BRPI1013999B1 - Composto de azabiciclo e um sal deste, produto farmacêutico e composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para tratar câncer - Google Patents

Abstract

composto de azabiciclo e um sal deste, produto farmacêutico e composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para tratar câncer pretende-se proporcionar um novo composto de azabiciclo que exiba tanto atividade inibitória da hsp90 quanto efeito inibitório da proliferação de células. divulga-se especificamente um composto representado pela seguinte fórmula geral (i) ou um sal dele: onde x1 representa ch ou n; qualquer um de x2 , x3 e x4 representa n, e os outros representam ch; qualquer um ou dois de y1 , y2 , y3 e y4 representa c-r4 , e os outros são iguais ou diferentes e representam ch ou n; r1 representa um grupo heterocíclico insaturado, monocíclico ou bicíclico, opcionalmente substituído, tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de n, s e o; r2 representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou similar; e r3 e r4 representam -co-r5 ou similar.

Description

“COMPOSTO DE AZABICICLO E UM SAL DESTE, PRODUTO

FARMACÊUTICO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DITO

COMPOSTO E USO DO MESMO PARA TRATAR CÂNCER”

Campo da Invenção

[001]A presente invenção refere-se a um composto de azabiciclo ou um sal dele e a uma composição farmacêutica contendo o mesmo, particularmente, a um agente preventivo e/ou terapêutico para câncer, etc., com base na atividade inibitória da HSP90.

Antecedentes da invenção

[002]Um grupo de proteínas chamadas chaperonas moleculares é uma proteína multifuncional, a qual promove a formação das estruturas funcionais de outras proteínas ou mantém estas estruturas, promove a associação correta, inibe a agregação desnecessária, protege outras proteínas da degradação, e promove a secreção (Documento de Não Patente 1). A HSP90 é uma chaperona molecular tão abundante quanto aproximadamente 1 a 2% de todas as proteínas solúveis intracelulares e é, entretanto, desnecessária para a biossíntese da maior parte dos polipeptídeos, diferentemente das outras proteínas chaperonas (Documento de Não Patente 1). Os fatores relacionados à sinalização (p.ex., ERBB1/EGFR, ERBB2/HER2, MET, IGF1R, KDR/VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK/IKK, BRAF, RAF1, SRC e AKT), os reguladores do ciclo celular (p.ex., CDK4, CDK6, Ciclina D, PLK1 e BIRC5), e os reguladores transcricionais (p.ex., HIF-1a, p53, receptor de androgênio, receptor de estrogênio e receptor de progesterona) são conhecidos como as proteínas principais do paciente, cuja formação ou estabilidade da estrutura é regulada pela HSP90 através da interação entre elas (Documentos que não são de Patentes 2 e 3). A HSP90 está intensamente envolvida na proliferação ou na sobrevivência da célula mantendo as funções normais destas proteínas. Além disso, a HSP90 é requerida para as funções normais de fatores mutados ou quiméricos

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2/212 (p.ex., BCR-ABL e NPM-ALK), os quais causam a carcinogênese ou a exacerbação do câncer. Isto indica a importância da HSP90 particularmente para processos tais como a carcinogênese, a sobrevivência, o crescimento, a exacerbação e a metástase do câncer (Documento que não é de Patente 2).

[003]A inibição das funções de chaperona da HSP90 por inibidores específicos, tais como a geldanamicina, causa a inativação, a desestabilização e a degradação das proteínas do paciente, resultando na indução de uma parada na proliferação ou na apoptose da célula (Documento de Não Patente 4). Em termos das funções fisiológicas da HSP90, os inibidores da HSP90 são caracterizados pelo fato de que eles podem inibir simultaneamente uma pluralidade de vias de sinalização envolvidas na sobrevivência/crescimento do câncer. Desse modo, os inibidores da HSP90 podem servir como fármacos que têm atividade anticâncer extensa e efetiva. Além disso, a partir das descobertas que a HSP90 derivada de células de câncer tem maior atividade e maior afinidade pelo ATP ou por inibidores do que aquelas da HSP90 derivada de células normais, se esperava que os inibidores da HSP90 servissem como fármacos tendo alta seletividade pelo câncer (Documento que não é de Patente 5). Atualmente, está em andamento o desenvolvimento clínico de uma pluralidade de inibidores da HSP90 como agentes anticâncer. O derivado de geldanamicina de mais avanço 17-alilamino-17demetoxigeldanamicina (17-AAG) está sob desenvolvimento como agentes individuais, bem como sob teste sobre o uso combinado com diversos agentes anticâncer (Documentos de Não Patente 3 e 4). Entretanto, os problemas da 17AAG, tais como a solubilidade insatisfatória, a instabilidade em soluções, a baixa absorção oral e a toxicidade no fígado, também têm sido mostrados (Documentos de Não Patente 4 e 5). Desse modo, deseja-se um novo tipo de inibidor da HSP90. Também tem sido descrito que os inibidores da HSP90 não somente têm atividade anticâncer, como também podem servir como agentes terapêuticos para doença

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3/212 autoimune, doença inflamatória, doença do sistema nervoso central (p.ex., doença de Parkinson, doença de Alzheimer, e doença de Huntington), infecções virais, doença cardiovascular, etc. (Documentos de Não Patente 2 e 6).

Documentos da Técnica Anterior

Documento de Patente

Documento de Patente 1: Publicação Internacional N^o WO2007035620

Documento de Patente 2: Publicação Internacional N^o WO2008024978

Documento de Não Patente

Documento de Não Patente 1: Nature Reviews Cancer 5, 761-772 (2005)

Documento de Não Patente 2: TRENDS in Molecular Medicine 6, 283-290 (2004)

Documento de Não Patente 3: Clin Can Res 15, 9-14 (2009)

Documento de Não Patente 4: Current Opinion in Pharmacology 8, 370-374 (2008)

Documento de Não Patente 5: Drug Resistance Updates 12, 17-27 (2009)

Documento de Não Patente 6: BMC Neuroscience 9 (Supl 2), 2008

Resumo da Invenção

Problemas a serem resolvidos pela Invenção

[004]Um objetivo da presente invenção é proporcionar um novo composto de azabiciclo que tenha tanto atividade inibitória da HSP90 quanto efeito inibitório da proliferação de células. Um outro objetivo da presente invenção é proporcionar um produto farmacêutico que seja útil para a prevenção e/ou o tratamento de doença que envolva a HSP90, particularmente, o câncer, com base na atividade inibitória da HSP90.

Meios para resolver os Problemas

[005]Os presentes inventores estudaram intensivamente diversos compostos tendo atividade inibitória da HSP90 e, consequentemente, completaram a presente

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4/212 invenção por descoberta que um novo composto representado pela fórmula geral (I) mostrada abaixo, que tem um grupo heterocíclico insaturado na posição 4 (R¹ na fórmula geral (I)) do composto de azabiciclo, exibe atividade inibitória muitíssimo excelente contra a HSP90 e adicionalmente exibe excelente efeito inibitório da proliferação das células sobre as linhagens de células de câncer.

[006]Especificamente, a presente invenção proporciona um composto representado pela fórmula geral (I) a seguir, ou um sal dele:

onde X¹ representa CH ou N;

qualquer um de X², X3 e X⁴ representa N, e os outros representam CH;

qualquer um ou dois de Y¹, Y², Y3 e Y⁴ representam C-R⁴, e os outros são iguais ou diferentes e representam CH ou N;

R¹ representa um grupo heterocíclico insaturado, monocíclico ou bicíclico, opcionalmente substituído, tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, S e

O;

R² representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquenila opcionalmente substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono;

R3 representa um grupo ciano ou -CO-R5;

R⁴(s) são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente substituido, tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto

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5/212 aromático, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ ou -CO-R⁹;

R⁵ representa um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila, ou um grupo mono- ou di-alquilamino opcionalmente substituído;

R⁶ e R⁷ são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou R⁶ e R⁷ opcionalmente formam um grupo heterocíclico saturado, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados;

R⁸ representa um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído; e

R⁹ representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila, ou um grupo mono- ou di-alquilamino opcionalmente substituído.

[007]A presente invenção também proporciona um produto farmacêutico contendo o composto representado pela fórmula geral (I), ou o sal dele.

[008]Além disso, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula geral (I), ou o sal dele, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[009]Além disso, a presente invenção proporciona o composto representado pela fórmula geral (I), ou o sal dele, para uso no tratamento de câncer.

[010]Ademais, a presente invenção proporciona um método para tratar o câncer, incluindo administrar uma quantidade efetiva do composto representado pela

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6/212 fórmula geral (I), ou o sal do mesmo.

Efeitos da Invenção

[011]A presente invenção proporciona um novo composto representado pela fórmula geral (I), ou um sal dele, o qual é útil como um inibidor da HSP90.

[012]O composto da presente invenção, ou o sal dele, mostrou exibir excelente atividade inibitória da HSP90 e exibir efeito inibitório da proliferação sobre as linhagens de células de câncer. Assim, o composto da presente invenção, ou o sal dele, é útil como um agente preventivo e/ou terapêutico para doença que envolva a HSP90, por exemplo, o câncer, com base em sua excelente atividade inibitória da HSP90.

Descrição Detalhada da Invenção

[013]Um composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I) é um composto de azabiciclo caracterizado por ter um grupo heterocíclico insaturado, tal como azaindol ou azaindazol, na posição 4 da estrutura, e é um composto novo que não é descrito em nenhum dos documentos na Lista de Citação, etc.

[014]No presente relatório descritivo, os exemplos de substituintes incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquilalquila, um grupo aralquila, um grupo hidroxialquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo halogenoalcóxi, um grupo alcóxi-alquila, um grupo cicloalcóxi, um grupo cicloalquil-alcóxi, um grupo aralquilóxi, um grupo aralquilóxi-alquila, um grupo alquiltio, um grupo cicloalquil-alquiltio, um grupo amino, um grupo mono- ou dialquilamino, um grupo cicloalquil-alquilamino, um grupo acila, um grupo acilóxi, um grupo oxo, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, um grupo hidrocarboneto aromático e um grupo óxi heterocíclico

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7/212 saturado. O número dos substituintes, se algum, é tipicamente 1 a 3.

[015]Os exemplos do átomo de halogênio incluído nos substituintes incluem os átomos de cloro, bromo, flúor e iodo.

[016]O grupo alquila ou halogenoalquila incluído nos substituintes preferivelmente refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo no qual um ou todos os átomos de hidrogênio em tal grupo alquila são substituídos pelo átomo de halogênio exemplificado acima. Os seus exemplos incluem: os grupos alquila, tais como os grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila e hexila; e os grupos halogenoalquila, tais como um grupo trifluormetila.

[017]O grupo cicloalquila incluído nos substituintes é preferivelmente um grupo cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono. Os seus exemplos incluem os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.

[018]O grupo cicloalquil-alquila incluído nos substituintes é preferivelmente um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, o qual é substituído por cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono. Os seus exemplos incluem os grupos ciclopropilmetila, ciclopropiletila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e cicloexilmetila.

[019]O grupo aralquila incluído nos substituintes preferivelmente refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, o qual é substituído por um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono. Os seus exemplos incluem os grupos benzila, feniletila, fenilpropila, naftilmetila e naftiletila.

[020]O grupo hidroxialquila incluído nos substituintes preferivelmente referese ao grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono exemplificado acima, o qual tem um grupo hidróxi. Os seus exemplos incluem os grupos hidroximetila e hidroxietila.

[021]O grupo alquenila incluído nos substituintes preferivelmente refere-se a

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8/212 um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono, o qual contém uma ligação dupla de carbono-carbono. Os seus exemplos incluem os grupos vinila, alila, metilvinila, propenila butenila, pentenila e hexenila.

[022]O grupo alquinila incluído nos substituintes preferivelmente refere-se a um grupo alquinila tendo 2 a 6 átomos de carbono, o qual contém uma ligação tripla de carbono-carbono. Os seus exemplos incluem os grupos etinila e propargila.

[023]O grupo alcóxi ou halogenoalcóxi incluído nos substituintes preferivelmente refere-se a um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo no qual tal grupo alcóxi é substituído pelo átomo de halogênio exemplificado acima. Os seus exemplos incluem os grupos metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, 1-metilpropóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, 2-metil-butóxi, neopentilóxi, pentan-2-ilóxi, fluormetóxi, difluormetóxi, trifluormetóxi, 1,1-difluoretóxi,

2,2-difluoretóxi, 2,2,2-trifluoretóxi, 1,1,2,2-tetrafluoretóxi, perfluoretóxi, 3-flúor-2(fluormetil)-propóxi, 1,3-difluorpropan-2-ilóxi e 2,2,3,3,3-pentaflúor-1-propóxi.

[024]O grupo cicloalcóxi incluído nos substituintes é preferivelmente um grupo cicloalcóxi tendo 3 a 7 átomos de carbono. Os seus exemplos incluem os grupos ciclopropóxi, ciclobutóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi e cicloeptilóxi.

[025]O grupo alcóxi-alquila incluído nos substituintes preferivelmente referese ao grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono exemplificado acima, o qual é substituído pelo grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, exemplificado acima. Os seus exemplos incluem os grupos metoximetila e etoximetila.

[026]O grupo cicloalquil-alcóxi incluído nos substituintes é preferivelmente um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, o qual é substituído por cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono. Os seus exemplos incluem os grupos ciclopropilmetóxi, ciclopropiletóxi, ciclobutilmetóxi, ciclopentilmetóxi e cicloexilmetóxi.

[027]O grupo aralquilóxi incluído nos substituintes preferivelmente refere-se

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9/212 a um grupo óxi que tem o grupo aralquila exemplificado acima. Os seus exemplos incluem os grupos benzilóxi, fenetilóxi, fenilpropilóxi, naftilmetilóxi e naftiletilóxi.

[028]O grupo aralquilóxi-alquila incluído nos substituintes preferivelmente refere-se ao grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, exemplificado acima, o qual tem o grupo aralquilóxi exemplificado acima. Os seus exemplos incluem os grupos benziloximetila e benziloxietila.

[029]O grupo alquiltio incluído nos substituintes é preferivelmente um grupo alquiltio de (C1-C6), o qual se refere a um grupo alquiltio linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carobno. Os seus exemplos incluem os grupos metiltio, etiltio, npropiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio e hexiltio.

[030]O grupo cicloalquil-alquiltio incluído nos substituintes é preferivelmente um grupo alquiltio tendo 1 a 6 átomos de carbono, o qual é substituído por cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono. Os seus exemplos incluem os grupos ciclopropilmetiltio, ciclopropiletiltio, ciclobutilmetiltio, ciclopentilmetiltio e cicloexilmetiltio.

[031]O grupo mono- ou dialquilamino incluído nos substituintes é um grupo mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, o qual se refere a um grupo amino que é monossubstituído ou dissubstituído pelo grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, exemplificado acima. Os seus exemplos incluem os grupos metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino e metiletilamino.

[032]O grupo cicloalquil-alquilamino incluído nos substituintes refere-se a um grupo alquilamino que é substituído pelo grupo cicloalquila exemplificado acima. Os seus exemplos incluem os grupos ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino e ciclopentilmetilamino.

[033]Os exemplos dos grupos acila incluídos nos substituintes incluem: os grupos acila lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como os grupos formila, acetila, propionila, n-butirila, isobutirila, valerila, isovalerila e pivaloíla;

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10/212 e um grupo benzoíla.

[034]Os exemplos do grupo acilóxi incluído nos substituintes incluem: os grupos acilóxi lineares ou ramificados tendo 1 a 6 átomos de carbono, tais como os grupos formilóxi, acetóxi, propionilóxi, n-butirilóxi, isobutirilóxi, valerilóxi, isovalerilóxi e pivaloilóxi; um grupo benzoilóxi; e grupos acilóxi derivados de aminoácidos, tais como os grupos glicilóxi, alanilóxi e leucilóxi.

[035]O grupo alcoxicarbonila incluído nos substituintes refere-se a um grupo carbonila que é substituído pelo grupo alcóxi exemplificado acima. Os seus exemplos incluem os grupos metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, 1-metilpropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, 2-metil-butoxicarbonila, neopentiloxicarbonila e pentan-2iloxicarbonila.

[036]O grupo aralquiloxicarbonila incluído nos substituintes preferivelmente refere-se a um grupo carbonila que é substituído pelo grupo aralquilóxi exemplificado acima. Os seus exemplos incluem os grupos benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila, fenilpropiloxicarbonila, naftilmetiloxicarbonila e naftiletiloxicarbonila.

[037]Os exemplos do grupo carbamoíla incluído nos substituintes incluem os grupos -CONH2, (mono- ou dialquil)carbamoíla, (mono- ou diaril)carbamoíla, (Nalquil-N-aril)carbamoíla, pirrolidinocarbamoíla, piperidinocarbamoíla, piperazinocarbamoíla e morfolinocarbamoíla.

[038]O grupo heterocíclico saturado ou insaturado incluído nos substituintes refere-se a um grupo heterocíclico, monocíclico ou bicíclico, saturado ou insaturado de 5 a 10 elementos, preferivelmente tendo 1 a 4 de qualquer heteroátomo de N, S e O. Os seus exemplos incluem os grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino, homopiperazinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, imidazolila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirazila, pirimidinila, piridazinila,

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11/212 indolila, isoindolila, indazolila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, benzofuranila, diidrobenzofuranila, benzoimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, purinila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila e quinoxalila.

[039]O grupo hidrocarboneto aromático incluído nos substituintes preferivelmente refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono. Os seus exemplos incluem os grupos fenila e naftila.

[040]O grupo óxi heterocíclico saturado incluído nos substituintes refere-se a um grupo heterocíclico saturado, de 5 a 7 elementos, monocíclico, tendo um ou dois de qualquer heteroátomo de N, S e O, por exemplo, um grupo óxi que tem um grupo pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino, homopiperazinila ou similar. Os seus exemplos incluem os grupos tetraidrofuranilóxi e tetraidropiranilóxi.

[041]Na fórmula geral (I), X¹ representa CH ou N. Além disso, na fórmula geral (I), qualquer um de X², X³ e X⁴ representa N, e os outros representam CH. Com base nestas definições de X¹ a X⁴, os exemplos da estrutura de azabiciclo na fórmula geral (I) incluem as seguintes estruturas:

(A—1) (A—2) (A—3)

(A — 4) (A—5) (A—6) onde R¹ e R² são como definidos acima.

[042]Destas estruturas, (A-3) e (A-6) são particularmente preferíveis.

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12/212

[043]Na fórmula geral (I), o grupo heterociclico insaturado, monocíclico ou bicíclico, tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O no grupo heterocíclico insaturado, monocíclico ou bicíclico, opcionalmente substituído, tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, representado por R¹, é preferivelmente um grupo heterocíclico insaturado, de 5 a 10 elementos, monocíclico ou bicíclico, tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, mais preferivelmente um grupo heterocíclico insaturado, de 5 a 6 elementos, monocíclico, tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado, de 9 a 10 elementos, bicíclico, tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O. O grupo heterocíclico é preferivelmente um grupo tendo imidazol, pirazol, tiofeno, furano, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, pirrolopiridina, indazol, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, benzofurano, diidrobenzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, purina, quinolina, tetraidroquinolina, isoquinolina, quinazolina ou quinoxalina, mais preferivelmente um grupo tendo imidazol, pirazol, tiofeno, furano, piridina, indol, pirrolopiridina, benzofurano, quinolina ou tetraidroquinolina, particular e preferivelmente um grupo tendo imidazol, piridina ou quinolina.

[044]Os seus exemplos específicos incluem os grupos 1H-imidazol-1-ila, 1Himidazol-2-ila, 1H-imidazol-4-ila, 1H-pirazol-1-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, pirrol-1-ila, pirrol-2-ila, pirrol-3-ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, oxazol-5-ila, isoxazol-3-ila, isoxazol-4-ila, isoxazol-5-ila, tiazol-2-ila, tiazol-3-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-2-ila, isotiazol-4-ila, isotiazol-

5-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, 1,2,3-triazol-1-ila, 1,2,3-triazol-4-ila, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-4-ila, tetrazol-1-ila, tetrazol-5-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirazin-2-ila, pirazin-3-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirimidin-6-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, indol-1-ila,

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13/212 indol-2-ila, indol-3-ila, indol-4-ila, indol-5-ila, indol-6-ila, indol-7-ila, isoindol-1-ila, isoindol-2-ila, isoindol-4-ila, isoindol-5-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ila, 1H-pirrolo[2,3-

b]piridin-2-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ila, 1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ila, 1H-indazol-1-ila, 1H-indazol-3ila, 1H-indazol-4-ila, 1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-6-ila, 1H-indazol-7-ila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, benzofuran-2-ila, benzofuran-3-ila, benzofuran-

4- ila, benzofuran-5-ila, benzofuran-6-ila, benzofuran-7-ila, 2,3-diidrobenzofuran-2-ila,

2,3-diidrobenzofuran-3-ila, benzimidazol-1-ila, benzimidazol-2-ila, benzimidazol-4-ila, benzimidazol-5-ila, benzoxazol-2-ila, benzoxazol-4-ila, benzoxazol-5-ila, benzotiazol-

2-ila, benzotiazol-4-ila, benzotiazol-5-ila, purin-2-ila, purin-6-ila, purin-7-ila, purin-8ila, quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7ila, quinolin-8-ila, 5,6,7,8-tetraidroquinolin-2-ila, 5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-ila, 5,6,7,8tetraidroquinolin-4-ila, isoquinolin-1-ila, isoquinolin-3-ila, isoquinolin-4-ila, isoquinolin-

5- ila, isoquinolin-6-ila, isoquinolin-7-ila, isoquinolin-8-ila, quinazolin-4-ila, quinoxalin-

2-ila, quinoxalin-5-ila e quinoxalin-6-ila. O grupo heterocíclico é preferivelmente um grupo 1H-imidazol-1-ila, pirazol-4-ila, tiofen-3-ila, furan-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, indol-5-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila, benzofuran-2-ila, quinolin-3-ila ou 5,6,7,8tetraidroquinolin-3-ila, mais preferivelmente um grupo 1H-imidazol-1-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, indol-5-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila, benzofuran-2-ila, quinolin-3-ila ou 5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-ila, particular e preferivelmente um grupo 1H-imidazol-

1-ila, piridin-3-ila ou quinolin-3-ila.

[045]Na fórmula geral (I), os exemplos do(s) substituinte(s) no grupo heterocíclico insaturado representado por R¹ incluem os substituintes exemplificados acima. O(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir de um grupo alquila, um grupo alcóxi, um grupo alcóxi-alquila, um grupo aralquila, um grupo aralquilóxi-alquila, um átomo de halogênio, um grupo halogenoalquila, um grupo acila, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado,

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14/212 opcionalmente substituído, e um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, mais preferivelmente 1 a 3 substituintes selecionados a partir de: um grupo alquila; um grupo alcóxi; um grupo heterocíclico insaturado opcionalmente tendo um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo aralquila ou um grupo hidroxialquila; e um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente tendo um grupo alquila, um grupo alcóxi ou um grupo carbamoíla. Neste contexto, os exemplos do grupo heterocíclico insaturado que pode ser substituído sobre o anel heterocíclico insaturado representado por R¹ incluem o pirazol, o imidazol, a piridina, a pirimidina, o furano e o tiofeno. Além disso, os exemplos do grupo hidrocarboneto aromático incluem a fenila e a naftila.

[046]Os exemplos específicos do(s) substituinte(s) no grupo heterocíclico insaturado representado por R¹ podem incluir os grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, 1-metilpropóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, 1H-pirazol-4-ila, 1-metil1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-4-ila, 1-isopropil-1H-pirazol-4-ila, 1-benzil-1Hpirazol-4-ila, 1-(difluormetil)-1H-pirazol-4-ila, 1-(hidroxietil)-1H-pirazol-4-ila, 1Himidazol-1-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidina-5-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tiofen-

3-ila, fenila, 4-metoxifenila, 4-carbamoilfenila, 4-isopropilcarbamoilfenila e 4dimetilcarbamoilfenila.

[047]Os exemplos específicos de R¹ preferível incluem os grupos 1Himidazol-1-ila, 4-fenil-1H-imidazol-1-ila, 4-(4-carbamoilfenil)-1H-imidazol-1-ila, 4-(4metoxifenil)-1H-imidazol-1-ila, 4-(tiofen-3-il)-1H-imidazol-1-ila, 4-(piridin-3-il)-1Himidazol-1-ila, 4-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-ila, 5-metil-4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1ila, 4-(pirimidin-5-il)-1H-imidazol-1-ila, 4-(furan-2-il)-1H-imidazol-1-ila, 4-(furan-3-il)1H-imidazol-1-ila, 4-(1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-ila, 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Himidazol-1-ila, 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-ila, 4-(1-isopropil-1H-pirazol-4il)-1H-imidazol-1-ila, 4-(1-hidroximetil)-(1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-ila, 4-(1

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15/212 (difluormetil)-l H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ila, 4-(1 -(hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 Himidazol-1 -ila, 4-(1 -(hidroximetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ila, 4-(1 -benzil-1 Hpirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ila, 4-(1 -(benziloxietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ila, 1'H-1,4'-biimidazol-1'-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 5-metoxipiridin-3-ila, 6metoxipiridin-3-ila, 1-benzil-1H-pirazol-4-ila, 1-metil-1H-indol-5-ila, 1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ila, 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila, 1-metoximetil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ila, 5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-ila, quinolin-3-ila, tiofen-3-ila, furan-2-ila e benzofuran-2-ila. R¹ é mais preferivelmente um grupo 1H-imidazol-1-ila, 4-(piridin-3il)-1H-imidazol-1-ila, 4-(piridin-4-il)-1H-imidazol-1-ila, 4-(1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-

1-ila, 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-ila, 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1Himidazol-1-ila, 4-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-ila, 4-(1-benzil-1H-pirazol-

4-il)-1H-imidazol-1-ila, quinolin-3-ila ou 4-(1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-ila, particular e preferivelmente um grupo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-ila, 4-(piridin-3il)-1H-imidazol-1-ila ou quinolin-3-ila.

[048]Na fórmula geral (I), o grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono no grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, representado por R², refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metila, etila, n-propila, isopropila, nbutila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou hexila, e é preferivelmente um grupo metila, etila, n-propila ou isopropila.

[049]Os exemplos do(s) substituinte(s) no grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, representado por R², incluem os substituintes exemplificados acima. Deles, o(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um átomo de halogênio.

[050]O grupo alquila substituído por átomo de halogênio é preferivelmente um grupo halogenoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente um grupo trifluormetila.

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16/212

[051]O grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono, representado por

R², refere-se ao grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono exemplificado acima e é preferivelmente um grupo vinila. Os exemplos do(s) substituinte(s) no grupo alquenila incluem os substituintes exemplificados acima.

[052]R² é mais preferivelmente um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquenila opcionalmente substituído tendo 2 a 6 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente tem um átomo de halogênio, ou um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono, particular e preferivelmente um grupo alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono que opcionalmente tem um átomo de halogênio.

[053]Qualquer um ou dois de Y¹, Y², Y³ e Y⁴ representam C-R⁴, e os outros são iguais ou diferentes e representam CH ou N. Deles, preferivelmente, qualquer um ou dois de Y¹, Y², Y³ e Y⁴ são C-R⁴, e os outros são CH. Mais preferivelmente, Y¹ e Y³ são CH, qualquer um ou dois de Y² e Y⁴ são C-R⁴, e o outro é CH. Estes aspectos preferíveis são representados pelas seguintes fórmulas estruturais:

(b1) (b2) (b3) onde R³ e R⁴ são como definidos acima.

[054]Delas, (b1) e (b2) são particularmente preferíveis.

[055]Na fórmula geral (I), R³ representa um grupo ciano ou -CO-R⁵. Destes, CO-R⁵ é particularmente preferível.

[056]Na fórmula geral (I), R⁴(s) são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila

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17/212 tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático, -N(R⁶)(R⁷), -SR8 ou -CO-R9. Deles, R4 é preferivelmente um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente tem um grupo mono- ou di-(alquila de C1-C6)amino ou um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, monocíclico, tendo um ou dois de qualquer heteroátomo de N, S e O, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, -N(R⁶)(R⁷), -SR8 ou -CO-R9, mais preferivelmente um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono ou -N(R⁶)(R⁷).

[057]Na fórmula geral (I), o átomo de halogênio representado por R4 referese ao átomo de halogênio exemplificado acima e é preferivelmente um átomo de cloro.

[058]Na fórmula geral (I), o grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono no grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, representado por R⁴, refere-se ao grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono exemplificado acima e é preferivelmente um grupo metila, etila, n-propila ou isopropila. Os exemplos do(s) substituinte(s) no grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, representado por R⁴, incluem os substituintes exemplificados acima. O(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente os grupos mono- ou di-(alquila de C1-C6)amino (p.ex., os grupos etilamino e dimetilamino) ou os grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 elementos, monocíclicos, tendo um ou dois de qualquer heteroátomo de N, S e O (p.ex., os grupos pirrolidila e morfolino).

[059]Na fórmula geral (I), o grupo cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono, representado por R⁴, refere-se ao grupo cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono exemplificado acima e é preferivelmente um grupo ciclopropila.

[060]Na fórmula geral (I), o grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono,

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18/212 representado por R⁴, refere-se ao grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono exemplificado acima, e é preferivelmente um grupo vinila ou prop-1-en-2-ila.

[061]Na fórmula geral (I), o grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, representado por R⁴, refere-se ao grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono exemplificado acima, e é preferivelmente um grupo metóxi.

[062]Na fórmula geral (I), o grupo mono- ou di-alquilamino' no grupo monoou di-alquilamino opcionalmente substituído representado por R⁵, refere-se ao grupo mono- ou dialquilamino exemplificado acima e é preferivelmente um grupo mono- ou di-(alquila de C1-C6)amino. Os exemplos do(s) substituinte(s) no grupo mono- ou di-alquilamino opcionalmente substituído representado por R⁵ incluem os substituintes exemplificados acima.

[063]R⁵ é mais preferivelmente um grupo amino, hidroxilamino ou mono- ou di-(alquila de C1-C6)amino, particular e preferivelmente um grupo amino.

[064]Na fórmula geral (I), o grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, no grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono representado por R⁶ ou R⁷, refere-se ao grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono exemplificado acima, e é preferivelmente um grupo etila, n-propila, n-butila, isobutila, sec-butila ou pentila. Os exemplos do(s) substituinte(s) no grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono representado por R⁶ ou R⁷ incluem os substituintes exemplificados acima. O(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um grupo hidroxila, grupos cicloalqula tendo 3 a 7 átomos de carbono (p.ex., um grupo cicloexila), grupos heterocíclicos saturados (p.ex., grupos pirrolidila e morfolino), grupos heterocíclicos insaturados (p.ex., um grupo piridila), grupos mono- ou di-(alquila de C1-C6)amino (p.ex., grupos etilamino e dimetilamino), grupos (alquila de C1-C6)tio (p.ex., um grupo metiltio), ou grupos alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente têm um grupo hidroxila.

[065]Na fórmula geral (I), o grupo halogenoalquila tendo 1 a 6 átomos de

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19/212 carbono representado por R⁶ ou R⁷ refere-se ao grupo halogenoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono exemplificado acima, e é preferivelmente um grupo 2,2difluoretila ou 2,2,2-trifluoretila.

[066]Na fórmula geral (I), os exemplos do grupo cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono, no grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono representado por R⁶ ou R⁷, incluem os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. O grupo cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono é preferivelmente um grupo ciclopropila, ciclopentila ou cicloexila. Os exemplos do(s) substituinte(s) no grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono representado por R⁶ ou R⁷ incluem os substituintes exemplificados acima. O(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente os grupos hidroxila, amino, acilóxi derivado de aminoácido, alcanoilamino ou alquilsulfonilamino, ou similar.

[067]Na fórmula geral (I), o grupo aralquila no grupo aralquila opcionalmente substituído representado por R⁶ ou R⁷ refere-se ao grupo aralquila exemplificado acima e é preferivelmente um grupo aralquila tendo 7 a 12 átomos de carbono, especificamente, um grupo benzila. Os exemplos do(s) substituinte(s) no grupo aralquila opcionalmente substituído representado por R⁶ ou R⁷ incluem os substituintes exemplificados acima. Os exemplos específicos do(s) substituinte(s) incluem os grupos heterocíclicos saturados, tais como um grupo pirrolidinila.

[068]Na fórmula geral (I), o grupo hidrocarboneto aromático, no grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído representado por R⁶ ou R⁷, refere-se ao grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono exemplificado acima, e é preferivelmente um grupo fenila. Os exemplos do(s) substituinte(s) no grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído representado por R⁶ ou R⁷ incluem os substituintes exemplificados acima. O(s) substituinte(s) são preferivelmente os átomos de halogênio, os grupos alquiltio

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20/212 (p.ex., um grupo metiltio), os grupos heterocíclicos saturados (p.ex., um grupo morfolino), ou os grupos carbamoíla substituídos (p.ex., um grupo pirrolidinacarbonila).

[069]Na fórmula geral (I), o grupo heterocíclico saturado, no grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído representado por R⁶ ou R⁷, referese ao grupo heterocíclico saturado exemplificado acima e é preferivelmente um grupo piperidinila ou tetraidropiranila. Os exemplos do(s) substituinte(s) no grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído representado por R⁶ ou R⁷ incluem os substituintes exemplificados acima. O(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente os grupos alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono (p.ex., um grupo metila), os grupos acila (p.ex., um grupo acetila), os grupos carbonila tendo um grupo heterocíclico saturado (p.ex., um grupo 2,6-diidroxipirimidinil-4-carbonila), ou os grupos aminoalquilcarbonila (p.ex., um grupo 2-aminoacetila).

[070]Na fórmula geral (I), o grupo heterocíclico insaturado, no grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído representado por R⁶ ou R⁷, refere-se ao grupo heterocíclico insaturado exemplificado acima e é preferivelmente um grupo piridila ou oxazolila. Os exemplos do(s) substituinte(s) no grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído representado por R⁶ ou R⁷ incluem os substituintes exemplificados acima.

[071]Na fórmula geral (I), o grupo heterocíclico saturado que é opcionalmente formado por R⁶ ou R⁷ juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados refere-se a um grupo heterocíclico saturado monocíclico ou bicíclico preferivelmente tendo 1 a 4 de qualquer átomo de átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre, por exemplo, um grupo pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, hexametilenoimino, morfolino, tiomorfolino, homopiperazinila, tetraidrofuranila ou tetraidropiranila.

[072]Na fórmula geral (I), prefere-se para a combinação de R⁶ e R⁷ que R⁶

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21/212 deva ser um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, e R7 deva representar um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído tendo 7 a 12 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo 6 a 14 átomos de carbono, um grupo heterocíclico saturado, monocíclico ou bicíclico, opcionalmente substituído, tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado, monocíclico ou bicíclico, opcionalmente substituído, tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, ou R⁶ e R⁷ devam opcionalmente formar um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados. Mais preferivelmente, R⁶ é um átomo de hidrogênio, e R⁷ é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo heterocíclico saturado, monocíclico ou bicíclico, opcionalmente substituído, tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O. Particular e preferivelmente, R⁶ é um átomo de hidrogênio, e R⁷ é um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono.

[073]Na fórmula geral (I), o grupo cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono, no grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono representado por R⁸, refere-se ao grupo cicloalquila tendo 3 a 7 átomos de carbono exemplificado acima e é preferivelmente um grupo cicloexila. Os exemplos do(s) substituinte(s) no grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono representado por R⁸ incluem os substituintes exemplificados acima. O(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um grupo hidroxila.

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22/212

[074]Na fórmula geral (I), o grupo hidrocarboneto aromático, no grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído representado por R8, refere-se ao grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono exemplificado acima e é preferivelmente um grupo fenila. Os exemplos do(s) substituinte(s) no grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído representado por R⁸ incluem os substituintes exemplificados acima. O(s) substituinte(s) é(são) preferivelmente um grupo hidroxila.

[075]R8 é preferivelmente um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo 6 a 14 átomos de carbono.

[076]Na fórmula geral (I), o grupo mono- ou di-alquilamino, no grupo mono- ou di-alquilamino opcionalmente substituído representado por R⁹, refere-se ao grupo mono- ou di-alquilamino exemplificado acima e é preferivelmente um grupo mono- ou di-(alquila de C1-C6)amino. Os exemplos do(s) substituinte(s) no grupo mono- ou di-alquilalmino opcionalmente substituído representado por R⁹ incluem os substituintes exemplificados acima.

[077]R⁹ é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo mono- ou di-(alquila de C1-C6)amino, particular e preferivelmente um átomo de hidrogênio.

[078]O composto da presente invenção é preferivelmente um composto representado pela fórmula geral (I) ou um seu sal, onde X¹ é CH ou N; qualquer um de X², X³ e X⁴ é N, e os outros são CH; qualquer um ou dois de Y¹, Y², Y³ e Y⁴ são C-R⁴, e os outros são iguais ou diferentes e representam CH ou N; R¹ é um grupo heterocíclico insaturado, monocíclico ou bicíclico, opcionalmente substituído, tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O; R² é um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente tem um átomo de halogênio, ou um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono; R³ é -CO-R⁵; R⁴(s) são iguais ou

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23/212 diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático, -N(R⁶)(R7), -S-R⁸ ou CO-R9; R5 é um grupo amino ou um grupo mono- ou di-(alquila de C1-C6)amino; R⁶ e R7 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou R⁶ e R⁷ formam um grupo heterocíclico saturado, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados; R⁸ é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído; e R⁹ é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila, ou um grupo mono- ou di-alquilamino opcionalmente substituído.

[079]O composto da presente invenção é mais preferivelmente um composto representado pela fórmula geral (I) ou um seu sal, onde X¹ é CH ou N; qualquer um de X², X³ e X4 é N, e os outros são CH; qualquer um ou dois de Y¹, Y², Y³ e Y4 são C-R⁴, e os outros são iguais ou diferentes e representam CH ou N; R¹ é um grupo heterocíclico insaturado, de 5 a 6 elementos, monocíclico, opcionalmente substituído, tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado, de 9 a 10 elementos, bicíclico, opcionalmente substituído, tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O; R² é um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente tem um átomo de halogênio, ou um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono; R³ é -CO-R⁵; R⁴(s)

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24/212 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático, N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ ou -CO-R9; R5 é um grupo amino ou um grupo mono- ou di-(alquila de C1-C6)amino; R⁶ e R⁷ são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou R⁶ e R⁷ formam um grupo heterocíclico saturado, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados; R⁸ é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído; e R⁹ é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila, ou um grupo mono- ou dialquilamino opcionalmente substituído.

[080]O composto da presente invenção é ainda mais preferivelmente um composto representado pela fórmula geral (I) ou um seu sal, onde X¹ é CH ou N; X² é N, e X³ e X⁴ são CH; qualquer um ou dois de Y¹, Y², Y³ e Y⁴ são C-R⁴, e os outros são iguais ou diferentes e representam CH ou N; R¹ é um grupo heterocíclico insaturado, de 5 a 6 elementos, monocíclico, opcionalmente substituído, tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado, de 9 a 10 elementos, bicíclico, opcionalmente substituído, tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O; R² é um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente tem um átomo de halogênio, ou um grupo

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25/212 alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono; R³ é -CO-R⁵; R⁴(s) são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático, -N(R⁶)(R7), -S-R8 ou CO-R9; R⁵ é um grupo amino ou um grupo mono- ou di-(alquila de C1-C6)amino; R⁶ e R7 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou R⁶ e R⁷ formam um grupo heterocíclico saturado, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados; R⁸ é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído; e R⁹ é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila, ou um grupo mono- ou di-alquilamino opcionalmente substituído.

[081]O composto da presente invenção é adicional e preferivelmente um composto representado pela fórmula geral (I) ou um seu sal, onde X¹ é CH ou N; X² é N, e X³ e X⁴ são CH; qualquer um ou dois de Y¹, Y², Y³ e Y⁴ são C-R⁴, e os outros são iguais ou diferentes e representam CH ou N; R¹ é qualquer de um grupo 1Himidazol-1-ila opcionalmente substituído, um grupo pirazol-4-ila opcionalmente substituído, um grupo tiofen-3-ila opcionalmente substituído, um grupo furan-2-ila opcionalmente substituído, um grupo piridin-3-ila opcionalmente substituído, um grupo piridin-4-ila opcionalmente substituído, um grupo indol-5-ila opcionalmente substituído, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila opcionalmente substituído, um

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26/212 grupo benzofuran-2-ila opcionalmente substituído, um grupo quinolin-3-ila opcionalmente substituído e um grupo 5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-ila opcionalmente substituído; R² é um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente tem um átomo de halogênio, ou um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono; R³ é -CO-R⁵; R⁴(s) são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático, -N(R⁶)(R⁷), -S-R⁸ ou -CO-R9; R⁵ é um grupo amino ou um grupo mono- ou di-(alquila de C1-C6)amino; R⁶ e R⁷ são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou R⁶ e R⁷ formam um grupo heterocíclico saturado, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados; R⁸ é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído; e R⁹ é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente tendo um grupo hidroxila, ou um grupo mono- ou di-alquilamino opcionalmente substituído.

[082]O composto da presente invenção é adicional e preferivelmente um composto representado pela fórmula geral (I) ou um seu sal, onde X¹ é CH ou N; X² é N, e X³ e X⁴ são CH; Y¹ e Y³ são CH, qualquer um ou dois de Y² e Y⁴ são C-R⁴, e o outro é CH; R¹ é qualquer de um grupo 1H-imidazol-1-ila opcionalmente substituído, um grupo pirazol-4-ila opcionalmente substituído, um grupo tiofen-3-ila

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27/212 opcionalmente substituído, um grupo furan-2-ila opcionalmente substituído, um grupo piridin-3-ila opcionalmente substituído, um grupo piridin-4-ila opcionalmente substituído, um grupo indol-5-ila opcionalmente substituído, um grupo 1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-ila opcionalmente substituído, um grupo benzofuran-2-ila opcionalmente substituído, um grupo quinolin-3-ila opcionalmente substituído e um grupo 5,6,7,8tetraidroquinolin-3-ila opcionalmente substituído; R² é um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente tem um átomo de halogênio, ou um grupo alquenila tendo 2 a 6 átomos de carbono; R³ é -CO-R⁵; R⁴ é um átomo de halogênio, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente tem um grupo mono- ou di-(alquila de C1-C6)amino ou um grupo heterocíclico saturado, de 5 a 7 elementos, monocíclico, tendo um ou dois de qualquer heteroátomo de N, S e O, um grupo alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, -N(R⁶)(R⁷), -SR⁸ ou -CO-R9; R⁵ é um grupo amino ou um grupo mono- ou di-(alquila de C1-C6)amino; R⁶ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, e R⁷ é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído tendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído tendo 7 a 12 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo 6 a 14 átomos de carbono, um grupo heterocíclico saturado, opcionalmente substituído, monocíclico ou bicíclico, tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado, opcionalmente substituído, monocíclico ou bicíclico, tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, ou R⁶ e R⁷ formam um grupo heterocíclico saturado, de 5 a 7 elementos, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados; R⁸ é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo 6 a 14 átomos de carbono; e R⁹ é um átomo de

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28/212 hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo mono- ou di-(alquila de

C1-C6)amino.

[083]O composto da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o seguinte esquema de reação:

Z²

Etapa 1

X⁴

II3

X3 ₂

X² (1)

Esquema de Reação 1

Z²

Z¹

O

Z¹

X⁴

X- 2

X² (2)

R²

[084]No Esquema de Reação 1, Z¹ representa um átomo de halogênio, Z² representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; e X², X³, X⁴, R¹ e R² são como definidos acima.

<Etapa 1>

[085]A Etapa 1 é a etapa de reação de um composto facilmente obtenível representado pela fórmula geral (1) com um reagente de metal, tal como um reagente de lítio, e então introdução nele de um grupo carbonila correspondendo ao R².

