TWI328452B - Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives - Google Patents

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TWI328452B
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Wang Tao
Zhongxing Zhang
Nicholas A Meanwell
John F Kadow
Zhiwei Yin
Qiufen May Xue
Alicia Regueiro-Ren
John D Matiskella
Yasutsugu Ueda
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

(1) (1)1328452 玖、發明說明 相關申請案之參考資料 此部分連續申請案之連續部分主張於2 002年8月7 日提出之USSN 10/214,982的優先權。 【發明所屬之技術領域】 本發明提供具藥物和生物-影響性質之化合物，其藥 學組成物和使用方法。尤其是，本發明係關於擁有獨特之 φ 抗病毒活性的氮雜吲哚六氫吡畊二醯胺衍生物。更特別的 是，本發明係關於可用來治療HIV和AIDS之化合物。 【先前技術】 HIV— 1(人類免疫不全病毒_ι)感染持續爲主要的 醫療問題，估計到2002年底全世界有4200萬人受到感染 。HI V和AIDS (後天免疫不全症候群）的病例數已快速 爬升。2002年約有500萬新感染者，並有31〇萬人死於 φ AIDS。目前可用來治療HIV的藥物包括九種核苷逆轉錄 酶（RT)抑制劑或已核准之單—藥九組合（利多維定（ zidovudine )或 AZT (或瑞特維 ® (Retrovir ® ))， 戴達諾辛（didanosine)(或維戴克斯® (videx ®)， 史塔維定（stavudine )(或來利特® ( Zerit ® )，蘭米 維定（lamivudine)(或 3TC 或艾比瓦® (Epivir ®)， 柔西塔賓（zalcitabine)(或DDC或希維特® (Hivid ® )，艾巴卡維（abacavir )琥珀酸化物（或利健® ( -5- (2) (2)1328452
Ziagen ®)，譚諾弗維廸普洛西（Tenofovir disoproxil) 反丁烯二酸鹽（或維利德® ( Viread ® )，康比維® ( Combivir®)(含一3TC 力卩 AZT)，特里維@(
Trizivir ® )(含艾巴卡維，蘭米維定和利多維定）：三 種非—核苷逆轉錄酶抑制劑：奈維拉平（nevirapine)( 或維拉姆® (Viramune®)，戴拉維定（delavirdine)( 或利斯克普朵® (Rescriptor ®)和安法倫兹（efavirenz )(或舒提瓦® ( Sustiva ® )，和八種擬肽蛋白酶抑制 劑或已核准之配方：服妥美（saquinavir)、克濾滿（ indinavir)、諾億亞（ritonavir)、維拉賽特（nelfinavir )、安普利那維（amprenavir)、快利佳（lopinavir)、 卡利特拉® ( Kaletra ® )(快利佳和諾億亞）及艾塔沙 那維（Atazanavir )(雷雅泰 ® ( Reyataz ® )。當單獨 使用時，這些藥物各自僅能過渡性地限制病毒複製。然而 ，當組合使用時，這些藥物對病毒血症和疾病進程有全然 的效果。事實上，最近文獻中已將AIDS病人之死亡速度 顯着降低歸因於廣泛應用組合治療。然而，雖然有這些令 人印象深刻的效果，組合藥物治療對3 0 - 50 %之患者完 全無效。不足之藥效 '藥性不合、受限之組織滲透性和在 某些細胞類型中之藥物-特異性限制（如：大部分核苷同 系物不能在靜息細胞中磷酸化）可能爲不完全壓抑敏感病 毒的原因。再者，HIV— 1之高複製速度和快速更動，再 加上常倂入突變會使得當藥物濃度爲非理想狀態時便出現 具抗藥性之變種（Larder and Kemp ; Gulick ; Kuritzkes ; (3) (3)1328452
Morris — Jones et al ； Schinazi et a 1 ； Vacca and Condra ； Flexner; Berkhout and Ren et al; (Ref. 6—14))。因 此，吾人需要可顯示出不同之抗性模式、較佳之藥物動力 學及安全略圖之新穎的抗_ HIV試劑，以提供更多之治療 選擇。 目前市售之HIV - 1藥物主要爲核苷逆轉錄酶抑制劑 或擬肽蛋白酶抑制劑。最近，非核苷逆轉錄酶抑制劑（ NNRTIs )在治療 HIV感染上已變得愈來愈重要（ Pedersen&Pedersen，Ref 15)。文獻中已描述至少 30類 NNRTI ( De Clercq, Ref 1 6 )，且有多種 NNRTI 已在臨床 試驗中進行評估。二吡啶基二氮雜罩酮（奈維拉平）、苯 並嗶畊酮（安法倫兹）和雙（雜芳基）六氫吡畊衍生物（ 戴拉維定）已被核淮用於臨床中。然而，NNRTIs之發展 和應用的主要缺點爲在組織細胞培養中和受治療之個體中 (尤其是那些接受單一治療者）均有快速產生具藥物抗性 之病毒株的傾向。因此，鑑別較不會發展抗性之NNRTIs 的工作具有很重要的意義（Pedersen&Pedersen，Ref 15) ο 許多吲哚衍生物，包括：吲哚- 3 -颯，六氫吡畊基 吲哚、吡哄基吲哚和 5 Η _吲哚[3，2 — b ] [ 1，5 ]苯並噻呼（ benzothiazepine)衍生物已被列爲 HIV-1逆轉錄酶抑制 劑（Greenlee et al，Ref .1 ; Williams et al，Ref. 2 ; Romero et al, Ref. 3 ； Font et al, Ref. 1 7 ； Romero et al. Ref. 18 ; Young et al, Ref. 19 ; Genin et al. Ref. (4) (4)1328452 20; Silvestri et al, Ref. 21 )。吲哚 2-羧醯胺類亦被 描述爲細胞黏着和HIV感染之抑制劑（Boschelli et al, US 5,424,3 29 Ref .4)。最後，3—取代之吲哚天然產物 (Semicochliodinol A 和 B，didemethylasterriquinone 和 isocochliodinol ) 係作爲 HIV — 1 蛋白酶抑制劑 （ Fredenhagen et al, Ref. 22) 。其它顯示出可用來治療 HIV之抗病毒活性的吲哚揭示於 PCT WO 00 / 76 5 2 1 ( Ref. 93 )。在PCT WO 00 / 7 1 5 35中亦揭示吲哚衍生物（ Ref.94 )。 過去曾揭示過構造上相關之氮雜一吲哚醯胺衍生物 (Kato et al, R e f. 2 3 ; Levacher et a 1, Ref.24 ; Dompe Spa e，WO— 0 9 5 0 4 7 4 2 , Re f. 5 ( a) ； SmithKline Beecham PLC, WO - 096 1 1 929, Ref 5(b) ； Schering Corp.,US - 05023265，Ref. 5(c))。然而，這些構造與本文中所申 請專利者的不同處在於其爲氮雜-吲哚——醯胺，而非不 對稱之氮雜一吲哚六氫吡畊二醯胺衍生物，且並未提及這 些化合物在治療病毒感染方面（尤其是HIV)的用途。 Wang et al，Ref.95亦曾揭示其它氮雜吲哚類。含吲哚和 氮雜吲哚六氫吡哄之衍生物已揭示於4篇不同之PCT及 核准之U.S.專利申請案中（參考資料93— 96,106)。在 這些參考資料中並無任何內容可被解釋爲揭示或提出本發 明之新穎化合物及其於抑制HIV感染上的用途。 (5) (5)1328452 引用之參考資料 專利文件 1. Greenlee， W.J.; Srinivasan， P. C. Indole reverse transcriptase inhibitors. U . S . Patent 5.1 24 5 3 2 7 . 2. Williams, T.M.; Ciccarone, T.M.; Saari； W. S.; Wai, J.S.; Greenlee, W.J.; Balani, S.K.; Goldman, M.E.; Theohrides, A. D. Indoles as inhibitors of HIV reverse transcriptase. European Patent 5 3 0 9 0 7. 3. Romero, D.L.; Thomas, R.C.; Preparation of substituted indoles as anti-AIDS pharmaceuticals. PCT WO 93 1 0 1 1 8 1 . 4. Boschelli， D.H.; Connor, D.T.; Unangst, P.C. Indole-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion. U. S. Patent 5S4245329. 5. (a) Mantovanini, M.; Melillo, G.; Daffonchio, L. Tropyl 7-azaindol-3ylcarboxyamides as antitussive agents. PCT W0 95 1 04742 (Dompe Spa), (b) Cassidy, F.; Hughes. I·; Rahman, S.; Hunter, D. J. Bisheteroaryl- carbonyl and carboxamide derivatives with 5 Η T 2 C/2 B antagonists activity· PCT WO 96 1 1 1 929. (c) Scherlock, Μ. H.; Torn, W. C. Substituted lH-pyrrolopyridine-3- carboxamides. U. S. Patent 5.023.265. 其他刊物 -9- 1328452 (6) 6. Larder, B. A.; Kemp. S.D. Multiple mutations in the HIV-1 reverse transcriptase confer high-level resistance to zidovudine (AZT). Science, 1 9 8 9, 246,1 1 5 5 -115 8. 7. Gulick, R. M. Current antiretroviral therapy: An overview. Quality of Life Research, 1997, 6, 471-474. 8 . Kmitzkes, D. R. HIV resistance to current therapies. Antiviral Therapy, 1 9 9 7, 2 (Supplement 3)，61-67. 9. Morris-Jones， S·; Moyle, G.; Easterbrook, P_J. Antiretroviral therapies in HIV-1 infection. Expert Opinion on Investigational Drugs, 1 997, 6(8),1 049- 1 06 1. 10. Schinazi, R. F.; Larder, B.A.; Mellors, J.W. Mutations in retroviral genes associated with drug resistance. International Antiviral News, 1 9 9 7, 5,129-1 42. 11. Vacca, J.P.; Condra, J.H. Clinically effective HIV-1 protease inhibitors. Drug Discovery Today, 1 997，2, 261-272. 12. Flexner, D. HIV-protease inhibitors. Drug Therapy, 1998, 338,1281-1292. 13. Berkhout, B. HIV-1 evolution under pressure of protease inhibitors: Climbing the stairs of viral fitness. J. Biomed. Sci.,1 999, 6, 298 -3 05. 14. Ren. S'.: Lien. E. J. Development of HIV protease inhibitors: A survey. Prog. Drug Res., 1 998. 5 1,1 -3 1. -10- (7) (7)1328452 15. Pedersen. Q . S .; Pedersen， E . B . Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom.
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Appl.(PCT/US02/00455), WO 02/0624 23 Al, January 2, 2002 申請，published August 15,2002 公開. 【發明內容】 發明槪述 本發明包含爲有效之抗病毒試劑，尤其是作爲HIV 抑制劑的式I化合物，或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一種觀點的第一種實施例爲式I之化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類，
Q 其中： Q係選自如下群體：
-24- (21) 1328452 R】 、R2、 R3 和 R4 係獨立地選自如 下群體= 氫、 氯 基 、硝基 、C00R5 6 ' XR57 、c ( 0 ) R7、 C (0 ) NR5 5R56、Β . D和E ，其先決 條件爲 R1 - 有 一 係選自 B或E ; 其 中一一 代表碳_ 碳鍵或不 :存在； m 爲1或 2 ； R5 爲氫或 (ch2 ) n C Η 3、— c ( 0 ) (ch2 ) nCH3 — C (〇)〇 (CH2 ) nCH3 ' - C ( 0 ) (ch2 ) nN ( 其 中 η爲0 - —5 R6 爲0或 :不存在； A 係選自 如下群體：c ! - 6 烷氧基 、芳基和雜芳 鹵素、 L4至少 CH3 ) 2 基；其 :口比Π定 吡咯基 、唾啉 唑基和 個選自 、氰基 中該芳基爲苯基或萘基；該雜芳基係選自如下群體 基、嘧啶基、吡畊基、三畊基、呋喃基、噻吩基、 、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吗唑基、異哼唑基 基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪 苯並唾唑基；且該芳基或雜芳基係隨意地被一或二 如下群體之相同或不同的成員所取代：胺基、硝基 '羥基、烷氧基、一C(0) NH2、Cu烷基、 —NHC(O) CH3、鹵素及三氟甲基； 爲 -W - R9
R10R11 N N R16 ~("R13 R15 R14 B係選自如下群體：_C( = NR46 ) ( R47 )、 (22)inmyi C ( 0 ) NR4〇r '方基、雜芳基、雜脂瓌、S(0)2R 、 c ( Ο ) R7 . 8a R 、（Ci-6 烷基）NR4°R41、（Cl-6)烷 基 C〇〇R8b •甘丄_ /、中該芳基、雜芳基和雜脂環係隨意地被一 至三個相同邱 不同的鹵素所取代，或被一至三個選自基團 之相同或不同的取代基所取代；其中芳基爲萘基或經取 代之本基；：¾由靖# 〃甲雑方基爲〜單環或二環系，在單環系中含 至個環原子’在稠合的二環系中含有至多12個原 子包括1至4個雜原子：其中雜脂環爲一種由3至7員 所組成的單環，宜揚g力口… 〃孩Θ木中可含有1至2個雜原子，且其 可稠合至一苯或吡啶環； q爲〇、1或2 ; D係選自由（C丨-6) &基和（C2 - 6 )烯基所組成的群體 ;其中該（Cn)烷基和、秘甘 w ( C2_ 6)烯基係隨意地被一至三 個相同或不同的鹵素所取什 MR ’或被一至三個選自如下群體 之相同或不同的取代基所助# ^/ m 取代：C ( 0 ) nr55r56、羥基、 氰基和XR57 ;
E係選自由（C,-6)烷基和（ 其中該（Ci-6)烷基和（C 、 2 ~ 6 )
e2_6)烯基組成的群體； 係獨立且隨意地被一 選自如下群體旳成員所取 、-c ( 0 ) NR56R57、c ( S02Ph ；其中雜芳基爲〜 子，包括〗至4個雜原子； F係選自如下群體：（C^6) 芳基'雜芳基、雜脂環'羥基、 代：苯基、雜芳基' SMe、SPh 〇 ) R57、S〇2 ( C,- 6 )烷基和 單環系’其含有3至7個環原 院基、（C3-7)環烷基、 (C|-6)烷氧基、芳氧基 -26- (23) 1328452 、（Cn)硫代烷氧基、氰基、鹵素、硝基、一 c(o) R57、苄基、—NR42 C(0) - (Cn)烷基、- NR42 C( 〇) — (C3— 6)環烷基、—NR42 C(0) - 芳基、—NR42 C(0)—雜芳基'_NR42C(0)—雜脂環、4、5或6 員環之環形N —內醯胺、一 NR42S(0) 2_ (C丨_6)烷 基、- NR42S(0) 2— (C3-6)環烷基、一 NR42S(0) 2
—芳基 ' —NR42S(〇) 2_ 雜芳基、_NR42S(0) 2- 雜 脂環、S(0)2 (C,-6)烷基、S(0)2 芳基、 S ( Ο ) 2NR42R43、NR42R43、（ C ! - 6 )烷基 C ( O) NR42R43、C ( O) NR42R43、NHC ( O) NR42R43、 OC ( O ) NR42R43、NHC ( O ) OR54、 （ C, - 6 )烷基
NR42R43、COOR54 和（C, — 6)垸基 COOR54;其中該 (Cn)烷基、（C3— 7)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環 、（C!-^)烷氧基和芳氧基隨意地被一至九個相同或不同 的鹵素所取代，或被一至五個選自基團G之相同或不同 的取代基所取代；其中芳基爲苯基；雜芳基爲單環系，其 含有3至7個環原子，包括1至4個雜原子；雜脂環係選 自如下群體：氮丙啶、吖丁啶、吡咯啶、六氫吡哄、六氫 吡啶、四氫呋喃、四氫吡喃、吖庚因和嗎啉； G係選自如下群體：（Cn)烷基、（C3-7)環烷基、 芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、（Ci-6)烷氧基、芳氧基 、氰基、幽素、硝基、C ( 0 ) R57、苄基、_ NR48 C ( 0 )_ (Ci-6)院基、—NR48 C(0) — (C3-6)環院基、 -NR48C ( 0 ) 一 芳基、—NR48C(0)—雜芳基、_NR48 -27- (24) (24)1328452 C(〇)—雜脂環、一 4、5或6員環之環形N〜內醯胺、 〜NR48S(〇) 2— (C, — 6)烷基、—NR48S(〇) 2_ ( C3-6)環烷基、—NR48S(0) 2 - 芳基、_NR48s(〇) 2 〜雜芳基、一 NR48 S (Ο) 2 -雜脂環、亞磺醯基、擴酿基 '磺醯胺、NR48R49、（ C, - 6 )烷基 C ( 0 ) NR48R49、 C ( 〇 ) nr48r49、NH c ( 0 ) nr48r49、OC ( 〇 ) Nr48r49 NHC ( O ) OR54 > ( C卜 6)烷基 NR48R49 、C〇〇R54 及 (Cl-6)烷基COOR54;其中芳基爲苯基；雜芳基爲—單 環系’其含有3至7個環原子’包括1至4個雜原子；雜 脂環係選自如下群體：氮丙啶、吖丁啶、吡咯啶' 六氮耻 D并、六氫卩比D定、四氫咲喃、四氫卩比喃、吖庚因和嗎咐； R7係選自如下群體：芳基、雜芳基和雜脂環：其中該 方基 雜芳基和雜脂環係隨思地被一至二個相同或不同的 齒素所取代，或被一至三個選自基團F之相同或不同的取 代基所取代； 其中在R7 ' R8、R8a、R8b方面之芳基爲苯基；雜芳基 籲 爲一單壤或二環系，在單環系中含有3至7個環原子，在 —環系中含有至多10個原子’包括1至4個雜原子；其 中雜脂壤係選自如下群體：氮丙啶、吖丁啶、吡咯啶、六 氯啦_、六氫吡啶、四氫呋喃、四氫吡喃、吖庚因和嗎啉 > g R係選自如下群體：氫、（C,-6)烷基、（c3_7)環 垸基、（C2-6)烯基、（C3-7)環烯基、（C2-6)炔基 、芳基、雜芳基和雜脂環；其中該（Ci-6)烷基、（C3-7 -28- (25) (25)1328452 )環院基、（C2_6)烯基、（C3-7)環烯基、（c2_6) 炔基 '芳基、雜芳基和雜脂環隨意地被一至六個相同或不 同的_素所取代，或被一至五個選自基團F之相同或不同 的取代基所取代； R8a係選自如下群體的一員：芳基、雜芳基和雜脂環； 其中各成員係獨立且隨意地被一至六個相同或不同的_素 所取代’或被一至五個選自基團F之相同或不同的取代基 所取代； R8b係選自如下群體：氫、（¢:,-6) 烷基和苯基；R9 ' R1G、R11、R12、R13、R14' R15、R16 各自獨立地選自氫 和（C , - 6 ) 烷基；其中該（C , - 6 ) 烷基係隨意地被一 至三個相同或不同的鹵素所取代； X係選自如下群體：NH或NCH3、0和S; R4Q和R41係獨立地選自如下群體：（a)氫；（b)( ci-6)烷基或（C3-7)環烷基，其被一至三個相同或不同 的鹵素所取代，或被—至二個選自基團F之相同或不同的 取代基所取代；及（c) ( C, - 6 ) 烷氧基、芳基、雜芳 基或雜脂環；或者，R4G和R41與其所連接之氮一起形成 〜選自如下群體的成員：氮丙啶、吖丁啶、吡咯啶、六氫 吡哄、4 — N M e六氫吡哄、六氫吡啶、吖庚因和嗎啉；且 其中該芳基、雜芳基和雜脂環係隨意地被一至三個相同或 不同的鹵素所取代，或被一至二個選自基團F之相同或不 同的取代基所取代；其中r4G和R41方面之芳基爲苯基·， 雜芳基爲一單環系，其含有3至6個環原子’包括1至4 (26) (26)1328452 個雜原子；雜脂環係選自如下群體：氮丙啶、吖丁啶 '吡 咯啶、六氫吡畊、六氫吡啶、四氫呋喃、四氫吡喃、吖庚 因和嗎啉；其先決條件爲當B爲C(0) NR4()R41時，R40 和R41至少有一並非選自（基團a)或（b); r42和R43係獨立地選自如下群體：氫、（C丨-6 )烷基 、燃丙基' (C,- 6)烷氧基' (c3_ 7)環烷基、芳基、雜 芳基和雜脂環；或者，R42和R43與其所連接之氮一起形 成一選自如下群體的成員：氮丙啶、吖丁啶、吡咯啶、六 氫啦哄、4 — NMe六氫吡哄、六氫吡啶、吖庚因和嗎啉； 其中該（C丨—6)烷基、（C丨_6)烷氧基、（C3-7)環烷 基、芳基 '雜芳基和雜脂環係隨意地被一至三個相同或不 同的齒素所取代，或被一至二個選自基團G之相同或不 同的取代基所取代；其中R42和R43方面之芳基爲苯基； 雜芳基爲一單環系，其含有3至6個環原子，包括1至4 個雜原子；雜脂環係選自如下群體的一員：氮丙啶、吖丁 啶、卩比咯啶、六氫吡哄、六氫吡啶、四氫呋喃、 四氫卩喃、吖庚因和嗎啉； 和Rb各自獨立地爲H、（Cn) 烷基或苯基； R46係選自如下群體：Η、〇R57和NR55R56 ; R47係選自如下群體：Η、胺基、鹵素、苯基和（ )烷基； R48和R49係獨立地選自如下群體：氫、（Cl - d烷基 和苯基； R50係選自如下群體：Η、（ C,- 6)烷基、（c3- 6)環 -30- (27) 1328452 烷基和苄基；其中該（Cn)烷基、（C3-7)環烷基和苄 基係隨意地被一至三個相同或不同的鹵素、胺基、〇H、 CN或N02所取代； R54係選自如下群體：氫和（C , _ 6 )烷基； R54爲（6)烷基； R54和R56係獨立地選自如下群體：氫和（Cl_ 6)烷基 ;且 R57係選自如下群體：氫、（C,- 6)烷基和苯基。 一種較佳之實施例爲式I之化合物，包括其藥學上可 接受之鹽類， 其中： R1爲氫； Q或者爲：
其中R2係選自如下群體：氫、鹵素、羥基、 —〇(Cl-6)烷基、氰基、硝基和XR57 ; 其中R3係選自如下群體：氫、鹵素、羥基 —〇(Cl-6)烷基、氰基、COOR56、硝基、XR57;隨意地 被—至三個相同或不同的鹵素所取代’或被甲氧基、羥基 或XR57的其中之一所取代的苯基；呋喃基、腭唑基或吡 哩基’其獨立且隨意地被鹵素、甲氧基、（Cl-3)烷基或 xr57所取代；或者是 (b ) Q 爲： -31 - (28)“28452 l6 ^
Ri ； r4 Rs r2 其中R2和R3係獨立地選自如下群體：氫、鹵素、羥棊 、〜〇 ( C,- 6)烷基、氰基、硝基、C〇〇R56、XR57、 C ( 〇 ) NR55R56 ； 隨意地被一至三個相同或不同的鹵索 所取代，或被甲氧基、羥基或XR5 7的其中之一所取代的 苯基；呋喃基、哼唑基或吡唑基，其獨立且隨意地被（ C|~3)院基、鹵素、甲氧基或xr57所取代；且在（a)和 (Μ二者方面： m爲2 ; R5爲氫； R6不存在； A係選自如下群體：烷氧基 '芳基和雜芳基；其 中該芳基爲苯基；雜芳基係選自如下群體：吡啶基、嘧啶 基、吡畊基、三畊基、呋喃基、噻吩基、吡咯基' 咪唑基 、噻唑基、噚唑基和異噚唑基；且該芳基或雜芳基係隨意 地被一或二個選自如下群體之相同或不同的成員所取代： 胺基、氰基、羥基、C^-6烷氧基、C,-6烷基、一 NHC(〇 )CH3 '鹵素及三氟甲基； --代表碳—碳鍵； X 爲 NH 或 NCH3 ; R57爲Η或（C,- 3 )烷基；且 R5 5和R56係獨立地爲Η或（¢:,-6)烷基。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物， -32- (29) 1328452 包括其藥學上可接受之鹽類’ 其中： A係選自如下群體：苯基和雜芳基；其中雜芳基爲吡啶 基、呋喃基或噻吩基；且該苯基或該雜芳基係隨意地被一 至二個選自如下群體之相同或不同的成員所取代：胺基、 ¢:,-6烷基、羥基或鹵素； R9' R1。、R"、R12、R13、R15 和 R16 各自獨立地
爲氫或甲基；其先決條件爲只有一個爲甲基； Q或者爲：
而R2係選自如下群體：氫、鹵素和甲氧基；且 R3爲氣；或者是 (b ) Q 爲：
R4 R5
而R2爲鹵素或氫；且R3爲氫； 且在（a)和（b)二者方面： R4係選自由B所組成之群體； B係選自如下群體：一C ( 0 ) NR4()R41、經取代之苯基 、雜芳基、噚唑啉、吡啡酮和稠合至苯或耻啶之伸甲二氧 基或伸乙二氧基；其中該雜芳基或苯基係隨意地被一至三 個相同或不同的鹵素所取代，或被一至二個選自基團F之 -33- (30)1328452 相同或不同 本發明 包括其藥學 其中： B係選自 和雜芳基； 一至三個相 團F之相同 F係選自 芳基、雜芳 )硫代院氧 NR42 C ( Ο〕 )環烷基、 、NR42C ( C 胺、NR4 2 S ( C ( 0 ) nr4： (C3-6)環 基係隨意地 至二個選自 G係選自 氧基、鹵素 0) — ( C： 胺、NR48S ( 院基C ( 0 ) 的取代基所取代。 之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物 上可接受之鹽類， 如下群體：—C ( 0 ) NR4QR41、經取代之苯基 其中該苯基爲經取代的，且雜芳基係隨意地被 同或不同的鹵素所取代，或被一至二個選自基 或不同的取代基所取代； 如下群體：（Cn)烷基、（C3-6)環烷基、 基、雜脂環、羥基、（C, — 6)烷氧基、（Q-6 基、氰基、鹵素、一 C(o) R57、苄基、_ I — ( C, - 6 )烷基、一 NR42C(0) - (C3-6 -NR42C ( O )—芳基、nr42c(o)—雜芳基 >)—雜脂環、4、5或6員環之環形N_內醯 :0) 2 —（Cl— 6)烷基、NR42R43、 和COOR54 ;其中該（Cl_ 6)烷基、 烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、（C, — 6)烷氧 被一至三個相同或不同的鹵素所取代，或被一 基團G之相同或不同的取代基所取代； 如下群體：（C!_6)烷基、羥基、烷 、一 NR48 C(O) - (Cl_6)烷基、nr48 c( ，一6)環烷基、4、5或6員環之環形N —內醯 :0) 2- （c】-6)烷基、nr48r49、（Cl_6) 1 nr48r49、c(0)職、49 和（C 卜 6)烷基
-34 - (31) 1328452 nr48r49 ; r4()爲氫；且 R41係選自如下群體：（ci-6)烷基、（c3—7)環烷基 、苯基和雜芳基；其中該（Ci-6)烷基、（C3-7)環烷基 、苯基或雜芳基隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所取 代，或被一至二個選自如下群體之相同或不同的取代基所 取代：甲基、（Cl-3)院氧基、雜方基和芳基；其中該芳 基或雜芳基係隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所取代 I ’或被一至二個選自如下群體之相同或不同的取代基所取 代：（Cn)烷基、羥基、（Cn)烷氧基、nr42c(〇 )-(c, - 6 )烷基、NR42R43 和 C ( 0 ) NR42 R43。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： Q爲
A爲苯基、2-吡啶基或3-吡啶基； B係選自如下群體：一 C(0) NR4()R41或雜芳基；其中 該雜芳基係隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所取代， 或被一至二個選自基團F之相同或不同的取代基所取代。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， -35- (32) (32)1328452 其中： B爲雜芳基；其中該雜芳基係隨意地被一至三個相同或 不同的鹵素所取代，或被一至二個選自基團F之相同或不 同的取代基所取代。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： Q爲
R2係選自如下群體：氫、鹵素和甲氧基； R4 爲 B ; B係選自如下群體：C(0) NR4GR41或雜芳基；其中該 雜芳基係隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所取代，或 被一至二個選自基團F之相同或不同的取代基所取代。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： A爲苯基、2 —吡啶基或3 —吡啶基； 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B 爲 C ( 〇 ) NR40R41 。 -36- (33) (33)1328452 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物’ 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B爲雜芳基，其中該雜芳基係隨意地被一至三個相同或 不同的鹵素所取代，或被一至二個選自基團F之相同或不 同的取代基所取代。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： F係選自如下群體：（0,-6)烷基、（C3-6)環烷基、 (C!— 6)烷氧基、羥基、雜芳基、雜脂環、甲氧基、〜s (Ci-3)烷基、鹵素、一 C(O) R57 ' C ( 〇 ) NR<2r43 ' —nr42c(0) — (Cn)烷基、nr42c(0)— (c3-6)環烷基、— NR42C(0) - 芳基、Nr42c(0)、 雜芳基、NR4 2C(0)-雜脂環'4、5或6員環之環形N 〜內醯胺、nr42s (〇) 2— (Ci-6)烷基、nr42s (〇) 2 、（c3-6)環烷基、nr42s(o) 2- 芳基、nr42s(〇) 2 ''雜芳基、nr42s(o) 2 雜脂環、一 nr42r43、 NR^CCu)烷基 nr55r56 和 COOR54。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： A爲苯基、2 —吡啶基或3—吡啶基。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物， -37- (34) (34)1328452 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： Q爲
R2係選自如下群體：氫和甲氧基； R3爲氫；且 B係選自如下群體：C(0) NR4GR41和雜芳基；其中該 誰芳基係隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所取代’或 被一至二個選自基團F之相同或不同的取代基所取代。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物’ 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： R2爲氟。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： R2爲甲氧基。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B係選自如下群體之雜芳基：噻唑、嗒畊、吡啡、耻哩 、異Of唑、異噻唑、咪唑、呋喃基、噻吩基、噚唑二 •38· (35) (35)1328452 唑、噻二唑、嘧啶、吡唑、三哄、三唑 '四唑、吡啶基、 口引哄、氮雜D引哄和一氮雜卩引晚；其中該雜芳基係隨意地被 一至三個相同或不同的鹵素所取代，或被一至二個選自基 團F之相同或不同的取代基所取代。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B係選自如下群體之雜方基：嚷哩、塔哄、卩比哄、卩比哩 、異％哗、異噻哗、咪哗、呋喃基、噻吩基、吗D坐、吗二 哗' 噻二唑 '嘧啶、吡唑 '三哄、三唑 '四唑 '吡啶基' n弓丨噪、氮雜昭丨噪和二氮雜吲哚；其中該雜芳基係隨意地 被一至三個相同或不同的幽素所取代，或被一至二個選自 基團F之相同或不同的取代基所取代。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B係選自如下群體之雜芳基：噻唑、嗒畊、吡畊、吡唑 、異Df唑、異噻唑、咪唑、呋喃基、噻吩基、鸣唑、噚二 唑、噻二唑、嘧啶、吡唑、三畊、三唑、四唑 '吡啶基、 吲哚、氮雜吲哚和二氮雜吲哚；其中該雜芳基係隨意地 被一至三個相同或不同的鹵素所取代，或被一至二個選自 基團F之相同或不同的取代基所取代。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， -39- (36) (36)1328452 其中： B係選自如下群體之雑方基：唾哩、塔哄、啦哄、啦哩 、異嗜哩、異噻哩、咪哩、呋喃基、嗟吩基、吗哩、吗二 哩、嘆二哩 '嘧D定、卩比卩坐、三D井、三哩、四哩、啦陡基、 D引哄、氮雜吲哚和二氮雜吲哚；其中該雜芳基係隨意地 被一至三個相同或不同的鹵素所取代，或被一至二個選自 基團F之相同或不同的取代基所取代。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B係隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所取代，或被 一選自如下群體的取代基所取代之雜芳基：羥基、
Cl— c6烷基、Cl— c6烷氧基、Cl — c3硫代烷氧基、胺基 、—c(〇) Η、— COOH、— COOCi— c6 烷基、—NHC( 〇)-( C, — c6 烷基）、NHS(〇)2-( Cl-C6)烷基 、-C(〇) — NH2、— C(〇) NHMe、c(0) NMe2、三 氟甲基、一NR55R56、NR55R56 — ( C! - C6 烷基） _ NR55R56、— _哗 '耻略、六氮吡畊、吡略陡和N一吡咯 酮。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B爲一C(〇) NH —雜芳基，其中該雜芳基係隨意地被 一至三個相同或不同的鹵素所取代’或被一選自如下群體 (37) (37)1328452 的取代基所取代：（Ci— C6院基）、胺基、— v ( 0 ) —(C, — C6烷基）、—甲氧基'一 NHCMCph燒基 和-N ( C, - C6 烷基）2。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B爲隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所取什 R，或被 —選自如下群體之取代基所取代的雜芳基：^ i6 院 基）、胺基、- NHC(〇)-( (^一（：6烷基）' 響 NHS ( 0 ) 2 - ( C, — C6 烷基）、甲氧基、~C(〇)— NH2、一 C ( Ο ) NHMe、C ( Ο ) NMe2、三氟甲基、— NHC(Ci— 院基）、—N (Ci_C6 院基）2' —雜芳 基和4、5或6員環之環形N —內醯胺。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： φ B爲—C(O) NH —雜芳基，其中該雜芳基係隨意地被 —至三個相同或不同的鹵素所取代，或被一選自如下群體 的取代基所取代：（G-C6烷基）、胺基、一 NHC(〇) —(Ci— C6烷基）、一甲氧基、一 NHCCC^-Q烷基） 和-N ( C〗-C6烷基）2 » 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物’ 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： -41 - (38) (38)以 8452 B爲雜芳基’其隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所 取代’或被一選自如下群體的取代基所取代：羥基、
Q h C6院基、Ci- c6烷氧基、Cl - c3硫代烷氧基、胺基 〜c(〇) Η、- COOH ' — COO Ci— C6 院基、- NHC( 〇)~( Ci— C6 烷基）、NHS(〇)2— ( C, — C6 烷基 ) '甲氧基、一c(0)— NH2、— C(0)NHMe、 C (〇) NMe2、三氟甲基、— NR55R56、NR55R56-(Cl — c6烷基）一NR55R56、—噻唑、吡咯、六氫吡畊 、吡咯啶和N —吡咯酮。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B爲—C(〇) NH-雜芳基，其中該雜芳基係隨意地被 一至三個相同或不同的鹵素所取代，或被一選自如下群體 的取代基所取代：（C^-Ce烷基）、胺基、—NHC(〇) -(ci— C6烷基）、-甲氧基、一 nhcCG-c^烷基） 和- NCC^-Ce 烷基）2。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物’ 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B爲噻吩基。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： -42 - (39) (39)1328452 B係隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所取代，或被 一選自如下群體的取代基所取代之噻吩基：羥基、 C|-C6烷基、C^-Ce烷氧基、（:，-(:3硫代烷氧基、胺基 、-C ( 0 ) Η ' - COOH ' — COOCi-Ce 院基、— NHC( 0) - ( C, — C6 烷基）、—NHS(O) 2- ( C, — c6)烷 基、- C(0) - NH2' - C(0) NHMe、C(0) NMe2、 三氟甲基、一NR55R56、NR55R56— ( Ci — C6 烷基）_ — NR5 5 R56、雜芳基、六氫吡畊、吡咯啶、N -吡咯酮和三氟 甲基。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B爲唾吩基。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之# 1化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B係隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所取代，或被 一選自如下群體的取代基所取代之噻吩基：經基、c, — <：6 烷基、胺基、_NHC(0) _ ( C】一 C6烷基）、〜C(〇 )-NH2、- C ( 0 ) NHMe、C ( 0 ) NMe2、和— NR55R56。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： -43- (40) (40)1328452 B係隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所取代， 一選自如下群體的取代基所取代之噻吩基：羥基、Ci _ e6 垸基、Ci—C6院氧基、Cl— C3硫代院氧基、胺基、 Ο) H、- COOH、— COOCi—Cfi 烷基、- NHC(0) 一 ( c!—c6 烷基）、nhs(o)2-( C,— C6 烷基）' 甲氧基 、-C(0)-NH2、- C(O) NHMe、C ( 0 ) NMe2、三 氟甲基、一NR55R56、NR55R56 - ( C! — C6 烷基） _ NR55R56、雜芳基、六氫吡畊、吡咯啶、N -吡咯酮和三氟 甲基。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B係選自如下群體之雜芳基：噻唑、嗒畊、吡哄、吡唑 、異哼唑、異噻唑、咪唑、呋喃基、噻吩基、Df唑、吗二 唑、噻二唑、嘧啶、吡唑、三畊、三唑、四唑和吡啶基； 其中該雜芳基係隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所取 代，或被選自基團F的取代基所取代，基團F包含：羥基 ' C, — C6烷基、Ci—Ce烷氧基、硫代烷氧基、胺 基、- C(0) H、一 COOH、一COOC,-C6 烷基、- NHC (〇) — ( Ci— C6 院基）、NHS(0)2— ( Ci— C6 院 基）、甲氧基、一C(0) - NH2' - C(〇) NHMe、C( 0) NMe2、三氟甲基、_NR55R56、NR55R56— (C, — (：6烷 基）一 NR5 5R56、雜芳基、六氫吡畊、吡咯啶、N_吡咯酮 和三氟甲基。 -44- (41) ^^452 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式丨化合物 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中：
B係選自如下群體之雜芳基：噻唑、嗒哄、吡哄、吡唑 異·％唑、異噻唑 '咪唑、呋喃基、噻吩基、噚唑、哼二 唑噻一唑、嘧啶、吡唑、三畊、三唑、四唑和吡啶基； ^中該雜方基係隨意地被〜至三個相同或不同的鹵素所取 代或被選自基團1?的取代基所取代，基團F包含：羥基 ci—c6烷基、Cl — C6烷氧基、Ci — C3硫代烷氧基胺 基、- C(0) H、- COOH、-COOCi-C6 院基' —NHC (Ci-C6 烷基）、nhs(〇)2-( c, - c6 % 〇 ) 基）、甲氧基、一c(0) —NH2、— c(0)NHMi C (o) NMe2、三氟甲基、—NR55R56、Nr55r56_
Cl ~ c6烷基）—NR5 5r56、雜芳基、六氫吡哄、吡咯啶 、N•'吡咯酮和三氟甲基。
本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B係選自如下群體之雜芳基：噻唑、嗒哄、吡畊、吡唑 異£%哩、異噻哩、咪哩 '呋喃基、噻吩基、吗哩、吗二 唑、噻二唑、嘧啶、吡唑、三畊、三唑、四唑和吡啶基； -、中該雜芳基係隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所取 代’或被選自基團F的取代基所取代，基團F包含：羥基 匚6院基、c!—C6院氧基、Ci— c3硫代院氧基 '胺 -45- (42) (42)1328452 基、- C(0) H、- COOH、- COOC丨-C6 烷基、—NHC (〇) — ( c, — c6 烷基）、nhs(o)2—（ c, — c6 烷 基）、甲氧基、一C(O) - NH2' — C(O) NHMe、 C(0) NMe2、三氟甲基、一NR55R56、NR55R56 — (Ci— C6烷基）—NR55R56、雜芳基、六氫吡畊、吡咯啶 、N -吡咯酮和三氟甲基。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： 如申請專利範圍第3項之化合物描述於表2中。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： 如申請專利範圍第3項之化合物描述於表2 — 1中。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： 如申請專利範圍第3項之化合物描述於表3中。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物’ 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： 如申請專利範圍第3項之化合物描述於表4中。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物’ 包括其藥學上可接受之鹽類， -46 - (43) (43)1328452 其中： 如申請專利範圍第3項之化合物描述於表5中° 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： A係選自如下群體：苯基和雜芳基；其中雜芳基爲11 比D定 基、呋喃基或噻吩基；其中該苯基或雜芳基係獨立且隨意 地被一至二個選自如下群體之相同或不同的取代基所取代 :胺基、— 6烷基或鹵素； 一一代表碳_碳鍵； r9、R1G、R11、R12、R13、R14、R15 和 R16 各自獨立地 爲氫或甲基；其先決條件爲只有0，1或2個爲甲基； Q或者爲.
R2係選自如下群體：氫、鹵素和甲氧基；且 R3爲氫；或者是
R2和R3爲氫； 且在（a)和（b)二者方面： R4係選自由B所組成之群體； -47- (44) (44)1328452 B係選自如下群體之雜芳基：三唑、吡唑 '啤唑 '吡哄 '嗯啶和鸣二唑；其中該雜芳基係隨意地被一至三個相同 或不同的鹵素所取代，或被—至二個選自基團F之相同或 不同的取代基所取代； F係選自如下群體：（¢:,-6) 烷基、雜芳基、_ NR42C(0) — (Cn)烷基、- nr42r43 和 c ( 〇 ) nr42r43 ; R5爲氫； R6不存在；且 R42和R43係獨立地選自如下群體：氫和（C, - 6)烷基 : 或者’ R42和R43與其所連接之氮一起形成一選自如下 群體的雜脂環：氮丙啶、吖丁啶、吡咯啶、六氫吡畊、四 氫呋喃、四氫吡喃 '吖庚因和嗎啉。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式ϊ化合物’ 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： φ R2爲H、C1'F或甲氧基；且 R4係選自如下群體：
本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： R2爲甲氧基或氟；且 -48- (45) (45)1328452 R9、R10、Rn、R12、R13、R14、R〗5 或 R16 的其中之一 爲甲基，而其它爲氫。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物’ 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： R2爲甲氧基；且 R9、R1G、Rn、R12、R13、R14、R15 和 R16 各自爲氫。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1 & @ 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： R9、R10、R11、R12、R13、R】4、R15 或 R16 的其中之 爲（R) —甲基，而其它爲氫。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15 或 Rl6 的其中之 爲（S) —甲基，而其它爲氫。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1 f#"3% 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： R2甲氧基、氫、氯或氟；且 R4爲噚二唑。 -c" # I 化合物’ 本發明之另一種較佳實施例爲如T 1 包括其藥學上可接受之鹽類， -49- (46) 1328452 其中： R2爲甲氧基、氫、氯或氟（；且 R4爲被單一氟、氯、胺基或甲基團所取代之吗二唑。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： A係選自如下群體：苯基和雜芳棊 ;其中該雜芳基爲吡
—至二個相同或不同的胺基、C, - 6 g基、羥基或鹵素所 取代：； ，其先決條件爲其中 R9、R1。、R11' R12、R15 和 R16 各爲氫 R13和R14各自獨立地爲氫或甲棊’其 僅有一個爲甲基； Q或者爲：
R2係選自如下群體：氫、鹵素和甲氧基 R3爲氫；或者是 (b) Q 爲：
R2爲鹵素或氫且R3爲氫； 且在（a)和（b)二者方面： R4係選自由B所組成之群體；而 -50- (47) (47)1328452 B係選自如下群體：—C ( 〇 ) NR4GR41、經取代之苯 基、雜芳基、哼哩啉、吡哄酮及稠合至苯或吡啶之伸甲二 氧基或伸乙二氧基；其中該雜芳基或苯基係隨意地被一至 三個相同或不同的鹵素所取代，或被一至二個選自基團f 之相同或不同的取代基所取代。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： β係選自如下群體：c ( 〇 ) nr4Qr41、經取代之苯基和 雜芳基；其中該苯基爲經取代的，而雜芳基係隨意地被一 至三個相同或不同的鹵素所取代，或被一至二個選自基團 F之相同或不同的取代基所取代； F係選自如下群體：（Cl_6)烷基、（c3-6)環烷基' 芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、（Cl-6)烷氧基、（Cn )硫代院氧基、氰基、齒素、—C(0) R57、节基、 —NR42C(0) — (Cn)烷基、- NR42C(0) - (c3_6 )環烷基、—nr42c(o)—芳基、—NR42C(0)—雜芳 基、NR42 C(〇)—雜脂環' 4、5或6員環之環形N —內 醯胺、一 NR42S ( 0 ) 2—（ C, - 6 )烷基、一 NR42R43、 C ( 0) NR42R43 和 COOR54 ;其中該（C,-6)烷基、 (C：3-6)環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、（C,-6)烷氧 基隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所取代，或被一至 二個選自基團G之相同或不同的取代基所取代； G係選自如下群體：（C丨_6)烷基、羥基、（C丨-6)烷 -51 - (48)1328452 氧基、鹵素、一NR48 )一（C3-6)環垸基 、一NR^^S ( 0) 2 — C ( 〇) — ( c,-6)烷基 ' 4、5或6員環之環形 (Cl-6)院基、JsJR48r49 垸基 C ( 0) nr48r”、C ( 〇) nr48r49 和 nr48r49 ; ' NR48C ( 0 N —內醯胺 、(C, - 6 ) C 1 - 6 )院基 R4()爲氫； R41爲（C丨-6)烷基 ;其中該（C! - 6 )烷基 C3— 7)環烷基、苯基或雜芳基 C3_7)環院基 '苯基或雜芳基 隨意地被一至三個相同或不同的鹵素所取代或被一至_ 個選自如下群體之相同或不同的取代基所取代：甲基、 Ci_3)院氧基、雜芳基或芳基.宜由亏攻 方垂，其中該方基或雜芳基係g 意地被一至三個相同或不同的鹵素所取代，或被一至二
選自如下群體之相同或不同的取代基所取代：（Cn) 基、羥基、（c^-6)烷氧基、nr42c(0) — (Ci6) 基、nr42r43 和 c ( o) nr42r43。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式I化合物 包括其藥學上可接受之鹽類，
其中： A係選自如下群體：苯基和雜芳基；其中雜芳基爲吡啶 基、呋喃基或噻吩基；且該苯基或該雜芳基係隨意地被一 至二個選自如下群體之相同或不同的取代基所取代：胺基 、院基、經基或_素； R9、R10、Rl!、R12、R13、R14、Rl5 和 各自獨立地 爲氫或甲基，其先決條件爲只有一個爲甲基； -52- (49)^^8452 Q或者爲：
其中R2係選自如下群體：氫、鹵素和甲氧基；且 R3爲氫；或者是 (b) Q 爲： R2 丫 R3V>R1 ：
R4 RS 其中R2爲鹵素或氫；且R3爲氫； 且在（a)和（b)二者方面： R4 係 選 白 由 B 所組成之群體 t B 係 選 白 如 下 群體：C ( 0 ) NR' i〇R41、經 取代之 苯 基 、 雜芳 基 % 口咢 哩 啉 、吡畊酮和稠 合至 苯或吡啶 之伸甲 二 氧 基 或伸 乙 二 氧 基 > 其中該雜芳基 或苯 基係隨意 地被一 至 二 個 相同 或 不 同 的 鹵 素所取代，或 被一 至二個選 自基團 F 之 相 同或 不 同 的 取 代 基所取代。 本 發 明 之 另 一種較佳實施 例爲 如下述之 式I化 合 物 包括 其 藥 學 上 可 接受之鹽類， 其 中 ： B 係 選 白 如 下 群體：吡哄酮 及稠 合至苯環 之伸甲 二 氧 基 或伸 乙 二 氧 基 » 其中該基團係 隨意 地被一至 三個相 同 或 不 同的 鹵 素 所 取 代 ，或被選自基 團F 之取代基 所取代 ， 基 團 F係 由 如 下 群 體 所組成：（C, ~ C 6 烷基）、 胺基、 -53· (50) l328452 -NHC (0)- ( C, - C6 )烷基、NHS(O) 2- ( C, ^ Cg 烷基）、甲氧基、一C(0) — NH2' — C(0) NHMe、 C(O) NMe2、三氣甲基、—NHC(Ci— C6 院基）、—M (Ci— C6垸基）2、—雜芳基和4' 5或6貝之環形N —內 醯胺。
B係選自如下群體：吡哄酮及稠合至苯環之伸甲二氧基 或伸乙二氧基；其中該基團係隨意地被一至三個相同或不 同的鹵素所取代，或被選自基團F之取代基所取代，基β F係由如下群體所組成：（Ci— C6院基）、胺基、—NHC (0) — (c, — c6)烷基、nhs(o)2— (g-c^ 烷基） 、甲氧基、一C(0) — NH2、一 c(0) NHMe、C(〇) NMe2' 三氟甲基、一NHCCCrC^ 烷基）、一N(C丨一C6 院基）2、—雜芳基和4、5或6員之環形N -內醯胺。 本發明之另一種較佳貫施例爲如下述之式〗化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中：
8係選自如下群體：吗二唑^ nLL4^_ ^ —唑、吡唑、吡畊和嘧 ：其中該基團係隨意地被〜至=個桕鬥生 土〜個相同或不同的鹵素 取代’或被選自基團F的取代某 代基所取代，基團F由如下 體所組成：（C丨_ C6烷基）、 胺基、—NHC ( 〇 )—
Cl~ C6 烷基）、：NHS ( 0) 2〜广 ^ 1 C|~C6烷基）、甲氧 、一C ( 〇 ) 一 NH2、一 C ( π Ν χτττ, )NHMe、C ( 〇 ) NMe2、 氟甲基、一NHC ( C, — C6烷甚、 基、4、5或6員之環形n 雜 基）、( C丨~ C6烷基〕
內醯胺和（C -54- (51) (51)1328452 烷基 NR48R49。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物’ 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B中之雜芳基係選自如下群體：啦哄和嚼D定。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物’ 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： B中之雜芳基係選自如下群體：吡哄和嚼卩定° 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， R9、R10、RI5 或 R16 各自爲氫；且 R11、R12、尺13和 R14 各自獨立地爲氫或甲基，其先決條件爲至多有—個可爲甲 基。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物， 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： R11、R12' R13和R14其中之一爲甲基。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物’ 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： R11、R12、R13和R14之甲基團所連接之六氣啦哄環的 碳原子具（R )構形。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物’ -55- (52) (52)1328452 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： R11、R]2、R丨3 和 R14 各自爲氫；且 R9、RiQ、R15 和 R16 各自獨立地爲氫或甲基，其先決條件爲至多只有一個可爲 甲基。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物’ 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： φ R9、Ri〇、Ri5和R16其中之一爲甲基。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物’ 包括其藥學上可接受之鹽類， 其中： R9、R1G、R15和R16之甲基團所連接之六氫吡畊環的碳 原子具（R)構形。 本發明之另一種較佳實施例爲如下述之式1化合物’ 包括其藥學上可接受之鹽類， · 其中： R1爲氫； m爲2 ; R5爲氫； R6不存在； A係選自如下群體：C^-6院氧基、芳基和雜芳基；其 中芳基爲苯基；雜芳基係選自如下群體：啦D定基、嘧啶基 、吡啡基、三畊基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、 -56- (53) 1328452 噻唑基、nf唑基和異哼唑基；且該芳基或雜芳基係隨章地 被一或二個選自如下群體之相同或不同的取代基所取代 胺基、氰基、經基、Cl— 6院氧基、Ci-6院基、_nhc(〇 )ch3、鹵素及三氟甲基；且 一一代表碳一碳鍵。 本發明之最佳實施例爲式la之化合物， 上可接受之鹽類，
其中： R2甲氧基、氟或氯； R4係選自下列二者的其中之一：
此爲一 1，2,3三唑，其經由該三唑之位置1的氮原子直 接連接’其中該1，2,3三哩在位置4被D所取代，或者 R4爲：
Ε Η 此爲一1，2;4三唑，其經由該三唑之位置1的氮原子直 -57- (54) (54)1328452 接連接，其中該1,2，4三唑在位置3被E所取代 D爲氫或Cp C3烷基； E係選自如下群體：氫、（C, 一 C3烷基）、0 ( Ci — C3 烷基）和CH2OCH3 ;且 R11爲氫或甲基，其中該甲基所連接之構形爲（R) ’ 其先決條件爲當R4爲時，則R1 1爲氫。 本發明之另一種實施例爲一種含有抗病毒有效量之式 I化合物（包括其藥學上可接受之鹽類）和藥學上可接受 φ 之載體的藥學配方。當用於治療HIV感染時，該配方可 隨意地額外含有抗病毒有效量之選自如下群體的AIDS治 療劑：AID S抗病毒劑；抗感染劑；免疫調節劑；ΗIV進 入抑制劑。 本發明之第三種較佳實施例爲用於治療受病毒’如： HIV感染之哺乳動物的方法，其包含：給予該哺乳動物抗 病毒有效量之式I化合物（（包括其藥學上可接受之鹽類 )、藥學上可接受之載體，隨意地組合一選自如下群體之 φ 抗病毒有效量的AIDS治療劑· （a) AIDS抗病母劑， (b )抗感染劑；（c )免疫調節劑；和（d ) HIV進入抑 制劑。 本發明的詳細說明 由於本發明之化合物可擁有不對稱中心’因此係以非 對映異構物和對映異構物之混合物的型式產生，除了式I 化合物之非對映異構物和對映異構物的混合物外，本發明 -58- (55) (55)1328452 還包括其個別之非對映異構物和對映異構型。 定義 此處和申請專利範圍中所使用的、C & 卜6 &基〃一詞 (除非另外指明）係指直鏈型或支鏈型院基 鸯團，如：甲基 、乙基、丙基、異丙基'丁基、異丁基、第一 弟二~ 丁基、戊 基、己基，等。 "鹵素〃係指氯、溴、碘或氟。 *芳基〃係指所有具有一經完全共輕之 . I之 P 1 —電子系 統的碳單環形基團或稠合環之多環形基團（相 間v祖就是共用相 鄰之碳原子對的環）。芳基團之實例有（非限於此丨 苯基、萘基和蒽基。芳基團可爲經取代或未經取代的。當 被取代時’該取代之基團宜爲一或多種選自如下群體的基 團：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環'經基、焼氧 基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環氧基、硫代羥基、硫代芳 氧基、硫代雜芳氧基、硫雜脂環氧基、氰基、鹵素、硝基 、羰基、0 —胺甲醯基、N —胺甲醯基、C —醯胺基、N_ 醯胺基、C-羧基、〇_羧基 '亞磺醯基' 磺醯基、磺醯 胺基、三鹵甲基、 基、胺基和_NRxRy，其中Rx和Ry 係獨立地選自如下群體：氫、烷基、環烷基、芳基、羰基 、C 一羧基、磺醯基、三鹵甲基，以及’一 5 —或6 —員雜 脂環。 文中所使用的、雜芳基〃一詞係指單環或稠合環（也 就是共用相鄰之原子對的環）基團，其在環中具有一或多 -59- (56) (56)1328452 個選自如下群體的原子：氮、氧和硫，並具有一經完全共 之pi 一電子系統。除非另外指明，雜芳基團可在該雜芳 基團內之碳或氮原子處連接。需注意的是，若本技藝中已 矢口母雜芳基之N —氧化物在化學上是可能存在時，則雜芳 基一詞係包含這類母雜芳基之N -氧化物。雜芳基之實例 有（非限於此）：呋喃基、噻吩基、苯並噻吩基、噻唑基 、咪唑基、鸣唑基、啤二唑基、噻二唑基、苯並三唑基、 三唑基、四唑基、異鸣唑基、異噻唑基、吡咯基、吡喃基 、四氫吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異[1奎 啉基、嘌呤基、肼甲醯基、苯並鸣唑基、苯並咪唑基、吲 哚基、異吲哚基、吡畊基、二哄基、吡哄、三哄基三哄、 四畊基和四唑基。當被取代時，該經取代之基團宜爲一或 多種選自如下群體的基團：烷基、環烷基、芳基、雜芳基 、雜脂環、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環氧 基、硫代羥基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫雜脂環氧 基、氰基、鹵素、硝基、羰基、Ο—胺甲醯基、N—胺甲 醯基、C —醯胺基、N —醯胺基、C —羧基、〇 —羧基 '亞 磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵甲基、脲基、胺基和一 n rx Ry，其中RX和Ry之定義如上。 文中所使用的"雜脂環〃基團係指單環或稠合環基團 ’其在環中具有一或多個選自如下群體的原子：氮、氧和 硫。此環可具有一或多個雙鍵。然而，此環並不具有經完 全共軛之pi -電子系統。雜脂環基團之實例有（非限於此 ):吖丁啶基、六氫吡啶基、六氫吡啡基、咪唑啉基、四 -60- (57) (57)1328452 氫噻唑基、3 -吡咯啶- 1 —基、嗎啉基、硫代嗎啉基和四 氫吡喃基。當被取代時’該經取代之基團宜爲一或多種選 自如下群體的基團：院基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂 環、羥基、烷氧基' 芳氧基 '雜芳氧基、雜脂環氧基、硫 代控基、硫代院氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫雜 脂環氧基、氰基、鹵素、硝基 '羰基、硫羰基、〇_胺甲 醯基' N—胺甲醯基、0 -硫代胺甲醯基、N -硫代胺甲醯 基、C —酿胺基、C一硫醒胺基' N—醯胺基、C 一殘基、 〇-羧基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、三鹵甲磺醯胺 基、三鹵甲磺醯基、矽烷基、甲脒基、胍基、脲基、膦醯 基、胺基和_ N Rx Ry，其中Rx和Ry之定義如上。 ”烷基〃基團一詞係指飽和之脂族烴，包括直鏈型或 支鏈型基團。較合適的爲，該烷基團具有1至20個碳原 子（每當文中陳述一數字範圍時；如："1 - 2 0 〃之情況 ，其係指該烷基團可含有1個碳原子、2個碳原子、3個 碳原子，等，至多包括20個碳原子） 。更合適的爲， 其爲具有1至10個碳原子之中等大小的烷基團。最合適 的爲，其爲具有1至4個碳原子的較低烷基。烷基團可爲 經取代或未經取代的。當被取代時，該取代基團宜爲一或 多種個別選自如下群體的基團：三鹵烷基、環烷基、芳基 、雜芳基、雜脂環、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 雜脂環氧基、硫代羥基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代 雜芳氧基、硫雜脂環氧基'氰基、鹵素、硝基、羰基、硫 羰基、〇 —胺甲醯基、Ν_胺甲醯基、〇-硫代胺甲醯基、 -61 - (58) (58)1328452 N-硫代胺甲醯基、C 一醯胺基、C一硫醯胺基、N 一釀胺 基、C -羧基、0-羧基、亞磺醯基、磺醯基、橫酿胺基 、三鹵甲磺醯胺基 '三鹵甲磺醯基及5—或6 —員雜脂環 〇 '、環烷基〃基團係指全部爲碳之單環或稠合環（也就 是共用相鄰之碳原子對的環）之基團’其中一或多個環 不具有經完全共軛之Pi—電子系統。環烷基之實例有（非 限於此）：環丙烷、環丁烷、環戊烷' 環戊烯、環己院、 環己二烯、環庚烷、環庚三烯和金剛烷。環烷基可爲經取 代或未經取代的。當被取代時，該取代基團宜爲一或多種 個別選自如下群體的基團：烷基、芳基、雜芳基、雜脂環 、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜脂環氧基、硫代 羥基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫雜脂 環氧基、氰基 '鹵素、硝基、羰基 '硫羰基、0 —胺甲酿 基' N_胺甲醯基、0-硫代胺甲醯基' n —硫代胺甲酿基 、C —醯胺基、C 一硫醯胺基、N —醯胺基、c —羧基、〇 -羧基、亞磺醯基、磺醯基 '磺醯胺基、三鹵甲磺醯胺基 、三鹵甲磺醯基、矽烷基、甲脒基、胍基、脲基、膦醯基 、胺基和—N Rx Ry，其中Rx和Μ之定義如上。 本文所定義之 '"稀基〃基團係指由至少二個碳原子和 至少一個碳-碳雙鍵組成之烷基團。 本文所定義之炔基〃基團係指由至少二個碳原子和 至少一個碳-碳三鍵組成之烷基團。 "羥基〃基團係指-0H基團。 -62- (59) 1328452 本文所定義之"烷氧基〃基團係指—〇—烷基和一 〇 一環烷基團二者。 本文所定義之^芳氧基〃基團係指一 〇 一芳基和一 0 —雜芳基二者。 本1文所定義之 >雜芳氧基〃基團係指帶有雜芳基之雜 芳基~ 〇 _基團。 本文所定義之Α雜脂環氧基〃基團係指帶有雜脂環之 雜脂環—〇_基團。 '"硫代羥基〃基團係指—s Η基團。 本文所定義之、硫代烷氧基〃基團係指S一烷基和S -環烷基團。 本文所定義之"硫代芳氧基〃基團係指一 S -芳基和 —S —雜芳基。 本文所定義之t硫代雜芳氧基〃基團係指帶有雜芳基 之雜芳基—S—基團❶ 本文所定義之"硫代雜脂環氧基〃基團係指帶有雜脂 環之雜脂環一 S-基團。
R ''羰基〃基團係指—C(=0) — R"基團，其中 係選自如本文所定義之如下各群體：氫、烷基、烯基、炔 基、環烷基、芳基、雜芳基（透過一環碳鍵結）及雜脂環 (透過一環碳鍵結）。
其中 R
醛"基團係指其中R"爲氫之羰基團 硫代羰基〃基團係指一 C(=S) — R 如本文所定義 -63- (60) (60)1328452 "酮基〃基團係指-cc(=o) C -基團，其中在c =0之任一邊或二邊之碳可爲烷基、環烷基、芳基或一雜 芳基或雜脂環基團的碳。
''三鹵甲羰基〃基團係指Z3CC ( = 0 ) — ，而該Z 爲一鹵素。 ，c_羧基〃基團係指一 C(=0)0— R〃 ，而R〃如 本文所定義。 "〇 _羧基〃基團係指R 〃 C ( — Ο ) Ο -，而 R 〃如 本文所定義。 "羧酸〃基團係指c _羧基團，其中R"爲氫。 〜三鹵甲基〃基團係指一CZ3基團，其中Z爲如本文 所定義之鹵素基團。 ''三鹵甲磺醯基〃基團係指一 Z3CS ( = Ο ) 2 —基團 ，其中z之定義如上。 ''三鹵甲磺醯胺基〃基團係指-Z3CS ( = Ο ) 2N Rx 一基團，而Z和Rx之定義如上。 〜亞磺醯基〃基團係指一 S ( = Ο ) _ R〃基團，而 R 〃如本文所定義，另外，R 〃可定義爲僅指一種鍵；也 就是，一S ( 0) _。 "磺醯基〃基團係指—S ( = Ο ) 2R〃基團，而R" 如本文所定義，另外，R〃可定義爲僅指一種鍵；也就是 ，一S(O) 2_。 "S-磺醯胺基"基團係指_S(=0) 2 N RXRY-基 團，其中Rx和RY如本文之定義。 -64 - (61) 1328452 基 ~ 0
磺醯胺基〃基團係指R〃 s ( = 〇) π r 團，其中R)(如本文之定義。 X 、〇一胺甲醯基〃基團係指如本文定義之—〇c )NRxRy。 N Ry -基 —胺甲醯基〃基團係指RX 〇c ( = 〇) 團，其中Rx和Ry如本文之定義。 ^ 0 —硫代胺甲醯基"基團係指—0C (= v ^ ) NRX Ry -基團，其中Rx和Ry如本文之定義。
a N—硫代胺甲醯基〃基團係指_ RX v ~ S ) n rv -基團，其中Rx和Ry如本文之定義。 "胺基〃基團係指—NH2 _基團。 團 "C 一醯胺基〃基團係指一 c ( = 〇 ) N rx — ’其中Rx和Ry如本文之定義。 -基 、c 一硫代醯胺基〃基團係指_ c ( = s ) n & 團’其中Rx和R>'如本文之定義。 基團 ’其中Rx和Ry如本文之定義。 環形之4、5或6員環的N —內醯胺係指含有單一醒 胺基團來作爲二個環原子之具4、5或6個原子的環，而 該醯胺基團係在醯胺之氮原子處連接母分子。 "脲基"基團係指一NRxC(=〇) NRy Ry2 —基團，其 中Rx和Ry如本文之定義，且之定義與Rx和Ry相同 ，N —醯胺基"基團係指—RX c ( = 〇 ) n— 狐基 基團係指—RxNC(=N) N RyRy2 -基團 -65 - (62) (62)1328452 ’其中Rx、Ry和Rp如本文之定義。 ^甲脉基〃基團係指—Rx Ry NC(=N) ~~基團，其 中Rx和Ry如本文之定義。 ”氰基〃基團係指—CN基團。 '矽烷基〃基團係指Si(R〃 ）3’而R〃如本文之定 義。 "膦醯基〃基團係指P(=〇) (0RX)2，而X如本 文之定義。 '肼基"基團係指—N RXN Ry Ry2 —基團，而Rx、 Ry和Ry2如本文之定義。 任何二個相鄰的R基團可合倂形成一稠合至原始帶有 那些R基團之環的另外之芳基、環烷基、雜芳基或雜環。 本技藝中已知在雜芳基系統中之氮原子可、參與雜芳 環之雙鍵〃 ’且此係指在含有5_員環雜芳基團之二種互 變構造中的雙鍵型式。這將支配氮是否可如本技藝中之化 學家所熟知般的被取代。本發明之揭示內容和申請專利範 圍係根據已知之化學鍵結的一般原則。吾人了解申請專利 範圍並不包含根據文獻之已知爲不穩定的，或不存在的構 造。 本文所揭示之化合物的生理學上可接受的鹽類和先驅 藥物係在本發明之範圍內。本文中和申請專利範圍中所使 用之〃藥學上可接受之鹽〃係包括非毒性鹼加成鹽類。合 適之鹽類包括那些從下列有機和無機酸類所衍生者，如（ 非限制於此）：氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、 -66- (63) (63)1328452 醋酸、酒石酸 '乳酸、亞磺酸、檸檬酸、順式丁烯二酸、 反式丁嫌二酸、山梨酸、烏頭酸、柳酸、酞酸，等所衍生 之鹽類。本文中所使用之、藥學上可接受之鹽〃亦包括酸 性基團之鹽類’如：羧酸化物，具抗衡離子（如：銨）之 鹽類’鹼金屬（尤其是鈉或鉀）鹽類，鹼土金屬（尤其是 鈣或鎂）鹽類，和具合適有機鹼，如；較低烷基胺類（甲 胺、乙胺、環己胺，等）之鹽類，或具經取代之較低烷基 胺類（如：羥基-取代之烷基胺，如：二乙醇胺、三乙醇 胺或三（羥甲基）-胺基甲烷）的鹽類，或具鹼類，如： 六氫吡畊或嗎啉之鹽類。 在本發明的方法中，^抗病毒有效量"係指足夠顯示 出對患者有意義之優點（也就是：癒合急性病況，此癒合 方法之特徵爲抑制HIV感染）的本方法各活性成分總量 。當此名詞用在單獨給予之個別活性成分時，此名詞係單 指該成分。當此名詞用在組合成分時，不論是組合給藥、 依序給藥或同時給藥，此名詞均係指可產生療效之活性成 分的組合量。本文中和申請專利範圍中所使用之、治療（ treat、treating、treatment )夕一詞係意指預防或緩和與 HIV感染相關的疾病。 本發明亦針對化合物與一或多種可用於治療AIDS之 試劑的組合物。例如，本發明之化合物與有效量之AIDS 抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或疫苗（如下表中所列 者）組合’來有效投藥’不論是在暴露前及/或暴露後的 期間。 -67- (64)1328452
藥名 抗病毒劑 製造者 適應症 097 霍斯特(Hoechst)/拜爾 H1V 感染，AIDS， 安普利那維 葛蘭素威爾康 ARC(非-核苷逆 轉錄酶（RT)抑制 劑） HIV 感染,AIDS, 141 W94 GW 141 ARC(蛋白酶抑制 艾巴卡維（1592U89) 葛蘭素威爾康 劑） HIV 感染，AIDS GW 1592 ，ARC(RT抑制劑） 艾司曼南（Acemannan) 卡靈頓實驗室 ARC 艾瑟克洛維(Acyclovir) (Carrington Labs) (德州艾文市） HIV 感染， 布洛斯威爾康 AIDS,ARC 力口上 AD-439 坦諾斯生物系統 AZT HIV 感染，AIDS (Tanox Biosystem) ,ARC AD-519 坦諾斯生物系統 HIV 感染，AIDS 艾迪佛維廸比瓦西 吉雷科學(Gilead Sciences) ,ARC HIV 感染，ARC, (Adefovir dipivoxil) 伊西金(Ethigen)(加州洛 PGLHIV 陽性 AL-721 杉機） ，AIDS -68- (65)1328452 α：-干擾素 葛蘭素威爾康 卡波西肉瘤,HIV, 加上瑞特維 (Retrovir) 安沙黴素（Ansamycin) 艾利實驗室(Adria ARC LM 427 Laboratories)(俄亥俄州都 伯林市)艾巴蒙（Erbamont) (康乃廸克州史坦佛市） 中和pH之抗體不穩定之 先進生物治療觀念 AIDS,ARC α異常干擾素 (馬利蘭州洛克維爾市） AR 177 艾洛尼斯製藥 HIV 感染，AIDS (Aronex Pharm) ,ARC β·氟-ddA 國家癌症機構 AIDS相關疾病 BMS-232623 必治妥·施貴寶/諾瓦 HIV 感染，AIDS (CGP-23547) 提斯(Novartis) ,ARC(蛋白酶抑制 劑） BMS-234475 必治妥-施貴寶/諾瓦提斯 HIV 感染，AIDS (CGP-61755) ,ARC(蛋白酶抑制 劑） GI-1012 華納-蘭寶 (Warner-Lambert) ΗΠΜ感染 西朵弗維(Cidofovir) 吉雷科學 CMV視網膜炎， 皰疹，乳頭瘤病毒 柯德蘭(Curdlan)硫酸化物 AJI製藥USA HIV感染 巨細胞病毒免疫球蛋白 美地緬因（Medlmmune) CMV視網膜炎
-69- (66)1328452 賽妥維 辛泰克斯(Syntex) 視力變壞 (Cytovene) 甘西克洛維 (Ganciclovir) 戴利維定(Delavirdine) 葡萄聚糖硫酸化物 ddC二脫氧基胞嘧 法馬西亞-優強 (Pharmacia-Upjohn)
Ueno Fine化學工業公司 (曰本大阪） 霍夫曼-羅氏
CMV周圍CMV 網膜炎 HIV 感染，AIDS ，ARC(RT抑制劑） AIDS,ARC,HIV 陽性無症狀 HIV 感染，AIDS
啶核苷 ddl二脫氧基肌核苷 必治妥-施貴寶 DMP-450 AVID(紐澤西州，坎登市) 安法倫兹（DMP 226)AIDS，杜邦-默克 ARC(-)6-氯-4-(S)-環丙基 乙炔基-4(S)-三氟甲基--1,4-二氫-211-3,1-苯並鸣畊- 2-酮，史多克林 ，ARC HIV 感染，AIDS ,ARC;力口上 AZT /d4T HIV 感染，AIDS ，ARC(蛋白酶抑制 劑） φ HIV 感染，AIDS ，ARD(非-核苷RT 抑制劑） (STOCRINE) EL 10 艾倫公司/LC HIV感染5 (喬治亞州，甘斯維爾市） -70- (67)1328452 凡西克洛維(Famciclovir) 史密斯-克來 帶狀疱疹,單純性 疱疹 FTC 艾莫利(Emory)大學 HIV 感染，AIDS ，ARC(逆轉錄酶抑 制劑） CS 840 吉雷得 HIV 感染，AIDS ，ARC(逆轉錄酶抑 制劑） HBY 097 霍斯特邁利鎗 HIV 感染，AIDS 羅賽爾（Hoechst Marion ,ARC(非-核苷逆 Roussel) 轉錄酶抑制劑） 高利辛(Hpericin) VIMRx製藥 HIV 感染，AIDS ，ARC 重組之人類干擾素/3 崔東（Triton)生物科技（加AIDS，卡波西肉瘤 州歐美達市） ，ARC 干擾素α -n3 干擾素科學公司 ARC,AIDS 克濾滿 默克公司 HIV 感染，AIDS ,ARC,無症狀之 HIV陽性,亦加上 AZT/ddl/ddC ISIS 2922 ISIS製藥 CMV視網膜炎 KNI 272 國際癌症機構 HIV相關疾病 (68)1328452
蘭米維定，3TC 葛蘭素威爾康 HIV 感染，AIDS ，ARC(逆轉錄酶抑 制劑）；亦加上 AZT 洛布卡維(Lobucavir) 必治妥·施貴寶 CMV感染 維拉賽特 艾格隆(Agouron)製藥 HIV 感染，AIDS ,ARC(蛋白酶抑制 劑） 奈維拉平 保林-英利 HIV 感染，AIDS (Boeheringer Ingleheim) ，ARC(RT抑制劑） 諾瓦普倫 諾瓦普隆實驗公司 HIV抑制劑 (Novaprenl) (Novaferon Labs) AL-721 (俄亥俄州，艾克隆市） 肽T八肽序列 半島實驗室 (加州，貝爾蒙市） AIDS 膦酸基甲酸三鈉 莫斯特拉(Astra)藥品公司 CMV視網膜炎 ，HIV感染，其它 CMV感染 RNU-140690 法馬西亞·優強 HIV 感染，AIDS ，ARC(蛋白酶抑制 劑） 普洛布卡(Probucol) 懷瑞克斯(Vyrex) HIV 感染，AIDS RBC-CD4 雪非得（Sheffield) HIV 感染，AIDS 醫療技術 ，ARC
-72- (69)1328452 諾億亞 亞培 服妥美 霍夫曼-羅氏 史塔維定；dT4二脫氫脫氧 胸腺核苷 瓦拉西克洛維 (Valaciclovir)
威若柔(Virazole) 利巴威靈(Ribavirin) VX-478 柔西塔賓 利多維定;AZT 必治妥-施貴寶 葛蘭素威爾康 威若泰克/ ICN (Viratek/ICN) (加州柯塔梅沙市) 維泰克(Vertex) 霍夫曼-羅氏 葛蘭素威爾康
HIV 感染，AIDS ，ARC(蛋白酶抑制 劑） HIV 感染，AIDS ,ARC(蛋白酶抑制 劑） HIV 感染，AIDS
生殖器HSV & CMV感染 無症狀HIV陽性 ，LAS，ARC
HIV 感染，AIDS ,ARC HIV 感染，AIDS ,ARC，加上 AZT HIV 感染，AIDS ,ARC卡波西肉瘤 ，加上其它治療
-73- (70)1328452 譚諾弗維廸普洛西反丁烯吉雷科學 HIV感染，AIDS，( 二酸鹽(維利德@(乂^3£1 ® 逆轉錄酶抑制劑） 康比維 ®(Combivir®) 艾巴卡維琥珀酸化物 (或利健®)
GSK GSK REYATAZ ® (或艾塔沙那必治妥-施貴寶 維） FUZEON(或 T-20) 羅氏/崔美利斯 (Roche/Trimeris) HIV 感染,AIDS，( 逆轉錄酶抑制劑） HIV 感染，AIDS ,( 逆轉錄酶抑制劑） HIV 感染，AIDS ,ARC蛋白酶抑制 劑 HIV 感染，AIDS， 病毒融合抑制劑
-74 - (71) 1328452 藥名 AS-101 布洛比利明 (Bropirimine) 艾司曼南 CL246,738
ELIO FP-21399 γ-干擾素 有粒細胞巨噬細胞群 落剌激因子 有粒細胞巨噬細胞群 落刺激因子 有粒細胞巨噬細胞群 落刺激因子 HIV核粒免疫刺激劑 IL-2間白素-2
免疫調節劑 製造者 適應症 惠氏-艾爾斯特 AIDS 法馬西亞-優強 末期AIDS 卡靈頓實驗室 AIDS,ARC (德州艾文市） 美國氰胺禮來實驗室 AIDS,卡波西肉瘤 艾倫公司,PLC(喬治亞州， HIV感染 甘斯維爾市） 富奇免疫製藥 阻斷HIV與CD4+ (Fuki ImmunoPharm) 細胞融合 基因技術(Genentech) ARC，加上/TNF(腫 瘤壞死因子） 遺傳機構山多士(Sandoz) AIDS 霍斯特-羅賽爾因免內 AIDS 克(Immunex) 仙靈-寶拉 AIDS，加上 AZT 羅如(Rorer) 血淸陽性HIV 賽特斯(Cetus) AIDS，加上/AZT (72) 1328452 IL-2間白素-2 IL-2間白素-2(aldeslukin) 免疫球蛋白靜脈內 (人類） IMREG-1 IMREG-2 伊免硫醇(Imuthiol)二 乙基二硫代胺基甲酸酯 α-2干擾素 蛋胺酸-因奇法林 (Enkephalin)
MTP-PE 慕瑞米(Muramy 1)粒 細胞群落剌激因子 雷免（Remune) rCD4重組可溶性人 類CD4 霍夫曼·羅氏因免內克 奇隆(Chiron) 庫特生物(加州伯克來市） 因瑞格(Imreg)(路易斯安那 州，紐奧良市） 因瑞格(Imreg)(路易斯安那 州，紐奧良市） 美利(Merieux)機構 仙靈-寶拉 TNI製藥(伊利諾州芝加哥 市） 西巴-蓋奇公司 (Ciba-Geigy) 安金(Amgen) 免疫反應公司 基因泰克（Genetech)
AIDS,ARC，HIV，力口 上/AZT AIDS,增力口 CD4+ 細胞數 兒童AIDS，加上 AZT AIDS,卡波西肉瘤 ，ARC PGL AIDS,卡波西肉瘤 ，ARC PGL AIDS，ARC 卡波西肉瘤，加上 /AZT,AIDS AIDS,ARC 卡波西肉瘤 AIDS,加上/AZT 免疫治療 AIDS, ARC
rCD4-IgG雜交株
AIDS,ARC -76- (73) 1328452 重組之可溶性人類CD4 干擾素a2a SK&F106528 可溶性 T4 塞莫潘婷(Thymopentin) 腫瘤壞死因子 拜爾金(Biogen) 霍夫曼-羅氏 史密斯-克來 免疫生物學硏究機構(紐澤 西州安那戴爾市） 基因泰克 AIDS,ARC 卡波西肉瘤 ，AIDS，ARC，力口上 /AZT HIV感染 HIV感染
ARC,加上γ·干擾 素；TNF -77 (74) 1328452 抗-感染劑 藥名 製造者 帶伯氨喹之氯林黴素 法馬西亞-優強 氟康那哩(Fluconazole) 輝瑞 錠片劑制黴菌素錠片劑 歐你迪(Ornidyl) 依氟鳥胺酸(Eflornithine) β-羥乙磺酸戊雙脒 (IM&IV) 甲氧苄胺嘧啶 甲氧苄胺嘧啶/磺胺 比利崔辛 (Piritrexim) 吸入用之戊雙跳β-羥乙 基磺酸化物 螺旋黴素 內康唑-R51211 (Intraconazole) 三美崔塞特 (Trimetrexate) 柔紅黴素 施貴寶公司 美洛道(Merrell Dow) 來福美(LyphoMed) (伊利諾州羅斯蒙市） 布洛威爾康 (Burroughs Wellcome) 菲松(Fisons)公司 隆-寶林（Rhone-Pou 丨enc) 詹森-製藥 (Janssen-Pharm.) 華納·蘭寶 尼克斯塔，塞奎 (NeXstar.Sequus) 適應症 PCP 囊球菌腦膜炎，念 珠菌病 預防口腔念珠菌病 PCP PCP治療 抗細菌 抗細菌 PCP治療 PCP預防 隱孢子蟲病 組織漿菌病；囊球 菌腦膜炎 PCP 卡波西肉瘤 (75) 1328452 紅血球生成素 重組之人類生長激素 醋酸甲地孕酮 睪酮 全部腸道營養 歐索(Ortho)製藥公司 沙洛諾（Serono) 必治妥-施貴寶 艾沙(Alza)，史密斯克來 諾伊東製藥 (Norwich Eaton) 與AZT治療相關 之嚴重貧血 與AIDS相關之消 瘦，惡病質 治療與AIDS相關 之厭食症 與AIDS枏關之消 瘦 與AIDS相關之腹 瀉和吸收不良 另外，本發明之化合物可與另一類稱爲HIV進入抑 制劑之用於治療AIDS的試劑組合使用。這類HIV進入抑 制劑之實例討論於 DRUGS OF THE FUTURE1999,24 ( 12 ),ρρ. 1 3 5 5 - 1 3 62 ； CELL, Vol. 9, pp. 243 - 246, Oct. 29, 1 999；和 DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, May 2000, pp. 1 8 3 - 1 94。 吾人了解本發明之化合物與AIDS抗病毒劑、免疫調 節劑、抗-感染劑、HIV進入抑制劑或疫苗之組合並不限 於上表中所列者，而原則上係包括與任何可用來治療 AIDS之藥學組成物的任何組合。 較佳之組合爲同時或輪流以本發明之化合物和HIV 蛋白酶抑制劑及/或HIV逆轉錄酶非核苷抑制劑治療。 在組合中之隨意的第四種成分爲HIV逆轉錄酶核苷抑制 (76) (76)1328452 劑’如：AZT、3TC、ddC或ddl。較佳之HIV蛋白酶抑 制劑爲克濾滿，其係N - ( 2 ( R ) —羥基—1 — ( S ) _氫 茚基）—2(R) _苯甲基—4— (S)—羥基_5— （1一 (4— (3—吡啶基一甲基）—2(S) — N，一（第三一丁 基羧醯胺基）-六氫吡哄基）一戊醯胺乙醇酸化物之硫酸 鹽’且係根據U.S.5,4 1 3,999合成。克濾滿之投藥劑量通 常爲800毫克’每天三次。其它較佳之HIV蛋白酶抑制 劑爲維拉賽特和諾億亞。另一種較佳之HIV蛋白酶抑制 | 劑爲服妥美，其投藥劑量爲600或1200毫克，每天三次 。較佳之ΗIV逆轉錄酶非核苷抑制劑包括安法倫兹。d d C 、ddl和AZT之製備方法亦描述於EPO 0,484,071中。這 些組合對限制HIV之散佈和感染程度可能具有令人意外 的效果。較佳之組合包括下列群體：（1 )克濾滿加上安 法倫茲’以及隨意地加上之ΑΖΤ及/或3TC，及/或ddl ’及/或ddC之組合；（2)克濾滿加上AZT及/或ddl 及/或3TC中之任一項，尤其是克濾滿加上AZT和3TC φ 之組合；（3)史塔維定與3TC及/或利多維定之組合； (4 )利多維定和蘭米維定，及1 4 1 W 9 4和1 5 9 2 U 8 9 ·之組 合；（5 )利多維定和蘭米維定之組合。 在這類組合中’本發明之化合物和其它活性劑可分開 或聯合給藥。另外’可在給予一種成分之前、同時或接著 給予其它試劑。 式I之新穎氮雜吲哚六氫吡哄二醯胺同系物的製備步 驟和抗—HIV - 1活性摘要於下列計劃流程1 — 64中。 -80- (77) 1328452 縮易 下列縮寫（大部分爲本技藝之技術熟習 習知縮寫）用於本發明之說明和實施例中。] 之某些縮寫： h =小時 rt =室温 m ο 1 =莫耳 mmo 1 =毫莫耳 g =克 mg =毫克 m L =毫升 TFA=三氟醋酸 DCE= 1，2-二氯乙烷 CH2C12=二氯甲烷 TPAP =四丙銨過釕化物 THF =四氫呋喃 DEPBT=3—(二乙氧基膦醯氧基）—1: 哄 _ 4 ( 3H) _ 酮 DMAP= 4 —二甲胺基吡陡 P - EDC =聚合物支撐之1— (3 -二甲进 3—乙基碳二醯胺 EDC= 1 - (3 —二甲胺基丙基）—3 —乙^ DMF= Ν,Ν-二甲基甲醯胺 杭尼氏（Hunig's)驗= Ν，Ν—二異丙基乙 士所熟知的 列爲所使用 2,3 _苯並三 ί基丙基）一 Ε碳二醯胺 胺 -81 - (78) (78)1328452 mCPBA=間-氯過苯甲酸 氮雜吲哚=1 Η —吡咯並一吡啶 4 -氮雜吲哚=1Η -吡咯並[3,2 — b]吡啶 5 -氮雜吲哚=1H -吡咯並[3,2 - c]吡啶 6 -氮雜吲哚=1H—吡略並[2,3 — c]吡啶 7-氮雜吲哚=】Η—吡咯並[2,3 — b]吡啶 PMB二4_甲氧苄基 D D Q = 2,3— 一氛_ 5,6 _ _気基—1,4 _苯並苯醒 〇Tf=三氟甲磺醯氧基 NMM=4 —甲基嗎啉 PIP — COPh = 1—苄醯基六氫吡畊
NaHMDS =六甲基二矽疊氮化鈉 EDAC= 1 - ( 3 _二甲胺基丙基）_ 3 _乙基碳二醯胺 TMS =三甲基矽烷基 DCM =二氯甲院 DCE =二氯乙院 M e Ο Η =甲醇 THF=四氫呋喃
EtOAc=醋酸乙酯 LDA=二異丙基醯胺鋰 TMP — Li = 2,2,6，6_四甲基六氫吡啶鋰 DME=二甲氧基乙烷 DIBALH =二異丁基鋁化氫 HOBT = 1-羥基苯並三唑 -82 - 1328452 (79) CBZ =苄氧羰基 PCC =氯鉻酸紕錠 Me = 甲基 Ph = 苯基 化學 本發明包含式I化合物，其藥學配方，及其於患有 HIV感染或對HIV感染具感受性之患者的用途。式I化合 物包括其藥學上可接受之鹽類。 構成經取代之式I的氮雜吲哚六氫吡畊二醯胺類，及 可用來合成它們之中間體的一般程序描述於下列計劃流程 1 一 8 1 中0
-83- (80)1328452 計劃流程1
步驟B aici3 CICOCOOMe CH2CI2
計劃流程1中之步驟A描述經由爲人熟知之寶托里 (Bortoli )反應來合成氮雜吲哚中間體的方法，其中乙烯 基溴化鎂與芳基或雜芳基硝基團（如1中者）反應，以形 成如圖所顯示之含氮的5—員環。上述之轉化反應的一些 參考資料包括：Bartoli et al. a) Tetrahedron Lett. 1989, 3 9, 2 1 2 9. b ) J. Chem. S o c. Perkin Trans. 1 1991，2 7 5 7. c )J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1 99 1, 65 7. d) SynLett ( 1999) , 1594° 在較佳之程序中，將在THF中的乙烯基溴化鎂溶液 (通常爲1.0M，但可從0.25M至3.0M)在氮氣或氬氣之 -84- (81) (81)1328452 情性大氣下，一滴滴地加入_ 7 8 °C，在THF中的硝基吡 啶溶液內。全部加入後，讓反應温度回温至- 20 °C，並攪 拌約1 2小時，再以20%水溶性氯化銨溶液驟冷之。以醋 酸乙酯萃取反應物，然後，利用乾燥劑（如：無水硫酸鎂 或硫酸鈉），以典型之方法處理。通常，將產物利用色層 分析法在矽膠上純化。最佳結果通常係利用新鮮製備之乙 烯基溴化鎂來取得。在某些情況中，可以乙烯基氯化鎂取 代乙烯基溴化鎂。 經取代之氮雜吲哚類可經由文獻中所描述之方法製備 ，或可從市售之來源取得。因此，文獻中有許多可用來進 行步驟 A的方法，且特殊實例太多，以至於無法列出。 替換之合成氮雜吲哚的方法，以及用於進行步驟A的一 般方法包括，但不限於那些說明於下列參考資料（下述a —f )中者：a) Prokopo v, A. A .; Y akhontov. L. N . Khim .-Farm. Zh. 1994, 28 ( 7) ,3 0-5 1 ; b ) Lablache-Combier, A. Heteroaromatics. Photoinduced Electron Transfer 1 9 8 8, Pt. C, 13 4-312; c ) Saify， Zafar Said. Pak. J.Pharmacol. 1 9 8 6,2 ( 2 ) ,43-6 ； d ) Bisagni, E.Jerusalem Syrap.
