales sin ninguna purificación .
Tabla 1-3 Rf = tiempo de retención La siguiente Tabla 1-4 contiene reactivos de estanano novedosos J-os cuales se pueden preparar por la metodología descrita arriba y luego podrán usarse para preparar conpuestos de la fórmula I .
Tabla 1-4 Número de Precursor Estructura Referencia De 5-yodo-2-cloro-1,3 pirimidina. Fluoropirimidinas son obtenidas por fluorinación F de cloropirimidinas con CsF en N-metil-2- pirrolidlnona o DMF 2.5-63 h a 80- 150°C. El yodo luego se convirtió al reactivo de litio con tBuli y se atrapó con 5 Procedimientos generales seleccionados , por medio de reacciones S»Ar , para la preparación de materiales de partida para agentes de estaño . a. Preparación de 2-bromo-5-substituido-pirazina, 5-bromo-2-substituido-tiazol, 2-substituido-tiazaol, 4-cloro-6- substituido-pirimidina y 5-bromo-2-substituido-pirimidina En un matraz se combinaron en un solvente tal como THF, DMF o alcohol, con o sin una adición de NaH, una pirazina, pirimidina o tiazol apropiados (1.0 equivalente) y un nucleófilo (Nu) , tal como derivados de amina, alcohol o tio en un equivalente o una cantidad de exceso. La reacción se agitó ya sea a temperatura ambiente o bajo calen amiento durante uno a tres días. Después de que se retiraron todos los solventes, el residuo se dividió entre NaHC03 saturado y EtOAc . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se concentraron in vacuo para dar un residuo, el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice para resultar el producto deseado.
Preparación de 2 -bromo- 5 , 6 -disubstituido-pirazina etapa uno eta a 2 etapa 3 eettaappaa 3 Etapa uno En un matraz, se combinaron en un solvente tal como aqua o THF o sin solvente una pirazina (1.0 equivalente) y un nucleofiio apropiados, tales como amina o alcóxido de sodio en una cantidad de exceso. La reacción se agitó ya sea a temperatura ambiente o bajo calentamiento durante uno a tres días. Después de que se retiraron todos los solventes, se recolectó un residuo y se usó en las etapas adicionales sin ninguna purificación.
Etapa dos En un matraz, el derivado de pirazina crudo obtenido de la etapa uno (1.0 equivalente) y un nucleofilo, tal corro amina o alcóxido de sodio en una cantidad de exceso se combinaron en un solvente tal como agua o THF o sin solvente. La reacción se agitó ya sea a temperatura ambiente o bajo calentamiento durante uno a tres días. Después de que se retiraron todos los solventes, se recolectó un residuo y se usó en las etapas adicionales sin ninguna purificación.
Etapa tres En un matraz, el derivado de pirazina crudo obtenido de la etapa dos (1.0 equivalente) se disolvió en cloruro de metileno. Un exceso de bromuro se agregó ligeramente luego dentro de la solución mezclada. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante diez horas. Después de que se retiraron todos los solventes, se recolectó un residuo y se purificó por cromatografía en gel de sílice para resultar el producto deseado.
Procedimiento general de la preparación de 2-alquil-5-bromo-pirimida: En un tubo sellado, 5 -bromo- 2 -yodopirimidina (1.0 equivalente), tri -alquilaluminio (1.5 equivalente) y tetraquis-trifenilfosfino paladio, Pd(Ph3P)4 (1.0 mol%) se combinaron en dioxano (10 mL) . La reacción se calentó a 110-120°C durante 10 h. Después la mezcla se enfrió bajo temperatura ambiente, esto se vació dentro de agua. La solución se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se concentraron in vacuo para dar un residuo el cual se purificó por cromatografía en gel de sílice para resultar el producto 2-alquil-5-bromopirimidina deseado. R3A1 Producto Rf EM EM (minutos) (M+HH- (M+H)+ Cale. Obsv. Me3Al Br 1 0.90 172.94 172.97 rfS (columna E) Me (i-Bu)jAl Br 1.45 215.02 214.99 ? (columna E) Y Preparación de estanano de triazina por acoplamiento Stille para preparar ejemplos de la reivindicación 1. (el azufre luego pudo ser removido con níquel Raney para dar triazinas desulfuradas adicionales) . n-BuLI, /^N' X CISnBu3 N it THF, .78°C SCH3 SCHj ) 2 , 2 , 6 , 6 -tetrametilpiperidina (2.0 mL, 11.81 mmol) en 30 mi de THF se enfrió a -78°C y se trató con n-butillitio (4.7 mi, 11.81 mmol, 2.5 M en hexano) . Después de agitar 30 min a 0°C, la reacción se enfrió a -78°C nuevamente y 3- metiltio-1 , 2 , -triazina (1.0 g, 7.87 mmol) se agregó. La > solución resultante se agitó a -78°C durante 30 min después _ .se agregó cloruro de tributilestaño (2.1 mi, 7.87 mmol). La reacción se mantuvo a -78 °C durante 1 hr, luego se apagó con agua. El solvente THF se removió en evaporador rotatorio y la solución restante se extrajo con acetato de > etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 , se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se procesó por cromatografía para resultar 96 mg de 3-metiltio-6- tribut ilestaño- 1 ,2,4 -triazina . 1H RMN (300 Hz, CHCI3) : 8.83 (s, 1H) ; 2.62 (s, 3H) ; 2.04- 0.79 (m, 27H) . CL/EM: (ES+) M/Z (M+H) + = 418, TR = 2.29 min.
Precursor 13a A una mezcla de 5q (50 mg , 105 µp???) y Pd(PPh3)4 (25 mg , 21 µt???) se agregó 1,4-dioxano (1 mi) y tributilestanano de vinilo (50 mg , 158 µp???) . La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 145°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agregó MeOH (4 mi) y luego se filtró. El filtrado se purificó por CLAR de fase inversa preparativa para " dar la sal TFA del Precursor 13a al usar el método: Inicio % B = 30, Final % B = 75, Tiempo de gradiente = 20 min, Relación de flujo = 25 ml/min, Columna: YMC C18 5um 20 x 100 mm. Fracción colectada: 7.92-8.58 min. 1H RMN: (CD3OD) d 8.61 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.47 (b s, 5H) , 7.31 (dd, J = 17.3, 11.3, 1H) , 6.50 (d, J = 17.3, 1H) , 5.97 (d, J = 11.3, 1H) , 3.97-3.38 (b m, 8H) ; CL/E : (ES + ) m/z ( +H)+ = 423, 425; CLAR Tiempo de retención = 1.887.
Precursor 14 A una mezcla del Precursor 5q (30 mg , 63 µ?t???) y Pd(PPh3)4 (20 mg, 17 µp???) se agregó 1,4-dioxano (1 mi) y 1-tributilestanil propino (40 mg, 122 µt???) . La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 145°C durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agregó MeOH (4 mi) y luego se filtró. El filtrado se purificó por CLAR de fase inversa preparativa para dar la sal TFA del precursor 14 ( 1 - (4 - benzol 1 -piperazin- 1 - il ) - 2 - "l4-cloro-7 -prop- 1-inil-lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il) - etan-1 , 2 -diona) al usar el método: Inicio % B = 20, Final % B = 80, Tiempo de gradiente = 20 min, Relación de flujo = 25 mi /min, Columna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Fracción colectada: 8.74-9.00 min. 1H RMN : (CD3OD) d 8.47 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.46 (b s, 5H) , 3.82-3.34 (b m, 8H) , 2.26 (s, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 435, 437 ; CLAR (condiciones alternas B , columna G) Tr = 2.123.
Precursor 15 A una solución del precursor 5q (50 mg , 0.11 mmol) en D F (1 mi) se agregó CuCN (30 mg , 0.335 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 170°C durante 30 min. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (15 mi) , se filtró bajo gravedad, y el filtrado se evaporó in vacuo para resultar un residuo tono café. Al residuo en EtOH (3 mi) a temperatura ambiente se burbujeó gas de cloruro de hidrogeno durante 10 minutos para dar yna solución amarilla, la cual se purificó por CLAR de fase inversa preparativa al usar el método: Inicio % B = 15, Final % B = 85, Tiempo de gradiente = 15 min, Relación de flujo = 40 mi /min. Columna: XTERRA C18 5 um 30 x 100 mm, Fracción colectada: 10.40-10.85 min; XH RMN: ( CDjOD ) 8.35 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.42 (b S, 5H) , 3.95-3.41 (b m, 8H) ; CL/EM: (ES + ) m/z (M+H) * = 440, 442; CLAR (condiciones alternas B, column G) Tr = 1.820.
Precursor 16 Preparación del precursor 16: A una suspensión del precursor 15 (6 mg, 13 µp???) en una mezcla de AcOH (0.5 mi) y Ac20 (1.0 mi) a 0°C se cargó con nitrato de sodio (17 mg, 246 µp???) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de MeOH (4 mi), la mezcla de reacción se purificó por CLAR de fase inversa preparativa para dar el solvato TFA del compuesto del título al usar el método: Inicio % B = 15, •Final % B = 80, Tiempo de gradiente = 15 min, Relación de flujo = 25 ml/min, Columna: YMC C 18 5um 20 x 100 mm, Fracción colectada: 9.48-10.03 min. ? RMN: (DMSO-d6) d 12.76 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.32 (d, J = 3.0, 1H) , 7.44 (b s, 5H) , 3.97-3.47 (b m, traslapado con pico de agua, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z ( +H) * = 441, 443; CLAR (condiciones alternas B, columna G) Tr = 1.530. Ref: Amida hidrólisis: Evans, D.A.; Cárter, P.H.; Dinsmore, C.J.; Barrow, J.C.; Katz, J.L.; Kung, D.W. Tetrahedron Lett . 1997, 38, 4535 y referencias citadas en la presente.
Precursores de Piperazina adicionales N- (benzoil) -2-metilpiperazina, Precursor 17a, se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ref . 90 (b) . ?? RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.47 (m( 5H) , 3.30-2.70 (m, 7H) , 1.36 > (d, 3H, J = 6.90 Hz) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 171.0, 135.4, 129.7, 128.5, 126.3, 48.5, 44.3, 14.5; 2HRMS m/z: (M+H) + calculado para C12Hi7N20 205.1341, encontrado 205.1341. (R) -N- (benzoil) -2 -metilpiperazina. Precursor 17b, se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ref. i 90(b) . ¾ RMN (300 MHz, CD30D) d 7.41 (m, 5H) , 3.31-2.70 (m, 7H) , 1.35 (d, 3H, J = 6.90 Hz) . EM m/z: (M+H) + Calculado para C12H17N20: 205.13; encontrado 205.16. Tiempo de retención CLAR: 0.51 minutos (columna L) . (S) -N- (benzoil) -2-metilpiperazina, Precursor 17c, se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ref. " 90(b) . XH RMN (300 MHz, CD30D) d 7.41 (m, 5H) , 3.31-2.72 (m, 7H) , 1.35 (d, 3H, J = 6.90 Hz) . EM m/z: (M+H) + Calculado para Ci2H17N20: 205.13; encontrado 205.16. Tiempo de retención CLAR: 0.50 minutos (columna L) . 2Algunos picos de carbono se pierden debido al traslape de señales. N- (benzoil) -2-etilpiperazina, Precursor 17d, se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ref. 90(b). 1H RMN (300 MHz , CD3OD) d 7.49 (m, 5H) , 3.34-2.80 (m, 7H) , 2.10- 1.70 (m, 2H) , 0.85 (b, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) d 171.5, 135.1, 129.8, 128.5, 126.5, 48.5, 46.0, 43.9, 21.8, 9.6; 2HRMS m/z: (M+H)+ calculado para Ci3Hi9N20 219.1497, encontrado 219.1501.
Preparación de Compuestos de la Fórmula I EJEMPLO 1 Procedimiento típico para el acoplamiento de azaindol con reactivo de boro aromático (Un ejemplo del procedimiento general descrito abajo para los ejemplos 2-14) : Preparación de l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7- (4-fluorofenil) -6-azaindol-3-il ) -oxoacetil] -piperazina es un ejemplo de la Etapa E como se describió en el Esquema de reacción 15. A un tubo sellado, 1-(benzoil) -3- (R) -metil-4- [ (7-cloro-6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina, Precursor 5a, (20 mg, 0.049 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico, Precursor 14a-9, (8.2 mg, 0.059 mmol) , Pd(Ph3P)4 (5 mg) y K2C03 (20 mg, 0.14 mmol) se combinaron en 1.5 mL de DMF y 1.5 mL de agua. La reacción se calentó a 110-120°C durante 10 h. Después la mezcla se enfrió bajo temperatura ambiente, esto se vació dentro de 20 mL de agua. La solución se extrajo con EtOAc (4 x 20 mL) . El extracto combinado se concentró para dar un residuo el cual se purificó al usar un sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para dar compuesto l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7- (4-fluorofenil) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina (1.8 mg, 7.9%). EM m/z: (M+H) + calculado para C27H24FN403 : 471.18; encontrado 471.08. Tiempo de retención CLAR : 1.12 minutos (columna A) .
EJEMPLOS 2-14 Los Ejemplos 2-14 se prepararon de conformidad con el siguiente método general en una forma análoga a la preparación del Ejemplo 1. Procedimiento típico para el acoplamiento de azaindol con reactivo de boro aromático: A un tubo sellado, un .precursor de azaindol substituido apropiadamente (0.049 mmol ) , un derivado de ácido borónico apropiado (0.059 mmol) , Pd(Ph3P)4 (5 mg) y K2C03 (20 mg, 0.14 mmol) se combinaron en 1.5 mL de D F y 1.5 mL de agua. La reacción se calentó a 110-120°C durante 10 h. Después la mezcla se enfrió bajo temperatura ambiente, esto se vació dentro de 20 mL de agua. La solución se extrajo con EtOAc (4 x 20 mL) . El extracto combinado se concentró in vacuo para dar un residuo el cual se purificó usando un sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para suministrar el compuesto deseado.
EJEMPLO 2 El Ejemplo 2, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5g y ácido 4-clorofenilo borónico, Precursor 14a-10, para suministrar 1-benzoil-4- [ (7- ( -clorofenil ) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina . EM m/z: (M+H) * Calculado para C27H24 F O3 : 473.14; encontrado 473.13. Tiempo de retención CLAR: 1.43 minutos (columna B) .
EJEMPLO 3 El Ejemplo 3, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del Precursor 5a y ácido 3-amino-4-metilfenilo borónico, Precursor 14a-ll, para suministrar l-benzoil-3-®-metil-4- [ (7- (3-amino-4-metilfenil) - 6-azaindol-3 - il ) -oxoacetil] iperazina . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C27H24CIN4O3 : 482.22; encontrado 482.25. Tiempo de retención CLAR: 1.35 minutos (columna B) .
El Ejemplo 4, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5g y ácido 4-hidroxicarbonilfenilo borónico, Precursor 14a-12, para suministrar l-benzoil-4- [ (7- (4-_ carboxi-fenil) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina. EM m/z: (M+H)+ Calculado para C27H24CIN4O3 : 483.17; encontrado 483.10. Tiempo de retención CLAR: 1.00 minutos (columna A) .
El Ejemplo 5, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito de la l-benzoil-3-metil-4- [ (7- cloro-6 -azaindol - 3 - il ) -oxoacetil] piperazina y ácido 3,4- metilendioxifenilo borónico, Precursor 14a-13, para i suministrar 1-benzoil -3 -metil -4 - [ ( 7 - (3 , 4 - metilendioxifenil ) - 6 -azaindol - 3 - il ) -oxoacetil ] piperazina . EM m/z: (M+H)* Calculado para C2aH25 05: 497.18; encontrado 497.03. Tiempo de retención CLAR: 1.41 minutos (columna B) . ) EJEMPLO 6 El Ejemplo 6, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5a y ácido 0 furan-2-il borónico para suministrar l-benzoil-3-®-metil- 4- [ (7- (furan-2-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C25H23N4O4 : 443.17; encontrado 443.12. Tiempo de retención CLAR: 1.20 minutos (columna A) . !5 EJEMPLO 7 El Ejemplo 7, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5g y ácido furan-2-il borónico para suministrar l-benzoil-4- [ (7- (furan-0 2-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H)+ Calculado para C24H21N.1O4 : 429.16; encontrado 428.98. Tiempo de retención CLAR: 1.36 minutos (columna A) . :0 El Ejemplo 8, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5g y ácido benzofuran-2-il borónico para suministrar l-benzoil-4- [ (7- (benzofuran-2-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H) * Calculado para C28H23 40 : 479.17; encontrado >5 479.09. Tiempo de retención CLAR : 1.67 minutos (columna B) .
EJEMPLO 9 El Ejemplo 9, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5a y ácido tien-2-il borónico para suministrar 1- (benzoil) -3 -®-metil -4 -[ (7- (tien-2-il) -S-azaindol-3-il) -oxoacetillpiperazina EM m/z: (M+H)+ Calculado para C25H23 4O3S : 459.15; encontrado 459.10. Tiempo de retención CLAR: 1.20 minutos (columna A) .
EJEMPLO 10 El Ejemplo 10, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5g y ácido piridin-4-il borónico para suministrar 1- (benzoil) -4- [ (7-(piridin-4-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina EM m/z: (M+H) * Calculado para C2sH22N503: 440.17; encontrado 440.10. Tiempo de retención CLAR: 0.97 minutos (columna A) .
EJEMPLO 11 El Ejemplo 11, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5g y ácido quinolin-8-il borónico, Precursor 14a-14, para suministrar 1- benzoil-4- [ (7- (quinolin-8-il) -6-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H)+ Calculado para C2SH22 5O3 : 490.19; encontrado 490.09. Tiempo de retención CLAR : 1.34 minutos (columna B) .
EJEMPLO 12 El Ejemplo 12, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5a y ácido 2 , 4-dimetoxipirimidin-5-il borónico, Precursor 14a-4, para suministrar l-benzoil-3-®-metil-4- [ (7- (2 , 4-dimetoxi- pirimidin-5-il) - 6 -azaindol -3 - il ) -oxoacetil] iperazina EM m/z: (M+H)+ Calculado para C27H27N605: 515.20; encontrado 515.28. Tiempo de retención CLAR: 1.17 minutos (columna B) .
EJEMPLO 13 El Ejemplo 13, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y Jicido 2 , 4 -dimetoxipirimidin- 5 - il borónico, Precursor 14a-4, para suministrar 1 - benzoi 1 - 4 - [ ( 4 -metoxi - 7 - ( 2 , 4 -dimetoxi -pir imidin- 5 - il ) - 6 - a zaindol - 3 - i 1 ) -oxoacetil] piperazina XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.71 (s, 1H) , 8.64 (S, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.48 (s, 5H) , 4.15 (s, 3H) , 4.13 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.64-3.34 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C29H35N606: 531.20; encontrado 531.26. Tiempo de retención CLAR: 1.09 minutos (columna A) .
EJEMPLO 14 El Ejemplo 14, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y ácido píridin-4-il borónico para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (piridin-4-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H)+ Calculado para C26H24N5O4 : 470.18; encontrado 470.32. Tiempo de retención CLAR : 1.02 minutos (columna A).
EJEMPLO 15 Procedimiento típico para el acoplamiento de azaindol con reactivo de estaño aromático (Un ejemplo del procedimiento general descrito abajo para los ejemplos 16- 53) : La preparación del Ejemplo 15, 1 -benzoil -4 - [ ( -metoxi -7- (2- (1, 1 -dimetiletilaminocarbonil ) -pirazin- 5 - il ) -6-azaindol - 3 - il ) - oxoace il ] piperazina es un ejemplo de la Etapa E como se describió en el Esquema de reacción 15. A un tubo sellado, l-benzoil-4- [ ( -cloro-4 -metoxi - 6 -azaindol - 3 - il ) -oxoacetil] iperazina , Precursor 5b, (20 mg) , 2- (1, 1 -dimetiletilaminocarbonil ) -5-tributilestanil -pirazina (1.2 equivalentes, 27 mg . ) y Pd(Ph3P)4 (1 mg) se combinaron en 1.5 mL de dioxano. La reacción se calentó a 110-120°C durante 10 h. Después la mezcla se enfrió bajo temperatura ambiente, esto se vació dentro de 5 mL de agua. La solución se extrajo con EtOAc ( 5 mL) . El extracto combinado se concentró in vacuo para dar un residuo el cual se purificó usando un sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para dar el compuesto 1-benzoil -4 - [ ( 4 -metoxi - 7 - (2 - ( 1 , 1 -dimet ilet ilaminocarbonil ) -pirazin- 5 - il ) - 6 -azaindol - 3 - il ) -oxoacetil ] piperazina (1 mg) ; EM m/z: (M+H) + Calculado para C30H32 7O5 : 570.25; encontrado 570.43. Tiempo de retención CLAR: 1.83 minutos (columna B) .
EJEMPLOS 16-54 Los Ejemplos 16-54 se prepararon de acuerdo al siguiente procedimiento general por un método análogo al método descrito por la preparación del Ejemplo 15.
Procedimiento típico para el acoplamiento de azaindol con reactivo de estaño aromático: A un tubo sellado, un azaindol apropiado (0.049 mmol) , un estanano apropiado (0.059 mmol) y Pd(Ph3P)4 (1 mg) se combinaron en 1.5 mL de dioxano. La reacción se calentó a 110-120°C durante 10 h. Después la mezcla se enfrió bajo temperatura ambiente, esto se vació dentro de 5 mL de agua. La solución se extrajo con EtOAc (4 x 5 mL) . El extracto combinado se concentró para dar un residuo el cual se purificó usando un sistema CLAR preparativo automatizado S imadzu para suministrar el compuesto deseado.
El Ejemplo 16, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5a y tributilestaño pirimidin-5-il , Precursor 14-9, para suministrar l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7- (pirimidin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina ; EM m/z : (M+H) * Calculado para C25H23N603 : 455.18; encontrado 455.17. Tiempo de retención CLAR: 1.33 minutos (columna B) .
EJEMPLO 17 EL Ejemplo 17, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5g y tributilestaño pirimidin-5-il , Precursor 14-9, para suministrar l-benzoil-4- [ (7- (pirimidin-5-il) - 6-azaindol - 3 - il) -oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H)+ calculado para C2sH23N603 : 441.17; encontrado 441.07. Tiempo de retención CLAR: 1.30 minutos (columna B) .
El Ejemplo 18, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5a y tributilestaño piridin-3 - il , Precursor 14a-2, para suministrar l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7- (piridin-3 - il) -6- azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina EM m/z : (M+H) + Calculado para C26H24N5O3 : 454.19; encontrado 454.17. Tiempo de retención CIAR: 1.11 minutos (columna A).
EJEMPLO 19 El Ejemplo 19, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5g y tributilestaño piridin-2 - il , Precursor 14a-19, para suministrar l-benzoil-4- [ (7- (piridin-2 - il ) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H) + Calculado para C25H22N5O3: 440.17; encontrado 440.07. Tiempo de retención CLAR: 1.40 minutos (columna B) .
EJEMPLO 20 El Ejemplo 20, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5a y tributilestaño tiazol-2-il, Precursor 14a-21, para suministrar 1 -benzoil - 3 - (R) -met i 1 - 4 - [ ( 7 - ( t iazol - 2 - i 1 ) - 6 - azaindol - 3 - il ) oxoacet il ] piperazina ; EM m/ z : (M+H)+ Calculado para C24H22N5O3S : 460.14; encontrado 460.15. Tiempo de retención CLAR : 1.48 minutos (columna B) .
EJEMPLO 21 El Ejemplo 21, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5g y tributilestaño tiazol-2-il, Precursor 14a-21, para suministrar l-benzoil-4- [ (7- (tiazol-2-il) -6-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C23H2o 503S: 446.13; encontrado 446.03. Tiempo de retención CLAR: 1.44 minutos (columna B) .
EJEMPLO 22 El Ejemplo 22, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y tributilestaño l-metilpirazol-3-il , para suministrar 1-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (l-metil-pirazol-3-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil ] piperazina EM m/z: (M+H) + Calculado para C25H25N60 : 473.19; encontrado 473.28. Tiempo de retención CLAR: 1.18 minutos (columna B) .
EJEMPLO 23 El Ejemplo 23, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y el Intermediario 14-9 para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (piridazin-4-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C25H23N60 : 471.18; encontrado 471.26. Tiempo de retención CLAR: 1.20 minutos (columna B) .
El Ejemplo 24, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y tributilestaño 2 -aminopirimidin-5 - il , para suministrar 1- benzoil-4- [ ( -metoxi-7- (2-amino-pirimidin-5-il) ) -6-azaindol- 3-il) -oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H) * Calculado para C2sH2,iN-704 : 486.19: encontrado 486.24. Tiempo de retención CLAR : 1.19 minutos (columna A).
EJEMPLO 25 El Ejemplo 25, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y tributilestaño piridin-3 - il , Precursor 14a-2, para suministrar 1 - benzol 1 - - [ ( -metoxi - 7 - (piridin- 3 -i 1 ) - 6 - zaindol - 3 - i 1 ) - oxoacet il ] piperazina ; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C26H24 5O4 : 470.18; encontrado 470.19. Tiempo de retención CLA : 1.04 minutos ( columna A) .
El Ejemplo 26, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y trimetilestaño 2 -aminopirazin- 5 - il , Precursor 14-28, para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-amino-pirazin-5-il) ) -6-azaindol-3-il) -oxoacetillpiperazina; EM m/ z : (M+H)+ Calculado para C25H24 7O4 : 486.19; encontrado 470.19. Tiempo de retención CLAR: 1.13 minutos (columna B) .
EJEMPLO 27 El Ejemplo 27, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y 1-metilimidazol-2-il trimetilestaño, Precursor 14-5, para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- ( 1 -metil - imidazol -2 -il ) -6 -azaindol -3 -il ) -oxoacetil] piperazina ; EM m/z: (M+H) * calculado para C25H25N60 : 473.18; encontrado 473.27. Tiempo de retención CLAR : 1.07 minutos (columna B) .
EJEMPLO 28 El Ejemplo 28, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y tributilestaño l-metilpirrol-2- il , Precursor 14a-15, para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (l-metil-pirrol-2-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C2sH 504 : 472.20; encontrado 470.26. Tiempo de retención CLAR: 1.11 minutos (columna A).
EJEMPLO 29 El Ejemplo 29, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5i y tributilestaño l-metilpirazol-3-il, para suministrar 1-benzoil-4- [ (4-fluoro-7- ( 1 -metil -pirazol - 3 -il ) - 6 -azaindol - 3 -il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) * Calculado para C2 H22F 6O3 : 461.17; encontrado 461.24. Tiempo de retención CLAR: 1.36 minutos (columna A).
EJEMPLO 30 El Ejemplo 30, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5i y tributilestaño piridazin-4-il , Precursor 14-8, para suministrar l-benzoil-4- [ (4-fluoro-7- (piridazin-4 - il ) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina ¾ RMN (500 MHz, CD3OD) d 9.72 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.42 (m, 2H) , 8.22 (s, 1H) , 7.47 (s, 5H) , 3.84-3.38 (m, 8H) . EM m/z: (M+H) + calculado para 2 H2oFN603: 459.16; encontrado 459.25. Tiempo de retención CIAR: 1.26 minutos (columna A).
EJEMPLO 32 El Ejemplo 32, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y tributilestaño pirazin - 2 - i 1 , Precursor 14a-l, para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (pirazin-2-i 1 ) - 6 - a zaindol - 3 - il ) - oxoacet i 1 ] pipera z ina ; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C25H23N603: 471.18; encontrado 471.17. Tiempo de retención CLAR : 1.35 minutos (columna A) .
EJEMPLO 33 El Ejemplo 33, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5a y tributilestaño pirazin-2-il, Precursor 14a-l, para suministrar l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7- (pirazin-2-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C25H23N603 : 455.18; encontrado 455.26. Tiempo de retención CIAR: 1.46 minutos (columna A).
El Ejemplo 34, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5g y tributilestaño pirazin-2 - il , Precursor 14a-l, para suministrar l-benzoil-4- [ (7- (pirazin-2-il) -6-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C24H21 6O3 : 441.17; encontrado 441.22. Tiempo de retención CLAR: 1.22 minutos (columna A) .
EJEMPLO 35 El Ejemplo 35, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y tributilestaño tiazol-2-il, Precursor 14a-21, para suministrar 1- (benzoil) -4- [ (4-metoxi-7- (tiazol-2-il) -6- _azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C2 H22N503S : 476.14; encontrado 476.20. Tiempo de retención CLAR: 1.25 minutos (columna B) .
El Ejemplo 36, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y tributilestaño pir din-2 -il , Precursor 14a-19, para suministrar 1 -benzoil -4 - [ ( 4 -metoxi - 7 - (pir idin- 2 - i 1 ) - 6 - aza indol - 3 - i 1 ) - oxoacet i 1 ] pipera zina ; E m/z: (M+H)+ Calculado para C26H24 5O, : 470.18 ; encontrado 470.17. Tiempo de retención CLAR : 1.04 minutos (columna A) .
EJEMPLO 37 El Ejemplo 37, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5j y tributilestaño tiazol-2-il, Precursor 14a-21, para suministrar 1 -benzoil -3 - (R) -metil -4 - [ (4 - f luoro- 7 - ( tiazol - 2 - i 1 )- 6 - azaindol - 3 - i 1 ) -oxoacet il ] piperazina ; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C24H21FN5O3 S : 478.13; encontrado 478.13. Tiempo de retención CLAR: 1.34 minutos (columna A) .
EJEMPLO 38 El Ejemplo 38, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5i y tributilestaño pirazol-3-il , para suministrar l-benzoil-4-[ (4-fluoro-7- (pirazol-3 -il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil ] piperazina EM m/ z : (M+H) + Calculado para C23H2oFN603 : 447.16; encontrado 447.15. Tiempo de retención CLAR: 1.26 minutos (columna A) .
EJEMPLO 39 El Ejemplo 39, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y tributilestaño pirazol -3 -il , para suministrar l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7- (pirazol-3-il) -6-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina; EM m/z : ( +H) + Calculado para C 604 : 459.18; encontrado 459.21. Tiempo de retención CLAR: 1.11 minutos (columna A) .
El Ejemplo 40, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y tributilestaño pirimidin- 5- il , Precursor 14-9, para suminis rar 1 -benzoil -4 - [ (4 -metoxi - 7 - (pirimidin-5-il) -6 -azaindol -3 - il ) -oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H) + Calculado para C25H23NS04: 471.18; encontrado 471.20. Tiempo de retención CLAR: 1.61 minutos (columna A) .
EJEMPLO 41 Ejemplo 43 El Ejemplo 43, (R) - 1 - (benzoil ) -3 -metil -4 - [ ( 7 - (2 , 4 - dimetoxi -pirimidin- 5 -il ) - 6-azaindol -3 - il ) - oxoacetil] piperazina EM m/ z : (M+H) + Calculado para C27H27 605: 515.20; encontrado 515.28. Tiempo de retención CLAR: 1.17 minutos (columna B) .
EJEMPLO 44 El Ejemplo 44, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5a y tributilestaño 2 , 3 -dicloropirazin-5 -il , Precursor 14-66, para suministrar l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7- (2, 3 -dicloro-pirazin- 5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina ; EM m/z: ( +Na) + Calculado para C25H2oCl2NaN603 : 545.09; encontrado 545.29. Tiempo de retención CLAR: 1.87 minutos (columna B) .
El Ejemplo 45, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y tributilestaño 2-etoxitiazol-5-il, Precursor 14-71, para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-etoxi-tiazol-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina; EM m/z : (M+H)+ Calculado para C26H2SN505S: 520.17; encontrado 520.24. Tiempo de retención CLAR: 1.32 minutos (columna A) .
EJEMPLO 46 El Ejemplo 46, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y el estanano 2 - amino-pira zin- 6 - i 1 , Precursor 14-68, para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- ( 2 - ami no - pi ra z in -6 - il ) - 6 - a zaindol - 3 - i 1 ) - oxoacet i 1 ] piperaz ina EM m/z : (M+H)+ Calculado para C25H24 7O : 486.19; encontrado 486.31. Tiempo de retención CLAR : 1.22 minutos (columna B) .
EJEMPLO 47 El Ejemplo 47, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y 2-metilsulfonilamino-5- (tri-N-butilestanil) pirazina, Precursor 14-69, para suministrar 1 -benzoil -4 - [ ( 7- (2 -metilsulfonilamino-pirazin-5-il) - 6 -azaindol - - il ) -oxoacetil] piperazina EM m/z : (M+H)+ Calculado para C26H26 706S : 564.17; encontrado 564.21. Tiempo de retención CLAR: 1.24 minutos (columna A) .
EJEMPLO 48 El Ejemplo 48, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y tributilestaño 2 , 4 -dimetoxi-1 , 3 , 5 -triazin- 6-il , Precursor 14-70, para suministrar l-benzoil-4 - [ (7 - (2 , 4-dimetoxi-l , 3 , 5-triazin-6-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: ( +H)+ Calculado para C26H26 706 : 532.19; encontrado 532.12. Tiempo de retención CLAR: 1.28 minutos (columna A) .
EJEMPLO 49 El Ejemplo 49, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5b y tributilestaño pirimidin-2 -il , Precursor 14-67, para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (pirimidin-2-il) -6- azaindol-3 -il) -oxoacetil] piperazina ,· EM m/z: (M+H) + Calculado para C25H23 6O4 : 471.18; encontrado 471.29. Tiempo de retención CLAR: 1.21 minutos (columna A).
EJEMPLO 50 El Ejemplo 50, se preparó a partir de 1- (piridin-2-il) -4- [ (4- metoxi-7-cloro-6-azaindol--3-il) -oxoacetil] piperazina y tributilestaño tiazol-2-il, Precursor 14a-21, de acuerdo con el método general antes descrito para suministrar 1- (piridin-2-il) -4---f (4-metoxi-7- (tiazol-2-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H)+ Calculado para C24H25 604S: 477.13; encontrado 477.22. Tiempo de retención CLAR: 0.98 minutos (columna A) .
El Ejemplo 51, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5d y tributilestaño pirimidin- 5 - i 1 , Precursor 14-9, para suministrar l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7- (pirimidin-5-il ) - -azaindol -3 -il ) -oxoacet il] iperazina; EM m/z: (M+H) * calculado para C25H23 603 : 455.18 ; encontrado 455.16. Tiempo de retención CLAR : 0.98 minutos (columna A) .
EJEMPLO 52 El Ejemplo 52, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5d y tributilestaño pi rimidin- 2 - i 1 , Precursor 14a-l, para suministrar 1 - benzoil - 3 - (R) - met i 1 - 4 - [ ( 7 - (pi raz in- 2 -i 1 )- 4 - azaindol - 3 - il )- oxoacet i 1 ] iperaz ina ; EM m/ z : (M+H)+ Calculado para C25H23N603: 455.18; encontrado 455.16. Tiempo de retención CLAR : 1.09 minutos (columna A) .
EJEMPLO 53 El Ejemplo 53, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5d y tributilestaño tiazol-2-il, Precursor 14a-21, para suministrar l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7- (tiazol-2-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; E m/z : (M+H) + Calculado para C24H22 5O3 S : 460.14; encontrado 460.26. Tiempo de retención CIAR: 1.02 minutos (columna A).
El Ejemplo 54, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito partiendo del precursor 5d y tributilestaño 2-etoxitiazol-5-il , Precursor 14-71, para suministrar l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7- ( -etoxi - iazol - 5 - il ) -4 -azaindol -3 - il ) -oxoacetil ] piperazina ; EM m/ z : (M+H)+ Calculado para C26H26N5O4 S : 504.17; encontrado 4504.18. Tiempo de retención CLAR : 1.26 minutos (columna A) .
EJEMPLO 55 El compuesto del Ejemplo 15, 1 -benzoil -4 - [ (4 -raetoxi-7- ( 2 - (1, 1-dimet i 1 t i laminocarboni 1) -pirazin-5-il )- 6 - azaindol - 3 - i 1 ) -oxoacet i 1 ] piperazina (20 mg) se disolvió en 1 gota de ácido sulfúrico concentrado. Después de 30 minutos, la mezcla se diluyó con 2 ml¡ de metanol . La solución resultante se inyectó dentro de un sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu y la purificación CLAR proporcionó el compuesto del Ejemplo 55, l-benzoil-4-[(4-metoxi-7-(2- aminocarbóni 1 -pirazin-5 - il )- 6 - azaindol - 3 - il ) -oxoacet il ] piperazina (1 mg) ; EM m/z: (M+H) * Calculado para C 26 H24 N7 O5 : 514.78; encontrado 514.22. Tiempo de retención CLAR: 1.44 minutos (columna B) .
EJEMPLO 56 Un exceso de NH4C1 (27 mg) se agregó dentro de una solución de 1- (benzoil) -3- (R) -metil-4- [ (6-ciano-7-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina (20 mg) y NaN3 (16 mg) en DMF . La reacción se calentó hasta reflujo durante 12 h. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó usando Sistema de CLAR preparativa automático Shimadzu para dar l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (6-(tetrazol -1- il) -7-azaindol -3 - il ) -oxoacetil] piperazina (6.3 mg) . EM m/z: ( +H) + Calculado para C22H2iN803: 445.17; encontrado 3445.16. Tiempo de retención CLAR: 1.42 minutos (columna B) ; Columna B: PHX-LUNA C18 4.6 x 30 mm.
EJEMPLO 57 Preparación de 1-benzoil -3 - (R) -metil -4 - [ (7- (metoximetilamino) carbonil) -4 -azaindol -3 -il ) -oxoacetil] piperazina : Una mezcla del Precursor 13 (267 mg) , cloruro de hidrógeno N, O-dimetilhidroxilamina (248 mg) , tetrabromuro de carbono (844 mg) , piridina (202 mg) y trifenilfosfino (668 mg) en diclorometano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Después el solvente se removió bajo vacío, el residuo se purificó el usar cromatografía en gel de sílice para resultar 1- (benzoil) -3-(R) -metil-4- [ (7- (metoximetilamino) carbonil) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina (56 mg) ; E m/z: (M+H) + Calculado para C24H26 5O5 : 464.19; encontrado 464.25. Tiempo de retención CLAR: 1.02 minutos (columna A).
El Ejemplo 58 se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento usado en la preparación del Ejemplo 57 con la excepción de que al usar el Precursor 11 como un material de partida en lugar del Precursor 13. El procedimiento proporcionó l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (5-cloro- (7- (metoximetilamino) carbonil) -4 -azaindol -3 -il ) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C24H25CIN5O5 : 498.15; encontrado 498.12. Tiempo de retención CLAR: 1.39 minutos (columna A) .
Procedimiento general A para preparar CO-NR1R2 del COOH EJEMPLO 59 Preparación de 1 -benzoil - 3 - (R) -metil -4 -[( 5 - cloro-7 -(metilamino) carbonil) - -azaindol-3 -il ) -oxoacetil] piperazina : Una mezcla del Precursor 11 (25 mg) , metilamina (2M en THF, 0.08 mL) , EDC (26 mg) , HOBT (11.2 mg) y diisopropiletilamina (43 mg) en tetrahidrofurano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Después el solvente se removió bajo vacío, el residuo se purificó al usar cromatografía en gel de sílice para resultar 1 -benzoil -3 - (R) -metil -4 - [ (5 -cloro-7- (metilamino) carbonil) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina (13.6 mg) ; EM m/z: (M+H) + Calculado para 23H23CI 5O4 : 468.14; encontrado 468.03. Tiempo de retención CLAR: 1.33 minutos (columna A).
Este procedimiento general A se aplica para preparar ejemplos 94 y 135: EJEMPLO 94 El Ejemplo 94, 1-benzoil -4 - [ (4 -metoxi - 7 - (2 - metilaminocarbonil-furan-5-il) -6-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina. XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.37 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 7.48-7.26 (m, 7H) , 4.08 (s, 3H) , 3.83-3.44 (m, 8H) , 2.96 (s, 3H) . EM m/z: (M+H) + Calculado para C29H26NS06 : -5-16.19; encontrado 516.14. Tiempo de retención CLAR : 1.35 minutos (columna A) .
El Ejemplo 135, (R) -l-benzoil-3-metil-4- [ (7- (4-trifluorometilbencilamino) carbonil-4-azaindol-3 -il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C30H27F3N5O4 : 578.20; encontrado 578.39. Tiempo de retención CIAR: 1.47 minutos (columna G) .
Procedimiento general B para preparar CO-NR1R2 del COOH Preparación del Ejemplo 136, (R) -l-benzoil-3-metil-4- [ (7- (4-metiltiazol-2-il) aminocarbonil-4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina : A una solución del (R) -l-benzoil-3-metil-4- [ (7-hidroxilcarbonil-4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina (146 mg) en DMF (5 mi) a temperatura ambiente se agregó pentafluorofenilo (70.3 mg) seguido por EDC (73.23 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. El producto crudo se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua, HC1 0.1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El éster de pentafluorofenilo se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. A una solución agitada de 4 -metil -2 -amino-tiazol (39.6 mg) y base Hunig (49.4 mg) en DMF (5 mi) a temperatura ambiente se agregó una solución de éster de pentaf luorofenilo (1/3 del producto obtenido en la etapa previa descrito arriba) en DMF (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto crudo se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con Na2C03 (saturado) y salmuera. La Lase orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró. El residuo se purificó usando sistema de CLAR preparativa automático Shimadzu para dar (R)-l-benzoil - 3-metil-4 - [(7- (4-metiltiazol-2-i 1 ) aminocarboni 1 - 4 - azaindol - 3 - il ) -oxoacet i 1 ] pipera z ina (3.6 mg) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C26H2sN604S: 517.17; encontrado 517.41. Tiempo de retención CLAR: 1.25 minutos (columna A) . Este procedimiento general B se aplica para preparar el ejemplo 137: El Ejemplo 137, (R) -l-benzoil-3-metil-4- [ (7- (tiazol-2-il) aminocarbonil-4-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C25H23 6O4 S : 503.15; encontrado 503.29. Tiempo de retención CLAR: 1.33 minutos (columna A).