[086]Os exemplos do reagente de metal usado incluem a lítio diisopropilamida, a lítio bis(trimetilsilil)amida, a sódio bis(trimetilsilil)amida e a potássio bis(trimetilsilil)amida. O reagente de metal é preferivelmente a lítio diisopropilamida e é preferivelmente usado em 1 a 2 equivalentes em relação ao composto de partida (a seguir, o termo equivalente significa equivalente em relação ao composto de partida). A temperatura da reação é preferivelmente -78 a 0°C, e o tempo de reação é preferivelmente 10 minutos a 2 horas. Um solvente de éter (p.ex., o tetraidrofurano (THF) e o éter dietílico) ou um solvente apolar (p.ex., o benzeno e o tolueno) pode ser usado como um solvente de reação.

[087]Subsequentemente, um grupo carbonila correspondendo ao R² pode

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29/212 ser introduzido nele através de reação com uma forma de éster, amida de Weinred ou aldeído de R². Quando a forma de aldeído de R² for usada, a forma de hidroxila obtida pode ser submetida a um método comum, conhecido na técnica, por exemplo, a reação de oxidação com dióxido de manganês ativo ou similar, para produzir um composto de carbonila representado pela fórmula geral (2).

<Etapa 2>

[088]A Etapa 2 é a etapa de reação do composto representado pela fórmula geral (2) com uma hidrazina, para produzir um composto de azaindazol representado pela fórmula geral (3).

[089]A hidrazina pode ser qualquer hidrazina, hidrato de hidrazina e cloridrato de hidrazina e pode ser usada em 1 a 30 equivalentes. A temperatura de reação é preferivelmente 0°C até o ponto de ebulição de um solvente, e o tempo de reação é preferivelmente 30 minutos a 50 horas. Um solvente alcoólico (p.ex., o metanol, o etanol e o isopropanol), um solvente de éter (p.ex., o tetraidrofurano e o éter diisopropílico), um solvente altamente polar aprótico (p.ex., a dimetilformamida, a dimetilacetamida e o sulfóxido de dimetila), ou um solvente misto deles pode ser usado como um solvente de reação.

<Etapa 3>

[090]A Etapa 3 é a etapa de introdução de R¹ no composto de azaindazol representado pela fórmula geral (3), para produzir um composto de azaindazol representado pela fórmula geral (4).

[091]Quando Z² na fórmula geral (3) for um átomo de hidrogênio e X² for um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio representado por X² é convertido em uma forma de N-óxido, e Z² pode subsequentemente ser halogenado.

[092]A conversão do átomo de nitrogênio representado por X² em uma forma de N-óxido pode ser efetuada por produção da forma de N-óxido através da reação com um agente oxidante, por exemplo, o peróxido de hidrogênio ou o ácido mPetição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 42/231

30/212 cloroperbenzóico, em 1 a 5 equivalentes, em um solvente de halogênio (p.ex., o clorofórmio, o diclorometano e o dicloroetano), um solvente de hidrocarboneto (p.ex., o hexano, o heptano e o tolueno), um solvente de éter (p.ex., o éter dimetílico de etileno glicol e o tetraidrofurano), ou um solvente misto deles. Subsequentemente, Z² pode ser halogenado através da reação com o oxicloreto de fósforo, o cloreto de oxalila, o oxibrometo de fósforo, o cloreto de tionila, o brometo de tetrabutilamônio, ou similar, em 1 a 5 equivalentes, em um solvente de halogênio (p.ex., o clorofórmio, o diclorometano e o dicloroetano), um solvente de hidrocarboneto (p.ex., o hexano, o heptano e o tolueno), um solvente de éter (p.ex., o éter dimetílico de etileno glicol e o tetraidrofurano), ou um solvente misto deles.

[093]Para um composto representado pela fórmula geral (3) tendo o átomo de halogênio representado por Z², pode ser usado um método de acoplamento de Suzuki ou uma amina aromática para produzir um composto de azaindazol representado pela fórmula geral (4).

[094]O método de acoplamento de Suzuki pode ser efetuado de acordo com um método descrito no Chemical Review, 1995, 95, 2457-2483. O ácido borônico ou o éster de ácido borônico correspondendo a R¹ pode ser sintetizado por um método usual, conhecido na técnica. Quando um composto de halogênio correspondendo ao R¹ for facilmente obtenível, o composto representado pela fórmula geral (3) é convertido em ácido borônico ou éster de ácido borônico, o qual pode então ser submetido ao método de acoplamento de Suzuki no mesmo modo como acima descrito, para produzir um composto de azaindazol representado pela fórmula geral (4).

[095]Além disso, a reação com a amina aromática pode ser efetuada reagindo-se a amina aromática, tal como o imidazol ou o triazol, com o azaindazol substituído por halogênio representado pela fórmula geral (3), através de adição nucleofílica para a síntese. Esta reação pode normalmente ser realizada em uma

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31/212 temperatura de reação da temperatura ambiente até o ponto de ebulição de um solvente, por um tempo de reação de 30 minutos a 50 horas, usando um reagente nucleofílico em 1 a 10 equivalentes, na presença de uma base. Ademais, a reação pode também ser efetuada pela adição de um metal, tal como o paládio ou o cobre.

[096]O solvente usado não está particularmente limitado, desde que ele seja inerte nesta reação. Por exemplo, pode ser usado um solvente de éter (p.ex., o tetraidrofurano, o 1,2-dimetoxietano e a dioxana), um solvente polar altamente aprótico (p.ex., a dimetilformamida, a dimetilacetamida e o sulfóxido de dimetila), ou um seu solvente misto.

Esquema de Reação 2

Etapa 6

[097]No Esquema de Reação 2, Z² representa um átomo de halogênio; Boc representa um grupo terc-butoxicarbonila; e X², X³, X⁴, R¹ e R² são como definidos acima.

<Etapa 4>

[098]A Etapa 4 é a etapa de formação de um ânion do grupo metila de um composto facilmente obtenível, representado pela fórmula geral (5), usando uma base e então reagindo um composto de haloalqluila ou similar com ela para introduzir R². Esta reação pode ser efetuada, por exemplo, de acordo com um método descrito em Synthesis 1996, 877-882.

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32/212 <Etapa 5>

[099]A Etapa 5 é a etapa de formação de um ânion de um composto representado pela fórmula geral (6), então introdução de um grupo carbonila nele, e efetuação da ciclização, sob condições ácidas, simultaneamente com a reação de desproteção, para obter um composto de azaindol representado pela fórmula geral (7)·

[0100]O ânion do composto representado pela fórmula geral (6) pode ser formado no mesmo modo como na <Etapa 4> e então reagido com a N,Ndimetilformamida, o formato de etila, ou similar, preferivelmente a N,Ndimetilformamida, para introduzir nele um grupo carbonila. O ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido trifluoracético, o ácido acético, ou similar pode ser usado como as condições ácidas para efetuar a ciclização simultaneamente com a reação de desproteção. O ácido clorídrico é preferível. A temperatura de reação é normalmente 0 a 100°C, preferivelmente 0 a 60°C. O tempo de reação difere, dependendo da temperatura de reação, do composto de partida, dos reagentes, e dos solventes usados, e é normalmente 15 minutos a 5 horas, preferivelmente 30 minutos a 2 horas.

<Etapa 6>

[0101]A Etapa 6 é a etapa de obtenção de uma forma de N-óxido do composto representado pela fórmula geral (7), usando um agente oxidante e subsequentemente halogenando a forma de N-óxido para obter um composto representado pela fórmula geral (8).

[0102]Esta etapa pode ser efetuada no mesmo modo como a <Etapa 3>.

<Etapa 7>

[0103]A Etapa 7 é a etapa de introdução de R¹ no composto representado pela fórmula geral (8).

[0104]Esta etapa pode ser efetuada no mesmo modo como na <Etapa 3>,

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33/212 para obter um composto de azaindol representado pela fórmula geral (9).

Esquema de Reação 3

(4 ^ou (9) UO)

Etapa 8

[0105]No Esquema de Reação 3, Z¹ representa um grupo funcional eliminável, tal como um átomo de halogênio; e X¹, X², X³, X⁴, R¹, R², R³, Y¹, Y², Y³ e

Y⁴ são como definidos acima.

<Etapa 8>

[0106]A Etapa 8 é a etapa de reação do átomo de nitrogênio na posição 1 do composto de azaindazol representado pela fórmula geral (4) ou do composto de azaindol representado pela fórmula geral (9) com a fenila substituída com halo, a piridina substituída com halo, a pirimidina substituída com halo, ou similar, representada pela fórmula geral (10), para obter o composto representado pela fórmula geral (I).

[0107]Nesta etapa, Z¹ no composto representado pela fórmula geral (10) pode ser qualquer grupo funcional eliminável. Os seus exemplos incluem um átomo de cloro, um átomo de bromo e um grupo trifluormetilsulfonila. Além disso, R³ é preferivelmente um grupo removedor de elétrons. Os seus exemplos incluem os grupos nitrila, éster e nitro. O composto representado pela fórmula geral (10) é facilmente obtenível ou pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com um método descrito em Synthesis 1975, 502 ou no J. Med. Chem. 1985, 1387-93.

[0108]Pode ser usado 0,5 a 10 moles, preferivelmente 0,8 a 2 moles do composto representado pela fórmula geral (10) em relação a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (4) ou (9), na reação, a 0 a 180°C, preferivelmente

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34/212 a 150°C, em um solvente apropriado, na presença de 0,5 a 10 moles, preferivelmente 0,8 a 2 moles de uma base, para obter o composto representado pela fórmula geral (I).

[0109]O solvente usado não está particularmente limitado, desde que ele não influencie a reação. Os seus exemplos incluem a acetonitrila, o tetraidrofurano, a dioxana, o éter dietílico, o éter diisopropílico, o benzeno, o tolueno, a N,Ndimetilformamida, a N,N-dimetilacetamida, a N-metilpirrolidona e o sulfóxido de dimetila. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou como uma mistura. Uma base inorgânica (p.ex., o hidróxido de lítio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de cálcio, o hidróxido de bário, o carbonato de lítio, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o hidreto de sódio e o carbonato de césio) ou uma base orgânica (p.ex., a piridina, a lutidina, a colidina, a 4-(N,Ndimetilamino)piridina, a trietilamina, a diisopropiletilamina, o 1,5diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) pode ser usada como a base. Além disso, a reação pode também ser efetuada pela adição de cobre (I) e 1,2-diamina.

[0110]Quando Y² e Y⁴ na fórmula geral (I) forem um átomo de carbono tendo um átomo de halogênio, o átomo de halogênio pode ser convertido em amina, tioéter, ou similar, através de reação com amina, tiol, ou similar, ou a cadeia de alquila pode ser alongada por um método de acoplamento de Suzuki ou similar. Além disso, quando Y² e Y⁴ forem um átomo de carbono tendo um grupo nitro, o grupo nitro é reduzido, por um método comum conhecido na técnica, até um grupo amino, com o qual um substituinte, tal como uma cadeia de alquila, pode então ser alongado. Ademais, quando Y² e Y⁴ forem um átomo de carbono tendo um grupo formila ou cetona, o grupo formila ou cetona é convertido, por aminação redutiva usando um agente redutor, tal como um complexo de 2-picolina-borano, em amina, com a qual um substituinte, tal como uma cadeia de alquila, pode então ser

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35/212 alongado.

[0111]Para o substituinte, tal como um grupo nitrila, um grupo éster, ou um grupo nitro, representado por R³ ou para R4 em qualquer de Y¹, Y², Y³ e Y⁴, o composto desejado pode ser produzido por um método usual, conhecido na técnica.

[0112]Por exemplo, quando R³ for um grupo nitrila, um composto de carboxamida pode ser produzido por um método de hidrólise usual, conhecido na técnica. Além disso, quando R³ for um grupo éster, um composto de ácido carboxílico pode ser produzido por hidrólise e pode adicionalmente ser reagido com a amina para produzir o composto de amida desejado. Quando R³ for um grupo nitro, um composto de amina pode ser produzido por redução catalítica ou similar, e pode adicionalmente ser reagido com o ácido carboxílico, o isocianato, ou similar, para obter o composto de amida, o composto de uréia, ou similar, desejado.

[0113]Além disso, por exemplo, quando R⁴ for um átomo de halogênio, pode ser produzido o composto de amina ou o composto de tioéter desejado.

[0114]O composto da presente invenção, representado pela fórmula geral (I), pode também ser obtido por reação do composto representado pela fórmula geral (3) ou (8) com o composto representado pela fórmula geral (10), de acordo com o método da <Etapa 8>, e pela conversão do átomo de halogênio representado por Z² na amina aromática, de acordo com o método da <Etapa 7>.

Esquema de Reação 4

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Z¹

(10)

Etapa 9

R³

NH₂ hN \ , Etapa 10

Λ* Y²

Y¹ . -------\ Y⁴

YW

(13)

Etapa 12

Z²

/^N Etapa 13 N

R²

Y¹ „ \ Y⁴

Y³^/

R³ (12)

(14) (Ι)

[0115]No Esquema de Reação 4, Z¹ e Z² representam um grupo funcional eliminável, tal como um átomo de halogênio; e R¹, R², R³, Y¹, Y², Y³ e Y⁴ são como definidos acima.

<Etapa 9>

[0116]A Etapa 9 é a etapa de reação do composto representado pela fórmula geral (10) com uma hidrazina, para produzir um composto de hidrazila representado pela fórmula geral (11).

[0117]A hidrazina pode ser qualquer de hidrazina, hidrato de hidrazina e cloridrato de hidrazina e pode ser usada em 1 a 30 equivalentes. A temperatura de reação é preferivelmente 60 a 100°C, e o tempo de reação é preferivelmente 1 a 10 horas. Um solvente alcoólico (p.ex., metanol, etanol e isopropanol), um solvente de éter (p.ex., tetraidrofurano e éter diisopropílico), ou um solvente altamente polar, aprótico (p.ex., dimetilformamida, dimetilacetamida e sulfóxido de dimetila), pode ser usado como um solvente de reação. Alternativamente, a reação pode também ser efetuada sob condições livres de solventes.

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37/212 <Etapa 10>

[0118]A Etapa 10 é a etapa de reação do composto representado pela fórmula geral (11) com a acetonitrila, em R², para produzir um composto de 5aminopirazol.

[0119]A acetonitrila usada é a acetoacetonitrila, a propionilacetonitrila, a isopropionilacetonitrila, a trifluoracetoacetonitrila, ou similar, facilmente obtenível, a qual pode ser usada para introduzir nele o R² correspondente. Um solvente misto de um solvente alcoólico (p.ex., metanol, etanol e isopropanol) e um ácido (p.ex., ácido clorídrico concentrado, ácido sulfúrico, ácido mesílico e ácido tosílico) pode ser usado como um solvente. A temperatura de reação é preferivelmente a temperatura ambiente até o ponto de ebulição de um solvente, e o tempo de reação é preferivelmente 2 a 24 horas.

<Etapa 11>

[0120]A Etapa 11 é a etapa de reação do composto representado pela fórmula geral (12) com o ácido de 5-metoximetileno de Meldrum, para produzir um composto representado pela fórmula geral (13).

[0121]O ácido de 5-metoximetileno de Meldrum é usado em 1 a 3 equivalentes. Um solvente de alto ponto de ebulição (p.ex., o éter difenílico, o bifenol e o Dowtherm) é usado como um solvente de reação. A temperatura de reação é preferivelmente 150 a 220°C, e o tempo de reação é preferivelmente 1 a 5 horas.

<Etapa 12>

[0122]A Etapa 12 é a etapa de halogenação do composto representado pela fórmula geral (13).

[0123]A reação pode ser efetuada usando o oxicloreto de fósforo, o oxibrometo de fósforo, o cloreto de tionila, ou similar, em 1 a 5 equivalentes, em um solvente de halogênio (p.ex., o clorofórmio e o dicloroetano) ou um solvente altamente polar, aprótico (p.ex., dimetilformamida, dimetilacetamida e sulfóxido de

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38/212 dimetila), para sintetizar um composto representado pela fórmula geral (14).

<Etapa 14>

[0124]A Etapa 14 é a etapa de introdução de R¹ no composto representado pela fórmula geral (13).

[0125]Esta etapa pode ser efetuada no mesmo modo que a <Etapa 3>, para obter o composto representado pela fórmula geral (I).

[0126]Quando a introdução de um substituinte ou a conversão de um grupo funcional for realizada na <Etapa 1> até a <Etapa 14> descritas acima, se houver um substituinte reativo que cause uma reação diferente das reações pretendidas, um grupo protetor pode ser introduzido no substituinte reativo de antemão, conforme apropriado, por meios conhecidos per se na técnica, e o grupo protetor pode ser removido por meios conhecidos na técnica, após a reação pretendida, para produzir o composto exposto. Após o término da reação, o composto de interesse em cada uma destas etapas é coletado da mistura de reação de acordo com um método de rotina. Por exemplo, a mistura de reação é apropriadamente neutralizada, ou o composto insolúvel, se algum, é removido por filtração. Então, a solução de reação é submetida à extração com um solvente orgânico imiscível com a água, tal como o tolueno, o acetato de etila ou o clorofórmio, e os extratos são lavados com água ou similar. Então, a camada orgânica contendo o composto de interesse é concentrada sob pressão reduzida, e o solvente é destilado para obter o composto de interesse. O composto de interesse obtido pode ser separado e purificado, se necessário, por um método de rotina, por exemplo, a recristalização, a reprecipitação, ou um método em geral usado na separação ou na purificação usual de compostos orgânicos (p.ex., a cromatografia em coluna de adsorção usando um veículo, tal como a sílica gel, a alumina ou o magnésio-sílica gel Florisil, a cromatografia em coluna de separação usando um veículo, tal como o Sephadex LH-20 (manufaturado pela Pharmacia), o Amberlite XAD-11 (manufaturado pela Rohm e Haas Company) ou o

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Diaion HP-20 (manufaturado pela Mitsubishi Chemical Corp.), a cromatografia de troca iônica ou a cromatografia em coluna de fase normal ou invertida usando uma sílica gel ou uma sílica gel alquilada, preferivelmente, a cromatografia em coluna sobre sílica gel). Quando o composto (I) for obtido em uma forma livre, esta forma livre pode ser convertida em seu sal farmacologicamente aceitável por um método conhecido per se na técnica ou um método equivalente a ele. De modo oposto, quando o composto (I) for obtido em uma forma de sal, este sal pode ser convertido em uma forma livre ou em outros sais de interesse por um método conhecido per se na técnica ou um método equivalente a ele.

[0127]Quando o composto (I) tiver isômeros, tais como isômeros ópticos, estereoisômeros, isômeros posicionais ou isômeros rotacionais, Tanto quaisquer dos isômeros quanto uma mistura deles estão incluídos pelo composto (I). Por exemplo, quando o composto (I) tiver isômeros ópticos, os isômeros ópticos resolvidos a partir das misturas racêmicas estão também incluídos pelo composto (I). Cada um destes isômeros pode ser obtido como um produto individual por abordagens de síntese e separação (concentração, extração com solvente, cromatografia em coluna, recristalização, etc.), conhecidas per se na técnica.

[0128]O composto (I) pode ser cristalino. Uma forma de cristal individual e uma mistura polimórfica estão ambas incluídas pelo composto (I). Estes cristais podem ser produzidos por cristalização do composto (I) usando um método de cristalização conhecido per se na técnica. O composto (I) pode ser um solvato (p.ex., um hidrato) ou um não solvato. Ambos estão incluídos pelo composto (I).

[0129]Um composto marcado com um isótopo (p.ex., ³H, ¹⁴C, ³⁵S e ¹²⁵I) ou similar está também incluído pelo composto (I).

[0130]Um pró-medicamento do composto (I) ou do seu sal (a seguir, abreviado para o composto (I)) refere-se a um composto convertido no composto (I) através de reação causada por uma enzima. ácido gástrico, ou similar, sob

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40/212 condições fisiológicas in vivo, i.e., um composto convertido no composto (I) por oxidação enzimática, redução, hidrólise, ou similar, ou um composto convertido no composto (I) por hidrólise ou similar causada por ácido gástrico ou similar. Além disso, o pró-medicamento do composto (I) pode ser quaisquer daqueles convertidos no composto (I) sob condições fisiológicas, conforme descrito em Pharmaceutical Research and Development Vol. 7, Molecular Design, publicado em 1990 por Hirokawa Publishing Company, págs. 163-198.

[0131]O composto (I) da presente invenção exibe excelente atividade inibitória da HSP90 e tem excelente atividade inibitória da proliferação de células de câncer. Assim, o composto (I) da presente invenção é útil como um produto farmacêutico, tal como um agente anticâncer. Além disso, o composto (I) da presente invenção é altamente solúvel em água e pode ser administrado oralmente. Desse modo, o composto (I) da presente invenção é útil como um produto farmacêutico oralmente administrável, tal como um agente anticâncer. Os exemplos de tumor maligno incluem o câncer da cabeça e do pescoço, o câncer do esôfago, o câncer gástrico, o câncer de cólon, o câncer do reto, o câncer do fígado, o câncer da vesícula biliar, o colangiocarcinoma, o câncer do trato biliar, o câncer pancreático, o câncer do pulmão, o câncer da mama, o câncer ovariano, o câncer cervical, o câncer endometrial, o câncer do rim, o câncer da bexiga, o câncer prostático, o tumor testicular, o osteossarcoma, o sarcoma do tecido mole, a leucemia, o linfoma maligno, o mieloma múltiplo, o câncer de pele, o tumor do cérebro e o mesotelioma.

[0132]Para usar o composto (I) da presente invenção como um produto farmacêutico, podem ser adotadas diversas formas de dosagens de acordo com o propósito preventivo ou terapêutico por mistura, conforme apropriado, do composto (I) com um veículo farmacêutico. As formas podem ser quaisquer de, por exemplo, formulações orais, injeções, supositórios, unguentos e emplastros. De preferência, as formulações orais são adotadas. Cada uma destas formas de dosagens pode ser

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41/212 produzida por um método de preparação geral, conhecido por aqueles versados na técnica.

[0133]Diversas substâncias veículos orgânicas ou inorgânicas, em geral usadas como materiais farmacêuticos, são usadas como tal veículo farmacêutico. As preparações sólidas são formuladas usando um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante e um agente corante, e as preparações líquidas são formuladas usando um solvente, um solubilizante, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um tampão, um agente calmante, e similar. Além disso, os aditivos farmacêuticos, tais como os antissépticos, os antioxidantes, os agentes corantes, os adoçantes e os estabilizantes, podem também ser usados, se necessário.

[0134]Quando as preparações sólidas orais forem preparadas, um excipiente e um excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um agente corante, um corretor, ou similar são adicionados, conforme apropriado, ao composto da presente invenção, e então, os comprimidos, os comprimidos revestidos, os grânulos, os pós, as cápsulas, ou similares, podem ser produzidos por um método de rotina.

[0135]Quando os agentes de injeção forem preparados, um agente de ajuste do pH, um tampão, um estabilizante, um agente de tonicidade, um anestésico local, e similar são adicionados ao composto da presente invenção, e as injeções hipodérmicas, intramusculares ou intravenosas podem ser produzidas por um método de rotina.

[0136]A quantidade do composto da presente invenção a estar contido em cada uma desta formas de dosagens unitárias varia dependendo das condições de um paciente ao qual esta formulação deve ser aplicada, ou dependendo da forma de dosagem ou similar. A quantidade é geral e preferivelmente aproximadamente 0,05 a 1000 mg para a formulação oral, aproximadamente 0,01 a 500 mg para o agente

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42/212 de injeção, e aproximadamente 1 a 1000 mg para o supositório, por forma de dosagem unitária.

[0137]Além disso, a dose diária do fármaco tendo a forma de dosagem difere dependendo das condições, do peso do corpo, da idade, do sexo, ou similar de um paciente e não pode ser generalizada. A dose diária no adulto (peso do corpo: 50 kg) pode ser, de um modo usual, aproximadamente 0,05 a 5000 mg, preferivelmente 0,1 a 1000 mg, que é preferivelmente administrada em uma porção ou em aproximadamente duas ou três porções divididas por dia.

[Exemplos]

[0138]A presente invenção é especificamente descrita com referência aos Exemplos e Exemplos de Teste abaixo, entretanto, estes Exemplos são descritos para o propósito de exemplificações somente e não limitam o escopo da presente invenção.

[0139]Os espectros de RMN-1H foram medidos usando o tetrametilsilano (TMS) como o padrão interno, e os deslocamentos químicos são mostrados em valores δ (ppm). Cada deslocamento químico é mostrado entre parênteses pelo número de prótons, padrão de absorção, e constante de acoplamento (valor de J).

[0140]Nos padrões de absorção, são usados os seguintes símbolos: s = singlete, d = dublete, t = triplete, q = quarteto, dd = dublete duplo, ddd = dublete duplo duplo, dt = triplete duplo, m = multiplete, br = amplo, e br s = singlete amplo.

[0141]Em algumas fórmulas estruturais dos compostos, podem ser usados os seguintes símbolos: Me = metila, Et = etila, tBu = terc-butila, Ph = fenila, Ac = acetila, Boc = terc-butoxicarbonila, TFA = ácido trifluoracético, e MsOH = ácido metanossulfônico.

Exemplo 1

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (1)

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Exemplo 1 (1)

3- (T rifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (1 a)

[0142]O butil lítio normal (uma solução a 2,6 M em hexano, 87,2 mL) foi adicionado, gota a gota, a uma solução de N,N-diisopropilamina (25,0 g) em tetraidrofurano (a seguir, referido como THF, 300 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio, a -5 a 0°C, e uma solução de 2-fluorpiridina (25 g) em THF (50 mL) foi adicionada, gota a gota, a ela, a -78°C, seguida por agitação por 1 h. Subsequentemente, uma solução de trifluoracetato de etila (47,6 g) em THF (50 mL) foi adicionada, gota a gota, à solução de reação, a -78°C, seguida por agitação na mesma temperatura, por 1 h. O monoidrato de hidrazina (41,3 g) foi adicionado a ela, seguido por agitação a 60°C, por 6 h. A água (500 mL) foi adicionada à solução de reação, seguida por agitação a 100°C por 30 min. O precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para obter um composto (1a) (32,8 g, 85%) como um sólido branco.

[0143]RMN-1H (DMSO-de) δ 14,64 (1H, brs), 8,73 (1H, d, J=4,3 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,43 (1H, dd, J=8,1,4,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 188 [M+H]⁺.

Exemplo 1(2)

7-Óxido de 3-(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1b)

[0144]O composto (1a) foi dissolvido em éter dimetílico de etileno glicol (100 mL) e heptano (200 mL), e o ácido m-cloroperoxibenzóico (33,9 g) foi adicionado à solução resultante, a 0°C, seguido por agitação na temperatura ambiente, por 1 h. O precipitado foi coletado por filtração para obter o composto (1b) (33,3 g, 96%) como um sólido branco.

[0145]RMN-1H (DMSO-de) δ 8,53 (1H, d, J=6,1 Hz), 8,87 (1H, d, J=8,3 Hz),

7,36 (1H, dd, J=8,3, 6,1 Hz); LRMS (ESI) m/z 204 [M+H]⁺.

Exemplo 1 (3)

4- Cloro-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (1 c)

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[0146]O oxicloreto de fósforo (76,4 g) foi adicionado gradualmente ao composto (1b) (33,2 g), seguido por agitação a 100°C por 1 h. A solução de reação foi vertida em água gelada, e o hidróxido de sódio foi adicionado à ela para ajustar o pH para 10. O precipitado foi coletado por filtração para obter o composto (1c) (9,76 g, 27%) como um sólido rosa claro.

[0147]RMN-1H (DMSO-d6) δ 14,98 (1H, brs), 8,66 (1H, brd, J=4,9 Hz), 7,61 (1H, brd, J=4,9 Hz); LRMS (ESI) m/z 222 [M+H]+.

Exemplo 1(4)

3-{3-(Trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}quinolina (1d)

[0148]O complexo de [1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) diclorometano (0,74 g) foi adicionado a uma solução de composto (1c) (2,0 g), ácido quinolina-3-borônico (2,5 g), e uma solução de carbonato de sódio aquosa (1 M, 18 mL) em 1,4-dioxana (45 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação a 100°C, por 3 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e então secada sob sulfato de sódio anidro. Após destilação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (clorofórmio/metanol) para obter o composto (1d) (0,94 g, 33%) como um sólido branco.

[0149]RMN-1H (DMSO-d6) δ 14,89 (1H, brs), 9,00 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,81 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,54 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,88 (1H, td, J=6,9, 1,5 Hz), 7,72 (1H, brt, J=6,9 Hz), 7,51 (1H, d, J=4,6 Hz); LRMS (ESI) m/z 315 [M+H]⁺.

Exemplo 1(5)

2-Bromo-4-{4-(quinolin-3-il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila (1e)

[0150]O hidreto de sódio (0,183 g, uma dispersão a 55% em líquido de parafina) foi adicionado a uma solução de composto (1d) (0,940 g) em N,NPetição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 57/231

45/212 dimetilformamida (a seguir, referida como DMF, 6 mL), na temperatura ambiente, seguido por agitação por 30 min. Subsequentemente, a 2-bromo-4-fluorbenzonitrila (0,838 g) foi adicionada à solução de reação, seguida por agitação a 60°C por 1 h. Após esfriamento, a água foi adicionada à solução de reação, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada nesta ordem e foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Após destilação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (clorofórmio/metanol) para obter o composto (1e) (0,56 g, 38%) como um sólido branco.

[0151]RMN-¹H (DMSO-de) δ 9,03-9,01 (2H, m), 8,89 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,58-

8,54 (2H, m), 8,23 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,16 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,11 (1H, d, J=8,2 Hz),

7,91 (1H, brt, J=7,0 Hz), 7,76-7,71 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 494, 496 [M+H]⁺.

Exemplo 1 (6)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzonitrila (1 f)

[0152]Uma solução de uma mistura de composto (1e) (0,560 g), trans-4hidroxicicloexilamina (0,522 g), terc-butóxido de sódio (0,218 g), acetato de paládio (0,025 g), e 1,1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno (0,126 g) em 1,4-dioxana (12 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio, a 140°C, por 2 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (clorofórmio/metanol) para obter o composto (1f) (0,450 g, 75%) como um sólido branco.

[0153]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,03 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,95 (1H, d, J=4,8 Hz),

8,58 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,16 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,10 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,90 (1H, td, J=6,9, 1,5 Hz), 7,86 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,77-7,68 (3H, m), 7,53 (1H, dd, J=8,6, 2,0

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Hz), 4,59 (1H, d, J=4,6 Hz), 3,45 (1H, d, J=7,9 Hz), 3,47-3,43 (1H, m), 3,30 (1H, brs),

2,03-1,98 (2H, m), 1,91-1,86 (2H, m), 1,48-1,14 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 529

[M+H]+.

Exemplo 1 (7)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (1)

[0154]O composto (1f) (0,450 g) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (a seguir, referido como DMSO, 2 mL) e etanol (4 mL). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (4 M, 0,851 mL) e uma solução a 30% de peróxido de hidrogênio (0,193 mL) foram adicionadas à solução resultante nesta ordem, na temperatura ambiente, seguida por agitação por 30 min. A água foi adicionada à solução de reação, a solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (clorofórmio/metanol) para obter o composto (1) (0,300 g, 65%) como um sólido branco.

[0155]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,04 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,94 (1H, d, J=4,6 Hz),

8,59 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,46 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,16 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,11 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,93-7,84 (3H, m), 7,77-7,65 (3H, m), 7,28 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 7,27 (1H, brs), 4,58 (1H, d, J=4,3 Hz), 3,52 (1H, m), 3,33 (1H, brs), 2,13-2,09 (2H, m), 1,90-1,85 (2H, m), 1,37-1,25 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 547 [M+H]⁺.

Exemplo 2

2- (Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzamida (2)

Exemplo 2(1)

3- Metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (2a)

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[0156]O butil lítio normal (uma solução a 2,6 M em hexano, 87,0 mL) foi adicionado, gota a gota, a uma solução de N,N-diisopropilamina (11,2 mL) em THF (100 mL), a -78°C, sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por aumento da temperatura para 0°C. Então, a solução foi esfriada para -78°C, e uma solução de 2fluorpiridina (6,2 g) em THF (100 mL) foi adicionada, gota a gota, a ela, a -78°C, seguida por agitação por 1 h. Subsequentemente, uma solução de N-metóxi-Nmetilacetamida (8,46 mL) em THF (50 mL) foi adicionada, gota a gota, à solução de reação, a -78°C, e então o monoidrato de hidrazina (31,9 mL) foi adicionado a ela, seguido por agitação a 60°C por 1 h. Após destilação do solvente, a água foi adicionada ao resíduo, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado para obter o composto (2a) (5,90 g, 69%) como um sólido branco.

[0157]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,08 (1H, dd, J=4,27, 1,71 Hz), 7,79 (1H, dd, J=7,81, 1,71 Hz), 6,60 (1H, dd, J=7,81, 4,27 Hz), 2,44 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 134 [M+H]+.

Exemplo 2(2)

7-Óxido de 3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (2b)

[0158]De acordo com o Exemplo 1(2), o Composto (2b) (99%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (2a) em vez do composto (1a).

[0159]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,31 (1H, d, J=6,16 Hz), 7,79 (1H, dd, J=8,00 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,00, 6,16 Hz), 2,49 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 150 [M+H]⁺.

Exemplo 2(3)

4-Cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (2c)

[0160]De acordo com o Exemplo 1(3), o composto (2c) (25%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (2b) em vez do composto (1b).

[0161]RMN-¹H (DMSO-de) δ 8,41 (1H, d, J=5,00 Hz), 7,25 (1H, d, J=5,00

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Hz), 2,64 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 168 [M+H]⁺.

Exemplo 2(4)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzonitrila (2d)

[0162]De acordo com o Exemplo 1(4), a 3-{3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-

4-il}quinolina (17%) foi preparada como um sólido branco, usando o composto (2c) em vez do composto (1c). De acordo com o Exemplo 1(5), a 2-bromo-4-{4-(quinolin-

3-il)-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparada usando a 3-{3metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}quinolina em vez do composto (1d); e de acordo com o Exemplo 1(6), o composto (2d) (rendimento do segundo estágio: 29%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-bromo-4-{4-(quinolin-3-il)-3-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1e).

[0163]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,15 (1H, d, J=2,08 Hz), 8,96 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,85 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,71 (1H, d, J=2,08 Hz), 8,65 (1H, dd, J=8,78, 1,71 Hz), 8,17-8,12 (3H, m), 7,90 (1H, t, J=7,62 Hz), 7,75 (1H, t, J=7,62 Hz), 7,58 (1H, d, J=4,88 Hz), 2,29 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 440 [M+H]⁺.

Exemplo 2(5)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzamida (2)

[0164]De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (2) (92%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (2d) em vez do composto (1f).

[0165]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,16 (1H, s), 8,76 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,71 (1H, s), 8,45 (1H, d, J=7,32 Hz), 8,16 (2H, d, J=8,29 Hz), 7,90 (1H, t, J=7,56 Hz) 7,87 (1H, brs), 7,85 (1H, s), 7,80-7,73 (2H, m), 7,56-7,46 (3H, m), 7,14 (1H, brs), 4,59 (1H, d, J=4,39 Hz), 3,52 (1H, brs), 2,28 (3H, s), 2,12 (2H, 2, J=10,2 Hz), 1,89 (2H, 2, J=10,2 Hz), 1,43-1,22 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]⁺.

Exemplo 3

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49/212

2- (Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-etil-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il)benzamida (3)

Exemplo 3(1)

3- Etil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (3a)

[0166]O butil lítio normal (uma solução a 2,6 M em hexano, 87,0 mL) foi adicionado, gota a gota, a uma solução de N,N-diisopropilamina (23,0 g) em THF (200 mL), a -50°C, sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação por 10 min. Então, uma solução de 2-fluorpiridina (20 g) em THF (100 mL) foi adicionada, gota a gota, à solução de reação, a -78°C, seguida por agitação por 1 h. Subsequentemente, uma solução de propionaldeído (15,6 g) em THF (100 mL) foi adicionada, gota a gota, à solução de reação, a -78°C. A solução de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e foi vertida em água (100 mL), seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e então secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado para obter uma substância oleosa incolor (32,0 g). Sem efetuar a purificação, a celite (28,5 g) e o clorocromato de piridínio (53,0 g) foram adicionados a uma solução da substância oleosa incolor em dicloroetano (200 mL), seguidos por agitação a 40°C por 2 h. O clorocromato de piridínio (13,0 g) foi adicionalmente adicionado à solução de reação, seguido por agitação a 40°C por 2 h. A solução de reação foi filtrada usando celite, e a sílica gel (300 g) foi adicionada ao filtrado, seguida por agitação por 5 min, filtração, e eluição com 200 mL de clorofórmio três vezes e 200 mL de acetato de etila duas vezes. O solvente foi destilado para obter uma substância oleosa marrom (31,0 g). Sem efetuar a purificação, o monoidrato de hidrazina (25,0 mL) foi adicionado a uma solução da substância oleosa marrom (31,0 g) em THF (52 mL), seguido por agitação a 90°C por 30 min. Após esfriamento, a solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e foi então secada sobre sulfato de sódio anidro. Então, o

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50/212 solvente foi destilado para obter o composto (3a) (26,0 g, rendimento do terceiro estágio: 86%) como uma substância oleosa amarela.

[0167]RMN-1H (CDCb) δ 11,45 (1H, brs), 8,57 (1H, dd, J=4,6, 1,5 Hz), 8,09 (1H, dd, J=8,0, 1,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J=8,0, 4,6 Hz), 3,03 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,44 (3H, t, J=7,6 Hz); LRMS (ESI) m/z 148 [M+H]+.

Exemplo 3(2)

7-Óxido de 3-etil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (3b)

[0168]De acordo com o Exemplo 1(2), o composto (3b) (69%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (3a) em vez do composto (1a).

[0169]RMN-1H (DMSO-d6) δ 14,02 (1H, brs), 8,32 (1H, d, J=6,1 Hz), 7,84 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,11 (1H, dd, J=8,1, 6,1 Hz), 2,91 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,6 Hz); LRMS (ESI) m/z 164 [M+H]⁺.

Exemplo 3(3)

4-Cloro-3-etil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (3c)

[0170]O oxicloreto de fósforo (11,1 mL) foi adicionado a uma solução em suspensão do composto (3b) (19,5 g) em dicloroetano (240 mL), na temperatura ambiente, seguido por agitação por 30 min. O solvente da solução de reação foi destilado, e então a acetonitrila (40 mL), o metanol (40 mL), e a água (80 mL) foram adicionados ao resíduo. Após ajuste do pH para 9 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, a água (400 mL) foi adicionada a ela. O precipitado foi coletado por filtração, lavado por aspersão de metanol (40 mL), água (300 mL), éter (60 mL), e hexano (30 mL), sequencialmente, e secado sob pressão reduzida para obter o composto (3c) (10,2 g, 47%) como um sólido branco.

[0171]RMN-¹H (CDCls) δ 8,42 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,13 (1H, d, J=5,1 Hz), 3,19 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,43 (3H, t, J=7,6 Hz); LRMS (ESI) m/z 182 [M+H]⁺.

Exemplo 3(4)

4-Cloro-1 -(1 -etoxietil)-3-etil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (3d)

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51/212

[0172]O éter etil vinílico (3,7 mL) e o ácido (+)-10-canforassulfônico (0,162 g) foram adicionados sequencialmente a uma solução de composto (3c) (2,36 g) em THF (13,0 mL), seguidos por agitação a 50°C por 30 min. Após esfriamento, a solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto (3d) (3,01 g, 915) como uma substância oleosa.

[0173]RMN-1H (CDCl3) δ 8,34 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,09 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,22 (1H, q, J=6,1 Hz), 3,43-3,53 (1H, m), 3,11-3,26 (3H, m), 1,84 (3H, d, J=6,1 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,6 Hz), 1,12 (3H, t, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 254 [M+H]⁺.

Exemplo 3(5)

3-(3-Etil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)quinolina (3e)

[0174]O tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,69 g) foi adicionado a uma solução de composto (3d) (3,01 g), ácido quinolina-3-borônico (2,67 g), e uma solução aquosa de carbonato de sódio (2 M, 23 mL) em éter dimetílico de etileno glicol (30 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação a 85°C por 25 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após destilação do solvente, a 1,4-dioxana (23 mL) e o ácido clorídrico a 6 N (23 mL) foram adicionados ao resíduo, e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente, por 90 min. O pH foi ajustado para 7 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (nPetição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 64/231

52/212 hexano/acetato de etila) para obter o composto (3e) (0,942 g, rendimento do segundo estágio: 29%) como um sólido branco.

[0175]RMN-1H (CDCh) δ 11,64 (1H, brs), 9,09 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,67 (1H, d,

J=4,6 Hz), 8,31 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,24 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,95 (1H, d, J=7,8 Hz),

7.85 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,68 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J=4,6 Hz), 2,69 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,06 (3H, t, J=7,6 Hz); LRMS (ESI) m/z 275 [M+H]+.

Exemplo 3(6)

2-Bromo-4-{4-(quinolin-3-il)-3-etil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila (3f)

[0176]De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (3f) (84%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (3e) em vez do composto (1d).

[0177]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,14 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,99 (1H, d, J=2,2 Hz),

8.86 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,70 (1H, s), 8,66 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,10-8,22 (3H, m), 7,91 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,75 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,56 (1H, d, J=4,9 Hz), 2,67 (2H, q, J=7,6 Hz), 0,98 (3H, t, J=7,6 Hz); LRMS (ESI) m/z 454 [M+H]⁺.

Exemplo 3(7)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-etil-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzamida (3)

[0178]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-4hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-etil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila foi preparado usando o composto (3f) em vez do composto (1e) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1 (7), o composto (3) (rendimento do segundo estágio: 49%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-etil-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0179]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,14 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,76 (1H, d, J=4,9 Hz),

8,69 (1H, s), 8,44 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,12-8,20 (2H, m), 7,41-7,94 (5H, m), 7,49 (1H,

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53/212 d, J=8,8 Hz), 7,45 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,14 (1H, brs), 4,58 (1H, d, J=4,4 Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 2,66 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,80-2,20 (4H, m), 1,21-1,50 (4H, m), 0,96 (3H, t,

J=7,6 Hz); LRMS (ESI) m/z 507 [M+H]+.

Exemplo 4

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 Hpirazolo[4,3-c]piridin-1 -il}benzamida (4)

Exemplo 4(1)

4-Cloro-3-isopropil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (4a)

[0180]O butil lítio normal (uma solução a 1,6 M em hexano, 8,13 mL) foi adicionado, gota a gota, a uma solução de N,N-diisopropilamina (1,99 mL) em THF (30 mL), a -78°C, sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por aumento da temperatura para 0°C. Então, a solução foi esfriada para -78°C, e uma solução de

2,4-dicloropiridina (1,0 g) em THF (3 mL) foi adicionada, gota a gota, a ela, a -78°C, seguida por agitação por 1,5 h. Então, uma solução de isobutilaldeído (1,85 mL) em THF (3 mL) foi adicionada, gota a gota, à solução de reação a -78°C, seguida por agitação na mesma temperatura, por 30 min. Então, a solução de reação foi vertida em água gelada e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, e a camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro. Então, o solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (n-hexano/acetato de etila), para obter o 1-(2,4-dicloropiridin-3-il)-2-metilpropan-1-ol (1,48 g, 99%) como uma substância oleosa incolor. Uma solução de DMSO (0,9 mL) em diclorometano (5 mL) e uma solução de 1-(2,4-dicloropiridin-3-il-2-metilpropan-1-ol (1,39 g) em diclorometano (5 mL) foram adicionadas sequencialmente a uma solução de cloreto de oxalila (0,8 mL) em diclorometano (30 mL), a -78°C, seguidas por agitação por 30 min. Então, a trietilamina (3,52 mL) foi adicionada à solução de reação a 0°C, seguida por agitação por 1 h. A solução de reação foi vertida em água gelada e foi

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54/212 extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (n-hexano/acetato de etila) para obter a 1-(2,4dicloropiridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona (1,18 g, 86%) como uma substância oleosa incolor. O monoidrato de hidrazina (1,3 mL) foi adicionado a uma solução de 1-(2,4dicloropiridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona (0,93 g) em THF (13 mL), seguido por agitação na temperatura ambiente por 12 h, e então a 50°C por 25 h. O solvente de reação foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (n-hexano/acetato de etila), para obter o composto (4a) (0,55 g, 66%) como uma substância oleosa incolor.

[0181]RMN-¹H (DMSO-de) δ 8,06 (1H, d, J=5,73 Hz), 7,48 (1H, d, J=5,73 Hz), 3,69 (1H, q, J=6,83 Hz), 1,35 (1H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 196 [M+H]⁺.