Quantum Chem. Biochem. 1972,4,439-45; e ) Yakhontov. L.N. Usp. Khim. 1 96 8,3 7 ( 7 ) ,1 25 8 -87; f) Willette, R. E. Ad van. Heterocy cl. Chem. 1 968，9,2 7- 1 05; g ) Mahadevan, I·; Rasmussen, M. Tetrahedron 1 993，4 9 ( 3 3 )，73 3 7-5 3; h ) Mahadevan. I.; R a s m u s s e η, M . J . Heterocycl. Chem. 1 992，29 ( 2)，3 5 9-67; i) Spivey, A. C .; F e k n e r, T.; Spey. -85- (82) 1328452 S.E.; Adams, H. J. Org. Chem. 1 999, 64 ( 26 ) , 9430-9443; j ) Spivey, A.C.;Fekner, T.; Adams. H. Tetrahedron Lett. 1 998，3 9 ( 4 8 ) . 8919-8922; k ) Advances in Heterocyclic Chemistry ( Academic perss) 1991，V o 1. 52，p g 2 3 5 -23 6 及其中之參考資料。
步驟B.中間體3a可經由將氮雜吲哚中間體2a與過 量之CICOCOOMe，在 A1C13(氯化鋁）之存在下進行反 應來製備（Sycheva et al, Ref. 26，Sycheva, T.V.;Rubtsov， N . M.; Sheinker，Yu. N .; Y akhontov, L . N . Some reactions of 5 - c y an o - 6 - c h 1 〇 r o - 7 - aza i n d o 1 e s and lactam-lactim tautomerism in 5 - c y an o - 6 - hy d r o x y - 7 - a za i n d o 1 i n e s · Khim. Geterotsikl Soedin., 1 98 7，1 00- 1 06 )。通常係使用惰性溶 劑，如：CH2C12，但亦可單獨使用其它溶劑，如：THF、 Et20、DCE、二哼烷、苯或甲苯，或其混合物。其它草酸 酯類，如：草酸之乙基或苄基單酯亦可用於上述任一方法 中。在水溶性萃取過程中，有更多之親脂酯類可使分離較 爲容易。酚酯類或經取代之酚酯類（如：五氟苯酚）可在 步驟D中使HW ( C = 0 ) A基團，如：六氫吡畊直接偶合 ，不需經過活化。在步驟B中可使用路易斯酸催化劑，如 :四氯化錫、氯化鈦（IV )和氯化鋁，而以氯化鋁爲最佳 。或者’可以格里鈉試劑，如：MeMgl (甲基碘化鎂）、 甲基溴化鎂或乙基溴化鎂，和鹵化鋅，如：ZnCl2 (氯化 鋅）或溴化鋅處理氮雜吲哚，再加入草醯氯一酯，如： CICOCOOMe (氯酮基醋酸甲酯）或另一種如上述之醒類 -86- (83) (83)1328452 ’以產生氮雜一卩引哄乙醒醋（Shadrina et ai，參考資料 25)。可使用之草酸酯類爲草酸甲酯 '草酸乙醋或如上述 者。在此順序中可單獨或組合使用非質子性溶劑，如： CH2C12、Et20、苯、甲苯、DCE，等。除了草醒氯一醋外 ’草醯氯本身可與氮雜吲哚反應，再進一步與合適之胺， 如：六氫耻哄衍生物反應（見：如計劃流程5 2 )。 步驟C :將甲醋（中間體3 a，計劃流程1 )水解，可 產生中間體4a之鉀鹽，依計劃流程1之步驟D ,將其與 --节酷基化之六氫耻哄衍生物偶合。某些典型之情況係 使用甲醇或乙醇性的氫氧化鈉，再以不同莫耳濃度之水溶 性氫氯酸（但以1M HC1較佳）小心地酸化。在許多上述 之較佳情況中並不用酸化。亦可使用氫氧化鋰或氫氧化鉀 ’並可將不同量之水加入乙醇中。亦可使用丙醇或丁醇來 作爲溶劑。若周圍温度不適合時，可使温度至多提高至溶 劑的沸點。或者，可在三通B ( Triton Β )之存在下，在 —非極性溶劑，如：CH2C12或THF中進行水解。可使用 之温度爲從—7 8 °C至溶劑的沸點，但以-1 0 °C較佳。其它 用於酯之水解中的條件列於參考資料41中，且此參考資 料和許多用於酯之水解作用中的條件爲本領域之一般技術 化學家所熟知。 步驟B和C之替換程序： 鉢挫氯銘酸化物（imidazolium chloroaluminate): 我們發現通常可使用離子性液態1 -烷基- 3-烷基 -87- (84) (84)1328452 銶銼氯化物來增進吲哚和氮雜吲哚之費朵一克列夫（ Friedel — Crafts )型醯化反應。離子性液體係經由將1-烷基- 3 -烷基銶銼氯鋁酸化物與氯化鋁在室温混合，並 劇烈攪拌來產生。1 -烷基- 3 -烷基銶銼氯化物對氯化鋁 之莫耳比以1 : 2或1 : 3較佳。特別適合用在以氯酮基醋 酸甲酯或氯酮基醋酸乙酯將氮雜吲哚醯化的反應中的銶銼 氯鋁酸化物爲1-乙基- 3—甲基銶銼氯鋁酸化物。此反 應通常係在周圍温度下進行，並可將氮雜吲哚乙醛酯分離 出。更方便的爲’我們發現乙醛酯可在延長反應時間時（ 通常爲隔夜）’在周圍温度下原位水解，以產生相對應之 乙醛酸，以形成醯胺（計劃流程1 )。
代表性之實驗程序如下：在室温、氮氣下，將1-乙 基_3 -甲基銶銼氯化物（2當量；自TCI購得；在氮氣 流下稱重）在經烤箱乾燥過之圓底燒瓶中攪拌，並加入氯 化鋁（6當量；以自歐德里奇（Aldrich)購得之在氬氣下 包裝的無水粉末小瓶較佳；在氮氣流下稱重）。將混合物 劇烈攪拌以形成一液體’然後加入氮雜吲哚（1當量）， 並持續攪伴直至產生均勻之混合物。將氯酮基醋酸乙酯或 氯/酮基醋酸甲醋（2當量）一滴滴地加入反應混合物中， 然後在室温攪拌〗6小時。之後’將混合物在冰一水浴中 冷卻’並經由小心加入過量水來將反應物驟冷。將沈澱物 -88- (85) (85)1328452 濾出，以水淸洗之，在高度真空下乾燥，以產生氮雜吲哚 乙醛酸。在某些實施例方面，可能需要3當量之1-乙基 - 3 -甲基銶銼氯化物和氯酮基醋酸化物。 相關之參考資料：（1) Welton, T. Chem Rev. 1999， 99， 207 1; ( 2 ) Surette, J · K _ D _; G r e e η， L.;Singer, R.D.Chem.Commun. 1 996，275 3; ( 3) Saleh, R. Y. WO 00 1 5 5 94。 步驟D.將來自計劃流程1之步驟C的酸中間體4a φ 與胺A(C = 0) WH在DEPBT(3_ (二乙氧基磷醯氧基） —1’2，3 —苯並三畊一 4(3H) -酮）和N，N—二異丙 基乙胺（通常稱爲杭尼（Hunig)氏鹼）之存在下（此爲 較合適的情況）偶合，以產生氮雜吲哚六氫吡哄二醯胺類 。根據參考資料 28, Li,H.; Jiang，X.;Ye，Y.-H.; Fan，C.; Romoff，T.; Goodman, M. Organic Lett·, 1 999,1,9 1 — 93 之 程序來製備DEPBT。通常係使用惰性溶劑，如：DMF或 THF ’但亦可使用其它非質子性溶劑。此處所指之基團w φ 爲
R9vJ LR12 N N
Rie^~^Rl3 Rl5 o 醯胺鍵構造反應可利用上述之較佳條件、下述之EDC 條件，本申請書中所描述之其它偶合條件來進行，或者， 可應用本申請書中稍後所描述之用於構造醯胺鍵的條件或 偶合劑來構造取代基R,-R4。本申請案中列出許多特殊 -89- (86) (86)
1328452 之非限制性實施例。 經單取代之六氫吡哄衍生物可根據已良好設立 (如那些描述在下列文獻中者）製備：Desai et « 27 ( a)，Adamczyk et al. Ref. 2 7 ( b) .Rossen et 2 7(c) , and Wang et al, 27 ( d)。 其它用於合成、改良和連接基團： （C = 0) „ 0) - A之程序包含在PCT WO 00/ 71535中。 計劃流程2 η ^ NV=^N〇2 MgBr C»COCOOMe
Cl THF I, H ~CH2CI2
計劃流程2提供比先前計劃流程i中所描述之 應更特殊之實例。中間體6 - 1 〇係依計劃流程1中 之用於中間體la - 5a的方法來製備。計劃流程2A 流程1和2中所描述之轉變反應的另〜種實施例。 之程序 il，Ref. a 1. Ref. ,-WC (
轉變反 所描述 爲計劃 將酚轉 -90- (87) (87)1328452 化成氯化物的轉化反應（計劃流程2A，步驟S )可根據 下列文獻所描述之程序完成：Reimann，E.; Wichmann，P.; Hoefner，G.; Sci_ Pharm. 1 996，64 ( 3) ，63 7-64 6;和
Katritzky, A. R.； Rachwal, S.; Smith, T.P.; Steel, P.J.； J. Heterocycl. Chem. 1995，3 2 ( 3 ) , 979-984。計劃流程 2 A 之步驟T可依用於計劃流程i之步驟a的描述來進行。 然後’可依計劃流程2A之步驟U中所顯示者將溴中間體 轉化成烷氧基、氯或氟中間體。計劃流程2A中描述用於 製備中間體6c或其它6_氮雜吲哚系統中含有4甲氧基 之關係密切的化合物的方法。當步驟U係將溴化物轉化 成烷氧基衍生物時，此轉化反應可經由將溴化物與在甲醇 中之過量的甲氧化鈉與銅鹽（如：溴化銅（I )、碘化銅 (I )和氰化銅（I ))反應來進行。反應可在周圍温度和 175°C之間進行，但最可行的爲約1 15°C或l〇〇°C。此反應 可在壓力瓶或密封管中進行，以預防揮發物（如：甲醇） 逸出。較佳之條件係使用3當量在甲醇中之甲氧化鈉，以 C uB r做爲反應催化劑（0.2至3當量，以1當量或更少較 佳）及1 1 5 °C之反應温度。此反應係在密封管或密封瓶中 進行。將溴化物轉化成烷氧基衍生物之反應可根據下列文 獻中所描述之程序來進行：Palucki，M.; Wolfe，J.P.; Buch wald, S.L.;J. Am. Chem. Soc. 1 997, 1 1 9 ( 1 4 ), 3395-3396; Yamato, T.; Komine, M.; Nagano, Y.; Org. prep. Proc. Int. 1 9 9 7, 29 ( 3 ) , 3 00-303: Rychnovsky, S.D.; Hwang, K.; J.Org. Chem. 1 994, 59 ( 1 8 ) s 5414- (88) 1328452 54 1 8。將溴化物轉化成氟衍生物之反應（計劃流程2a , 步驟 U)可根據在下列文獻中所描述之程序來完成： Antipin. I.S.; Vigalok， A.I.; Konovalov. A . I. ； z h . Org.
Khim. 1991，2 7 ( 7 ) ,1577-1557;和 Uchibori，Y;Umeno, M.; Seto， H·; Qian，Z.; Yoshioka， H·; Synlett. 1 992.4, 3 45 -3 46。將溴化物轉化成氯衍生物之反應（計劃流程2A ，步驟u)可根據在下列文獻中所描述之程序來進行：
Gilbert, E.J.; Van Vranken, D.L.; J. Am. Chem. Soc. 1 996, 1 1 8 ( 23 ) , 5 5 00-5 50 1; Mongin, F. ;Mongin, 〇·; Trecourt, F.; Godard, A. ； Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1 996, 37 ( 37 ) , 6695-6698;和 O'Connor, K. J. ； Burrows, C.J.;J.Org. Chem. 1991，5 6 ( 3 ) , 1344-1346。計劃流程
2A之步驟V、W和X係分別根據先前所描述之關於計劃 流程1的步驟B、C和D的程序來進行。計劃流程2A之 步驟可依計劃流程2B和計劃流程2C中所顯示者，以不 同的順序來進行。 -92- (89)1328452
計劃流程2A
Ο
步驟U
AICI3, CICOCOOMe CH2CI2或 MeMgBr, ZnCI2 CICOCOOMe步驟V
Cl
步驟w
KOH
O DEPBT, (i-Pr)2NEt 6c
DMF
-93- (90)1328452
Br
Cl X = OR, F, Cl
計劃流程2B Λ „
Νγ^Ν02 步驟S N
OH X = OR, F, Cl AICI3, CICOCOOMe y CH2CI2 或
MeMgBr, ZnCI2 N、· CICOCOOMe
步驟V
DEPBT, (i-Pr)2NEt
DMF -94- (91)1328452
計劃流程2C
Br
X = OR, F, Cl
AICI3) CICOCOOMe CH2CI2或 MeMgBr, ZnCI2 CICOCOOMe 步驟V o
DMF
•95- (92)1328452 計劃流程3
-96- (93) (93)1328452 計劃流程3顯示出合成4 一氮雜吲哚衍生物1 b ~ 5b， 5 -氮雜吲哚衍生物1 c - 5 c，和7 -氮雜吲哚衍生物i d _ 5d的方法。用於合成lb-5b、lc-5c和ld-5d之方法 與描述於計劃流程1中之用於合成la- 5a的方法相同。 吾人了解：爲了達成計劃流程3之目的，使用lb合成2b —5b，使用lc來提供2c— 5c，和使用Id來提供2d-5d 在氮雜吲哚和基團W之間有單一羰基之化合物可藉 φ 下列文獻中之方法來製備：Kelarev, V. I·; Gasanov, S.
Sh.; Karakhanov, R. A.;Polivin? Yu. N.; Kuatbekova, K.P.; Panina，M.E.; Zh· Org. Khim 1 992，28(12)，256 1 -25 68 。在此方法中，氮雜吲哚先與在吡啶中之三氯乙醯基氯化 物反應，再與在甲醇中之KOH反應，以提供計劃流程4 中所顯示之3 -碳甲氧基氮雜吲哚’然後’將此化合物水 解成酸，並透過與HW(C = 0) A之偶合程序來提供其中 有一單一羰基連接氮雜吲哚部分和基團W的式I化合物 φ 計劃流程4
-97- (94) (94)1328452 用於進行在步驟B - D中所槪述之程序的替換方法（ 顯示在計劃流程5中）涉及以MeMgl和ZnCl2處理經由 文獻中所描述之步驟取得，或從市售來源取得的氮雜吲哚 ，如：11，再加入在THF或Et20中之C1C0C0C1 (草醯 氯）’以產生乙醛醯氯氮雜吲哚，12a，和醯基氯氮雜吲 哚’ 12b。然後，將所產生之乙醛醯氯氮雜吲哚和醯基氯 氮雜吲哚的混合物與--苄醯基化之六氫吡哄衍生物在鹼 性環境下偶合，以產生步驟D之產物，此爲化合物〗3 a和 1 3 b之混合物’其中有一或二個羰基連接該氮雜吲哚和基 團W。經由本技藝所熟知之色層分析法進行分離可提供純 13a和13b。此順序摘要於下列計劃流程$中。
-98 - (95) 1328452 計劃流程5
1) MeMgl
Ο 2) ZnCi2 3) CICOCOOCI
12a
12b 11
計劃流程6
計劃流程6描述用於改良取代基A之一般方法。利 用前述計劃流程1，步驟D中之用於W的條件進行Η — W -C(0) OtBu之偶合反應可提供Boc -保護之中間體15 。然後，經由在-78°C和l〇〇°C之温度間，利用標準溶劑 或添加劑，如：CH2C12、二哼烷或苯甲醚，以酸，如： -99- (96) (96)1328452 TFA、氫氯酸或甲酸處理中間體15，以將其去保護。亦可 使用其它酸類，如：水溶性氫氯酸或過氯酸來進行去保護 。或者，可使用其它 W上之氮保護基團，如：Cbz或 TROC，並可分別經由氫化作用或以鋅處理來移除。亦可 使用穩定之矽烷基保護基團，如：苯基二甲基矽烷基來作 爲W上之氣保護基團，且可藉氟化物來源，如：四丁基 銨化氟移除。最後，利用標準之胺一酸偶合條件，如：那 些用於連接基團W者，或如下述所顯示之用於在位置R1 —R4上形成胺的條件，將游離胺偶合至酸A — C ( 0 ) 0H ，以提供化合物1 6。 用於製備官能化之氮雜吲哚或用於將在氮雜吲哚（其 可用來製備本發明之化合物）上之官能性互換的一般方法 的某些特殊實例可用來製備本發明之化合物，其顯示於下 列用來說明之章節中。吾人需了解，本發明包含經取代之 4、5、6和7氮雜吲哚，而顯示於下之方法可應用至上述 所有系列中，而下列其它方法可能僅特定於一或多種序列 。當未具體描述時，本技藝之一般操作者有能力做此區分 。許多方法可用於所有系列中，尤其是官能基之安裝或互 換。例如：用於提供本發明之其它官能性的一般策略係將 鹵化物’如：溴、氯或碘，醛，氰基或羧基團置放或安裝 在氮雜吲哚上，然後將該官能性轉化成所需之化合物。尤 其是’轉化成環上經取代之雜芳基、芳基和醯胺基團的反 應特別重要。 用於將氮雜吲哚環官能化的一般途徑顯示於計劃流程 -100- (97) (97)1328452 7、8和9中。如計劃流程7中所描述者，氮雜吲哚丨7可 利用在丙酮或DMF中之mCPBA (間一氯過苯甲酸）氧化 成相對應之N —氧化物衍生物18 (方程式1，Harada et al 參考資料29和Antonini et al，參考資料34)。此N_氧 化物1 8可利用已詳細記載之試劑，如：磷醯氯（p 〇 c丨3 ) (方程式 2，Schneller et al，參考資料 30)、四甲基鞍 化氟（MeNF4 )(方程式3 )、格里納試劑RMgX ( R =烷 基或芳基，X = C1、Br 或 I)(方程式 4，Shiotani et al, 參考資料3 1 )、三甲基矽烷基氰化物（TMSCN )(方程 式5，Minakata et al，參考資料 3 2 )或Ac2 Ο (方程式， Klemm et al,參考資料3 3 )來轉化成多種經取代之氮雜 吲哚衍生物。在這類條件下，可將氯（在1 9中）、蕹（ 在20中）、腈（在22中）、烷基（在21中）、芳族基 團（在21中）或羥基團（在24中）引入吡啶環中。將氮 雜吲哚N —氧化物硝基化可將硝基團引入氮雜吲哚環內， 如I十劃流程8中所顯不者（方程式7，Antonini et al,參 考資料34)。接著，硝基團可以完善設立之化學方式被 多種親核試劑，如：OR、NWR2或SR所取代（方程式8 'Regnouf De Vains et al,參考資料 35(a) > Miurai et al,參考資料 35(b) ’Profftetal，參考資料 35(c) )。所產生之N —氧化物26可利用三氯化磷（PCl3 )( 方程式9，Antonini etal，參考資料 34和Nesietal，參 考資料3 6 )很容易地還原成相對應之氮雜吲哚，2 7。類 似地，經硝基取代之N —氧化物，2 5可利用三氯化磷（ -101 - (98) 1328452 方程式1 〇 )還原成氮雜吲哚，2 8。化合物，2 8之ί 可經由小心選擇不同之還原條件來還原成如2 9 (〕 11，Walser et al，參考資料 37 (a)和 Barker et 考資料37(b))所顯示之羥基胺（ΝΗΟΗ )，或如 方程式12，Nesi et al，參考資料36和 Ayyangar 參考資料3 8 )所顯示之胺基團（NH2 )。 I基團 ί程式 1,參 30 ( e t a 1 -102- (99) 1328452 計劃流程7
方程式1 方程式2 方程式3
Η 21NC 娘?C’l Η 1 22Ac〇_^^CnW^ 方程式5
Ac 23 Ο Η。IS Η 24 方程式6 -103- (100)1328452 計劃流程8
方程式7
方程式8
Ο
Ha/Pd-C 0 pcig EtOAc
Ο 方程式10 H〇HN_^O^nW"l 方程式11 N R1 H 29
Na2S MeOH/H20 Ο 方程式12
30 -104 - (101) 1328452 根據文獻（Mahadevan etal，參考資料39)中所描 述之步驟’使用NaH作爲鹼’ DMF作爲溶劑以及烷基鹵 化物或磺酸化物作爲烷基化試劑可將氮雜吲哚衍生物之位 置1處的氮原子烷基化（計劃流程9)。
在上述之用於取代氮雜吲哚環的一般途徑中，可重複 應用各方法’並可組合這些方法，以提供倂入多個取代基 之氮雜吲哚。應用這類方法可提供額外之式I化合物。
計劃流程10
上述計劃流程1 0中顯示出合成4 -胺基氮雜D引噪（ 其爲4，5，及/或7—取代之氮雜吲哚的有用先質）的方 法。 3，5_二硝基_4 一甲基吡啶，32之合成方法描述於 下列二篇由 Achremowicz等人所著之參考資料中： Achremo wicz, Lucjan. Pr. Nauk. Inst. Chem. Or g. Fiz. Politech. Wroclaw. 1 9 82, 2 3，3-128; Achremowicz, Lucjan Synthesis 1975, 10, 653-4。在計劃流程10的第1個步驟 中，在用於形成貝邱一蘭古伯（Batcho — Leimgruber)先 質之條件下，與在惰性溶劑中（或沒有溶劑）之二甲基甲 醯胺醛縮二甲醇反應可產生所示之環化先質33。雖然預 -105- (102) (102)1328452 期此步驟係依所顯示者作用，但吡啶可在反應前’利用一 種過酸，如：MCPBA，或更強之氧化劑，如：間一三氟 甲基或間-硝基過苯甲酸來氧化成N -氧化物。在計劃流 程1 0之第2個步驟中，利用如：P d / C催化劑，在一種 溶劑（如：MeOH、EtOH或EtOAc )中，進行氫化作用可 將硝基團還原，以提供環化之產品，34。或者，此還原反 應可利用二氯化錫和HC1，在阮來錫或其它催化劑上氫化 來進行，或利用其它用來還原硝基的方法，如：本申請案 中它處所描述者，來進行。 胺基吲哚，3 4現可經由，如：將胺基重氮化，然後 將重氮鹽轉化成氟化物、氯化物或烷氧基團來轉化成式I 化合物。見：計劃流程1 7和1 8之說明中有關這類轉化反 應的討論。將胺基部分轉化成所需之官能性後，再經由上 述之標準方法來安裝酮乙醯基六氫吡哄部分。氮雜吲哚之 5_或7 -取代作用可從在位置6處形成N-氧化物開始 ’再經由如：在氯仿、醋酸酐中之P0C13，和接下去之在 DMF中的P0C13，或在DMF中之TsCl的條件來轉化成氯 基。這些及其它條件之文獻參考資料提供在本申請案中稍 後之某些計劃流程中。4 -溴-7-羥基或經保護之羥基— 4-氮雜吲哚的合成方法說明於下，此種化合物爲4及/ 或7經取代之6 -氮雜吲哚的有用先質。 5 —溴_2 -羥基一 4 —甲基_3 —硝基吡啶，35可依 下列參考資料之描述來合成：Betageri，R.; Beaulieu, P_L.;Llinas-Brunet，M，Ferland，J.M.;Cardozo，M.; Moss. -106- (103) 1328452 N.; Patel, U.; Proudfoot, J.R. PCT Int. App]. 9 93 1 066,1 999。中間體36係根據用於計劃流程l〇之 1的方法，從35製得。PG係一種隨意之羥基保護基 如：三烯丙基矽烷基，等。然後，在溴化物之存在下 由硝基團之選擇性還原，及接著依計劃流程1 〇之第 步驟所描述者進行環化，可從36製備中間體37。亦 用在DMF中，帶有催化性四丁基銨化溴之Fe ( 0H ) 還原硝基團。然後，可經由以氟化物陰離子取代，來 化物轉化成氟化物，或其它取代基。然後，將化合物 述轉化成式I化合物。 計劃流程11 W0 步驟 團， ，經 二個 可利 2來 將溴 依上
用於製備經取代之6 -氮雜吲哚的替換方法顯示 列計劃流程1 2和1 3中。吾人應知下述之途徑可稍做 。例如：在將氮雜吲哚芳構化之前，可將能變成氮雜 5員環者之位置3醯化，以取得較多產量。除了對一 苄基團（PMB )外，亦可利用在苯中之TsOH、對― 作爲氧化劑，以在整個程序中攜帶苄基團，再在形成 吲哚的期間移除之（若DDQ不是最理想時）Ziegier in J. Am. Chem. Soc. 1973，95 ( 22) , 7458。在中已 過予基中間體，38。38轉變成 40的反應類 Heterocycles 1 984,22523 1 3中所描述之轉變反應。 於下 修改 吲哚 甲氧 氯醌 氮雜 et al 描述 似於 -107- (104) 1328452 Ο PMB〆
1)CICH2C(Q)H aq NaOH 0 2)H2S04 計劃流程12 ο
1)NH3, EtOH 150 C /N、/、. PMB 40 »
舌十劃流程13描述中間體40之不同的轉變反历 間體40最終可提供式I化合物。將在位置* (名 程13中之r2位置）之酚部分轉化成其它官能性 藉下列方法進行：丨）以氧化銀和M e I或重氮甲转 化成甲氧基；2)利用在CH2C12中，或在PC15 β. 中之催化量的ZnCl2和Ν,Ν二甲基苯胺，將酚之努 化成氯，3) ’ 依 〇rg. prep pr〇c int l992，24 ( 1 57 ’使用二乙胺—SF1 2 3 4 ’將酚之羥基團轉化成氟。 用描述於EP427603中之方法，利用氯甲酸化物和 行。其它轉變反應亦可行。例如：酣可經由標準戈 成三氟甲磺酸化物’並用於本申請書中稍後記述之 學中。 ，此中 計劃流 反應可 將酚轉 POCl3 基團轉 ),55- 亦可使 HF進 法轉化 偶合化
等 成N- -108- 1 )酮烷基化反應，以安裝r3 2 ) DDQ氧化反應，以形成氮雜吲哚 3 3) 將一酚（R2 = 〇H)轉變成甲醚，或氟、氯 4 ) 使用C一 7定向取代基在r4官能化，或 氧化物和P〇Cl3 ’以使R4 =氯 (105) (105)1328452 5)轉化成如上述之式I化合物 步驟E.計劃流程14描述氮雜吲哚，41 ( ( R2 = H ) 之硝化反應。許多情況均可有效地將氮雜吲哚硝化，並已 描述於文獻中。根據 Bakke，J.M.; Ranes，E.;Synthesis 1 997, 3，2 8 1 -2 83之方法係先使用在硝基甲烷中之N2〇5， 再使用水溶性亞硫酸氫鈉。亦可依在下列文獻中之描述， 使用在醋酸中之硝酸：Kimura, H.; Yostsuya，S.; Yuki, S.; Sugi, Η .; Shigehara, I.; Haga, T .; C h e m . Pharm. Bull. 1995，43 ( 10) , 1696-1700。依下列文獻中之描述，使用 以鈦爲基礎的試劑系統進行硝化時，可先使用硫酸再使用 硝酸：Ruefenacht, K.;Kristinsson, H.;Mattern, G.; Helv Chem Acta 1 976, 59,1 593. Coombes, Russell, L. W.; J.
Chem. Soc.，Perkin Trans. 1 1974， 1751。其它用於將氮 雜吲哚硝化之條件可在下列文獻中找到：Lever, 0.W. J.; Werblood, Η. M.; Russell, R. K.; Synth. Chem. 1 9 9 3, 1 993, 2 3 ( 9 ) , 1 3 1 5 - 1 3 20; Wozniak, M.; Van Der Plas, H.C.; J.Heterocycl Chem. 1 978, 1 5，731。 -109- (106)1328452
計劃流程14
計劃流程15
LG = Cl，Br，I，OTf，0P0(0 烷基)2 或 R4B(OH)2
步驟F 如上述計劃流程1 5，步驟F中所顯示者，將含 化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酸化物或膦酸化物 取代的氮雜吲哚與二羥硼酸化物（鈴木型（Suzuki ) )，或與錫烷進行偶合反應，以產生經取代之氮雜吲 錫烷與二羥硼酸化物係經由標準之文獻程序，或依本 書中之實驗部分的描述製備。該經取代之吲哚可進行 屬傳介之偶合反應，以提供如：其中R4爲芳基、雜 或雜脂環之式I化合物。溴氮雜吲哚中間體（或氮雜 三氟甲磺酸化物或碘化物）可與雜芳基錫烷進行史提 Stille)型偶合反應（如計劃流程15所顯示者）。用 反應之條件爲本技藝中所熟知，下述爲三種不範之參 料：a) Farina, V·; ROTH, G. P. Recent advances in 有氯 之經 反應 哚。 申請 由金 芳基 吲哚 爾（ 於此 考資 the -110- (107) (107)1328452
Stille reaction; Adv. Met-Org. Chem. 1 996，5, 1-53. b) Farina, V.; Krishnamutthy，V·; Scott, W.J. The Stille reaction; Org. React. ( N.Y.) 1 997, 5 0, 1 -652. and c)
Stille, J. K. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1 98 6，25, 5 0 8- 524。其它關於一般偶合條件之參考資料亦在下列參考資 料中· Richard C. Larock Comprehensive Organic Transformations 2nd Ed. 1 999, John Wiley and Sons New York。除了計劃流程1 5和特殊實施例中之特殊實例外， 所有這些參考資料還提供本技藝中之技術熟習人士許多處 理條件。吾人認知，吲哚錫烷亦可與雜環或芳基鹵化物， 或三氟甲磺酸化物進行偶合，以構成式I化合物。亦可使 用介於三氟甲磺酸化物，溴或氯氮雜吲哚中間體及合適之 二經硼酸化物間的鈴木偶合反應（Norio Miyaura and Akiro Suzuki Chem. Rev. 1 995,95,245 7 )，本申請書中包 含一些特殊實例。由鈀催化之錫烷和二羥硼酸化物與氯氮 雜吲哚中間體間之偶合反應亦可行，且已大量用於本發明 中。用於偶合氯氮雜吲哚和錫烷之較佳程序係使用二鸣烷 、化學計量或過量之錫試劑（至多5當量）、0.1至1當 量在二腭烷中之鈀（〇)四（三苯膦）’並於110至120 t加熱5至15小時。亦可使用其它溶劑DMF'THF、甲 苯或苯。用於氯氮雜吲和二羥硼酸化物之鈴木偶合反應的 較佳程序係使用1:1 DMF:水來作爲溶劑’以2當量之 碳酸鉀作爲鹼，並使用化學計量或過量之硼試劑（至多5 當量）、〇_ι至1當量之鈀（〇)四（三苯膦）’於ho至 -111 - (108) (108)1328452 1 2(TC加熱5至1 5小時。若標準條件失敗則可使用新的特 殊化催化劑和條件。下列爲一些描述可用來與芳基和雜芳 基氯化物偶合之催化劑的參考資料：Littke，A. F.;Dai, C. Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000，1 22 ( 17)，4020-4028; Varma, R · S ·; N a i c k e r，K. P . Tetrahedron Lett. 1999, 40 ( 3 ),43442 ； Wallow, T. I.; Novak, B.M.J.Org. Chem. 1 994,5 9 ( 1 7 ) , 5 0 3 - 7 ; B u c h wal d 5 S.;01d, D.W.; Wolfe, J.; Palucki, M.; Kamikawa, K_; Chieffi, A.;Sadighi, J.P.; Singer, R. A.; Ahman, J PCT Int Appl. WO 0002 8 8 7 2 000; Wolfe, J.P.; Buchwald. S.L. Angew. Chem. Int. Ed. 1 99 9, 3 8 ( 23 ) ,3 4 1 5; Wolfe J. P.; Singer, R.A.; Yang, B.H.； Buchwald, S.L.J.Am. Chem. Soc.1 999, 1 2 1 ( 4 1 ) , 95 50- 956 1;Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. Angew Chem., Int. Ed. 1 999，38 ( 16)，2413-2416; Bracher，F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1 992, 12，1315-1319;和 Bracher, F.; Hildebrand, D.; Liebigs Ann. Chem. 1 9 9 3，8 , 8 3 7 - 8 3 9。 或者，可經由本技藝中之已知方法在氮雜吲哚上形成 二羥硼酸化物或錫烷，並將其以逆向方式，與那些以芳基 或雜芳基爲基礎之鹵素或三氟甲磺酸化物進行偶合。 已知之二羥硼酸化物或錫烷試劑可從商業來源購得或 依照揭示之文件內容製得。其它用於製備錫試劑或二羥硼 酸化物試劑之實例包含在實驗部分。 新穎之錫烷試劑可從下列途徑之一製得。 -112- (109)1328452 計劃流程錫-01 一SnBu3
鹼 RaSnCI 芳族環一 Η ---- 芳族環 溶劑 鹼=LDA，TMP-Li，n-BuU，S-BuLi，t-BuLi 溶劑=THF，醚，DME R = Me, Bu 計劃流程錫-02 芳族環-Br，l 鹼 R3SnCI 溶劑 ^ —SnBu3 鹼=n-BuLi，S-BuLi，t-BuLi 溶劑=THF，醚，DME R = Me, Bu -113- (110)1328452 計劃流程錫-03 R3SnLi 芳族環-F, Cl，Br，I —溶劑一 芳族環 溶劑=THF,醚，DME R = Me, Bu
SnBu3 計劃流程錫-04 R3Sn-SnR3 芳族環-Cl, Br, I, OTf -► 溶劑 Pd (0) 芳族環 一βηΒιΐβ 溶劑=二哼烷，甲苯 R = Me, Bu 計劃流程錫-05
芳族環NH
或
鹼 丽
芳族環)N— —K R3Sn E
RgSn 親電子部 E=親電子劑 =鹵化物，R’COCI，ROCOCI, R_R"NCOCI，RS02CI，R_NC0, R-NSO, R_NCNR"
溶劑=CH2CI2，THF，醚，DMF R = Me, Bu
鹼=NaH，BuLi，LDA，K2C03, Et3N，DBU， DMAP, NaHMDS -114 - (111) (111)1328452 二羥硼酸化物試劑可依參考資料71中之描述製備。 將鋰或格里納試劑與硼酸三烷酯進行偶合反應可產生二羥 硼酸化物。或者，由鈀催化之烷氧基二硼（alkoxy diboron )或烷基二硼試劑與芳基鹵化物或雜芳基鹵化物 之偶合反應可提供用於鈴木型偶合反應中之硼試劑。某些 用來偶合鹵化物與（MeO ) BB ( 〇Me ) 2之條件係利用 PdCl2(dppf) 、K〇Ac、DMS〇，於 8(TC 下進行反應，直 到完成，然後，再進行TLC或HPLC分析。 相關之實例列於下列實驗部分中。 用於將芳基或雜芳基有機金屬試劑直接加入含α氯氮 之雜環或含氮之Ν—氧化物的雜環之中的方法爲本技藝所 已知，且可應用於氮雜吲哚方面。這些實例有：Shiotani et. Al. J. Heterocyclic Chem. 1 997, 34 ( 3 ) , 90 1 -907; Fourmigue et. al. J.Org. Chem. 1 9 9 1 , 56 ( 1 6 ) , 4 8 5 8- 4864 « -115- (112)1328452 計劃流程15aa
HNRzRy
2
青銅 和KOH R4=NRzRy 其中 R4 係如本發明所定義 之雜芳基或肢基 3 R2-R3
CI 或 Βί
HNRzRy
Cu° 2
K2C03 145°C 或 青銅 和KOH
R4 = NRzFly 其中 R4 係如本發明所定義 之雜芳基或胺基
K2C03 145°C 或 青銅 和KOH
Cu°
R4 = NRzRy，*R 係如本發明㈣1義 之雜芳基或胺基 116- (113) 1328452 計劃流程15bb
R4哺帶有游離N-H 之雜芳基或胺基
MeO
Rx = R2-R4對氮雜吲哚而言或R2-R5對D3|哚而言 MeO MeO 1. Me02CC0CI, A!CI3
Cu, KOH
2. K2C03, MeOH
直接取代以安裝胺或經N連接之雜芳基取件# & = % Π：基的反 應亦可用來製備式I化合物。如計劃流程1 5aa和，^ 1 u 1 5 b b戶斤 顯示者’將含：鹵素-吲哚或鹵素一氮雜吲哚中間^、ι —2當量銅粉（對4一 F，6 —氮雜吲哚系列而言宜爲丨世 量’對4 —甲氧基，0 —氮雜吲哚系列而言宜爲2當量） ;1-2當量碳酸鉀（對4一 F’ 6 —氮雜吲哚系列而言宜爲 1當量，對4一甲氧基，6 —氮雜吲哚系列而言宜爲2當量 );2 - 3 0當量相對應之雜環試劑（宜爲1 〇當量）的混 合物’在135— 16〇°C加熱4 — 9小時（對4 — ρ，6一氮雜 吲哚系列而言宜在1 60°C下加熱5小時，對4 —甲氧基，6 -氮雜吲哚系列而言宜在1 3 5 °C下加熱7小時）。將反應 混合物冷卻至室温，並通過濾紙過濾。以甲醇稀釋濾液， 並藉製備性HPLC或矽膠純化之。在許多案例中並不需要 進行色層分析’該產物可經由以甲醇結晶化來取得。 或者’可經由下述方法安裝胺或經Ν連接之雜芳基 :將1_40當量合適的胺、1當量帶有青銅（〇1_1〇當 -117- (114) 1328452 量，宜爲約2當量）之合適的氮雜吲哚氯化物、溴化物或 碘化物，以及1- 10當量之細粉狀的氫氧化鉀（宜爲約2 當量）加熱。温度範圍可在120至200 °C，以140— 160 °C 較佳。在揮發性起始物質方面，可使用密封之反應器。當 被取代之鹵素在6—氮雜（或4一氮雜吲哚，未顯示出） 之位置7處時最常使用此反應，但此方法亦可用於5 —氮 雜系列中，或當鹵素係在不同之位置處時（可能位在4一 7 位置）。如上述所顯示，此反應可用在3位置處未被取代 之氮雜吲哚或中間體（其含有包含在式I化合物中之二羰 基或完整二羰基六氫吡畊脲或硫脲）。 計劃流程16
R4 = Br, I
R1 〇
A R1 利用從 Gilmore et· Al. Synlett 1 992, 79 - 80 之方法 採用的程序（顯示於上述計劃流程16中）來製備關鍵的 醛中間體’ 43。爲了淸楚起見，僅顯示在R4位置處之醛 取代基’且此不應被視爲本方法之限制。溴化物或碘化物 中間體可經由金屬-鹵素交換，再與二甲基甲醯胺在合適 之非質子性溶劑中進行反應來轉化成醛中間體43。所使 用之典型鹼類包括，但不限於：烷基鋰鹼類，如：正—丁 -118- (115) (115)1328452 基鋰、第二丁基鋰或第三丁基鋰，或一種金屬，如：鋰金 屬。較佳之非質子性溶劑爲THF。通常，金屬轉移反應係 在- 78 °C開始。根據溴化物中間體之反應性，可讓此反應 物回温，以使金屬轉移反應完全。然後，將反應物再冷卻 至一 78 °C，並使其與二甲基甲醯胺反應（可能需要將反應 物回温’以使反應完全），以產生一種醛，再將此醛加工 成式I化合物。其它用來引入醛基團以形成式43之中間 體的方法包括：合適之溴、三氟甲磺醯基或錫烷基氮雜吲 哚經過渡金屬催化之羰基化反應。或者，可經由將吲哚基 陰離子或吲哚基格里納試劑與甲醛反應，再以Μη02或 TPAP/NMO或其它合適之氧化劑氧化來引入醛類，以提 供中間體43。 T.Fukuda e t. a 1 · T e t r a h e d r ο η 1 9 9 9，5 5 5 9 1 5 1 和 Μ . Ivvao et. Α1· Heterocycles 1992,34 ( 5) 5 1031 中所描述 之方法提供製備在7 -位置處帶有取代基之吲哚類的方法 。Fukuda參考資料提供經由下述方法將吲哚之C— 7位置 官能化的方法：以2，2-二乙基丙醯基團保護吲哚氮， 然後，以在TM EDA中之第二_ 丁基鋰去質子，以產生一 陰離子。此陰離子可以DMF、甲醛或二氧化碳驟冷，以 分別產生醛、苄基醇或羧酸，再以水溶性丁氧化物移除保 護基團。類似之轉變反應可依上述Iwao參考資料中之描 述，經由將吲哚轉化成吲哚啉’在C - 7鋰化，再重新氧 化成吲哚來達成。這些產物中之任一種的氧化程度可藉本 領域中所熟知之方法來調整’因爲醇、醛和酸基團互相轉 -119- (116) (116)1328452 化的反應已有完善的硏究。吾人熟知氰基團可很容易地轉 化成醛β還原劑，如：在己烷中之 DIB A LH (如： Weyerstahl, P.; Schlicht，V·; Liebigs Ann/Recl. 1 997，15 175— 177中所使用者），或在THF中之兒茶酚烷（如：
Cha5 J. S.; Chang，S. W.; Kwon，0·0; Kim, J. Μ·; Synlett. 1 996,2，1 65 — 1 66中所使用者）可很容易地達成此轉化反 應，以提供中間體，如：44 (計劃流程16)。用於合成 腈之方法稍後顯示於本申請書中。吾人亦熟知：受保護之 醇 '醒或酸基團可存在於起始之氮雜吲哚中，並以受保護 之型式在式I化合物之合成步驟中持續保持，直到其可被 轉化成在R 1至r4處之所需要的取代基。例如：苄基醇可 以辛基酸或矽烷醚，或其它醇保護基團的型式受保護；醛 可以縮酵型式來保持，酸可以酯或原位酯之型式來受保護 ’ 要去保護時才以文獻中之方法進行。 計劃流程17
步驟G•計劃流程17之步驟1顯示出將45之硝基團 還原成40之胺基團的反應。雖然此化學係顯示在氮雜吲 -120- (117) (117)1328452 哚的位置 4上，但其亦可應用至其它硝基異構物。 Ciurla,H.; Puszko, A.;Khim Geterotsikl Soedin 1 996, 1 0, 1 3 66 - 1 3 7 1中所描述之程序係使用 阮來鎳將硝基還原 成胺。Robinson，R.P; DonahueO，K.M.; Son, P.S.; Wagy， S.D.; J. Heterocycl· Chem. 1 996，3 3 ( 2 ) ,2 8 7 - 293 描述 使用氫化反應和阮來鎳將硝基還原成胺的反應。用於相同 之轉變反應的類似條件描述於 Nicolai,E.; Claude, S.; Teulon，J. M.; J. Heterocycl. Chem. 1 994，31(1) ,73 — 75中。下列二篇參考資料描述一些可用來將硝基還原成 胺之試劑，這些試劑係以三甲矽烷硫或氯化物爲基礎。 Hwu, J.R.; Wong, F.F.; Shiao, M.J.; J. Org. Chem. 1 992, 5 7 ( 1 9 ) , 5 2 54-5 2 5 5; Shiao, M.J.; Lai, L.L.; Ku, W.S.; Lin, P.Y.; Hwu, J.R.； J.Org. Chem. 1 99 3，58 ( 17)，4742-4744 ° 計劃流程1 7之步驟2描述用於將氮雜吲哚上之胺基 團轉化成其它官能性的一般方法。計劃流程1 8亦說明將 胺基氮雜吲哚轉變成不同中間體和式I化合物的反應。 位於氮雜吲哚’如：4 6 (計劃流程1 7 )之任何位置 上的胺基團可經由 Klemm,L.H.; Zell, R.; J. Heterocycl. Chem. 1 968，5,773中所描述之方法，利用亞硝酸鈉、硫 酸和水轉化成羥基團。Bradsher, C.K.; Brown，F.C.;
Porter, H_K.; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76，2357 中描述如 何將羥基團在標準或Mitso no bu條件下烷基化，以形成醚 類。該胺基團可經由重氮化作用（亞硝酸鈉和酸）直接轉 -121 - (118) 1328452 化成甲氧基團，並可以甲醇捕捉之。
氮雜吲哚，如：46之胺基團可經由Sanchez, J. P.; Gogliotti, R. D.; J. Heterocycl. Chem. 1 993，3 0 ( 4 ) , 8 5 5 -8 59中所描述之方法，利用 HPF6 ' NaN02和水，經由 Sanchez之方法轉化成氟。其它可用來將胺基團轉化成氟 之方法描述於下列參考資料中：Rocca，P.; Marsais, F.; Godard, A. ; Queguiner, G_; Tetrahedron Lett. 1993, 34 ( 18 ) , 2937-2940 和 Sanchez, J.P.; Rogowski，J. W.; J.
Heterocycl. Chem. 1 987, 24,2 1 5。
氮雜吲哚，如：46之胺基團亦可藉下列參考資料中 所描述之方法，經由重氮化作用和氯化物之取代作用轉化 成氯化物：Ciurla, H.; Puszko，A.;Khim Geterotsikl Soedin 1 996，10，1 3 66- 1 3 7 1 中之方法，或 Raveglia，L.F.; Giardina, G · A _ ·; G r u g n i, M .; R i g ο 1 i o , R.; F ar i na, C .; J . Heterocycl. Chem. 1 997, 34 ( 2 ) , 55 7-559 中之方法，或 Matsumoto, J · I ·; M i y amo t ο , T ·; M i n am i d a，A ; Mishimura, Y.; Egawa, Η ·; M i s h i m u r a，H.;J. Med. Chem. 1 9 84, 2 7 ( 3 ),292 中之方法；或如 Lee，T.C.; Salemnick，G.; J.Org. Chem· 1 975, 24, 3608 中之方法。 氮雜吲哚，如：4 6之胺基團亦可藉下列參考資料中 所描述之方法，經由重氮化作用和溴化物之取代作用轉化 成溴化物：Raveglia, L.F.; Giardina: G.A··; Grugni, M·; Rigolio，R.; Farina, C .; J . H e t e r o c y c 1. Chem. 1 997, 34 ( 2 );5 5 7-5 59; Talik, T.; Talik, Z.; Ban-Oganowska, H.; -122- (119) 1328452
Synthesis 1 9 7 4, 293;和 Abramovitch, R. A.; S aha, M .; Can. J. C h e m . 1 9 6 6. 44, 1 765 o 計劃流程18
1)胺基團轉化成鹵化物、羥基 \ 或受保護之經基 Η 2)經由鹵化物或三氟甲磺酸化物 ΝΗ2 (從羥基)偶合至芳基或雜芳基 轉化成氰基(腈)，或酸，然後爲式I 之化合物 3)依說明安裝酮基六氫吡畊醋酸》 步驟2和3可依合適情況倒逆進行 4 —胺基一 4 一氮雜吲哚和 7—甲基—4 —氮雜吲哚之 製備方法描述於 Mahad e van, I.; Rasmu ssen, M . j Heterocycl. Chem. 1992,29 ( 2)，359 — 67 中。4 —胺基— 4 -氮雜吲哚之胺基團可依上述計劃流程1 7 - 1 8中關於4 -胺基化合物之描述’或藉本技藝中之其它已知方法轉化 成鹵素、羥基、受保護之羥基、三氟甲磺酸化物。經由乙 醯化作用或其它策略來保護7 —甲基一 4-氮雜吲哚之π引 哚氮，再以過錳酸鉀或鉻酸氧化7~甲基團，可提供7-酸/ 4 一 N -氧化物。依下述方法還原n-氧化物可提供一 種中間體’由此可在位置處安裝不同的取代基。或者 ’可將依 M ah ad e v an，I ·; R a s mu s s e η，Μ J . H e t er 〇 c y c 1. Chem. 1992,29 ( 2)，359— 67中之描述製備的母4 -氮雜 吲哚在氨處衍生’以提供1_ (2，2 —二乙基丁醯基）氮 雜吲哚’然後’可將其依T.Fukuda et. al. Tetrahedron 1999,55,9151— 9162 之描述，利用 TM EDA/ 第二 一丁基 -123- (120) 1328452 鋰進行鋰化；再依說明將鋰類轉化成7—羧酸或7 -鹵素。 利用在THF中之水溶性第三-丁氧化物將N -醯胺水解 可再產生游離之NH吲哚，再將此吲哚轉化成式I化合物 。用來將位置7官能化之化學亦可用於5和6吲哚系列。 計劃流程1 9顯示7 _氯—4 _氮雜吲哚，5 0，之製備 方法，此化合物可藉先前描述之化學方法（尤其是上述以 鈀-催化之錫和硼爲基礎的方法）轉化成式1化合物。該 氯硝基吲哚，49，可從市面上購得，或可根據Delarge, J.; φ Lapiere, C. L. Phar m. Acta Helv. 1975, 50 ( 6) ,188—91 中之方法，從48製備。 計劃流程19
下列計劃流程20顯示另一合成經取代之4 —氮雜吲 哚的途徑。讓3 -胺基吡咯，5 1，進行反應，以提供吡咯 並吡咯啶酮，52，再將此52還原，以產生羥基氮雜吲哚 ’ 53。所描述之卩比略並[2,3 — b]耻陡係根據Britten, A.Z.; Griffiths，G.W.G. Chem. Ind.( London) 1 973,6,278 中之 方法製備。然後，可將羥基氮雜吲哚轉化成三氟甲烷磺酸 化物，再進一步反應，以提供式I化合物。 -124- (121)1328452 計劃流程20
53 OH Rs
數個 R! 步驟 R4 R5 1)三氟甲磺酸化作用 2)氰化物之取代反應 或偶合反應 式I化合物 下列參考資料描述可用來合成5-氮雜吲哚的7-鹵 素或7—羧酸，或7—醯胺基衍生物的合成方法，這些化 合物可用來構成式I化合物：Bychikhina, N.N.; Azimov, V.A.; Yakhontov, L.N. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1 98 3, 1,5 8 -62; Bychikhina, N.N.;Azim〇v, V. A.; Yakhontov, L.N Khim. Geterotsikl. Soedin. 1 9 8 2,3,3 5 6-60; Azimov, V.A.;
Bychikhina,N.N.;Yakhontov,L.N.Khim.Geterotsikl.Soedin. 1 98 1,1 2,1 64 8-5 3 ;Spivey, A. C. ;Fekner,T.; Spey, .E.；Adams, H.J. Org. Chem. 1 999,64 ( 26 ) , 943 0-9443; Spivey, A.C.; Fekner，T.; Adams, H. Tetrahedron Lett. 1 9 9 8,3 9 ( 48 ) ,8919-8922。在Spivey et al.(前述二種參考資料）中所 描述之用於製備1_甲基一 7—溴-4-氮雜吲哚的方法可 用來製備顯示於下列計劃流程2 1中之1 —苄基一 7 _溴__ 4_氮雜吲哚，54。此可用於史提爾或鈴木偶合反應中， 以提供5 5，再將此5 5去保護和脫氫可提供5 6。然後，可 將其它有用之氮雜吲哚中間體’如：氰基衍生物5 7和5 8 -125- (122) 1328452 ，以及醛衍生物，59和60進一步處理成式I化合物。
計劃流程21 親或 1)氫化
—^ k人I〉2>Pd 氰化 if NVA 1) ^ cn Bz脫氫 57
1)當量烷基，然後 爲另一當量院基 鋰或鋰金屬
1) 氫化 2) Pd 脫氫
或者，7 -官能化之5 -氮雜吲哚衍生物可經由上述 •Fukuda e t. a l. Tetrahedron 1999,55,9151 和 Μ· I w a o e t. al· Heterocycles 1992,34 ( 5)，1031 中之中用於 4 或 6 _雜吲哚的方法，藉官能化反應來取得。5 —氮雜吲哚之 4或6位置可利用氮雜吲哚N -氧化物來官能化。 將吲哚轉化成吲哚啉之反應爲本技藝中所熟知，且可 &所顯示者或藉下述文獻中所描述之方法進行：Somei, ^ · > S aida, Y.; Funamoto, T.; 0hta, T. Chem . Pharm. Bull. 1 98 7,3 5 ( 8 ) , 3 1 46-54; M.I w a o et. A1. Heterocycles 1992, W ( 5)，1031;和 Akagi，M.;0zaki，K.Heterocycles 1987, 26 ( 1 )，6卜4。 -126- (123) (123)1328452 計劃流程22
製備帶有羧酸之氮雜吲哚酮乙醯基或酮基六氫吡畊的 方法可從腈、醛或陰離子先質開始，分別經由水解、氧化 或以C 0 2捕捉來進行。如rp劃流程2 2，步驟1，或下列計 劃流程，步驟al 2中所顯示者，用於形成腈中間體62的 一種方法係經由以氰化物取代在氮雜吲哚環中之鹵化物來 進行。此反應可在多種本技藝所熟知之溶劑中進行，例如 :在氰化銅之例子中係使用 D M F。其它可用來進行計劃 流程 24，步驟 1 之程序有：Yamaguchi，S_; Yoshida, Μ.; Miyajima，I·; Araki，Τ·; Hirai，Υ·; J. Heterocycl. Chem. 1995，32(5)，1517-1519，此係描述用於氰化銅之方法 ;Yutilov， Y. Μ .; Svertilova， I. A .; Khim Geterotsikl Soedin 1994, 8，1071-1075，此係使用氰化鉀；及 Prager， R.H.; Tsopelas, C.; Heisler, T.; Aust. J. Chem. 1991, 44 (2) , 277-285，其係在Me(OH) 2F之存在下，使用氰 化銅。在氮雜吲哚上之氯化物（或更合適的爲溴化物）可 經由Synlett. 1998:3: 243 — 244中所描述之方法，以在二 鸣烷中之氰化鈉取代。或者，可使用二溴化鎳、鋅和三苯 -127- (124) (124)1328452 膦來活化芳族和雜芳基氯化物，以藉Eur· Pat· App1·， 831083, 1998中所描述之方法’經由在THF中之氰化鉀 來進行取代。 將氰基中間體’ 6 2 ’轉化成羧酸中間體’ 6 3 ’的反應 係描述於計劃流程2 2 ’步驟2 ’或計劃流程2 3 ’步驟a 1 2 中。用於將腈轉化成酸的許多方法爲本技藝所熟知’且亦 可應用。用於計劃流程22之步驟2，或將下列中間體65 轉化成中間體6 6的合適條件係使用氫氧化鉀 '水和水溶 性醇，如：乙醇。通常，此反應必須在回流温度下加熱1 -1 00小時。其它用於水解之程序包括那些描述於下列文 獻中者：
Shiotani, S .; Tanguchi, K .; J . Heterocy cl. C h e m . 1 997, 34 ( 2 ) , 493 -499; Boogaard, A.T.; Pandit, U.K.; Koomen, G, - J.; Tetrahedron 1 9 9 4, 5 0 ( 8 ) , 25 5 1 -265 0;
Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1 994, 3 8 ( 2 ), 3 9 1 -3 9 7; Macor, J.E.; Post, R.;Ryan, K.; J. H e t e r o c y c 1. Chem. 1992, 29 ( 6) , 1465-1467 。 然後’酸中間體，66 (計劃流程23 )可利用本技藝 中所熟知之條件酯化。例如：將酸與重氮甲烷在惰性溶劑 ’如：醚、二Df烷或THF中反應，可產生甲酯。然後， 可根據計劃流程2中所描述之程序，將中間體6 7轉化成 中間體6 8。然後，可再將中間體6 8水解，以提供中間體 69 ° -128- (125) 1328452 計劃流程23
如計劃流程2 4，步驟a 1 3中所顯示者，另—種製備 吲哚酮乙醯基六氫吡哄7 —羧酸類，6 9的方法係經由將相 對應之7 —羧醛，70，氧化來進行。許多氧化劑可適合用 來將醛轉化成酸，且其中有許多描述在標準的有機化學教 科書中’如：Larock, Richard C., Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations 2nded. New York: Wiley-VCH，1999。一種較佳之方法係 在〜2 5 °C或如回流温度般高之温度下，使用在溶劑（如： 水溶性或無水甲醇）中的硝酸銀或氧化銀。此反應通常進 行1至48小時，且通常係藉TLC或LC/ MS偵察，直到 產物完全轉化成起始物質爲止。或者，可使用ΚΜη04或 Cr03/ H2S04。 -129- (126) 1328452 計劃流程24
計劃流程25舉出將醛中間體，70a氧化，以產生羧 酸中間體，69a的特殊實施例。 計劃流程25
或者，可依計劃流程2 6中所顯示者，經由腈之合成 方法，以替換次序進行來製備中間體69。腈水解步驟可 延遲進行，且在整個合成步驟中保持腈，以提供可被水解
之腈，來產生如上述之游離酸，69。 計劃流程26
-130- (127) (127)1328452 計劃流程27
步驟Η ·依計劃流程2 7，步驟Η中所顯示者，將腈 ’如：72 ’直接轉化成醯胺，如：73的反應可利用下述 參考資料中所描述之條件來進行：Shiotani，S.; Taniguchi， IC .; J · H e t e r o c y c 1 · C h e m · 1 9 9 6，3 3 ( 4 )，1 Ο 5 1 -1 Ο 5 6 (描述 水窪性硫酸的用途）；Memoli，K.A.; Tetrahedron Lett. 1 996, 3 7 ( 2 1 ) s 3 6 1 7-3 6 1 8; Adolfsson, H.; Waernmark, K.; Moberg, C.; J.Org. Chem. 1 994, 5 9 ( 8 )，2004-2009: 和 El Hadri，A_; Leclerc, G·; J.Heterocycl. Chem. 1993, 30 (3) ,631-635° 步驟I.用於N H 2
Shiotani, S.; taniguchi, K. ; J.Heterocycl. Chem. 1 997, 3 4 ( 2 ) , 493 -499; Boogaard, A . T .; Pandit, U . K .; Koomen, G.-J.; Tetrahedron 1 994, 5 0 ( 8 ) , 2 5 5 1 -25 60; Rivalle, C.; Bisagni，E.; Heterocycles 1 9 9 4, 3 8 ( 2 ) , 3 9 1 -3 9 7; Macor， J.E.; Post,R_; Ryan, K.; J.Heterocycl. Chem. 1 992，29 ( 6 ),1465-1467 ° -131 - (128)1328452 步驟J . 計劃流程28
下列計劃流程（28A )顯示用於從已知之起始物質製 備 4 一氟一7 —取代之氮雜吲哚的方法。關於巴多利（ Bartoli )吲哚合成方法的參考資料已在先前提過。用於轉 變成腈類 '酸類、醛類、雜環類和醯胺類的條件亦已描述 於本申請書中。 -132- (129)1328452 或者是：
計劃流程28A
依US 5,811,432中之描述製備 Tetrahedron Letters 1986, 27,837.
α 1)甲基草醯氯化物，A1C13 (至多5當量） rS[ 人 2)K0H水解 Cl ove if 3)如上述之六氫吡畊或甲 -Ν Ν
水解 C-7醯胺 C-7 Acid C-7雜環
氰基取代反應 (CuCN 或 KCN 或 NaCN
DIBAL 《還原反應 Ν Ν
C-7雜環 C-7醛 133- (130) 1328452 計劃流程29
步驟a 1 6、a 1 7和a 1 8包含用於形成如計劃流程2 8和 29 (其提供如式73之化合物）中所顯示之' 2〇和3 〇醯 胺鍵的反應和條件。 用於形成醯胺鍵之反應條件包含任何可從碳二醯胺、 醯基亞銨鹽、對稱性酐、混合的酐（包括膦/次膦酸的混 合酐）、活性酯（包括矽烷基酯、甲酯和硫酯）、碳酸醯 酯、醯基疊氮化物、磺酸醯酯和醯氧基N—鱗鹽來產生反 應性中間體的試劑，以用來活化羧酸，形成醯胺，如（但 不限於此）：醯基鹵化物。吲哚羧酸類與胺類反應，以形 成醯胺的反應可藉本技藝中所描述之標準醯胺鍵形成條件 來促成。一些用於形成醯胺鍵之實例列於參考資料41 -53中，但此表並無限制性。一些可用來將羧酸偶合至胺 的試劑有 EDC、二異丙基碳二醯胺或其它碳二醯胺、 PyB op (苯並三唑氧基三（二甲胺基）錢六氟磷酸化物） 、2— (1H —苯並三唑一 1—基）一1，13，3 —四甲基尿 六氟磷酸化物（HBTU)。用於將氮雜吲哚7 -羧酸偶合 -134- (131) 1328452 至醯胺之特別有用的方法爲如參考資料5 3中所描述之使 用羰基咪唑作爲偶合劑的方法。此反應之温度可較參考資 料中所陳述者低，從80°C (或可能較低）至150°C或更高 。較特殊之應用方法描述於計劃流程3 0中。 計劃流程30 〇
下列四種一般方法提供用於製備吲哚碳醯胺之更詳細 的說明，並使用這些方法來合成式I化合物。 方法1 : 將EDC(90毫克，0.47毫莫耳）加入溶解在CH2C12 (1毫升）中之酸中間體，如：69 ( I當量，0.48毫莫耳 )、合適之胺（4當量）和DMAP ( 58毫克，0.47毫莫耳 )的混合物中。將所產生之混合物在室温中搖動1 2小時 ，然後在真空中蒸發。將殘質溶解在MeOH中，並進行製 備性逆相HPLC純化作用。 方法2 : 將酸中間體，如：69 ( 25毫克，0.06毫莫耳）和 NMM (50微升，0.45毫莫耳）加入在THF (0.5毫升）中 之合適之胺（4當量）和HOBT(16毫克，0.12毫莫耳） 的混合物中，再加入EDC(23毫克，0.12毫莫耳）。將 -135- (132) (132)1328452 反應混合物在室温中搖動12小時。將揮發物在真空中蒸 發；將殘質溶解在MeOH中’並進行製備性逆相HPLC純 化作用。 方法3 : 將TEAC0.03毫升，0.22毫莫耳）加入在DMF(0.5 毫升）中之酸中間體，如：69 ( 0_047毫莫耳）、胺（4 當量）和 DEPBT (根據 Li,H.; X. Ye, Y.;Fan, C.; Todd, R .; Goodman, Μ. O r g a n i c L e 11 e r s 1 9 9 9，1，9 1 製備；2 1 毫 克，0.071毫莫耳）的混合物中。將所產生之混合物在室 温中搖動12小時，然後，以MeOH稀釋之，並進行製備 性逆相HPLC純化作用。 方法4 : 將在無水THF (2毫升）中之酸中間體，如：69 ( 0.047毫莫耳）和8.5毫克（0.052毫莫耳）之1，1-羰 基二咪唑在氮氣下加熱至回流。2 · 5小時後，加入〇 . 〇 5 2 毫莫耳胺，並持續加熱。在回流下再加熱3〜20小時後， 將反應混合物冷卻’並在真空中濃縮。將殘質在矽膠上藉 色層分析純化，以產生式I化合物。 另外’羧酸可利用試劑，如：亞磺醯氯（乾的，或在 惰性溶劑中）或在溶劑（如：苯、甲苯' THF或CH2C12 )中之草醯氯來轉化成酸。或者’可經由將酸性氯化物與 在惰性溶劑（如··苯、甲苯、THF或CH2cl2 )中之過量 -136- (133) (133)1328452 氨 '一級或二級胺反應’或在三級胺（如：三乙胺）或鹼 (如：吡啶或2，ό 一二甲基吡啶）之存在下，與化學計 量之胺反應，來形成醯胺類。或者，酸性氯化物可與胺在 含有水及可能含有一種可溶混之共溶劑，如：二哼烷或 THF的溶劑混合物中’在鹼性條件（通常爲氫氧化鈉或氫 氧化鉀）下反應。計劃流程2 5 Β描述酸性氯化物之典型製 備方法和衍生成式I之醯胺的反應。另外，羧酸可轉化成 酯（宜爲甲酯或乙酯）’再與胺反應。酯可利用標準條件 (爲本技藝所熟知者），經由與重氮甲烷或三甲基矽烷基 重氮甲烷反應來形成。用於這些或其它酯形成反應的參考 資料和程序可在參考資料5 2或5 4中找到。 其它用於從酸類形成醯胺類的參考資料有：Norman, Μ.H.; Navas, F.iii； Thompson, J.B.; Rigdon, G.C.; J.Med. Chem. 1 996, 3 9 ( 24 ) , 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y. -P.;
Cusack, B .; Richelson, E .; J . Chem. S o c., Perkin Trans 1 1997, 14, 2083-2088; Langry, K.C.; Org. Prep. Proc. Int. 1 994, 26 ( 4 ) , 429-43 8; Romero, D.L.; Morge, R.A.;
Biles,C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D·; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan，C_-K·; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K.M.; et al.；J. Med. Chem. 1 994， 3 7 ( 7 ) 5 999- 1 0 1 4;
Bhattacharj ee, A.; Mukhopadhyay, R. ： Bhattacharj ya, A.; Indian J. Chem., Sect B 1 994,33 ( 7 ) , 679-682 〇 -137- (134)1328452 計劃流程31
〇
R2 = OR, F, Cl, Br 計劃流程31顯示在氯硝基氮雜吲哚上之合成的轉變 反應。計劃流程3 1之步驟F - 1可根據下列程序來進行： Y amaguchi, S.; Yoshida, M.; Miyajima, I.; Araki, T.;
Hirai, Y.; J. Heterocyc. Chem. 1 995，3 2(5) , 1517-1519;
Yutilov, Y. M.; Svertilova, I. A.; Khim Geterotsikl Soedin 1994，8，1071-1075;和 Prager, R. H.; Tsopelas，C.; Hesler, T.; Aust. J. Chem. 1991，44(2)，277-285 ° 計劃 流程3 1之步驟F - 2可根據下列文獻中所描述之程序來進 行：Ciurla，H·; Puszko, A.; Khim Geterotsikl Soedin 19965 10，1 3 6 6- 1 37 1 ; Robinson. R. P; Donahue. K. M.; Son. P. S .; W a g y , S . D .: J. Heterocycl. Chem. 1 996. 3 3 ( 2 ) s 2 8 7- 293; Nicolai. E.; Claude. S.; Teulon, J. M.: J. Heterocycl. -138- (135) (135)1328452
Ch em. 1 994, 3 1 ( 1 ) ，73 - 75; Hwu, J. R.; Wong, F.F.; Shiao，M.-J.; J. Org. Chem. 1 992，57 ( 19)，5254-525 5; Shiao, M.-J.; Lai, L. -L.; Ku, W.-S.; Lin, P.-Y.;Hwus J. Org. Chem. 1993， 58 ( 17) , 4742-4744 。 將烷氧基或芳氧基取代基引至氮雜吲哚上的反應（計 劃流程31，步驟G，R2爲烷氧基或芳氧基）可藉由下列 文獻中所描述之程序來完成： K1 e m m 5 L. H. ; Zell， R.; J. Heterocycl. Chem. 1968， 5S773 ； Bradsher， C. K.； Brown, F. C.； Porter， H.K. ;J. Am. Chem. S o c . 1 95 4, 76,2357 ； m Hodgson, Η. H.； Foster, C.K. ； J.Chem, S o c · 1942,581 ° 將氟取代基引至氮雜吲哚上的反應（計劃流程3 1， 步驟 G)可根據下列文獻中所描述之程序來完成： Sanchez, J. P. ； Gogliotti, R.D.; J. Heterocycl. Chem. 1 993, 3 0 ( 4 ) , 8 5 5 - 8 5 9; Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G.; Tetrahedron Lett. 1 993，34 ( 18)，2 93 7-2940;和 Sanchez, J. P.; Rogowski, J. W.; J. Heterocycl. Chem. 1 98 7,24,2 1 5 ° 將氯取代基引至氮雜吲哚上的反應（計劃流程3 1， 步驟G)可藉由下列文獻中所描述之程序來完成：Ciurla， Η.; Puszko，A.; Khim Geterotsikl Soedin 1 996, 1 0，1 3 6 6-1371; Raveglia, L. F.; Giardina I G. A. M.;Grugni, M.; Rigolio, R.； Farina, C.; J. Heterocycl. Chem. 1 997, 34 ( 2 )，5 5 7-5 59: Matsumoto. J.I.; Miyamoto, T.; Minamida, -139- (136) (136)1328452 A.; Mishimura, Y.; Egawa, H.; Mishimura, H.; J. Med. Chem. 1 984, 2 7 ( 3 ) , 292; Lett, T.-C.; Salemnick, G.; J.Org. Chem. 1 9 75，24,3 608。 將溴取代基引至氮雜吲哚上的反應（計劃流程31， 步驟 G)可藉由下列文獻中所描述之程序來完成： Raveglia，L.F.; Giardina, G.A.M.; Grugni, M.; Rigolio. R. Farina, C·; J. Heterocycl. Chem. 1 99 7，34(2)，5 5 7-5 5 9; Talik, T.; Talik, Z.; B an - 0 g a η o w s k a, H; Synthesis 1 974, 293; Abramovitch, R. A·; Saha, M.; Can. J. Chem. 1966,44,1765。 本技藝中熟知雜環可從醛、羧酸、羧酸酯、羧酸醯胺 、羧酸鹵化物或氰基部分製備，或連接另一被溴化物或其 它脫離基（如：三氟甲磺酸化物、甲磺醯化物、氯化物、 碘化物或膦酸化物）所取代之碳。用於從上述中間體（這 類中間體之典型爲羧酸中間體，69，溴中間體，76，或醛 中間體，70 )製備這類中間體的方法爲一般之化學家所已 知。這些方法和可構成之雜環類型描述於化學文獻中。一 些用於找出這類雜環及其構造之代表性參考資料係包含在 參考資料5 5至6 7中，但不應被限制於此。然而，檢查這 些參考資料時顯示出有許多不同方法可用來合成經不同方 式取代之雜環，且本技藝中之技術熟習人士可淸楚明瞭這 些方法可用來製備式I化合物。本技藝中之技術熟習化學 家現在可以很容易地、快速地和例行地經由利用習知之電 子資料庫（如：Scifinder (美國化學學會）'Crossfire -140- (137) (137)1328452 (Beilstein ) 、Theilheimer 或 Reaccs ( MDS)搜尋反應 或製備方法’以找出多種用於從上述起始物質製備雜環、 醯胺、肟或其它取代基的方法。然後，可使用由這類搜尋 鑑定出之反應條件，利用本申請書中所描述之受質來製造 所有本發明所預見及涵蓋之化合物。在醯胺之例子中，可 在合成方法中使用市售之胺類。或者，可使用上述搜尋程 式來定位已知胺類之文獻製備方法或程序，以合成新穎之 胺類。然後，這些程序可由本技藝之一般技術人士進行以 產生可作爲抗病毒劑之式I化合物。 如下列計劃流程3 2，步驟a 1 3中所顯示者，合適之 經取代的氮雜吲哚，如：溴氮雜吲哚中間體，7 6，可與芳 基團、雜環或乙烯基錫烷進行由金屬促成之偶合反應，以 提供如：其中r5爲芳基、雜芳基或雜脂環之式〗化合物 。溴氮雜吲哚中間體，7 6 (或氮雜吲哚三氟甲磺酸化物或 碘化物）可依計劃流程3 2，步驟a 1 3中所顯示者，與雜 芳基錫烷進行史提爾類型之偶合反應。用於此反應之條件 爲本技藝所熟知，除了在計劃流程14和特殊實施例中所 提供之特殊實例外，參考資料68 - 70和參考資料52也提 供許多條件。吲哚錫烷可偶合至雜環或芳基鹵化物或三氟 甲磺酸化物，以構成式I化合物之反應已相當爲人所認同 。亦可使用介於溴中間體，76，和合適之二羥硼酸化物間 的鈴木偶合反應（參考資料71)，且本申請書中亦包含 —些特殊實例。 -141 - (138) 1328452 計劃流程32
計劃流程33
〇 如計劃流程34，步驟a 14中所顯示者，醛中間體， 70，可用來產生多種式I化合物。醛基團可爲取代基Ri 至Rs中之任一個的先質，而爲了簡化起見，R5之轉變反 應係描述於上。醛中間體，70，可依申請專利範圍中之描 述進行反應，以倂入環中
計劃流程34
，或轉化成無環基團。醛，70，可與以托斯米（Tosmic) 爲基礎之試劑反應，以產生哼唑（例如：參考資料42和 43 )。醛，70，可依參考資料72，與Tosmic試劑反應， 再與胺反應，以產生咪唑，或者，醛中間體，70，可與羥 -142- (139) 1328452 基胺反應，以產生肟，其爲如下述之式I化合物。以nbs 、第三- 丁基次氯酸化物或其它已知試劑將0弓氧化可產生 Ν_氧化物’北可與炔或3烷氧基乙稀醋反應’以產生具 不同取代之異哼哩。將醒中間體，7 〇，與下不之已知試劑 4 _胺基 77在鹼性條件下反應（參考資料70 可產生 三苯甲基哼唑。
去除三苯甲基團可產生4-胺基鸣唑’其可藉醯化作 用，還原性烷基化或烷基化反應’或雜環形成反應來被取 代。若需要時，可以替換之保護基團，如：一甲氧基三苯 甲基、CBZ、苄基或合適之矽烷基團來取代三苯甲基。參 考資料73顯示製備含三氟甲基部分之鸣唑的方法，其中 所描述之條件顯示合成附有氟化甲基團之哼唑的方法。 醛亦可與金屬或格里納（烷基、芳基或雜芳基）反應 ，以產生二級醇。這些可產生效果，或可以如：TRAP或 Μη02或PCC氧化式I之酮，其可用於治療或可與金屬試 劑反應’以產生三級醇類，或者，可與在乙醇溶劑中之羥 基胺氫氯化物反應，來轉化成肟。或者，醛可經由還原性 胺化作用轉化成苄基胺類。經由托斯米試劑形成噚唑的實 例顯示於下列計劃流程3 5中。相同反應亦可作用於在其 它位置之醛類及5和6氮雜吲哚系列中。 •143- (140) 1328452 計劃流程35
計劃流程3 6中顯示：在步驟a 1 5中，氰基中間體， 如：62可經由形成雜環或與有機金屬試劑反應來直接轉 化成式I化合物。
計劃流程36
計劃流程3 7顯示以草醯氯將式65之氰基吲哚中間體 醯化的方法，此可產生酸性氯化物，7 9，然後，此7 9可 在鹼之存在下，與合適之胺偶合，以產生80。 計劃流程37
鹼，胺
腈中間體，80，可轉化成式81之四唑，然後，其可 以三甲基矽烷基重氮甲烷進行烷基化，以產生式82之化 -144 - (141) 1328452 合物（計劃流程3 8 )。
以烷基鹵化物將四唑烷基化之作用，可依計劃流程 3 9所顯示，在氮雜吲哚醯化前進行。中間體6 5可轉化成 四唑，83，此可再經烷基化，以產生86。附在四唑之基 團可能相當不同，但仍顯示出具有强效力。 計劃流程39
計劃流程40顯示腭二唑，如：88可經由將羥基胺加 入腈，80中’再以光氣將中間體，87，閉環來製備。以 三甲基矽烷基重氮甲烷將哼二唑，88烷基化可產生式89 之化合物。 -145- (142) (142)1328452
7 ~氰基吲哚，如：80，可在習知之賓納（Pinner ) 條件下’利用1，4 一二鸣烷作爲溶劑，有效地轉化成醯 亞胺酯。醯亞胺酯可與氮、氧和硫親核劑反應，以產生 C7_取代之吲哚，如：咪唑啉、苯並咪唑、氮雜苯並咪唑 、哼唑啉、哼二唑、噻唑啉、三唑、嘧啶和脒，等。例如 :醯亞胺酯可與乙醯肼在非參與之溶劑，如：二喟烷、 THF或苯中加熱，進行反應（在某些情況中可能需要加入 水溶性鹼或在醇溶劑中之水溶性鹼來使最終之脫水環化作 用生效），以形成甲基三畊。可使用其它肼類。亦可經由 將錫烷基三畊與4’ 5’ 6或7—溴或氯氮雜吲哚進行偶合 來安裝二啡。貫施例中不範形成多種這類雜環的方法D 參考資料： (1) Das, B. P.; Boykin, D. W. J. Med. Chem. 1 977. 20,5 3 1。 (2) Czarny, A.: Wilson, W. D.； Boykin, D. W. J. Heterocyclic Chem. 1 996,3 3，1 3 93。 (143) 1328452 (3) Francesconi, I.; Wilson, W. D.; Tanious. F. A.; Hall, J. E·; Bender, B.C.; Tidwell, R.R.; McCurdy, D.;Boykin. D. W. J. J. Med. Chem. 1 9 9 9.4 2.2 2 6 0。 計劃流程41顯示將羥基胺或羥基胺醋酸加入醛中間 體90，可產生式91之肟類。 計劃流程41
當一種酸佔據取代基Ri至Rs之對應位置時，其可爲 該取代基之先質，如計劃流程4 2中所顯示之R 5。 計劃流程41a
〇
147- (144) 1328452 計劃流程41a(續)
計劃流程42 〇
酸性中間體，如：69，可作爲多功能之先質，以產生 #種經取代之化合物。酸可轉化成亞肼基溴化物，然後經 由參考資料74之方法轉化成吡唑。一種用於合成一般雜 環之方法爲將酸轉化成α溴酮（參考資料75 )，此係先 利用標準方法轉化成酸性氯化物後，與重氮甲烷反應，最 後再與HBr反應來達成。α溴酮可用來製備許多不同的 -148- (145) (145)1328452 式I化合物，因爲其可轉化成多種雜環，或其它式Ϊ化合 物。α胺基酮可經由以胺取代溴化物來製備。或者，α溴 酮可用來製備無法直接從醛或酸製得之雜環。例如：利用 參考資料76中之胡頓（Hulton )條件與α溴酮反應可產 生噚唑。經由參考資料77之方法將α溴酮與脲反應可產 生2 -胺基哼唑。α溴酮亦可經由使用β酮基酯類（參考 資料7 8 - 8 0 )或其它方法來產生呋喃類，依參考資料8】 ，或藉漢契（Hantsch)之方法（參考資料82)從点二羰 基產生吡略類，利用文獻中的程序來產生噻哩、異Df哩和 咪唑類（參考資料8 3 )。將上述酸性氯化物與N —甲基 -0 —甲基經基胺偶合可產生''Weinreb酿胺〃，其可用 來與烷基鋰或格里鈉試劑反應，以產生酮類。將Wei nreb 陰離子與羥基胺之二陰離子反應可產生異nf唑類（參考資 料8 4 )。以炔鋰或其它碳陰離子進行反應可產生炔基吲 哚酮類。將此炔基中間體與重氮甲烷或其它重氮化合物反 應可產生吡唑（參考資料8 5 )。以疊氮化物或羥基胺進 行反應可在排除水後產生雜環。腈氧化物可與炔酮反應， 以產生異鸣唑（參考資料8 6 )。使起始酸反應以產生酸 性氯化物，如：利用草醯氯或亞硫醯氯或三苯膦/四氯化 碳可產生如上述之有用的中間體。將酸性氯化物與α酯一 取代之異氰化物和鹼反應可產生2 -取代之Df唑（參考資 料87)。這些可利用標準之還原反應或霍夫曼/克提斯 (Hoffman/ Curtius )型重組來轉化成胺類、醇類或鹵化 物. -149- (146) (146)1328452 計劃流程43描述用來將酮乙醯基六氫毗畊部分安裝 在氮雜吲哚之3位置上的替換化學。計劃流程4 3中之步 驟 A"1 描述利用在 Frydman，B·; Despuy，M.E.; Rapoport, Η·; J. Am. Chem. Soc_ 1965,87,3530 中之條件，使甲醛與 二甲胺進行反應可產生所顯示之二甲胺基化合物。 步驟B m顯示根據下列文獻中所描述的方法，以氰化 鉀取代，可產生氰基衍生物：Miyashita, K·; Kondoh，K.; Tsuchiya, K.; Miyabe, Η.; Imanishi, Τ.； Chem. Phem. Bull 1 997，4 5 ( 5 ) , 93 2-93 5 或 in Kawase，M.; Sinhababu, A. K..; Borchartdt, R. T.; Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 ( 11 )5 293 9-2946。相同之轉變反應亦可依 Iwao，M.;
Motoi，0.;Tetrahedron Lett. 2939 — 2946 中所顯示者，使 用TMSCN和四丁基銨化氟之來源進行。亦可使用氰化鈉 -150- (147) (147)1328452 計劃流程43
計劃流程4 3之步驟C 描述經由，如：I w a l μ _;
Motoi, 0·; Tetrahedron Lett. 1 995,3 6 ( 3 3 ) ,5 929 — 5 93 2 中所使用的方法，以氫氧化鈉和甲醇將腈水解，可產生酸 。其它鹼性水解條件係依下列文獻中之描述使用NaOH或 KOH ： Thesing, J.; et al.; Chem. Ber. 1 95 5, 88, 1295 和
Geissman, T. A.; Armen, A·; J. Am. Chem. Soc. 1 9 5 2, 74,3916。使用腈酶來取得相同之轉變反應係描述於下列 文獻中：Klempier N, de Raadt A, Grigngl H, Heinisch G， J. Heterocycl. Chem·, 1992 29,93，且可加以應用。 計劃流程43之步驟D 描述可經由如下列文獻中所 描述之方法完成的α經基化作用：Hanessian, S.; Wang, W.; Gai，Y.; Tetrahedron Lett. 1 9 9 6, 3 7 ( 42 ) , 7477-7480;
Robinson, R. A.： Clark, J. S.: Holmes, A. B.; J. Am. Chem. -151 - (148) (148)1328452
Soc. 1993，115 ( 22) 5 10400-10401 (先 KN(TMS) 2,再 樟腦磺醯基氧雜氮丙啶或另一種氧雜氮丙啶；和Davis， F.A.; Reddy, R. T.; Reddy, R. E.; J. Org. Chem. 1 992, 57(24), 6387-6389 » 計劃流程43之步驟E"顯示將ct羥基酯氧化成酮的方 法，此可根據下列文獻中所描述的方法來完成：M oh and, S. A. ; Levina, A. ; Muzari, J. ； Synth. Comm .1 99 5, 2 5 ( 14 ) ，20 5 1 — 20 5 9。步驟 E”之較佳方法爲 Ma，Z.;
Bobbitt, J.Μ.; J. Org. Chem. 1 99 1,5 6 ( 2 1 ) , 6 1 1 0 - 6 1 1 4 中所描述者，其利用在溶劑（如：CH2C12)中之4— (NH 一 Ac ) _ TEMPO，在對甲苯磺酸之存在下進行反應。在 Corson,B.B.; Dodge, R.A.; Harris, S.A.; Hazen, R.K.; Org. Synth. 1941，I,241中所描述之用於將α羥基酯氧化成酮的 方法係使用ΚΜη04作爲氧化劑。其它用來將α羥基酯氧 化成酮的方法包括那些描述於下列文獻中者：Hunaeus，； Zincke,; Ber. Dtsch Chem. Ges. 1 877，1 0, 1 4 8 9; Acree.; Am. Chem. 1913，50, 391;和 Claisen,; Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1 977，1 0,846 ° 計劃流程4 3之步驟F 描述可依本申請書前述內容 進行之偶合反應，較佳之方法描述於下列文獻中：in Li， H.; Jiang, X.; Ye, Y.-H.; Fan. C.;Romoff, T.; Goodman, M. Organic Lett.，1999:1，91-93，其係使用 3-(二乙氧基磷 醯氧基）—1，2，3 —苯並三畊—4(3H) —酮（DEPBT); 此爲一種新穎之偶合試劑，其對消旋作用具顯著抗性。 -152- (149) (149)1328452 計劃流程44
計劃流程4 4描述式I化合物之製備方法，此方法係 依計劃流程43之步驟F 中所描述者，將HWC ( 0 ) A 偶合至酸，再依計劃流程43之步驟D 進行羥基化，並 依計劃流程43之步驟E 中之描述進行氧化作用來完成 -153- (150) 1328452 計劃流程45
計劃流程4 5描述可用來取得式I之醯胺基化合物的 製備方法。步驟G —代表酯之水解反應，接著再形成醯胺 (步驟Η /如計劃流程4 3之步驟f "')。計劃流程4 5之 步驟描述Ν-氧化物之製備方法，此可根據下列文獻 中所描述的程序完成.Suzuki，H.; Iwata，C.; Sakurai, Κ.; Tokumoto. K.; Takahashi, H.; Hanada. M.; Yokoyama. Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1 997， 53(5), 1 593- 1 606; -154- (151) (151)1328452
Suzuki, Η .; Y okoyama, Υ.; Miyagi, C .; Murakami, Υ.; Chem . Pharm. Bull. 1 99 1, 39(8), 2 1 70-2 1 72;和，Ohmato, T.;
Koike. K.; Sakamoto, Y., Chem . Pharm . Bull. 1981,29.390 。計劃流程45之步驟/顯示N —氧化物之氰化作用，此 可根據下列文獻中所描述的程序完成：Suzuki，H.; Iwata， C.; Sakurai，K.; Tokumoto, K.; Takahashi Η.; Hanada, Μ.; Yokoyama, Υ.; Murakami, Υ.; Tetrahedron 1 99 7, 5 3 ( 5 ), 1593-1606 和 Susuki， Η·; Yokoyama, Υ·; Miyagi， C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1 9 9 1, 3 9 ( 9 ) , 27 1 0-2 1 7 2。計劃流程4 5之步驟K >描述將腈水解成酸的反應 ，此可根據下列文獻中所描述的程序完成：Shiotani, S.; Tanigucchi, K., J. Heterocycl. Chem. 1 996, 33 ( 4 ), 1051-1056; Memoli, K. A.; Tetrahedron Lett. 1 996, 3 7 ( 2 1 ) , 3 6 1 7 - 3 6 1 8; Adolfsson, H.; W aernmark, K.; Moberg, C.; J. Org. Chem. 1994, 5 9 ( 8 )，2004-2009;和 El Hadri, A.; Leclerc, G.; J. Heterocycl. Chem. 1 993，3 0 ( 3 ) , 63 1 -63 5。計劃流程45之步驟L >描述可用來從氰基衍生物製 備式I之醯基化合物的方法，此可根據下列文獻中所描述 的程序完成：Shiotani，S.; Taniguchi，K·; J. Heterocycl. Chem. 1 997，3 4 ( 2 ) , 493 -499; Boogaard, A. T.; Pandit, U.K.; Koomen, G,-J.； Tetrahedron 1 994, 5 0 ( 8 ) , 25 5 1 -2 5 6 0; Rivalle, C.; Bisagni, E.; Heterocycles 1 994, 3 8 (2 )，39 1 -397;和 Macor，J.E.;Post，R.;Ryan，K：.;J· Heterocycl. Chem. 1992, 29 ( 6) 5 1465-1467。計劃流程 -155- (152) 1328452 45之步驟Μ，顯示可用來從酸衍生物製備式I之醯胺基 化合物方法，此可根據下列文獻中所描述的程序完成： Norman. Μ. H.; Navas, F. Ill; Thompson, J. B.; Rigdon, G. C.; J. Med. Chem. 1 996, 39 ( 24 ) , 4692-4703; Hong, F.; Pang, Y.-P.; Cusack, B.; Richelson,E.; J· Chem. Soc., Perkin Trans 1 1 997，1 4, 2083 -2088; Langry, K. C.; Org.