Preparación de l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (5-cloro-7-(imidazol-2-il) -4 -azaindol - 3 -il ) -oxoacetil ] iperazina : Una mezcla del Precursor 10 (34 mg) , glioxal (40% en agua, 0.2 mL) y acetato de amoniaco (139 mg) en metanol se calentó a reflujo durante 10 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó usando sistema de CLAR preparativa automático Shimadzu para suministrar l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (5-cloro-7- (imidazol-2-il) -4 -azaindol -3 - il) -oxoacetil] piperazina (1.8 mg) ; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C24H22CI O3 : 477.14; encontrado 477.13. Tiempo de retención CLAR: 1.17 minutos (columna A) .
El Ejemplo 61 se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 60 con la excepción de que al usar metilglioxal como un material de partida en lugar de glioxal para suministrar l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (5-cloro-7- (4-metil-_imidazol-2-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina EM m/z: (M+H)+ Calculado para C25H24C1N603 : 491.16; encontrado 491.13. Tiempo de retención CLAR: 1.26 minutos (columna A) .
El Ejemplo 62 se preparó de acuerdo con el mismo procedimiento usado para la preparación del Ejemplo 60 con la excepción de que al usar dimetilglioxal como un material de partida en lugar de glioxal para suministrar l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (5 -cloro- 7- (4, 5 -dimetil - imidazol -2 -il ) -4 -azaindol -3 - il) -oxoacetil] iperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C26H2sCl 603 : 505.18; encontrado 505.10. Tiempo de retención CLAR: 1.24 minutos (columna A) .
EJEMPLO 63 Preparación de l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (5-cloro-7- _|oxazol-5-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina : Una mezcla del Precursor 10 (27.6 mg) , tosilmetil isocianuro (12.3 mg) y K2C03 (8.7 mg) en MeOH se calentó a reflujo durante 10 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó usando sistema de CLAR preparativa automático Shimadzu para suministrar 1- (benzoil) -3- (R) -metil-4- [ (5-cloro-7- (oxazol-5- il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina (17.7 mg) ; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C24H21C1NS04 : 478.13; encontrado 478.03. Tiempo de retención CLAR: 1.48 minutos (columna A) .
EJEMPLO 64 1-64 Etapa 1: Preparación de 1-64, l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7- (2 -propinil) carbonil-4-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina : Propinillitio (21 mg) se agregó a una solución del Ejemplo 52 (41 mg) en tetrahidrofurano (5 mi) a -78°C. La reacción se apagó con metanol a -25°C en 2 horas. Después de que los solventes se removieron bajo vacío, el residuo se llevó a las reacciones adicionales sin ninguna purificación. 1-64, l-benzoil-3 - (R) -met il -4 - [ (7 - (2 - - propinil) carbonil-4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H) + calculado para C2sH22Cl 404 : 477.13; encontrado 477.17. Tiempo de retención CIAR: 1.46 minutos (columna A) .
Etapa 2: Preparación del Ejemplo 64: 64 Preparación del Ejemplo 64, l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (5-cloro-7- (3-Tnetil-pirazol-5-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina : Una mezcla de 1-64 (producto crudo de la Etapa 1) e hidrazina (0.22 mL) en EtOAc (2 mL) y agua (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego los solventes se removieron bajo vacío, y el residuo se purificó usando sistema de CLAR preparativa automático Shimadzu para dar l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (5-cloro-7- (3-metil-pirazol-5-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina (9 mg) ; EM m/z: (M+H) + calculado para C2sH24ClN603 : 491.16; encontrado 491.19. Tiempo de retención CLAR: 1.42 minutos (columna A) .
EJEMPLOS 65-67 El procedimiento para la preparación de los Ejemplos 65-6,7 es el mismo como el que se describió previamente para la preparación del Precursor 5a y es como sigue: 7- (4-metoxifenil) -4-azaindol-3-glioxilato de potasio, Precursor 4c (147 mg, 0.44 mmol) , un derivado 1-benzoilpiperazina apropiado (0.44 mmol), 3- (dietoxifosforiloxi) - 1 , 2 , -benzotriazin-4 (3H) -ona (DEPBT) (101 mg, 0.44 mol) y base Hunig (0.5 mL) se combinaron en 5 mL de DMF . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se removió DMF por medio de evaporación a presión reducida y el residuo se purificó usando un sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para dar la derivada l-benzoil-4- [ (7- (4-metoxifenil ) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] -piperazina correspondiente .
EJEMPLO 65 El Ejemplo 19, 1- (benzoil) -4- [ (7- (4-metoxi) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina se preparó a partir de 7- (4-metoxifenil) -4-azaindol-3-glioxilato de potasio y 1-(benzoil) iperazina según el procedimiento general anterior. EM m/z: (M+H)+ Calculado para C27H25 4O4 : 469.19; encontrado 469.16. Tiempo de retención CLAR : 1.26 minutos (columna A) .
EJEMPLO 66 El Ejemplo 66, l-benzoil-3- (S) -metil-4- [ (7- (4-metoxi) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina se preparó a partir de 7- (4-metoxifenil) -4-azaindol-3-glioxilato de potasio y la 1- (benzoil) -3-metilpiperazina correspondiente según el procedimiento general anterior. EM m/z: ( +H)+ Calculado para C25H27NO4: 483.20; encontrado 483.17. Tiempo de retención CLAR: 1.30 minutos (columna A) .
El Ejemplo 67, 1 -benzoi 1 - 3 - (R) -metil - 4 - [ ( 7 - (4 -metoxifenil) -4-azaindol-3-il) oxoacetil] piperazina se preparó a partir de 7 - (4 -metoxifenil ) -4 -azaindol -3 -glioxilato de potasio y la l-benzoil-3-metilpiperazina correspondiente según el procedimiento general anterior. EM m/z: (M+H)+ Calculado para C25H27N4O4 : 483.20; encontrado 483.16. Tiempo de retención CLAR : 1.28 minutos (columna A) .
EJEMPLOS 68-79 y 81 Los Ejemplos 68-79 y 81 se prepararon de acuerdo al _mismo método general como se describió previamente para los Ejemplos 16-54.
EJEMPLO 68 El Ejemplo 68, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2,4-dimetoxipirimidin-6-il estanano para suministrar 1-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2 , 6-dimetoxi-pirimidin-4-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.20 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.42 (m, 5H) , 4.11 (s, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 4.00-3.40 (m, 8H) . EM m/z: (M+H) + Calculado para C 606 : 531.20; encontrado 531.24. Tiempo de retención CIAR: 1.54 minutos (columna A).
EJEMPLO 69 El Ejemplo 69, se preparó a partir del Precursor 5b y el 6 -metoxipiridin- 3 - il estanano para suministrar 1-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (6-metoxi-piridin-3-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.69 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.11 (m, 2H) , 7.49 (m, 5H) , 7.10 (d, 1H, J = 8.65 Hz) , 4.16 (s, 3H) , 4.06 (s, 3H) , 4.00-3.40 (m, 8H) . EM m/z: (M+H) + Calculado para C27H26N5OS: 500.09; encontrado 500.20. Tiempo de retención CLAR : 1.11 minutos (columna A) .
EJEMPLO 70 El Ejemplo 70, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2 -dietilamino-tiazol -4 -il estanano para suministrar 1-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-dietilamino-tiazol-4-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . 1H R N (500 Hz, CD30D) 5 8.47 (s, 1H) , 7.97 (m, 2H) , 7.49 (m, 5H) , 4.08 (s, 3H) , 3.64 (m, 12H) , 1.35 (m, 6H) . EM m/z: (M+H) * Calculado para C25H31N6O4 S : 547.21; encontrado 547.22. Tiempo de retención CLAR: 1.35 minutos (columna A).
El Ejemplo 71, se preparó a partir del Precursor 5b y el tiazol-5-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7 - (tioazol -5 - il) -6-azaindol -3 -il ) -oxoacetil] piperazina . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.46 (m, 5H) , 4.00 (s, 3H) , 3.55 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C24H22 5O4S : 476.14; encontrado 476.17. Tiempo de retención CLAR: 1.13 minutos (columna A).
El Ejemplo 72, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2-dimetilamino-pirazin-5-il estanano para suministrar 1- (benzoil) -4- [ (4-metoxi-7- (2-dimetilamino-pirazin-5-il) -6- --¦azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) * Calculado para C27H28N7O4: 514.22; encontrado 514.29. Tiempo de retención CLAR: 1.27 minutos (columna A).
EJEMPLO 73 El Ejemplo 73, se preparó a partir del Precursor 5b y el furan-2-il estanano para suministrar 1- (benzoil) -4- [ (4-metoxi-7- (furan-2 -il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) * Calculado para C25H23N405 : 459.17; encontrado 459.25. Tiempo de retención CLAR: 1.15 minutos (columna A).
EJEMPLO 74 El Ejemplo 74, se preparó a partir del Precursor 5b y el oxazol-2-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- {oxazol -2 -il ) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil ] piperazina . ¾ RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9.19 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.34 (s, -iH) , 8.11 (s, 1H) , 7.46 (m, 5H) , 4.00 (s, 3H) , 3.55 (m, 8H) . EM m/z: (M+H) + Calculado para C24H22 S05 : 460.16; encontrado 460.23. Tiempo de retención CLAR: 1.22 minutos (columna A).
El Ejemplo 75, se preparó a partir del Precursor 5b y el 6 -aminopiridin-2 - il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-aminopiridin-6-il) -6-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C26H25 504 : 485.19; encontrado 485.24. Tiempo de retención CLAR : 1.15 minutos (columna A) .
EJEMPLO 76 El Ejemplo 76, se preparó a partir del Precursor 5b y el 6- metilpiridin-2-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7--_(2-metil-piridin-6-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina. EM m/z: (M+H) * Calculado para C27H2S 5O : 484.20; encontrado 484.22. Tiempo de retención CLAR: 1.24 minutos (columna A) .
EJEMPLO 77 El Ejemplo 77, se preparó a partir del Precursor 5b y el 6 -metoxipiridin- 2 - il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ ( 4 -metox - 7 - (2-metoxi-pi r idin- 6 - i 1 ) - 6 - a z a i ndo 1 - 3 - i 1 ) -oxoacetil] iperazina. EM m/z: (M+H)+ Calculado para C27H2eN505 : 500.19; encontrado 500.23. Tiempo de retención CLA : 1.26 minutos (columna A) .
EJEMPLO 78 El Ejemplo 78, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2 - ace t i lamino - 1 iazol - 5 - i 1 estanano para suministrar l-benzoil-4- [ ( 4 -metoxi - 7 - ( 2 - ace t i 1 amino -tiazol-5-il) - 6 - azaindol - 3 - il ) -oxoacetil ] iperazina . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C2eH25N605S : 533.16; encontrado 533.18. Tiempo de retención CLAR: 1.21 minutos (columna A) .
El Ejemplo 79, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2-etilamino-pirazin-5-il estanano para suministrar 1-benzoil- 4- [ (4-metoxi-7- (2-etilamino-pirazin-5-il) - 6 -azaindol -3 - il } - oxoacetil ] piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C27H28N7O4 : 514.22; encontrado 514.18. Tiempo de retención CLAR: 1.31 minutos (columna A) .
EJEMPLO 88 El Ejemplo 88, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2-etil-tiazol-5-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4- metoxi-7- (2 -etil-tiazol-5-il) -6-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H)+ calculado para 26H26N5O S : 504.17; encontrado 514.32. Tiempo de retención CLAR: 1.50 minutos (columna A) .
EJEMPLO 89 El Ejemplo 89, se preparó a partir del Precursor 5k y el 2-isobutil-tiazol-5-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (7- (2-isobutil-tiazol -5-il) -6-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C2 H2B 5O3S : 502.19; encontrado 502.26. Tiempo de retención -_CLAR : 1.56 minutos (columna E) .
EJEMPLO 90 El Ejemplo 90, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2-isobutil-tiazol-5-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-isobutil-tiazol-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calculado para 02^3^048: 532.20; encontrado 532.27. Tiempo de retención CLAR: 1.57 minutos (columna E) .
El Ejemplo 91, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2- (2-butil) -tiazol-5-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2- (2-butil) -tiazol-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina. EM m/z: ( +?)* Calculado para C28H30N5O S : 532.20; encontrado 532.27. Tiempo de retención CLAR: 1.57 minutos (columna E) .
EJEMPLO 92 El Ejemplo 92, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2 - ( t iazol - 2 - il ) - 1 iazol - 5 - i 1 estanano para suministrar l-benzoil-4- [ ( 4 -tnetoxi - 7 - (2- (tiazol-2-il) -tiazol-5-il) -6 - zaindol - 3 - i 1 ) -oxoacetil] iperazina . EM m/z: (M+H) * Calculado para C27H23N604S2 : 559.12 ; encontrado 559.18. Tiempo de retención CLAR : 1.55 minutos (columna E) .
EJEMPLO 93 El Ejemplo 93, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2 -met i 11 io- t iazol - 5 - i 1 estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-metiltio-tiazol-5-il) -6-azaindol-3-il) - oxoace t i l]piperazina.
EM m/z: (M+H)+ Calculado para C2BH24N504S2 : 522.13; encontrado 522.17. Tiempo de retención CLAR: 1.45 minutos (columna E) .
El Ejemplo 95, se preparó a partir del Precursor 5i y el pirazin-2-il estanano para suministrar 1 -benzoil -4 - [ (4 -fluoro-7- (pirazin-2 -il ) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina. H RMN (500 MHz , CDC13) d 9.89 (s, 1H) , 8.70-8.34 (m, 4H) , 7.46 (m, 5H) , 3.80-3.50 (m, 8H) . EM m/z: ( +H) * Calculado para C24H20FN6O3 : 459.16; encontrado 459.33. Tiempo de retención CLAR: 1.46 minutos (columna G) .
EJEMPLO 100 El Ejemplo 100, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2 -metilamino-3-metoxi-pirazin-5-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4 -metoxi-7- (2 -metilamino-3 -metoxi -pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . ¾ RMN (500 Hz, CD3OD) d 8.65 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.45 (m, 5H) , 4.21 (s, 3H) , 4.12 (s, 3H) , 3.89-3.32 (m, 8H) , 3.06 (s, 3H) . EM m/z: (M+H) + calculado para C27H28 7O5: 530.22; encontrado 530.19. Tiempo de retención CLAR: 1.31 minutos (columna A) .
EJEMPLO 101 El Ejemplo 101, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2-amino-3-metoxi-pirazin-5-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-amino-3-metoxi-pirazin-5-il) -6 -azaindol -3 -il ) -oxoacetil] piperazina . 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.67 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.48 (m, 5H) , 4.22 (s, 3H) , 4.12 (s, 3H) , 3.92-3.32 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C2SH26N705: 516.20 ; encontrado 516.23. Tiempo de retención CLAR: 1.27 minutos (columna A) .
El Ejemplo 102, se preparó a partir del Precursor 51 y el pirazin-2-il estanano para suministrar l-picolinoil-4- [ (4-metoxi-7- (pirazin-2-il) - 6 -azaindol -3 - il ) -oxoacetil]piperazina. ¾ RMN (500 MHz, CD3OD) d 9.59 (s, 1H) , 8.79-7.51 (m, 8H) , 4.13 (s, 3H) , 3.95-3.34 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C24H22 7O4 : 472.17; encontrado 472.25. Tiempo de retención CLAR: 1.15 minutos (columna A).
El Ejemplo 103, se preparó a partir del Precursor 51 y el 2-dimetilamino-pirazin-5-il estanano para suministrar l-picolinoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-dimetilamino-pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ calculado para C26ÍÍ27 804 : 515.22; encontrado 515.16. Tiempo de retención CIAR: 1.29 minutos (columna A) .
EJEMPLO 104 El Ejemplo 104, se preparó a partir del Precursor 5b y el 6-aza-benzofuran-2-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (6-aza-benzofuran-2-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina. H RMN (500 MHz, CDCl3) d 8.48 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 8.36 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.64 (d, 1H, J = 8.55 Hz) , 7.41 (m, 4H) , 6.92 (s, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 3.87-3.38 (m, 8H) . EM m/z: (M+H) + Calculado para C28H24 5O5: 510.18; encontrado 510.33. Tiempo de retención CIAR: 1.33 minutos (columna A) .
El Ejemplo 105, se preparó a partir del Precursor 5m y el 2-dimetilamino-pirazin-5-il estanano para suministrar (R) -l-picolinoil-3-metil-4- [ (7- (2 -dimetilamino-pirazin-5-il ) -6- azaindol-3 -il ) -oxoacetil] piperazina . EM m/z : (M+H)* Calculado para C2(;H27 e03: 499.22; encontrado 499.27. Tiempo de retención CLAR: 1.17 minutos (columna A).
El Ejemplo 106, se preparó a partir del Precursor 5n y el 2-dimetilamino-pirazin-5-il estanano para suministrar (S) - l-picolinoil-3-metil-4- [ (7- (2-dimetilamino-pirazin-5-il) -6- azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d --9.08-7.49 (m, 9H) , 5.00-3.15 (m, 13H) , 1.44-1.27 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C26H 803 : 499.22; encontrado 499.27. Tiempo de retención CLAR: 1.19 minutos (columna A).
El Ejemplo 109, se preparó a partir del Precursor 5m y el tiazol-5-il estanano para suministrar (R)-l-p colinoil-3-metil-4- [ (7- (tiazol-5-il) - 6 -azaindol - 3 - il ) -oxoacetil] iperazina . 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 9.42-7.49 (m, 9H) , 4.98-3.14 (m, 7H) , 1.43-1.26 (m, 3H) . EM m/z: (M+H) + calculado para C23H2 1N6O3 S : 461.14; encontrado 461.28. Tiempo de retención CLAR : 1.11 minutos (columna A) .
EJEMPLO 110 El Ejemplo 110, se preparó a partir del Precursor 5n y el tiazol-5-il estanano para suministrar (S) -1-picolinoil-3-metil-4- [ (7- (tiazol-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) d 9.44-7.48 (m, 9H) , 4.98-3.15 (m, 7H) , 1.43-1.26 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C23H2iN603S: 461.14; encontrado 461.27. Tiempo de retención CLAR: 1.13 minutos (columna A) .
EJEMPLO 111 El Ejemplo 111, se preparó a partir del Precursor 5f y el 2-amino-pirazin-6-il estanano para suministrar (R)-l- benzoil-3-metil-4- [ (7- (2-amino-pirazin-6-il) -6-azaindol-3- il) -oxoacetil] iperazina. H R N (500 Hz( CD3OD) d 8.68-7.45 (m, 10H) , 4.89-3.13 (m, 7H) , 1.39-0.99 (m, 3H) . EM m/z: ( +H)+ Calculado para C25H24 7O3 : 470.19; encontrado 470.31. Tiempo de retención CLAR: 1.30 minutos (columna A) .
El Ejemplo 112, se preparó a partir del Precursor 5f y el 2-amino-piridin-6-il estanano para suministrar (R) -1- benzoil-3-metil-4- [ (7- (2-amino-piridin-6-il) -6-azaindol-3 - il) -oxoacetil] piperazina. 1H RMN (500 MHz, CD30D) d 8.65-6.89 (m, 11H) , 4.90-3.12 (m, 7H) , 1.39-0.99 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C26H2s 603 : 469.20; encontrado 469.32. Tiempo de retención CLAR: 1.26 minutos (columna A) .
EJEMPLO 113 El Ejemplo 113, se preparó a partir del Precursor 5f y el 2-amino-piridin-5-il estanano para suministrar (R)-l- benzoil-3-metil-4- [ (7- (2-amino-piridin-5-il) -6-azaindol-3- il) -oxoacetil] piperazina. ¾ RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.75-7.19 --(m, 11H) , 4.91-3.12 (m, 7H) , 1.38-1.25 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C26H25N6O3 : 469.20; encontrado 469.34. Tiempo de retención CLAR: 1.05 minutos (columna A).
EJEMPLO 114 El Ejemplo 114, se preparó a partir del Precursor 5f y el 5-amino-piridin-2-il estanano para suministrar (R)-l-benzoil-3-metil-4- [ (7- (5-amino-piridin-2-il) - 6 -azaindol - 3 -il) -oxoacetil] piperazina . 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.67-7.20 (m, 11H) , 4.88-3.13 (m, 7H) , 1.39-1.25 (m, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C26H25N603: 469.20; encontrado 469.33. Tiempo de retención CLAR: 1.22 minutos (columna A) .
EJEMPLO 115 El Ejemplo 115, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2-metilamino-pirazin-5-il estanano para suministrar 1-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-metilamino-pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil ] piperazina . RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.90 (s, 1H) , 8.61 (S, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.46 (m, 5H) , 4.12 (s, 3H) , 3.85-3.40 (m, 8H) , 3.02 (s, 3H) . EM m/z: (M+H) + Calculado para C26H26 704 : 500.20; encontrado 500.23. Tiempo de retención CLAR: 1.24 minutos (columna A) .
El Ejemplo 116, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2- (2-pirrolidinon-l-il) -tiazol-5-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- ( (2-pirrolidinon-l-il) - tiazol -5- il) -6 -azaindol -3 -il ) -oxoacetil] iperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C28H27 605S2 : 559.18; encontrado 559.11. Tiempo de retención CLAR: 1.39 minutos (columna E) .
El Ejemplo 117, se preparó a partir del Precursor 5b el 2-metoxi-pirimidin-5-il estanano para suministrar 1 benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -6-azaindol- 3-il) -oxoacetil] iperazina . EM m/z: (M+H)+ Calculado par C26H25 605: 501.19; encontrado 501.12. Tiempo de retención CLAR: 1.21 minutos (columna E) .
EJEMPLO 118 El Ejemplo 118, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2- (pirrol-l-il) -pirimidin-5-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2- (pirrol-l-il) -pirimidin-5- il ) -6- azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) + calculado -para C29H26N7O4: 536.20; encontrado 536.33. Tiempo de retención CLAR: 1.44 minutos (columna C) .
EJEMPLO 119 El Ejemplo 119, se preparó a partir del Precursor 5b y el pirimidin-4-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4- metoxi-7- (pirimidin-5-il) -6-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina. ? RMN (500 Hz , CD3OD) d 9.29 (s, 1H) , 8.88 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 8.48 (d, 1H, J = 5.25 Hz) , 8.26 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.43 (m, 5H) , 4.13 (s, 3H) , 3.85-3.47 (m, 8H) . EM m/z: (M+H) * Calculado para C25H23N604 : 471.18; encontrado 471.32. Tiempo de retención CLAR: 1.35 minutos (columna G) .
El Ejemplo 119, se preparó a partir del Precursor 5b y el piridazin-3 - il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4- metoxi-7- (piridazin-3-il) -6-azaindol-3-il) - oxoacetillpiperazina. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 9.16 (s, 1H) , 8.77 (d, 1H, J = 8.5 Hz) , 8.26 (d, 1H, J = 3.05 Hz) , 8.18 (s, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.43 (m, 5H) , 4.13 (s, 3H) , 3.85-3.47 (m, 8H) . EM m/z: (M+H) + Calculado para C2SH23N604 : 471.18; encontrado 471.16. Tiempo de retención CLAR: 1.35 minutos (columna G) .
EJEMPLO 125 El Ejemplo 125, se preparó a partir del Precursor 5i y el pirimidin-4-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-fluoro-7- (pirimidin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina. lH RMN (500 Hz, CD3OD) d 9.36 (s, 1H) , 8.96 (d, 1H, J = 5.35 Hz) , 8.58 (d, 1H, J = 5.10 Hz) , 8.43 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 7.43 (m, 5H) , 3.85-3.47 (m, 8H) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C24H2oFN602 : 459.16; encontrado 459.15. Tiempo de retención CLAR: 1.48 minutos (columna A).
El Ejemplo 126, se preparó a partir del Precursor 5i y el oxazol-2-il estanano para suministrar (R) -l-benzoil-3-metil-4- [7- (oxazol -2 -il ) -4-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C24H22 5O4 : 444.17; encontrado 444.25. Tiempo de retención CLAR : 1.13 minutos (columna A) .
EJEMPLO 131 El Ejemplo 131, se preparó a partir del Precursor 5P y el tiazol-2-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [7-(tiazol-2-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: ( +H)+ Calculado para C23H20N5O3 S : 446.13; encontrado 446.04. Tiempo de retención CLAR: 1.12 minutos (columna A).
EJEMPLO 80 Preparación del Ejemplo 80, l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-amino-tioazol-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina: Una mezcla de Ejemplo 78 (9 mg) , TFA (3 mL) y agua (1 mL) se agitó a 80°C durante 10 horas. Después de que el solvente se removió bajo vacío, el residuo se purificó al usar cromatografía en gel de sílice para resultar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-amino- tioazol-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina (3 mg) ; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C24H23N6O5S : 491.15; encontrado 491.21. Tiempo de retención CLAR: 1.20 minutos (columna A) .
EJEMPLO 81 El Ejemplo 81, se preparó a partir del Precursor 5b y el furan-3-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi- 7- (furan- 3 - il ) -6-azaindol-3 -il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C25H23N4O5 : 459.17; encontrado 459.24. Tiempo de retención CLAR: 1.13 minutos (columna A) .
EJEMPLO 150 El Ejemplo 150, se preparó a partir del Precursor 5f y el 5 - amino -pi raz in- 2 - i 1 estanano para suministrar (R) - 1 -benzoi 1 - 3 -me i 1 - 4 - [ (7- (5-amino-piraz in- 2 - i 1 ) - 6 - azaindol - 3 - i 1 ) -oxoacet i 1 ] piperazina . E m/z: (M+H)+ Calculado para C25H24N7O3 : 470.19; encontrado 470.19. Tiempo de retención CLAR : 1.14 minutos (columna G) .
EJEMPLO 153 El Ejemplo 153, se preparó a partir del Precursor 5f y el 2 - amino-pirimidin- 5 - i 1 estanano para suministrar (R) -l-benzoil-3-metil-4 - [ (7- (2- amino -pirimidin-5-il) - 6 - azaindol - 3 - i 1 ) -oxoace t i 1 ] ipera z ina . EM m/ z : (M+H) + Calculado para C25H2 N703 : 470.19 ; encontrado 470.22. Tiempo de retención CLAR: 1.07 minutos (columna G) .
EJEMPLO 170 El Ejemplo 170, se preparó a partir del Precursor 5f y el ácido 4 -borono-benzóico para suministrar (R) -l-benzoil-3-metil-4- [ (7- (hidroxilcarbonil-bencen-4-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C28H25 O5 : 497.18; encontrado 497.10. Tiempo de retención CLAR: 1.25 minutos (columna H) .
EJEMPLO 171 El Ejemplo 171, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2-metil-pirimidin-5-il estanano para suministrar 1-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-metil-pirimidin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina. EM m/z: (M+H)+ calculado para C26H25N604 : 485.19; encontrado 485.20. Tiempo de retención CLAR: 1.14 minutos (columna C) .
El Ejemplo 172, se preparó a partir del Precursor 51 y el ácido 5-indol borónico para suministrar l-picolinoil-4-[ (4-metoxi-7- (indol-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . E m/z: (M+H)+ Calculado para C28H25N60 : 509.19; encontrado 509.33. Tiempo de retención CLAR: 1.14 minutos (columna J) .
El Ejemplo 173, se preparó a partir del Precursor 51 y el tiazol-4-il estanano para suministrar l-picolinoil-4- [ (4-metoxi-7- (tiazol-4-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina .
EM m/z: (M+H)+ Calculado para C23H2i 604S : 477.13; encontrado 477.06. Tiempo de retención CLAR: 0.92 minutos (columna G) .
EJEMPLO 174 El Ejemplo 174, se preparó a partir del Precursor 5b y el tiazol-4-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (tiazol-4-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calculado para C24H22 5O S : 476.14; encontrado 476.13. Tiempo de retención CLAR : 1.12 minutos (columna G) .
EJEMPLO 175 El Ejemplo 175, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2 - (N-diet i laminoe t i 1 -N-me t i 1) aminopirazin-5-il estanano para suministrar 1 -benzoi 1 - 4 - [ ( 4 -me t oxi - 7 - ( 2 (N-dietilaminoetil-N-metil) aminopirazin-5-il) - 6 -azaindol - 3 - i 1 ) - oxoacet il ] piperaz ina . EM m/z: (M+H) calculado para C32H39Ng04: 599.31; encontrado 599.29 Tiempo de retención CLAR : 1.11 minutos (columna G) .
El Ejemplo 176, se preparó a partir del Precursor 5b y el estanano 2 - (N - dimet i 1 aminoet i 1 - N-met i 1 ) aminopi raz in- 5 - il para suministrar l-benzoil-4-[ (4-raetoxi-7- ( 2 - (N-dimetilaminoetil-N-met il ) aminopirazin- 5 - i 1 ) - 6 -azaindol - 3 - il ) -oxoacetil] iperazin . EM m/ z : (M+H)+ calculado para C30H35 8O4: 571.28; encontrado 571.23. Tiempo de retención CLAR-. 1.06 minutos (columna G) .
El Ejemplo 177, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2 - (N-piperazinil) -pirazin-5-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2- (N-piperazinil) -pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil ] piperazina . EM m/z : (M+H) + Calculado para C2 H31N8O4: 555.25; encontrado 555.19. Tiempo de retención CLAR: 1.05 minutos (columna G) .
EJEMPLO 178 El Ejemplo 178, se preparó a partir del Precursor 5b y el 2- (4-morfolinil) -pirazin-5-il estanano para suministrar 1- benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2- (4-morf olinil) -pirazin-5-il) -6- azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina. EM m/z: (M+H) + Calculado para C29H30N7O5 : 556.23; encontrado 556.18. Tiempo de retención CIAR: 1.27 minutos (columna G) .
EJEMPLO 179 El Ejemplo 179, se preparó a partir del Precursor 51 y el 2- etilaminopirazin-5-il eatanano para suministrar l-picolinoil-4- [ (4-- -mstoxi-7- (2-etilaminopirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina. EM m/z.- (M+H)+ Calculado para Ca^Ned: 515.22; encontrado 515.14. Tiempo de retención CLAR: 1.13 minutos (columna G) .
EJEMPLO 180 El Ejemplo 180, se preparó a partir del Precursor 51 y el 2- metilpirazin-5-il estanano para suministrar l-picolinoil-4- [ (4-metoxi- 7- (2-metilpirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H) + Calculado para CJSHMN- : 486.19; encontrado 486.16. Tiempo de retención CLAR: 1.08 minutos (columna G) .
El Ejemplo 181, se preparó a partir del Precursor 51 y el 2- ciclopropanil-pirazin-5-il estanano para suministrar l-picolinoil-4-__I(4-metoxi-7- (2-ciclopropanil-pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) - oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calculado para C27H26N7O4: 512.20; encontrado 512.12. Tiempo de retención CLAR: 1.35 minutos (columna G) .
El Ejemplo 182, se preparó a partir del Precursor 51 y el 2-metoxi-pirazin-5-il estanano para suministrar l-picolinoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-metoxi-pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina. EM m/z: (M+H)* Calculado para C25H2N70s: 502.18; encontrado 502.08. Tiempo de retención CLAR: 1.15 minutos (columna G) .
EJEMPLO 183 El Ejemplo 183, se preparó a partir del Precursor 51 y el ácido 2-benzofuran borónico para suministrar l-picolinoil-4- [ (4-metoxi-7-(benzofuran-2-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetiljpiperazina. EM m/z: (M+H)* Calculado para (¾??24?505: 510.18; encontrado 510.08. Tiempo de retención CIAR: 1.33 minutos (columna G) .
EJEMPLO 184 El Ejemplo 184, se preparó a partir del Precursor 51 y el 2-dietilaminocarbonil-pirazin-5-il estanano para suministrar l-picolinoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-dietilaminocarbonil-pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetilj piperazina . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C29H31 e05 : 571.24; encontrado 571.19. Tiempo de retención CLAR: 1.55 minutos (columna J) .
EJEMPLO 185 El Ejemplo 185, se preparó a partir del Precursor 51 y el 2 - (N -pirrol ini 1 ) -pi razin- 5 - i 1 estanano para suministrar la 1 -picol inoil - 4 - [ ( 4 -metoxi - 7 - ( 2 - (N-pirrolinil) -pirazin-5-il) -6 - azaindol - 3 - i 1 ) -oxoacet i 1 ] piperazina . EM m/ z : (M+H) * Calculado para C28H29NB04 : 541.23 ; encontrado 541.18. Tiempo de retención CLAR: 1.30 minutos (columna J) .
EJEMPLO 186 El Ejemplo 186, se preparó a partir del Precursor 51 y e quinoxalin-2-il estanano para suministrar l-picolinoil-4- [ (4 metoxi-7- (quinoxakin-2-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H)+ calculado para C28H24N7O4: 522.19; encontrado 522.14 Tiempo de retención CLAR: 1.68 minutos (columna J) .
El Ejemplo 194, se preparó a partir del Precursor 5v y el pirazin-2-il estanano para suministrar 2-metil-l-picolinoil-4- [ (4 -metoxi-7- (pirazin-2-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calculado para C25H24 7O4 : 486.19; encontrado 486.14. Tiempo de retención CLAR: 1.50 minutos (columna G) .
EJEMPLO 147 El Precursor 5i (16.5 mg , 0.05 mmol) en DMF (1 mL) se trató con clorohidrato N-benzoilpiperazina , DEBPT (15 mg, 0.05 mmol) y base Hunig (34 µ?,, 0.2 mmol) a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió en vacío y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa. Las fracciones muestran la CL/EM (ES+) m/z (M+H)+ = 501 correcta, se colectaron, concentraron y purificaron nuevamente al usar un TLC preparativo (5% eOH/CH2Cl2) para resultar el compuesto del título como un sólido blanco. ^?-??? ( 500 MHz, CDC1 ) d 11.2 (s, 1H) , 10.0 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.40 (m, 1H), 8.32 (s, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.45 (m, 5H) , 3.90-3.50 (bm, 8H) .
EJEMPLO 156 El Ejemplo 156, se preparó a partir del Precursor 5b el , 4-dimetiloxazolin-2-il estanano para suministrar 1 benzoil-4- [ (7- (4 , 4 -dimetiloxazolin- 2 - il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H)+ calculado para C27H28 5O5 490.21; encontrado 490.22. Tiempo de retención CLAR: 1.2 minutos (columna C) .
EJEMPLO 169 El Ejemplo 169, se preparó a partir del Precursor 5b y el estanano 2 - (4-piridincarboxamido) -tiazol-5-il para suministrar l-benzoil-4- [ (7- (2- (4-piridincarboxamido) - tiazol-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C30H26N7O5S : 596.17; encontrado 596.14. Tiempo de retención CLAR : 1.32 minutos (columna C) .
EJEMPLOS 82-86, 98, 107, 108, 129, 130, 132, 133, 134 Los Ejemplos 82-86, 98, 107, 108, 127, 128, 129, 130, 132, 133 y 134 se prepararon de acuerdo al procedimiento general como se describió previamente para los Ejemplos 2-14.
EJEMPLO 82 El Ejemplo 82, se preparó a partir del Precursor 5b y ácido tien-2-il borónico para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (tiofen-2-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z : (M+H) * Calculado para C25H23 4O4 S : 475.14; encontrado 475.31. Tiempo de retención CLAR: 1.14 minutos (columna A).
EJEMPLO 83 El Ejemplo 83, se preparó a partir del Precursor 5b y ácido tien-2-il borónico para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (tiofen-3-il) -6-azaindol-3 - il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: ( +H) * Calculado para C25H23N4O4 S : 475.14; encontrado 475. 33. Tiempo de retención CLAR: 1.16 minutos (columna A).
EJEMPLO 84 El Ejemplo 84, se preparó a partir del Precursor 5b y ácido 5-carboniltien-2-il borónico para suministrar 1-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (5-carbonil-tiofen-2-il) -6-azaindol-3-il ) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) * Calculado para C26H23N05S : 503.14; encontrado 503.23. Tiempo de retención CLAR: 1.31 minutos (columna A).
EJEMPLO 85 El Ejemplo 76, se preparó a partir del Precursor 5b y ácido 5-carbonilfuran-2-il borónico para suministrar 1-(benzoil) -4- [ (4-metoxi~7- (5-carbonil-furan-2-il) -6-azaindol-3 -il ) -oxoacetil] piperazina . EM m/ z : (M+H) * calculado para C26H23N406: 487.16; encontrado 487.28. Tiempo de retención CLAR: 1.44 minutos (columna A).
El Ejemplo 86, se preparó a partir del Precursor 5d y ácido 4 -metiltien-2 - il borónico para suministrar l-benzoil-3-(R) -metil-4- [ (7- (4 -metil -tiofen-2 - il ) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil].piperazina. EM m/z: (M+H) + Calculado para 2SH25N4O3 S : 473.16; encontrado 473.26. Tiempo de retención CLAR: 1.28 minutos (columna A) .
EJEMPLO 98 El Ejemplo 98, se preparó a partir del Precursor 5d y ácido 2 -benzofuranilo borónico para suministrar l-benzoil-3- (R) -metil-4- [ (7- (benzofuran-2 - il ) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina. 1H RMN (500 MHz, CDC13) S 8.24 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.70-7.26 (m, 10H) , 4.03 (s, 3H) , 3.97-3.49 (m, 8H) . E m/z: (M+H) * Calculado para C29H25 405 : 509.18; encontrado 509.18. Tiempo de retención CIAR: 1.50 minutos (columna A) .
EJEMPLO 107 El Ejemplo 107, se preparó a partir del Precursor Sm ácido 2 -benzofuranilo borónico para suministrar (R) -1 picolinoil-3-metil-4- [ (7- (benzofuran-2 -il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina. XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.77-7.38 (m 12H) , 4.99-3.16 (m, 7?) , 1.44-1.27 (m, 3?) . ? m/z: (?+?) + Calculado para C28H24 504 : 494.18; encontrado 494.24. Tiempo de retención CLAR: 1.35 minutos (columna A).
El Ejemplo 108, se preparó a partir del Precursor 5n y ácido 2 -benzofuranilo borónico para suministrar (S)-l-picolinoil-3-metil-4- [ (7- (benzofuran-2 - il ) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) * Calculado para C28H24N5O4 : 494.18; encontrado 494.23. Tiempo de retención CLAR: 1.37 minutos (columna A) .
EJEMPLO 127 El Ejemplo 127, se preparó a partir del Precursor 5i y el ácido benzotiofen-2 -il borónico para suministrar (R)-l- benzoil-3-metil-4- [7- (benzotiofen-2-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para 2gH25N403S: 509.16; encontrado 509.21. Tiempo de retención CIAR: 1.42 minutos (columna A).
El Ejemplo 128, se preparó a partir del Precursor 5i y el ácido tiofen-2-il borónico para suministrar (R) - 1 -benzoil -3-metil-4- [7- (tiofen-2-il) -4 -azaindol - 3 -il ) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C25H23N4O3S : 459.15; encontrado 459.27. Tiempo de retención CLAR : 1.22 minutos (columna A) .
EJEMPLO 129 El Ejemplo 129, se preparó a partir del Precursor 5i y el ácido tiofen-3-il borónico para suministrar (R) -l-benzoil-3-metil-4- [7- (tiofen-3-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina. EM tn/z: (M+H) * Calculado para C25H23 4O3S : 459.15; encontrado 459.34. Tiempo de retención CIAR: 1.31 minutos (columna A) .
EJEMPLO 130 El Ejemplo 130, se preparó a partir del Precursor 5i y el ácido 2 , 5-dimetil -isoxazol-4 -il borónico para suministrar (R) -l-benzoil-3-metil-4- [7- (2 , 5 -dimetil - isoxazol -4 - il) -4-azaindol -3 - il ) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) * Calculado para C26¾6N50 : 472.20; encontrado 472.28. Tiempo de retención CLAR: 1.14 minutos (columna A).
EJEMPLO 132 El Ejemplo 132, se preparó a partir del Precursor 5p y el ácido 2-metilcarbonil-tiofen-5-il borónico para suministrar l-benzoil-4- [7- (2-metilcarbonil-tiofen-5-il) -4- azaindol-3 -il ) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C26H23N O4S : 487.14; encontrado 487.20. Tiempo de retención CLA : 1.14 minutos (columna A) .
EJEMPLO 133 El Ejemplo 133, se preparó a partir del Precursor 5p y el ácido 2-carbonil-tiofen-5-il borónico para suministrar l-benzoil-4- [7- (2-carbonil-tiofen-5-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina. EM m/z: (M+H) + Calculado para C25H21 4O4S : 473.13; encontrado 473.11. Tiempo de retención CLAR: 1.14 minutos (columna A) .