Exemplo 4(2)

3-{3-Isopropil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)quinolina (4b)

[0182]O diidropirano (10,0 mL) e o ácido (+)-10-canforassulfônico (0,062 g) foram adicionados sequencialmente ao composto (4a) (0,55 g), seguidos por agitação a 80°C por 30 min. Após esfriamento, a solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (nhexano/acetato de etila) para obter a 4-cloro-3-isopropil-1-(tetraidro-2H-piran-2-il)1H-pirazolo[4,3-c]piridina (0,727 g, 93%) como uma substância oleosa incolor. Subsequentemente, o tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,149 g) foi adicionado a uma solução da substância oleosa incolor (0,727g), ácido quinolina-3-borônico (0,539 g), e uma solução aquosa de carbonato de sódio (1 M, 13 mL) em éter

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55/212 dimetílico de etileno glicol (26 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio, a 85°C por 25 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após destilação do solvente, o THF (5,2 mL) e o ácido clorídrico concentrado (2,6 mL) foram adicionados ao resíduo, seguidos por agitação a 60°C por 1 h. O pH foi ajustado para 7 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (n-hexano/acetato de etila), para obter o composto (4b) (0,395 g, o terceiro rendimento: 52%) como um sólido branco.

[0183]RMN-1H (DMSO-de) δ 13,3 (1H, s), 9,14 (1H, d, J=2,10 Hz), 8,63 (1H, d, J=2,10 Hz), 8,43 (1H, d, J=5,85 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,05 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,85 (1H, td, J=8,05, 1,22 Hz), 7,69 (1H, td, J=8,05, 1,22 Hz), 7,55 (1H, d, J=5,85 Hz), 3,00 (1H, d, J=6,83 Hz), 1,01 (1H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 289 [M+H]+.

Exemplo 4(3)

2-Bromo-4-{4-(quinolin-3-il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1iPbenzonitrila (4c)

[0184]De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (4c) (44%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (4b) em vez do composto (1d).

[0185]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,18 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,70 (1H, d, J=2,20 Hz), 8,68 (1H, d, J=5,98 Hz), 8,31 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,15—8,12 (4H, m), 8,06 (1H, d, J=5,98 Hz), 7,88 (1H, t, J=7,31 Hz), 7,72 (1H, t, J=7,31 Hz), 3,05 (1H, q, J=6,71 Hz), 1,07 (6H, d, J=6,71 Hz); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]⁺.

Exemplo 4(4)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-

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56/212 pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il}benzamida (4)

[0186]De acordo com o Exemplo 1(6), a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il}benzonitrila foi preparada usando o composto (4c) em vez do composto (1e) e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (4) (rendimento do segundo estágio: 30%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[4,3-c]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0187]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,19 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,70 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,60 (1H, d, J=5,85 Hz), 8,48 (1H, d, J=7,56 Hz), 8,16 (1H, d, J=8,54 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,92 (1H, brs), 7,87-7,84 (3H, m) 7,72 (1H, t, J=7,44 Hz), 7,23 (1H, brs), 7,02 (1H, d, J=1,95 Hz), 6,90 (1H, dd, J=8,54, 1,95 Hz), 4,56 (1H, d, J=4,15 Hz), 3,49 (1H, brs), 3,05 (1H, q, J=6,83 Hz), 2,03 (1H, d, J=10,9 Hz), 1,84 (1H, d, J=10,9 Hz), 1,37-1,20 (4H, m), 1,07 (1H, q, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 521 [M+H]+.

Exemplo 5

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin-1 -il}benzamida (5)

Exemplo 5(1)

2-Bromo-4-{4-(quinolin-3-il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1il}benzonitrila (5a)

[0188]De acordo com o Exemplo 4(1), a 4-bromo-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-

c]piridina (rendimento do terceiro estágio: 45%) foi preparada como um sólido branco, usando a 3,5-dibromo-piridina em vez da 2,4-dicloropiridina. De acordo com o Exemplo 4(2), a 3-{3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il}quinolina (rendimento do terceiro estágio: 66%) foi preparada usando a 4-bromo-3-isopropil-1Hpirazolo[3,4-c]piridina em vez do composto (4a). De acordo com o Exemplo 1(5), o

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57/212 composto (5a) (73%) foi preparado como um sólido branco, usando a 3-{3-isopropil1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il}quinolina em vez do composto (1d).

[0189]RMN-¹H (DMSO-de) δ 9,53 (1H, s), 9,11 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,65 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,46 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,17-8,14 (4H, m), 7,88 (1H, t, J=7,50 Hz), 7,73 (1H, t, J=7,50 Hz), 2,94 (1H, q, J=6,95 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,95 Hz); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]+.

Exemplo 5(2)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 Hpirazolo[3,4-c]piridin-1 -il}benzamida (5)

[0190]De acordo com o Exemplo 1(6), a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il}benzonitrila foi preparada usando o composto (5a) em vez do composto (1e); e de acordo com o Exemplo 1(7), o composto (5) (rendimento do segundo estágio: 41%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0191]RMN-¹H (DMSO-de) δ 9,36 (1H, s), 9,11 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,64 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,49 (1H, d, J=7,32 Hz), 8,37 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=8,29 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,94-7,83 (3H, m), 7,72 (1H, t, J=7,56 Hz), 7,23 (1H, brs), 7,09 (1H, s), 6,97 (1H, dd, J=8,29, 1,71 Hz), 4,56 (1H, d, J=4,59 Hz), 3,52-3,38 (2H, m),

2,95 (1H, q, J=7,07 Hz), 2,04 (2H, d, J=10,7 Hz), 1,84 (2H, d, J=10,7 Hz), 1,42-1,22 (4H, m), 1,06 (6H, d, J=7,07 Hz); LRMS (ESI) m/z 521 [M+H]⁺.

Exemplo 6

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (6)

Exemplo 6(1)

7-Óxido de 3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (6a)

[0192]De acordo com o Exemplo 3(1), a 3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

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58/212 (rendimento do terceiro estágio: 62%) foi preparada como uma substância amarela oleosa, usando o isobutil aldeído em vez do propionaldeído; e de acordo com o

Exemplo 1(2), o composto (6a) (81%) foi preparado como um sólido branco, usando a 3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (1 a).

[0193]RMN-1H (CDCh) δ 8,37 (1H, d, J=5,9 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,05-

7,15 (1H, m), 3,39 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,45 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 178 [M+H]+.

Exemplo 6(2)

4-Cloro-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (6b)

[0194]De acordo com o Exemplo 1(3), o composto (6b) (58%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (6a) em vez do composto (1b).

[0195]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,41 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,27 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,64 (1H, q, J=6,95 Hz), 1,37 (1H, d, J=6,95 Hz); LRMS (ESI) m/z 196 [M+H]⁺.

Exemplo 6(3)

3-{3-Isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)quinolina (6c)

[0196]De acordo com o Exemplo 1(4), o composto (6c) (65%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (6b) em vez do composto (1c).

[0197]RMN-1H (DMSO-de) δ 13,5 (1H, s), 9,08 (1H, d, J=2,20 Hz), 8,62 (1H, d, J=2,20 Hz), 8,59 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,15 (1H, d, J=9,39 Hz), 8,12 (1H, d, J=9,39 Hz), 7,88 (1H, td, J=7,60, 1,46 Hz), 7,73 (1H, t, J=7,60 Hz), 7,21 (1H, d, J=4,63 Hz),

2,90 (1H, q, J=6,83 Hz), 1,00 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 289 [M+H]⁺.

Exemplo 6(4)

2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1iPbenzonitrila (6d)

[0198]De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (6d) (59%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (6c) em vez do composto (1d).

[0199]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,13 (1H, d, J=2,20 Hz), 8,99 (1H, d, J=1,71

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59/212

Hz), 8,85 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,69 (1H, s), 8,65 (1H, dd, J=8,54, 1,95 Hz), 8,18-8,12 (3H, m), 7,90 (1H, t, J=7,25 Hz), 7,74 (1H, t, J=7,25 Hz), 7,53 (1H, d, J=4,88 Hz),

2,97 (1H, q, J=6,83 Hz), 1,05 (1H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]+.

Exemplo 6(5)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (6)

[0200]De acordo com o Exemplo 1(6), a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrila foi preparada como um sólido branco, usando o composto (6d) em vez do composto (1e); e de acordo com o Exemplo 1(7), o composto (6) (rendimento do segundo estágio: 62%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0201]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,07 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,69 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,63 (1H, s), 8,36 (1H, d, J=7,07 Hz), 8,11 (1H, d, J=9,64 Hz), 8,07 (1H, d, J=9,64 Hz), 7,86-7,66 (5H, m), 7,42 (1H, dd, J=8,54, 1,71 Hz), 7,36 (1H, d, J=4,63 Hz), 7,07 (1H, brs), 4,53 (1H, s), 3,46 (1H, brs), 2,90 (1H, q, J=6,83 Hz), 2,06 (2H, d, J=11,4 Hz), 1,83 (2H, d, J=11,4 Hz), 1,34-1,17 (4H, m), 0,99 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 521 [M+H]⁺.

Exemplo 7

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(piridin-3-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (7)

Exemplo 7(1)

2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila (7a)

[0202]De acordo com o Exemplo 1(4), um produto bruto de 3-isopropil-4(piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparado usando o composto (6b) em vez

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60/212 do composto (1c) e usando o ácido piridina-3-borônico em vez do ácido quinolina-3borônico e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o

Exemplo 1(5), o composto (7a) (rendimento do segundo estágio: 60%) foi preparado usando a 3-isopropil-4-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (1d).

[0203]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,96 (1H, d, J=2,14 Hz), 8,82-8,77 (3H, m), 8,63 (1H, dd, J=8,60, 2,14 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,60 Hz), 8,09 (1H, dt, J=7,85, 1,95 Hz),

7,63 (1H, dd, J=7,85, 4,76 Hz), 7,41 (1H, d, J=4,76 Hz), 2,95 (1H, q, J=6,83 Hz), 1,08 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 418 [M+H]+.

Exemplo 7(2)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(piridin-3-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (7)

[0204]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-4hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila foi preparado usando o composto (7a) em vez do composto (1e) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1 (7), o composto (7) (rendimento do segundo estágio: 79%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(piridin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0205]RMN-1H (DMSO-de) δ 8,80 (1H, s), 8,76 (1H, d, J=4,39 Hz), 8,69 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,40 (1H, d, J=6,83 Hz), 8,06 (1H, d, J=7,32 Hz), 7,84 (1H, s), 7,80 (1H, brs), 7,77 (1H, d, J=8,23 Hz), 7,65-7,45 (2H, m), 7,28 (1H, d, J=4,39 Hz), 7,12 (1H, brs), 4,59 (1H, d, J=3,90 Hz), 3,51 (1H, m), 2,93 (1H, q, J=6,65 Hz), 2,10 (2H, d, J=10,5 Hz), 1,87 (2H, d, J=10,5 Hz), 1,42-1,22 (4H, m), 1,06 (6H, d, J=6,65 Hz); LRMS (ESI) m/z 471 [M+H]⁺.

Exemplo 8

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(piridin-4-il)-1 H-

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61/212 pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (8)

Exemplo 8(1)

2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila (8a)

[0206]De acordo com o Exemplo 1(4), um produto bruto de 3-isopropil-4(piridin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparado usando o composto (6b) em vez do composto (1c) e usando o ácido piridina-4-borônico em vez do ácido quinolina-3borônico e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (8a) (rendimento do segundo estágio: 62%) foi preparado usando a 3-isopropil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (1d).

[0207]RMN-1H (DMSO-de) δ 8,92 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,82 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,79 (1H, d, J=5,12 Hz), 8,63 (1H, dd, J=8,54, 1,22 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,54 Hz),

7,66 (2H, d, J=5,12 Hz), 7,38 (1H, d, J=4,63 Hz), 2,99 (1H, q, J=6,58 Hz), 1,09 (6H, d, J=6,58 Hz); LRMS (ESI) m/z 418 [M+H]⁺.

Exemplo 8(2)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(piridin-4-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (8)

[0208]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-4hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila foi preparado usando o composto (8a) em vez do composto (1e) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1 (7), o composto (8) (rendimento do segundo estágio: 58%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(piridin-4-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0209]RMN-1H (DMSO-de) δ 8,77 (2H, d, J=5,85 Hz), 8,70 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,40 (1H, d, J=7,32 Hz), 7,83 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,77 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,77

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62/212 (1H, brs), 7,63 (2H, d, J=5,85 Hz), 7,44 (1H, dd, J=8,78, 1,71 Hz), 7,25 (1H, d,

J=4,63 Hz), 7,12 (1H, brs), 4,58 (1H, d, J=1,22 Hz), 3,50 (1H, brs), 2,96 (1H, q,

J=6,83 Hz), 2,10 (2H, d, J=10,6 Hz), 1,87 (2H, d, J=10,6 Hz), 1,42-1,22 (4H, m), 1,07 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 471 [M+H]+.

Exemplo 9

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(benzofuran-2-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (9)

Exemplo 9(1)

2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(benzofuran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila (9a)

[0210]De acordo com o Exemplo 1(4), um produto bruto de 3-isopropil-4(benzofuran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparado usando o composto (6b) em vez do composto (1c) e usando o ácido benzofuran-2-borônico em vez do ácido quinolina-3-borônico e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (9a) (rendimento do segundo estágio: 25%) foi preparado usando a 3-isopropil-4-(benzofuran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (1d).

[0211]RMN-¹H (DMSO-de) δ 8,96 (1H, d, J=2,00 Hz), 8,81 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,62 (1H, dd, J=8,72, 2,00 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,71 Hz), 7,83 (1H, d, J=7,56 Hz), 7,80-7,73 (3H, m), 7,48 (1H, t, J=7,31 Hz), 3,83 (1H, q, J=6,59 Hz), 1,29 (6H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 457 [M+H]⁺.

Exemplo 9(2)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(benzofuran-2-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (9)

[0212]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-4hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(benzofuran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila foi preparado usando o composto (9a) em vez do composto (1e) e foi

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63/212 usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1 (7), o composto (9) (rendimento do segundo estágio: 46%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(benzofuran-2-il)1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrila em vez do composto (1 f).

[0213]RMN-1H (DMSO-de) δ 8,73 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,43 (1H, d, J=7,07 Hz), 7,86-7,76 (5H, m), 7,69 (2H, s), 7,48-7,46 (2H, m), 7,39 (1H, t, J=7,44 Hz), 7,15 (1H, brs), 4,60 (1H, s), 3,80 (1H, q, J=6,83 Hz), 3,52 (1H, brs), 2,13 (2H, d, J=10,0 Hz), 1,90 (2H, d, J=10,0 Hz), 1,41 -1,24 (10H, m); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]+.

Exemplo 10

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(furan-2-il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzamida (10)

Exemplo 10(1)

2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(furan-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila O0a)

[0214]De acordo com o Exemplo 1(4), um produto bruto de 3-isopropil-4(furan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparado usando o composto (6b) em vez do composto (1c) e usando o ácido furan-2-borônico em vez do ácido quinolina-3borônico e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (10a) (rendimento do segundo estágio: 40%) foi preparado usando a 3-isopropil-4-(furan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (1d).

[0215]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,95 (1H, d, J=2,08 Hz), 8,71 (1H, d, J=5,00 Hz), 8,60 (1H, dd, J=8,78, 2,08 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,78 Hz), 8,10 (1H, d, J=1,71 Hz),

7,60 (1H, d, J=5,00 Hz), 7,31 (1H, d, J=3,42 Hz), 6,82 (1H, dd, J=3,42, 1,71 Hz), 3,80 (1H, q, J=6,83 Hz), 1,26 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 407 [M+H]⁺.

Exemplo 10(2)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(furan-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-

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64/212

b]piridin-1-il}benzamida (10)

[0216]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-4hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(furan-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila foi preparado usando o composto (10a) em vez do composto (1e) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1 (7), o composto (10) (rendimento do segundo estágio: 59%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(furan-2-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0217]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,62 (1H, d, J=4,75 Hz), 8,40 (1H, d, J=7,07 Hz), 8,07 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,83 (1H, brs), 7,75 (1H, d, J=8,53 Hz), 7,49 (1H, d, J=4,75 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,53 Hz), 7,24 (1H, d, J=2,93 Hz), 7,12 (1H, brs), 6,79 (1H, d, J=2,93 Hz), 4,59 (1H, d, J=3,66 Hz), 3,76 (1H, q, J=6,59 Hz), 3,50 (1H, brs),

2,10 (2H, d, J=10,5 Hz), 1,87 (2H, d, J=10,5 Hz), 1,32-1,30 (10H, m); LRMS (ESI) m/z 460 [M+H]⁺.

Exemplo 11

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(5-metoxipiridin-3-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (11)

Exemplo 11(1)

2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(5-metoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila (11a)

[0218]De acordo com o Exemplo 1(4), um produto bruto de 3-isopropil-4-(5metoxipiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparado usando o composto (6b) em vez do composto (1c) e usando o pinacol éster do ácido 5-metoxipiridina-3borônico em vez do ácido quinolina-3-borônico e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (11a) (rendimento do segundo estágio: 45%) foi preparado usando a 3-isopropil-4-(5-metoxipiridin-3-il)1H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (1d).

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65/212

[0219]RMN-¹H (DMSO-de) δ 8,97 (1H, d, J=1,77 Hz), 8,80 (1H, d, J=4,63

Hz), 8,63 (1H, dd, J=8,72, 1,77 Hz), 8,50 (1H, d, J=2,68 Hz), 8,39 (1H, s), 8,13 (1H, d, J=8,72 Hz), 7,70 (1H, s), 7,42 (1H, d, J=4,63 Hz), 3,91 (3H, s), 2,99 (1H, q, J=6,96

Hz), 1,12 (1H, d, J=6,96 Hz); LRMS (ESI) m/z 448 [M+H]+.

Exemplo 11 (2)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(5-metoxipiridin-3-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (11)

[0220]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-4hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-

1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (11a) em vez do composto (1e) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1 (7), o composto (11) (rendimento do segundo estágio: 38%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(5metoxipiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0221]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,71 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,49 (1H, d, J=2,80 Hz), 8,42 (1H, d, J=7,07 Hz), 8,39 (1H, d, J=1,89 Hz), 7,85 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,83 (1H, brs), 7,78 (1H, d, J=8,60 Hz), 7,69 (1H, dd, J=2,80, 1,95 Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,60, 1,89 Hz), 7,31 (1H, d, J=4,63 Hz), 7,14 (1H, brs), 4,59 (1H, d, J=4,15 Hz),

3,91 (3H, s), 3,52 (1H, brs), 2,98 (1H, q, J=6,83 Hz), 2,12 (2H, d, J=10,9 Hz), 1,89 (2H, d, J=10,9 Hz), 1,41 -1,22 (4H, m), 1,11 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 501 [M+H]⁺.

Exemplo 12

2-(T rans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (12)

Exemplo 12(1)

2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 il}benzonitrila (12a)

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66/212

[0222]De acordo com o Exemplo 1(4), um produto bruto de 3-isopropil-4-(1metil-1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparado usando o composto (6b) em vez do composto (1c) e usando o pinacol éster do ácido 1-metilindol-5-borônico em vez do ácido quinolina-3-borônico e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (12a) (rendimento do segundo estágio: 90%) foi preparado usando a 3-isopropil-4-(1-metil-1H-indol-5-il)1 H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (1d).

[0223]RMN-1H (DMSO-de) δ 8,97 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,69 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,64 (1H, dd, J=8,66, 1,95 Hz), 8,l0 (1H, d, J=8,66 Hz), 7,74 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,45 (1H, d, J=3,05 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,31 (1H, d, J=4,88 Hz), 6,54 (1H, d, J=3,05 Hz), 3,87 (3H, s), 3,12 (1H, t, J=6,83 Hz), 1,03 (1H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]+.

Exemplo 12(2)

2-(T rans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (12)

[0224]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-4hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-

1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (12a) em vez do composto (1e) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (12) (rendimento do segundo estágio: 58%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(1-metil-1Hindol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0225]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,62 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,42 (1H, d, J=7,32 Hz), 7,91 (1H, d, J=1,77 Hz), 7,80 (1H, brs), 7,78 (1H, d, J=8,72 Hz), 7,75 (1H, d, J=1,40 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,48 Hz), 7,49 (1H, dd, J=8,72, 1,77 Hz), 7,45 (1H, d, J=2,93 Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,48, 1,40 Hz), 7,22 (1H, d, J=4,63 Hz), 7,12 (1H, brs),

6,55 (1H, d, J=2,93 Hz), 4,58 (1H, d, J=4,15 Hz), 3,88 (3H, s), 3,52 (1H, brs), 3,12

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 79/231

67/212 (1H, q, J=6,83 Hz), 2,13 (2H, d, J=11,5 Hz), 1,89 (2H, d, J=11,5 Hz), 1,41-1,22 (4H,

m), 1,04 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 523 [M+H]⁺.

Exemplo 13

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (13)

Exemplo 13(1)

2-Bromo-4-{3-isopropil-4-{1-[(2-(trimetilsilil)etóxi)metil]-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrila (13a)

[0226]De acordo com o Exemplo 1(4), um produto bruto de 3-isopropil-4-{1{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparado usando o composto (6b) em vez do composto (1c) e usando o pinacol éster do ácido 1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 5-borônico em vez do ácido quinolina-3-borônico e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (13a) (rendimento do segundo estágio: 58%) foi preparado usando a 3-isopropil-4-{1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (1d).

[0227]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,09 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,88 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,76 (1H, dd, J=8,72, 1,95 Hz), 8,59 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,37 (1H, d, J=1,95 Hz),

8,24 (1H, d, J=8,72 Hz), 7,90 (1H, d, J=3,54 Hz), 7,51 (1H, d, J=4,88 Hz), 6,79 (1H, d, J=3,54 Hz), 5,82 (2H, s), 3,67 (2H, t, J=7,99 Hz), 3,13 (1H, d, J=6,83 Hz), 1,15 (6H, d, J=6,83 Hz), 0,95 (2H, d, J=7,99 Hz), 0,00 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 587 [M+H]⁺.

Exemplo 13(2)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-{1-[(2(trimetilsilil)etóxi)metil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 il}benzamida (13b)

[0228]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-4

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 80/231

68/212 hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-{1-[(2-(trimetilsilil)etóxi)metil]-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (13a) em vez do composto (1e) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (13b) (rendimento do segundo estágio: 55%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-{1-[(2-(trimetilsilil)etóxi)metil]-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0229]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,78 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,59 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,52 (1H, d, J=7,07 Hz), 8,36 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,98 (1H, s), 7,93 (1H, brs),

7,85-7,76 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J=8,54, 1,71 Hz), 7,39 (1H, d, J=4,63 Hz), 7,22 (1H, brs), 6,78 (1H, d, J=3,66 Hz), 5,82 (2H, s), 4,68 (1H, d, J=4,15 Hz), 3,67 (2H, d, J=8,05 Hz), 3,61 (1H, brs), 3,11 (1H, q, J=6,83 Hz), 2,22 (2H, d, J=10,49 Hz), 1,99 (2H, d, J=10,49 Hz), 1,51-1,33 (4H, m), 1,14 (6H, d, J=6,83 Hz), 0,95 (2H, d, J=8,05 Hz), 0,00 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 640 [M+H]⁺.

Exemplo 13(3)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (13)

[0230]O ácido clorídrico (uma solução a 6,0 M em água, 0,78 mL) foi adicionado a uma solução de composto (13b) (0,100 g) em THF (0,78 mL), seguido por agitação a 50°C por 12 h. O pH foi ajustado para 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado. O clorofórmio e o éter foram adicionados ao resíduo, e o precipitado foi coletado por filtração para obter o composto (13) (0,057 g, 71%) como um sólido branco.

[0231]RMN-1H (DMSO-de) δ 11,9 (1H, s), 8,67 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,44-8,41 (2H, m), 8,20 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,90 (1H, d, J=2,20 Hz), 7,84 (1H, brs), 7,78 (1H, d,

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 81/231

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J=8,54 Hz), 7,62 (1H, d, J=3,18 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,54, 2,20 Hz), 7,29 (1H, d,

J=4,63 Hz), 7,14 (1H, brs), 6,59 (1H, dd, J=3,18, 1,95 Hz), 4,59 (1H, d, J=4,39 Hz),

3,53 (1H, brs), 3,03 (1H, q, J=6,83 Hz), 2,12 (2H, d, J=10,9 Hz), 1,89 (2H, d, J=10,9

Hz), 1,42-1,22 (4H, m), 1,06 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]+.

Exemplo 14

2-(T rans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (14)

Exemplo 14(1)

2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}benzonitrila (14a)

[0232]De acordo com o Exemplo 1(4), um produto bruto de 3-isopropil-4-(1metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparado usando o composto (6b) em vez do composto (1c) e usando 1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5borônico ácido em vez da quinolina-3-borônico ácido e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (14a) (rendimento do segundo estágio: 34%) foi preparado usando a 3-isopropil-4-(1-metil1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (1d).

[0233]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,00 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,77 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,66 (1H, dd, J=8,72, 1,40 Hz), 8,47 (1H, d, J=1,40 Hz), 8,24 (1H, d, J=1,22 Hz),

8,15 (1H, d, J=8,72 Hz), 7,68 (1H, d, J=3,30 Hz), 7,40 (1H, d, J=4,88 Hz), 6,61 (1H, d, J=3,30 Hz), 3,92 (3H, s), 3,04 (1H, q, J=6,58 Hz), 1,06 (1H, d, J=6,58 Hz); LRMS (ESI) m/z 471 [M+H]⁺.

Exemplo 14(2)

2-(T rans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (14)

[0234]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-4hidroxicicloexilamino)-4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridinPetição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 82/231

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1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (14a) em vez do composto (1e) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo

1(7), o composto (14) (rendimento do segundo estágio: 30%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrila em vez do composto (1 f).

[0235]RMN-1H (DMSO-de) δ 8,66 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,45 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,41 (1H, d, J=7,07 Hz), 8,21 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,87 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,82 (1H, brs), 7,77 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,65 (1H, d, J=3,42 Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,78,

1,71 Hz), 7,27 (1H, d, J=4,63 Hz), 7,11 (1H, brs), 6,59 (1H, d, J=3,42 Hz), 4,59 (1H, d, J=3,90 Hz), 3,91 (3H, s), 3,50 (1H, brs), 3,01 (1H, q, J=6,83 Hz), 2,11 (2H, d, J=10,7 Hz), 1,88 (2H, d, J=10,7 Hz), 1,42-1,22 (4H, m), 1,04 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 524 [M+H]+.

Exemplo 15

2-(T rans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(1 -metoximetil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (15)

Exemplo 15(1)

2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(1 -metoximetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrila (15a)

[0236]De acordo com o Exemplo 1(4), um produto bruto de 3-isopropil-4-(1metoximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparado usando o composto (6b) em vez do composto (1c) e usando o ácido 1-metoximetil1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-borônico em vez do ácido quinolina-3-borônico e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (15a) (rendimento do segundo estágio: 40%) foi preparado usando a 3isopropil-4-(1-metoximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (1d).

[0237]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,00 (1H, d, J=2,07 Hz), 8,78 (1H, d, J=4,82

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 83/231

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Hz), 8,66 (1H, d, J=8,78 Hz), 8,50 (1H, d, J=2,07 Hz), 8,29 (1H, d, J=2,07 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,82 (1H, d, J=3,60 Hz), 7,43 (1H, d, J=4,82 Hz), 6,70 (1H, d,

J=3,60 Hz), 5,69 (2H, s), 3,27 (3H, s), 3,03 (1H, q, J=6,83 Hz), 1,05 (1H, d, J=6,83

Hz); LRMS (ESI) m/z 501 [M+H]⁺.

Exemplo 15(2)

2-(T rans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(1 -metoximetil-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (15)

[0238]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-4hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(1-metoximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (15a) em vez do composto (1e) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (15) (rendimento do segundo estágio: 45%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3isopropil-4-(1-metoximetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0239]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,67 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,48 (1H, d, J=1,46 Hz), 8,41 (1H, d, J=6,83 Hz), 8,26 (1H, d, J=1,46 Hz), 7,87 (1H, s), 7,84-7,78 (3H, m), 7,47 (1H, dd, J=8,78, 1,22 Hz), 7,30 (1H, d, J=4,63 Hz), 7,12 (1H, brs), 6,68 (1H, d, J=3,66 Hz), 5,68 (2H, s), 4,59 (1H, d, J=2,93 Hz), 3,50 (1H, brs), 3,26 (3H, s), 3,00 (1H, q, J=6,83 Hz), 2,11 (2H, d, J=11,7 Hz), 1,88 (2H, d, J=10,9 Hz), 1,42-1,22 (4H, m), 1,03 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 554 [M+H]⁺.

Exemplo 16

4-{4-(1 -Benzil-1 H-pirazol-4-il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2(trans-4-hidroxicicloexilamino)benzamida (16)

Exemplo 16(1)

4-{4-(1 -Benzil-1 H-pirazol-4-il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2bromo-benzonitrila (16a)

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 84/231

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[0240]De acordo com o Exemplo 1(4), um produto bruto de 4-(1-benzil-1Hpirazol-4-il)-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparado usando o composto (6b) em vez do composto (1c) e usando o pinacol éster do ácido 1-benzil-1H-pirazol4-il-borônico em vez do ácido quinolina-3-borônico e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (16a) (rendimento do segundo estágio: 52%) foi preparado usando a 4-(1-benzil-1Hpirazol-4-il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (1d).

[0241]RMN-1H (DMSO-de) δ 8,94-8,98 (1H, m), 8,67 (1H, dd, J=4,9, 1,0 Hz), 8,58-8,65 (1H, m), 8,37 (1H, s), 8,11 (1H, dd, J=8,6, 1,2 Hz), 7,89 (1H, s), 7,28-7,44 (6H, m), 5,47 (2H, s), 3,35 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,13 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 497 [M+H]+.

Exemplo 16(2)

4-{4-(1 -Benzil-1 H-pirazol-4-il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2(trans-4-hidroxicicloexilamino)benzonitrila (16b)

[0242]De acordo com o Exemplo 1(6), o composto (16b) (71%) foi preparado usando o composto (16a) em vez do composto (1e).

[0243]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,59 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,35 (1H, s), 8,03 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,88 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J=8,6, 1,9 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,29-

7,43 (5H, m), 7,25 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,83 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,47 (2H, s), 4,60 (1H, d, J=4,4 Hz), 3,30-3,52 (3H, m), 1,80-2,20 (4H, m), 1,20-1,50 (4H, m), 1,12 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 532 [M+H]⁺.

Exemplo 16(3)

4-{4-(1 -Benzil-1 H-pirazol-4-il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2(trans-4-hidroxicicloexilamino)benzamida (16)

[0244]De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (16) (82%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (16b) em vez do composto (1f).

[0245]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,57 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,40 (1H, d, J=7,3 Hz),

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8,34 (1H, s), 7,85-7,90 (2H, m), 7,80 (1H, brs), 7,76 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,46 (1H, dd,

J=8,8, 2,0 Hz), 7,28-7,43 (5H, m), 7,21 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,12 (1H, brs), 5,47 (2H, s),

4,58 (1H, d, J=4,4 Hz), 3,30-3,60 (3H, m), 1,80-2,20 (4H, m), 1,20-1,45 (4H, m), 1,13 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 550 [M+H]+.

Exemplo 17

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(tiofen-3-il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzamida (17)

Exemplo 17(1)

2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(tiofen-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila (17a)

[0246]De acordo com o Exemplo 1(4), um produto bruto de 3-isopropil-4(tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparado usando o composto (6b) em vez do composto (1c) e usando o ácido tiofen-3-il-borônico em vez do ácido quinolina-3borônico e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (17a) (rendimento do segundo estágio: 52%) foi preparado usando a 3-isopropil-4-(tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (1d).

[0247]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,97 (1H, s), 8,60-8,75 (2H, m), 7,78-8,17 (3H, m), 7,44 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,35 (1H, d, J=4,9 Hz), 3,24 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,13 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 423 [M+H]⁺.

Exemplo 17(2)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(tiofen-3-il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}benzonitrila (17b)

[0248]De acordo com o Exemplo 1(6), o composto (17b) (61%) foi preparado usando o composto (17a) em vez do composto (1e).

[0249]RMN-1H (DMSO-de) 8,64 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,02 (1H, d, J=2,0 Hz),

7,91 (1H, dd, J=3,0, 1,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J=4,9, 3,0 Hz), 7,70 (1H, dd, J=8,6, 2,0

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 86/231

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Hz), 7,62 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,43 (1H, dd, J=4,9, 1,4 Hz), 7,28 (1H, d, J=4,6 Hz), 5,84 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,61 (1H, d, J=4,4 Hz), 3,30-3,52 (2H, m), 3,22 (1H, q, J=6,8 Hz),

1,80-2,20 (4H, m), 1,20-1,50 (4H, m), 1,11 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 458

[M+H]+.

Exemplo 17(3)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(tiofen-3-il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzamida (17)

[0250]De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (17) (89%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (17b) em vez do composto (1f).

[0251]RMN-1H (DMSO-d6) 8,63 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,41 (1H, d, J=7,3 Hz),

7,90 (1H, dd, J=3,0, 1,2 Hz), 7,86 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,74-7,82 (3H, m), 7,46 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J=4,9, 1,2 Hz), 7,24 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,12 (1H, brs),

4,58 (1H, d, J=4,2 Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 3,22 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,80-2,20 (4H, m), 1,20-1,45 (4H, m), 1,12 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 476 [M+H]⁺.

Exemplo 18

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (18)

Exemplo 18(1)

2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila (18a)

[0252]De acordo com o Exemplo 1(4), um produto bruto de 3-isopropil-4-(6metoxipiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparado usando o composto (6b) em vez do composto (1c) e usando o ácido 6-metoxipiridin-3-il-borônico em vez do ácido quinolina-3-borônico e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (18a) (rendimento do segundo estágio: 60%) foi preparado usando a 3-isopropil-4-(tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (1d).

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 87/231

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[0253]RMN-¹H (DMSO-de) δ 8,97 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,76 (1H, d, J=4,9 Hz),

8,63 (1H, dd, J=8,8, 1,7 Hz), 8,42 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,00 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,36 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,96 (3H, s), 3,06 (1H, q, J=6,6 Hz), 1,12 (6H, d, J=6,6 Hz); LRMS (ESI) m/z 448 [M+H]+.

Exemplo 18(2)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrila (18b)

[0254]De acordo com o Exemplo 1(6), o composto (18b) (77%) foi preparado usando o composto (18a) em vez do composto (1e).

[0255]RMN-1H (DMSO-de) δ 8,68 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,41 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,95-8,05 (2H, m), 7,70 (1H, dd, J=8,7, 1,7 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,28 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,5 Hz), 5,86 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,61 (1H, d, J=4,4 Hz),

3,96 (3H, s), 3,30-3,52 (2H, m), 3,03 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,80-2,20 (4H, m), 1,20-1,50 (4H, m), 1,11 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 483 [M+H]⁺.

Exemplo 18(3)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(6-metoxipiridin-3-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (18)

[0256]De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (18) (63%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (18b) em vez do composto (1f).

[0257]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,67 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,37-8,45 (2H, m), 7,99 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,85 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,82 (1H, brs), 7,78 (1H, d, J=8,8 Hz),

7,46 (1H, dd, J=8,6, 1,7 Hz), 7,25 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,13 (1H, brs), 7,03 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,59 (1H, d, J=4,4 Hz), 3,96 (3H, s), 3,30-3,60 (2H, m), 3,03 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,80-2,20 (4H, m), 1,20-1,45 (4H, m), 1,12 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 501 [M+H]⁺.

Exemplo 19

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 88/231

76/212 il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (19)

[0258]De acordo com o Exemplo 1(4), um produto bruto de 3-isopropil-4(5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparado usando o composto (6b) em vez do composto (1c) e usando o ácido 5,6,7,8-tetraidroquinolin-

3-il-borônico em vez do ácido quinolina-3-borônico e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(5), um produto bruto de 2-bromo-4-{3-isopropil-4-(5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 il}benzonitrila foi preparado usando a 3-isopropil-4-(5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (1d) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1 (6), um produto bruto de 2-(trans-4hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparado usando a 2-bromo-4-{3-isopropil-4-(5,6,7,8tetraidroquinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1e) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (19) (rendimento do quarto estágio: 2%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4(5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0259]RMN-1H (DMSO-de) δ 8,67 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,50 (1H, s), 8,42 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,86 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,84 (1H, brs), 7,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,73 (1H, s),

7,46 (1H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,25 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,14 (1H, brs), 4,60 (1H, d, J=4,2 Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 3,01 (1H, q, J=6,8 Hz), 2,82-2,95 (4H, m), 1,80-2,20 (8H, m), 1,20-1,45 (4H, m), 1,13 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 525 [M+H]+.

Exemplo 20

2-(Benzilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzamida (20)

[0260]De acordo com o Exemplo 1(6), a 2-(benzilamino)-4-{3-isopropil-4

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 89/231

77/212 (quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando a benzilamina em vez do transaminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (20) (rendimento do segundo estágio: 22%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(benzilamino)-4-{3-isopropil-4(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrila em vez do composto (1 f).

[0261]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,07 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,91 (1H, t, J=5,8 Hz), 8,68 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,61 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,09 (2H, t, J=9,2 Hz), 7,87-7,66 (4H, m), 7,57 (1H, dd, J=1,9, 6,8 Hz), 7,42-7,26 (5H, m), 7,18 (1H, t, J=7,2 Hz), 4,44 (1H, d, J=5,7 Hz), 2,95-2,82 (1H, m), 0,97 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 513 [M+H]+.

Exemplo 21

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(piridin-2ilamino)benzamida (21)

[0262]De acordo com o Exemplo 1(6), a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(piridin-2-ilamino)benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando a 2-aminopiridina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (21) (rendimento do segundo estágio: 14%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(piridin-2-ilamino)benzonitrila em vez do composto (1f).

[0263]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,68 (1H, s), 9,16 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,79 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,71 (1H, s), 8,26-8,24 (2H, m), 8,16 (2H, t, J=8,4 Hz), 7,97 (2H, s), 7,94-

7,97 (1H, m), 7,77-7,67 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,92-6,88 (1H, m), 2,99 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,07 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 500 [M+H]⁺.

Exemplo 22

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-{2-(pirrolidin-1 il)etilamino}benzamida (22)

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 90/231

78/212

[0264]De acordo com o Exemplo 1(6), a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-{2-(pirrolidin-1 -il)etilamino}benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando a N-(2aminoetil)pirrolidina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (22) (rendimento do segundo estágio: 61%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-{2-(pirrolidin-

1-il)etilamino}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0265]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,14 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,76 (1H, d, J=4,6 Hz),

8,69 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,52 (1H, t, J=5,1 Hz), 8,15 (1H, t, J=8,6 Hz), 7,93-7,87 (1H, m), 7,81-7,72 (3H, m), 7,56 (1H, dd, J=1,9, 6,5 Hz), 7,42 (1H, d, J=4,6 Hz), 2,96 (1H, g, J=6,8 Hz), 2,80-2,70 (2H, m), 2,55-2,49 (6H, m), 1,74-1,68 (4H, m), 1,06 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 520 [M+H]+.

Exemplo 23

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-{3(metiltio)propilamino}benzamida (23)

[0266]De acordo com o Exemplo 1(6), a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-{3-(metiltio)propilamino}benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando a 3-metiltiopropilamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (23) (rendimento do segundo estágio: 67%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-{3-(metiltio)propilamino}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0267]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,07 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,69 (1H, d, J=4,6 Hz),

8,61 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,48 (1H, t, J=5,4 Hz), 8,09 (2H, t, J=9,2 Hz), 7,86-7,76 (3H, m), 7,70-7,65 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J=1,9, 7,0 Hz), 7,34 (1H, d, J=4,6 Hz), 2,95-2,85

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 91/231

79/212 (1H, m), 2,58-2,45 (4H, m), 2,02 (3H, s), 1,93-1,83 (2H, m), 1,00 (6H, d, J=6,8 Hz);

LRMS (ESI) m/z 511 [M+H]+.

Exemplo 24

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(1 metilpiperidin-4-ilamino)benzamida (24)

[0268]De acordo com o Exemplo 1(6), a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(1 -metilpiperidin-4-ilamino)benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando a 4-amino-1metilpiperidina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (24) (rendimento do segundo estágio: 40%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(1-metilpiperidin-4ilamino)benzonitrila em vez do composto (1f).

[0269]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,12 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,73 (1H, d, J=4,6 Hz),

8,67 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,51 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,13 (2H, t, J=8,9 Hz), 7,91-7,70 (4H, m), 7,46 (1H, dd, J=1,9, 6,8 Hz), 7,40 (1H, d, J=4,6 Hz), 2,94 (1H, g, J=6,8 Hz), 2,71-

2,67 (2H, m), 2,18-2,02 (8H, m), 1,54-1,47 (2H, m), 1,03 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 520 [M+H]⁺.

Exemplo 25

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2(neopentilamino)benzamida (25)

[0270]De acordo com o Exemplo 1(6), a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(neopentilamino)benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando a neopentilamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (25) (rendimento do segundo estágio: 60%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1HPetição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 92/231

80/212 pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(neopentilamino)benzonitrila em vez do composto (1f).

[0271]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,12 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,75 (1H, d, J=4,9 Hz),

8,67 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,13 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,91-7,70 (4H, m), 7,49 (1H, dd, J=1,9,

6,8 Hz), 7,40 (1H, d, J=4,9 Hz), 3,01-2,89 (3H, m), 1,06-1,01 (15H, m); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]+.

Exemplo 26

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-{3(metiltio)fenilamino}benzamida (26)

[0272]De acordo com o Exemplo 1(6), a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-{3-(metiltio)fenilamino}benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando a 3-(metiltio)anilina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (26) (rendimento do segundo estágio: 61%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-{3-(metiltio)fenilamino}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0273]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,11 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,75 (1H, d, J=4,9 Hz),

8,67 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,60 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,91-7,70 (4H, m), 7,49 (1H, dd, J=1,9, 6,8 Hz), 8,13 (1H, t, J=8,6 Hz), 7,94-7,85 (2H, m), 7,79-7,70 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,32-7,25 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,90 (1H, d, J=7,3 Hz), 2,93 (1H, g, J=6,8 Hz), 1,02 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 545 [M+H]⁺.

Exemplo 27

2-{2-(Dimetilamino)etilamino}-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzamida (27)

[0274]De acordo com o Exemplo 1(6), a 2-{2-(dimetilamino)etilamino}-4-{3isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando a N,NPetição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 93/231

81/212 dimetiletilenodiamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (27) (rendimento do segundo estágio: 57%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-{2-(dimetilamino)etilamino}-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0275]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,14 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,76 (1H, d, J=4,6 Hz),

8,69 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,46 (1H, t, J=5,1 Hz), 8,15 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,93-7,87 (1H, m), 7,83-7,71 (3H, m), 7,56 (1H, dd, J=2,4, 8,4 Hz), 7,42 (1H, d, J=4,9 Hz), 2,96 (1H, g, J=6,8 Hz), 2,58-2,49 (4H, m), 2,24 (6H, s), 1,06 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 494 [M+H]⁺.

Exemplo 28

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-{2-(piridin-2il)etilamino}benzamida (28)

[0276]De acordo com o Exemplo 1(6), a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-{2-(piridin-2-il)etilamino}benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando a 3-(2-aminoetil)piridina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (28) (rendimento do segundo estágio: 67%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-{2-(piridin-2-il)etilamino}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0277]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,15 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,78 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,69-8,61 (3H, m), 8,45 (1H, dd, J=1,6, 3,2 Hz), 8,16 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,95-7,72 (6H, m), 7,56 (1H, dd, J=1,9, 6,8 Hz), 7,44 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,38-7,34 (1H, m), 3,55-3,47 (2H, m), 3,03-2,92 (3H, m), 1,07 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 528 [M+H]⁺.

Exemplo 29

2-{3-(Dimetilamino)propilamino}-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 94/231

82/212 pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (29)

[0278]De acordo com o Exemplo 1(6), a 2-{3-(dimetilamino)propilamino}-4{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando a N,N-dimetil-1,3propanodiamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (29) (rendimento do segundo estágio: 14%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-{3-(dimetilamino)propilamino}-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0279]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,12 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,75 (1H, d, J=4,9 Hz),

8,67 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,50-8,46 (1H, m), 8,14 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,91-7,70 (4H, m),

7,52 (1H, dd, J=1,9, 6,8 Hz), 7,41 (1H, d, J=4,9 Hz), 2,94 (1H, q, J=6,8 Hz), 2,802,66 (1H, m), 2,50-2,44 (8H, m), 1,97-1,88 (2H, m), 1,04 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 508 [M+H]⁺.