Prep. Proced. Int. 1994, 26 ( 4) , 429-43 8; Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-Κ.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; et al.; J. Med. Chem. 1994, 37 ( 7) , 999-10 14 和 Bhattacharjee, A.; Mukhopadhyay, R.; Bhattacharjya, A·; Indian J. Chem., Sect B 1 994, 3 3 ( 7 ), 679-682 。 計劃流程46
Step A 1). BuLi 2) . CICOCOOMe 3) H+
4) (R^O^O
計劃流程46顯示可用來合成氮雜吲哚醋酸衍生物的 方法。藉二-第三一丁基二碳酸化物之處理來引入第三— 丁氧羰基（BOC)團可保護胺基團。然後，可根據下列文 -156- (153) 1328452 獻所描述的程序，依計劃流程46步驟A中所顯示者來引 入草酸化物部分：Hewawasam，P.; Meanwell，N. A·;
Tetrahedron Lett. ]994，35 ( 40)，7303-7306 (使用第二-丁基鋰或第二-丁 基鋰，THF);或 Stanetty，Ρ·; Koller, H.; Mihovilovic，M.; J. Org. Chem. 1 992，5 7 ( 2 5 ) , 68 3 3 -6837(使用第三-丁基鋰）。然後，可根據下列文獻中所 描述的程序，依計劃流程46步驟B所顯示者，將由此形 成之中間體進行環化，以形成氮雜吲哚：Fuerstner, A·; Ernst, A.; Krause, H.; Ptock, A.; Tetrahedron 1 996, 52 ( 21)，73 29-73 44 (使用 TiC13，Zn,. DME);或 Fuerstner, A.; Hupperts, A.; J. Am. Chem. Soc. 1 995，1 1 7 ( 1 6 ) , 4468- 4475 (使用 Zn,過量 Tms-Cl，TiC13 (催化劑）MeCN)。 計劃流程47
步驟D
# «Μ胃4 7描述可用來製備氮雜吲哚醋酸衍生物的 替換η成法。計劃流程4 7之步驟c可利用下列文獻中所 描述的程序$ β & 冗成.Harden, F. A. ; Quinn, R. J.; •157· (154) (154)1328452
Scammells, Ρ· J· > J· Med. Chem. 1991, j4 ( 9) , 2892 — 2898〔使用 1. NaN02，濃 _ HC1 2. SnCl2，濃.HC1 (催 化劑）〕。通常，將l〇當量NaN〇2和丨·0當量受質在〇 。(：反應0.25至1小時，並將3·5當量之SnC丨2加入反應混 合物。或者，可使用在下列文獻中所描述的方法：De
Roos, K. B_ ; Salemink, C. A_ ; Reel. Trav. Chem. Pays —Bas 1971，90，1181 (使用 NaN〇2’ AcOH’ H20)。然 後，可將由此形成之中間體可再進一步依計劃流程4 7步 驟D中所顯示者，並依下列文獻中所描述的程序進彳了反 應和環化，以提供氮雜吲哚醋酸衍生物：A tk in s 0 n， C . M. ； Mattocks, A. R. ； J. Chem. Soc. 1 95 7, 3 722 ； Ain Khan s M. ； Ferreira Da Rocha, J. ； Hetero cycles 1978, 9, 16 17 ； Fusco, R. ； Sannicolo ’ F. ； Tetrahedron 1 98 0 > 36, 161〔使用 HC1 (濃）〕；Abramovitch，R. A.;
Spenser, I. D. ； Adv. Heterocycl. Chem. 1 964，3, 79 (使 用 ZnCl2，對-辙花烴）：及 Clemo，G.R.;Holt，R.J.W ；J. Chem. Soc. 1 95 3，13 13；(使用 ZnCh，EtOH，密封 管）。 -158- (155)1328452 計劃流程48
間 R3
步撕 計劃流程48描述另一種合成氮雜吲哚醋酸衍生物的 可能途徑。計劃流程48之步驟E可依所顯示者或下列文 獻中所描述的程序完成：Yurovskaya，M. A.; Khamlova，I. G.; Nesterov, V. N.; Shishkin, Ο. V.; Struchkov, T.; Khim Geteiotsikl Soedin 1 995, 1 1，1 543 - 1 5 5 0; Grzegozek, M.;
Wozniak, M.; Baranski, A.; Van Der Plas, H. C.; J. Heterocycl. Chem. 1991, 2 8 (4) 1 075 - 1 07 7 (使用
NaOH,DMSO ) ; Lawrence, N.J.; Liddle, J.; Jackson, D.A.; Tetrahedron Lett. 1 995，3 6 ( 46 )，847 7- 84 8 0 (使用 NaH， DMSO) ; Haglund，0.; Nilsson, M.; Synthesis 1 994, 3, 242-244;(使用 2.5 當量.CuCl, 3.5 當量· Tbu-OK，DME, P y ) ; Makosza，M.; Sienkiewicz，K; Wojciechowski, K.; Synthesis 1 990, 9, 8 5 0- 85 2;(使用 KO-tBu，DMF );
Makosza, M .; N i z a m o v , S .; Org. PREP. Proceed. I n t. 1 99 7, 29(6) , 707-710;(使用 tBu-OK，THF)。計劃流程 48 之步驟F顯示可提供氮雜吲哚醋酸衍生物的環化反應。此 -159- (156) 1328452 反應可根據下列文獻中所描述的程序完成·· Frydman, B.;
Baldain，G.; Repetto，J. C.; J. Org. Chem. 1 9 73, 3 8, 1 84 (使用 Ud-C, EtOH) ;Bistryakova，I. D.; Smirnova, N.M.; Safonova，T. S.: Khim Geterotsikl Soedin 1993，6, 800-803 ( 使 用 H2，Pd-C ( 催化劑），MeOH ) ;Taga， M.; 0 h t s u k a, H. ； In o ue， I.； Kawaguchi， T.; Nomura, s.； Y am a d a, K. ；Date, T.； Hiramatsu， H, ; Sato, Y·; Heterocycles 1996, 42(1) 5 2 5 1 -263 (使用 S n C12, HC1, Et20) ; Arcari, M.; Aveta, R·; Brandt，A_; Cecchetelli，L· C o r s i, G . B . ;Dirella, M.; Gazz. Chim. Ital. 1991, 1 21 ( 11), 499 - 5 04〔使用 Na2S2 06, THF/EtOH/H2 0(2:2:1 )) Moody, C .J Rahimtoola, K. F.; J. Chem. S o c . 5 Perkin
Trans 1 1 990, 673 (使用 TiCl3, NH4Oac，丙酮，H20)。
計劃流程49提供另一種合成氮雜吲哚中間體的途徑 ，此中間體可經進一步處理以提供式I化合物，如：所顯 示之醯胺基衍生物。計劃流程49之步驟G〃和Η〃可根 據下列文獻中所描述的程序來進行：Takahashi, Κ.; Shibasaki, K.; Ogura, K.; Iida, H.; Chem. Lett. 1 983，8 5 9; and Itoh，N.; Chem. Pharm. Bull 1 962. 1 0,55。將中間體 處理成式I之醯胺基化合物的程序可依先前計劃流程45 之步驟厂一 來進行。 -160- (157)1328452 計劃流程49
R4 R5
mCPBA
CuBr2 H"
Rs KH 或 NaHMDS G，_
R4 R5 CONRA 計劃流程5 0顯示氮雜吲哚草酸衍生物的製備方法。 計劃流程50中之起始物質可根據Tetrahedron Lett. 1 995, 36，2389-2392來製備。計劃流程50之步驟、 C /和D '可根據下列文獻中所描述的程序來進行：Jones， R. A.; Pastor, J.; Siro, J.; Voro, T. N.; Tetrahedron 1 997, 53 ( 2 ) , 479-486;和 Singh, S. K.; Dekhane, M.; Le Hyaric, M.; Potier, P.; Dodd, R. H.; Heterocycles 1 997, 44 ( 1 ) , 3 79-3 9 1。計劃流程50之步驟E >可根據下列文 獻中所描述的程序來進行：Suzuki, Η.; Iwata，C·; Sakurai, K .; Tokumoto, K .; Takahashi, Η.; H a n a d a, M .; Yokoyama, Y.; Murakami, Y.; Tetrahedron 1 9 9 7, 53 ( 5 ) , 1593-1606; Suzuki, H.; Yokoyama, Y.; Miyagi, C.; Murakami, Y.; Chem. Pharm. Bull. 1991，39(8)，2 1 70-2 1 72; Hagen, T. J. ; Narayanan, K .; Names，J .; Cook, J. M .; J . Org. Chem. 1 9 8 9. 54，2170; Murakami, Y.; Yokoyama. Y.; Watanabe, -161 - (158) (158)1328452 Τ·; Aoki，C.; et al·; Heterocycles 1987，2 6. 8 7 5 ; f □ Hagen 5 T. J. ； C〇〇k，J. M.; Tetrahedron Lett. 1 988，29 ( 20 )， 2421 。計劃 流 程 50之 步驟F z顯示將 酚轉 化成 氟、氯或 溴衍生物的 程 序 。酚轉 化成氟: 衍生物的 反應 可根 據下列文 獻中所描述 的 程 序來進 行：Christe, K.， Pavlath. A .E. J. Org. Che m. 1 965, 30 ,3170; Murakam i5 Y. ;A o y a m a， Y·； Nakani shi, S •5 Chem. Lett. 1 976， 85 7; Ch r i s t e， K. 0 . P a v 1 at h， A Ε·; J. Org. Chem. 1965， 30, 4 140; and C h r i s t e，K 0 • ? Pavlath, A. E •; J. Org .Ch em . 1 966, 31, 5 5 9。酚轉化成氯衍生物的反應可根據下列文獻中所描述 的程序來進行：Wright, S. W.; Org. Prep. Proc. Int· 1997， 29 ( 1)，128-131; Hartmann, H.; Schulze, M.;Guenther， R.; Dyes Pigm 1991，16(2)，119-136; Bay，E.; Bak，D. A.; Timony, P. E.; Leone-Bay, A.; J. 0 rg. Chem. 1 990，55, 3 4 15; Hoffmann，H.; et al.; Chem. Ber. 1962，95，523;和 V an a 11 a n 5 J . A.; Reynolds，G. A·; J. 0 r g . Chem. 1 9 6 3, 2 8， 1 022。酚轉化成溴衍生物的反應可根據下列文獻中所描述 的程序來進行：Katritzky5 A. R.; Li，J.; Stevens, C. V.; Ager，D . J_; 0 r g . Prep. P r o c . Int. 1 994，2 6(4)，43 9-444; Judice，J . K .; Keipert, S . J .; Cram，D. J .; Chem . S o c .. Chem. Commun. 1 993，17，1 3 2 3 - 1 3 25; Schaeffer, J. P.; Higgins, J.; J. Org. Chem. 1 967，32，1 607; Wiley; G. A·; Hershkowitz. R. L.; Rein, R. M.; Chung, B. C.; J. Am. Chem . S o c . 1 964，86，964;和 Tayaka，H .: Akutagawa. S .; -162- (159) (159)1328452
Noyori, R.; Org. Syn. 1 98 8，67，20 o 計劃流程50
計劃流程5 1描述藉由如上述計劃流程5 0中所顯示和 描述之用於製備氮雜吲哚草酸衍生物的相同方法來製備氮 雜吲哚醋酸衍生物。在計劃流程51中所使用之起始物質 可根據 J· Org. Chem. 1999, 64，7788 — 7801 來製備。計劃 流程5 1之步驟A - 、B -、C < 、D -和E -係依先前計劃 流程50之步驟A，'Β - 、C' 、D<和Ε -中的相同方式 來進行。 -163- 0 (160)1328452 計劃流程51 0
剩餘之計劃流程提供進行本發明之其它背景、胃w 條件。所呈現的爲用於製備w和修改A的特殊方法。$α 計劃流程52中所顯示者，氮雜吲哚可根據文獻中的程序 (Lingens, F.; Lange, J. Justus Liebigs Ann. Chem. 1 970, 73 8, 46- 5 3 )，以在THF或醚中之草醯氯處理，以產生 所需之乙醛醯氯。中間體乙醛醯氯可在鹼性條件下，與苄 醯基六氫吡畊（Desai，M·; Watthey, J. W.. Org. Prep. Proc. Int. 1976，8, 85-86)偶合，以直接產生式I化合物 -164- (161) (161)1328452 計劃流程52
或者，計劃流程52描述以第三—丁基_ 1 _六氫吡哄 羧酸化物處理氮雜吲哚_ 3 _乙醛醯氯（計劃流程52 ) ，可產生經氫吡哄偶合的產物。本技藝之技術熟習人士 淸楚明白·使用依下述合成之經B〇c保護的六氫吡畊（此 係依下述顯示者製備）可提供具式w之替換基團的式j 化合物。如先前所討論，若需要時，可使用其它不需要酸 性去保護條件之胺保護基。以20%TFA/CH2C12可有效 地將Boc基團去保護，以產生游離的六氫吡畊。然後，在 經聚合物支撐的1— (3_二甲胺基丙基）一3_乙基碳二 醯胺（P — EDC )的存在下，將此產物與羧酸偶合，以產 生式I所示之產物。此順序提供用於合成式I中具不同A 之化合物的一般方法。 -165- (162)1328452 計劃流程53 3
EDC.DMF
計劃流程53中顯示一種用於製備在A (或該分子之 其它部分）中擁有取代基之式I化合物的實例，這些取代 基可能干擾標準反應計劃流程的反應。在EDC之存在下 ，以Boc -保護之胺基苯甲酸處理六氫吡畊衍生物（計劃 流程53)，以產生六氫吡哄二醯胺。將所產生之產物的 一部分分開，並以TF A處理，以移除Boc基團而藉此產 生胺基衍生物。 -166- (163) 1328452 計劃流程54
類似地，可依下述方法倂入擁有反應醇之取代 EDC之存在下，以乙醯氧基苯甲酸處理六氫吡畊衍 計劃流程5 4 )，以產生六氫吡畊二醯胺衍生物。 生之產物的一部分分開，並進行Li0H水解，以移 化物基團而產生羥基衍生物。 含經取代之六氫吡哄的實例係利用計劃流程 中所槪述之一般程序製備。經取代之六氫吡哄可從 奇公司（Aldrich，Co)購得，或根據文獻中的程序 Behun et al，參考資料88 ( a )，計劃流程3 1，式 在EtOH中，於40_50psi壓力下，將經烷基取代 氫化，可產生經取代之六氫吡哄。當取代基爲酯或 ’可將耻哄系統部分运原成四氮啦哄（Rossen et 考資料8 8 ( b ) ’計劃流程5 5，式〇 2 )。經羰基 六氫吡啡可在如上述之相同條件下，利用市售之二 氫吡畊取得（計劃流程55，式〇3 )。 基。在 生物（ 將所產 除醋酸 5 5 — 3 8 歐德里 製備（ 0 1) ° 之吡哄 醯胺時 al,參 取代之 苄基六 -167- (164)1328452 計劃流程55
N ^RrR4 H2, Pd-C EtOH, 40-50psi —R1_R4
H2j Pd-C EtOH, 40-50psi
X = OR,
Bn 〔NyC0X H2, Pd-C EtOH, 40-50psi Bn
H X = OR, 透過4步驟之途徑（計劃流程5 6 ) 六氫吡哄（Jenneskens et al,參考資料 斯酸，TiCl4、N，N，一二苄基乙二胺身 反應來產生半縮醛，此可經由在TFA中 温下進行還原，來產生內醯胺。然後，J 將內醯胺還原成1，4一二苄基一 2 —三f 最後，將二苄基_2-三氟甲基六氫吡畊 ，以產生所需產物2—三氟甲基六氫吡哄 當量.01 當量.02 當量.03 製備2—三氟甲基 88c)。利用路易 三氟丙酮酸化物 ，以Et3SiH在室 乂 LiAlH4處理可 ί甲基六氫吡哄。 在 HOAc中氫化 -168- (165) 1328452 計劃流程56
對稱之經取代的六氫吡畊可利用下列程序（計劃 57)之一達成——苄醯化作用。（a)以乙醯氯處理 酸中之六氫吡畊溶液可產生所需之一-苄醯化六氫吡 Desai et al,參考資料 27，計劃流程 57，式04 ) 〇 )以2當量之正- 丁基鋰處理對稱之六氫吡畊，再在 下加入苄醯氯（Wang et al，參考資料 89，計劃流手| ，式 05 )。 計劃流程57 ψ'Ϋ:二 娜 Α，Β=烷基取代基 Β 8 Β Β Α·Β=烷基取代基 非對稱之經取代的六氫吡畊可利用下列程序（計 程57)之一達成一-苄醯化作用，其中所有方法係 —經烷基取代之六氫吡哄來示範。（a)以2當量之 丁基鋰處理非對稱之六氫吡畊，再在室温下加入苄醯 流程 在醋 哄（ (b 室温 1 57 劃流 以一 正— 氯， -169- (166) 1328452 以產生由二種部分異構物組成之混合物，此可藉色層 法分開（Wang et al5參考資料 89，計劃流程58， )：(b)將苯甲酸轉化成其五氟苯酯，再進—步與 烷基六氫吡啡反應’以產生一一苄醯六氫吡哄，該苄 係在較未受遮蔽之氮處（Adamczyk et al，參考資料 計劃流程58’式07) : (c)以在二氯甲烷中之二烷 化氯處理六氫吡哄和苄酸甲酯的混合物2— 4天，以 一-苄醯基六氫吡哄，該苄醯基係在較未受遮蔽之氮 計劃流程58，式08) ; (d)以2當量之正—丁基鋰 非對稱之六氫吡畊，再在室温下加入在THF中之三 矽烷基氯化物和苄醯氯，以產生——苄醯基六氫吡畊 苄醯基係在遮蔽較多之氮處（Wang et al,參考資料 b )，計劃流程5 8，式09 )。當在位置2處之取代基 或醯胺時，以苄醯氯和在THF中作爲鹼之三乙胺進 ——苄醯化反應係在較未受遮蔽之六氫吡畊的氮處發 計劃流程5 8，式1 0 )。 分析 式06 2 - 醯基 90, 基銨 產生 處（ 處理 乙基 ，該 90 ( 爲酯 行之 生（ -170- (167) 1328452
R 計劃流程58 1) BuLi (2當量）
2) BzCI, THF ΗΝϋ 當量.06
OH
EDAC, DMF F
H hh\ k^NH
R 當重.07 r2aici ch2ci2
R 當量.08 R R 1> BuLi (2當量） hn6h
2) TESCI, THF 3) BzCI
cox k^NH
BzCl
CH2CI2, Et3N Βη\ k/NH COX k^NBz 當量.09 當量.10
在四氫吡喃的情況（計劃流程5 9，式1 1 )中，—— 苄醯化反應係在計劃流程5 8，式1 0之相同條件下，以完 好設立的方法，在受較多遮蔽之氮處發生。（Rossen et al,參考資料88 ( b ) ) 。 φ 計劃流程59
COX
XsOR,
COX BzCI CH2C12t Et3N
當量.11 再者，酯基團可在苯醯胺之存在下，被NaBH4選擇 性地還原（Masuzawa et al，參考資料91)，此顯示於計 劃流程6 0中。 -171 - (168)1328452 計劃流程60
COOR
NaBH4 THF, Et3N
當置.12 在六氫吡畊連接者或氮雜Π引晚核上之醋基團可在驗性 條件，如：在M e Ο Η和水中之作爲驗的Κ 2 C 0 3 (計劃流程 61，式13) 或NaOMe (計劃流彳壬61，式14)下，水解成 相對應之酸。
計劃流程61
利用I - Pr2Net作爲鹼，將氮雜吲哚乙醛醯氯與在 CH2C12中之經取代的苄醯六氫吡哄或四氫吡哄進行反應 ，可產生如計劃流程62中所顯示之偶合產物。 計劃流程62 r2 Ο w R4 R5
R3 -172· (169) 1328452 在利用3 —羥甲基一苄醯六氫吡啡的偶合反應中，羥 基團可藉bstfa(n，〇一雙三甲基矽烷基）三氟醋醯胺 )’以1之型式暫時受到保護（Furber et al，參考資 料92) °然後’未受保護之氮原子可與乙醛醯氯反應， 以形成所需之二種二醯胺類。操作畤，可將TMS遮蔽基 去除’以產生如計劃流程6 3所顯示之游離之羥甲基六氫 吡畊二醯胺類。
六氫吡哄中間體係利用如計劃流程64所顯示之標準 化學方法製備。 計劃流程64
HN NBoc + h〇2C
1) EDAC/DMAP/DCM 2) TFA/DCM ^ HN 0
X = CH； N 0
HO〇C
1)五氟酚 EDAC, DMF 2) (r)-甲基六氫吡畊
X = CH; N 計劃流程65 計劃流程65描述某些用來製備5-氮雜卩引@的特殊 -173- (170) 1328452 方法，此5 -氮雜吲哚可用於申請專利之化合物的製備方 法中。一些還原性環化條件包括：在醋酸中之Fe、在水 溶性HC1中之氯化錫（II )，或在醋酸中之鋅粉。亦可使 用其它在LeimGrubei·— Batch之吲哚合成程序中所使用的 氫化條件或其它條件。 形成5-氮雜吲哚之更特別的途徑： 、〇 、
χ=氯或溴，或可轉化成取代基，然後在整個程序中保持著 含氮之雜環的互變異構體可藉本專利申請書進行轉化 。例如：亦知羥基吡畊可代表顯示在計劃流程66中之其 相對應的互變異構體。 計劃流程66
計劃流程67 - 74提供一些用於製備經取代之吡啡的 非限制性方法，該經取代之吡哄可被倂入如申請專利範圍 -174- (171) 1328452 第1項之化合物的取代基中，尤其是作爲R4之一部分。 應注意的是在這些計劃流程中之命名法與申請專利範圍中 者並不相符，而是顯示可用來製備該可構成申請專利範圍 之化合物的片段的方法實例。因此，在這些計劃流程中之 R!和R2不是指申請專利範圍中之R1和R2，而是指，如 :本技藝之技術熟習人士可擬想，且可用來製備申請專利 範圍之化合物的化學上相當的基團。
計劃流程67 吡畊
-175- (172)1328452 計劃流程68 D.
Br
如下述E中之 重氮化作用 NH2
R^sNH
THF 或 DMF 加上或不加上 NaH
Br
Bu3Sn-SnBu3 nr1r2
Pd(PPh3)4
NRiR2 E.
NH2 t-Bu-ONO CuBr 或 HBr, NaN02 CuBr
F^RzNH
THF或DMF 加上或不加上 NaH
nh2 rso2ci
NHCOR nhso2r
-176- (173)1328452 計劃流程69
Br
Br
MeNH2(ex.) r.t.
NHMe
Br
Br
MeNH2(ex.) r.t.
NMe2
Br
Br
MeONa (ex.) r.t.
Bn
NaH -^Br DMF, r.t·
Br
Br +
NaH DMF，r.t.
Br
Br
NaH DMF, r.t.
Br
Br
DMF, r.t.
NaH
177- (174)1328452 計劃流程70 噻唑 BU3SnN^S 史提爾偶合反應碘仿反應 Μ /)—〇〇^ -......-► | Λ—COMe 醯胺偶合反應 j V〇〇〇H ............." ISM° N N NR1R2 Ri和/或R2爲<is> 還有， 丫 、^:印4 r^S 儿^™COMe BusSn^N Y O Y COOH Rs R4, Rs，Re之定義類似於R iS_R 2 B. s 史提爾偶合反應 fTS\ Ag20 COH .........- COH ......... Bu3Sn^ N 〇r C* CU2〇 ，X^COOH 醯藤成反應 r-S N ............♦ l|^ CONR^a C. 史提爾偶合反應 （S' 〇n* H />-COOMe .......* If ^COOMe ------ Bu3Sn/^N (TS\ 醯胺形成反應 <S\ Jl />-COOH ........\ /VcONR^z
雜環
-178- (175) 1328452 計劃流程71 D.
A s HN〇2, HBr />-nh2 ..........♦ N 或 t-BuONO, CuBr X /)~Br
CuCN DMF
/)^CN Λ； s 醯胺形成反應^v-s Λ>—COOH ........如 [I conr1r2 E. Λ； s HNOz, HBr/^NH2 …·；…一 N 或 t-BuONO, CuBr
Kt
HNR^z > __________►厂 ^—Br DMF 或 THf [I //~NR^j 4 加上或不加上 NNaH F· hnr1r2 Br -^ [Γ /^NR^a
BuU BU3SnN<S
、N DMF 或 THf 、n 加上或不加上NaH
BuaSnCI G.
Br、 •Br HNRiRz
BrV-s
Pd(0)
BusSn V-s
-NR1R2 N DMF或 THf Bu3Sn-SnBu3 加上或不加上NaH -Br HNR1R2
Br
DMF 或THf 加上或不加上NaH s PcK〇) nr1r2
BuaSn-SnBu3 nr1r2
Bu3Sn 計劃流程72 ； RCOCI/)—NHa --------- 4 或
^>—NHCOR nhso2r rso2ci m -179- (176)1328452 計劃流程73
Br
Br
MeNH2 N. R. r.t.
Br
Br
Me2NH r.t.
N
MeONa r.t.
+ SM
Bn
NaH DMF, r.t.
Br
Br
NaH DMF, r.t.
O NEt2
Br
Br +
產量低
Br
Br
DMF，r.t·
NaH
NR
H 過量
-180- (177)1328452 計劃流程74
MeNH2 N. R. r.t.
Me2NH r.t·
N
MeONa -► r.t·
+ SM
H
Bn
NaH DMF，r.t.
NaH DMF, r.t.
NaH DMF, r.t.
產量低
DMF, r.t.
NaH
NR -181 - (178) 1328452 本技藝所熟知之化學轉變反應已在各部分之化學 中討論過。本技藝之一般操作者熟知這些轉變反應， 一份包含幾乎所有可用之轉變反應條件的列表供有機 家使用，此列表包含在Larock所著之參考資料52中 全文倂入本文中，以作爲合成式I化合物之參考。 計劃流程75 - 7 8提供計劃流程1中所描述之一 成方法的更特殊的實例。這些實例描述如下述之本發 合物的合成方法：這些化合物中，基團 W之六氫吡 一取代基位於環上之氮旁邊，而該氮含有連接基團 醯胺的一部分。雖然，其它取代樣式亦爲本發明之重 點，吾人已發現帶有鄰接醯胺（此醯胺係連接基團A 單一基團的化合物在人體中可能具有代謝穩定性之優 並保有特殊之抗病毒性質。計劃流程75 - 78中所描 特殊的經取代的六氫吡畊可依參考資料9 0 ( b )中之 ，或依實驗部分中用於製備中間體17a- d之描述來 。在計劃流程75和76中，R9和Rh之最佳基團爲 C 6烷基團。如計劃流程7 7和7 8中所顯示者，最佳 爲甲基。如計劃流程75 _ 78中所顯示者，該化合物 單一異構物或對映異構物，或可爲外消旋混合物或異 之混合物。如計劃流程75 _ 78中所顯示之較佳基團 那些本發明中所描述者相同。最佳之基團A爲2 -吡 或苯基。在計劃流程75和77中，R2之最佳基團爲 基、鹵素或氫。在計劃流程7 5 - 76中，R1和R3之 基團爲氫。在計劃流程76中，R2之最佳基團爲氫。 討論 且有 化學 ,其 般合 明化 哄有 A之 要觀 )之 點， 述之 描述 製備 C1 -基團 可爲 構物 A與 啶基 甲氧 最佳 在計 •182- (179) 1328452 劃流程75 - 78中’ R4之最佳基團爲苯基、經取代之苯基 、雜芳基、經取代之雜芳基' —C(〇) NH2、 -C ( 〇 ) NHMe，或—C(0)雜芳基。在經取代之芳基或 雜芳基上之最佳取代基爲甲基、胺基、_素' _C(0) NHMe、COOH、COOMe、COOEt，或苄基，但 此表不應作爲取代速度之限制，因爲R4位置對廣泛取代 非常具有耐受性。在R4處之具明確重要性的特殊基團爲 三哗、Df二哩、吗哗、耻哩、耻哄、嘧陡、四哩和苯基 但這些不應作爲限制》 計劃流程75
步挪
DEBPT,(卜Pr}2NEt DMF
DEBPT, (i-Pr^NEt DMF
-183- (180)1328452 計劃流程76
步驟D
步驟D
-184 - (181)1328452 計劃流程77
步驟D
CH, 0
DEBPT，（卜Pr}2NEt
DMF
步驟D
R4 4a DMF 5a
185- (182)1328452 計劃流程78 步驟D ch3 0
-186- (183) 1328452 計劃流程79提供用於形成含有鸣二唑或經取代之鸣 二唑的中間體2的實施例和典型條件。這些中間體可經由 計劃流程1和本申請書之其餘部分所描述的標準方法轉化 成如申請專利範圍第1項之化合物.。計劃流程79a中顯示 一種替換之程序，其係利用經氰基取代之中間體5來產生 如申請專利範圍第1項之鸣二唑。特殊實施例列於實驗部 分中。其它哼二唑異構物可經由標準文獻方法來製備。 計劃流程79
2) Si02 色層分析法
0H ⑼水溶性檸檬酸淸洗
(j)吡啶,115°C,18小時 (iii) MgS04 塞 (叼矽石塞洗提 OH
Abs. EtOH 1.5當量羥基卜 胺氫氮化物 2當量三乙胺 80°C,2小時,密封管 nh2
RrVOH -5 EDC, DCM 室溫,18小時 -187 - (184) 1328452 計割流程m
ο
計劃流程8 0係一用於製造式I和la化合物（其中R2 爲氟）之較佳方法，。此具體示範於化合物實施例2 1 6之 製備方法中。所顯示之2_羥基_3_硝基—5_氟吡啶5 - 8 0的合成方法一般係經由下列文獻中所描述的方法進 行：A. Marfat 和 R. P. Robinson U. S. Patent 5,811,432 ( 管柱 25，實施例 5)和 Neesnow 和 Heidleberger ( J. Heterocyclic Che. 1 973,1 0，pg 779 )，但有些程序之加強 法依各步驟之說明倂入其中。2 —羥基5_氟吡啶4_80 亦可從市面上購得。從5—胺基—2_甲氧基吡啶1—80 形成重氮化四氟硼酸鹽2_80係以大體上定量生產的方式 進行，且可經由過濾分離出。利用文獻中之條件進行的謝 曼（Schiemann) 反應提供較差之所需2 -甲氧基-氟吡 啶的產量，此主要係因爲受到3 —氟1_ (N) _甲基吡 啶酮和其它副產品明顯污染。然而，採用類似於Sanchez， J.P.; Rogowski, J.W.; J Heterocycl Chem 1 9 8 7，24,215 中 所描述之用於相關化合物的程序可提供非常高產量之大致 -188- (185) (185)1328452 上純淨但具揮發性的2—甲氧基_5_氟吡啶3 — 80(此爲 在甲苯中之溶液）。爲了方便起見，可利用水溶性HC1在 1 40 °C、壓力瓶中處理]小時來進行大規模之去甲基作用 。在加熱前，將甲苯溶液與水溶性HC 1 —起攪拌，然後經 由傾倒去除甲苯。文獻中，利用HBr，在100°C下進行此 步驟的方法亦可成功用於小規摸反應中，且其具有避免使 用壓力瓶的優點。由Marfat所描述之將4 — 80進行硝化 的方法所提供的產量較預期低，因此，利用 A.G. Burt on, P.J. Harllis,和 A.R.Katritzky ( Tetrahedron Letters 1971, 24, 22 1 1 - 22 1 2 ) 之指導，藉由調節介質之酸性來控制 吡啶酮之硝化作用的立體化學來稍微修改此程序。利用實 驗部分中所描述之程序可顯著改良2-羥基_3_硝基- 5 -氟吡啶5 — 80之化學產量。偶爾，產物無法在形成過程 中沈澱出，因而需耗費大量精神來將此高度水溶性之化合 物從水層中分離出。利用淨過量之Ρ〇Βγ3可將化合物5 -80轉化成2 —溴_3_硝基一 5 —氟吡啶6，此可直接用於 接下去之氮雜吲哚形成反應中，而不需進一步純化。將吡 啶6在低温下加入在THF中之過量乙烯基溴化鎂中可產 生所需之4 一氟一 7—溴一 6_氮雜吲哚（先質5j)，產量 至多爲3 5 %，再以酸處理，並經由結晶作物將產物分離 出，。此方法之不便處爲：由於反應中會形成大量的鹽類 共同產物，且轉化成純淨之產物的量低，因此處理上較困 難。此反應亦爲放熱反應，因此大規模操作時需小心。儘 管產量普通，但如前述般，此反應進行時很乾淨，且可提 -189- (186) (186)1328452 供純先質5j，不需進行色層分析，故預期若對此化學做更 詳細的硏究應可改良產量。由銅/碳酸鉀促成之以可購得 之1，2，3 -三唑來選擇性取代7 -溴基的反應可提供約 1 : 1之三唑混合物，由此可經由色層分析法分離出所需 之7— 80，產量爲25— 35%。亦可使用銅一黄銅，而不使 用銅粉來進行類似之轉化作用《由於可能伴隨氟之取代反 應且已有人曾觀察到此現象，因此，此反應絕不能過熱。 在使用過量之酸性銶銼氯鋁酸化物陰離子性液體的條件下 ’最能有效產生醯化作用，以提供高度活化之乙醛酸化試 劑(K.S.Yeung et al. Tetrahedron Lett. 2002,43，5793 ) 。通常，7 - 80之醯化作用不會進行完全，因此，藉LC /MS測量時，轉化率通常約有75%。這些條件之優點爲 可在原位進行典型之下一步驟，酯之水解，以提供所需之 酸8 - 8 0，其可在形成期間直接藉沈澱來分離出。利用所 描述之以HATU爲基礎的偶合反應所進行之六氫吡哄苯醯 胺偶合反應較利用其它標準偶合試劑（如：EDC或 DEPBT)之反應乾淨，且產生較高產量之實施例216的化 合物。 -190- (187)1328452 計劃流稃80 〇
1-80 HBh NaN02 -99%
n2+bf4·
甲苯 100°C 2-80 (將固體加 入甲苯）
140·， 密封管， 1小時 非常 乾淨 HCI(35°/〇) 一次反應活動輸入800克 進行之反應活動输入1·2公斤 Ρ0Βγ3 110°C -►- 77-97%
5-80 1. 沈澱物(通常） 2. 以EtOAc萃取， 以醚碾製
冒煙hno3 H2S04 ，
认 〇H n 產量:30% 4-80 來自重氮鹽
F
(逆向加入）^MgBr 23-33%
Cu(0) K2C03,160°C -_ 25-35% -2-8 h 先質2j 以CH2CI2碾製 直接使用, 不需純化 6-80
7·80
ο 將色層分析的， -1:1麵物比
η
HATU, DMF 40*50%,用於最 後二個步騾 趣化和偶合） 8-80 Ο
實施例216 -191 - (188) (188)1328452 化學 -般 其它起始物質和先質之製備方法係包含在2001年7 月 25 曰提出之 Wang et al. U.S. Serial Number 09/912,710中（其爲2001年1月18日提出之 U.S. Serial Number 09 / 76 5,1 89 的延續部分（已放棄） ，相當於PCT WO0 1 / 622 5 5 )，其倂爲本發明之參考資 料。 化學 所有液態色層分析（LC)之資料係利用 SPD-10AV UV - Vis偵測器，在 Shimadzu LC - 1 0AS液態色層分析 上記錄，加上利用LC用之Micromass Platform，以電噴 霧模式測定質譜儀數據。 LC/MS方法（也就是化合物之鑑定方法） 管柱A: YMC ODS-A S7.3x50毫米管柱 管柱 B: PHX-LUNA C18 4.6x30 毫米管柱 管柱 C: XTERRAms C18 4.6x30 毫米管柱 管柱 D: YMC ODS-A C18 4.6x30 毫米管柱 管柱 E: YMC ODS-A C 1 8 4.6x33 毫米管柱 管柱F: YMCC18 S54.6x50毫米管柱 管柱 G: XTERRA Cl 8 S7 3.0x50 毫米管柱 管柱H: YMCC18 S54.6x33毫米管柱 -192- (189) (189)1328452 管柱 I: YMC ODS-A C18 S7 3.0x50 毫米管柱 管柱 J: XTERRA C-18 S5 4.6x50 毫米管柱 管柱 K: YMC ODS-A C18 4.6x33 毫米管柱 管柱 L: Xterra MS C18 5uM 4.6x30 毫米管柱 管柱 M: YMC ODS-A C18 S3 4.6x33 毫米管柱
標準LC運作條件（除非另外指明，否則此爲所使用者）： 梯度：100%溶劑A/0%溶劑B至0%溶劑A/100%溶劑 B 溶劑 A=10% MeOH - 90% H20 - 0.1% TFA，溶劑 B = 90%MeOH-10%H2〇-0.1%TFA;且 Rt 以分鐘計》 梯度時問： 2分鐘 保持時間： 1分鐘 流速： 5毫升/分 偵測器波長： 2 2 0 nm 溶劑A : 10%MeOH/90%H2O/.l% 三氟醋酸 溶劑B : 10% H2O/90%MeOH/0.1%三氟醋酸 替換之LC運作條件B :
梯度： 100%溶劑 A/0%溶劑B至0%溶劑A/ 1 0 0 %溶劑B 溶劑 A=10% MeOH - 90% H2〇 - 〇_1% TFA，溶劑 B = 90%MeOH — 10%H2O — 0.1%TFA ;且 Rt 以分鐘計。 梯度時問： 4分鐘 -193- (190) (190)1328452 保持時間： 1分鐘 流速· 4毫升/分 偵測器波長 ： 220nm 溶劑A : 10%MeOH-90%H20-0.1% 三氟醋酸 溶劑B : 10% H2O/90%MeOH/0.1%三氟醋酸 將藉製備性 HPLC純化之化合物在Me OH ( 1 .2毫升 )中稀釋，並利用下列方法在Shimadzu LC- 10A自動化 製備性HPLC系統上純化，或在Shimadzu LC — 8A自動化 製備性HPLC系統上純化，其使用之偵測器（SPD — 10AV UV— VIS)波長和溶劑系統（A和B)與上述相同。 製備性HPLC方法（也就是化合物之純化方法） 純化方法：在20分之間，從起始梯度（40% B，60% A)移至最終梯度（100%B，0%A)，保持3分鐘（100 % B，0% A ) 溶劑A : 10%MeOH/90% H2〇/0.1% 三氟醋酸 溶劑B : 10%H2O/ 90%MeOH/0.1% 三氟醋酸 管柱= YMC C18 S5 20x100 毫米管柱 偵測器波長 : 2 2 0 n m 所選擇之實施例的典型程序及特性說明 先質之製備方法： -194- (191) 1328452 先質 OMe
將4 -甲氧苯基二羥硼酸（24.54 硝基吡啶氫氯化物（2 6.5 4克）、P d ( k2C〇3 (ill 克）在 DME (500 毫升） 加熱至回流1 0小時。將混合物冷卻3 水溶性NH4OAc ( 500毫升）溶液。以 升）萃取水溶液相。將合倂的萃取液灌 ，再將其利用矽膠色層分桁法（1〇%至 純化，以產生1 〇 · 6克先質1，3 —硝g 基）肚陡。MSm/z: (M + h) + C12H11N2O3 之計算値：231 08 , HPLC持留時間：1.07分（管柱B)。 先質la 克）、4 -氯-3 -Ph3P) 4 ( 4 克）和 中合倂。將反應物 室温，並倒入飽和 EtOAc( 3x200 毫 縮，以產生一殘質 30% EtOAc/ PE ) ——4 一 （4-甲氧苯 實測値：2 3 1 . 0 2。 -195- (192) 1328452 製備5-氮雜吲哚之替換途徑：
Rr \〇
NaOMe MeOH 回流 15min I'
Br 可購得 (歐德里奇）
MCPBA CH2CI2
Br hno3 -) H2S〇4 商品
PCI3 N〇2 CH2CI2 Br 、〇
2-甲氧基- 5-溴吡啶可從歐德里奇公司（或其它公 司）購得或製得。在無水Mg S04 (每毫升二氯甲烷使用 0.4克）的存在下，以1.1當量在二氯甲烷（每10.6毫莫 耳溴化物使用20毫升）中之MCPBA將其氧化，並在〇°C 至室温之溫度下一邊攪拌約1 4小時，以在處理後，提供 N -氧化物，在砂膠上，利用漸增EtOAc 5% EtOAc /己 烷之梯度來進行閃蒸色層分析。將N —氧化物（1 .6克） 溶解在10毫升98%硫酸中，並冷卻至0°C。加入10毫升 69%硝酸，再將其温至周圍温度，並一邊攪拌。然後，將 反應加熱並在80°C加熱並攪拌1 4小時，再倒在冰上，以 二氯甲烷萃取後，以水淸洗之並加以濃縮，以產生一黃色 固體，先利用1 : lEtOAc /己烷，再改成梯度，將其在矽 膠上藉閃蒸色層分析法純化，以產生黃色結晶型固體：） 1H NMR ( CDC13 ) <5 8.5 0 ( s，1Η ) ，7.59 ( s，1Η)， 4.12 ( 3H > s) 。LC MS顯示所需之M + H。經由將起始物 質溶解在二氯甲烷（0.147M受質）中並冷卻至0°C來還原 -196- (193) (193)1328452 N —氧化物。將I.2當量在二氯甲院中之PC13(044M) 溶液慢慢加入其中，以將反應物保持在〇 °c。將其温至周 圍温度，並攪拌7 2小時°形成水溶液並加以濃縮’以產 生黃色固體，此可直接用於接下去之反應中’或藉色層分 析法純化。注意：可以2 -甲氧基一 5 —氯-咀D定作爲起 始物質進行類似的程序° 先質2a
從硝基吡啶製備氮雜吲哚之典型程序：7-氯- 6-氮 雜吲哚，先質2a，之製備方法爲計劃流程1之步驟A的 實施例。將2 -氯_3_硝基吡啶（5.0克，31.5毫莫耳） 溶解在乾THF ( 200毫升）中。將溶液冷卻至一 78 °C後， 將乙烯基溴化鎂（1.0M，在THF，100毫升）一滴滴地加 入其中。將反應温度維持在—78 °C，1小時，然後再在一 2 〇 °C維持1 2小時，再加入2 0 % N H4 C1水溶液（1 5 0毫升 )’以將其驟冷。以EtOAc(3xl50毫升）萃取水相。將 合倂的有機層在MgS04上乾燥，過濾，並將濾液在真空 中濃縮’以產生一殘質，將此殘質藉矽膠管柱色層分析法 純化（EtOAc /己烷，1/1〇)，以產生1.5克（31%)之 7—氯一6-氮雜吲哚，先質2a。 'Η NMR ( 500MHz > CD3〇D ) δ 7.84 ( d > 1H，J = 10.7Hz) ’ 7.55 ( dd，1H，J= 10.9，5.45Hz) ，6.62 ( d， 1H，J = 5_54Hz ) ’ 4.89 ( s ’ 1H )。 (194) (194)1328452 MS m/z: (m+H) + C7H6C1N2 計算値：153.02;結 果1 52.93。HPLC持留時間：0.43分（管柱） 先質2b
先質2b，7_ (4 —甲氧苯基）_4_氮雜吲哚係依製 備先質2a之相同方法，從3_硝基一 4_ (4_甲氧苯基 )吡啶，先質1開始製備。MS m/ z : ( M + H) + 計算値：225.10;實測値：225.02。HPLC 持留時間：1 .3 9分鐘（管柱B )。 先質2c
先質2c，4_溴一 7—氯_6_氮雜吲哚係依製備先質 2a之相同方法，從2 —氯-3—硝基—5 —溴-吡啶（可從 歐德里奇公司購得）開始製備。MS m/z: ( M + H ) + C7H5BrClN2 計算値 230.93 ;實測値：231.15。HPLC 持留時間：1.62分鐘（管柱B )。 -198- (195) (195)1328452 先質2d
F
先質2d，4 -氟—7—氯一 6 —氮雜吲哚（如上者）係 根據下列計劃流程製備：
Ζ21· «2· ζζ3· 先質 2d Α)發煙 ΗΝ〇3, H2S04; B) POCIa/DMF, 110°C;
C) 乙烯基溴化鎂THF,-78°C~，20°C 需注意的是2 —氯—5 —氟—3 —硝基吡啶’ ZZ3’可藉 參考資料 Marfat,A·;和 Robinson, R. P.; ''Azaoxindole Derivatives，US. Patent 5,8 1 1,43 2 1 99 8 之實施例 5B 中的 方法來製備。下列製備方法提供一些增加此途徑之產量的 細節。 步驟 A中，在室温下，將化合物zzl / (1.2克， 0.01莫耳）溶解在硫酸（2.7毫升）中。在5-10 °C下， 將預先混合之發煙硝酸（1毫升）和硫酸一滴滴地加入化 合物zzl/之溶液中。然後，將反應混合物在85 °C加熱1 小時，再冷卻至室温，並倒入冰（20克）中。經由過濾 來收集黃色固體沈澱物，以水淸洗並風乾之，以提供1.01 克之化合物zz2 —。 步驟B中，在室温下，將化合物ζζ2 β ( 5 00毫克， -199- 1328452
3_16毫莫耳）溶解在氧氯化磷（1.7毫升 )和二甲氧基乙烷中。將反應物在110 °C下 然後，經由將反應混合物在真空中濃縮來卷 化磷。將殘質在矽膠上以氯仿（100% )秩 析，以提供176毫克產物ZZ3 '。 步驟C中，將化合物zz3 — ( 140毫克 )溶解在THF (5毫升）中，並在氮氣下片 將乙烯基溴化鎂溶液（1 . 2毫莫耳，1.0 Μ， 1 . 2毫升）一滴滴地加入此溶液中。然後， 保持在一 20°C 1 5小時。然後，以飽和氯 物驟冷，並以醋酸乙酯萃取之。以鹽水淸较 ，在硫酸鎂上乾燥，過濾後將濾液在真空<4 在矽膠上進行色層分析，以提供1 3 0毫克先 1H NMR ( 5 00MHz > CD3〇D ) δ 7.78 ( (d，1Η’ J = 3.0Hz) ，6.71 ( d > 1H，J = 2 MSm/z: ( M + H ) + C7H5C1FN2計算値：1 7 1 · 1 0 ;實測値： 持留時間：1.22分鐘（管柱A)。 先質2d，4一氟一 7—氯—6_氮雜D引g 2a之相同方法，從2—氯一3 —硝基一 5-f 根據上述程序製備）開始製備。此製備方之 含在 Wang et. A1. PCT WO 0 1 / 6225 5 中。 *H NMR ( 500MHz > CD3OD) δ 7.78 ( (d · 1HJ J = 3.0 Hz) ，6.71 (d，1H > J = ’ 18.9毫莫耳 加熱5小時。 >除過量之氧氯 提進行色層分 ’ 0.79毫莫耳 ί 卻至—7 8 °C。 在二乙醚中， 將反應混合物 ]銨將反應混合 i合併的有機層 1濃縮。將殘質 質2d。 s，1 Η) > 7.60 .05Hz)。 17 1.00。HPLC ^係依製備先質 i 一吡啶（其係 ;之實驗細節包 s，1Η ) > 7.60 .05Hz )。 -200- (197) (197)1328452 MS m/ z : ( M + H ) + C 7 H 5 C1F N 2 計算値 1 7 0 · 1 0 ;實測値：1 7 0 · 0 0。Η P L C 持留時間：1.22分鐘（管柱B)。 先質2e
先質2e係藉下述方法A或方法B製備。 方法 A:將在MeOH(16毫升）中之4 —溴—7-氯 —6 —氮雜D引噪（1克）、Cul(0.65克）和NaOMe(4毫 升，25%在甲醇中）的混合物在一密封管中，於110一 120°C下加熱16小時。在冷卻至室温後，以IN HC1將反 應混合物中和成pH7。以EtO Ac (3x30毫升）萃取水溶 液。然後’將合倂的有機層在MgS04上乾燥，過濾，並 將濾液在真空中濃縮，以產生一殘質，將此殘質藉矽膠色 層分析法純化，以產生0.3克之4 一甲氧基—7 —氯_6_ 氮雜吲哚，先質2e。MS m/ z : ( M + H ) + C8H8 C1N20 計算値：183.03;實測値：1 8 3.09。 HPLC持留時間：1.02分鐘（管柱B)。 方法B:將4_溴一 7_氯—6 —氮雜吲哚（6克）、 CuBr(3.7克）和Na〇Me(30毫升，5%在甲醇中）的混 合物在一密封管中，於11〇 °C下加熱24小時。在冷卻至 室温後’將反應混合物加入飽和水溶性NH4C1中。以 EtO Ac (3x30毫升）萃取所產生之水溶液。然後，將合 -201 - (198) (198)1328452 倂的有機層在MgS04上乾燥，過濾，並將濾液在真空中 濃縮，以產生一殘質，將此殘質藉矽膠色層分析法純化， 以產生1.8克之4 —甲氧基—7_氯_6_氮雜吲哚，先質 先質2f
先質2f，7 —溴一 6_氮雜吲哚係依製備先質2a之相 同方法，從2 -溴- 3 —硝基—吡啶（可從歐德里奇公司 購得）開始製備。MS m/z: ( M + H ) + C7H5Br N2 之計算値 1 97.97 ;實測値：197.01。HPLC 持留時間：0.50分鐘（管柱A)。 先質2g
先質2g，7—氯—4_氮雜吲哚係依製備先質2a之相 同方法，從4一氯—3_硝基-吡啶（HC1鹽，可從奧斯汀 化學公司取得）開始製備。MS m/ z : ( M + H ) + C7H6C1N2 之計算値：1 53.02 ;實測値：1 52.90。 HPLC持留時間：0.45分鐘（管柱A) 。 -202- (199)1328452 先質2h
先質2h，5 -質2a之相同方法 (可從歐德里奇公 (M + H) + @ 一 7一甲基_4 一氣雜卩引哄係依製備先 ，從2 —氯—4 —甲基一 5—硝基—吡啶 司取得）開始製備。MS m/ z : C8H8C1N2 HPLC持留時間 之計算値：167.〇4 ;實測値 :122分鐘（管柱B )。 1 6 6.99 〇
先質2i
F
Br
先質2i，4一氟—7-漠—6 —氮雜卩引晚係依製備先質 2e之相同方法製備製備，但在步驟B中以POBh取代 POCl3°MSm/z: ( M + H ) + C7H5BrFN2 之計算値：214.96 ;實測値：214.97。 HPLC持留時間：1.28分鐘（管柱G) 。 -203- (200) 1328452 先質2j
Br Λ Νγ^Ν02
Cl
將吡唑（5.8克，85毫莫耳）加入在1，4—二吗烷（ 100毫升）中之5 —溴一2 -氯-3—硝基吡啶（10克’ 42 毫莫耳）的混合物中。將所產生之混合物在120 °C攪拌 2 6.5小時，然後冷卻至室温後蒸發之。將粗物質藉閃蒸色 層分析法純化（〇至5% EtOAc /己烷）’以產生所需產 物5_溴—硝基—2—吡唑_1—基—吡啶。 】H NMR : ( CD3〇D ) δ 8.77 ( s ' 1Η ) ’ 8_56 ( s ’ 1Η )，8.45(s，lH) > 7.73 ( s > 1H ) > 6.57 ( s > 1H ); LC/MS ： ( ES+ ) m/z ( M + H ) + = 269 ’ 271， HPLC R'= 1.223 將 5 —溴_3 —硝基一 2 -吡唑一 1 一基—吡啶（1.02 克，3.8毫莫耳）和1：1^(30毫升）塡入一250毫升大之 圓底燒瓶中。然後，將混合物冷卻至-78 °C ’並加入乙烯 基溴化鎂之THF溶液（23毫升，18_4毫莫耳’ 0.8M)。 三分鐘後，將反應混合物温至_ 45 °C，並持續攪拌1小時 。然後，以氯化銨將反應物驟冷，並以醋酸乙酯萃取之。 將合倂的萃取液在真空中蒸發，並將殘質藉閃蒸管柱色層 分析法（5% EtOAc /己烷）純化，以產生化合物2(其 藉HPLC分析含有約50%之副產物，可能爲化合物1之3 —乙烯胺基）； -204- (201) (201)1328452 'H NMR ： ( CD3OD ) δ 10.75 ( bs 1 1Η ) ’ 8.73 ( s ’ 1H ) ，8.10(s，lH) ，7.82(s，lH) 5 7.52 ( s > 1H ) ’ 6.67 ( s，1H) ，6_53 ( s，1H) ; LC/MS ： ( ES + ) m/z ( M+ H) = 262，264，HPLC R,= 1.670 先質2k ci
2k 將乙烯基溴化鎂之THF溶液（2 80毫升，252毫莫耳 ，0.9M)塡入- 78°C，在THF(300毫升）中客2 -溴—5 -氯—3—硝基吡啶5(20克，84毫莫耳’依％〇9622990 中之描述，從2 —胺基—5 —氯吡啶開始’以二步驟製得 )。將所產生之混合物在一 78°C攪拌1小時，然後，以水 溶性氯化銨（500毫升，飽和）將其驟冷，並以醋酸乙酯 (5x500毫升）萃取之。以水溶性氯化銨（2x500毫升 傷 ’飽和）和水（3><5〇〇毫升）淸洗合倂的有機萃取液，乾 燥（MgS〇4)並蒸發之’以產生一棕色殘質。以ch2C12 碾製粗物質，並將形成之固體濾出，以產生化合物6,此 爲一黄色固體（8.0克，41%)； -205- (202) (202)1328452 先質2 m
將4 —氟—7 —溴—6 —氮雜吲哚（500毫克，1.74毫 莫耳）溶解在THF溶液（5毫升）中，並冷卻至—78。(：， 再將正一 丁基鋰（2.5M，2.1毫升）一滴滴地加入其中。 將反應混合物在—78。(：攪拌15分鐘，然後，在〇°C攪拌 30分鐘。再次將反應物冷卻至一78°C，並加入DMF ( 0.7 毫升，8.7毫莫耳）。攪拌3 0分鐘後，加入水，以將反應 物驟冷。以醋酸乙酯萃取反應混合物。將有機層在Mg S04 上乾燥，過濾並濃縮後，進行色層分析，以產生208毫克 之先質 2m。LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + =164.98 。Rt = 0·4 4 分 先質2η
將在MeOH(3毫升）中之先質2m(50毫克，0·30 毫莫耳）、碳酸鉀（42毫克，〇.30毫莫耳）和甲苯磺醯 甲基異氰化物（60毫克，〇3〇毫莫耳）之混合物加熱至 回流約2小時。在真空中去除溶劑，並以冰水處理殘質， 再以醚萃取之。以HC1水溶液（2% )、水淸洗有機層， -206- (203) (203)1328452 並將其在MgSCU上乾燥。將溶劑過濾並蒸發後，將殘質 在矽膠上純化，以產生標題化合物（60毫克）。 LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + =204。尺，=077 分 先質2〇
在150 °C下，以氰化銅（430毫克，4.8毫莫耳）處理 在密封管中之在無水DMF(5毫升）中的4 —氟—7 —溴 -6 —氮雜吲哚（510毫克，2.39毫莫耳）1小時。加入 NH4OH水溶液（10毫升），並以二乙醚（2x50毫升）和 醋酸乙酯（2x50毫升）萃取反應物。將有機相合併，在 硫酸鈉上乾燥，過濾，並在真空中濃縮，在矽膠上進行色 層分析（梯度洗提液AcOEt /己院0— 30%)，以產生標 題化合物，此爲一棕色固體（255毫克，66%)。 LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + = 162。 先質2p
將先質2〇 (82毫克，0.51毫莫耳）溶解在無水乙 醇（200 %強度，5毫升）中，並以羥基胺氫氯化物（53 -207- (204) (204)1328452 毫克’ 0.76毫莫耳）和三乙胺（140微升，ι 〇毫莫耳） 處理之’再將反應混合物在密封管中加熱至8〇〇c，2小時 。在真空中去除溶劑，並以水淸洗淡黃色固體殘質，以產 生標題化合物。LC/MS: (ES+)m/z: ( M + H ) + =195 。此化合物可直接用於下一步驟，不需進一步純化。 先質2q
將先質2p溶解在三甲基鄰甲酸酯（1毫升）中，並 在密封管中，於8 5 t加熱1小時，然後將其冷卻至室温 。在真空中去除溶劑，並將殘質在矽膠上進行色層分析（ AcOEt/己烷，梯度洗提10— 60%)，以產生標題化合物 (54 毫克，LC/MS: (ES+)m/z: (M + H) + = 205)。 先質2r
F
以氫氧化鈉水溶液（5 0 % ’ 2毫升）處理在乙醇（5 毫升）中之先質2q( 100毫克，0.62毫莫耳’粗物質）’ 再將反應混合物在110°c下’在密封管中加熱一整夜。以 HC1 (6N)將pH調整爲2’並將棕色沈澱物濾出。將溶 -208- (205) (205)1328452 液濃縮至乾燥，以產生標題化合物，此爲淡黃色固體LC /MS: (ES+)m/z: (M + H)+=181。此化合物可直接 使用，不需進一步純化。 先質2s
將先質2r(0.62毫莫耳）溶解在DMF(1毫升）中 ，並以 3 —胺基吡啶（58.3毫克，0.62毫莫耳）、DEBT (185毫克，0.62毫莫耳）和杭尼氏鹼（216微升，1.26 毫莫耳）處理之，再將反應混合物在室温中攪拌18小時 。加入水，以AcOEt(2x25毫升）和CHC13(2x25毫升 )萃取反應物，在硫酸鈉上乾燥，濃縮後在矽膠上進行色 層分析（AcOEt/己烷，梯度洗提液0-50%)，以產生 標題化合物，此爲棕色固體LC/MS: (ES+) m/z( M + H ) + = 25 7 〇 先質2
先質2s# ，4 —甲氧基_7_溴一 5_氮雜吲哚係依製 -209- (206) 1328452 備先質2a之相同方法，從2 —甲氧基—5_ 一吡啶（先質la)開始製備。 *H NMR ： ( CDC13 ) 5 8.52 ( s > 1H ) « )’7.12(t’lH)，668(d，1H)，399(: LCMS顯示出所需之μ+H» 先質2t 溴一 4 —硝基 7.84 ( s > 1H ，3H ) »
F
將在EtOH (3毫升）中之醒先質2m 0.91毫莫耳）、氰化鈉（44毫克，0.091毫 磺醯甲基異氰化物（177毫克，0.91毫莫耳） 室温攪拌3 0分鐘，然後過濾之，再以醚_ E 淸洗結晶，並乾燥之。將所得晶體和在乾甲酉 中之飽和氨溶液在100— ll〇°C間加熱16小田 濃縮並進行色層分析’以產生20毫克之先質 :(E S+ ) m/z(M + H) +=203。Rt=0.64 分 先質3a
:150毫克， I耳）和甲苯 之混合物在 3 烷（1 : 1 ) I ( 8毫升） 宇。將混合物 2。LC/ MS 0
醯化氮雜吲哚之典型程序：（7 —氯- 6 -210- 氮雜吲哚一 (207) 1328452 3_基）-酮基醋酸甲酯，先質3a，之製備方法爲計劃流 程1之步驟B的實施例。將7_氯一 6—氮雜吲哚’先質 2a(0.5克，3.3毫莫耳）加入在CH2C12(100毫升）中之 A1C13 (2.2克，16.3毫莫耳）的懸浮液中。在室温中持續 攪拌10分鐘，再將氯酮基醋酸甲酯（2.0克，16.3毫莫 耳）一滴滴地加入其中。將反應物攪拌8小時。以冰冷之 水溶性NH40Ac溶液（10%，200毫升）將反應物驟冷。 以CH2C12 ( 3 X 100毫升）萃取水相。將合倂的有機層在 M gS04上乾燥，過爐，並將濾液在真空中濃縮，以產生一 殘質，此殘質可直接用於下一步驟中，不需進一步純化。 先質 2， （7 —氯—ό 一氮雜吲哚一3-基）_酮基醋酸甲 酯：MS m/ z : ( M + H ) + C10H8C1N2〇3 之計算値：239.02;實測値：238.97 。 HPLC持留時間：1.07分鐘（管柱A) 。
先質3 b
OMe 先質3b， （6 —氮雜卩引哄_3_基）—酮基醋酸甲醋 係依製備先質3a之相同方法’從6~氮雜吲哚開始製備 。MS m/ z : ( M + H ) + C10H9N2O3 之目十算値：205.06;實測値：205.14。 HPLC持留時間：〇_49分鐘（管柱a) 〇 -211 - (208) (208)1328452 先質3c
先質3c， （ 7 - （ 4 _甲氧苯基）-4 氮雜吲哚—3 -基）-酮基醋酸甲酯係依製備先質3a之相同方法，從 7— （ 4一甲氧苯基）一 4一氮雜吲哚（先質2b)開始製備 。MS m/ z : ( M + H ) + C17H15N204 之計算値 3 1 1 . 1 0 ;實測値：3 1 1 .04。 HPLC持留時間：1.15分鐘（管柱A) 。 先質3d
先質3d， （7_氯_4 一甲氧基—6-氮雜吲哚-3 — 基）-酮基醋酸甲酯係依製備先質3a之相同方法，從先 質2e，4 —甲氧基7_氯_6 —氮雜吲哚開始製備。MS m / z : ( M + H ) + C12N12C1N204 之計算値：2 8 3.05 ;實測値 :2 83.22。HPLC持留時間：1_37分鐘（管柱B ) 。 -212- (209) (209)1328452 先質3e
先質3e， （7—氯一 4 —氟一 6 -氮雜吲哚-3 —基） -酮基醋酸甲酯係依製備先質3a之相同方法，從先質2d ，4 —氟—7—氯一 6 —氮雜吲哚開始製備。 'H NMR ： ( 500MHz，CD3OD) δ 8.63 ( s - 1Η )， 8.00(s，lH) ，3.95(s，3H) °MSm/z: ( M + H ) + C10H7ClFN2O3 之計算値：257.0 1 ;實測値：257.00。 HPLC持留時間：1.26分鐘（管柱A) 。 先質3f
先質3f，（7—氯—4 一氮雜吲哚一 3-基）_酮基醋 酸甲酯係依製備先質3a之相同方法，從先質2g，7—氯 —4 —氮雜吲哚開始製備》MS m/ z : ( M + H) + C10H8C1N2〇3 之計算値：23 9.02 ;實測値：23 8.9 7。 HPLC持留時間：0.60分鐘（管柱A) 。 (210)1328452 先質3g
先質3g，（5—氯_7 —甲基_4 一氮雜吲哚_3_基 )一酮基醋酸甲酯係依製備先質3a之相同方法，從先質 2h，5—氯~7 -甲基一 4_氮雜吲哚開始製備。MS m/z :(M + H) + 之計算値：253·04;實測値：252.97。 HPLC持留時間：1.48分鐘（管柱B)。 先質4a 〇
水解酯之典型程序：（7_氯一 6—氮雜卩引哚_3—基 )一酮基醋酸鉀，先質4a，之製備方法爲計劃流程1之 步驟C的實施例。將粗（7_氯一 6—氮雜吲哚一 3一基） —嗣基醋酸甲醋，先質3a和過量K2C03 (2克）溶解在 MeOH(20毫升）和H2〇(20毫升）中。8小時後，將溶 液濃縮，並將殘質藉矽膠管柱色層分析進行純化，以提供 200晕克之（7—氯一 6 —氮雜卩引哄_3 -基）一酮基醋酸 鉀。MS m/ Z :觀察相對應之酸的（M + H ) +。 C9H6ClN2〇3 之計算値：225.0 1 ;實測値：22 5.05。 -214- (211) (211)1328452 Η P L C持留時間：Ο . 8 3分鐘（管柱A )。 先質4b Ο
(6 —氮雜吲哚一 3 _基）一酮基醋酸鉀，先質4b， 係依製備先質4a之相同方法，從（6 —氮雜吲哚一 3 -基 )酮基醋酸甲酯，先質3b開始製備。MS m/ Z :觀察相 對應之酸的（M + H ) + 。 C9H7N203 之計算値：191.05 ;實測値：1 90.99。 HPLC持留時間：0· 12分鐘（管柱A )。 先質4c OMe
~ OK 先質 4c， （7_ (4_甲氧苯基）_4 一氮雜吲哚_3 一基）一酮基醋酸鉀係依製備先質4a之相同方法，從（7 一 （4一甲氧苯基）_4_氮雜吲哚_3_基）一酮基醋酸 甲酯，先質3c開始製備。MSm/z: ( M + H ) +
Cl6H13N204 之計算値 2 9 7.07 ;實測値：297.04。 -215- 1328452 HPLC持留時間：1.00分鐘（管柱A) 先質4d
先質4d， （7_氯一 4 一甲氧基一 6_氮雜明丨哄―^ — 基）_酮基醋酸鉀係依製備先質4a之相同方法，從（7_ 氯_4_甲氧基_ό 一氮雜卩引哄_3_基）一銅基醋酸甲醋 ，先質3d，開始製備。MS m/z:化合物4d之相對應酸 的（M + H ) + ( Μ - K + H ) + C10H8ClN2O4 之計算値：225.0 1 ;實測値：225.05。 HPLC持留時間：0.74分鐘（管柱A)。 先質4e
了 Η Cl 先質4e，（7 —氯一 4_氮雜吲哚一 3—基）—酮基醋 酸鉀係依製備先質4a之相同方法，從（7—氯_4 一氮雜 吲哚—3—基）—酮基醋酸甲酯，先質3f，開始製備。MS m/z:化合物4e之相對應酸的（M + H) +(M - K + H) + C9H6C1N203 之計算値：225.01 ;實測値：225.27。 HPLC持留時間：0.33分鐘（管柱A)。 -216- (213) (213)1328452 先質4f
先質4f，（5_氯-7—甲基—4—氮雜吲哚_3 —基 )一酮基醋酸鉀係依製備先質4a之相同方法，從（5-氯 一 7_甲基一 4 一氮雜吲哚一 3—基）—酮基醋酸甲酯，先 質3g，開始製備。MS m/ z :化合物4f之相對應酸的（ M + H ) + ( Μ - Κ + Η) + C10H8C1N2〇3 之計算値：239.02 ;實測値：23 8.94。 HPLC持留時間：1.24分鐘（管柱B )。 先質4g
先質4g， （7—溴—6—氮雜吲哚一3—基）一酮基醋 酸鉀係依製備先質4a之相同方法，從（7-溴_6_氮雜 吲哚一 3_基）-酮基醋酸甲酯（根據先質3a之方法，從 7_溴—6 —氮雜吲哚，先質2f製得）開始製備。 'H NMR ( 5 00MHz > DMSO- d6) δ 8.59 ( s > 1H )， 8.16 ( d > 1H，J = 5.3Hz ) 8.08 ( d > 1H · J = 5.45Hz )； I3C NMR ( 125MHz · DMSO- de ) <5 180.5 > 164.0 > -217- 1328452 141.6， 140.4， 132.4， 125.3， 115.5， 113.0 先質4h
先質4h’ （7 —溴—4—氟—6-氮雜卩引噪—3—基） -酮基醋酸鉀係依製備先質4a之相同方法，從（7一溴一 4 一氟一 6 —氮雜吲哚_3 —基）一酮基醋酸甲酯（根據先 質3a之方法，從7 -溴-4-氟-6-氮雜吲探，先質2 i 製得）開始製備。M S m / z :化合物4 g之相對應酸的（ M + H ) + ( Μ - Κ + Η) + C9H5BrFN2〇3 之計算値：286.95;實測値：2 86.94。 HPLC持留時間：0.94分鐘（管柱A)。 先質4i
Ο 將1—乙基一3—甲基銶銼氯化物（0· 172克，1.1毫 莫耳）加入氯化鋁（0.560克，4.2毫莫耳）中，並將混 合物劇烈攪拌。當形成液體時，加入先質2j，再加入氯酮 基醋酸乙酯（0_12毫升，1.1毫莫耳）。將混合物在室温 -218- (215) 1328452 攪拌16小時，然後，再加入額外的氯酮基醋酸酯（0.12 毫升，1.1毫莫耳）。加入後，將反應混合物在室温再攪 拌24小時。將燒瓶冷卻至〇°C，並加入水，此時會形成 沈澱。將固體物質濾出，以水和甲醇淸洗，並在高度真空 下乾燥，以產生化合物 3;LC/MS: ( ES+ ) m/ z ：( M + H ) += 3 3 4,3 3 6;HPLCRt=l .3 90 。 先質4j
將氯化鋁（6.91克，51.8毫莫耳）加入1_乙基一 3 —甲基銶銼氯化物（2.54克，17.3毫莫耳）中。將混合 物在周圍温度下劇烈攪拌10分鐘。將先質2k(2.0克， 8.64毫莫耳）和氯酮基醋酸乙酯（2.0毫升，17.3毫莫耳 )加入所形成之黄色液體中，並在周圍温度下攪拌1 6小 時。將冰/水（3 00毫升）加入反應混合物後，可形成沈 澱，將此沈澱物質濾出，以水淸洗後，可產生標題化合物 ’此爲黄色固體（1.98克）。以Et〇Ac(3x300毫升）萃 取水溶液’並將萃取液在真空中蒸發，以產生第二批之化 合物8’此爲黄色固體（439毫克，全部產量92%)。 'H NMR ( DMSO - d3 ) <5 14.25 (bs，1H) ，13.37 (s ’ 1H ) ’ 8.56 ( s，1H )，8.18 ( s，1H )； LC/MS: (ES + ) m/z(M+H) + = 303，305，307 -219- (216) (216)1328452 ；HPLCRi = 1.360 先質4k
將〗—乙基_3_甲基銶銼氯化物（82毫克，0.56毫 莫耳）加入含有先質2n(56毫克，0.28毫莫耳）的燒瓶 中，再將混合物冷卻至0 °C。將氯化鋁（3 3 6毫克，2.5 2 毫莫耳）一整份加入其中，再加入Cl COCO OEt ( 58微升 ，0.56毫莫耳），並將混合物在室温攪拌2天。加入冰水 ’以將反應物驟冷。濾出反應混合物。以水和二乙醚淸洗 固體’並風乾之，以產生標題化合物（58毫克）。LC/ MS: ( ES+ ) m/ z ： (M + H) +=276 °Rt=0.85 分鐘。
先質4m
將1—乙基一3—甲基銶銼氯化物（73毫克，0_52毫 莫耳）和氯化鋁（198毫克，1.56毫莫耳）一起在氮氣下 攪拌1小時。將中間體2q(54毫克，0.26毫莫耳）和乙 基草醯氯（58微升，0.52毫莫耳）加入此溶液中，並將 -220- (217) (217)1328452 反應混合物在室温攪拌1 8小時。以水將反應物驟冷，並 將混合物攪拌1 5分鐘。經由過濾收集固體，並以水和二 乙醚淸洗之。LC/MS: (ES+)m/z: (M + H) + =276。 此化合物可直接使用，不需進一步純化。 先質4η
將1—乙基一 3—甲基銶銼氯化物（26毫克，0.18毫 莫耳）加入含有先質2t(18毫克，0.09毫莫耳）的燒瓶 中，再將混合物冷卻至〇°C。將氯化鋁（92毫克，0.54毫 莫耳）一整份加入其中，再加入ClCOCOOEt(20微升， 0. 1 8毫莫耳），並將混合物在室温攪拌2天。加入冰水， 以將反應物驟冷。濾出反應混合物。以水和二乙醚淸洗固 體，並風乾之，以產生化合物D(18毫克）。LC/MS: (ES+) m/z(M + H) +=275。Rt = 0.49 分鐘。 先質5a
用於偶合六氫吡畊衍生物和氮雜吲哚酸的典型程序： •221 - (218) (218)1328452 1_苄醯基一 3— (R) —甲基一4— [(7 —氯—6—氮雜吲 哚一 3_基）_酮乙醯基]六氫吡哄，先質5，之製備方法 爲計劃流程1之步驟D的實施例。將7 —氯一 6 —氮雜吲 哚—3—乙醛酸鉀，先質4a( 100毫克，0.44毫莫耳）、3 -(R)-甲基一 1-苄醯基六氫吡哄（107毫克，0.44毫 莫耳）、3—(二乙氧基磷醯氧基）一1，2，3—苯並三哄 -4 ( 3 Η ) 一酮（DEPBT) (i 01 毫克，0.44 毫莫耳）和 杭尼氏鹼（二異丙基乙胺，0.5毫升）合倂在5毫升DMF 中。將混合物在室温攪拌8小時。在減壓下，經由蒸發去 除DMF，並利用Shimadzu自動化製備性HPLC系統純化 殘質，以產生1 一 （苄醯基）一 3-（R) -甲基一 4—[( 7 -氯一6-氮雜吲哚一3 —基）一酮乙醯基]六氫吡哄（70 毫克，39% ) 。MS m/z : ( M + H ) + C21H2〇C1N4〇3 之計 算値：4 1 1 . 1 2 ;實測値：4 1 1 . 0 6。Η P L C持留時間：1 . 3 2 分鐘（管柱A )。 先質5b
先質 5b，1—苄醯基一 4 一 [(7_氯—4—甲氧基—6 -氮雜卩引哚-基）-酮乙醯基]六氫吡畊係依製備先質 5a之相同方法，從（7 -氯一 4 —甲氧基一 6 -氮雜吲哚— 3-基）—酮基醋酸鉀，先質4d，和1—苄醯基六氫吡畊 -222- (219) (219)1328452 開始製備。MS m / z : ( M + H ) + C21H2〇ClN4〇4 之計算値 :4 2 7 . 1 2 ;實測値：4 2 7 · 1 2。Η P L C持留時間：1 . 2 8分鐘 (管柱A )。 先質
先質 5c，1 一苄醯基_3_ (R) _甲基一 4_[(7- 氯_4_甲氧基一6 —氮雜吲哚一 3 -基）一酮乙醯基]六氫 吡哄係依製備先質5a之相同方法，從（7—氯一 4一甲氧 基_6_氮雜吲哚一 3 —基）_酮基醋酸鉀，先質4d，和1 -苄醯基六氫吡畊開始製備。 】H NMR ( 5 00MHz，CDC13 ) 5 8.10 ( s，1H) > 7.72 (s，lH) ，7.40(s，5H) ，3.89(s，3H) ，3.71-3.40 (m > 8H ) 。MS m/z: C22H22CIN404 之（M + H) +計算値 :441.13;實測値：441.17。HPLC持留時間：1.33分鐘 (管柱A )。 先質5d
先質 5d，1_苄醯基一3— (R) _甲基_4_[(7_ -223- (220) (220) 酮乙醯基]六氫吡哄係依製 〜氯—4_氮雜吲哚—3 —基 1—苄醯基一 3(R)—甲基 z : ( M + H ) + C2iH2〇C1N4〇3 411.04。HPLC持留時間： 氯一 4 —氮雜吲哚~ 3 一基）〜 備先質5a之相同方法，從（7 )—酮基醋酸鉀，先質4e，和 六氫吡哄開始製備。MS 之計算値：4 1 1 · 1 2 ;實測値： 1.1〇分鐘（管柱A)。 先質5e
先質5e，1 _苄醯 氯一 7—甲基一4 一氮雜 (R) — 甲基一4— [(5 基）_酮乙醯基]六氫吡 哄係依製備先質5a之相同方法，從（5_氯—7_甲基一 4 —氮雜吲哚_3_基）—酮基醋酸鉀，先質4f，和1_苄 m / z 醯基—3_ (R) —甲基六氫吡哄開始製備。Ms (M + H) + C22H22C1N403 之計算値：425.24，實測値：425.04。 HPLC持留時間：1.72分鐘（管柱B)。 先質5f
-224- (221) (221)1328452 先質5f，1—苄醯基_3_ (R) _甲基-4一 [(7_ 溴一6 —氮雜吲哚—3_基）_酮乙醯基]六氫吡哄係依製 備先質5a之相同方法，從（7_溴一6—氮雜吲哚一3 —基 )_酮基醋酸鉀鹽，先質4g，和1—苄醯基一 3_ (R)— 甲基六氫吡哄開始製備。MSm/z: ( M + H) + C2 丨 Η2〇 B rN4 0 3 之計算値：4 5 5.0 7，實測値：4 5 5 .1 4。 HPLC持留時間：1.45分鐘（管柱B)。 先質5g
先質 5g，1_节釀基 —4 一 [(7 —溴—6_氮雜Π引哄 一 3—基）一酮乙醯基]六氫吡哄係依製備先質5a之相同 方法，從（7 —溴一 6 —氮雜吲哚一 3 —基）—酮基醋酸鉀 鹽，先質4g，和节酿基六氫卩比啡開始製備。MS m/z (M + H ) C20H18BrN4〇3 之 +計算値：441.06，實測値：441.07 。HPLC持留時間：1 .43分鐘（管柱B ) 。 先質5h
-225- (222) 1328452 5 a 製 先質5h，1_苄醯基一3— (R) —甲基一 4 一 [(ί 氮雜卩引哄一3_基）一酮乙醯基]六氫吡畊係依製備先質 之相同方法，從（6~氮雜吲哚—3—基）_酮基醋酸鉀 先質4b’和丨—苄醯基_3_ (r)—甲基六氫吡哄開始 備。MSm/z: ( M + H ) + C21H21 N4〇3 之計算値：3 77.1 6，實測値：3 77.1 C HPLC持留時間：0.88分鐘（管柱A)。
將先質2d加入在二氯甲烷中之三氯化鋁的溶液中 在周圍温度下攪拌30分鐘後，加入氯甲基或氯乙基草 酯（根據用於先質3a之方法中的描述），以分別提供 酯或乙酯。以KOH水解（依用於先質4a之標準水解程 中的描述）可提供（7 —氯—4 一氟_6—氮雜吲哚—3 — )一酮基醋酸鉀。然後，將（7 —氯一 4 一氟一 6 —氮雜 哚一 3~基）一酮基醋酸鉀與1—苄醯基—六氫吡哄 DEPBT之存在下，在標準條件（如用於先質5a之條件 下反應’以提供1—节醯基—4— [(4 —氟一7 —氯—6 氮雜吲哚一 3—基）一酮乙醯基]六氫吡哄，先質5i。 'Η NMR ( 500MHz > CD3OD) <5 8.40 ( s，1H) ，7 酸 甲 序 基 吲 於 ) -226- • 46 (223) (223)1328452 (bs’5H) ，3.80-3.50 (m，8H) ;LC/MS(ES+)m/ z(M + H)+415(觀察値）：持留時間1.247分鐘；LC/ MS方法：YMC ODS— A C18 S7 3.0x50毫米管柱；起始 %B = 0，最終％B=100,梯度時間=2分鐘；流速=5毫 升/分；偵測器波長=22〇nm。 先質5j
(224) 1328452 始％8=〇’最終％B=100’梯度時間=2分鐘；流速=5 毫升/分；偵測器波長22〇nm» 先質5k
先質5k，1 一节酸基 [(7—氯—6 —氮雜D引哄 _ 3 —基）一酮乙醯基]六氫吡畊係依製備先質5a之相同 方法，從（7 —氯一 6 —氮雜吲哚—3 —基）一酮基醋酸鉀 鹽，先質4a，和1 一苄醯基六氫吡哄開始製備。MS m/ z ：(M + H ) + C2〇H18C1N403 之計算値 3 97.1 1，實測値：3 96.97。 HPLC持留時間：2.37分鐘（管柱F，梯度時間=3分鐘； 流速=4毫升/分）。 先質51
CI 0 先質51，1—皮考啉醯基 —4— [(4 —甲氧基—7 — 氯一 6—氮雜吲哚一 3—基）一酮乙醯基]六氫吡哄係依製 備先質5a之相同方法，從（4 一甲氧基一 7 —氯一 6—氮雜 -228- (225) (225)1328452 D引哄一 3 —基）_酮基醋酸鉀，先質4d，和皮考咐醯基六 氫吡畊開始製備。 'H NMR ( 500MHz > DMSO - d3 ) <5 8.63 - η < 7Η ) ，3.94(s，3H) > 3.82 - 2.50 ( m > 8H )。 MS m/ z : ( M + H ) +
CsoHmCINsC^ 之計算値 428‘11，實測値 428 11 HPLC持留時間：1.09分鐘（管柱A)。 先質5m
先質5m， （R) —1—皮考啉酸基一3~甲基_4_[( 7-溴一 6—氮雜吲哚一 3_基）一酮乙醯基]六氫吡畊係依 製備先質5a之相同方法，從（7—溴一 6-氮雜吲哚一 3一 基）_酮基醋酸鉀，先質4g，和（R) - 3—甲基一1—皮 考啉醯基一六氫吡哄開始製備。MSm/z: (M + H) + C20H 丨 9BrN503 之計算値 456.07，實測値 456.1 1。 HPLC持留時間：1.12分鐘（管柱A)。 先質5η
-229- (226) (226)1328452 先質5n， （S) — 1—皮考啉醯基_3—甲基—4—[( 7 —溴—6—氮雜吲哚_3_基）一酮乙醯基]六氫吡畊係依 製備先質5a之相同方法，從（7 —溴一 6 —氮雜吲哚一3 — 基）一酮基醋酸鉀，先質4g，和（S) - 3 -甲基一 1 —皮 考啉醯基-六氫吡畊開始製備。 'H NMR ( 5 00MHz，CDC13 ) 5 8.6 3 - 7.3 6 ( m，7H) > 5.02 — 3.06 (m1 7H) > 1.42 — i.26(m> 3H)。 先質5〇
先質 5〇’ （R) — 1 一皮考琳酿基—3—甲基_4 一 [( 7 -溴一 4 —氟_6_氮雜吲哚一 3 —基）—酮乙醯基]六氫 吡哄係依製備先質5 a之相同方法，從（7 _溴_ 4 _氟一 6 —氮雜吲哚一 3_基）—酮基醋酸鉀，先質4h，和 （R) -3—甲基_1_皮考啉醯基一六氫吡畊開始製備。 'H NMR ( 500MHz > CD3〇D) δ 8.68 - 7.5 2 ( m > 6Η ) ，4.94 -2.69 (m，7H) ，1.48-1.24 (m，3H)。 MS m/ z : ( M + H ) + C2〇Hl8BrFN 5 03 之計算値 474.06，實測値 474.23。 HPLC持留時間：1.20分鐘（管柱A)。 -230- (227) (227)1328452 先質5p
先質 5p， 1—节酸基—4一 [(7 —氯—4一氮雜卩引哄 一 3—基）一酮乙醯基]六氫吡啡係依製備先質5a之相同 方法，從（7—氯_4_氟_4 一氮雜吲哚_3_基）—酮基 醋酸鉀，先質4e，和1 一苄醯基-六氫妣畊開始製備。 'H NMR ( 5 00MHz > CD3OD) <5 8.83 ( s，1H) ，8.63 (d，1H > J = 5.35Hz ) ，7 91 ( d，1 H，J = 5.7 5 H z )， 7.47 (m，5H) ' 3.80 - 3.30 ( m > 3H )。 MSm/z: (M+H) + C20H18ClN4O3 之計算値 397.1 1，實測値 3 97.02。 HPLC持留時間：1.20分鐘（管柱A) 。 先質5q
先質5q’ 1 一 （4 —苄醯基一六氫吡畊一1—基）一 2 — (7 —溴一 1H —吡咯並[2,3— c]吡啶一3 —基）一乙_1，2 —二酮 將( 一乙氧基隣酸氧基）一 1’ 2，3—苯並三哄 -4 ( 3H )—酮（DEPBT， 5.96 克，19.9 毫莫耳）、苄 (228) 1328452 醯基六氫吡哄氫氯化物（2.71克，11.9毫莫耳）和N，N ~二異丙基乙胺（14毫升，80_4毫莫耳）加入在DMF( 40毫升）中之酸性先質y (2·4克，7.9毫莫耳）的溶液 中。將混合物在周圍温度下攪拌1 6小時。然後，將水（ 4〇〇毫升）加入反應混合物中，並以EtOAc (4x300毫升 )萃取之。將合倂的萃取液在真空中蒸發，以產生一棕色 殘質，以MeOH碾製殘質，以產生標題化合物，此爲白色 固體（2.8 克，74% )； 'H NMR ： ( DMSO - d6 ) 5 13.14 ( s > 1H ) > 8.48 ( s ’1H) > 8.19 ( s > 1H ) ，7.45(bs，5H) > 3.80 - 3.35 ( bm ， 8H); LC/MS ( ES+) m/z ( M + H) += 475,477,479 ; HPLC (替換條件B，管柱G ) Rt=l .95 3。
先質5r係利用一 N—Boc六氫耻哄，藉由用於5q之 程序製備。 'H NMR ： ( CDC13 ) ά 8.26 ( s，1H)，8.19 ( s，1Η )> 3.7 1 ( bs > 2H ) ’ 3.53 ( bm，6H) ，1.48 ( s ’ 9H)； LC/MS ( ES+) m/z ( M + H) += 471,473,475 ; HPLC (替換條件B，管柱G) Rt= 1543。 -232- (229) (229)1328452 先質
先質5s係藉用於製備5b之程序’利用一N— Boc六 氫啦畊製備。MSm/z: ( M + H )
Ci9H24C1N4〇5 之計算値：423.14;實測値：423.07。 HPLC持留時間：I.44分鐘（管柱L)。 先質5t