EJEMPLO 134 El Ejemplo 134, se preparó a partir del Precursor 5p y el ácido 4-metil-tiofen-2-il borónico para suministrar 1-benzoil-4- [7- (4-metil-tiofen-2-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C25H23 403S: 459.15; encontrado 459.08. Tiempo de retención CLAR: 1.26 minutos (columna G) .
EJEMPLO 152 Preparación del Ejemplo 152: A una mezcla del precursor 16 ácido (30 mg, 68 µp???) , 3-aminopiridina (26 mg, 0.27 mmol) y DMAP (50 mg, 0.41 mmol) se agregó THF (2 mi), y luego EDC (60 mg, 0.31 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El análisis CL/EM indicó que el producto mayor fue el éster activado. La mezcla de reacción se agregó luego dentro de una solución DMF (2 mi) de 3 -aminopiridina (400 mg, 4.25 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la adición de MeOH (4 mi) , la mezcla de reacción se purificó por CLAR de fase inversa preparativa para dar la sal TFA del compuesto del título al usar el método: Inicio % B = 30, Final % B = 75, Tiempo de gradiente = 25 min, Relación de flujo = 25 ml/min, Columna: YMC C18 5um 20 x 100mm, Fracción colectada: 10.41-11.08 min. XH M : (DMS0-D6) d 13.04 {s, 1H) , 11.17 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.35 (m, 3H) , 7.44 (b s, 6H) , 3.75-3.37 (b m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 517, 519; CLAR Tr = 1.653.
EJEMPLO 143 Preparación del Ejemplo 143: A una mezcla del Precursor 5q (31 mg, 65 µ??>1) y Pd(PPh3) (20 mg, 17 µp???) se agregó 1,4-dioxano (1 mi) y ii (30 mg, 78 µp???) . La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 145°C durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agregó MeOH (4 mi) y luego se filtró, el filtrado se purificó por CIAR de fase inversa preparativa para dar la sal TFA del compuesto del título al usar el método: Inicio % B = 25, Final % B = 90, Tiempo de gradiente = 20 min, Relación de flujo = 25 ml/min, Columna: YMC C18 5utn 20 x 100 mm, Fracción colectada 11.14-11.92 min. ¾ RMN : (DMS0-D6) d 12.71 (s, 1H) , 9.01 (s 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.44 (b s 5H) , 7.44 (b s, 2H) , 3.75-3.37 (b m, 8H) ; CL/EN: (ES+) m/ (M+H)* = 490, 492; CLAR Tr = 2.250.
EJEMPLO 149 Preparación del Ejemplo 49: A una suspensión del compuesto del Ejemplo 143 (12 mg, 24 µp???) en ácido sulfúrico (5%, 2 mi), se cargó nitrato de sodio (22 mg, 0.32 mol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de MeOH (4 mi) , la mezcla de reacción se purificó por CLAR de fase inversa preparativa para dar un solvato TFA del compuesto del título al usar el método: Inicio % B = 20, Final % B = 85, Tiempo de gradiente = 15 min, Relación de flujo = 25 ml/min, Columna: YMC C18 5um 20 x 100 mm. Fracción colectada: 10.67-11.36 min.
H RMN: (DMSO-d6) d 12.62 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.44 (b s, 5H) , 3.80-3.30 (b m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 491, 493; CLAR Tr = 2.193.
EJEMPLO 144 Preparación del Ejemplo 144: A una mezcla del Precursor 5q (50 mg, 105 µ?t???) y Pd(PPh3)4 (50 mg, 43 µt????) se agregó 1,4-dioxano (1 mi) y iii (77 mg, 210 mol) . La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 145 °C durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agregó MeOH (4 mi) y luego se filtró. El filtrado se purificó por CLAR de fase inversa para dar la sal TFA del compuesto del título al usar el método: Inicio % B = 15, Final % B = 100, Tiempo de gradiente = 20 min, Relación de flujo = 25 ml/min, Columna: YMC C18 5um 20 x 100 mm, Fracción colectada: 11.80-12.31 min. ¾ RMN: (CD3OD) d 9.32 (s, 1H) , 9.25 (s, 2H) , 8.50 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.47 (b s, 5H) , 4.00-3.44 (b m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 475, 477; CLAR Tr = 1.833.
EJEMPLO 87 Preparación del Ejemplo 87, l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (2-hidroxicarbonil-furan-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina : Una mezcla del compuesto del Ejemplo 85 (19 mg) , NaC102 (9.2 mg) en una solución mezclada de C¾CN (3 mL) y agua (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas . Después de que la reacción se apagó por solución NaOH IN (1 mi) , la mezcla se extrajo con éter de dietilo (3 x 10 mL) .
La fase acuosa se hizó ácida con HCl IN para dar un precipitado sólido amarillo (5 mg) el cual fue el producto mostrado. EM m/z: (M+H)+ Calculado para C26H23 607: 503.16; encontrado 503.19.
Tiempo de retención CLAR: 1.37 minutos (columna A) .
Procedimiento general de conversión de grupo -NH2 a grupo -NHCOR Preparación del Ejemplo 99, 1- (benzoil) -4- [ (4-metoxi-7-(2-acetilamino-pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina : 1- (benzoil) -4- [ (4 -metoxi-7- (2-amino-pirazin-5-il ) -6-azaindol -3 -il ) -oxoacet l] piperazina (4 mg) y anhídrido acético (20 mg) se disolvieron en piridina (0.5 mi). La reacción se agitó durante tres horas a temperatura ambiente. Después de que la reacción se apagó con MeOH (lmL) , los solventes se concentraron para dar un residuo el cual se purificó usando un sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para suministrar 3.0 mg del compuesto deseado, 1-(benzoil) -4- [ (4-metoxi-7- (2-acetilamino-pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . ? RMN (500 MHz, CD3OD) d 9.58 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.49 (m, 5H) , 4.12 (s, 3H) , 3.84-3.35 (m, 8H) , 2.27 (s, 3H) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C27H26 7O5 : 528.20; encontrado 528.22. Tiempo de retención CLAR: 1.33 minutos (columna A).
Procedimiento general de conversión de grupo -NH2 a grupo -OH Preparación del Ejemplo 97, 1- (benzoil) -4- [ (4-metoxi-7- (2-hidroxil-pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina : 1 - (benzoil ) - - [ (4 -metoxi -7- (2 -amino-pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina (15 mg) y NaN02 (10 mg) se agregó dentro de una solución H2S04 (0.1 mi de H2S04 concentrado diluido con 0.3 mi de agua) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución Na2C03 saturada (10 mi) . Los solventes se concentraron para dar un residuo el cual se purificó usando un sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para suministrar 4.2 mg del compuesto deseado, 1- (benzoil) -4- [ (4-metoxi-7- (2-hidroxil-pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina . ¾ RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.55 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.49 (m, 5H) , 4.12 (s, 3H) , 3.84-3.64 (m, 8H) . EM m/z: (M+H) + calculado para C2sH23N605 : 487.17; encontrado 487.22. Tiempo de retención CLAR: 1.13 minutos (columna A).
Este procedimiento general se aplica para preparar los ejemplos 121, 122, 123, 124, 155, 157, y 162.
EJEMPLO 121 El Ejemplo 121, (R) -1- (benzoil) -3-metil-4- [ (4-metoxi-7 (2-hidroxil-pirazin-6-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil ] piperazina . E t?/?: (M+H) + Calculado para C25H23N604 471.17; encontrado 471.17. Tiempo de retención CLAR: 1.3 minutos (columna G) .
EJEMPLO 121-2 El Ejemplo 121-2, (R) -1- (benzoil) -3-metil-4- [ (4-metoxi-7- (2-hidroxil-4-oxo-pirazin-6-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina se aisló durante la preparación del Ejemplo 121. EM m/z: (M+H) + Calculado para ¾5?23?605 : 487.17; encontrado 487.17. Tiempo de retención CLAR: 1.08 minutos (columna G) .
EJEMPLO 122 El Ejemplo 122, (R) - 1 - (benzoil ) - 3 -metil -4 - [ (4 -metoxi-7-(2-hidroxil-piridin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C26H24 5O4 : 470.18; encontrado 470.17. Tiempo de retención CLAR: 1.03 minutos (columna G) .
El Ejemplo 123, (R) -1- (benzoil) -3-metil-4- [ (4-metoxi-7 (2-hidroxil-piridin-6-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z : (M+H) + Calculado para C26H24 5O4 470.18; encontrado 470.14. Tiempo de retención CLAR : 1.2 minutos (columna G) .
EJEMPLO 124 El Ejemplo 124, (R) - 1 - (benzoil ) - 3 -metil -4 - [ (4 -metoxi - 7 (5-hidroxil-piridin-2-il) -6-azaindol-3 -il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) * Calculado para C26H24N5O4 470.18; encontrado 470.13. Tiempo de retención CLAR : 1.2 minutos (columna G) .
Preparación del Ejemplo 138 Preparación del Ejemplo 138, 1- (benzoil) -4- [ (4-metoxi-7- (l-metilpirazin-2-on-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina : 1 - (benzoil ) -4 - [ (4 -metoxi -7- (2 -hidroxil -pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina (6 mg) , el (5 mg) y K2C03 (4 mg) se disolvieron en acetona (5 mi) . La reacción se agitó durante cuatro horas a temperatura ambiente. Después el sólido se filtró nuevamente, el licor madre se concentró para dar un residuo el cual se purificó usando un sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para suministrar 3.0 mg del compuesto deseado, 1- (benzoil) -4- [ (4-metoxi-7- ( 1 -metilpirazin-2 -on- 5 - il ) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil ] piperazina . EM m/z : (M+H) + Calculado para C26H25N605 : 501.19; encontrado 501.14. Tiempo de retención CLAR: 1.08 minutos (columna G) .
EJEMPLO 139 Precursor 4i se disolvió en DMF (2 mi), y al cual clorohidrato N-benzoil- (R) -metilpiperazina (0.092 g, 0.45 mmol) y 3 - (dietoxifosforiloxi) -1 , 2 , 3 -benzotriazin-4 (3H) -ona (DEPBT, 0.180 g, 0.60 mmol) se agregaron, seguido por N, -diisopropiletilamina (0.15 mi, 0.87 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y luego el volátil se evaporó bajo alto vacío. Se agregó agua a la mezcla para inducir la precipitación, y los sólidos se filtraron y secaron in vacuo. La purificación del sólido crudo por cromatografía de capa delgada preparativa (5% MeOH/CH2Cl2) , y subsecuentemente lavando con éter dio el compuesto del título; XH R : (CDC13) d 8.78 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.28 (S, 1H) 7.84 (s, 1H) , 7.44 (b s, 5H) , 6.56 (s, 1H) , 5.00-3.00 (b m, 7H) , 1.45-1.20 (b s, 3H) ; CL/EM : (ES+) m/z (M+H)+ = 521, 523; CLAR Tr = 1.677.
Preparación de Derivados Heterocíclicoa de Azaindol enlazados a N a partir del Bromuro o Cloruro correspondiente. Un ejemplo de un procedimiento típico: La condición de reacción general se muestra con la preparación del Ejemplo 187. Otros análogos, ejemplos 188-193, se prepararon por medio de la condición de reacción.
EJEMPLO 187 Preparación de compuesto del Ejemplo 187: Precursor 5b (30 mg) , 1 , 2 , -triazol (145 mg) , Cu (4.4 mg) y K2C03 (9.6 mg) se combinaron en un tubo sellado el cual se desgasificó posteriormente estando sellado. La mezcla se calentó a 160°C durante 8 horas. Después de permitir enfriarse bajo temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con MeOH (14 mi) y diclorometano (7 mi) . Después de la filtración, el filtrado se concentró para dar un residuo el cual se purificó usando un sistema CLAR preparativo automatizado Shimadzu para suministrar 12.9 mg del compuesto deseado 187, l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7- (1,2 , -triazol-l-il ) -6-azaindol-3 -il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C23H22 704 : 460.17; encontrado 460.33. Tiempo de retención CLAR: 1.45 minutos (columna J) .
EJEMPLO 188 y EJEMPLO 188A El Ejemplo 188 y 188A, se prepararon de acuerdo con el método general descrito arriba partiendo del precursor 5z y 1 , 2 , 3-triazol para suministrar Ejemplo 188 y Ejemplo 188A.
El precursor 5z (0.050 g) , 0.050 g polvo Cu, 0.025 g K2C03 y 6 equivalentes de 1,2,3 triazol se calentaron a 150C durante 16 horas. La reacción se permitió para enfriar a temperatura ambiente y se disolvió en MeOH y se purificó por CLAR preparativa como se describe arriba en los métodos generales para suministrar el Ejemplo 188 (0.0237 g sólido café, rendimiento 44%) y el otro isómero del Ejemplo 188a. Ejemplo 188, 1-benzoil -4 - [ (4-metoxi-7- (1 , 2 , 3 -triazol-1 -il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina. EM m/z: (M+H) + Calculado para C23H22 7O4 : 460.17; encontrado 460.34. Tiempo de retención CLAR: 1.50 minutos (columna J) ; 1.29 minutos (columna L) . ¾ RMN (500 MHz , CD3OD) d 8.86 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.97 (m, 2H) , 7.48 (b, 5H) , 4.08 (s, 3H) , 3.89-3.56 (m, 8H) . Ejemplo 188A, l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (1,2, 3-triazol-2-il) -6-azaindol-3 -il) -oxoacetil] piperazina. EM m/z: (M+H) + Calculado para 460.17; encontrado 460.34. Tiempo de retención CLAR: 1.39 minutos (columna J) . XH RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.32 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.45 (b, 7H) , 4.07 (s, 3H) , 3.80-3.30 (m, 8H) .
EJEMPLO 189 El Ejemplo 189, se preparó a partir del Precursor 5b y pirazol para suministrar l-benzoil-4- [ (4 -metoxi-7- (1- pirazolil) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) * calculado para C24H23 S04 : 459.18; encontrado 459.01. Tiempo de retención CLAR: 0.92 minutos (columna G) .
EJEMPLO 190 El Ejemplo 190, r del Precursor 5b y 3-metilpirazol para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3-metilpirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) * Calculado para C25H25N6O4: 473.19; encontrado 473.09. Tiempo de retención CLAR: 1.49 minutos (columna G) .
EJEMPLO 191 El Ejemplo 191, se preparó a partir del Precursor 5b y 4-metilpirazol para suministrar l-benzoil-4- [ (4 -metoxi -7-(4-metilpirazol-l-il) - G -azaindol - 3 - il ) -oxoacetil ] piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C25H25N6O4 : 473.19; encontrado 473.09. Tiempo de retención CLAR: 1.52 minutos (columna G) .
EJEMPLO 192 El Ejemplo 192, se preparó a partir del Precursor 5b y 3 -trif luorometilpirazol para suministrar 1-benzoil-4 - [ (4-metoxi-7- (3- trif luorometilpirazol - 1 -i 1 )- 6 - azaindol - 3 - i 1 ) - oxoacet i 1 ] piperazina . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C25H22F3 604 : 527.17 ; encontrado 527.09. Tiempo de retención CLAR: 1.64 minutos (columna. G) .
EJEMPLO 193 El Ejemplo 193, se preparó a partir del Precursor 5b y imidazol para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (1-imidazolil) - 6 -azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . E m/z: (M+H)+ calculado para C24H23N604: 459.18; encontrado 459.26. Tiempo de retención CLAR: 1.22 minutos (columna G) .
EJEMPLO 140 El compuesto del título se preparó de acuerdo a los procedimientos generales descritos abajo (acoplamiento Sn) . H RM : 8.41. (m, 1H) ; 8.33 (m, 1H) ; 8.16 (m, 1H) ; 7.53 (m, 1H) ; 7.47 (bs, 5H) ; 3.97-3.54 (m, 8H) . CL/EM : (ES+) m/z (m+H)+ = 448, Tr = 1.28 min.
El compuesto del título se preparó de acuerdo a los procedimientos generales descritos abajo (acoplamiento Sn) . XH-RMN : 9.71-9.70 (m, 1H) ; 8.80-8.79 (m, 1H) 8.66-8.42 (m, 2H) ; 8.41-8.35 (m, 2H) ; 7.99-7.92 (m, 1H) , 7.69-7.53 (m, 1H) ; 7.48-7.44 (m, 1H) ; 5.05-3.15 (m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (m+H) + = 474. Tr = 1.26 min.
EJEMPLO 144 Preparación del Ejemplo 144: A una mezcla del Precursor 5q (50 mg , 105 µp???) y Pd(PPh3)4 (50 mg, 43 µ????) se agregó 1,4-dioxano (1 mi) y iii (77 mg, 210 µp???) . La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 145°C durante 16 horas.
Después del enfriamiento a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó MeOH (4 mi) y luego se filtró. El filtrado se purificó por CLAR de fase inversa para dar la sal TFA del compuesto del título al usar el método: Inicio % B = 15, Final % B 100, Tiempo de gradiente = 20 min, Relación de flujo = 25 ml/min. Columna: YMC C18 SUM 20 x 100 rara, Fracción colectada: 11.80-12.31 min. lH RM : (CD3OD) d 9.32 (s, 1H) , 9.25 (s, 2H) , 8.50 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H), 7.47 (b s, 5H) , 4.00 -3.44 (b m, 8H) ; CL/EM: ( ES + ) m/ z (M+H) * = 475, 477; CLAR Tr = 1.833.
EJEMPLO 145 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrita abajo para el ejemplo 146 y el precursor 4k. ?? RMN: 8.35-8.33 (m, 2H) ; 8.11 (s, 1H) ; 7.89 (s, 1H) ; 7.43 (bs, 5H) ; 3.89-3.49 (m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 448. Tr = 1.18 min.
EJEMPLO 146 El precursor 4m (0.26 mmol) se disolvió en DMF (1 mL) y se trató con clorohidrato de N-benzoilpiperazina (59 mg, 0.26 mmol), DEBPT (79 mg, 0.26 mmol) y base Hunig (90 µ!_, 0.52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa. Las fracciones mostraron CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 449 correcta, se colectaron, concentraron y purificaron nuevamente al usar CCD preparativa (5% eOH/CH2Cl2) para resultar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H-R N (500 MHz, CDC13) d 10.7 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 7.45 (M, 5H) , 3.9-3.5 (bm, 8H) .
EJEMPLO 148 El compuesto del título se preparó a partir del precursor 4n al usar las mismas condiciones de acoplamiento descritas para la última etapa de la preparación del Precursor 5i. 1H RMN: 8.82 (m, 1H) ; 8.48-8.45 (m, 1H) ; 8.37- 8.33 (m, 1H) ; 8.26-8.23 (m, 1H) ; 7.47 (bs, 5H) ; 3.97-3.54 (m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (m+H) + = 447 Tr. = 0.94 min.
EJEMPLO 151 El Ejemplo 151, se preparó a partir del Precursor 51 y el estanano tiazol-5-il para suministrar l-picolinoil-4- [ (4- metoxi-7- (tiazol-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina. E m/z: (M+H) + Calculado para C23H2iN604S : 477.13; encontrado 477.13. Tiempo de retención CLAR: 0.94 minutos (columna G) .
El compuesto del título se preparó de acuerdo a los procedimientos generales descritos abajo (acoplamiento Sn) . """H-RM : 9.23-9.22 (m, 1H) ; 8.83-8.81 (m, 1H) ; 8.43 (m, 1H) ; 8.36 (m, 1H) ; 7.75-7.73 (m, 1H) , 7.44 (bs, 5H) ; 3.85-3.49 (m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z ( +H)+ = 459. Tr = 1.39 min.
EJEMPLO 155 El Ejemplo 155, 1 - (benzoil ) -4 - [ (4 -metoxi - 7 - (2 -hidroxil pirazin-5-il) - 6-azaindol -3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z (M+H)+ Calculado para C25H23 605 : 487.17; encontrado 487.14 Tiempo de retención CLAR: 1.30 minutos (columna G) .
EJEMPLO 157 Ejemplo 157, (R) - 1 - (benzoil ) - 3 -metil -4 - [ (4 -metoxi - 7 - ( 5 -hidroxil -pirazin-2 - il ) - 6 -azaindol - 3 - il ) - oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C2sH23 604 : 471.18 ; encontrado 471.16. Tiempo de retención CLAR: 1.09 minutos (columna G) .
EJEMPLO 161 C28H33 703 Masa Exacta: 505.19 Peso Mol: 505.53 Ejemplo 161 se preparó a partir del precursor 5p y 3-fenil-5- tributilestanil- 1, 2 , 3 -triazol al usar el procedimiento general de acoplamiento con estaño proporcionado previamente: XH RMN (500 MHz, DMSO) d 9.67 (s, 1H) , 8.81 (s, 1H) , 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 6.1 Hz, 1H) , 8.00 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H) , 7.68 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 2H) , 7.60 (tt, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H) , 7.48 (br s, 5H) , 4.04-3.46 (m, 8H) . EM m/ z : (M+H)+ calculado para C28H24 7O3: 506.19; encontrado 506.15. Tiempo de retención CLAR: 1.21 minutos (XTERRA C18 S7 3.0 x 50 mm) ) .
EJEMPLO 162 El Ejemplo 162, ( ) -1- (benzoil) -3-metil-4- [ (4-metoxi-7 (2-hidroxil-pirimidin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . E m/z : ( +H) + Calculado para C25H23 6O4 471.18; encontrado 471.13. Tiempo de retención CLAR: 0.9 minutos (columna G) .
EJEMPLO 163 A una solución del precursor 5q (50 mg, 0.11 mmol) en DMF (1 mi) se agregó CuCN (30 mg, 0.335 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 170 °C durante 30 min. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH (15 mi) , se filtró bajo gravedad, y el filtrado se evaporó in vacuo para resultar un residuo tono café el cual es un cianoprecurso . Al residuo en DMF (1 mi) se agregó azida de sodio (61 mg, 0.95 mmol) y cloruro de amonio (50 mg, 0.95 mmol) . La mezcla se calentó a 90 °C durante una hora. La mezcla de reacción luego se diluyó con MeOH (4 mi) , se filtró, y el filtrado se purificó por CLAR de fase inversa preparativa al usar el método: Inicio % B = 20, Final % B = 80, Tiempo de gradiente = 15 min, Relación de flujo = 40 ml/min, Columna: XTERRA C18 5 um 30 x 100 mm, Fracción colectada: 11.26-11.71 min. El material se hizo homogéneo por XH RMN y CLAR, no obstante el espectro de masa indicó un pico extra a (M+H)+ = 431; XH RMN: (CD3OD) 8.41 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.47 (b S, 5H) , 3.97-3.47 (b m, 8H) CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 465, 467; CLAR Tr = 1.937 EJEMPLO 164 El Ejemplo 164, se preparó a partir del precursor 5a y el ácido 4 -hidroxicarbonilfenil borónico para suministrar 1-benzoil-4- [7- (4-hidroxicarbonilfenil) -4-azaindol -3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C28H25N405 : 497.18; encontrado 497.22. Tiempo de retención CLAR: 1.20 minutos (columna C) .
EJEMPLO 165 El compuesto del Ejemplo 165 se preparó en una forma similar al compuesto del Ejemplo 143 partiendo con precursor 5r, pero a 125°C durante 22 horas y la purificación por cromatografía de capa delgada preparativa (4% eOH/CH2Cl2) . XH RMN : (CDC13) d 11.85 (s, 1H) , 9.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 8.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.65 (dd, J = 1.6, 2.6 Hz , 1H) , 8.52 (s, 1H) , 8.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H) , 3.73 (b m, 2H) , 3.56 (b m, 4H) , 3.53 (b m, 2H) , 1.48 (s, 9H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 471, 473; CLAR Tr = 1.690.
EJEMPLO 167 El precursor 4m {0.098 mmol) se disolvió en DMF (1 mL) y se trató con clorohidrato N- [5- (2-bromofuroil) ] piperazina (30 mg, 0.098 mmol), DEBPT (60 mg, 0.19 mmol) y base Hunig (70 µ??, 0.19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por CLAR preparativa de fase inversa. Las fracciones mostraron la CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 518, 520 correcta, se recolectaron, concentraron y purificaron nuevamente al usar un TLC preparativo (5% MeOH/CH2Cl2) para resultar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 10.7 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.40 (s, 1H) , 7.06 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 6.46 06 (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 3.90-3.66 (bm, 8H) .
EJEMPLO 168 El Ejemplo 168, 1 - benzoi 1 - 3 - ( R) - met i 1 - 4 - [ ( 7 - ( 2 -t ieni lcarboni 1 ) - - aza indol - 3 - i 1 ) -oxoacetil] iperazina , se preparó a partir de una reacción 1 -benzoi 1 - 3 - ( R) -met i 1 - - [ ( 7 - (meto imet i lamino ) carbonil) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina y 2-tienil litio al usar el mismo procedimiento para la preparación de 1-64, 1 -benzoil-3- (R) -me t i 1 -4 - [ (7- (2- ropinil)carbonil-4-azaindol - 3 - i 1 ) - oxoacet il ] pipera zina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C 26 H23 4 O4 S : 487.14; encontrado 487.11. Tiempo de retención CLA : 1.31 minutos (columna A) .
Procedimiento general para la preparación de amidas o carbamidas de piperazina: El átomo de nitrógeno libre de piperazina se puede ocultar como amidas o carbamidas por medio de reacciones de piperazina con haluros de acilo, ácidos de acilo o formatos de halo acilo, los cuales se muestran en los siguientes esquemas de reacción 80 y 81.
Esquema de reacción 80 base - EtgNi lPr2NEt, plridina, DBU, DMAP solvente c THF. éter.CHaCIfr D F.dioxano, benceno base = Et3N, IPrz Et, piridina, DBU, DMAP solvente * THF, éter, CHaCIjt» DMF.dioxano, benceno Esquema de reacción 81 agente de acopiamiento a DDC, EDAC, DEBPT solvente = THF, éter, CH2CI2, dloxano, DMF, benceno Los Ejemplos 195-1.99 se prepararon por medio de un procedimiento que se demostró en el Esquema de reacción 80. El procedimiento típico se presenta en la síntesis del Ejemplo 195.
EJEMPLO 195 Ejemplo 195: Precursor 5u (40 mg) , cloruro de piperazin carbonilo (50 mg) y I-Pr2NEt (0.2 g) se combinaron en 1 mi de THF. Después de que la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se concentró in vacuo para dar un residuo el cual se purificó usando un sistema CLAR preparativa automatizado Shimadzu para suministrar el compuesto deseado 195 (4.7 mg) . EM m/z: (M+H) + Calculado para C23H2i 804 : 473.17; encontrado 473.42. Tiempo de retención CLAR: 1.14 minutos (columna C) .
EJEMPLO 1 6 Ejemplo 196, se preparó a partir del Precursor 5u y cloruro de 4-isoxazol carbonilo. EM m/z: (M+H) + calculado para C22H20N705 : 462.15; encontrado 462.41. Tiempo de retención CLAR: 1.09 minutos (columna C) .
EJEMPLO 197 Ejemplo 197, se preparó a partir del Precursor 5u y cloruro de 4 - (1 , 2 , 3 -tiodiazol) -carbonilo . EM m/z: (M+H) + Calculado para C2iH19N804S: 479.12; encontrado 479.31. Tiempo de retención CLAR: 1.17 minutos (columna C) .
EJEMPLO 198 Ejemplo 198, se preparó a partir del Precursor 5u y cloruro de 5- (3-amino- 1 , 2 , 4-triazol) -carbonilo . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C2iH2i 10O4 : 477.17; encontrado 477.36. Tiempo de retención CLAR: 0.97 minutos (columna C) .
EJEMPLO 199 Ejemplo 199, se preparó a partir del Precursor 5u y cloro formato de propanilo. EM m/z : (M+H)+ Calculado para C22H25N605: 453.19; encontrado 453.17. Tiempo de retención CLAR: 1.53 minutos (columna M) . Los Ejemplo 200-201 se prepararon por medio de un procedimiento demostrado en el esquema de reacción 81. El procedimiento típico se presentó en la síntesis del Ejemplo 200.
EJEMPLO 200 Ejemplo 200: ácido 3 -metil -2 -picolínico (140 mg) , EDAC (190 mg) pentafluorofenol (180 mg) se combinaron en DMF, y, la reacción se agitó durante 12 horas. El precursor 3u se agregó entonces y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. Los solventes se removieron in vacuo para dar un residuo el cual se purificó usando un sistema CLAR preparativa automatizado Shimadzu para suministrar el compuesto deseado 200 (28 mg) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C25H24 7O4: 485.19; encontrado 486.14. Tiempo de retención CLAR: 1.08 minutos (columna G) .
EJEMPLO 201 Ejemplo 201, se preparó a partir del Precursor 5u y ácido 6-metil-2-picolínico. EM m/z: (M+H)+ Calculado para C25H24 7O4: 485.19; encontrado 486.28. Tiempo de retención CLAR : 1.44 minutos (columna G) .
EJEMPLO 202 El Ejemplo 202, se preparó a partir del Precursor Bp y el carboxilato de pirazol-5-il etilo estanano para suministrar éster de etilo del ácido 5- {3- [2- (4-benzoil-piperazin-l-il) -2-oxo-acetil] -lH-pirrolo [3 , 2-b] piridin-7-il } -2H-pirazol-3-carboxílico. EM m/z: (M+H) + Calculado para C26H25 605: 501.18; encontrado 501.13. Tiempo de retención CLAR: 1.14 minutos (columna G) .
EJEMPLO 203 El Ejemplo 202, se preparó a partir del Precursor 5p y el benzofuran-2-il estanano para suministrar 1- (7-benzofuran-2-il-lH-pirrolo [3,2-b]piridin-3-il) -2- (4-benzoil-piperazin-l-il) -etano-1, 2-diona. EM m/z: (M+H) + Calculado para C28H21N404 : 479.16; encontrado 479.07. Tiempo de retención CLAR: 1.31 minutos (columna G) .
EJEMPLO 204 El Ejemplo 204, se preparó a partir del Precursor 5p y el oxazol-2-il estanano para suministrar l-benzoil-4- [7- (oxazol-2-il) -4-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z : (M+H) * Calculado para C23H20N5O4: 430.14; encontrado 430.07. Tiempo de retención CLAR: 2.08 minutos (columna E, gradiente de 10 minutos) .
EJEMPLO 205 y EJEMPLO 206 Ejemplo 205 y 206. En un tubo sellado se calentaron -(4-benzoil-piperazin-l-il) -2- (7-cloro-lH-pirrólo [3 , 2-b] piridin-3-il) -etano-1, 2-diona (30 mg, 0.076 mmol), 1H- 1 , 2 , 3 -triazol (160 mg, 2.3 mmol), Cu(0) (10 mg, 0.16 mmol) y K2C03 (11 mg, 0.080 mmol) a 160°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró a través de celite y se concentró. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se purificó por preparación CIAR para suministrar 1- (4-benzoil-piperazin-l-il) -2-(7-[l,2,3] triazol -2 -il-lH-pirrolo [3,2-b] piridin-3-il) -etano-1, 2-diona: H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8.79 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.48 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.40 (s, 2H) , 7.48 (br s, 5H) , 4.00-3.55 (m, 8H) . EM m/z (M+H)+ Calculado para C22H20 7O3 : 430.15; encontrado 430.29. Tiempo de retención CLAR 0.91 min (columna G) ; y l-(4-benzoil-piperazin-l-il) -2- (7- [1, 2 , 3] triazol-l-il-lH-pirrolo [3 , 2 -b] piridin-3 -il ) -etano-1 , 2-diona : H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.97 (d, J = 81.2 Hz, 1H) , 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.47 (br s, 5H) , 4.00-3.45 (m, 8H) . E m/z (M+H) + calculado para C22H20 O3 : 430.15; encontrado 430.29. Tiempo de retención CLAR 0.90 min (columna G) .
EJEMPLO 207 El Ejemplo 207, se preparó como en el Ejemplo 205 del Precursor 5p y 1 , 2 , 4 -triazol para suministrar 1- (4-benzoil-piperazin-l-il) -2-(7-[l,2,4] triazol - 1 - il - lH-pirrolo [3,2-b]piridin-3-il) -etano- 1 , 2 -diona . ¾ RMN (300 MHz, CD3OD) d 9.73 (s, 1H) , 8.82 (d, J=6.6 Hz , 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.32 (d, J=6.6 Hz, 1H) , 7.48 (br s, 5H) , 4.00-3.45 (m, 8H) . EM m/z (M+H) + Calculado para C22H2oN703: 430.15; encontrado 430.27. Tiempo de retención CLAR 0.87 min (columna G) .
EJEMPLO 208 El Ejemplo 208, se preparó como en el Ejemplo 205 del Precursor 5p y pirazol para suministrar 1 - (4 -benzoil -piperazin-1 - il ) -2 - (7-pirazol-l-il- IH-pirrolo [3, 2-b] piridin-Sil) -etano-1, 2-diona. ¾ RMN (300 MHz , CD3OD) 8 8.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.68 (d, J = 6.6 Hz , 1H) , 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 8.14 (d, J = 6.6 Hz , 1H) , 7.48 (br s, 5H) , 6.85 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H) , 4.00-3.50 (m, 8H) . EM m/z (M+H) * calculado para C23H2iN603: 429.16; encontrado 429.23. Tiempo de retención CLAR 0.87 min (columna G) .
EJEMPLO 209 El compuesto del Ejemplo 209 se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5i y etil és ter- 5 - t ribut i 1 es taño pi razol - 3 - carboxí 1 ico preparado como se describe en la siguiente referencia: Heterociclos , 1992, 33(2), 813-18. . Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se filtró a través de papel filtro y se lavó con metanol . El sólido amarillo resultante se secó en aire para suministrar el Compuesto X; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) : 8.33 (s, 1H) ; 8.31 (s, 1H) ; 7.66 (s, 1H) ; 7.46 - 7.39 (m, 5H) ; 4.47-4.42 (q, 2H) ; 3.98-3.45 (m, 8H) ; 1.43 - 1.40 (t, 3H) . CL/EM: ( ES + ) m/ z (M+H)+ = 519. Tr = 1.43 min.
EJEMPLOS 210-213 Procedimiento general para la preparación de los ejemplos 210-213 El compuesto del ejemplo 209 se trató con un exceso (>5eq.) de la amina correspondiente y se agitó en un tubo sellado a temperatura ambiente o 70°C ( = NH2) por 20 hr. La solución resultante se concentró en un evaporador rotatorio y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa.
EJEMPLOS 210 y 214 Los compuestos del ejemplo 210 y 214 se prepararon del compuesto del ejemplo 209 e hidróxido de amonio siguiendo el procedimiento arriba descrito. Xla: 1H RMN (500 MHz, CD3OD3) : 8.40-8.37 (m, 1H) ; 8.28-8.27 (m, 1H) ; 7.58-7.39 (m, 6H) ; 3.97-3.43 (m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H) += 490. Tr = 1.14 min. Xlb: 8.43 (s, 1H) ; 8.29 (s, 1H) ; 7.56 (s, 1H) ; 7.45-7.55 (m, 5H) ; 3.99-3.45 (m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H) *= 491. Tr= 1.12 min.
EJEMPLO 211 El compuesto del ejemplo 211 se preparó a partir del compuesto del ejemplo 209 y metilamina siguiendo el procedimiento arriba descrito. 1H RMN (500 MHz, CD3OD3) : 8.43 (s, 1H) ; 8.31 (s, 1H) ; 7.49 (bs, 5H) ; 7.45 (s, 1H) 3.97-3.48 (m, 8H) ; 2.97 (s, 3H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H) += 504. Tr= 1.31 min .
EJEMPLO 212 El compuesto del ejemplo 212 se preparó a partir del compuesto del ejemplo 209 y dimetilamina siguiendo el procedimiento arriba descrito. CL/EM: (ES+) m/z (M+H) += 518. Tr= 122 min.
COMPUESTO 213 El compuesto del ejemplo 213 se preparó a partir del compuesto del ejemplo 209 y N-aminoetilmorfolina siguiendo el procedimiento arriba descrito. lH RMN (500 MHz, CD3OD3) : 8.41 (s, 1H) ; 8.31 (s, 1H) ; 7.52-7.49 (m, 6H) ; 4.19-3.20 (m, 20H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+= 603. Tr= 1.03 min.
COMPUESTOS DE LOS EJEMPLOS 215-222 Procedimiento general para la preparación de los compuesto de los ejemplos 215-222 Una mezcla del precursor 5i, 30 equivalentes de la amina correspondiente, 1 equivalente de polvo de cobre y 1 equivalente de carbonato de potasio se calentó a 160°C por 4-7 hr en un tubo sellado. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de papel filtro. El filtrado se diluyó con metanol y se purificó por CLAR preparativa .
EJEMPLO 215 El ejemplo 215 se preparó a partir del precursor 5i y 1 , 2 , 4 -triazol siguiendo el procedimiento arriba descrito. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) : 11.15 (bs, 1H) ; 9.28 (s, 1H) ; 8.33-8.34 (m, 1H) ; 8.22 (s, 1H) ; 8.10 (s, 1H) ; 7.45-7.42 (m, 5H) ; 3.90-3.48 (m, 8H) . CL/EM : (ES+) m/z (M+H) *= 448. Tr = 1.21 min.
EJEMPLO 216 El ejemplo 216 se preparó a partir del precursor 5i y 1 , 2 , 3 -triazol siguiendo el procedimiento arriba descrito. 1H RMN (500 MHz , CDC13) : 11.16 (bs, 1H) ; 8.75 (s, 1H) ; 8.37-8.37 (s, 1H) ; 8.15 (S, 1H) ; 7.92 (s, 1H) ; 7.43 (bs, 5H) ; 3.99-3.48 (m 8H) . CL/EM: (ES*) m/z (M+H) *= 448. Tr= 1.28 min.
EJEMPLO 217 El ejemplo 217 se preparó a partir del precursor 5i y 1 , 2 , 3-triazol siguiendo el procedimiento arriba descrito. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) : 11.12 (bs, 1H) ; 8.78-8.77 (m, 1H) ; 8.37-8.36 (m, 1H) ; 8.02-8.0 (m, 2H) ; 7.45-7.41 (m, 5H) ; 4.11-3.45 (m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H) += 448. Tr= 1.03 min.
EJEMPLO 218 El ejemplo 218 se preparó a partir del precursor 5i e imidazol siguiendo el procedimiento arriba descrito. 1H RMN (500 Hz , CDC13) : 13.35 (bs, 1H) ; 9.49 (s, 1H) ; 8.35-8.30 (m, 1H) ; 8.20 (s, 1H) ; 7.97 (s, 1H) ; 7.56-7.53 (m, 1H) ; 7.46-7.41 (m, 5H) ; 3.98-3.40 (m, 8H) . CL/EM : (ES+) m/z (M+H) += 447. Tr= 1.25 min .
EJEMPLO 219 El ejemplo 219 se preparó a partir del precursor 5i y pirazol siguiendo el procedimiento arriba descrito. 1H RM (500 MHz, CDC13) : 11.52 (bs, 1H) ; 8.65-8.64 (m, 1H) ; 8.27-8.26 (m, 1H) ; 8.05-8.04 (m, 1H) ; 7.81-7.80 (m, 1H) ; 7.50-7.35 (m, 5H) ; 6.54-6.53 (m, 1H) ; 4.01-3.47 {m, 8H) . CL/E : (ES*) m/z (M+H)+= 447. Tr= 1.25 min.
EJEMPLO 220 El ejemplo 220 se preparó a partir del precursor 5i y pirrol siguiendo el procedimiento arriba descrito. 1H RMN (300 MHz, CD3OD3) : 8.33-8.29 (m, 2H) ; 7.49-7.40 (m, 5H) ; 7.38-7.37 (m, 2H) ; 6.42-6.41 (m, 2H) ; 3.91-3.40 (m, 8H) . CL/EM: (ES"") m/z (M+H) *= 446. Tr= 1.34 min.
EJEMPLO 221 El ejemplo 221 se preparó a partir del precursor 5i y pirrolidina siguiendo el procedimiento arriba descrito. 1H R (300 MHz, CD3OD3) : 8.37 <s, 1H) ; 7.61-7.59 (m, 1H) ; 7.51-7.38 (m, 5H) ; 4.08-3.23 (m, 12H) ; 2.25-2.15 (m, 4H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+= 450. Tr= 0.89 min.
EJEMPLO 222 El compuesto del ejemplo 222 se preparó a partir del precursor 5i y morfolina siguiendo el procedimiento arriba descrito. ?? RMN (300 MHz, CD3OD3) : 8.38 (s, 1H) ; 7.86-7.84 (m, 1H) ; 4.14-3.25 (m, 16H) . CL/EM: (ES*) m/z (M+H) += 466. Tr= 0.988 min.
Preparación del precursor 5w: A una mezcla de 2u (2.0 g, 7.3 mmol) y CuCN (1.0 g, 11 mmol) se agregó DMF (20 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 150 °C por 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se agregó NaOMe (20 mi, 25 % peso en solución de MeOH) , y se calentó a 110°C por 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa de acetato de amonio (sat. 500 mi) . La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla corta de Celite®. El filtrado se extrajo con EtOAc (500 mi x 4) . Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 y evaporaron in vacuo para dar un residuo color café, que se trituró con MeOH (5 mi x 3) para proporcionar el precursor 2v como un sólido amarillo (317 mg, 25%) . La estructura se soportó por los experimentos NOE . ¾ RM : (DMSO-de) 12.47 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.65 (t, J=2.8, 1H) , 6.70 (dd, J=2.8, 1.8, 1H) , 4.08 (s, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)*= 174; CLAR (condiciones alternas B, columna G) Tr= 1.320.