Exemplo 30

2-(Cicloexilmetilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzamida (30)

[0280]De acordo com o Exemplo 1(6), a 2-(cicloexilmetilamino)-4-{3isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando o aminometilcicloexano em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (30) (rendimento do segundo estágio: 56%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2(cicloexilmetilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0281]RMN-1H (CDCls) δ 9,07 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,67 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,30 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,24 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,94 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,86-7,82 (2H, m),

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 95/231

83/212

7,71-7,60 (2H, m), 7,16 (1H, d, J=4,9 Hz), 3,16 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,97 (1H, q, J=7,0

Hz), 1,95-1,90 (2H, m), 1,79-1,71 (5H, m), 1,32-1,01 (11H, m); LRMS (ESI) m/z 519

[M+H]+.

Exemplo 31

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(2morfolinoetilamino)benzamida (31)

[0282]De acordo com o Exemplo 1(6), a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(2-morfolinoetilamino)benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando a 2-morfolinoetilamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (31) (rendimento do segundo estágio: 43%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(2-morfolinoetilamino)benzonitrila em vez do composto (1f).

[0283]RMN-1H (CDCh) δ 9,06 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,67 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,30 (1H, s), 8,24 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,96-7,91 (2H, m), 7,89-7,83 (2H, m), 7,72-7,65 (1H, m), 7,54 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,18 (1H, d, J=1,9 Hz), 3,43-3,40 (2H, m), 2,96 (1H, q, J=6,8 Hz), 2,76 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,57-2,54 (4H, m), 1,14 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 536 [M+H]⁺.

Exemplo 32

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(isoxazol-3ilamino)benzamida (32)

[0284]De acordo com o Exemplo 1(6), a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(isoxazol-3-ilamino)benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando o 3-aminoisoxazol em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (32) (rendimento do segundo estágio: 40%)

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 96/231

84/212 foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(isoxazol-3-ilamino)benzonitrila em vez do composto (1f).

[0285]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,14-9,13 (2H, m), 8,77 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,73-

8,69 (2H, m), 8,14 (2H, t, J=8,6 Hz), 8,02 (2H, s), 7,92-7,85 (1H, m), 7,75-7,70 (1H, m), 7,43 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,57 (1H, s), 2,97 (1H, q, J=6,5 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,5 Hz); LRMS (ESI) m/z 490 [M+H]+.

Exemplo 33

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(4morfolinofenilamino)benzamida (33)

[0286]De acordo com o Exemplo 1(6), a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(4-morfolinofenilamino)benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando a 4-morfolinoanilina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (33) (rendimento do segundo estágio: 11%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(4-morfolinofenilamino)benzonitrila em vez do composto (1f).

[0287]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,10 (1H, s), 8,72 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,66 (1H, s), 8,28 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,13 (2H, t, J=8,6 Hz), 7,88 (1H, t, J=8,6 Hz), 7,72 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,63 (1H, dd, J=2,2, 6,5 Hz), 7,40-7,39 (2H, m), 7,22 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,01-6,98 (2H, m), 3,75-3,72 (4H, m), 3,09-3,05 (4H, m), 2,98-2,87 (1H, m), 1,00 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 584 [M+H]⁺.

Exemplo 34

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-{4-(pirrolidina-1 carbonil)fenilamino}benzamida (34)

[0288]De acordo com o Exemplo 1(6), a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-{4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilamino}benzonitrila foi

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 97/231

85/212 preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando a (4aminofenil)(pirrolidin-1-il)metanona em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (34) (rendimento do segundo estágio: 59%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-{4-(pirrolidina-

1-carbonil)fenilamino}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0289]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,12 (1H, d, J=1,9 Hz), 8,76 (1H, d, J=4,6 Hz),

8,64 (2H, dd, J=1,9, 11,9 Hz), 8,13 (2H, t, J=4,6 Hz), 7,96-7,69 (4H, m), 7,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,42 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,6 Hz), 2,99-2,89 (1H, m), 2,522,48 (4H, m), 1,92-1,72 (4H, m), 1,01 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 596 [M+H]+.

Exemplo 35

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-{4-(pirrolidin-1 ilmetil)fenilamino}benzamida (35)

[0290]De acordo com o Exemplo 1(6), a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-{4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenilamino}benzonitrila foi preparada usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando a 4(pirrolidin-1-ilmetil)anilina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (35) (rendimento do segundo estágio: 53%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-{4-(pirrolidin-

1-ilmetil)fenilamino}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0291]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,02 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,63 (1H, d, J=10,8 Hz), 8,47-8,39 (1H, m), 8,12-8,01 (2H, m), 7,92-7,64 (3H, m), 7,55-7,45 (2H, m), 7,26-7,12 (5H, m), 3,62 (2H, s), 2,78-2,68 (1H, m), 2,40-2,23 (4H, m), 1,72-1,50 (4H, m), 0,92 (6H, d, J=6,5 Hz); LRMS (ESI) m/z 582 [M+H]⁺.

Exemplo 36

4-{4-(1 H-Imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(trans-4Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 98/231

86/212 hidroxicicloexilamino)benzamida (36)

Exemplo 36(1)

2-Bromo-4-{4-cloro-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrila (36a)

[0292]De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (36a) (93%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (6b) em vez do composto (1d).

[0293]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,87 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,67 (1H, d, J=5,1 Hz),

8,55 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,59 (1H, d, J=5,1 Hz), 3,73 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,45 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 375 [M+H]⁺.

Exemplo 36(2)

4-{4-(1 H-Imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-bromobenzonitrila (36b)

[0294]Uma solução de composto (36a) (0,196 g), carbonato de potássio (0,145 g), óxido de cobre(II) (nanopó) (0,021 g), e imidazol (0,042 g) em DMF (2,0 mL) foi agitada a 120°C por 20 h. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, e as matérias insolúveis foram filtradas através de celite. O solvente foi destilado, e o acetato de etila e o éter foram adicionados ao resíduo. O precipitado foi coletado por filtração para obter o composto (36b) (0,173 g, 815) como um sólido branco.

[0295]RMN-1H (DMSO-de) δ 8,93 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,87 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,60 (1H, dd, J=8,6, 2,0 Hz), 8,22 (1H, s), 8,15 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,78 (1H, s), 7,53 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,26 (1H, s), 3,12 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,11 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 407 [M+H]⁺.

Exemplo 36(3)

4-{4-(1 H-Imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(trans-4hidroxicicloexilamino)benzamida (36)

[0296]De acordo com os Exemplos 1(6) e 1(7), o composto (36) (rendimento do segundo estágio: 27%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (36b) em vez do composto (1e).

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 99/231

87/212

[0297]RMN-¹H (DMSO-de) δ 8,76 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,41 (1H, d, J=4,9 Hz),

8,21 (1H, s), 7,85 (1H, brs), 7,75-7,82 (3H, m), 7,39-7,45 (2H, m), 7,25 (1H, s), 7,15 (1H, brs), 4,60 (1H, d, J=4,4 Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 3,10 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,80-2,20 (4H, m), 1,20-1,45 (4H, m), 1,10 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 460 [M+H]+.

Exemplo 37

2-(T rans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-

H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (37)

Exemplo 37(1)

2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 iPbenzonitrila (37a)

[0298]De acordo com o Exemplo 36(2), o composto (37a) (72%) foi preparado como um sólido branco, usando o 4-fenil-1 H-imidazol em vez do imidazol.

[0299]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,96 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,91 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,63 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 8,31 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,90 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,63 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,43 (2H, t, J=7,3 Hz), 7,29 (1H, t, J=7,3 Hz), 3,24 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,16 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 483 [M+H]⁺.

Exemplo 37(2)

2-(T rans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-

H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (37)

[0300]De acordo com os Exemplos 1(6) e 1(7), o composto (37) (rendimento do segundo estágio: 49%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (37a) em vez do composto (1e).

[0301]RMN-1H (DMSO-de) δ 8,80 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,43 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,29 (2H, s), 7,90 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,88 (1H, brs), 7,75-7,83 (2H, m), 7,50 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,38-7,47 (3H, m), 7,29 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,17 (1H, brs), 4,59 (1H, d, J=4,1 Hz), 3,30-3,60 (2H, m), 3,22 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,80-2,20 (4H, m), 1,25-1,85 (4H, m), 1,15 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 536 [M+H]⁺.

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 100/231

88/212

Exemplo 38

3-Cloro-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzamida (38)

Exemplo 38(1)

3-Cloro-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila (38a)

[0302]De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (38a) (79%) foi preparado como um sólido branco, usando a 3-cloro-4-fluorbenzonitrila em vez da 2-bromo-4fluorbenzonitrila.

[0303]RMN-¹H (DMSO-de) δ 9,16 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8,67 (1H, d, J=4,4 Hz), 8,41 (1H, s), 8,13-8,22 (2H, m), 8,09 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,89-8,00 (2H, m), 7,75 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J=4,4 Hz), 3,02 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,04 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 424 [M+H]+.

Exemplo 38(2)

3-Cloro-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1- il}benzamida (38)

[0304]De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (38) (33%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (38a) em vez do composto (1f).

[0305]RMN-¹H (DMSO-de) δ 9,17 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,73 (1H, s), 8,65 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,10-8,30 (4H, m), 8,05 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,90 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,65-

7,80 (3H, m), 7,41 (1H, d, J=4,9 Hz), 3,02 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,04 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]⁺.

Exemplo 39

6-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}nicotinamida (39)

[0306]De acordo com o Exemplo 1(5), um produto bruto de 6-{3-isopropil-4(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}nicotinonitrila foi preparado usando a 6cloronicotinonitrila em vez da 2-bromo-4-fluorbenzonitrila e foi usado na reação

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89/212 subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (39) (rendimento do segundo estágio: 51%) foi preparado como um sólido branco, usando a 6-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}nicotinonitrila em vez do composto (1f).

[0307]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,15 (1H, d, J=2,2 Hz), 9,08 (1H, d, J=1,7 Hz),

8,79 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,71 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,48 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 8,42 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,24 (1H, brs), 8,15-8,20 (2H, m), 7,91 (1H, td, J=8,1, 1,7 Hz), 7,75 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,66 (1H, brs), 7,48 (1H, d, J=4,6 Hz), 2,98 (1H, q, J=6,8 Hz), 1,07 (6H, d, J=6,8 Hz); LRMS (ESI) m/z 409 [M+H]⁺.

Exemplo 40

2- (Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (40)

Exemplo 40(1)

3- Etilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butila (40a)

[0308]O butil lítio normal (2,69 M, 157,1 mL) foi adicionado, gota a gota, a uma solução de 3-metilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butila (40,0 g) em THF (550 mL), em uma temperatura interna de -40 a -20°C, seguido por agitação a 0°C por 1 h. Subsequentemente, uma solução de iodeto de metila (28,6 g) em THF (50 mL) foi adicionada, gota a gota, à solução de reação, em uma temperatura interna de -70 a 60°C, seguida por agitação a -78°C por 30 min. A solução de reação foi vertida em água gelada, seguida por extração com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada, e secadas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado. O hexano (300 mL) foi adicionado ao resíduo resultante, e o precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para obter o composto (40a) (32,4 g, 76%) como um sólido branco.

[0309]RMN-1H (CDCl3) δ 8,28 (1H, dd, J=4,8 Hz, 1,6 Hz), 7,56-7,54 (1H, m), 7,07 (1H, dd, J=7,7, 4,8 Hz), 6,72 (1H, brs), 2,65 (2H, q, J=7,5 Hz), 1,51 (9H, s), 1,24

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90/212 (3H, t, J=7,6 Hz); LRMS (ESI) m/z 223 [M+H]⁺.

Exemplo 40(2)

3- Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (40b)

[0310]O butil lítio normal (2,69 M, 118,7 mL) foi adicionado, gota a gota, a uma solução de composto (40a) (32,4 g) em THF (500 mL), em uma temperatura interna de -30 a -10°C, seguido por agitação a 0°C por 30 min. Subsequentemente, uma solução de DMF (11,18 g) em THF (50 mL) foi adicionada à solução de reação, em uma temperatura interna de -40°C, seguida por aumento da temperatura até a temperatura ambiente. Então, o ácido clorídrico a 6 N (200 mL) foi adicionado à solução de reação, seguido por agitação a 60°C por 2 h. Após esfriar, o acetato de etila (200 mL) e a água (100 mL) foram adicionados à solução de reação para a distribuição. A camada aquosa foi adicionada ao hidróxido de sódio (4 M, 300 mL), e o pH foi ajustado para 12, seguido por agitação por 1 h. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água de aspersão, e secado sob pressão reduzida para obter o composto (40b) (16,52 g, 86%) como um sólido branco.

[0311]RMN-1H (CDCl3) δ 9,56 (1H, brs), 8,30 (1H, dd, J=4,6, 1,2 Hz), 7,89 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 7,09-7,06 (2H, m), 2,33 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 133 [M+H]⁺.

Exemplo 40(3)

Sal do ácido m-clorobenzóico do 7-óxido de 3-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (40c)

[0312]De acordo com o Exemplo 1(2), o composto (40c) (77%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (40b) em vez do composto (1a).

[0313]RMN-1H (DMSO-de) δ 12,07 (1H, brs), 8,09 (1H, d, J=6,1 Hz), 7,89-

7,87 (2H, m), 7,70-7,67 (1H, m), 7,59 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,55-7,51 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,04 (1H, dd, J=7,8, 6,1 Hz), 2,24 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 305 [M+H]⁺.

Exemplo 40(4)

4- Cloro-3-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (40d)

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91/212

[0314]De acordo com o Exemplo 1(3), o composto (40d) (39%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (40c) em vez do composto (1b).

[0315]RMN-1H (DMSO-de) δ 11,63 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,30 (1H,

s), 7,07 (1H, d, J=5,1 Hz), 2,42 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 167 [M+H]+.

Exemplo 40(5)

3-{3-Metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}quinolina (40e)

[0316]De acordo com o Exemplo 1(4), o composto (40e) (82%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (40d) em vez do composto (1c).

[0317]RMN-1H (CDCh) δ 9,53 (1H, brs), 9,08 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,38 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,27 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,21 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,92 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,82-7,78 (1H, m), 7,66-7,62 (1H, m), 7,17 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=4,9 Hz), 1,98 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 260 [M+H]⁺.

Exemplo 40(6)

2-Bromo-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila (40f)

[0318]De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (40f) (96%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (40e) em vez do composto (1d).

[0319]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,05 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,75 (1H, d, J=2,0 Hz),

8,56 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,49 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,39 (1H, dd, J=8,7, 1,8 Hz), 8,13-

8,11 (4H, m), 7,88-7,84 (1H, m), 7,73-7,69 (1H, m), 7,36 (1H, d, J=4,9 Hz), 1,90 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 440 [M+H]⁺.

Exemplo 40(7)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1 -il}benzonitrila (40h)

[0320]De acordo com o Exemplo 1(6), o composto (40h) (76%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (40f) em vez do composto (1e).

[0321]RMN-1H (CDCls) δ 9,06 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,27

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92/212 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,22 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,93 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,84-7,80 (1H, m),

7,68-7,64 (1H, m), 7,51 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,47 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,37 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,03 (1H, dd, J=8,5, 1,7 Hz), 4,54 (1H, d, J=7,6 Hz), 3,79-3,72 (1H,

m), 3,52-3,43 (1H, m), 2,28-2,25 (2H, m), 2,11-2,07 (2H, m), 1,99 (3H, s), 1,54-1,34 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 474 [M+H]+.

Exemplo 40(8)

2- (Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (40)

[0322]De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (40) (83%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (40h) em vez do composto (1f).

[0323]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,06 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,55 (1H, d, J=2,2 Hz),

8,41-8,39 (2H, m), 8,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 7,87-7,83 (1H, m), 7,75 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,72-7,68 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,25 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,12 (1H, brs), 7,04 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 4,56 (1H, d, J=4,2 Hz), 3,54-3,36 (2H, m), 2,10-2,07 (2H, m), 1,91 (3H, s), 1,87-1,84 (2H, m), 1,39-1,20 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 492 [M+H]⁺.

Exemplo 41

4-{3-Etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}-2-(trans-4hidroxicicloexilamino)benzamida (41)

Exemplo 41(1)

3- Propilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butila (41a)

[0324]De acordo com o Exemplo 40(1), o composto (41a) (77%) foi preparado como um sólido branco, usando iodeto de etila em vez do iodeto de metila.

[0325]RMN-1H (CDCh) δ 8,29 (1H, dd, J=4,6, 1,7 Hz), 7,52 (1H, dd, J=7,6, 1,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J=7,6, 4,6 Hz), 6,73 (1H, brs), 2,59 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,60-1,70 (2H, m), 1,52 (9H, s), 0,97 (3H, t, J=7,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 237 [M+H]⁺.

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93/212

Exemplo 41 (2)

3- Etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (41 b)

[0326]De acordo com o Exemplo 40(2), o composto (41b) (99%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (41a) em vez do composto (40a).

[0327]RMN-1H (CDCh) δ 11,05 (1H, brs), 8,31 (1H, d, J=4,9 Hz) 7,92 (1H, dd, J=7,8, 1,0 Hz), 7,13 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J=7,8, 4,9 Hz), 2,77 (2H, q, J=7,6 Hz),

1,33 (3H, t, J=7,6); LRMS (ESI) m/z 147 [M+H]+.

Exemplo 41(3)

4- Cloro-3-etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (41 c)

[0328]De acordo com o Exemplo 1(2), um produto bruto de sal do ácido mclorobenzóico do 7-óxido de 3-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina foi preparado usando o composto (41b) em vez do composto (1a) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(3), o composto (41c) (rendimento do segundo estágio: 33%) foi preparado como um sólido branco, usando o sal do ácido m-clorobenzóico do 7-óxido de 3-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina em vez do composto (1b).

[0329]RMN-1H (CDCh) δ 10,49 (1H, brs), 8,14 (1H, d, J=5,1 Hz) 7,14 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=5,1 Hz), 2,99 (2H, q, J=7,6 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,6); LRMS (ESI) m/z 181 [M+H]⁺.

Exemplo 41(4)

4-Cloro-3-etil-1 -{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (41 d)

[0330]O hidreto de sódio (0,877 g, uma dispersão a 55% em líquido de parafina) foi adicionado a uma solução de composto (41c) (3,3 g) em DMF (61 mL), a 0°C, seguido por agitação por 10 min. Então, o [2-(clorometóxi)etil]trimetilsilano (3,53 mL) foi adicionado à solução de reação, seguido por agitação na temperatura ambiente por 1 h. Após esfriamento, a água gelada foi adicionada à solução de

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94/212 reação, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada nesta ordem e foi então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após destilação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (n-hexano/acetato de etila) para obter o composto (41d) (4,30 g, 76%) como uma substância oleosa incolor.

[0331]RMN-1H (CDCh) δ 8,21 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,19 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=5,1 Hz), 5,68 (2H, s), 3,58 (2H, t, J=8,2 Hz), 3,04 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,97 (2H, t, J=8,2 Hz), 0,00 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 311 [M+H]+.

Exemplo 41(5)

3-{3-Etil-1 -[(2-(trimetilsilil)etóxi)metil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina}quinolina (41 e)

[0332]Uma solução de composto (41d) (4,30 g), ácido quinolina-3-borônico (3,59 g), fosfato de tripotássio (5,87 g), acetato de paládio (0,062 g), e 2dicicloexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila (Sphos, 0,227 g), em uma mistura de n-butanol (69 mL) e água (28 mL), foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio, a 100°C, por 1 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (nhexano/acetato de etila) para obter o composto (41e) (4,3 g, 77%) como um sólido branco.

[0333]RMN-1H (CDCls) δ 9,08 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,42 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,28 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,24 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,93-7,95 (1H, m), 7,85-7,81 (1H, m), 7,69-

7,65 (1H, m), 7,24 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,75 (2H, s), 3,61-3,66 (2H, m), 2,34-2,39 (2H, m), 0,95-1,01 (5H, m), 0,00 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 404 [M+H]⁺.

Exemplo 41(6)

3-{3-Etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}quinolina (41f)

[0334]O fluoreto de tetrabutilamônio (uma solução a 1,0 M em THF, 32,0 mL)

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95/212 foi adicionado a uma solução de composto (41e) (4,30 g) em THF (35,5 mL), seguido por agitação, sob refluxo, por 23 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel NH (nhexano/acetato de etila), para obter o composto (41f) (1,65 g, 57%) como um sólido branco.

[0335]RMN-1H (CDCh) δ 9,73 (1H, brs), 9,08 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,39 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,26 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,92 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,82-7,78 (1H, m), 7,64 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,21 (1H, s), 7,06 (1H, dd, J=4,9, 1,0 Hz),

2,36 (2H, q, J=7,6 Hz), 0,94 (3H, dd, J=7,6, 7,1 Hz); LRMS (ESI) m/z 274 [M+H]+.

Exemplo 41(7)

2-Bromo-4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila

[0336]De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (41h) (98%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (41f) em vez do composto (1d).

[0337]RMN-1H (CDCls) δ 9,04 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,46 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,41 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,25 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 7,93 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,78-7,85 (2H, m), 7,67 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,39 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=4,9 Hz), 2,35 (2H, q, J=7,3 Hz), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 454 [M+H]⁺.

Exemplo 41(8)

4-{3-Etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2-(trans-4hidroxicicloexilamino)benzamida (41)

[0338]De acordo com o Exemplo 1(6), a 4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)benzonitrila foi preparada

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96/212 como um produto bruto, usando o composto (41h) em vez do composto (1e) e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1 (7), o composto (41) (rendimento do segundo estágio: 51%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2-(trans-4hidroxicicloexilamino)benzonitrila em vez do composto (1f).

[0339]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,06 (1H, brs), 8,56 (1H, brs), 8,41-8,44 (2H, m), 8,12-8,16 (2H, m), 7,85-7,87 (3H, m), 7,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,73-7,70 (1H, m), 7,46 (1H, brs), 7,25 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,14 (1H, brs), 7,04 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,57 (1H, d, J=3,2 Hz), 3,51 (1H, brs), 3,40 (1H, brs), 2,33 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,10-2,13 (2H, m),

1,86-1,88 (2H, m), 1,25-1,40 (4H, m), 0,83 (3H, t, J=7,2 Hz); LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]+.

Exemplo 42

T rans-4-{2-carbamoil-5-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 il}fenilamino}cicloexil-2-aminoacetato dimetanossulfonato (42)

[0340]A N-(terc-butoxicarbonil)glicina (0,260 g), o cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (0,291 g), e a 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,007 g) foram adicionados a uma solução de composto (41) (0,300 g) em DMF (5,93 mL), seguidos por agitação sob fluxo de argônio, na temperatura ambiente, por 5 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (nhexano/acetato de etila) para obter o trans-4-{2-carbamoil-5-{3-etil-4-(quinolin-3-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}fenilamino}cicloexil-2-(terc-butoxicarbonilamino)acetato (0,360 g, 61%) como uma substância oleosa incolor. Subsequentemente, o ácido trifluoracético (0,87 mL) foi adicionado a uma solução da substância oleosa incolor (0,360 g) em diclorometano (1,74 mL), na temperatura ambiente, seguido por

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97/212 agitação por 1 h. O solvente de reação foi destilado sob pressão reduzida, e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada ao resíduo, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina satura. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado. O diclorometano (10 mL) e o etanol (3 mL) foram adicionados ao resíduo, e então o ácido metanossulfônico (0,07 mL) foi adicionado a ele, seguido por agitação na temperatura ambiente, por 1 h. O precipitado foi coletado por filtração, lavado por diclorometano de aspersão, e secado sob pressão reduzida para obter o composto (42) (0,336 g, rendimento do terceiro estágio: 37%) como um sólido amarelo.

[0341]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,29 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,90 (1H, s), 8,44 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,32-8,21 (3H, m), 8,05-7,99 (1H, m), 7,91-7,79 (2H, m), 7,50 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,31 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J=2,2, 6,5 Hz), 4,57-4,45 (2H, brs),

3,86-3,80 (1H, m), 3,58-3,52 (1H, brs), 2,62-2,47 (3H, m), 2,38-2,29 (8H, m), 2,202,13 (2H, m), 2,03-1,99 (2H, m), 1,68-1,39 (4H, m), 0,88 (3H, t, J=7,6 Hz); LRMS (ESI) m/z 563 [M+H]⁺.

Exemplo 43

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-1 -iPbenzamida (43)

Exemplo 43(1)

4-Cloro-3-(trifluormetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (43a)

[0342]De acordo com o Exemplo 40(1), o 3-(2,2,2-trifluoretil)piridin-2ilcarbamato de terc-butila foi preparado como um produto bruto, usando o iodeto de trifluormetila em vez do iodeto de metila e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 40(2), um produto bruto de 3-(trifluormetil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridina foi preparado usando o 3-(2,2,2-trifluoretil)piridin-2-ilcarbamato em vez do composto (40a) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado.

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98/212

De acordo com o Exemplo 1 (2), um produto bruto de sal do ácido m-clorobenzóico do 7-óxido de 3-(trifluormetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina foi preparado usando a 3(trifluormetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina em vez do composto (1a) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(3), o composto (43a) (rendimento do quarto estágio: 15%) foi preparado como um sólido branco, usando o sal do ácido m-clorobenzóico do 7-óxido de 3-(trifluormetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina em vez do composto (1b).

[0343]RMN-1H (DMSO-d6) δ 8,38 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,36 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=5,1 Hz); LRMS (ESI) m/z 221 [M+H]⁺.

Exemplo 43(2)

3-{3-(T rifluormetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}quinolina (43b)

[0344]De acordo com o Exemplo 41(4), a 4-cloro-3-(trifluormetil)-1-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (82%) foi preparada como uma substância oleosa incolor, usando o composto (43a) em vez do composto (41c); e de acordo com o Exemplo 41(5), a 3-{3-(trifluormetil)-1-[(2-(trimetilsilil)etóxi)metil]-1Hpirrolo[2,3-b]piridina}quinolina (82%) foi preparada como uma substância oleosa incolor, usando a 4-cloro-3-(trifluormetil)-1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-pirrolo[2,3b]piridina em vez do composto (41d). De acordo com o Exemplo 41(6), o composto (43b) (75%) foi preparado como um sólido branco, usando a 3-{3-(trifluormetil)-1-[(2(trimetilsilil)etóxi)metil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina}quinolina em vez do composto (41e).

[0345]RMN-1H (CDCls) δ 9,12 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,29 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,26 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,20 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,96 (1H, J=3,9 Hz), 7,81-7,77 (1H, m), 7,66-7,63 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,15 (1H, d, J=5,1 Hz); LRMS (ESI) m/z 314 [M+H]⁺.

Exemplo 43(3)

2-Bromo-4-{3-(trifluormetil)-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzonitrila (43c)

[0346]De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (43c) (39%) foi preparado

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99/212 como um sólido branco, usando o composto (43b) em vez do composto (1d).

[0347]RMN-¹H (CDCh) δ 8,97 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,58 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,33 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,25-8,21 (2H, m), 8,02-7,98 (2H, m), 7,91-7,86 (2H, m), 7,84-7,80 (1H, m), 7,67-7,63 (1H, m), 7,31 (1H, d, J=4,9 Hz); LRMS (ESI) m/z 494 [M+H]+.

Exemplo 43(4)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzamida (43)

[0348]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-4hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-(trifluormetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzonitrila foi preparado usando o composto (43c) em vez do composto (1e) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1 (7), o composto (43) (rendimento do segundo estágio: 50%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-(trifluormetil)1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrila em vez do composto (1 f).

[0349]RMN-1H (DMSO-de) δ 8,94 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,66 (1H, s), 8,56 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,46 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=7,3 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,06 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,92 (1H, brs), 7,88-7,84 (1H, m), 7,79 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,72-7,68 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,27 (1H, s), 7,22 (1H, brs), 6,98 (1H, dd, J=8,5, 1,2 Hz),

4,54 (1H, d, J=3,7 Hz), 3,52-3,38 (2H, m), 2,08-2,05 (2H, m), 1,84-1,82 (2H, m), 1,37-1,18 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 546 [M+H]⁺.

Exemplo 44

Trans-4-{2-carbamoil-5-{4-(quinolin-3-il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1 -il}fenilamino}cicloexil-2-aminoacetato dimetanossulfonato (44)

[0350]De acordo com o Exemplo 42, o composto (44) (rendimento do terceiro estágio: 57%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (43) em vez do composto (41).

[0351]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,00 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,57-8,54 (2H, m),

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100/212

8,16-8,09 (3H, m), 7,96 (1H, brs), 7,92-7,87 (1H, m), 7,81 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,767,72 (1H, m), 7,43 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,29 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,27 (1H, brs), 7,01 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 4,89-4,84 (1H, m), 3,83-3,79 (1H, m), 2,31 (6H, s), 2,14-2,12 (2H,

m), 1,98-1,96 (2H, m), 1,63-1,55 (2H, m), 1,46-1,37 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 603

[M+H]+.

Exemplo 45

2- (Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-propil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (45)

Exemplo 45(1)

3- Butilpiridin-2-ilcarbamato de terc-butila (45a)

[0352]De acordo com o Exemplo 40(1), o composto (45a) (87%) foi preparado como um sólido branco, usando o iodeto de propila em vez do iodeto de metila.

[0353]RMN-1H (CDCb) δ 8,28 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,52 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,05 (1H, dd, J=7,6, 4,9 Hz), 6,71 (1H, brs), 2,61 (2H, t, J=7,8 Hz), 1,63-1,55 (2H, m), 1,51 (9H, s), 1,42-1,32 (2H, m), 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 251 [M+H]⁺.

Exemplo 45(2)

3- Propil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (45b)

[0354]De acordo com o Exemplo 40(2), o composto (45b) (99%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (45a) em vez do composto (40a).

[0355]RMN-1H (CDCls) δ 10,45 (1H, brs), 8,30 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz), 7,93 (1H, dd, J=8,1, 1,5 Hz), 7,13 (1H, s), 7,06 (1H, dd, J=7,8, 4,9 Hz), 2,73 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,78-1,69 (2H, m), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 161 [M+H]⁺.

Exemplo 45(3)

4- Cloro-3-propil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (45c)

[0356]De acordo com o Exemplo 1(2), um produto bruto de sal do ácido mPetição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 113/231

101/212 clorobenzóico do 7-óxido de 3-propil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina foi preparado usando o composto (45b) em vez do composto (1a) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(3), o composto (45c) (rendimento do segundo estágio: 14%) foi preparado como um sólido branco, usando o sal do ácido m-clorobenzóico do 7-óxido de 3-propil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina em vez do composto (1b).

[0357]RMN-1H (CDCl3) δ 9,89 (1H, brs), 8,12 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,11 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=5,4 Hz), 2,90 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,78-1,68 (2H, m), 1,01 (3H, t, J=7,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 195 [M+H]+.

Exemplo 45(4)

4-Cloro-3-propil-1 -{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (45d) [0358]De acordo com o Exemplo 41(4), o composto (45d) (82%) foi preparado como uma substância oleosa incolor, usando o composto (45c) em vez do composto (41c).

[0359]RMN-1H (CDCls) δ 8,14 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,12 (1H, s), 7,04 (1H, d, J=5,1 Hz), 5,61 (2H, s), 3,51 (2H, t, J=8,1 Hz), 2,89 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,68-1,77 (2H, m), 1,01 (3H, t, J=7,3 Hz), 0,90 (2H, t, J=8,3 Hz), -0,07 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 325 [M+H]⁺.

Exemplo 45(5)

3-{3-Propil-1-[(2-(trimetilsilil)etóxi)metil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina}quinolina (45e)

[0360]De acordo com o Exemplo 41(5), o composto (45e) (75%) foi preparado como uma substância oleosa incolor, usando (45d) em vez do composto (41d).

[0361]RMN-1H (CDCls) δ 9,05 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,39 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,25 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,21 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,91 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,82-7,78 (1H, m), 7,62-7,66 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=4,9 Hz), 5,72 (2H, s), 3,58-3,62 (2H,

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102/212

m), 2,32 (2H, t, J=7,6 Hz) 1,22-1,17 (2H, m), 0,97-0,93 (2H, m), 0,55 (3H, t, J=7,4

Hz), 0,44 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 418 [M+H]⁺.

Exemplo 45(6)

3-{3-Propil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}quinolina (45f)

[0362]De acordo com o Exemplo 41(6), o composto (45f) (71%) foi preparado como um sólido branco, usando (45e) em vez do composto (41e).

[0363]RMN-1H (CDCl3) δ 9,07 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,38 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,26 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,21 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,92-7,90 (1H, m), 7,82-7,78 (1H, m), 7,66-

7,62 (1H, m), 7,18 (1H, s), 7,06 (1H, d, J=4,9 Hz), 2,34 (2H, t, J=7,3 Hz), 1,25-1,15 (2H, m), 0,55 (3H, t, J=7,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 288 [M+H]⁺.

Exemplo 45(7)

2-Bromo-4-{3-propil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila (45h)

[0364]De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (45h) (88%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (45f) em vez do composto (1d).

[0365]RMN-1H (CDCls) δ 9,04 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,46 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,40 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,25 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,22 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,10 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 7,94-7,91 (1H, m), 7,85-7,78 (2H, m), 7,68-7,64 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=4,9 Hz), 2,35-2,31 (2H, m), 1,29-1,20 (2H, m), 0,57 (3H, t, J=7,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]⁺.

Exemplo 45(8)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino-4-{3-propil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (45)

[0366]De acordo com o Exemplo 1(6), a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4{3-propil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila (36%) foi preparada como um sólido branco, usando o composto (45h) em vez do composto (1e). Subsequentemente, de acordo com o Exemplo 1(7), o composto (45) (90%) foi

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103/212 preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3propil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0367]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,04 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,54 (1H, d, J=1,7 Hz),

8,42-8,39 (2H, m), 8,14-8,10 (2H, m), 7,87-7,83 (3H, m), 7,76-7,69 (2H, m), 7,42 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,24 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,12 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J=8,4, 1,3 Hz), 4,55 (1H, d, J=3,9 Hz), 3,53-3,47 (1H, m), 3,44-3,36 (1H, m), 2,31 (2H, t, J=3,9 Hz), 2,112,08 (2H, m), 1,87-1,83 (2H, m), 1,39-1,20 (4H, m), 1,12-1,03 (2H, m), 0,39 (3H, t, J=7,2 Hz); LRMS (ESI) m/z 520 [M+H]⁺.

Exemplo 46

2- (Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-vinil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (46)

Exemplo 46(1)

3- (3-Metoxipropil)piridin-2-ilcarbamato de terc-butila (46a)

[0368]De acordo com o Exemplo 40(1), o composto (46a) (96%) foi preparado como um sólido branco, usando o 1-cloro-2-metoxietano em vez do iodeto de metila.

[0369]RMN-1H (CDCh) δ 8,35 (1H, dd, J=4,8, 1,8 Hz), 7,81 (1H, brs), 7,46 (1H, dd, J=7,6, 2,0 Hz), 6,98 (1H, dd, J=7,4, 4,8 Hz), 3,39 (3H, s), 3,31 (2H, t, J=5,9 Hz), 2,70 (2H, t, J=7,0 Hz), 1,91-1,85 (2H, m), 1,53 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 267 [M+H]⁺.

Exemplo 46(2)

3-(2-Metoxietil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (46b)

[0370]De acordo com o Exemplo 40(2), o composto (46b) (88%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (46a) em vez do composto (40a).

[0371]RMN-1H (CDCh) δ 8,29 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,95-7,92 (1H, m), 7,16 (1H,

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104/212

s), 7,07 (1H, dd, J=7,8, 4,6 Hz), 3,68 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,39 (3H, s), 3,04-3,00 (2H,

m); LRMS (ESI) m/z 177 [M+H]⁺.

Exemplo 46(3)

2-{4-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il}etanol (46c)

[0372]De acordo com o Exemplo 1(2), um produto bruto de sal do ácido mclorobenzóico do 7-óxido de 3-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina foi preparado usando o composto (46b) em vez do composto (1a) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(3), o composto (46c) (rendimento do segundo estágio: 10%) foi preparado como um sólido branco, usando o sal do ácido m-clorobenzóico do 7-óxido de 3-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3b]piridina em vez do composto (1b).

[0373]RMN-1H (CDCls) δ 9,76 (1H, brs), 8,18 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,28-7,26 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=5,1 Hz), 3,82 (2H, t, J=7,1 Hz), 3,40 (2H, t, J=7,1 Hz); LRMS (ESI) m/z 197 [M+H]⁺.

Exemplo 46(4)

2-Bromo-4-{3-vinil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila (46d)

[0374]De acordo com o Exemplo 1(4), um produto bruto de 3-{3-vinil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il}quinolina foi preparado usando o composto (46c) em vez do composto (1c) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (46d) (rendimento do segundo estágio: 8%) foi preparado como um sólido branco, usando a 3-{3-vinil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il}quinolina em vez do composto (1d).

[0375]RMN-1H (CDCls) δ 9,07 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,49 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,41 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,30 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,22 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,12-8,09 (1H, m), 7,93-7,91 (1H, m), 7,85-7,81 (2H, m), 7,72 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J=7,9, 7,2 Hz), 7,25-

7,24 (1H, m), 6,25-6,17 (1H, m), 5,48 (1H, d, J=17,3 Hz), 5,01 (1H, d, J=11,2 Hz);

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105/212

LRMS (ESI) m/z 452 [M+H]⁺.

Exemplo 46(5)

2-(Trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-vinil-4-(Quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (46)

[0376]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-4hidroxicicloexilamino)-4-{3-vinil-4-(Quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzonitrila foi preparado usando o composto (46d) em vez do composto (1e) e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1 (7), o composto (46) (rendimento do segundo estágio: 15%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-vinil-4-(Quinolin-3-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0377]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,01 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,54 (1H, d, J=2,0 Hz),

8,44-8,41 (2H, m), 8,33 (1H, s), 8,15-8,09 (2H, m), 7,88-7,84 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,73-7,69 (1H, m), 7,42 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,31 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,16 (1H, brs), 7,05 (1H, dd, J=8,5, 1,5 Hz), 6,14 (1H, dd, J=17,3, 11,0 Hz), 5,53 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,90 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,55 (1H, d, J=4,4 Hz), 3,53-3,47 (1H, m), 3,443,39 (1H, m), 2,11-2,08 (2H, m), 1,86-1,84 (2H, m), 1,38-1,20 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 504 [M+H]⁺.

Exemplo 47

2-(T rans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(Quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 il}benzamida (47)

Exemplo 47(1)

4-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (47 a)

[0378]De acordo com o Exemplo 1(2), um produto bruto de sal do ácido mclorobenzóico do 7-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina foi preparado usando a 1Hpirrolo[2,3-b]piridina em vez do composto (1a) e foi usado na reação subseQuente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(3), o composto (47a) (rendimento

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106/212 do segundo estágio: 65%) foi preparado como um sólido branco, usando o sal do ácido m-clorobenzóico do 7-óxido de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina em vez do composto.

[0379]RMN-1H (CDCh) δ 11,65 (1H, brs), 8,23 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,43 (1H, d,

J=3,4 Hz), 7,14 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,63 (1H, d, J=3,4 Hz); LRMS (ESI) m/z 153

[M+H]+.

Exemplo 47(2)

3-{1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}quinolina (57b)

[0380]De acordo com o Exemplo 1(4), o composto (47b) (44%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (47a) em vez do composto (1c).

[0381]RMN-1H (DMSO-d6) δ 11,92 (1H, brs), 9,30 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,77 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,36 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,15 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,85-7,81 (1H, m), 7,68 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,62 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,40 (1H, d, J=4,9 Hz), 6,75 (1H, d, J=3,4 Hz); LRMS (ESI) m/z 246 [M+H]⁺.

Exemplo 47(3)

2-Bromo-4-{4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrila (47c)

[0382]De acordo com o Exemplo 1(5), o composto (47c) (89%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (47b) em vez do composto (1d).

[0383]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,30-9,29 (1H, m), 8,82-8,81 (1H, m), 8,78-8,77 (1H, m), 8,57-8,56 (1H, m), 8,44-8,41 (1H, m), 8,36-8,35 (1H, m), 8,19-8,11 (3H, m), 7,89-7,84 (1H, m), 7,74-7,70 (1H, m), 7,67-7,65 (1H, m), 7,14-7,13 (1H, m); LRMS (ESI) m/z 426 [M+H]⁺.

Exemplo 47(4)

2-(T rans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 il}benzonitrila (47d)

[0384]De acordo com o Exemplo 1(6), o composto (47d) (67%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (47c) em vez do composto (1e).

[0385]RMN-1H (CDCls) δ 9,30 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,50 (2H, dd, J=9,4, 3,5 Hz),

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107/212

8,21 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,95 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,83-7,79 (1H, m), 7,69-7,64 (2H, m),

7,53 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,46 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,38 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,05-7,03 (1H,

m), 6,89 (1H, d, J=3,7 Hz), 4,56 (1H, d, J=7,6 Hz), 3,77-3,72 (1H, m), 3,50-3,43 (1H,

m), 2,28-2,24 (2H, m), 2,10-2,07 (2H, m), 1,53-1,34 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 460

[M+H]+.

Exemplo 47(5)

2-(T rans-4-hidroxicicloexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 il}benzamida (47)

[0386]De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (47) (79%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (47d) em vez do composto (1f).

[0387]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,31 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,80 (1H, s), 8,47 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,41 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,18-8,11 (3H, m), 7,88-7,84 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,73-7,69 (1H, m), 7,56 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,40 (1H, s), 7,15 (1H, brs), 7,06 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,00 (1H, d, J=3,7 Hz), 4,55 (1H, d, J=3,9 Hz), 3,53-3,45 (1H, m), 3,43-3,36 (1H, m), 2,11-2,08 (2H, m), 1,86-1,84 (2H, m), 1,38-1,19 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 478 [M+H]⁺.

Exemplo 48

2-(Propilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzamida (48)

[0388]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(propilamino)-

4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando a n-propilamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (48) (rendimento do segundo estágio: 46%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(propilamino)-4-{3-metil-4(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0389]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,07 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,57 (1H, d, J=1,7 Hz),

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108/212

8,48-8,45 (1H, m), 8,42 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,14 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,92 (1H, s), 7,887,84 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,73-7,70 (1H, m), 7,29 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,26 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,15-7,12 (2H, m), 3,20-3,15 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,71-1,62 (2H,

m), 1,00 (3H, t, J=7,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 436 [M+H]+.

Exemplo 49

2-(Pentilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzamida (49)

[0390]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(pentilamino)-

4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando a n-pentilamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (49) (rendimento do segundo estágio: 55%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(pentilamino)-4-{3-metil-4(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0391]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,07 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,56 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,47-8,44 (1H, m), 8,42 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,14 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,92 (1H, s), 7,887,84 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,73-7,70 (1H, m), 7,30 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,26 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,14-7,11 (2H, m), 3,22-3,18 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,69-1,62 (2H, m), 1,42-1,34 (4H, m), 0,91 (3H, t, J=7,1 Hz); LRMS (ESI) m/z 464 [M+H]⁺.

Exemplo 50

2-(Ciclopropilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzamida (50)

[0392]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2(ciclopropilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando a ciclopropilamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (50)

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109/212 (rendimento do segundo estágio: 15%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(ciclopropilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0393]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,08 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,57 (1H, d, J=2,2 Hz),

8,53 (1H, s), 8,43 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,89-7,84 (3H, m), 7,78 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,73-7,69 (2H, m), 7,27 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,20-7,17 (2H, m), 1,93 (3H, s), 0,83-0,79 (2H, m), 0,51-0,47 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 434 [M+H]+.

Exemplo 51

2-(Ciclopentilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzamida (51)

[0394]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2(ciclopentilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando a ciclopentilamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (51) (rendimento do segundo estágio: 36%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(ciclopentilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0395]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,07 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,57 (1H, d, J=2,0 Hz),

8,51 (1H, d, J=6,3 Hz), 8,43 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,14 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,90 (1H, s), 7,88-7,84 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,73-7,70 (1H, m), 7,35 (1H, d, J=2,2 Hz),

7,27 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,14 (1H, brs), 7,10 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 3,93-3,86 (1H, m), 2,09-2,04 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,71-1,62 (4H, m), 1,53-1,47 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 462 [M+H]⁺.