先質5t係藉由在稍後部分中之式I化合物的製備方 法中所描述之程序，從先質5s和吡畊_2_基錫烷製得。 MS m/ z : ( M + H ) + C23H27N6〇5 之計算値：467.20;實測値：467.47。 HPLC持留時間：1 .57分鐘（管柱c )。 -233- (230) 1328452 先質5u
先質5u之製備方法：將先質5t( TFA (0.5克）中。將反應物攪拌3〇分 真空中濃縮’以產生所需之中間體5u 一步之反應中，不需任何純化。MS m/ Cl8H19N6〇5 之計算値：367.15 ; J HPLC持留時間：0.91分鐘（管柱M) 先質5v 30毫克）溶解在 鐘後，將混合物在 ，其可直接用於進 z : ( M + H) + 蒙測値：367.06。
先質5v係藉恰用於製備5b之程序 1_皮考啉醯六氫吡畊製備。MS m/z: C21H2IC1N504 之計算値：442.1 3 ; HPLC持留時間：1.01分鐘（管柱G) ，利用2 _甲基一 (M + H) + 實測値：442.1 1 » -234- (231) (231)1328452 先質5xa
先質5xa係藉由用於製備5b之程序，利用（R ) _ 2 -甲基一 1 一皮考啉醯六氫吡畊製備。 MSm/z: (M + H) + C2 丨 H21C1N504 之計算値：442.1 3 ;實測値：442.23。 HPLC持留時間：1.12分鐘（管柱L)。 先質5y
先質5y係藉由用於製備5b之程序，利用（R) - 2 — 甲基_丨一菸鹼醯六氫吡畊製備。MS m/z: ( M + H) + C21H21C1N504 之計算値：442 ·13 ;實測値：442.1 5。 HPLC持留時間：0.87分鐘（管柱C)。 先質5z
先質52係藉由用於製備5b之程序，利用（R ) — 2- -235- (232) 1328452 :(M + H) + 實測値：441.46 〇 甲基一1_节醯六氫卩比哄製備。MS m/z C22H22CIN4O4 之計算値：441.13 ; HPLC持留時間：1.27分鐘（管柱C)。 先質6
用於形成N-氧化物的典型程序： R) —甲基一 4 一 [(6 —氧化物一 6—氮雜 酮乙醯基]六氫吡畊，先質6，之製備方 节酿基—3— (R)—甲基一 4一 [(6 基）一酮乙醯基]六氫吡哄，先質5110 解在CH2C12 ( 2毫升）中。然後，將18 0.11毫莫耳）加入溶液中，並將反應物 時。在減壓下，經由蒸發去除CH2C12， 自動化製備性HPLC系統純化殘質，以i 化合物（5.4 毫克，26%) 。MSm/z: C21H21N4〇4 之計算値：393.1 6 ; | HPLC持留時間：0.90分鐘（管柱A)。 1 ~苄醯基_ 3 -（ :吲哚一3 _基）_ 法。將20毫克之 …氮雜吲哚—3 _ 0.05 3毫莫耳）溶 毫克之mCPBA ( 在室温攪拌1 2小 並利用 Shimadzu 奎生上述所顯示之 (M + H) + 【測値：393.11 。 -236- (233)1328452 先質7
Ν’ Ν 1—爷醯基一3— (R) —甲基一 4_[(6 —甲基一7 — 氮雜吲哚一 3—基）一酮乙醯基]六氫吡畊，或1_苄醯基 一 3— （R) —甲基一4— [(4 —甲基一 7 —氮雜吲哚一3 — 基）一酮乙醯基]六氫吡畊之製備方法。將過量MeMgI( 3M，在THF中，0.21毫升，0.63毫莫耳）加入1—苄醯 基—3 —（R)—甲基一4_[(6 —氧化物—6 —氮雜D引除— 3 —基）_酮乙醯基]六氫吡畊，先質6(25毫克，0.064 毫莫耳）的溶液中。將反應混合物在室温攪拌，並以 Me OH驟冷之。將溶劑在真空中去除，並以MeOH稀釋殘 質，再利用Shimadzu自動化製備性HPLC系統純化殘質 ，以產生上述所顯示之化合物，其爲一種單一異構物，但 立體化學（regiochemistry)並未確定。（6.7毫克，27% )。MS m/ z : ( M + H ) + C22H23N403 之計算値：39 1 . 1 8 ;實測値：391 . 1 7。 HPLC持留時間：K35分鐘（管柱B)。 1328452 先質
苄醯基—3— (R) _甲基_4-[(6-苯基一7 —氮雜 吲哚_3_基）—酮乙醯基]六氫吡哄，或1 一苄醯基—3 —(R) _甲基一4— [(4 一苯基_7_氮雜吲哚_3-基） 一酮乙醯基]六氫吡畊（立體化學並未確定）係藉上述用 於實施例7之方法，從1—苄醯基_3_ (R)—甲基一 4 —[(6_氧化物一 6 —氮雜吲哚-3_基）_酮乙醯基]六 氫吡哄，先質6，和苯基溴化鎂（苯基格里納試劑）開始 製備。MS m/ z : ( M + H ) + C27H25N403 之計算値：45 3.1 9 ;實測値：454.20。 HPLC持留時間：1.46分鐘（管柱B)。 先質9
將Pd(10%在碳上，100毫克）、三氟醋酸（1毫升 )和 1_节醒基一 3_ (R) _甲基一4— [(5 —氯一7_甲 -238- (235) (235)1328452 基_4 —氮雜吲哚一 3 —基）—酮乙醯基]六氫耻哄’在 MeOH(50毫升）中之先質5e(l_5克）和EtOAc(50毫 升）之混合物在帕爾（Parr)反應器中’於氫氣（45Psi) 下搖動4 8小時。經由過濾將固體移除後，將濾液在真空 中濃縮，以產生先質9(1克）’其可直接使用’不需進 —步純化。MSm/z: ( M + H ) + C 2 , Η 2, N 4 0 3 之計算値：3 9 1 · 1 8 ;實測値：3 9 1 · 1 5。 HPLC持留時間：1.15分鐘（管柱Α)。 先質1 0和1 1
先質10，1—苄醯基—3— (R) —甲基一4 一 [(5 — 氯—7 —鎖基—4—氮雜D引哄—3 —基）一嗣乙酿基]八氣啦 啡和先質11，1_苄醯基一 3_ (R) —甲基一4 一 [(5 — 氯〜7 —羥羰基—4—氮雜吲哚一 3—基）一酮乙醯基]六氫 吡阱之製備方法：將1 一苄醯基_3— (R)—甲基一 4—[ (5~氯一7_甲基一 4 —氮雜吲哚—3—基）一酮乙酿基] 六氫吡哄（1.78克）和在二哼烷/水（1〇〇: i)中之 -239- (236) 1328452
Se02 ( 4.7克）的混合物回流i〇小時。冷卻至室温後，將 混合物在真空中濃縮’以產生殘質。將殘質在矽膠上，以 EtOAc和MeOH爲洗提溶劑進行色層分析，以產生先質 10(350毫克）和先質11 (410毫克）。 先質10，1 一苄醯基一 3 — （R) —甲基一4-[(5 — 氯_7-裁基—4—氮雜D引探—3—基）一酮乙酿基]六氫Π比 啡：MS m/ z: ( M + H ) +
C22H2QCIN404 之計算値：43 9.1 2 ;實測値：43 9.0 1 »HPLC持留時間：1.37分鐘（管柱A);先質11，1 — 苄醯基一 3_ (R)—甲基_4_[(5 —氯_7—羥羰基一 4 —氮雜吲哚一 3 -基）一酮乙醯基]六氫吡畊：MS m/ z : (M + H) + C22H2()C1N405 之計算値：45 5.1 1 ;實測値：45 5.1 0 。HPLC持留時間：1.44分鐘（管柱A)。
-240- (237) (237)1328452 先質 12，1—苄醯基_3 — （R) —甲基一4 一 [(7 — 羰基一 4 一氮雜吲哚一 3 -基）_酮乙醯基]六氫吡畊和先 質13，；[一苄醯基一 3— (R) —甲基一 4 一 [(7 —羥羰基 - 4 _氮雜吲哚—3 -基）_酮乙醯基]六氫吡哄係根據用 於製備先質10和11之相同程序，使用先質9作爲起始物 質來製備。 先質 12，1—苄醯基一3— (R)—甲基一4— [(7_ 羰基一 4 一氮雜吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫吡哄： MS m/ z : ( M + H ) + C22H21N4〇4 之計算値：405.1 6 ;實測値：405.1 4。 HPLC持留時間：0.91分鐘（管柱A):先質13，1 一苄 醯基_3 —（R) -甲基_4_[(7_羥羰基一4_氮雜吲哚 —3_基）_酮乙醯基]六氫吡畊：MSm/z: ( M + H ) + C22H21N405 之計算値：421.15 ;實測値：42 1.09。 HPLC持留時間：1.02分鐘（管柱A)。 先質 1 4a - 1 — 1 4a — 2 1 下列錫試劑和硼試劑可從商業來源購得，並可直接使 用不需進一步處理（表ι_ι)。 -241 - (238)1328452 表I — 1 先質編號 構造 公司 1 4a-1 SnBu3 Λ 富朗提科學公司 1 4a-2 SnBu〇 0 梅布里奇化學公司 1 4a-3 SnBu3 Id 富朗提科學公司 1 4a-4 B(〇H)2 rV0Me N丫 N OMe 麥翠克斯科學 1 4a-5 <H〇)2Bn7 Λ/ 麥翠克斯科學 1 4a-6 Bu3Sn 〇 歐德里奇公司 1 4a-7 Bu3Sn s X) 歐德里奇公司 1 4a-8 (HO)2B 〇 歐德里奇公司 1 4a-9 歐德里奇公司 14a-10 uc, 歐德里奇公司 14a-1 1 (h〇)2B^^.NH2 XX 蘭卡斯特 14a-12 tx〇H 歐德里奇公司 14a-13 xx> 歐德里奇公司 -242- (239) (239)1328452 1 4a- 1 4 b(oh)2 00 富朗提科學公司 1 4a- 1 5 Bu3Sn N7 麥翠克斯科學 1 4a- 1 6 οσ^2 H 富朗提科學公司 1 4a- 1 7 CyclohexylaSn^^fj 利戴_漢AG 1 4a- 1 8 (HO)2B . % 蘭卡斯特 1 4a- 1 9 5nBU3 6 蘭卡斯特 1 4a-20 Ph3Sn s Yt) 歐德里奇公司 14a-21 Bu3Sn ό 富朗提科學公司 錫試劑之製備方法： 先質 14 - 1-14 一 65 下列已知之錫試劑和硼試劑可根據所指示之記錄程序 來製備，不需做任何修改（表I 一 2 )： -243- (240)1328452 表I- 2 先質編號 構造 參考資料 14-1 irVc Dondoni, A., et al 11^ —SnMe3 Synthesis, 1987, 693 14-2 、~SnBu3 Aldous, D. J., et al US-5,453,433 14-3 SnBu3 N人N Sandosham, J., et al Tetrahedron 1994， 50， 275. 14-4 SnBu3 Lehn，L. M·，et ah Chem. Eur. J. 2000, 6, il | 4133. 1 nh2 14-5 SnMe3 Jutzi, P., et al J. Organometallic Chem. 7 N ^ w 1983, 246, 163. 14-6 SnMe3 Jutzi, P., et al J. Organometallic Chem. ___ *： N^ W 1983, 246, 163. 14-7 SnBu3 Graybill，T· L·，et al Bioorg. Med. Chem. Lett. \ NH w 1995, 5 (4), 387. 14-8 SnBu3 Heldmann, D. K., et al Tetrahedron Lett. 1997, u N 38, 5791. 14-9 Λ3 Kennedy, G., et al Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7611. N^N 14-10 SnBu3 Kondo, Y., et al A Tetrahedron Lett. 1989,30, 4249 -244- (241)1328452 14-11 SnBu〇 ☆ EtOOC Kondo, Y., et al Tetrahedron Lett. 1989,30, 4249 14-12 SnBua 6 Or, Y. S., et al US-6,054,435 14-13 Or, Y. S., et al US-6,054,435 14-14 SnBu3 ά Okada, T., et al WO-0123383 14-15 SnBu3 6 N Okada, T., et al WO-0123383 14-16 SnBu3 CxSM N SMe Sandosham, J., et al Tetrahedron 1994, 50, 275 14-17 SnBu〇 Λ N丫 N SMe Sandosham, J., et al Acta Chem. Scand. 1989, 43, 684. 14-18 0 ^>—OMe Bu3Sn 产 N Nicolaou, K. C., et al WO-9967252 14-19 Γ />-〇Et Bu3Sn^N Nicolaou, K. C., et al WO-9967252 14-20 P ^>—SMe Bu3S 广 N Nicolaou, K. CM et al WO-9967252 14-21 Bu3Sn s [[^>—NHCO-O-tBu Benheda, R., et al Tetrahedron Lett. 1999, 40,5701. -245- (242)1328452 14-22 SnBu3 Λ w Collins, 1., et al Tetrahedron Lett. 1999, 40,4069. 14-23 EVSv Fuss, R. W., et al II ^-b(〇h)2 N、n DE-19502178 14-24 N丫 N Cl Bunnage, M.E.et.al PCT Int. Appl. WO 0024745 Al (2000); and Sandosham, J. et. Al Tetrahedron (1994), 50(1), 275-84. 14-25 SnBu〇 Λ u 從5-碘-2-氯-1,3嘧啶開 始。 氟嘧啶係經由以在N- T 甲基-2-吼咯啶酮中或 F DMF中之CsF將氯嘧 啶在8(M50°C下，氟化 2.5-63小時來取得。 然後，以第三-丁基鋰 將碘轉化成鋰試劑，並 以Bu3SnCl捕捉之。 見上述Sandosham ° 14-26 SnBua Λ Arukwe, J.; Benneche, T.; Undheim, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 N丫 N S02Me (1989), (2), 255-9. 14-27 SnBu3 Fruit, C.; et.al. Heterocycles (1999), ίι ΐ C(S)NHtBu 51(10), 2349-2365. 14-28 ?ηΜβ3 Ziener, U.; et.al. Chem.— Eur. J. (2000), 6(22), if I nh2 4132-4139. -246 - (243)1328452 14-29
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-251 - (248) (248)1328452 14-63 SnMe3 φ N〇2 Torrado, A.; Imperiali, B. J, Org. Chem. (1996), 61(25)，8940-8948. 14-64 |nMe3 lino, Y.; Fujita, K.; Kodaira, A.; Hatanaka, T.; f j Takehana, K.; Kobayashi, v T.; Konishi, A.; ! NHAc Yamamoto, T. PCT Int. Appl.WO 0102359 A1 (2001). 14-65 SnBu3 Gros, P.; Fort, Y. Synthesis (1999), (5), (Γ1 754-756 and Gros, P.; Fort, Y.; Caubere, P. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1997), (20), 3071-3080. 先質1 4 — 6 6
2，3 -二氯_5-（二_正—丁基錫院基）批·3井之製 備方法（下述一般程序錫一 〇1之實施例）：TMP- Li ( 2 ，2，6，6 -四甲基六氫吡啶鋰）係經由下述方法製備： 將正—丁基鋰（1.6M，6.25毫升）加入—78°C ，在乾 THF(180毫升）中之2，2，4，4_四甲基六氫吡啶（1.4 克）中。然後，讓溶液温至，並在〇°C攪拌15分鐘， 再冷卻至—78 °C。將2，3_二氯吡畊（1.35克）加入溶 液中，再2小時後，再加入三—正一丁基鋰氯化物（3 · 2 5 克）。以水溶性氯化銨溶液將反應物驟冷。將有機層分開 -252- (249) 1328452 ，並以醋酸乙酯（3x1 00毫升）萃取水層。將合倂的有機 萃取液在硫酸鎂上乾燥，過濾之，再將濾液在真空中濃縮 。將殘質在矽膠上藉色層分析純化，以產生2，3—二氯 —5—（三—正一 丁基錫烷基）吡哄（1克）。 先質1 4 一 6 7
Bu3SnLi ^ - 2—（三一正一 丁基錫烷基）一嘧啶之製備方法（下 述一般程序錫_〇3之實施例）：三-正—丁基錫烷基鋰 係在〇°C、於乾THF ( 20毫升）中，從三_ 丁基錫氫化物 (2.2毫升）和LDA (二異丙基醯胺鋰，2M，4.09毫升） 製得。然後，將三一正-丁基錫烷基鋰溶液冷卻至_ 78 t ’並將2 -溴嘧啶（1克）加入此溶液中。讓反應混合物 在8小時之間回温至室温。以水溶性氯化銨溶液將反應物 驟冷。將有機層分開，並以醋酸乙酯（3x20毫升）萃取 水層。將合倂的有機層在硫酸鎂上乾燥，過濾之，再將濾 液在真空中濃縮。將殘質在矽膠上藉色層分析純化，以產 生2_ (三一正一丁基錫烷基）一嘧啶（190亳克）。 -253- (250) 1328452
Bu3Sn-SnBu3 -> Pd (PPh3)4
2 —胺基_6—（三—正一 丁基錫烷基）吡哄之製備方 法（下述一般程序錫一 04之實施例）：在密封管中，將2 一胺基—6_氯—吡哄（1克）、雙（三-丁基錫）（3.92 毫升）和四-三苯膦鈀，Pd(Ph3P) 4(100亳克）合倂 在二哼烷（10毫升）中。將反應物在110— 120 °C下加熱 1 〇小時。將混合物冷卻至室温後，再將其倒進20毫升水 中。以EtOAc(4x20毫升）萃取溶液。將合併的萃取液 在真空中濃縮，以產生一殘質，將此殘質藉矽膠色層分析 法純化，以產生2—胺基一 6—（三_正_ 丁基錫烷基） 吡啡（0 · 5克）。 先質14— 69
NaH
MeS02CI
2 —甲基磺醯胺基_5 —（三一正—丁基錫烷基）_吡 哄之製備方法（下述一般程序錫—〇5之實施例）：在室 温中，將NaH(60%，20毫克）加入在THF(30毫升） 中的2 —胺基—5—(三—正一丁基錫烷基）吡畊（0.2克 )的溶液中。將混合物在室温攪拌30分鐘後，將甲基磺 醯氯（63毫克）加入其中。將反應混合物在室温攪拌超 -254- (251) (251)1328452 過8小時。以水溶性氯化銨溶液將反應物驟冷。將有機層 分開，並以醋酸乙酯（3x100毫升）萃取水層。將合倂的 有機萃取液在硫酸鎂上乾燥，過濾之，再將濾液在真空中 濃縮。將殘質藉矽膠色層分析純化，以產生2-甲基磺醯 胺基一 5_ (三—正—丁基錫院基）—卩比哄（20亳克）。 先質 14-70-14-129 先質14 — 70 — 14 — 129係根據稱爲錫—01至錫—〇5 之一般步驟來製備（表I一 3)。 —般程序錫—〇 1 :
鹼 R3SnCI 雜芳基或芳基—Η —--雜芳基或芳基 -SnR3 驗=LDA，TMP-Li, n-BuLi, S~BuLi 或 t-BuLi; 溶劑= THF,二乙醚或DME; R=甲基或丁基 將合適之芳基或雜芳基受質（1·〇當量）加入一78 °C 、在選自四氫呋喃、二乙醚或二甲氧基乙烷之溶劑中的鹼 (1.1當量）的溶液中（濃度約〇.〇5毫莫耳鹼/毫升溶劑 )，而此鹼係選自如下群體：二異丙基醯胺鋰、2，2，6 ，6_四甲基六氫吡啶鋰、正一 丁基鋰、第二一丁基鋰或 第三-丁基鋰，再2小時後，再加入三-正一丁基氯化錫 或三甲基氯化錫（1.1當量）。以水溶性氯化銨溶液將反 應物驟冷。將有機層分開，並以醋酸乙酯萃取水層。將合 倂的有機萃取液在硫酸鎂上乾燥，過濾之，再將濾液在真 空中濃縮。將殘質藉矽膠色層分析純化，以產生所需之錫 -255- (252) (252)1328452 烷。 —般程序錫—02 :
驗 R3SVICI 雜芳基或芳基—LG —^~^ --雜芳基或芳基 一SnR3 LG = Br 或丨；鹼=正-BuLi，第-二BuLi，或第三 _BuLi. 榕劑=THF，甲醇或DME; , R =甲基或丁基 將合適之芳基或雜芳基溴化物，或芳基或雜芳基碘化 物受質（1_〇當量）加入一78°c、在選自四氫呋喃、二乙 醚或二甲氧基乙烷之溶劑中的鹼（1」當量）的溶液中（ 濃度約〇.〇5毫莫耳鹼/毫升溶劑），而此鹼係選自如下 群體：正- 丁基鋰、第二一丁基鋰或第三一 丁基鋰。將反 應混合物在-7 8 t攪拌一段合適的期間，以經由金屬-鹵 素交換來產生陰離子，然後，再加入三-正一丁基氯化錫 或三甲基氯化錫（1 · 1當量）。以水溶性氯化銨溶液將反 應物驟冷。將有機層分開，並以醋酸乙酯萃取水層。將合 併的有機萃取液在硫酸鎂上乾燥，過濾之，再將濾液在真 空中濃縮。將殘質藉矽膠色層分析純化，以產生所需之錫 烷。 —般程序錫一 03 : R3SnLi 雜芳基或芳基—LG --雜芳基或芳基 一SnR3 溶劑 LG = F，Cl, Br，丨；溶劑 =THF,二乙醚或DME; R =甲基或丁基 在〇°C、乾溶劑（此溶劑係選自如下群體：THF、二 乙醚或二甲氧基乙烷）中，分別從三-正一丁基氫化錫或 -256- (253) (253)1328452 三乙基氫化錫（1.3當量）和LDA (二異丙基醯胺鋰，1.3 當量）（濃度約〇·4毫莫耳烷基錫烷基鋰/毫升溶劑）製 備三-正-丁基錫烷基鋰或三甲基錫烷基鋰（1·3當量） 。將三_正_丁基錫烷基鋰或三甲基錫烷基鋰溶液冷卻至 - 78 °C，並加入合適之鹵芳基或鹵雜芳基碘化物受質（ 1 · 〇當量）。然後，讓反應混合物在8小時之間回温至室 温。以水溶性氯化錶溶液將反應物驟冷。將有機層分開， 並以醋酸乙酯（3x20毫升）萃取水層。將合倂的有機層 在硫酸鎂上乾燥，過濾之，再將濾液在真空中濃縮。將殘 質藉矽膠色層分析純化，以產生所需之錫烷先質。 一般程序錫_ 04 :
RsSn-SnRj 雜芳基或芳基—LG --雜芳基或芳基 一SnR3 溶劑
Pd⑼ LG = Cl，Br，I或OTf;溶劑=二哼烷基或甲基;r=甲基或丁基 在密封管中，將合適之芳基或雜芳基受質（1.0當量 )、雙（三—丁基錫）或六甲基二錫（1.0當量），和四 —三苯膦鈀，Pd(Ph3p) 4(1·0莫耳％)合倂在二哼烷或 甲苯（10毫升）中。將反應物在110— 120 °c下加熱10小 時。在混合物冷卻至室温後，再將其倒進水中。以醋酸乙 醋萃取此溶液，並將合倂的萃取液在真空中濃縮以產生殘 質’將殘質藉矽膠色層分析純化，以產生所需之錫烷先質 -257- (254) (254)1328452 一般程序錫一 〇5 : 下列一般反應計劃流程描述錫烷先質之衍生反應，其 中該錫烷具有一反應性環NH基團或反應性環外胺基、羥 基或硫赶基團。以在合適溶劑中的鹼處理起始錫烷，然後 將其與合適之親電子劑，如：烷基齒化物、酸性氯化物、 磺醯氯、異氰酸化物，等反應。
親電子劑=R_·鹵化物，R_C(0)CI, R_0C(0)CI， R_R"NCOCI，R_S02CI，R_NCO, R.NSO, R.NCNFT E = R.-，R.C(O)-，R.OC(O)-, R_R._NC(〇h R_S〇2-， Ρ·Ν0(Ο)-, R'NS(O)-, R'NCNR"
溶劑=CH2CI2, THF,二乙醚，DMF
R =甲基或丁基;X=NH, 0或S
鹼=NaH, BuLi, LDA, K2C03, Et3N, DBU, DMAP, NaHMDS 在—7 8 °C和室温間，將選自氫化鈉、正—丁基鋰、二 異丙基醯胺鋰、碳酸鉀、三乙胺、DBU、DMAP或六甲基 二矽疊氮化鈉（1.0當量）之合適的鹼加入在合適溶劑（ 此溶劑係選自如下群體：二氯甲烷、THF、二乙醚、N，N -二甲基甲醯胺）中的合適錫烷受質（如上述，1.0當量 )的溶液中。將混合物攪拌足夠的時間，以將其去質子化 -258 - (255) (255)1328452 ’通常爲5至30分鐘’然後’加入合適之親電子劑，如 :院基鹵化物、酸性氯化物、磺醯氯（1〇當量）。將反 應混合物在（通常爲）室温攪拌2 - 8小時。以水溶性氯 化鞍溶液將反應物驟冷。將有機層分開，並以醋酸乙_ ( 3x100晕升）萃取水層。將合併的有機萃取液在硫酸鎂上 乾燥’過濾之，再將濾液在真空中濃縮。將殘質藉矽膠色 層分析純化’以產生所需之錫烷先質。 —*般程序錫—0 6 _·
Bu3Sn H2,Pd 或 Pt Bu3Sn
ς^-c丨，BU -► ^-H 將芳基鹵化物錫烷試劑溶解在合適之醇（甲醇或乙醇 )中。將催化劑（pt或Pd )加入溶劑後，將反應混合物 置於正常或提高壓力之氫氣下。反應完成後，濾出催化劑 並將母液濃縮’以產生殘質，此殘質可直接用於進一步之 反應中，不需任何純化。 -259- (256) 1328452 (256)
表I- 3
Rf=持留時間 中間體編號 構造 起始物質 應用方法 鑑定 14-70 SnBu3 1 N^N A人 MeO N OMe Cl N^N MeO^ N^^OMe 錫-04 Rf=2.33 分-(管柱A) *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 4.00 (s, 6H), 1.63 - 0.85 (m, 27H) Bu3Sn s rTs\ Rf=_；2 52 分鐘 14-71 Ij ))—OE1 錫-01 (管柱A) 、N N— NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.02 (s, 1H), 4.44 (q, 2H,/ = 7.02 Hz), 1.63-0.85 (m, 30H) SnBu3 錫-01 Rf=2.84 分鐘 (管柱B) 14-72 〇anJ< H 〇 丄 N^k H !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.48 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 2.03 - 0.88 (m, 36H)
-260- (257)1328452 14-73
錫-05
Rf= 2.27 分鐘 (管柱A) !H NMR (500 MHz, CDC13) 6 7.53 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.56-0.87 (m, 27H)_ 14-74
SnBu3 N
Me02S〆
,NH
S11BU3 N NH〇
Rf= 2.22 分鐘 (管柱A) 14-75
〇/ NH, 錫-01
Rf= 2.44 分鐘 (管柱B) !H NMR (500 MHz, CDCb) δ 8.89 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 1.61-0.85 (m, 27H)_
14-76
SnBuq
錫-01
Rf=3.41 分鐘 (管柱A,流速 =4毫升/分） !H NMR (300 MHz, CDCB) δ 8.58 (d, 1H, J = 2.52 Hz), 8.13 (d, 1H,/= 2.52 Hz), 1.63-0.85 (m, 27H)
14-77
%
Cl 錫-01
Rf= 3.89 分鐘 (管柱A,流速 =4毫升/分） *H NMR (300 MHz, CDCB) δ 8.63 (s, 1H), 1.61 -0.85 (m, 27H)_ 14-78
SnBu3 N
Cl Cl
Cl Cl 錫-01
Rf=3.86 分鐘 (管柱A,流速 =4毫升/分） *H NMR (300 MHz, CDCB) δ 8.24 (s, 1H), 1.61-0.85 (m, -261 - (258)1328452 27H) 14-79 SnBua Λ N入H2 Cl N^nh2 錫-04 Rf=2.10 分鐘 (管柱B) 'Η NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.90 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 1.58-0.87 (m, 27H) 14-80 Bu3Sn N’ ΊΓ/> Brti 錫-04 Rf= 1.83 分鐘 (管柱A) 14-81 / 又》 Bu3Sn N / £/> Br^N 錫-04 Rf= 1.84 分鐘 (管柱A) 14-82 SnBu3 φ Cl Φ 錫-04 Rf= 1.84 分鐘 (管柱A) OMe 1 OMe 14-83 SnBu〇 Λ MeO^N^^OMe Cl jf^i 錫-04 Rf= 1.90 分鐘 (管柱A) MeO^N^^OMe 14-84 SnBu3 COOH COOH 錫-01 Rf= 2.23 分鐘 (管柱A) 14-85 Br s0 錫-04 Rf= 1.92 分鐘 (管柱A) 14-86 SnBu3 N^N U Br N^N 錫-03 Rf=2.01 分鐘 (管柱A) 14-87 SnBu3 N人S w N^S w 錫-01 Rf=2.45 分鐘 (管柱A) -262- (259)1328452 14-88 SnBu3 Νγδ Ν人S \=J !=\ Nys N人S W 錫-01 Rf=2.67 分鐘 (管柱C) 14-89 Bu3Sn s [Γ sh [Γ ^SH 錫-01 Rf=2.31 分鐘 (管柱C) 14-90 SnBu3 Λ N丫 N ύ Br 乂 il 1 N丫 N ύ 錫-04 Rf=2_71 分鐘 (管柱C) 14-91 SnBu3 Nys HNy〇 V r=\ Νγδ HN Λ Y0 V 錫-01 Rf=2.49 分鐘 (管柱C) 14-92 Λ3 ,Q CI-VN 錫-01 Rf=2.42 分鐘 (管柱C) 14-93 SnBu3 Νγδ <V’\ N-N r=\ N 丫S n；Vv N-N 錫-01 尺{=3.49分鐘 (管柱C) 流速=4毫升/分 14-94 SnBu3 r=( N 丫S Cr N 丫S Cr° 錫-01 Rf=2.46 分鐘 (管柱C) -263- (260)1328452 14-95 SnBu3 Λ SnBu3 Λ 錫-05 Rf=2.15 分鐘 (管柱A) I 人 I nh2 14-96 SnBu3 Νγ8 o^nh ill V Νγδ 〇 NH 0 錫-01 Rf= 2.28 分鐘 (管柱C) 14-97 SnBu3 N 丫S /S i=\ Νγδ /S 錫-01 Rf= 2.60 分鐘 (管柱C) 14-98 SnBu3 尸=( Nys Nys 錫-01 Rf= 2.37 分鐘 僧柱A) 14-99 SnBu3 Nys T Nys T 錫-01 Rf=2.59 分鐘 (管柱A) 14-100 SnBu3 f^( X r=\ X 錫-01 Rf= 2_49 分鐘 (管柱C) 14-101 Bu3Sn N)=\ N 丫S s、 Vx N 丫S S\ 錫-04 Rf=2.41 分鐘 (管柱A) -264- (261)1328452
-265- (262)1328452 12-109 14-110 14-111 14-112 14-113
Rf= 1.95 分鐘 (管柱A)
Rf= 1.83 分鐘 僧柱A) NMR (500 MHz, CDC13) 5 9.03 (d, 1H, J = 5.15 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 7.95 Hz), 7.26 (m, iH), 1.61 -0.86 (m, 27H); 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 175.3, 149.8, 133.2, 123.7, 29.0, 27.3, 13.6, 10.1.
Rf=2.18 分鐘 (管柱A) !H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.22 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 4.80 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 4.75 Hz), 1.56-0.86 (m, 27H); 13C NMR (125 MHz, CDC13) 5 185.4, 158.0, 153.2, 130.6, 28.9, 27.2,13.5, 9.9. 錫-04 錫·01
Rf= 1,96 分鐘 (管柱A)
Rf=2.61 分鐘 (管柱A) -266- (263)1328452 14-114 SnBu〇 Λ c人人Cl 乂人, 錫-01 Rf=2.85 分鐘 (管柱A) 14-115 SnBu3 rS ^NH SnBu3 Λ nh2 錫-05 Rf=2.09 分鐘 (管柱A) 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.03 — 0.85 (m， 27H) 14-116 SnBu〇 Λ ^NH SnBuo Λ N? nh2 錫-05 Rf = 2.16 分鐘 (管柱A) lR NMR (500 MHz, CDC13) 6 8.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.35 (m, 2H), 1.63 - 0.85 (m, 30H) 14-117 SnBu3 tfS Νχρ^ΟΜβ ^NH Br N 丫人 〇Me ^NH 錫-04 Rf= 2.19 分鐘 (管柱A) 14-118 SnBu3 rS N 丫人 OMe nh2 Br N 丫人 〇Me nh2 錫-04 Rf=2.18 分鐘 (管柱A) 14-119 SnBu3 Λ N於C丨 nh2 Br N-f^c. nh2 錫-04 Rf=2.47 分鐘 (管柱A) *Η NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.85 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.16-0.87 (m, 27H) -267- (264)1328452
-268- (265)1328452 14-127 SnBu3 N 8-c· ^N 錫-06 Rf=2.70 分鐘 (管柱E) 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.11 (d, 1H，J =5.2 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.94 (s, 1H), 1.62-0.89 (m, 27H) 14-128 SnBu3 δ SnBu3 Λ ^N 錫-06 ]H NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.12 (d, 1H, J =5.2 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.84 (s, 1H), 1.98-0.85 (m, 27H) 14-129 SnBu3 & Cl bk 錫-01 Rf= 1.86 分鐘 (管柱A) 下列表I - 4包含可藉上述方法製備之新穎錫烷試劑 ，然後，這些可用來製備式I化合物。 -269- (266)1328452
-270- (267)1328452
-271 - (268)1328452
-272- (269)1328452
-273- (270)1328452
-274- (271)1328452
-275- (272)1328452 F N^NTrityl SnBu3 1-三苯甲基-4-碘咪唑之金屬化反應（依下 列文獻中之方法製備：Kazuyuki; Kirk， Kenneth L.; Cohen, Louis A. Lab. Chem.5 Natl. Inst. Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis.5Bethesda5 MD. USA. J. Labelled Compd. Radipharm. (1986)，23(1)，1-8)此 係使用-78°C，在THF中之tBuLi，並以 Bu3SnCl，驟冷之。偶合至氮雜吲哚核心後 ，以TFA或水溶性HC1去除三苯甲基化物 F ”乂 NMe SnBu3 1-甲基-4-碘咪唑之金屬化反應（依下述參 考資料之方法製備：Takahashi, Kazuyuki; Kirk，Kenneth L·; Cohen，Louis A. Lab· Chem.，Natl· Inst. Arthritis Diabetes Dig. Kidney Dis.5 Bethesda，MD，USA. J. Labelled Compd. Radiopharm. (1986), 23 (1), 1-8) using tBuLi in THF at-78 and quenching with BU3S11CI. El Bori，M·; Moustafa，A.; Abdele Hay，F_ I·溴衍生物 係描述於 Pol. J. Chem(1981)，55(7-8)， 1659-65中5並可經由金屬轉移作用來產生 錫試劑。 F ”人NH S SnBu3
-276- (273) (273)1328452
SnBu^ NJ, N NH 4,5-二氟咪唑依下述參考資料之方法製備 :Dolensky, Bohumil; et_ al, USA. J. Fluorine Chem. (2001)，107(1); 147-]48。 SnBu0 N^NMe Dolensky, Bohumil; et. al5 USA. J. Fluorine Chem. (2001)，107(1)，147-148。 SnBu3 N^NMe F>K p nh2 選擇一般程序，經由SNAr反應以製備用於錫試劑之起始 物質 a . 2 _溴_ 5 —經取代之吡哄、5 —溴一 2 _經取代之噻唑 、2 —經取代之噻唑、4 _氯一 6 -經取代之嘧啶和 5 -溴 -2 -經取代之嘧啶的製備方法
277- (274)1328452
NuH 或 NuNa - THF 或 DMF 或 ROH
NuH 或 NuNa -►- THF 或 DMF 或 ROH
、 NuH 或 NuNa (Τ'
\ B
//~Br THF或 DMF或 ROH
Cl
Cl
NuH 或 NuNa -►- THF 或 DMF 或 ROH
Cl
NuH 或 NuNa ί 1 THF 或 DMF 或 ROH Λ N丫 N l，CI n 丫 rs Nu 在燒瓶中，將合適之吡哄、嘧啶或噻唑（i.o當量） 與一當量或過量之親核劑（Nu )，如：胺、醇或硫一衍 生物在溶劑（如：THF、DMF或醇）中合倂，可加入或不 加入NaH。將反應物在室温中攪拌或加熱一至三天。當所 有溶劑均移除後，將殘質分佈在飽和NaHC03和EtOAc之 間。以醋酸乙酯萃取水層，並將合倂的萃取液在真空中濃 縮，以產生一殘質，將此殘質藉矽膠色層分析純化，以產 生所需之產物。 -278- (275)1328452 起始物質 產物 反應條件 Rf (分鐘） MS (M+H)+ 計算値 MS (M+H)+ 觀察値 Br r^N V Br SM-01 Br r^N V H SM-01(2克）六氫吡畊 (10)克，TFH(50 毫升 )，室溫 0.56 (管柱G) 243.02 243.03 Br r^N V Br SM-01 Br f^N V HN\ SM-01(1 克）MeNH2 (2M 在 THF 中，100 毫 升)，室溫 0.89 (管柱E) 187.93 187.98 Br f^N V Br SM-01 Br f^N V 人 SM-01(1 克）MeNH2 (2M 在 THF 中，100 毫 升)，室溫 1.19 (管柱E) 201.92 202.00 Br r^N Ny Br SM-01 Br r^N Ny 〇、 SM-01(1 克）MeONa (0.5M 在 MeOH 中 ，1〇〇毫升)，室溫 1.05 (管柱E) 188.91 188.97 Br A V Br SM-01 Br (^N γ /rNH Vs SM-01(50 毫克)，NaH (17毫克），2-胺基-1,3,4-噻二唑（25毫克 )，DMF5毫升)室溫 1.21 (管柱E) 254.94 257.89 -279- (276)1328452
Br A V Br SM-01 Br r^N V 0 σ' SM-01(50 毫克)，NaH (17毫克)，苄基六氫 吡哄（25毫克）， DMF5毫升)室溫 1.04 (管柱E) 333.07 332.99 Br A V Br SM-01 Br f^N Y c° SM-01(50 毫克)，NaH (17毫克），N，N-二乙胺 基乙醇（0.033毫升 ),DMF5毫升)室溫 0.72 (管柱E) 274.06 273.97 Br N^S Br SM-02 Br N^S o SM-02(2克）六氫吡哄 (10 克）,TFH(50 毫升), 室溫 0.89 (管柱E) 247.99 247.97 Br Br SM-02 Br tys /N〜 SM-05(1 克）,Me2NH (2M 在 THF,100 毫升 ),室溫 0.65 (管柱E) 206.89 206.96 Br N^S Br SM-02 Br N^S 〇、 SM-02(1 克）,MeONa (0.5M 在 MeOH 中， 1〇〇毫升)，室溫 1.35 (管柱E) 193.93 193.84 Br N^S Br SM-02 Br N^S SM-03(50 毫克）,NaH (16毫克)，咪唑(77毫 克),DMF 5毫升)室溫 0.89 (管柱E) 229.94 229.83
-280- (277)1328452
Br N^S Br SM-02 Br N^S 0 o" SM-02(50 克），NaH(16 毫克）,N-苄基六氫吡 哄（30毫克），DMF 5 毫升)室溫 1.02 (管柱E) 338.03 337.98 Br N^S Br SM-02 Br 〇〕 SM-02(50 毫克）,NaH (16毫克），N,N-二乙胺 基乙醇(0.033毫升)， DMF 5毫升)室溫 0.83 (管柱E) 279.02 278.95 Qs Br SM-03 N^S Ci SM-03(50 毫克），NaH (25毫克），咪唑（25 毫克)，DMF 5毫升)室 溫 0.31 (管柱E) 151.91 152.03 N^)S Br SM-03 rQs N〜 υ SM-03(50 毫克),NaH (25毫克）,N-苄基六 氫吡哄(37毫克)，DMF 5毫升)室溫 0.66 (管柱E) 260.07 260.12 «ps Br SM-03 N^S 勹 产 SM-03(50 毫克),NaH (25 毫克）,N,N-二乙 胺基乙醇（〇.〇5毫 升），DMF 5毫升)室溫 0.46 (管柱E) 201.11 201.02 c,i5 SM-04 Cl moj6 SM-04(1 克)，MeONa (0.5M 在 MeOH:13_52 毫升)，室溫 0.86 (管柱E) 145.02 144.99
-281 - (278) 1328452 SM-04 Cl Λ HN N 1 SM-04(1 克），MeNH2 (2M 在 THF 中，100 毫 升)，室溫 0.46 (管柱E) 144.03 143.96 Br Λ Ν丫 Ν Cl SM-05 Λ N丫 N OMe SM-05(1 克），MeONa (0.5M 在 MeOH,100 毫升M天，室溫 0.91 (管柱E) 188.97 188.91 Br Λ N丫 N Cl SM-05 Br Λ N丫 N NHMe SM-05(1 克）,MeNH2 (2M 在 THF 中，100 毫 升)，室溫 0.84 (管柱E) 187.99 187.94 Br Λ N丫 N Cl SM-05 Br Λ N丫 N NMe2 SM-05(1 克），MeNH2 (2M 在 THF 中，100 毫 升)，室溫 1.24 (管柱E) 202.00 201.98 b . 2 -溴一5，6 —二經取代之吡哄之製備方法
HNH -► THF 或 H20 或 MeOH
NuHl^NuNa -► ni THF 或 DMF 或 ROH
步驟1 步驟2
CH2CI2 η步驟3
曰「2, CH2CI2 I步驟3
步驟1 在燒瓶中，將合適之吡哄（1.0當量）與過量之親核 劑，如：胺或乙醇鈉在溶劑（如：水或THF )中合倂，或 -282- (279) (279)1328452 不加溶劑。將反應物在室温中攪拌或加熱一至三天。當所 有溶劑均移除後，收集殘質，並將此殘質直接用於接下去 之步驟中，不需做任何純化。 起始物質 產物 反應條件 Rf (分鐘） MS (M+H)+ 計算値 MS (M+H)+ 觀察値 nR Cl οι SM-06 HN Ul l SM-06(100 毫克)，丙胺(2 毫升)，室溫 1.28 (管柱C) 172.06 172.09 nR Cl Cl SM-06 Me2N Ul SM-06(100 毫克)，Me2NH (2M在THF，10毫升)或 Me2NH(40% 在水中，10 毫升)，室溫 1.21 (管柱C) 158.05 158.07 nR Cl Cl SM-06 Me2N NMe2 SM-06(100 毫克),Me2NH (40%在水中,102毫升 ),100°C 0.49 (管柱C) 167.13 167.19 Cl Cl SM-06 MeHN Ul SM-06(100 毫克)，MeNH2 (2M在THF中,10毫升) 室溫 0.72 (管柱C) 144.03 144.07 Cl Cl SM-06 Q h2n Cl SM-06(100 毫克)， NH4〇H(10 毫升),100°C 0.41 (管柱C) 162.04 (M+MeOH +H)+ 162.06 (M+MeOH +H)+ -283- (280) 1328452 步驟2 在燒瓶中’將從步驟1取得之粗D比哄衍生物（1 . 〇當 量）與過量之親核劑，如：胺或乙醇鈉在溶劑（如：水或 THF )中合倂’或不加溶劑。將反應物在室温中攪拌或加 熱一至三天。當所有溶劑均移除後，收集殘質，並將此殘 質直接用於接下去之步驟中，不需做任何純化。
步驟3 在燒瓶中，將從步驟2取得之粗吡哄衍生物（1 .〇當 量）溶解在二氯甲烷中。將稍微過量之溴加入此混合溶液 中。將反應物在室温中攪拌小時。當所有溶劑均移除 -284- (281) 1328452 後，收集殘質，並將此殘質藉矽膠色層分析法純化，以產 生所需之產物
起始物質 產物 反應條件 Rf MS MS (分鐘） (M+H)+ (M+H)+ 計算値 觀察値 NHCI HN 1 Br H, HN UI ) SM-09(5 克)，溴(1.34 毫升)，CH2C12(100 毫 升） 1.77 (管柱C) 249.97 250.02 SM-09 ( NH ; i 〇Me H' SM-10 Br NH H( 〇Me SM-10(2 克)，溴(0.72 毫升),CH2C12(20 毫 升） 1.13 (管柱C) 217.99 217.98 NH h2n om SM-11 Br f^\ J N NH η2ν’ 0Me SM-11(2 克)，溴(0.72 毫升)，CH2C12(20 毫 升） 0.98 (管柱C) 203.98 203.99
2_院基_5 —溴一喃陡之製備方法的一般程序：
R3AI, Pd(PPh3)4 - 二烷 在密封管中，將5—溴一 2—碘嘧啶（1.0當量）、三 垸基銘（1.5當量），和四一三苯膦銷，Pd(Ph3P) 4 ( 1.0莫耳％)合倂在二噚烷 （10毫升）中。將反應物在 1 1 0 — 1 2 0 °C下加熱1 0小時。在混合物冷卻至室温後，再 -285- (282) 1328452 將其倒進水中。以醋酸乙酯萃取此溶液。將合倂的萃取液 在真空中濃縮以產生殘質，將殘質藉矽膠色層分析純化， 以產生所需之2 -院基一 5 —漠一嚼D定產物。 R3A1 產物 Rf (分鐘） MS (M+H)+ 計算値 MS (M+H)+ 觀察値 Me3Al Λ 0.90 172.94 172.97 Ν丫 Ν Me (管柱E) (i-Bu)3Al Br Λ 1.45 215.02 214.99 (管柱E) 製備用於史提爾偶合反應之三哄錫院，以製備申請專 利範圍第1項之實例。（然後，可以阮來鎳移除硫，以另 外產生去硫化三畊）
丫 ~~~---- SCH3 sch3 將在30毫升THF中之2’ 2，6，6—四甲基六氫卩比陡 (2.0毫升，11.81毫莫耳）冷卻至—78 °C，並以正一丁 基鋰（4.7毫升，4.8毫莫耳，2·5Μ在己烷中）處理之。 在〇 °C攪拌3 0分鐘後，再度將反應物冷卻至~ 7 8 °C，並 -286- (283) (283)
G 1328452 加入3—甲硫基一1，2，4 —三哄（1.0克，7.87 。將所產生之溶液在—78 °C攪拌30分鐘，再加 氯化錫（2.1毫升，7.87毫莫耳）。將反應物保 °C，I小時，然後以水驟冷之。在旋轉蒸發器上 溶劑，並以醋酸乙酯萃取剩餘溶液。將有機層在 乾燥，過濾之，再將濾液在真空中濃縮。將殘質 分析純化，以產生96毫克之3 —甲硫基一 6 —三 1，2，4 -三哄。 'H NMR ( 3 00MHz > CHC13) : 8.83 ( s，ll· (s，3H) ; 2.04-0.79 (m，27H)。 LC/MS: ( ES+ ) M/Z(M+H) +-41 2.2 9 m i n 先質1 3 a
將1，4_二哼烷（1毫升）和乙烯基三丁基 毫克，158微莫耳加入5q(50毫克，105微莫] (Ph3P) 4(25毫克，21微莫耳）之混合物中。 中，將反應混合物在1 45 °C下加熱3小時。在混 至周圍温度後，將MeOH ( 4毫升）加入反應混 再過濾之。藉製備性逆相HPLC，利用下列方法 ，以產生先質13a之TFA鹽：起始％8=30，| 毫莫耳） 入三丁基 持在—78 去除THF 硫酸鎂上 進行色層 丁基錫- I) ； 2.62 8 ， RT = γ〇 〇 錫烷（5 0 即）和Pd 在密封管 合物冷卻 合物中， 純化濾液 I 終 ％ B = -287- (284) 1328452 75，梯度時間=20分，流速=25毫升/分，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，分液收集：7.92— 8.58分。
'H NMR ： ( CD3〇D ) δ 8.61 ( s 1 1H ) ，8.37(s，1H )’ 7.47 ( s，5H) ，7.31 ( dd，J = 17.3，1 1.3，1H )， 6.50(d，J=17.3，lH) ，5.97(d，J=11.3，lH) > 3.97 -3.38 ( bm > 8H ) ； LC/ MS ： (ES+ ) m/z(M+H) + =423 - 425 ; HPLC R.= 1.887 先質14
SnBua
將1，4一二啤烷（1毫升）和1 一三丁基錫烷基丙炔 (40毫克，122微莫耳）加入先質5q(30毫克，63微莫 耳）和Pd(Ph3P) 4(20毫克，17微莫耳）之混合物中 。在密封管中，將反應混合物在1 4 5 °C下加熱2小時。在 冷卻至周圍温度後，將MeOH ( 4毫升）加入反應混合物 中，再過濾之。藉製備性逆相HPLC，利用下列方法純化 濾液，以產生先質14(1_(4 一苄醯基—六氫吡哄—1_ 基）—2— (4 —氯—7—丙_1 一炔基一 1H —吡咯並[2，3 -c]吡啶—3—基）一乙烷一1，2 -二酮）之TFA鹽：起 始％ B = 30，最終％ B = 80，梯度時間=20分，流速=25 毫升/分，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米，分液收 集：8.74 - 9.00 分。 -288 - (285) (285)1328452
'H NMR ： ( CD3OD ) δ 8.47 ( s > 1Η ) ，8.17(s，lH )，7.46 ( bs，5H) ，3.82 - 3.34 ( bm > 8H ) ，2.26 ( s， 1H ) ； LC/ MS ： (ES+) m/z(M+H) + =435>437； HPLC (替換條件B，管柱G) Ri= 2.123
將CuCN(30毫克，0.335毫莫耳）加入在DMF(1 毫升）中之先質5q(50毫克，〇·11毫莫耳）的溶液中。 將反應混合物在17CTC下加熱30分鐘。在冷卻至周圍温 度後，以Me Ο Η (15毫升）稀釋反應混合物，在重力下過 濾之，再將濾液在真空中蒸發，以產生一棕色殘質。在周 圍温度下，將氯化氫氣體吹入在EtOH ( 3毫升）中之該 殘質中1〇分鐘，以產生黃色溶液，將此溶液藉製備性逆 相HPLC，利用下列方法純化：起始％ B = 1 5，最終％ B = 85，梯度時間=15分，流速=40毫升/分，管柱： XTERRA C 1 8 5微米 3 0 x 1 0 0毫米，分液收集：10.40 — 10.85 分； 'H NMR ： ( CD30D) <5 8.35 ( s > 1H ) ，8.33 ( s，1H )，7.42 ( bs * 5H ) ，3.95 - 3.41 ( bm，8H ) ; LC/ MS ： (ES+) m/z(M+H) +=440，442; HPLC (替換條件 B，管柱 G ) R，= 1.820 •289- (286) (286)1328452 先質16
先質16之製備方法： 將亞硝酸鈉（17毫克’ 246微莫耳）塡入Ot：、在 AcOH ( 0.5毫升）和Ac2〇 ( ι·〇毫升）之混合物中的先質 15(0毫克’ 13微莫耳）的懸浮液中。將反應混合物在〇 C攪拌30分鐘’再在周圍温度下攪拌1小時。將Me〇H (4毫升）加入反應混合物中後，藉製備性逆相HPLC， 利用下列方法純化反應混合物，以產生標題化合物之TFA 溶劑化物：起始％ B = 1 5，最終％ B = 8 0，梯度時間=1 5 分’流速=25毫升/分，管柱：YMC C18 5微米20x100 毫米，分液收集：9.48 — 10.03分。 'H NMR ： ( DMSO - d3 ) δ 12.76 ( s ' 1H ) > 8.48 ( s ，1H) ，8.32(d，J=3.0，5H) ，7.44(bs，5H) - 3.97
-3_47 ( bms，與水之液峰重疊 B，8H ) ; LC/ MS : ( ES + )m/z(M+H)+ = 441，443; HPLC (替換條件 B，管 柱 G) Ri= 1.530。Ref : Amide hydrolysis : Evans, D. Α·; Carter, P. H. ； Dinsmore, C.J.; Barrow, J. C.; Katz, J.; Kung，D.W. Tetrahedron Lett. 1 9 9 7 , 3 8，4 3 5 5 及其中所列 之參考資料。 另外之六氫吡哄先質： -290- (287) (287)1328452 N〜（苄醯基）一2—甲基六氫吡哄，先質17a係根據 參考資料90 ( b )中所描述之程序製備。 'H NMR : ( 3 00MHz，CD3〇D ) (5 7.47 ( m > 5H )， 3·30 ~ 2.7 ( m > 7H ) > 1.36 ( d > 3H > J = 6.9Hz )； ，3C NMR ( 75MHz，CDsOD ) <5 171.10 1 135.4 > 129.7 ’ 128.5 ’ 126.3，48.5，44.3，14.5 ; 2HRMS m / z :( M + H ) + ci2H17N2〇 之計算値：205.1341 ;實測値：205.1341 ο (R) _Ν—(苄醯基）_2_甲基六氫吡畊，先質 1 7b係根據參考資料90(b)中所描述之程序製備。 'H NMR ( 3 00MHz > CD3〇D ) δ 7.41 ( m，5H) * 3.31
-2.70 ( m . 7H ) ，1.35(d，3H，J=6.90Hz) °MS m/ z ： ( M + H ) + c 12 H ! 7 N 2 O 之計算値：2 0 5 · 1 3 ;實測値：2 0 5 · 1 6。 HPLC持留時間：〇·51分鐘（管柱L)。 (S) — N — （苄醯基）_2 —甲基六氫吡畊，先質 17c係根據參考資料90(b)中所描述之程序製備。 'H NMR ( 3 00MHz - CD3OD ) <5 7.41 ( m，5H) > 3.31 -2.27 ( m > 7H ) ，1.35(d，3H，J=6_90Hz) 。MS m/z ：(M + H) + C】2H17N20之計算値：205.1 3 ;實測値：2 05.1 6。 HPLC持留時間：0.50分鐘（管柱A)。 2某些碳波峯由於訊號重疊而遺漏。 -291 - (288) (288)1328452 N—(苄醯基）-2 -乙基六氫吡畊，先質i7d係根 據參考資料90(b)中所描述之程序製備。 NMR ( 300MHz，CD3OD ) δ 7.49 ( m，5H) ，3.34
-2.80 ( m > 7H ) ，2.10_1.70(m，2H) ，0_85(b，3H )； ,3C NMR ( 75MHz > CDiOD ) δ 171.5 ' 135.1 > 129.8 · 128.5> 126.5' 48.5 > 46.0* 43.9 ! 21.8* 9.6； 2HRMS m/ z ： ( M + H) + C i 3 Η ! 9N2 O 之計算値：2 1 9.1 4 9 7 ;實測値：2 1 9 · 1 5 0 1 【實施方式】 式I化合物之製備方法 實施例1
用於偶合氮雜吲哚和芳香族硼試劑的典型程序（下述 爲實施例2 - 14之一般程序的一種實例）：苄醯基一 3 —(R)—甲基一4— [(7 —（4 —氣苯基）_6 —氮雜Π引哄 - 3 -基）-酮乙醯基]六氫吡畊之製備方法爲計劃流程 15之步驟E的實施例。在密封管中，將1—(苄醯基）_ 3- (R)-甲基一 4-[(7—氯—6-氮雜吲哚—3 -基） 一酮乙醯基]六氫吡畊，先質5a(20毫克，0.049毫莫耳 -292- (289) (289)1328452 )、4~氟苯基硼酸、先質14a — 9(8.2毫克’ 0.059毫莫 耳）、Pd(Ph3P) 4(5 毫克）和 K2CO3(20 毫克，0.14 笔莫耳）合倂在1.5毫升DMF和1·5毫升水中。將反應物 在1 1 〇 — 1 2 0 t加熱1 0小時。將混合物冷卻至室温後，將 其倒入20毫升水中。以Et0 Ac (4x20毫升）萃取溶液。 將合倂的萃取液濃縮以產生殘質，再利用Shimadzu自動 化製備性HPLC系統純化殘質，以產生1 —苄醯基—3 — (R)—甲基_4 一 [(7 - （4 一氟苯基）一6 —氮雜吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫吡卩井（1.8毫克’7.9%) °MSm / z ： ( M + H) + C27H24FN403 之計算値：471.18 ;實測値：47 1.08。 HPLC持留時間：1.12分鐘（管柱A)。 實施例2 — 1 4 實施例2 - 1 4係根據下列一般方法，以類似於實施例 1之製備方式製備。 用於偶合氮雜吲哚和芳香族硼試劑的典型程序：在 密封瓶中，將經合適取代之氮雜吲哚先質（ 0.049毫莫耳 )、合適之硼酸衍生物（0.059毫莫耳）、Pd ( Ph3P) 4 ( 5毫克）和K2CO3(20毫克’ 0.14毫莫耳）合倂在15毫 升DMF和1.5毫升水中。將反應物在110 — 120。(：加熱10 小時。將混合物冷卻至室温後’再倒入20毫升水中。以 EtOAc ( 4x20毫升）萃取溶液。將合倂的萃取液在真空 中濃縮’以產生殘質，再利用Shimadzu自動化製備性 -293- 1328452 HPLC系統純化殘質，以產生所需之化合物 實施例
實施例2係根據上述之一般方法製備，從先質5 g和 4 —氯苯基二羥硼酸，先質14a_10開始，以提供1 一苄 醯基一 4_[(7— (4_氯苯基）—6_氮雜吲哚—3_基） —酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: (M + H) + C27H24FN403 之計算値：473.14;實測値：473.13。HPLC 持留時間：1.43分鐘（管柱B )。 實施例3
實施例3係根據上述之一般方法製備，從先質5 a和 3—胺基—4 —甲苯基二羥硼酸，先質i4a_n開始，以提 供 1一苄醯基-3— (R) _甲基一 4— [(7 —（3 —胺基— 4_甲苯基）—6—氮雜吲哚_3 —基）一酮乙醯基]六氫吡 -294- (291) (291)1328452 畊。MS m/ z : ( M + H ) + C27H24C1N403 之計算値：482.22 ;實測値：4 82.2 5。 HPLC持留時間：1.35分鐘（管柱B)。 實施例4
實施例4係根據上述之一般方法製備，從先質5g和 4 -羥羰苯基二羥硼酸，先質1 4a - 1 2開始，以提供1 _ 苄醯基_4 一 [(7_ (4_羧基一苯基）_6_氮雜吲哚_3 一基）_酮乙醯基]六氫吡畊。MSm/z: ( M + H ) + C27H24C1N403 之計算値：4 8 3.1 7;實測値：4 8 3.1 0。 HPLC持留時間：1.00分鐘（管柱A)。 實施例5
實施例5係根據上述之一般方法製備，從1 -苄醯基 —3—甲基一 4_[(7_氯一6_氮雜吲哚_3_基）_酮乙 -295- (292) (292)1328452 醯基]六氫吡哄和3，4 -伸甲基二氧基苯基二羥硼酸，先 質14a_13開始，以提供1-苄醯基一3 —甲基—4-[(7 一（3，4_伸甲基二氧基苯基）_6_氮雜吲哚一 3-基） —酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/Z: ( M + H ) + C28H25N405 之計算値：4 9 7.1 8 ;實測値：49 7.03。 HPLC持留時間：1.41分鐘（管柱B)。 實施例6
實施例6係根據上述之一般方法製備，從先質5 a和 呋喃一 2—基—二羥硼酸開始，以提供1_苄醯基_3_( R) _甲基一4-[(7_ (呋喃_2—基）_6_氮雜吲哚一 3_基）_酮乙醯基]六氫吡畊。MSm/z: ( M + H ) + C25H23N404 之計算値：443.1 7 ;實測値：44 3.1 2。HPLC 持留時間：1.20分鐘（管柱A)。 實施例7
-296- (293) (293)1328452 實施例7係根據上述之一般方法製備，從先質5g和 呋喃一 2_基_二羥硼酸開始，以提供1 一苄醯基_4_[ (7_ (呋喃_2_基）一 6 —氮雜吲哚_3_基）_酮乙醯 基]六氫吡哄。MS m/z: ( M + H ) + C24H21N4O4 之計算値：429. 1 6 ;實測値：42 8.9 8。HPLC 持留時間：1 · 3 6分鐘（管柱A )。 實施例8
實施例8係根據上述之一般方法製備，從先質5g和 苯並呋喃_2_基一二羥硼酸開始，以提供1 一苄醯基一 4 -[(7 -(苯並呋喃-2-基）—6—氮雜吲哚—3-基） —酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: ( M + H ) + C28H23N404 之計算値：4 79.1 7 ;實測値：479.09。HPLC 持留時間：1.67分鐘（管柱B )。 -297- (294) (294)1328452 實施例9
實施例9係根據上述之一般方法製備，從先質5 a和 噻吩_ 2 _基—二羥硼酸開始，以提供]—苄醯基—3 -（ R) _甲基—4_[(7_ (嚷吩—2 —基）_6_氮雜D引哄— 3_基）一酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: ( M + H ) + C25H23N403S 之計算値：459.15;實測値：459.10。HPLC 持留時間：1 .2 0分鐘（管柱A )。 實施例1 〇
實施例1 〇係根據上述之一般方法製備，從先質5 g和 吡啶一 4 —基一二羥硼酸開始，以提供1 一（苄醯基）—4 -[(7 -(吡啶一 4_基）_6—氮雜吲哚_3_基）_酮 乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: ( M + H ) + C2 5 H22N5〇3 之計算値：440.1 7 ;實測値：440.1 0。HPLC 持留時間：0.97分鐘（管柱A)。 -298- (295) (295)1328452 實施例
實施例1 1係根據上述之一般方法製備，從先質5 g和 喹啉—8 —基-硼酸（二羥硼酸）、先質1 4a - 1 4開始， 以提供 1_苄醯基—4— [(7—(喹啉_8_基）一6_氮 雜吲哚一 3_基）_酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/Z:( M + H ) + C25H22N5 03 之計算値：490.1 9 ;實測値：490.09。 HPLC持留時間：1 .34分鐘（管柱B )。 實施例1 2
實施例12係根據上述之一般方法製備，從先質5a和 2，4 —二甲氧基嘧啶_5_基一二羥硼酸、先質14a — 4開 始，以提供1-苄醯基一 3 - （R) -甲基_4_[(7_ (2 ，4 一二甲氧基一嘧啶_5_基）_6_氮雜吲哚—3_基） 一酮乙醯基]六氫吡哄。MSm/z: ( M + H ) + -299- (296) 1328452 C27H27N605 之計算値：5 1 5.20 ;實測値：5 1 5.28。HPLC 持留時間：1 . 1 7分鐘（管柱B )。 實施例1 3
r 實施例1 3係根據上述之一般方法製備，從先質5 b和 2，4 -二甲氧基嘧啶一 5 —基-二羥硼酸、先質14a-4開 始，以提供1—苄醯基—4— [(4_甲氧基一7— (2，4一 二甲氧基嘧啶—5_基）一6 —氮雜吲哚_3_基）一酮乙 醯基]六氫吡啡。 NMR ( 5 00MHz，CD3OD ) <5 8 71 ( s，1H ) ，8.64 (s，lH) ，8.21(s，lH) ，7.48(s，5H) ，4.15(s， 3H ) ，4.13(s，3H) ，3.84(s，3H) ，3.64-3.34 (m， 8H ) 。MS m/ z : ( M + H ) + C29H35N606 之計算値：5 3 1.20 ;實測値：5 3 1.26。 HPLC持留時間：1.09分鐘（管柱A)。 -300- (297) (297)1328452 實施例1 4
實施例1 4係根據上述之一般方法製備，從先質5 b和 吡啶—4 _基_二羥硼酸開始，以提供1 _苄醯基_ 4 _ [ (4_甲氧基一 7_ (吡啶一 4 —基）一6_氮雜吲哚一 3_ 基）_酮乙醯基]六氫吡畊。MSm/Z: ( M + H ) + C26H24N5 04 之計算値：470.1 8 ;實測値：4 7 0.3 2。HPLC 持留時間：1 .02分鐘（管柱A )。 實施例1 5
Η 用於偶合氮雜吲哚和芳香族錫試劑的典型程序（下述 爲實施例16-53之一般程序的一種實例）： 實施例 15，1_苄醯基_4_[(4 一甲氧基一 7_ (2 一（1，1_二甲基乙胺羰基）_吡哄_5_基）一 6_氮雜 吲哚- 3 —基）-酮乙醯基]六氫吡哄之製備方法爲計劃流 -301 - (298) 1328452 程15之步驟E的實施例。在密封管中，將！ )~4 一 [(7 —氯一4 —甲氧基一6 —氮雜吲哚_ 酮乙醯基]六氫吡哄，先質5b(20毫克）、2 —甲基乙胺碳基）一5 —三丁基錫院基一卩比n井（ 27毫克）和Pd ( Ph3P ) 4 ( 1毫克）合倂在1 烷中。將反應物在Η 0 — 1 2 0 t加熱1 0小時。 卻至室温後’將其倒入5毫升水中。以E10 A c )萃取溶液。將合倂的萃取液在真空中濃縮以 再利用S h i m a d z u自動化製備性Η P L C系統純 以產生化合物1 一苄醯基一 4_[(4 —甲氧基 (1，1 一二甲基乙胺羰基）吡畊—5-基）一6 -3—基）一酮乙醯基]六氫吡哄（1毫克）。 (Μ + Η) + C30H32N7〇5之計算値：5 70.25 ;實測値 HPLC持留時間：1.83分鐘（管柱B)。 實施例1 6 - 5 4 實施例1 6 - 5 4係根據下列一般程序，以 例15之製備方法的方式製備。 用於偶合氮雜吲哚和芳香族錫試劑的典型 封管中，將合適之氮雜吲哚（0.049毫莫耳） 烷（0.059毫莫耳）和Pd(Ph3P) 4(1毫克） 毫升二鸣烷中。將反應物在110 - 120°C加熱1 混合物冷卻至室温後，將其倒入5毫升水中 _ (苄醯基 -3 -基）-—(1，1 — :1.2當量， .5毫升二Pf 將混合物冷 (4 X 5毫升 產生殘質， 化此殘質， —7 — (2 — -氮雜吲哚 M S m / z : ：570.43 ° 類似於實施 程序：在密 、合適之錫 合併在1 .5 〇小時。將 。以 EtOAc (299) (299)1328452 (4x5毫升）萃取溶液。將合倂的萃取液濃縮，以產生殘 質，再利用Shimadzu自動化製備性HPLC系統純化殘質 ，以產生所需之化合物。 實施例1 6
實施例16係根據上述之一般方法製備，從先質5a和 嚼陡—5 —基二丁基錫，先質μ— 9開始，以提供节 隨基 _3— (R)—甲基—4— [(7—(啼 π定 _5_基）—6 —氮雜吲哚—3 ~基）_酮乙醯基]六氫吡哄。Ms m/ z : (M + H) + C25H23N6〇3 之計算値：45 5_18 ;實測値：455 1 7。 HPLC持留時間：ι·33分鐘（管柱b)。 實施例1 7
實施例17係根據上述之一般方法製備，從先質5§和 -303- (300) (300)1328452 嘧啶一 5 _基三丁基錫，先質1 4 一 9開始，以提供1 —苄 醯基—4— [(7—（嘧啶一 5—基）—6_氮雜吲哚_3 —基 )—酮乙醯基]六氫吡畊。MSm/z: ( M + H ) + C25H23N603 之計算値：441.17 ;實測値：44 1.07。HPLC 持留時間：1 · 3 0分鐘（管柱B )。 實施例1 8
實施例1 8係根據上述之一般方法製備，從先質5 a和 吡啶_ 3 —基三丁基錫，先質1 4a - 2開始，以提供1 _苄 隨基—3— (R) _ 甲基—4_[(7_ (口比 D定一3_ 基）_6 —氮雜吲哚-3-基）_酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H) + C26H24N503 之計算値：454.1 9 ;實測値：454.1 7。 HPLC持留時間：1 · 1 1分鐘（管柱A )。 實施例1 9
-304- (301) (301)1328452 實施例19係根據上述之一般方法製備，從先質5g和 吡啶—2—基三丁基錫，先質14a— 19開始，以提供i — 苄醯基一 4 一 [(7—（吡啶一 2 —基）_6_氮雜吲哚一 3_ 基）一酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H) + C25H22N5〇3 之計算値：440.17;實測値：440.07 » HPLC 持留時間：1_40分鐘（管柱B )。 實施例20
實施例20係根據上述之一般方法製備，從先質5a和 噻唑—2—基三丁基錫，先質14a— 21開始，以提供1 — 苄醯基_3— (R) —甲基—4— [(7—(噻唑—2 —基）_ 6_氮雜吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/z (M + H ) C24H22N5〇3S 之計算値：460.1 4;實測値：460.1 5。 HPLC持留時間：1.48分鐘（管柱B)。 -305- (302) (302)1328452 實施例2 1
實施例2 1係根據上述之一般方法製備，從先質5 g和 噻唑一2 -基三丁基錫，先質1 4a — 2 1開始，以提供1 — 苄醯基_4_[(7 —（噻唑—2 —基）—6—氮雜吲哚—3 -基）_酮乙醯基]六氫吡卩井。MSm/z: ( M + H ) + C 2 3 Η 2 〇N 5 Ο 3 S 之計算値：4 4 6 . 1 3 ;實測値：4 4 6 · 0 3。Η P L C 持留時間：1.44分鐘（管柱Β )。 實施例2 2
實施例22係根據上述之一般方法製備，從先質5b和 1 一甲基吡唑一 3-基三丁基錫開始，以提供1 一苄醯基-4_[(4_甲氧基一7— （1—甲基一吡唑_3—基）一6 — 氮雜吲哚一 3_基）一酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: (M + H ) C25H25N604 之計算値：4 73.1 9 ;實測値：4 73.2 8。 HPLC持留時間：1 .18分鐘（管柱B )。 -306- (303)1328452 實施例2 3
實施例23係根據上述之一般方法製備，從先質5b和 中間體1 4 — 9開始，以提供1 一苄醯基一4 — [( 4 一甲氧 基_7— （嗒哄一4_基）_6-氮雜吲哚_3 -基）_酮乙 醯基]六氫吡哄。MS m/z: (M + H) + C25H23N604 之計算値：471.18 ;實測値：47 1.26。HPLC 持留時間：1 · 2 0分鐘（管柱B )。 實施例24
丫 N 實施例24係根據上述之一般方法製備，從先質5b和 2-胺基嘧啶一 5 —基三丁基錫開始，以提供1—苄醯基一 4 一 [(4 -甲氧基—7- (2 —胺基一嘧啶—5 —基）—6 — 氮雜吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H ) -307- (304) 1328452 C25H24N7〇4 之計算値：486.1 9;實測値：486.24。 HPLC持留時間：1_19分鐘（管柱A)。 實施例2 5
實施例25係根據上述之一般方法製備，從先質5b和 吡啶一 3 —基三丁基錫，先質14a— 2開始，以提供1_苄 醯基一4— [(4 —甲氧基_7— （吡啶—3—基）_6 —氮雜 吲哚_3—基）一酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H) + c 2 6 Η 2 4 N 5 Ο 4 之計算値：4 7 0.1 8 ;實測値：4 7 0.1 9。 HPLC持留時間：i ·04分鐘（管柱a )。
實施例2 6
實施例26係根據上述之一般方法製備，從先質5b和 2_胺基吡哄一 5 —基三甲基錫，先質14-28開始，以提 -308- (305) (305)1328452 供1_予醢基一4— [(4 一甲氧基_7_ (2 —胺基_卩比哄 —5_基）一 6—氮雜卩引噪一 3 —基）_酬乙釀基]六氣卩比哄 。MS m/ z : ( M + H ) + C25H24N704 之計算値：4 86.1 9 ;實測値：4 70.1 9。 HPLC持留時間：1 · 13分鐘（管柱B )。 實施例2 7
實施例27係根據上述之一般方法製備，從先質5b和 1—甲基咪唑一 2—基三甲基錫，先質14一 5開始，以提供 1_苄醯基_4_[(4_甲氧基一7— (1_甲基一咪唑_2 一基）_6-氮雜吲哚_3_基）一酮乙醯基]六氫吡哄。 MS m/z : ( M + H) + C25H25N604 之計算値：4 73.1 8 ;實測値：473.27。 HPLC持留時間：1.07分鐘（管柱B)。 實施例2 8
-309- (306) (306)1328452 實施例2 8係根據上述之一般方法製備，從先質5 b和 1-甲基吡咯—2—基三丁基錫，先質14a— 15開始，以提 供1—苄醯基_4_[(4_甲氧基一7— （1_甲基一吡咯 一 2_基）_6_氮雜吲哚一 3-基）一酮乙醯基]六氫吡哄 。MS m/ z : ( M + H ) + C26H26N504 之計算値：472.20 ;實測値：4 70.26。 HPLC持留時間：1 . 1 1分鐘（管柱A )。 實施例2 9
實施例2 9係根據上述之一般方法製備，從先質5 i和 1 一甲基吡唑一 3—基三丁基錫開始，以提供1 一苄醯基一 4_[(4_氟—7— （1 一甲基—吡唑一3_基）_6_氮雜 吲哚—3 _基）_酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/ z : (M + H) + C24H22FN603 之計算値：461.17 ;實測値：46 1.24。 HPLC持留時間：1.36分鐘（管柱A)。 1328452 (307) 實施例3 0
N
實施例3 0係根據上述之一般方法製備，從先質5 i和 嗒畊一 4 -基三丁基錫，先質14— 8開始，以提供]-苄 酿基—4一 [(4 —氣—7_ (1 —塔D井一4 —基）—6 —氮雜 吲哚—3 —基）—酮乙醯基]六氫吡畊。 NMR ( 5 0 0MHz - CD3〇D ) <5 9.7 2 ( s，1Η ) ，9.39 (s，lH) ，8.42(m，2H) > 8.22 ( s - 1H ) ，7.47(s， 5H) ，3.84-3.38 (m，8H) 〇MSm/z: ( M + H ) + C 2 4 H 2 〇FN 6 O 3 之計算値：4 5 9 . 1 6 ;實測値：4 5 9.2 5。 HPLC持留時間：1.26分鐘（管柱A)。
實施例3 2 〇
實施例3 2係根據上述之一般方法製備，從先質5 b和 吡哄—2 —基三丁基錫，先質]4a-l開始，以提供苄 醯基—4— [(4 -甲氧基一 7- （-吡哄—2 -基）-6—氮 雜吲哚一 3 -基）一酮乙醯基]六氫吡唠。M S m / z : -311 - (308) (308)1328452 (M+H) + C25H23N 603 之計算値：471.18 :實測値：47].I7。 HPLC持留時間：1 .35分鐘（管柱A )。 實施例3 3
實施例3 3係根據上述之一般方法製備，從先質5 a和 吡哄—2 _基三丁基錫，先質1 4 a —]開始，以提供1 _苄 酿基一 3— (R)—甲基—4— [(7—(卩比哄—2 —基）一6 —氮雜吲哚一3 -基）—酮乙醯基]六氫吡哄》MS m/Z: (M + H ) + C 2 5 Η 2 3 Ν 6 Ο 3 之計算値：4 5 5 . ] 8 ;實測値：4 5 5.2 6。 HPLC持留時間：1.46分鐘（管柱Α)。 φ 實施例3 4
實施例3 4係根據上述之一般方法製備，從先質5 g和 吡唠-2 —基三丁基錫，先質]4 a — ]開始，以提供]一苄 -312 - (309) 1328452 酿基—4— [(7—(卩比哄—2 —基）—6-氣雜D引哄—3 —基 ).—酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: ( M + H )" C 2 4 Η 2, Ν 6 Ο 3 之計算値：4 4 1 . ] 7 ;實測値：4 4 ] . 2 2。Η P L C 持留時間：].2 2分鐘（管柱A )。 實施例3 5
W 實施例3 5係根據上述之一般方法製備，從先質5 b和 噻唑—2—基三丁基錫，先質14a— 2]開始，以提供]— (苄醯基）一4— [(4 —甲氧基—7_ (噻唑—2_基）-6 —氮雜吲哚一 3 —基）-酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H ) +
C24H22N503 S 之計算値：4 7 6.14 ;實測値：4 7 6.2 0。 HPLC持留時間：1 .25分鐘（管柱B )。 實施例3 6 〇
實施例3 6係根據上述之一殷方法製備，從先質5 b和 • 313 - (310) 1328452 吡啶一2 -基三丁基錫，先質14a-19開始，以提供1-节酷基_4_[(4_甲氧基一 7— (Π比D定_2_基）_6_氮 雜吲哚—3 -基）_酮乙醯基]六氫吡D井。MSm/z:( M + H ) + C26H24N 5 04 之計算値：4 70.1 8 ;實測値：4 7 0.1 7。 HPLC持留時間：1.04分鐘（管柱A)。
實施例3 7
實施例3 7係根據上述之一般方法製備，從先質5 j和 噻唑_2_基三丁基錫，先質14a — 21開始，以提供1_ 节酿基(R)—甲基一4_[(4 —氟一7— （噻哩_2 一基）一6—氮雜吲哚_3_基）一酮乙醯基]六氫吡哄； MS τη/ ζ ： ( M + H ) + C24H21FN5 03 S 之計算値：47 8.1 3;實測値：47 8.1 3。 HPLC持留時間：1.34分鐘（管柱A)。 -314 - (311) (311)1328452 實施例
實施例3 8係根據上述之一般方法製備，從先質5 i和 咄唑_ 3 _基三丁基錫開始，以提供！—苄醯基_ 4 - [ ( 4 一氟_7_ (吡唑_3 —基）—6 —氮雜吲哚一 3 —基）_酮 乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H) + C23H2〇FN603 之 計算値：447.1 6 ;實測値：447.1 5。HPLC持留時間：1 .26 分鐘（管柱A )。 實施例3 9
實施例3 9係根據上述之一般方法製備，從先質5 b和 吡唑一 3-基三丁基錫開始，以提供1 一苄醯基一 4_[(4 _甲氧基_7— （吡唑_3_基）一6_氮雜吲哚—3-基） —酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H) + C24H23N604 之計算値：45 9.1 8 ;實測値：4 5 9.2 1。HPLC持留時間： (312)1328452 實施例4 Ο
實施例4〇係根據上述之一般方法製備，從先質5b和 喃Π定一5 —基三丁基錫，先質14_9開始，以提供1 一节 _ 6 -氮雜 醯基一 4 一 [(4 —甲氧基_7_ (嘧啶基） 吲哚_3—基）—酮乙醯基]六氫吡畊。 MS m/ z ： ( M + H ) + C25H23N6O4 之 5十算値· 471.18，實測値：471 20。 Η P L C持留時間：1 .6 1分鐘（管柱A)。 Γ· 實施例4 1