Preparación del precursor 3h: Al cloruro de l-etil-3-metilimidazolio (85 mg, 0.58 mmol) en un vial cerrado se le agregó rápidamente cloruro de aluminio (231 mg, 1.73 mmol) . La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta la formación de líquido iónico. Después de enfriar a temperatura ambiente, el líquido iónico se agregó el compuesto 2v (50 mg, 0.29 mmol) y etil clorooxoacetato ¡0.2 mi, 1.79 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por tres horas, se enfrió a 0°C y se apagó cuidadosamente al agregar hielo -agua (15 mi) . Los precipitados se filtraron, se lavaron con agua (5 mi x 3) y se secaron in vacuo para dar 3h como un sólido amarillo grisáceo (50 mg, 63%) . 2H RMN : (DMSO-d6) 13.73 (s, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 4.35 (q, J=7.0 , 2H) , 4.06 (s, 3H) , 1.29 (t, J=7.0, 3H) ; CL/EM : (ES+) m/z (M+H) += 274; CLAR (condiciones alternas B, columna G) Tr= 1.527.
Preparación del precursor 4p: A una mezcla de 3h (200 mg, 0.73 mmol) en MeOH (1 mi) se agregó NaOH (2.5 mi, 1N acuoso) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, y luego se acidificó con ácido clorhídrico (1N, ~3 mi) a un pH de alrededor de 2. El sólido se filtró, se lavó con agua (5 mi x 4) , y se secó in vacuo para dar 4p como un sólido de tono café (160 mg, 89%) . El compuesto 4p se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+= 246; CLAR (condiciones alternas B, columna G) Tr= 0.777.
Preparación del precursor 5 ; A una mezcla de 4p (160 mg, 0.65 mmol), DEPBT (390 mg, 1.31 mmol) y clorhidrato de benzoilpiperazina (222 mg, 0.98 mmol) se agregó DMF (2 mi) y N, N-diisopropiletilamina (1.2 mi, 6.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, y se concentró para retirar la mayoría del solvente. El residuo se diluyó con MeOH (10 mi) y luego se filtró. El filtrado se purificó por CLAR preparativa de fase inversa usando el método: Inicio %B = 15, Final %B = 70, Tiempo de gradiente = 30 min, Relación de flujo = 40 ml/min, Longitud de onda = 220 nm. Columna: XTERRA C18 5 µ?t? 30 x 100 mm, A = 10% MeOH, - 90% H2O-0.1% TFA, B = 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA, Recolección de la fracción: 14.03-15.43 min. La estructura se soportó por experimentos NOE. 1H RMN: (DMSO-d6) 13.66 (S, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.45 (s, 5H) , 4.07 (s, 3H) , 3.80-3.40 (b m, 8H) ; CL/EM: (ES+ ) m/z (M+H) += 418 CLAR (condiciones alternas B, columna G) Tr= 1.447.
Preparación del ejemplo 223: A una mezcla de 5w (15 mg, 0.036 mmol), NaN3 (24 mg, 0.36 mmol), y NH4C1 (19 mg, 0.36 mmol) se agregó DMF (1 mi). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por tres horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agregó MeOH (4 mi) y luego se filtró. El filtrado se purificó por CLAR preparativa de fase inversa usando el método: Inicio %B =15, Final %B = 75, Tiempo de gradiente = 15 min. Relación de flujo = 40 ml/min. Longitud de Onda = 220 nm. Columna: XTERRA C18 5 µp? 30 x 100 mm, A = 10% MeOH, -90% H2O-0.1% TFA, B=90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA, Recolección de la fracción: 8.48-9.78 min. ¾ R N: (DMSO-d6) 12.68 (b s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.46 (s, 5H) , 4.09 (s, 3H) , 3.86-3.30 (b m, se traslapó con un pico amplio de agua, 8H) , no se observó un protón intercambiable debido a la presencia de agua en la muestra. CL/EM: (ES+ ) m/z (M+H) += 461 CLAR (condiciones alternas B, columna G) Tr= 1.392.
Preparación de los ejemplos 224 y 225: A la mezcla de 5w (10 mg, 0.022 mmol) en MeOH (0.2 mi) y benceno (0.4 mi) se agregó TMSCHN2 (0.4 mi, 0.1 M* ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, seguido por la purificación sobre CCD preparativa (1 x 20 x 20 cm, 500 mieras) con 10% MeOH/CH2Cl2 para dar los dos compuesto como sólidos blancos. El ejemplo 224 (2.7 mg, 26%); :H RM : (DMSO-d6) 12.60 (b s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 (s, 5H), 4.50 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 3.80-3.30 (b m, 8H); CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+= 475 , CLAR (condiciones alternas B, columna G) Tr= 1.672. El ejemplo 225 (1.4 mg, 13%), JH RMN: (DMSO-d6) 12.40 (b s, 1H) , 8.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46 (s, 5H), 4.52 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.80-3.30 (b m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+= 475, CLAR (condiciones alternas B, columna G) Tr= 1.373. Estas dos estructuras se soportan además por análisis de nitrógeno HMBC . *TMSCHN2 (0.1 M) se preparó al diluir TMSCHN2 comercialmente disponible (0.2 mi, 2.0 M) con hexano (3.8 mi ) .
EJEMPLO 226 Esquema de Reacción para la prep del ejemplo 226 Preparación del ejemplo 226 A una mezcla de 5w (85 mg , 0.204 mmol) y clorhidro de hidroxilatnina (22 mg , 0.305 mmol) en etanol anhidro (3 mi, 200 grado) se agregó trie ilamina (60 µ?, 0.4 mmol) . La mezcla de reacción se calentó en un vial cerrado a 100°C por 6 horas. La separación del solvente dio el precursor 5x como un sólido blanco, al cual se agregó trietil ortoformiato (3 mi) . La mezcla luego se calentó en un vial cerrado a 100°C por 12 horas. Después de separar la mayoría del exceso del trietil ortoformiato, el residuo se diluyó con MeOH (6 mi) , seguido por filtración. El filtrado se purificó por CLAR preparativa de fase inversa usando el método: Inicio %B = 30, Final %B = 50, Tiempo de gradiente = 20 min. Relación de flujo = 40 ml/min, Columna: XTERRA C18 5 µ?p 30 x 100 mm, Recolección de la fracción: 7.57-7.98 min. 1H RM : (DMSO-d6) 12.41 (s, 1H) , 9.87 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.45 (s, 5H) , 4.06 (s, 3H) , 3.68-3.20 (b m, traslape con un pico de agua amplio, 8H) ; Las siguientes condiciones CLAR para la LCMS analítica se usaron: Columna: Xterra C18 S7 3 x 50 mm ; Tiempo de gradiente = 3 min; Relación de flujo = 4 ml/min. CL/EM: (ES+) m/z (M+H) += 461 CLAR Tr= 1.390. El producto de una corrida similar suministró los siguientes espectros 1H RMN (metanol-d6) d 9.32 (s, 1H) , 8.28 (s, 2H) , 7.83 (s, 1H) , 7.45 (multiplete estrecho, 6H) , 4.05 (s,3H) , 3.80 (bm, 4H) , 3.56 (bm, 4H) .
EJEMPLOS 227 al 229 Los ejemplos 227 al 230 (Tabla 2-1) se preparó de manera análoga al ejemplo 194 excepto que se utilizó la piperazina apropiada substituida. La preparación de las piperazinas apropiadas substituidas se describe para los precursores 17a-d o en la referencia 90b.
Procedimientos generales para la preparación de pirazoles los pirazoles 3 -Substituidos se pueden preparar por medio de las siguientes rutas: Ruta P-A El alquino (1 eq.) se disolvió en una solución de 2 M de diazometano (5-10 eq.) en hexano y la mezcla resultante se calentó a 110-115°C durante 12 horas. Después la reacción se apagó con MeOH, la remoción de los solventes proporcionó un residuo el cual se usó en la siguiente etapa sin ninguna puri ficación . Ruta P-B La metil cetona (1 eq.) se agregó en una solución de dimetoxi-DMF (5-10 eq . ) en DMF y la mezcla resultante se calentó a 110-115°C durante 12 horas. Los solventes luego se removieron bajo vacío para suministrar un residuo. El residuo anterior se mezcló con hidrazina (5-10 eq.) en etanol y la reacción se mantuvo en reflujo durante 12 horas. La eliminación de los solventes in vacuo dio un residuo, el cual se llevó a cabo en las reacciones adicionales sin purificación.
Ruta P-C La hidrazina (10-20 eq.) se agregó en una solución de alquenona o alquenal (1 eq.) en THF y la mezcla resultante se calentó a 110-115°C durante 12 horas. _.Después de que la mezcla se enfrió bajo temperatura ambiente, un exceso de NÍ02-2H20 (5-10 eq.) luego se agregó en la mezcla de reacción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 12 horas. Los materiales insolubles luego se filtraron y la concent ación bajo vacío proporcionó un residuo que se usó en las reacciones adicionales sin purificación .
Tabla 1-5 Preparación de Pirazoles Pirazol-024 P-A 1.05 min (columna L) / EM ( +H)*: Calculado 228.08 Encontrado 228.14 Procedimiento general Si-Cu Procedimiento general para ocultar silicio para enlazar pirazoles, imidazoles y triazoles con puntos de fusión mayores a 160 °C hasta C-7 de la posición de azaindoles: En los casos en donde los puntos de fusión del heterociclo de nitrógeno para ser enlazado al azaindol tiene puntos de fusión mayores que 160°C, un sxceso del heterociclo (usualmente mayor de 3 equivalentes) se calentó con un exceso mayor de hexametidisilazano o cloro trimetilsilano (> 10 equivalentes) a temperaturas arriba de 140°C por aproximadamente 12 horas. El reactivo silante en exceso se elimina in vacuo y la mezcla se combina con el haluro de azaindol y la reacción catalizada de cobre se lleva a cabo como a continuación. Una mezcla de intermediario halo-indol o halo-azaindol, 1-2 equivalentes de polvo de cobre, con 1 equivalente preferido para la serie de 4-F, 6-azaindol y 2 equivalentes para las series 4-metoxi, 6-azaindol 1-2 equivalentes de carbonato de potasio, y el reactivo heterocíclico sililado correspondiente como se preparó anteriormente, se calentó a 135-160°C durante 4 hasta 9 horas, con 5 horas a 160°C preferido para las series 4-F, 6-azaindol y 7 horas a 135°C preferido para las series 4-metoxi, 6-azaindol. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de papel filtro. El filtrado se diluyó con metanol y se purificó ya sea por CLAR preparativa o gel de sílice. En muchos casos no es necesaria la cromatografía, el producto se puede obtener por cristalización con metanol.
Tabla 1-6 Heterociclos que contienen N aplicados bajo el procedimiento general Si-Cu (condiciones para ocultar silicio) Los Ejemplos 230 hasta el Ejemplo 258, se prepararon usando las mismas condiciones y el método usado para sintetizar el Ejemplo 187: EJEMPLO 230 El Ejemplo 230, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del Precursor 5z y Pirazol-001 para suministrar (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- (3-etil -pirazol- 1-il) -6-azaindol -3 -il) -oxoacet il] piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calculado para 0 29 604: 501.23; encontrado 501.17. Tiempo de retención CLAR : 2.30 minutos (columna G, relación de flujo 4 ml/min, tiempo de gradiente 3 min) .
EJEMPLO 231 El Ejemplo 231, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5z y Pirazol- 002 para suministrar (R) - 1 -benzoil -2 -metil - - [ (4 -metoxi -7- ( 3 -propil-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C2aH3i 604 : 515.24; encontrado 515.19. Tiempo de retención CLAR: 2.47 minutos (columna G, relación de flujo 4 ml/min, tiempo de gradiente 3 min) .
EJEMPLO 232 El Ejemplo 232, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5z y Pirazol-006 para suministrar (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- (3-ciclobutil-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H) * Calculado para C29H31N604 : 527.24; encontrado 527.16. Tiempo de retención CLAR: 2.53 minutos (columna G, relación de flujo 4 ml/min, tiempo de gradiente 3 min) .
EJEMPLO 233 El Ejemplo 233, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5z y Pirazol-012 para suministrar (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- (3-etoxi-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina ; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C 29N605 : 517.22; encontrado -517.17. Tiempo de retención CLAR: 2.26 minutos (columna G, relación de flujo 4 ml/min, tiempo de gradiente 3 min) .
EJEMPLO 234 El Ejemplo 234, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5z y pirazol-011 para suministrar (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- (3-(2-hidroxilcarboniletan-l-il) -pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado de C 60 : 545.21; encontrado 545.15. Tiempo de retención CIAR: 2.08 minutos (columna G, relación de flujo 4 ml/min, tiempo de gradiente 3 min) .
EJEMPLO 235 El Ejemplo 235, se preparó de acuerdo con el método .general antes descrito a partir del precursor 5z y pirazol-009 para suministrar (R) -1 -benzoil - 2 -metil -4 - [ (4 -metoxi - 7 - ( 3 - (l-hidroxiletil) -pirazol-l-il) -6-azaindol-3 -il) -oxoacetil] iperazina; EM m/z: ( +H)+ calculado para C27H29 6O5: 517.22; encontrado 517.15. Tiempo de retención CLAR: 1.43 minutos (columna G) .
EJEMPLOS 236 y 237 al método general antes descrito a partir del precursor 5z y Pirazol-007 para suministrar el Ejemplo 236, (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- (3-hidroxilmetil-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina y el Ejemplo 237, (R)-l-benzoil-3-metil-4- [ (4-metoxi-7- (4-hidroxilmetil-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina . Ej emplo 236, (R) -l-benzoil-3-metil-4- [ (4-metoxi-7- (3-hidroxilmetil-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina : EM m/z: (M+H)+ calculado por C 605: 503.20; encontrado 503.20. Tiempo de retención CLAR: 1.87 minutos (columna G, relación de flujo 4 ml/min, tiempo de gradiente 3 min) . Ejemplo 237, (R) - 1 -benzoil -3 -metil -4 - [ (4 -metoxi - 7 - (4 -hidroxilmetil-pirazol-l-il) - 6 -azaindol -3 - il ) -oxoacetil] piperazina : EM m/z: (M+H) + Calculado para C 60s: 503.20; encontrado 503.25. Tiempo de retención CLAR: 1.31 minutos (columna G, relación de flujo 4 ml/min, tiempo de gradiente 3 min) .
EJEMPLO 238 El Ejemplo 238, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5z y Pirazol-013 para suministrar (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- (3-metoximetil-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C27H29 605: 517.22; encontrado 517.23. Tiempo de retención CLAR : 1.95 minutos (columna G, relación de flujo 4 ml/min, tiempo de gradiente 3 min) .
.EJEMPLO 239 El Ejemplo 239, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5z y Pirazol-014 para suministrar (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- (3- (N, N-dimetilamino) metil-pirazol -1 - il ) -6-azaindol-3-il) - oxoacetil] piperazina; EM m/z: ( +H)+ calculado para C2eH3_N704 530.25; encontrado 530.25. Tiempo de retención CIA : 1.4 minutos (columna G, relación de flujo 4 ml/min, tiempo d gradiente 3 min) .
EJEMPLOS 190 Y 240 Los Ejemplos 190 y 240, se prepararon de acuerdo al método general antes descrito a partir del precursor 5b y 3-metilpirazol para suministrar el Ejemplo 190 y Ejemplo 240. El Ejemplo 240, 1 -benzoil -4 - [ ( -metoxi -7 - ( 5 -metil -pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina ; EM m/z: (M+H)+ calculado para C2SH25N6C : 473.19; encontrado 473.19. Tiempo de retención CLAR : 1.35 minutos (columna G) . Ejemplo 190, 1 -benzoil -4- [ ( -metoxi - 7 -( 3 -metil -pirazol -1-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C2sH25N60 : 473.19; encontrado 473.17. Tiempo de retención CLAR: 1.50 minutos (columna G) .
EJEMPLOS 241 y 242 Los Ejemplos 241 y 242, se prepararon de acuerdo al método general antes descrito a partir del precursor 5z y 3-metilpirazol . Ejemplo 241, (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- (3-metil-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C2SH26N60 : 487.21; encontrado 486.20. Tiempo de retención CLAR: 1.54 minutos (columna G) .
Ejemplo 242, (R) - 1 -benzoil -2 -metil -4 - [ (4 -metoxi -7- ( 5 -metil-pirazol - 1 - il ) -6-azaindol -3 -il ) -oxoacetil ] piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C26H27N604 : 487.21; encontrado 486.20. Tiempo de retención CLAR: 1.41 minutos (columna G) .
EJEMPLO 243 El Ejemplo 243, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5z y 3-t-butilpirazol para suministrar (R) -1-benzoil -2 -metil -4 - [ (4 -metoxi-7- (3-t-butil-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina EM m/z: (M+H)+ Calculado para C29H3oN60 : 529.26; encontrado 529.29. Tiempo de retención CIAR: 1.86 minutos (columna G) .
EJEMPLO 244 El Ejemplo 244, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5z y 3-trifluorometilpirazol para suministrar (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (4 -metoxi-7- (3 -trifluorometil -pirazol - 1- il ) -6-azaindol-3-il ) -oxoacetil ] piperazina ; EM m/z: (M+H) * Calculado para C26H24F3N604 : 541.18; encontrado 541.25. Tiempo de retención CLiAR : 1.71 minutos (columna G) .
EJEMPLO 245 El Ejemplo 245, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5z y 1,2,4-triazol para suministrar (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- ( 1 , 2 , 4-triazol -1-il) -6-azaindol-3-il ) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) + calculado para C24H24 7O4 : 474.19; encontrado 474.23. Tiempo de retención CLAR: 1.29 minutos (columna G) .
EJEMPLO 246 El Ejemplo 246, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5z y 1,2,3-benzotriazol para suministrar (R) - 1 -benzoil -2 -metil -4 - [ (4 -jnetoxi-7 - (1,2, 3 -benzotriazol -1-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) * calculado para C28H26N7O4 : 524.20; encontrado 524.27. Tiempo de retención CLAR: 1.68 minutos (columna G) .
EJEMPLO 247 El Ejemplo 247, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5b y pirazol-010 para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3- (1-hidroxil-1-metiletil) -pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C27H29N605: 517.22; encontrado 517.37. Tiempo de retención CLAR: 1.38 minutos (columna L) .
EJEMPLO 248 El Ejemplo 248, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5b y Pirazol-008 para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3- (3-hidroxiletil) -pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil ] piperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C26H27 605: 503.20; encontrado 503.27. Tiempo de retención CLAR: 1.16 minutos (columna L) .
EJEMPLO 249 El Ejemplo 249, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5b y Pirazol-004 para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3-iso-propil-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C27H29NS04: 501.23; encontrado 501.34. Tiempo de retención CIAR: 1.74 minutos (columna L) .
EJEMPLO 250 El Ejemplo 25 acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5b y Pirazol-003 para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3-n-pentil-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C29H33NG04 : 529.26; encontrado 529.34. Tiempo de retención CLAR: 1.96 minutos (columna L) .
EJEMPLOS 251 y APP 252 Los Ejemplos 251 y 252, se prepararon de acuerdo al método general antes descrito a partir del precursor 5b y 3-aminopirazol . Ejemplo 251, 1 -benzoil -4 - [ (4 -metoxi - 7 - ( 3 -amino-pirazol -l-il) -6-azaindol -3 -il) -oxoacetil] iperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C24H24 7O4 : 474.29; encontrado 474.24. Tiempo de retención CLAR : 1.58 minutos (columna G) . Ejemplo 252, 1 -benzoil - -[ (4 -metoxi - 7 - (5-amino-pirazol -l-il) -6-azaindol -3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) + -Calculado para C24H24N7O4 : 474.29; encontrado 474.22. Tiempo de retención CLAR: 1.59 minutos (columna G) .
EJEMPLOS 253 y 254 Los Ejemplos 253 y 254, se prepararon de acuerdo al método general antes descrito a partir del precursor 5z y 3-aminopirazol . Ejemplo 253, (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- (3-amino-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina ; EM m/z:(M+H)+ Calculado para C25H26 7O4 : 488.20; encontrado 488.25. Tiempo de retención CLAR: 1.65 minutos (columna G, relación de flujo = 4 ml/min, tiempo de gradiente = 3 min) .
Ejemplo 254, (R) - 1 -benzoil - -metil -4 - [ (4 -metoxi - 7 - (5-amino-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina ; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C25H26N704: 488.20; encontrado 488.25. Tiempo de retención CLAR: 1.74 minutos (columna G, relación de flujo = 4 ml/min, tiempo de gradiente = 3 min).
EJEMPLOS 255 y 256 Los Ejemplos 255 y 256, se prepararon de acuerdo al método general antes descrito a partir del precursor 5z y 1 , 2 , 3 -triazol . El Precursor 5z (0.056 g) , 0.056 g polvo Cu, 0.025 g K2C03 y 10 equivalentes de 1,2,3 triazol se calentaron a 155-170 C durante 4 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el residuo se disolvió en MeOH y purificó por CLAR Preparativa, como se describe arriba en los métodos generales para suministrar el Ejemplo 255 (0.020 g) como un sólido café, 34% de rendimiento y el otro isómero del Ejemplo 256. Ejemplo 255, (R) -1-benzoil -2 -metil-4 - [ (4-metoxi - 7- (1,2, 3 -triazol-1- il ) -6 -azaindol -3-il) -oxoacetil] piperazina ; EM m/z: (M+H) + Calculado para C24H24 7O : 474.19; encontrado 474.21. Tiempo de retención CLAR: 1.84 minutos (columna G, relación de flujo = 4 ml/min, tiempo de gradiente = 3 min) . ¾ RMN (500 MHz, CD30D) d 8.85 (s, 1H) , 8.32 (ss, 1H) , 7.94 (m, 2H) , 7.48 (m, 5H) , 4.07 (ss, 3H) , 4.00-3.00 (m, 7H) , 1.33 (m, 3H) . Ejemplo 256, (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- (1,2, 3 - triazol-2 -il ) - 6 -azaindol -3 -il) -oxoacetil] piperazina ; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C24H24N7O4 : 474.19; encontrado 474.21. Tiempo de retención CLAR: 1.66 minutos (columna G, relación de flujo = 4 ml/min, tiempo de gradiente = 3 min) . ¾ RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.33 (ss, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.46 (m, 7H) , 4.07 (ss, 3H) , 4.00-3.00 (m, 7H) , 1.32 (m, 3H) .
EJEMPLO 257 El Ejemplo 257, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5z y 3-hidroxilpirazol para suministrar (R) - 1 -benzoil -2 -metil -4 - [ (4 -metoxi-7- (3-hidroxilpirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina E m/z: (M+H) + calculado para C25H25N6O5: 489.19; encontrado 489.15. Tiempo de retención CIAR: 1.38 minutos (columna G) .
EJEMPLO 258 El Ejemplo 258, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5z y 3-amino-.2,2,4 -triazol para suministrar (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- (3 -amino-l , 2 , -triazol - 1- il ) - 6 -azaindol-3 - il ) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) * Calculado para C24H25N8O4 : 489.20; encontrado 489.24. Tiempo de retención CLAR: 1.69 minutos (columna G) .
Los Ejemplos 259 hasta 265, se prepararon da acuerdo al procedimiento general Si-Cu (condiciones para ocultar silicio) descritas anteriormente: EJEMPLO 259 El Ejemplo 259, se preparó de acuerdo con el método general Si-Cu (silicio oculto) descrito anteriormente a partir del precursor 5z y 3 -metilcarbonilpirazol para suministrar (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- (3-metilcarbonil-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C27H27N605: 515.20; encontrado 515.15. Tiempo de retención CLAR: 1.51 minutos (columna G) .
EJEMPLO 260 El Ejemplo 260, se preparó de acuerdo con el método general Si-Cu (silicio oculto) antes descrito a partir del precursor 5z y 3-fenilpirazol para suministrar (R) -1-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- (3-fenil-pirazol-l-il) -6- azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina ; EM m/z: (M+H) + Calculado para C3iH29 604 : 549.23; encontrado 549.18. Tiempo de retención CIAR: 1.82 minutos (columna G) .
EJEMPLO 261 El Ejemplo 261, cuerdo con el método general Si-Cu (silicio oculto) antes descrito a partir del precursor 5z y 3 - (3 -piridinmetilamino) - 1 , 2 , 4 -triazol para suministrar (R) - 1 -benzoil -2 -metil - - [ (4-metoxi-7- (3- (3-piridinmetilamino) - 1 , 2 , 4 -triazol - 1 - il ) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C30H30 9O4 : 580.24; encontrado 580.14. Tiempo de retención CLAR: 1.15 minutos (columna G) .
EJEMPLO 262 El Ejemplo 262, se preparó de acuerdo con el método general Si-Cu (silicio oculto) antes descrito a partir del precursor 5z y 3 -acetilaminopirazol para suministrar (R) -1-benzoil-2-metil-4- [ (4-metoxi-7- (3-acetilamino-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) * Calculado para C27H2aN705: 530.22; encontrado 530.15. Tiempo de retención CLAR: 1.41 minutos (columna G) .
EJEMPLO 263 El Ejemplo 263 se preparó de acuerdo con el método general Si-Cu (silicio oculto) antes descrito a partir del precursor 5z y 3 - (2 -metilpiridin- 5 - il ) pirazol para suministrar (R) - 1-benzoil -2 -metil-4 - [ (4-metoxi-7- (3- (2-metilpiridin-5-il)pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C3iH30 7O4 : 564.24; encontrado 564.26. Tiempo de retención CLAR: 1.22 I minutos (columna C) .
EJEMPLO 264 El Ejemplo 264 se preparó de acuerdo con el método general Si-Cu (silicio oculto) antes descrito a partir del precursor 5b y 3- (2-metilpiridin-5-il)pirazol para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3- (2-metilpiridin-5-il)pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H)+ calculado para C3oH28N704 : 550.22 ; encontrado 550.26. Tiempo de retención CLAR: 1.20 minutos (columna C) .
EJEMPLO 265 El Ejemplo 265 se preparó de acuerdo con el método general Si-Cu (para ocultar silicio) antes descrito a partir del precursor 5z y 3- (1,2,4-t riazol - 1 - i 1 ) e t i 1 -pirazol para suministrar (R)-l-benzoil -2-metil-4 - [ (4 -metoxi -7- (3- (1,2,4-triazol-l- il)etil-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina ; EM m/z: (M+H) + Calculado para C 2 9 H 3 0 9 O4 : 568.24; encontrado 568.13. Tiempo de retención CLAR: 1.44 minutos (columna G) .
Los ejemplos 266 hasta 270, se prepararon de acuerdo a un procedimiento análogo al procedimiento usado para sintetizar el Ejemplo 15: El Ejemplo 266, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5z y 2-amino-pirazin-5-il tributilestaño, para suministrar (R) -1-benzoil-2-metil-4- [ (7- (2-amino-pirazin-5-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z : (M+H) + Calculado para C26H2S 7O4 : 500.20; encontrado 500.26. Tiempo de retención CLAR: 1.11 minutos (columna G) .
EJEMPLO 267 El Ejemplo 267, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5za y 2-amino-pirazin-5-il tributilestaño, para suministrar (R) -1-picolinoil-2-metil-4- [ (7- (2 -amino-pirazin- 5 - il ) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil]piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C25H25Na04 : 501.20; encontrado 501.30. Tiempo de retención CLAR: 1.04 minutos (columna J) .
EJEMPLO 268 El Ejemplo 268, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5xa y ácido 4-metilsulfonilfenil borónico, para suministrar (R) -1-pícolinoil-2-metil-4- [ (7- (4-metilsulfonil-fenil-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina ; EM m/z: (M+H) + Calculado para C28H28N506S : 562.18; encontrado 562.19. Tiempo de retención CLAR: 0.86 minutos (columna G) .
EJEMPLO 269 El Ejemplo 269, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5xa y tri-butilestanilo pirazina, para suministrar (R) -l-picolinoil-2-metil-4- [ (7-pirazinil-6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: ( +H) + Calculado para C25H2 N7O : 486.19; encontrado 486.32. Tiempo de retención CLAR: 1.07 minutos (columna G) .
EJEMPLO 270 El Ejemplo 270, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5y y tri-butilestanilo pirazina, para suministrar (R) -l-nicotinoil-2- metil-4 - [ (7-pirazinil -6-azaindol -3 -il ) -oxoacetil] piperazina ; EM m/z: (M+H) + calculado para C25H24 7O4 : 486.19; encontrado 486.10. Tiempo de retención CIAR: 0.96 minutos (columna L) .
Los Ejemplos 271 hasta 272, se prepararon al usar el "Procedimiento general de conversión del grupo -NH2 al grupo -OH", ejemplificado por la preparación del ejemplo 97s EJEMPLO 271 El Ejemplo 271 acuerdo con el método general antes descrito a partir del Ejemplo 266 para suministrar (R) -l-benzoil-2-metil-4- [ (7- (5-hidroxil-pirazin-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina ; EM m/ z : (M+H) * Calculado para C26H25 6O5: 501.19; encontrado 501.21. Tiempo de retención CLAR: 1.08 minutos (columna G) .
EJEMPLO 272 El Ejemplo 272, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del Ejemplo 267 para suministrar (R) -l-picolinoil-2-metil-4- [ (7- (5-hidroxil-pirazin-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil ] piperazina ; EM m/z: (M+H)+ calculado para C25H24N705 : 502.18; encontrado 502.19. Tiempo de retención CLAR: 0.88 minutos (columna G) .
EJEMPLO 273 El Ejemplo 273, se preparó a partir del Precursor 5b y etilamida del ácido 1H- [1 , 2 , ] - triazol -3 -carboxílico para -suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3-etilaminocarbonil-1,2, 4 -triazol - 1 -il) - 6-azaindol - 3 - il ) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C26H27 805 : 531.21; encontrado 531.21. Tiempo de retención CLAR: 1.75 minutos (columna G) . ?? RM (500 MHz, CD30D) d 9.35 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.48 (b, 5H) , 4.06 (s, 3H) , 4.00-3.49 (m, 10H) , 1.30 (t, 3H, J = .5 Hz) .
EJEMPLO 274 El Ejemplo 274, se preparó a partir del Precursor 5b y metilamida del ácido 1H- [1 , 2 , 4 ] - triazol-3 -carboxílico para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3-metilaminocarbonil-1 , 2 , 4 -triazol- 1 - il ) - 6-azaindol -3 -il ) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C2SH25 8O5: 517.19; encontrado 517.18. Tiempo de retención CLAR: 1.67 minutos (columna G) . ¾ RMN (500 MHz , CD3OD) d 9.36 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.48 (b, 5H) , 4.06 (s, 3H) , 3.80-3.60 (m, 8H) , 3.02 (s, 3H) .
EJEMPLO 275 El Ejemplo 275, se preparó a partir del Precursor 5b y dimetilamida del ácido 1H- [1 , 2 , 4] -triazol -3 -carboxílico para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3 -dimetilaminocarbonil- 1,2, -triazol -1-il) -6-azaindol - 3 - il ) -oxoacetil ] iperazina . EM m/z: ( +H)+ Calculado para C2sH27 805 : 531.21; encontrado 531.28. Tiempo de retención CLAR: 1.71 minutos (columna G) .
EJEMPLO 276 El Ejemplo 276, se preparó a partir del Precursor 5b y metílamida del ácido lH-pirazol-3 -carboxílico para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3-metilaminocarbonil- pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazin . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C26H26N7O5 : 516.20; encontrado 516.27. --Tiempo de retención CLAR: 1. 86 minutos (columna G) .
EJEMPLO 277 El Ejemplo 277, se preparó a partir del Precursor 5b y 1- (lH-pirazol-3 -il) -propan-2-ol para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3- ( 2 -hidroxilpropil ) -pirazol-l-il) -6-azaindol- 3-il) -oxoacetil] piperazina. EM m/z: (M+H) + Calculado para C27H29N605: 517.22; encontrado 517.38. Tiempo de retención CIAR: 1.42 minutos (columna L) .
EJEMPLO 278 El Ejemplo 278, se preparó a partir del Precursor 5b y 3-ciclohex-l-enil-lH-pirazol para suministrar l-benzoil-4-[ (4-metoxi-7- (3- (ciclohexen- 1 -il) -pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina . EM m/z: (M+H) + Calculado para C30H3iN604 : 539.24; encontrado 539.26. Tiempo de retención CIAR: 1.96 minutos (columna L) .
EJEMPLO 279 El Ejemplo 279, se preparó a partir del Precursor 5b y 4- (lH-pirazol-3-il) -butironitrilo para suministrar 1-benzoil- 4- [ (4-metoxi-7- (3- (3 -ciano-propan- 1 -il ) -pirazol -1- il ) -6- azaindol-3 -il ) -oxoacetil] piperazina . EM m/z : ( +H) + calculado para C28H28N7O : 526.22; encontrado 526.35. Tiempo de retención CLAR: 1.51 minutos (columna L) .
EJEMPLO 280 El Ejemplo 280, se preparó a partir del Precursor 5b y 4- (lH-pirazol-3-ilmetil) -tiomorfolina 1,1-dióxido para suminis rar 1 -benzoil -4 - [ (4 -metoxi -7- {3 - ( 1 , 1 -dioxo- tiomorfolin-4 -il) metil-pirazol-l-il ) -6-azaindol-3 -il ) - ^-oxoacetil] piperazina. EM m/z: (M+H)+ Calculado para C29H32 706S: 606.21; encontrado 606.34. Tiempo de retención CLAR: 1.01 minutos (columna L) .
EJEMPLO 281 El Ejemplo 281, se preparó a partir del Precursor 5b y 3 -isobutil-lH-pirazol para suministrar 1-benzoil -4 - [ (4 - metoxi-7- (3-isobutil-pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) - oxoacetil] iperazina. EM m/z: (M+H)+ Calculado para 02??31?604 : 515.24; encontrado 515.35. Tiempo de retención CLAR : 1.90 minutos (columna L) .
EJEMPLO 282 El Ejemplo 282, se prepar a partir del Precursor 5b y 1- (lH-pirazol-3-il) -ciclopentanol para suministrar 1-benzoil- 4- [ (4-metoxi-7- (3- ( 1 -hidroxi -ciclopentil ) -pirazol-l-il) -6- _ -azaindol -3 -il ) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C 31 605: 543.24; encontrado 543.43. Tiempo de retención CLAR: 1.51 minutos (columna L) .
EJEMPLO 283 El Ejemplo 283, se preparó a partir del Precursor 5b y metil- (lH-pirazol-3-ilmetil) -amina para suministrar 1-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3-metilaminometil-pirazol- -il) -6-azaindol-3-il ) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) + calculado para C2GH28N7O4 : 502.22; encontrado 502.31. Tiempo de retención CIAR: 1.51 minutos (columna L) .
El Ejemplo 284, se preparó a partir del Precursor 5b y 2-metil-l- (lH-pirazol-3-il) -propan-l-ol para suministrar 1-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3- (l-hidroxi-2-metil-propil) -pirazol -L-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina . EM m/z: (M+H) * Calculado para C28H31N6O5 : 531.24; encontrado 531.43. Tiempo de retención CLAR: 1.63 minutos (columna L) .
EJEMPLO 285 El Ejemplo 285, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5b y Pirazol -025 para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3- (4-etoxicarbonil-fenil) oximetil -pirazol - 1 -il ) - 6 - azaindol -3 - il ) -oxoacetil] iperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C34H33N607: 637.24; encontrado 637.34. Tiempo de retención CLAR : 1.87 minutos (columna G) . XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.61 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.02 (d, 2H, J = 15 Hz) , 7.76 (s, 1H) , 7.43 (b, 5H) , 7.05 (d, 2H, J = 14.5 Hz) , 6.60 (s, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.33 (q, 2H, J = 12 Hz) , 4.03 (s, 3H) , 3.80-3.57 (m, 8H) , 1.38 (t, 3H, J = 12.0 Hz) .
EJEMPLO 286 El Ejemplo 286, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5b y 3-(toluen-4-sulfonil) -lH-pirazol para suministrar l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3- (toluen-4-sulfonil) -pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] iperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C31H29N606S: 613.19; encontrado 613.28. Tiempo de retención CIAR : 1.69 minutos (columna G) . 1H RM (500 MHz, CDCl3) d 8.64 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.94 (d, 2H, J = 8.00 Hz) , 7.74 (s, 1H) , 7.43 (b, 5H) , 7.34 (d, 2H, J = 8.00 Hz) , 5.94 (s, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 4.00-3.40 (m, 8H) , 2.42 (s, 3H) .
EJEMPLO 287 El Ejemplo 287, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5b y 3 - ( 3 -trif luorometil - fenil )- lH-pirazol para •suministrar l-benzoil-4-[(4 -me toxi - 7 - ( 3 - ( 3 - trifluorometil-fenil) -pirazol-l-il) - 6 - azaindol - 3 - i 1 ) - oxoacetil] iperazina; EM m/ z : (M+H)+ calculado para C3iH26F3N60 : 603.20 ; encontrado 603.32. Tiempo de retención CLAR : 1.94 minutos (columna G) . 1H RMN (500 MHz, CDC1 ) d 8.67 (s, 1H), 8.26 (s, 1H) , 8.09-7.42 (m, 10H) , 6.87 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 4.00-3.62 (m, 8H) .
EJEMPLO 288 El Ejemplo 288, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5b y 3- (4- trifluorometil -fenil) -lH-pirazol para suministrar 1-benzoil- 4- [ (4-metoxi-7- (3- (4-trifluorometil-fenil) -pirazol-l-il) -6- azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z : (M+H) + Calculado para C31H2eF3 e04 : 603.20; encontrado 603.32. Tiempo de retención CLAR: 1.96 minutos (columna G) . H RM (500 MHz, CDC13) d 8.69 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 8.09-7.43 (m, 10H) , 6.87 ~-is, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 4.00-3.62 (m, 8H) .
El Ejemplo 289, se preparó de acuerdo con el método general antes descrito a partir del precursor 5b y 3- propilsulfanil-??- [1 , 2 , 4] triazol para suministrar 1-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3 -propilsulfañil - [1,2,4] triazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C26H2aN70S: 534.19; encontrado 534.32. Tiempo de retención CLAR : 1.65 minutos (columna G) . XH R N (500 MHz, CDC13) d 9.09 (s, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.37 (m, 5H) , 4.05 (s, 3H) , 3.90-3.30 (m, BH) , 3.18 (t, 2H, J = 11.5 Hz) , 1.74 (m, 2H) , 1.02 (t, 3H, J = 12.5 Hz) .
El Ejemplo 290 (18 mg) se disolvió en 1 mi de AcOOH (37% en AcOH) a temperatura ambiente y la mezcla se mantuvo en agitación durante 10 horas. La eliminación de los solventes bajo vacío proporcionó un residuo, el cual se purificó al usar un sistema CLAR preparativa automatizado Shimadzu para suministrar Ejemplo 290, l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3- (propan-1-sulfonil) - [1,2,4] triazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H) + Calculado para C26H2a 706S: 566.18; encontrado 566.30. Tiempo de retención CIAR: 1.44 minutos (columna G) . *H RMN (500 MHz, CDC13) d 9.33 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.43 (m, 5H) , 4.08 (s, 3H) , 3.90-3.50 (m, 8H) , 3.42 (t, 2H, J = 8.00 Hz) , 1.90 (m, 2H) , 1.09 (t, 3H, J = 7.50 Hz) .
El Ejemplo 290, obtenido de la etapa previa, se disolvió en 5 mi de MeONa (8% en peso en MeOH) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 90°C durante 10 horas para formar 291 , l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3-metoxi- [1,2,4] triazol-l-il) ----6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z : (M+H)+ Calculado para C2 H24N7O;; : 490.18; encontrado 490.29. Tiempo de retención CLAR: 1.36 minutos (columna G) .
El Ejemplo 288 (8 mg) se disolvió en 0.2 mi de concentrado a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 70°C durante 6 horas. Luego la mezcla se apagó con agua (2 mi) para formar el Ejemplo 292, el cual se purificó usando Sistema CLAR preparativa automatizado Shimadzu (2.1 mg de obtenido Ejemplo 292) . Ejemplo 292, l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7-(3- (4 -hidroxilcarbonilfenil) -pirazol - 1 -il ) - 6 -azaindol - 3 - il ) -oxoacetil] piperazina EM m/ z : (M+H)+ calculado para C31H27 606: 579.20; encontrado 579.28. Tiempo de retención CLAR: 1.72 minutos (columna G) . ¾ RM (500 MHz, CDC13) d 8.71 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.15 (d, 2H, J = 8.00 Hz) , 7.97 (d, 2H, J = 8.00 Hz) , 7.80 (s, 1H) , 7.45 (m, 5H) , 6.90 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 4.02-3.49 (m, 8H) . concentrado a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 70 °C durante 6 horas. Luego la mezcla se apagó con MeOH (2 mi) para formar el Ejemplo 293, el cual se purificó usando Sistema de CLAR preparativa automatizado Shimadzu (1.1 mg del Ejemplo 293 obtenido). Ejemplo 293, 1 -benzoil -4 - [ ( 4 -metoxi - 7 -(3- (4 -metoxicarbonilfenil) -pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: (M+H)* Calculado para C32H29 606: 593.21; encontrado 593.32. Tiempo de retención CLAR: 1.84 minutos (columna G) . H RMN (500 MHz, CDC13) 5 8.74 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.16 (d, 2H, J = 8.00 Hz) , 7.94 (d, 2H, J = 8.00 Hz) , 7.79 (s, 1H) , 7.44 (m, 5H) , 6.89 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90-3.40 (m, 8H) .