Exemplo 52

2-(Cicloexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzamida (52)

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110/212

[0396]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2(cicloexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando a cicloexilamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (52) (rendimento do segundo estágio: 25%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2(cicloexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0397]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,07 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,57 (1H, d, J=2,2 Hz),

8,52 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,41 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,14 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,90 (1H, s), 7,88-7,84 (2H, m), 7,77 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,74-7,70 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=2,0 Hz),

7,27 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,13 (1H, brs), 7,05 (1H, dd, J=2,0, 8,5 Hz), 3,51-3,43 (1H, m), 2,03-1,99 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,73-1,69 (2H, m), 1,60-1,56 (1H, m), 1,46-1,38 (2H, m), 1,34-1,28 (3H, m); LRMS (ESI) m/z 476 [M+H]+.

Exemplos 53 e 54 2-(Tetraidro-2H-piran-4-ilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (53)

4-{3-Metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzamida (54)

[0398]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(tetraidro-2Hpiran-4-ilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando a tetraidro2H-piran-4-amina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (53) (rendimento do segundo estágio: 4%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 il}benzonitrila em vez do composto (1f). Por esta reação, o composto (54) (rendimento do segundo estágio: 21%) foi preparado como um sólido branco.

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Composto (53)

[0399]RMN-¹H (DMSO-de) δ 9,07 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,56-8,53 (2H, m), 8,41 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,14 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,91-7,84 (3H, m), 7,79 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,74-7,70 (1H, m), 7,42 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,27-7,26 (1H, m), 7,18 (1H, brs), 7,11 (1H, dd, J=8,5, 1,7 Hz), 3,90-3,86 (2H, m), 3,74-3,65 (1H, m), 3,53-3,48 (2H, m), 2,09-2,04 (2H, m), 1,93 (3H, s), 1,49-1,40 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 478 [M+H]⁺.

Composto (54)

[0400]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,06 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,43 (1H, d, J=4,4 Hz), 8,13-8,04 (7H, m), 7,94 (1H, s), 7,87-7,83 (1H, m), 7,72-7,68 (1H, m), 7,40 (1H, brs), 7,28 (1H, d, J=4,6 Hz), 1,92 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 379 [M+H]⁺.

Exemplo 55

2-(4-Hidroxibutilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzamida (55)

[0401]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(4hidroxibutilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando o 4amino-1-butanol em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (55) (rendimento do segundo estágio: 35%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(4-hidroxibutilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0402]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,06 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,55 (1H, d, J=2,2 Hz),

8,44-8,41 (2H, m), 8,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,90 (1H, s), 7,87-7,83 (2H, m), 7,76 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,72-7,68 (1H, m), 7,28-7,24 (2H, m), 7,14-7,11 (2H, m), 4,45 (1H, t, J=5,2 Hz), 3,48-3,43 (2H, m), 3,23-3,18 (2H, m), 1,91 (3H, s), 1,70-1,63 (2H, m), 1,58-1,51 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]⁺.

Exemplo 56

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112/212

2-(5-Hidroxipentilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzamida (56)

[0403]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(5hidroxipentilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando o 5amino-1-pentanol em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (56) (rendimento do segundo estágio: 31%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(5-hidroxipentilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-

1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0404]RMN-¹H (DMSO-de) δ 9,05 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,55 (1H, d, J=2,2 Hz),

8,45-8,40 (2H, m), 8,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 7,87-7,83 (2H, m), 7,76 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,72-7,68 (1H, m), 7,29 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,25 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,137,10 (2H, m), 4,37 (1H, t, J=5,1 Hz), 3,43-3,39 (2H, m), 3,21-3,16 (2H, m), 1,91 (3H, s), 1,68-1,61 (2H, m), 1,52-1,38 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 480 [M+H]+.

Exemplo 57

2-[2-(2-Hidroxietóxi)etilamino]-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (57)

[0405]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-[2-(2hidroxietóxi)etilamino]-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando o 2-(2-aminoetóxi)etanol em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1 (7), o composto (57) (rendimento do segundo estágio: 18%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-[2-(2-hidroxietóxi)etilamino]-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0406]RMN-¹H (DMSO-d6) δ 9,06 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,55 (1H, d, J=2,2 Hz),

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113/212

8,51-8,49 (1H, m), 8,41 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,91 (1H, s), 7,877,83 (2H, m), 7,76 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,72-7,68 (1H, m), 7,28 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,25 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,18-7,15 (2H, m), 4,58 (1H, dd, J=5,6, 5,1 Hz), 3,68 (2H, t, J=5,5

Hz), 3,55-3,48 (4H, m), 3,39-3,35 (2H, m), 1,91 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 482 [M+H]+.

Exemplo 58

2-(2-Hidróxi-2-metilpropilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (58)

[0407]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(2-hidróxi-2metilpropilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando o 1amino-2-metilpropan-2-ol em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (58) (rendimento do segundo estágio: 54%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(2-hidróxi-2-metilpropilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0408]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,05 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,59-8,55 (2H, m), 8,41 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,87-7,83 (2H, m), 7,75 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,72-7,68 (1H, m), 7,25 (1H, d, J=4,8 Hz), 7,20 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,15-

7,12 (2H, m), 4,57 (1H, s), 3,10 (2H, d, J=4,9 Hz), 1,91 (3H, s), 1,20 (6H, s); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]⁺.

Exemplo 59

2-(3-Isopropoxipropilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (59)

[0409]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(3isopropoxipropilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando a 3-isopropoxipropilamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na

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114/212 reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (59) (rendimento do segundo estágio: 38%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(3-isopropoxipropilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0410]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,05 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,55 (1H, d, J=2,2 Hz),

8,46-8,43 (1H, m), 8,40 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,89 (1H, s), 7,87-

7,83 (2H, m), 7,76 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72-7,68 (1H, m), 7,29 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,25 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,15-7,10 (2H, m), 3,55-3,45 (3H, m), 3,28-3,24 (2H, m), 1,91 (3H, s), 1,85-1,79 (2H, m), 1,07 (3H, s), 1,06 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 494 [M+H]+.

Exemplo 60

2-[3-(Isopropilamino)propilamino]-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (60)

[0411]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-[3(isopropilamino)propilamino]-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando a 3-(isopropilamino)propilamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (60) (rendimento do segundo estágio: 34%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-[3-(isopropilamino)propilamino]-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0412]RMN-1H (CDCl3) δ 9,07 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,44 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,27 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,21 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,10 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,81 (1H, dt, J=8,5, 3,5 Hz), 7,67-7,63 (1H, m), 7,52 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,157,11 (3H, m), 7,04 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 5,78 (1H, brs), 3,34-3,31 (2H, m), 2,872,76 (3H, m), 1,99 (3H, s), 1,95-1,88 (2H, m), 1,08 (3H, s), 1,06 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]⁺.

Exemplo 61

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115/212

2-(Trans-4-aminocicloexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (61)

[0413]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-4aminocicloexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando a trans-1,4-cicloexanodiamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (61) (rendimento do segundo estágio: 62%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-aminocicloexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0414]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,06 (1H, brs), 8,55 (1H, brs), 8,40-8,36 (2H, m), 8,13-8,11 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,87-7,83 (2H, m), 7,76-7,69 (2H, m), 7,41 (1H, brs),

7,25 (1H, d, J=4,4 Hz), 7,11 (1H, brs), 7,03 (1H, d, J=7,3 Hz), 3,46-3,40 (1H, m), 2,66-2,55 (1H, m), 2,16-2,04 (2H, m), 1, 92 (3H, s), 1,84-1,75 (2H, m), 1,27-1,13 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 491 [M+H]+.

Exemplo 62

2-(Trans-4-acetamidocicloexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzamida (62)

[0415]O anidrido acético (0,012 mL) e a trietilamina (0,021 mL) foram adicionados a uma solução de composto (61) (0,050 g) preparada no Exemplo 61 em diclorometano (10 mL), seguido por agitação na temperatura ambiente, por 1 h. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e a água foi adicionada ao resíduo. O precipitado foi coletado por filtração, lavado por água de aspersão e éter, e secado sob pressão reduzida para obter o composto (62) (0,043 g, 78%) como um sólido branco.

[0416]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,06 (1H, brs), 8,55 (1H, brs), 8,39 (2H, d, J=4,2 Hz), 8,14-8,11 (2H, m), 7,91-7,66 (5H, m), 7,46 (1H, brs), 7,26 (1H, d, J=4,2 Hz),

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116/212

7,12 (1H, brs), 7,03-7,01 (1H, m), 3,60-3,53 (2H, m), 2,16-2,13 (2H, m), 1,92 (3H, s),

1,87-1,84 (2H, m), 1,78 (3H, s), 1,38-1,21 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 533 [M+H]⁺.

Exemplo 63

2-(Trans-4-metilsulfonamidocicloexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzamida (63)

[0417]De acordo com o Exemplo 62, o composto (63) (17%) foi preparado como um sólido branco, usando o cloreto de metanossulfonila em vez do anidrido acético e purificando o resíduo por cromatografia em coluna sobre sílica gel NH (clorofórmio/metanol).

[0418]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,06 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,55 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,40-8,38 (2H, m), 8,13 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,91 (1H, s), 7,87-7,83 (2H, m), 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,72-7,69 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,12 (1H, brs), 7,06-7,02 (2H, m), 3,40-

3,36 (1H, m), 3,22-3,17 (1H, m), 2,92 (3H, s), 2,15-2,12 (2H, m), 1,97-1,94 (2H, m),

1,92 (3H, s), 1,46-1,38 (2H, m), 1,32-1,23 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 567 [M+H]⁺.

Exemplo 64

2-(Trans-2-aminocicloexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (64)

[0419]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-2aminocicloexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando a trans-1,2-cicloexanodiamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (64) (rendimento do segundo estágio: 4%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-2-aminocicloexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0420]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,05 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,54 (1H, d, J=2,2 Hz),

8,46 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,40 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,12 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,87-7,82 (3H,

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117/212

m), 7,75 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,72-7,68 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,24 (1H, d,

J=4,9 Hz), 7,14 (1H, brs), 7,07 (1H, dd, J=8,5, 1,7 Hz), 3,20-3,15 (1H, m), 2,61-2,56 (1H, m), 2,12 (1H, d, J=8,3 Hz), 1,91 (3H, s), 1,86-1,83 (1H, m), 1,66-1,53 (2H, m),

1,36-1,21 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 491 [M+H]+.

Exemplo 65

2-(Furan-2-ilmetilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzamida (65)

[0421]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(furan-2ilmetilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando a furfurilamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (65) (rendimento do segundo estágio: 32%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(furan-2ilmetilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0422]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,06 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,77-8,74 (1H, m), 8,55 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,43 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,90-7,83 (3H, m),

7,79 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,72-7,68 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,27-

7,22 (3H, m), 6,41 (2H, s), 4,48 (2H, d, J=5,6 Hz), 1,91 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 474 [M+H]⁺.

Exemplo 66

2-(3,4-Metilenodioxibenzilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (66)

[0423]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(3,4metilenodioxibenzilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzonitrila foi preparado usando o composto (40f) em vez do composto (1e) e usando a 3,4-metilenodioxibenzilamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi

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118/212 usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1 (7), o composto (66) (rendimento do segundo estágio: 38%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(3,4-metilenodioxibenzilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0424]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,05 (1H, d, J=1,7 Hz), 8,81-8,78 (1H, m), 8,54 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,12 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,90-7,77 (4H, m), 7,72-7,68 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,25-7,13 (3H, m), 6,97 (1H, s), 6,90-6,86 (2H, m), 5,97 (2H, s),

4,38 (2H, d, J=5,4 Hz), 1,89 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 528 [M+H]⁺.

Exemplo 67

2-(Trans-4-hidroxicicloexiltio)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (67)

[0425]O trans-4-mercaptocicloexanol (0,050 g), o tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,008 g), o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno (0,010 g), e a N,N-diisopropiletilamina (0,116 mL) foram adicionados a uma solução de composto (40f) (0,150 g) preparada no Exemplo 40(6) em 1,4dioxana (1,71 mL), seguidos por agitação sob fluxo de nitrogênio, a 120°C, por 6 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (nhexano/acetato de etila) para obter um produto bruto de 2-(trans-4hidroxicicloexiltio)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila. Subsequentemente, uma solução aquosa de hidróxido de sódio (4 M, 0,851 mL) e uma solução a 30% de peróxido de hidrogênio (0,193 mL) foram adicionadas a uma solução desta 2-(trans-4-hidroxicicloexiltio)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzonitrila em DMSO (0,4 mL) e o etanol (1,6 mL), na temperatura ambiente, seguidas por agitação por 30 min. A água foi adicionada à solução de

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119/212 reação, e o precipitado foi coletado por filtração, lavado por água de aspersão e éter, e então secado sob pressão reduzida para obter o composto (67) (0,023 g, rendimento do segundo estágio: 13%) como um sólido branco.

[0426]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,07 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,56 (1H, d, J=2,0 Hz),

8,41 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,13 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,95 (1H, s), 7,87-7,80 (3H, m), 7,73-

7,66 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,39 (1H, brs), 7,30 (1H, d, J=4,9 Hz), 4,59 (1H, d, J=4,4 Hz), 3,46-3,42 (1H, m), 2,14-2,11 (2H, m), 1,93-1,88 (5H, m), 1,40-1,26 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 509 [M+H]⁺.

Exemplo 68

2-(4-Hidroxifeniltio)-4-{3-metil-4-(cuinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1iPbenzamida (68)

[0427]De acordo com o Exemplo 67, o composto (68) (rendimento do segundo estágio: 30%) foi preparado como um sólido branco, usando o 4mercaptofenol em vez da trans-4-mercaptocicloexanol.

[0428]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,00 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,50 (1H, d, J=1,7 Hz),

8,22 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,11-8,06 (2H, m), 7,93 (1H, brs), 7,85-7,81 (1H, m), 7,70-

7,63 (4H, m), 7,51 (1H, dd, J=8,3, 1,7 Hz), 7,45 (1H, brs), 7,35 (2H, d, J=8,3 Hz),

7,19 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,3 Hz), 1,83 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 503 [M+H]⁺.

Exemplo 69

2-Bromo-4-{3-metil-4-(cuinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)benzamida (69)

[0429]De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (69) (66%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (40f).

[0430]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,06 (1H, brs), 8,56 (1H, brs), 8,45 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,37 (1H, s), 8,12 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,04 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,97-7,93 (2H, m),

7,87-7,83 (1H, m), 7,72-7,69 (1H, m), 7,60-7,58 (2H, m), 7,30 (1H, d, J=4,9 Hz), 1,91

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 132/231

120/212 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 458 [M+H]⁺.

Exemplo 70

2-(2-Aminocicloexilamino)-4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1il}benzamida (70)

[0431]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(2aminocicloexilamino)-4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (41h) em vez do composto (1e) e usando a cicloexano-1,2-diamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (70) (rendimento do segundo estágio: 57%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(2-aminocicloexilamino)-4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-

1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0432]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,04 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,54 (1H, s), 8,47 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,39 (1H, d, J=4,6 Hz), 8,14-8,09 (2H, m), 7,87-7,67 (4H, m), 7,45 (1H, s),

7,23 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,03 (1H, d, J=8,4 Hz), 2,32 (1H, q, J=7,6 Hz), 2,14-2,10 (1H, m), 1,85-1,82 (1H, m), 1,63-1,56 (4H, m), 1,29-1,09 (4H, m), 0,88 (3H, t, J=7,6 Hz); LRMS (ESI) m/z 505 [M+H]⁺.

Exemplo 71

4-{3-Etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}-2-(1 -metilpiperidin-4ilamino)benzamida (71)

[0433]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 4-{3-etil-4(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2-(1-metilpiperidin-4-ilamino)benzonitrila foi preparado usando o composto (41h) em vez do composto (1e) e usando a 4-amino-

1-metilpiperidina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (71) (rendimento do segundo estágio: 62%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2-(1-metilpiperidin-4

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121/212 ilamino)benzonitrila em vez do composto (1f).

[0434]RMN-¹H (DMSO-de) δ 9,06 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,55 (1H, d, J=1,9 Hz),

8,41 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,16-8,11 (2H, m), 7,90-7,69 (4H, m), 7,46 (1H, d, J=1,9 Hz),

7,24 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,05 (1H, dd, J=1,9, 6,8 Hz), 3,52-3,41 (1H, m), 2,69-2,65 (2H, m), 2,38-2,29 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,15-2,02 (2H, m), 1,53-1,43 (2H, m), 0,83 (3H, t, J=7,6 Hz); LRMS (ESI) m/z 505 [M+H]+.

Exemplo 72

2-(Trans-4-aminocicloexilamino)-4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzamida (72)

[0435]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 2-(trans-4aminocicloexilamino)-4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparado usando o composto (41h) em vez do composto (1e) e usando a transcicloexano-1,4-diamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), um composto (rendimento do segundo estágio: 57%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(trans-4-aminocicloexilamino)-4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0436]RMN-1H (DMSO-d6) δ 9,06 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,56 (1H, d, J=1,6 Hz),

8,42-8,38 (2H, m), 8,16-8,11 (2H, m), 7,89-7,84 (2H, m), 7,78-7,69 (2H, m), 7,59-7,47 (4H, m), 7,25 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 2,34 (1H, q, J=7,3 Hz), 2,152,07 (2H, m), 1,87-1,79 (2H, m), 1,26-1,16 (4H, m), 0,83 (3H, t, J=7,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 505 [M+H]⁺.

Exemplo 73

4-{3-Etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2-(2morfolinoetilamino)benzamida (73)

[0437]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 4-{3-etil-4(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2-(2-morfolinoetilamino)benzonitrila foi

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122/212 preparado usando o composto (41h) em vez do composto (1e) e usando a N-(2aminoetil)morfolina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (73) (rendimento do segundo estágio: 58%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2-(2morfolinoetilamino)benzonitrila em vez do composto (1f).

[0438]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,06 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,56 (1H, d, J=1,9 Hz),

8,52 (1H, t, J=4,9 Hz), 8,42 (1H, d, J=4,9 Hz), 8,16-8,11 (2H, m), 7,89-7,83 (2H, m), 7,78-7,69 (2H, m), 7,32 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,25 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,15 (1H, dd, J=2,2, 6,5 Hz), 3,62-3,59 (4H, m), 2,64-2,60 (2H, m), 2,33 (2H, q, J=7,3 Hz), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 521 [M+H]⁺.

Exemplo 74

4-{3-Etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2-(4hidroxibutilamino)benzamida (74)

[0439]De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 4-{3-etil-4(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}-2-(4-hidroxibutilamino)benzonitrila foi preparado usando o composto (41h) em vez do composto (1e) e usando o 4-amino-

1-butanol em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (74) (rendimento do segundo estágio: 38%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-etil-4(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}-2-(4-hidroxibutilamino)benzonitrila em vez do composto (1f).

[0440]RMN-¹H (DMSO-d6) δ 9,06 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,45-8,42 (2H, m), 8,16-8,13 (2H, m), 7,87-7,69 (2H, m), 7,56-7,52 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=4,6 Hz), 7,13 (1H, d, J=7,8 Hz), 3,50-3,46 (2H, m), 3,23-3,21 (2H, m), 2,33 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,68-1,56 (4H, m), 0,83 (3H, t, J=7,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 480 [M+H]⁺.

Exemplo 75

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123/212

4-{3-Etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b1piridin-1-il}-2-{2- (etilamino)etilamino}benzamida (75)

[04411De acordo com o Exemplo 1(6), um produto bruto de 4-{3-etil-4(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-blpiridin-1 -il}-2-{2-(etilamino)etilamino}benzonitrila foi preparado usando o composto (41h) em vez do composto (1e) e usando a Netiletilenodiamina em vez do trans-aminocicloexanol e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (75) (rendimento do segundo estágio: 19%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b1piridin-1-il}-2-{2(etilamino)etilamino}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0442]RMN-1H (DMSO-de) δ 9,04 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,53 (1H, d, J=1,9 Hz),

8,46-8,39 (2H, m), 8,14-8,09 (2H, m), 7,87-7,67 (4H, m), 7,30 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,22 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,11 (1H, dd, J=1,9, 6,8 Hz), 2,79 (2H, t, J=6,1 Hz), 7,59 (2H, q, J=7,0 Hz), 2,31 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,02 (3H, t, J=7,0 Hz), 0,81 (3H, t, J=7,3 Hz); LRMS (ESI) m/z 479 [M+H]⁺.

Exemplo 76

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b1piridin-1-il}-2-(piperidin-4ilamino)-benzamida (76)

[0443]De acordo com o Exemplo 1(6), o 4-{2-ciano-5-(3-isopropil-4-(quinolin-

3-il)-1H-pirazolo[3,4-b1piridin-1-il)fenilamino}piperidina-1-carboxilato de terc-butila foi preparado usando o composto (6d) em vez do composto (1e) e usando o 4aminopiperidina-carboxilato de terc-butila em vez da trans-4-hidroxicicloexilamina e foi usado na reação subsequente sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o 4-{2-carbamoil-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b1piridin-1il)fenilamino}piperidina-1-carboxilato de terc-butila (rendimento do segundo estágio: 72%) foi preparado usando o 4-{2-ciano-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1Hpirazolo[3,4-b1piridin-1-il)fenilamino}piperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez do

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124/212 composto (1f).

[0444]O 4-{2-carbamoil-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il)fenilamino}piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,704 g) foi dissolvido em ácido trifluoracético, seguido por agitação na temperatura ambiente, por 1 h. A solução de reação foi distribuída entre o clorofórmio e a água em bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após destilação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (clorofórmio/metanol) para obter o composto (76) (0,600 g, 99%) como um sólido branco.

[0445]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,13 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,74 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,68 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,50 (1H, d, J=7,32 Hz), 8,16 (1H, d, J=8,54 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,89 (1H, td, J=7,44, 1,22 Hz), 7,89 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,73 (1H, t, J=7,44 Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,78, 1,95 Hz), 7,41 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,15 (1H, s), 3,49-3,41 (1H, m), 2,99-2,92 (3H, m), 2,61 (2H, t, J=10,37 Hz), 2,01 (2H, d, J=10,37 Hz), 1,32 (2H, q, J=10,37 Hz), 1,04 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]⁺.

Exemplo 77

2-(Acetilpiperidin-4-ilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}-benzamida (77)

Exemplo 77(1)

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(piperidin-4ilamino)benzonitrila (77a)

[0446]O 4-{2-ciano-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il)fenilamino}piperidina-1-carboxilato de terc-butila, obtido no Exemplo 76, foi dissolvido em ácido trifluoracético, seguido por agitação na temperatura ambiente, por 1 h. A solução de reação foi distribuída entre o clorofórmio e a água em bicarbonato de sódio saturado, e a camada orgânica foi lavada com solução salina

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125/212 saturada e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após destilação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (clorofórmio/metanol) para obter o composto (77a) (rendimento do segundo estágio:

56%) como um sólido branco.

Exemplo 77(2)

2-(Acetilpiperidin-4-ilamino)-4-{3-isopropil-4-(cuinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}-benzamida (77)

[0447]O composto (77a) (0,050 g) e a trietilamina (0,017 mL) foram dissolvidos em clorofórmio (1,0 mL), e o cloreto de acetila foi adicionado à mistura resultante, seguido por agitação na temperatura ambiente, por 15 h. A solução de reação foi distribuída entre o clorofórmio e a água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e então secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado para obter a 2-(acetilpiperidin-4-ilamino)-4-{3-isopropil-4(Cuinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila, a qual foi usada na reação subsequente, sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (77) (rendimento do segundo estágio: 68%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(acetilpiperidin-4-ilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0448]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,14 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,77 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,69 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,60 (1H, d, J=7,32 Hz), 8,16 (1H, d, J=8,54 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,94 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,90 (1H, td, J=7,44, 1,22 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,74 (1H, t, J=7,44 Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,78, 1,95 Hz), 7,42 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,15 (1H, s), 4,14 (1H, d, J=13,66 Hz), 3,79 (1H, d, J=13,66 Hz), 3,65-

3,58 (1H, m), 3,02-2,95 (2H, m), 2,20-2,05 (2H, m), 2,03 (3H, s), 1,48 (1H, d, J=10,00 Hz), 1,34 (1H, d, J=10,00 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 548 [M+H]⁺.

Exemplo 78

2-{1-(2,6-Diidroxipirimidina-4-carbonil)piperidin-4-ilamino}-4-{3-isopropil-4Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 138/231

126/212 (quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (78)

[0449]O ácido isoorótico (0,021 g), o cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (0,029 g), e o monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,016 g) foram adicionados a uma solução de composto (77a) (0,050 g) em DMF (1,0 mL), seguidos por agitação, sob fluxo de argônio, na temperatura ambiente, por 15 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado para obter a 2-{1 -(2,6-diidroxipirimidina-4-carbonil)piperidin-4-ilamino}-4-{3-isopropil-4(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila, que foi usada na reação subsequente, sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (78) (0,026 g, rendimento do segundo estágio: 39%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-{1-(2,6-diidroxipirimidina-4-carbonil)piperidin-4-ilamino}-4-{3isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0450]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,13 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,76 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,68 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,59 (1H, d, J=7,32 Hz), 8,17 (1H, d, J=8,54 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,94 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,90 (1H, td, J=7,44, 1,22 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,74 (1H, t, J=7,44 Hz), 7,63 (2H, s), 7,47 (1H, dd, J=8,78, 1,95 Hz),

7,42 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,15 (1H, s), 4,15 (1H, d, J=13,66 Hz), 3,74-3,68 (2H, m), 3,06 (1H, t, J=13,66 Hz), 2,96 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,12-2,05 (2H, m), 1,45 (1H, d, J=10,00 Hz), 1,34 (1H, d, J=10,00 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 644 [M+H]+.

Exemplo 79

2-{1-(2-Aminoacetil)piperidin-4-ilamino}-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (79)

[0451]A N-(terc-butoxicarbonil)glicina (0,021 g), o cloridrato de 1-etil-3-(3

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127/212 dimetilaminopropil)carbodiimida (0,029 g), e o monoidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,016 g) foram adicionados a uma solução de composto (77a) (0,050 g) em DMF (1,0 mL), seguidos por agitação, sob fluxo de argônio, na temperatura ambiente, por 15 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado para obter o 2-{4-(2-ciano-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il)fenilamino)piperidin-1-il}-2-oxaetilcarbamato de terc-butila, o qual foi usado na reação subsequente, sem ser purificado. De acordo com o Exemplo 1(7), o 2-{4-(2carbamoil-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il)fenilamino)piperidin-1-il}-2-oxaetilcarbamato de terc-butila foi preparado usando o 2-{4-(2-ciano-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il)fenilamino)piperidin-1-il}-2-oxaetilcarbamato de terc-butila em vez do composto (1f) e foi usado na reação subsequente, sem ser purificado. O 2-{4-(2-carbamoil-5-(3isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)fenilamino)piperidin-1-il}-2oxaetilcarbamato de terc-butila foi dissolvido em ácido trifluoracético, seguido por agitação na temperatura ambiente, por 1 h. A solução de reação foi distribuída entre o clorofórmio e a água em bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e então secada sobre sulfato de sódio anidro. Após destilação do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (clorofórmio/metanol) para obter o composto (79) (0,035 g, rendimento do terceiro estágio: 55%) como um sólido branco.

[0452]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,14 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,77 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,69 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,59 (1H, d, J=7,32 Hz), 8,17 (1H, d, J=8,54 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,94 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,90 (1H, td, J=7,44, 1,22 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,74 (1H, t, J=7,44 Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,78, 1,95 Hz), 7,42 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,15 (1H, s), 4,15 (1H, d, J=13,66 Hz), 3,74-3,68 (2H, m), 3,31 (2H, s),

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128/212

3,06 (1H, t, J=13,66 Hz), 2,96 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,12-2,05 (2H, m), 1,45 (1H, d, J=10,00 Hz), 1,34 (1H, d, J=10,00 Hz), 1,06 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z

563 [M+H]+.

Exemplo 80

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-3-metilbenzamida (80)

[0453]A 4-flúor-3-metilbenzonitrila (0,077 g) e o carbonato de césio (0,203 g) foram adicionados a uma solução de composto (6c) (0,150 g) em DMF (1,73 mL), seguidos por agitação a 80°C por 18 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e então secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (hexano/acetato de etila) para obter a 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-3metilbenzonitrila (0,154 g, 73%). Esta 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}-3-metilbenzonitrila foi dissolvida em DMSO (5,0 mL) e etanol (5,0 mL). Uma solução aquosa a 4 N de hidróxido de sódio (0,195 mL) e uma solução a 30% de peróxido de hidrogênio (0,088 mL) foram adicionadas à solução resultante, seguidas por agitação na temperatura ambiente, por 30 min. A água foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico, e secado sob pressão reduzida para obter o composto (80) (0,135 g, 83%) como um sólido branco.

[0454]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,88 (1H, d, J=2,20 Hz), 9,43 (1H, d, J=2,20 Hz), 9,35 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,87 (2H, t, J=9,03 Hz), 8,81 (1H, brs), 8,70 (1H, d, J=1,46 Hz), 8,63-8,59 (2H, m), 8,46 (1H, td, J=7,56, 0,73 Hz), 8,30 (1H, d, J=8,05 Hz), 8,20 (1H, brs), 8,09 (1H, d, J=4,63 Hz), 3,72 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,94 (3H, s), 1,76 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 422 [M+H]⁺.

Exemplo 81

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129/212

4-{3-Isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-metilbenzamida (81)

[0455]De acordo com o Exemplo 80, o composto (81) (rendimento do segundo estágio: 59%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-flúor-2metilbenzonitrila em vez da 4-flúor-3-metilbenzonitrila.

[0456]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,15 (1H, d, J=2,20 Hz), 8,78 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,70 (1H, d, J=2,20 Hz), 8,21 (1H, dd, J=7,56, 1,22 Hz), 8,20 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=8,54 Hz), 8,14 (1H, d, J=7,56 Hz), 7,90 (1H, dt, J=1,22, 7,56 Hz), 7,80 (1H, brs), 7,75 (1H, t, J=7,56 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,43 (1H, d, J=4,63 Hz), 7,42 (1H, brs), 2,97 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,53 (3H, s), 1,07 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 422 [M+H]+.

Exemplo 82

3-Metil-4-{4-(quinolin-3-il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzamida (82)

[0457]A 4-flúor-3-metilbenzonitrila (0.052 g) e o carbonato de césio (0.150 g) foram adicionados a uma solução do composto (1d) (0.092 g) em 1-metil-2pirrolidona (a seguir referida como NMP) (1,0 mL), seguidos por agitação a 120°C por 60 h. A água foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração e foi lavado por água de aspersão para obter a 3-metil-4-{4-(quinolin-3-il)-3(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila (11%). De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (82) (64%) foi preparado como um sólido branco, usando a 3-metil-4-{4-(quinolin-3-il)-3-(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0458]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,06 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,84 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,62 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,16 (1H, d, J=8,54 Hz), 8,14 (1H, brs), 8,10 (1H, d, J=7,56 Hz), 8,03 (1H, d, J=1,46 Hz), 7,94-7,87 (2H, m), 7,73 (1H, t, J=7,56 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,64 (1H, d, J=4,63 Hz), 7,55 (1H, brs), 2,17 (3H, s); LRMS (ESI)

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 142/231

130/212 m/z 448 [M+H]⁺.

Exemplo 83

2-(Hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-1-il)1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (83)

[0459]De acordo com o Exemplo 36(2), a 2-bromo-4-{3-isopropil-4-(4-(4metoxifenil)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrila foi preparada usando o 4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol em vez do imidazol; e de acordo com o Exemplo 36(3), o composto (83) (rendimento do terceiro estágio: 19%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-bromo-4-{3-isopropil-4-(4-(4-metoxifenil)-1Himidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (36b).

[0460]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,77 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,42 (1H, d, J=7,32 Hz), 8,23 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,14 (1H, s), 7,82-7,77 (5H, m), 7,47 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,43 (1H, dd, J=8,54, 1,95 Hz), 7,17 (1H, brs), 6,99 (2H, d, J=8,54 Hz), 4,59 (1H, d, J=4,15 Hz), 3,78 (3H, s), 3,54-3,47 (1H, m), 3,22 (1H, tt, J=6,59, 6,59 Hz), 2,10 (2H, d, J=11,22 Hz), 1,88 (2H, d, J=11,22 Hz), 1,36-1,23 (5H, m), 1,14 (6H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 566 [M+H]⁺.

Exemplo 84

2-(Hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (84)

[0461]De acordo com o Exemplo 83, o composto (84) (rendimento do terceiro estágio: 37%) foi preparado como um sólido branco, usando o dicloridrato de

4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol em vez do 4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol.

[0462]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,11 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,80 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,48 (1H, dd, J=4,76, 1,34 Hz), 8,42 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,22 (1H, d, J=7,81 Hz), 7,85 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,77 (1H, s), 7,51 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,45 (1H, dd, J=7,81, 4,88 Hz), 7,44 (1H, dd, J=8,29, 1,71 Hz), 7,16 (1H, brs),

4,58 (1H, d, J=3,90 Hz), 3,55-3,46 (1H, m), 3,19 (1H, tt, J=6,59, 6,59 Hz), 2,10 (2H,

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 143/231

131/212 d, J=10,25 Hz), 1,88 (2H, d, J=10,25 Hz), 1,38-1,23 (5H, m), 1,14 (6H, d, J=6,59 Hz);

LRMS (ESI) m/z 537 [M+H]⁺.

Exemplo 85

2-(Hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (85)

[0463]De acordo com o Exemplo 83, o composto (85) (rendimento do terceiro estágio: 37%) foi preparado como um sólido branco, usando o dicloridrato de 4-(piridin-4-il)-1 H-imidazol em vez do 4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol.

[0464]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,82 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,61 (2H, d, J=5,12 Hz), 8,57 (1H, s), 8,44 (1H, d, J=7,07 Hz), 8,40 (1H, s), 7,85 (2H, d, J=5,12 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,66 Hz), 7,80 (1H, d, J=1,83 Hz), 7,80 (1H, brs), 7,53 (1H, d, J=4,88 Hz),

7,44 (1H, dd, J=8,66, 1,83 Hz), 7,18 (1H, brs), 4,61 (1H, d, J=4,15 Hz), 3,56-3,49 (1H, m), 3,16 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,12 (2H, d, J=11,22 Hz), 1,89 (2H, d, J=11,22 Hz), 1,40-1,24 (4H, m), 1,14 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 537 [M+H]⁺.

Exemplo 86

2-(Hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(pirimidin-5-il)-1 H-imidazol-1-il)1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (86)

[0465]De acordo com o Exemplo 83, o composto (86) (rendimento do terceiro estágio: 17%) foi preparado como um sólido branco, amarelado, usando o (pirimidin-5-il)-1H-imidazol em vez do 4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol.

[0466]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,27 (2H, s), 9,11 (1H, s), 8,81 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,54 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,41 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,52 (1H, brs), 7,43 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,17 (1H, s), 4,59 (1H, d, J=4,39 Hz), 3,54-3,46 (1H, m), 3,17 (1H, tt, J=7,07, 7,07 Hz), 2,10 (2H, d, J=9,27 Hz), 1,87 (2H, d, J=9,27 Hz), 1,33-1,25 (5H, m), 1,13 (6H, d, J=7,07 Hz); LRMS (ESI) m/z 538 [M+H]⁺.

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 144/231

132/212

Exemplo 87

2-(Hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(5-metil-4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (87)

[0467]De acordo com o Exemplo 83, o composto (87) (rendimento do terceiro estágio: 10%) foi preparado usando o 5-metil-4-(piridin-3-il)-1H-imidazol em vez do 4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol.

[0468]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,97 (1H, s), 8,84 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,51 (1H, d, J=4,15 Hz), 8,42 (1H, d, J=7,07 Hz), 8,19 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=7,81 Hz), 7,86 (1H, brs), 7,80 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=7,81 Hz), 7,56-7,41 (3H, m), 7,17 (1H, brs),

4,59 (1H, d, J=4,15 Hz), 3,54-3,47 (1H, m), 2,81 (1H, tt, J=6,59, 6,34 Hz), 2,31 (3H, s), 2,10 (2H, d, J=10,98 Hz), 1,88 (2H, d, J=10,98 Hz), 1,38-1,23 (8H, m), 1,03 (3H, d, J=6,34 Hz); LRMS (ESI) m/z 551 [M+H]⁺.

Exemplo 88

4-{4-(4-(Furan-2-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}2-(4-hidroxicicloexilamino)benzamida (88)

[0469]De acordo com o Exemplo 83, o composto (88) (rendimento do terceiro estágio: 3%) foi preparado como um sólido branco, usando o 4-(furan-2-il)1 H-imidazol em vez do 4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol.

[0470]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,77 (1H, d, J=4,95 Hz), 8,41 (1H, d, J=8,52 Hz), 8,27 (1H, d, J=1,32 Hz), 8,02 (1H, d, J=1,32 Hz), 7,79 (1H, d, J=3,30 Hz), 7,77 (1H, d, J=3,30 Hz), 7,69 (1H, d, J=1,81 Hz), 7,47 (1H, d, J=4,95 Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,57, 1,81 Hz), 6,69 (1H, d, J=3,30 Hz), 6,57 (1H, dd, J=3,30, 1,81 Hz), 4,57 (1H, d, J=4,29 Hz), 3,55-3,46 (1H, m), 3,15 (1H, tt, J=6,92, 6,92 Hz), 2,09 (2H, d, J=10,55 Hz), 1,87 (2H, d, J=10,55 Hz), 1,40-1,19 (5H, m), 1,13 (6H, d, J=6,92 Hz); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]⁺.

Exemplo 89

2-(Hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 HPetição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 145/231

133/212 imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (89)

[0471]De acordo com o Exemplo 83, o composto (89) (rendimento do terceiro estágio: 29%) foi preparado como um sólido branco, usando o cloridrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol em vez do 4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol.

[0472]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,75 (1H, d, J=4,95 Hz), 8,41 (1H, d, J=7,25 Hz), 8,18 (1H, d, J=1,15 Hz), 7,97 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=1,15 Hz), 7,83 (1H, brs),

7,79 (1H, d, J=1,81 Hz), 7,77 (1H, d, J=8,74 Hz), 7,73 (1H, s), 7,44 (1H, d, J=4,95 Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,74, 1,81 Hz), 7,15 (1H, brs), 4,57 (1H, d, J=4,45 Hz), 3,87 (3H, s), 3,54-3,47 (1H, m), 3,34-3,30 (1H, m), 3,19 (1H, tt, J=6,76, 6,76 Hz), 2,09 (2H, d, J=10,72 Hz), 1,88 (2H, d, J=10,72 Hz), 1,36-1,23 (4H, m), 1,13 (6H, d, J=6,76 Hz).

Exemplo 90

4-{4-(4-(Furan-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}2-(4-hidroxicicloexilamino)benzamida (90)

[0473]De acordo com o Exemplo 83, o composto (90) (rendimento do terceiro estágio: 23%) foi preparado como um sólido branco, usando o 4-(furan-3-il)1 H-imidazol em vez do 4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol.

[0474]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,77 (1H, d, J=5,11 Hz), 8,41 (1H, d, J=7,09 Hz), 8,23 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=6,76 Hz),

7,71 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=5,11 Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,41, 1,65 Hz), 6,84 (1H, s),

4,57 (1H, d, J=4,29 Hz), 3,57-3,45 (1H, m), 3,18 (1H, tt, J=6,76, 6,76 Hz), 2,10 (2H, d, J=10,39 Hz), 1,88 (2H, d, J=10,39 Hz), 1,40-1,22 (4H, m), 1,13 (6H, d, J=6,76 Hz); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]⁺.

Exemplo 91

2-(4-Hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-(4-(4-(tiofen-3-il)-1 H-imidazol-1-il)1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (91)

[0475]De acordo com o Exemplo 83, o composto (91) (rendimento do terceiro estágio: 17%) foi preparado como um sólido branco, usando o 4-(tiofen-3-il)Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 146/231

134/212

H-imidazol em vez do 4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol.

[0476]RMN-¹H (DMSO-de) δ: 8,77 (1H, d, J=4,78 Hz), 8,42 (1H, d, J=7,25 Hz), 8,24 (1H, s), 8,10 (1H, s), 7,79-7,76 (3H, m), 7,60 (1H, dd, J=4,95, 2,80 Hz),

7,52 (1H, d, J=4,95 Hz), 7,46 (1H, d, J=5,11 Hz), 7,43 (1H, dd, J=8,90, 1,65 Hz), 4,58 (1H, d, J=4,29 Hz), 3,55-3,48 (1H, m), 3,20 (1H, tt, J=6,59, 6,59 Hz), 2,10 (2H, d, J=9,73 Hz), 1,88 (2H, d, J=9,73 Hz), 1,40-1,24 (4H, m), 1,14 (6H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 542 [M+H]⁺.

Exemplo 92

4-{4-(1 'H-1,4'-Biimidazol-1 '-il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(4hidroxicicloexilamino)benzamida (92)

[0477]De acordo com o Exemplo 83, o composto (92) (rendimento do terceiro estágio: 11%) foi preparado como um sólido branco, usando o 1'H-1,4'biimidazol em vez do 4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol.

[0478]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,75 (1H, d, J=4,95 Hz), 8,41 (1H, d, J=7,25 Hz), 8,18 (1H, d, J=1,15 Hz), 7,97 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=1,15 Hz), 7,80 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=7,25 Hz), 7,73 (1H, s), 7,44 (1H, d, J=4,95 Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,74, 1,98 Hz), 4,57 (1H, d, J=4,45 Hz), 3,87 (3H, s), 3,57-3,53 (1H, m), 3,35-3,25 (1H, m), 3,19 (1H, tt, J=6,76, 6,76 Hz), 2,09 (2H, d, J=10,72 Hz), 1,88 (2H, d, J=10,72 Hz), 1,361,23 (4H, m), 1,13 (6H, d, J=6,76 Hz).

Exemplo 93

2-(Hidroxicicloexilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -benzil-1 H-pirazol-4-il)-1 Himidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (93)

[0479]De acordo com o Exemplo 83, o composto (93) (rendimento do terceiro estágio: 49%) foi preparado como um sólido branco, usando o cloridrato de 4-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol em vez do 4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol.

[0480]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,75 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,40 (1H, d, J=7,32z),

8,19 (1H, s), 8,11 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,79 (2H, d, J=5,61 Hz), 7,78 (1H, d, J=10,98

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135/212

Hz), 7,42 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,54, 1,95 Hz), 7,38-7,33 (2H, m), 7,327,27 (3H, m), 5,36 (2H, s), 4,60 (1H, d, J=4,15 Hz), 3,53-3,48 (1H, m), 3,19 (1H, tt,

J=6,83, 6,83 Hz), 2,09 (2H, d, J=11,71 Hz), 1,87 (2H, d, J=11,71 Hz), 1,38-1,22 (4H,

m), 1,12 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 616 [M+H]+.

Exemplo 94

4-{4-(4-(1 -(Benziloxietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(4-hidroxicicloexilamino)benzamida (94)

[0481]De acordo com o Exemplo 83, o composto (94) (rendimento do terceiro estágio: 53%) foi preparado como um sólido branco, usando o cloridrato de 4-{1-(benziloxietil)-1H-pirazol-4-il}-1H-imidazol em vez do 4-(4-metoxifenil)-1Himidazol.

[0482]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,76 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,40 (1H, d, J=7,07 Hz), 8,19 (1H, d, J=0,98 Hz), 8,03 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=0,98 Hz), 7,79 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=11,22 Hz), 7,56 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=10,73 Hz), 7,49 (1H, dd, J=6,83, 3,42 Hz), 7,44-7,41 (2H, m), 7,32-7,24 (2H, m), 4,60 (1H, d, J=4,15 Hz), 4,48 (2H, s), 4,34 (2H, t, J=5,24 Hz), 3,81 (2H, t, J=5,24 Hz), 3,54-3,47 (1H, m), 3,20 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,10 (2H, d, J=11,22 Hz), 1,87 (2H, d, J=11,22 Hz), 1,38-

1,22 (4H, m), 1,13 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 660 [M+H]⁺.

Exemplo 95

4-{4-(4-(1 H-Pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin1 -il}-2-(4-hidroxicicloexilamino)benzamida (95)

[0483]O composto (93) (0,010 g) foi dissolvido em etanol (1,0 mL). O hidróxido de paládio (0,020 g) e o cicloexeno (0,5 mL) foram adicionados à solução resultante, seguidos por agitação sob uma atmosfera de nitrogênio, a 80°C, por 24 h. A solução de reação foi filtrada através de celite, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (clorofórmio/metanol) para obter o composto (95) (0,005 g, 56%) como um sólido

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136/212 branco.