實施例41係根據上述之一般方法製備，從先質5j和 嘧啶—5—基三丁基錫，先質14一 9開始，以提供1_苄 藤基一3— (R)—甲基—4_[(4 一氟一7—(喃陡一 5 — 基）一 6—氮雜吲哚一 3-基）一酮乙醯基]六氫吡畊。 •H NMR ( 5 00MHz - CD3OD ) <5 9.26 ( m，3H) > 8.39 (m，2H ) ，7.56 ( m > 5H ) ，4.72—3.12 ( m，7H )， -316- (313) (313)1328452 1.40-0.91 (m，3H) °MSm/z: (M + H) + C25H22FN603 之計算値：47 3.1 7;實測値：4 73.1 7。 HPLC持留時間：1.34分鐘（管柱A)。 實施例42
實施例42係根據上述之一般方法製備，從先質5i和 嘧啶-5 -基三丁基錫，先質1 4 - 9開始，以提供1 —苄 醯基_4一[(4_氟_7_ (嘧啶_5_基）一6-氮雜吲哚 —3 —基）_酮乙醯基]六氫吡畊。MSm/z: ( M + H ) + C24H2GFN603 之計算値：45 9.1 6 ;實測値：459.1 4。 HPLC持留時間：1 .28分鐘（管柱A )。 實施例4 3
實施例43， （R) _1-（苄醯基）—3 —甲基4_[( 7_ (2，4_二甲氧基—嘧啶一 5 —基）—6 —氮雜吲哚一 3 -317- (314) 1328452 —基）一酮乙醯基]六氫吡哄。MSm/z: ( M + H ) + C27H27N605 之計算値：515.20 ;實測値：515.28。 HPLC持留時間：1.17分鐘（管柱B )。 實施例44 〇
實施例44係根據上述之一般方法製備，從先質5a和 2，3_二氯吡哄_5_基三丁基錫，先質14—66開始，以 提供 1-苄醯基_3_ (R) _甲基一 4_[(7_ (2’3_ 二氯一吡哄_5 -基）_6_氮雜吲哚_3 —基）—酮乙醯 基]六氫吡畊。
MSm/z: ( M + N a ) + C25H2GCl2NaN603 之計算値：5 45.09 ;實測値： 545.29。HPLC持留時間：1.87分鐘（管柱B)。 -318- (315)1328452 實施例4 5
實施例45係根據上述之一般方法製備，從先質5b和 2 —乙氧基噻唑一 5-基三丁基錫，先質14—71開始，以 提供 1一苄醯基_4_[(4一甲氧基一 7— (2 —乙氧基一 噻唑一 5-基）_6_氮雜吲哚一3 —基）一酮乙醯基]六氫 吡哄。MSm/z: ( M + H ) + C26H26N505 S 之計算値：5 20.1 7;實測値：520.24。 HPLC持留時間：1.32分鐘（管柱A)。 實施例4 6
實施例46係根據上述之一般方法製備，從先質5b和 2 -胺基—吡哄一 6 -基錫烷，先質1 4 - 6 8開始，以提供 1_苄醯基一4— [(4 一甲氧基_7 — （2_胺基一吡哄_6 _基）一 6—氮雜吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫吡哄。 + MSm/z: ( M + H ) -319- (316)1328452 C 2 5 Η 2 4 N 7 Η P L C持留時g 實施例4 7 4之計算値：4 8 6 . 1 9 ;實測値：4 8 6.3 1。 :1.22分鐘（管柱B )。
實施例4 7 2 —甲磺醯胺基 1 4 - 6 9開始， 胺基一吡哄一： 基]六氫吡哄。 C26H26N7C HP LC持留時間 實施例4 8 係根據上述之一般方法製備，從先質5 b和 一 5—（三一正—丁基錫烷基）吡D井，先質 以提供1—苄醯基_4 一 [(7_ (2 —甲磺醯 5_基）_6 —氮雜吲哚一 3_基）一酮乙醯 MS m/ z ： ( M + H ) + > 6 S之計算値：5 6 4 · 1 7 ;實測値：5 6 4.2 1。 :1.24分鐘（管柱A) 。 Φ
實施例4 8 係根據上述之一般方法製備，從先質5b和 -320- (317) (317)1328452 2，4_二甲氧基_1，3，5_三哄_6_基三丁基錫，先質 1 4 - 70開始，以提供1 -苄醯基-4 — [( 7 - ( 2，4 -二 甲氧基—1，3，5—三哄—6_基）_6_氮雜吲哚一3 —基 )—酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: ( M + H ) + C26H26N7〇6 之計算値：5 3 2.1 9 ;實測値：5 3 2.1 2。 HPLC持留時間：1 .28分鐘（管柱A )。 實施例4 9
實施例49係根據上述之一般方法製備，從先質5b和 嘧啶_ 2 -基三丁基錫，先質1 4 一 6 7開始，以提供1 —苄 醯基—4_[(4 一甲氧基_7_ (嘧啶_2_基）_6_氮雜 吲哚_3_基）_酮乙醯基]六氫吡哄。MSm/z: (M + H ) C25H23N604 之計算値：471.18 ;實測値：4 7 1.2 9。 HPLC持留時間：1_21分鐘（管柱A)。 -321 - (318)1328452 實施例5 Ο
實施例5 0係根據上述之一般方法，從1 —(卩比症—2 —基）—4— [(4 -甲氧基一7—氯—6 —氮雜吲哚_3_基 )-酮乙醯基]六氫吡哄和噻唑一 2 -基三丁基錫，先質 1 4a — 2 1開始製備，以提供1 一 （吡啶-2 _基）—4 —[( 4_甲氧基一7_ (噻唑一2—基）_6_氮雜吲哚一 3_基 )一酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: ( M + H) + C24H25N604S 之計算値：4 7 7.1 3 ;實測値：477.22。 HPLC持留時間：0.98分鐘（管柱A)。 實施例5 1
實施例51係根據上述之一般方法製備，從先質5d和 嘧啶_5_基三丁基錫，先質14一9開始，以提供1_苄 醯基一 3- (R)—甲基一4— [(7-(嘧啶一5 -基）—4 —氮雜吲哚一 3_基）一酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: + (M + H ) -322- (319) (319)1328452 C25H23N6〇3 之計算値：4 5 5.1 8 ;實測値：45 5.16。 HPLC持留時間：0.98分鐘（管柱A )。 實施例5 2
實施例5 2係根據上述之一般方法製備，從先質5 d和 嘧啶—2 -基三丁基錫，先質1 4a _ 1開始，以提供1 _苄 醯基_3- (R) _甲基一4_[(7_ (吡哄一 2_基）_4 一氮雜吲哚一 3_基）一酮乙醯基]六氫吡D井。MS m/z: (M + H) + C25H23N603 之計算値：4 5 5.1 8 ;實測値：4 5 5.16。 HPLC持留時間：1.09分鐘（管柱A)。 實施例5 3
實施例53係根據上述之一般方法製備，從先質5d和 噻唑一 2—基三丁基錫，先質14a— 21開始，以提供1一 苄醯基一 3_ (R)—甲基一4— [(7_ (噻唑一 2_基）_ -323- (320) (320)1328452 4_氮雜吲哚_3_基）一酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/z (M + H ) C24H22N503 S 之計算値：460.1 4 ;實測値：460.26。 HPLC持留時間：1.02分鐘（管柱A)。 實施例5 4
實施例54係根據上述之一般方法製備，從先質5d和 2_乙氧基噻唑一 5—基三丁基錫，先質14_71開始，以 提供1_苄醯基_3_ (R) _甲基_4 一 [(7— (2—乙氧 基一噻唑_5_基）—4一氮雜吲哚一3—基）_酮乙醯基] 六氫吡畊；MS m/z: ( M + H ) + C26H26N5 04 S 之計算値：5 04.1 7;實測値：5 04.1 8。 HPLC持留時間：1.26分鐘（管柱A)。 -324- (321) 1328452 實施例5 5
將實施例15之化合物，1 一苄醯基一 4—[( 基一7 — （2— (1，1—二甲基乙胺羰基）_吡咕 )—6 —氮雜吲哚_3_基）一酮乙醯基]六氫吡咕 克）溶解在1滴濃硫酸中。30分鐘後，以2毫 釋此混合物。將所產生之溶液注入Shimadzu自 性HP LC系統中進行HP LC純化，以產生實施例 合物，1_苄醯基_4_[(4 一甲氧基一 7_ (2_ 吡畊一 5 —基）—6—氮雜吲哚_3_基）一酮乙歴 吡畊（1 毫克）；MS m / z : ( M + H ) + C26H24N7 0 5之計算値：5 14.78 ;實測値： HPLC持留時間：1.44分鐘（管柱B )。 實施例5 6 :4 —甲氧 :—5 —基 Η 20毫 升甲醇稀 動化製備 55之化 胺羰基-I基]六氫 514.22 °
將過量的NH4C1(27毫克）加入在DMF中 苄醯基）_3_ (R) _甲基一4一[(6_氰基—7 之1-( 一氮雜吲 -325- (322) (322)1328452 哚一3 —基）一酮乙醯基]六氫吡畊（20毫克）和NaN3 (1 6毫克）的溶液中。將溶液加熱至回流1 2小時》冷卻 後，將混合物在減壓下濃縮，再利用Shimadzu自動化製 備性HP LC系統將純殘質化，以產生1 —苄醯基—3 — ( R )—甲基_4 一 [(6 — （四唑_1_基）一7_氮雜吲哚一 3 一基）一酮乙醯基]六氫吡哄（6.3毫克）=MS m/z: (Μ + Η ) + C22H2丨Ν8 0 3 之計算値：44 5.1 7 ;實測値：445.1 6。 HPLC持留時間：1.42分鐘（管柱B);管柱B: PHX — LUNA C 1 84.6x3 0 毫米。 實施例5 7
1—(苄醯基）一3_ (R)—甲基一4— [(7_ (甲氧 基甲胺基）羰基）_4一氮雜吲哚一 3—基）一酮乙醯基] 六氫吡畊之製備方法：將在二氯甲烷（10毫升）中之先 質13 (267毫克）、N，0 —二甲基羥基胺氫氯化物（248 毫克）、四溴化碳（844毫克）、吡啶（202毫克）和三 苯膦（66 8毫克）的混合物在室温中攪拌10小時。將溶 劑在真空中去除後，將殘質藉矽膠色層分析純化，以產生 1一（苄醯基）一3_ (R)—甲基一4_[(7—(甲氧基甲 -326- (323) (323)1328452 胺基）羰基）—4一氮雜吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫 吡卩井（56 毫克）《MSm/ζ: ( M + H ) + C24H26N5 0 5 之計算値：464.1 9 ;實測値：464.2 5。 HPLC持留時間：1 .02分鐘（管柱A )。 實施例5 8
實施例5 8係根據用於製備實施例5 7之相同程序製備 ，但使用先質1 1作爲起始物質，以取代先質1 3。此程序 可提供1_ (苄醯基）一 3_ (R) _甲基_4_[(5_氯 _ (7_ (甲氧基甲胺基）羰基）_4 一氮雜吲哚一 3_基 )_酮乙醯基]六氫吡哄；MSm/z: ( M + H ) + C24H25C1N505 之計算値：49 8.1 5 ;實測値：498.1 2。 HPLC持留時間：1.39分鐘（管柱A )。 用於從COOH製備CO-NR1R2的一般程序 (324)1328452 實施例5 9 Ο
1_ (苄醯基）_3_ (R) — 甲基—4— [(5_ 氯—7 r ηα 口 + \ voj -t=i- 、 λ ^ tzu： παι nru 气 \ ?α=ι -τ jc±c ι —V^T/J又逢）療空J — 炎、雜⑼咏一J —益；—鋼乙酿楚J 六氫吡啡之製備方法：將在四氫呋喃（5毫升）中之先質 11(25毫克）、甲胺（2M，在 THF中，0.08毫升）、 EDC ( 26毫克）、HOBT(11.2毫克）和二異丙基乙胺（ 4 3毫克）的混合物在室温中攪拌1 0小時。將溶劑在真空 中去除後，將殘質藉矽膠色層分析法純化，以產生1 -（ 苄醯基）_3_ (R) _甲基一 4 一 [(5—氯一 7_ (甲胺基 )羰基）一4一氮雜吲哚_3_基）_酮乙醯基]六氫吡哄 (13.6 毫克）°MSm/z: ( M + H ) + C23H23C1N504 之計算値：468.1 4 ;實測値：468.03。 HPLC持留時間：1.33分鐘（管柱A)。 此一般程序A可用來製備實施例94和135: -328- (325)1328452 實施例94
CONHMe 實施例 94，1—(苄醯基）_4_[(4 —甲氧基一 7_ (2_甲胺羰基一呋喃—5_基）_6_氮雜吲哚_3 -基） -酮乙醯基]六氫吡哄。 *H NMR ( 5 00MHz > CD3〇D) ό 8.37 ( s ， 1H) - 8.06 (s，lH) > 7.48 - 7.26 ( m > 7H ) ，4.08(s，3H) > 3.83 -3.44 ( m > 8H ) ，2.96(s，3H) °MSm/z: ( M + H ) + C29H26N5 06 之計算値：516.19 ;實測値：516.14。 HPLC持留時間：1.35分鐘（管柱A)。 實施例1 3 5
實施例 135， （R) _1_ (苄醯基）—3—甲基—4一 [(7 - （4一三氟甲基苄胺基）羰基一 4_氮雜吲哚一 3 — 基）一酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H) + -329- 39 ° (326) 1328452 C 3 ο Η 2 7 F 3 N 5 〇 4 之計算値：5 7 8 · 2 0 ;實測値：5 7 8 . HPLC持留時間：1.47分鐘（管柱G)。 用於從COOH製備CO — NR1R2的一般程序
實施例 136， （R)_l_(苄醯基）一3 —甲基- [(7_ (4_甲基噻唑_2—基）胺羰基_4 一氮雜吲1¾ -基）-酮乙醯基]六氫吡哄之製備方法： 將五氟苯基（70.3毫克）在室温中加入在DMF ( 升）中的（R) —1—(苄醯基）一3 —甲基_4 一 [(7 羰基一 4 一氮雜吲哚一 3—基）一酮乙醯基]六氫吡哄（ 毫克）溶液中，再加入EDC( 73.23毫克）。將反應 物在室温中攪拌8小時。以二氯甲烷烯釋此粗產物， 水、0_1N HC1和鹽水淸洗之。將有機相在MgS04上 ，過濾後再濃縮之。此五氟苯酯可用於下一反應中， 進一步純化。 4 - ；—3 5毫 -羥 146 混合 再以 乾燥 不需 -330- (327) 1328452 在室温下，將在DMF(2毫升）中之五氟苯酯（從上 述之先前步驟取得之產物的1/3)的溶液加入在DMF ( 5 毫升）中之4 —甲基一 2—胺基一噻唑（39.6毫克）和杭 尼氏鹼（49.4毫克）的攪拌溶液中。將反應混合物在室温 攪拌16小時。以二氯甲烷稀釋粗產物，並以Na2C03 (飽 和的）和鹽水淸洗之。將有機相在硫酸鎂上乾燥，過濾， 並濃縮之。將殘質利用Shimadzu自動化製備性HPLC系 統純化，以產生（R) — 1- （苄醯基）一3 —甲基一 4—[ (7 一 （4_甲基噻唑一2—基）胺羰基一 4 一氮雜吲哚一3 —基）一嗣乙醯基]六氨卩比卩井（3.6晕克）°MSm/z: (M + H) + C26H25N604S 之計算値：517.17 ;結果：517.41。 HPLC持留時間：1.25分鐘（管柱A)。 此一般程序B可用來製備實施例137: 實施例1 3 7 0
W 實施例137’ （R) —1—(苄醯基）-3—甲基- 4- [(7_ (噻唑—2 —基）胺羰基_4_氮雜吲哚—3-基） 一酮乙醯基]六氫吡哄。MSm/z: ( M + H ) + -331 - (328) (328)1328452 C25H23N604S 之計算値：503.15;實測値：503.29。HPLC 持留時間：1 · 3 3分鐘（管柱A )。 實施例60
(苄醯基）一3_ (R) _ 甲基—4— [(5_ 氯一7 _ (咪唑_2_基）_4_氮雜吲哚一3_基）_酮乙醯基] 六氫吡畊之製備方法：將在甲醇中之先質10(34毫克） 、乙二醛（40%在水中，0.2毫升）和醋酸氨（139毫克 )的混合物加熱至回流1 〇小時。冷卻後，將混合物在減 壓下濃縮，再利用Shimadzu自動化製備性HPLC系統將 純殘質化’以產生1 一节釀基一 3 — （R) _甲基_4—[( 5_氯-7-(咪唑—2 —基）_4_氮雜吲哚-3-基）_ 酮乙醯基]六氫吡畊（1.8毫克）CMS m/z: (M + H) + C24H22C1N603 之計算値：477.14;實測値：477.13。HPLC 持留時間：1 . 1 7分鐘（管柱A )。 -332- 1328452 實施例6
Η 實施例61係根據用於製備實施例6 0之相同程序製備 ，但使用甲基乙二醛作爲起始物質，以取代乙二醛。此程 序可提供丨一（节醯基）一 3-（R)—甲基一 4— [(5 — 氯一 （7 - （4_甲基一咪唑_2—基）—4 —氮雜吲哚一 3 一基）—酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/z: ( M + H ) + C25H24ClN6〇3 之計算値：491.16 ;實測値：491.13。 HPLC持留時間：1.26分鐘（管柱A)。 實施例6 2
Μ 實施例62係根據用於製備實施例60之相同程序製備 ，但使用二甲基乙二醛作爲起始物質，以取代乙二醛。此 程序可提供1_ (苄醯基）—3— (R) _甲基—4— [(5 —氯_ (7— (4，5_二甲基一咪唑_2_基）—4_氮雜 吲哚一 3 -基）一酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/ z : -333- (330) (330)1328452 (M + H ) + C26H26C1N603 之計算値：5 05.1 8 ;實測値： 505.10。HPLC持留時間：1.24分鐘（管柱A)。 實施例6 3
1—(苄醯基）一3— (R)—甲基—4_[(5_ 氯 _7 _ (鸣唑_5_基）—4一氮雜吲哚_3_基）_酮乙醯基] 六氫吡畊之製備方法：將在甲醇中之先質10(27.6毫克 )、甲苯磺醯甲基異氰化物（12.3毫克）和K2C03(8.7 毫克）的混合物加熱至回流1 〇小時。冷卻後，將混合物 在減壓下濃縮，再利用Shimadzu自動化製備性HPLC系 統將純殘質化，以產生1 一苄醯基一 3 - （R) -甲基一 4 —[(5_氯一 7—(喟唑—5—基）-4—氮雜吲哚-3—基 )—酮乙醯基]六氫吡畊（17.7毫克） (M + H ) + C24H21C1N504 之計算値：47 8.1 3 ;實測値： 478.03。HPLC持留時間：1.48分鐘（管柱A)。 (331) 1328452 實施例64
步驟1: I— 64，1—(苄醯基）—3— (R) _甲基一 4~[(7_ (2—丙炔基）羰基一 4 —氮雜吲哚—3 —基）_ 酮乙醯基]六氫吡畊之製備方法：將丙炔鋰（21毫克）加 入一 78 °C之在四氫呋喃（5毫升）中的實施例52(41毫 克）的溶液中。以甲醇將反應物在—25 °C驟冷2小時。在 真空中移除溶劑後，此殘質可用於下一反應中，不需任何 純化。 1—64，1—(苄醯基）一3_ (R) — 甲基—4— [(7 —(2 —丙炔基）羰基一 4 一氮雜吲哚一 3_基）—酮乙醯 基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H) + C25H22C1N404 之計算 値：477.13;結果：477_17〇 HPLC持留時間：1.46分鐘 (管柱A)。 步驟2:實施例64之製備方法：
實施例64 -335- (332) (332)1328452 實施例64’ 1—(节酿基）—3— (R) —甲基—4一 [5_氯_7 -（3_甲基—吡哇一 5_基）—4 —氮雜吲哚— 3 一基）_酮乙醯基]六氫吡畊之製備方法：將在EtOAc( 2毫升）和水（2毫升）中之Ϊ 一 64(來自步驟1之粗產 物）和肼（0.22毫升）的混合物在室温下攪拌24小時。 將溶劑在真空中移除後，利用Shimadzu自動化製備性 Η P L C系統純化殘質’以產生1 —(苄醯基）—3 — ( R ) —甲基一4 一 [(5 -氯一7- (3 —甲基一吡哩一5 —基）一 4 一氮雜吲哚一 基）一酮乙醯基]六氫吡哄（9毫克） ；MS m/ ζ ： ( M + H ) + C25H24C1N603 之計算値：491.16 ;結果：491.19。HPLC持留時間：1.42分鐘（管柱A) 實施例65 — 67 實施例65 - 67之製備程序係與前述用於製備先質5a 之程序相同，此程序如下：將7- (4—甲氧苯基）— 4-氮雜吲哚一3-乙醛酸鉀’先質4c( 147毫克，0.44毫莫 耳）、一種合適之1 一苄醯基六氫吡畊衍生物（0.44毫莫 耳）、3—（二乙氧基磷醯氧基）_1，2，3 —苯並三畊一 4 ( 3H ) 一酮（DEPBT) (101毫克，0· 44毫莫耳）和杭 尼氏鹼（0.5毫升）合併在5毫升DMF中。將混合物在室 温攪拌8小時。在減壓下’經由蒸發去除DMF，並利用 Shimadzu自動化製備性HPLC系統純化殘質，以產生相 對應之1 一（苄醯基）一 4_[(7_ (4_甲氧苯基）_4 -336- (333) (333)1328452 -氮雜吲哚—3—基）_酮乙醯基]六氫吡畊衍生物。 實施例6 5
實施例1 9，1 一（苄醯基）_ 4 一 [ ( 7 _ ( 4 -甲氧基 )—4 —氮雜吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫批哄係根據 上述之一般程序’從7_ (4_甲氧苯基）—4一氮雜吲哚 —3 —乙醛酸鉀和1 一（苄醯基）一六氫吡哄開始製備。 MS m / z (M + H) + C27H25N4〇4 之計算値：469.19 ;實測値：469.1 6。 HPLC持留時間：1.26分鐘（管柱A)。 實施例6 6
實施例66，1—(苄醯基）_3— (S) _甲基一 4—[ (7 —（4 一甲氧基）一4 —氮雜吲哚一3_基）-酮乙醯基 六氫吡哄係根據上述之一般程序，從 7 —（4_甲氧苯基 )一 4一氮雜吲哚—3 —乙醛酸鉀和相對應之1_ (苄醯基 )-3—甲基六氫吡哄開始製備。MSm/z: ( M + H ) + C28H27N4〇4 之計算値：483 2〇 ;實測値：483 1 7。 -337- (334) (334)1328452 HPLC持留時間：1.30分鐘（管柱A)。 實施例67
實施例67，1—(苄醯基）_3— (R) _甲基—4—[ (7 -（4 —甲氧苯基）—4 —氮雜吲哚一3_基）_酮乙醯 基]六氫/耻哄係根據上述之一般程序，從7 —（4 —甲氧苯 基）一 4一氮雜吲哚一 3 —乙醛酸鉀和相對應之1—(苄醯 基）-3 —甲基六氫吡畊開始製備。MS m/ z : ( M + H) + C28H27N4O4 之計算値：483.20;實測値：483.16。 HPLC持留時間：1·28分鐘（管柱A)。 實施例68 — 79和8 1 實施例68 - 79和81係根據上述用於製備實施例16 —54之相同的般方法來製備。 實施例68
實施例68係從先質5b和2，4_二甲氧基唆D定—6_ -338- (335) 1328452 基錫烷開始製備，以提供1_(苄醯基）_4_[(4_甲 氧基一 7— (2，6_二甲氧基一嘧啶_4_基）—6 —氮雜 吲哚—3 —基）一酮乙醯基]六氫吡哄。 1H NMR ( 5 00MHz，CDC13 ) <5 8.2 0 ( s，1Η ) ，8_13 (s，1H) ，7.52(s，1H ) ，7.42(m，5H) ，4.11 (s， 3H ) ' 4.06 ( s > 3H ) ' 4.00 - 3.40 ( m > 8H ) 。MS m/z ：(M + H) +
C27H27N6〇6 之計算値：5 3 1.20 ;實測値：5 3 1.24。 HP LC持留時間：1 .54分鐘（管柱A )。 實施例6 9
實施例6 9係從先質5 b和6 -甲氧基啦U定—3 -基錫 烷開始製備，以提供1 一苄醯基_4— [(4_甲氧基_7_ (6 —甲氧基—吡啶_3_基）一6-氮雜吲哚—3 —基）_ 酮乙醯基]六氫吡哄。 'H NMR ( 5 00MHz > CD3〇D) δ 8.69 ( s > 1H ) - 8.63 (s，lH) > 8.11 ( m > 2H ) ，7.49(m，5H) ，7.10(d， 1H > J = 8.65Hz ) ，4.16(s，3H) ，4.06(s，3H) > 4.00 -3.40(m，8H) °MSm/z: ( M + H ) + -339- (336) 1328452 C27H26N505 之計算値：5 00.09 ;實測値：500.20。 HPLC持留時間：1.11分鐘（管柱A)。 實施例70
Η
實施例70係從先質5b和2—二乙胺基—噻唑一 4一 基錫烷開始製備，以提供1 一苄醯基一 4 一 [(4一甲氧基 -7— (2 -二乙胺基—噻唑-4 一基）—6—氮雜吲哚_3 一基）一酮乙醯基]六氫吡畊。 'H NMR ( 5 00MHz > CD3OD) <5 8.47 ( s，1H) > 7.97 (m，2H ) ，7.49 ( m，5H ) ，4.08 ( s，3H ) ，3.64 ( m， 12H ) ，：1.35(m，6H) »MSm/z: ( M + H ) + C28H31N604S 之計算値：5 4 7.2 1 ;實測値：547.22。HPLC 持留時間：1 .3 5分鐘（管柱A )。 實施例7 1
-340- (337) 1328452 實施例7 1係從先質5b和噻唑- 5 -基錫烷開始製備 ，以提供 1_苄醯基一4_[(4一甲氧基_7_(噻唑_5 一基）_6—氮雜卩引哄—3 —基）一酮乙酸基]六氫卩比哄。 1 H NMR( 500MHz，DMSO - d6 ) (5 9. 1 9 ( s ' 1 H )， 8_64 ( s，1H) ，8.34 ( s，1H) ，8.11 ( s，1H) - 7.46 ( m，5H) ，4.00(s，3H) ，3.55(m，8H) °MSm/z: (M + H) +
C24H22N504S 之計算値：476.14;實測値：476.17。 HPLC持留時間：1.13分鐘（管柱A)。 實施例7 2
實施例7 2係從先質5 b和2 —二甲胺基—吡哄_ 5 _ 基錫烷開始製備，以提供1 一 （苄醯基）一4— [(4一甲 氧基_7_ (2_ 一甲胺基_卩比哄—5_基）一6 -氮雜卩引哄 _3_基）一酮乙醯基]六氫吡哄。MSm/z: ( M + H ) + C27H28N704 之計算値：514.22 ;實測値：514.29。 HPLC持留時間：1.27分鐘（管柱A)。 -341 - (338)1328452 實施例7 3
實施例73係從先質5b和呋喃_ 2 -基錫烷開始製備 ，以提供1 一 （苄醯基）一 4 _[( 4 -甲氧基—7 _(呋喃 一 2-基）一 6-氮雜卩引晚一 3—基）一酮乙酿基]六氮耻哄 。MS m/ z : ( M + H ) + C25H23N405 之計算値：4 5 9.1 7 ;實測値：4 5 9.2 5。 HPLC持留時間：1.15分鐘（管柱A)。 實施例74
n/、o \=J 實施例74係從先質5b和哼唑一 2 -基錫烷開始製備 ，以提供1_苄醯基—4— [(4_甲氧基—7_(鸣唑一 2 _基）一6 —氮雜吲哚一3—基）一酮乙醯基]六氫吡畊。 'H NMR ( 5 00MHz，DMSO- d6) δ 9.19 ( s ' 1H )， 8.64 ( s，1H) ，8.34 ( s，1H) ，8.11 ( s，1H) ，7.46 ( m，5H) ' 4.00 ( s 3H) ，3,55(m，8H) 。MS m / z: (339) (339)1328452 C24H22N505 之計算値：460.1 6 ;實測値：460.2 3。 HPLC持留時間：1.22分鐘（管柱A)。 實施例7 5
實施例75係從先質5b和6 —胺基吡啶一 2基錫烷開 始製備，以提供1_苄醯基_4 一 [(4_甲氧基一 7-（2 _胺基卩比卩定—6_基）一 6_氮雜卩引哄一3 -基）—酮乙醒 基]六氫吡畊。MS m/z: ( M + H ) + C26H25N604 之計算値：4 8 5.1 9 ;實測値：4 8 5.24。 HPLC持留時間：1.15分鐘（管柱A)。 實施例76
實施例76係從先質5b和6 —甲基吡啶2 -基錫烷開 始製備，以提供1_苄醯基_4_[(4 一甲氧基_7-（2 —甲基—卩比陡_6_基）_6_氮雜卩引噪—3 —基）_嗣乙 -343- (340)1328452 醯基]六氫吡哄。 C27H26N5O4 HPLC持留時間： 實施例7 7 MS m/ z ： ( M + H ) + 之計算値：484.20 ;實測値：484.22。 1·24分鐘（管柱A)。
實施例7 7 1 烷開始製備，以 (2 —甲氧基一 RU 酮乙醯基]六 C27H26N5O5 之計 持留時間：1.26 實施例7 8 系從先質5 b和6 -甲氧基卩比Π定一 2 -基錫 提供1_苄醯基一 4— [(4_甲氧基_7_ tn定一 6_基）_6_氮雜D引哄—3 —基）_ 氫吡畊。MS m/z: (M + H) + 算値：500.1 9 ； 實測値：500.23。HPLC 分鐘（管柱A )。
實施例7 8 . 基錫烷開始製備 ;從先質5b和2 —乙酿胺基—唾哩—5 — ，以提供1 一苄醯基一 4_[(4一甲氧基 -344- (341) 1328452 一7_ (2—乙醯胺基—噻唑一 5 —基）-6—氮雜吲哚—3 —基）_酮乙醯基]六氫吡卩井。MS m/z: ( M + H ) + C26H25N605 S 之計算値：5 3 3.1 6 ;實測値：5 3 3.1 8。HPLC 持留時間：1 .2 ]分鐘（管柱A )。 實施例7 9
實施例7 9係從先質5 b和2 —乙胺基一吡哄_ 5 —基 錫烷開始製備，以提供1 一苄醯基_4_[(4 一甲氧基_7 -(2_乙胺基一吡畊_5_基）一6-氮雜吲哚一3 —基） -酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H) + C27H28N704 之計算値：514.22 ;實測値：514.18。HPLC持留時間： 1·31分鐘（管柱A)。 實施例8 8
(342) (342)1328452 實施例88係從先質5b和2-乙基_噻唑—5—基錫 烷開始製備，以提供1-苄醯基一 4_[(4_甲氧基一 7_ (2_乙基一噻唑_5_基）_6_氮雜吲哚—3—基）_酮 乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: (M + H) + C26H26N5 04S 之計算値：5 04.1 7 ;實測値：5 1 4.32。HPLC 持留時間：1 · 5 0分鐘（管柱A )。 實施例8 9
實施例89係從先質5k和2_異丁基一噻唑一 5—基 錫烷開始製備，以提供1 _苄醯基—4 _ [ ( 7 -（ 2 —異丁 基_噻唑_5 —基）_6_氮雜吲哚_3_基）一酮乙醯基] 六氫吡畊。MSm/z: ( M + H ) + C27H28N503S 之計算値：502.19;實測値：502.26。HPLC 持留時間：1 · 5 6分鐘（管柱A )。 -346- (343) (343)1328452 實施例90
實施例90係從先質5b和2_異丁基—噻唑—5_基 錫烷開始製備，以提供1_苄醯基—4一 [(4一甲氧基一 7 一（2_異丁基—噻唑_5—基）_6_氮雜吲哚—3 -基） —酮乙醯基]六氫吡哄 。MS m/z: ( M + H ) + C28H3GN504S 之計算値：532.20;實測値：532.27。HPLC 持留時間：1 · 5 7分鐘（管柱E )。 實施例9 1
實施例91係從先質5b和2_ (2_ 丁基）_噻唑一 5 —基錫烷開始製備，以提供1 一苄醯基一 4一 [(4_甲氧 基一 7_ (2 — （2- 丁基）_嗟哩一5—基）—6_氮雜口引
哚_3_基）_酮乙醯基]六氫吡啡。MS m/z: (M + H) + C28H3QN504S 之計算値：5 3 2.20 ;實測値：5 3 2.27。HPLC -347- (344) (344)1328452 持留時間：1 · 5 7分鐘（管柱E )。 實施例92
實施例92係從先質5b和2-（噻唑一 2—基）一噻 唑一 5 —基錫烷開始製備，以提供1 _苄醯基_ 4 _ [ ( 4 _ 甲氧基一7— (2 - （噻唑_2_基）_噻唑一5 —基）一6 _氮雜吲哚_3_基）一酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H ) + C27H23N604 S2 之計算値：5 5 9.1 2 ;實測値： 559.18。HPLC持留時間：1.55分鐘（管柱E)。 實施例93 φ
實施例93係從先質5b和2_甲硫基一噻唑_5_基 錫烷開始製備，以提供1 一苄醯基一 4一 [(4 一甲氧基一 7 —(2_甲硫基—噻哩_5_基）_6_氮雜U引噪一3_基） -348- (345) (345)1328452 —酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: ( M + H ) + C25H24N5 04S2 之計算値：5 22.1 3 ;實測値：5 22.1 7。HPLC 持留時間：1.45分鐘（管柱E)。 實施例95
實施例95係從先質5i和吡啡- 2 -基錫烷開始製備 ，以提供 1一苄醯基_4一[(4 一氟_7_ (吡哄_2—基 )一6_氮雜吲哚_3_基）一酮乙醯基]六氫吡畊。 1H NMR ( 5 00MHz，CDC13 ) δ 9.89 ( s > 1Η ) > 8.70 一 8.34 ( m，4Η) ，7_46 ( m，5H) ，3 · 8 0 — 3 _ 5 0 ( m，8 H )。MS m/ z : ( M + H ) + C24H2QFN603 之計算値：45 9.1 6 ;實測値：4 5 9.3 3。 HPLC持留時間：1.46分鐘（管柱G)。 實施例1〇〇
349- (346) (346)1328452 實施例100係從先質5b和2 -甲胺基-3-甲氧基一 吡畊一 5 -基錫烷開始製備，以提供1 一苄醯基一 4 — [( 4 一甲氧基一 7_ (2_甲胺基_3_甲氧基_吡畊一 5_基） _6 -氮雜吲哚_3_基）一酮乙醯基]六氫吡哄。 1H NMR ( 5 00MHz，CD3OD) δ 8.65 ( s 1 1Η ) ，8.43 (s，1Η ) ，7.95 ( s，1Η ) ，7.45 ( m，5Η ) ，4.21 ( s， 3 Η ) ，4.12(s，3H) > 3.89- 3.32 (m- 8K) ，3.06(s， 3H ) 。MS m/ z : ( M + H ) + C27H28N70 5 之計算値：5 3 0.22 ;實測値：5 3 0.1 9。 HPLC持留時間：1.31分鐘（管柱A)。 實施例1 〇 1
實施例101係從先質5b和2—胺基-3-甲氧基一吡 哄一 5—基錫烷開始製備，以提供1 一苄醯基—4— [(4一 甲氧基_7_ (2 —胺基一 3_甲氧基一吡畊_5_基）_6 -氮雜吲哚一 3—基）—酮乙醯基]六氫吡啡。 1H NMR ( 500MHz，CD3OD) δ 8.67 ( s ' 1Η ) ，8.34 (s，1Η ) ，7.96 ( s，1H ) ，7.48 ( m，5H) ，4.22 ( s， 3H ) ，4.12(s，3H) ，3.92— 3.32 (m，8H) 。MS m/z -350- (347) (347)1328452 :(M + H) + C26H26N705 之計算値：516.20 ;實測値：516.23。 HPLC持留時間：1.27分鐘（管柱A)。 實施例102
實施例1 02係從先質51和吡畊一 2 -基錫烷開始製備 ，以提供1 一皮考啉醯基一 4一 [(4一甲氧基一 7_(吡畊 _2_基）_6_氮雜吲哚_3_基）_酮乙醯基]六氫吡畊 'H NMR ( 5 00MHz，CD3OD ) ό 8.59 ( s，1H) > 8.79 -7.51 (m，8H) ，4.13(s，3H) > 3.95 - 3.34 ( m > 8H ) 。MS m/ z : ( M + H ) + C24H22N704 之計算値：472.1 7 ;實測値：472.25。 HPLC持留時間：1.15分鐘（管柱A)。 1328452 實施例1 〇 3
實施例1 03係從先質5 1和2 —二甲胺基-吡畊-5 _ 基錫烷開始製備，以提供1—皮考啉醯基_4_[(4一甲 氧基—7- （2_二甲胺基一吡哄—5—基）_6 —氮雜吲哚 —3_基）一酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: (M + H) + C26H27N804 之計算値：515.22 ;實測値：515.16。HPLC 持留時間：1.29分鐘（管柱A)。 實施例104
實施例104係從先質5b和6 -氮雜-苯並呋喃—2-基錫烷開始製備，以提供1 一苄醯基一 4-[(4一甲氧基 一 7—（6_氮雜_苯並咲喃_2_基）_6—氮雜卩引噪一 3 -基）一酮乙醯基]六氫吡畊。 1H NMR ( 5 00MHz > CDC13 ) δ 8.48 ( d，1Η > J = (349) (349)1328452
8.5Hz) ，8.36(s，lH) ，8.30(s，lH) ，8.02(s，lH )，7.64 ( d，1 H > J = 8.55Hz ) ，7.41 ( m，4H ) ，6.92
(s > 1H ) ，4.12(s，3H) ，3.87-3.38 (m，8H) °MS m/ z : ( M + H ) + C28H24N505 之計算値：510.18 ;實測値：510.33。 HPLC持留時間：1.33分鐘（管柱A)。 實施例1 〇 5
實施例1 05係從先質5m和2 _二甲胺基一吡哄_ 5 _ 基錫烷開始製備，以提供（R) — 1 一皮考啉醯基一 3 —甲 基一 4一[(7— (2—二甲胺基—批哄_5_基）_6_氮雜 吲哚一 3-基）_酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H ) + C26H27N803 之計算値：499_22 ;實測値： 499.27。HPLC持留時間：1.17分鐘（管柱A)。 -353- (350) (350)1328452 實施例1 ο 6
實施例1 〇 6係從先質5 η和2 _二甲胺基一吡哄一 5 _ 基錫烷開始製備，以提供（S) — 1 一皮考啉醯基—3 —甲 基一4_[(7—（2_二甲胺基—吡畊—5—基）—6-氮雜 吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫吡畊。 1H NMR ( 500MHz，CD3OD) (5 9.08 — 7.49 ( m，9H ) > 5.00 - 3.1 5 ( m > 13H ) > 1.44 - 1.27 ( m 1 3H ) 。MS m / z ： ( M + H) + C26H27N803 之計算値：499.22 ;實測値：499.27。 HPLC持留時間：1.19分鐘（管柱A)。 實施例109
實施例109係從先質5m和噻唑—5-基錫烷開始製 備，以提供（R) — 1_皮考啉醯基一3 —甲基一 4_[(7 — (噻唑_5_基）_6_氮雜吲哚一 3 —基）—酮乙醯基]六 -354- (351) 1328452 氫吡哄。 'Η NMR ( 5 00MHz · CD3OD) (5 9.4 2 — 7 · 4 9 ( m，9 H ) ，4.98-3.14(m，7H) ，1.43-1.26(m，3H) 。MS m/ z ： ( M + H) + C23H21N603 S 之計算値：461.14 ;實測値：461.28。 HPLC持留時間：1 . 1 1分鐘（管柱A )。 實施例1 1 〇
實施例1 1 〇係從先質5 η和噻唑-5 -基錫烷開始製備 ，以提供（S) _1~皮考啉醯基_3 -甲基_4_[(7- （ 噻唑—5_基）_6 —氮雜吲哚—3_基）一酮乙醯基]六氫 吡畊。 'H NMR ( 5 00MHz，CD3OD) δ 9.44 - 7.48 ( m > 9H ) ，4.98—3.15 (m，7H) ，1.43- 1.26 (m，3H) 。MS m/ z ： ( M + H) + C23H21N603 S 之計算値：461.14 ;實測値：46 1.27。 HPLC持留時間：1 · 13分鐘（管柱A )。 -355- (352) (352)1328452 實施例1 1 1
實施例1 1 1係從先質5 f和2 -胺基_卩比哄_ 6 _基錫 烷開始製備，以提供（R) — 1 一苄醯基_3_甲基_4_[ (7_ (2_胺基一卩比D井_6_基）—6_氮雜卩引哄—3—基 )一酮乙醯基]六氫吡啡。 'H NMR ( 5 00MHz，CD3OD) <5 8.68 - 7.45 ( m - 1 OH )，4.89-3.13 (m，7H) ，l_39—0.99 (m，3H) °MSm /z : ( M + H) + C25H24N703 之計算値：470.1 9 ;實測値：470.3 1。 HPLC持留時間：1 .30分鐘（管柱A )。 實施例1 1 2
實施例112係從先質5f和2_二胺基_啦陡_6_基 錫烷開始製備，以提供（R) _1_苄醯基—3_甲基_4一 [(7 -（2_二胺基—卩比陡_6_基）_6 —氮雜卩引晚_3_ -356- (353) (353)1328452 基）一酮乙醯基]六氫吡哄。 NMR ( 5 00MHz，CD3OD) 5 8.6 5 - 6 · 8 9 ( m，1H ) ，4.90-3.12 (m，7H) ，1.39-0.99 (m，3H) 。MS m/ z ： ( M + H) + C26H25N6〇3 之計算値：469.20 ;實測値：469.3 2。 HPLC持留時間：1.26分鐘（管柱A)。 實施例1 1 3
實施例1 1 3係從先質5 f和2 —胺基—吡啶一 5 —基錫 烷開始製備，以提供（R) — 1_苄醯基_3_甲基一 4—[ (7_ (2_胺基_卩比（1 定—5_基）一6_氮雜卩引哄一3_基 )一酮乙醯基]六氫吡哄。 'H NMR ( 5 00MHz > CD3〇D) <5 8.75 — 7.19 ( m，11H )> 4.91 - 3.12 ( m > 7H ) ，1.38_1.25(m，3H) "MSm / z ： ( M + H) + C26H25N6〇3 之計算値：469.20 ;實測値：469.34。 HPLC持留時間：1.05分鐘（管柱A)。 -357- (354) 1328452 實施例1 1 4
實施例1 1 4係從先質5 f和5 —胺基_妣啶一 2 _基錫 烷開始製備，以提供（R) _1_苄醯基_3_甲基—4_[ (7— (5_胺基—卩比D定_2_基）—6—氮雜D引噪一 3_基 )一酮乙醯基]六氫吡哄。 'H NMR ( 5 00MHz，CD3OD ) <5 8.67 - 7.20 ( m > 1 1Η )，4.88-3.13 (m，7H) ，1.39 - 1.25 (m，3H) °MSm / z ： ( M + H) + C26H25N603 之計算値：469.20 ;實測値：469.3 3。 HPLC持留時間：1.22分鐘（管柱A)。 實施例1 1 5
/NH 實施例115係從先質5b和2—甲胺基一吡畊一 5—基 錫烷開始製備，以提供1—苄醯基一 4 一 [(4 —甲氧基_ - 358- (355) (355)1328452 (7— (2_甲胺基—吡哄_5_基）—6—氮雜吲哚_3_ 基）一酮乙醯基]六氫吡啡。 'H NMR ( 5 00MHz > CD3〇D) <5 8.90 ( s，1H) > 8.61 (s，lH) ，8.18(s，lH) ，7_92(s，lH) ，7.46(m， 5H ) ，4.12(s，3H) > 3.85 - 3.40 ( m > 8H ) ，3.02(s， 3H ) 。MS m/ z : ( M + H ) + C26H26N704 之計算値：5 00.20 ;實測値：5 00.2 3。 HPLC持留時間：1.24分鐘（管柱A)。 實施例1 1 6
實施例1 1 6係從先質5 b和2 — ( 2 —吡咯啶酮一 1 一 基）唾唑一 5-基錫烷開始製備，以提供1 一苄醯基—4 一 [(4_甲氧基一 7— (2_吡咯啶酮_1 一基）_噻唑一5 — 基）一6_氮雜吲哚一3 -基）_酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: (M + H ) + C28H27N605 S2 之計算値：5 5 9. 1 8 ;實測値：5 5 9.1 1。 HPLC持留時間：1.39分鐘（管柱E)。 -359- (356) 1328452 實施例η 7
r 實施例117係從先質5b和2—甲氧基_嘧啶_5 —基 錫烷開始製備，以提供1_苄醯基一 4 一 [(4_甲氧基一 7 _ (2_甲氧基—嘧啶_5_基）_6_氮雜吲哚_3_基） -酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/Z: (M + H) + C26H25N605 之計算値：5 Ο 1 . 1 9 ;實測値：5 Ο 1 . 1 2。HP L C持留時間： 1 · 2 1分鐘（管柱E )。 實施例1 1 8
ύ 實施例1 1 8係從先質5 b和2 -(吡咯一 1 一基）嘧啶 _5-基錫烷開始製備，以提供1 一苄醯基_4_[(4_甲 氧基_7— (2_吡咯_1—基）—嘧啶_5_基）_6_氮 雜吲哚一 3_基）—酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H ) + C29H26N704 之計算値：5 3 6.20 ;實測値： -360- (357) (357)1328452 5 3 6.3 3。HPLC持留時間：1.44分鐘（管柱C )。 實施例1 1 9
實施例119係從先質5b和嘧啶-4 一基錫烷開始製備 ’以提供节醯基_4_[(4 —甲氧基一7—(嚼D定_5 —基）一6—氮雜卩引噪一 3 —基）_嗣乙釀基]六氮啦哄。 NMR ( 5 00MHz > CD3OD) ό 9.29 ( s * 1Η ) ，8.88 (d，1H，J = 5.4Hz ) ，8.48 (d，1H，J = 5.25Hz ) ，8.26 (s，lH) ，8.18(s，lH) ，7.43(m，5H) ，4.13(s， 3H ) > 3.85 - 3.47 ( m > 8H ) °MSm/z: ( M + H ) + C25H23N604 之計算値：471.18 ;實測値：47 1.32。 HPLC持留時間：1.35分鐘（管柱G)。 實施例120
實施例120係從先質5b和嗒畊—3—基錫烷開始製備 ，以提供1 一苄醯基_4 一 [(4 —甲氧基—7_(嗒畊一 3 -361 - (358) 1328452 一基）一 6—氮雜吲哚一 3—基）一酮乙醯基]六氫吡畊。 'H NMR ( 5 00MHz > CD3OD) 5 9. 16 ( s，1Η ) > 8.77 (d > 1Η > J=8_5Hz) ，8.26 (d，1H > J = 3.05Hz ) ，8.18 (s，lH) ，7.68(m，lH) ，7.43(m，5H) ，4_13(s， 3H ) > 3.85 - 3.47 ( m > 8H ) 〇MSm/z: ( M + H ) + C25H23N604 之計算値：471.18 ;實測値：471.16。 HP LC持留時間：1 · 3 5分鐘（管柱G )。
實施例1 2 5 〇
實施例1 2 5係從先質5 i和嘧啶-4 -基錫烷開始製備 ，以提供1—苄醯基—4— [(4_氟_7_(嘧啶_5_基 )一 6-氮雜吲哚—3 —基）一酮乙醯基]六氫吡哄。 1 H NMR ( 5 00MHz，CD3OD ) ό 9.3 6 ( s，1 Η ) ' 8.96 (d > 1Η，J=5.35Hz) ，8.58 ( d > 1H，J=5.10Hz)， 8.43 ( s，1H) ，8.38 ( s，1H) ，7.43 ( m，5H) ，3.85 -3.47 (m，8H) °MSm/z: ( M + H ) + C24H2GFN602 之計算値：45 9.1 6 ;實測値：45 9.1 5。 HPLC持留時間：1.48分鐘（管柱A)。 -362- (359) 1328452 實施例1 2 6 ο
實施例1 2 6係從先質5 i和哼唑-2 -基錫烷開始 ，以提供（R) —1—苄醯基_3 -甲基_4_[7_ (Of 2_基）_4 一氮雜吲哚一 3_基）_酮乙醯基]六氫吡 MS m/ z ： ( M + H ) + C24H22N504 之計算値：444.1 7 ;實測値：444. HPLC持留時間：1.13分鐘（管柱A)。 實施例1 3 1 製備 嗤_ 哄。 25 〇 〇
製備 -4 - 實施例1 3 1係從先質5p和噻唑-2 -基錫烷開始 ，以提供 1 一苄醯基一 4— [(7_ (噻唑-2—基）- 氮雜吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/ z : (M + H) + C23H2GN5 03 S 之計算値：446.1 3 ;實測値：446. HPLC持留時間：1.21分鐘（管柱A)。 -363- 04 ° (360) 1328452 實施例8 0 ο
實施例 80，1_千醯基_4_[(4 一甲氧基一 7— (2
—胺基—噻哩—5—基）_6_氮雜D引哄—3_基）—酮乙 醯基]六氫吡畊之製備方法：將實施例78(9毫克）、 TFA(3毫升）和水（1毫升）的混合物在80°C攪拌1〇小 時。在真空下去除溶劑後，藉矽膠色層分析將殘質純化’ 以產生1—苄醯基_4_[(4_甲氧基一7— (2 —胺基一 噻唑一5 —基）一6 —氮雜吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫 吡哄（3 毫克）；MS m/ z : ( M + H ) + C24H23N6〇5S 之計算値：491.15 ;實測値：491.21。 HPLC持留時間：i.2〇分鐘（管柱A)。 參 實施例8 1 _ 0
實施例8 1係從先質5 b和呋喃- 3 -基錫烷開始製備 ，以提供1—苄醯基一 4— [(4_甲氧基—7_ (呋喃_3 -基）—6 —氮雜吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫吡畊。 -364 - (361) (361)1328452 MS m/z : ( M + H) + C25H23N405 之計算値：4 5 9.1 7 ;實測値：4 5 9.24。 Η P L C持留時間：1 . 1 3分鐘（管柱A)。 實施例1 5 0
實施例1 5 0係從先質5 f和5 -胺基-吡畊-2 —基錫 烷開始製備，以提供（R) _1_苄醯基一3-甲基一4_[7 —(5_胺基一卩比^井_2_基）_6—氮雜卩引噪—3-基）一 酮乙醯基]六氫吡哄。MSm/z: ( M + H ) + C25H24N 7 03 之計算値：470.1 9 ;實測値：470.1 9。 HPLC持留時間：1.14分鐘（管柱G)。 實施例1 5 3
nh2 實施例1 5 3係從先質5 f和2 —胺基-嘧啶-5 —基錫 烷開始製備，以提供（R) - 1 一苄醯基一 3 -甲基一 4 一 [7 -365- (362) (362)1328452 _ (2_胺基—嘧啶一 5—基）—6 —氮雜吲哚—3_基）一 酮乙醯基]六氫吡哄。MSm/z: ( M + H ) + C25H24N703 之計算値：470.1 9 ;實測値：470.22。 HPLC持留時間：1.07分鐘（管柱G)。 實施例1 7 〇
實施例1 70係從先質5f和4 _二羥硼基—苯甲酸開 始製備，以提供（R) _1_苄醯基_3_甲基_4_[7_ ( 控羯基一苯_4_基）一6—氮雜卩引除_3_基）—_乙酿 基]六氫吡哄。MS m / z : ( M + H ) + C28H25N 4 05 之計算値：497.1 8 ;實測値：497.1 0。 HPLC持留時間：1.25分鐘（管柱H)。 實施例1 7 1
實施例171係從先質5b和2-甲基一喃症一5_基錫 -366- (363) 1328452 烷開始製備，以提供1—苄醯基一 4— [(4_甲氧基—7 — (2—甲氧基—嘧啶一5—基）一 6_氮雜吲哚一3 —基）— 酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: (M + H) + C26H25N604 之計算値：4 8 5.19 ;實測値：4 8 5.2 0。 HPLC持留時間：1.14分鐘（管柱C)。 實施例172
實施例172係從先質51和5—吲哚二羥硼酸開始製備 ，以提供1_皮考啉醯基一 4_[(4一甲氧基一7_(吲哚 一 5 —基）一 6-氮雜吲哚_3 —基）一酮乙醯基]六氫吡哄 » MS m/z: C28H25N6〇4 之（M + H) +計算値：509.19;實 測値：5 09.3 3。HPLC持留時間：1 . 14分鐘（管柱J )。 實施例1 7 3 0
實施例173係從先質51和噻唑-4 一基錫烷開始製備 -367- (364) (364)1328452 ，以提供1 一皮考琳醯基一 4一 [(4 一甲氧基一 7— （噻唑 _4_基）_6_氮雜吲哚一 3—基）_酮乙醯基]六氫吡哄 。MS m/ z : ( M + H ) + C23H21N604 S 之計算値：4 7 7. 1 3 ;實測値：4 7 7.06。 HPLC持留時間：0.92分鐘（管柱G )。 實施例】74
實施例1 74係從先質5b和噻唑- 4 -基錫烷開始製備 ，以提供 1 一苄醯基_4_[(4 —甲氧基_7_(噻唑_4 一基）_6_氮雜吲哚一 3_基）_酮乙醯基]六氫吡哄。 MS m/ z : ( M + H ) + C24H22N5 04 S 之計算値：4 76. 1 4 ;實測値：476.1 3。 Η P L C持留時間：1 · 1 2分鐘（管柱G )。 -368- (365) (365)1328452 實施例1 7 5
實施例1 7 5係從先質5 b和2 — ( N -二乙胺基乙基-N -甲基）胺基吡哄一 5 _基錫烷開始製備，以提供1 _苄 醯基_4 一 [(4 —甲氧基_7_ (2— (N —二乙胺基乙基— N —甲基）胺基吡哄_5 -基）_6—氮雜吲哚_3_基） —酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: ( M + H ) + C32H39N804 之計算値：5 99.3 1 ;實測値：5 99.29。 HPLC持留時間：1 . 1 1分鐘（管柱G )。 實施例1 7 6
實施例176係從先質5b和2_ (N_二甲胺基乙基_ N —甲基）胺基吡哄一 5 —基錫烷開始製備，以提供1 一苄 -369- (366) 1328452 醯基一 4 一 [(4 -甲氧基一7- (2— (N—二甲胺基乙 N—甲基）胺基吡哄一 5_基）一6 —氮雜吲哚_3_ —酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: ( M + H ) + C30H35N8O4 之計算値：5 7 1.2 8 ;實測値：571. HPLC持留時間：1.06分鐘（管柱G)。 實施例1 7 7 基_ 基） 23 °
Η 實施例1 7 7係從先質5 b和2 —（ Ν -六氫吡哄） 哄一 5 —基錫烷開始製備，以提供1 一苄醯基一 4 _ [ 甲氧基—7_ (2_ (N —六氫吡D井基）一吡哄_5_ -6 —氮雜吲哚_3 -基）_酮乙醯基]六氫吡啡。MS z : ( M + H) + C29H31N804 S 之計算値：5 5 5.2 5 ;實測値：5 5 5. HPLC持留時間：1.05分鐘（管柱G)。 實施例1 7 8 -吡 (4- 基） m/ 19» -370- (367) 1328452
ο 實施例1 7 8係從先質5 b和2 - ( 4 -嗎啉基）—吡哄 _5_基錫烷開始製備，以提供1_苄醯基_4_[(4_甲 氧基_7 -（2_ (4 -嗎啉基）_吡哄—5—基）_6_氮 雜吲哚_3-基）_酮乙醯基]六氫吡畊。MSm/Z: (M + H) + C29H3GN70 5 之計算値：5 5 6.2 3 ;實測値：5 5 6.1 8。 HPLC持留時間：1.27分鐘（管柱G)。 實施例1 7 9
實施例1 79係從先質51和2 _乙胺基吡哄_ 5 —基錫 烷開始製備，以提供1 一皮考啉醯基一 4一 [(4 一甲氧基 _7_ (2_乙胺基卩it哄一 5-基）_6_氮雜卩引噪—3_基 )一酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: ( M + H ) 4 -371 - (368) (368)1328452 C26H27IN804 之計算値：515.22;實測値：515.14。HPLC 持留時間：1.13分鐘（管柱G)。 實施例1 8 0
實施例1 8 0係從先質5 1和2 -甲基吡哄一 5 —基錫烷 開始製備，以提供1 一皮考啉醯基一4-[(4 一甲氧基一 7 _ (2—甲基吡畊一 5_基）一 6_氮雜吲哚_3_基）—酮 乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: (M + H) + C25H24N704 之計算値：4 86.1 9 ;實測値：4 8 6.1 6。 HPLC持留時間：1.08分鐘（管柱G)。 實施例1 8 1
實施例181係從先質51和2 -環丙基-吡畊_5-基 錫烷開始製備，以提供1 一皮考啉醯基一 4 一 [(4_甲氧 基—7_ (2 —環丙基一吡畊_5—基）一6_氮雜吲哚—3 (369) (369)1328452 —基）_酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: ( M + H ) + C27H26N 7 04 之計算値：512.20 ;實測値：512.12。HP LC 持留時間：1 · 3 5分鐘（管柱G )。 實施例1 8 2
實施例182係從先質51和2 —甲氧基一吡哄一 5—基 錫烷開始製備，以提供1 一皮考啉醯基_4_[(4 一甲氧 基一7_ (2_甲氧基一吡畊一5 —基）_6—氮雜吲哚_3 -基）一酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: ( M + H ) + C25H24N705S 之計算値：502.18;實測値：502.08。HPLC 持留時間：1 · 1 5分鐘（管柱G )。 實施例1 8 3
實施例1 8 3係從先質5 1和2 -苯並呋喃二羥硼酸開始 -373- (370) (370)1328452 製備，以提供1 一皮考啉醯基_4_[(4_甲氧基—7—( 苯並呋喃_2—基）一 6_氮雜吲哚_3_基）一酮乙醯基] 六氫吡哄。MSm/z: ( M + H ) + C28H24N 5 0 5 之計算値：510.18 ;實測値：510.08。 HP L C持留時間：1 . 3 3分鐘（管柱G )。 實施例1 8 4
實施例1 8 4係從先質5 1和2 —二乙胺羰基一吡畊一 5 -基錫烷開始製備，以提供1 一皮考啉醯基一 4 一 [(4一 甲氧基(2—二乙胺羰基一吡哄—5—基）一 6—氮雜 吲哚_ 3 —基）_酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/ z : (M + H ) C29H31N805 之計算値：5 7 1.24 ;實測値：571.19。 HPLC持留時間：1 .55分鐘（管柱J )。 (371)1328452 實施例1 8 5
實施例185係從先質51和2— (N —吡咯啉基）-吡 哄_5_基錫烷開始製備，以提供1—皮考啉醯基—4— [ φ (4 -甲氧基—7 —（2— (N -吡咯啉基）_吡哄—5—基 )—6—氮雜D引哄_3_基）一酮乙酿基]六氫啦卩井。MS m / z : ( M + H) + C28H29N804 之計算値：541.23 ;實測値：541.18。 HPLC持留時間：1.30分鐘（管柱J)。 實施例186 _ 〇
實施例186係從先質51和D奎喏啉_2_基錫烷開始製 備’以提供皮考琳酿基一4_[(4 一甲氧基一 7—（D奎 喏啉_2 —基）_6—氮雜吲哚一 3 —基）_酮乙醯基]六氫 吡哄。MSm/z: ( M + H ) + -375- (372) 1328452 C28H24N704 之計算値：5 22.1 9 ;實測値：522.1 4。 HPLC持留時間：1.68分鐘（管柱J)。 實施例194
實施例1 94係從先質5 v和吡畊_ 2 _基錫烷開始製備 ，以提供2_甲基一 1_皮考啉醯基_4_[(4_甲氧基_ 7— （吡哄_2 —基）_6 —氮雜吲哚_3_基）一酮乙醯基 ]六氫吡畊。MSm/z: ( M + H ) + C25H24N704 之計算値：4 8 6.1 9 ;實測値：486.1 4。 HPLC持留時間：1.50分鐘（管柱G)。
實施例1 4 7 0
在室温下，以N —苄醯基六氫吡哄氫氯化物、DEBPT (15毫克，0.05毫莫耳）和杭尼氏鹼（34微升，0.2毫 -376- (373) (373)1328452 莫耳）處理在DMF(1毫升）中之先質5i(l6.5毫克， 0 · 0 5毫莫耳）1 8小時。將溶劑在真空中移除後，藉逆相 製備性HPLC純化殘質。收集顯示出LC/ MS : ( ES+) m/ z ( M + H ) = 50 1的正確分液，濃縮後利用製備性TLC (5%MeOH/CH2Cl2)再度純化，以產生標題化合物，此 爲一種白色固體》 'H NMR ( 5 00MHz > CDC13 ) 5 11.2 ( s ’ 1H) ，10.0 (s，1H) ，9.21 ( s，1H) ，8.51 ( s，1H) ，8.41 ( s， 1H ) ，8.40 ( m，1H) ，8.32 ( s，1H) ，7.62 ( m，1H) ，7.45 ( m，5H) ，3.9 0 - 3 · 5 0 ( b m，8 H ) 實施例1 5 6
實施例156係從先質5b和4，4 —二甲基哼唑啉—2 一基錫烷開始製備，以提供1—苄醯基_4 一 [(7— (4, 4_二甲基Df唑啉一 2_基）一 6 —氮雜吲哚一 3-基）一酮 乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: ( M + H ) + C27H28N505 之計算値：490.2 1 ;實測値：490.22。 HPLC持留時間：1.20分鐘（管柱C)。 實施例169 .377- (374) 1328452 ο
實施例1 69係從先質5b和2 _ ( 4 —吡啶羧醯胺基） —噻唑一 5 -基錫烷開始製備，以提供1 一苄醯基一 4—[ (7_ (2_ (4-吡啶羧醯胺基）_噻唑_5_基）一6- 氮雜吲哚—3 —基）_酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/ Z : (M + H) + C30H26N7O5S 之計算値：5 96.1 7 ;實測値：5 96.1 4。 HPLC持留時間：1.32分鐘（管柱C)。 實施例 82-86，98，107，108，129，130，132，133， 134 實施例 82-86，98’ 107，108’ 127’ 128’ 129’ 130，132，133和134係根據前述用於實施例2— 14之一 般程序來製備。 -378 - (375) (375)1328452 實施例8 2
實施例82係從先質5b和噻吩_ 2 _基二羥硼酸開始 製備，以提供1 一苄醯基_4 一 [(4 —甲氧基_7_ (苯硫 _2—基）_6 —氮雜吲哚_3—基）—酮乙醯基]六氫吡畊 。MS m/ z : ( M + H ) + C25H23N404S 之計算値：475.14;實測値：475.31。 HPLC持留時間：1.14分鐘（管柱A)。 實施例8 3
實施例83係從先質5b和噻吩- 2—基二羥硼酸開始 製備，以提供1 一苄醯基一 4_[(4一甲氧基一 7- （苯硫 _3_基）—6 -氮雜吲哚一 3_基）—酮乙醯基]六氫吡哄 。M S m / z : ( Μ + Η ) + C25H23N404 S 之計算値：475.1 4 ;實測値：4 7 5.3 3。 HPLC持留時間：1.16分鐘（管柱A )。 -379- (376) (376)1328452 實施例8 4
實施例84係從先質5b和5 _羰基噻吩_ 2 -基二羥 硼酸開始製備，以提供1 一苄醯基_4_[(4 一甲氧基一 7 一（5_羯基_苯硫_2_基）一6_氮雜卩引哄_3-基）_ 酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: (M + H) + C26H23N405S 之計算値：5 Ο 3 . 1 4 ;實測値：5 Ο 3.2 3。HP L C持留時間： 1 ·3 1分鐘（管柱A )。 實施例8 5
實施例76係從先質5b和5-羰基呋喃一 2—基二羥 硼酸開始製備，以提供1 一 （苄醯基）一 4_[(4一甲氧 基_7_ (5_羰基一呋喃一2_基）_6_氮雜吲哚_3_ 基）—酮乙醯基]六氫吡畊。MSm/z: ( M + H ) + C26H23N406 之計算値：4 8 7.1 6 ;實測値：48 7.2 8。 -380- (377) (377)1328452 HPLC持留時間：1.44分鐘（管柱A )。 實施例8 6
實施例86係從先質5d和4_甲基噻吩_2_基二羥 硼酸開始製備，以提供1—苄醯基一 3 -（R) _甲基一 4 -[(7- (4 —甲基一苯硫-2—基）一4_氮雜吲哚—3-基）_酮乙醯基]六氫吡畊。MSm/z: ( M + H ) + C26H25N403 S 之計算値：473.1 6 ;實測値：4 73.2 6。HPLC 持留時間：1.28分鐘（管柱A)。 實施例9 8
實施例98係從先質5d和2—苯並呋喃基二羥硼酸開 始製備，以提供1_苄醯基一3 — （R)—甲基一 4— [(7 —(苯並呋喃_2-基）一4一氮雜吲哚-3 —基）_酮乙 醯基]六氫吡畊。 -381 - (378) (378)1328452 'H NMR ( 5 00MHz，CDC13 ) 5 8.23 ( s，1H ) ，8.09 (s，1H ) ，7.70 - 7.26 ( m ' 10H ) ，4.03 ( s，3H )， 3.97— 3.49 ( m，8H) MS m/z: ( M + H ) + C29H25N4 0 5 之計算値：5 09.1 8 ;實測値：5 09.1 8。 Η P L C持留時間：1 · 5 0分鐘（管柱A )。 實施例1 〇 7
實施例1 07係從先質5m和2 —苯並呋喃基二羥硼酸 開始製備，以提供（R) — 1 一皮考啉醯基_3_甲基-4_ [7 — （苯並咲喃_2_基）_6 —氮雜卩引哄—3 —基）—嗣 乙醯基]六氫吡畊。 φ 'H NMR ( 5 00MHz，CD3OD ) δ 8.77 - 7.38 ( m 1 12H )> 4.99 - 3. 1 6 ( m > 7H ) ，1.44-1.27 (m，3H) °MSm / z ： ( M + H) + C28H24N5 04 之計算値：494.1 8 ;實測値：494.24。 HPLC持留時間：1 .35分鐘（管柱A )。 -382- (379) 1328452 實施例1 〇 8
實施例108係從先質5η % 開始製備，以提供（s ) — 1 皮考 [7—（苯並呋喃—2 —基）-6. 乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: C28H24N504 計算値：494.1: 持留時間：1 · 3 7分鐘（管柱a ) ~苯並呋喃基二羥硼酸 啉醯基_3—甲基一4_
氮雜吲哚一 3 —基）—酮 M + h ) + '實測値：494.23。HPLC 實施例1 2 7
實施例127係從先質5i和苯並苯硫-2-基二羥硼酸 開始製備，以提供（R) — 1—节醒基一 3 —甲基一 4— [7_ (苯並苯硫_2-基）—4—氮雜卩引哄—3_基）—酮乙醯 基]六氫吡哄。MS m/z: (M + H) + C29H25N403S 之計算 値：509.1 6 ;實測値：509.2 1。HPLC持留時間：1 .42分 鐘（管柱A )。 -383- 1328452 實施例1 2 8
實施例1 2 8係從先質5 i和苯硫-2 -基二羥磡酸開始 製備，以提供（R) _1_苄醯基_3_甲基—4一[7_ (苯 硫一 2 —基）_4_氮雜吲哚_3_基）_酮乙醯基]六氫吡 哄。MSm/z: ( M + H ) + C25H23N4〇3S 計算値：45 9.1 5 ;實測値：4 5 9.2 7。 HPLC持留時間：1.22分鐘（管柱A)。 實施例1 2 9
實施例1 2 9係從先質5 i和苯並苯硫-3 —基二羥硼酸 開始製備，以提供（R) — 1一苄醯基_3_甲基_4_[7 — (苯硫一 2 —基）_4_氮雜卩引哄一 3 —基）_嗣乙醯基]六 氬啦哄。MS m/z: (M + H ) + C25H23N403 S 之計算値：459.1 5 ;實測値：4 5 9.3 4。 HPLC持留時間：1.31分鐘（管柱A)。 -384 - (381) (381)1328452 實施例1 3 Ο
實施例1 3 0係從先質5 i和2，5 -二甲基一異Df唑—4 一基二羥硼酸開始製備，以提供（R) — 1 一苄醯基—3-甲基一4 一 [7— (2，5 —二甲基一異哼唑一4 -基）一4- 氮雜吲哚_3_基）_酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/Z: C26H26N504 (M + H) +計算値：472.20;實測値：472.28。 HPLC持留時間：1_14分鐘（管柱A)。 實施例1 3 2
實施例132係從先質5p和2 —甲羰基—噻唑一5-基 二羥硼酸開始製備，以提供1 一苄醯基一 4一 [7 — （2-甲 羰基一苯硫一 5_基）_4_氮雜吲哚—3 —基）_酮乙醯 基]六氫吡哄。MS m/z: ( M + H ) + C26H23N404 S 之計算値：4 87.1 4 ;實測値：4 8 7.20。 -385- (382) (382)1328452 HPLC持留時間：1.14分鐘（管柱A)。 實施例
實施例133係從先質5p和2_羰基—苯硫—5 —基二 羥硼酸開始製備，以提供1 一苄醯基一 4一 [7_ (2 —羰基 —苯硫_5_基）_4_氮雜吲哚一 3_基）_酮乙醯基]六 氫吡畊。MS m/z: C25H21N404S (M + H) + 計算値： 4 7 3 . 1 3 ;實測値：4 7 3 . 1 1。Η P L C持留時間：1 · 1 4分鐘（ 管柱A )。 實施例1 3 4
實施例134係從先質5p和4_甲基一苯硫一 2_基二 羥硼酸開始製備，以提供1—苄醯基一 4_[7_(4_甲基 一苯硫一2 —基）一4 —氮雜卩引噪一 3_基）_嗣乙釀基]六 氫卩比哄。MS m/z: (M + H) + C25H25N403 S 之計算値：4 5 9.1 5 ;實測値：459.08。 -386- (383) 1328452 HPLC持留時間：1 .26分鐘（管柱G )。 實施例1 5 2 〇
實施例152之製備方法： 將THF(2毫升）加入酸性先質16 (30毫克，68 微莫耳）、3 -胺基吡啶（26毫克，0.27毫莫耳）和 D MAP ( 50毫克，0.41毫莫耳）的混合物中，再加入EDC (60毫克，0.31毫莫耳）。將反應混合物在周圍温度攪 拌16小時。LC/ MS分析指出主要的產物爲活化之酯。 然後，將反應混合物加入3 —胺基吡啶（400毫克，4.25 毫莫耳）的DMF (2毫升）溶液中，並將其在周圍溫度下 攪拌16小時。加入Me OH ( 4毫升）後，將反應混合物藉 製備性逆相HPLC純化，以利用此方法產生標題化合物之 TFA鹽：B之起始％ = 30，B之最終％ = 75，梯度時間= 25分鐘，流速=25毫升/分，管柱：YMC C18 5微米20 xlOO毫米，分液收集：10.41— 11.08分。 'H NMR ( 500MHz > DMSO- d6) δ 13.04 ( s > 1H)， 11 .17 ( s > 1H ) ，9.17(s，lH) ，8.53(s，lH) ，8.35( -387- (384) 1328452 m > 3H ) ，7.44 ( bs，6H ) ，3.75-3.37 (bm>8H)； LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + = 517，519; HPLC R,= 1.653 實施例143
實施例143之製備方法：
將1，4一二哼烷（1毫升）和ii ( 30毫克，78微莫 耳）加入先質5q(31毫克，65微莫耳）和Pd(PPh3) 4 (20毫克，17微莫耳）的混合物中。將反應混合物在密 封管中，於14 5 °C加熱4小時。在冷卻至周圍温度後，將 MeOH (4毫升）加入反應混合物中，再過濾之。藉製備 性逆相HPLC純化濾液，以利用此方法產生標題化合物之 TFA鹽：B之起始25，B之最終％ = 90，梯度時間 =20分鐘，流速=25毫升/分，管柱：YMC C18 5微米 2 0x 1 00毫米，分液收集：11.14— 11.92分》 'H NMR ( 500MHz > DMSO- d6) 5 12.71 (s，1H )， 9.01 ( s，1H) ，8.36 ( s，1H) ，8.27 ( s，1H) > 8.08 ( m > 3H ) ，7.44 ( bs，5H ) ，7.44 ( bs > 2H ) ，3.75 - 3.37 (bm ， 8H)；
LC/MS: ( ES + ) m/z(M+H) + = 490，492 ； HPLC RI = 2.250 -388- (385) 1328452 實施例1 4 9 Ο
實施例149之製備方法： 在0°C，將亞硝酸鈉（22毫克，0.32毫莫耳）塡入在 硫酸（5%，2毫升）中之實施例M3化合物（12毫克， 24微莫耳）的懸浮液中。將反應混合物在0°C攪拌30分 鐘，然後在周圍温度下攪拌1小時。加入Me OH ( 4毫升 )後，將反應混合物藉製備性逆相HP LC純化’以利用此 方法產生標題化合物之TFA溶劑化物：B之起始％ = 20 ，B之最終％ = 85，梯度時間=15分鐘’流速=25毫升 /分，管柱：YMC C18 5微米20x100毫米’分液收集： 10.67 - 11.36 分。 NMR ( 500MHz，DMSO - d6 ) <5 12.62 ( s，1Η ) ’ 8.4 5 ( s，1 Η )，8 · 3 5 ( s，1 Η ) ’ 8.2 9 ( πι，1 Η ) ’ 8 · 1 8 ( (s，lH)，7.44(bs，5H) ，3.8〇-3.3〇(bm，8H); LC/MS: (ES + ) m/z(M+H) + =491’ 493; HPLC Ri— 2.193 -389 - (386)1328452 實施例144
實施例144之製備方法： 將1’ 4 -二哼烷（1毫升）和ii(77毫克，210微莫 耳）加入先質5q(50毫克，105微莫耳）和Pd(PPh3) 4 (50毫克，43微莫耳）的混合物中。將反應混合物在密 封管中，於145 °C加熱6小時。在冷卻至周圍温度後，將 Me OH ( 4毫升）加入反應混合物中，再過濾之。藉逆相 HPLC純化濾液，以利用此方法產生標題化合物之TFA鹽 :B之起始％ = 15，B之最終％ = 1〇〇，梯度時間=20分 鐘，流速=25毫升/分，管柱：YMC C18 5微米20x100 毫米，分液收集：11.80-12.31分。 'H NMR ( CD3〇D ) <5 9.32 ( s，1H) ，9.25 ( s，2H) '8.50 ( s > 1H ) > 8.44 ( s 5 1H ) ’ 7.47(bs’ 5H) 1 4.00 -3.44 ( bm，8H )； LC/MS: (ES + ) m/z(M+H) + =475’ 477; HPLC R.= 1.833 -390- (387) (387)1328452 實施例8 7
實施例 87，1_苄醯基_4_[(4 一甲氧基一 7- （2 —羥羰基—呋喃—5 -基）_6_氮雜吲哚_3_基）一酮 乙醯基]六氫吡畊之製備方法：將在CH3CN ( 3毫升）和 水（〇. 5毫升）之混合溶液中的實施例8 5化合物（1 9毫 克）、：NaC102 ( 9.2毫克）的混合物在室温攪拌24小時 。以IN NaOH溶液（1毫升）將反應物驟冷後，以二乙 醚（3 X 1 0毫升）萃取混合物。以1N HC1將水相酸化， 以產生黃色固體沈澱物（5毫克），此爲所顯示之產物。 MS m/ z : ( M + H ) + C26H23N607 之計算値：5 03.1 6 ;實測値：5 03.1 9。 HPLC持留時間：1.37分鐘（管柱A)。 將一 NH2基團轉化成一 NHC0R基團之一般程序
實施例 99，1—(苄醯基）_4 一 [(4 —甲氧基_7_ -391 - (388) (388)1328452 (2 —乙醯胺基—吡卩井一 5-基）—6—氮雜吲哚—3 —基） —酮乙醯基]六氫吡畊之製備方法：將1_ (苄醯基）—4 一 [(4 一甲氧基_7_ (2_胺基一吡哄一 5_基）—6 —氮 雜吲哚_3 —基）一酮乙醯基]六氫吡1]井（4毫克）和醋酸 酐（20毫克）溶解在吡啶（0_5毫升）中◊以MeOH(l 毫升）將反應物驟冷後，將溶劑濃縮以產生殘質，將殘質 利用Shimadzu自動化製備性HPLC系統純化，以提供3.0 毫克所需化合物，1_ (苄醯基）—4~[(4 一甲氧基一 7 _ (2_乙醯胺基—吡哄_5_基）一6—氮雜吲哚一 3 —基 )一酮乙醯基]六氫吡畊。 1H NMR ( 500MHz，CD3OD ) δ 9.58 ( s，1H) > 9.25 (s ’ 1H) ’ 8.45 ( s，1H) ，8.10 ( s，1H) ，7.49 ( m， 5H ) ’4.12(s’3H) ’3.84— 3.35 (m，8H) ，2.27(s， 3H ) 。MS m/ z : ( M + H ) + C27H26N7O5 之計算値：528.20;實測値：528.22。 HPLC持留時間：1·33分鐘（管柱A)。 將_NH2基團轉化成—〇H基團之一般程序 實施例97，1_ (苄醯基）—4— [(4 一甲氧基一 7 — (2_經基—啦哄_5_基）—6_氮雜卩引哄_3—基）一酮 乙醯基]六氫吡哄之製備方法：將1一（苄醯基）_4一[；( 4_甲氧基一7— (2_胺基一吡哄一 5 —基）—6—氮雜吲 哚—3 —基）-酮乙醯基]六氫吡畊（15毫克）和NaN〇2 (10笔克）加入H2SO4溶液（以0.3毫升水稀繹0.1毫升 -392- 1328452 P89) 濃H2S04 )中。將反應物在室温攪拌1小時。然後’以飽 和Na2CO 3溶液（10毫升）中和反應混合物。將溶劑濃縮 以產生殘質，將殘質利用Shimadzu自動化製備性HPLC 系統純化，以提供4.2毫克所需化合物，1 -（节醯基） —4_[(4_甲氧基_7_ (2 —羥基-吡畊-5—基）—6 一氮雜吲哚—基）_酮乙醯基]六氫吡哄。 *H NMR ( 500MHz > CD3〇D) 5 8.55 (s，1H) = 8.44 (s，lH) ，8.31(s，lH) ，8.01(s，lH) > 7.49 ( m * 5H ) ，4.12(s，3H) ，3.84— 3.64 (m，8H) 。MS m/z (M + H ) C25H23N605 之計算値：487.1 7 ;實測値：487.22。 HPLC持留時間：1.13分鐘（管柱A)。
此一般程序可用來製備實施例 121、122、123、124 、155、 157 和 162 〇 -393- (390) (390)1328452 實施例1 2 1
實施例 121， （R) — 1_ (苄醯基）一3—甲基—4 — [(4_甲氧基—7_ (2—經基一Π比哄—6—基）一 6_氮雜 吲哚—3—基）一酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H ) C25H23N604 之計算値：47 1.18 ;實測値：471.17。 HPLC持留時間：1 .39分鐘（管柱G )。 實施例1 2 1 — 2
實施例121-2， （R) — 1—(苄醯基）—3 —甲基- 4— [(4_甲氧基_7_ (2_羥基_4_酮基一吡啡_6_ 基）_6_氮雜吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫吡哄係在 製備實施例121之期間被分離出。MS m/ z : ( M + H ) + C25H23N605 之計算値：4 8 7.1 7 ;實測値：48 7.1 7。HPLC 持留時間：1_〇8分鐘（管柱G )。 -394- (391) 1328452 實施例122 _ Ο
實施例122，（R) —1一（苄醯基）_3_ [(4_甲氧基_7_ (2_羥基一吡啶—5_基） 吲哚—3_基）_酮乙醯基]六氫吡哄。MSm/z (M + H) + C26H24N5 04之計算値：4 70.1 8 ;實測値： Η P L C持留時間：1 · 0 3分鐘（管柱G )。 實施例1 2 3 甲 _ 4 — _ 6 _氮雜 47 0.1 7 。
實施例123，（R) — 1_ (苄醯基）_3-[(4 —甲氧基_7—（2—羥基_吡啶一 6_基） 吲哚_ 3 _基）—酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/ ζ (M + H) + C26H24N504之計算値：4 70.1 8 ;實測値： HPLC持留時間：1.28分鐘（管柱G)。 甲基一4 -_ 6 _氮雜 470.1 4 ° -395- (392) (392)1328452 實施例1 2 4
實施例 124， （R) _1—(苄醯基）—3—甲基_4 — [(4_甲氧基_7_ (5_羥基—吡啶_2—基）_6_氮雜 吲哚一 3—基）一酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H) + C26H24N5〇4 之計算値：470.1 8 ;實測値：470.1 3。 HPLC持留時間：1 .21分鐘（管柱G )。 實施例1 3 8之製備方法
實施例138，1—(苄醯基）一4_[(4_甲氧基一7 —(1_甲基吡畊_2_酮_5_基）_6_氮雜吲哚—3 — •396- (393) (393)1328452 基）—酮乙醯基]六氫吡哄之製備方法·將1-)一 4— [(4 —甲氧基一7— (2 —經基一 Β比哄—5 —基）— 6 -氮雜吲噪一 3—基）_酮乙醯基]六氫吡畊（6毫克） 、Mgl(5毫克）和K2C03(4毫克）溶解在丙酮（5毫升 )中。將反應物在室温攪拌4小時。將固體濾除後，將母 液濃縮以產生殘質，將殘質利用Shimadzu自動化1製備性 HPLC系統純化，以提供3.0毫克所需化合物，】_ (予醯 基）一4_[(4 一甲氧基_7— （1~甲基批哄—2—酮_5 一基）_6_氮雜吲哚一 3 —基）—酮乙醯基]六氫吡哄。 MS m/ z ： ( M + H ) + C26H25N6O5 之計算値：501.19;實測値：501.14。 HPLC持留時間：1.08分鐘（管柱G)。 實施例1 3 9