El Ejemplo 287 (6 mg) se disolvió en 0.2 mi de concentrado a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 70°C durante 6 horas. Luego la mezcla se apagó con agua (2 mi) para formar el Ejemplo 294, el cual se purificó usando Sistema CLAR preparativa automatizado Shimadzu (2.7 mg del Ejemplo 294 obtenido). Ejemplo 294, l-benzoil-4- [ (4-metoxi-7- (3- (3 -hidroxilcarbonilfenil ) -pirazol-l-il) -6-azaindol-3-il) -oxoacetil] piperazina; EM m/z: ( +H)+ Calculado para C3iH 606: 579.20; encontrado 579.28. Tiempo de retención CLAR: 1.74 minutos (columna G) . 1H RMN (500 MHz , CDC13) d 8.76 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.10 (m, 2H) , 7.77 (m, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.45 (m, 5H) , 6.87 (S, 1H) , 4.04 (S, 3H) , 4.00-3.40 (m, 8H) .
EJEMPLO 295 El Ejemplo 136 (6 mg) , anhídrido succínico (20 mg) y --BMAP (5 mi) se disolvieron en 5 mi de piridina anhidra a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. Luego la mezcla se apagó con MeOH y se retiraron los solventes bajo vacío para suministrar un residuo, el cual se purificó usando Sistema CLAR preparativa automatizado Shimadzu para dar el Ejemplo 295 (2.4 mg) , éster 4 - ( 1 - { 3 - [2 - ( -benzoil - 3 -metil -piperazin- 1 - i 1 ) - 2 -oxo-acet i 1 ] - -metoxi - 1H -pirrólo [2,3-c]piridin-7- il } - lH-pirazol - 3 - ilmet il) del ácido 2,2-Dimetil- succínico; E m/ z : (M+H)+ calculado para C32H35N608: 631.25; encontrado 631.34. Tiempo de retención CLAR : 1.64 minutos (columna G) .
EJEMPLO 296 El Ejemplo 111 (10 mg) , cloruro trans-epoxisuccinilo (20 mg) y Et3N (0.2 mi) se disolvieron en 2 mi de THF anhidro a temperatura ambiente y la mezcla se mantuvo en agitación durante 10 horas. Luego la mezcla se apagó con agua y se retiraron los solventes bajo vacío para suministrar un residuo, el cual se purificó usando Sistema CLAR preparativa automatizado Shimadzu para dar Ejemplo 296 (2 mg) , ácido 3 - ( 6 - { 3 - [2 - (4 -benzoil - 2 -metil -piperazin-l-il) -2 -oxo-acetil] - lH-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il } -pirazin- 2 - ilcarbamoil ) -oxiran- 2 -carboxí 1 ico ; EM m/z: (M+H)+ Calculado para C29H26N7O7: 584.19; encontrado 584.36. Tiempo de retención CLAR: 1.44 minutos (columna G) .
EJEMPLO 297 El Ejemplo 112 (10 mg) , cloruro trans-epoxisuccinilo (20 mg) y Et3N (0.2 mi) se disolvieron en 2 mi de THF anhidro a temperatura ambiente y la mezcla se mantuvo en agitación durante 10 horas. Luego la mezcla se apagó con agua y se retiraron los solventes bajo vacío para suministrar un residuo, el cual se purificó usando Sistema CLA preparativa automatizado Shimadzu para dar el Ejemplo 297 (5 mg) , ácido 3- (6-{3-[ 2 - ( 4 - Benzoil - 2 -met il -piperazin- 1 - il ) - 2 -oxo-acet i 1 ] -1H-p irrol o [2 , 3 - c ] piridin-7-il}-piridin-2- ilcarbamoil ) -oxiran-2 -carboxí lico EM m/z: (M+H) + Calculado para C3oH 607: 583.19; encontrado 583.34. Tiempo de retención CLAR: 1.31 minutos (columna G) .
PRECURSOR P pr ecursor 2p El Precursor 2p (200 mg, 1.0 mmol) se disolvió en anhídrido tricloroacético (1.2 mi) y se calentó a 80°C durante 3 horas se agregó MeOH (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se diluyó con AcOEt (25 mL) y se lavó con agua (2 x 25 mL) . La capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró y concentró. El aceite crudo resultante se disolvió en DMF (1 mL) y se trató con una solución 2M de MeNH2 en MeOH (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 234. Los volátiles se eliminaron in vacuo y el crudo (134 mg) se tomó en la etapa siguiente sin purificación adicional .
PRECURSOR 4P El Precursor 4p se preparó a partir del Precursor 2u siguiendo el procedimiento descrito para preparar el precursor 4m. CL/EM: (ES+) m/z (M+H) * = 306. Tomado para la etapa siguiente sin purificación adicional.
EJEMPLO 298 El Ejemplo 298 se preparó a partir del Precursor 4p por tratamiento con EDC (434 mg , 2.3 mmol), HOBt (308 mg, 2,.3 mmol) y benzoilpiperazina (304 mg , 1.36 mmol) en DMF (2 mL>) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró in vacuo y se purificó al usar CLAR de fase inversa para resultar el compuesto del título. CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 478; temperatura ambiente = 1.25 min.
Precursores 2V y 2W Precursor2v Precursor2w A una solución dietiléter (10 mL) de trimetilsilildiazometano (2 M en hexano, 5.3 ML) se le agregó n-BuLi (2.5 M en hexano, 4.2 mL) a 0°C. Después de agitarse durante 20 minutos, la mezcla resultante se agregó en una solución de dietiléter (5 mi) de 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol (340 mg, 2.1 mmol) . La reacción se agitó a 0°C durante 60 minutos y luego, se apagó con agua (20 mL) . La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con acetato de etilo. El sólido se filtró y se secó al aire para dar el precursor 2v como un sólido blanco (35 mg) . H RMN (300 MHz, CD30D) : 8.43 (bs, 1H) ; 8.09-8.08 (m, 1H) ; 7.64-7.63 (m, 1H) ; 6.72-6.71 (m, 1H) . CL/EM: (ES*) m/z (M+H)+ = 204. tiempo de retención = 0.50 min. El filtrado se concentró y se purificó sobre columna de gel de sílice eluyendo con 5-10% de acetato de etilo/hexano para resultar el precursor 2w como un sólido amarillo (422 mg) . H RMN (300 MHz, CDC13) : 8.09- 8.08 (m, 1H) 7.47-7.45 (m, 1H) ; 6.69-6.67 (m, 1H) ; 0.45 (s, CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 276. tiempo de retención El Precursor 4q se preparó siguiendo el procedimiento descrito antes por el compuesto 4m. CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 276. tiempo de retención = 0.42 min.
Ejemplo 299 El compuesto del título se preparó siguiendo el proceso de acoplamiento previo descrito antes del precursor 5a. 1H RMN (300 MHz , DMSO) : 8.44 (m, 1H) ; 8.33-8.31 (m, 2H) ; 7.44 (m, SU); 3.87-3.40 (m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 448. tiempo de retención = 1.04 min.
N-HIDROXI-ACETAMIDINA N-hidroxi-acetamidlna Se agregó una solución de etóxido de sodio (32.5 mi, 21% p/v) se agregó durante 1 h a una solución de clorohidrato (3.5 g, 0.05 mol) y fenolf aleina (5 mg) en etanol (20 mL) . Después de agitarse durante 3 horas a temperatura ambiente, se agregó acetonitrilo (1.4 g) . La reacción se agitó durante 2 horas y luego se calentó a 40°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. El residuo se mantuvo a temperatura ambiente durante 48 horas, se purificó sobre columna de gel de sílice eluyendo con 9:1 diclorometano : metanol para dar N-íidroxi-acetamidina (1.8 g, 73%). 1H RMN (300MHz, DMSO) (s, 1H) ; 5.51 (bs, 2H) ; 1.60 (s, 3H) .
PRECURSOR 2Y Una solución de 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol (100 mg, 0.46 mmol) , N-Hidroxi-acetamidina (170 mg. 2.3 mmol) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (200 mg, 0.17 mmol) y trietilamina (0.2 mL, 1.4 mmol) en tolueno (2.5 mL) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo vacio. El residuo se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con agua (2 x 25 mL) . La capa orgánica se concentró y se purificó en CLAR preparativa para dar el precursor 2y (5 mg, 5%). :H RMN (300MHz, CDC13) : 10.22 (bs, 1H) ; 8.32-8.31 (m, 1H) ; 7.55-7.53 (m, 1H) ; 6.81-6.79 (m, 1H) ; 2.55 (s, 3H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 219. tiempo de retención = 1.15 min.
PRECURSOR 4R El precursor 4r se preparó siguiendo el procedimiento previo descrito por el compuesto 4k CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 291. tiempo de retención = 0.87 min.
EJEMPLO 300 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento descrito antes por el precursor 5a y al usar el precursor 4k y benzoil piperazina como la alimentación. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : 10.92 (bs, 1H) ; 8.51-8.50 (m, 1H) 8.41-8.40 (m, 1H) ; 7.43 (m, 5H) ; 3.97-3.50 (m, 8H) ; 2.58 (s, 3H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 463. Rt = 1.24 minutos .
PRECURSOR 2Z El 1-Metil -1 , 2 , 4 -triazol (249 mg, 3 mmol) se disolvió en THF anhidro (3 mL) y se enfrió a -78°C. Se agregó n-BuLi (2.5 M en hexano, 1.2 mi) por medio de una jeringa. Después de agitarse durante 10 minutos, se agregó ZnCl2 (0.5 M en hexano, 6 L) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 20 minutos, luego se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla resultante se transfirió por medio de una jeringa en un matraz de presión el cual contiene una mezcla de 4-fluoro-7-bromo-6-azaindol (215 mg, 1.0 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (127 mg, 0.11 mmol) y dioxano (6mL) . La mezcla de reacción se calentó a 120°C en el matraz sellado durante 15 h, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente.
Se agregó acetato de etilo (100 mL) para apagar la reacción. La mezcla resultante se lavó con agua (2 X 20 mL) . La capa orgánica se concentró y se purificó en CLAR preparativa. La cristalización final en metanol/agua dio el precursor 2z (80 mg, 37%). XH RMN (300 MHz, CDC13) : 11.10 (bs, 1H) ; 8.18-8.17 (m, 1H) ; 8.02-8.01 (m, 1H) ; 7.50-7.48 (m, 1H) ; 6.74-6.72 (m, 1H) ; 4.52 (s, 3H) . CL/E : (ES+) m/z (M+H) + = 218. tiempo de retención = 1.23 min.
PRECURSOR 4S El Precursor 4s se preparó siguiendo el procedimiento descrito antes por el precursor 4m. CL/EM: (ES+) m/z (M+H)* = 293. tiempo de retención = 0.92 min.
EJEMPLO 301 El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento de acoplamiento del ejemplo descrito antes del precursor 5a y al usar el precursor 4s y (benzoil piperazina como la alimentación. ¾ RMN (300MHZ, CDCl3) : 11.86 (bs, 1H) 8.37-8.36 (m, 1H) ; 8.32-8.31 (m, 1H) ; 8.02-8.01 (m, 1H) ; 7.42 (m, 5H) ,· 4.51 (s, 3H) ; 3.95-3.51 (m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 462 temperatura ambiente = 1.32 min.
PREPARACIÓN DEL PRECURSOR 4T Precursor 21 precursor 4t A una solución del cloruro de l-etil-3-metil imidazolio (2.7g, 18.6 ramol) y cloruro de aluminio (7.5g, 55.8mmol) se agregó el precursor 2i (2.0g, 9.3mmol) seguido por la adición dienta de etiloxalilacetato (2.1 mi, 18.6 mmol) a temperatura ambiente. La reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y luego se apagó por de adición lenta de agua con hielo (20mL) . Un sólido café claro se precipitó y se recolectó por filtración y se secó al aire para suministrar el compuesto precursor 4t (2.2g, 82%). CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 289. tiempo de retención = 0.85 min.
PREPARACIÓN DEL PRECURSOR 5AB 4t 5ab Una mezcla del compuesto precursor 4t (500mg, 1.74 mmol) , clorohidrato de bencilpiperazina (395mg, 1.74 mmol) , DEBPT (520mg, 1.74 mg) y diisopropiletilamina (0.61 mi, 3.48 mmol) en 3 mi de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50ml) y se lavó con agua (50 mi) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50ml) . Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre Mg2S04, se filtraron y se concentraron hasta secarse. El residuo se volvió a disolver en EtOAc y el precursor 5ab se cristalizó como un sólido café pálido y se recolectó por filtración (221mg, 27%). XH R N (d, MeOD) : 8.4 (s, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 7.5 (bs, 5H) , 3.82-3.53 (m, 8H) ; EM m/z 461 (MH) ; tiempo de retención = 1. 24 min.
PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS 302-315 Procedimiento general para la preparación de los heterociclos 7-N enlazados Una mezcla del precursor 5ab para los ejemplos 302-313 ó 5ac para los ejemplos 314-315, los equivalentes 15-30 de la amina correspondiente, preferiblemente 30 equivalentes se usaron, 1 equivalente de polvo de cobre y 1 equivalente de carbonato de potasio se calentaron a 160 °C durante 4-7 horas en un tubo sellado. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de papel filtro. El solvente se removió en vacuo y el residuo se diluyó con metanol y se purificó por CLAR preparativa.
EJEMPLO 303 El Ejemplo 303 se preparó a partir del precursor 5ab y 1 , 2 , 4-triazol siguiendo el procedimiento antes descrito. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 11.15 (bs, 1H) ; 9.28 (s, 1H) ; 8.33-8.34 (m, 1H) ; 8.22 (s, 1H) ; 8.10 (s, 1H) ; 7.46-7.42 (m, 5H) ; 3.90-3.48 (m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 448. tiempo de retención = 1.21 min.
EJEMPLO 304 El ejemplo 304 se preparó a partir del precursor 5ab e imidazol siguiendo el procedimiento antes descrito. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 13.35 (bs, 1H) ; 9.49 (s, 1H) 8.35-8.30 (m, 1H) ; 8.20 (s, 1H) ; 7.97 (s, 1H) ; 7.56-7.53 (m, 1H) ; 7.46-7.41 (m, 5H) ; 3.98-3.40 (m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H) * = 447. tiempo de retención = 1.25 min.
EJEMPLO 305 El Ejemplo 305 se preparó a partir del precursor 5ab y pirazol siguiendo el procedimiento antes descrito. TH RMN (500 MHz, CDC13) : 11.52 (bs, 1H) ; 8.65-8.64 (m, 1H) ; 8.27- 8.26 (m, 1H) ; 8.05-8.04 (m, 1H) ; 7.81-7.80 (m, 1H) ; 7.50-7.35 (m, 5H) ; 6.54-6.53 (m, 1H) ; 4.01-3.47 (m, 8H) . CL/EM: (ES*) m/z (M+H) + = 447. tiempo de retención = 1.25 min. El compuesto del Ejemplo 222 se preparó a partir del precursor 5i y morfolina siguiendo el procedimiento antes descrito. ?H RMN (300 MHz, CD3OD3) : 8.38 (s, 1H) ; 7.86-7.84 (m, 1H) ; 4.14- 3.25 (m, 16H) . CL/EM : (ES+) m/z (M+H) * = 466. tiempo de retención = 0.988 min.
EJEMPLOS 306 y 307 Ejemplo 306 Ejemplo 307 Los ejemplos 306 y 307 se prepararon del precursor 5ab al usar el procedimiento general previamente descrito antes -de usar 3 -metiltriazol . Ejemplo 306: ¾ RMN (500MHz, CDC13) : 9.14 (s, 1H) ; 8.32 (s, 1H) ; 8.06 (s, 1H) ; 7.42 (m, 5H) ; 3.75- 3.85 (m, 4H) ; 3.55-3.70 (m, 4H) ; 2.57 (s, 3H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H)+ = 462; tiempo de retención = 1.27 min. Ejemplo 307: lK RMN (500 MHz, CDCl3): 8.29 (s, 1H) ; 8.17 (s, 1H) ; 8.05 (s, 1H) ; 7.42 (m, 5H) ; 4.75-4.85 (m, 4H) ; 4.55-5.70 (m, 4H) ; 3.02 (s, 3H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 462; tiempo de retención = 1.27 min.
EJEMPLO 308 El ejemplo 308 se preparó a partir del precursor 5ab y pirrol siguiendo el procedimiento antes descrito. 1H R N (300 MHz, CD3OD3) : 8.33-8.29 (m, 2H) 7.49-7.40 (m, 5H) ; 7.38-7.37 (m, 2H) ; 6.42-6.41 (m, 2H) ; 3.91-3.40 (m, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 446. tiempo de retención = 1.34 min.
EJEMPLO 309 El compuesto del título se preparó a partir del precursor 5ab al usar el procedimiento general previamente descrito al usar 3 -aminopirazol . XH RMN (300 MHz, DMSO) : 12.42 (bs, 1H) ; 8.34-8.33 (m, 1H) ; 8.31-8.30 (m, 1H) ; 8.04- 8.03 (m, 1H) ; 7.44 (bs, 5H) ; 5.93-5.92 (m, 1H) ; 3.80-3.16 (ra, 8H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 462. tiempo de retención = 1.26 minutos.
EJEMPLO 310 El compuesto del título se preparó a partir del precursor 5ab de conformidad con el procedimiento general previamente descrito al usar 3-metilpirazol . 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 11.59 (bs, 1H) ; 8.53-8.52 (m, 1H) ; 8.27-8.26 (m, 1H) ; 8.02-8.01 (m, 1H) ; 7.46-7.42 (m, 5H) ; 6.32-6.31 (m, 1H) ; 3.82-3.48 (m, 8H) ; 2.43 (s, 3H) . CL/EM : (ES+ ) m/z (M+H)+ = 461. tiempo de retención = 1.50 minutos.
EJEMPLO 311 El compuesto del título se preparó a partir del precursor 5ab de conformidad con el procedimiento general previamente descrito. ¾ RMN (500MHZ, CDC13) : 11.92 (bs, 1H) ; 8.28-8.27 (m, 1H) ; 8.08-8.07 (m, 1H) ; 7.47-7.42 (m, 5H) ; 6.73-6.72 (m, 1H) ; 4.45-4.38 {m, 2H) ; 4.0-3.49 (m, 8H) ; 2.84 (s, 3H) ; 1.44-1.37 (m, 3H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 533. tiempo de retención = 1.67 min.
El ejemplo 312 se preparó a partir del precursor 5ab de conformidad con el procedimiento general previamente descrito al usar 3 -metilpirazol . XH R N (300 MHz, CDC13) : 11.61 (bs, 1H) ; 8.23-8.22 (m, 1H) ; 8.06-8.05 (m, 1H) ; 7.67-7.66 (m, 1H) ; 7.42 (m, 5H) ; 6.25 (m, 1H) ; 3.89-3.48 (m, 8H) ; 2.82 (s, 3H) . CL/EM: (ES+) m/z (M+H) * = 461. tiempo de retención = 1.41 min.
EJEMPLO 313 El ejemplo 313 se preparó a partir del precursor 5ab de conformidad con el procedimiento general previamente descrito al usar 3 -amino- 1 , 2 , 4 -triazol . ¾ RMN (500 MHz , CDCl3) : 11.12 (bs, 1H) ; 8.89-8.88 (m, 1H) ; 8.29-8.28 (m, 1H) ; 8.03-8.02 (m, 1H) ; 7.58-7.51 (m, 5H) , 3.87-3.50 (m, 8H) . CL/EM : (ES+) m/z (M+H)+ = 463. tiempo de retención = 1.16 min. siguiendo el procedimiento descrito por el precursor 5ab al usar l-benzoil-3- (R) -metilpiperazina en lugar de bencilpiperazina. CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 474-475. tiempo de retención = 1.20 min.
El ejemplo 314 se preparó a partir del Precursor 5ac siguiendo el procedimiento general descrito antes por los heterociclos enlazados a 7-N. XH RMN (500 MHz , CDC13) : 8.75 (s, 1H) ; 8.36 (m, 1H) ; 8.08 (m, 1H) ; 7.45-7.38 (m, 5H) ; 4.75- 2.947 (series de múltiplos, 7H) ; 1.37-1.30 (m, 3H) .
EJEMPLO 315 El ejemplo 315 se preparó a partir del Precursor 5ac siguiendo el procedimiento general descrito antes por heterociclos enlazados a 7-N. XH RM (500 MHz , CDC13) : 9.15 (s, 1H) ; 8.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H) ; 8.16 (m, 1H) ; 7.92 (s, 1H) ; 7.45-7.38 (m, 5H) ; 4.72-2.94 (series de múltiplos, 7H) ; 2.57 (s, 3H) ; 1.37-1.30 (m, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z ( +H) * = 476. tiempo de retención = 1.29 min.
Procedimientos experimentales sintéticos para la mejor FW-223 Se agregó 5-Amino 2 metoxipiridina (50g, 0.4 mol) a una mezcla agitada de etanol absoluto (280 mi) y HBF (48% en agua, 172 mi) y se enfrió a 0 ° C . Se disolvió nitrato de sodio (129g) en agua (52 mi) y se agregó en porciones durante 1 hora) . La agitación continuó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter (1L) . El producto sólido se recolectó por filtración y se lavó con 500 mi de 50:50 EtOH/éter y posteriormente varias veces con éter hasta que el producto se volvió ligeramente rosado en color. El sólido rosa pálido 90g (-100% de rendimiento) se mantuvo en un deshidratador sobre P205. El mismo procedimiento se siguió para llevar a cabo la reacción a una escala mayor: (1) (200g, 1.6 mol) ; HBF4 (688 mi) ; NaN02 (116 g) ; EtOH (1.12 L) ; H20 (208 mi) . La reacción se corrió 4 veces (total 800 gramos (1-80)) . El producto se secó sobre P2O5 durante 48 horas (solamente 24 horas por el primer lote) . Un total de 1,293 g de (2-80) se obtuvieron, (91% de rendimiento) . Ref: J. Heterocyclic Chem., 10,779,1973 (para las reacciones de arriba, incluyendo datos analíticos) Tolueno 3-80 La descomposición de la sal de diazonio se corrió en 3 lotes de: 206 g, 219 g y 231 g al usar 1.3L, 1.4L y 1.6L de tolueno anhidro respectivamente. El tolueno se precalentc bajo nitrógeno hasta 100°C (temperatura interna) en un matraz de 2L de fondo redondo de 3 cuellos con un agitador mecánico. El sólido se agregó en porciones por medio de una cuchara a través de un embudo de polvo el cual se colocó a un adaptador con un flujo de nitrógeno positivo externo ligero. Durante la adición, la temperatura se mantuvo entre 9S-102°C (fijada a 100°C) y se -agitó vigorosamente. El tiempo de adición total fue de 60 minutos para los dos lotes más pequeños y 70 minutos para el último. Después de que la adición finalizó, cada reacción de agitación se calentó a 110°C durante 1 hora. La cubierta de calentamiento se removió y se agitó hasta detenerse. Las reacciones se permitieron reposar durante 2 horas {alcanzado temperatura ambiente). Nota de seguridad: la reacción contiene BF3 de manera que quien trabaja con los vapores calientes se expone a vapores que causan irritación en la piel con algunas personas. No se notan incidentes a temperatura ambiente (6 personas diferentes) . El tolueno caliente de la reacción se vació en un Erlenmeyer de 4L (queda en el matraz un aceite café oscuro y el residuo) . El residuo se lavó con 50 mi de tolueno y se vació en los extractos de tolueno originales. Se agregó 1.5L de NaOH 1N a la capa de tolueno, se extrajo y se lavó con ~100 mi de NaCl acuoso saturado. El NaCl se combinó con la capa de NaOH, se volvió a extraer con 150 mi de tolueno, se lavó con 50 mi de NaCl saturado . Las capas de tolueno se combinaron. Se agregó 1L de NaOH 1N al residuo en el matraz de reacción y se agitó para disolver tanto residuo como sea posible, luego se agregó 500 mi de Et20 y se vació en el Erlenmeyer . Se agregó -500 mi más de NaOH 1N al matraz de reacción y se revolvió -500 mi de Et20. El combinado oscuro de Et20 y NaOH se lavó en el matraz erlenmyer . La mezcla Et20/NaOH se vació a través de un embudo de polvo que contiene un tapón de cristal y lana para colectar el sólido viscoso oscuro. (Se agregó ~500 mi más de éter para lavar) en 6L embudo sep. Extracto. La capa de éter se lavó con ~200ml de H20 y luego 100 mi de NaCl saturado.
Se lavaron todos los combinados con la capa acuosa de NaOH original y se volvieron a extraer con 500 tnl de éter. Se lavó con 100 mi H20 y 100 mi de NaCl . Los extractos de éter se combinaron. Los extractos de tolueno y éter se checaron por un producto limpio CL/EM. El éter se concentró en un evaporador rotatorio y el residuo se combinó con los extractos de tolueno para hacer una solución homogénea la cual se tomó para la siguiente etapa como es . Las otras dos corridas se combinaron y se trabajaron de la misma manera. Todas las capas acuosas se checaron por CL/EM = sin producto . Ref: J. Heterocyclic Chem. , 10, 779, 1973 (para las reacciones de arriba, incluyendo datos analíticos) 3-80 Un total de 4.6L de una solución de tolueno que contiene 3-80 se colocó en varios tubos sellados y se trató con 900ml de HC1 al 35% a 145°C durante 2 horas. El CL/EM no mostró material de partida, solamente 4. La solución de tolueno se decantó y se descartó. La fase acuosa se lavó con EtOAc y se concentró para remover los volátiles, para proporcionar un sólido café que concentró para remover los volátiles, para proporcionar un sólido café que contiene la fluoro-hidroxipiridina 4-80 deseada. Un total de 244g de este sólido se recolectó y se tomó para la siguiente etapa como es (no está completamente seco) .
Nota: Posteriormente se ha corrido al vaciar la primera capa de tolueno antes de calentar para reducir el volumen. La misma reacción se lleva a cabo usando HBr (48% en H20) a 100°C durante 6 horas con un resultado similar al procedimiento de la literatura en 49% de rendimiento. Ref : J. Heterocyclic Chem. , 10,779,1973 (para reacciones de arriba, incluyendo datos analíticos) _ El sólido de arriba que contiene (4-80) se dividió en 4 lotes y se trató con H2S0 y H 03 fumante como se mostró a continuación. Las cantidades usadas fueron: El compuesto 4-80 se disolvió en ácido sulfúrico (las cantidades más grandes se indican arriba) a temperatura ambiente y luego se calentó a 65°C. Una solución preformada de ácido nítrico fumante y ácido sulfúrico (la cantidad más pequeña indicada arriba) se agregó gota a gota. La temperatura se mantuvo entre 65°C y 80°C (rxn es exotérmico y no obstante que el baño está a 65°C, la temperatura se hace superior, usualmente 75, algunas veces 80°C) . Después de que la adición se completó, la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se vació en un matraz que contiene hielo) (20g de hielo/gr de compuesto, la evolución del gas se presenta) . Un precipitado sólido salió y esto se recolectó por filtración (1HNM" mostró 4-80 y algunas veces otro (se descartó) ) . La capa acuosa se extrajo con AcOEt varias veces (3-5) y se concentró en un evaporador rotatorio bajo vacío para proporcionar un sólido que se trituró con éter para resultar 5-80 como un sólido amarillo ligero. Un total de 117g del producto deseado se colectó en el primer cuerpo (27% de rendimiento de sal de diazonio) . La porción no se cristalizó: este aceite se trituró con MeOH y Et20 para resultar 3.6g de 5-80; otra precipitación del líquido madre proporcionó 6.23g adicionales del producto deseado 5-80. Total: 117.0+3.6+6.23 = 126.83. 30.4%). Rendimiento de 3 etapas (descomposición de sal de diazonio; desprotección y nitración) . Datos analíticos del cuaderno: 53877-115: XH RMN (d, MeOD) : 8.56-8.27 (dd, J=7.5, 3.3 Hz, 1H) , 8.01 (d, J=3.3 Hz, 1H) ,- CL/EM (M+l)+ = 158.9; tiempo de retención = 0.15 min.
Nota: Una porción de la solución ácida acuosa se tomó y se neutralizó con Na2C03 hasta que se detuvo la efervescencia y luego se extrajo con AcOEt => Un producto diferente se obtuvo. No se desea producto en estos extractos. purificación 6-80 Un total de 117g de 5-80 se dividió en 4 lotes de 30g x 3 y 27g x 1 y se trató con POBr3 (3 equiv. ; 163g x 3 y 155 g x 1) y una cantidad catalítica de DMF (15 mi) a temperatura ambiente (DMF se agregó cuidadosamente => evolución de gas) . Después de 5 minutos a temperatura ambiente, las soluciones se calentaron a 110 °C durante 3 horas. La CL/EM mostró que el material de partida se consumió. Las mezclas de reacción se permitieron enfriar a temperatura ambiente. Los matraces de reacción se colocaron en un baño de hielo; y luego se agregó hielo muy lentamente y cuidadosamente en porciones en el matraz, la evolución de gas se debe a la formación de HBr ; el líquido y el sólido negro que se formó se vació en una cubeta con hielo. Se agregó EtOAc y la mezcla luego se extrajo varias veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado; H20 y salmuera; se secó sobre Na2S0 y se filtró. El producto se secó en la bomba durante la noche para suministrar 123g del 6-80 como un sólido café (77% de rendimiento) . Nota: La reacción se completó dentro de 1 hora. XH RMN (d, CDC13) : 8.52 (m, 1H) , 7.93 (m, 1H) .
Bromuro de Vinil Magnesio en THF (Alfa, 0.8 hasta 1.0?) Se enfriaron 800 mi de bromuro de vinil magnesio (1 en THF, Aldrich) debajo de -60°C con agitación vigorosa bajo N2. La 2-bromo-5-fluoro-3 -nitro piridina (43.3g, 0.196 mol) en 200 mi de THF se agregó gota a gota por medio de un embudo de adición a una relación tal que la temperatura se mantuvo debajo de -60°C. Esto tomó -1.25 hora. La mezcla de reacción se calentó a -40 hasta -50°C y se agitó durante 1 hora más. Luego 1L de NHC1 acuoso saturado se agregó lentamente y cuidadosamente. Primero, se presenta un espumado y luego se presenta un sólido considerable, pero esencialmente se disolvió cuando la adición se completó y el material se calentó a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para resultar en ~50 g de un sólido gomoso negro. La CLAR indicó 57-58% del producto. A esto se agregó CH2C12 y el sólido se recolectó por filtración y se lavó con CH2C12 para resultar 12.5g del producto como un sólido café. La reacción se repitió en exactamente la misma escala y se preparó en la misma manera. De la trituración CH2Cl2 se obtuvieron 12. g del Precursor 2i (CLAR-97% puro) . El crudo se recubrió y se permitió estar en diclorometano . Durante el reposo, 3.6 g del producto adicional se separaron y se recubrieron por filtración. Rendimiento total = 29.5g (35%). ¾ RM (d, CDC13) • bs, 1H) , 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 6.77 (m, 1H) ; CL/EM (M+l)+ = 216.-217.9; tiempo de retención = 1.43 min.
Cromatografiado, relación de isómero -1:1 La reacción se portó en un matraz de 250ml (ocurriendo una espuma durante el calentamiento y el matraz de tamaño más grande es más conveniente) . Una mezcla del precursor 2i (3g, 13.95 mmol) , 1 , 2 , 3 -triazol (15g, 217.6 mmol , 15 eq.), K2C03 (1.9 g, 13.95 mmol, 1 eq) y Cu (O) (0.9g, 13.9 mmol, leq.) se calentó a 160°C durante 7 horas (desde temperatura ambiente hasta 160°C total 7 horas) bajo N2 (dependiendo en el lote de Cu(0), el tiempo de reacción puede variar desde 2 horas hasta 7 horas) . La mezcla resultante se diluyó con MeOH , se filtró a través de papel filtro (para remover el cobre) . Se lavó con MeOH (20 mi) y agua (30 mi) . El filtrado se concentró (el solvente se removió en un evaporador rotatorio) y se diluyó con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (20 mi), 7-80 (750mg) se cristalizó a partir de metanol como un sólido blanco y se recolectó por filtración, (volumen de gradiente bajo, gel de sílice hex/AcOEt (0?48%) de licores madre usualmente proporciona 5-10% más de 7-80. XH RMN (d, CDC13) : 10.47 (bs, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.53 (m, 1 H) , 6.78 (m, 1H) ; CLEM (M+l)+ = 204; tiempo de retención = 1.29 min.
El cloruro de etil metilimidazolio (4.3g, 29.6 mmol , 3eq) se colocó en un matraz de 250 mi. Se agregó ACL13 (11.8g, 88.6mmol, 9eq) en el matraz en una porción. Una suspensión líquida se formó (algo de ACL13 se mantiene como sólido) . Después de agitarse durante 5-10 minutos, el compuesto (1) (2.0g, 9.85 mmol) se agregó en una porción seguido por la adición lenta (por medio de una jeringa) de clorooxalacetato de etilo (3.3 mL, 29.6 mmol, 3eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La CLEM indicó que el compuesto 8 - 80 : compuesto 7-80 = 6:2. (El compuesto I tiene una absorción de UV fuerte) La reacción se apagó por adición cuidadosa de agua con hielo (~75 mi) a 0°C. Un sólido amarillo se precipitó a este punto. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua. El eOH y acetato de etilo (para remover el SM que no reacciona) y el sólido se secaron al aire, (pureza CLEM 70% ~ 80%) 2g del sólido que contiene 8-80 se obtiene y se toma para la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (M+l)+ = 276; tiempo de retención = 0.97 min.
B-80 Ejemplo 216 Una mezcla del compuesto 8-80 (4.9g, 17. 8 m ol) y clorohidrato de N-benzoilpiperazina 8a-80 (sal HC1 ; 6.0g, 26.7mmol, 1.5eq) en DMF (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche (16 horas) . Se formó una solución espesa. Se agregó 20 mi adicionales de DMF en la solución espesa. Luego se agregó HATU (12.2g, 26.7mmol, 1.5eq) seguido por DMAP (4.3g, 35.6 mmol, 2eq) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La CLEM indicó que el material de partida 8-80 se completó convirtiendo al producto (EJEMPLO 215) . La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con agua. El filtrado se concentró en vacuo. Se agregó agua al residuo y el sólido se recolectó por filtración. Los sólidos se combinaron y se lavaron con agua, MeOH y EtOAc. Luego el sólido se secó al aire. La CLEM y CLAR mostró BEM-585248, >99% puro. El producto sólido se purificó además por precipitación y cristalización en 5 ~ 10% CH30H/CHC13.
Purificación del Ejemplo 216 El compuesto crudo del Ejemplo 216 obtenido como arriba (15.3g) se disolvió en MeOH/CHCl3 al 10% (600 mi) . Una suspensión café ligera se formó, se filtró a través de papel filtro y se lavó con MeOH dos veces. El sólido café se descartó (~1.2g). El Ejemplo 216 se cristalizó en el filtrado, el sólido se recolectó por filtración y el sólido blanco se secó al aire. El filtrado se usó para repetir la cristalización varias veces. El sólido obtenido de cada filtración se analizó por CLAR. Todas las fracciones puras se combinaron. Las fracciones no puras se volvieron a someter a cristalización con MeOH y CHC13. Un total de 12.7g del Ejemplo 216 se obtienen de la recristalización y precipitación. El líquido madre se concentró y se purificó sobre columna de gel de sílice (EtOAc, luego CHCl3/MeOH (0--~2%)) para suministrar 506mg del producto) como un sólido blanco . ¾ RMN (d, DMSO) 13.1 (bs, 1H) , 9.0 (s, 1H) , 8.4 (s, 1H) , 8.3 (s, 1H) , 8.2 (s, 1H) , 7.4 (bs , ??) , 3.7 (bs, 4H) , 3.5 (bs, 4H) ; EM m/z 448 (MH) . Análisis calculado para C22HIBF 703 ; C 59.05, H 4.05, N 21.91, F 4.24. Encontrado; C 57.28, H 4.14, N 21.22; F 4.07%. El Esquema de reacción 81 es un método preferido para hacer los compuestos de la fórmula I y la en donde R2 es metoxi . Esto se ejemplifica específicamente para la preparación del compuesto del Ejemplo 316 y 317.
Esquema de reacción 81 precursor CeHrCINjO ¾H,N3 C„H„N,0 P. Mol.: 182.81 P. Mol.: 83.09 P. Mol.: 22924 CnHi,I¾04 P. Mol.: 301.28 P. Mol.: 31558 Preparación de 3-metil-1.2.4-triazol (2-81) CHiNzO <¾H6NS 2-81 P. Mol.: 60.08 p. Mol.: 75.13 ¾???3 ?. Mol.: 83.09 Procedimiento: Una mezcla sólida de hidrazida fórmica (68 g, 1.13 mol) y tioacetamida (85 g, 1.13 mol) en un RBF-500 mL se calentó con agitación a 150°C (temperatura del baño de aceite) durante 1.5 hora con una corriente suave de nitrógeno, se removió el H2S y agua (alrededor de 18 mL de líquido se colectó) formado durante la reacción. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida, colectando 60.3 g (0.726 mol, R. 63.3%) del compuesto del título a 102 °C/0.35 - 1 mmHg como un sólido blanco después de remover un líquido precedente: XH RMN (CDC13) d ppm 2.51 (3H, s, 3-Me), 8.03 (1H, s, 5-H) , 9.5 (1H, br, NH) ; CCD Rf (10% MeOH/CH2Cl2) = 0.3 (fosfomolibdato-carbonizado, mancha blanca) . Referencia: Vanek, T.; Velkova, V.; Gut , Jiri Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492.
Preparación de 3-81 P. Mol.: 229.24 Procedimiento: Un matraz de fondo redondo de 500 mL se cargó con 4 -metoxi- 7 -cloro- 6 -azaindol precursor 2e (9.1 g, 50 mmol secado en vacuo), carbonato de potasio (13.8 g, 100 mmol , 2 eq.), polvo de cobre (6.35 g, 100 mmol, 2 eq. ) , y 3- metil - 1 , 2 , 4 -triazol (83 g, 1.0 mol, 20 eq . ) . La mezcla sólida se calentó hasta fundirse a 170-175°C (temperatura del baño de aceite externo) bajo una corriente suave de nitrógeno anhidro durante 12 horas, por lo cual el análisis CLAR de tiempo indica que la cantidad del pico para el material de partida siendo 5-30% y el pico del producto deseado es de alrededor de 45% con el isomérico con pico de subproducto siendo 15%. Como la mezcla de reacción se enfría, se agregó MeOH (150 mL) lentamente a la mezcla caliente agitada. Durante el enfriamiento, el material insoluble (polvo de cobre) se filtró a través de una almohadilla de Celite, y se enjuagó con metanol . El filtrado se concentró en vacuo para dar una solución espesa la cual se diluyó con agua (1 L) y se extrajo con EtOAc (3xl50ml). Los extractos EtOAc se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron para obtener •alrededor de 8 g del residuo crudo, el cual se cristalizó al disolverse en CH3CN caliente (50 mL) , seguido por dilución con agua (100 mL) y se enfrió a 0°C para colectar 1.45 g (12.7%) del compuesto del título como un sólido blanco. El filtrado se purificó por C-18 de gel de sílice de fase inversa (Y C ODS-A 75 µp?) se eluyó con 15-30% C¾CN/H20. Las fracciones apropiadas se combinaron y la solución acuosa después de remover el CH3CN por evaporador rotatorio se liofilizo para dar 1.15 g adicional del compuesto del título 3-81. La capa acuosa cruda además se extrajo con EtOAc varias veces. Los extractos de acetato de etilo se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron, y se cristalizaron de MeOH para dar 200 mg adicionales del compuesto del título 3-81. El rendimiento total: 2.8 g (12.2 mmol, R. 24.5%); EM m/z 230 (MH) , EMAR (ESI) m/z calculado para ClxH12N50 (M+H) , 230.1042, encontrado 230.1038 (?-1.7 ppm) ; 1H RMN (CDC13) d ppm 2.54 (3H, s, CH3), 4.05 (3H, s, OCH3) , 6.73 (1H, s, H-3), 7.40 (1H, s, H-2), 7.56 (1H, s, H-5), 9.15 (1H, s, triazol -H- 5 ) ; 13C RMN (CDC13, 125.7 MHz) d ppm 14.2 (triazol -Me) , 56.3 (OMe) , 100.5 (C-3), 116.9 (C-5) , 123.5, 127.2, 127.5 (C-2), 129.5 (C-7), 141.2 (C-5'), 149.5 (C-4), 161.8 (C-3'); Análisis Calculado para ClaHnN50: C 57.63, H 4.83, N 30.55, encontrado C 57.37, H 4.64, N 30.68. La estructura se confirmó por un análisis cristalográfico de rayos X sencillo usando cristales 'obtenidos de fracciones de columna C-18. Una porción de las fracciones de columna C-18 QUE contiene una mezcla del 3- met il- 1 , 2 , 4-triazolilo deseado, el 3-81 análogo y el 5-metil- 1,2,4-triazolil análogo isomérico 4-81 se purificó además por una columna de fase inversa C-18 eluyendo con 8-10% de CH3CN/H2O. Las fracciones apropiadas se extrajeron con CH2C12, y la evaporación lenta del solvente dio un material cristalino del 7- (5-metil-l , 2 , 4-triazolil) -4 -metoxi-6- azaindol isomérico (4-81): EM m/z 230 (MH) , ¾ RMN (CDC13) d ppm 3.05 (3H, s, CH3) , 4.07 (3H, s, OCH3) , 6.74 (1H, q, J=2.4, H-2), 7.37 (1H, t, J=2.4, H-3), 7.65 (1H, s, H-5) , 8.07 (1H, s, triazol-H-3) . La estructura se confirmo por un análisis cristalográfico de rayos X sencillo.