[0484]RMN-¹H (DMSO-d6) δ: 12,87 (1H, s), 8,76 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,40 (1H, d, J=7,07 Hz), 8,19 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,02 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,82 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=2,20 Hz), 7,77 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,44 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,78, 2,20 Hz), 4,61 (1H, d, J=4,39 Hz), 3,54-3,48 (1H, m), 3,20 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,10 (2H, d, J=11,71 Hz), 1,88 (2H, d, J=11,71 Hz), 1,38-

1,22 (4H, m), 1,13 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]+.

Exemplo 96

2-(4-Hidroxicicloexilamino)-4-{4-(4-(1 -hidroximetil)-(1 H-pirazol-4-il)-1 Himidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (96)

[0485]De acordo com o Exemplo 95, o composto (96) (16%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (94) em vez do composto (93).

[0486]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,76 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,41 (1H, d, J=7,07 Hz), 8,19 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,84 (1H, brs), 7,80 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=9,03 Hz), 7,76 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,42 (1H, dd, J=7,07, 1,71 Hz),

7,15 (1H, brs), 4,93 (1H, t, J=5,45 Hz), 4,59 (1H, d, J=4,39 Hz), 4,17 (2H, t, J=5,45 Hz), 3,76 (2H, q, J=5,45 Hz), 3,54-3,46 (1H, m), 3,20 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,10 (2H, d, J=10,98 Hz), 1,88 (2H, d, J=10,98 Hz), 1,38-1,22 (5H, m), 1,13 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 556 [M+H]⁺.

Exemplo 97

2-(4-Hidroxicicloexilamino)-4-{3-metil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzamida (97)

Exemplo 97(1)

4-Cloro-3-metil-1 -{(2-(trimetilsilil)etóxi)metil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (97a)

[0487]O composto (40d) (1,0 g) foi dissolvido em DMF (20 mL), e o hidreto de sódio (0,288 g, uma dispersão a 55% em líquido de parafina) foi adicionado à solução resultante, a 0°C, seguido por agitação por 10 min. Então, o {2

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137/212 (clorometóxi)etil}silano (1,16 mL) foi adicionado à solução de reação, seguido por agitação na temperatura ambiente, por 1 h. A água gelada foi adicionada à solução de reação, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e foi então secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (hexano/acetato de etila) para obter o composto (97a) (4,50 g, 84%) como uma substância oleosa incolor.

[0488]RMN-1H (CDCl3) δ: 8,21 (1H, d, J=5,12 Hz), 7,19 (1H, s), 7,10 (1H, d, J=5,12 Hz), 5,68 (2H, s), 3,58 (2H, t, J=8,17 Hz), 2,43 (3H, s), 0,97 (2H, t, J=8,17 Hz), 0,00 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 297 [M+H]+.

Exemplo 97(2)

3-Metil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-1 -{(2-(trimetilsilil)etóxi)metil}-1 Hpirrolo[2,3-b]piridina (97b)

[0489]O composto (97a) (2,00 g), o óxido de cobre(I) (0,048 g), a 4,7dimetóxi-1,10-fenantrolina (0,243 g), o carbonato de césio (3,07 g), o polietileno glicol (Mn = 3400) (1,35 g), e o 4-fenil-1H-imidazol (1,17 g) foram suspensos em NMP, seguidos por agitação a 150°C, por 48 h. A solução de reação foi suspensa em acetato de etila, e as matérias insolúveis foram filtradas através de celite. O filtrado foi lavado com solução salina saturada e foi então secado sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (hexano/acetato de etila) para obter o composto (97b) (0,272 g, 10%) como uma substância oleosa incolor.

Exemplo 97(3)

3-Metil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (97c)

[0490]O composto (97b) (0,272 g) foi dissolvido em THF (2,3 mL), e o fluoreto de tetrabutilamônio (2,0 mL, uma solução a 1,0 M em THF) foi adicionado à solução resultante, seguido por refluxo por 24 h. A solução de reação foi

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138/212 concentrada e foi então purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (hexano/acetato de etila), para obter o composto (97c) (0,140 g, 76%) como um sólido branco.

[0491]RMN-1H (DMSO-de) δ: 11,78 (1H, s), 8,29 (1H, d, J=5,12 Hz), 8,08 (2H, dd, J=8,54, 1,22 Hz), 7,88 (2H, dd, J=8,54, 1,22 Hz), 7,40-7,38 (3H, m), 7,24 (1H, t, J=7,44 Hz), 7,13 (1H, d, J=5,12 Hz), 1,99 (3H, s) ,;LRMS (ESI) m/z 275 [M+H]+.

Exemplo 97(4)

2-Bromo-4-{3-metil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 il}benzonitrila (97d)

[0492]O composto (97c) (0,140 g) foi dissolvido em DMF (1,7 mL), e o hidreto de sódio (0,024 g, uma dispersão a 55% em líquido de parafina) foi adicionado à solução resultante, a 0°C, seguido por agitação por 10 min. Então, a 2bromo-4-fluorbenzonitrila (0,112 g) foi adicionada à solução de reação, seguida por agitação a 50°C por 30 min. A água gelada foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração e foi secado sob pressão reduzida para obter o composto (97d) (0,160 g, 69%) como um sólido branco.

[0493]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,76 (1H, d, J=2,20 Hz), 8,58 (1H, d, J=5,12 Hz), 8,41 (1H, dd, J=8,66, 2,20 Hz), 8,21-8,19 (4H, m), 7,95 (2H, d, J=8,29 Hz), 7,49 (1H, d, J=5,12 Hz), 7,46 (2H, t, J=7,81 Hz), 7,32 (1H, t, J=7,81 Hz), 2,10 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 454 [M+H]⁺.

Exemplo 97(5)

2-(4-Hidroxicicloexilamino)-4-{3-metil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzamida (97)

[0494]De acordo com o Exemplo 1(6), a 2-(4-hidroxicicloexilamino)-4-{3metil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrila (58%) foi preparada usando o composto (97d) em vez do composto (1e); e de acordo com o

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Exemplo 1(7), o composto (97) (22%) foi preparado como um sólido branco, usando a 2-(4-hidroxicicloexilamino)-4-{3-metil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0495]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,43-8,39 (2H, m), 8,13 (2H, s), 7,96 (1H, s), 7,89 (2H, d, J=8,90 Hz), 7,87 (1H, brs), 7,75 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,40 (2H, t, J=7,32 Hz), 7,32 (2H, s), 7,25 (1H, t, J=7,32 Hz), 7,15 (1H, brs), 7,01 (1H, d, J=8,54 Hz),

4,55 (1H, s), 3,52-3,48 (1H, m), 3,40-3,37 (1H, m), 2,09-2,05 (5H, m), 1,84 (2H, d, J=8,54 Hz), 1,36-1,21 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 507 [M+H]+.

Exemplo 98

2- (4-Hidroxicicloexilamino)-4-{3-metil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzamida (98)

Exemplo 98(1)

3- Metil-4-{4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il}-1 -{(2-(trimetilsilil)etóxi)metil}-1 Hpirrolo[2,3-b]piridina (98a)

[0496]De acordo com o Exemplo 97(2), o composto (98a) (11%) foi preparado como uma substância oleosa incolor, usando o cloridrato de 4-{piridin-3il}-1 H-imidazol em vez do 4-fenil-1 H-imidazol.

[0497]RMN-1H (CDCh) δ: 9,10 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,57 (1H, dd, J=4,88, 1,71 Hz), 8,43 (1H, d, J=5,12 Hz), 8,23 (1H, dt, J=7,97, 1,71 Hz), 7,88 (1H, d, J=1,22 Hz),

7,64 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,40 (1H, dd, J=7,97, 4,88 Hz), 7,26 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,10 (1H, d, J=5,12 Hz), 5,72 (2H, s), 3,63-3,59 (2H, m), 2,10 (3H, d, J=1,22 Hz), 1,000,96 (2H, m), 0,00 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 406 [M+H]⁺.

Exemplo 98(2)

3-Metil-4-{4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (98b)

[0498]De acordo com o Exemplo 97(3), o composto (98b) (62%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (98a) em vez do composto (97b).

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[0499]RMN-¹H (DMSO-de) δ: 11,89 (1H, s), 8,41 (1H, d, J=5,12 Hz), 8,19 (2H, d, J=8,29 Hz), 7,99 (2H, d, J=7,56 Hz), 7,51-7,49 (2H, m), 7,35 (1H, t, J=6,83

Hz), 7,24 (1H, d, J=5,12 Hz), 2,10 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 276 [M+H]+.

Exemplo 98(3)

2-Bromo-4-{3-metil-4-{4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin1-il}benzonitrila (98c)

[0500]De acordo com o Exemplo 97(4), o composto (98c) (61%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (98b) em vez do composto (97c).

[0501]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,21 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,81 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,64 (1H, d, J=5,12 Hz), 8,58 (1H, dd, J=4,63, 1,71 Hz), 8,46 (1H, dd, J=8,78,

2.20 Hz), 8,42 (1H, d, J=0,98 Hz), 8,34 (1H, d, J=0,98 Hz), 8,33 (1H, dt, J=8,05, 1,95 Hz), 8,27 (1H, s), 8,24 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,55 (1H, d, J=5,12 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,05, 4,63 Hz), 2,15 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 455 [M+H]⁺.

Exemplo 98(4)

2- (4-Hidroxicicloexilamino)-4-{3-metil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzamida (98)

[0502]De acordo com o Exemplo 1(6), o composto (98) (21%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (98c) em vez do composto (1e).

[0503]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,11 (1H, s), 8,46-8,42 (3H, m), 8,30 (1H, s),

8.21 (2H, s), 7,97 (1H, s), 7,85 (1H, brs), 7,75 (1H, d, J=7,32 Hz), 7,55 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,32 (2H, s), 7,15 (1H, brs), 7,01 (1H, d, J=7,32 Hz), 4,56 (1H, s), 3,50-3,47 (1H, m), 3,41-3,37 (1H, m), 2,09 (2H, d, J=8,54 Hz), 2,04 (2H, s), 1,83 (2H, d, J=8,54 Hz), 1,35-1,22 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 508 [M+H]⁺.

Exemplo 99

3- Cloro-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (99)

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Exemplo 99(1)

3-Cloro-4-{4-cloro-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzonitrila (99a)

[0504]O composto (6b) (0,5 g) foi dissolvido em DMF (13 mL), e o hidreto de sódio (0,145 g, uma dispersão a 55% em líquido de parafina) foi adicionado à solução resultante, a 0°C, seguido por agitação por 30 min. Então, a 3-cloro-4fluorbenzonitrila foi adicionada à solução de reação, seguida por agitação a 60°C, por 1 h. A água foi adicionada à solução de reação. O precipitado foi coletado por filtração e lavado por água de aspersão para obter o composto (99a) (0,72 g, 85%) como um sólido marrom.

[0505]RMN-1H (CDCh) δ: 8,39 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,90 (1H, s), 7,73 (2H, s),

7.21 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,80 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,49 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 331 [M+H]⁺.

Exemplo 99(2)

3-Cloro-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (99)

[0506]O composto (99a) (0,18 g) foi dissolvido em DMSO (2,1 mL), e o carbonato de potássio (0,3 g), o óxido de cobre(II) (nanopó) (0,086 g), e o cloridrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol (0,13 g) foram adicionados à solução resultante, seguidos por agitação a 120°C por 48 h. A solução de reação foi diluída com clorofórmio, e as matérias insolúveis foram filtradas por celite. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (clorofórmio/metanol) para obter o composto (99) (0,045 g, 18%) como um sólido branco.

[0507]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,65 (1H, dd, J=4,88, 0,98 Hz), 8,25 (1H, brs),

8.22 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=0,98 Hz), 8,03 (1H, dd, J=8,29, 0,98 Hz), 7,97 (1H, s),

7,91 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,74 (1H, s), 7,69 (1H, brs), 7,42 (1H, dd, J=4,88, 0,98 Hz), 3,87 (3H, s), 3,24 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,10 (6H, d, J=6,83 Hz);

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142/212

LRMS (ESI) m/z 461 [M+H]⁺.

Exemplo 100

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il)-3-metilbenzamida (100)

Exemplo 100(1)

4-Iodo-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (100a)

[0508]O butil lítio normal (uma solução a 2,6 M em hexano, 41,0 mL) foi adicionado, gota a gota, a uma solução de N,N-diisopropilamina (16,5 mL) em tetraidrofurano (a seguir referido como THF, 300 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio, a -5 a 0°C, e uma solução de 2-flúor-3-iodo-piridina (24 g) em THF (200 mL) foi adicionada, gota a gota, à mistura resultante, a -78°C, seguida por agitação por 15 min. Subsequentemente, o anidrido isobutírico (20,0 mL) foi adicionado, gota a gota, à solução de reação, a -78°C, seguido por agitação na mesma temperatura, por 1 h, e então o monoidrato de hidrazina (10,4 mL) foi adicionado à solução de reação, seguido por agitação a 60°C por 1 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (hexano/acetato de etila) para obter o composto (100a) (12,9 g, 42%) como um sólido branco.

[0509]RMN-1H (CDCh) δ: 12,02 (1H, brs), 8,11 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,63 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,93 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,48 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 288 [M+H]⁺.

Exemplo 100(2)

3-Isopropil-4-{4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il}-1 H-pirazolo[3,4b]piridina (100b)

[0510]De acordo com o Exemplo 97(1), a 4-iodo-3-isopropil-1-(4

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143/212 metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparada usando o composto (100a) (15.5 g) em vez do composto (40d) e usando o cloreto de 4-metoxibenzila em vez do {2-(clorometóxi)etil}silano e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 97(2), a 3-isopropil-1-(4-metoxibenzil)-4-{4-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il}-1H-pirazolo[3,4-b]piridina foi preparada usando a 4iodo-3-isopropil-1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina em vez do composto (97a) e usando o cloridrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol em vez do 4fenil-1H-imidazol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. Esta 3isopropil-1-(4-metoxibenzil)-4-{4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il}-1Hpirazolo[3,4-b]piridina foi dissolvida em ácido trifluoracético (60 mL) e anisol (19 mL), seguidos por refluxo por 5 h. A solução de reação foi concentrada e então diluída com acetonitrila, e a água em bicarbonato de sódio saturado foi adicionada a ela. O precipitado foi coletado por filtração e foi secado sob pressão reduzida para obter o composto (100b) (12,3 g, rendimento do terceiro estágio: 63%) como um sólido branco.

[0511]RMN-¹H (DMSO-de) δ: 13,67 (1H, brs), 8,60 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,12 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,96 (1H, s), 7,81 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,73 (1H, s), 7,23 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,87 (3H, s), 3,11 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,07 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 308 [M+H]⁺.

Exemplo 100(3)

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}-3-metilbenzamida (100)

[0512]De acordo com o Exemplo 80, o composto (100) (rendimento do segundo estágio: 65%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (100b) em vez do composto (6c).

[0513]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,37 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,93 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,81 (1H, brs), 8,70 (2H, s), 8,62 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,60 (1H, dd, J=8,29, 1,71

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Hz), 8,46 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=8,29 Hz), 8,21 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=4,88 Hz), 4,59 (3H, s), 3,94 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,90 (3H, s), 1,84 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 441 [M+H]+.

Exemplo 101

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}-3-vinilbenzamida (101)

[0514]De acordo com o Exemplo 80, o composto (101) (rendimento do segundo estágio: 38%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (100b) em vez do composto (6c) e usando a 4-flúor-3-vinilbenzonitrila em vez da 4flúor-3-metilbenzonitrila.

[0515]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,62 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,36 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,22 (1H, brs), 8,20 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,98 (1H, s), 7,96 (1H, dd, J=8,29, 1,95 Hz), 7,89 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,74 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,58 (1H, brs), 7,40 (1H, d, J=4,88 Hz), 6,39 (1H, dd, J=17,56, 11,47 Hz), 5,95 (1H, d, J=17,56 Hz), 5,30 (1H, d, J=11,47 Hz), 3,85 (3H, s), 3,23 (1H, tt, J=6,59, 6,59 Hz), 1,11 (6H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 453 [M+H]⁺.

Exemplo 102

3-Etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (102)

[0516]De acordo com o Exemplo 80, o composto (102) (rendimento do segundo estágio: 15%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (100b) em vez do composto (6c) e usando a 3-etil-4-fluorbenzonitrila em vez da 4flúor-3-metilbenzonitrila.

[0517]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,35 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,93 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,84 (1H, brs), 8,72 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,70 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=1,22 Hz),

8,60 (1H, dd, J=8,29, 1,95 Hz), 8,46 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=8,29 Hz), 8,22 (1H, brs),

8,12 (1H, d, J=4,88 Hz), 4,59 (3H, s), 3,95 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 3,21 (2H, q,

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J=7,56 Hz), 1,83 (6H, d, J=6,83 Hz), 1,75 (3H, t, J=7,56 Hz); LRMS (ESI) m/z 455

[M+H]+.

Exemplo 103

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}-3-propilbenzamida (103)

[0518]De acordo com o Exemplo 80, o composto (103) (rendimento do segundo estágio: 32%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (100b) em vez do composto (6c) e usando a 4-flúor-3-propilbenzonitrila em vez da 4flúor-3-metilbenzonitrila.

[0519]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,35 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,93 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,83 (2H, brs), 8,70 (2H, s), 8,63 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,60 (1H, dd, J=8,05, 1,95 Hz), 8,47 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=8,05 Hz), 8,22 (1H, brs), 8,12 (1H, d, J=4,88 Hz), 4,59 (3H, s), 3,95 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 3,21-3,17 (2H, m), 2,15 (2H, ttd, J=7,32, 8,05, 7,32 Hz), 1,84 (6H, d, J=6,83 Hz), 1,45 (3H, t, J=7,32 Hz); LRMS (ESI) m/z 469 [M+H]⁺.

Exemplo 104

3-Isopropil-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (104)

[0520]De acordo com o Exemplo 80, o composto (104) (rendimento do segundo estágio: 25%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (100b) em vez do composto (6c) e usando a 3-isopropil-4-fluorbenzonitrila em vez da

4-flúor-3-metilbenzonitrila.

[0521]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,63 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,22 (1H, s), 8,17 (1H, brs), 8,08 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,98 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,88 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 7,75 (1H, s), 7,52 (1H, brs), 7,48 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,39 (1H, d, J=4,88 Hz),

3,88 (3H, s), 3,24 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,69 (1H, tt, J=6,59, 6,59 Hz), 1,16 (7H, d, J=6,83 Hz), 1,11 (6H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 469 [M+H]⁺.

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Exemplo 105

3-Ciclopropil-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (105)

[0522]De acordo com o Exemplo 80, o composto (105) (rendimento do segundo estágio: 2%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (100b) em vez do composto (6c) e usando a 3-ciclopropil-4-fluorbenzonitrila em vez da 4-flúor-3-metilbenzonitrila.

[0523]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,62 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,20 (1H, d, J=0,98 Hz), 8,12 (1H, brs), 7,97 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=0,98 Hz), 7,83 (1H, dd, J=8,17, 1,83 Hz), 7,74 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=1,83 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,17 Hz), 7,48 (1H, brs),

7,38 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,87 (3H, s), 3,22 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,66-1,61 (1H, m), 1,11 (6H, d, J=6,83 Hz), 0,73-0,66 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 467 [M+H]⁺.

Exemplo 106

2-Amino-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (106)

Exemplo 106(1)

2-Amino-4-{4-cloro-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)benzamida (106a)

[0524]O composto (6b) (0,335 g) foi dissolvido em DMF (8,6 mL), e o hidreto de sódio (0,097 g, uma dispersão a 55% em líquido de parafina) foi adicionado à solução resultante, a 0°C, seguido por agitação por 30 min. Então, a 4-flúor-2nitrobenzonitrila foi adicionada à solução de reação, seguida por agitação a 60°C, por 30 min. A água foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração e lavado por água de aspersão para obter a 4-{4-cloro-3-isopropil-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-nitrobenzonitrila (0,5 g, 85%). A 4-{4-cloro-3-isopropil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-nitrobenzonitrila (0,35 g) e o cloreto de amônio (0,35 g) foram dissolvidos em uma mistura de solventes de THF (3 mL), metanol (3 mL), e

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147/212 água (3 mL). O ferro (0,57 g) foi adicionado à solução resultante, seguido por agitação a 70°C por 1 h. As matérias insolúveis foram filtradas por celite, e o solvente foi destilado. O precipitado foi lavado com água e foi coletado por filtração para obter o composto (106a) (0,32 g, 95%) como um sólido branco.

[0525]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,57 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,70 (1H, d, J=9,27 Hz), 7,60 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,47 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,45 (1H, dd, J=9,27, 1,95 Hz),

6,92 (2H, brs), 3,73 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,43 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 330 [M+H]+.

Exemplo 106(2)

2- Amino-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (106)

[0526]De acordo com o Exemplo 99(2), o composto (106) (12%) foi preparado como um sólido amarelo, usando o composto (106a) em vez do composto (99a).

[0527]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,76 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,18 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,78 (1H, brs), 7,73 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=8,66 Hz), 7,65 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,50 (1H, dd, J=8,66, 1,95 Hz), 7,44 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,11 (1H, brs),

6,94 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,16 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,13 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]⁺.

Exemplo 107

3- Amino-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (107)

Exemplo 107(1)

3-Amino-4-{4-cloro-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)benzonitrila (107a)

[0528]De acordo com o Exemplo 106(1), o composto (107a) (50%) foi preparado como um sólido marrom escuro, usando a 4-cloro-3-nitrobenzonitrila em

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148/212 vez da 4-flúor-2-nitrobenzonitrila.

[0529]RMN-¹H (DMSO-de) δ: 8,47 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,05

Hz), 7,44 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,26 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=8,05 Hz), 5,71 (2H, s), 3,71 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,41 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 311 [M+H]+.

Exemplo 107(2)

3-Amino-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (107)

[0530]De acordo com o Exemplo 99(2), a 3-amino-4-{3-isopropil-4-(4-(1metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila foi preparada usando o composto (107a) em vez do composto (99a) e foi usada na reação subsequente, sem ser purificada. Esta 3-amino-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila foi dissolvida em DMSO, e uma solução a 30% de peróxido de hidrogênio e uma solução aquosa a 4 M de hidróxido de sódio foram adicionadas à solução resultante, seguidas por agitação na temperatura ambiente, por 30 min. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (clorofórmio/metanol) para obter o composto (107) (rendimento do segundo estágio: 18%) como um sólido branco.

[0531]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,65 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,19 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,91 (1H, brs), 7,86 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,43 (1H, d, J=1,46 Hz), 7,40 (1H, d, J=3,90 Hz), 7,39 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,31 (1H, brs), 7,19 (1H, dd, J=8,05, 1,46 Hz),

3,87 (3H, s), 3,18 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,11 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]⁺.

Exemplo 108

3-(Dimetilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-

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H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (108)

[0532]O composto (107a) (0,08 g) e o iodometano (0,16 mL) foram dissolvidos em DMF, e o hidreto de sódio (0,028 g, uma dispersão a 55% em líquido de parafina) foi adicionado à solução resultante, a 0°C, seguido por agitação na temperatura ambiente, por 1 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado para obter a 3-(dimetilamino)-4-(4-cloro-3-isopropil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il)benzonitrila, que foi usada na reação subsequente, sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 107(2), o composto (108) (0,014 g, rendimento do terceiro estágio: 12%) foi preparado usando a 3-(dimetilamino)-4-(4-cloro-3isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)benzonitrila em vez do composto (107a).

[0533]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,60 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,19 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,09 (1H, brs), 7,97 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,74 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 7,45 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,35 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,05 Hz), 3,87 (3H, s), 3,21 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,41 (6H, s), 1,10 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]⁺.

Exemplo 109

2-(Etilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (109)

[0534]O composto (100b) (1,00 g), o iodeto de cobre (0,248 g), o carbonato de césio (2,12 g), e a 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila (0,932 g) foram suspensos em 1,4-dioxana (10 mL), e a N,N'-dimetiletilenodiamina (0,560 mL) foi adicionada à suspensão, seguida por agitação a 150°C por 20 h. A solução de reação foi distribuída entre o clorofórmio e a água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 2 N de hidróxido de sódio e secada sobre sulfato de magnésio, e então o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 162/231

150/212 sobre sílica gel neutra (clorofórmio/metanol) para obter a 2-(etilamino)-4-{3-isopropil-

4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 il}benzonitrila (1,13 g, 77%) como um sólido branco. A 2-(etilamino)-4-{3-isopropil-4(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila (0,700 g) foi dissolvida em DMSO (10 mL), e uma solução a 30% de peróxido de hidrogênio (0,310 mL) e uma solução aquosa a 4 N de hidróxido de sódio (1,16 mL) foram adicionadas à solução resultante, seguidas por agitação na temperatura ambiente por 10 min. A água foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração e foi secado sob pressão reduzida para obter o composto (109) (0,655 g, 90%) como um sólido branco.

[0535]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,78 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,35 (1H, t, J=5,24 Hz), 8,19 (1H, d, J=1,46 Hz), 7,98 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=1,46 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,74 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,78, 1,95 Hz),

7,45 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,19 (1H, brs), 3,88 (3H, s), 3,26-3,18 (3H, m), 1,28 (3H, t, J=7,07 Hz), 1,14 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]⁺.

Exemplo 110

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}-2-(metilamino)benzamida (110)

[0536]De acordo com o Exemplo 109, o composto (110) (rendimento do segundo estágio: 30%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-bromo-2(metilamino)benzonitrila em vez da 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila.

[0537]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,77 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,30 (1H, q, J=4,88 Hz), 8,18 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,73 (1H, s),

7,64 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,49 (1H, dd, J=8,54, 1,71 Hz), 7,43 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,86 (3H, s), 3,17 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,87 (3H, d, J=4,88 Hz), 1,13 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 456 [M+H]⁺.

Exemplo 111

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 163/231

151/212

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il)-2-(isopropilamino)benzamida (111)

[0538]De acordo com o Exemplo 109, o composto (111) (rendimento do segundo estágio: 36%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-bromo-2(isopropilamino)benzonitrila em vez da 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila.

[0539]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,78 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,39 (1H, d, J=7,07 Hz), 8,19 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,98 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,75 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,74 (1H, s), 7,44 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,54, 1,95 Hz), 3,88 (3H, s), 3,69 (1H, dtt, J=7,07, 6,34, 6,34 Hz), 3,19 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,26 (6H, d, J=6,34 Hz), 1,14 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]+.

Exemplo 112

2-(Terc-butilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (112)

[0540]De acordo com o Exemplo 109, o composto (112) (rendimento do segundo estágio: 62%) foi preparado usando a 4-bromo-2-(tercbutilamino)benzonitrila em vez da 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila.

[0541]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,77 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,64 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,98 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,74 (1H, s), 7,44 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,43 (1H, dd, J=8,54, 1,71 Hz), 3,88 (3H, s), 3,20 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,45 (9H, s), 1,14 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 498 [M+H]⁺.

Exemplo 113

2-(2,2-Difluoretilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Himidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (113)

[0542]De acordo com o Exemplo 109, o composto (113) (rendimento do segundo estágio: 27%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-bromo-2Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 164/231

152/212 (2,2-difluoretilamino)benzonitrila em vez da 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila.

[0543]RMN-¹H (DMSO-d6) δ: 8,78 (1H, d, J=5,12 Hz), 8,18 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,97 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,86 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,77 (1H, dd, J=8,54, 1,71 Hz), 7,73 (1H, d, J=0,73 Hz), 7,71 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,47 (1H, d, J=5,12 Hz), 6,64 (1H, t, J=6,22 Hz), 6,22 (1H, tt, J=55,62, 3,74 Hz), 3,86 (3H, s), 3,78-3,68 (2H, m), 3,19 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,12 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]+.

Exemplo 114

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}-2-(2,2,2-trifluoretilamino)benzamida (114)

[0544]De acordo com o Exemplo 109, o composto (114) (rendimento do segundo estágio: 1%) foi preparado usando a 4-bromo-2-(2,2,2trifluoretil)benzonitrila em vez da 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila.

[0545]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,90 (1H, t, J=6,59 Hz), 8,78 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,19 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,88 (2H, s), 7,87 (1H, d, J=9,27 Hz), 7,74 (1H, s),

7,66 (1H, dd, J=9,27, 1,95 Hz), 7,46 (1H, d, J=4,88 Hz), 4,21-4,14 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,21 (1H, tt, J=7,07, 7,07 Hz), 1,14 (6H, d, J=7,07 Hz); LRMS (ESI) m/z 524 [M+H]⁺.

Exemplo 115

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}-2-{2-(pirrolidin-1 -il)etilamino}benzamida (115)

[0546]De acordo com o Exemplo 109, o composto (115) (rendimento do segundo estágio: 5%) foi preparado usando a 5-bromo-2-{2-(pirrolidin-1il)etilamino}benzonitrila em vez da 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila.

[0547]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,77 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,50 (1H, t, J=4,88 Hz), 8,19 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,74 (1H, s),

7,72 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,50 (1H, dd, J=8,54, 1,71 Hz), 7,45 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,88

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 165/231

153/212 (3H, s), 3,30 (2H, dt, J=4,88, 6,34 Hz), 3,19 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,72 (2H, t,

J=6,34 Hz), 2,56-2,53 (4H, m), 1,72-1,70 (4H, m), 1,14 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 539 [M+H]+.

Exemplo 116

5-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}picolinamida (116)

[0548]De acordo com o Exemplo 109, o composto (116) (rendimento do segundo estágio: 7%) foi preparado como um sólido branco, usando a 5-bromopicolinanitrila em vez da 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila.

[0549]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,60 (1H, d, J=2,44 Hz), 8,84 (1H, dd, J=8,78, 2,44 Hz), 8,83 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,78 Hz), 8,20 (1H, d, J=1,22 Hz),

8,13 (1H, brs), 7,98 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,74 (1H, s), 7,69 (1H, brs), 7,52 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,87 (3H, s), 3,23 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,15 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 428 [M+H]⁺.

Exemplo 117

5-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}-6-metilpicolinamida (117)

[0550]De acordo com o Exemplo 109, o composto (117) (rendimento do segundo estágio: 5%) foi preparado como um sólido amarelo, usando a 5-bromo-6metilpicolinanitrila em vez da 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila.

[0551]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,68 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,21 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,14 (1H, brs), 8,13 (1H, d, J=8,05 Hz), 8,07 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,98 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,76 (1H, brs), 7,74 (1H, s), 7,44 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,87 (3H, s), 3,24 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,46 (3H, s), 1,12 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]⁺.

Exemplo 118

5-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-

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154/212

b]piridin-1 -il)-4-metilpicolinamida (118)

[0552]De acordo com o Exemplo 109, o composto (118) (rendimento do segundo estágio: 2%) foi preparado usando a 5-bromo-4-metilpicolinanitrila em vez da 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila.

[0553]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,75 (1H, s), 8,69 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,22 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,20 (1H, brs), 8,19 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,76 (1H, brs), 7,75 (1H, s), 7,46 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,88 (3H, s), 3,26 (1H, tt, J=6,83,

6,83 Hz), 2,33 (3H, s), 1,13 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]+.

Exemplo 119

5-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il)-3-metilpicolinamida (119)

[0554]De acordo com o Exemplo 109, o composto (119) (rendimento do segundo estágio: 4%) foi preparado usando a 5-bromo-3-metilpicolinanitrila em vez da 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila.

[0555]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,40 (1H, d, J=2,20 Hz), 8,84 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,57 (1H, d, J=2,20 Hz), 8,21 (1H, d, J=0,73 Hz), 8,03 (1H, brs), 7,99 (1H, s),

7,89 (1H, d, J=0,73 Hz), 7,75 (1H, s), 7,53 (1H, brs), 7,52 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,88 (3H, s), 3,23 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,69 (3H, s), 1,16 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]⁺.

Exemplo 120

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il)-3-(isopropilamino)benzamida (120)

Exemplo 120(1)

4-{4-Cloro-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-3- (isopropilamino)benzonitrila (120a)

[0556]O composto (107a) (0,100 g) e o triacetoxiboroidreto de sódio (0,130 g) foram suspensos em diclorometano (1,6 mL), e o ácido trifluoracético (0,3 mL) e a

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155/212 acetona (0,050 mL) foram adicionados à suspensão resultante, a 0°C, seguidos por agitação a 0°C por 20 min. A água em bicarbonato de sódio saturado foi adicionada à solução de reação, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado. O metanol e a água foram adicionados ao resíduo, e o precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para obter o composto (120a) (0,100 g, 93%) como um sólido marrom.

[0557]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,51 (1H, d, J=5,12 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,48 (1H, d, J=5,12 Hz), 7,27 (1H, s), 7,13 (1H, d, J=8,05 Hz), 5,75 (1H, d, J=7,56 Hz), 3,80-3,72 (2H, m), 1,42 (6H, d, J=6,83 Hz), 1,13 (6H, d, J=6,34 Hz); LRMS (ESI) m/z 354 [M+H]+.

Exemplo 120(2)

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il)-3-(isopropilamino)benzamida (120)

[0558]De acordo com o Exemplo 107(2), o composto (120) (rendimento do segundo estágio: 47%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (120a) em vez do composto (107a).

[0559]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,68 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,19 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,53 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,42 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,38 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,29, 1,22 Hz),

5,37 (1H, d, J=7,07 Hz), 3,87 (3H, s), 3,76 (1H, ttd, J=6,59, 6,59, 7,07 Hz), 3,21 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,14 (6H, d, J=6,83 Hz), 1,12 (6H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]⁺.

Exemplo 121

3-(Etilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (121)

Exemplo 121(1)

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156/212

4-{4-Cloro-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-3-(etilamino)benzamida (121a)

[0560]De acordo com o Exemplo 120(1), o composto (121a) (92%) foi preparado como um sólido marrom, usando o acetaldeído em vez da acetona.

[0561]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,49 (1H, d, J=5,12 Hz), 7,56 (1H, d, J=7,81 Hz), 7,46 (1H, d, J=5,12 Hz), 7,22 (1H, s), 7,13 (1H, d, J=7,81 Hz), 5,80 (1H, t, J=4,88 Hz), 3,74 (1H, tt, J=7,07, 7,07 Hz), 2,75 (2H, q, J=6,83 Hz), 1,43 (6H, d, J=7,07 Hz), 0,71 (3H, t, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 340 [M+H]+.

Exemplo 121(2)

3- (Etilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (121)

[0562]De acordo com o Exemplo 107(2), o composto (121) (45%) foi preparado usando o composto (121a) em vez do composto (107a).

[0563]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,39 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,90 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,73 (1H, brs), 8,71 (1H, s), 8,59 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,47 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=8,05 Hz), 8,13 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,10 (1H, brs), 8,06 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,98 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 6,13 (1H, t, J=5,24 Hz), 4,59 (3H, s), 3,95-3,86 (3H, m),

1,87 (3H, t, J=7,07 Hz), 1,85 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]⁺.

Exemplo 122

4- {3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il)-3-(propilamino)benzamida (122)

Exemplo 122(1)

4-{4-Cloro-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-3(propilamino)benzamida (122a)

[0564]De acordo com o Exemplo 120(1), o composto (122a) (97%) foi preparado como um sólido amarelo amarronzado, usando o propionaldeído dimetilacetal em vez da acetona.

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157/212

[0565]RMN-¹H (DMSO-de) δ: 8,48 (1H, d, J=5,12 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,05

Hz), 7,46 (1H, d, J=5,12 Hz), 7,22 (1H, d, J=1,34 Hz), 7,11 (1H, dd, J=8,05, 1,34 Hz),

5,83 (1H, t, J=5,37 Hz), 3,74 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 3,08 (2H, q, J=6,34 Hz), 1,541,51 (2H, m), 1,42 (6H, d, J=6,83 Hz), 0,90 (3H, t, J=7,44 Hz); LRMS (ESI) m/z 354

[M+H]+.

Exemplo 122(2)

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}-3-(propilamino)benzamida (122)

[0566]De acordo com o Exemplo 107(2), o composto (122) (rendimento do segundo estágio: 54%) foi preparado usando o composto (122a) em vez do composto (107a).

[0567]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,39 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,90 (1H, s), 8,74 (1H, brs), 8,71 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,47 (1H, s), 8,20 (1H, d, J=8,29 Hz), 8,13 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,10 (1H, brs), 8,06 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=8,29 Hz), 6,18 (1H, t, J=5,12 Hz), 4,59 (3H, s), 3,93 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 3,84 (2H, q, J=6,18 Hz), 2,27 (2H, tdt, J=7,07, 5,12, 7,02 Hz), 1,84 (6H, d, J=6,83 Hz), 1,65 (3H, t, J=7,07 Hz); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]⁺.

Exemplo 123

3- (2,2-Difluoretilamino)4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Himidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (123)

Exemplo 123(1)

4- {4-Cloro-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-3-(2,2difluoretilamino)benzonitrila (123a)

[0568]De acordo com o Exemplo 120(1), o composto (123a) (93%) foi preparado como um sólido amarelo, usando o difluoracetaldeído etil hemiacetal em vez da acetona.

[0569]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,49 (1H, d, J=5,12 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,05

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Hz), 7,48 (1H, s), 7,47 (1H, d, J=5,12 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,05, 1,46 Hz), 6,14 (1H, tt, J=55,86, 3,90 Hz), 6,10 (1H, t, J=6,10 Hz), 3,73 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 3,703,61 (2H, m), 1,43 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 376 [M+H]+.

Exemplo 123(2)

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}-3-(2,2-difluoretilamino)benzamida (123)

[0570]De acordo com o Exemplo 107(2), o composto (123) (22%) foi preparado como um sólido amarelo, usando o composto (123a) em vez do composto (107a).

[0571]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,68 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,31 (1H, s), 8,18 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,05 (1H, brs), 7,99 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,75 (1H, s), 7,51 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,48 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,43 (1H, brs), 7,42 (1H, d, J=4,88 Hz),

7,34 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 6,18 (1H, tt, J=55,74, 3,82 Hz), 5,80 (1H, t, J=6,22 Hz), 3,88 (3H, s), 3,71-3,61 (2H, m), 3,22 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,12 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]⁺.

Exemplo 124

3-Ciano-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (124)

Exemplo 124(1)

3-Ciano-4-(4-iodo-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)benzamida (124a)

[0572]De acordo com o Exemplo 97(4), a 5-form-2-(4-iodo-3-isopropil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il)benzonitrila (32%) foi preparada usando o composto (100a) em vez do composto (97c) e usando a 2-flúor-5-formbenzonitrila em vez da 2-bromo-

4-fluorbenzonitrila. A 5-form-2-(4-iodo-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 il)benzonitrila (0,470 g), o clorito de sódio (0,377 g), o diidrogenofosfato de sódio (0,134 g), e o 2-metil-2-buteno (0,540 mL) foram dissolvidos em terc-butanol (7,5 mL) e água (2,2 mL), seguidos por agitação na temperatura ambiente por 1 h. A

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159/212 solução de reação foi distribuída entre o clorofórmio e a água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro para obter o ácido 3-ciano-4-(4-iodo-3isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)benzóico, que foi usado na reação subsequente, sem ser purificado. Este ácido 3-ciano-4-(4-iodo-3-isopropil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il)benzóico, o HATU (0,373 g), e a diisopropiletilamina (0,758 mL) foram dissolvidos em DMF (3,0 mL), e a amônia (0,660 mL, 23% em água) foi adicionada à solução resultante, seguida por agitação a 50°C por 20 h. A água foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para obter o composto (124a) (0,325 g, rendimento do segundo estágio: 67%) como um sólido branco.

[0573]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,49 (1H, d, J=2,20 Hz), 8,34 (1H, dd, J=8,66, 2,20 Hz), 8,27 (1H, d, J=8,66 Hz), 8,26 (1H, brs), 8,22 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,95 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,72 (1H, brs), 3,96 (1H, tt, J=6,59, 6,59 Hz), 1,47 (6H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 432 [M+H]⁺.

Exemplo 124(2)

3-Ciano-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -ilíbenzamida (124)

[0574]De acordo com o Exemplo 97(2), o composto (124) (13%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (124a) em vez do composto (97a) e usando o cloridrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol em vez do 4fenil-1H-imidazol.

[0575]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,77 (1H, dd, J=4,88, 0,98 Hz), 8,52 (1H, s), 8,36 (1H, t, J=8,78 Hz), 8,32 (1H, s), 8,30 (1H, d, J=0,49 Hz), 8,27 (1H, brs), 8,23 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,74 (2H, s), 7,53 (1H, dd, J=4,88, 0,98 Hz), 3,87 (3H, s), 3,25 (1H, tt, J=6,59, 6,59 Hz), 1,14 (6H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 452 [M+H]⁺.

Exemplo 125

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3-Formil-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (125)

Exemplo 125(1)

3-Formil-4-{4-iodo-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrila (125a)

[0576]O composto (100a) (2,0 g), o carbonato de césio (3,41 g), e a 4-flúor-

3-formilbenzonitrila (1,25 g) foram suspensos em acetonitrila (23 mL), seguidos por refluxo por 3 h. A solução de reação foi distribuída entre o clorofórmio e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (hexano/acetato de etila) para obter o composto (125a) (2,00 g, 67%) como um sólido branco.

[0577]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,93 (1H, s), 8,30-8,24 (3H, m), 8,20 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,96 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,95 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,44 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 417 [M+H]⁺.

Exemplo 125(2)

3-Formil-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (125)

[0578]De acordo com o Exemplo 97(2), a 3-formil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrila foi preparada usando o composto (125a) em vez do composto (97a) e usando o cloridrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol em vez do 4-fenil-1H-imidazol e foi usada na reação subsequente sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 1(7), o composto (125) (rendimento do segundo estágio: 17%) foi preparado como um sólido branco, usando a 3-formil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Himidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila em vez do composto (1f).

[0579]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,89 (1H, d, J=0,98 Hz), 8,69 (1H, d, J=4,88

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Hz), 8,43 (1H, s), 8,29 (1H, dd, J=8,29, 2,20 Hz), 8,26 (1H, brs), 8,16 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,95 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,58 (1H, brs), 7,46 (2H, d, J=4,88 Hz), 3,83 (3H, s), 3,20 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,09 (6H, d, J=6,83 Hz);

LRMS (ESI) m/z 455 [M+H]+.

Exemplo 126

3-{(Dimetilamino)metil}-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 Himidazol-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (126)

[0580]O composto (125a) (0,500 g), o complexo de 2-picolina-borano (0,166 g), e a dimetilamina (0,216 mL) foram dissolvidos em ácido acético (1,0 mL) e metanol (10 mL), seguidos por agitação na temperatura ambiente por 12 h. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel básica (hexano/acetato de etila) para obter a 3{(dimetilamino)metil}-4-{4-iodo-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila (0,213 g, 40%). Esta 3-{(dimetilamino)metil}-4-{4-iodo-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzonitrila foi dissolvida em DMSO (1,6 mL), e uma solução de peróxido de hidrogênio (30% em peso) (0,060 mL) e uma solução a 4 mol% de hidróxido de sódio aquoso (0,132 mL) foram adicionadas à solução resultante, seguidas por agitação na temperatura ambiente por 20 min. A água foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração e foi secado sob pressão reduzida para obter a 3-{(dimetilamino)metil}-4-{4-iodo-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzamida (0,144 g, 65%). De acordo com o Exemplo 97(2), o composto (126) (64%) foi preparado como um sólido branco usando a 3{(dimetilamino)metil}-4-{4-iodo-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida em vez do composto (97a) e usando o cloridrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Himidazol em vez do 4-fenil-1H-imidazol.

[0581]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,58 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,16 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,12 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,08 (1H, brs), 7,94 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J=8,05, 1,95

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Hz), 7,86 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,70 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,44 (1H, brs),

7,34 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,83 (3H, s), 3,33 (2H, s), 3,19 (1H, tt, J=6,38, 6,38 Hz),

1,90 (6H, s), 1,08 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]+.

Exemplo 127

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}-3-(morfolinometil)benzamida (127)

[0582]De acordo com o Exemplo 126, o composto (127) (rendimento do terceiro estágio: 28%) foi preparado usando a morfolina em vez da dimetilamina.