將先質4i溶解在DMF (2毫升）中，再將N—(苄 醯基）一（R) —甲基六氫吡畊氫氯化物（0.092克，0.45 毫莫耳）和3—（二乙氧基磷醯氧基）—1，2，3_苯並 三畊—4(3H)-酮（DEPBT，0.180 克，0.60 毫莫耳） -397- (394) 1328452 加入其中，再加入N，N—二異丙基乙胺（0.15毫升， 0.87毫莫耳）。將反應混合物在室温攪拌2小時，然後將 揮發物在高度真空下蒸發。在混合物中加入水以誘發沈澱 ，將固體濾除後，再將其在真空中乾燥。將粗固體藉製備 性薄層色層分析法純化（5%MeOH/CH2Cl2)，再以乙醚 淸洗之，以產生標題化合物；
'H NMR ： ( CDC13 ) <5 8.8 7 ( s ·- 1 H ) ，8.32(s，lH
)，8.28 ( s，1H ) ，7.84 ( s > 1H ) ，7.44 ( bs - 5H )， 6_56 ( s，1H) > 5.00 - 3.00 ( bm > 7H ) > 1.45 - 1.20 ( bs ，3H)； r
LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + =521，523; HPLC Rt= 1.677 從相對應之溴化物或氯化物製備N -連接氮雜吲哚雜 環衍生物。典型程序之實施例：
藉實施例1 8 7之製備方法來顯示一般的反應條件。其 它同系物，實施例1 8 8 — 1 9 3係經由相同之反應條件來製 備。 -398- (395)1328452 實施例1 8 7
ί>
A 實施例1 8 7之化合物的製備方法：將先質5 b ( 3 0毫 克）、1，2，4一三唑（145毫克）、Cu(4.4毫克）和 K2C〇3 ( 9.6毫克）在密封管（其在密封前已脫氣）中合 倂。將混合物在1 60°C加熱8小時。在冷卻至周圍温度後 ，以MeOH ( 14毫升）和二氯甲烷（7毫升）稀釋混合物 。過濾後，將濾液濃縮，以產生殘質，將此殘質利用 Shimadzu自動化製備性HPLC系統純化，以提供12.9毫 克所需之化合物187，1-苄醯基一4-[(4 -甲氧基-7 —(1，2，4_三唑_1_基）_6_氮雜吲哚—3—基）— 酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: ( M + H ) + C23H22N704 之計算値：460.1 7 ;實測値：460.3 3。 HPLC持留時間：1 ·45分鐘（管柱J )。 -399- ΪΙ328452 (396)
口'
實施例188和實施例188A _ Ο
實施例188和實施例188A係根據上述之一般方法， 從先質5z和1 ’ 2，3 —三唑開始製備，以提供實施例ι88 和實施例1 88A。 將先質5z ( 0.05 0克）、0.05 0克銅粉、0.025克 K2C03和6當量之1，2，3 -三唑在150。。力口熱16小時。 將反應物冷卻至周圍温度，並將其溶解在Me OH中，再依 上述，以一般方法藉製備性HPLC系統純化，以·提供實施 例188 ( 0.023 7克棕色固體，產量44%)和另一種異構物 實施例1 8 8 A。 實施例188’ 1—节酿基一 4— [(4 —甲氧基_7 —（1 ，2’3_三嗖一 2 —基）_6—氮雜吲哚_3_基）—酮乙 酷基]六氫卩比哄。MS m/z: (M + H) + c23H22N7〇4之計算 * . 値：460.1 7 ;實測値：460.34。’ HPLC持留時間：1·50分 鐘（管柱J) ;1.29分鐘（管柱L)。 】H NMR ( 500MHz ， CD3OD ) δ 8.86 ( s > 1Η) , 8.34 (s，lH) ，7-97(m，2H) ，7.48(b，5H) ，4.08(s， 3H) ，3.89 - 3.56 ( m，8H ) 實施例188A，1—千醒基-4— [(4一甲氧基-7-( -400 - (397) (397)『1328452 1，2，3-三唑一 2-基）—6-氮雜吲哚一 3_基）—酮乙 醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H) + C23H22N704之計算 値：460.1 7 ;實測値：460.34。HPLC持留時間：1 .39分 鐘（管柱J )。 'H NMR ( 5 00MHz，CD3OD) ¢5 8.3 2 ( s，1Η ) ，7.76 (s，lH) > 7.45 ( b > 7H ) ，4.07(s，3H) ，3.80-3.30 (m，8H ) 實施例1 8 9
實施例1 8 9係從先質5 b和吡唑開始製備，以提供1 _苄醯基—4_[(4_甲氧基_7 - （1—吡唑）_6_氮雜 吲哚_ 3 _基）_酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/ z : (M + H ) C24H23N604 計算値：4 5 9. 1 8 ;實測値：4 5 9.01。HPLC 持留時間：0.92分鐘（管柱G)。 -401 - (398) (398)1328452 實施例1 9 Ο
實施例1 90係從先質5b和3 _甲基吡唑開始製備， 以提供1_苄醯基一4 一 [(4 一甲氧基_7_ (3 —甲基吡 唑_1_基）—6—氮雜吲哚_3_基）_酮乙醯基]六氫吡 哄。MSm/z: ( M + H ) +
C25H25N604 計算値：4 7 3.1 9 ;實測値：47 3.09。HPLC 持留時間：1.49分鐘（管柱G)。 實施例1 9 1
實施例191係從先質5b和4 -甲基吡唑開始製備， 以提供 1 一苄醯基_4_[(4_甲氧基_7_ (4 —甲基吡 唑一丨—基）一 6_氮雜吲哚_3_基）_酮乙醯基]六氫吡 -402 - (399) (399)1328452 哄。MS m/ z : ( M + H ) + C25H25N604 計算値：4 7 3.1 9;實測値：47 3.09。HPLC 持留時間：1.52分鐘（管柱G)。 實施例192
實施例1 92係從先質5b和3 -三氟甲基吡唑開始製 備，以提供1—苄醯基一 4_[(4_甲氧基—7_(3 -三 氟甲基吡唑—1—基）_6 —氮雜吲哚_3_基）一酮乙醯 基]六氫吡畊。MS m/z: ( M + H ) + C 2 5 H 2 2 F 3 Ν 6 Ο 4 計算値：5 2 7 · 1 7 ;實測値：5 2 7.0 9。 HPLC持留時間：1.64分鐘（管柱G)。 -403- (400) 1328452 實施例1 9 3
Ο
提供1 6 -氮雜 。HPLC 實施例1 93係從先質5b和咪唑開始製備，公 —苄醯基_4_[(4 一甲氧基一 7_ (1_咪唑）_ 吲哚_ 3 _基）一酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/ z : (M + H) + C24H23N604 計算値：45 9.1 8 ;實測値：45 9.26 持留時間：1.22分鐘（管柱G)。 實施例1 4 0
I合）製 8.16 ( m 此標題化合物係根據前述之一般程序（Sn - 備。 'H NMR ： 8.41 ( m > 1H ) ； 8.33 ( m > 1H ) ，1H) ； 7.53 ( m > 1H ) ； 7.47 ( bs > 5H ) ； 3.97 - 3.45 ( (401) (401)1328452 LC/MS: (ES+) m/z(m+H) + =448，Ri=1.28 分鐘 實施例1 4 1
此標題化合物係根據前述之一般程序（Sn-偶合）製 備。
*H NMR ： 9.71 - 9.70 ( m > 1H ) ； 8.80-8.79 (s> 1H );8.66-8.42 (m，2H) ； 8.41 - 8.35 ( m > 2H ) ； 7.99 -7.92 (m，1H) ； 7.69 - 7.5 3 ( m > 1H ) ； 7.48 - 7.44 ( m - 1H ) ； 5.05-3.15 (m> 8H) LC/MS: (ES+) m/z(m+H) + =474，R,= 1.26 分鐘 實施例144
實施例144之製備方法： 將1，4_二噚烷（1毫升）和ii(77毫克，210微莫 耳）加入先質5q(50毫克，105微莫耳）和Pd(PPh3) 4 -405- (402) 1328452 (50毫克，43微莫耳）的混合物中。將反應混合物在密 封管中，於1 45 °C加熱1 6小時。在冷卻至周圍温度後， 將MeOH (4毫升）加入反應混合物中，再過濾之。藉逆 相HP LC純化濾液，以利用此方法產生標題化合物之TF A 鹽：B之起始％ = 15，B之最終％ = 100，梯度時間=20 分鐘，流速=25毫升/分，管柱：YMC C18 5微米20 X 100毫米，分液收集：11.80 - 12.31分。
'H NMR ： ( CD3〇D ) (5 9.32 ( s > 1H ) ，9.25(s，2H )，8.50 ( s，1Η ) ，8.44 ( s，1Η ) ，7.47 ( bs，5H )， 4.00 - 3.44 ( bm · 8H )； LC/MS: (ES + ) m/z(m+H) + =475，477; HPLC R.= 1.833 實施例145
此標題化合物係根據前述用於實施例146和先質4k 之程序製備。 'H NMR ： 8.3 5 - 8.3 3 ( m > 2H ) ;8.11(s，lH)； 7_89(s，lH) ； 7.43 ( bs > 5H ) ； 3.89- 3.49 (m> 8H) LC/MS: ( ES + ) m/ z ( m + H ) + = 44 7，R, = 1.18 分鐘 -406- (403) (403)1328452 實施例1 4 6
將先質4m(0.26毫莫耳）溶解在DMF(1毫升）中 ’並以N —苄醯基六氫吡畊氫氯化物（59毫克，0.26毫 莫耳）、DEBPT(79毫克，0.26毫莫耳）和杭尼氏鹼（ 90微升’ 0.52毫莫耳）處理之。將反應混合物在室温攪 拌18小時。在真空中移除溶劑後，藉逆相製備性HPLC 純化殘質。收集顯示出LC/MS: (ES+)m/z(M + H) =501之正確分液，濃縮後利用製備性TLC ( 5% MeOH/ CH2C12 )再度純化，以產生標題化合物，此爲一種白色固 體。 'H NMR ( 5 00MHz > CDC13 ) <5 10 · 7 ( s，1Η ) ' 9.00 (s’lH) ，8.54(s，lH) > 8.39 ( s > 1H ) ，7.45(m’ 5H ) ’ 3.9- 3.5 ( bm，8H ) 實施例1 4 8
-407- (404) 『1328452 此標題化合物係利用上述用於製備先質5i之最後步 驟的相同偶合條件來製備。 *H NMR ： 8.82 ( m > 1H ) ; 8.48-8.45 (m，1H)； 8.37- 8.3 3 (m> 1H) ； 8.26 - 8.2 3 ( m > 1H ) ； 7.4 7 ( bs ，5H) ； 3.97- 3.54 (m> 8H) LC/MS: (ES+) m/z(m+H) + =447 R,= 0.94 分鐘 實施例1 5 1 ο
實施例1 5 1係從先質5 1和噻唑-5 -基錫烷開始製備 ，以提供1_皮考啉醯基一 4一[(4_甲氧基_7 — （噻唑 _5-基）_6_氮雜吲哚_3 —基）_酮乙醯基]六氫吡畊 。MS m/ z : ( M + H ) + C23H21N604 S 計算値：47 7.1 3 ;實測値：4 77.1 3。 HPLC持留時間：0.94分鐘（管柱G)。 實施例1 5 4
o1^
-408- (405) 『1328452 此標題化合物係根據前述之一般程序（Sn-偶合反應 )來製備。 'H NMR ： 9.23 - 9.22 ( m > 1H ) ; 8.83-8.81 (m， 1H ) ;8.43(m，lH) ； 8.36 ( m - 1H ) ； 7.7 5 - 7.7 3 ( m ，1 H ) ； 7.44 (bs，5H ) ； 3.8 5 - 3.49 ( m > 8H ) LC/MS: (ES+)m/z(m+H) + =459Rt=1.39 分鐘 實施例1 5 5
實施例 155，1—(苄醯基）_4_[(4一甲氧基_7 一（2 —羥基—吡畊_5 —基）一6_氮雜吲哚_3_基）一 酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H) + C25H23N60 5 之計算値：4 8 7.1 7 ;實測値：4 8 7.1 4。 HPLC持留時間：1.30分鐘（管柱G)。 實施例1 5 7
-409- (406) (406)1328452 實施例157’ （R) — I—(苄醯基）一3 —甲基一 4 — [(4_甲氧基—7_ (5 —羥基一啦哄_2_基）—6—氮雜 吲哚—3 —基）—酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/z: (M + H) + C25H23N6O4 之計算値：471.18;實測値：471.16。 HPLC持留時間：1·〇9分鐘（管柱G)。 實施例1 6 1
C28H23N7O3 確實質置:505.19 分子量:505.53 實施例161係從先質5p和3 —苯基—5—三丁基錫烷 基一 1，2，3—三唑開始，利用先前提供之一般錫偶合程 序製備： 'H NMR ( 500MHz > DMSO) (5 9.67 ( s > 1H ) ； 8.81 (s，1H ) ； 8.72 ( d，J = 5.4Hz，1H ) ，8.25 ( d，J = 6.1Hz > 1H ) ，8.00 ( dd，J = 8.2，1.8Hz，1H ) ，7.68 ( dd ，J=8.2，7.4Hz，2H) ，7.60( tt，J=7.4，1.8Hz，2H) ’ 7.4 8 ( br s ’ 5 H ) ’ 4 · 04 — 3.4 6 ( m，8 H ) 。MS m/z : (M + H) +
C28H24N703 計算値：506· 1 9 ;實測値：5 06.1 5。HPLC -410- (407) 1328452 持留時間：1.21分鐘（乂丁£1111八（：18 37 3.0<50毫米）。 實施例162 〇
實施例 162，（R) — 1—（苄醯基）一3—甲基一4 — [(4 —甲氧基—7— (2_羥基—嘧啶一5 —基）一6 —氮雜 吲哚一 3 -基）—酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/ Z : (M + H) + C25H23N604 之計算値：471,18 ;實測値：471.13。 HPLC持留時間：0.95分鐘（管柱G)。
將CuCN(30毫克，0.335毫莫耳）加入在DMF(1 毫升）中之先質5q(50毫克，0.11毫莫耳）的溶液中。 將反應混合物在170°C加熱30分鐘。冷卻至周圍温度後 ，以MeOH(15毫升）稀釋反應混合物，將其在重力下過 濾，並將濾液在真空中蒸發，以產生一棕色殘質，此爲氰 -411 - (408) (408)1328452 基先質。將疊氮化鈉（61毫克，0.95毫莫耳）和氯化銨 (50毫克，0_95毫莫耳）加入在DMF(1毫升）中之殘 質。將混合物在9 0 °C加熱1小時。然後，以M e Ο Η ( 4毫 升）稀釋反應混合物，過濾後，利用下列方法藉製備性逆 相HPLC純化濾液：Β之起始％ = 20，Β之最終％ = 梯度時間=15分鐘，流速=40毫升/分，管柱： XTERRA C18 5微米 30 x 1 0 0毫米，分液收集：11.26-11.71分鐘。雖然質譜儀指出在（Μ + Η) +=431有一多出 之波峯，但藉NMR和HPLC之檢查顯示出此物質爲均 勻的；
'Η NMR ： (CD3OD)5 8.41(s，1H) ，8.12(s’lH )，7.47(bs，5H) ，3.97-3.47 (bm，8H)； LC/MS: (ES+) m/z(m+H) + =465，467; HPLC R.= 1.937 實施例164
實施例164係從先質5a和4 —羥羰苯基二羥硼酸開 始製備，以提供1—苄醯基一 4 一 [7_ (4—羥羰苯基） —4_氮雜吲哚_3_基）一酮乙醯基]六氫吡畊。MS m/ -412- (409) (409)1328452 z : ( M + H) + C 2 8 H 2 5 N 4 O 5 計算値：4 9 7 , 1 8 ;實測値：4 9 7.2 2。Η P L C 持留時間：1 · 2 0分鐘（管柱c)。 實施例165
實施例165之化合物係以製備實施例143化合物之相 同方式，從先質5r開始製備，但其係在125 °C處22小時 ，並藉製備性薄層色層分析（4% MeOH/ CH2C12 )純化 〇
'Η NMR ： ( CDC13 ) (5 1 1.85 ( s ' 1H ) ，9.91(d，J
=1·6Ηζ，1H) ，8.70 ( d，J = 2.6Hz ’ 1H ) ’ 8.65 ( dd，J = 1.6，2_6Hz，lH) ，8.52(s，lH) > 8.35 ( d > J = 3.1Hz ，1H) > 3.73 ( bm > 2H ) > 3.56 ( bm > 4H ) ，3.53(bm， 2H ) ，1.48 ( s，9H )； LC/MS: (ES + ) m/z(m+H) + =471’ 473; HPLC R.= 1.390 -413- (410) (410)1328452 實施例1 6 7 ο
將先質4m(0.098毫莫耳）溶解在DMF(1毫升）中 ，並以N— [5_ (2 -溴呋喃甲酿基）]六氮啦哄氫氣化物 (30毫克，0.098毫莫耳）、DEBPT(60毫克，0.19毫莫 耳）和杭尼氏鹼（70微升，0·19毫莫耳）處理之，再將 反應混合物在室溫下攪拌1 8小時。在真空中移除溶劑後 ，藉逆相製備性HPLC純化殘質。收集顯示出LC/ MS : (ES+) m/z(M + H) = 518，5201的正確分液，濃縮後 利用製備性TLC(5%MeOH/CH2Cl2)再度純化，以產生 標題化合物，此爲一種白色固體。 'H NMR ( 5 00MHz > CDC13 ) <5 10.7 ( s * 1H ) ，9.00
(s，lH) > 8.54 ( s > 1H ) ，8.40(s，lH) ，7.06(d，J =3.4Hz > 1H ) ，6.46 - 6.06 ( d，J= 3.4Hz，1H ) > 3.90- 3.66 ( bm > 8H ) -414- (411)1328452 實施例1 6 8 ο
實施例 168，1-苄醯基一3— (R)—甲基一4〜[(7 一（2_噻吩羰基）—4_氮雜吲哚_3 —基）_酮乙酿基] 六氫吡哄，係從1—苄醯基_3_(R)_甲基一4〜[(7 -(甲氧基甲胺基）羰基）_4 —氮雜吲哚一3 —基）〜爾 乙醯基]六氫吡畊和2 -噻吩基鋰之反應，利用製備ι〜64 ，1—苄醯基_3— (R)—甲基—4_[(7— (2 —丙块基 )羰基_4_氮雜吲哚—3 —基）—酮乙醯基]六氫井的 相同程序來製備。MS m / z: (M + H) + C 2 6 Η 2 3 N 4 〇 4 S 計算値：4 8 7 . 1 4 ;實測値：4 8 7 . 1 1。 HPLC持留時間：1_31分鐘（管柱A)。 用於製備六氫吡哄醯胺類或 類之一般程序： 六氫吡畊之游離氮原子可經由六氫吡哄與醯基鹵化物 、醯基酸類或醯鹵基甲酸酯類的反應，以醯胺或眠之型式 遮蔽，此反應顯示於下列計劃流程8 0和8 1中。 -415- (412) 1328452 計劃流程80 R，
Ο
鹼=Et3N，IPr2NEt，吡陡，DBU, DMAP 溶劑=THF, ether, CH2CI2, DMF,二哼院，苯
鹼=Et3N, IPr2NEt,吡陡，DBU, DMAP 溶劑=THF，醚，CH2CI2, DMF，二of院，苯 計劃流程8 1
〇
U 偶合劑 H〇 R 溶劑* 偶合劑=DDC, EDAC, DEBPT 溶劑=丁邮，6»^，（^2(：12，二嗜院，01^，苯 -416- (413) 1328452 實施例1 9 5 - 1 99係經由計劃流程80中所顯示之程序 製備。典型之程序呈現在實施例195之合成方法中。 實施例195
實施例195 :將先質5u ( 40毫克）、吡哄羰醯氯（ 50毫克）和I_Pr2NEt(0.2克）合倂在1毫升THF中。 將反應混合物在室温攪拌1 6小時後，將混合物在真空中 濃縮，以產生一殘質，並將此殘質利用Shimadzu自動化 製備性HPLC系統純化，以產生所需化合物195 ( 4.7毫 克）。MS m/ z : ( M + H ) +
C23H21N804 計算値：473.17;實測値：473.42。HPLC 持留時間：1.14分鐘（管柱C)。 實施例196
實施例196係從先質5u和4-異哼唑羰醯氯製得 MS m/ z : ( M + H ) + -417- (414) (414)『1328452 C22H2GN 7 0 5 之計算値：462.1 5 ;實測値：462.4 1 〇 HPLC持留時間：1.09分鐘（管柱C )。 實施例1 9 7
實施例197係從先質5u和4一（1，2，3—噻二唑） _羰醯氯製得。MSm/z: ( M + H ) + C21H19N804S 之計算値：477.12 ;實測値：479.31。 HPLC持留時間：1.17分鐘（管柱C) 實施例1 9 8
實施例198係從先質5u和5_ ( 3 -胺基—1，2， —三唑）一羰醯氯製得。MSm/z: ( M + H ) + C21H21N1G04 之計算値：479.1 7 ;實測値：4 7 7.3 6。 HPLC持留時間：0.97分鐘（管柱C )。 -418 - (415) 1328452 實施例199
實施例1 9 9係從先質5 u和氯甲酸丙酯製得。 z: C22H25N605 之（M + H) +計算値：453.19;實 453.17。HPLC持留時間：1.53分鐘（管柱M)。 實施例2 0 0 - 2 0 1係經由計劃流程8 1中所顯元 來製備。典型之程序呈現在實施例2〇〇的合成方法 實施例2 0 0 MS m / 測値： i之程序 中〇
實施例200:將3—甲基—2 —皮考琳酸（140 、EDAC(190毫克）、五氟苯酚（180毫克）在 合倂，並將反應物攪拌1 2小時。然後，加入先質 將所產生之混合物再在室温下攪拌16小時。在J 除溶劑後，藉Shimadzu自動化製備性HPLC系舒 產生之殘質，以提供所需之化合物200 (28毫克 m/ z : ( M + H ) + C25H24N7O4 計算値：486.19;實測値：486.14
毫克） DMF中 3 u，並 :空中移 i純化所 )。MS ° HPLC -419- (416) 1328452 持留時間：1.08分鐘（管柱G)。 實施例201
N^J) 實施例2 0 1係從先質5 U和6 —甲基一 2 —皮考啉酸開 始製備。MS m/ z : ( M + H ) + C25H24N704 計算値：48 6. 1 9 ;實測値：4 8 6.2 8。HPLC 持留時間：1 .44分鐘（管柱G )。 實施例202
實施例202係從先質5p和吡唑—5 _基錫烷羧酸乙酯 開始製備，以提供5-{3 — [2- (4 -苄醯基-六氫吡啡— 1 一基）—2 —酮乙醯基]一 1H —吡咯並[3，2 — b]吡啶一7 一基}-2H_ 吡唑一 3 —羧酸乙酯。MS m/z: (M + H) + C26H25N605 計算値：50 1 · 1 8 ;實測値：50 1 . 1 3。HPLC 持留時間：1.14分鐘（管柱G)。 -420· (417) (417)^1328452 實施例203
實施例203係從先質5p和苯並呋喃- 2 -基錫烷開始 製備，以提供1_(7_苯並呋喃一2 —基_1H_吡咯並[3 ，2 - b]吡啶_3 —基）_2_ (4_苄醯基—六氫吡畊—1 —基）一乙烷-1’ 2— 二酮。MSm/z: (M + H) + C28H21N404 計算値：479.16;實測値：479.07。HPLC 持留時間：1 · 3 1分鐘（管柱G )。 實施例204
實施例204係從先質5p和哼唑-2 -基錫烷開始製備 ，以提供1_苄醯基—4— [7_ (哼唑一 2 —基）—4—氮 雜吲哚一 3-基一酮乙醯基]六氫吡哄。MS m/z: (M + H) + C 2 3 Η 2 〇N 5 Ο 4 計算値：4 3 0 · 1 4 ;實測値：4 3 0 · 0 7。Η P L C 持留時間：2.08分鐘（管柱E，10分鐘梯度）。 -421 - (418) 『1328452 實施例205和實施例206
實施例205和206。將1— (4 —苄醯基一六氫吡哄-1_ 基）一2— (7- 氯一1H —吡咯並[3，2_b]吡啶一3- 基）—乙_1，2 —二酮（30毫克，0.076毫莫耳）、1H — 1，2，3 —三唑（160 毫克，2.3 毫莫耳）'Cu(O) (10 毫克，0.16毫莫耳）和 K2C03(11毫克，0.080毫莫耳 )在密封管中，於160°C加熱16小時。以MeOH稀釋反 應混合物，通過寅式鹽過濾後，再濃縮之。將殘質藉製備 性HP LC純化，以提供1 _( 4 _苄醯基—六氫吡畊一 1 _ 基）一2— (7_[1，2，3]三唑 _2_ 基）_1H —吡咯並[3
，2— b]吡啶 _3_ 基）_ 乙 _1，2_ 二酮： 1 H NMR ( 3 00MHz，CD3OD) <5 8 · 7 9 ( d，J = 6 · 6 Η z， 1 H ) ，8.79(s，lH) ，8.48(d，J=6.6Hz，lH) > 8.40 (s，2H) ，7.48(brs，5H) ，4.00-3.55 (m，8H)。 MS m/ z : ( M + H ) + C22H2QN703 之計算値：4 3 0.1 5 ;實測値：43 0.2 9。 HPLC持留時間：0.91分鐘（管柱G);和1_ (4 一苄醯 基—六氫吡畊-1—基）_2 - （7— [1，2，3]三唑—1 — 基—1H —卩比略並[3，2— b]U]tD定—3 —基）—乙—1，2 —— -422- (419) (419)1328452 1 H NMR ( 3 00MHz，CD3OD ) ό 8.9 7 ( d，J = 1.2 H z， 1H ) ，8.70 ( d，J = 5.6Hz，1H ) ，8.48 ( s，1H ) - 8.06 (d，J=l_2Hz，1H) ，7.80(d，J=5.6Hz，1H) > 7.47 (brs，5H) 1 4.00 — 3.45 ( m > 8H ) 。MSm/z: (M + H ) C22H2GN703 之計算値：4 3 0.15 ;實測値：4 3 0.29。 HPLC持留時間：0.90分鐘（管柱G )。 實施例2 0 7
實施例207係依實施例205中之程序，從先質5p和 1，2，4_三唑製備，以提供1— (4_苄醯基—六氫吡畊 —1 一基）-2- (7-[1，2，4]三唑 _1_ 基 _1H_ 吡咯 並[3，2— b]吡啶一3 —基）一乙一1，2 —二酮： 'H NMR ( 3 00MHz ' CD3〇D) 5 9 · 7 3 ( s，1Η ) - 8.82 (d，J=6.6Hz，lH) ，8.77(s，lH) ，8.55(s，lH)， 8.32(d，J=6.6Hz，lH) > 7.48 ( brs > 5H ) ，4.00—3.45 (m，8H) °MSm/z: ( M + H ) + C22H2〇N703 之計算値：43 0.1 5 ;實測値：430.27。 HPLC持留時間：0.87分鐘（管柱G)。 -423- (420)1328452 實施例208
和 ) -3 實施例208係依實施例2 05中之程序，從先質5p 吡唑製備，以提供1 一（4一苄醯基一六氫吡畊一 1 一基 —2— (7 -吡唑-1-基_1H_吡咯並[3，2— b]吡啶- —基）一乙一1，2 —二酮： 1 H NMR ( 3 00MHz，CD3OD ) 5 8 · 8 7 ( d，J = 2.7 Η z 1H ) ，8.70 ( s，1H ) ，8.68 ( d，J= 6.6Hz，1H )) 8.18 ( d，J = 1.5Hz，1H) ，8.14 ( d，J=6_6Hz，1H) 00 7.48 ( brs，5H) > 6.85 ( dd > J = 2.7 > 1.5Hz > 1H ) ，4. -3.50 ( m > 8H ) °MSm/z: ( M + H ) + C23H21N603 之計算値：429.1 6 ;實測値：429.23 HPLC持留時間：0.87分鐘（管柱G)。 -424 - (421) 1328452 實施例209 ο
實施例209之化合物係根據上述一般方法從先質5i 和吡唑-3 —羧酸乙酯-5 -三丁基錫開始’依下列參考資 料中之描述製備：Heterocycles，1992’ 33 (2) ，813 — 18。在冷卻至周圍温度後，將反應混合物在真空中濃縮。 將殘質通過濾紙過濾後，以甲醇淸洗之。將所產生之黃色 固體風乾，以提供化合物X ; NMR( 500MHz，CDC13) 5 8.33 (s，lH) ； 8.3 1 (s，lH) ;7.66(s，lH) ； 7.46 - 7.39 ( m > 5H ) ； 4.47
-7.42 ( q 2H ) ; 3.98—3.45 (m，8H) ； 1.43 - 1.40 ( t ，3H) LC/MS: (ES+)m/z(M+H)+ = 519R.= 1.43 分鐘 -425- (422)1328452 實施例2 ]
用於製備 以過 化合物， 小時（R ，並藉逆 實施例2 1 實施 2 0 9之化ί Xla ： ，1H ); 實施例210-213之一般程序 量（> 5當量）之相對應的胺處理實施例209的 並將其在密封管中，於周圍温度或7〇°C攪拌20 =NH2 )。將所產生之溶液在旋轉蒸發器上濃縮 相製備性HPLC純化之。
例2 1 0和2 1 4之化合物係根據上述程序從實施例 兰物和氫氧化銨製得。 'H NMR ( 500MHz，CD3OD3 ) δ 8.40 - 8.37 ( m 8.28 - 8.27 ( m > 1H ) ； 7.58 - 7.39 ( m > 6H )； -426- (423) 1328452 3.97 - 3.43 ( m > 8H ) LC/MS : (ES+ ) m/z (M+H) + = 490 R. = 1.14 分鐘 Xlb : 8.43 ( s，1H ) ； 8.29 ( s，1H ) ; 7.56 ( s，1H ) 7.45— 7.55 (m，5H ) ； 3.99 - 3.45 ( m > 8H ) LC/MS: (ES+)m/z(M+H) + = 491R,= 1.12 分鐘
實施例2 1 1之化合物係根據上述程序從實施例209之 化合物和甲基銨製得。
1H NMR ( 500MHz，CD3OD3) <5 8.43 ( s，1H )； 7.49 ( bs，5H ) ； 3.97 - 3.48 ( m ' 8H ) ; 2.97 ( s，3H) LC/MS: ( ES+ ) m/z(M+H) + = 5 04 R‘=1.31 分鐘 -427- (424) 1328452 實施例2 1 2 〇
Ph 實施例2 1 2 化合物和二甲錢 LC/ MS : ( ES . 實施例2 1 3 之化合物係根據上述程序從實施例209之 製得。 )m/z(M+H) + = 518R.= 1,22 分鐘
實施例2 1 3 化合物和N -胺 'H NMR ( 8.31 ( s，1 Η ) 20Η )； LC/ MS : ( ES — 之化合物係根據上述程序從實施例209之 乙基嗎啉製得。 5 00MHz > CD3OD3 ) δ 8.41 ( s，1Η )； ；7.52 - 7.49 ( m > 6Η ) ; 4_19— 3.20 ( m， )m/z(M+H) + =603R,= 1.03 分鐘 -428- (425) (425)1328452 實施例215 — 222 Ο
用於製備實施例2 1 5 — 2 22之一般程序 將先質5i、30當量之相對應的胺、1當量之銅粉和1 φ 當量之碳酸鉀的混合物在密封管中，於1 6 0 °C加熱4 - 7 小時。將反應物冷卻至室温，並通過濾紙過濾。以甲醇稀 釋濾液，再藉製備性HPLC純化之。 實施例2 1 5 Ο
實施例215之化合物係根據上述程序從先質5i和1， 2，4 _三唑製得。 1H NMR ( 500MHz，CDC13) <5 11.15 ( bs > 1H)； 9_28(s’lH) ; 8.33-8.34 (m,lH) ;8.22(s’lH)； 8.10 ( s > 1H ) ； 7.46 - 7.42 ( m > 5H ) ； 3.90 - 3.48 ( m - 8H ) -429- (426) 1328452 LC/MS: ( ES+ ) m/z(M+H) + =448R.= 1.21 分鐘 實施例2 1 6 ο
實施例2 1 6之化合物係根據上述程序從先質5 i和1， 2，3 _三唑製得。 NMR ( 5 00MHz，CDC13 ) 5 11.16 ( bs，1H )； 8.75 ( s > 1H ) ； 8.37 - 8.37 ( s - 1H ) ;8_15(s，lH)； 7.92 ( s > 1H ) ;7.43(bs，5H) ； 3.99 - 3.48 ( m - 8H ) LC/MS : ( ES + ) m/z ( M+H) + = 448 Rt = 1.28 分鐘 實施例2 1 7
Ο
實施例217之化合物係根據上述程序從先質5i和1， 2，3 —三唑製得。 H NMR ( 5 00MHz > CDC13 ) δ 11.12 ( bs 1 1Η )； -430- (427) (427)1328452 8.78-8.77 (m，1H) ; 8.37-8.36 (m，1H) ； 8.02 - 8.0
(m，2H) ; 7.45-7.41 (m，5H) ； 4.1 1 - 3.45 ( m > 8H ) LC/MS: (ES+)m/z(M+H) +=448 R,= 1.03 分鐘 實施例2 1 8
實施例2 1 8之化合物係根據上述程序從先質5 i和咪 唑製得。 1H NMR ( 5 00MHz，CDC13 ) <5 13.35 ( bs ' 1Η )； 9.49(s，lH) ； 8.35 - 8.30 ( m > 1H ) ;8.20(s，lH)； 7.97 ( s，1H) ； 7.56 - 7.5 3 ( m > 1H ) ; 7.46-7.41 ( m， 5H ) ； 3.98 - 3.40 ( m ' 8H ) LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + =447 R,= 1.25 分鐘 -431 - (428) 1328452 實施例2 1 9 Ο
實施例219之化合物係根據上述程序從先質5i 唑製得。 】H NMR ( 500MHz，CDC13 ) <5 11.52 ( bs > 1Η 8.65 - 8.64 ( m > 1H ) ： 8.27-8.26 (m> 1H) ； 8.05 - (m > 1H ) ； 7.81 - 7.80 ( m > 1H ) ； 7.50 - 7.35 ( m );6.54-6.53 (m，1H) ； 4.01 - 3.47 ( m » 8H ) LC/MS : ( ES + ) m/z ( M+H) + = 447 R, = 1.25 分 f 實施例2 2 0
和吡 )； 8.04 ，5H
實施例220之化合物係根據上述程序從先質5i 咯製得。 'H NMR ( 500MHz，CD3OD3 ) δ 8.33 - 8.29 ( m );7.49 - 7.40 ( m，5H ) ; 7.3 8 - 7 · 3 7 ( m，2H )； 和吡 ，1H 6.42 -432- (429) 1328452 —6.41 (m，2H) ； 3.91 - 3.40 ( m > 8H ) LC/MS: ( ES+ ) m/z ( M + H ) + = 446 R, = 1.34 分鐘 實施例2 2 1
實施例22 1之化合物係根據上述程序從先質5i和吡 咯啶製得。 'H NMR ( 3 00MHz，CD3OD3 ) (5 8.37 ( s，1H )； 7.61-7.59 (m，1H) ; 7.51— 7.38 (m，5H) ; 4.08-3.23 (m，12H ) ; 2_25 - 2.15 ( m，4H ) LC/MS: ( ES+ ) m/z ( M + H ) + = 450 Rt= 0.89 分鐘
實施例222 ο
實施例222之化合物係根據上述程序從先質5i和嗎 啉製得。 -433- (430) (430)1328452 1H NMR ( 3 00MHz > CD3OD3) δ 8.38 ( s，1H )； 7.86 — 7.84 (m1 1H) ； 4.14—3.25 (m1 16H) LC/MS: (ES+)m/z(M+H)+=466R,= 0.98 分鐘
先質5w之製備方法： 將DMF(20毫升）加入2u(2.0克，7.3毫莫耳）和 CuCN ( 1.0克，1 1毫莫耳）的混合物中。將反應混合物 在1 50°C加熱1小時。冷卻至室温後，將NaOMe ( 20毫 升，在甲醇中之25重量％溶液）加入反應混合物中，並 在1 1 〇°C加熱1 〇分鐘。冷卻至室温後，將反應混合物倒 入醋酸銨之水溶液（飽和溶液，500毫升）中。將所產生 之混合物通過短寅式鹽®墊過濾。以EtOAc ( 500毫升X4 )萃取濾液。將合併的萃取液在Mg S04上乾燥，並在真 空中蒸發，以產生棕色殘質，以甲醇（5毫升X3)碾製殘 質，以提供先質2v，此爲黃色固體（317毫克，25%)。 該構造由NOE實驗證實。 'H NMR ： (DMSO-d6)<512.47(s，lH) ，8.03(s -434- (431) (431)1328452 ，1H) ，7.65(d，J=2_8’lH) > 6.70 ( dd > J = 2.8 > 1.8 ，1H ) ，4.08 ( s，3H ) LC/MS: ( ES+ ) m/ z ( M + H ) + = 174; HPLC(替換條 件 B，管柱 G) 1.320 先質3h之製備方法： 將氯化鋁（231毫克，1.73毫莫耳）快速加入在有蓋 小玻瓶中之1 一乙基一3 —甲基銶銼氯化物（8 5毫克’ 0.5 8毫莫耳）內。將混合物在室温中劇烈攪拌，直到形成 離子性液體。冷卻至室温後，將化合物2v ( 50毫克， 0.29毫莫耳）和氯酮基醋酸乙酯（0.2毫升，1.79毫莫耳 )加入此離子性液體中。將反應混合物在室温中攪拌3小 時，冷卻至〇°C後，經由小心加入冰水（15毫升）來驟冷 之。將沈澱物過濾，以水（5毫升X 3 )淸洗之，並在真空 中乾燥，以產生3h，此爲帶灰色之黃色固體（50毫克， 63% )。 'H NMR ： ( DMSO - d6 ) <5 13.73 ( s ' 1H ) > 8.54 ( s ，1H) ，8.26(s，lH) ，4.35(q，J=7.0，2H) > 4.06 (s，3H) ，1.29 ( t，J= 7.0，3H); LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + =274; HPLC(替換條 件 B，管柱 G) R,= 1.527 先質4P之製備方法： 將NaOH ( 2.5毫升，IN水溶液）加入在甲醇（1 (432) (432)1328452 毫升）中之3h(200毫克，0.73毫莫耳）的混合物中。將 反應混合物在室温攪拌30分鐘，然後，以氫氯酸（1N， 〜3毫升）將其PH値酸化至約爲2。過濾出固體，以水 (5毫升X4)淸洗之，並在真空中乾燥，以產生4p，此 爲棕色固體（160毫克，89%)。化合物4p可直接用於 下列反應中，不需進一步純化。 LC/ MS : ( ES+ ) m / z ( M + H) + = 246 ; HPLC (替換條 件 B，管柱 G) R,= 0.777 先質5w之製備方法： 將DMF (2毫升）和N，N—二異丙基乙胺（1.2毫升 ，6.9毫莫耳）加入 4p(160毫克，0.65毫莫耳）、 DEPBT (390毫克，1.31毫莫耳）和苄醯基六氫吡哄氫氯 化物（222毫克，0.98毫莫耳）的混合物中。將反應混合 物在室温攪拌1 6小時，並加以濃縮，以去除大部分溶劑 。以甲醇（丨〇毫升）稀釋殘質，然後過濾之，再利用下 列方法，藉製備性逆相HP LC純化濾液：B之起始％ = 1 5 ’ B之最終％ = 70，梯度時間=30分鐘，流速=40毫升 / 分，波長= 220nm，管柱：XTERRA C18 5 微米 30x100 毫米，A=10% MeOH，— 90% H20 - 0.1% TF A > B = 9〇 % MeOH - 10 % 只2〇-〇.1%，分液收集：14.〇3- 15.43分鐘，此構造由NOE實驗證實 'Η NMR ： ( DMSO— d6) 5 13.66 ( s，1H) ，8.45 ( s ，1H) ，8.25 ( s，1H) ，7_45 ( s，5H) ，4.07 ( s，3H) -436- (433) (433)1328452 ’ 3·80— 3.40(bm，8H); LC/MS: ( ES+ ) πι/ζ(μ+Η) + =418; ilPLCC 替換條 件 B，管柱 G) 1.447
實施例223之製備方法： 將DMF(1毫升）加入5w(i5毫克，〇〇36毫莫耳 )、NaN3 (24毫克，0.36毫莫耳）和NH4C1 ( 19毫克， 0.3 6毫莫耳）的混合物中。將反應混合物在100°c加熱3 小時。在冷卻至室温後’將甲醇（4毫升）加入反應混合 物中’然後過濾之。利用下列方法，藉製備性逆相Η P L C 純化濾、液：Β之起始％ = 15’ Β之最終％ = 75，梯度時間 =15分鐘’流速=40毫升/分，波長= 22〇nm，管柱： XTERRA C18 5 微米 30x100 毫米，a = 1〇% MeOH ' -90% H2〇 - 0.1 % TFA > B = 9〇 % MeOH- 10% H2〇 -0.1% TFA，分液收集：8.48- 9·78 分鐘 'H NMR ： (〇MSO-d6) ό 12.68 (s>lH) >8.26(s ，1H ) ’ 8.24 ( s ’ 1H ) ’ 7.46 ( s，5H )，4 〇9 ( s，3h ) ’3.86— 3.30(bm，與闊水波峰重覆，8H)，由於樣本中 -437- (434) 1328452 有水存在，因此有一可交換之質子未被觀察到。 'H NMR: ( DMSO - d6 ) δ 12.47 ( s > 1H ) ，8.03 ( s ，1H) > 7.65 ( d > J = 2.8 > 1H ) > 6.70 ( dd > J = 2.8 > 1.8 ，1H ) ，4.08 ( s，3H ) LC/MS: ( ES+ ) m/z(M+H) + =461; HPLC (替換條 件 B，管柱 G) 1.392
實施例224和225之製備方法： 將TMSCHN2(0_4毫升，0.1M·)加入在甲醇（0.2毫 升）中之5w(10毫克，0.02 2毫莫耳）和苯（0.4毫升） 的混合物中。將反應混合物在室温攪拌1 _ 5小時，再以1 〇 % MeOH/CH2Cl2 在製備性 TLC ( 1x20x20 公分，500 微米）上純化，以產生二種爲白色固體之化合物。實施例 224 ( 2.7 毫克，26% )；
'H NMR ： ( DMSO - d6) <5 12.60 ( bs > 1H) ，8.31( s，1H ) ，8.23 ( s，1H ) ’ 7.46 ( s - 5H ) ，4.50 ( s，3H )，4.15 ( s，3H) ，3.80 — 3.30 ( bm，8H )； LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + =475; H PLC (替換條 件 B，管柱 G) Ri =1.672。實施例 225 ( 1.4 毫克 ’ 13%) > *H NMR ： ( DMSO - d6 ) δ 12.40 ( bs > 1H ) 5 8.22 ( s
，1H) ，8.20 ( s，1H) ，7.46 ( s，5H) ，4.52 ( s，3H )，4.04(s，3H) ，3.80-3.30 (bm，8H)；
LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + =475，HPLC(替換條 件B，管柱G) Rt= 1.373。這二種構造進—步由氮HMBC -438- (435) 1328452 分析得到證實。 TMSCHN2 ( 〇.1M )係經由以己烷（3.8毫升）稀 釋市售之TMSCHN2 ( 〇,2毫升，2.0M )來製備。 實施例226
製備實施例226之反應計劃流程
實施例2 2 6之製備方法： 將三乙胺（60微升，〇.4毫莫耳）加入在無水乙醇（ 3毫升，200強度）中之5w(85毫克，0.204毫莫耳）和 羥基胺氫氯化物（22毫克，0.305毫莫耳）的混合物中。 將反應混合物在有蓋之小玻瓶中，於1 〇(TC加熱6小時。 去除溶劑後可產生爲白色固體之先質5x，將鄰甲酸三乙 酯（3毫升）加入其中。然後，將混合物在有蓋之小玻瓶 -439- (436) 1328452 中，於loot：加熱12小時。去除大部分過量& 乙酯後，以甲醇（6升）稀釋殘質’然後過濾ί 列方法，藉製備性逆相HPLC純化濾液：Β之走 ，B之最終％ = 5 0，梯度時間=2 0分鐘，流速 /分，管柱：XTERRA C18 5微米30x100毫夕 集：7.5 7 - 7.98 分鐘。 'H NMR ： ( DMSO - d6 ) <5 1 2.4 1 ( s > 1Η ) ，1H) ，8_27 ( s，1H) ，8.24 ( s，1H) * 7.45 ，4.06(s，3H) ，3.68-3.20(bm，與闊水波 _ );使用下列用於分析性LMCS之HPLC條4 Xtera C18 3x50毫米；梯度時間=3分；流速： 分 LC/MS: (ES + ) m/z (M+H) + = 461 HPLC 來自類似處理回合之產物可提供下列1H NMR1 d6) δ 9.32 ( s > 1Η ) ，8.28 ( s > 2Η ) ，7.83 ( 7.45(窄多重譜線，6Η) ，4.05(s，3H) ，3 4H ) ，3.56 ( bm，4H ) 實施例227 — 229 實施例227至23 0 (表2 — 1 )係以類從 194之方法製備，但使用合適之經取代的六氫处 之經取代的六氫吡哄的製備方法描述於先質17 備方法中或於參考資料9 0b中。 丨鄰甲酸三 :。利用下 i 始 ％ = 30 =40毫升 i，分液收 ，9.87 ( s (s ， 5H) 重疊，8H :管柱： =4毫升/ R.- 1.390 ί (甲醇_ s，1Η )， 8 0 ( b m， I於實施例 L哄。合適 a_ d之製 -440- (437) 1328452 用於製備吡唑的一般程序 3 -取代之耻唑可經由下列途徑製備：
路徑P — A Η
己烷 TMS 115〇C 10小時 烷溶液（5 1 1 5 °C加熱 ‘產生殘質 化。 將炔（1當量）溶解在己烷中之2M重氮甲 -10當量）中，並將所產生之混合物在110 — 1 2小時。以甲醇將反應物驟冷後，去除溶劑可 ，此將殘質可直接用於下一步驟中，不需任何純 途徑P _ B nh2nh2 -► EtOH 將甲基酮（1當量）加入在DMF中之二 DMF溶液（5— 10當量）中，並將所產生之混名 —1 1 5 °C加熱1 2小時。然後，在真空中移除溶齊 一殘質。 將上述殘質與在乙醇中之肼（5- 1〇當量） 將反應物維持在回流12小時。在真空中移除箱 一殘質，此將殘質可直接用於進一步反應中，不 化。 OMe
DMF 115°C / 〇Me l〇小時 Ο Η
R 甲氧基一 物在1 1 〇 ，以產生 混合，並 劑可產生 需任何純 -441 - (438)1328452
途徑P— C
R 將胼（10-20當量）加入在THF中之烯酮或烯醛（1 當量）中，並將所產生之混合物在1 1 〇 - 1 1 5 °C加熱1 2小 時。將混合物冷卻至室温後，再將過量之Ni02 — 2H20 ( 5 - 1 0當量）加入反應混合物中，然後，將反應物在室温 中再攪拌12小時。將不可溶之物質濾除，並在真空中濃 縮，以產生一殘質，此將殘質可直接用於進一步之反應中 ，不需任何純化。 -442- (439) (439)1328452 表I一 5吡唑之製備方法 化合物# 構造 使用之方法 HPLC Rf(管柱）/ MS(M+H)+或(M+Na)+ 吡唑-001 Η Cn Ρ-Α 0.35分鐘(管柱L) 吡唑-002 Η Cn Ρ-Α 0.59分鐘(管柱L) 吡唑_〇〇3 Η Cn Ρ-Α 1.07分鐘(管柱L) MS(M+H)+: 計算値139.12 結果發現139.18 吡唑-004 Η Ρ-Α、Ρ-Β、Ρ- C 0.53分鐘(管柱L) 吡唑_〇〇5 Η Ρ-Β 0.48分鐘(管柱L) 吡唑-006 Η % Ρ-Α 0.63分鐘(管柱L) -443- (440)1328452
-444- (441)1328452 吡唑-0013 Η Cn ο \ Ρ-Α 吡唑-0014 Η \ Ρ-Α 吡唑-0015 Η Ον ΗΟ’ Ρ-Α 〇·26分鐘(管柱L) MS(M+Na)+: 計算値149.07 結果發現149.11 吡唑-0016 Η OH Ρ-Α 0.31分鐘(管柱L) MS(M+H)+: 計算値141.10 結果發現141.17 吡唑-0017 Η Cn wo^/ Ρ-Α 0.27分鐘(管柱L) MS(M+Na)+: 計算値149.07 結果發現149.13 吡唑-0018 Η 0ν J Ρ-Α 0.22分鐘(管柱L) -445- (442)1328452 吡唑-0019 Η JO Ρ-Α 0.61分鐘(管柱L) MS(M+Na)+: 計算値175.08 結果發現175.14 吡唑-0020 Η ό X) Ρ-Α 0.79分鐘(管柱L) MS(M+Na)+: 計算値189.10 結果發現189.17 吡唑-0021 ό Ρ-Α 0.59分鐘(管柱L) MS(M+H)+: 計算値141.10 結果發現141.18 Η Γ/ 吡唑-0022 Ρ-Α 0.22分鐘(管柱L) 、ΝΗ \ Η γΤΝ\ 0.34分鐘(管柱L) Γ χ/Ν Η/ MS(M+Na)+: 吡唑-0023 Ρ-Α 計算値193.10 ΟΗ 結果發現193.14 Η CN 1.05分鐘(管柱L) MS(M+H)+: 吡唑-0024 W Ρ-Α 計算値228.08 [Γ\^ο U 結果發現228.14 -446- (443) (443)1328452 一般程序Si— Cu 用於將熔點高於160 °C之吡唑、咪唑和三唑連接至氮雜 吲哚之C_7位置的矽—掩蔽一般程序： 在其中該欲連接至氮雜吲哚之氮雜環的熔點高於160 艽的情況中’將過量雜環（通常超過3當量）與更多過量 之六甲基二矽胺烷或氯三甲基矽烷（>10當量）在至高 140 °C之温度下加熱約12小時。在真空中去除過量矽烷基 化試劑，再將混合物與氮雜吲哚鹵化物合倂，並依下述方 法進行經銅催化之反應。 將鹵一吲哚或鹵一氮雜吲哚中間體、1 一 2當量銅粉 ’宜爲1當量（在4— F，6—氮雜吲哚系列方面）或1— 2 當量（在4一甲氧基，6—氮雜吲哚系列方面）之碳酸鉀 ，及依上述製備之相對應的矽烷基化雜環試劑的混合物在 1 35 — 1 6(TC加熱4 一 9小時（在4 — F，6 -氮雜吲哚系列 方面宜在160 °C加熱5小時，在4一甲氧基，6 —氮雜吲哚 系列方面宜在I 3 5 °C加熱7小時）。將反應混合物冷卻至 室温，並通過濾紙過濾。以甲醇稀釋濾液，再藉製備性 HPLC或矽膠純化之。在許多情況中可利用甲醇，經由結 晶作用取得產品’並不需要進行色層分析。 -447- (444) (444)1328452 表I一 6應用在一般程序Si — Cu (矽一掩蔽條件）中的含 N雜環 登記 含N雜環 Η Cn HM-01 6 Η Cn HM-02 ίΓ' ν\^ν Η C/ HM-03 /° ΗΝ、^ Γ> HM-04 ΗΝ σ Η HM-05 S: Ο Η γτΛ Γ/ HM-06 > -448 - (445) (445)1328452
實施例2 3 0至實施例25 8係利用用於合成實施例187之相 同條件和方法製備： 實施例2 3 0
實施例2 3 0係依上述之一般方法，從先質5 z和吡唑 一 〇〇1製備，以提供（R) - 1-苄醯基-2—甲基—4一[ (4 一甲氧基一 7 — （3—乙基一吡唑_1_基）_6_氮雜 吲哚一3-基）一酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/z: (M + H) + C27H29N6〇4 之計算値：5 0 1.23 ;實測値：501.17。 HP LC持留時間：2.30分鐘（管柱G，流速4毫升/分， 梯度時間3分鐘）。 -449- (446) (446)1328452 實施例2 3 1
實施例231係依上述之一般方法，從先質5z和吡唑 — 002製備，以提供（R) _1_节釀基—2 —甲基一 4—[ (4_甲氧基一7— (3_丙基—吡唑—1—基）一6 —氮雜 吲哚_3_基）_酮乙醯基]六氫吡畊；MSm/z: (M + H) + C28H31N604 之計算値：515.24 ;實測値：515.19。 HP LC持留時間：2.47分鐘（管柱G，流速4毫升/分， 梯度時間3分鐘）。 實施例2 3 2
實施例23 2係依上述之一般方法，從先質5z和吡唑 _〇〇6製備，以提供（R) _1 -苄醯基—2_甲基一 4_[ (4_甲氧基—7— (3 —環丁基吡唑一1—基）_6_氮雜 吲哚一 3-基）_酮乙醯基]六氫吡畊；MS m/z: -450- (447) (447)1328452 (M + H) + C29H31N604 之計算値：5 2 7.24 ;實測値：5 2 7.1 6。 HP LC持留時間：2.53分鐘（管柱G，流速4毫升/分， 梯度時間3分鐘）。 實施例2 3 3
實施例2 3 3係依上述之一般方法，從先質5 z和吡唑 -012製備，以提供（R) -1-苄醯基-2-甲基-4-[ (4一甲氧基_7_ (3 -乙氧基—吡唑一1一基）_6_氮 雜吲哚一 3-基）一酮乙醯基]六氫吡畊；MSm/z: (M + H) + C27H29N 6 04 之計算値：517.22 ;實測値：517.17。 HP LC持留時間：2.26分鐘（管柱G，流速4毫升/分， 梯度時間3分鐘）。 -451 - (448) (448)1328452 實施例234
實施例2 3 4係依上述之一般方法，從先質5 z和毗唑 —011製備，以提供（R) _1 —节藤基一 2 —甲基—4一[ (4 一甲氧基一7— (3 — （2 —羥羰基乙一1—基）一吡唑 -1—基）_6_氮雜吲哚一 3 -基）一酮乙醯基]六氫吡畊 ;MS m/ z : ( M + H ) + C28H29N604 之計算値：5 45.2 1 ;實測値：5 4 5.1 5。 HPLC持留時間：2.08分鐘（管柱G，流速4毫升/分， 梯度時間3分鐘）。 實施例2 3 5 #
實施例23 5係依上述之一般方法，從先質5z和吡唑 一 009製備，以提供（R) — 1—千醯基—2_甲基—4_[ (4 —甲氧基_7_ (3 — （1_羥乙基）一吡唑_1 一基） 一 6_氮雜吲哚一 3_基）一酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/ (449) (449)1328452 z ： ( M + H) + C27H29N604 之計算値：517.22 ;實測値：517.15。 HPLC持留時間：1 .43分鐘（管柱G )。 實施例2 3 6和2 3 7
實施例23 6和2 3 7係依上述之一般方法，從先質5z 和吡唑一 007製備，以提供實施例236，（R)-l -苄醯 基一 2 —甲基一4_[(4_甲氧基_7_ (3_羥甲基一吡唑 _1_基）_6_氮雜吲哚一 3-基）—酮乙醯基]六氫吡哄 和實施例 237， （R) _1_苄醯基_2_甲基_4_[(4_ 甲氧基_7 —（4 —羥甲基一吡唑—1—基）_6_氮雜吲哚 一 3-基）一酮乙醯基]六氫吡畊。 實施例 236， （R) _1_苄醯基一2 —甲基一 4一[(4 —甲氧基_7— (3_羥甲基_吡唑一 1—基）_6 —氮雜吲 哚—3—基）—酮乙醯基]六氫吡哄：MSm/z: ( M + H ) + C26H27N605 之計算値：5 03.20 ;實測値：5 03.20。 HPLC持留時間：1.87分鐘（管柱G，流速4毫升/分， 梯度時間3分鐘）。 實施例 237， （R) — 1—苄醯基一2 —甲基-4_[(4 •453- (450) (450)1328452 一甲氧基一7— (4_羥甲基一吡唑一 1_基）一 6—氮雜吲 哚一 3_基）—酮乙醯基]六氫吡哄：MS m/z: C26H27N605 之（M + H) + 計算値：5 03.2 0;實測値：5 03.25 。HPLC持留時間：1 .3 1分鐘（管柱G，流速4毫升/分 ，梯度時間3分鐘）。 實施例2 3 8
實施例23 8係依上述之一般方法，從先質5z和吡唑 一 013製備，以提供（R) -1—苄醯基一 2 -甲基一 4-[ (4 —甲氧基_7_ (3_甲氧甲基一吡唑_1 一基）_6_ 氮雜吲哚一3 —基）一酮乙醯基]六氫吡畊；MS m/z: (M + H) + C27H29N60 5 之計算値：517.22 ;實測値：517.23。 HPLC持留時間：1 .95分鐘（管柱G，流速4毫升/分， 梯度時間3分鐘）。 -454- (451) (451)1328452 實施例2 3 9
實施例239係依上述之一般方法，從先質5Z和吡唑 -014製備，以提供（R) — i —苄醯基—2 —甲基- 4- [ φ (4 一甲氧基一 7— (3— (N,N_二甲胺基）甲基一吡唑 —1 一基）—6—氮雜吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫吡畊 ;MS m/ z : ( M + H ) + C28H32N7〇4 之計算値：5 3 0.2 5 ;實測値：5 3 0.25。 HPLC持留時間：1.45分鐘（管柱G，流速4毫升/分， 梯度時間3分鐘）^ 實施例1 9 0和2 4 0 麄
實施例190和240係依上述之一般方法，從先質5b 和3-甲基吡唑製備，以提供實施例！ 9 〇和實施例2 4 0。 實施例240，1—节醯基_4_[(4 —甲氧基一7— (5 —甲基一吡唑一 1_基）一6 —氮雜吲哚一 3 —基）_酮乙 -455- (452) (452)1328452 醯基]六氫吡卩井：MSm/z: ( M + H) + C25H25N604 之計算値：4 73.1 9 ;實測値：473.1 9。 HPLC持留時間：1.35分鐘（管柱G)。 實施例 190，1_苄醯基_4 一 [(4 —甲氧基—7— (3 —甲基—卩比哩一1_基）_6_氮雜卩引噪—3_基）_嗣乙 醯基]六氫吡哄：MS m/z: (M + H) + C25H25N604之計算 値：4 7 3 . 1 9 ;實測値：4 7 3 · 1 7。Η P L C持留時間：1 · 5 0分 鐘（管柱G )。 實施例2 4 1和2 4 2
實施例241和242係依上述之一般方法，從先質5ζ 和3 —甲基吡唑製備。 實施例24 1， （R) _1_苄醯基—2-甲基一4— [(4 _甲氧基_7_ (3 —甲基一吡唑一 1_基）_6—氮雜吲哚 _3—基）_酮乙醯基]六氫吡畊：MSm/z: ( M + H ) + C26H26N604 之計算値：48 7.2 1 ;實測値：486.20。 HPLC持留時間：1.54分鐘（管柱G)。 實施例242， （R) _1_苄醯基一 2_甲基_4 一 [(4 _甲氧基一7_ (5—甲基一吡唑一1—基）_6—氮雜吲哚 —3—基）_酮乙醯基]六氫吡畊：MSm/z: (M + H) + -456- (453) (453)1328452 C26H27N604 之計算値：4 8 7.2 1 ;實測値：4 8 6.20。 HPLC持留時間：1.41分鐘（管柱G)。 實施例24-3
實施例243係依上述之一般方法，從先質5z和3 -第三_ 丁基吡唑製備，以提供（R) — 1 -苄醯基_2—甲 基_4 一 [(4 —甲氧基_7_ (3_第三一丁基一吡唑—1 — 基）一 6-氮雜吲哚_3_基）_酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/z: ( Μ + Η ) + C29H3QN604 之計算値：5 2 9.26 ;實測値：5 29.29。 HPLC持留時間：1.86分鐘（管柱G)。 實施例244
實施例244係依上述之一般方法，從先質5z和3_ 三氟甲基吡唑製備，以提供（R) — 1 一苄醯基一 2 —甲基 —4_[(4 —甲氧基_7_ (3_三氟甲基一吡唑一1_基） -457- (454) 1328452 _6_氮雜吲哚_3_基）_酮乙醯基]六氫吡畊；MS m/ z ： ( M + H) + C26H24F3N604 之計算値：541.18 ;實測値：54]·25。 HPLC持留時間：1 .71分鐘（管柱G )。 實施例245
實施例245係依上述之一般方法，從先質5z和1，2 ，4_三唑製備，以提供（R) _1_苄醯基一 2 -甲基一 4 一 [(4 —甲氧基—7— (1，2，4 —三唑—1—基）—6 —氮 雜吲哚_ 3 _基）一酮乙醯基]六氫吡畊；MS m/ z : (M + H) +
C24H24N704 之計算値：474.1 9 ;實測値：474.2 3。 HPLC持留時間：1.29分鐘（管柱G)。 實施例246
實施例246係依上述之一般方法，從先質和1，2 ，3-苯並三唑製備，以提供（R) — 1 一苄醯基_2—甲基 -458- (455) (455)1328452 —4_[(4一甲氧基_7_ (1，2，3_苯並三唑_1_基） —6_氮雜吲哚_3_基）_酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/ z ： ( M + H) + C28H26N704 之計算値：5 24.20 ;實測値：5 24.2 7。 HPLC持留時間：1.68分鐘（管柱G)。 實施例247
實施例247係依上述之一般方法，從先質5b和吡唑 —〇1〇製備，以提供1—苄醯基_4_[(4_甲氧基—7 — (3_ (1—羥基一 1—甲基乙基）一吡唑一1—基）_6_ 氮雜吲哚一 3 -基）一酮乙醯基]六氫吡畊；MS m/z: (M + H) + C27H29N605 之計算値：517.22 ;實測値：517.37。 HPLC持留時間：1.38分鐘（管柱L)。 -459- (456) (456)1328452 實施例248
實施例24 8係依上述之一般方法，從先質5b和吡唑 —008製備，以提供1_苄醯基—4— [(4 —甲氧基—7_ (3 — （3_羥乙基）_吡唑_1_基）一 6_氮雜吲哚—3 —基）一酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/z: ( M + H ) + C26H27N605 之計算値：5 03.2 0 ;實測値：5 03.2 7。HPLC 持留時間：1 · 1 6分鐘（管柱L )。 實施例249
實施例249係依上述之一般方法，從先質5b和吡唑 _〇〇4製備，以提供1—苄醯基_4_[(4_甲氧基一7-(3_異丙基—吡唑_1一基）_6—氮雜吲哚_3_基）_ 酮乙醯基]六氫吡畊；MS m/z: (M + H) + C27H29N604之 計算値：5 0 1 . 2 3 ;實測値：5 0 1 . 3 4。HP L C持留時間：1 . 7 4 分鐘（管柱L)。 -460- (457)1328452 實施例2 5 Ο
實施例2 5 0係依上述之一般方法，從先質5 b和吡唑 _〇〇3製備，以提供1_苄醯基—4— [(4_甲氧基_7 — (3-正—戊基—吡唑_1_基）一6-氮雜吲哚_3—基） —酮乙醯基]六氫吡哄：MS m/z: ( M + H ) + C29H33N604 之計算値：5 29.26 ;實測値：5 2 9.3 4。 HPLC持留時間：1.96分鐘（管柱L)。 實施例251和APP 252
實施例251和2 5 2係依上述之一般方法，從先質5b 和3—胺基吡唑製備。 實施例 251，1一苄醯基—4_[(4一甲氧基—7_ (3 —胺基—吡唑_1_基）_6_氮雜吲哚一 3_基）_酮乙 + 醯基]六氫吡哄：MS m/z: (M + H) -461 - (458) (458)1328452 C24H24N704 之計算値：4 74.29 ;實測値：474.24。 Η P L C持留時間：1 · 5 8分鐘（管柱G )。 實施例 252，1_苄醯基—4— [(4 —甲氧基一 7_ (5 —胺基_吡唑_1_基）一 6-氮雜吲哚一 3 —基）_酮乙 醯基]六氫吡畊：MS m/z: (M + H) + C24H24N704之計算 値：4 7 4.2 9 ;實測値：4 7 4.2 2。Η P L C持留時間：1 · 5 9分 鐘（管柱G )。 實施例2 5 3和2 5 4
實施例2 5 3和2 54係依上述之一般方法，從先質5Ζ 和3 —胺基吡唑製備。 實施例 253， （R) _1 -苄醯基_2_甲基一 4_[(4 —甲氧基_7—（3_胺基一吡唑_1_基）_6_氮雜吲哚 —3_基）_酮乙醯基]六氫吡哄：MSm/z: ( M + H) + C25H26N704 之計算値：4 8 8.2 0 ;實測値：4 8 8.2 5。 HPLC持留時間：1 .65分鐘（管柱G，流速=4毫升/分 ，梯度時間=3分鐘）。 實施例 254， （R) — 1_苄醯基—2—甲基—4_[(4 _甲氧基_7 —（5_胺基—吡唑-1 一基）一6—氮雜吲哚 —3—基）_酮乙醯基]六氫吡哄：MSm/z: (M + H) + -462- (459) 1328452 C25H26N704 之計算値：4 8 8.20 ;實測値：488.25。 HPLC持留時間：1.74分鐘（管柱G，流速=4毫升/分 ，梯度時間=3分鐘）。 實施例2 5 5和2 5 6
實施例2 5 5和2 5 6係依上述之一般方法，從先質5z 和1，2，3 —三唑製備。將先質5z(0.056克）' 0.056克 銅粉、0.025克K2C03和10當量之1，2，3 -三唑在155 - 1 7 (TC加熱4小時。將反應物冷卻至周圍温度，並將殘 質溶解在MeOH中，再藉製備性HPLC系統純化，以提供 爲棕色固體之實施例2H (0.020克，產量34%)和另一 異構物實施例256。 φ 實施例255，（R) -1-苄醯基一2 —甲基一 4-[(4 -甲氧基一7— (1’ 2，3 -三唑一1-基）—6 -氮雜吲哚 一 3_基）一酮乙醯基]六氫吡畊：MSm/z: ( M + H) + C24H24N7〇4 之計算値：474.1 9 ;實測値：474.2 1。 HPLC持留時間：1.84分鐘（管柱G，流速=4毫升/分 ，梯度時間=3分鐘）。 1H NMR ( 500MHz，CD3OD ) δ 8.85 ( s > 1Η) ，8.32 (ss，1H) ，7.94 ( m，2H) ’ 7.48 ( m，5H) ，4.07 ( ss -463 - (460) (460)1328452 ，3H) ，4·00— 3.00 (m，7H) ，l_33(m，3H)。 實施例 256， （R) _1_苄醯基_2_甲基_4_[(4 _甲氧基_7—（1，2，3—三唑一2_基）_6 —氮雜吲哚 _3_基）一酮乙醯基]六氫吡哄：MS m/ z ： ( M + H ) + C24H24N704 之計算値：474.1 9 ;實測値：474.2 1。 HPLC持留時間：1.66分鐘（管柱G，流速=4毫升/分 ，梯度時間=3分鐘）。 1H NMR ( 5 00MHz，CD3OD) <5 8.3 3 ( ss，1Η )， 8.13 (s，lH) ，7.46(m，7H) ，4_07(ss，3H) > 4.00 -3.00 ( m > 7H ) ，1.32(m，3H)。 實施例2 5 7
實施例257係依上述之一般方法，從先質5z和3_ 羥基吡唑製備，以提供（R) _1_苄醯基—2 -甲基_4_ [(4 —甲氧基—7—（3 —羥基吡唑_1_基）一6_氮雜吲 哚一 3_基）_酮乙醯基]六氫吡畊；MS m/Z: (M + H) + C25H25N605 之計算値：489.1 9 ;實測値：48 9.1 5。HPLC 持留時間：1.38分鐘（管柱G)。 -464- (461) (461)1328452 實施例2 5 8
實施例2 5 8係依上述之一般方法，從先質5 ζ和3 _ 胺基_1，2，4_三唑製備，以提供（R) _1—苄醯基_2 -甲基一4-[(4 -甲氧基一 7- (3 —胺基一1，2，4 —三 唑一 1 一基）一 6—氮雜吲哚—3 -基）一酮乙醯基]六氫吡 哄；MSm/z: ( M + H ) + C 24 H25N8〇4 之計算値：489.20 ;實測値：48 9.24。 HPLC持留時間：1.69分鐘（管柱G)。 實施例2 5 9至實施例265係根據上述之一般程序Si 一 Cu (矽一掩蔽條件）來製備： 實施例2 5 9
實施例2 5 9係依上述之一般方法Si— Cu (矽-掩蔽 )，從先質5z和3—甲羰基吡唑製備，以提供（R) — 1 _苄醯基_2_甲基_4_[(4_甲氧基一 7_ (3 -甲羰基 _吡唑_1 一基）—6 —氮雜吲哚一 3-基）一酮乙醯基]六 -465- (462) (462)1328452 氫吡哄；MSm/z: ( M + H ) + C27H27N605 之計算値：515.20 ;實測値：515.15。 HPLC持留時間：1.51分鐘（管柱G)。 實施例2 6 0
實施例260係依上述之一般方法Si - Cu (矽一掩蔽 )，從先質5z和3 _苯基吡唑製備，以提供（R ) _ 1 _ 苄醯基_2_甲基一4_[(4_甲氧基_7_ (3_苯基一吡 唑一1 一基）_6_氮雜吲哚一3 —基）一酮乙醯基]六氫吡 哄；MSm/z: ( M + H ) + C31H29N 6 04 之計算値：5 4 9.2 3 ;實測値：5 49.1 8。 HPLC持留時間：1.82分鐘（管柱G) 。 實施例2 6 1
-466 - (463) 1328452 實施例261係依上述之一般方法 Si- Cu (矽-掩蔽 )，從先質5z和3— (3 —吡啶甲胺基）_1，2，4 —三 唑製備，以提供（R) _1_苄醯基_2_甲基—4— [(4_ 甲氧基一7- (3— (3 -吡啶甲胺基）一1，2，4一三唑— 1_基）一6 —氮雜卩引哄_3_基）一酮乙醯基]六氣卩比D井； MS m/z(M + H) +: C3GH3()N904 之計算値：580.24;實測 値：5 8 0.1 4。HPLC持留時間：1 · 1 5分鐘（管柱G ) 。 實施例262
、人 實施例2 62係依上述之一般方法 Si— Cu (矽-掩蔽 )，從先質5z和3 —乙醯胺基吡唑製備，以提供（R) -1_苄醯基一2 —甲基一 4一[(4_甲氧基_7_ (3_乙醯 胺基一吡唑一 1 一基）_6 —氮雜吲哚一3 —基）—酮乙醯 基]六氫吡畊；MS m/z: ( M + H ) + C27H28N 70 5 之計算値：5 3 0.22 ;實測値：5 3 0.1 5。 HPLC持留時間：1.41分鐘（管柱G) 。 -467- (464)1328452 實施例2 6 3
實施例2 63係依上述之一般方法Si— Cu (矽-掩蔽 )，從先質5 Z和3 — （ 2 _甲基吡啶_ 5 _基）吡唑製備 ，以提供（R) _1_苄醯基_2_甲基_4_[(4_甲氧基 -7 - ( 3 - (2_甲基吡啶_5_基）_6_氮雜吲哚_3_ 基）—酮乙醯基]六氫吡畊；MSm/z: (M + H) + C3丨 H3GN704 之計算値：5 64.24 ;實測値：5 64.2 6。 HP LC持留時間：1.22分鐘（管柱C) 。 實施例264
實施例264係依上述之一般方法Si— Cu (矽-掩蔽 )，從先質5b和3-（2_甲基吡啶_5_基）吡唑製備 ，以提供1_节醯基—4— [(4_甲氧基—7— (3_ (2 — -468 - (465) 1328452 甲基吡啶_5—基）吡唑一 1—基）一6 —氮雜吲哚_3—基 )一酮乙醯基]六氫吡畊；MSm/z: (M + H) + C30H28N7O4 之計算値：5 5 0.22 ;實測値：5 5 0.2 6。 HPLC持留時間：1.20分鐘（管柱C) 。 實施例2 6 5
nQn 實施例265係依上述之一般方法 Si _Cu (矽一掩蔽 )，從先質 5z和 3_(1，2，4_三唑_1_基）乙基一 吡唑製備，以提供（R) _1_苄醯基_2_甲基—4 一 [(4 —甲氧基_7_ (3— (1，2，4一三唑_1_基）乙基一吡
唑_1_基）_6_氮雜吲哚_3_基）一酮乙醯基]六氫吡 哄；MS m/z: (M + H) + C29H3〇N9〇4 之 B十算値：568.24 ;實測値：5 6 8 . 1 3。Η P L C持留時間：1 4 4分鐘（管柱G ) 實施例266至2 70係根據用來合成實施例15之類似 程序製備： -469- (466) (466)1328452 實施例266
實施例266係依上述之一般方法，從先質5z和2 — 胺基-吡畊_5—基—三丁基錫製備，以提供（R) -苄醯基一 2 —甲基~4— [(7_ (2_胺基—吡畊_5 —基） _6_氮雜吲哚一3-基）_酮乙醯基]六氫吡畊；MS m/ z ： ( M + H) + C26H26N704 之計算値：5 00.20 ;實測値：5 00.26。 Η P L C持留時間：1 . 1 ]分鐘（管柱G )。 實施例267
實施例267係依上述之一般方法，從先質5za和2 — 胺基一吡哄一 5 —基一三丁基錫製備，以提供（R) 皮考啉醯基—2 —甲基—4_[(7— (2 —胺基_p仕哄一 5 — 基）_6_氮雜卩引噪一 3—基）一酮乙醯基]六氫啦哄；MS m/ z : ( M + H ) + -470- 1328452 C2 5H25N804 之計算値：50 1.20 ;實測値：501.30。 HPLC持留時間：1.04分鐘（管柱J) 。 實施例268
實施例268係依上述之一般方法，從先質5xa和4 — 甲磺醯苯基二羥硼酸製備，以提供（R) - 1 一皮考啉醯基 —2_甲基一4— [(7— （4 -甲磺醯基一苯—1—基）一6 一氮雜卩引哄一3—基）一酮乙醯基]六氫卩比卩并；MS m/z: (M + H) + C28H28N506S 之計算値：5 62. 1 8 ;實測値：562.1 9。 HPLC持留時間：0.86分鐘（管柱G) 。 實施例269
實施例269係依上述之一般方法，從先質5xa和三丁 基錫烷基吡哄製備，以提供（R) - 1 一皮考啉醯基一 2 - -471 - (468) 1328452 甲基一 4_[(7_ (2_吡哄基一 6_氮雜吲哚_3—基）一 酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/z: (M + H) + C25H24N704之 計算値：4 8 6 . 1 9 ;實測値：4 8 6.3 2。Η P L C持留時間：1 . 0 7 分鐘（管柱G)。 實施例2 7 0
實施例270係依上述之一般方法，從先質5y和三-丁基錫烷基吡哄製備，以提供（R) — 1—菸鹼醯基_2 -甲基一4— [(7 —吡哄基_6_氮雜吲哚一3 —基）一酮乙 醯基]六氫吡哄；MS m/z: ( M + H ) + C25H24N704 之計算値：4 8 6.1 9 ;實測値：486.1 0。 HPLC持留時間：0.96分鐘（管柱L) 。 實施例271至2 72係利用由實施例97之製備方法所 示範之用來π將一 NH2基團轉化成一 OH基團的一般程序 (469) (469)1328452 實施例2 7 1
實施例271係依上述之一般方法，從實施例266開始 製備，以提供（R) — 1-苄醯基—2 —甲基—4_[(7_ ( 5_羥基—吡哄—1_基）一6-氮雜吲哚—3 —基）一酮乙 醯基]六氫吡畊；MS m / z : ( M + H ) + C26H25N6〇5 之計算値：501.19 ;實測値：501.21。 HPLC持留時間：1.08分鐘（管柱G)。 實施例272
實施例272係依上述之一般方法，從實施例267開始 製備，以提供（R) — 1—皮考啉醯基一 2_甲基—4 一 [(7 —(5_羥基—吡畊一1—基）—6 —氮雜吲哚_3_基）一 酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/z: (M + H) + C25H24N705之 計算値：5 0 2 . 1 8 ;實測値：5 0 2 · 1 9。Η P L C持留時間：〇 · 8 8 分鐘（管柱G)。 -473- (470) (470)1328452 實施例2 7 3
實施例273係從先質5b和1H— [1，2，4]—三唑-3 —羧酸乙醯胺製備，以提供1_苄醯基_4_[(4 一甲氧 基-7— (3_乙胺羰基-1，2，4 -三唑一1—基）一6 — 氮雜吲哚_3_基）—酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/z: (M + H ) + C26H27N805 之計算値：531.21 ;實測値： 531.21。HPLC持留時間：1.75分鐘（管柱G)。 1H NMR ( 5 00MHz，CD3OD ) 5 9.35 ( s，1Η ) ，8.34 (s，1H ) ，7.86 ( s > 1H ) ，7.48 ( b，5H ) ，4.06 ( s， 3H ) ，4.00— 3.49 (m，10H ) ，1.30 (t，3H，J = 7.5Hz ) 實施例274
實施例274係從先質5b和1H_[1，2，4] 一三唑-3 一羧酸甲醯胺製備，以提供1_苄醯基一 4— [(4 一甲氧 -474 - (471) (471)1328452 基—7— (3 —甲胺羰基一1，2，4 —三唑-1—基）—6 — 氮雜吲哚一 3 —基）_酮乙醯基]六氫吡畊；MS m/z: (M + H) + C25H25N80 5 之計算値：517.19 ;實測値：517.18。 HPLC持留時間：1 .67分鐘（管柱G ) 。 1H NMR ( 5 00MHz，CD3OD ) δ 9.36 ( s > 1Η) ，8.35 (s，lH) ，7.88(s，lH) ，7.48(b，5H) > 4.06 ( s > 3H ) ，3.80-3.60 (m，8H) ，3.02(s，3H) 實施例2 7 5
實施例275係從先質5b和1H— [1，2，4]-三唑_3 一羧酸二甲醯胺製備，以提供1 一苄醯基一 4— [(4一甲 氧基—7— (3 —二甲胺羰基—1，2，4 —三唑—1—基）_ 6 —氮雜吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫吡畊；MS m/z (M + H ) C26H27N805 之計算値：53 1.21 ;實測値：5 3 1.2 8。 HPLC持留時間：1 .71分鐘（管柱G )。 (472)1328452 實施例276 ο
實施例276係從先質5b和1Η -吡唑一3 —羧酸甲醯 胺製備，以提供1_苄醯基_4_[(4 一甲氧基—7 - （3 一甲胺類基—批哩一 1—基）—6 —氮雜D引探一 3_基）_ 酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/z: ( M + H ) + C26H26N705 之計算値：516.20 ;實測値：516.27。 HPLC持留時間：1.86分鐘（管柱G) 。 實施例2 7 7
實施例277係從先質5b和1- (1H -吡唑—3 —基） —丙_2 —醇製備，以提供1_苄醯基—4_[(4_甲氧基 —7- （3_ (2 —羥丙基）_吡唑_1_基）一6_氮雜吲 哚一3_基）—酮乙醯基]六氫吡畊；MSm/z: ( M + H ) + C27H29N605 之計算値：517.22 ;實測値：517.38。 HPLC持留時間：1 .42分鐘（管柱L )。 -476- (473) (473)1328452 實施例2 7 8
實施例2 7 8係從先質5b和3 —環己烯—1 一基一 1H_ 吡哄製備，以提供1_苄醯基_4_[(4_甲氧基_7_( 3_環己烯_1_基）吡唑_1_基）吡唑—6 —氮雜吲哚一 3 _基）_酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/ z : ( M + H ) + C30H31N6O4 之計算値：5 3 9.24 ;實測値：5 3 9.26。 HPLC持留時間：1.96分鐘（管柱L)。 實施例2 7 9
實施例279係從先質5b和4一（1H —吡唑一 3_基） _丁腈製備，以提供1_苄醯基_4_[(4_甲氧基_7_ (3_ (3_氰基_丙_1 _基）卩比哩_1_基）_6—氮 雜吲哚一 3 —基）一酮乙醯基]六氫吡啡；MS m/ z : -477- (474) (474)1328452 (M + H) + C28H28N704 之計算値：5 2 6.2 2;實測値：5 2 6.3 5。HPLC 持留時間：1 . 5 1分鐘（管柱L )。 實施例2 8 0
實施例2 8 0係從先質5 b和4 _( 1 Η _吡唑_ 3 —基甲 基）一硫嗎啉1，1 一二氧化物製備，以提供1 一苄醯基一 4_[(4_甲氧基一7— (3— (1，1_ —嗣基—硫嗎琳一 4 —基）甲基—吡唑_1_基）_6_氮雜吲哚_3_基）_ 酮乙醯基]六氫吡畊；MSm/z: ( M + H ) + C29H32N706S 之計算値：606.2 1 ;實測値：606.3 4。 Η P L C持留時間：1 · 0 1分鐘（管柱L ) 。 實施例2 8 1
-478- (475) (475)1328452 實施例281係從先質5b和3-異丁基-1H—吡唑製 備，以提供1_节酿基—4— [(4_甲氧基_7- （3 —異 丁基—吡唑_1_基）_6_氮雜吲哚_3_基）_酮乙醯 基]六氫吡畊；MS m/z: C28H31N604之（M + H) +計算値 :5 1 5.2 4 ;實測値：5 1 5 . 3 5。Η P L C持留時間：].9 0分鐘 (管柱L )。 實施例2 8 2
實施例2 8 2係從先質5 b和1 — ( 1 Η -吡唑_ 3 _基） 一環戊醇製備，以提供1 一苄醯基一 4 一 [(4 一甲氧基一 7 —(3 —（1—羥基—環戊基）_耻唑_1_基）_6_氮雜 吲哚一 3 -基）一酮乙醯基]六氫吡畊；MS m/ ζ : (M + H ) C29H31N605 之計算値：5 43.24 ;實測値：543.43。 HPLC持留時間：1.51分鐘（管柱L)。 -479- (476)1328452 實施例2 8 3