Preparación de 5-81 Procedimiento: Se disolvió A1C13 (40 g, 0.3 mol, 15 eq.) en una solución de CH2CI2 (100 mL) y nitrometano (20 mL) bajo nitrógeno seco. A esta solución se le agregó el compuesto 3-81 (4.58 g, 0.02 mol) bajo agitación y bajo N2/ seguido por clorooxoacetato de metilo (9.8 g, 0.08 mol, 4 eq.) . La mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla se agregó gota a gota a una solución enfriada y agitada de una solución de acetato de amonio acuoso al 20% (750 mL) . La mezcla se agitó durante 20 minutos, y el precipitado resultante se filtró, se lavó a fondo con agua y se secó en vacuo para obtener 4.7 g (0.015 mol, R. 75%) del compuesto del título 5-81 como un sólido blanco: EM m/z 316 (MH) ; E AR (ESI) m/z calculado para C14H1.4N5O4 (M+H) , 316.1046; encontrado 316.1041 (?-1.6 ppm) ; ?? RMN (CDC13, 500 MHz) d??p? 2.58 (3H, s, CH3) , 3.96 (3H, s, 0CH3) , 4.05 (3H, s, 0CH3) , 7.76 (1H, s, H-5), 8.34 (1H, d, J=3Hz, H-2), 9.15 (1H, s, triazol-H-5) , 11.0 (1H, brs, H) . Más compuesto del titulo 5-81 y ácido hidrolizado 6-81 pueden obtenerse del filtrado por extracción de base ácida con EtOAc .
Preparación de 6-81 Procedimiento: A una suspensión del éster de metilo 5-81 (2.2 g, 7.0 ramol) en MeOH (50 mL) se le agregó solución de NaOH 0.25M en agua (56 mL, 14 mmol, 2 eg.) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 minutos tiempo al cual la CLAR indica que la hidrólisis se completó. La mezcla se concentró en vacuo rápidamente para remover el MeOH, y a la solución residual se agregó agua (100 mL) y HC1 1N (14 mL) con agitación para neutralizar la mezcla. El precipitado fino resultante se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para obtener 1.98 g (6.58 mmol, R. 94%) del compuesto del título 6-81 como un sólido blanco opaco: EM m/z 302 (MH) ; 1H RM (DMSO-d6, 500 KHz) d ppm 2.50 (3H, s, traslapado con picos de DMSO) , 3.98 (3H, s, CH30) , 7.87 (1H, s, H-5) , 8.29 (1H, d, J=3.5Hz, H-2) , 9.25 (1H, s, triazol-H-5), 12.37 (1H, s, NH) . Procedimiento alternativo: A una suspensión del éster de metilo 5-81 (10.7 g, 34 mmol) en MeOH (150 mL) se le agregó solución de NaOH 0.25M en agua (272 mL, 68 mmol, 2 eq.) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 20 minutos, tiempo al cual la CLAR indica que la hidrólisis se completó. La mezcla se concentró in vacuo rápidamente para remover el MeOH, y la solución restante se extrajo con EtOAc para remover cualesquiera de las impurezas neutrales. A la fase acuosa se le agregó HC1 1N (68 mL, 68 mmol) para neutralizar el producto. La mezcla resultante se congeló y se liofilizó para obtener 14.1 g (33.7 mmol, R. 99.2%) del compuesto del título 6-81, que contiene 2 equivalentes mol de NaCl como un sólido blanco opaco. Este material se usó en la reacción posterior sin purificación adicional. La sal de sodio del compuesto del título 6-81 se obtiene por cromatografía de columna de fase inversa C-18 después de tratamiento con bicarbonato de sodio: CLAR >97% (AP, uv a 254nm) ; EMAR (sal de Na, ESI-) m/ z calculado para Ci3H10N5O4 (M-H) , 300.0733; encontrado 300.0724 (? -3 ppm) ; XH RMN (sal de Na, DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.37 (3H, s. Me), 3.83 (3H, s, CH30) , 7.56 (1H, s, H-5), 8.03 (1H, s, H-2), 9.32 (1H, s, triazol-H-5) ; 13C RMN (sal de Na, DMSO-d6, 125.7 MHz) d ppm 13.8 (triazol-Me) , 57.2 (OMe) , 114.8 (C-3), 120.0 (C-5) , 125.1, 143.5 (C-5'), 149.8 (C-4), 160.0 (C-3'), 171.7, 191.3.
Preparación del Ejemplo 316 Procedimiento: A una solución del ácido 6-81 (3.01 g, 10 mmol) y clorohidrato de benzoilpiperazina (3.39 g, 15 mmol) en DMF (50 mL) se le agregó trietilamina (10.1 g, 100 mmol, 10 eq.), seguido por clorohidrato de l-[3-(dimetilamino) propil] -3 -etilcarbodiimida (EDC ; 5.75 g, 30 mmol) bajo N2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas después de sonicación y a 40°C durante 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo para remover el DMF y TEA, y a la solución residual se le agregó agua (200 mL) bajo agitación y sonicación. Los precipitados formados se colectaron, se lavó con agua y se secó in vacuo para obtener 2.8 g (5.9 mmol, R. 59%) del compuesto del título Ejemplo 316 como un sólido blanco opaco. El filtrado se extrajo con CH2C12 (x2) . Los extractos de CH2C12 se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron hasta una goma la cual se trituró con Et20 para obtener un sólido. Este sólido se suspendió y se trituró con MeOH para obtener 400 mg del compuesto del título Ejemplo 316 como un sólido blanco opaco. Rendimiento total: 3.2 g (6.8 mmol, R. 68%): EM m/z 474 (MH) ; EMAR (ESI) m/z calculado para C2 H24 7O (M+H) 474.1890, encontrado 474.1884 (? - 1.2 ppm) ; XH RMN (DMSO-d6) d ppm 2.50 (3H, s, traslapado con picos de DMSO), 3.43 (4H, br, CH2N) , 3.68 (4H, br, CH2N) , 3.99 (3H, s, CH30) , 7.46 (5H, br. s, Ar-Hs) , 7.88 (1H, s, indol-H-5) , 8.25 (1H, s, indol-H-2), 9.25 (1H, s, triazol-H-5) , 12.40 (1H, s, NH) ; 13C-RMN (DMSO-d6) d ppm 13.78, 40.58, 45.11, 56.78, 114.11, 120.95, 122.71, 123.60, 125.98, 128.34, 129.6, 135.43, 138.52, 142.10, 149.15, 161.29, 166.17, 169.22, 185.42; UV ( eOH) Xmax 233.6 nm (e 3.43x10"), 314.9 nm (e 1.73xl04),- Análisis: Calculado para C 70 .1/5H20; C 60.42, H 4.94, N 20.55, Encontrado; C 60.42, H 5.03, N 20.65; KF (H20) 0.75%. Esta reacción también puede realizarse por el uso de HATU y DMAP para suministrar un rendimiento más consistente del compuesto del título: A una suspensión del ácido 6-81 (15.6 mmol) y HATU [hexafluorofosfonato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio] (8.90 g, 23.4 mmol; 1.5 eq.) en DMF (60 mL) y CH2C12 (60 mL) se le agregó una mezcla de DMAP (5.72 g, 46.8 mmol, 3 eq.) y clorohidrato de benzoilpiperazina -(5.30 g, 23.4 mmol; 1.5 eq.) en DMF (60 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno por 4 horas. La mezcla se concentró in vacuo para remover el CH2C12 y la mayoría de DMF, y a la solución residual se le agregó agua bajo agitación y sonicación. Los precipitados formados se colectaron, se lavaron con agua y se secó in vacuo para obtener 5.38 g (11.4 mmol, R. 72.8%) del compuesto del título Ejemplo 316 como un sólido blanco opaco: CLAR >95% (AP, uv a 254nm) .
Preparación de Ejemplo 317 Procedimiento: A una solución del ácido 6-81, que contiene 2 mol equivalente de NaCl (4.1 g, 9.8 mmol) en CH2C12 (30 mL) y DMF (30 mL) se agregó a -10°C bajo nitrógeno anhidro HATU [hexafluorofosfato de O- ( 7 -azabenzotriazol - 1 -il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio] (5.59 g, 14.7 mmol; 1.5 eq.), -y se agitó a -10°C por 30 minutos. A esta mezcla se le agregó una solución de trifluoroacetato de 2- (R) -metil-N-benzoilpiperazina (4.7 g, 14.7 mmol; 1.5 eq.) y dimetilaminopiridina (3.5 g, 29 mmol; 3 eq.) en DMF (30 mL) y C¾C12 (30 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, tiempo al cual el análisie CLAR indicó que la reacción está esencialmente completa. La mezcla se concentró in vacuo para remover los volátiles y DMF, y al residuo se le agregó agua (-150 mL) bajo agitación y sonicación. Los precipitados formados se colectaron, se lavaron con agua y se secaron in vacuo para obtener 4.3 g del compuesto del título Ejemplo 317 como un sólido blanco opaco. Esto se disolvió en eOH al 20% en CH2C12 (alrededor de 250 mL) , removiendo cualquier material insoluble, y el filtrado se concentró in vacuo para remover más CH2C12 volátil. El precipitado resultante se recolectó, se lavó con MeOH y luego con Et20 para obtener 3.5 g {7.18 mmol , R. 73.2%; AP >99%) del compuesto del título Ejemplo 317 como un sólido blanco opaco: CL/EM m/z 488 (MH) ; ¾ RMN (DMS0-d6) d ppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J = 7Hz), 2.50 (3H, s, traslapado con picos de DMSO) , 3-4.3 (8H, m, CH2N) , 3.98, 4.00 (3H, s, CH30) , 7.45 (5H, m, Ar-Hs) , 7.89 (1H, s, indol-H-5) , 8.19, 8.26 (1H, 2s, indol-H-2) , 9.24, 9.25 (1H, 2s, triazol-H-5) , 12.40 (1H, br. s, NH) ; Análisis: Calculado para C^H^N O,] ,- C 61.59, H 5.16, N 20.11, Encontrado; C 61.69, H 5.27, N 20.10; KF (H20) <0.1%.
NOTAS : Los siguientes compuestos, Ejemplos 187, 245, y 241, también se prepararon por el método descrito arriba al usar azoles apropiados (1 , 2 , 4 - triazol para el Ejemplo 187, y Ejemplo 245; 3 -metilpirazol para el Ejemplo 241.
Preparación del Ejemplo 316 Preparación Alterna del Ejemplo 316 Una mezcla del compuesto precursor 5b (150 mg, 0.35 mmol) , 3 -metil -1 , 2 , 4 -triazol (581 mg, 7 mmol ,· 20 eq.; preparado por el método descrito en Coll. Czech. Chem. Corara. 1985, 49, 2492) , polvo de cobre (45 mg, 0.7 mmol; 2 eq. ) , carbonato de potasio (97 mg, 0.7 mmol; 2 eq.) se limpió con nitrógeno anhidro y se calentó en un tubo sellado a 160°C durante 11 horas. Durante el enfriamiento, a la mezcla se le agregó MeOH, y el material insoluble se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó por columna de fase inversa C-18 (Sistema preparativo eluyendo con MeOH-agua que contiene 0.1% TFA) para obtener 19 mg (0.040 mmol, R. 11%) del compuesto del título Ejemplo 216 como polvo amorfo (sal de TFA) : E m/e 474 (MH) ; XH RMN (D S0-d6) d ppm 2.50 (3H, s, traslapado con picos de D SO) , 3.44 (4H, br, CH2N) , 3.68 (4H, br, CH2N) , 4.00 (3H, s, CH30) , 7.46 (5H, br . s, Ar-Hs) , 7.89 (1H, s) , 8.25 (1H, s), 9.24 (1H, s), 12.41 (1H, s, NH) .
Preparación Alterna del Ejemplo 317 Una mezcla del compuesto 5z (220 mg, 0.5 mmol) , 3- met il - 1 , 2 , - iazol (830 mg , 10 mmol 20 eq . ; preparado por el método descrito en Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492), polvo de cobre (63.5 mg, 1 mmol; 2 eq.), carbonato de potasio (138 mg, 1 mmol; 2 eq.) se limpió con nitrógeno anhidro y se calentó en un tubo sellado a 160°C durante 11 horas. Durante el enfriamiento, a la mezcla se le agregó MeOH, y el material insoluble se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó por columna de fase inversa C-18 (Sistema preparativo eluyendo con gradiente 0-70% MeOH-agua que contiene 0. 1% TFA) para obtener 24 mg (0.049 mmol, R. 9. 8%) del compuesto del título Ejemplo 317 como polvo amorfo (sal de TFA) : EM m/e 488 (MH) ; ¾ RMN (CD30D) d ppm 1.30, 1.35 (3H, 2d, J=7Hz) , 2.54 (3H, s, CH3) , 3-4.5 (8H, m, CH2N) , 4.04, 4.05 (3H, 2s, CH30) , 7.46, 7.47 (5H, 2s, Ar-Hs) , 7.85, 7.86 (1H, 2s), 8.28, 8.31 (1H, 2s), 9.22 (1H, s) .
Preparación de Ejemplo 318 Una mezcla del compuesto 5b (150 mg, 0.35 mmol ) , 4- metilimidazol (517 mg, 6.2 mmol; 18 eq . ; Aldrich) , polvo de cobre (26 mg , 0.42 mmol; 1.2 eq.), carbonato de potasio (57 mg, 0.42 mmol; 1.2 eq.) se limpió con nitrógeno anhidro y se calentó en un tubo sellado a 160°C por 6 horas. Durante el enfriamiento, a la mezcla se le agregó MeOH, y el material insoluble se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó por columna de fase inversa C-18 eluyendo con 15% CH3CN-agua que contiene 0.1% TFA para obtener 32 mg (0.068 mmol, R. 19%) del compuesto - del título Ejemplo 318 como polvo amorfo (sal de TFA) . La H-RMN indica contaminación de alrededor de 30% del producto isomérico, análogo de 5 -meti 1 imidazol il : EM (ES) m/e 473 (MH) ; ¾ RMN (CD3OD) d ppm 2.25 (s), 2.51 (3H, s, CH3), 3.63 (4H, br, CH2N) , 3.9 (4H, br, CH2N) , 4.13 (3H, s, CH30) , 4.15 (s) , 7.50 (5H, br. s, Ar-Hs), 7.60 (s), 7.89 (1H, s) , 8.03 (1H, s) , 8.11 (s), 8.43 (1H, s) , 9.35 (s) , 9.42 (1H, s) .
Preparación de Ejemplo 319 Una mezcla del precursor 4-81b (30 mg, 0.11 mmol; preparado a partir de 7 - ( 5 -metil - 1 , 2 , 4 - triazol il ) - 4 -metoxi - 6 -azaindol por el método usado para el mejor modo de preparación del Ejemplo 316), clorohidrato de benzoilpiperazina (39 mg , 0.17 mmol), trietilamina (200 mg, 1.9 mmol; 18 eq.), clorohidrato de l-[3-(dimetilamino) propil] -3 -etilcarbodiimida (EDC; 77 mg, 0.45 mmol) en 1:1 DMF-NMP (1 mL) se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró in vacuo para remover el D F y al residuo se le agregó agua y la mezcla se agitó para formar precipitados los cuales se colectaron y se secaron para obtener 14 mg (0.030 mmol, R. 27%) del compuesto del título Ejemplo 319 como polvo amorfo: EM m/e 474 ( H) ; XH RMN (DMSO-d6) d ppm 2.67 (3H, s, CH3) , 3.44 (4H, br, CH2N) , 3.68 (4H, br, CH2N) , 4.02 (3H, s, CH30) , 7.46 (5H, br . s, Ar-Hs) , 7.98 (1H, s) , 8.21 (1H, s) , 8.24 (1H, s), 12.57 {1H, s, NH) .
Preparación de E emplo 320 Una mezcla del compuesto 4-81b (30 mg, 0.11 mmol; preparado a partir de 7- (5-metil-l,2,4-triazolil) -4 -metoxi-6- azaindol por el método usado para el mejor modo de preparación del Ejemplo 316) , trifluoroacetato de 2R-metil-l- benzoilpiperazina (54 mg, 0.17 mmol), trietilamina (200 mg, 1.9 mmol; 18 eg.), clorohidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3- etilcarbodiimida (EDC; 77 mg, 0.45 mmol) en 1:1 DMF-N P (1 mL) se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 20 horas. Más EDC (20 mg) se agregó a la mezcla y se agitó por 6 horas adicionales. La mezcla se concentró in vacuo para remover DMF y al residuo se le agregó agua y el producto se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos de EtOAc se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con 5% MeOH- C¾C12 para obtener 10 mg (0.021 mmol, R. 19%) del compuesto del título Ejemplo 320 como polvo amorfo: EM m/e 488 (MH) ; XH RMN (CDC13) d ppm 1.33, 1.36 (3H, 2d, J=7Hz) , 3.00 (3H, s, CH3) , 3-4.6 (8H, m, CH2N) , 4.05 (3H, s, CH30) , 7.38-7.44 (5H, m, Ar-Hs) , 7.81 (1H, s) , 8.02 (1H, s) , 8.16, 8.17, 8.18, 8.19 (1H, 4s) , 11.10 (1H, S, NH) .
Preparación del Ejemplo 321 y Ejemplo 322 Esquema de reacción 82 Preparación de 3-metil-1.2.4-triazol (2-82) 2-ß2 Procedimiento: Una mezcla sólida de hidrazida fórmica (6.0 g, 0.1 mol; Aldrich) y tiopropionamida (8.92 g, 0.1 mol TCI) se calentó con agitación a 150°C (temperatura del baño de aceite) durante 2 horas con una corriente suave de nitrógeno. Se enfrió y se almacenó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción sólida se suspendió en 20% EtOAc/CH2Cl2 , se removió el sólido insoluble y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo primero con 50-80% EtOAc/CH2Cl2, remover los subproductos, y luego con 10% MeOH/CH2Cl2, colectando 5.4 g (0.056 mol, R. 56 %) del compuesto del título como un sólido: EM (ESI-) m/z 96 (M-H) ; H RM (CDC13) d??p? 1.37 (3H, t, J=7. Hz) , 2.88 (2H, q, J=7.5 Hz) , 8.06 (1H( s, 5-H) , 9.4 (1H, br, NH) . Referencia: Vanek, T.; Velkova, V.; Gut , Jiri Coll. Czech. Chem. Comm. 1985, 49, 2492.
Preparación de 3-82 Procedimiento: Una mezcla de 4-metoxi-7-cloro-6-azaindol 2e (910 mg, 5.0 mmol), carbonato de potasio (1.38 g, 10 mmol , 2 eq.), polvo de cobre (635 mg, 10 mmol, 2 eq.), y 3-etil-1 , 2 , -triazol (2.4 g, 25 mmol, 5 eq.) en un tubo sellado se calentó a 145-150°C (temperatura del baño de aceite externo) por 52 horas, tiempo al cual el análisis CLAR indica que no hay más progreso de la reacción. Después del enfriamiento, MeOH se agregó, el material insoluble (polvo de cobre) se filtró a través de una almohadilla de Celite, y se enjuagó con metanol . El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (50% EtOAc/CH2Cl2) para obtener 450 mg de los productos como una mezcla de alrededor de 4:1 de dos regioisómeros . Esto se separó además por gel de sílice de fase inversa C-18 (YMC, ODS-A 75 µ??) eluyendo con 15% CH3CN/H20 que contiene 0.1% TFA. Las fracciones que contienen el isómero mayor se concentraron in vacuo para remover el acetonitrilo y la solución acuosa se extrajo con CH2C12 después de neutralizar con bicarbonato de sodio acuoso para obtener el compuesto del título 3-82 (305 mg, 1.25 mmol ; Y. 25%) : CIAR >97% (AP en 254nm) ; EM (CL/EM) m/z 244 (M+H) ; 1H RMN (CDCI3) d??p? 1.43 (3H, t, J=7.5 Hz; C¾) , 2.91 (2H, q, J=7.5 Hz; CH2) , 4.05 (3H, s, OCH3), 6.71 ""(1H, dd, J=6, 2.4 Hz, H-3), 7.57 (1H, t, J=3 Hz, H-2), 7.57 (1H, s, H-5) , 9.16 (1H, s, triazol -H- 5 ) , 10.3 (1H, br, NH) .
Preparación de 4-82 Procedimiento: El A1C13 (2.50 g, 18.8 mmol, 15 eq.) se disolvió en una solución de C¾C12 (8 mL) y nitrometano (2 mL) bajo nitrógeno seco. A esta solución se le agregó el compuesto 3-82 (305 mg, 1.26 mmol) bajo agitación y bajo N2, seguido por clorooxoacetato de metilo (612 mg, 5.0 mol, 4 eq.) . La mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 1.5 hora. La mezcla se agregó gota a gota a una solución fría y agitada de solución de acetato de amonio acuoso al 20% (120 mL) . La mezcla se agitó por 30 minutos y el precipitado resultante se filtró, se lavó a fondo con agua y se secó in vacuo para obtener 320 mg (0.97 mmol, R. 77%) del compuesto del título 5-82 como un sólido: pureza CLAR 97% (AP en 254nm) ; CL/EM m/z 330 (M+H) ; ¾ RMN (DMSO-d6) 6ppm 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, C¾) , 2.85 (2H, g, J=7.5 Hz, CH2) , 3.89 (3H, s, OCH3) , 3.99 (3H, s, OCH3) , 7.90 (1H, s, H-5), 8.35 (1H, s, H- 2), 9.25 (1H, s, triazol-H-5) , 12.4 (1H, brs, NH) .
Preparación de 5-82 Procedimiento: A una suspensión del éster de metilo 4-82 (315 mg, 0.957 mmol) en MeOH (8 mL) se agregó solución de NaOH 0.25M en agua (7.6 mL, 1.9 mmol, 2 eq.) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 minutos, tiempo al cual la CLAR indica que la hidrólisis se completó. La mezcla se concentró in vacuo rápidamente para remover el MeOH, y a la solución residual se le agregó agua (-10 mL) y HCl 1N (2 mL) con agitación para neutralizar la mezcla. El precipitado fino resultante se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para obtener 285 mg (0.904 mmol, R. 94%) del compuesto del título 5-82 como un sólido blanco opaco: pureza CIAR >96% (AP en 254nm) ; CL/E m/z 316 (M+H) ; 1H RMN (DMS0-d6) 8 ppm 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, Me), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz, CH2) , 3.97 (3H, s, CH30) , 7.88 (1H, s, H-5) , 8.30 (1H, d, J=3 Hz , H-2), 9.24 (1H, s, triazol-H-5) , 12.28 (1H, s, NH) .
Preparación de Ejemplo 321 Procedimiento: Una mezcla del ácido 5-82 (126 mg, 0.4 mmol) y HATU (O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio hexafluorofosfonato, 228 mg, 0.6 mmol; 1.5 eq.) en una mezcla de CH2Cl2 (2 mL) y DMF (2 mL) se agitó durante 30 min bajo N2. A esta mezcla se agregó una mezcla de clorohidrato de benzoilpiperazina (136 mg, 0.60 mmol; 1.5 eq.) y DMAP (dimetilaminipiridina , 147 mg, 1. 2 mmol; 3 eq.) en DMF (2 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 15 min, tiempo al cual la CLAR indica que la reacción estuvo completa. La mezcla se concentró rápidamente in vacuo para remover DMF y todos los materiales volátiles, y al residuo se agregó agua (50 mL) bajo agitación y sonicación. Los precipitados formados se colectaron, se lavó con agua y se secó in vacuo para obtener 160 mg (0.328 mmol , R. 82%) del compuesto del titulo Ejemplo 321 como un sólido blanco opaco: pureza CLAR 100% (AP, en 254 nm) CL/EM m/z 488 (M+H) ; 1H RMN (DMS0-d6 6 ppm 1.35 (3H, t, 3=1.5 Hz, Me), 2.85 (2H, q, J=7.5 HZ, CH2) , 3.43 (4H, br, CH2N) , 3.68 (4H, br, C¾N) , 4.00 (3H, s, CH30) , 7.46 (5H, br. s, Ar-Hs) , 7.89 (1H, s, indol-H-5) , 8.26 (1H, s, indol-H-2) , 9.25 (1H, s, triazol-H-5) , 12.32 (1H, b . s, H) .
Preparación de Ejemplo 322 Procedimiento: Una mezcla del ácido 5-82 (79 mg, 0.25 mmol) y HATU (O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio hexafluorofosfonato, 142 mg, 0.375 mmol; 1.5 eq.) en una mezcla de C¾Cl2 (1 mL) y DMF (1 mL) se agitó durante 30 min bajo N2. A esta mezcla se agregó una mezcla de clorohidrato de benzoilpiperazina (136 mg, 0.60 mmol ; 1. 5 eq.) y DMAP (dimetilaminipiridina, 92 mg, 0.75 mmol 3 eq.) en DMF (1 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 15 min, tiempo al cual la CLAR indica que la reacción estuvo completa. La mezcla se concentró rápidamente in vacuo para remover todos los solventes, CH2Cl2 y DMF, y al residuo se agregó agua (-25 mL) bajo agitación y sonicación. La goma resultante se lavó además con agua y recolectó por decantación. La goma residual se secó in vacuo. La solución de esta goma en isopropanol se concentró in vacuo para remover cualquier agua residual . La adición de dietil éter anhidro y trituración dio 90 mg (0.18 mmol, R. 72%) del compuesto del título Ejemplo 322 como un sólido blanco opaco: pureza CLAR -95% (AP, en 254 nm) ; CL/EM m/z 502 (M+H) ; JH RM (DMSO-d6) d ppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J=6.6 Hz, Me), 1.35 (3H, t, J=7.5 Hz, Me), 2.85 (2H, q, J=7.5 Hz, CH2) , 2.9-4.4 (7H, m, CH2N, CHN) , 3.99, 4.00 (3H, 2S, C¾0) , 7.45 (5H; br. s, Ph-- Hs) , 7.89 (1H, s, indol-H-5) , 8.20, 8.25 (1H, 2s, indol-H-2), 9.24, 9.25 (1H, 2s, triazol -H- 5) , 12.29, 12.32 (1H, 2br. s, NH) . Los siguientes compuestos, Ejemplo 323, y Ejemplo 324, se prepararon por el método descrito arriba al usar 3- (metoximetil) -1, 2 , 4-triazol (10-83) .
EBquema de reacción sintético Esquema de reacción 83 Preparación de 3-metoximetil-l,2, -triazol (10-83) Procedimiento: A una mezcla de metoxiacetonitrilo (25 g, mol: Aldrich) y dietilamina (1 g, 8.6 mmol) se condensó (50 mL) , y la mezcla se selló, y se calentó a 50°C durante 14 horas. Después de enfriamiento se evaporaron los materiales volátiles y el residuo se disolvió en agua, se extrajo con EtOAc varias veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (EtOAc : CH2C12=1 : 10) para obtener 13 g (0.12 mol, R. 35%) del compuesto del título como un aceite obscuro: GC/EM m/z 105 (M) ; H R N (CDC13) 5ppm 3.43 (3H, s, CH3) , 4.26 (2H, s, C¾) .
Preparación de 3-metoximetil--.,2,4-triazol (10-83) CHÍ JO CsHyNOS 10-83 P. Mol.: 60.06 P. Mol.: 105.16 C4H7 3O P. Mol.: 113.12 Procedimiento: Una mezcla sólida de hidrazida fórmica (4.58 g, 0.0763 mol) y metoxitioacetamida (8.92 g, 0.1 mol) se calentó con agitación a 150 °C (temperatura del baño de aceite) durante 2 horas con una corriente suave de nitrógeno. Se enfrió y se almacenó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción sólida se suspendió en 20% ET0Ac/CH2Cl2, se removió el sólido insoluble y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna, eluyendo primero con 50-80% EtOAc/CH2Cl2 , removiendo los subproductos, y luego con 10% MeOH/CH2Cl2, colectando 3.8 g (0.034 mol, R. 44 %) del compuesto del título 10-83 como un sólido: XH RMN (CDC13) d ppm 3.48 (3H, s, MeO) , 4.67 (2H, s, C¾) , 8.10 (1H, s, 5-H) .
Compuesto 11-83 Y. 9%: CIAR >98% (AP en 254nm) ; EM (CL/EM) m/z 260 (M+H) ; XH RMN (CDC13) d ppm 3.53 (3H, s, MeO), 4.06 (3H, s, 4-OCH3) , 4.69 (2H, s, C¾) , 6.73 (1H, dd, J=3 , 2.4 Hz , H-3), 7.40 (1H, t, J=2.7 Hz, H-2) , 7.58 (1H, s, H-5), 9.16 (1H, s, triazol-H-5) , 10.2 (1H, br, NH) .
Compuesto 12-83 Y. 78%: CLAR 100% (AP en 254 nm) ; EM (CL/EM) m/z 346 (M+H); ¾ RMN (CD3OD) d ppm 3.51 (3H, s, MeO), 3.94 (3H, s, MeO), 4.05 (3H, s, MeO), 4.71 <2H, s, CH2) , 7.87 (1H, s) , 8.35 (1H, s) , 9.33 (1H, s, triazol-H-5) .
Compuesto 13-83 Y. 97%: CLAR 98% (AP en 254 nm) ; EM (CL/EM) m/z 332 (M+H) ; XH R N (CDC13) d ppm 3.49 (1H, s, OH), 3.55 (3H, s, MeO), 4.10 (3H, s, MeO) , 4.72 (2H, s, CH2) , 7.84 (1H, s, H-5), 9.13 (1H, d, J=3.3 Hz) , 9.21 (1H, s, triazol-H- 5) , 11.15 (1H, br, NH) .
Ejemplo 323 Y. 79%: CIAR 100% (AP en 254 nm) ; EM (CL/EM) m/z 504 (M+H); 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 3.39 (3H, s, MeO), 3.42 (4H, br, CH2N) , 3.68 (4H, br, C¾N) , 4.01 (3H, s, 4-MeO), 4.61 (2H, s, CH2) , 7.46 (5H, s, Ph-Hs) , 7.92 (1H, s) , 8.27 (1H, s) , 9.36 (1H, s, triazol -H-5) , 12.42 (1H, br. s, NH) .
Ejemplo 324 Y. 69%: CLAR >97% (AP en 254nm) ; EM (CL/EM) m/z 518 (M+H) ; ? RMN (DMSO-d6) d pm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J=7 Hz, Me) , 2.9-4.4 (7H, m, CH2N, CHN) , 3.39 (3H, s, MeO) , 4.00, 4.01 (3H, 2s, CH30) , 4.61 (2H, s, CH2 ) , 7.4-7.5 (5H, m, Ph-Hs), 7.92 (1H, s, indol-H-5) , 8.21, 8.29 .(1H, 2s, indol-H-2 ) , 9.35 , 9.36 (1H, 2s, triazol-H-5) , 12.4 (1H, br, NH) . Los siguientes compuestos, Ejemplos 325, 326, 327, y 328, se prepararon por el método descrito •-arriba al usar 4 -met il - 1 , 2 , 3 - triazol (19-84) .
Esquema de reacción 84 Preparación de 4-metil-l, 2 , 3 - triazol (19-84) Procedimiento : Este compuesto 19-84 se preparó por el método descrito en M. Begtrup J. Chem Soc . , Perkin Transactions IL, 1976,736. Una mezcla de m-nitrobenzoil azida (38.4 g, 0.200 mol; preparado a partir de cloruro de m-nitrobenzoilo y azida de sodio, siguiendo el procedimiento descrito en Org. Syn. Coll. Vol. IV, 1963, p. 715) y 1 -trifenilfosforanilideno- 2 - propanona (63.6 g, 0.200 mol: Aldrich) en CH2C12 (300 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo para obtener un sólido. Este sólido se disolvió en MeOH, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y los precipitados formados se eliminaron. El filtrado se concentró in vacuo, y el residuo se extrajo con agua (500 mL) que contiene TFA (17 mL) . Esta solución se lavó una vez con una pequeña cantidad de CH2C12 para remover la mayoría de trifenilfosfina, y la fase acuosa se neutralizó con NaHC03 hasta pH 7 y se extrajo cinco veces con CH2C12 (total de 500 mL) . Los extractos combinados se secaron sobre Na2S04, se concentraron para obtener 7.6 g (0.091 mol, R. 46%) del compuesto del título 19-84 como un --aceite amarillo: ?? RMN (CDC13) d ppm 2.37 (3H, s, Me), 7.50 (1H, s, 5-H) , 10.41 (1H, br, NH) .
Compuesto 20-84 Rendimiento 5-9%: pureza CLAR 100% (TR 1.89 min, AP en 254 nm) ; EM (CL/EM) m/z 230 (M+H) ; 1H RMN (CDC13) d ppm 2.47 (3H, s, Me), 4.07 (3H, s, 4-OC¾) , 6.74 (1H, t, J=2.7 Hz, H- 3), 7.42 (1H, t, J=2.7 Hz, H-2) , 7.62 (1H, s, H-5) , 8.41 (1H, S, triazol-H-5) , 10.3 (1H, br, NH) . La estructura se confirmó por análisis cristalográfico de rayos X sencillos.
Compuesto 21-84 Rendimiento 11-14%: pureza CLAR 100% (TR 1.36 min, AP en 254nm) ; EM (CL/EM) m/z 230 (M+H) ; H R N (CDC13) 6ppm 2.48 (3H, s, Me), 4.06 (3H, s, 4-OCH3), 6.74 (1H, dd, J=3 , 2.4 Hz, H-3) , 7.39 (1H, t, J=3 Hz, H-2), 7.68 (1H, s, H-5), 7.72 (1H, -¾r, triazol-H-5), 10.25 (1H, br, NH) .
Compuesto 22-84 Rendimiento 79%: pureza CLAR 94% (AP en 254 nm) ; EM (CL/EM) m/z 316 (M+H); ½ RMN (CDC13) d ppm 2.49 (3H, s, Me), 3.96 (3H, s, OMe) , 4.07 (3H, s, OMe) , 7.81 (1H, s, H-5), 8.38 (1H, d, J=3.3 Hz, H-2), 8.42 (1H, s, triazol -H-5) , 11.07 (1H, br, NH) .
Compuesto 23-84 Rendimiento 81%: pureza CLAR >95% (AP en 254 nm) ; EM (CL/EM) m/z 316 ( +H) ; ¾ RMN (CDCl3) d ppm 2.49 (3H, S, Me) , 4.00 (3H, s, OMe) , 4.05 (3H, s, O e) , 7.72 (1H, s, H-5) , 7.89 (1H, br. s, triazol-H-5) , 8.33 (1H, d, J=3 Hz, H-2), 11 (1H, br, NH) .
Compuesto 24-84 Rendimiento 83%: pureza CLAR 98% (AP en 254 nm) ; EM (CL/EM) m/z 302 (M+H); H RMN (CD3OD) 6ppm 2.46 (3H, s, Me), 4.06 (3H, s, OMe) , 7.89 (1H, s, H-5), 8.39 (1H, d, J=3.3 Hz, H-2), 8.58 (1H, s, triazol-H-5) .
Compuesto 25-84 Rendimiento 74%: pureza CLAR 100% (AP en 254 nm) ; EM (CL/EM) m/z 302 (M+H) ; XH RMN (CD30D) d??t? 2.50 (3H, s, Me), 4.05 (3H, s, OMe) , 7.84 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.39 (1H, s) .
Ejemplo 325 R. 76%: CLAR 98% (AP en 254 nm) ; EM (CL/EM) m/z 474 M+H) ; XH RMN (DMSO-ds) d??p? 2.40 (3H, s, Me), 3.44 (4H, br, CH2N) , 3.68 (4H, br\ CH2N) , 4.02 (3H, s, 4-MeO) , 7.46 (5H, S, Ph-Hs) , 7.96 (1H, s) , 8.21 (1H, s) , 8.68 (1H, s, triazol-H-5) , 12.72 (1H, br. s, NH) .
Ejemplo 326 R. 62%: CLAR 97% (AP en 254 nm) ; EM (CL/EM) m/z 488 ( +H) ; 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.14, 1.21 (3H, 2d, J=7 Hz, Me) , 2.40 (3H, s, Me) , 2.9-4.4 (7H, m, CH2N, CHN) , 4.01, 4.02 (3H, 2s, CH30) , 7.46 (5H, s, Ph-Hs) , 7.96 (1H, s) , 8.16, 8.23 (1H, 2s) , 8.675, 8.68 (1H, 2d, J=2.5 Hz) , 12.72 (1H, br. s, NH) .
Compuesto Ejemplo 327 R. 73%: CLAR 96% (AP en 254nm) ; EM (CL/EM) m/z 474 (M+H) ; XH RMN (DMSO-d6) d??p? 2.45 (3H, s, Me) , 3.44 (4H, br, CH2N) , 3.68 (4H, br, C¾N) , 4.01 (3H, s, 4-MeO) , 7.46 (5H, s, "Ph-Hs), 7.93 (1H, s) , 8.04 (1H, s) , 8.24 (1H, d, J=3Hz, H-2), 12.51 (1H, br. s, NH) .
Ejemplo 328 R. 74%: CLAR 99% (AP en 254 nm) ; EM (CL/EM) m/z 488 (M+H) ; XH RMN (DMSO-dJ d ppm 1.15, 1.22 (3H, 2d, J=7 Hz , Me), 2.45 (3H, s, Me) , 2.9-4.4 (7H, m, CH2N, CH ) , 4.00, 4.01 (3H, 2s, CH30) , 7.45 (5H, s, Ph-Hs) , 7.92 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.18, 8.26 (1H, 2s), 12.5 (1H, br. s, NH) .
Preparación de Ejemplo 329 Una mezcla del compuesto 5b (128 mg, 0.3 mmol), ácido imidazol-4 -propionico (1.26 g, 9 mmol ; 30 eq.; preparado a partir de ácido urocánico por hidrogenación catalítica al usar Pd-C al 10% en ácido acético, siguiendo el procedimiento descrito en J. Altman, N. Shoef, M. Wichek, y A. Warshawsky '¦-3. Chem. Soc, Perkin Trans . I, 1984, 59), polvo de cobre (38 mg, 0.6 mmol 2 eq.), carbonato de potasio (83 mg, 0.6 mmol; 2 eq. ) se limpió con nitrógeno anhidro y se calentó en un tubo sellado en 190°-200°C (temperatura del baño de aceite) durante 2 horas. Durante el enfriamiento, a la mezcla se le agregó MeOH, y el material insoluble se filtró. El filtrado se concentró in vacuo y se purificó por columna de fase inversa C-18 (YMC, eluyendo con 15% CH3CN-agua que contiene 0.1% TFA) para obtener 12 mg (0.023 mmol, R. 7.5%) del compuesto del título Ejemplo 329 como un polvo amorfo (alrededor de 1:1 de mezcla de dos regioisómeros) : pureza CLAR 96% (AP, en 254nm) ; EM (CL/EM) m/z 531 (M+H) ; ¾ RMN (CD3OD) d ppm 2.74, 3.00 (2H, 2t, J=7 Hz) , 2.82, 3.11 (2H, 2t, J=7 Hz) , 3.59 (4H, br, C¾N) , 3.79 (4H, br, CH2N) , 3.79, 4.10 (3H, 2s, CH3O) , 6.73 (s) , 7.33 (s) , 7.48 (5H, br. s, Ar-Hs) , 7.93 (br. s) , 8.00 (s) ,< 8.10 (s) , 8.40 (s) , 8.77 (s) , 9.43 (br. s) . Los siguientes compuestos, Ejemplos 330 y 331 se prepararon similarmente siguiendo el procedimiento anterior.
Ejemplo 330 R. 10 % (150°C, 7h) : CLAR 93 % (AP en 254nm) ; EM (CL/EM) m/z 485 (M+H); XH RMN (CD30D, 500 MHz) 5ppm 3.63 (4H, br, CH2N) , 3.84 (4H, br, CH2N) , 4.05 (3H, s, 4-MeO), 7.32 (2H, m, pyr-Hs) , 7.52 (5H, S, Ph-Hs) , 7.71 (1H, s) , 8.06 (1H, t, J=7.5 Hz, pyr-H) , 8.48 (1H, d, J=4.5 Hz) , 8.60 (1H, s) .