[0583]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,57 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,14 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,08 (1H, brs), 8,03 (1H, d, J=2,20 Hz), 7,95 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J=8,05, 2,20 Hz), 7,83 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,72 (1H, s), 7,57 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,47 (1H, brs),

7,34 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,83 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,20 (2H, tt, J=6,59, 6,59 Hz), 3,08-3,06 (4H, m), 1,96-1,94 (4H, m), 1,07 (6H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]⁺.

Exemplo 128

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}-3-metoxibenzamida (128)

[0584]De acordo com o Exemplo 80, o composto (128) (rendimento do segundo estágio: 17%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (100b) em vez do composto (6c) e usando a 4-flúor-3-metoxibenzonitrila em vez da

4-flúor-3-metilbenzonitrila.

[0585]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,60 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,21 (1H, s), 8,17 (1H, brs), 7,98 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,74 (2H, s), 7,65 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,56 (1H, brs), 7,51 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,35 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,88 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,21 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,10 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 456 [M+H]⁺.

Exemplo 129

4-{3-Isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-

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b]piridin-1 -il)-2,3-dimetilbenzamida (129)

[0586]De acordo com o Exemplo 80, o composto (129) (rendimento do segundo estágio: 20%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (100b) em vez do composto (6c) e usando a 4-flúor-2,3-dimetilbenzonitrila em vez da

4-flúor-3-metilbenzonitrila.

[0587]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,61 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,21 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,98 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,85 (1H, brs), 7,75 (1H, s), 7,53 (1H, brs),

7,38 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,05 Hz), 3,88 (3H, s), 3,23 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,37 (3H, s), 1,93 (3H, s), 1,11 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 455 [M+H]+.

Exemplo 130

2- Flúor-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-3-metilbenzamida (130)

[0588]De acordo com o Exemplo 109, o composto (130) (rendimento do segundo estágio: 29%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-bromo-2flúor-3-metilbenzonitrila em vez da 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila.

[0589]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,67 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,21 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,99 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,87 (1H, brs), 7,76 (1H, brs), 7,75 (1H, s),

7,65 (1H, t, J=7,93 Hz), 7,43 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,93 Hz), 3,88 (3H, s), 3,24 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,08 (3H, d, J=2,20 Hz), 1,12 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 459 [M+H]⁺.

Exemplo 131

3- Etil-2-flúor-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (131)

[0590]De acordo com o Exemplo 109, o composto (131) (rendimento do segundo estágio: 22%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-bromo-3etil-2-fluorbenzonitrila em vez da 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila.

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 176/231

164/212

[0591]RMN-¹H (DMSO-de) δ: 8,66 (1H, d, J=5,12 Hz), 8,22 (1H, d, J=1,22

Hz), 7,99 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,89 (1H, brs), 7,76 (1H, brs), 7,75 (1H, s),

7,65 (1H, t, J=7,93 Hz), 7,43 (1H, d, J=7,93 Hz), 7,43 (1H, d, J=5,12 Hz), 3,88 (3H,

s), 3,24 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 2,46 (2H, q, J=7,44 Hz), 1,12 (6H, d, J=6,83 Hz),

1,08 (3H, t, J=7,44 Hz); LRMS (ESI) m/z 473 [M+H]+.

Exemplo 132

2- (Etilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-3-metilbenzamida (132)

[0592]De acordo com o Exemplo 109, o composto (132) (rendimento do segundo estágio: 45%) foi obtido como um sólido branco, usando a 4-bromo-2(etilamino)-3-metilbenzonitrila em vez da 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila.

[0593]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,64 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,21 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,08 (1H, brs), 7,98 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,75 (1H, s), 7,56 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,50 (1H, brs), 7,38 (1H, d, J=4,88 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,29 Hz), 6,54 (1H, t, J=6,59 Hz), 3,88 (3H, s), 3,22 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 3,08 (2H, dq, J=6,59,

6,83 Hz), 1,92 (3H, s), 1,13 (3H, t, J =6,83 Hz), 1,12 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]⁺.

Exemplos 133 e 134

3- Etil-2-(etilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (133)

2-Amino-3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (134)

[0594]De acordo com o Exemplo 109, o composto (133) (rendimento do segundo estágio: 6%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-bromo-3etil-2-(etilamino)benzonitrila em vez da 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrila. O composto (134) (rendimento do segundo estágio: 2%) foi preparado como um sólido branco por esta reação.

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 177/231

165/212 composto (133)

[0595]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,61 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,21 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,03 (1H, brs), 7,98 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,75 (1H, s), 7,50 (1H, brs),

7,46 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,37 (1H, d, J=4,88 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,05 Hz), 5,76 (1H, t, J=6,59 Hz), 3,88 (3H, s), 3,22 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 3,09 (2H, dq, J=6,59, 7,07 Hz), 2,44 (2H, q, J=7,32 Hz), 1,14 (3H, t, J=7,07 Hz), 1,11 (6H, d, J=6,83 Hz), 0,82 (3H, t, J=7,32 Hz); LRMS (ESI) m/z 498 [M+H]+.

composto (134)

[0596]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,78 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,35 (1H, t, J=4,88 Hz), 8,19 (1H, d, J=0,98 Hz), 7,99 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=0,98 Hz), 7,88 (1H, brs),

7,80 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,74 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,54,

1,95 Hz), 7,45 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,20 (1H, s), 3,88 (3H, s), 3,27-3,17 (3H, m), 1,28 (3H, t, J=7,20 Hz), 1,14 (6H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]⁺.

Exemplo 135

4-{3-Isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-

3- metilbenzamida (135)

Exemplo 135(1)

3-Isopropil-4-{4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (135a)

[0597]De acordo com o Exemplo 100(2), o composto (135a) (rendimento do terceiro estágio: 31%) foi preparado como um sólido branco, usando o cloridrato de

4- (piridin-3-il)-1H-imidazol em vez do cloridrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Himidazol.

[0598]RMN-1H (DMSO-de) δ: 13,73 (1H, s), 9,11 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,64 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,48 (1H, dd, J=4,76, 1,71 Hz), 8,38 (1H, d, J=1,46 Hz), 8,30 (1H, d, J=1,46 Hz), 8,22 (1H, dt, J=8,05, 1,71 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,05, 4,76 Hz), 7,31 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,11 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,08 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 178/231

166/212 (ESI) m/z 305 [M+H]⁺.

Exemplo 135(2)

4-{3-Isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)-

3-metilbenzamida (135)

[0599]De acordo com o Exemplo 80, o composto (135) (rendimento do segundo estágio: 65%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (135a) em vez do composto (6c).

[0600]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,11 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,69 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,48 (1H, dd, J=4,76, 1,71 Hz), 8,46 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,38 (1H, d, J=1,22 Hz),

8.23 (1H, dt, J=7,89, 1,95 Hz), 8,09 (1H, brs), 7,98 (1H, d, J=1,83 Hz), 7,88 (1H, dd, J=8,29, 1,83 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,49 (1H, brs), 7,47 (1H, d, J=4,88 Hz),

7.46 (1H, dd, J=4,63, 7,89 Hz), 3,25-3,18 (1H, m), 2,19 (3H, s), 1,12 (6H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 438 [M+H]⁺.

Exemplo 136

3-Etil-4-{3-isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il)benzamida (136)

[0601]De acordo com o Exemplo 80, o composto (136) (rendimento do segundo estágio: 12%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (135a) em vez do composto (6c) e usando a 4-flúor-3-etilbenzonitrila em vez da 4flúor-3-metilbenzonitrila.

[0602]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,13 (1H, d, J=1,46 Hz), 8,68 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,50 (1H, dd, J=4,63, 1,46 Hz), 8,48 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,40 (1H, d, J=1,22 Hz),

8.24 (1H, dt, J=7,89, 1,95 Hz), 8,13 (1H, brs), 8,01 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,90 (1H, dd, J=8,05, 1,95 Hz), 7,54 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,52 (1H, brs), 7,48 (1H, d, J=4,88 Hz),

7.47 (1H, dd, J=4,63, 7,89 Hz), 3,23 (1H, tt, J=6,59, 6,59 Hz), 2,50 (2H, q, J=7,56 Hz), 1,13 (6H, d, J=6,59 Hz), 1,04 (3H, t, J=7,56 Hz); LRMS (ESI) m/z 452 [M+H]⁺.

Exemplo 137

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 179/231

167/212

3-Isopropil-4-{3-isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il)benzamida (137)

[0603]De acordo com o Exemplo 80, o composto (137) (rendimento do segundo estágio: 22%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (135a) em vez do composto (6c) e usando a 3-isopropil-4-fluorbenzonitrila em vez da

4-flúor-3-metilbenzonitrila.

[0604]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,12 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,68 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,50 (1H, dd, J=4,76, 1,71 Hz), 8,48 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,40 (1H, d, J=1,22 Hz),

8,24 (1H, dt, J=8,17, 1,95 Hz), 8,17 (1H, brs), 8,09 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,17, 1,95 Hz), 7,52 (1H, brs), 7,50-7,45 (3H, m), 3,23 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz),

2,70 (1H, tt, J=7,07, 7,07 Hz), 1,17 (6H, d, J=7,07 Hz), 1,12 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]+.

Exemplo 138

3-Ciclopropil-4-{3-isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il)benzamida (138)

[0605]De acordo com o Exemplo 80, o composto (138) (rendimento do segundo estágio: 2%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (135a) em vez do composto (6c) e usando a 3-ciclopropil-4-fluorbenzonitrila em vez da 4-flúor-3-metilbenzonitrila.

[0606]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,11 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,67 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,49 (1H, dd, J=4,76, 1,71 Hz), 8,46 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,38 (1H, d, J=1,22 Hz),

8,24 (1H, dt, J=7,97, 1,95 Hz), 8,13 (1H, brs), 7,84 (1H, dd, J=8,17, 1,95 Hz), 7,61 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,17 Hz), 7,49 (1H, brs), 7,47 (1H, d, J=4,78 Hz), 7,45 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,21 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,67-1,61 (1H, m), 1,12 (6H, d, J=6,83 Hz), 0,74-0,67 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 464 [M+H]⁺.

Exemplo 139

2-(Etilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 HPetição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 180/231

168/212 pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (139)

[0607]De acordo com o Exemplo 109, o composto (139) (rendimento do segundo estágio: 52%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (135a) em vez do composto (100b).

[0608]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,10 (1H, d, J=1,65 Hz), 8,81 (1H, d, J=4,95 Hz), 8,48 (1H, dd, J=4,70, 1,57 Hz), 8,42 (1H, d, J=0,99 Hz), 8,35 (2H, d, J=0,99 Hz),

8,22 (1H, dt, J=7,97, 2,02 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,74 Hz), 7,69 (1H, d, J=2,02 Hz), 7,51 (1H, d, J=4,95 Hz), 7,49-7,43 (2H, m), 3,27-3,12 (3H, m), 1,27 (3H, t, J=7,09 Hz),

1,14 (6H, d, J=6,92 Hz); LRMS (ESI) m/z 467 [M+H]+.

Exemplo 140

4-{3-Isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}2-(isopropilamino)benzamida (140)

[0609]De acordo com o Exemplo 109, o composto (140) (rendimento do segundo estágio: 19%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (135a) e a 4-bromo-2-(isopropilamino)benzonitrila em vez do composto (100b) e a 4bromo-2-(etilamino)benzonitrila, respectivamente.

[0610]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,10 (1H, d, J=1,65 Hz), 8,81 (1H, d, J=4,95 Hz), 8,48 (1H, dd, J=4,78, 1,65 Hz), 8,42 (1H, d, J=0,99 Hz), 8,38 (1H, d, J=7,09 Hz),

8,35 (1H, d, J=0,99 Hz), 8,22 (1H, dt, J=7,91, 1,98 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,74 Hz), 7,74 (1H, d, J=1,98 Hz), 7,50 (1H, d, J=4,95 Hz), 7,46 (1H, dd, J=7,91,4,78 Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,74, 1,98 Hz), 3,69 (1H, td, J=6,26, 6,26, 7,09 Hz), 3,18 (1H, tt, J=6,76, 6,76 Hz), 1,25 (6H, d, J=6,26 Hz), 1,14 (6H, d, J=6,76 Hz); LRMS (ESI) m/z 481 [M+H]⁺.

Exemplo 141

2-(Terc-butilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (141)

[0611]De acordo com o Exemplo 109, o composto (141) (rendimento do segundo estágio: 58%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 181/231

169/212 (135a) e a 4-bromo-2-(terc-butilamino)benzonitrila em vez do composto (100b) e a 4bromo-2-(etilamino)benzonitrila, respectivamente.

[0612]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,10 (1H, d, J=1,98 Hz), 8,80 (1H, d, J=4,95 Hz), 8,63 (1H, s), 8,48 (1H, d, J=4,78 Hz), 8,42 (1H, s), 8,36 (1H, s), 8,22 (1H, d, J=7,91 Hz), 8,10 (1H, d, J=1,98 Hz), 7,77 (1H, d, J=8,74 Hz), 7,50 (1H, d, J=4,95 Hz), 7,48-7,41 (2H, m), 3,19 (1H, tt, J=6,76, 6,76 Hz), 1,45 (9H, s), 1,13 (6H, d, J=6,76 Hz); LRMS (ESI) m/z 495 [M+H]+.

Exemplo 142

4-{3-Isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-

3-metoxibenzamida (142)

[0613]De acordo com o Exemplo 80, o composto (142) (rendimento do segundo estágio: 33%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (135a) e a 4-flúor-3-metoxibenzonitrila em vez do composto (6c) e a 4-flúor-3metilbenzonitrila, respectivamente.

[0614]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,12 (1H, s), 8,65 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,49 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,46 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,39 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,24 (1H, dt, J=8,05,

1,95 Hz), 8,18 (1H, brs), 7,76 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,65 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz),

7,57 (1H, brs), 7,52 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,47 (1H, dd, J=4,63, 8,55 Hz), 7,43 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,80 (3H, s), 3,21 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,11 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 454 [M+H]⁺.

Exemplo 143

4-{4-(4-(1 H-Pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-

-il}-2-(isopropilamino)benzamida (143)

Exemplo 143(1)

4-{4-(4-(1 -(Benziloximetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-bromo-benzonitrila (143a)

[0615]De acordo com o Exemplo 99(2), o composto (143a) (71%) foi

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 182/231

170/212 preparado como um sólido cinza, usando o composto (36a) em vez do composto (99a) e usando o 4-(1-(benziloximetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol em vez do cloridrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol.

[0616]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,96 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,88 (1H, d, J=5,12 Hz), 8,62 (1H, dd, J=8,66, 1,95 Hz), 8,25 (2H, s), 8,17 (1H, d, J=8,66 Hz), 7,98 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,92 (1H, s), 7,58 (1H, d, J=5,12 Hz) 7,38-7,28 (5H, m), 5,57 (2H, s),

4,58 (2H, s), 3,24 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,16 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 593 [M+H]+.

Exemplo 143(2)

4-{4-(4-(1 H-Pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-

-il}-2-(isopropilamino)benzamida (143)

[0617]De acordo com o Exemplo 1(6), a 4-{4-(4-(1-(benziloximetil)-1Hpirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2(isopropilamino)benzonitrila (65%) foi preparada usando o composto (143a) e a isopropilamina em vez do composto (1e) e a trans-4-hidroxicicloexilamina, respectivamente, e esta 4-{4-(4-(1-(benziloximetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-

3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(isopropilamino)benzonitrila foi dissolvida em anisol e ácido trifluoracético, seguidos por agitação a 70°C por 3 h. A solução de reação foi distribuída entre o clorofórmio e uma solução aquosa a 2 M de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado para obter a 4-{4-(4-(1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-3-isopropil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(isopropilamino)benzonitrila, a qual foi usada na reação subsequente, sem ser purificada. Por último, de acordo com o Exemplo 1(7), o composto (143) (rendimento do segundo estágio: 43%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{4-(4-(1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-3-isopropil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(isopropilamino)benzonitrila em vez do composto (1f).

[0618]RMN-1H (DMSO-de) δ: 12,87 (1H, s), 8,78 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,35

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 183/231

171/212 (1H, t, J=5,00 Hz), 8,20 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,02 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=1,22 Hz),

7,82 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,71 (1H, d, J=2,20 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,78,

2,20 Hz), 7,44 (1H, d, J=4,88 Hz), 3,26-3,16 (3H, m), 1,28 (3H, t, J=7,07 Hz), 1,15 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]+.

Exemplo 144

4-{4-(4-(1 H-Pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-

-il}-2-(etilamino)benzamida (144)

[0619]De acordo com o Exemplo 143(2), o composto (144) (rendimento do terceiro estágio: 27%) foi preparado como um sólido branco, usando a etilamina (2,0 M em THF) em vez da isopropilamina.

[0620]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 12,88 (1H, s), 8,78 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,39 (1H, d, J=7,07 Hz), 8,20 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,02 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,82 (1H, s),

7,80 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,75 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,44 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,43 (1H, dd, J=8,75, 1,95 Hz), 3,69 (1H, dtt, J=7,07, 6,34, 6,34 Hz), 3,21 (1H, tt, J=6,83, 6,83 Hz), 1,26 (6H, d, J=6,34 Hz), 1,15 (6H, d, J=6,83 Hz); LRMS (ESI) m/z 456 [M+H]⁺.

Exemplo 145

3-Cloro-4-{4-(4-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (145)

[0621]De acordo com o Exemplo 99(2), o composto (145) (42%) foi preparado como um sólido branco, usando o cloridrato de 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)1 H-imidazol em vez do cloridrato de 4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol.

[0622]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,65 (1H, d, J=4,95 Hz), 8,25 (1H, brs), 8,22 (1H, d, J=1,32 Hz), 8,20 (1H, d, J=1,81 Hz), 8,03 (1H, dd, J=8,24, 1,81 Hz), 8,02 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=1,32 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,24 Hz), 7,75 (1H, s), 7,69 (1H, brs), 7,41 (1H, d, J=4,95 Hz), 4,16 (2H, q, J=7,25 Hz), 3,23 (1H, tt, J=6,76, 6,76 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,25 Hz), 1,11 (6H, d, J=6,76 Hz); LRMS (ESI) m/z 475 [M+H]⁺.

Exemplo 146

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 184/231

172/212

4-{4-(4-(1 -Etil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}-2-(etilamino)benzamida (146)

[0623]De acordo com o Exemplo 83, o composto (146) (rendimento do terceiro estágio: 36%) foi preparado como um sólido branco, usando o cloridrato de

4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol em vez do 4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol e usando a etilamina (2,0 M em THF) em vez da 4-hidroxicicloexilamina.

[0624]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,77 (1H, d, J=4,95 Hz) 8,34 (1H, t, J=5,11 Hz), 8,18 (1H, d, J=1,15 Hz), 8,02 (1H, s), 7,86 (1H, d, J=1,15 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,74 Hz), 7,74 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=2,14 Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,74, 2,14 Hz), 7,43 (1H, d, J=4,95 Hz), 4,16 (2H, q, J=7,25 Hz), 3,27-3,16 (3H, m), 1,40 (3H, t, J=7,25 Hz),

1,27 (3H, t, J=7,09 Hz), 1,13 (6H, d, J=6,76 Hz); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]+.

Exemplo 147

4-{4-(4-(1 -(Difluormetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(etilamino)benzamida (147)

[0625]De acordo com o Exemplo 83, o composto (147) (rendimento do terceiro estágio: 22%) foi preparado como um sólido branco, usando o cloridrato de 4-(1-difluormetil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol em vez do 4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol e usando a etilamina (2,0 M em THF) em vez da 4-hidroxicicloexilamina.

[0626]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,79 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,50 (1H, s), 8,33 (1H, t, J=5,00 Hz), 8,27 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,14 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,84 (1H, t, J=59,28 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,69 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,46 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,78, 1,95 Hz), 3,25-3,13 (3H, m), 1,27 (3H, t, J=7,07 Hz), 1,13 (6H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]⁺.

Exemplo 148

4-{4-(4-(1 -(Hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(isopropil)benzamida (148)

Exemplo 148(1)

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 185/231

173/212

4-{4-(4-(1 -(Benziloxietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(isopropil)benzamida (148a)

[0627]De acordo com o Exemplo 83, o composto (148a) (rendimento do terceiro estágio: 38%) foi preparado como um sólido branco, usando o cloridrato de 4-(1-benziloxietil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol em vez do 4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol e usando a isopropilamina em vez da 4-hidroxicicloexilamina.

Exemplo 148(2)

4-{4-(4-(1 -(Hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(isopropil)benzamida (148)

[0628]De acordo com o Exemplo 95, o composto (148) (60%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (148a) em vez do composto (93).

[0629]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,77 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,38 (1H, d, J=6,83 Hz), 8,19 (1H, d, J=1,10 Hz), 7,99 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=1,10 Hz), 7,85 (1H, brs), 7,78 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,76 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,43 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,42 (1H, dd, J=8,78, 1,95 Hz), 7,16 (1H, brs), 4,93 (1H, t, J=5,45 Hz), 4,17 (2H, t, J=5,45 Hz), 3,76 (2H, q, J=5,45 Hz), 3,68 (1H, dtt, J=6,34, 6,34, 6,84 Hz), 3,19 (1H, tt, J=6,59, 6,59 Hz), 1,25 (6H, d, J=6,34 Hz), 1,13 (6H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 514 [M+H]⁺.

Exemplo 149

4-{3-Isopropil-4-(4-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-

3-metilbenzamida (149)

[0630]De acordo com o Exemplo 99(1), a 4-(4-cloro-3-isopropil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-3-metilbenzonitrila foi preparada usando a 4-flúor-3metilbenzonitrila em vez da 4-flúor-3-clorobenzonitrila; e de acordo com o Exemplo 107(2), o composto (149) (rendimento do terceiro estágio: 2%) foi preparado usando a 4-(4-cloro-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-3-metilbenzonitrila em vez do composto (107a) e usando o 4-(piridin-4-il)-1H-imidazol em vez do cloridrato de 4-(1

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 186/231

174/212 metil-1 H-pirazol-1 -il)-1 H-imidazol.

[0631]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,11 (1H, d, J=1,46 Hz), 8,69 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,48 (1H, dd, J=4,76, 1,46 Hz), 8,46 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,38 (1H, d, J=1,22 Hz),

8,23 (1H, dt, J=7,97, 1,95 Hz), 8,09 (1H, brs), 7,98 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,88 (1H, dd, J=8,29, 1,71 Hz), 7,55 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,49 (1H, brs), 7,47 (1H, d, J=4,88 Hz),

7,46 (1H, dd, J=7,97, 4,76 Hz), 3,21 (1H, tt, J=6,59, 6,59 Hz), 2,19 (3H, s), 1,12 (7H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 438 [M+H]+.

Exemplo 150

4-{1-(1 -(4-Carbamoil-2-clorofenil)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-

H-imidazol-4-il}-N-isopropilbenzamida (150)

Exemplo 150(1)

Ácido 4-{1-(1 -(carbamoil-2-clorofenil)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4il)-1 H-imidazol-4-il}benzóico (150a)

[0632]De acordo com o Exemplo 107(2), o composto (150a) (rendimento do segundo estágio: 21%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (99a) e o 4-(1H-imidazol-4-il)benzoato de etila em vez do composto (107a) e o cloridrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-imidazol, respectivamente.

Exemplo 150(2)

4-{1-(1 -(4-Carbamoil-2-clorofenil)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)1 H-imidazol-4-il}-N-isopropilbenzamida (150)

[0633]O composto (150a) (0,07 g), o cloridrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,035 g), o monoidrato de hidroxibenzotriazol (0,025 g), e a isopropilamina (0,085 mL) foram dissolvidos em DMF (0,6 mL), seguidos por agitação na temperatura ambiente, por 3 h. A solução de reação foi distribuída entre o clorofórmio e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e foi secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 187/231

175/212 (clorofórmio/metanol) para obter o composto (150) (36%) como um sólido branco.

[0634]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,69 (1H, d, J=4,95 Hz), 8,44 (1H, d, J=1,15 Hz), 8,36 (1H, d, J=1,32 Hz), 8,25 (1H, brs), 8,20 (1H, d, J=1,98 Hz), 8,18 (1H, d, J=6,92 Hz), 8,04 (1H, dd, J=8,24, 1,98 Hz), 7,96-7,90 (4H, m), 7,76 (1H, d, J=8,24 Hz), 7,69 (1H, brs), 7,49 (1H, d, J=4,95 Hz), 4,11 (1H, dtt, J=6,76, 6,76, 4,95 Hz),

3,23 (1H, tt, J=6,59, 6,59 Hz), 1,18 (6H, d, J=6,59 Hz), 1,12 (6H, d, J=6,76 Hz); LRMS (ESI) m/z 542 [M+H]+.

Exemplo 151

4-{1-(1 -(4-Carbamoil-2-clorofenil)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)1 H-imidazol-4-il}-N,N-dimetilbenzamida (151)

[0635]De acordo com o Exemplo 150(2), o composto (151) (16%) foi preparado como um sólido branco, usando a N,N-dimetilamina em vez da isopropilamina.

[0636]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,69 (1H, d, J=4,95 Hz), 8,41 (1H, d, J=1,15 Hz), 8,35 (1H, d, J=0,99 Hz), 8,25 (1H, brs), 8,20 (1H, d, J=1,98 Hz), 8,04 (1H, dd, J=8,24, 1,98 Hz), 7,94 (2H, d, J=8,08 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,24 Hz), 7,69 (1H, brs),

7,48 (1H, d, J=4,95 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,08 Hz), 3,25 (1H, tt, J=6,76, 6,76 Hz), 2,98 (6H, s), 1,12 (6H, d, J=6,76 Hz); LRMS (ESI) m/z 528 [M+H]⁺.

Exemplo 152

4-{4-(4-(4-Carbamoilfenil)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}-3-clorobenzamida (152)

[0637]De acordo com o Exemplo 150(2), o composto (152) (32%) foi preparado como um sólido branco, usando a amônia (23% em água) em vez da isopropilamina.

[0638]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,69 (1H, d, J=4,95 Hz), 8,44 (1H, d, J=1,32 Hz), 8,36 (1H, d, J=1,32 Hz), 8,26 (1H, brs), 8,20 (1H, d, J=1,81 Hz), 8,04 (1H, dd, J=8,24, 1,81 Hz), 7,97-7,92 (5H, m), 7,76 (1H, d, J=8,24 Hz), 7,69 (1H, brs), 7,49

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 188/231

176/212 (1H, d, J=4,95 Hz), 7,33 (1H, brs), 3,23 (1H, tt, J=6,76, 6,76 Hz), 1,13 (6H, d, J=6,76

Hz); LRMS (ESI) m/z 500 [M+H]+.

Exemplo 153

3- Cloro-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (153)

Exemplo 153(1)

4- Iodo-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (153a)

[0639]O butil lítio normal (uma solução a 2,76 M em hexano, 37,0 mL) foi adicionado, gota a gota, a uma solução de N,N-diisopropilamina (15,0 mL) em tetraidrofurano (a seguir referido como THF, 200 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio, a -5 a 0°C, e uma solução de 2-flúor-3-iodo-piridina (21,8 g) em THF (250 mL) (250 mL) foi adicionada, gota a gota, à solução resultante, a -78°C, seguida por agitação por 15 min. Subsequentemente, o 2,2,2-trifluoracetato de etila (14,0 mL) foi adicionado, gota a gota, à solução de reação, a -78°C, seguido por agitação na mesma temperatura, por 1 h, e então o monoidrato de hidrazina (9,5 mL) foi adicionado à solução de reação, seguido por agitação a 60°C, por 1 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (hexano/acetato de etila) para obter o composto (153a) (21,0 g, 69%) como um sólido branco.

[0640]RMN-¹H (DMSO-de) δ: 8,10 (1H, dd, J=4,63, 2,20 Hz), 7,73 (1H, dd, J=4,63, 2,20 Hz); LRMS (ESI) m/z 314 [M+H]⁺.

Exemplo 153(2)

3-Cloro-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida (153b)

[0641]O composto (153a) (5,0 g), o carbonato de césio (7,82 g), e a 3-cloroPetição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 189/231

177/212

4-fluorbenzonitrila (3,0 g) foram suspensos em acetonitrila (50 mL), seguidos por agitação a 70°C, por 24 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e uma solução aquosa de cloreto de amônio, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado. O etanol foi adicionado ao resíduo, e o precipitado foi coletado por filtração para obter a 3-cloro-4-{4-iodo-3(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida (4,77 g, 66%). A 3-cloro-4-{4iodo-3-(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida (2,53 g) foi dissolvida em DMSO (28 mL). Uma solução de peróxido de hidrogênio (30% em peso) (0,700 mL) e uma solução aquosa a 4 mol% de hidróxido de sódio (1,41 mL) foram adicionadas à solução resultante, seguidas por agitação na temperatura ambiente por 20 min. A água foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração e foi secado sob pressão reduzida para obter o composto (153b) (2,26 g, 86%).

[0642]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,32 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,28 (1H, br s), 8,22 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,14 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,06 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 7,91 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,74 (1H, brs); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]⁺.

Exemplo 153(3)

3-Cloro-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (153)

[0643]De acordo com o Exemplo 99(2), o composto (153) (71%) foi preparado usando o composto (153b) em vez do composto (99a).

[0644]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,86 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,30 (1H, brs), 8,25 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J=8,29, 1,95 Hz), 7,96 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,79 (1H, s), 7,76 (1H, brs), 7,71 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=4,88 Hz),

3,87 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 487 [M+H]⁺.

Exemplo 154

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 190/231

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3- Metil-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (154)

Exemplo 154(1)

4- Hidrazinil-3-metilbenzonitrila (154a)

[0645]O monoidrato de hidrazina (180 mL) foi adicionado à 4-flúor-3metilbenzonitrila (5,0 g), seguido por agitação a 100°C por 4 h. A água foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração e foi secado sob pressão reduzida para obter o composto (154a) (4,33 g, 79%).

[0646]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 7,41 (1H, dd, J=8,66, 1,59 Hz), 7,26 (1H, d, J=1,59 Hz), 7,14 (1H, brs), 7,07 (1H, d, J=8,66 Hz), 2,02 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 148 [M+H]+.

Exemplo 154(2)

4-{5-Amino-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo-1 -il)-3-metilbenzonitrila (154b)

[0647]O composto (154a) (0,300 g) e a 4,4,4-triflúor-3-oxobutanonitrila (0,419 g) foram dissolvidos em etanol (6,8 mL) e ácido metanossulfônico (0,68 mL), seguidos por refluxo por 12 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (hexano/acetato de etila) para obter o composto (154b) (0,255 g, 47%).

[0648]RMN-1H (DMSO-de) δ: 7,95 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,53 (1H, d, J=8,05 Hz), 5,74 (1H, s), 5,69 (2H, s), 2,10 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 267 [M+H]⁺.

Exemplo 154(3)

4-{5-((2,2-Dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)metilamino)-3-(trifluormetil)1 H-pirazolo-1 -il)-3-metilbenzonitrila (154c)

[0649]O composto (154b) (0,153 g) e o ácido de 5-metoximetileno de

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179/212

Meldrum (0,129 g) foram dissolvidos em 2-propanol (2,00 mL), seguidos por agitação a 100°C por 1 h. A solução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter dietílico, e secado sob pressão reduzida para obter o composto (154c) (0,159 mg, 66%).

[0650]RMN-1H (DMSO-de) δ: 11,07 (1H, d, J=7,56 Hz), 8,46 (1H, d, J=7,56 Hz), 8,04 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,91 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 7,76 (1H, d, J=8,05 Hz),

7,39 (1H, s), 2,17 (3H, s), 1,62 (6H, s); LRMS (ESI) m/z 420 [M+H]⁺.

Exemplo 154(4)

3- Metil-4-{4-oxo-3-(trifluormetil)-4,7-diidro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1iPbenzonitrila (154d)

[0651]O composto (154c) (2,9 g) foi adicionado ao Dothem (21,0 mL), seguido por agitação a 200°C, por 1 h. A solução de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com hexano, e secado sob pressão reduzida para obter o composto (154d) (2,20 g, 97%).

[0652]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,32 (1H, brs), 8,02 (1H, d, J=1,46 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,29, 1,46 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,29 Hz), 6,78 (1H, brs), 2,15 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 319 [M+H]⁺.

Exemplo 154(5)

4- {4-Cloro-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-3-metilbenzonitrila (154e)

[0653]O composto (154d) (2,20 g) foi dissolvido em clorofórmio (14 mL), e o cloreto de tionila (1,00 mL) e a DMF (0,148 mL) foram adicionados à solução resultante, seguidos por refluxo por 3 h. A água foi adicionada à solução de reação para distribuição. A camada orgânica foi lavada com água em bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado. O 2-propanol foi adicionado ao resíduo, e o precipitado foi coletado por filtração e então secado sob pressão reduzida para obter

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180/212 o composto (154e) (1,60 g, 71%).

[0654]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,69 (1H, d, J=5,12 Hz), 8,07 (1H, d, J=1,34

Hz), 7,95 (1H, dd, J=8,05, 1,34 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,77 (1H, d, J=4,88 Hz),

2,18 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 337 [M+H]+.

Exemplo 154(6)

3-Metil-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (154)

[0655]O composto (154e) (1,66 g), o óxido de cobre(I) (0,070 g), a 4,7dimetóxi-1,10-fenantrolina (0,214 g), o carbonato de césio (5,46 g), o polietileno glicol (Mn = 3400) (0,250 g), e o cloridrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol (1,20 g) foram suspensos em DMSO (15 mL), seguidos por agitação a 120°C por 2 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e as matérias insolúveis foram filtradas por celite. O filtrado foi distribuído entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado para obter a 3-metil-4-{4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila, a qual foi usada na reação subsequente, sem ser purificada. O TFA (5,0 mL) e o ácido sulfúrico (0,5 mL) foram adicionados a esta

3-metil-4-{4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluormetil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila, seguidos por agitação na temperatura ambiente, por 2 dias. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado. O etanol foi adicionado ao resíduo, e o precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para obter o composto (154) (0,881 g, rendimento do segundo estágio: 38%).

[0656]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,57 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,87 (1H, brs), 8,81

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181/212 (1H, s), 8,75 (1H, d, J=1,46 Hz), 8,69 (1H, s), 8,64 (1H, dd, J=8,17, 1,46 Hz), 8,50 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,36 (1H, d, J=8,17 Hz), 8,28 (1H, brs),

4,59 (3H, s), 2,88 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]+.

Exemplo 155

3-Etil-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 H- pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (155)

Exemplo 155(1)

3- Etil-4-hidrazinilbenzonitrila (155a)

[0657]De acordo com o Exemplo 154(1), o composto (155a) (0,370 g, 28%) foi preparado usando a 3-etil-4-fluorbenzonitrila (1,22 g) em vez da 4-flúor-3metilbenzonitrila.

Exemplo 155(2)

4- {5-Amino-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo-1 -il}-3-etilbenzonitrila (155b)

[0658]De acordo com o Exemplo 154(2), o composto (155b) (0,220 g, 33%) foi preparado usando o composto (155a) (0,370 g) em vez do composto (154a).

[0659]RMN-1H (CDCh) δ: 7,72 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,05, 1,95 Hz), 7,46 (1H, d, J=8,05 Hz), 5,88 (1H, s), 3,72 (2H, s), 2,56 (2H, q, J=7,56 Hz), 1,15 (3H, t, J=7,56 Hz); LRMS (ESI) m/z 281 [M+H]⁺.

Exemplo 155(3)

4-{5-((2,2-Dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)metilamino)-3-(trifluormetil)-

H-pirazolo-1 -il}-3-etilbenzonitrila (155c)

[0660]De acordo com o Exemplo 154(3), o composto (155c) (0,286 g, 84%) foi preparado usando o composto (155b) (0,220 g) em vez do composto (154b).

Exemplo 155(4)

3-Etil-4-{4-oxo-3-(trifluormetil)-4,7-diidro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1- il}benzonitrila (155d)

[0661]De acordo com o Exemplo 154(4), o composto (155d) (0,148 g, 68%)

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182/212 foi preparado usando o composto (155c) (0,286 g) em vez do composto (154c).

[0662]RMN-1H (CDCh) δ: 8,36 (1H, brs), 7,74 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,65 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,05 Hz), 6,71 (1H, brs), 2,57 (2H, q, J=7,56

Hz), 1,12 (3H, t, J=7,56 Hz); LRMS (ESI) m/z 333 [M+H]+.

Exemplo 155(5)

4-{4-Cloro-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-3-metilbenzonitrila (155e)

[0663]De acordo com o Exemplo 154(5), o composto (155e) (0,064 g, 41%) foi preparado usando o composto (155d) (0,148 g) em vez do composto (154d).

[0664]RMN-1H (CDCh) δ: 8,52 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,78 (1H, d, J=1,95 Hz),

7,70 (1H, dd, J=8,05, 1,95 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,43 (1H, d, J=4,88 Hz), 2,56 (2H, q, J=7,56 Hz), 1,12 (3H, t, J=7,56 Hz); LRMS (ESI) m/z 351 [M+H]⁺.

Exemplo 155(6)

3- Metil-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (155)

[0665]De acordo com o Exemplo 154(6), o composto (155) (0,008 g, 9%) foi preparado usando o composto (155e) (0,064 g) em vez do composto (154e).

[0666]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,56 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,90 (1H, brs), 8,81 (1H, s), 8,77 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,69 (1H, s), 8,65 (1H, dd, J=8,05, 1,95 Hz), 8,51 (1H, s), 8,44 (1H, s), 8,39 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,34 (1H, d, J=8,05 Hz), 8,30 (1H, brs),

4,59 (3H, s), 3,15 (2H, q, J=7,44 Hz), 1,76 (3H, t, J=7,44 Hz); LRMS (ESI) m/z 481 [M+H]⁺.

Exemplo 156

4- {4-(4-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-3-propilbenzamida (156)

Exemplo 156(1)

4-{5-Amino-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo-1 -il}-3-etilbenzonitrila (156a)

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183/212

[0667]De acordo com o Exemplo 154(1), a 4-hidrazinil-3-propilbenzonitrila foi preparada usando a 4-flúor-3-propilbenzonitrila (1,00 g) em vez da 4-flúor-3metilbenzonitrila; e de acordo com o Exemplo 154(2), o composto (156a) (0,340 g, rendimento do segundo estágio: 19%) foi preparado usando a 4-hidrazinil-3propilbenzonitrila em vez do composto (154a).

[0668]RMN-1H (CDCh) δ: 7,70 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,05, 1,95 Hz), 7,46 (1H, d, J=8,05 Hz), 5,88 (1H, s), 3,71 (2H, s), 2,51 (2H, t, J=7,81 Hz), 1,53 (2H, dtt, J=7,32, 7,32, 7,81 Hz), 0,87 (3H, t, J=7,32 Hz); LRMS (ESI) m/z 295 [M+H]+.

Exemplo 156(2)

4-{5-((2,2-Dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-ilideno)metilamino)-3-(trifluormetil)-

H-pirazolo-1 -il)-3-propilbenzonitrila (156b)

[0669]De acordo com o Exemplo 154(3), o composto (156b) (0,482 g, 93%) foi preparado usando o composto (156a) (0,340 g) em vez do composto (154b).

[0670]RMN-1H (CDCls) δ: 11,20 (1H, d, J=13,17 Hz), 8,38 (1H, d, J=13,17 Hz), 7,78 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 7,45 (1H, d, J=8,05 Hz), 6,63 (1H, s), 2,43 (2H, t, J=7,68 Hz), 1,53 (2H, dtt, J=7,32, 7,32, 7,68 Hz), 0,85 (3H, t, J=7,32 Hz); LRMS (ESI) m/z 449 [M+H]⁺.

Exemplo 156(3)

4-{4-Oxo-3-(trifluormetil)-4,7-diidro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-3propilbenzonitrila (156c)

[0671]De acordo com o Exemplo 154(4), o composto (156c) (0,300 g, 81%) foi preparado usando o composto (156b) (0,482 g) em vez do composto (154c).

[0672]RMN-1H (CDCls) δ: 8,40 (1H, brs), 7,73 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,67 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,05 Hz), 6,75 (1H, brs), 2,52 (2H, t, J=7,81 Hz),

1,49 (2H, dtt, J=7,32, 7,32, 7,81 Hz), 0,81 (3H, t, J=7,32 Hz); LRMS (ESI) m/z 347 [M+H]⁺.

Exemplo 156(4)

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4-{4-Cloro-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-blpiridin-1-il)-3-propilbenzonitrila (156d)

[0673]De acordo com o Exemplo 154(5), o composto (156d) (0,250 g, 79%) foi preparado usando o composto (156c) (0,300 g) em vez do composto (154d).

[0674]RMN-¹H (CDCh) δ: 8,52 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,76 (1H, d, J=1,83 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,05, 1,83 Hz), 7,57 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,43 (1H, d, J=4,88 Hz), 2,50 (2H, t, J=7,68 Hz), 1,50 (2H, dtt, J=7,32, 7,32, 7,68 Hz), 0,80 (3H, t, J=7,32 Hz); LRMS (ESI) m/z 365 [M+H]+.

Exemplo 156(5)

3-Metil-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-blpiridin-1 -iPbenzamida (156)

[0675lDe acordo com o Exemplo 154(6), o composto (156) (0,097 g, 34%) foi preparado usando o composto (156d) (0,250 g) em vez do composto (154e).

[0676]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,84 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,16 (1H, s), 8,09 (1H, brs), 8,03 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,97 (1H, s), 7,92 (1H, dd, J=8,05, 1,95 Hz), 7,78 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,56 (1H, brs), 3,87 (3H, s), 2,41 (2H, t, J=7,68 Hz), 1,44 (2H, ttd, J=7,68, 7,32, 7,32 Hz), 0,71 (3H, t, J=7,32 Hz); LRMS (ESI) m/z 495 [M+H]+.

Exemplo 157

2-Amino-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-blpiridin-1 -iPbenzamida (157)

Exemplo 157(1)

2-Amino-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-blpiridin-1-il)benzamida (157a)

[0677lDe acordo com o Exemplo 106(1), o composto (157a) (2,47 g, rendimento do segundo estágio: 58%) foi preparado usando o composto (153a) (3,00 g) em vez do composto (6b).

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185/212

[0678]RMN-¹H (DMSO-de) δ: 8,40 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,14 (1H, d, J=4,88

Hz), 7,86 (1H, brs), 7,76 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,50 (1H, d, J=2,20 Hz), 7,32 (1H, dd,

J=8,78, 2,20 Hz), 7,20 (1H, brs), 6,98 (2H, s); LRMS (ESI) m/z 448 [M+H]+.

Exemplo 157(2)

2- Amino-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (157)

[0679]De acordo com o Exemplo 99(2), o composto (157) (46%) foi preparado usando o composto (157a) em vez do composto (99a).

[0680]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,96 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,22 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,88 (1H, brs), 7,81 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,73 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,55 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,78, 1,95 Hz), 7,23 (1H, brs),

3,87 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]⁺.

Exemplo 158

3- Amino-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (158)

Exemplo 158(1)

3-Amino-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila (158a)

[0681]O composto (153a) (5,00 g), o carbonato de césio (6,72 g), e a 4-cloro-

3-nitrobenzonitrila (3,21 g) foram suspensos em acetonitrila (50 mL), seguidos por agitação a 70°C por 4 h. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para obter a 4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin1-il}-3-nitrobenzonitrila (7,19 g, 98%). A 4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}-3-nitrobenzonitrila obtida (7,19 g) foi suspensa em THF (50 mL), MeOH (50 mL), e água (50 mL), e o cloreto de amônio (7,20 g) e o pó de ferro (8,76 g) foram adicionados à suspensão resultante, seguidos por agitação a 80°C por 2 h. A

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186/212 solução de reação foi diluída com acetato de etila, e as matérias insolúveis foram filtradas por celite. O solvente do filtrado foi destilado, e a água foi adicionada ao resíduo. As matérias insolúveis foram coletadas por filtração e secadas sob pressão reduzida para obter o composto (158a) (6,44 g, 96%).

[0682]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,26 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,08 (1H, d, J=4,63 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,23 (1H, s), 7,04 (1H, d, J=8,05 Hz), 5,80 (2H, s); LRMS (ESI) m/z 430 [M+H]+.

[0683]Exemplo 158(2)

3-Amino-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida (158b)

[0684]O composto (158a) (0,100 g) foi dissolvido em DMSO (1,2 mL). Uma solução de peróxido de hidrogênio (30% em peso) (0,053 mL) e uma solução aquosa a 4 mol% de hidróxido de sódio (0,233 mL) foram adicionadas à solução resultante, seguidas por agitação na temperatura ambiente por 20 min. A água foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração e foi secado sob pressão reduzida para obter o composto (158b) (0,090 g).