實施例2 8 3係從先質5 b和甲基一（1 Η _吡唑_ 3 — 基甲基）一胺製備，以提供1—苄醯基一 4 一 [(4 一甲氧 基_7_ (3 —甲胺基甲基一吡唑_；!_基）_6—氮雜吲哚 —3—基）_酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/z: ( M + H ) + C26H28N704 之計算値：5 02.22 ;實測値：5 02.3 1。HPLC 持留時間：1 · 5 1分鐘（管柱L ) 。 實施例2 8 4
〇 OH
實施例284係從先質5b和2 —甲基一1- (1H —吡唑 一 3-基）_丙—1_醇製備，以提供1一苄醯基—4_[( 4_甲氧基_7_ (3— (1—羥基一 2 -甲基一丙基）一吡 唑_1_基）_6 —氮雜吲哚_3_基）_酮乙醯基]六氫吡 畊；MS m/ z : ( M + H ) + -480- (477) (477)1328452 C28H31N60 5 之計算値：5 3 1.24 ;實測値：5 3 1.43。 HPLC持留時間：1 .63分鐘（管柱L )。 實施例2 8 5
實施例2 8 5係依上述之一般方法，從先質5 b和吡唑 —025製備，以提供1 一节酿基一 4— [(4_甲氧基—7 — (3— (4 —乙氧羰基一苯基）氧甲基—吡唑_1—基）_6 _氮雜吲哚—3 —基）_酮乙醯基]六氫吡畊；MS m/ z : (M + H) + C34H33N607 之計算値：63 7.24 ;實測値：63 7.3 4。 Η P L C持留時間：1 · 8 7分鐘（管柱G )。 'Η NMR ( 5 00MHz > CD3〇D) (5 8.61 ( s > 1H ) > 8.16 (s，lH) ，8.02(d，2H，J=15Hz) ，7_76(s，lH)， 7.43 ( b，5H ) ，7.05 ( d，2H，J = 14_5Hz ) ，6.60 ( s， 1H ) ，5.29 ( s > 2H ) ，4 · 3 3 ( q，2 H，J = 1 2 H z ) ，4.03 (s > 3H ) ，3.80-3.57 (m，8H ) ，1.38(t，3H，J = 1 2.0Hz ) -481 - (478) (478)1328452 實施例2 8 6
實施例286係依上述之一般方法，從先質5b和3-(甲苯一 4一磺醯基）一 1H-吡唑製備，以提供1 一苄醯 基_ 4 — [(4_甲氧基一 7 — (3 _ (甲苯一4 一礦酿基）一 吡唑一 1 一基）_6—氮雜吲哚一 3—基）—酮乙醯基]六氫 吡啡；MSm/z: ( M + H ) + C31H29N606 S 之計算値：613.19 ;實測値：613.28。 HPLC持留時間：1.69分鐘（管柱G) 。 'H NMR ( 5 00MHz，CDC13 ) δ 8.64 ( s 5 1Η ) ，8.2 1 (s，1Η ) ，7.94 ( d，2H，J = 8.00Hz ) ，7.74 ( s，1H ) ，7.43(b，5H) ，7.34(d，2H，J=8.00Hz) > 6.94 ( s > 1 H ) ，4.40 ( s，3H ) ，4.00 - 3.40 ( m > 8H ) ，2.42 ( s > 3H ) -482 - (479) (479)1328452 實施例2 8 7
實施例287係依上述之一般方法，從先質5b和3-(3—三氟甲基一苯基）一 1H—吡唑製備，以提供1 一苄 醯基一 4 一 [(4_甲氧基一7— (3— （3_三氟甲基一苯基 )_吡唑一 1_基）_6_氮雜吲哚_3_基）_酮乙醯基] 六氫吡哄；MSm/z: ( M + H ) + C31H26F3N6〇4 之計算値：603.20;實測値：603.3 2。 HPLC持留時間：1.94分鐘（管柱G)。 'H NMR ( 5 00MHz，CDC13 ) δ 8.67 ( s，1Η ) ，8.26 (s，1H) ，8.09-7.42(m，10H) > 6.87 ( s - 1H )， 4.01 ( s，3H ) ，4.00 - 3.62 ( m > 8H ) 實施例2 8 8
-483- (480) (480)1328452 實施例288係依上述之一般方法，從先質5b和3 — (4 —三氟甲基一苯基）—1H—吡唑製備，以提供1_苄 醯基—4一[(4 —甲氧基_7_ (3_ (4—三氟甲基一苯基 )一吡唑一 1 一基）—6 —氮雜吲哚一 3—基）一酮乙醯基] 六氫吡畊；MSm/z: ( M + H ) + C3lH26F3N604 之計算値：603.20;實測値：603.3 2。 HPLC持留時間：1.96分鐘（管柱G) 。 'H NMR ( 500MHz > CDC13 ) δ 8.69 ( s * 1H ) ，8.26 (s，1H) ，8.09 — 7_43 ( m，10H ) ，6.87 ( s，1H)， 4.01 ( s，3H ) ，4.00 - 3.62 ( m > 8H ) 實施例2 8 9
實施例289係依上述之一般方法，從先質5b和3-丙基硫烷基—1H— [1，2，4] 一三唑製備，以提供1_苄 醯基—4_[(4 —甲氧基—7_ (3 —丙基 sulfanyl— 1，2， 4 —三唑_1 一基）_6_氮雜吲哚一3 —基）—酮乙醯基] 六氫吡畊；MSm/z: ( M + H ) + C26H28N704S 之計算値：534.1 9 ;實測値：5 3 4.3 2。 HPLC持留時間：1 .65分鐘（管柱G) 。 -484 - (481) 1328452 Ή NMR ( 500MHz > CDC13 ) (5 8. 1 8 ( s > 1H) ，7.7〇 (s > 1H ) > 7.37 ( s 1 1H ) ，4.05(s，3H) . 3.99-3 30 (m > 8H ) ’ 3.18(t，2H，J=11.5Hz) ，1.02(t，3H， =12.5Hz) ' 實施例290
在室温下，將實施例289(18毫克）溶解在丨毫升 AcO〇H(37% ’在AcOH中）中，並將混合物持續攪样 1 〇小時。在真空下去除溶劑，以產生一殘質，將此殘質 利用Shimadzu自動化製備性HPLC系統純化，以提供實 施例 290，1—苄醯基一2—甲基一4— [(4 —甲氧基一 7 -(3 — （丙一 1—磺醯基）_[1，2，4]三唑-1-基）一6 —氮雜吲哚_3—基）一酮乙醯基]六氫吡畊；MS m/z: (M + H ) + C26H28N706S 之計算値：566.1 8 ;實測値： 566.30。HPLC持留時間：1.44分鐘（管柱G)。 'H NMR ( 500MHz > CDCI3) δ 9.33 ( s，1H) ’8.24 (s，1H ) ，7.80 ( s，1H) ，7.43 ( m > 5H ) ，4.08 ( s > 3H ) ，3.90 - 3.50 ( m * 8H ) ，3 · 4 2 ( t，2H，J = 8 · 0〇H z ) ，1.90(m，2H) ，1.09 ( t > 3H > J= 7.50Hz) -485- (482) (482)1328452 實施例2 9 1
在室温下’將從先前階段取得之實施例290溶解在5 φ 毫升MeONa(8重量％，在MeOH中）中，再將混合物在 90°C加熱10小時’以形成291’1—节醯基一 4_[(4 — 甲氧基一 7_ (3 —甲氧基一[1，2，4]三唑一 1-基）一 6 —氮雜吲哚一 3—基）一酮乙酿基]六氫吡畊；MS m/z: (M + H) + C24H24N7〇5 之計算値：490· 1 8 ;實測値：490.29。 HPLC持留時間：1_36分鐘（管柱G)。
實施例292
在室温下，將實施例288(8毫克）溶解在0.2毫升 濃硫酸中，再將混合物在7 0 °C加熱6小時。然後，以水 -486- (483) (483)1328452 (2毫升）將混合物驟冷，以形成實施例292，再將其利 用Shimadzu自動化製備性HPLC系統純化（可取得2.1 毫克實施例292 )。實施例292，1 —苄醯基—4 一 [( 4 — 甲氧基_7-（3— (4_羥羰苯基）—吡唑—1-基）—6 —氮雜卩引哄_3_基）_酮乙醒基]六氬卩比哄；MS m/z: (M + H ) + C31H27N6〇6 之計算値：5 79.20 ;實測値： 579.28。HPLC持留時間：1.72分鐘（管柱G)。 'H NMR ( 500MHz > CDC13 ) <5 8.71 ( s，1H) ，8.29
(s，1H ) ’ 8.15 ( d，2H，J = 8.00Hz ) ，7.97 ( d，2H，J =8.00Hz ) ，7.80(s，lH) ，7.45(m，5H) > 6.90 ( s > 1H ) ，4.05(s，3H) - 4.02 - 3.49 ( m * 8H ) 實施例293
在室温下，將實施例288(8毫克）溶解在0.2毫升 濃硫酸中，再將混合物在7 0 °C加熱6小時。然後，以 MeOH (2毫升）將混合物驟冷，以形成實施例293，再將 其利用Shimadzu自動化製備性HPLC系統純化（取得 毫克實施例293)。實施例293，1—苄醯基—4 一 [(4-甲氧基一7— (3_ (4 —甲氧羰苯基）一吡唑一1—基）_ -487- (484) 1328452 6_氮雜吲哚—3_基）_酮乙醯基]六氫吡哄；MS m/z :(M + H ) + C32H29N606 之計算値：5 93.2 1 ;實測値： 593.32。HPLC持留時間：1.84分鐘（管柱G)。 1H NMR ( 500MHz , CDC13) δ 8.74 ( s > 1Η ) ，8.29
(s，lH) ，8.16(d，2H，J=8_00Hz) ，7.94(d，2H，J =8.00Hz ) ，7.79 ( s > 1H ) ，7.44 ( m - 5H ) ，6.89 ( s， 1H ) ，4.05(s，3H) ，3.96(s，3H) > 3.90 - 3.40 ( m >
實施例294
在室温下，將實施例287(6毫克）溶解在0.2毫升 濃硫酸中，再將混合物在7 0 °C加熱6小時。然後，以水 (2毫升）將混合物驟冷，以形成實施例294，再將其利 用Shimadzu自動化製備性HPLC系統純化（取得2.7毫 克實施例294 )。實施例294，1 -苄醯基-4 - [( 4 -甲 氧基一 7- （3_ (3_羥羰苯基）_吡唑_1_基）_6_ 氮雜吲哚一 3—基）一酮乙醯基]六氫吡畊；MS m/z: (M + H ) + C31H27N6〇6 之計算値：5 79.20 ;實測値： 579.28。HPLC持留時間：1.74分鐘（管柱G)。 -488- (485) (485)1328452 1H NMR ( 5 00MHz > CDC13 ) δ 8.76 ( s > 1H ) > 8.56 (s，lH) ，8.30(s，lH) ，8.10(m，2H) > 7.77 ( m > 1H ) ，7.80 ( s，1H) ，7.45 ( m，5H) ，6.87 ( s，1H) ，4.04 ( s，3H ) ，4.00 - 3.40 ( m > 8H ) 實施例2 9 5
在室温下，將實施例136(6毫克）、琥珀酐（20毫 克）和DMAP(5毫升）溶解在5毫升無水吡啶中，再將 混合物在回流加熱1 〇小時。然後，以MeOH將混合物驟 冷，並在真空中移除溶劑以產生一殘質，再將其利用 Shimadzu自動化製備性HPLC系統純化，以取得實施例 295 (2.4 毫克），2，2 -二甲基—琥珀酸一4 (1-{3—[2 一（4_节酸基_3_甲基一六氬批哄—1_基）一2_酮乙 醯基]—4_甲氧基一 1H_吡咯並[2，3 — c]吡啶一 7 —基} —1H -吡唑一 3 —基甲基）酯；MSm/z: ( M + H ) + C32H35N608 之計算値：63 1.25 ;實測値：63 1.3 4。 HPLC持留時間：1.64分鐘（管柱G)。 -489- (486) (486)1328452 實施例2 9 6
實施例296 在室温下，將實施例111 (10毫克）、反一環氧基琥 珀醯氯（20毫克）和Et3N (0.2毫升）溶解在2毫升無水 THF中，再將混合物持續攪拌I 0小時。然後，以水將混 合物驟冷，並在真空中移除溶劑以產生一殘質，再將其利 用Shimadzu自動化製備性HPLC系統純化，以產生實施 例 293(2 毫克），3- (6— {3— [2- (4 -苄醯基- 2- 甲基—六氫吡畊_1_基）_2_酮乙醯基]一 1H —吡咯並 [2，3_c]吡啶_7_基} 一吡畊一 2_基_胺甲醯基）一環 氧乙烷一2 —羧酸；MSm/z: (M + H) + C29H26N707 之計算値：5 84.1 9 ;實測値：5 84.3 6。 HPLC持留時間：1.44分鐘（管柱G)。 實施例2 9 7
實施例297 -490- (487) 1328452 在室温下’將實施例112(10毫克）、反—環氧基琥 拍驢氯（20毫克）和Et3N (0.2毫升）溶解在2毫升無水 THF中’再將混合物持續攪拌丨0小時。然後，以水將混 合物驟冷，並在真空中移除溶劑以產生一殘質，再將其利 用Shimadzu自動化製備性HpLC系統純化，以產生實施 例 297(5 毫克），3— (6 — {3 — [2 -（4 —苄醯基一 2-甲基一六氫吡哄一 1 一基）_2_酮乙醯基]—1H —吡咯並 [2，3— c]吡啶一 7—基}—吡啶_2—基—胺甲醯基）一環 氧乙院一 2 —竣酸；MSm/z: (M + H) + C 3 〇 Η 2 7 N 6 0 7 之計算値：5 8 3 . 1 9 ;實測値：5 8 3.3 4。 HPLC持留時間：1.31分鐘（管柱G)。 先質4Ρ
F
F
ΗΝ— 先質2u 將先質2P(200毫克，1·〇毫莫耳）溶解在三氯醋酸 酑（1.2毫升）中’再在8〇t加熱3小時。加入MeOH ( 10鼋升），並將混合物在室温擾拌30分鐘。將揮發物在 真空中蒸發。以AcOEt ( 25毫升）稀釋殘質，並以水（2 x25毫升）淸洗之。將有機層在Na2S04上乾燥，過濾後 ’再濃縮之。將所產生之粗油溶解在DMF(1毫升）中， 並以在MeOH(2毫升）中之MeNH2(2毫升）的2M溶 -491 - (488) (488)1328452 液處理之。將反應混合物在室温攪拌1 8小時。LC/ MS : (ES+) m/z(M + H) +=234。將揮發物在真空中蒸發， 並將粗產物（134毫克）直接用於下一步驟中，不需進一 步純化。
先質4P _ 0 一·
HN— 先質4p係依前述用於製備先質4m之程序，從先質 2u 製得。LC/MS: (ES+) m/z(M + H) +=306。將其 直接用於下一步驟中，不需進一步純化。 實施例2 9 8
以在DMF(2毫升）中之EDC(434毫克，2.3毫莫 耳）、HOBt(308毫克，2.3毫莫耳）和苄醯基六氫吡哄 (304毫克，1.36毫莫耳）處理先質4p來製備實施例298 。將混合物在室温攪拌1 8小時，然後，在真空中濃縮並 -492- (489) 1328452 利用逆相HPLC純化，以提供標題化合物。LC/ MS : (ES+) m/z(M + H) +=478;持留時間=1.25 分鐘》
先質2V和2VV
先質2v 先質2vv 在〇°C，將正—丁基鋰（2.5M，在己烷中，4.2毫升 )加入三甲基矽烷基重氮甲烷（2M，在己烷中，5.3毫升 )的二乙醚（10毫升）溶液中。攪拌20分鐘後，將所產 生之混合物加入4 _氟—7 —溴—6 —氮雜吲哚（3 40毫克 ，2.1毫莫耳）的二乙醚（5毫升）溶液中。將反應混合 物在〇°C攪拌60分鐘，然後，以水（20毫升）將混合物 驟冷。以醋酸乙酯（2x40毫升）萃取反應混合物。將有 機層合倂，在MgS04上乾燥、過濾並濃縮。以醋酸乙酯 碾製殘質。過濾固體，並將其風乾，以產生先質2v，此 爲白色固體（35毫克）》 'H NMR ( 300MHz，CD3OD) δ 8.43 ( bs ' 1H )； 8.09-8.08 (m，1H) ; 7.64-7.63 (m，1H) ： 6.72 - 6.71 (m，lH) »LC/MS: (ES+) m/z(M + H)+=204。 持留時間= 0.50分鐘。將濾液濃縮，並在矽膠管柱上，以 5-10%之醋酸乙酯/己烷洗提，以產生爲黃色固體之先 質2vv ( 422毫克） -493- (490) 1328452 lU NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) (5 8.09 - 8.08 ( m 1 1H ) ；7.47 - 7.45 ( m > 1H ) ； 6.69 - 6.67 ( m > 1H ) ； 0.45 ( s ，9H ) 。LC/MS: ( ES+ ) m/z(M + H) +=276。持留
時間=1 . 3 9分鐘。 先質4Q
先質4q係依前述用於製備化合物4m之程序來製備 。LC/MS: ( ES+ ) m/z(M + H) += 276。持留時間= 0.42分鐘。 實施例2 9 9
此標題化合物係依前述用於製備先質5a之偶合程序 來製得。
'H NMR ( 300MHz > DMSO) <5 8.44 ( m，1H) ； 8.33 -8.31 ( m，2H ) ; 7.44 ( m，5H ) ; 3.87 - 3.40 ( m 1 8H )°LC/MS: (ES+)m/z(M + H)+=448。持留時間= -494 - (491) (491)1328452 1.04分鐘。 N —羥基一乙脒 ί〇Η 羥基-乙脒 將乙氧化鈉溶液（3 2.5毫升，2 1 %重量/體積）在1 小時之期間內加入在乙醇（2 0毫升）中之氫氯化物（3 · 5 克，0.05莫耳）和酚酞（5毫克）的溶液中。在室温攪拌 3小畤後，再加入乙腈（1 · 4克），將反應物在室温攪拌2 小畤後，在40°C攪拌48小時。將反應混合物冷卻至室溫 ，並在真空中濃縮。將殘質保持在室溫48小時，並在矽 膠管柱上，以9 : 1二氯甲烷：甲醇之洗提，以產生N — 羥基一乙脒（1 _ 8克，7 3 % )。 'H NMR ( 3 00MHz > DMSO) <5 8.60 ( s > 1H ) ； 5.51
(bs，2H ) ; 1.60 ( s，3H ) 先質2Y
將在甲苯（2.5毫升）中之4 —氟一 7—溴一 6-氮雜 吲哚（100毫克，0.46毫莫耳）、N —羥基一乙脒（170 毫克，2_3毫莫耳）、四（三苯膦）鈀（200毫克，0.17 -495- (492) 1328452 毫莫耳）和三乙胺（0.2毫升，1.4毫莫耳）的溶液在回 流、一氧化碳大氣下加熱1 8小時》將反應混合物冷卻至 室溫，並在真空中濃縮。以醋酸乙酯（10毫升）稀釋殘 質，並以水（2><25毫升）淸洗之。將有機層濃縮，並在 製備性HPLC上純化，以產生先質2y(5毫克，5%)。 'H NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) 5 10.22 ( bs > 1H )； 8.32— 8.31 (m，1H) ; 7.55— 7.53 (m，1H) ； 6.81-6.79
(m，lH) ;2_55(s，3H) °LC/MS: ( ES+ ) m/ z (M + H) +=219。持留時間=1.15分鐘。
先質4R
先質4r係依前述用於製備化合物4k之程序來製備。 LC/MS : ( ES+) m/z ( M + H) +=291。持留時間= 0.87 分鐘。 -496- (493) 1328452 實施例3 Ο Ο ο
此標題化合物係依前述用於製備先質5a之一般偶合 程序，並利用先質4k和苄醯基六氫吡哄作爲原料來製得 〇
1H NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) δ 10.92 ( bs > 1Η )； 8.5 1 - 8.50 ( m > 1Η ) ； 8.41 - 8.40 ( m > 1H ) ； 7.43 ( m > 5H ) ； 3.97 - 3.50 ( m > 8H ) ;2.58(s，3H) »LC/MS: (ES+) m/z(M + H) +=463。持留時間=1.24 分鐘。 先質2Z
F
^=N 將1_甲基一1，2，4 —三唑（249毫克，3毫莫耳） 溶解在無水THF(3毫升）中，並冷卻至—78°C。經由針 筒加入正一 丁基鋰（2.5M，在己烷中’ 1.2毫升）。攪拌 10分鐘後，加入ZnCl2(〇.5M，在己烷中，6毫升）。將 反應混合物在一 78 °C攪拌20分鐘後’再將其加温至室温 。將所產生之混合物經由針筒轉移至一壓力燒瓶中’其中 -497- (494) 1328452 含有4 —氟-7-溴—6 —氮雜吲哚（215毫克，10毫莫耳 )、四（三苯膦）鈀（127毫克，0.11毫莫耳）和二噚烷 (6毫升）的混合物。將反應混合物在密封之燒瓶中’於 1 20 °C加熱1 5小時，再冷卻至室温。然後，加入醋酸乙酯 (1 0 0毫升）將混合物驟冷。以水（2 X 2 0毫升）淸洗反 應混合物。將有機層濃縮，並在製備性HPLC上純化。在 乙醇/水中進行最終之結晶化反應，以產生先質2z ( 80 毫克，37% )。 NMR ( 3 00MHz，CDC13 ) <5 11.10 ( bs，1Η );
8.18-8.17 (m，1H) ; 8.02-8.01 (m，1H) ; 7.50-7.48 (m，lH) ； 6.74 - 6.7 2 ( m 1H ) ;4.52(s，3H) 〇LC
/MS: (ES+) m/z(M + H) +=218。持留時間=1:23 分 鐘。 先質4S
先質4s係依前述用於製備先質4m之程序來製備。 LC/MS: (ES+) m/z(M + H) +=293。持留時間二〇92 分鐘。 -498- (495) 1328452 實施例3 Ο 1
^=N
CnJLO 此標題化合物係依前述用於製備先質5a之偶合程序 ，並利用先質4s和苄醯基六氫吡畊作爲原料來製得。 'H NMR ( 300MHz，CDC13 ) δ 11.86 ( bs > 1H )； 8.37- 8.36 (m，1H) ; 8.32—8.31 (m，1H) ; 8.02-8.01 (m，lH) ； 7.42 ( m > 5H ) ;4.51(s，3H) ； 3.95-3.51 (m * 8 H ) 。LC/MS: (ES+) va. / z ( M + H) +=462。持 留時間=1 . 3 2分鐘。 先質4T之製備方法
先質2i 先質4t 在室温下，將先質2丨（2.0克，9.3毫莫耳）加入1 — 乙基一 3_甲基銶銼氯化物（2.7克，18.6毫莫耳）和氯 化鋰（7.5克，55.8毫莫耳）的溶液中，再慢慢加入乙基 草醯醋酸酯（2.1毫升，18.6毫莫耳）。將反應混合物在 室温攪拌20小時，再經由慢慢加入冰水（20毫升）將混 合物驟冷。有淡棕色固體沈澱出，經由過濾收集之，再進 -499- (496) (496)1328452 行風乾，以產生化合物先質4t(2.2克，82%) °LC/ MS: (ES+) m/z(M + H) +=289。持留時間= 0.85 分鐘
將在 3毫升DMF中之化合物先質4t(500毫克， 1·74毫莫耳）、苄醯基六氫吡畊氫氯化物（395毫克， 1.74晕莫耳）、DEBPT ( 520毫克，1·74毫莫耳）和二異 丙基乙胺（0·61毫升，3.48毫莫耳）的混合物在室温擾 拌20小時•以EtOAc ( 50毫升）稀釋反應混合物，並以 水（50毫升）淸洗之。以醋酸乙酯（3χ5〇毫升）萃取水 層。將有機萃取液合倂，在MgS〇4上乾燥、過濾，並濃 縮至乾燥。將殘質再度溶解於醋酸乙酯中，先質5ab可以 淡棕色固體的型式結晶而出，再經由過濾收集此固體（ 221 毫克，27% )。 'H NMR ( d > MeOH) <5 8.4 ( s > 1H) , 8.1(s，1H) ’ 7.5(bs，5H) ’ 3.82-3.53 (m’ 8H) 。MS m/z 461 (MH);持留時間=1.24分鐘。 -500- (497) 1328452 製備實施例302 一 3 1 5之一般程序
用於製備7— N 將先質5ab 施例 3 1 4 — 3 1 5 ) 當量）、1當量 ，於 1 6 0 °C 加 _ EtOAc稀釋之， 以甲醇稀釋殘質 實施例303 -連接之雜環的一般程序 (用於實施例3 02 -313)或5c(用於實 、1 5 — 3 0當量之相對應的胺（宜使用3 0 銅粉和1當量碳酸鉀的混合物在密封管中 t 4 一 7小時。將反應物冷卻至室溫，以 並通過濾紙過濾。在真空中去除溶劑，再 ，然後，藉製備性HPLC系統純化之。
實施例303 三唑製得。 1H NMR ( 9.28 ( s · 1Η )； 8.10 ( s > 1Η )； 係依上述程序，從先質5ab和1，2，4- m , 5 00MHz，CDC13 ) δ 11.15 ( bs > 1H )； 8.33 - 8.34 ( m ’ 1H ) ; 8.22 ( s，1H )； 7.46 - 7.42 ( m，5H ) ； 3.90 - 3.48 ( -501 - (498) 1328452 8H) °LC/MS: (ES+)m/z(M + H)+=448。持留時 間=1 _ 2 1分鐘。 實施例304 0
實施例3 0 4係依上述程序，從先質5 a b和咪唑製得。 'H NMR ( 500MHz - CDC13 ) 5 13.35 ( bs > 1H ) ; 9.49 ( ，1 H ) ；8.35 - 8.30 ( m，1 H ); 8.20 ( s，1H ) ； 7.90 ( s ，1 H ) ；7.56 - 7.53 ( m，1 H ); 7.46 - 7.41 ( m，5H )； 3.98 - 3 · 4 0 ( m， 8H ) 。LC / MS ： (ES+) m/z(M + H) + = 447。持留時間=1.25分鐘。
實施例3 0 5 0
實施例305係依上述程序，從先質5ab和吡唑製得。 1H NMR ( 5 00MHz，CDC13 ) δ 11.52 ( bs，1Η ); 8.65 - 8.64 ( m > 1H ) ； 8.27 - 8.26 ( m > 1H ) ； 8.05 - 8.04 -502- (499) 1328452 (m，1H) ； 7.81 - 7.80 ( m > 1H ) 7.50 - 7.35 ( m , 5¾
)；6.54 - 6.543 ( m > 1H ) ； 4.01 - 3.47 ( m > 8H ) 。LC /MS: (ES+) m/z(M + H) +=447® 持留時間=1.25 分 鐘。實施例2 2 2之化合物係依上述程序，從先質5丨和嗎 啉製得。1H NMR( 300MHz，CD3OD3) <5 8.38 (s，lH) '· 7.86 — 7.84 ( m> 1H) ； 4.14 — 3.25 ( m > 16H) 〇LC/ MS: (ES+) m/z(M + H) +=466。持留時間= 〇·988 分 鐘。 實施例306和307
實施例306 實施例307 實施例3 0 6和3 0 7係依上述之一般程序，利用3 -甲 基三唑，從先質 5ab製得。實施例 3 06 : 4 NMR ( 500MHz ’ CDCI3 ) 5 9.14 ( s，1H ) ; 8.32 ( s，1H )； 8.06 ( s > 1H ) ； 7.42 ( m > 5H ) ； 3.7 5 - 3.85 ( m > 4H )； 3.55 - 3.70 ( m > 4H ) ;2.57(s，3H) «LC/MS: (ES + )m/z(M + H) +=462;持留時間= 1.27分鐘》實施例 307 ： 'H NMR ( 500MHz · CDC13 ) (5 8.29 ( s，1H ) ； 8.17 (s，lH) ;8.05(s，lH) ;7.42(m，5H) ； 4.75-4.85
(m，4H) ； 4.55 - 5.70 ( m > 4H ) ； 3.20 ( s > 3H ) °LC -503- (500) 1328452 /MS: ( ES+ ) m/z(M + H) +=462;持留時間=1.27 分 鐘0 實施例3 0 8
實施例3 08係依上述程序，從先質5ab和吡咯製得。 'H NMR ( 3 00MHz，CD3OD3) ¢5 8.3 3 - 8 2 9 ( m，2H )； 7.49 - 7.40 ( m > 5H ) ； 7.3 8 - 7.37 ( m > 2H ) ； 6.42 - 6.41 (m，2H) ； 3.91 - 3.40 ( m ' 8H ) °LC/MS: (ES+) m/z(M + H) +=446。持留時間=1.34 分鐘。 實施例3 0 9
此標題化合物係依前述之一般程序，利用3-甲基三 唑，從先質 5ab 製得。NMR( 300MHz，DMSO) δ 12.42 (bs，1Η ) ； 8.34 - 8.33 ( m 1Η ) ； 8.3 1 - 8.30 ( m -504 - (501)1328452 ，1H ) ； 8.04 - 5.92 ( m，1H ) )m/ z ( M + H ) 實施例3 1 0 8.03 ( m，1H ) ; 7.44 ( m，1H ) ； 5.93 - ;3.80-3.16 (m，8H) °LC/MS: ( ES' + = 462。持留時間=1.26分鐘。
此標題化合 唑，從先質5a 1 1.59 ( bs，1H ) ，1Η ) ； 8.02- 6.32 — 6.31 ( m ' 3H) 。LC / MS 間=1 · 5 0分鐘。 實施例3 1 1 物係依前述之一般程序，利用3 _甲基三 b 製得。'H NMR ( 500MHz > CDC13 ) δ ;8.53-8.52 (m，1Η) ; 8.27-8.26 (m 8.01 ( m > 5H ) ； 7.46 - 7.42 ( m > 5H )； 1H ) ; 3.82 - 3.48 ( m，8H ) ; 2.43 ( s， ：(ES+ ) m/z(M + H) +=461。持留時
-505- (502) 1328452 此標題化合物係依前述之一般程序，從先質5 ab製得 。1H NMR ( 5 0 0MHz，CDC13 ) δ 11.92 ( bs，1Η ) ，8.28 一 8.27(m，lH) ； 8.08 - 8.07 ( m > 1H ) ； 7.47 - 7.42 ( m ，5H) ； 6.7 3 - 6.72 ( m > 1H ) ; 4.45—4.38 (m，2H)； 4.0 - 3.49 ( m - 8H ) ; 2.84(s，3H) ; 1.44 - 1.37 (m， 3H ) °LC/MS: (ES+)m/z(M + H)+=533。持留時 間=1.6 7分鐘。
實施例3 1 2
實施例3 1 2係依前述之一般程序，利用3 _甲基吡唑 ，從先質 5ab 製得。NMR( 300MHz，CDC13) (5 11.61 (bs，1H ) ，8.23 - 8.22 ( m > 1H ) ，8 · 0 6 — 8 · 0 5 ( m，1H )；7.67 - 7.66 ( m > 1H ) ; 7.42 ( m，5H) ; 6.25 ( m， 1H ) ； 3.89 - 3.48 ( m > 8H ) ;2.82(s，3H) 。：LC/MS :(ES+ ) m/ z ( M + H ) +=461。持留時間= 1.41 分鐘。 -506- (503) (503)1328452 實施例3 1 3
實施例3 13係依上述程序，利用3 -胺基—1 ’ 2，4 —三唑，從先質 5ab 製得。'H NMR ( 500MHz ’ CDC13 ) 5 11.12 ( bs > 1H ) ，8.89— 8.88 (m，1H) ，8.29—8.28 ( m，1H) : 8.03-8.02 (m，1H) ; 7.58— 7.51 (m，5H) ；3.87 - 3.50 ( m > 8H ) 〇LC/MS: (ES+)m/z (M + H) +=463。持留時間= 1.16分鐘。
先質5AC
先質5ac係依上述用於製備先質5ab之程序，利用1 —苄醯基一 3_ (R) —甲基六氫吡畊來取代苄基六氫吡哄 ，從先質4t製得。LC/ MS : ( ES 474 - 475。持留時間=1.20分鐘。 -507- (504)1328452
實施 程序 (m 4.75 實施 實施例314係依上述用於7-N -連接之雜3 ，從先質5ac製得。 1Η NMR ( 500MHz，CDC13) <5 8.75 ( s，1H ，1H ) ，8.08 ( m，1H ) ； 7.45 - 7.3 8 ( m > -2.947 (複譜線系列，7H) ； 1.37 - 1.30 ( m
實施例315係依上述用於7 — N -連接之雜写 ，從先質5ac製得。 *H NMR ( 500MHz > CDC13) 5 9.15 ( s，1H: J=3‘0Hz，lH) ，8.16(m，lH) ； 7.02 ( s ' -7.38(m，5H) ; 4.72— 2.94(複譜線系列，
(s，3H) ，1.37—1.30(m，3H) ； LC/ MS 的一般 )，8.36 5H )； ，3H ) 程序 (d 7.45 2.57 的一般 ，8.32 1H )； 7H )； (ES + -508- (505) (505)1328452 )m/z(M+H) + = 467 R. = 1.29 分鐘。
實施例216 實施例2 1 6之最佳製備方法（計劃流程8〇的合成實驗程 序
FW = 223 將5 —胺基2甲氧基吡啶（50克，〇..4毫莫耳）加入 無水乙醇（280毫升）和HBF4(48%，在水中，172毫升 )的攪拌混合物中，並冷卻至0°C。將亞硝酸鈉（129克 )溶解在水（52毫升）中，並在1小時之間，將其一部 分一部分地加入混合物中。在0°C持續攪拌2小時。以乙 醚稀釋（1升）反應混合物。經由過濾來收集固體產物， 並先以5 00毫升之5 0: 5 0EtOH/乙醚淸洗之，再接著以 乙醚淸洗數次，直到產物顏色稍微帶有粉紅色。將淡粉紅 色固體90克（〜100%產量）保存在乾燥器內之P205上 〇 依相同程序進行較大規模之反應： (1) (200 克，1.6 莫耳）；HBF4(688 毫升）； -509- (506) (506)1328452
NaN02 ( 116 克）；EtOH ( 1_12 升）；h20 ( 208 毫升） 將此反應進行4次（全部800克（i— 80))。將產 物在P2〇5上乾燥48小時。（第一批僅24小時）。 共取侍1’29_)克之（2—80)，（產量91%)。 參考資料：J. Heterocyclic Chem. ,10,779,1973 (關於 上述反應，包括分析數據） 甲苯
3-80 重氮鹽之分解係分成3批進行：206克、219克和 231克’其分別使用1.3升、1.4升和1.6升之無水甲苯。 將甲苯在一裝配有機械攪拌器之2升大的3_頸圓底 燒瓶中，於氮氣下預先加熱至l〇〇°C (內温）。使用大匙 將固體一部分一部分地通過粉末漏斗加入其中，此漏斗係 連接在一稍微向外面對氮氣流的接合器上。加入期間，温 度係保持在99 - 1 02 °C之間（設定在100 °C )，並劇烈攪 拌之。在較少的二批方面，全部加入時間爲60分鐘，在 最後一批方面，加入時間爲70分鐘。全部加入後，將各 攪拌之反應物在no °c加熱1小時。移除加熱罩並停止攪 拌。將反應物置放2小時（達到周圍温度）。安全注意事 項：反應物中含有bf3，此反應熱氣會引起某些人之皮膚 剌激。在周圍温度下並未觀察到此種情況（六位不同人士 )。將從反應得來之熱甲苯倒入4升大之歐倫麥氏燒瓶中 -510- (507) (507)1328452 (深棕色油和殘質仍保存在燒瓶中）。以50毫升甲苯淸 洗殘質，並將其倒入原始之甲苯萃取物中。 將1.5升之INNaOH加入甲苯層，萃取之，並以〜 100毫升飽和NaCl水溶液淸洗之。 將NaCl與NaOH層合併，以150毫升甲苯再度萃取 之，並以50毫升飽和NaCl淸洗之。 將甲苯層合倂。 將1升之IN NaOH加入反應燒瓶內之殘質中，並加 以旋動，以儘可能讓殘質溶解，然後，加入500毫升 Et20，並將其倒入歐倫麥氏燒瓶中。 將〜500毫升多之IN NaOH加入反應燒瓶中，並旋 動加入〜500毫升之Et20。 將歐倫麥氏燒瓶中之深色Et20和NaOH合倂。 將EtzO/NaOH混合物通過含玻璃棉塞之粉末漏斗， 以將暗色黏稠固體（再多加〜500毫升醚，以淸洗之）收 集至6升大之分開的漏斗中。 萃取後’先以〜200毫升之H20，再以1〇〇毫升飽和 NaCl淸洗醚層。 將所有帶有原始NaOH水層之淸洗液合倂，再以500 毫升乙醚萃取之。以1〇〇毫升水和100毫升NaCl淸洗之 〇 將乙醚萃取液合倂。經由LC/ MS來檢查甲苯和乙醚 萃取液乾淨產物。 在旋轉蒸發器上將乙醚濃縮，並將殘質與甲苯萃取液 -511 - 1328452 合倂，以製造均勻溶液，其可直接用於下一步驟中。 將其它二批反應物合倂，並以相同方法處理。 經由LC/ MS檢查所有的水溶液層=無產物。 參考資料：J. Heterocyclic Chem·，10，7 79, 1 9 73 (關 於上述反應，包括分析數據）
將含3 — 80之甲苯溶液共4.6升置於數個密封管中， 並以900毫升之145°C的35%HC1處理2小時。LC/MS 顯示出無起始物質，僅有4。倒空甲苯溶液並丟棄之，以 EtOAc淸洗水相，並力口以濃縮，去除揮發物，以產生含有 所需之氟_羥基吡啶4一 80的棕色固體。 收集此固體共2 44克，並將其直接用於下一步驟中（ 其未完全乾燥）。 注意：操作前先倒空甲苯層再加熱，以減少體積。利 用HBr ( 48%在水中）在 100°C處理6小時，以進行相同 反應，結果可得到與文獻程序49%產量之類似結果。 參考資料:J · Heterocyclic Chem., 10，779，1973 (關 於上述反應，包括分析數據）
產量:30% 來自重氮鹽 1_沈澱(經常） 2.以EtOAc萃取, 以醚碾製 將來自上述反應，含有固體（4— 80)者分成4批， (509) (509)1328452 並依下述所顯示者’以H2S〇4和發煙HN〇3處理之。所使 用之量爲： 第1批 第2批 第3批 第4批 ⑴ 2克 54克 75克 90克 發煙hno3 20.8毫升 45毫升 6 2.4毫升 75毫升 Il2S〇4(用於加人者） 5.6毫升+ 12毫升+ 1 6.8毫升+ 20毫升+ (用於溶液者） 56毫升 120毫升 168毫升 2 0 0毫升 在室溫下，將化合物4- 80溶解於硫酸（如上表指示 之較大量者）中，然後，再加熱至65°C。將預先形成之 發煙硝酸和硫酸（如上表指示之較少量者）的溶液一滴滴 地加入其中。將温度保持在6 5 t和8 0 °C之間（此爲放熱 反應，雖然浴温爲65 °C，但温度會升高，通常爲75，有 時爲80 °C)。完全加入後，將反應混合物在65 °C再加熱 1小時，然後，將反應混合物冷卻至室溫，並將其倒入含 冰之燒瓶中（20克冰/克化合物，有氣體逸出）。經由 過濾收集沈澱出的固體（WNM 〃顯示出有4-80和其它 物質（丟棄））。 以AcOEt萃取水層數次（3-5次），並在真空下， 於旋轉蒸發器上濃縮，以產生一固體，以乙醚碾製此固體 ，可產生淡棕色固體5— 80。將全部爲117克之所需產物 收集在第一批收穫中（來自重氮鹽，產量爲27%)。有 一部分並未結晶化：以MeOH和EhO碾製此油，以產生 -513- (510) 1328452 3.6克之5 - 80;從母液再一次沈澱可另外產生6.23克之 所需產物5 — 80。 全部：117.0 + 3.6 + 6.23 = 126.83，30.4% » 三個步驟 之產量（重氮鹽之分解；去保護和硝化反應）。 來自手冊之分析數據：53877-115: 】HNMR: (δ ，MeOD ) ： 8.5 6 - 8.2 7 ( dd > J= 7.5 > 3.3Hz > 1H)， 8.01 ( d > J= 3.3Hz > 1H ) ; LC/MS(M+1) + = 158.9:
持留時間=0.1 5分 注意：取一部分水溶性酸性溶液，並以Na2C03中和 之，直到停止起泡，再以 AcOEt萃取之—取得一種不同 產物。在這些萃取物中並無所需產物。
不純化 6-80 在室溫下，將全部共117克之5— 80分成4批：30 克x3和27克xl，並以POBr3(3當量；163克x3和155 克X 1 )，和催化量之DMF ( 1 5毫升）處理之（小心加入 DMF—氣體逸出）。5分鐘後，在室溫下，將溶液在110 °C加熱3小時。LC/ MS顯示出起始物質已被消耗完畢。 讓反應混合物冷卻至室溫，並將反應燒瓶置於冰浴中；然 後，將冰塊非常慢且小心地一部分、一部分加入燒瓶中， 由於有HBr形成，因此有氣體逸出；將形成之液體和黑 色固體倒入有冰塊之燒杯中。加入EtOAc，並以EtOAc 萃取混合物數次。以飽和水溶性NaHC03、H20和鹽水淸 -514- (511) 1328452 洗有機層；在Na2S04上乾燥並過濾。將產物在唧筒中乾 燥一整夜’以產生爲棕色固體之6-80，123克（77%產 量）。 注意：反應在1小時內完成。 'H NMR ( δ，CDC13) ： 8.52 ( m > 1Η ) . 7.93 ( m ，1Η ) ^MgBr 在THF中之乙烯溴化 鎂(α，08至 1.0M)
2) NH4CI
F
先質2i C7H4BrFN2 確實質暈：213.95 分子量：215.02 C, 39.10; Η, 1.88; Br, 37.16; F, 8.84; N, 13.03 23-33% 在氮氣下據烈攪拌以將8 00毫升乙烯基溴化鎂（im ’在THF中’歐德里奇）冷卻至-60 °C以下。將在200 毫升THF中之2 —溴一 5—氟—3—硝基吡啶（43.3毫克， 0.196莫耳）經由添加漏斗，以能將温度維持在—6(rc下 之速度一滴滴地加入其中。此程序約耗時1.25小時。將 反應混合物温至—4〇°C至- 50°C，並攪拌1小時多。然後 ’慢慢地小心加入1升飽和水溶性NH4C1。起先，形成泡 沫並有很多固體出現，但加入完成後，其大致上均已溶解 ’且該物質温至室温。將水層和有機層分開，以醋酸乙醋 萃取水層3次。以鹽水淸洗有機萃取液，在Na2S04上乾 燥、過濾’並濃縮，以產生〜50克之黑色膠狀固體。 HPLC指出有57— 58%產物。將CH2C12加入其中，並經 -515- (512) 1328452 由過濾收集固體，以CH2C12淸洗之，以產生爲棕色固體 之產物12.5克。重複進行與此規模完全相同的反應’並 以相同方式操作。以CH2C12碾製可得12.4克先質2i ( HPLC〜97%純度）《回收粗產物，並將其靜置於二氯甲 烷中。靜置時可形成3.6克額外之產物，並經由過濾來回 收之。 全部產量=29.5克（35% )
NMR ( δ，CDC13 ) : 8.69 ( bs，1H ) ’ 7.92 ( d ，J=1.8Hz，lH) ，7.41(m，lH) ，6.77(m，lH)； LC/MS(M+1) +=216— 217.9;持留時間=1.43 分 三唑
7-80 經色層分析， -1:1異構物比
先質2i
Cu(0) K2C03,160°c -> 25-35% -2-8 h 在2 5 0毫升燒瓶中進行反應（當加熱時會有泡沫形成 ，因此，使用大尺寸之燒瓶較方便）。將先質2i (3克， 13.95毫莫耳）、1，2，3 -三唑（15克，217.6毫莫耳， 15當量），K2C03(1.9克，13.95毫莫耳，1當量）和 Cu ( 0 ) (0.9克，13.94毫莫耳，1當量）之混合物在氮 氣下，於160°C加熱7小時（從室温至160°C共7小時） (根據Cu ( 0 )批，反應時間可在2至7小時間變化）。 以Me Ο Η稀釋所產生之混合物，通過濾紙過濾（以去除銅 )。以MeOH ( 20毫升）和水（30毫升）淸洗之。 -516- (513) 1328452 將濾液濃縮（在旋轉蒸發器上去除溶劑），並以醋酸 乙酯稀釋之。以醋酸乙酯萃取水溶液層。將合倂的有機層 在硫酸鈉上乾燥、過濾，並濃縮。將殘質溶解在MeOH ( 2〇毫升）中，7— 80(750毫克）會以白色固體之型式從 甲醇中結晶而出，藉過濾來收集此固體。（將母液以緩慢 梯度容積，矽膠己烷/ AcOEt (0-18%)分析，通常可 產生超過5— 10%之7-80)。
*H NMR ( δ，CDC13) : 10.47 ( bs > 1H ) ，8.76 ( s ，1H) > 7.94 ( s > 1H ) > 7.89 ( s > 1H ) > 7.53 ( m > 1H )，6.78 ( m，1H )； LC/MS(M+ 1) + = 204;持留時間= 1_29 分
7-80 經色層分析， -1:1異構物比
8-80 將乙基甲基銶銼氯化物（4.3克，29.6毫莫耳，3當 量）置於250毫升燒瓶中。將A1C13 (11.8克，88.6毫莫 耳，9當量）一整份加入燒瓶中。形成液態懸浮液（某些 A1C13仍維持固體型式）。攪拌5- 10分鐘後，將化合物 (1 ) ( 2.0克，9.85毫莫耳）一整份加入其中，再慢慢
加入（經由針筒）氯草醋酸乙酯（3.3毫升，29.6毫莫耳 ，3當量）。將反應物在室温攪拌20小時。LC MS指出化 合物8 - 80 :化合物 7- 80 = 6 : 2。（化合物I具強UV -517- (514) 1328452 吸收）。經由在〇 °c小心地加入冰水（〜7 5毫升）來將反 應物驟冷。此時會有黃色固體沈澱出。將所產生之懸浮液 過濾，並以水淸洗該固體。將MeOH和醋酸乙酯（以去除 未反應之SM)及固體風乾。（LCMS純度70%〜80%) 取得2克含8— 80之固體，不經純化而將其直接用於下一 步驟中。LCMS (M+ 1) +=276;持留時間= 0.97分鐘。
8-80
OH
HCI rr 8a-80 Ο
Ο HATU.DMF 40·50\用於最 後二個步驟 (醯化及偶合）
實施例216
將在 DMF(30毫升）中之化合物 8—80(4.9克， 17_8毫莫耳）和N -苄醯基六氫吡畊氫氯化物8a-80( HC1鹽；6.0毫克，26.7毫莫耳，1.5當量）的混合物在室 溫攪拌一整夜（1 6小時）。形成漿液。再另外將2 0毫升 DMF加入漿液中。然後，加入HATU ( 12.2克，26.7毫 莫耳，1.5當量），再加入DMAP(4.3克，35.6毫莫耳， 2當量）。將反應混合物攪拌30分鐘》LC MS指出起始物 質8-80已完全轉化成產物（實施例216)。將所產生之 混合物過濾，並以水淸洗固體。將濾液在真空中濃縮。在 殘質中加入水，並經由過濾收集固體。然後，將固體合倂 ，並以水、MeOH和EtOAc淸洗之》將固體風乾。LCMS & HPLC顯示出 BMS- 585248>99%純度。經由沈澱將固 體產物進一步純化，並在5 — 10%CH3OH/CHC13中產生
-518- (515) (515)1328452 結晶。 實施例216之純化方法 將依上述取得之實施例2 1 6的粗化合物（！ 5.3克）溶 解在10%MeOH/CHCl3 ( 600毫升）中。形成淡棕色懸 浮液，將其通過濾紙過濾，並以MeOH淸洗二次。丢棄掠 色固體（〜1.2克）。讓實施例216在濾液中結晶，經由 過濾收集固體，並將白色固體風乾。將濾液重複進行結晶 數次。將從各次過濾取得之固體進行HPLC分析。合倂所 有的純濾液。將不夠純之分液再以M e Ο Η和C H C13進行結 晶。從再結晶和沈澱中共取得1 2.7克實施例2 1 6。將母液 濃縮並在矽膠管柱上純化（EtOAc，然後CHC13/ MeOH ( 0-2%))，以產生506毫克白色固體產物。 'H NMR ( d DMSO ) ό 13.1 ( bs，1H) ，9.0 ( s，1H )’ 8.4 ( s，1H) ，8.3 ( s，1H) ，8.2 ( s，1H) ，7.4 ( bs，5H) ，3.7(bs，4H) ，3.5(bs，4H) ； MS m/ z 448 (MH ) 分析：C22H18FN703 之計算値；C59.05，H 4.05，N 21.91 ，F 4.24 實測値；C 57.28，H 4.14，N 21.22; F，40.7% 計劃流程81爲製造式I和式la (其中R2爲甲氧基） 化合物之較佳方法。此具體用來示範製備化合物實施例 316和317的方法。 -519- (516) 1328452 計劃流程8 1
Cl Η 人 Ν’2 +Η3σ^ΝΗ2
150°C 先質2e 2-81 C8H7CIN20 C3H5N3 肝量：182.61 分子量：83.09
Cu° (2tfi) (20 eq.) K2C03 (2 當量）
CiiHnNsO 分子纛：229.24 Ο α""^Γ〇、A丨。丨3(15 當童) Ο 3-81 -_ 1:4®基甲垸/ 二氡甲烷
A 5-81
CH3 0.25 M NaOH (2當量） MeOH
C13H11N5O4 分子量：301-26
C14H13N5O4 分子量：315.28
(2— 81 ) (χ 2-81 C3H5N3 肝量：83.09 3 —甲基一1，2，4_三唑之製備方法 η § 150°c u人 νΝΗ2 + 人 -- Η N H3C ΝΗ2 ch4n2o c2h5ns 肝置：60.06 :75.13 程序：將在500毫升一RBF中之甲醯 （68克，1.13 毫莫耳）和硫乙醯胺（85克，1.13莫耳）的固體混合物 在150°C (油浴温度）加熱並攪拌1.5小時，加上緩和之 氮氣流，去除在反應期間形成的H2S和水（約收集到1 8 -520- (517) 1328452 毫升液體）。將混合物在減壓下蒸餾。去除先行之液體後 ’可在 120 °C / 0.35 — 1mm Hg 收集到 60.3 克（ 0.726 莫耳 ’ Y· 63 ·3%)爲白色固體之標題化合物： 'H NMR ( CDC13 ) 6 ppm2.51 ( 3H， s， 3 - Me )， 8.03 ( 1H ’ s，5H ) ，9.5 ( 1H，br，NH ) ； TLC Rf ( 10%
MeOH/CH2Ch) = 0.3 (磷鉬酸化物一碳化，白點）。 參考資料：Venek，Τ·; Velkova，V·; Cut, Jiri Coll. Czech. Chem. Comm. 1 985, 49, 2492。 3 — 81之製備方法
2e c8h7cin2o 分子置：182.61 、0
分子量：229.24
CuH^NsO 分子童:229.24 程序：將4 —甲氧基_7—氯一 6 —氮雜卩引哄先質2e( 9.1克，50毫莫耳；在真空中乾燥）、碳酸鉀（13.8克， 1〇〇毫莫耳，2當量）、銅粉（6.35克，1〇〇毫莫耳，2當 量）和3 —甲基一 1，2，4 —三唑（83克，1.0莫耳，20 當量）塡入5〇〇毫升大之圓底燒瓶中。將固體混合物在和 緩之無水氮氣流下’於1 7 0 _ 1 7 5 °C (外油浴温度）加熱 12小時至熔解，此時，HP LC分析指出起始物質之波峯量 變成5-30%，而所需之產物波峯量成爲約45%，其異構 形副產物波峯量變成15%。當反應混合物冷卻時，將 -521 - (518) (518)1328452
MeOH ( 1 5 0毫升）慢慢加入攪拌的温混合物中。當冷卻 時，將不溶的物質（銅粉）通過塞里特墊過濾，並以甲醇 冲洗之。將濾液在真空中濃縮成濃糊，再以水（1升）稀 釋之，並以EtOAc萃取（3x150毫升）之》將EtOAc萃 取液乾燥（MgS04 )，過濾，並濃縮，以取得約8克之粗 殘質，經由將其溶解在熱CH 3 CN ( 50毫升）中，再以水 (1 00毫升）稀釋，並冷卻至〇 °c來使其結晶，以收集 1.45克（12.7%)之標題化合物，此爲白色固體。將濾液 藉C-18逆相矽膠（YMC ODS— A 75微米），以15— 30 % CH3CN/ H20洗提來進行純化。將合適之分液合倂， 並將經由旋轉蒸發器去除CH3CN後之水溶液凍乾，以另 外產生1.15克之標題化合物3— 81。進一步以EtO Ac萃 取粗水層數次。將醋酸乙酯萃取液乾燥（MgS04 )、過濾 ，濃縮，再從MeOH中結晶而出，以另外產生200毫克之 標題化合物3—81。全部產量：2.8克（12.2毫莫耳，Y. 24.5% ) ； MS m/z 230 ( ΜΗ) » HRMS ( ESI) m/z
ChH12N50 ( M + H )之計算値，2 30.1 042，實測値 230.1038 ( △ — 1.7 ppm); 'H NMR ( CDCla ) 5 p pm 2 · 5 4 ( 3 H，s，C H 3 ) > 4.05 (3H，s，OCHs ) ，6.73 ( 1H，s，H — 3 ) ，7.40 ( 1H，s ，H-2) ，7.56(lH，s，H— 5) ，9.15(111，5，三唑— H - 5 )； "C NMR ( CDCls，125.7MHz ) δ ppm 14.2 (三唑一Me)， 56.3( OMe ) > 100.5 ( C - 3 ) ，116.9 (C-5) ，123.5, -522- (519) 1328452 127.2，127.5(C-2) ，129.5(C-7) ，141.2(C-5，） > 149.5 ( c - 4 ) > 161.8 (C-3');
ChHhNsO 之分析計算値：C 57.63，H 4.83，N 30.55， 實測値 C 57.37，H 4.64，N 30.68。
利用從C 一 18管柱分液取得之結晶，藉單一 X-光結 晶圖分析來確定構造。藉C一 18逆相管柱，以 8—10% (^301^/1^20爲洗提液將含有所需之3-甲基一1，2.4-三唑同系物3-81和異構型5 —甲基一1，2，4 —三唑同 系物4 一 8 1之混合物的C 一 1 8管柱分液部分進一步純化。 以CH2C12萃取合適的分液，並將溶劑慢慢蒸發，以產生 異構型7— (5 —甲基_1’ 2’ 4 -三唑）一4 —甲氧基一6 -氮雜吲哚（4 一 81) :MSm/z230(MH)， 'H NMR ( CDCh ) (5 ppm 3.05 ( 3H，s，CHs ) ，4.07 (3H’s，OCH3) ，6.74(lH’q，J=2.4，H-2) > 7.37 (lH’t’J=2.4，H— 3) ，7.65(lH，s，H-5) > 8.07
(lH，s，三唑_H_3)。藉單一 X —光結晶圖分析來確 定構造。
程序：在乾燥氮氣下，將A1C13(40克，〇.3莫耳， 15當量）溶解在CH2C12 (1〇〇毫升）和硝基甲烷（20 - 523- (520) 1328452 毫升）的溶液中。在攪拌和氮氣下，將化合物3-4.58克，0.02莫耳），加入此溶液中，再加入氯酮 酸甲酯（9.8克，0.08莫耳，4當量）。將混合物在 、室温下攪拌1 .5小時。將混合物一滴滴地加入20% 性醋酸銨之冷卻及攪拌溶液（750毫升）中。將混合 拌20分鐘，並將所產生之沈澱物過濾，以水淸洗完 並將其在真空中乾燥，以取得4.7克（0.015莫耳，Y %)之標題化合物5-81，此爲白色固體：MS m/z (ΜΗ) ; HRMS ( ESI ) m/ z Ci4HMN504 ( Μ + Η ) 算値，316.1046 ;實測値 316.1041 ( △ — 1.6ppm); 'H NMR ( CDC13 > 5 00MHz ) <5 p p m 2.5 8 ( 3 H，s， )，3.96 ( 3H > s，OCHj ) ，4.05 ( 3H，s，OCH3 )， (lH，s，H-5) ，8.34( lH，d，J=3Hz，H-2)， (1H，s，三唑 _H_5) ，11.0( 1H，brs，NH)
EtO Ac進行酸一鹼萃取，可從濾液中取得更多標題化 5 - 81和水解之酸6-18。 81 ( 基醋 氮氣 水溶 物攪 全， . 7 5 3 16 之計 CHs 7.76 9.1 5 。以 合物
程序：在室温下，將在水中之0.25M NaOH溶箱 56毫升’14毫莫耳，2當量）加入在^ 〇H(50毫 ：( 升） -524- (521) (521)1328452 中之甲酯5_81 (2·2克，7.0毫莫耳）的懸浮液中，並將 混合物攪拌15分鐘’此時HPLC指出水解已完成。將混 口物在真空中快速濃縮’以去除MeOH，並將水和inHCI (1 4毫升）一邊攪拌’ 一邊加入殘餘溶液中，以中和混 合物。過濾所產生之細沈锻物’以水淸洗之，並將其在真 空中乾燥’以取得1.98克（6.58毫莫耳，Y. 94%)之標 題化合物6—81，此爲暗白色固體：MS m/z 302 (MH) » 1H NMR ( DMSO- d6，500MHz) <5 ppm 2.50 ( 3H > s
’與 DMSO 峰重疊），3.98(3H，s，CH30) ，7.87(1H ’s，H-5) ，8.29(lH，d，J=3.5Hz，H-2) ，9.5( lH，s，三哩—H— 5) ，12.37( lH，s，NH)。 替換程序：在室温下，將在水中之0.25M NaOH溶液 (272毫升，68毫莫耳，2當量）加入在MeOH(150毫 升）中之甲酯5 — 81 (10.7克，34毫莫耳）的懸浮液中， 並將混合物攪拌20分鐘，此時HPLC指出水解已完成。 將混合物在真空中快速濃縮，以去除MeOH，並以EtOAc 萃取殘餘溶液，以去除任何中性雜質。將IN HC1 ( 68毫 升，6 8毫莫耳）加入水相中，以中和產物。將所產生之 混合物冷凍，並凍乾，以取得14.1克（33.7毫莫耳，Y. 99.2%)之標題化合物6-81，含2莫耳當量之NaCl’此 爲暗白色固體。此物質不經進一步純化，直接用於下一反 應中。以碳酸氫鈉處理後，藉C- 18逆相管柱色層分析法 取得標題化合物6 - 81之鈉鹽：HPLC>97% (AP，uv在 - 525- (522) (522)1328452 254 nm) ; H R M S ( N a 鹽，E S I _ ) C , 3 Η ! 〇N 5 Ο 4 ( Μ - Η ) 之計算値，300.0733;實測値 300.0724 (△ — 3ppm); NMR ( Na 鹽，DMSO- d6，500MHz ) <5 ppm2.3 7 ( 3H > s > Me ) ，3.83 ( 3H，s，CH3〇 ) ，7 · 5 6 ( 1H，s，H- 5) ，8.03(lH，s，H— 2) ，9.32(lH，s，三唑—H-5 )；
13C NMR ( Na 鹽，DMSO - d6，1 25.7MHz ) δ ppm 13.8 ( 三唑一 Me) ，57.2(OMe) ，114.8 (C-3) ，120.0 (C -5) > 125.1 > 143.5 ( C - 5' ) ，149.8 (C-4) > 160.0 (C - 3') > 171.7 > 191.3 實施例3 1 6之製備方法
程序：在氮氣下，將三乙胺（10.1克，100毫莫耳， 1〇當量）加入在DMF (50毫升）中之酸6— 81 (3.01克 ，10毫莫耳）和苄醯基六氫吡畊氫氯化物（3.39克，15 毫莫耳）的溶液中，再加入1 一 [3—(二甲胺基）丙基]一 3-乙基碳二醯胺氫氯化物（EDC; 5.75克，30毫莫耳） ，以聲波處理後，將混合物在室温攪拌22小時，再於40 °C攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮，以去除DMF和 TEA，在攪拌和聲波處理下，將水（200毫升）加入殘餘 -526- (523) 1328452
溶液中。收集形成之沈澱物，以水淸洗之，並將其在真空 中乾燥，以取得2.8克（5.9毫莫耳，Y. 59%)之標題化 合物實施例316，此爲暗白色固體。以CH2C12(x2)萃取 濾液。將CH2C12萃取液乾燥（Na2S04)、過濾，並濃縮 成膠體，再以Et20碾製，以取得一固體。將此固體懸浮 並以MeOH碾製，以取得400毫克之標題化合物實施例 316，此爲暗白色固體。全部產量：3.2克（6.8毫莫耳’ Y. 68 % ) ： MS m / z 474 ( ΜΗ ) ； HRMS ( ESI ) m / z C 2 4 H 2 4 N 7 O 4 ( M + H )之計算値，實測値 4 7 4 · 1 8 8 4 (△ — l_2ppm)； 'H NMR ( DMSO - d6 ) δ ppm 2.5 0 ( 3 H，與 D M S O 峰 重疊），3.43 ( 4H，br，CH2N) ，3.68 ( 4H，br，CH2N )，3.99 ( 3 H 1 s，C H 3 0 ) ，7.46 (5H，br.s，Ar—Hs)
，7.8 8 ( 1 H，s，α引哚一H - 5 ) ，8 · 2 5 ( 1 H，s，吲哚一 H -2) ，9.25(lH，s，三唑-H— 5) ，12.40(lH，s，
NH )； 13C — NMR ( DMSO — d6) <5 ppm 13.78 ， 40.58 ， 45.11 ， 56.78 ， 114.11 ， 120.95 ， 122.71 ， 123.60 ， 126.98 ， 128.34 ， 129.6 ， 135.43 ， 138.52 ， 142.10 ， 149.15 ， 161.29，166.17，169.22，1 85.42 ; UV ( MeOH) λ max 233.6nm ( ε 3.43xl04) ，314.9nm ( ε 1.73xl04);分析 C24H24N7O4. 1/ 5H2〇 之計算値；C60.42，H 49.4， N 20.55，實測値；C 60.42，H 5.03 > N 20.65 ； KF ( H2〇 )0.75%。 -527- (524) 1328452 此反應亦可使用HATU和DMAP進行，以提供更一 致之標題化合物產量：在室温中，將在DMF ( 60毫升） 中之DMAP(5.72克，46.8毫莫耳，3當量）和苄醯基六 氫吡哄氫氯化物（5.30克，23.4毫莫耳，1.5當量）的混 合物加入在DMF ( 60毫升）和CH2C12 ( 60毫升）中之酸 6—81(15.6毫莫耳）和11八1'1；[0—（7-氮雜苯並三唑— 1 一基）一 N，N，N，，-四甲脲六氟磷酸化物（8.90 克，23.4毫莫耳；1.5當量）的懸浮液中，並將混合物在 氮氣下攪拌4小時。將混合物在真空中濃縮，以去除 CH2C12和大部分DMF，並在攪拌和聲波處理下，將水加 入殘餘溶液中。收集形成之沈澱物，以水淸洗之，並將其 在真空中乾燥，以取得5.38克（11.4毫莫耳，Y_ 72.8% )之標題化合物實施例316，此爲暗白色固體：HP LC> 9 5 % (AP，在 254nm 之 uv)。 實施例3 1 7之製備方法
HN^J HATU-DMAP/ DMF-CH2CI2
實施例317
程序：在無水氮氣下，將HATU[0— (7—氮雜苯並 三唑—1-基）一N，Ν’ N，，N_-四甲脲六氟磷酸化物（ 5·59克’ 14.7毫莫耳；1.5當量）加入在CH2C12(30毫 升）和DMF(30毫升）中之酸6 — 81 (含2莫耳當量之 -528- (525) (525)1328452
NaCl) (4.1克，9.8毫莫耳）的溶液中，並在一10°C攪 拌30分鐘。將在DMF(30毫升）和CH2C12(30毫升） 中之2_ (R) _甲基_N—苄醯基六氫吡哄三氟醋酸化物 (4.7克，14.7毫莫耳；1.5當量）和二甲胺基吡啶（3.5 克，29毫莫耳，3當量）的溶液加入此混合物中，並將混 合物在室温攪拌一整夜，此時HPLC指出反應已大致完成 。將混合物在真空中濃縮，以去除揮發物和DMF，並在 攪拌和聲波處理下，將水（〜1 5 0毫升）加入殘質中。收 集形成之沈澱物，以水淸洗之，並將其在真空中乾燥，以 取得4.3克之標題化合物實施例317，此爲暗白色固體。 將此溶解於在CH2C12中之20%MeOH (約250毫升）， 去除任何未溶解之物質，並將濾液在真空中濃縮，以去除 更多之揮發性CH2C12。收集所產生之沈澱物，先以Me〇H ’再以Et20淸洗之，以取得3.5克（7.18毫莫耳，γ 7 3.2% ; AP>99 % )之標題化合物實施例317，此爲暗白 色固體：LC/MSm/z 488 (MH)；
NMR ( DMSO - d6 ) 5 ppm 1.1 5，1.22 ( 3H，2d，j =7Hz ) ，2.50(311，5，與〇1^〇峰重疊），3-4.3 (8H 1 m > C H 2 N ) > 3.98 > 4.00 (3H> s> CH30 ) > 7.45 ( 5H ，m，Ar— Hs) ，7.89(lH，s，卩引 D朵一H— 5) · 8.19, 8.26 ( 1H，2s，吲哚-H— 2) ，9.24，9.25 ( 1H，2s，三 唑-H — 5 ) ，12.40 ( 1H，br.s，NH );分析： C25H25N704 之計算値；C 61_59，Η 5_16，N 20.11， 實測値；C 61.69，H 5.27， N 20.10; KF(H20) <〇·】 -529- (526)1328452 %。 注意 ，利J ，4 — 實施 實 Γ列化合物’實施例1 8 7 ' 24 5和24 1係依上述方法 目合適之唑類（實施例187和實施例2G使用丨，2 三唑；實施例241使用3 —甲基吡唑）來製備。
3 1 6之製備方法 i例3 1 6之替換的製備方法 0 H3C、0 〇 人 丄 xlj I. 3 ^ h3c、〇 Λ- a〇nX〇 Cu° / K2CO3 i) 〇 Η 先質5b 160°C 實施例316 莫耳 ，2 0 2492 ，2 組成 時。 質。 、無水氮氣冲洗由化合物先質5b( 150毫克，0.35毫 ，3—甲基一1’ 2，4一三唑（581毫克，7毫莫耳 當量；藉 Coll. Czech. Chem. Comm. 1 9 8 5，49， 中所描述之方法製備）、銅粉（45毫克，0.7毫莫耳 I量）、碳酸鉀（97毫克，0.7毫莫耳，2當量）所 β混合物，並將其在密封管中，於160 °C加熱11小 齡冷卻時’將MeOH加入混合物中，並過濾不溶的物 爵濾液在真空中濃縮，再藉C— 18逆相管柱（prep. -530- (527) (527)1328452
System，以含0.1% TFA之MeOH—水洗提之）純化，以 產生19毫克（0.040毫莫耳，Υ· 11%)之實施例316， 此爲無定形粉末（TFA鹽）：MSm/e 474 (MH)； 'Η NMR(DMSO — d6) 5ppm 2·50(3Η，s，與 DMSO 峰重疊），3.44 ( 4H，br，CH2N ) ，3.68 ( 4H，br， CH2N ) ，4.00 ( 3H，s，CH3〇 ) ，7_46 ( 5H，br.s，Ar -
Hs) ，7.89 ( 1H * s ) ，8.25 ( 1H > s ) ，9.24 ( 1H > s ) ，12.41 ( 1H，s，NH )。 實施例317之替換的製備方法
以無水氮氣冲洗由化合物5z(220毫克，0.5毫莫耳 )，3 —甲基一 1，2，4 —三唑（830毫克，10毫莫耳，20 當量；藉 Coll. Czech. Chem. Comm. 1 98 5 > 49，2492 中 所描述之方法製備）、銅粉（63.5毫克，1毫莫耳，2當 量）、碳酸鉀（138毫克，1毫莫耳，2當量）所組成的 混合物，並將其在密封管中，於160 °C加熱11小時。當 冷卻時，將MeOH加入混合物中，並濾出不溶的物質。將 濾液在真空中濃縮，再藉C — 18逆相管柱（Prep. System ，以含0.1% TFA之梯度0— 70%MeOH—水洗提之）純 化，以產生24毫克（0.049毫莫耳，Y. 9.8%)之標題化 合物實施例317，此爲無定形粉末（TFA鹽）：MS m/e (528) (528)1328452 488 ( ΜΗ )； 1Η NMR ( CD3OD ) <5 ppm 1 · 30，1.35 ( 3Η，2d，J = 7Hz) ’2.54(3H’s’CH3) ’3-4.5(8H，m，CH2N)， 4.04 ’ 4.05 ( 3 H ’ 2 s ’ C H 3〇 ) ' 7.46 > 7.47 ( 5H 1 2s 1 A —Hs) ’ 7.85，7.86( 1H’ 2s) ’ 8.28，8.31 ( 1H，2s)， 9.22 ( 1H，s )。 實施例318之製備方法
以無水氮氣冲洗由化合物5b( 150毫克，0.35毫莫耳 )，4 —甲基咪唑（517毫克，6.2毫莫耳，18當量；歐德 里奇）、銅粉（26毫克，0.42毫莫耳，12當量）、碳酸 鉀（57毫克’ 0.42毫莫耳，1.2當量）所組成的混合物， 並將其在密封管中，於160°C加熱6小時。當冷卻時，將 MeOH加入混合物中，並過爐出不溶的物質。將濾液在真 空中濃縮’再藉C-18逆相管柱，以含TFA之15 % MeOH/ CH3CN —水洗提之來進行純化，以產生32毫 克（0.068毫莫耳，Y. 19%)之標題化合物實施例318, 此爲無定形粉末（TFA鹽）。Η - NMR指出約沾染了 30 %之異構型產物，5—甲基咪唑同系物：MS(ES) m/e 4 73 ( ΜΗ )； lH NMR ( CD3OD ) ό ppm 2.25 ( s ) ，2.51 ( 3H ’ s， (529) 1328452 CH3)，3.63( 4H’br’CH2N) ’3.9(4H，br，CHjN)， 4.13(3H，S’CH3〇)’4.15(S)，75〇(5H，brs，Ar_ Hs) ’7.60 (s) ’ 7.89( lH，s) ’ 8〇3( 1H，s)，811 (s) ’ 8.43 ( 1H ’ s) ’ 9.35 ( s)，9 42 ( 1H，s)。 實 施例3 1 9之製備方法 咕、〇 〇
HCI EDC-TEA/DMF-NMP Ο
將在1 : 1 DMF : NMP ( 1毫升）中之先質4_ 81b (30毫克，0.11毫莫耳；從7— (5_甲基―丨，2, 4_三 唑）—4 —甲氧基一6_氮雜吲哚開始，經由實施例316之 製備方法的最佳模不製得）' 卞酿基六氫啦哄氳氯化物（ 39毫克，〇_17毫莫耳）、三乙胺（200毫克，1.9毫莫耳 ’ 18當量）、1 一 [3_ (二甲胺基）丙基]一 3_乙基碳二 醯胺氫氯化物（EDC; 77毫克，0.45毫莫耳）的混合物 在氮氣下，於室溫攪拌20小時。將混合物在真空中濃縮 ，以去除DMF，並將水加入殘質中，攪拌混合物，以形 成沈澱物，收集此沈澱物，乾燥之，以取得14毫克（ 0.030毫莫耳，Y. 27%)之標題化合物實施例319，此爲 無定形粉末：MS(ES)m/e474(MH); •h NMR ( DMSO - d6 ) δ ppm 2.67 ( 3H，s，CH〇 > 3.44 ( 4H，br，CH2N ) ，3.68 ( 4H > br ’ CH2N ) ，4.02 ( 3H，s，CHjO ) ，7.46 ( 5H > br.s，Ar- Hs ) ，7_98 ( 1H， -533- (530) 1328452
s) ，8.21(lH，s) ，8.24(lH，s) ，12.57(1H’s’NH 實施例3 2 0之製備方法
cf3co2h edc-tea/dmf-nmp
將在1: 1 DMF:NMP (1毫升）中之先質4 一 81b (30毫克，0.11毫莫耳：從7— (5 —甲基一 1，2’ 4_三 唑）一4一甲氧基一 6 —氮雜吲哚開始，經由實施例316之 製備方法的最佳模示製得）、2R_甲基一 1 一苄醯基六氫 吡哄三氟醋酸化物（54毫克，0.17毫莫耳）、三乙胺（ 200毫克，1.9毫莫耳，18當量）、1一 [3 — （二甲胺基） 丙基]—3-乙基碳二醯胺氫氯化物（EDC ; 77毫克，0.45 毫莫耳）的混合物在氮氣下，於室溫攪拌20小時。將更 多EDC (20毫克）加入混合物中，再攪拌6小時。將混 合物在真空中濃縮，以去除DMF，並將水加入殘質中， 以EtOAc萃取產物二次。將EtOAc萃取液乾燥（MgS04
)、過濾，並濃縮。將殘質在矽膠管柱上，以5 % MeOH —CHzCl2爲洗提液’藉色層分析純化，以取得1〇毫克（ 0.021莫耳’ γ· 19%)之標題化合物實施例32〇，此爲無 定形粉未：MS(ES) m/e488(MH)； 1 H NMR ( CDCI3 ) δ ppm 1 ·33，1 ·36 ( 3Η，2d，J = 7Hz) > 3.00 ( 3H « s > CHs )，3-4.6(8H，m，CH2N)， -534- (531) 1328452 4.05 ( 3H，s，CHsO ) ，7.38 - 7.44 ( 5H - m，Ar - Hs )， 7.81 (lH，s) ，8.02(lH，s) > 8.16 > 8.17 8.18 8.19 (1H，4s ) ，1 1 · 10 ( 1H，s，NH )。 實施例321和實施例3 22之製備方法 計劃流程8 2
3—甲基一1，2，4 —三唑之製備方法（2 — 82)
2-82 人為 Η 程序：將甲醯 （6.0克，0.1毫莫耳；歐德里奇） -535- (532) 1328452 和硫代丙醯胺（8.92克’ 0.1莫耳；TCI)的固體混合物 在150 °C (油浴温度）加熱並攪拌2小時，且加上和緩之 氮氣流。將混合物冷卻並保存在室温一整夜。將固體反應 混合物懸浮在20%EtOAc/CH2Cl2中，去除不溶之固體 ’並將濾液濃縮。將殘質在矽膠管柱上’先以5 0 - 8 0 % EtOAc/ CH2C12洗提，去除副產物，再以10%MeOH/ CH2C12洗提，藉管柱色層分析純化’以收集5.4克（ 0.056莫耳，Y. 56%)爲固體型式之標題化合物：MS ( ESI- ) m/ z 96 ( Μ — Η )； 1Η NMR ( CDC13 ) <5ppml.37(3H’t’J=7.5Hz) ’ 2.88(2H，q，J=7.5Hz) > 8.06 ( 1 Η - s > 5 - Η ) ，9·4( 1Η，br，1 ΝΗ ) 參考資料：Vanek，T.; Velkova, V·; Gut, Jiri Coll. Czech. Chem. Comm. 1 9 8 5，4 9，2 4 9 2。
程序：將4 -甲氧基一7 —氯—6 -氮雜吲哚2e(9l0 毫克，5_0毫莫耳）、碳酸鉀（1_38克，10毫莫耳，2當 量）、銅粉（635毫克，10毫莫耳，2當量）和3 -乙基 一 1，2，4_三唑（2.4克，25毫莫耳，5當量）之混合物 -536- (533) (533)1328452 在密封管中，於1 4 5 - 1 5 0 °C (外油浴温度）加熱5 2小時 ，此時，HPLC分析指出起無反應進行。冷卻後，加入 MeOH，將不溶物質（銅粉）通過塞里特墊過濾，並以甲 醇冲洗之。將濾液在真空中濃縮。將殘質在矽膠管柱上（ 50% EtOAc/ CH2C12 )，藉色層分析純化，以取得450 毫克產物，此爲二種部分異構物之約4:1的混合物。以 含0.1%TFA之15% CH3CN/ H20洗提，將此混合物藉 C—18逆相矽膠（YMC ODS—A 75微米）進一步分離。 將含主要異構物之分液在真空中濃縮，以去除乙腈。以水 溶性碳酸氫鈉中和後，再以CH2C12萃取水層，以取得標 題化合物3— 82(305毫克，1.25毫莫耳，Y. 25%): HPLC >97% ( AP 在 254nm) ； MS ( LC/ MS ) m/z 244 (M + H )； 'H NMR ( CDC13 ) 5 ppm 1 · 4 3 ( 3 H ， t ， J = 7 _ 5 H z ; CH3 ) ，2.91 ( 2H > q > J = 7.5Hz ； CH： ) ，4.05 ( 3H ’ s， 〇CH3 ) ，6.71 ( 1H，dd，J = 6，2·4Ηζ，H- 3) ’ 7.57 ( lH，t，J=3Hz，H-2) ，7.57(lH’s，H-5) ’ 9.16( 1H，S，三唑—H-5) ，10.3(lH，br’NH)。 4 一 82之製備方法
程序：在乾燥氮氣下’將A1C13(2.50克’ 18.8毫莫 -537- (534) (534)1328452 耳，15當量）溶解在CH2C12 (8毫升）和硝基甲烷（2毫 升）的溶液中。在氮氣和攪拌下，將化合物3 - 82(305 毫克，1.2 6莫耳）加入此溶液中，再加入氯酮基醋酸甲酯 (612毫克，5.0莫耳，4當量）。將混合物在室温、氮氣 下攪拌1.5小時。將此混合物一滴滴地加入20%水溶性醋 酸銨之冷卻及攪拌的溶液（120毫升）中。將混合物攪拌 30分鐘，並將所產生之沈澱物過濾，以水淸洗完全，再 將其在真空中乾燥，以取得320毫克（0.97毫莫耳，Y. 77%)之標題化合物4一 82，此爲一種固體：HP LC純度 97%(AP 在 254nm) ； LC/MS m/z 330 ( M+H)； 'H NMR ( CDCh ) δ ppm 1 · 3 5 ( 3 Η，t，J = 7.5 Η z， CHO ，2.85 ( 2H，q，J = 7.5Hz，CH2 ) ，3.89 ( 3H，s， OCHs ) ，3.99(3H，s，〇CH3) ，7_90(1H，s，H-5)， 8.35 ( 1H - s' H - 2 ) ，9.25(lH，s，三唑—H-5)， 1 2.4 ( 1 H，brs，NH )。
程序：在室温下，將在水中之0.25M NaOH溶液（ 7.6毫升，1.9毫莫耳，2當量）加入在MeOH(8毫升） 中之甲酯4—82(315毫克，0.957毫莫耳）的懸浮液中， -538- (535) (535)1328452 並將混合物攪拌15分鐘，此時HPLC指出水解已完成。 將混合物在真空中快速濃縮，以去除MeOH，將水（〜10 毫升）和1NHC1 (2毫升）一邊攪拌’一邊加入殘餘溶液 中’以中和混合物。過濾所產生之細沈澱物，以水淸洗之 ，並將其在真空中乾燥，以取得285毫克（0.9 04毫莫耳 ’ Y. 94%)之標題化合物5— 82，此爲暗白色固體： HPLC 純度 96% (AP 在 254nm) ； LC/MS m/z 316 (Μ + Η )； 'Η NMR(DMSO — de) (5 ppm 1.35 ( 3Η，t，J=7.5Hz ，Me ) ’ 2.85 ( 2H，q，J = 7.5Hz，CH2 ) ，3.97 ( s， CH30 ) ，7.88(lH，s，H—5) ，8.30(lH，d，J=3Hz， H - 2 ) ，9.24(lH，s，三唑-H— 5) ，12.28(lH，s， NH )。 實施例321之製備方法
程序：在氮氣下，將在CH2C12(2毫升）和DMF ( 2毫升）之混合物中的酸5-82(126毫克，0.4毫莫耳） 和HATU(0— (7 —氮雜苯並三唑一 1_基）— N，N， N 一，—四甲脲六氟磷酸化物（228毫克，0.6毫莫耳 ;1.5當量）的混合物攪拌30分鐘。將在DMF(2毫升） -539- (536) 1328452 中之苄醯基六氫吡哄氫氯化物（136毫克，0.60毫莫耳； 1.5當量）和DMAP (二甲胺基吡啶，147毫克，1.2毫莫 耳’ 3當量）的混合物加入此混合物中，並將混合物在室 温、氮氣下攪拌15分鐘，此時HP LC指出反應已完成。 將混合物在真空中快速濃縮，以去除DMF和所有揮發物 質，並在攪拌和聲波處理下，將水（50毫升）加入殘質 中。收集形成之沈澱物，以水淸洗之，並將其在真空中乾 燥，以取得160毫克（0.328毫莫耳，Y. 82%)之標題化 合物實施例321，此爲暗白色固體：HPLC純度100% ( AP 在 254nm) ； LC/MS m/z 488 ( M+H)； NMR(DMSO-d6) δ ppm 1.35 ( 3H 5 t > J = 7.5Hz ，Me) ，2.85 ( 2H，q，J = 7.5Hz，CHO > 3.43 ( 4H，br ，CH2N ) ，3.68 ( 4H，br，CH2N ) ，4.00 ( 3H，s，CH3〇
)，7.46 ( 5H，br.s，Ar - Hs ) ，7.89 ( 1H，s，吲哚一H -5 ) ，8.26(lH，s，卩引哚一H-2) ，9.25(lH，s，三
唑一H-5) ，12.32 (1H，br.s，NH)。 實施例322之製備方法
程序：在氮氣下，將在CH2C12(1毫升）和DMF(1 毫升）之混合物中的酸5— 82(79毫克’ 0.25毫莫耳）和 -540- (537) (537)1328452 HATU ( Ο - (7-氮雜苯並三唑—1—基）- N’N，N， ，Ν' —四甲脲六氟磷酸化物（142毫克，0.375毫莫耳； 1.5當量）的混合物攪拌30分鐘。將在DMF(1毫升）中 之苄醯基六氫吡哄氫氯化物（136毫克，0.60毫莫耳； 1.5當量）和DMAP (二甲胺基吡啶，92毫克，0.75毫莫 耳，3當量）的混合物加入此混合物中，並將混合物在室 温、氮氣下攪拌15分鐘，此時HPLC指出反應已完成。 將混合物在真空中快速濃縮，以去除所有溶劑、CH2C12 和DMF，並在攪拌和聲波處理下，將水（〜25毫升）加 入殘質中。以水進一步淸洗所產生的膠，並經由倒空來收 集之。將殘餘之膠在真空中乾燥，以去除任何殘餘的水。 加入無水二乙醚並碾製後可產生90毫克（0.18毫莫耳， Y. 72 % )標題化合物實施例 3 22，此爲暗白色固體： HPLC 純度〜95% (AP 在 254nm) ； LC/ MS τη/ ζ 5 02 ( Μ + Η ) > 'Η NMR(DMSO-d6<5ppm 1.15 > 1.22 (3Η- 2d> J = 6·6Ηζ，Me) ，1 · 3 5 ( 3 Η，t，J = 7.5 Η ζ，Me ) > 2.85 ( 2Η -q > J = 7.5Hz > CH2 ) ，2.9-4.4 (7H，m，CHjN，CHN) ，3.99 ' 4.00 ( 3H，2s，CH3〇 ) ，7.45 ( 5H，br_s，Ph- Hs )，7.89(lH，s，吲哚一H— 5) > 8.20 > 8.25 ( 1H - 2s ，吲哚-H — 2 ) ，9.24，9.25 (lH，2s，三唑一H— 5)， 12_29，12_32 ( 1H，2br_s，NH )。 下列化合物，實施例3 23和實施例3 24係依上述方法 ，利用3—（甲氧甲基）一1，2，4一三哩來製備（1〇〜 -541 - (538) 1328452 83 )
合成的計劃流程 計劃流程8 3
h3c、
hn6N^ HATU-DMAP CH2CI2/DMF
R = η,賁施例323 F> = Me,實施例324 3_甲氧甲基_1，2，4 —三唑之製備方法（10— 83) -542- (539)1328452
MeO^N s Μβ〇-ΛΝΗ2 C3H7NOS 分子童：105.16 程序：將濃縮之H2S(50毫升）加入甲氧基乙腈（25 克，0.35莫耳；歐德里奇）和二乙胺（1克，8.6毫莫耳 )的混合物中，並將混合物密封，在5 0 °C加熱1 4小時。 冷卻後，將揮發物蒸發，並將殘質溶解在水中，以EtOAc 萃取數次。以鹽水淸洗合併的有機萃取液，在無水Na2S0 上乾燥，並在真空中濃縮。藉管柱色層分析（EtOAc : CH2C12 = 1 : 10 )純化殘質，以取得13克（0.12莫耳， Y.35%)爲深色油之標題化合物：GC/MS m/z 105(M )； 'H NMR ( CDCI3 ) δ ppm 3.43 ( 3H > s，CH〇 ，4.26 (2H，s，CH2 ) 3 -甲氧甲基一1，2，4 -三唑之製備方法（10— 83) 0 s hAn.NH2 + MeO^A.