Ejemplo 331 R. 10 % (150°C, 7h) : CIAR 93% (AP en 254nm) ; EM (CL/EM) m/z 563 (M+H) ; JH RMN (CDC13) d??tt? 2.76 (3h. s, Me), 3.55 (4H, br, CH2N) , 3.78 (4H, br, CH2N) , 4.09 (3H, s, 4-MeO) , 6.71 (1H, t, J=7 Hz, pyr-H) , 7.43 (5H, s, Ph-Hs) , 7.68 (1H, t, J=7 Hz, pyr-H) , 7.82 (1H, t, J=7 Hz, pyr-H), 7.91 (1H, S) , 8.15 (1H, s) , 10.84 (1H, br, NH) .
Una mezcla del precursor 5w (71.5 mg, 0.17 mmol) en MeOH (1.5 mL) se enfrió hasta 0°C, y se saturó con gas de cloruro de hidrógeno durante el curso de 10 minutos. Luego se evaporaron los volátiles por medio del soplado con N2 durante la noche para suministrar el precursor 5wa. ¾ RMN: (DMSO-d6) d 12.45 (s, 1H) , 8.12 (s, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.45 (s, 5H) , 4.04 (s, 3H) , 3.80-3.30 (b m, 8H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 436, CIAR tiempo de retención = 1.357 (columna G) .
Precursor 5 b A una mezcla del precursor 5wa (10 mg, 23 µp???) en ácido acético (0-4 mL) y anhídrido acético (0.75 mL) en 0°C, se agregó NaN02 (30 mg, 0.43 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 30 minutos, y se permitió entibiar a temperatura ambiente . Después de agitar durante 1.5 hora adicional, la mezcla se filtró y el residuo se secó bajo vacío para dar el compuesto deseado 5wb un sólido blanco opaco. ¾ RMN: (CD3OD) d 8.44 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.48 (b s, 5H) , 4. 14-3.27 (m, 8H) , 4.14 (s, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z " "(M+H) + = 437, CLAR tiempo de retención = 0.750 (columna G) .
Se cargó un matraz con el precursor 5 b (2.6 mg, 6.0 µp???) , DMF (0.5 mL) , tert-butil carbazato (1.2 mg, 8.9 µa???) , DEPBT (5.4 mg, 18 µ?p?? ) , y N, N-diisopropiletilamina (10 µL, 30 µG???) . La mezcla de reacción se permitió agitar a temperatura ambiente durante la noche. El producto 5wc se separó al usar el siguiente método de CLAR preparativa de fase inversa: Inicio % B = 0, Final % B = 100, Tiempo de gradiente = 6 minutos, Relación de flujo = 30ml/min, Columna: Xerra Prep EM C18 5µt?19?50p?p?, Colección de Fracción: 4.38-4.59 minutos. 1H RMN: (CD30D) d 8.29 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.47 (b s, 5H) , 4.11-3.28 (m, 8H) , 4.10 (s, 3H) , 1.50 (b s, 9H) ; CL/E : (ES+) m/z (M+H) + = 551, CLAR tiempo de retención = 1.203 (columna G) .
Precursor 5wd Al precursor 5wc (57 mg, 0.104 mmol) se le agregó una solución de HC1 en 1,4-dioxano (4 M, 0.25 mL) , y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La desprotección produjo el producto deseado precursor 5wd limpiamente. El reactivo en exceso y el solvente se evaporaron por medio de soplado de N2, y el producto secó bajo vacío. CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 451, CLAR tiempo de retención = 0.803 (columna G) .
Una solución del precursor 5we (106 mg, 0.25 mmol) en eOH (2.5 mL) en un tubo sellado a 0°C se limpió con N2, y saturó con HCl gas durante 10 minutos. Se cerró el tubo y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 50 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se evaporaron los volátiles in vacuo para dar el precursor 5 f . ¾· RMN: (CD3OD) d 8.33, 8.30 (s, 1H) , 8.13, 8.12 (s, 1H) , 7.48-7.44 (m, 5H) , 4.60-3.10 (b m, 7H) , 4.12, 4.11 (s, 3H) 4.06 (s, 3H) , 1.35, 1.29 (d, J = 6.5, 7.0, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 465, CLAR tiempo de retención = 0.993 (columna G) .
Precursor 5wg A una solución de precursor 5wf (65 mg, 0.14 mmol) en MeOH (1 mL) se le agregó NAOH (1.5 mL, 1 N AQ.) . La mezcla se agitó durante 2 horas, y durante cuyo tiempo el HCl (1.5 mL, 1 N ac.) se agregó para apagar la reacción. Se evaporaron los volátiles in vacuo para dar el precursor 5wg. H RMN (solvato TFA, CD3OD) d 8.54, 8.51 (s, 1H) , 8.11 (b s, 1H) 7.57-7.48 (b s, 5H) , 4.60-3.10 (b m, 7H) , 4.17, 4.16 (s, 3H) 1.37, 1.33 (d, J = 6.5, 6.0, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + 451, CLAR tiempo de retención = 0.837 (columna G) .
Precursor 5wh A una mezcla del precursor 5wg (22 mg, 0.048 mmol) en DMF (1 mL) se le agregó tert-butil carbazato (14 mg, 0.11 mmol), DEPBT (53 mg, 0.18 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (40 S,, "0.23 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche, y el compuesto deseado precursor 5wh se aisló por medio de CLAR preparativa de fase inversa al usar las siguientes condiciones: Inicio % B = 0, Final % B = 100, Tiempo de gradiente = 6 minutos, Relación de flujo = 30mL/min, Columna: Xerra Prep EM C18 5µp?19?50p??t?, Colección de Fracción: 4.37-4.98 minutos. ¾ RMN: (CD30D) d 8.28, 8.26 (s, 1H) , 8.08 (b s, 1H) , 7.47-7.43 (m, 5H) , 4.75-3.26 (m, 7H) , 4.10 (s, 3H) , 1.50 (b s, 9H) , 1.36-1.27 (m, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 565, CLAR tiempo de retención = 1.207 (columna G) .
Precursor 5wi Una mezcla de precursor 5wh en una solución de HC1 en 1,4- dioxano (0.2 ttiL, 4 M) se agitó por 3.5 horas a temperatura ambiente. Se evaporaron los volátiles in vacuo, y la mezcla cruda se purificó por medio de CLAR preparativa de fase inversa al usar el siguiente método: Inicio % B = 0, Final % B = 100, Tiempo de gradiente = 6 minutos, Relación de flujo = 30mL/minuto, Columna: Xerra Prep EM C18 5µp?19?50???t?, Colección de Fracción: 3.20-3.80 minutos. ¾ RMN: (CD3OD) d 8.74, 8.71 (s, 1H) , 8.31, 8.28 (s, 1H) , ""7.47-7.44 (m, 5H) , 4.46-3.35 (m, 7H) , 4.18, 4.10 (s, 3H) , 1.38- 1.22 (m, 3H) ,- CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 465, CLAR tiempo de retención = 0.850 (columna G) .
Ejemplo 333 y Ejemplo 334 La tioacetamida (2 rag, 22 µp???) se agregó al Ejemplo 333 (10 mg, 20 µp???, sal de HCl) en un matraz de fondo redondo. La mezcla se calentó hasta 150°C durante 20 minutos, después de lo cual se enfrió hasta temperatura ambiente, y se diluyó con MeOH. La purificación del compuesto deseado Ejemplo 334 se realizó por medio de CLAR preparativa de fase inversa al usar el siguiente método: Inicio % B = 0, Final % B = 100, Tiempo de gradiente = 6 minutos, Relación de flujo = 30ml/minuto, Columna: Xerra Prep EM C18 5µp?19?50p?p?, Colección de Fracción: 3.47-3.86 minutos. H RM : (CD3OD) d 8.64, 8.62 (s, 1H) , 8.04 (b s, 1H) , 7.49-7.44 (m, 5H) , 4.37-3.44 (m, 7H) , 4.16, 4.14 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 1.36-1.32 (m, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 488, CLAR tiempo de retención = 0.973 (columna G) . Los siguientes ejemplos se prepararon en una manera similar como arriba.
Preparación de Ejemplo 335 1H RM : (CD3OD) d 8.60, 8.58 (s, 1H) , 8.12 (d, J= 3,1H), 7.71-7.67 (m, 1H) , 7.59-7.54 (m, 4H) , 7.50-7.46 (m, 5H) , 4.37-3.44 (m, 7H) , 4.16, 4.14 (s, 3H) , 1.37, 1.33 <d, J = 6.5, 3H) ; CL/EM: (ES+ ) m/z (M+H) + = 550, CLAR tiempo de retención = 1.283 (columna G) .
Ejemplo 336 Ejemplo 336 1H RMN: (CD3OD) d 8.66, 8.64 (s, 1H) , 8.04 (d, J= 3 , 1H) , 7.49-7.40 (m, 5H) , 4.41-3.44 (m, 7H) , 4.16, 4.14 (s, 3H) , 3.00 (q, J = 7.5, 2H) , 1.46 (t, J = 7.5, 3H) , 1.36-1.32 (m, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 502, CLAR tiempo de retención = 1.007 (columna G) .
Ejemplo 337 Ejemplo 337 ¾ RM : (CD3OD) d 8.59, 8.57 (s, 1H) , 8.11 (b d, 1H) , 7.48-7.40 (m, 9H) , 4.46-3.39 (m, 7H) , 4.16, 4.14 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 1.40-1.29 (m, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 564, CLAR tiempo de retención = 1.363 (columna G) .
Ejemplo 338 XH RMN: (CD3OD) d 9.62 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.82 (d, J = 5.5, 1H) , 8.47 (d, J = 8.5, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.49-7.46 (m, 5H) , 4.64-3.35 (m, 7H) , 4.14, 4.13 (s, 3H) , 1.37, 1.32 (d, J = 7,3H); CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 551, CLiAR tiempo de retención = 1.090 (columna G) .
Ejemplo 339 Ejemplo 339 ¾ RM : (CD3OD) d 8.50 (s, 1H) , 8.17 (b d, 1H) , 7.53-7.45 (m, 9H) , 4.64-3.35 (m, 7H) , 4.14, 4.13 (s, 3H) , 1.37, 1.32 (d, J = 6.5, 7,3H); CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 584, CIAR tiempo de retención = 1.427 (columna G) .
Ejemplo 340 Ejemplo 340 H RMN: (CD3OD) d 8.56, 8.55 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.48-7.45 (m, 5H) , 7.09 (s, 1H) , 4.64- .44 (m, 7H) , 4.15, 4.14 (s, 3H) , 1.36-1.32 (m, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M+H) + = 540, CLAR tiempo de retención = 1.133 (columna G) .
Ejemplo 341 Ejemplo 341 XH R N: (CD3OD) d 8.54, 8.51 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8 1H) , 7.48-7.39 (m, 5H) , 4.71-3.44 (m, 7H) , 4.14, 4.13 2.85 (s, 3H) , 1.37-1.29 (m, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z (M 571, CLAR tiempo de retención = 1.450 (columna G) .
Ejemplo 342 Ejemplo 342 ? RMN: (CD3OD) d 8.64 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 7.48 (s, 5H) , 4.16 (s, 3H) , 3.92-3.39 (m, 8H) , 2.64 (s, 3H) ; CL/EM: (ES+) m/z ( +H) + = 474, CLAR tiempo de retención = 0.903 (columna G) .
Ejemplos 343 y 344 El Precursor 5b (60 mg, 0.14 mmol), 4-fluoropirazol (0.30 mL) (preparado como se describe en Molines, H.; Wakselman, C. J. Org. Chem. 1989, 54, 5618-5620) , cobre (0) --(8.0 mg, 0.13 mmol) , K2C03 (15 mg, 0.11 mmol) y ETOH (0.30 mL) se combinaron en un tubo sellado se limpió con nitrógeno y calentó a 170°C con irradiación por microondas durante 1.5 hora. La reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CLAR preparativa bajo las condiciones estándar antes descritas para suministrar (6.6 mg, 0.014 mmol) del Ejemplo 343 como un sólido amarillo y Ejemplo 344 (3.1 mg. 0.006 mmol) como un sólido verdoso. Ejemplo 343: XH RMN (500 MHz, CD3OD) 6 8.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.82-7.79 (m, 2H) , 7.47 (br s, 5H) , 4.03 (s, 3H) , 3.97-3.45 (m, 8H) . EM m/z: (M+H) + calculado para C24H21FN6O2 : 477.16; encontrado 477.16. Tiempo de retención CIAR: 1.45 minutos (columna G) . Ejemplo 344: ¾ MN (500 Hz, CDC13) d 11. 16 (br s, 1H) , 8.59 (s 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.78-7.62 (m, 2H) , 7.43 (br s, 5H) , 4.04 (s, 3H) , 3.987-3.40 (m, 8H) . EM m/z: (M+H) + calculado para C24H2iClN602 : 493.13 ; encontrado 493.12. Tiempo de retención CLAR: 1.59 minutos (columna G) .
Ejem lo 353 El Ejemplo 353 se preparó a partir del correspondiente --precursor 7-cloro 5mn y 2-tributil estanil oxazol por medio de las condiciones de acoplamiento Stille estándar descritas arriba. El precursor 7-cloro se preparó similarmente al precursor 5d excepto que 2-{R)metil piperazina benzamida (precursor 17b) se utilizó. El Ejemplo 353, 4-azaindol-7- (2 ' - oxazol) : ¾ RMN (500 MHz, CD30D) d 8.68 (s, 0.5H), 8.67 (s, 0.5H), 8.45 (S, 0.5H), 8.43 (s, 0.5H) , 8.18 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H) , 7.85 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H), 7.55 (s, 1H) , 7.50-7.40 (m, 5H) , 4.45-3.06 (m, 7H) , 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) . EM m/z: (M+H)+ Calculado para C24H22N50,i : 444.16; encontrado 444.23. Tiempo de retención CLAR: 0.90 minutos (columna G) .
Ejemplo 354 El Ejemplo 354 se preparó a partir del correspondiente precursor 7-cloro 5mn y 2-tributil estanil tiazol por medio de las condiciones de acoplamiento Stille descritas arriba. El precursor 7-cloro se preparó similarmente al precursor 5d excepto que se utilizó 2-(R) metil piperazina benzam da (precursor 17b). Ejemplo 354: 4-azaindol-7- (2' -tiazol) : H --RM (500 MHz, CD3OD) d 8.80 (s, 0.5H), 8.74-8. 71 (m, 1.5H) , 8.35 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H) , 8.35 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H) , 8.26 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.25 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 0.5H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 0.5H) , 7.50-7.42 (m, 5H) , 4.48-3.08 (m, 7H) , 1.36 (d, J = 6.7 Hz , 1.5H) 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H). EM m/z: (M+H)+ calculado para : 460.14; encontrado 460.20. Tiempo de retención CLAR: 0.94 minutos (columna G) .
Ejemplo 355 Ejemplo 355 El Ejemplo 355 se preparó por medio del procedimiento usado por el Ejemplo 205 a partir del correspondiente precursor 7-cloro 5mn y 1,2,3, triazol. El precursor 7-cloro se preparó similarmente al precursor 5d excepto que la 2- (R)metil piperazin benzamida (precursor 17b) se utilizó. Ejemplo 355, 4 -azaindol -7- (2 ' -triazol ) : XH RM (500 MHz, CD30D) 6 8.79-8.76 (m, 1H) , 8.78 (S, 0.5H) , 8.70 (s, 0.5H) , 8.44 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 8.43 (d, J= 5.9 Hz, 0.5H), 8.38 (s, 1H) , 8. 38 (s, 1H) , 7.51-7.42 (m, 5H) , 4.50-3.21 (m, 7H) , 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H) . EM -t?/?: (M+H)+ calculado para C23H22 703 : 444.17; encontrado 444.26. Tiempo de retención CLAR: 0.90 minutos (columna G) .
Ejemplo 356 El Ejemplo 356 se preparó por medio del procedimiento usado por el Ejemplo 205 a partir del correspondiente precursor 7-cloro 5mn y 3-metil pirazol . El precursor 7-cloro se preparó similarmente al precursor 5d excepto que la 2-(R)metil piperazin benzamida (precursor 17b) se utilizó. Ejemplo 356, 4 -azaindol-7- (3 ' -metil-2 ' -pirazol ) : 2H RMN (500 Hz, CD3OD) d 8.73-8.71 (m, 1H) , 8.70 (s, 0.5H) , 8.63 (s, 0.5H), 8.64-8.60 (m, 1H) , 8.06 (s, 0.5H) , 8.04 (s, 0.5H), 7.52-7.42 (m, 5H) , 6.68 (s, 0.5H), 6.67 (s, 0.5H) , 4.61-3.21 (m, 7H) , 2.51 (s, 3H) , 1.35 (d, J= 6.5 Hz, 1.5H) 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H). E m/z: (M+H) + calculado para C25H25N603: 457.19; encontrado 457.33. Tiempo de retención CLAR: 1.04 minutos (columna G) .
Biología "µ?" significa micromolar "mL" significa mililiro ; "µ?" significa microlitro "mg" significa miligramo; Los materiales y procedimientos experimentales usados para obtener los resultados reportador en las Tablas 1-5 se describen abajo.
Células : Producción de Virus-línea celular de riñon embriónico humano, 293, propagado en Medio Eagle Modificado por Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contiene 10% de suero de bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis , MO) .
Infección del Virus - línea celular epitelial humana, HeLa, que expresa los receptores del VIH-1 CD4 y CCR5 se propagó en Medio Eagle Modificado de Dulbecco (Life Technologies, Gaithersburg, MD) que contiene 10% de suero de bovino fetal (FBS, Sigma, St. Louis , MO) y complementado con 0.2 mg/mL de Geneticina (Life Technologies, Gaithersburg, MD) y 0.4 mg/mL de Zeocina (Invitrogen, Carlsbad, CA) .
Virus - Se produjo un virus indicador infecciosos de ronda -sencilla al co- transfectar células 293 de riñon embriónico humano con un vector de expresión de ADN de envolvente de VIH-1, y un ADNc proviral que contiene una mutación de la eliminación de la envolvente y un gen reportero de luciferasa insertado en lugar de las secuencias nef de VIH-1 (Chen et al, Ref . 41) . Las transfecciones se efectuaron usando reactivo de lipofectAMINA PLUS como se describe por el fabricante (Life Technologies, Gaithersburg, MD) .
Experimento 1. El compuesto se agregó a las células HeLa CD4 CCR5 formadas en placas de 96 pozos a una densidad celular de 5 X 104 células por pozo en 100 µ? de Medio Eagle Modificado de Dulbecco que contiene 10% de suero de bovino fetal a una concentración de <20 µ?. 2. 100 µ? de virus reportero infeccioso de ronda sencilla en Medio Eagle Modificado de Dulbecco, luego se agregó a las células formadas en placas y compuesto a una multiplicidad de infección aproximada (MOI) de 0.01, resultando en un volumen final de 200 µ? por pozo y una concentración final de compuesto de <10 µ?. 3. Se cosecharon las muestras 72 h después de la infección. 4. La infección viral se observó al medir la expresión de la luciferasa del ADN viral en las células infectadas usando un kit de ensayo de un gen reportero de luciferasa (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis . IN) . Los sobrenadantes de células infectadas se separaron y se agregaron por pozo, 50 µ? de Medio Eagle Modificado de Dulbecco (sin rojo de fenol) y 50 µ? de reactivo de ensayo de luciferasa reconstituido como se describe por el fabricante (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis. IN) . La actividad de la luciferasa se cuantificó luego al medir la luminiscencia usando un contador de escintilación microbeta Wallac. 5. El porcentaje de inhibición para cada compuesto se calculó al cunatificar el nivel de expresión de luciferasa en las células infectadas en presencia de cada compuesto como un porcentaje de aquel observado para las células infectadas en ausencia del compuesto y restando tal valor determinado de 100. 6. Una EC50 proporciona un método para comparar la potencia antiviral de los compuestos de esta invención. La concentración efectiva para una inhibición al cincuenta por ciento (EC50) se calculó con el software de ajuste de curvas de Microsoft Excel Xlfit. Para cada compuesto, se generaron curvas del porcentaje de inhibición calculado a 10 concentraciones diferentes al usar un modelo loglstico de cuatro parámetros (modelo 205) . Los datos EC50 dpara los compuestos se muestra en las Tablas 2 -4. La Tabla 1 es la clave para los datos en las Tablas 2-4. Los ensayos de citotoxicidad se efectuaron con los mismos HeLa usando la metodología bien conocida en el arte. Este método se ha descrito en la literatura (S eilow, R Kiser, DL Fine, J Bader, RH Shoemaker and MR Boyd: New soluble-formazan assay for HIV-l citopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AIDS-antiviral activity. Journal of the Nacional Cáncer Institute. 81 (8) : 577-586, 1989. Se incubaron las células en presencia de fármaco por 6 días, después de lo cual se midió la viabilidad celular usando un ensayo de reducción con colorante (MTT) y se determinó como un CC50. Este ensayo mide la actividad intracelular reductora presente en células que respiran activamente.
Resultados Tabla 1. Datos biológicos clave para EC50 ?Algunos de estos compuestos pueden probarse a una concentración menor que su EC50, pero muestran alguna capacidad para causar inhibición y de esta manera se evaluaran a una concentración más alta para determinar el EC50 exacto. En las tablas 2-5, X2, X4, etc. indica el punto de enlace.
Tabla 2-1 Ej emplo 56 R R3 R4 R9 A Grupo Entrada a la 2 Tabla (número EC» de Ejemplo de Tabla 1 1 B (Ejemplo 56) H H CH3 Tabla 4 Método para extrapolar el % de inhibición a 10 µ? Los compuestos de la tabla 5 a continuación, todos se encontraron que son muy potentes en el ensayo antes descrito usando como criterio el porcentaje de inhibición. En la tabla 5, X2, 4, etc., se indica el punto de colocación. La amplia mayoría de los compuestos mostraron más de un 98% de inhibición a una concentración de 10 uM. Los datos a 10 µ? se calcularon de la siguiente forma.
Método para la extrapolación del % de inhibición a 10 µ? Se obtuvieron los datos en la tabla 5 usando los procedimiento generales anteriores y por los siguientes métodos. No se reportan datos para todos los compuestos ya que los datos para todos los compuestos se reportan por el método alternativo en las tablas previas 1-4. El porcentaje de inhibición para cada compuesto se calcula al cuantificar el nivel de expresión de luciferasa en las células infectadas en presencia de un compuesto como porcentaje de aquel observado para las células infectadas en ausencia de un compuesto y restando tal valor determinado de 100. Para los compuestos probados a concentraciones menores a 10 µ?, el porcentaje de inhibición a 10 µ? se determina por extrapolación usando la característica de ajuste de curvas XLfit del software de hoja de calculo Microsoft Excel. Se obtuvieron curvas de 10 puntos de datos (% de inhibición determinado a 10 concentraciones de compuestos) al usar un modelo logístico de 4 parámetros (XLfit modelo 205; y = A + ( (B-A) / (1+ ( (C/x)D) ) ) , en donde, A = mínimo y B = máximo, C = logEC50, D = factor dependiente y x e y son valores de datos conocidos. Se efectuaron las extrapolaciones con los parámetros A y B sin cerrar. Así, todos los compuestos de esta invención son inhibidores antivirales potentes con base en este ensayo.
Pneu or8 Ejemplo 1 Otros compuestos de la invención: Los inhibidores 5-aza que se muestra en la tabla 6 también deben ser agentes antivirales activos. También son parte de la invención y se pueden preparar a partir de los precursores la ó 2s o los precursores correspondientes de 7-desbromo-7-cloro que se preparan análogamente y los métodos en la presente o por el uso de otros métodos aquí descritos.
Tabla 6 Inhibidores 5-aza Los compuestos en las siguientes tablas se ejemplifican sin restricción alguna de los inhibidores adicionales que se pueden preparar por el uso de la metodología aquí contenido o ejemplificada en la preparación de los compuestos de la invención.
Tabla 2a Inhibidores adicionales ?? Los inhibidores en la tabla 4a pueden prepararse usando procedimientos análogos los cuales se demostraron para preparar los ejemplos en la tabla 4. 25 25 25 25 Estudios de estabilidad metabólica de ccmpuestos en microsornas de hígado. La estabilidad metabólica de los compuestos se investigó en microsornas de hígado acumulados de humano . Los microsornas de hígado de humano se obtuvieron de BD Gentest (Lot # 16, Woburn, MA) con una concentración de proteína de 20 mg/ml y un citocromo total P450 (CYP) con una concentración de 0.55 mmol/mg de proteína. Se preparó una solución de reserva del fármaco en acetonitrilo a 1 mM. Se agregó una alícuota de la solución de reserva a los medios de incubación para dar una concentración final de 3µ? de fármaco, y una concentración de acetonitrilo que no supera el 1% en la incubación. --Los medios de incubación consistieron de solución amortiguadora de fosfato de potasio (0.1 M, pH 7.4) microsornas de hígado (concentración final 0.9 mg/ml), cloruro de magnesio (0.033 mM) y un sistema regenerador ADPH. Los cofactores del sistema regenerador NADPH consistieron de NADPH (concentración final 0.425 mg/ml), glucosa-e- fosfato (concentración final 0.512 mg/ml) y glucosa6-fosfato deshidrogenasa (concentración final 0.6 unit/ml) . Se pre-incubó el compuesto de prueba en los medios por 2 minutos. Se inicio la reacción por la adición de los cofactores. Se efectúo la incubación a 37°C durante 10 minutos. Se finalizó la reacción al extraer una alícuota de ÍOO^L de la incubación y agregarla en 200µ?- de acetonitrilo que contiene un compuesto de referencia como un estándar analítico externo. Después del mezclado con vórtice y centrifugación, se analizó una alícuota de ??µ?? del sobrenadante por LC/EM. Se pueden usar los lineamientos para categorizar las substancias de prueba como compuestos de baja, intermedia y alta depuración. Proporción (nmol/min/mg) estimado de la depuración 0 - 0.100 bajo 0.101 - 0.200 intermedio 0.201 0.300 altos Estudios farmacocinéticos en ratas. Para los estudios farmacocinéticos IV y PO de los compuestos en ratas, se disolvió el compuesto en PEG--400/etanol (90/10) como una solución. Rata. Las ratas macho Sprague-Dawley 8300-350 g, Hilltop Lab Animáis, Inc., Scottdale, PA) con cánulas implantadas en la vena yugular se usaron. Se dejaron ayunar las ratas durante la noche en los estudios farmacocinéticos PO. Se recolectaron muestras de sangre de 0.3 mi de la vena yugular en tubos microtainer que contienen EDTA (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) y se centrifugaron para separar el plasma. En el estudio IV en el compuesto de prueba se suministro a l mg/kg como un bolo durante 0.5 min (n=3) . Las muestras en serie de sangre se recolectaron antes de dosificar y 2, 10, 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480 y 1440 min después de dosificar. En el estudio PO del compuesto de prueba, las ratas (n=3) recibieron una dosis oral de 5mg/kg de BMS-585248. Las muestras en serie de sangre se recolectaron antes de dosificación y 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360, 480 y 1440 después de la dosificación.
Cuantificación de loa compuestos en plasma. Se prepararon alícuotas de muestra de plasma de rata, en estudios para análisis por precipitación de proteínas de plasma con 2 volúmenes de acetonitrilo que contienen un estándar interno de un compuesto similar. Los sobrenadantes resultantes se separaron de las proteínas precipitadas por centrifugación -por 10 minutos y se transfirieron a viales de automuestreo . Las muestras se prepararon manualmente o con el uso de una manejador de líquido automatizado Tomtec. Se inyectó una alícuota de 5/L para análisis. El sistema CLAR consistió de 2 bombas Shimadzu LC10AD (Columbia, MD) , un automuest eador Shimadzu SIL-HTC (columbia, MD) y un compartimiento de columna Hewlett Packard Series 1100 (Palo Alyo, CA) . La columna fue una YMC Pro C18 (2.0 x 50 mm, partículas de 3 µp? Waters Co., Milford, MA) , que se conservó a 60 °C y una relación de flujo de 0.3 ml/min. la fase móvil consistió de formiato de amonio 10 mM y ácido fórmico en agua 0.1% (A) y 100% de formiato de amonio 10 mM y 0.1% de ácido fórmico en metanol (B) . la composición inicial de la fase móvil fue de 95% A. Después de la inyección de la muestra, se cambió la fase móvil 15% A/85% B durante 2 minutos y se mantuvo esa composición por 1 minuto adicional. Luego se regresó la fase móvil a las condiciones iniciales y se volvió a equilibrar la columna por 1 minuto. El tiempo total de análisis fue de 4 minutos. El CLAR formó un interfaz con Micromass Quattro LC. Se usó nitrógeno de ultra alta pureza como el gas para nebulización y desolvatacion a relaciones de flujo de 100L/hr para nebulización y 1100 L/hr para desolvatacion. La temperatura de desolvatacion fue de 300°C y la temperatura de la fuente fue de 150 °C. La adquisición de datos utilizó un _ jnonitoreo de reacción seleccionado (SRM) . Los iones que representan la especie (M+H) + para el compuesto y el estándar interno se seleccionaron en MSI Y se disociaron por colisión con argón a una presión de 2 x 10"3 para formar iones de producto específico que se observaron posteriormente por MS2.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente (incluyendo inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intrasternal o técnicas de infusión) , por rocío de inhalación, o rectalmente, en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptable no tóxicos. De esta manera, de conformidad con la presente invención se proporciona además un método para el tratamiento y una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones virales tales como infección por VIH y SIDA. El tratamiento involucra administrar a un paciente que necesite de tal tratamiento, una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención. La composición farmacéutica puede estar en forma de suspensiones o tabletas que se administran oralmente; rocíos nasales, preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones acuosas u oleaginosas o supositorios. - Cuando se administran oralmente como una suspensión, estas composiciones se preparan de conformidad con las técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica, y pueden contener celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como aumentador de la viscosidad, y agentes endulzantes/saborizantes conocidos en el arte. Como tabletas de liberación inmediata, estas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extendedores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes conocidos en el arte . Las soluciones o suspensiones inyectables pueden formularse de conformidad con el arte conocido, usando diluyentes o solventes parenteralmente aceptables, no tóxicos, apropiados, tales como manitol, 1 , 3 -butanodiol , agua, solución de Ringer o solución de cloruro de sodio isotónica, o agentes de dispersión o humectantes y de suspensión apropiados, tales como aceites estériles, blandos, fijos, que incluyen mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos, que incluyen ácido oléico. Los compuestos de esta invención pueden administrarse oralmente a los humanos en un rango de dosis de 1 hasta 100 mg/kg de peso corporal en dosis divididas. Un rango de dosis -preferido es de 1 hasta 10 mg/kg de peso corporal oralmente en dosis divididas. Otro rango de dosis preferida es de 1 hasta 20 mg/kg de peso corporal oralmente en dosis divididas. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosis de cualquier paciente en particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de tal compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, la severidad de la condición particular, y la terapia que experimenta el hospedador . El esquema 41a describe la metodología para convertir el ácido carboxílico a una alquinil cetona. Los precursores de alquinil cetona pueden luego convertirse a pirazoles o isoxazoles durante la reacción con hidrazinas o hidroxil aminas , respectivamente . La invención se pretende que cubra isómeros, diaestereoisómeros , estereoisómeros , y enantiómeros de las fórmulas descritas, donde se presentan uno o más carbonos asimétricos en las moléculas. Un carbono asimétrico es uno en el cual el carbono se enlaza a cuatro substituciones diferentes. En particular, la invención se pretende que cubra isómeros o un enantiómero sencillo especialmente cuando un enantiómero exhibe propiedades superiores. Los enantiómeros difieren uno del otro en que la colocación espacial de los substituyentes alrededor de los centros quirales de los carbonos asimétricos resulta en cada molécula siendo una imagen de espejo que no se puede superponer de la otra. En esta solicitud, la configuración de los substituyentes alrededor de un carbono asimétrico se definen no ambiguamente ya sea como (R) que es la representación estándar que se establece para recto en Latín, derecho o (S) que es la representación estándar para siniestro en Latín, izquierdo en el sistema de nomemclatura Cahn-Ingold-Prelog que se usa desde la década de 1960. Las reglas estándar para definir la configuración de estos centros se encuentra en cualquier libro de texto de química orgánica básico. En particular, para esta solicitud y con base en los ejemplos iniciales, cuando contiene un grupo metilo sencillo como se describe a continuación, cuando el carbono porta el grupo metilo en la configuración (R) , puede mostrar una ventaja potencial sobre el enantiómero (S) . Ocasionalmente, la (R) -metil piperazina puede mostrar una ventaja de potencia sobre la piperazina no substituida. Estas observaciones son efectos específicos del compuesto y no siempre están presentes. La piperazina no substituida y los enantiómeros (S) todavía son compuestos antivirales potentes descritos ocasionalmente siendo menos potentes que el enantiómero (R) .
(R) Cuando la configuración de una metil piperazina mostrada como a continuación es (R) , el grupo metilo puede mejorar la estabilidad metabólica de la amida adyacente cuando se compara con la (S) metil piperazina o la piperazina no substituida.
Sin embargo, la estabilidad metabólica del enlace amida es un compuesto específico y no se requiere necesariamente un substituyente metilo para propiedades óptimas. (R) <R) (equivalente) Se ha encontrado ahora sorprendentemente que los compuestos de fórmula la en los cuales específicamente R4 es un grupo triazolilo ligado en N colocado a la posición de nitrógeno 1, son particularmente efectivos para inhibir el VIH. Esto se discute más completamente a continuación. El tratamiento efectivo del VIH y otros virus requiere -de compuestos que sean inhibidores potentes del virus, sean selectivos para el virus y tengan las propiedades que les permitan alcanzar con seguridad y mantener las concentraciones en el nivel del plasma que sean múltiplos de un número máximo arriba de la concentración requerida para inhibir de forma mínima el virus. Las exposiciones mayores suprimen la replicación viral y las tasas reducidas de replicación significan que las cepas del virus con resistencia al tratamiento de fármacos se desarrollarán a una velocidad inferior. Los fármacos potentes muestran una actividad equivalente a partir de una concentración inferior o dosis inferior que la necesaria para lograr el mismo efecto a partir de un fármaco menos potente. Los fármacos que producen intrínsecamente exposiciones mayores a partir de una dosis equivalente en modelos animales o pacientes (como se determina por las mediciones farmacocinéticas tales como AUC (las suma de la concentración de fármaco en un tiempo en particular) , Craax, o Cmin proporcionarán también un mayor beneficio al paciente. Los fármacos que tienen una mayor estabilidad en presencia de trayectorias metabolizantes y encimas mantendrán sus concentraciones por mayor tiempo y requieren así una dosificación menos frecuente o dosificación de cantidades frecuentes. En los animales o en las personas la relación de depuración es un parámetro frecuentemente medido para evaluar esta propiedad pero también se usa el .tiempo de retención medio. Por precisión, la medida determinada de inhibición viral es un EC50, pero las concentraciones mínimas de plasma que se deben contener en un paciente se cree generalmente que están al menos de 4 a 5 veces arriba. Así, los candidatos de fármaco antiVIH o antivirales que será más probablemente que suministren los beneficios máximos en pacientes y aquellos que luchan los programas de investigación preclínica para identificar mostrarán 1) máxima potencia 2) ninguna citotoxicidad general contra la línea celular usada para el ensayo 3) proporciones bajas predichas de metabolismo en humanos con base en los modelos in vitro 4) alta exposición después de la dosificación oral. Muchas otras propiedades de los candidatos a fármacos potenciales se evalúan con objeto de determinar cuales compuestos tendrán la mejor posibilidad de mostrar una utilidad óptima en paciente humanos, pero los compuestos de esta invención se evaluaron inicialmente en parte al determinar : 1) potencia contra VIH como se determina por un EC50 en un ensayo de pseudo tipo inicial como se describe en la sección de biología. 2) carencia de una citotoxicidad general contra una línea celular Hela. >100uM se usó como un corte arbitrario por seguridad. 3) medición de la relación de metabolismo contra -preparaciones microsomales de hígado humano de a partir de estos datos proyectar la relación humana de depuración. Entre más bajo mejor. 4) estimar la exposición potencial del hombre al medir parámetros tales como AUC y la velocidad de depuración de dosificación oral de iv en ratas. Se desea una alta exposición y una baja depuración. Las amidas de piperazina de azaindol oxoacético se han descrito en 2 series de solicitudes de patentes. La primera serie describe derivados de azaindol que tienen un potencial prometedor como agentes antivirales (de aquí en adelante denominada referencia 94) Wang, Tao et al, patente de EUA 6476034 y WO 0162255 Al, presentada el 19 de Enero de 2001, publicada en agosto 30 de 2001. la segunda serie (denominada de aquí en adelante referencia 106) Wang, Tao et al, describe la actividad antiviral del VIH de derivados de piperazina azaindoloxoacetico substituidos en la solicitud de patente de EUA No. de serie 10/214,982 presentada el 7 de agosto de 2002, que es una solicitud de continuación parcial del No. de serie de EUA 10/038, 306presentada el 2 de enero de 2002 (que corresponde a la solicitud internacional PCT (PCT/US02/00455) , O02/062423 Al presentada el 2 de enero de 2002, publicada en agosto 15 de 2002. todas las referencias para estas 2 series se incorporan aquí como referencia. La referencia 106 describe en parte C-7 heteroarilo, arilo o 4,5,6 o 7 azaindoles substituidos como agentes antivirales y es el arte previo más relevante. Se han evaluado las propiedades de muchos compuestos cubiertos dentro de las referencias 94 y 106 y se ha encontrado que los compuestos que tienen grupos C-7 triazol ligados en N son sorprendentemente e inesperadamente superiores . Se evaluaron inicialmente compuestos para determinar cuales tienen una potencia máxima o el EC50 más bajo usando el ensayo de pseudo tipo descrito en la sección de biología de esta sección. En este caso los compuestos con EC50 menor que 0.20 nM se consideraron de mayor interés ya que cubren la mayoría de los compuestos potentes y cuentan por la variabilidad de ensayo de la separación por exclusión inicial . También se evaluó la estabilidad de los compuestos para determinar la estabilidad metabólica cuando se incubaron en preparaciones in vitro de microsomas del hígado humano. (HLM) . Este es un sistema predictivo comúnmente usado para evaluar el potencial del metabolismo humano y proyectar tasas de depuración en el hombre. Los compuestos con tasas bajas fueron los más deseables. Los compuestos con una depuración intermedia y alta sería más probable que tuvieran dificultad en lograr un régimen de dosificación factible en el hombre contra compuestos de baja depuración. Los compuestos para los cuales no se pueden hacer determinaciones precisas tampoco ^avanzaron . Sorprendentemente cuando la mayoría de los compuestos prometedores de los criterios metabólicos y de potencia con estabilidad se evaluaron en ratas para medir sus propiedades farmacocinéticas, un tipo de los substituyentes C7, triazoles ligados en N de fórmula la mostraron una muy baja depuración y una muy alta AUCs (exposición) cuando se compara con los compuestos de las referencias 94 y 106. Los compuestos I que tienen la fórmula la se describen a conti uación : D es hidrogeno o C1-C3 alquilo; E es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno C1-C3 alquilo, 0 (C1-C3) alquilo o CH2OCH3. R11 es ya sea hidrógeno o metilo en el cual la -configuración para el cual el metilo está unido es (R) con la condición de que cuando R4 es 1 , 2 , 3-triazol, entonces Ru es hidrógeno . Los triazoles ligados en N C-7 muestran así propiedades sorprendentes ya que fueron esencialmente equivalentes en potencia a los compuestos más potentes cubiertos por las referencias 94 y 106 que se han evaluado hasta la fecha. Mostraron una estabilidad metabólica en los microsomas de hígado humano que fue equivalente a los mejores compuestos de la solicitud. Inesperadamente, mostraron relaciones de depuración en ratas que fueron mucho menores, usualmente 10 veces menores que los mejores compuestos a partir de aquellos descritos en las solicitudes de la referencia 94 y fueron los mejores de cualquier compuesto evaluado en la referencia 106. Aún más sorprendentemente, fueron el único tipo de compuestos que mostraron una exposición crecientemente importante en ratas como se muestra por sus AUCs . En resumen estos triazoles ligados en N muestran una combinación sorprendente en propiedades que no serían obvias para alguien experto en la técnica basado en la descripción de las referencias 94 y 106. Solamente en un triazol sencillo se describe en WO 02/06423. Este compuesto tiene un substituyente de R4 que es un triazol ligado en C y no un triazol ligado en N y muestra una potencia que no fue comparable a los triazoles ligados en N. No se describieron • triazoles ligados en N en los ejemplos de la solicitud PCT publicada de la referencia 106. Las siguientes tablas de datos resumen la potencia, depuración humana predicha basada en los microsomas de hígado humano, y el AUC y depuración por los estudios determinados por farraacocinéticos en ratas para estos triazoles ligados en N de la invención en la presente comparados con los compuestos representativos y análogos cercanos contenidos en la solicitud PCT WO 02/062424 Al, presentada el 2 de enero de 2002, publicada en agosto 15 de 2002 y la solicitud publicada y patentes contenidas en la referencia 94. Como se observa en las tablas siguientes los triazoles ligados en N en la presente se identifican como los grupos mas preferidos que muestran una superioridad sorprendente especialmente en términos de desplegar una potencia máxima, estabilidad metabólica equivalente a los mejores en su clase y únicamente una alta AUC (exposición) y una baja depuración en ratas que se determina por una dosificación oral e iv a 5 mg/kg y 1 mg/kg respectivamente. El modelo de rata es un modelo inicial usado para evaluar el potencial para exposición en el hombre. La utilidad de compuestos en la clase triazol es sorprendentemente muy independiente de los patrones de sustitución como se detallan. Por ejemplo los 1,2,3 triazoles colocados en el átomo de nitrógeno en la posición 2, han mostrado a la fecha una AUC significativamente reducida (exposición) en ratas en comparación con los compuestos detallados. Además al mover el grupo E cuando E es metilo en el triazol ligado en N 1,2,4- de la posición 3 a la 5 proporciona compuestos con una potencia significativamente reducida. Como se puede observar en la tabla A2 , los triazoles ligados en N especificados, muestran una gran potencia en un ensayo antiviral inicial.
Como es evidente de las tablas A3-A8 de los compuestos en comparación, la estabilidad metabólica de los compuestos de triazol ligados en N la de la invención es sorprendentemente equivalente o mejor que cualquiera de los compuestos cubiertos en la serie de solicitudes publicadas del azaindol (esto es, referencias 94 y 106) .
Como se muestra dramáticamente en la tablas, la baja depuración y alta exposición observada en las ratas para los compuestos en la tabla A2 fue sorprendente e inesperada ya que el arte previo enseña compuestos que no mostraron estas propiedades como se esperaría. En la tablas que siguen estos términos tienen los siguientes significados: "NT" significa no probado. "Dificultades" significa resultados que n9 se puede interpretar (esto es en la prueba HLM) .
Resultados Tabla Al. Datos biológicos clave para EC50 en la tabla A2-A7.
Compuestos* Compuestos Compuestos con EC50 Con EC50 >?µ? Con EC50 >0.2 nM < 0.20 nM pero <1µ? Grupo 3 Grupo 2 Grupo 1 TABLA A2. Triazoles enlazados a N como R4 con propiedades superiores sorprendentes . Número Categoría CC50 Clase de AUC 24h CL, iv de EC50 >100uM depuración (ug . hr/ml ) (mL/min/kg) Ej emplo humana predicha por HLM 216 1 Si Bajo 32 + 12 1.6 + 0.2 188 1 Si Bajo 20 + 4.6 2.4 + 0.08 187 1 Si Bajo 22.4 + 7.2 2.4 + 0.5 215, 303 1 Si Bajo 83.7 + 9.8 0.7 + 0.12 245 1 Si Bajo 12.1 + 1.3 5.6 + 1.8 313 1 Si Bajo 316 1 Si Bajo 52 + 12 1.3 + 0.19 317 1 Si Bajo 43 + 12 1.9 + 0.26 306 1 Si Bajo 160 + 11 0.39 + 0.07 321 1 Si Bajo 322 1 Si Bajo 82 + 23 1.8 + 0.4 314 1 Si Bajo 315 1 Si Bajo 352 1 Si Bajo 325 1 Si Bajo 326 1 Si Bajo 9.8 + 2.9 8.3 274 1 Si bajo 273 1 Si Bajo 324 1 Si Bajo 275 1 Si bajo TABLA A3. Algunos otros Triazoles enlazados a N substituidos alternativamente a R4 como comparación. Número Categoría CC50 Clase de AUC 24h CL, iv de EC50 >100uM depuración (ug . hr/ml ) (mL/min/kg) Ej emp1o humana predicha por HLM 217 2 Si NT NT NT 307 2 Si NT NT NT 256 2 Sí NT NT NT 350 2 Si Bajo NT NT 327 2 Si Bajo NT NT 328 1 Si Bajo NT NT 351 NT NT Bajo 1.5 + 0.14 16.6 + 1.4 TABLA A4. Algunos otros Heteroarilos enlazados a N relevante a R4 como comparación. Número Categoría CC50 Clase de AUC 24h CL, i de EC50 >100uM depuración (ug . hr/ml ) (mL/min/kg) Ej emplo humana predicha por HLM 139 2 Si Alto 32 + 12 1.6 + 0.2 219, 1 Si Alto 20 + 4.6 2.4 + 0.08 305 193 1 No Bajo 14 + 8 4.5 + 0.4 189 2 Si Bajo 222 2 Si Bajo 221 2 Si Bajo 220 2 Si NT 218, 2 Si Bajo 304 190 1 Si Bajo 7.4 + 3.4* 3.7 + 1.0 191 2 Si NT 309 1 Si Bajo 0.09 + 0.05 34.3 + 2.6 318 2 Si Bajo 310 1 Si Bajo 2.1 + 0.4* 16.5 + 3.3 241 1 Si Bajo 6.4 + 4.2* 11.2 + 0.9 312 2 Si Bajo 241 1 Si Bajo 0.0086 + 131 + 4.3 0.005** Número de Categoría CC50 Clase de AUC 24h CL, i Ejemplo EC50 >100uM depuración (ug.hr/ml) (mL/min/kg) humana predicha por HLM 236 1 Si bajo 0.56 + 29 + 6.7 0.25 251 1 Si Bajo 230 1 Si Intermedio 343 1 Si Bajo 344 1 Si Bajo 276 1 Si NT 255 1 Si Intermedio 258 1 Si Bajo 314 1 Si Bajo 315 1 Si Bajo 352 1 Si Bajo 326 1 Si Bajo 9.8 + 2.9 8.3 274 1 Si 273 1 Si 275 1 Si TABLA A5. Algunos Heteroarilos enlazados a C relevantes en comparación Número Categoría CC50 Clase de AUC 24h CL, iv de EC50 >100uM depuración (ug.hr/mi) (mL/min/kg) Ej emplo humana predicha por HLM 40 2 No Bajo 42 2 Si Bajo 22 1 No Intermedio 35 1 Si Intermedio 37 1 No NT 38 1 No Bajo 39 2 No Intermedio 28 3 No NT 29 2 No Alto 22 2 No Alto 74 2 No Intermedio 71 1 Si Intermedio 73 1 Si Intermedio 78 2 Si Intermedio 94 1 Si NT 102 2 Si NT 6.9 + 1.3 12 + 5.5 163 2 Si dificultades 95 1 Si Intermedio Número Categoría CC50 Clase de AUC 2 h CL, iv de EC50 >100uM depuración ( ug . hr/mi ) (mL/min/kg) E emplo humana predicha por HLM 140 2 Sí Intermedio 146 2 Si Intermedio 145 1 Si Dificultades 12 + 3.8 1.4 + 0.29 148 2 Si NT 210 1 Si Intermedio 211 1 No Intermedio 212 1 Si Bajo 223 2 Si Baj 0 224 2 Si Bajo 225 2 Si NT 227 2 Si bajo 3.8 + 0.83 8.8 + 3.7 226 1 Si bajo 0.5 + 0.13* 24.5 + 3 299 1 No Ba o 300 2 Si Bajo 266 1 Si baj 0 0.16 + 0.04* 37.4 + 3.2 345 2 Si bajo 301 2 Si NT 346 2 Si NT 347 2 Si Bajo Número Categoría CC50 Clase de AUC 24h CL, iv de EC5 >100u depuración (ug . hr/ml ) (mL/min/kg) Ejemplo humana predicha por HLM 334 2 Si NT 348 2 Si Bajo 349 2 Si NT 342 1 Si Ba o TABLA A6. Algunos 4-azaindol relevantes en comparación y datos Número Categoría CC50 Clase de AUC 24h CL, iv de EC50 >100uM depuración (ug . hr/ml) (mL/min/kg) Ejemplo humana predicha por HLM 204 2 Si bajo 12 + 1.4 10 + 1.3 161 1 Si Alto 205 2 Si bajo 9.6 + 1.2 5.4 + 0.4 207 2 Si Bajo 206 2 Si NT 208 2 Si NT 353 2 Si bajo 1363 + 307 5.6 + 1.1* 354 2 Si bajo 1.26 0.18* 11.2 + 0.8 355 2 Si bajo 3.3 + 13.9 + 5.3 0.77* Número Categoría CC50 Clase de AUC 24h CL, iv de ECS0 >100uM depuración (ug . hr/ml ) (mL/min/kg) Ejemplo humana predicha por HLM 356 2 Si Bajo 357 2 Si Intermedio 358 2 Si Alto 359 2 Si NT 360 2 Si bajo 361 2 Si NT TABLA A7. Algunas comparaciones relevantes y datos de la patente de E .U. A .6476034 (Referencia 94) Número Categoría CC50 Clase de AUC 24h CL, iv de EC50 >100uM depuración (ug . hr/ml ) (mL/min/kg) Ejemplo humana predicha por HLM 1 2 Si bajo 0.5 32 + 1.8 2 2 Si Intermedio 3 2 Si Bajo 6.3 + 2.7 01.3 + 4.0 4 2 Si Bajo 5 1 Si Intermedio 6 2 Si Bajo 1.7 + 0.58 31 + 5.9 Número Categoría CC50 Clase de AOC 24h CL, iv de EC50 >100uM depuración (ug . hr/ml ) (mL/ntin/kg) Ej emplo humana predicha por HLM 7 1 Si Bajo 2.6 + 19.3 + 0.65 0.12* 8 1 Si Bajo 1.03 + 47.2 + 11.5 0.07 9 2 Si baj o 5.9 + 2.2 5.9 + 2.2 10 2 Si baj o 2.9 + 0.3 11.7 + 1.0 11 1 Si 1.4 + 0.2* 24.8 + 0.41 12 1 Si bajo 4.7 + 1.1 11.9 + 1.8 13 2 Si NT _ .Estructuras de compuestos de referencia como una clave para la tabla A7 Tabla A9 (compuestos de referencia 10-12) En la tablas A8 y A9, X2 y se refieren a el punto de enlace. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada - invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. Reivindicaciones : Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, I caracterizado porque: Q se selecciona del grupo que consiste de: R1 , R2, R3 , y R4 , son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, COOR56, XR57, C(0)R7, C(0)NR55R56, B, D, y E con la condición de que al menos uno de R1-R4 se selecciona de B o E; En donde - representa un enlace carbono-carbono o no existe; m es 1 ó 2 ; R5 es hidrógeno o (CH2)nCH3, -C (O) (CH2 ) nCH3 , C(0)O{CH2)nCH3, -C(O) (CH2)nN(CH3)2 en donde n es 0-5; R6 es O o no existe; A se selecciona del grupo que consiste de Ci„6alcoxi, arilo y heteroarilo; en los cuales arilo es fenilo o naftilo; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo , pirazinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo , benzoimidazolilo y benzotiazolilo; y el arilo o heteroarilo es opcionalmente substituido con uno o dos de los mismos o diferentes miembros seleccionados del grupo que consiste de amino, nitro, ciano, hidroxi, Ci-6alcoxi, -C(0)NH2, Ci-6alquilo, -NHC(0}CH3, halógeno y trifluorometilo; B se selecciona del grupo que consiste de -C(=NR46) (R41) , C(O)NR40R41, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, S(0)2R8, C(0)R7, XR8a, ( Ci- 6 ) alquiloNR40R41, (C1-s) alquilCOOR8b ; en donde el arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o de uno hasta tres iguales o diferentes substituyentes seleccionados del grupo F; en donde arilo es naftilo o fenilo substituido; en donde heteroarilo es un sistema mono o bicíclico el cual contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo por un sistema monocíclico y hasta 12 átomos en un sistema bicíclico fusionado, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; en donde heteroalicíclico es un anillo monocíclico de 3 hasta 7 miembros los cuales pueden contener desde 1 hasta 2 heteroátomos en la estructura del anillo y el cual puede ser fusionado a un anillo de benceno o piridina; q es 0, 1, ó 2; D se selecciona del grupo que consiste de (C^g) alquilo y (C2-6) alquenilo; en donde el (<-?-6) alquilo y ( 2-e ) alquenilo son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o de uno hasta tres iguales o diferentes substituyentes seleccionados del grupo que consiste de C (0)NR55R56, hidroxi, ciano y XR57; E se selecciona del grupo que consiste de (C1-6) alquilo y (C2_6) alquenilo; en donde el (C1-6) alquilo y (C2-6) alquenilo son independientemente opcionalmente substituidos con un miembro seleccionado del grupo que consiste de fenilo, heteroarilo, SMe, SPh, -C (0)NR56Rs7, C(0)R57, S02 (Ci-« ) alquilo y S02Ph; en donde heteroarilo es un sistema monocíclico el cual contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos; F se selecciona del grupo que consiste de (Ci-6) alquilo, (C3-7) cicloalquilo, arilo, eteroarilo, heteroaliciclico, hidroxi, (C1-6 ) alcoxi , ariloxi, (Ci-6) tioalcoxi , ciano, halógeno, nitro, -C(0)R57, bencilo, -NR 2C (0) - (Ci-6) alquilo, -NR42C (0) - (C3-5) cicloalquilo, -NR2C (O) -arilo, -NR2C(0)-heteroarilo, -NR2C (0) -heteroalicíclico, un anillo cíclico de N-lactama de 4 , 5, 6 6 miembros, -NR42S (0) 2- (<-?-6) alquilo, , -NR42S (0) 2- (C3-6) cicloalquilo, -NR42S (0) 2 -arilo, -NR4 S(0)2-heteroarilo, -NR42S (0) 2 -heteroalicíel ico , S (0) 2 (C^6) alquilo, S(0)2arilo, -S (0) 2NR2R43 , NR42R43, (C^e) alquiloC (0) NR R43 , C(0)NR2R43, NHC(0)NR2R43, 0C (0) NR R43 , NHC(0)0R54, (d-6) alquilNR2R43, COOR54 y (Ci-6 ) alquilCOOR5 ,· en donde el (d-6) alquilo, (C3_7) cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, (Ci-6) alcoxi , y ariloxi, son opcionalmente substituidos con uno hasta nueve halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de G; en donde arilo es fenilo heteroarilo es un sistema monocíclico el cual contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; G se selecciona del grupo que consiste de (Ci_6) alquilo, (C3-7) cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, (C1-6) alcoxi, ariloxi, ciano, halógeno, nitro, C(0) 57, bencilo, -NR 8C (0) - (C1-6) alquilo, -NR48C (0) - (d-6) cicloalquilo, -NR8C (0) -arilo, -NR48C (0) -heteroarilo , NR48C (O) -heteroalicíclico, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -NR8S (0) 2- (C1-6) alquilo, -NR4BS (0) 2- (C3- 6) cicloalquilo, -NR48S (O) 2-arilo, -NR48S (0) 2-heteroarilo, NR8S (0) -heteroalicíclico, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamida, NR48R49 , (C1-6) alquil C(0)NR8R49, C(0)NR48R49, NHC (0) NR48R49 , OC(0)NR8R49, NHC(0)OR54', (d-s) alquilNR8R49 , COOR54 , y (d-6) alquilCOOR5 ; en donde arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico el cual contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, azepina, y morfolina; R7 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico; en donde el arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o con desde uno hasta tres substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; en donde R7, R8 , RB , R8b arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema mono o bicíclico el cual contiene desde 3 hasta 7 átomos en el anillo por el sistema monocíclico y hasta 10 átomos en un sistema bicíclico, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos; en donde heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano , tetrahidropirano, azepina, y morfolina,- R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci_6) alquilo, (C3-7) cicloalquilo, (C2-6) alquenilo, (C3- ?) cicloalquenilo , (C2_6) alquinilo, arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico; en donde el (Ci-6) alquilo, (C3-7) cicloalquilo, (C2.6) alquenilo, (C3-7) cicloalquenilo, {C2-Jalquinilo, arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente substituidos con uno hasta seis halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; R8a es un miembro seleccionado del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico; en donde cada uno de los miembros es independientemente opcionalmente substituido con uno hasta seis halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta cinco substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; R8b se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (( e) alquilo y fenilo; R9 , R10, R11, R12, R13 , R14 , R15, R16, son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno ¦ y (Ci-S) alquilo ; en donde el (Ci-6) alquilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes; X se selecciona del grupo que consiste de NH o NCH3, 0, Y S; R40 y R41 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de (a) hidrógeno; (b) (Ci_6) alquilo o {C3. 7) cicloalquilo substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes seleccionados del grupo F; y (c) (Ci_6) alcoxi , arilo, heteroarilo o heteroalicíclico; o R40 y R41 se toman junto con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un miembro seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina, y morfolina; y en donde el arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta tres substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F ; en donde R40 y R41 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema monocíclico el cual contiene desde 3 hasta 6 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; heteroalicíclico se selecciona del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano , tetrahidropirano, azepina, y morfolina; con la condición que cuando B es C (O) R40R41 , al menos uno de R40 y R41 no se seleccionan de grupos (a) o (b) ; R42 y R43 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, (C1-G) alquilo, alilo, (Ci_ 6)alcoxi, (C3-7) cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heteroalicíclico; o R42 y R43 se toman juntos con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un miembro seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, 4-NMe piperazina, piperidina, azepina, y morfolina; y en donde el (Ci_ 6) alquilo, ( Ci_6 ) alcoxi , (C3-7) cicloalquilo , arilo, heteroarilo, y heteroalicíclico son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G en donde para R42 y R43 arilo es fenilo; heteroarilo es un sistema raonocíclico el cual contiene desde 3 hasta 6 átomos en el anillo, incluyendo desde 1 hasta 4 heteroátomos ; heteroalicíclico es un miembro seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, tetrahidrofurano , tetrahidropirano , azepina, y morfolina; Ra y Rb son cada uno independientemente H, (Ci_6) alquilo o fenilo; R46 se selecciona del grupo que consiste de H, OR57, y R55R56; R47 se selecciona del grupo que consiste de H, amino, halógeno, fenilo, y (Ci_6) alquilo; R48 y R49 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, (Ci-6) alquilo y fenilo; R50 se selecciona del grupo que consiste de H, (Ci- s) alquilo, (C3-6) cicloalquilo, y bencilo en donde cada uno de los (Ci-6) alquilo, (C3_7) cicloalquilo y bencilo son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes, amino, OH, CN o N02; R54 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y (Ci-6) alquilo; R54' es (Ci_6) alquilo; R55 y R56 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y (Ci-6) alquilo ; y R57 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (CI-Í) alquilo y fenilo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo caracterizado porque: R1 es hidrógeno; Q es ya sea: en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, -O (Ci-S) alquilo, ciano, nitro y XR57; en donde R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, -0 (Ci-6) alquilo, ciano, -COOR56, nitro, XR57,- fenilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o uno de metoxi, hidroxi o XR57; furilo, oxazolilo, o pirazolilo, independientemente opcionalmente substituido con halógeno, metoxi, (Ci-3) alquilo o XR57; o (b) Q es: en donde R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, -0(Ci-s) alquilo, ciano, nitro, -COOR56, XR57, -C (O) NR55R5 ; fenilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o uno de metoxi, hidroxi o XR57,- furilo, oxazolilo o pirazolilo, independientemente opcionalmente substituido con (Ci_3) alquilo, halógeno, metoxi o XR57; y para ambos (a) y (b) : m es 2 ; R5 es hidrógeno ; R6 no existe; A se selecciona del grupo que consiste de arilo y heteroarilo ; en donde el arilo es fenilo; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, furanílo, tienilo, pírrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo; y el arilo o heteroarilo es opcionalmente substituido con uno ó dos de los mismos o diferentes miembros seleccionados del grupo que consiste de amino, ciano, hidroxi, Ci-Salcoxi, Ci-salquilo, NHC(0)CH3, halógeno y tri fluoromet ilo representa un enlace carbono -carbono ,· X es NH o NC¾; R57 es H o (Ci-3) alquilo; y R55 y R56 son independientemente H o (C1-6) alquilo . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo; en donde heteroarilo es piridinilo, furanilo o tienilo; y el fenilo o el heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno hasta dos amino iguales o diferentes, Cx_ 6alquilo, hidroxi, o halógeno; R11, , R , R , R y R son cada uno independientemente hidrógeno o metilo con la condición de que al menos uno es metilo; Q es ya sea: y luego R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y metoxi; y R3 es hidrógeno; o (b) Q es: y R2 es halógeno o hidrógeno y R3 es hidrógeno; y para ambos (a) y (b) : R4 se selecciona del grupo que consiste de B; B se selecciona del grupo que consiste de -C (O) NR0R'11 , fenilo substituido, heteroarilo, oxazolina, pirazinona y metilen dioxi o etilen dioxi fusionado a benceno o piridina; en donde el heteroarilo o fenilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: B se selecciona del grupo que consiste de -C(0)NR4GR41, fenilo substituido y heteroarilo; en donde el fenilo es substituido y heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; F se selecciona del grupo que consiste de (Ci_6) alquilo, (C3_6) cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, (Ci_6) alcoxi, (Ci_6) tioalcoxi , ciano, halógeno, C(0)R57, bencilo, -NR42C (0) - (Ci-6) alquilo , -NR42C (0) - (C3- e) cicloalquilo, -NR42C (O) -arilo, -NR42C (0) -heteroarilo, NR2C (O) -heteroalicíclico, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -NR42S (0) 2- (Ci-6) alquilo, -NR 2R43, C(0)NR 2R43 y COOR54 ; en donde el (C1-6 ) alquilo , (C3-é) cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, (Cj.. 6) alcoxi, son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G; G se selecciona del grupo que consiste de (Ci_6) alquilo, hidroxi, (Ci-6) alcoxi, halógeno, -NR48C (O) - (Ci_6) alquilo, NR4BC (0) - (C3) cicloalquilo, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -NR 8S (0) 2- (Ci_6) alquilo, NR48R49, (Ci-6)alquiloC(0)NR48R49, C(0)NR 8R49 y (C1-6 ) alquiloNR48R49 ; R40 es hidrógeno; y R41 se selecciona del grupo que consiste de (Ci_ s) alquilo, (C3-7) cicloalquilo, fenilo y heteroarilo; en donde el (Ci-6) alquilo, (C3_7) cicloalquilo, fenilo, o heteroarilo son substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de metilo, (Ci_3) alcoxi , heteroarilo y arilo; en donde el arilo o heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (C1-6) alquilo, hidroxi, (Ci-6) alcoxi, -NR42C (O) - ((- s) alquilo, NR 2R43 y C (0) NR 2R43. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Q es A es fenilo, 2-piridilo, o 3-piridilo; B se selecciona del grupo que consiste de -C (0) R0R41 o heteroarilo; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de F. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: B es heteroarilo, en donde el heteroarilo es opcionalmenue substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Q es R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y metoxi; R4 es B; B se selecciona del grupo que consiste de -C (0) NR40R41 o heteroarilo; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo P. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: A es fenilo, 2-piridilo, o 3-piridilo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: B es -C(O)NR40R41. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: B es heteroarilo, en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: F se selecciona del grupo que consiste de (Ci-e) alquilo, (C3_6) cicloalquilo, (Ci_6) alcoxi , hidroxi, heteroarilo, heteroalicíclico, metoxi , -S (Ci_3 ) alquilo, halógeno, -C(0)R57, C(0)NR42R43, -NR2C(0) - (Ci-e) alquilo, -NR42C (O) - (C3_ 6) cicloalquilo, -NR42C (O) -arilo, -NR42C (O) -heteroarilo , NR2C (O) -heteroalicíclico, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -NR42S (0) 2- (C1-s) alquilo, -NR42S (O) 2- (C3- 6) cicloalquilo, -NR42S (O) 2-arilo, -NR42S (O) 2-heteroarilo, NR2S (O) 2-heteroalicíclico, NR R43, NR55 (Ci_3) alquilNR55R56 y COOR54. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque: A es fenilo, 2-piridilo, o 3-piridilo. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Q es R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y metoxi ; R3 es hidrógeno; y B se selecciona del grupo que consiste de - (0) R40R41 y heteroarilo; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 es fluoro. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R2 es metoxi. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque: B es .heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol, piridilo, indol, azaindol, y diaza- indol ; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol, piridilo, indol, azaindol, y diaza- indol ; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque.- B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol, piridilo, indol, azaindol, y diaza-indol en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tlazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol , tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol , tetrazol , piridilo, indol, azaindol, y diaza-indol ; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes seleccionados del grupo F. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: B es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, C1.-C3 tioalcoxi, animo, -C(0)H, -COOH, -C00Ci-C3 alquilo, -NHC (O) - (d - C6 alquilo), -WHS (O) 2 - (d - C6 alquilo), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)N e2, trifluorometilo , -NR55R56, NR55R56- (d-Cs alquilo) -NR55R56 , -tiazol, pirrol, piperazina, pirrolidina y N-pirrol idona . 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: B es -C ( 0) H-heteroarilo en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de (Ci-Ce alquilo) , amino, -NHC (0) - (Ci-Cs alquilo) , -metoxi, -NHC(C!-C6 alquilo) y -NÍCj-Ce alquilo) 2 ¦ 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: B es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de (Ci-C6 alquilo) , amino, -NHC (O) - (Ci-Cg alquilo), -NHS (O) 2- (Cx-C6 alquilo), metoxi, - C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NHC(d-C6 alquilo) , -N(Ci-C6 alquilo)2, -heteroarilo y una N-lactama cíclica de 4, 5, ó 6 miembros. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque: B es -C (0) NH-heteroarilo en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de (Cx-C6 alquilo) , amino, -NHC(0)-(Ci- C6 alquilo) , -metoxi, -NHC(Ci-C6 alquilo) y -N(Ci-C6 alquilo) 2. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque: B es heteroarilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, Ci - C6 alquilo, Ci - Cs alcoxi, C1-C3 tioalcoxi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOd- Ce alquilo, -NHC (0) - { Ci-6alquilo) , - HS (0) 2 - ( Ci-C6 alquilo), metoxi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, NR55R55, NR55R56- ( Ci - C6 alquilo) -NR55R56, -tiazol, pirrólo, piperazina, pirrolidina y N-pirrolidona. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: B es -C (O) H-heteroarilo en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de (Ca-C6 alquilo), amino, -NHC(0)-(Cx-C 6 alquilo), -metoxi, -NHC(d-C6 alquilo) y -N(d-C6 alquilo) 2 - 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque: B es tienilo. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque: B es tienilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, d-d alquilo, d-C6 alcoxi, - tioalcoxi, amino, -C(0)H, COOH, - COOCi - Cs alquilo, -NEC (0) - (d- Cg alquilo), -NHS(0)2- ( i-Cg alquilo) , -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, rifluorometilo, -NR5BR56, NR55R56- (Ci-C6 alquilo) -NR55R56, heteroarilo, piperazina, pirrolidina, N-pirrolidona y trifluorometilo . 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: B es tienilo. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque: B es tienilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, Ci-C3 alquilo, amino, -NHC (O) - (Ci-C6 alquilo), -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2 y -NR55R56. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: B es tienilo opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, Ci-C6 alquilo, Ci-Cc alcoxi, C2-C2 tioalcoxi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOCi-C6 alquilo, -NHC(O) - (Ci-C6 alquilo), - HS (O) 2- (d-C6 alquilo), metoxi, -C(0)-NH2, C{0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, NR55R5S, NR55R56- (Ci-C6 alquilo) -NR55R56, heteroarilo, piperazina, pirrolidina, N-pirrolidona y trifluorometilo. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque: B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, Eurilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol y piridilo; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo F que consiste de hidroxi, C^-Ce alquilo, Ci-C6 alcoxi, C!-C3 tioalcoxi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOCi-C6 alquilo, -NHC (0) - (Ci-Ce alquil), -NHS (0) 2- (Ci-C3 alquil), metoxi, -C(0) - H2, C(0)NH e, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NR55R5\ NR55R56- (Cj-Ce alquilo) -NR55R56 , heteroarilo, piperazina, pirrolidina, N-pirrolidona y trifluorometilo . 32. Ei compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque .- B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol y piridilo; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo F que consiste de hidroxi, Ci-C6 alquilo, Ci-C6 alcoxi, Ci-C3 tioalcoxi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOCi-Ce alquilo, -NHC (0) - (Ci-C6 alquilo), -NHS (0) 2- (Ci-C6 alquilo), metoxi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trifluorometilo, -NR55R56, NR55R56- (d-C6 alquilo) -NR55R56 , heteroarilo, piperazina, pirrolidina, N-pirrolidona y trifluorometilo . 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque: B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de tiazol, piridazina, pirazina, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, furilo, tienilo, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, pirimidina, pirazol, triazina, triazol, tetrazol y piridilo; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo F que consiste de hidroxi, Ci-C6 alquilo, QL-QS alcoxi, Ci-C3 tioalcoxi, amino, -C(0)H, -COOH, -COOC!-C6 alquilo, -NHC (O) - (Ci-C6 alquilo), - HS (O) 2- (Ci-C6 alquilo), metoxi, -C(0)-N¾, C(0)NH e, C(0) Me2, trifluorometilo, -NR55R56, NR55R56- (Ci-C3 alquil) - R55R56, heteroarilo, piperazina, pirrolidina, N-pirrolidona y trifluorometilo . 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se describe en la tabla 2. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se describe en la tabla 2-1. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se describe en la tabla 3. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se describe en la tabla 4 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque se describe en la tabla 5 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y heteroarí lo ; en donde heteroarilo es piridinilo, furanilo o tienilo; en donde el fenilo o heteroarilo es independientemente opcionalmente substituido con uno hasta dos de los mismos o diferentes amino, Ci-6alquilo, o halógeno; - - representa un enlace carbono - carbono ; R9, R10 , R11, R12, R13, R14 , R15, y R16 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo, con la condición de que solamente cero, uno, o dos es met i 1 o ; Q es ya sea: R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, y metoxi; y R3 es hidrógeno; o (b) Q es: R2 y R3 son hidrógeno; y para ambos (a) y (b) : R4 se selecciona del grupo que consiste de B ¡ B es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de triazol, pirazol, oxazol, pirazina, pirimidina y oxadiazol; en donde el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o de uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F ; F se selecciona del grupo que consiste de (Ci_ s)alquilo, heteroarilo, -NR 2C ( 0 ) - (Ci_ 6 ) a 1 qui 1 o , NR 2R43 y C (0) NR4 R43 ; 5 es hidrógeno; Rs no existe; y R42 y R43 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y <Ci-6) alquilo; o R42 y R43 se toman juntos con el nitrógeno al cual se enlazan para formar un heteroal icíclico seleccionado del grupo que consiste de aziridina, azetidina, pirrolidina, piperazina, tetrahidrofurano , tetrahidropirano, azepina y morfolina. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque: R2 es H, Cl, F, o metoxi y R4 se selecciona del grupo que consiste de 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque: R2 es metoxi o fluoro,- y Uno de R9, R10 , R11, R12, R13, R14 , R15, ó R16 es metilo y los otros son hidrógeno. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque: R2 es metoxi ; y R9, R10, R11, R12, R13 , R14 , R15, y R1€ cada uno son hidrógeno . 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque: uno de R9, R10 , R11, R12, R13 , R14 , R15, ó R16 es (R) -metilo y los otros son hidrógeno. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque: uno de R9, R10 , R11 , R , R13 , R , R , ó R es (S) -metilo y los otros son hidrógeno. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque: R2 es metoxi, hidrógeno, cloro, o fluoro; y R4 es oxadiazol . 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque: R2 es metoxi, hidrógeno, cloro o fluoro; y R4 es oxadiazol substituido con un grupo simple fluoro, cloro, amino o metilo. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo ; en donde el heteroarilo es piridinilo, furanilo o tienilo; y el fenilo o el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta dos de los mismos o diferentes amino, Ci-5alquilo, hidroxi, o halógeno; R9, R10, R11, R12, R15, y R16 son cada uno hidrógeno; R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo- con la condición de que solamente uno es metilo; Q es ya sea: R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y metoxi; y R3 es hidrógeno; o y R2 es halógeno o hidrógeno y R3 es hidrógeno ,- y para ambos (a) y (b) : R4 se selecciona del grupo que consiste de B; y B se selecciona del grupo que consiste de -C (O) NR40R41 , fenilo substituido, hetercarilo, oxazolina, pirazinona, metilen dioxi o etilen dioxi se fusionan a un benceno o piridina; en donde el heteroarilo o fenilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: B se selecciona del grupo que consiste de -C (0) NR40R41, fenilo substituido y heteroarilo; en donde el fenilo es substituido y heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F; F se selecciona del grupo que consiste de (Ci-6) alquilo , (C3_6) cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico , hidroxi, (C1-6) alcoxi , (Ci_6) tioalcoxi, ciano, halógeno, C(0)R57, bencilo, -NR42C (0) - (C1-e) alquilo, -NR2C (0) - (C3-6) cicloalquilo, -NR4 C (O) - arilo , -NR2C (O) -heteroarilo , NR2C (O) -heteroalicíclico, una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 5 miembros, -NR42S (0) 2- (Ci-6) alquilo, -NR42R43, C(0)NR42R43 y COOR54; en donde el (Ci-6) alquilo, (C3. 6) cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, (Ci-6) alcoxi, son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo G; G se selecciona del grupo que consiste de (Ci_ s) alquilo, hidroxi, { Ca _6 ) alcoxi , halógeno, -NR48C (0) - (Ci_ 6)alquilo, -NR 8C (0) - ( C3 ) cicloalqui lo , una N-lactama de anillo cíclico de 4, 5, ó 6 miembros, -NR 8S ( O) 2 - ( Ci. 6)alquilo, NR 8R49, (C1-6) alquilo C(0)NR48R49, C(0)NR 8R49 y (Ci-e) alquilo "R 8R49; R40 es hidrógeno; R41 es (Ci-6) alquilo, ) cicloalquilo , fenilo, o heteroarilo,- en donde el (Ci_s) alquilo, (C3-7) cicloalquilo, fenilo, o heteroarilo son substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o uno hasta dos metilo, (Cx-3)alcoxi, heteroarilo o arilo iguales o diferentes; en donde el arilo o heteroarilo son opcionalmente substituidos con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de (C1-6) alquilo, hidroxi , (Ci_6) alcoxi , NR42C(0) - (C1-6) alquilo, NR42R43 y C(0)NR2R43. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: A se selecciona del grupo que consiste de fenilo y heteroarilo; en donde heteroarilo es piridinilo, furanilo o tienilo; y el fenilo o el heteroarilo es opcionalmente substituido con uno hasta dos de los mismos o diferentes amino, Ci_6 alquilo, hidroxi, o halógeno; R9, R10, R11, R12 , R13, R14, R15( y R16 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo con la condición de que solo uno es metilo,- Q es ya sea: (a) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y metoxi ,- y R3 es hidrógeno; o (b) Q es: en donde R2 es halógeno o hidrógeno; y R3 es hidrógeno ; y para ambos (a) y (b) : R4 se selecciona del grupo que consiste de B; B se selecciona del grupo que consiste de -C (0) NR40R41 , fenilo substituido, heteroarilo, oxazolina, pirazinona, metilen dioxi o etilen dioxi fusionado a un benceno o piridina; en donde el heteroarilo o fenilo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o desde uno hasta dos substituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo F. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: B se selecciona del grupo que consiste de pirazinona y metilen dioxi o etilen dioxi fusionado a un anillo de benceno; en donde el grupo es opcionalmente substituido con uno hasta tres halógenos iguales o diferentes o un substituyente seleccionado del grupo F que consiste de (Ci-C6 alquilo) , amino, -NHC (0) - (C^-Cs alquilo) , -NHS(0)2- (Ci-Ce alquilo) , metoxi, -C(0)-NH2, C(0)NHMe, C(0)NMe2, trif luorometilo, -HHC{Ci-C6 alquilo) , -N(C!-C6 alquilo)., -heteroarilo y una N-lactama cíclica de 4, 5, ó 6 miembros . 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: B se selecciona del grupo que consiste de oxadiazol, triazol, pirazol, pirazina y pirimidina; en donde el grupo es opcionalmente substituido con uno hasta tres iguales o diferentes halógenos o un substituyente seleccionado del grupo F que consiste de (Ci-C6 alquilo) , amino, -NHC (O) - (Ci-C6 alquilo) , -NHS (0 ) 2 - ( Cx - C6 alquilo) , metoxi, -C(0)-NH2, C(0)NH e, C(0)NMe2, trif luorometilo, -NHC(Ci-C6 alquilo) , -N(Ci-C£ alquilo)., -heteroarilo, una N-lactama cíclica de 4, 5, 6 6 miembros y (Ci_ 6) alquilNR48R49. 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, que incluye sales f rmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: heteroarilo en B se selecciona del grupo que consiste de pirazina y pirimidina. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: heteroarilo en B se selecciona del grupo que consiste de pirazina y pirimidina. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R9, R1D, R15 y R16 son cada uno hidrógeno; y R11, R12, R13, y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o metil con la condición de que hasta uno puede ser metilo. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque uno de R11, R12, Ru, y R14 es metilo. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el átomo de carbono del anillo de piperazina al cual el grupo metilo de R11, R12, R13, y R14 se enlazan tiene una configuración (R) . 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ru, R12, R13, y R14 son cada uno hidrógeno; y R9, R10, R1= y R1€ son cada uno independientemente hidrógeno o metilo con la condición de que hasta uno puede ser metilo. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque uno de R9, R10, R15 y Rls es metilo. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el átomo de carbono del anillo de piperazina al cual el grupo metilo de R9, R10, R15 y R16 se enlazan tiene una configuración (R) . 60. El conpuesto de conformidad con la reivindicación 1, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R1 es hidrógeno; m es 2; R5 es hidrógeno; R6 no existe,- A se selecciona del grupo que consiste de Ci-6alcoxi, arilo y heteroarilo; en donde arilo es fenilo; heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo; y el arilo o heteroarilo es opcionalmente substituido con uno o dos de los mismos o diferentes amino, ciano, hidroxi C^ealcoxi, Ci-6alquilo, -NHC(0)CH3, halógeno y trifluorometilo; y - - representa un enlace carbono-carbono . 61. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como los reivindicados en la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable. 62. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 61, que es útil para el tratamiento de la infección por VIH, caracterizada porque comprende adicionalmente una cantidad efectiva antiviral de un agente del tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de : (a) Un agente antiviral del SIDA; (b) Un agente anti-infeccioso; (c) un immunomodulador ; y (d) inhibidores de entrada del VIH. 63. Un método para el tratamiento de mamíferos infectados con un virus, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de la fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1. 64. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de la fórmula I en combinación con una cantidad efectiva antiviral de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de: un agente antiviral del SIDA; un agente anti-infeccioso; un immunomodulador e inhibidores de entrada del VIH. 65. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el virus es VIH. 66. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el virus es VIH. 67. El método de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula la, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la caracterizado porque: R2 es metoxi, fluoro o cloro. R4 se selecciona del grupo que consiste de un grupo 1,2,3-triazolilo que tiene la fórmula un grupo 1 , 2 , 4 -triazolilo que tiene la fórmula D es hidrógeno o Ci-C3 alquilo. E se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, (C1-C3) alquilo, O (C1-C3) alquilo o CH2OC¾ y R11 es ya sea hidrógeno o metilo en el cual la configuración a la cual el metilo se enlazó es (R) con la condición de que cuando R4 es , luego R11 es hidrógeno. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 67, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R2 es metoxi o flúor; D es hidrógeno o metilo; y E es hidrógeno, metilo o etilo. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R2 es metoxi ; D es hidrógeno o metilo; y E es hidrógeno, metilo o etilo. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R11 es hidrógeno. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 70, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R4 es R11 es hidrógeno. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: D es hidrógeno. 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: D es metilo. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 70, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R4 es 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74 , que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque : E es hidrógeno. 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74 , que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: E es metilo. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: E es etilo. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R2 es fluoro, D es hidrógeno o metilo; y E es hidrógeno o metilo. 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R4 es R11 es hidrógeno. 80. El compuesto de conformidad con la reivindicación 79, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: D es hidrógeno. 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 79, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: D es metilo. 82. El compuesto de conformidad con la reivindicación 78 , que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque : R4 es 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 82 , que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: E es hidrógeno. 84. El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: E es metilo. 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68, que incluye sales farmacéu icamente aceptables del mismo, caracterizado porque: R2 es metoxi ; D es hidrógeno o metilo; E es hidrógeno, metilo o etilo; y R11 es (R) -metilo . 86. El compuesto de conformidad con la reivindicación que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque R4 es 87. El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: E es hidrógeno. 88. El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: E es metilo. 89. El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, que incluye sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: E es etilo. 90. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva antiviral de un conpuesto de la fórmula la, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, como se reivindica en la reivindicación 67 y un portador farmacéuticamente aceptable. 91. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 90, caracterizada porque es útil para el tratamiento de la infección por VIH, la cual comprende adicionalmente una cantidad efectiva antiviral de un agente del tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de: (a) un agente antiviral del SIDA; (b) un agente anti-infeccioso; (c) un iriTnunomodulador; e (d) inhibidores de entrada del VIH. 92. Un método para tratar mamíferos infectados con el virus del VIH, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de la fórmula la, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de conformidad con la reivindicación 67. 93. El método de conformidad con de la reivindicación 92, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva antiviral de un compuesto de la fórmula la en combinación con una cantidad efectiva antiviral de un agente de tratamiento del SIDA seleccionado del grupo que consiste de: un agente antiviral del SIDA; un agente anti-infeccioso; un immunomodulador; e inhibidores de entrada del VIH.
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