150°C NH〇 CH4N20 分子量：60.06 C3H7NOS 分子量：105.16
Ci V-OMe 10-83 c4h7n3o 分子 a: 113.12
程序：將甲醯肼（4.58克，0.0763毫莫耳）和甲氧 基硫乙醯胺（8.92克，0.1莫耳）的固體混合物在150 °C (油浴温度）加熱並攪拌1.5小時，加上緩和之氮氣流。 冷卻後，在室温保存一整夜。將固體反應混合物懸浮在 20% EtOAc/ CH2Cl2中，去除不溶的固體，並將濾液濃 -543- (540) 1328452 縮。藉管柱色層分析法，先以5〇-8〇% EtOAc/ CH2CI2 洗提’去除副產物’再以Me〇H//CH2Cl2洗提，可收集到 3_8克（0.034莫耳’ Υ44%)爲固體型式之標題化合物 10—83: 'H NMR ( CDC13 ) (5 ppm 3.48 ( 3H， s ， Me〇）> 4.67 (2H，s，CH〇 ，8.10( ih，s，5-H)
化合物11- 83
Y.9% : HPLC >98% ( AP 在 254nm) ； MS ( LC/MS) m / z 260 ( M + H )； 1H NMR ( CDCI3 ) <5 ppm 3.53 ( 3H，s，MeO ) ，4.06
(3H ' s' 4 - OCH3 ) ，4.69 ( 2H ’ s’ CH2 ) ’ 6.73 ( 1H * dd，J 「= 3.2， 4Hz，H — 3 ) ’ 7.40 ( 1H，t ，J = 2.7Hz，H - 2 )， 7.58 ( 1 H，s，H - 5 ) ，9. 16 (1H， s，三唑—H — 5 )，10_2 ( 1 H，br，NH ) -544- (541) (541)1328452 化合物1 2 — 8 3
Y.78% : HPLC 100% ( AP 在 2 54nm) ; MS ( LC/MS) m /z 346 (M+H)； 'H NMR ( CDsOD ) (5 ppm 3.51 ( 3H，s，Me〇），3.94 (3H，s，MeO ) ，4.05 ( 3H，s’ Me〇），4.7 1 ( 2H，s， CHO ，7.87(lH，s) ，8.35(lH，s) ，9.33( 1H，三唑 -H - 5 ) 化合物1 3 — 8 3
Y.97% : HPLC 98% ( AP 在 254nm) ; MS ( LC/MS) m /z 332 (M+H)； 'H NMR ( CDCI3 ) (5 ppm 3.4 9 ( 1H，s，Ο H ) > 3.55 (3H，s，MeO ) ，4.10 ( 3H，s，MeO ) ，4.72 ( 2H > s， CHO ，7.84(lH，s，H— 5) ，9.13(lH，d，J=3.3Hz) ，9.21 ( 1H，s，三唑-H— 5) ，11.5 ( 1H，br，NH) (542) (542)1328452 實施例3 2 3
X .19% : HPLC 100% ( AP 在 2 54nm) ； MS ( LC/MS) m / z 504 ( Μ + Η )； *Η NMR ( DMSO - d6 ) δ ppm 3.39 (3Η，s，MeO )， 3.42 ( 4H，br，CH2N ) ，3.68 ( 4H > br，CH2N ) ，4.01 ( 3H，s，4-MeO) ，4.61(2H，s，CH2) ，7.46(5H，s，
Ph - Hs ) ，7.92(lH，s) ，8.27(lH，s) ，9.36(lH，s ，三唑- H- 5) ，12.42 ( 1H，br.s，NH) 實施例324
Y.69% : HPLC>97% (AP 在 254nm) ; MS(LC/MS) m / z 5 1 8 ( M + H )； 'H NMR ( DMSO - d6 ) δ ppm 1.15，1.22 (3H，2d，J =7Hz，Me) ，2.9 - 4.4 ( 7H，m，CH2N，CHN ) ，3.39 (
3H，s，MeO) ，4.00— 4.01(3H，2s，CH3〇) > 4.61 ( 2H -546- (543) 1328452 ，s’ CH2 ) ，7_4— 7.5 (5H，m，Ph— Hs) ’ 7.92 ( 1H，s ，吲哚一H — 5 ) ，8 · 2 1，8 · 2 9 ( 1 H，2 s，D引哚一H - 5 ) ’ 9.35，9.36( 1H，2s，三唑- H- 5) ，12.42( 1H，br.s， NH ) 下列化合物，實施例3 2 5、3 2 6、3 2 7和3 2 8係依上述 方法，利用4 —甲基一1，2，3_三唑（19—84)製備。
§十劃流程8 4
n3
1) CH2CI2 2) MeOH
CuD (2當量） (5當童） K2CO3 (2當重) 19-84
22- 84, X=N,Y = CH; 23- 84, X = CH,Y = N;
0.25 M NaOl (2當量） MeOH
25-84, X = CH,
/¾ HATU-DMAP CH2Cl2/DMF
H3C
實施例325^=队丫=01卫=}1; 實施例 326»X=N，Y=CH，R=Me; 實施例 327^=01，丫=^$：=}1; 實施例 328»Χ=ΟΗ，Υ=Ν，Ι^Με; -547- (544) 1328452 4 一甲基一 1，2，3 —三唑之製備方法（19— 84)
此化合物 19— 84 係藉 M. Begtrup J. Chem Soc.， Perkin Transactions II, 1976,736 中所描述的方法製備。 將在CH2C12 ( 3 00毫升）中之間-硝基苄醯基疊氮化 物（38.4 克，0.200 莫耳；依照 Org. Syn.Coll. Vol. IV，
1 963，p.715中所描述之步驟，從間-硝基苄醯基氯化物 和疊氮化鈉製得）和 1 -三苯亞磷醯烷基 （ triphenylphosphoranylidene) — 2—丙酮（63.6 克，0.200 莫耳；歐德里奇）的混合物在室溫攪拌2小時。將混合物 在真空中濃縮，以取得一固體。將此固體溶解在MeOH中 ，並將溶液在室温攪拌30分鐘，再將形成之沈澱物去除 。將濾液在真空中濃縮，並以含TFA ( 1 7毫升）之水（
5 00毫升）萃取殘質。以少量CH2C12淸洗溶液一次，以 去除大部分三苯膦，並以NaHC03將水相中和成pH7，再 以CH2C12 (共500毫升）萃取5次》將合倂的萃取液在 Na2S04乾燥 '濃縮，以取得7.6克（0.091莫耳，Y.46% )之標題化合物19-84，此爲黃色油： 'H NMR ( CDCI3) δ ppm 2.37 ( 3H 5 s 1 Me) » 7.50 (1H，s，5 - H ) ，10.41 ( 1H，br，NH ) -548- (545) 1328452 化合物20-84
20-84 產量 5-9% : HPLC 純度 100% ( RT 1.80 分鐘，AP 在 2 54nm ) ;MS(LC/MS)m/z 230 (M+H)； 1H NMR ( CDC13 ) (5 ppm 2.47 ( 3H，s，Me ) > 4.07 (3H，s，4 - OCHs ) ，6.74 ( 1H，t > J=2.7Hz，H - 3 ) ，7.42( 1H，t，J=2.7Hz，H— 2) ，7.62 ( 1H，s，H—5
)，8.41(111，5，三唑一：«-5) ，10.3(lH，br.s，NH ) 此構造條藉單一 X-光結晶圖分析來確定。 化合物2 1 - 8 4
21-84 產量 11— 14% : HPLC 純度 100% (RT 1.36 分鐘，AP 在 254nm ) ;MS(LC/MS)m/z 230 (M+H)； 'H NMR ( CDCI3 ) (5 ppm 2.48 ( 3H，s，Me ) ，4.06 (3H > s > 4 - OCHs ) ，6.74 ( 1H，dd，J = 3，2_4Hz，H- 3) ，7.39(lH，t，J=3Hz，H-2) ，7.68(lH，s，H_5 )，7.72( lH，br，三唑一H-5) ，10.25 (lH，br.s， -549- (546) (546)1328452 NH ) 化合物2 2 - 8 4
產量 79% : HPLC 純度 94% ( AP 在 25 4nm) ； MS ( LC/ MS ) m/ z 316 ( Μ + Η )； ]H NMR ( CDCb ) ά ppm 2.49 ( 3H，s，Me ) > 3.96 (3H， s，〇Me) ，4.07 ( 3H > s，〇Me) ， 7.8 1 ( 1H， s， H - 5 ) ，8.38(lH，d，J=3.3Hz，H-2) ，8.42(lH，s ，三唑- H- 5) ，11.07 ( 1H，br.s，NH) 化合物2 3 — 8 4
產量 81% : HPLC 純度 >95% (AP 在 254nm) ; MS(LC / MS ) m/ z 316 ( M + H)； 1H NMR ( CDCI3 ) δ ppm 2 · 4 9 ( 3 H，s，M e ) ，4.00 (3H，s，OMe ) ，4.05 ( 3H，s，OMe ) ，7.72 ( 1H，s， H-5) ，7.89(lH，br.s，三唑—H-5) ，8.33(lH，d， J=3Hz，H-2) ，11 (1H，br.s > NH ) -550- (547) 1328452 化合物2 4 — 8 4 、〇 o
產量 83% ： HPLC ； MS ) m/ z 3 02 ( Μ 'H NMR ( CD (3H，s，OMe )， J = 3_3Hz，H - 2 ) 化合物25 — 84 吨度 98% ( AP 在 25 4nm) ； MS ( + H )； IO D ) δ ppm 2.46 ( 3 H 5 s，Me)， 7.89 ( 1H，s，H - 5 ) ，8.39 ( 1H ，8.58C1H，s’ 三唑—H-5) LC/ 4.06
產量 74% ： HPLC /MS ) m/ z 3 02 ( 'H NMR ( CD (3H，s，OMe )， (1H，s ) AOH H 25-84 純度 100% ( AP 在 254nm ) ； MS M + H )； IOD ) δ ppm 2.50 ( 3H 1 s，Me)， 7.84 ( 1H > s ) ，7.90 ( 1H，s )， (LC 4.05 8.39 -551 - (548) (548)1328452 實施例325
Y. 76% : HPLC 98% (AP 在 254nm) ； MS ( LC/MS) m / z 474 ( M + H )； *H NMR ( DMSO - d6 ) (5 ppm 2_40 ( 3H，s，Me)， 3.44 ( 4H > br，CH2N ) ，3.68 ( 4H，br，CH2N ) ，4.02 ( 3H，s，4-MeO) ，7.46(5H，s，Ph— Hs) ，7.96(1H， s ) ，8.21(lH，s) ，8.68(lH，s，S—-H—5)， 12.72 ( 1 H，br.s，NH ) 實施例826
Y. 62% : HPLC 97% ( AP 在 254nm) ； MS ( LC/MS) m /z 488 (M+H)； 'H NMR ( DMSO - d6 ) <5ppm 1.14，1.21 (3H，2d，J =7Hz，Me) ，2.40 ( 3H，s，Me ) ，2.9 - 4 · 4 ( 7 H，m，
CH2N > CHN ) ，4.01 ' 4.02 ( 3H，2s，CHsO ) ，7.46 ( 5H ，s，Ph-Hs) ，7.96(lH，s) ，8.16，8.23 (1H，2s) -552- (549) (549)1328452 ，8.675，8.68 ( 1H，2d，J=2.5Hz) ，12.72 ( 1H，br_s， NH ) 實施例3 2 7
Y. 73% : HPLC 96% ( AP 在 2 5 4nm) ； MS ( LC/MS) m / z 474 ( M + H )； 'H NMR ( DMSO - d6 ) 5 ppm 2.45 ( 3H，s，Me)， 3.44 ( 4H，br，CH2N ) ，3.68 ( 4H，br，CH2N ) ，4.01 ( 3H，s，4— MeO) ，7.46(5H，s，Ph-Hs) ，7.93(1H， s ) ，8_04(lH，s) ，8.24(lH，d，3Hz，H-2) ，12.51 (1 H，br. s，NH ) 實施例3 2 8
Y. 74% : HPLC 99% ( AP 在 254nm) ； MS ( LC/MS) m /z 488 (M+H)； - 553- (550) 1328452
'H NMR ( DMSO - d6 ) ό ppm 1.15 > 1.22 ( 3H > 2d > J = 7Hz，Me) ，2‘45 (3H，s，Me) ，2.9— 4.4(7H，m， CH2N，CHN ) ，4.00，4.01 ( 3H，2s > CHbO ) ，7.45 ( 5H ’ s’ Ph — H s ) ’ 7.92( 1H，s) ，8.03 ( 1H 1 s ) ，8.18， 8.26 ( 1H，2s ) ，1 2.5 ( 1 H，br.s，NH ) 實施例3 29之製備方法 Ο
C2lH19CIN4〇4 分子置：426,85
將化合物5b(128毫克，0.3毫莫耳）、咪唑_4_丙 酸（1.26克，9毫莫耳；30當量；依照J. Altman, N. Shoef， M.Wilchek, and A. W ar shawsky J. Chem S o c., Perkin Trans. I，1984,59中所描述的程序，利用在醋酸中 之10% Pd— C，經由催化性氫化作用從尿狗酸製備）、銅 粉（38毫克，0_6毫莫耳，2當量）、碳酸鉀（83克， 0.6毫莫耳，2當量）之混合物在無水氮氣流下冲洗，再 於密封管中，於1 90 — 200 °C (油浴温度）加熱2小時。 冷卻時，將Me OH加入混合物中，並將不溶物質濾出。將 濾液在真空中濃縮，並藉C_18逆相管柱純化（YMC， 以含0.1% TFA之15% CH3CN— H20洗提），以產生12 毫克（0.023毫莫耳，Υ· 7·5%)之標題化合物實施例329 ，此爲無定形粉末（二種部分異構物之約1: 1混合物） -554- (551) (551)1328452 ：HPLC 純度 96% ( AP 在 254nm) ； MS ( LC/ MS ) m / z 53 1 ( M + H )； *H NMR ( CD3〇D ) δ 2.ΊΑ · 3.00 ( 2H，2t，J = 7Hz )
，2.82，3. 1 1 ( 2H，2t，J = 7Hz ) ’ 3.59 ( 4H，br，CH2N )，3.79 ( 4H，br，CH2N ) ，3.79，4.10 ( 3H，2s， CH3〇 ) ，6.73 ( s) ，7.33 ( s ) ，7.48 ( 5H，br.s，Ar -Hs ) ，7.93 ( br.s ) ’ 8.00 ( s ) ，8.10 ( s ) ，8.40 ( s) ，9.43 (br.s)。 下列化合物，實施例3 3 0和3 3 1係依上述程序，以類 似方法製備。 實施例3 3 0
Y. 10% ( 150°C，7h ) ： HPLC 93% ( AP 在 2 5 4nm) ; MS (LC/MS) m/z 485 ( M+H)；
'H NMR ( CD3OD > 5 00MHz ) δ ppm 3.63 ( 4H，br， CH2N ) ，3.84 ( 4H，br，CH2N ) ，4.05 ( 3H > s « 4 - MeO )’ 7.32 ( 2H ’ m ’ pyr - Hs ) ，7.52 ( 5H，s，Ph — Hs ) ，7.71(lH，s) ，8.06(lH，t’J=7.5Hz，pyr_H)， 8.48 ( 1H，d，J=4.5Hz) ，8.60 ( 1H，s ) -555- (552) 1328452 實施例3 3 1 Ο
Ph
Y. 10% ( 15 0°C，7h) ： HPLC 93% (AP 在 254nm) ； MS (LC/MS) m/z 563 ( M+H); 'H NMR ( CDC13 ) δ ppm 2.76 ( 3H，s，Me ) · 3.55 (4H，br，CH2N ) ，3.78 ( 4H，br ’ CH2N ) ’ 4.09 ( 3H ’ s > 4 - MeO ) ，6.71(lH’t，J=7Hz’pyr-H) ，7.43( 5H，s，Ph- Hs) ，7.68 ( 1H，t ’ J = 7Hz ’ pyr - H )， 7.82(lH，t，J=7Hz，pyr— H) ，7.91(lH，s) ’8.15 (1H，s ) ，10.84 ( 1H，br，NH )
將在MeOH(1.5毫升）中之先質5w(71·5毫克’ 0.17毫莫耳）的混合物冷卻至〇°C，並以氯化氫氣體在 分鐘的期間飽和之。然後。經由吹入氮氣一整夜，將揮發 物蒸發，以提供先質5wa 'H NMR: (DMSO-d6)5 12.45(s’lH) 5 8.12 ( s ，2H) ，8.07 ( s，1H) ，7.65 ( s，1H)，7_45 ( s，5H) -556- (553) (553)1328452 ，4.04(s，3H) > 3.80 - 3.30 ( bm 1 8H ); LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + =436，HPLC R. = 1 _357 (管柱 G )
先質5wb 在0°C，將NaN〇2(30毫克’ 0_43毫莫耳）加入在 醋酸（0.4毫升）和醋酸酐（〇·75毫升）中之先質5wa ( 10毫克，23微莫耳）的混合物中。將反應混合物在〇°C 攪拌30分鐘，並讓其回暖至周圍温度。再攪拌1.5小時 後，將混合物過濾，並將殘質在真空中乾燥，以產生所需 之化合物5wb，此爲暗白色固體。
'H NMR ： ( CD3〇D ) δ 8.44 ( s > 1H ) ，8.08 ( s，1H )’ 7.48 ( bs，5H) ，4.14— 3.27 ( m，8H) ，4.14 ( s， 3H )； LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + =437，HPLC Ri= 0.750 (管柱 G ) -557- (554) (554)1328452 ο
先質5wc 將先質5 wb (2.6毫克，6.0微莫耳）、DMF(0.5毫 升）、第三_ 丁基 基甲酸酯（1.2毫克，8.9微莫耳） 、DEPBT(5.4毫克，18微莫耳）和 N，N_二異丙基乙 胺（10微升，30微莫耳）塡入燒瓶中。將反應混合物在 周圍温度攪拌一整夜。利用下列逆相製備性HP LC方法將 產物5wc分開：B之起始％ = 0，B之最終％ = 100，梯度 時間=6分鐘，流速=30毫升/分，管柱：Xerra Prep MS C18 5微米19x50毫升，分液收集：4.38-4.59分
'H NMR ： (CD3OD) 5 8.29 ( s > 1H ) ，8.11(s，1H )> 7.47 ( bs ' 5H ) ，4.11-3.28(m，8H) ，4.10(s， 3H ) ，1.50 ( bs，9H )；
LC/ MS ： (ES+) m/z(M+H) + =551，HPLC 1.203 (管柱 G ) -558- (555) 1328452 ο
先質5 wd 將在1，4_二哼烷中之HC1溶液（4M，0.25毫 加入先質5wc(57毫克’ 0.104毫莫耳）中’並將反 合物在室温攪拌一整夜。去保護後可乾淨產生所需產 質5wd。經由吹入氮氣來將過量試劑和溶劑蒸發，並 物在真空下乾燥。 升） 應混 物先 將產 LC/MS: (ES+)m/z(M+H)+=451，HPLC 1^=0.803 (管柱 G)
在0°C，以氮氣冲洗密封管中之在MeOH ( 2.5毫 中的先質5we( 106毫克，0.25毫莫耳）的溶液，並 化氫氣體飽和1〇分鐘。將試管關閉’並在70°C攪| 分鐘。在冷卻至周圍温度後，將揮發物在真空中蒸發 提供先質5wf。。 'H NMR ： ( CD3OD) <5 8.33，8.30 ( s，1H )， 升） 以氯 ^ 50 ，以 8.13 -559- (556) 1328452 ，8.12 ( s，1H) > 7.48 - 7.44 ( m * 5H ) » 4.60 - 3.10 ( bm，7H) ’ 4.12 ’ 4.1 1 ( s ’ 3H ) ’ 4.06 ( s，3H) ，1.35 '1.29 (d* J=6.5> 7.0> 3H)； LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + = 465 > HPLC R,= 0.993 (管柱 G ) o
先質5wg 將NaOH(1.5毫升，IN水溶液）加入在MeOH(l 毫升）中之先質5 wf (65毫克，〇·14毫莫耳）的溶液中。 將混合物攪拌2小時，此時，加入H C1 ( 1 .5毫升’ 1N水 溶液）以將反應物驟冷。將揮發物在真空中蒸發，以產生 先質5wg。 鲁 'H NMR ： ( TFA 溶劑，CD30D) δ 8.54 5 8.51 ( s > 1H) ，8.11 (bs’ 1H) * 7.57 - 7.48 ( bs > 5H ) ' 4.60-3.10 ( bm > 7H ) > 4.17 > 4.16 ( s · 3H ) - 1.37 > 1.33 ( d > J = 6·5，6.0，3H ); LC/MS: (ES+ ) m/z(M+H) +=451，HPLC Rt= 0.837 (管柱 G ) -560- (557) 1328452
ο Η 〇、/Ν、
先質5 wh 將第三-丁基肼基甲酸酯（14毫克，0.11毫莫耳）
、DEPBT(53毫克，0.18毫莫耳）和N，N —二異丙基乙 胺（40微升，0.23毫莫耳）加入在DMF ( 1毫升）中之 先質5wg ( 22毫克，0.04 8微莫耳）的混合物中。將反應 混合物在周圍温度攪拌一整夜。利用下列條件，經由逆相 製備性HP LC方法將所需之化合物先質5wh分開：B之起 始％ = 〇，B之最終％ = 100，梯度時間=6分鐘，流速= 30 毫升 / 分，管柱：Xerra Prep MS C18 5 微米 19x50 毫 米，分液收集：4.37—4.98分鐘 NMR : ( CD3OD ) δ 8.28 - 8.26 ( s > 1H ) ，8.08 (bs，1H ) ，7.47 - 7.43 ( m - 5H ) ，4.75—3.26 (m，7H )，4.10 ( s，3H) ，1.50 ( bs，9H) ，1 · 3 6 - 1 · 2 7 ( m， 3H )； LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + = 5 65 HPLC R.= 1.207 (管柱 G ) -561 - (558) 1328452 Ω
先質5wi
將在1，4一二Uf烷中之HC1溶液（0.2毫升，4M) 中之先質5wh的混合物在周圍温度攪拌3·5小時。將揮發 物在真空中蒸發，並將粗混合物利用下列方法，經由逆相 製備性HPLC純化：B之起始％ = 〇’ B之最終％ = 1〇〇’ 梯度時間=6分鐘，流速=30毫升/分’管柱：Xerra Prep MS C18 5 微米 19x50 毫米，分液收集：3.20-3.80 分鐘
'H NMR ： ( CD3〇D ) <5 8.74，8.71 ( s ’ 1H ) ，8.31 ，8.28 ( s，1H) ’ 7 · 4 7 — 7.4 4 ( m ’ 5 Η ) * 4.46 — 3.35 ( m ,7 η ) ，4.18，4.1〇(s’ 3H) > 1.38 — 1.22 (m* 3H); LC/MS: (ES+ ) m// z(M+H) + =465J HPLC R,= 0.850 (管柱 G ) -562- (559) 1328452 實施例3 3 3和實施例3 3 4
將硫代乙醯胺（2毫克’ 22微莫耳）加入在圓底燒瓶 中之實施例333(1〇毫克’2〇微莫耳，11(：1鹽）中。將.混 合物在150 °C加熱20分鐘，冷卻至周圍温度後，再以 MeOH稀釋之。利用下列方法，經由製備性逆相HP LC將 所需化合物實施例334純化：B之起始％=0，B之最終 % = ]00，梯度時間=6分鐘，流速=3〇毫升/分，管柱 :Xerra Prep MS C18 5微米19x50毫米，分液收集： 3.47 — 3.86 分鐘 'H NMR ： ( CD3OD ) 6 8.64，8.62 ( s，1H ) ，8.04 (bs，1Η ) > 7.49 - 7.44 ( m > 5H ) > 3.47 - 3.44 ( m > 7H ).，4.16，4.14 ( s，3H ) ，2.63 ( s，3H) > 1.36 - 1.32 ( m，3H ): LC/MS: ( ES + ) m/z(M+H) + =488，HPLC R.= 0.973 (管柱 G ) 下列實施例物係以上述之類似方法製備。 -563- (560) 1328452 實施例3 3 5
方法 實施例3 3 5之製ί 'Η NMR ：( (d，J = 3，1H ) m，4H ) ^ 7.50 - ，4.16 ， 4,14 ( s j LC/ MS : ( ES + R, = 1 · 2 8 3 (管柱 實施例3 3 6 CD3〇D ) (5 8.60，8.58 ( s，1H ) ，8.12 ，7.71 - 7.67 ( m - 1H ) ，7.5 9 - 7.54 ( 7.46 (m，5H) ，4_73— 3.44 (m，7H) ，3H ) ，1 .37，1 .33 ( d，J = 6.5，3H ) )m/z(M+H) + = 550，HPLC G )
o
-564- (561) (561)1328452 實施例3 3 6 1H NMR ： ( CD3〇D ) (5 8.66，8.64 ( s，1H) > 8.04 (d，J=3.1H) > 7.49 - 7.40 ( m > 5H ) ，4.41-3.44 (m ，7H) > 4.16' 4.14 (s> 3H) ，3.00(q，J=7.5，2H) ，1.46(t，J=7.5，3H) > 1.36 - 1.32 (m> 3H)； LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + = 502，HPLC Rt= 1.007 (管柱 G ) 實施例3 3 7
實施例337 'H NMR ： ( CD3OD ) 08.59，8.57(s，lH) > 8.11 (bd，lH) 7.48 - 7.40 ( m > 9H ) > 4.46 - 3.39 ( m > 7H )，4.16，4.14 ( s，3H ) > 2.45 ( s > 3H ) > 1.40 - 1.29 ( m，3 H ); LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + = 5 64，HPLC R. = 1 _363 (管柱 G ) -565- (562)1328452 實施例3 3 8
實施例3 3 8 'h nmr ： )，8.82 ( d ， J 8.19 ( s，1H )， 4.64 — 3.35 ( m， (d，J = 7.3H ) LC/ MS : ( ES H R, = 1 · 0 9 0 (管柱 實施例339
(CD3〇D ) (5 9.62 ( s > 1H ) ，9.11 ( s，1H =5.5 > 1H ) ，8.47 ( d，J = 8.5，1H )， 7.98 ( s，1H ) > 7.49 - 7.46 ( m > 5H ) > 7H ) ，4.14，4. 13 ( s，3H ) ，1.37，1.32 )m/ z(M+H) + = 55 1 > HPLC G )
-566- (563) (563)1328452 實施例339 *H NMR ： ( CD3〇D ) δ 8.50 ( s，1H) ，8.17 ( bd， 1H ) ，7.53 - 7.45 ( m，9H ) ，4 · 6 4 - 3.3 5 ( m，7 H )， 4. 14 > 4.13 ( s > 3H ) ，1.37，l_32(d，J=6.5，7，3H) » LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + = 584，HPLC 1.427 (管柱 G) 實施例340
實施例340 H NMR : ( CD3OD ) (5 8.56，8.55 ( s，1H ) > 8.36 (s，lH) ，8.10(s，lH) ，7.72(s，lH) ，7.48—7.45 (m，5H) ，7.09(s，lH) > 4.64 - 3.44 ( m > 7H ) > 4.15 ，4.14(s，3H) ' 1.36 — 1.32 (m· 3H)； LC/MS: (ES+) m/z(M+H) + = 540，HPLC R，= 1.133 (管柱 G ) -567- (564)1328452 實施例341
實施例3 4 1 'h nmr ：( (s，1H ) ' 8.14 -3.44 ( m，7H ) ，1.37 — 1.29 ( m LC/ MS : ( ES + = 1.450 (管柱 實施例342 CD3OD ) (5 8.54，8.5 1 ( s， 1H ) > 8.20 (s，1 H ) ，7.48 — 7.3 9 ( m，5H ) ' 4.71 ，4.14，4.13 ( s，3H ) ，2.85 ( s，3H ) ，3H )； )m/ z(M+H) + = 571，HPLC G )
實施例342 'h NMR ：(
CD3OD ) <5 8.64 ( s，1H ) ，8.04 ( s，1H -568- (565) 1328452
)，7.48(s，5H) ，4.16(s，3H) > 3.92 - 3.39 ( m > 8H )，2.64 ( s，3H )； LC/MS: (ES + ) m/z(M+H) + =474，HPLC R,= 0.903 (管柱 G ) 實施例3 4 3和3 4 4
Η
F -
Ph K2C03 Cu°, EtOH
先質 5b 170 〇C 將先質5b(60毫克，0.14毫莫耳）、4 一氟吡唑（ 0.3 毫升）（依 Molines，Η. ; Wakselman, C. J. Org. Chem. 1989，54，5618-5620 中之說明製備）、銅（〇) (80毫克，0.13毫莫耳）、碳酸鉀（15毫克，0.11毫莫 耳）和EtOH ( 0.3毫升）合倂在以氮氣冲洗之密封管中， 並以微波射線在1 7 0 °C加熱1 . 5小時。將反應物冷卻、過 濾’並濃縮。在上述之標準條件下，藉製備性HPLC系統 純化殘質’以提供（6.6毫克，0.014毫莫耳）爲黃色固 體之實施例3 43 ’和爲綠色固體之實施例3 44 ( 3 1毫克， 0.006毫莫耳）〇 實施例 343:】H NMR( 500MHz，CD3OD) δ 8.56 ( d > J = 4.3Hz > 1H )，8.27 (s，lH) ,7.82-7.7 9 (m，2H )’ 7.47 ( brs ’ 5H)，4 〇3 ( s，3H)，3 97 — 3 45 ( m ’ 8H) -569- (566) (566)1328452
Msm/z: (M+H) + C24H”FN6〇2 之計算値：477.16; 實測値47 7.1 6。HPLC持留時間：1.45分鐘（管柱G)。 實施例 344: NMR( 500MHz，CD3OD) δ 11.16 ( brs，1H) > 8.59 ( s > 1H ) > 7.78 - 7.62 ( m > 2H ) ' 7.43 (brs ’ 5H) ’ 4.04 ( s，3H) ，3.9 8 7 — 3 · 40 ( m，8 H ) MSm/z: (M+H) + C24HnFN6〇2 之計算値：493.13; 實測値493.12。HPLC持留時間：1.59分鐘（管柱G)。 實施例3 5 3
實施例353 實施例3 5 3係經由上述之標準史提爾偶合條件從相對 應之7—氯先質5mn和2三丁基錫烷基吗唑製得。7 —氯 先質係以類似於製備先質5d之方式製備，但使用2 -（R )甲基六氫吡畊苯醯胺（先質17b)。實施例353，4 -氮 雜吲哚_ 7 _ ( 2，—哼唑）：
'H NMR ( 500MHz > CD3〇D) δ 8.68 ( s > 0.5H )， 8.67 ( s，0.5H) ，8_45 ( s，0.5H ) > 8.43 ( s > 0.5H )， 8_18(s，lH) ，7.86(d，J=4.9Hz，0.5H) ，7.85(d，J = 4.9Hz，0.5H) ，7.55 ( s，1H) « 7.50 - 7.40 ( m > 5H ) ，4.45 - 3.06 ( m，7H ) ，1.48 ( d，J = 6.7Hz，1.5H )， 1.24 ( d，J = 6.7Hz，1.5H ) -570- (567) (567)1328452 MSm / z: (M+H) + C2<H22N5〇4 之計算値：444.16; 實測値444.23。HPLC持留時間：0.90分鐘（管柱G )。 實施例3 5 4
實施例354 實施例3 54係經由上述之標準史提爾偶合條件從相對 應之7 —氯先質5mn和2_三丁基錫烷基噚唑製得。7 — 氯先質係以類似於製備先質5d之方式製備，但使用2-(R)甲基六氫吡畊苯醯胺（先質17b)。實施例354: 4 —氮雜吲哚一 7 _ ( 2 -—哼唑）： 'Η NMR ： ( 5 00MHz，CD3OD ) 5 8 _ 8 0 ( s，0 · 5 Η )， 8.74 - 8.71 ( m > 1.5Η ) ，8 · 3 5 ( d，J = 3 · 5 Η ζ，0 _ 5 Η )， 8.35 ( d ’ J = 3.5Hz ’ 0·5Η ) ，8.26 ( d，J = 3·5Ηζ，0.5Η ) ，8.25 ( d，J = 3·5Ηζ，0.5H ) ，8· 14 ( d，J = 3· 1 Hz，0·5Η )，8.14(d，J=3.1Hz，0.5H) ，7.50-7.42 (m，5H) ，4.48 - 3.08 ( m，7H ) ，：l ·36 ( d，J = 6.7Hz，1.5H )， 1.32 ( d，J= 6.7Hz，1.5H ) MSm/z: (M+H) + C24H22N5〇3計算値：460.14; 實測値460.20。HPLC持留時間：0.94分鐘（管柱G)。 -571 - (568) 1328452 實施例3 5 5 〇、 .〇
實施例355 實施例3 5 5係經由用於實施例2 0 5之程序，從相對應 之7 —氯先質5mn和1’ 2’ 3—三哩製得。7—氯先質係 以類似於製備先質5d之方式製備，但使用2 —（R)甲基 六氫啦哄苯酿胺（先質l"7b)。實施例355，4 —氮雜吲哚 -7 - ( 2 '-三唑）： *Η NMR ( 500MHz > CD3OD) δ 8.79 - 8.76 ( s > 0.5H )’ 8.70 ( s ’ 0.5H ) ’ 8.44 ( d，J = 5.9Hz，0.5H ) - 8.43 (d，J=5.9Hz’ 0.5H) > 8.3 8 ( s 1 1 H ) ' 8.3 8 ( s > 1 H ) > 7.51-7.42 (m> 5H) ’ 4.50—3.21 (m，7H) ，1.37(d ，J=6.7Hz，1.5H) ，1.32(d，J=6.7Hz，1.5H) MSm/z: (M+H) + C23H22N7〇3之計算値：444.17; 實測値444.26。HPLC持留時間：0.90分鐘（管柱G )。 實施例3 5 6
實施例3 5 6係經由用於實施例2 0 5之程序，從相對應 (569) (569)1328452 之7 -氯先質5mn和3 —甲基吡唑製得。7 -氯先質係以 類似於製備先質5d之方式製備，但使用2— (R)甲基六 氫吡哄苯醯胺（先質1 7b )。實施例3 56，4 -氮雜吲哚一 7_(3^ —甲基一2'—吡唑）： NMR ( 500MHz，CD3OD) <5 8.73 - 8.71 ( m ' 1Η ) ，8.70 ( s，0.5H ) ，8.63 ( s，0.5H ) > 8.64 - 8.60 ( m -1H ) > 8.06 ( s > 0.5H ) > 8.04 ( s > 0.5H ) > 7.5 2 - 7.42 ( m，5H) ，6.68 ( s，0.5H ) ，6.6 7 ( s，0.5 H ) - 4.61 - 3.21 ( m，7H ) ，2.5 1 ( s，3H ) ，1.35 ( d，J= 6.5Hz， 1.5H ) ，1.32 ( d，J = 6.5Hz，1 ·5Η ) MSm/z: (M+H) + C25H25N6〇3 之計算値：457.19: 實測値45 7.3 3。HPLC持留時間：1 .04分鐘（管柱G )。 生物學 •〜μΜ〃意指微莫耳； ."mL〃意指毫升； • ' 1"意指微升； • ，mg〃意指毫克； 用於取得表〗- 5中所記錄之結果的物質和實驗程序 描述於下。 細胞： •病毒製造一人類胚胎腎細胞株，293，在含10%胎 牛血淸（FBS，史格馬公司（Sigma )，密蘇里州聖路易 -573- (570) (570)1328452 市）之杜白可氏（Dulbecco、）修正的伊格氏介質（生命 科技（Life Technologies )，馬利蘭州蓋瑟堡）中繁殖。 •病毒感染—表現HIV-1受體CD4和CCR5之人類 上皮細胞株，Hela，係在含10%胎牛血淸（FBS，史格馬 公司’密蘇里州聖路易市），且補充有0.2毫克/毫升金 內提辛（Geneticin )(生命科技，馬利蘭州蓋瑟堡）和 〇.4毫克/晕升里歐辛（Zeocin)(因維特金（Invitrogen )，加州卡白市）之杜白可氏（Dulbecco’s )修正的伊格 氏介質（生命科技，馬利蘭州蓋瑟堡）中繁殖。 病毒-單一-回合感染性報告者病毒係經由以HIV -1外套DNA表現載體，及含外套缺失突變之前病毒cDNA 共同轉染人類胚胎腎239細胞來製造（插入發光酶報告者 基因’以取代 HIV-lnef 序列）（Chen et al, Ref_ 41) 。轉染作用係利用lipofectAMINE PLUS試劑，依製造者 之說明來進行（生命科技，馬利蘭州蓋瑟堡）。 實驗 I將濃度<20μΜ之化合物加入Hela CD4 CCR5細胞 中’而這些Hela CD4 CCR5細胞係以5xl04細胞/槽之 密度接種在96 -槽培養盤中之100微升含10%胎牛血淸 的杜白可氏修正的伊格氏介質中。 2-然後，將100微升在杜白可氏修正之伊格氏介質 中的單一—回合感染性報告者病毒（其感染重複性（MOI )約爲0.01)加入接種之細胞和化合物中，這使得每一槽 -574- (571) (571)1328452 中之最終體積爲200微升，最終化合物濃度<1〇μΜ。 3-感染72小時後，收成樣本。 4.利用發光酶報告者基因分析套組（羅氏（Roche ) 分子生化公司，伊利諾州印弟安納波里市），經由測量來 自受感染細胞中之病毒DNA的發光酶表現來偵察病毒感 染情況。移除受感染細胞之上淸液，並在每一槽中加入 50微升杜白可氏修正之伊格氏介質（不含酚紅）和50微 升發光酶試劑（依製造者（羅氏分子生化公司，伊利諾州 印弟安納波里市）之說明重構）。然後，利用瓦拉克（ Wall ac ) μβ閃爍計數器測量發光來定量發光酶活性。 5 ·各化合物之抑制百分比的計算方法如下：定量在 各化合物存在時，受感染細胞中之發光酶表現程度爲無化 合物存在時，於受感染細胞中之觀察値的百分比，然後， 從1〇〇減去此決定値。 6. EC5Q提供用來比較本發明化合物之抗病毒效力的 方法。藉Microsoft Excel Xlfit曲線配合軟體來計算50% 抑制（EC 5{))的有效濃度。在各化合物方面，計算10種 不同濃度之％抑制，利用四種變數之符號邏輯模型（模型 2 05 )來製出曲線。化合物之EC5〇資料顯示於表2 - 4中 。表1爲表2_4中之資料的線索。 細胞毒性分析係利用本技藝中所熟知之方法，使用相 同之 Hela進行。此方法描述於下列文獻中·· （s Weislow. R Kiser, DL Fine. J Bader. RH Shoemaker and MR Boyd : New s o 1 u b 1 e - f o r m a z a n assay for HIV-1 -575- (572) 1328452 cytopathic effects: application to high-flux screening of synthetic and natural products for AID S - an t i v i r a 1 activity. Journal of the National Cancer Institute. 81(8 ):577-586, 1989 = 將細胞在藥物之存在下培養6天，然後，利用染料還 原分析（MTT )測量細胞的生存能力測定出CC50。此分 析可測量在活躍呼吸細胞中之胞內還原活性。 結果 表I.ECsos之生物資料線索 EC5〇s>5 β Μ EC5〇s>1 // Μ {B EC5Q>50nM但未測試 Ε〇5〇< 1 // μ 之化合物 <5 // M之化合物 較高濃度之化合物 之化合物 群體c 群體Β 群體A’ 群體A *這些化 &物/中有些可能曾在低於其ec50. 但顯示出 一些抑制能力的濃度測試過，因此，應在較高濃度測試 ’以測疋確實的ECs。。 表2 — 5中，Χ2、χ4，等表示連接點。 表2
VA
-576- (573)1328452 實施例
輸入表 (實例編號） R2 R3 R4 R9 A 來自表 1群之 EC50 1 (實施例1) Η Η x2_^Okf ch3 x4^0 A 2 (實施例2) Η Η x2-^^ci ch3 A 4 (實施例4) Η Η x2—^^>-c〇2H H A
-577 - (574)1328452
5 (實施例5) Η Η ch3 A 6 (實施例6) Η Η χ^ο Xj ch3 A 7 (實施例7) Η Η Η Χ4_Ό A 8 (實施例8) Η Η Χ2\^-〇 Η A 9 (實施例9) Η Η Χ2χ> ch3 A 10 (實施例16) Η Η Λ ν^ν ch3 χ4_η〇 A 11 (實施例17) Η Η Λ Ν〜Ν Η X心 A 12 (實施例18) Η Η ό ch3 χ4^0 A 13 (實施例10) Η Η ό Η A 14 (實施例19) Η Η ό Η -ο A 15 (實施例11) Η Η όο Η Χ4^0 A， 16 (實施例20) Η Η ch3 Χ4^0 A
-578- (575)1328452
17 (實施例21) Η H H A 18 (實施例22) OMe H A v^N Me H A 19 (實施例23) OMe H 0 %』 H A 20 (實施例24) OMe H Λ nh2 H x4_<〇 A 21 I實施例25) OMe H ό H x4_^〇 A 22 (實施例26) OMe H y νη2 H A 23 (實施例27) OMe H Nire H x4~^0 A 24 (實施例28) OMe H & H A 25 (實施例29) F H A u—N Me H A 26 (實施例30) F H Λ H A -579- (576)1328452
27 (實施例15) OMe H Λ ^Me 0人 K Me Η A 28 (實施例32) OMe H Λ Η A 29 (實施例33) Η H Λ Me A 30 (實施例34) Η H Ij Η A 31 (實施例35) OMe H Η A 32 (實施例36) OMe H ά Η A 33 (實施例37) F H Λ w Me A 34 (實施例38) F H ά Η A 35 (實施例39) OMe H Η χ4_Ό A 36 (實施例40) OMe H Λ Η Χ4_^} A 37 (實施例41) F H Λ Ν〜Ν Me x4_hC} A
-580- (577)1328452
38 (實施例42) F H Λ H A 41 (實施例45) OMe H Λ 0>N ) H A 42 (實施例46) OMe H A H A 43 (實施例47) OMe H A nV 〇2fNH Me H A 45 (實施例49) OMe H 文 N^N H x4-0 A 46 (實施例13) OMe H ΝγΝ H X4-<C} A 47 (實施例55) OMe H Y o 产 nh2 H A 48 (實施例50) OMe H Λ \=j H N=\ A 49 (實施例14) OMe H 6 H χ4_η〇 A
-581 - (578)1328452
50 (實施例68) OMe H A MeO N OMe H χλ~^0 A 51 (實施例69) OMe H φ OMe H A 52 (實施例70) OMe H Λ H A 53 (實施例71) OMe H H A 54 (實施例72) OMe H 名 NMe2 H A 55 (實施例82) OMe H 6 H A 56 (實施例73) OMe H 6 H A 57 (實施例83) OMe H H A 58 (實施例84) OMe H CHO H A 59 (實施例85) OMe H 4。 CHO H A 60 (實施例74) OMe H Λ w H x4~^〇 A
-582- (579)1328452
61 (實施例75) OMe H ά. H A 62 (實施例76) OMe H ά. H A 63 (實施例77) OMe H A H A 64 (實施例78) OMe H Λ Nl^° H A 65 (實施例80) OMe H nh2 H A 66 (實施例79) OMe H Λ Νγ^ ^ NH H A 67 (實施例87) OMe H O H A 68 (實施例81) OMe H ό H A 69 (實施例88) OMe H Λ H A - 583- (580)1328452
70 (實施例89) Η H Λ H X4_^} A 71 (實施例90) OMe H Λ Λ H x4^0 A 72 (實施例91) OMe H h y H A 72 (實施例92) OMe H A N=< H A 73 (實施例93) OMe H s— H A 74 (實施例94) OMe H 0 \ H X4_<0 A 75 (實施例95) F H H A 76 (實施例96) Cl H 文 N/ ,NH N=N H A 77 (實施例97) OMe H V OH H A
-584- (581)1328452
78 (實施例98) OMe H έ Η χ4^0 A 79 (實施例99) OMe H Λ Ny O 丫 NH Η A 80 (實施例100) OMe H A N<5jx^v〇Me nh2 Η A 81 (實施例101) OMe H Λ Nc^^OMe /NH Η Χ4^0 A 82 (實施例102) OMe H Η Ν=χ A 83 (實施例103) OMe H Ny /n、 Η Ν=χ ^~\_J A 84 (實施例104) OMe H έ ^N Η A 85 (實施例105) H H A 人 (R)-Me Ν=χ A 86 (實施例106) H H Ny 人 (S)-Me Ν=\ X4~\J A
-585- (582)1328452
87 (實施例107) Η Η έ (R)-Me N=\ X4~\_/ A 88 (實施例108) Η Η δ (S)-Me A 89 (實施例109) Η Η (R)-Me N=\ A 90 (實施例110) Η Η 占 (S)-Me N=\ A 91 (實施例111) Η Η (R)-Me x4M(D A 92 (實施例112) Η Η Λ ^ΛΝΗ2 (R)-Me A 93 (實施例113) Η Η νη2 (R)-Me A 94 (實施例114) Η Η φ νη2 (R)-Me A 95 (實施例115) OMe Η Λ V ^ΝΗ H A 96 (實施例116) OMe Η Λ H χ4^0 A
-586- (583)1328452
97 (實施例117) OMe Η Λ Ν丫 Ν OMe Η x4~^〇 A 98 (實施例118) OMe Η Λ Ν丫 Ν ό Η A 99 (實施例119) OMe Η ό Ν Η X4~^} A 100 (實施例120) OMe Η A C'n Η A 101 (實施例121) Η Η Λ νΓ^Α〇η (R)-Me A 102 (實施例 121-2) Η Η A -〇Ν^〇Η (R)-Me A 103 (實施例122) Η Η ΟΗ (R)-Me A 104 (實施例123) Η Η A 以。Η (R)-Me x4_hO A 105 (實施例124) Η Η ΟΗ (R)-Me x4_h〇 A 106 (實施例125) F Η ό Ν H A -587- (584)1328452
107 (實施例138) OMe H -V 0 H A 108 (實施例139) Br H Cn (R)-Me A 109 (實施例140) F H ό H A 110 (實施例141) F H (R)-Me N=\ A 111 112 (實施例143) Cl H V nh2 H X4^0 A 113 (實施例144) Cl H Λ N〜N H χ4_ηΟ A 114 (實施例145) F H ί。 H χ4_ηΟ A 115 (實施例146) F H '—o H x4^0 A 116 (實施例147) F H Λ 8 N H A 117 Λ施例148) F H Λη N=/ H X4^0 A 118 (實施例149) Cl H V OH H A -588- (585)1328452 119 (實施例150) Η H Λ nh2 (R)-Me A 120 (實施例151) OMe H ά Η A 121 (實施例152) Cl H 又Η 6 Η A 122 (實施例153) Η H Λ ΝγΝ νη2 (R)-Me x^Q A 123 (實施例154) F H A Η A 124 (實施例155) OMe H Λ ν-^οη Η A 125 (實施例156) OMe H Λ Η A 126 (實施例157) H H Λ ΟΗ (R)-Me A 127 (實施例165) Cl H A Η OtBu A 128 (實施例166) F H 人 ό Η 4。 Br
-589- (586)1328452
129 (實施例167) F H Λ H 4。 Br 130 (實施例162) Η H Λ N丫 N OH (R)-Me x4^0 A 131 (實施例163) Cl H Λ HN-n H A 132 (實施例164) Η H COOH (R)Me A 133 (實施例169) OMe H & NH 〇XO H 134 (實施例5t) OMe H H y- x4-〇 A 135 (實施例170) H H Φ COOH (R)-Me X4_<0 A 136 (實施例171) OMe H Λ N丫 N H A 137 (實施例172) OMe H 4 H N=\ A 138 (實施例173) OMe H Λ H Xa^\_J A -590- (587)1328452
139 (實施例174) OMe H H x4^〇 A 140 (實施例175) OMe H V H A 141 (實施例176) OMe H V Λ H x4_^C) A 142 (實施例177) OMe H V 0 H H X4_i3 A 143 (實施例178) OMe H V 0 H X4~{D A 144 (實施例179) OMe H V HN^ H N=\ A 145 (實施例180) OMe H y H H=\ A
-591 - (588)1328452
146 (實施例181) OMe H Λ ϊ H N=\ A 147 (實施例182) OMe H A V OMe H ^~\j A 148 (實施例183) OMe H έ H N=\ A 149 (實施例184) OMe H γ o人A k H N=r\ A 150 (實施例185) OMe H V ό H Nz=\ A 151 (實施例186) OMe H H A 152 (實施例187) OMe H (X2 nC'N H A 153 (實施例188) OMe H X2 H x4^0 A 154 (實施例189) OMe H x2 ό H A
-592- (589)1328452
155 (實施例190) OMe H x2 H A 156 (實施例191) OMe H H A 157 (實施例192) OMe H $ f3c’ H A 158 (實施例193) OMe H x2 0 H X4^0 A 159 (實施例195) OMe H H A 160 (實施例196) OMe H H 0-. Kl X4_\j A 161 (實施例197) OMe H H 严N A 162 (實施例198) OMe H H H N'N X4 乂 2 A 163 (實施例199) OMe H H 〆 X4一0 A 164 (實施例200) OMe H H N=\ A 165 (實施例201) OMe H Λ H A 166 (實施例209) F H X2 N^\ 〇^0Et H X4_^C} A
-593- (590)1328452
167 (實施例210) F Η χ2 Ν^\ 〇^νη2 Η A 168 (實施例211) F Η χ2 Η A 169 (實施例212) F Η Χ2 Ν八 Η-Υ ο^ΝΜβ2 Η A 170 (實施例213) F Η 4 r\ Η A 171 (實施例214) F Η χ2 Ν八 Η-Υ 〇^ΟΗ Η A 172 (實施例215) F Η χ2 ν-ν Η A 173 (實施例216) F Η χ2 ν-ν Η A 174 (實施例217) F Η χ2 ν-ν UN Η A 175 (實施例218) F Η χ2 0 Η A 176 (實施例219) F Η χ2 ό Η A 177 (實施例220) F Η Ο Η A
-594- (591)1328452
178 (實施例221) F H 0 H A 179 (實施例222) F H 0 H x4^〇 A 180 (實施例223) OMe H Λ2 It N n-n H H X4_0> A 181 (實施例224) OMe H x2 It N n-n H H X4_^C) A 182 (實施例225) OMe H Μ N H χ4_ηΟ A 183 (實施例226) OMe H Λ H A 185 (實施例240) OMe H MeVN'N H Χ4^0 A 186 (實施例247) OMe H l： H x4_<0) A 187 (實施例248) OMe H N〜 OH H A 188 (實施例249) OMe H Λν H A 189 (實施例250) OMe H t: (CH2)4CH3 H χ4~^0 A
-595- (592)1328452
190 (實施例251) OMe H 1a nh2 H A 191 (實施例252) OMe H H X4~^} A 192 (實施例264) OMe H H A 193 (實施例273) OMe H Λν N^yNHEt 0 H A 194 (實施例274) OMe H Λν N^NHMe 0 H x4_<0 A 195 (實施例275) OMe H Λν \Λ N^y-N(CH3)2 0 H A 196 (實施例276) OMe H Λν ^A^NHMe 0 H A 197 (實施例277) OMe H Λν H A 198 (實施例278) OMe H % H A
-596- (593)1328452
199 (實施例279) OMe H ^(CH2)3CN H A 200 (實施例280) OMe H H A 201 (實施例281) OMe H X, H x4_^0 A 202 (實施例282) OMe H % H χ4_<0 A 203 (實施例283) OMe H Λ ch2nhch3 H A 204 (實施例284) OMe H OH H x4_h〇 A 205 (實施例285) OMe H 4〇^cooe H A 206 (實施例286) OMe H <zs^r 〇2 H A 207 (實施例287) OMe H A f3c H A
-597- (594)1328452
208 (實施例288) OMe H cf3 H A 209 (實施例289) OMe H iA S(CH2)2CH3 H A 210 (實施例290) OMe H A S02(CH2)2CH3 H x4_^0 A 211 (實施例291) OMe H A ίΛ och3 H A 212 (實施例292) OMe H % COOH H A 213 (實施例293) OMe H λ COOMe H A 214 (實施例294) OMe H N、 $ HOOC H A 215 (實施例295) OMe H Λ LY/ HOOC H X4_i3 A -598- (595)1328452
216 Λ施例296) OMe H i2 OH H X4_^3 A 217 (實施例297) OMe H Λ OH (R)-Me A 218 (實施例298) F H N^N N H H x4_hC) A 219 (實施例299) F H A HN 〜Ν’ H A 220 (實施例300) F H N^N κ H X4^0 A 221 (實施例301) F H ^=Ν H A 222 (實施例303) F H j2 H A 223 (實施例304) F H ί2 0 H A 223 (實施例305) F H H A 224 (實施例306) F H i2 H X4^0 A
-599-
225 (實施例307) F H N H A 226 (實施例308) F H ύ H Xi~^} A 227 (實施例309) F H V H2N H Χ4_^0 A 228 (實施例310) F H .N H x4~^) A 229 (實施例311) F H N.N CDOEt H A 230 (實施例312) F H Ο"" H A 231 (實施例313) F H .N h2n H A 232 (實施例316) MeO H H x4_<C} A 233 (實施例318) MeO H H A 234 (實施例319) MeO H ^-N H X4_^0 A 234 (實施例321) MeO H H x4HC} A 235 (實施例323) MeO H Ί Me0^y^~-N H X4 乂） A
i -600- (597)1328452
236 (實施例325) MeO H M H A 237 (實施例327) MeO H ”广、N H A 238 (實施例329) MeO H COOH H A 239 (實施例330) MeO H NH o H X4_<0 A 240 (實施例331) MeO H /=^N、S02Me Un H B 241 (實施例342) MeO H j: >nNH H A 242 (實施例341) MeO H H C 243 (實施例343) OMe H F H A 244 (實施例344) OMe H Λν P Cl H χ4^0 A 245 (實施例346) OMe H ZN N h3c H A
-601 - (598)1328452 表 246 (實施例349) OMe Η h3c H A 247 (實施例351) OMe Η ί2 N、 N f H A 2-1
登記表 (實施例編號) R2 R3 R4 R A 來自表 1群體 ec5〇 1 (實施例194) OMe H Λ Me N=\ A 2 (實施例227) OMe H Λ (R)-Me N=\ A 3 (實施例228) OMe H Λ (S)-Me N=\ A 4 (實施例229) OMe H A Et A 5 (實施例230) OMe H A (R)-Me A -602- (599)1328452
6 (實施例231) OMe H i2 (R)-Me A 7 (實施例232) OMe H (R)-Me A 7 (實施例233) OMe H t u OEt (R)-Me X4^〇 A 8 (實施例234) OMe H u: (CH2)2COOH (R)-Me A 8 (實施例235) OMe H OH (R)-Me A 9 (寳施例236) OMe H Λν s OH (R)-Me A 10 (實施例237) OMe H ho^Cj (R)-Me x4_0 A 11 (實施例238) OMe H i: U ch2och3 (R)-Me x4^〇 A 12 (實施例239) OMe H CH2NMe2 (R)-Me A 13 (實施例241) OMe H N. u ch3 (R)-Me A -603- (600)1328452
14 漬施例242) OMe H i2 H3c々 (R)-Me A 15 (實施例243) OMe H N、 tBu (R)-Me A 16 (實施例244) OMe H N、 iX cf3 (R)-Me ΧΛ~^} A 17 (實施例245) OMe H ,n、n (R)-Me x4^0 A 18 (實施例246) OMe H (R)-Me x4^0 A 19 (實施例253) OMe H nh2 (R)-Me X4H0 A 20 (實施例254) OMe H H2N\jn (R)-Me x4^0 A 21 (實施例255) OMe H li (R)-Me x4~^〇 A 22 (實施例256) OMe H N N (R)-Me x4^0 A 23 (實施例257) OMe H ί2 ,n、n OH (R)-Me x4^0 A 24 (實施例258) OMe H i2 Λν iA nh2 (R)-Me A -604- (601)1328452
25 (實施例259) OMe H u COCH3 (R)-Me A 26 (實施例260) OMe H An u Ph (R)-Me x4_0 A 27 (實施例261) OMe H Λν νΆ H U (R)-Me A 28 (實施例262) OMe H ί2 u NHCOCH3 (R)-Me A 29 (實施例263) OMe H (R)-Me A 30 (實施例265) OMe H ,n、n (R)-Me A 31 (實施例266) OMe H Λ V nh2 (R)-Me A 32 (實施例267) OMe H A V nh2 (R)-Me ^~\j A 33 (實施例268) OMe H S02Me (R)-Me N=x X4~\_/ A
-605- (602)1328452
34 (實施例269) OMe H (R)-Me N=\ A 35 (實施例270) OMe H (R)-Me A 36 (實施例2Ή) OMe H V OH (R)-Me A 37 (實施例272) OMe H V OH (R)-Me N=n Χ4_ν_/ A 38 (實施例314) F H 0 (R)-Me X4H0 A 39 (實施例315) F H /N (R)-Me A 40 (實施例317) OMe H (R)-Me A 41 (實施例322) MeO H (R)-Me X4_^} A 42 (實施例324) MeO H i2 \y (R)-Me X4H0 A 43 (實施例324) MeO H ί2 A N-/ (R)-Me A 44 (實施例328) MeO H n^N'n (R)-Me A
-606- (603)1328452
45 (實施例334) MeO H νΛ Λ-νη (R)-Me A 46 (實施例335) MeO H A Λ'ΝΗ Ph (R)-Me A 47 (實施例336) MeO H νΛ /—m Et (R)-Me A 48 (實施例337) MeO H j： (R)-Me X4^0 A 49 (實施例338) MeO H N八M a" (R)-Me A 50 (實施例339) MeO H Λ (^NH Cl (R)-Me x4^0 A 51 (實施例340) MeO H n^n 〇/ (R)-Me A 52 (實施例341) MeO H j: νΛ /^ΝΗ 丫 u (R)-Me χ4_<0 A -607- (604) 1328452
53 (實施例345) MeO H n^n (R)-Me X4_^} A 54 (實施例347) MeO H νΛ Λο (R)-Me X4_^〇 A 55 (實施例348) MeO H (R)-Me A 56 (實施例350) MeO H \』 (R)-Me x4^0 A 57 (實施例352) MeO H M ί ：N ch3 ⑸-Me A
Va
登記表 (實施例編號） R 2 R3 R4 R9 A 來自表1 群體 EC50 1 (實施例56) Η Η Η Χ2~ Vn ch3 χ4~^0 Β -608- (605)1328452 表4
登言己表 (實惫例編號) R2 R3 R4 R9 A 來自表 1群體之 EC» 1 (實施例65) Η H x2^^^〇ch3 H χ4_<〇 A 2 (實施例66) Η H x2~^)-och3 (S)-ch3 Χ4_^3 A 3 (實施例67) Η H X2-^ ^)~ 0CH3 (R)-Me Ά A 4 (實施例57) Η H 1 (R)-Me A 6 (實施例64) Cl H A NH (R)-Me A 7 (實施例58) Cl H 1 (R)-Me χλ~^} A 8 (實施例60) CJ H J! NH w (R)-Me Χ4_<0 A 9 (實施例61) Cl H X NH 尸 (R)-Me A
-609- (606)1328452
10 (實施例62) C1 Η J： Νχ ΝΗ Μ (R)-Me A 11 (實施例63) CI Η (R)-Me X4_^C} A 12 13 (實施例51) Η Η Λ (R)-Me A 14 (實施例52) Η Η Ο (R)-Me A 15 (實施例53) Η Η Λ \=j (R)-Me A 16 (實施例54) Η Η λ ο^Ν ) (R)-Me A 17 (實施例86) Η Η h (R)-Me A 18 (實施例126) Η Η 0 w (R)-Me A 19 (實施例127) Η Η έ (R)-Me A 20 (實施例128) Η Η (R)-Me A 21 (實施例129) Η Η (R)-Me A
-610- (607)1328452
22 (實施例130) Η Η 备 Ν—0 (R)-Me A 23 (實施例131) Η Η Λ W Η A 24 (實施例132) Η Η Η χ4^0 A 25 (實施例133) Η Η 4〇 Η A 26 (實施例134) Η Η A Η A 27 (實施例135) Η Η X 0’ ΝΗ cf3 (R)-Me A 28 (實施例136) Η Η ϋ 〇/ ΝΗ Ν人S 尸 (R)-Me A 29 (實施例137) Η Η A ό (R)-Me A 30 (實施例158) Η Η Η A 31 (實施例159) Η Η ό Η A
-611 - (608)1328452
32 (實施例160) Η Η Η χ4^0 A 33 (實施例161) Η Η Λ ν-ν Ph Η A 34 (實施例202) Η Η A 0 Η A 35 (實施例203) Η Η έ Η χ4_ηΟ A 36 (實施例204) Η Η Λ \=j Η Χ4^0 A 37 (實施例168) Η Η Η Χ4_^0 A 38 (實施例205) Η Η Λ Η A 39 (實施例206) Η Η Η A 40 (實施例207) Η Η Η χ4^0 A 41 (實施例208) Η Η Η χ4_ηΟ A
-612- 1328452
g言己g (實施例編號） R2 R3 R4 R9 A 來自表 1群體之 ecm 1 (實施例353) Η H x2-i°jj H A 2 (實施例354) Η H Jj ⑸-a^ A 3 (實施例355) Η H N. X2-O (R)-Me A 4 (實施例356) Η H x^-〇 n^ch3 (R)-Me A 6 Λ施例357) Cl H -vO (R)-Me A 7(實施例358) Cl H 凡N (R)-Me A 8 (實施例359) Cl H X2~V (R)-Me A 9 (實施例360) Cl H /N\ (R)-Me A 10 (實施例361) Cl H i2 N (R)-Me A
-613- (610) 1328452 用於推斷濃度爲10微莫耳之％抑制的方法 以％抑制作爲標準，下列表5之化合物 均非常有效。在表5中，x2、x4，等表示連 數之化合物顯現出當濃度爲10微莫耳時， 98 %。1 0微莫耳時之資料係以下列方式計算 用於推斷濃度爲1〇微莫耳之％抑制的方法 表5中之資料係利用上述一般程序及下 由於先前表】- 4中所有化合物之資料係藉 ，因此，此處未記錄所有化合物之資料。各 制係經由下述方法計算：定量在各化合物 染細胞中之發光酶表現程度爲無化合物存在 細胞中之觀察値的百分比，然後，從100減 在濃度低於1 〇微莫耳之測試化合物方面， %抑制係利用Microsoft Excel試算表軟體 配合特性’經由推斷方法來決定。從1〇個】 種化合物濃度決定之％抑制），利用四種變 模型（XLfit 模型 205: y=A+( (B— A) /x)D))) ’其中A=最小y，B=最： ECw’ D =斜率因子’ x和y爲已知之資料 線。以未鎖定之A和B變數來進行推斷。 因此，根據此分析，本發明之化合物均 毒抑制劑。 在上述分析中 接點。絕大多 其％抑制超過 列方法取得。 替換方法記錄 化合物之％抑 存在時，受感 時，於受感染 去此決定値。 10微莫耳之 之xifit曲線 I料點（從1 0 數之符號邏輯 /(1+( ( c K y 5 C = log 値）來製出曲 爲有效的抗病 -614- (611) (611)1328452 表5
化合物# 濃度爲1 〇 # Μ時之平均％抑制 先質8 85% 實施例1 5 6% 本發明之其它化合物： 表6中所示之5 —氮雜抑制劑應該亦爲活性抗病毒劑 。其亦爲本發明之一部分，且可從先質la或2s，或依類 似方法製得之相對應的7 _脫漠~ 7 -氯先質開始，經由 此處之方法或本文中所描述之其它方法製備。 -615- (612) (612)1328452 表6
Va
5 -氮雜抑制劑 登記表 (實施例編號） R2 R3 R4 R9 A 1 MeO Η Η χ4_^0 2 MeO Η ν=λ Ν Η -ο 3 MeO Η x2-^sj) Η X4^C} 4 MeO Η Η χ4^0 下列表中之化合物示範（但非侷限於此）可藉由此處 所包含之方法，或本發明化合物之製備方法所示範的方法 來製備的多種其它抑制劑。 -616- (613)1328452 表2a
Va
其它抑制劑 R2 R3 R4 R9 A OMe H OH Η χ4^0 F H 文 Η χ4^0 Cl H Η F H ΝγΝ SMe Η χ4^0 OMe H Λ KNH 八 Η OMe H Λ Η
-617 - (614)1328452 F H A H F H 0 HN Λ Ό H x4^Q F H VX2 HNn/V H x4^〇 OMe H $ H x4^〇 F H Λ H X4_^3 Cl H 各 H X4^〇 Cl H h^h COOMe (R)-Me F H N丫 N SMe H x4~^〇 (615)1328452
OMe H γ °γΝΗ nh2 H x4_^0 OMe H Ny °γΝΗ ^NH H x4_^o OMe H γ °γΝΗ 乂 OH H x4^C) OMe H y °γΝΗ I H X4~^} OMe H r^N Ny O 丫 NH 1 H OMe H r^N Ny NH H
-619- (616)1328452 OMe H V k Η Χ4^〇 OMe H Λ v ^ H Η OMe H y N. <\〕 N 一 Η OMe H Λ N、 u Η OMe H X MnXj MeO N Η OMe H Λ N丫 N Η OMe H Λ ΝγΝ τ Η χ4_ηΟ H H (R)-Me Χ4_^0
-620- (617)1328452 OMe H A Η Χ4~^0 OMe H 文 n^nh N=^ Η Ά OMe H 义 N^S 'nKnh 0=d\ Η χ4-<0 OMe H 又 Η OMe H Λ 0 Η OMe H Λ N=^Nh2 0 Η x4~^C} OMe H Λ 卞Ή Η χ4_Ό> OMe H Λ 0 Η Χ4~^0 OMe H Λ Η~τ Η χ4_ηΟ
-621 - (618)1328452
OMe H NMe〇 0 H OMe H Λ H x4_<0 OMe H Λ N=W 〇 \ H x4_0) OMe H A H X4^0 OMe H Λ N=V〇h 0 H Χ4_ϋ} OMe H ) H x4_hO OMe H h N={ \ H χ4_^0 OMe H ά Cn H
-622- (619)1328452 OMe H % Η Χ4^} OMe H O Η F H A N^N Η χ4_ο> F H Η χ4_η〇 F H N今N Η χ4_^〇 OMe H Λ N丫 N nh2 Η χ4-Λ3 OMe H Λ Η x4_hC) OMe H lV Η Χ4~^〇 OMe H Λ Νγ^ %/〇 Η OMe H Ν=^ Η Ν=\ ΧΛ~\_} (620)1328452
OMe H nh2 H N=\ OMe H Q H OMe H Q \ H OMe H Λ Μ〆 0 K H OMe H Λ 0 N 1 H OMe H OH H Χ4_ηΟ OMe H χΎ〇、 l^N nh2 H X4~^} OMe H X2\^0 /NH H (621)1328452
OMe H Λ 〆 H OMe H Χ2νΛ H OMe H Λ h〇/N、 H OMe H X21V- H OMe H X2TV〇h n、n H OMe H ^2\ S ^~Me n、n H OMe H X2t> N、N H OMe H ΧΎ> N-^ nh2 H OMe H ΧΎ：, OH H OMe H χύ〉ν H X4_hO OMe H X2y% H x4^0 OMe H χύ:、ν nh2 H
-625- (622)1328452
OMe H ΧΎ> OH H x4_<0 OMe H ΧΎ> H OMe H ΧΎ> H OMe H X21V- H ^~\J) OMe H X2TV〇h N、n H x4^0 OMe H H OMe H xr> N、n H OMe H 1,1 />-nh2 N、n H x4~^D OMe H X ^~〇h N、n H X4_^} OMe H Χ2γΝ ->-Me H χ4_^0 OMe H l/> n、n H OMe H nh2 H x4HC} OMe H Χ2γ® l^N OH H
-626- (623)1328452
OMe H I H X4^0 OMe H X2t> H OMe H X^N H OMe H OH H OMe H nh2 H OMe H X2\^N X VNH2 H x4_hO OMe H X2s_N U V-OH N、〇’ H OMe H Χ2χ^Ν T ^Me N、〇 H OMe H X2V-N Y> H OMe H X2\^N X Vnh2 N〜s H X4_^} OMe H X2\^.N T ^>—OH N、s H x4~^〇 OMe H X2\^N Π Me N、s H χ4_^〇 OMe H Jy H
-627- (624)1328452
OMe H T VNH2 H x4^0 OMe H X2\^N T V〇H H x4^〇 OMe H X2\^N |j J—Me H x4^C} OMe H X2V-N H OMe H Χ2νΛ T y~〇» H OMe H X2YVnh2 N、sr H OMe H X2、 Vy〇H N、s’ H x4~^0 OMe H X2、 Y\-Me N、s’ H OMe H X2、 T> H OMe H H χ4^0 OMe H x2v YV〇H N、〇’ H χ4_ηΟ OMe H X2\VMe Ν、〇/ H X4^0 OMe H X2T> H X4_hO
-628- (625)1328452 OMe H Λ t) Η OMe H Λ t) Η OMe H Λ Η χ4_ηΟ OMe H Λ Η OMe H Λ "6 Η OMe H Λ Η χ4_ηΟ OMe H Λ Νώ Η OMe H A Ν* Ν Η
-629- (626)1328452 OMe H Λ OH Η χ4_^0 OMe H Λ Ιώ Η χ4~^〇 OMe H Λ Η OMe H Λ u Η OMe H Λ N^^^COOH u Η χ4_η〇 OMe H Λ Η Χ4~^} OMe H Λ COOH Η OMe H Λ Η〇：ώ Η χ4_ηΟ
-630- (627)1328452 OMe H A N丫 N nh2 H OMe H A N丫 N OH H OMe H A N丫 N H OMe H A N丫 N ό H X4^0 OMe H X2n N丫 N nh2 H x4^0 OMe H X2Y^ N丫 N OH H x4^0 OMe H N丫 N 0. H X4_^^ OMe H X2p nh2 H OMe H X2x^ ^NH H XA~^}
-631 - (628)1328452 OMe H 人 H OMe H % OH H OMe H OMe H X4~^C} OMe H φ nh2 H OMe H ^NH H OMe H φ 人 H OMe H φ OH H xa^O OMe H Λ MeO 人 > H X4_^0 OMe H H ^~ζ)) OMe H H Χ4_ϋ}
-632 - (629) (629)1328452 OMe Η MeHN Ν Η χ4^0 OMe Η Λ Me2N^N^ Η OMe Η Η 表4a中之抑制劑可利用該用來製備表4中之實施例 的類似程序製備。 ® 表4a
-633- (630) 1328452 其它抑制劑
登記表 R2 R3 R4 R9 A 1 Η Η Η, χ4_Ό) 2 Η Η C(0)N)CH3)2 Η 3 Η Η Λ W Η 4 Η Η Λ sKnh2 Η 5 Η Η A sKn(ch3)2 Η 6 Η Η Λ C(0)NH2 Η
-634- (631)1328452 7 Η Η CH3HN 乂 0 Η 8 Η Η V=^N MeHN-^/ 0 Η χ4^0 9 Η Η Λ» y^N H2N 乂 Ο Η X4_C3
R2 R3 R4 R9 A OMe H OH (R) 或 (S) Me F H 文 (R) 或 (S) Me x4_<0 Cl H (R) 或 (S) Me F H N丫N SMe (R) 或 (S) Me X4_h〇
-635 - (632)1328452 OMe H Λ 〇人 (R) 或 (S) Me x4^0 OMe H Λ (R) 或 (S) Me Χ4_^〇 F H Λ (R) 或 (S) Me -o F H Ο ΗΝ 八 Ό (R) 或 (S) Me F H 0 )^χ2 (R) 或 (S) Me OMe H $ (R) 或 (S) Me x4^0 F H Λ Ν==^ (R) 或 (S) Me Cl H Λ (R) 或 (S) Me X4~4j1 Cl H η^η COOMe (R) 或 (S) Me
-636- (633)1328452 F H N丫N SMe (R) 或 (S) Me X4_^0 OMe H Λ Ny °γΝΗ nh2 (R) 或 (S) Me OMe H Λ Ny °γΝΗ ^NH (R) 或 (S) Me OMe H °γΝΗ 、OH (R) 或 (S) Me OMe H Y °γΝΗ 1 (R) 或 (S) Me x4^Q OMe H r^N °γΝΗ 1 (R) 或 (S) Me
-637- (634)1328452 OMe H 1 V NH k (R) 或 (S) Me x4H〇 OMe H r^N V 〔N、 k (R) 或 (S) Me xa~^0 OMe H Λ γ ^ H (R) 或 (S) Me ^-〇 OMe H r^N V u (R) 或 (S) Me X4_0 OMe H Λ V N. u (R) 或 (S) Me X4^0 OMe H X MeO^^N^ (R) 或 (S) Me x4~^0 OMe H Λ N丫 N (R) 或 (S) Me Χ4_^0
-638 - (635)1328452
OMe H Λ ΝγΝ τ (R) 或 (S) Me X4^〇 Η H (R) 或 (S) Me X4_^C} OMe H Λ Ο。 (R) 或 (S) Me X4^〇 OMe H 文 N^NH 'N=/ (R) 或 (S) Me OMe H I X=l NH 八 (R) 或 (S) Me X4_^C} OMe H Λ % (R) 或 (S) Me x4^0 OMe H Λ 0 (R) 或 (S) Me X4^0 OMe H Λ N=^Nh2 0 (R) 或 (S) Me X4_^0 OMe H Λ Ν^τ (R) 或 (S) Me x-Q -639- (636)1328452 OMe H Λ O (R) 或 (S) Me x4^0 OMe H Λ s={_ (R) 或 (S) Me OMe H NMe2 S=( Λ-1 rNH (R) 或 (S) Me χ4_^0 OMe H Λ (R) 或 (S) Me x4~^D OMe H Λ 〇 \ (R) 或 (S) Me x4_^0 OMe H Λ (R) 或 (S) Me x4_^0 OMe H Λ O (R) 或 (S) Me X4~^y OMe H N=K \ HN') ) (R) 或 (S) Me χ4^0
-640- (637)1328452 OMe H Λ n=\ \ /n-vn> ) (R) 或 (S) Me OMe H h (R) 或 (S) Me OMe H % \=N (R) 或 (S) Me OMe H O (R) 或 (S) Me F H A N^N (R) 或 (S) Me F H (R) 或 (S) Me F H N今N (R) 或 (S) Me χ4_^〇 OMe H Λ N丫 N nh2 (R) 或 (S) Me x4-<3 OMe H Λ ci (R) 或 (S) Me
-641 - (638)1328452 OMe H lV (R) 或 (S) Me OMe H Λ (R) 或 (S) Me OMe H (R) 或 (S) Me OMe H ά νη2 (R) 或 (S) Me N=n OMe H 〇 V^NH (R) 或 (S) Me X4^0 OMe H Q \ (R) 或 (S) Me OMe H Λ 0 S (R) 或 (S) Me X4^C}
-642 - (639)1328452
OMe H Λ Ο N 1 (R) 或 (S) Me x4_hO OMe H X^0 OH (R) 或 (S) Me x4^0 OMe H X2v0、 nh2 (R) 或 (S) Me χ4^〇 OMe H /H (R) 或 (S) Me x4_^0 OMe H Λ e〇v (R) 或 (S) Me X4~^0 OMe H Χ2νΛ (R) 或 (S) Me X4_^3 OMe H Λ Νγ^ Η〆、 (R) 或 (S) Me X4_^} OMe H X21V- (R) 或 (S) Me x4^0 OMe H X21V- (R) 或 (S) Me OMe H χ2\^ε -Ν^Μβ (R) 或 (S) Me x4_hO OMe H X^S X》 (R) 或 (S) Me x4_hO
-643- (640)1328452 OMe H H nn nh2 (R) 或 (S) Me OMe H Π nn N·^ OH (R) 或 (S) Me OMe H π xn N 乂 (R) 或 (S) Me x4_<C} OMe H ΧΎ> (R) 或 (S) Me OMe H X2、 、N^ 1 N N^/ ch3 (R) 或 (S) Me OMe H Χ2γΝ、 (R) 或 (S) Me X4_^) OMe H x2v coonh2 (R) 或 (S) Me X4_^} OMe H X2\^S X； (R) 或 (S) Me X4_"C} F H x2v 2、n飞 “气N ch3 (R) 或 (S) Me F H X2YN、 JU/NH (R) 或 (S) Me F H X2、 N^/ coonh2 (R) 或 (S) Me F H ΧΎ> (R) 或 (S) Me X4^C} -644 - (641)1328452 OMe H Π nn nh2 (R) 或 (S) Me X4_^} OMe H ΧΎ> OH (抑或 (S) Me X4^D OMe H ΧΎ> (R) 或 (S) Me X4_0 OMe H X2Y% (R) 或 (S) Me Χ4_<0 OMe H X2IV- (R) 或 (S) Me OMe H X21V- (R) 或 (S) Me OMe H X21V- (R) 或 (S) Me OMe H xr> N、n (R) 或 (S) Me x4_0 OMe H Χ2γΝ (R) 或 (S) Me Χ4^0 OMe H X2v，N X >-〇h (R) 或 (S) Me OMe H ί /^-Me n、n (R) 或 (S) Me OMe H X2v，N Y/> (R) 或 (S) Me OMe H X2v® I^N nh2 (R) 或 (S) Me X4_0 -645 - (642)1328452 OMe H X2v s OH (R) 或 (S) Me χ4~^0 OMe H (R) 或 (S) Me OMe H xvs、 UN (R) 或 (S) Me OMe H (R) 或 (S) Me OMe H OH (R) 或 (S) Me x4_hO OMe H Χ2γΝ nh2 (R) 或 (S) Me OMe H X2、^N X VNH2 (R) 或 (S) Me OMe H Χ2\^Ν II ^>—OH N、〇’ (R) 或 (S) Me OMe H X2\^.N Π '^Me N、〇’ (R) 或 (S) Me x4~^〇 OMe H X2\^N Tn> n〜〇 (R) 或 (S) Me Xi~^} OMe H X2\^N T VNH2 w〜s (R) 或 (S) Me OMe H X2\^N Η ^—ΟΗ N、s’ (R) 或 (S) Me X4_^} OMe H Χ2\^Ν Τ Me N、s’ (R) 或 (S) Me -646 - (643)1328452 OMe H X2\^N T \) N、s’ (R) 或 (S) Me X4_0) OMe H Χ2νΛ T VNH2 (R) 或 (S) Me X4_hC} OMe H Χ2\^-Ν T V〇H (R) 或 (S) Me OMe H Χ2\^Ν [j ^Me (R) 或 (S) Me OMe H X2'V-N (R) 或 (S) Me x4~^0 OMe H Χ2νΛ ||》~OH (R) 或 (S) Me OMe H X2TV-2 (R) 或 (S) Me x4~^0 OMe H x2v YV〇H (R) 或 (S) Me χ4_<0 OMe H ^YV-Me N、S’ (R) 或 (S) Me Χ4~^0 OMe H X2T> (R) 或 (S) Me OMe H X2i>-2 N〜〇 (R) 或 (S) Me x4_hC} OMe H X2、 YV〇H (R) 或 (S) Me OMe H X2YV- N、〇 (R) 或 (S) Me OMe H X2T> (R) 或 (S) Me -647- (644)1328452 OMe H Λ "6 (R) 或 (S) Me OMe H Λ t) (R) 或 (S) Me OMe H Λ (R) 或 (S) Me Χλ~^} OMe H Λ "6 (R) 或 (S) Me OMe H Λ "ό (R) 或 (S) Me OMe H Λ Νύ (R) 或 (S) Me OMe H Λ (R) 或 (S) Me OMe H Λ (R) 或 (S) Me -648 - (645)1328452 OMe H Λ OH (R) 或 (S) Me X4_i3 OMe H Λ Ιώ (R) 或 (S) Me X4^〇 OMe H Λ (R) 或 (S) Me X4^0 OMe H Λ u (R) 或 (S) Me OMe H Λ Ν^^ΧΟΟΗ XT (R) 或 (S) Me OMe H Λ ^COOH (R) 或 (S) Me OMe H Λ COOH (R) 或 (S) Me x4^0 OMe H Λ J6 (R) 或 (S) Me -649 - (646)1328452 OMe H A N丫 N nh2 CR)或 (S) Me χ4_^〇 OMe H A N丫 N OH (R) 或 (S) Me OMe H A N丫 N (R) 或 (S) Me x4_<0 OMe H A N丫 N ό (R) 或 (S) Me x4^〇 OMe H N丫 N nh2 (R) 或 (S) Me OMe H X2Y^ N丫 N OH (R) 或 (S) Me x4_0 OMe H X2Y^v ΝγΝ 0 (R) 或 (S) Me X4_^C} OMe H nh2 (R) 或 (S) Me OMe H X2p ^NH (R) 或 (S) Me -650 - (647)1328452 OMe H % /N\ (R) 或 (S) Me OMe H X2x? OH (R) 或 (S) Me x4-hO OMe H OMe (R) 或 (S) Me OMe H φ nh2 (R) 或 (S) Me x4~^〇 OMe H φ ^NH (R) 或 (S) Me OMe H φ /N、 (R) 或 (S) Me OMe H φ OH (R) 或 (S) Me OMe H (R) 或 (S) Me OMe H Λ HO 工 (R) 或 (S) Me OMe H A (R) 或 (S) Me -651 - (648)1328452 OMe Η Λ MeHN Ν 氓>或 (S) Me OMe Η Λ Me2N Ν (R) 或 (S) Me OMe Η (R) 或 (S) Me XA~^} 其它抑制劑
R4 R9 A X2、N1 n^N ch3 (R)或（S)Me X2YN、 i^NH (R)或（S) Me X2、 N^/ (R)或(S)Me x4_hO ΧΎ> (R)或（S) Me X2、 D n、N (R)或（S) Me X2t> (R)或（S)Me
-652- (649) (649)1328452 X2、 (R)或(S)Me x4_〇 Χ2Υ> (R)或(S)Me X4_0 化合物在肝臟微粒中之代謝穩定性的硏究。在累積之 人類肝臟微粒中檢查化合物的代謝穩定性。從BD Gentest C Lot#16 - Woburn ΜΑ )取得人類肝臟微粒，其蛋白質濃 度爲20毫克/毫升，且總細胞色質P450 (CYP)濃度爲 0.55毫微莫耳/毫克蛋白質。 在乙腈中製備ImM之藥物貯存溶液。將一份貯存溶 液加入培養介質中，使培養中之藥物最終濃度爲3 μΜ，且 乙腈濃度不超過1%。培養介質係由磷酸鉀緩衝液（0.1Μ ，ΡΗ7.4)、肝臟微粒（最終濃度爲0_9毫克/毫升）、 氯化鎂（〇.〇33mM )和 NADPH -再生系統所組成。 NADPH —再生系統之輔因子係由 NADPH (最終濃度爲 0.42 5毫克/毫升）、葡萄糖—6_磷酸鹽（最終濃度爲 0.512毫克/毫升）和葡萄糖—6-磷酸脫氫酶（最終濃度 爲0.6單位/毫升）所組成》將測試化合物在介質中預先 温育2分鐘。加入輔因子以啓動反應。在37 °C培養10分 鐘。從培養中吸出100微升反應液，並加入200微升含參 考化合物（作爲外分析標準）的乙腈中，以終止反應。進 行震盪混合並離心後，取10微升上淸液進行LCMS分析 〇 指導原則可用來將測試化合物分類爲被低度、中度或 高度淸除的化合物。 -653- (650) (650)1328452 速度（毫微莫取代基分/毫克） 淸除估計 0-0.100 低 0.101-0.200 中 0.20 1 -0.300 高 大鼠藥物動力學硏究： 爲了在大鼠體內進行IV和PO藥物動力學硏究，將 化合物溶解在PEG— 400 /乙醇（90/10)中，做成溶液 型式。 大鼠·使用在頸靜脈處插有導管之公史巴克-道利（ Sprague - Dawley)大鼠（ 300- 350 克，希爾他（Hilltop )實驗室動物公司，賓卅史考戴爾市）。在PO藥物動力 學硏究中’讓大鼠空腹一整夜。從頸靜脈收集0.3毫升血 液樣本至含EDTA之微試管（貝克通•迪生（Becton Dickinson)，紐澤西卅富蘭克林市）中並離心，以分離 血漿。 在IV硏究中，於0.5分鐘之期間內，以大藥九之型 式來遞送1毫克/公斤之測試化合物（n=3)。在給藥前 ’和給藥後之 2、 10、 15' 30、 45、 60、 120、 240、 360 、480和1440分鐘收集一系列血液樣本。 在測試化合物之P0硏究中，大鼠（n=3)接受5毫 克/公斤之BMS— 585248 口服劑量。在給藥前和給藥後 之 15、30、45、60、120、240、360、480 和 1440 分鐘收 -654 - (651) (651)1328452 集一系列血液樣本。 血漿中之化合物的定量方法將來自大鼠之血漿樣本分 成數份’以2倍體積含類似化合物（作爲內標準）的乙睛 將血漿蛋白質沈澱下來’以用於分析硏究中。經由離心 10分鐘’將沈澱之蛋白質分離出，並將其轉移至自動採 樣小瓶中。以手工製備，或利用Tomtec自動液體處理機 製備樣本。注入一份5微升，以進行分析。 HPLC系統係由二個Shimadzu LC10AD卿筒（馬利蘭 卅哥倫比亞市），和Shimadzu SIL-HTC自動採樣器（ 馬利蘭州哥倫比亞巾）惠普系列1 1 0 〇管柱隔室（加州帕 洛歐圖市）所組成。管柱爲YMC Pro C18 (2.0x50毫米 ，3微米小粒’瓦特氏（Waters )公司，麻州米爾佛市） ，此管柱係維持在6 0 °C，流速爲0 · 3毫升/分。流動相由 在水中之l〇mM甲酸銨和0.1%甲酸（A)及在甲醇中之 1 〇 0 % 1 0 m Μ甲酸銨和0 · 1 %甲酸（B )所組成。起始流動 相之組成爲95 % Α。樣本注入後，在2分鐘內，將流動相 改爲15%A/85%B’再在此組成下再維持1分鐘。然後 ，將流動相回復成起始條件，並將管柱再平衡1分鐘。總 分析時間爲4分鐘。 將HPLC換界面成Micromass Quattro LC。使用超高 純度之氮作爲噴霧和去溶劑化氣體，噴霧方面之流速爲 1 0 0升/小時，去溶劑化方面之流速爲1 1 〇 0升/小時》 去溶劑化之溫度爲300 °c，而來源温度爲150 °c。使用選 擇之反應偵察（SRM)來取得資料。在MSI中選擇代表 -655- (652) (652)1328452 化合物（M + H ) +種類的離子和內標準，並以壓力爲2χ 1(T 3torr之氬氣進行碰撞分裂，以形成特殊之產物離子， 再以MS2偵察之。 本發明之化合物可以含有習知之非毒性藥學上可接受 的載體 '佐劑和賦形劑的給藥單位配方，經口服途徑、腸 胃道外途徑（包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、鼻內注射 或注入技術）、吸入噴霧或直腸途徑投藥。 因此，根據本發明還提供用於治療病毒感染，如： HIV感染和AIDS的方法和藥學組成物。此治療牽涉到給 予需要這類治療之患者一含藥學載體及治療上有效量之本 發明化合物的藥學組成物。 藥學組成物可爲如下型式：可經口服投藥之懸浮液或 錠劑；鼻噴霧、無菌注射製劑，例如：爲無菌可注射之水 溶性或油性懸浮液或栓劑。 當以懸浮液型式經口服投藥時，這些組成物係根據藥 學配方之領域中所熟知的技術製備，並可含有本技藝中已 知之用來賦予體積的微晶型纖維素、作爲懸浮劑的藻酸或 藻酸鈉、作爲黏度增強劑的甲基纖維素，和甜味劑/調味 劑。當作爲立即釋出之錠劑時，這些組成物可含有本技藝 中已知之微晶型纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂和乳 糖及/或其它賦形劑、連接劑、延展劑、崩散劑、稀釋劑 和潤滑劑。 可注射之溶液或懸浮液可根據已知之技藝，利用合適 之非毒性、腸胃道外途徑可接受之稀釋劑或溶劑，如：甘 -656 - (653) (653)1328452 露醇、1’ 3— 丁二醇、水、林格氏液或等張之氯化鈉溶液 、或合適之分散劑或溼潤劑及懸浮劑，如：無菌、温和、 固定的油類’包括：合成之--或二甘油化物，和脂肪酸 類（包括：油酸）來製備。 本發明之化合物可經口服途徑給予人類，劑量範圍爲 1 — 1 0 0毫克/公斤體重（以分開劑量之型式給藥）。較 佳之劑量範圍爲經口服給予1_ 10毫克/公斤體重（以分 開劑量之型式給藥）。另一種較佳之劑量範圍爲經口服給 予1一 20毫克/公斤體重（以分開劑量之型式給藥）。然 而，可理解的是用於任何特殊患者之特殊劑量水準和給藥 頻率可能有所不同，且係取決於多種因素而定，這些包括 :所使用之特殊化合物的活性 '該化合物之代謝穩定性和 作用長度、年齡、體重、一般健康情況、性別、飮食、給 藥模式和時間、排泄速率、藥物組合、特殊狀況之嚴重性 ，及宿主所接受之治療。 計劃流程41a描述用來將羧酸轉化成炔基酮之方法。 然後，炔基酮先質可在與肼或羥基胺反應時，分別轉化成 吡唑或異鸣唑。 當分子中有一或多個不對稱碳存在時，本發明包括該 描述之化學式的異構物、非對映立體異構物、立體異構物 和對映異構物。不對稱碳爲一個連接四種不同取代的碳。 尤其是，本發明包含異構物或單一對映異構物，尤其是當 —種對映異構物顯示出優秀的品質時。對映異構物彼此之 不同處在於圍繞該不對稱碳之對掌性中心周圍的取代基的 -657- (654) 1328452 空間排列造成各分子爲另一分子的非可重疊鏡像。在本申 請書中’圍繞在不對稱碳周圍之取代基的構型明確地定義 爲Cahn-Ingold—Prelog命名系統（此系統自196〇年代 即使用至今）中的（R)(此爲拉丁文右之標準表示）， 或（S)(此爲拉丁文左之標準表示）。用於定義這些中 心之構型的標準規則可在任何基礎有機化學教科書中找到 。尤其是’在本申請書中’及根據起始實施例，當…含 有如下述之單一甲基時’當帶有該甲基之碳爲（R)構型 時’其顯示出較（S)對映異構物有效的優點。偶爾，（ R)-甲基六氫吡畊可顯示出較未經取代之六氫吡哄有效 的優點。這些觀察爲化合物之特異效果，且並非一直存在 。雖然有時效力不如（R)對映異構物，但未經取代之六 氫耻哄和（S)對映異構物仍爲有效的抗病毒化合物。 (R)
Q
(R) 或
(同等物) 當如下顯示之甲基六氫吡哄的構型爲（R)時，與（ S )-甲基六氫吡哄或未經取代之六氫吡哄相較下，該甲 基可改良相鄰醯胺之代謝穩定性。然而，該醯胺鍵之代謝 穩定性爲化合物特異性’且甲基取代基對理想性質而言並 不一定需要。 -658- (655) 1328452 (R)
或 厂a义 αΛΤ\ Ν^Α (同等物） 知3 (R) 令人驚訝地，現已發現式la之化合物（尤其是其中 R4爲連接在1 -氮位置處之N -連接三唑基者）對抑制 HIV特別有效。此點將更詳述於下文中。 HIV和其它病毒之有效治療需要的化合物爲該病毒之 有效抑制劑、對該病毒具選擇性’且具有能讓其安全達到 並維持血漿濃度（此濃度係高於可最低程度抑制病毒時所 需之濃度的最大數的倍數）的性質。較高之暴露可壓抑病 毒複製並降低複製速度，此意指發展出對藥物治療具抗性 之病毒株的速度會較慢。與較無效之藥物達到相同效果時 需要的濃度或劑量相比下，有效藥物可從較低濃度或較低 劑量顯示出相等的活性。在動物模型或患者體內可從相等 劑量中，以內生方式產生較高暴露（藉藥物動力學測量， 如：AUC (在一特殊時間內之藥物濃度總量）、Cmax或 Cmin )的藥物亦可對患者提供較佳之助益。在代謝途徑 和酶之存在下具較高穩定性之藥物可維持其濃度較久，因 此，所需之給藥頻率較低，或所需之給藥量較少。在動物 或人的體內，淸除率爲一經常測量，以用來評估此性質之 參數，但亦可使用平均持留時間來評估。在準確性方面， 病毒抑制作用之確定測量爲EC50 ;但一般相信，患者體 內所應維持之最低血漿濃度至少需較其高出4-5倍。因 -659- (656) (656)1328452 此’最可能在患者體內提供最大利益的抗病毒或抗HIV 候選藥物，及在前臨床計劃中進行鑑定者會顯示出：1) 最大效力，2)對分析所使用之細胞株無一般之細胞毒性 ’ 3 )根據玻管內模型所預測之人體內代謝速率低，4 ) 口 服給藥後有高暴露。還有多種可能之候選藥物的性質需進 行評估，以決定何種化合物最可能在人類患者體內顯示出 理想用途，但本發明化合物開始時係經由下列測定來進行 部分評估： 1 )測定對ΗIV之效力，此係依生物學部分中之描述 ，藉由在起始的假型分析中的EC50測定。 2 )對Hela細胞株缺少一般細胞毒性。使用>100μΜ 作爲對安全性之主觀中斷。 3 )對人類肝臟微粒製品進行代謝速率測量，並從此 資料反映人類淸除速率。愈低愈好。 4 )經由在大鼠中經由口服及靜脈內給藥，測量變數 ，如：AUC，和淸除速率來估計可能之暴露。高暴露和低 淸除爲所需者。
在二種系列之專利申請案中已揭示過氮雜吲哚酮基醋 酸六氫吡哄醯胺類。第一系列揭示那些具有可能效力作爲 抗病毒劑的氮雜吲哚衍生物（以下稱爲參考資料94 ): Wang, Tao et al > 美國專利案 6476034 和 WO 0 1 622 5 5 A1 ，2001年1月19日提出，200 1年8曰30日出版。第二 系列（以下稱爲參考資料106) Wang，Tao等於下列文獻 中揭示經取代之氮雜吲哚酮基醋酸六氫吡哄衍生物之HIV (657) (657)1328452 抗病毒活性：美國專利申請序號10/214，982，2002年 8月7日提出（此爲2002年1月2日提出之美國序號 1 0/ 03 8，306的部分連續申請案（相當於PCT國際申請 案 PCT/ US02/ 00455 ) ) ，WO02 / 062423 A1，2002 年 1月2日提出’ 2002年8日15日出版。這二種系列之參 考資料倂爲本文之參考資料。參考資料106部分描述作爲 抗病毒劑的C—7雜芳基、芳基或經取代之4、5'6或7 員氮雜吲哚，此爲最有關的習知技藝。 我們已評估包含在參考資料94和1 06之範圍內的許 多化合物的性質，並發現具C- 7，N -連接三唑基團的化 合物令人驚釾且出乎意料地優越" 我們先評估化合物，利用本申請書生物學部分所描述 之假型分析來決定何者顯示出最大效力，或最低EC50。 在我們的案例中’ EC50低於20nM之化合物被認爲最具 重要性，因爲這包含最有效之化合物，且說明我們起始篩 選的分析變化性。化合物之穩定性亦接受評估，以決定當 將其培養在玻管內之人類肝臟微粒（HLM )的製品中時的 代謝穩定性。此爲常用來評估由人類代謝的可能性及反映 在人體內之淸除速率的預測系統。具低淸除速率之化合物 最令人滿意。相對於低淸除化合物，中間和高淸除化合物 可能較難在人體內達成合理的給藥養生計劃。無法做正確 測定之化合物則亦無法進行。 令人驚訝地’當將那些從效力和代謝穩定性標準選出 之最有效的化合物在大鼠內進行評估，以測量其藥物動力 -661 - (658) (658)1328452 學性質時’與參考資料94和106之化合物相比下，一類 式la所示之C一 7取代基，N_連接三唑顯示出具有非常 低之淸除速率和非常高之AUC (暴露）。 具式la之化合物I描述於下：
其中： R2爲甲氧基、氟或氯；
D爲氫或C! — C3烷基； E係選自如下群體：氫' (C^-C;烷基）、 φ 〇(c,-c3 烷基）或 ch2och3。 R11爲氫或甲基，其中該甲基連接之構型爲（R)， 其先決條件爲當R4爲1，2，3 -三唑時，則R"爲氫。 由於C - 7 N -連接之三唑類與至今我們所評估之參 考資料94和106所涵蓋的最有效化合物的效力大致上相 等，因此，其顯示出令人驚訝之性質。其在人類肝臟微粒 中顯示出具有與來自該申請書中之最佳化合物相等的代謝 穩定性。出乎意料地，其顯示出在大鼠中之淸除速率較那 -662- (659) (659)1328452 些在參考資料94之申請案中所描述的最佳化合物的淸除 速率低很多，通常是低於10倍。更令人驚訝地，其係唯 --類在大鼠體內顯示出顯著增加之暴露的化合物（由其 AUC顯示出）。 總括而言，這些N-連接三唑類顯示出令人驚訝之性 質組合，而根據參考資料94和1 06之揭示內容時，這些 組合對本技藝之技術熟習人士而言並非淸楚明白的。僅有 單一種三唑揭示於WO 02/ 0642 3中。此化合物具R4取 代基，其爲C_連接三唑，而非N—連接三唑，且所顯出 之效力無法與N-連接三唑相比。在來自參考資料106之 出版的PCT申請書中，其實施例中並未描述N—連接三 嗤。 下列資料表摘要本發明這些N —連接三唑之效力、根 據人類肝臟微粒所預測之淸除速率，和藉由大鼠體內之藥 物動力學所決定出之AUC和淸除速率與那些在PCT申請 書 WO 02/062423 A1 (於 2002 年 1 月 2 日提出，2002 年8日15日出版），以及參考資料94中所包含之出版的 申請案和專利中的代表性化合物和關係密切之同系物的比 較。如下列表中所見，本文中鑑定爲最佳基團之N_連接 三唑顯示出令人驚訝的優越性，尤其是顯現出與在類型中 之最佳者相等的最大效力、代謝穩定性，及在大鼠體內具 獨特之高AUC (暴露）和低淸除速率（此係經由分別爲5 毫克/公斤之口服給藥和1毫克/公斤之靜脈內給藥來決 定）。大鼠模型爲用來評估人體內之暴露潛力的起始模型 -663- (660) (660)1328452 令人驚訝地，在三唑類中之化合物的用途非常倚賴所 描述之取代樣式。例如：與描述之化合物相較下，連接在 2 -位置處之氮原子處的1’ 2’ 3 —三唑類目前顯示出 AUC (暴露）顯著減少。另外，當E爲甲基時，將1，2 ’4— N —連接三唑中之E基團從位置3移至5可產生效 力顯著降低之化合物。由表A2中可知，指定之N -連接 三唑類在起始之抗病毒分析中顯示出高效力。 令人驚訝地，從表A 3 _ A 8之比較測定化合物證明， 本發明之N-連接三唑化合物la的代謝穩定性與已出版 之氮雜吲哚申請案（也就是參考資料94和1 06 )的任一 系列中所涵蓋的任一種化合物相等，或更佳。 令人注目地，如表中所顯示者，表A2中之化合物在 大鼠體內之低淸除和高暴露情形是令人驚訝且意外的，因 爲習知技藝中所教授之化合物並不會展現出如吾人所期待 的這些性質。 在下列表中，這些名詞具下列意義： "NT〃意指未測試。 w困難〃意指結果無法解釋（也就是在HLM測試中 (661) 1328452 結果 表A1.表A2—A7中之EC5〇s的生, 吻學資料線索 EC5〇s> 1 β Μ 之化合物* EC5〇s>0.2// Μ 但< 1 # Μ之化合物 EC5GS 0·20ηΜ 之化 合物 群體3 群體2 群體Γ -665- (662) (662)1328452 表A2以N -連接三唑作爲R4具有令人驚異之優越 性質 實施例 編號 EC5〇 種類 CC5〇> 100//Μ HLM預測之 人類淸除類型 AUC24小時 (微克·小時/毫升） CL,iv (毫升/分/公斤) 216 1 是 低 32+12 1.6+0.2 188 1 是 低 20±4.6 2.4±0_08 187 1 是 低 22.4+7.2 2.4+0.5 215,303 1 是 低 83.7±9.8 0.7±0.12 245 1 是 低 12.111.3 5.6±1.8 313 1 是 低 316 1 是 低 52±12 1.3+0.19 317 1 是 低 43±12 1.9 土 0.26 306 1 是 低 160±11 0.39±0.07 321 1 是 低 322 1 是 低 82±23 1.8+0.4 314 1 是 低 315 1 是 低 352 1 是 低 325 1 是 低 326 1 是 低 9.8+2.9 8.3 274 1 是 低 273 1 是 低 324 1 是 低 275 1 是 低 -666 - (663) (663)1328452 表A3 —些供作爲比較測定者之在R4處經替換取代 的其它N-連接三唑 實施例 編號 ec5〇 種類 CC$〇> 100//Μ HLM預測之 人類淸除類型 AUC24小時 (微克·小時/«升） CL，iv (毫升/分/公斤） 217 2 是 未測 未測 未測 307 2 是 未測 未測 未測 256 2 是 未測 未測 未測 350 2 是 低 未測 未測 327 2 是 低 未測 未測 328 1 是 低 未測 未測 351 未測 未測 低 1.5±0.14 1.66±1.4 -667- (664) (664)1328452 表A4 —些供作爲比較測定者之在R4處的其它相關 N -連接雜芳基 實施例 編號 Ε〇5〇 種類 CC5〇> 100/z Μ HLM預測之 人類淸除類型 AUC24小時 (微克·小時/¾升） CL,iv (毫升/分/公斤） 139 2 是 局 219,305 1 是 局 193 1 不是 低 14+8 4.510.4 189 2 是 低 222 2 是 低 221 2 是 低 220 2 是 未測 218,304 2 是 低 190 1 是 低 7.4±3.4* 3.7±1.0 191 2 是 未測 309 1 是 低 0.09+0.05 34.3±2.6 318 2 是 低 310 1 是 低 2.U0.4* 16.5±3.3 241 1 是 低 6.414.2* 11.2±0.9 312 2 是 低 241 1 是 低 0.008610.005« 131±4.3 236 1 是 低 0.56±0.25 29±6.7 251 1 是 低 230 1 是 中 343 1 是 低 344 2 不是 低 276 1 是 未測 255 1 是 中 258 1 是 低 314 1 是 低 315 1 是 低 352 1 是 低 326 1 是 低 9.8±2.9 8.3 274 1 是 273 1 是 275 1 是 (665) 1328452 (665)
表A5 —些相關之C 一連接雜芳基比較測定者 實施例 編號 EC5〇 種類 CC5〇> 100//Μ HLM預測之 人類淸除類型 AUC24小時 (微克·小時/«升） CL，iv (毫升/分/公斤) 40 2 不是 低 42 2 是 低 22 1 不是 中 35 1 是 中 37 1 不是 未測 38 1 不是 低 39 2 不是 中 28 3 不是 未測 29 2 不是 商 22 2 不是 闻 74 2 不是 中 71 1 是 中 73 1 是 中 78 2 是 中 97 1 是 未測 102 2 是 低 6.9±1.3 12±5.5 163 2 曰 疋 困難 95 1 是 中 140 2 是 中 146 2 是 中 145 1 是 困難 12±3.8 1.4+0.29 148 2 是 未測 210 1 是 中 211 1 不是 中 212 1 是 低 223 2 是 低 224 2 是 低 225 2 是 未測 227 2 是 低 3.8+0.83 8.8+3.7 226 1 是 低 0.5±0.13* 24.5±3 299 1 不是 低 300 2 是 低 266 1 是 低 0.16+0.04* 37.4±3.2 345 2 是 低 301 2 是 未測 346 2 是 未測 347 2 是 低 334 2 是 未測 348 2 是 低 349 2 是 未測 342 1 是 低 -669- (666)1328452 表A6 —些相關之4 -氮雜吲哚比較測定者和資料 實施例 編號 Ε〇5〇 種類 CC5〇> 100//Μ HLM預測之 人類淸除類型 AUC24小時 (微克·小時庵升） CL，iv (毫升/分/公斤) 204 2 是 低 1.2±1_4 10+1.3 161 1 是 局 205 2 是 低 9.6+1.2 5.4±0.4 207 2 是 低 206 2 是 未測 208 2 曰 疋 未測 353 2 是 低 1363±307 5.6+1.1* 354 2 是 低 1.23+0.18* 11.2±0.8 355 2 是 低 3.3±0.77* 13.9+5.3 356 2 是 低 357 2 是 中 358 2 是 局 359 2 是 未測 360 2 是 低 361 2 是 未測 -670- (667)1328452 表A7 —些來自美國專利64 7 603 4 (參考資料94) 的相關比較測 定者和資料 實施例 ECs〇 CC5〇> HLM預測之 AUC24小時 CL，iv 編號 種類 100//Μ 人類淸除類型 (微克·小時/毫升） (毫升/分/公斤） 1 2 是 低 0.5 32+1.8 2 2 是 中 3 2 是 低 6.3±2.7 1.3+4.0 4 2 是 低 5 1 是 中 6 2 是 低 1.7±0.58 31±5.9 7 1 是 低 2.610.12* 19.3+0.65 8 1 是 低 10.3+0.07 47.2+11.5 9 2 是 低 5.9+2.2 5.9±2.2 10 2 是 低 2.9 土 0.3 11.7±1.0 11 1 是 1.4±0.2* 24.8±0.41 12 1 是 低 4.7±1.1 11.9+1.8 13 2 是 未測 作爲表A7線索之參考化合物的構造 -671 - (668) 1328452 參考化合物1
表A8 (參考化合物構造2 - 9 )
參考化合物 編號 R2 R3 R4 R9 A 2 OMe H X2-〇Me (R)- Me X4^0 3 OMe H X2-〇Me H 4 OMe H x2-oh H X4^0 5 Cl H nh2 X2—^ 0 H x4^0 6 F H NHMe X2—(\ 0 H X4^0
-672- (669)1328452 7 F Η νη2 χ2—(\ 0 Η 8 MeO Η νη2 χ2—(\ 0 Η χ4_η〇 9 Me〇 Η nhch3 χ2—(\ 0 Η χ4Η0
表A9 (參考化合物10 - 1 2 )0、 R” VA
參考化合物 編號 R2 R3 R4 Rll A 10 MeO H X2-〇Me (R)- Me X4^0 11 MeO H nh2 X2—(\ 0 (R)- Me 12 MeO H nhch3 X2—^ 0 (R)- Me x4^0 在表A8和A9中，X2和X4係指連接點。
-673-

Claims (1)

1328452
第092121422號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(96年7月） 拾、申請專利範圍. 種下式化合物，包括其醫藥上可接受之鹽類
一種下式化合物，包括其醫藥上可接受之鹽類
3. 一種如申請專利範圍第項之化合物（包括其藥學上可 接受之鹽類）之用途，其係用於製借用於治療受 之哺乳動物之藥物。 | 4. 一種如申請專利範圍第丨項之化合物（包括其藥學上可接 受之鹽類）之用途’其係用於製備用於治療受病毒感染之 哺乳動物之藥物’且其中該藥物係與選自如下群體之抗 病毒有效量的AIDS治療劍組合使用： (a)AIDS抗病毒劑； (b)抗感染劑； 114167claims-960730.doc 1328452 (C)免疫調節劑；和 (d)HIV進入抑制劑。 5. —種用於治療受病毒感染之哺乳動物的藥學組成物，其 包含抗病毒有效量之如申請專利範圍第1或2項之化合 物，包括其藥學上可接受之鹽類。 6. —種用於治療受病毒感染之哺乳動物的藥學組成物，其 含有抗病毒有效量之如申請專利範圍第1項之化合物與 一選自如下群體之抗病毒有效量的AIDS治療劑之組合： AIDS抗病毒劑、抗感染劑、免疫調節劑和HIV進入抑制 劑。 7. 如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其中該病毒為 HIV。 8. 如申請專利範圍第6項之藥學組成物，其中該病毒為 HIV。 114167claims-960730.doc
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