[0685]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,25 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,06 (1H, d, J=4,63 Hz), 7,94 (1H, brs), 7,38 (1H, s), 7,36 (1H, brs), 7,24 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,11 (1H, d, J=8,05 Hz), 5,40 (2H, s); LRMS (ESI) m/z 448 [M+H]⁺.

Exemplo 158(3)

3-Amino-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (158)

[0686]De acordo com o Exemplo 99(2), o composto (155) (0,040 g, 36%) foi preparado usando o composto (158b) (0,090 g) em vez do composto (99a).

[0687]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,52 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,73 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,67 (1H, brs), 8,45 (2H, s), 8,33 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,12 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,09 (1H, brs), 8,02 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,86 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 6,13 (2H, s), 4,59

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 199/231

187/212 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]⁺.

Exemplo 159

3-(Dimetilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (159)

[0688]O composto (158a) (0,100 g) e o iodometano (0,18 mL) foram dissolvidos em DMF (6,0 mL), e o hidreto de sódio (0,038 g, uma dispersão a 55% em líquido de parafina) foi adicionado à solução resultante, sob esfriamento com gelo, seguido por agitação por 1 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado para obter a 3-(dimetilamino)-4-{4-iodo-3(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila, a qual foi usada na reação subsequente, sem ser purificada. Esta 3-(dimetilamino)-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila foi dissolvida em DMSO (3,0 mL), e uma solução de peróxido de hidrogênio (30% em peso) (0,060 mL) e uma solução aquosa a 4 mol% de hidróxido de sódio (0,15 mL) foram adicionadas à solução resultante, seguidas por agitação na temperatura ambiente por 20 min. A água foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para obter a 3-(dimetilamino)-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida. Por último, de acordo com o Exemplo 99(2), o composto (159) (0,025 g, rendimento do terceiro estágio: 17%) foi preparado usando a 3-(dimetilamino)-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida em vez do composto (99a).

[0689]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,83 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,14 (1H, brs), 8,08 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,66 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,63 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,52 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 7,52 (1H, brs), 7,45 (1H, d, J=8,05 Hz),

3,87 (3H, s), 2,43 (6H, s); LRMS (ESI) m/z 496 [M+H]⁺.

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 200/231

188/212

Exemplo 160

2-(Isopropilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (160)

[0690]O composto (157a) (0,200 g), o triacetoxiboroidreto de sódio (0,189 g), e o éter isopropenil metílico (0,102 mL) foram dissolvidos em dicloroetano (2,0 mL) e ácido acético (0,50 mL), seguidos por agitação a 0°C por 1 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água em bicarbonato de sódio saturado, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e foi secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado para obter a 4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(isopropil)benzamida, a qual foi usada na reação subsequente, sem ser purificada. De acordo com o Exemplo 99(2), o composto (160) (rendimento do segundo estágio: 30%) foi preparado como um sólido branco, usando a 4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2(isopropil)benzamida em vez do composto (99a).

[0691]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,94 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,38 (1H, d, J=7,07 Hz), 8,04 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,74 (1H, s), 7,71 (1H, s),

7,67 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,54 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,78, 1,95 Hz), 3,86 (3H, s), 3,68 (1H, dtt, J=7,07, 6,34, 6,34 Hz), 1,24 (6H, d, J=6,34 Hz); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]⁺.

Exemplo 161

2-(Etilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (161)

[0692]De acordo com o Exemplo 160, o composto (161) (rendimento do segundo estágio: 27%) foi preparado como um sólido branco, usando acetaldeído dimetil acetal em vez do éter isopropenil metílico.

[0693]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,94 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,33 (1H, t, J=5,00 Hz), 8,04 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,74 (1H, s), 7,71 (1H, s),

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 201/231

189/212

7,67 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,49 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,54, 1,95 Hz), 3,86 (3H, s), 3,21 (2H, dq, J=5,00, 7,20 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,20 Hz); LRMS (ESI) m/z 496

[M+H]+.

Exemplo 162

3-(Etilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (162)

Exemplo 162(1)

3-(Etilamino)-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzamida (162a)

[0694]O composto (158a) (1,50 g) e o iodoetano (2,8 mL) foram dissolvidos em DMF (35 mL), e o hidreto de sódio (0,335 g, uma dispersão a 55% em líquido de parafina) foi adicionado à solução resultante, sob esfriamento com gelo, seguido por agitação por 20 min. A água foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração e secado sob pressão reduzida para obter a 3-(etilamino)-4-{4iodo-3-(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila, a qual foi usada na reação subsequente, sem ser purificada. Esta 3-(etilamino)-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrila foi dissolvida em DMSO (15 mL), e uma solução de peróxido de hidrogênio (30% em peso) (0,563 mL) e uma solução aquosa a 4 mol% de hidróxido de sódio (2,48 mL) foram adicionadas à solução resultante, seguidas por agitação na temperatura ambiente por 20 min. A água foi adicionada à solução de reação, e o precipitado foi coletado por filtração e foi secado sob pressão reduzida para obter o composto (162a) (1,29 g, rendimento do segundo estágio: 78%) como um sólido branco.

[0695]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,24 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,06 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,03 (1H, brs), 7,41 (1H, brs), 7,28 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,05 Hz),

7,14 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 5,41 (1H, t, J=5,61 Hz), 3,12 (2H, dq, J=5,61, 7,07 Hz), 1,05 (3H, t, J=7,07 Hz); LRMS (ESI) m/z 476 [M+H]⁺.

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 202/231

190/212

Exemplo 162(2)

3- (Etilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3- (trifluormetil)-l H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (162)

[0696]De acordo com o Exemplo 99(2), o composto (162) (0,435 g, 32%) foi preparado usando (162a) (1,29 g) em vez do composto (99a).

[0697]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,52 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,77 (1H, brs), 8,75 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,45 (2H, s), 8,34 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,15 (1H, brs), 8,04 (1H, d, J=1,46 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,90 (1H, dd, J=8,05, 1,46 Hz), 6,09 (1H, t, J=5,61 Hz), 4,60 (3H, s), 3,87 (2H, dq, J=5,61, 7,07 Hz), 1,79 (3H, t, J=7,07 Hz); LRMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.

Exemplo 163

4- {4-(4-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-3-(propilamino)benzamida (163)

Exemplo 163(1)

4-{4-Iodo-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-3-(propilamino)- benzamida (163a)

[0698]De acordo com o Exemplo 120(1), o composto (163a) (rendimento do segundo estágio: 66%) foi preparado como um sólido amarelo, usando o composto (158b) em vez do composto (107a) e usando o propionaldeído em vez da acetona.

[0699]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,24 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,05 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,03 (1H, brs), 7,41 (1H, brs), 7,28 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,05 Hz), 5,44 (1H, t, J=5,37 Hz), 3,04 (2H, td, J=7,32, 5,37 Hz), 1,47 (2H, ttd, J=7,32, 7,32, 7,32 Hz), 0,83 (3H, t, J=7,32 Hz); LRMS (ESI) m/z 490 [M+H]⁺.

Exemplo 163(2)

4-{4-(4-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-3-(propilamino)benzamida (163)

[0700]De acordo com o Exemplo 99(2), o composto (163) (40%) foi

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 203/231

191/212 preparado usando (163a) em vez do composto (99a).

[0701]RMN-¹H (DMSO-d6) δ: 9,23 (1H, d, J=1,46 Hz), 9,10 (2H, d, J=9,03

Hz), 8,83 (1H, d, J=1,22 Hz), 8,76 (1H, d, J=7,56 Hz), 8,70 (1H, d, J=9,03 Hz), 8,67 (1H, s), 8,44 (1H, s), 4,58 (5H, s), 3,83-3,74 (2H, m), 2,26-2,20 (2H, m), 1,58 (3H, q,

J=6,67 Hz); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]+.

Exemplo 164

3- (Isopropilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3- (trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (164)

Exemplo 164(1)

4- {4-Iodo-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-3- (isopropilamino)benzamida (164a)

[0702]De acordo com o Exemplo 120(1), o composto (164a) (1,04 g, rendimento do segundo estágio: 97%) foi preparado usando o composto (158b) (1,00 g) em vez do composto (107a).

[0703]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,23 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,04 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,01 (1H, brs), 7,39 (1H, brs), 7,32 (1H, s), 7,20 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,12 (1H, d, J=8,05 Hz), 5,07 (1H, d, J=8,05 Hz), 3,73 (1H, ttd, J=6,10, 6,10, 8,05 Hz), 1,05 (6H, d, J=6,10 Hz); LRMS (ESI) m/z 490 [M+H]⁺.

Exemplo 164(2)

3-(Isopropilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3- (trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (164)

[0704]De acordo com o Exemplo 99(2), o composto (164) (0,760 g, 71%) foi preparado usando (164a) (1,04 g) em vez do composto (99a).

[0705]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,80 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,05 (1H, brs), 8,03 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,43 (1H, brs), 7,37 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 5,03 (1H, d, J=8,05 Hz), 3,87 (3H, s), 3,08 (1H, ttd, J=6,34, 6,34, 8,05 Hz), 1,09

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 204/231

192/212 (6H, d, J=6,34 Hz); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]⁺.

Exemplo 165

3-(Ciclobutilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (165)

Exemplo 165(1)

3-(Ciclobutilamino)-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzamida (165a)

[0706]De acordo com o Exemplo 120(1), o composto (165a) (1,02 g, rendimento do segundo estágio: 71%) foi preparado usando o composto (158b) (1,20 g) em vez do composto (107a) e usando a ciclobutanona (0,430 mL) em vez da acetona.

[0707]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,24 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,06 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,01 (1H, brs), 7,41 (1H, brs), 7,22 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,21 (1H, d, J=8,05 Hz),

7,15 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 5,63 (1H, d, J=6,83 Hz), 3,98 (1H, dtt, J=6,83, 6,38,

6,38 Hz), 2,31-2,24 (2H, m), 1,84-1,74 (2H, m), 1,68-1,61 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 502 [M+H]⁺.

Exemplo 165(2)

3-(Ciclobutilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (165)

[0708]De acordo com o Exemplo 99(2), o composto (165) (0,350 g, 39%) foi preparado usando (165a) (0,870 g) em vez do composto (99a).

[0709]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,80 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,03 (2H, s), 7,98 (1H, s), 7,73 (2H, s), 7,62 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,42 (1H, brs), 7,27 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,25 (1H, d, J=1,83 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,05, 1,83 Hz), 5,57 (1H, d, J=6,83 Hz), 4,00 (1H, ttd, J=7,07, 7,07, 6,83 Hz), 2,33-2,27 (2H, m), 1,82-1,76 (2H, m), 1,68-1,65 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 522 [M+H]⁺.

Exemplo 166

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 205/231

193/212

3-(Ciclopentilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (166)

Exemplo 166(1)

3-(Ciclopentilamino)-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1iPbenzamida (166a)

[0710]De acordo com o Exemplo 120(1), o composto (166a) (1,15 g, rendimento do segundo estágio: 78%) foi preparado usando o composto (158b) (1,20 g) em vez do composto (107a) e usando a ciclopentanona (0,506 mL) em vez da acetona.

[0711]RMN-¹H (DMSO-d6) δ: 8,25 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,06 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,02 (1H, brs), 7,42 (1H, brs), 7,35 (1H, d, J=1,59 Hz), 7,23 (1H, d, J=8,05 Hz),

7,15 (1H, dd, J=8,05, 1,59 Hz), 5,22 (1H, d, J=7,07 Hz), 3,89 (1H, dtt, J=7,07, 6,22,

6,22 Hz), 1,94-1,86 (2H, m), 1,60-1,47 (4H, m), 1,41-1,35 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 516 [M+H]+.

Exemplo 166(2)

3-(Ciclopentilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (166)

[0712]De acordo com o Exemplo 99(2), o composto (166) (0,630 g, 65%) foi preparado usando (166a) (0,900 g) em vez do composto (99a).

[0713]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,80 (1H, d, J=4,63 Hz), 8,04 (1H, brs), 8,03 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,62 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,43 (1H, brs), 7,38 (1H, d, J=1,46 Hz), 7,31 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,05, 1,46 Hz), 5,18 (1H, d, J=6,83 Hz), 3,87 (3H, s), 3,10-3,05 (1H, m), 1,95-1,88 (2H, m), 1,60-1,49 (4H, m), 1,42-1,35 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 536 [M+H]⁺.

Exemplo 167

3-(2,2-Difluoretilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (167)

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 206/231

194/212

[0714]De acordo com o Exemplo 120(1), a 3-(2,2-difluoretilamino)-4-{4-(4-(1metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 il}benzonitrila (rendimento do segundo estágio: 95%) foi preparada usando o composto (158a) em vez do composto (107a) e usando o 2,2-difluoracetaldeído etil hemiacetal em vez da acetona; e de acordo com o Exemplo 99(2), o composto (167) (8%) foi preparado como um sólido amarelo, usando a 3-(2,2-difluoretilamino)-4-{4(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin1-il}benzonitrila em vez do composto (99a).

[0715]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,79 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,08 (1H, brs), 8,02 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,72 (2H, s), 7,62 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,48 (1Hbrs), 7,46 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,33 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,29, 1,71 Hz), 5,70 (1H, t, J=6,34 Hz), 3,57 (1H, ddt, J=5,12, 4,63, 11,71 Hz), 3,08 (2H, dt, J=11,71, 6,24 Hz); LRMS (ESI) m/z 532 [M+H]⁺.

Exemplo 168

3-(2-Metoxietilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (168)

[0716]De acordo com o Exemplo 120(1), a 3-(2-metoxietilamino)-4-{4-iodo-3(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida foi preparada usando o composto (158b) (0,20 g) em vez do composto (107a) e usando o 1,1,2-trietoxietano (0,1170 mL) em vez da acetona; e de acordo com o Exemplo 99(2), o composto (168) (0,030 g, rendimento do terceiro estágio: 12%) foi preparado usando a 3-(2metoxietilamino)-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida (0,125 g) em vez do composto (99a).

[0717]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,81 (1H, dd, J=4,88, 0,73 Hz), 8,06 (1H, brs), 8,03 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J=4,88, 0,73 Hz), 7,44 (1H, brs), 7,37 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,05, 1,22 Hz), 5,45 (1H, t, J=5,37 Hz), 3,87 (3H, s), 3,42 (3H, t, J=5,73 Hz), 3,22

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195/212 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]⁺.

Exemplo 169

3-Ciano-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (169)

[0718]De acordo com o Exemplo 124(1), a 3-ciano-{4-iodo-3-(trifluormetil)1H-pirazolo[3,4-b]piridina}benzamida (rendimento do terceiro estágio: 6%) foi preparada como um sólido branco, usando o composto (153a) em vez do composto (100a). De acordo com o Exemplo 99, o composto (169) (rendimento do segundo estágio: 16%) foi preparado usando a 3-ciano-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina}benzamida em vez do composto (99a).

[0719]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,96 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,62 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,45 (1H, dd, J=8,54, 1,95 Hz), 8,36 (1H, brs), 8,22 (1H, d, J=8,54 Hz), 8,13 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,85 (1H, brs), 7,82 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,73 (1H, s),

3,89 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 478 [M+H]⁺.

Exemplo 170

3-Bromo-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (170)

Exemplo 170(1)

3-Bromo-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida (170a)

[0720]De acordo com o Exemplo 153(2), o composto (170a) (1,53 g, rendimento do segundo estágio: 55%) foi preparado usando a 3-bromo-4fluorbenzonitrila em vez da 3-cloro-4-fluorbenzonitrila.

[0721]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,32 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,28 (1H, br s), 8,22 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,14 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,06 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 7,91 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,74 (1H, brs); LRMS (ESI) m/z 511 [M+H]⁺.

Exemplo 170(2)

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196/212

3-Bromo-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (170)

[0722]De acordo com o Exemplo 99(2), o composto (170) (0,860 g, 54%) foi preparado usando o composto (170a) (1,53 g) em vez do composto (99a).

[0723]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,86 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,39 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,30 (1H, brs), 8,12 (1H, dd, J=8,29, 1,95 Hz), 8,11 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,79 (1H, s), 7,75 (1H, brs), 7,72 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=4,88 Hz),

3,87 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 531 [M+H]⁺.

Exemplo 171

3-Flúor-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (171)

Exemplo 171(1)

3-Flúor-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)benzamida (171a)

[0724]De acordo com o Exemplo 153(2), o composto (171a) (0,747 g, rendimento do segundo estágio: 55%) foi preparado usando a 3,4-difluorbenzonitrila em vez da 3-cloro-4-fluorbenzonitrila.

[0725]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,35 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,25 (1H, brs), 8,16 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,01 (1H, dd, J=10,86, 1,46 Hz), 7,95 (1H, td, J=8,29, 1,46 Hz),

7,93 (1H, td, J=8,29, 6,83 Hz), 7,73 (1H, s); LRMS (ESI) m/z 451 [M+H]⁺.

Exemplo 171(2)

3-Flúor-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (171)

[0726]De acordo com o Exemplo 99(2), o composto (171) (0,430 g, 73%) foi preparado usando o composto (171a) (0,650 g) em vez do composto (99a).

[0727]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,62 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,98 (1H, brs), 8,82 (1H, s), 8,76 (1H, dd, J=10,98, 1,46 Hz), 8,72-8,66 (3H, m), 8,51 (1H, d, J=0,73 Hz),

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 209/231

197/212

8,47 (1H, brs), 8,44 (1H, s), 8,43 (1H, d, J=4,88 Hz), 4,59 (3H, s); LRMS (ESI) m/z

471 [M+H]+.

Exemplo 172

6-{4-(4-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}bifenil-3-carboxamida (172)

[0728]O composto (153) (0,030 g), o ácido fenilborônico (0,014 g), o acetato de paládio (0,001 g), a tricicloexilfosfina (0,004 g), e o fosfato de potássio (0,050 g) foram dissolvidos em tolueno (0,5 mL) e água (0,025 mL), seguidos por agitação usando micro-ondas, a 130°C, por 10 min. A solução de reação foi distribuída entre o clorofórmio e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e então secada sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (clorofórmio/metanol) para obter o composto (172) (0,002 g, 6%) como um sólido branco.

[0729]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,70 (1H, dd, J=4,88, 0,98 Hz), 8,28 (1H, brs),

8,16 (1H, s), 8,12 (1H, dd, J=8,05, 1,46 Hz), 8,00 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,71 (2H, s), 7,64 (1H, brs), 7,56 (1H, dd, J=4,88, 0,98 Hz), 7,22-7,19 (3H, m), 7,04-7,01 (2H, m), 3,86 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 529 [M+H]⁺.

Exemplo 173

3-(Ciclopropil)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (173)

[0730]De acordo com o Exemplo 172, o composto (173) (7%) foi preparado como um sólido branco, usando o ácido cicloexilborônico em vez do ácido fenilborônico.

[0731]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,83 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,17 (1H, brs), 8,08 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J=8,29, 1,95 Hz), 7,77 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,64 (1H, d, J=1,95 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,54 (1H, brs),

3,87 (3H, s), 1,52-1,48 (1H, m), 0,75-0,71 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]⁺.

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198/212

Exemplo 174

4-{4-(4-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-3-(prop-1 -en-2-il)benzamida (174)

[0732]De acordo com o Exemplo 172, o composto (174) (7%) foi preparado como um sólido branco, usando o ácido propenilborônico e a X-phos em vez do ácido fenilborônico e a tricicloexilfosfina, respectivamente.

[0733]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,83 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,22 (1H, s), 8,07 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J=8,29, 1,95 Hz), 7,96 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,71 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,60 (1H, brs), 4,87 (1H, s), 4,55 (1H, s), 3,86 (3H, s), 1,80 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]+.

Exemplo 175

3-Metil-4-{4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il)benzamida (175)

[0734]De acordo com o Exemplo 154(6), o composto (175) (rendimento do segundo estágio: 5%) foi preparado como um sólido branco, usando o dicloridrato de

4-(piridin-3-il)-1H-imidazol em vez do cloridrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Himidazol.

[0735]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,10 (1H, s), 8,91 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,50 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,35 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,22 (1H, dt, J=8,05, 1,89 Hz), 8,16 (1H, brs), 8,04 (1H, s), 7,94 (1H, dd, J=8,29, 1,89 Hz), 7,76 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,57 (1H, brs), 7,48 (1H, dd, J=8,05, 4,88 Hz), 2,18 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 464 [M+H]⁺.

Exemplo 176

2-Amino-4-{4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il)benzamida (176)

[0736]O composto (157a) (0,080 g) foi dissolvido em DMSO (1,2 mL), e o carbonato de potássio (0,160 g), o óxido de cobre (II) (nanopó) (0,009 g), e o

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199/212 cloridrato de 4-(piridin-3-il)-1H-imidazol (0,053 g) foram adicionados à solução resultante, seguidos por agitação a 120°C por 4 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e as matérias insolúveis foram filtradas por celite. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (clorofórmio/metanol) para obter o composto (176) (0,031 g, 30%).

[0737]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,07 (1H, dd, J=1,95, 0,98 Hz), 8,99 (1H, dd, J=4,88, 0,98 Hz), 8,48 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,30 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,19 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,88 (1H, brs), 7,79 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,75 (1H, dd, J=4,88, 0,98 Hz),

7,55 (1H, d, J=2,20 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,05, 4,88 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,78, 2,20 Hz), 7,22 (1H, brs), 7,00 (2H, s); LRMS (ESI) m/z 465 [M+H]⁺.

Exemplo 177

3-Amino-4-{4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il)benzamida (177)

[0738]De acordo com o Exemplo 176, o composto (177) (45%) foi preparado usando o composto (158b) em vez do composto (157a).

[0739]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,09 (1H, s), 8,85 (1H, dd, J=4,88, 0,98 Hz),

8,49 (1H, d, J=4,39 Hz), 8,26 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=7,81 Hz), 8,17 (1H, s), 7,95 (1H, brs), 7,69 (1H, dd, J=4,88, 0,98 Hz), 7,46 (1H, dd, J=7,81, 4,88 Hz), 7,40 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,37 (1H, brs), 7,30 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,14 (1H, dd, J=8,05, 1,22 Hz),

5,42 (2H, s); LRMS (ESI) m/z 465 [M+H]⁺.

Exemplo 178

2-(Etilamino)-4-{4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (178)

[0740]De acordo com o Exemplo 161, o composto (178) (rendimento do segundo estágio: 30%) foi preparado como um sólido branco, usando o cloridrato de

4-(4-(piridin-3-il)-1H-imidazol em vez do cloridrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Himidazol.

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200/212

[0741]RMN-¹H (DMSO-de) δ: 9,07 (1H, d, J=1,95 Hz), 9,01 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,48 (1H, dd, J=4,88, 1,95 Hz), 8,35 (1H, t, J=4,88 Hz), 8,31 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,21 (1H, d, J=7,56 Hz), 8,20 (1H, dt, J=8,05, 1,95 Hz), 7,87 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,77 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,51 (1H, d, J=2,20 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,05, 4,88 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,29, 2,07 Hz), 3,23 (2H, dq, J=4,88, 7,07 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,07 Hz); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]+.

Exemplo 179

2- (Isopropilamino)-4-{4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (179)

[0742]De acordo com o Exemplo 160, o composto (179) (rendimento do segundo estágio: 14%) foi preparado como um sólido branco, usando o cloridrato de

4-(4-(piridin-3-il)-1H-imidazol em vez do cloridrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1Himidazol.

[0743]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,07 (1H, d, J=1,95 Hz), 8,99 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,48 (1H, dd, J=4,88, 1,95 Hz), 8,38 (1H, d, J=7,32 Hz), 8,30 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,20 (1H, dt, J=8,05, 1,95 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,54 Hz), 7,75 (1H, d, J=4,88 Hz),

7,54 (1H, d, J=2,20 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,05, 4,88 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,54, 2,20 Hz), 3,69 (1H, dtt, J=7,32, 6,34, 6,34 Hz), 1,24 (6H, d, J=6,34 Hz); LRMS (ESI) m/z 507 [M+H]⁺.

Exemplo 180

3- (Etilamino)-4-{4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (180)

[0744]De acordo com o Exemplo 176, o composto (180) (36%) foi preparado usando o composto (162a) em vez do composto (157a).

[0745]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,10 (1H, d, J=1,46 Hz), 8,84 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,49 (1H, dd, J=4,88, 1,46 Hz), 8,27 (1H, s), 8,22 (1H, dt, J=8,05, 1,95 Hz), 8,19 (1H, s), 8,05 (1H, brs), 7,69 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,46 (1H, dd, J=8,05, 4,88 Hz), 7,44

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 213/231

201/212 (1H, brs), 7,32 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,05,

1,71 Hz), 5,38 (1H, t, J=5,49 Hz), 3,15 (2H, dq, J=5,49, 7,07 Hz), 1,07 (3H, t, J=7,07

Hz); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]+.

Exemplo 181

3-(Isopropilamino)-4-{4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (181)

[0746]De acordo com o Exemplo 176, o composto (181) (28%) foi preparado usando o composto (164a) em vez do composto (157a).

[0747]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 9,09 (1H, d, J=1,46 Hz), 8,85 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,49 (1H, dd, J=4,88, 1,46 Hz), 8,28 (1H, s), 8,21 (1H, dt, J=7,81, 1,46 Hz), 8,20 (1H, s), 8,05 (1H, brs), 7,70 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,46 (1H, dd, J=7,814,88 Hz), 7,43 (1H, brs), 7,38 (1H, d, J=1,71 Hz) 7,29 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 5,04 (1H, d, J=8,05 Hz), 3,78 (1H, ttd, J=6,34, 6,34, 8,05 Hz), 1,09 (7H, d, J=6,34 Hz); LRMS (ESI) m/z 507 [M+H]⁺.

Exemplo 182

3-(Ciclobutilamino)-4-{4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (182)

[0748]De acordo com o Exemplo 176, o composto (182) (49%) foi preparado usando o composto (165a) em vez do composto (157a).

[0749]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,10 (1H, s), 8,85 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,49 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,27 (1H, s), 8,22 (1H, dt, J=7,81, 1,71 Hz), 8,19 (1H, s), 8,03 (1H, brs), 7,70 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,46 (1H, dd, J=7,81, 4,88 Hz), 7,43 (1H, brs), 7,28 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,26 (1H, d, J=1,46 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,05, 1,46 Hz), 5,59 (1H, d, J=6,59 Hz), 4,01 (1H, ttd, J=7,32, 7,32, 6,59 Hz), 2,33-2,27 (2H, m), 1,85-1,76 (2H, m), 1,70-1,64 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 519 [M+H]⁺.

Exemplo 183

3-(Ciclopentilamino)-4-{4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 HPetição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 214/231

202/212 pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (183)

[0750]De acordo com o Exemplo 176, o composto (183) (50%) foi preparado usando o composto (168a) em vez do composto (157a).

[0751]RMN-1H (DMSO-de) δ: 9,09 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,85 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,49 (1H, dd, J=4,63, 1,71 Hz), 8,27 (1H, s), 8,22 (1H, dt, J=7,81, 1,95 Hz), 8,20 (1H, s), 8,05 (1H, brs), 7,70 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,46 (1H, dd, J=7,81, 4,63 Hz), 7,43 (1H, brs), 7,39 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,32 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,05,

1,71 Hz), 5,19 (1H, d, J=6,83 Hz), 3,92 (1H, ttd, J=6,34, 6,34, 6,83 Hz), 1,95-1,89 (2H, m), 1,60-1,50 (4H, m), 1,43-1,35 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 533 [M+H]⁺.

Exemplo 184

3- Amino-4-{4-(4-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -iPbenzamida (184)

[0752]De acordo com o Exemplo 176, o composto (184) (36%) foi preparado usando o composto (158b) em vez do composto (157a) e usando o cloridrato de 4(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol em vez do cloridrato de 4-(piridin-3-il)-1H-imidazol.

[0753]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,80 (1H, dd, J=4,76, 0,73 Hz), 8,02 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,94 (1H, brs), 7,73 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J=4,76, 0,73 Hz),

7,39 (1H, d, J=1,22 Hz), 7,36 (1H, brs), 7,29 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,14 (1H, dd, J=8,05, 1,22 Hz), 5,40 (2H, s), 4,16 (2H, q, J=7,16 Hz), 1,40 (3H, t, J=7,16 Hz); LRMS (ESI) m/z 482 [M+H]⁺.

Exemplo 185

4- {4-(4-(1 -Etil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-3-(etilamino)benzamida (185)

[0754]De acordo com o Exemplo 176, o composto (185) (35%) foi preparado usando o composto (162a) em vez do composto (157a) e usando o cloridrato de 4(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol em vez do cloridrato de 4-(piridin-3-il)-1H-imidazol.

[0755]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,79 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,05 (1H, brs), 8,02

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 215/231

203/212 (2H, s), 7,74 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,42 (1H, brs), 7,32 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 5,36 (1H, t,

J=5,85 Hz), 4,16 (2H, q, J=7,24 Hz), 3,15 (2H, dq, J=7,07, 5,85 Hz), 1,40 (3H, t,

J=7,24 Hz), 1,07 (3H, t, J=7,07 Hz); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]+.

Exemplo 186

3-Amino-4-{4-(4-(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluormetil)1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (186)

[0756]De acordo com o Exemplo 176, o composto (186) (35%) foi preparado usando o composto (158b) em vez do composto (157a) e usando o cloridrato de 4(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol em vez do cloridrato de 4-(piridin-3-il)-1Himidazol.

[0757]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,80 (1H, dd, J=4,88, 0,98 Hz), 8,04 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,94 (1H, brs), 7,73 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J=4,88, 0,98 Hz),

7,39 (1H, s), 7,36 (1H, brs), 7,29 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,13 (1H, d, J=8,05 Hz), 5,40 (2H, s), 4,53 (1H, tt, J=6,59, 6,59 Hz), 1,45 (3H, d, J=6,59 Hz), 1,44 (3H, d, J=6,59 Hz); LRMS (ESI) m/z 496 [M+H]⁺.

Exemplo 187

3-(Etilamino)-4-{4-(4-(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (187)

[0758]De acordo com o Exemplo 176, o composto (187) (40%) foi preparado usando o composto (162a) em vez do composto (157a) e usando o cloridrato de 4(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol em vez do cloridrato de 4-(piridin-3-il)-1Himidazol.

[0759]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,79 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,05 (1H, brs), 8,04 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=4,88 Hz), 7,42 (1H, brs), 7,32 (1H, d, J=1,71 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,05 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,05, 1,71 Hz), 5,36 (1H, t, J=5,61 Hz), 4,53 (1H, tt, J=6,59, 6,59 Hz), 3,07 (2H, dq, J=5,61,7,31

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 216/231

204/212

Hz), 1,45 (6H, d, J=6,59 Hz), 1,17 (3H, t, J=7,32 Hz); LRMS (ESI) m/z 524 [M+H]⁺.

Exemplo 188

3- Cloro-4-{4-(4-(1 -(hidroximetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3(trifluormetil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (188)

[0760]O composto (153a) (0,200 g), o carbonato de césio (0,880 g), e a 3cloro-4-fluorbenzonitrila (0,154 g) foram suspensos em DMSO (50 mL), seguidos por agitação a 60°C por 24 h. A solução de reação foi distribuída entre o acetato de etila e a água, e a camada orgânica foi lavada com solução salina saturada. A camada orgânica após a lavagem foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e então o solvente foi destilado para obter a 3-cloro-4-{4-iodo-3-(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4b]piridin-1-il}benzonitrila, a qual foi usada na reação subsequente, sem ser purificada. Esta 3-cloro-4-{4-cloro-3-(trifluormetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1il}benzonitrila, o cloridrato de 4-(1-(hidroximetil)-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol (0,129 g), o carbonato de potássio (0,263 g), e o óxido de cobre (II) (nanopó) (0,020 g) foram suspensos em DMF (2,5 mL), seguidos por agitação a 120°C por 24 h. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, e as matérias insolúveis foram filtradas por celite. O solvente do filtrado foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel neutra (clorofórmio/metanol) para obter o composto (188) (0,012 g, 3%).

[0761]RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,86 (1H, d, J=4,88 Hz), 8,30 (1H, brs), 8,25 (1H, d, J=1,71 Hz), 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, dd, J=8,29, 1,71 Hz), 7,98 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8,29 Hz), 7,80 (1H, s), 7,76 (1H, brs), 7,74 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=4,88 Hz),

4,93 (1H, t, J=5,37 Hz), 4,17 (2H, t, J=5,49 Hz), 3,75 (2H, q, J=5,53 Hz); LRMS (ESI) m/z 503 [M+H]⁺.

Exemplo 189

4- {4-(4-(1 -Benzil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4b]piridin-1 -il}-3-clorobenzamida (189)

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 217/231

205/212

[0762]De acordo com o Exemplo 107(2), o composto (189) (rendimento do segundo estágio: 15%) foi preparado como um sólido branco, usando o composto (99a) e o cloridrato de 4-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol em vez do composto (107a) e o cloridrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol, respectivamente.

[0763]RMN-1H (DMSO-de) δ: 8,66 (1H, d, J=4,95 Hz), 8,26 (1H, brs), 8,23 (1H, d, J=1,15 Hz), 8,21 (1H, d, J=1,81 Hz), 8,12 (1H, s), 8,04 (1H, dd, J=8,24, 1,81 Hz), 7,93 (1H, d, J=1,15 Hz), 7,81 (1H, s), 7,76 (1H, d, J=8,24 Hz), 7,70 (1H, brs),

7,42 (1H, d, J=4,78 Hz), 7,38-7,29 (5H, m), 5,37 (2H, s), 3,24 (1H, tt, J=6,76, 6,76 Hz), 1,12 (6H, d, J=6,76 Hz).

Exemplo de Teste 1: Medição da atividade de ligação à HSP90

[0764]Primeiramente, uma solução de HSP90 purificada foi preparada como se segue. Um plasmídio, pET-HSP90N, expressando uma proteína N terminal HSP90 tendo uma marca de His no N terminal, foi construído inserindo uma região do gene da HSP90 alfa humana (N^o do Registro das Sequências de Referência NCBI NM_005348), que codifica os aminoácidos correspondendo a partir do segundo aminoácido até o 236° aminoácido da proteína HSP90 alfa humana (N^o do Registro das Sequências de Referência NCBI NP_005339, tamanho total: 732 aminoácidos), no pET-19b (Novagen Inc.). O pET-HSP90N foi introduzido nas células de Escherichia coli (BL21 (DE3), Stratagene Inc.), e então as células de Escherichia coli foram cultivadas na presença de 0,5 mM de isopropil-beta-D-tiogalactopiranosídeo (Sigma-Aldrich Corp.), a 37°C, por 4 h. As células de Escherichia coli foram coletadas, suspensas em um tampão de lise (Tris-HCl a 50 mM (pH 7,5), NaCl a 200 mM), e sonicadas. A solução de células sonicadas foi centrifugada (40000 x g, 20 min) para obter o sobrenadante como um extrato bruto. O extrato foi fracionado por Cromatografia de Alta Performance em Ni Sepharose (GE Healthcare Japan Corporation) e HiLoad 26/60 Superdex 75 pg (GE Healthcare Japan Corporation), e a fração na qual a proteína HSP90 foi concentrada foi ajustada para uma solução de Tris-HCl

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 218/231

206/212 a 50 mM (pH 7,5)/20% de glicerol como uma solução de HSP90 purificada. A solução de HSP90 purificada foi dividida e armazenada a -80°C até o uso.

[0765]A atividade de ligação à HSP90 foi medida por um sistema de ensaio competitivo AlphaScreen. A solução de HSP90 purificada foi diluída com um tampão de ligação (Tris-HCl a 50 mM (pH 7,5), NaCl a 150 mM, 0,1% de Triton-X100, DTT a 1 mM, 0,1% de BSA) e adicionada a uma placa de 384 cavidades (N^o 3673, Corning Incorporated) contendo as substâncias de teste. Após a reação na temperatura ambiente por 2 h, a geldanamicina marcada com biotina foi adicionada a cada solução de reação em uma quantidade de 40 nM, seguida por reação por mais 1 h. A mistura de detecção (HEPES-KOH a 20 mM (pH 7,5), 0,5% de BSA, 0,04 mg/mL de glóbulos Receptores de Quelato de Níquel, 0,04 mg/mL de glóbulos Doadores revestidos com Estreptavidina) (N^o 6760619C, Pewrkin Elmer, Inc.) foi adicionada a cada cavidade na mesma quantidade que aquela da solução de reação. Após reação em um local escuro, na temperatura ambiente, por 1 h, a intensidade da fluorescência em cada cavidade foi medida com uma leitora de placas de múltiplas marcas, EnVision (Perkin Elmer, Inc.). A taxa de inibição (%) da geldanamicina marcada com biotina por um composto da presente invenção foi determinada pela equação a seguir, usando o sinal de fluorescência de um grupo sem substância de teste (controle) como um controle. Cada composto foi adicionado a ela, e a concentração (IC50, (gM)) de um composto para inibir a ligação da geldanamicina marcada com biotina até 50% daquela do controle foi determinada como um índice relativo de ligação à HSP90.

Taxa de inibição (%) = (C-T)/C x 100

T: sinal em uma cavidade ao qual foi adicionada uma substância de teste

C: sinal em uma cavidade ao qual não foi adicionada nenhuma substância de teste

Os resultados foram que os compostos da presente invenção mostraram atividades de ligação à HSP90 altamente satisfatórias, enquanto nenhum dos composPetição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 219/231

207/212 tos comparativos mostrou atividade de ligação à HSP90 (Tabela 1).

Exemplo de Teste 2: Medição da inibição do crescimento das células

[0766]O crescimento das células foi medido por um método de coloração com violeta cristal. As células SK-BR-3 (HTB-30) adquiridas da American Type Culture Collection foram semeadas em uma placa de 96 cavidades (N^o 353075, BD Biosciences), em uma concentração de 5000 células/cavidade. As células foram cultivadas em uma incubadora com 5% de CO2 a 37°C por 24 h, e então as substâncias de teste foram adicionadas à placa, seguidas por cultivo por mais 72 h. Uma solução a 25% de glutaraldeído (N^o 17025-25, Nacalai Tesque Inc.) foi adicionada a cada cavidade em uma quantidade de 20 μΙ_ por 200 μΙ_ do meio de cultura, e a placa foi deixada em repouso, na temperatura ambiente, por 20 min, para fixar as células. A placa foi lavada com água e secada, e então 100 μΙ_ de uma solução de violeta cristal a 0,05% (N^o 038-17792, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) em 20% de metanol foram adicionados a cada cavidade. A placa foi deixada em repouso, na temperatura ambiente, por 20 min, para tingir as células. A placa foi lavada com água e secada, e 100 μ_ de uma mistura de solução de NaH2PO4 a 0,05 M e etanol (mistura em quantidades iguais) foram adicionados a cada cavidade. A absorbância a 540 nm foi medida com uma leitora de microplacas (MTP-450, Corona Electric Co., Ltd.) como um índice do número de células em cada cavidade. A taxa de inibição (%) de crescimento das células por um composto da presente invenção foi determinada pela equação a seguir, usando a absorbância de um grupo sem substância de teste (controle) como um controle. Cada composto foi adicionado a elas, e a concentração (IC50, (μΜ)) de um composto para inibir o número de células até 50% daquele do controle foi determinada.

Taxa de inibição (%) = (C-T)/C x 100

T: absorbância em uma cavidade ao qual foi adicionada uma substância de teste

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 220/231

208/212

C: absorbância em uma cavidade ao qual não foi adicionada nenhuma substância de teste

[0767]Os resultados foram que os compostos da presente invenção inibiram o crescimento das células do câncer de mama SK-BR-3, enquanto nenhum dos compostos comparativos inibiu o crescimento das células SK-BR-3 (Tabelas 1 e 2).

[Tabela 1]

Exemplo	Atividade de ligação à HSP IC50 ^M)	Inibição do crescimento das células IC50 ^M)	Exemplo	Atividade de ligação à HSP IC50 ^M)	Inibição do crescimento das células IC50 ^M)
1	0,12	0,02	62	0,61	0,21
2	0,13	0,03	63	0,47	0,17
3	0,17	0,02	64	0,42	0,59
4	1,60	0,82	67	0,36	0,51
5	0,16	0,11	70	0,23	0,08
6	0,15	0,03	71	0,25	0,10
7	0,34	0,23	72	0,26	0,11
11	0,55	0,16	73	0,59	0,36
13	0,43	0,15	74	0,34	0,27
14	0,69	0,18	75	0,31	0,24
18	3,01	0,59	76	0,19	0,04
19	1,19	0,47	77	0,18	0,01
20	3,05	0,67	78	0,36	0,65
22	0,18	0,16	79	0,25	0,02
23	0,49	0,19	80	0,47	0,29
24	0,23	0,03	81	1,03	0,63
25	1,27	0,07	82	0,83	0,23

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 221/231

209/212

27	0,24	0,13	83	0,40	0,11
28	0,40	0,28	84	0,10	0,02
29	0,32	0,24	85	0,10	0,03
31	0,33	0,10	86	0,24	0,27
33	1,14	0,07	87	0,14	0,03
34	0,57	0,05	88	0,68	0,23
35	1,50	0,28	89	0,07	0,01
36	1,88	3,21	90	0,23	0,04
37	0,25	0,10	91	0,43	0,07
38	0,51	0,67	92	0,13	0,07
40	0,27	0,09	93	0,32	0,07
41	0,12	0,03	94	0,47	0,20
42	0,19	0,03	95	0,06	0,02
43	0,10	0,01	96	0,06	0,06
44	0,13	0,01	97	0,24	0,07
45	0,09	0,01	98	0,07	0,01
46	0,15	0,02	99	0,52	0,69
53	0,35	0,20	100	0,15	0,30
55	2,81	0,92	101	0,22	0,29
58	0,46	0,21	102	0,21	0,17
60	1,37	1,53	103	0,12	0,17
61	0,60	0,36	104	0,12	0,20

[Tabela 2]

Exemplo	Atividade	Inibição do	Exemplo	Atividade	Inibição do
	de ligação	crescimento		de ligação	crescimento
	à HSP	das células		à HSP	das células
	IC50 (gM)	IC50 (gM)		IC50 (gM)	IC50 (gM)

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 222/231

210/212

105	0,14	0,25	149	0,39	0,69
106	0,34	0,65	150	0,93	1,33
107	0,20	0,90	151	0,66	1,54
109	0,18	0,08	152	1,01	1,28
110	0,31	0,49	153	0,13	0,24
111	0,19	0,08	154	0,14	0,12
112	0,25	0,04	155	0,11	0,04
113	0,26	0,07	156	0,07	0,04
114	0,49	0,18	157	0,13	0,19
115	0,16	0,24	158	0,10	0,20
118	0,21	0,55	159	0,21	0,29
120	0,20	0,14	160	0,16	0,02
121	0,18	0,16	161	0,17	0,06
122	0,18	0,13	162	0,11	0,09
123	0,19	0,12	163	0,10	0,06
124	0,35	0,59	164	0,11	0,07
126	0,23	1,13	165	0,12	0,07
127	0,23	1,56	166	0,14	0,11
128	0,09	0,15	167	0,10	0,08
129	0,29	1,13	168	0,07	0,06
130	0,69	1,89	169	0,23	0,27
131	0,70	0,92	170	0,21	0,37
132	0,12	0,10	171	0,10	0,13
133	0,16	0,15	172	1,07	0,87
134	0,20	0,11	173	0,12	0,08
135	0,40	0,69	174	0,32	0,38
136	0,13	0,27	175	0,37	0,29

Petição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 223/231

211/212

137	0,28	0,43	176	0,42	0,41
138	0,19	0,53	177	0,27	0,39
139	0,57	0,28	178	0,53	0,08
140	0,76	0,19	179	0,38	0,07
141	0,41	0,14	180	0,19	0,14
142	0,12	0,22	181	0,14	0,12
143	0,17	0,03	182	0,20	0,13
144	0,42	0,11	183	0,33	0,15
145	0,63	1,50	184	0,23	0,41
146	0,77	0,21	185	0,19	0,21
147	0,81	0,36	186	0,80	1,93
148	0,40	0,24	187	0,62	0,71
Exemplo	>100	>10	Exemplo	>10	>10
Comparativo			Comparativo
1			4
Exemplo	>100	>10	Exemplo	>100	>10
Comparativo			Comparativo
2			5
Exemplo	>10	>10	Exemplo	>100	>10
Comparativo			Comparativo
3			6

[0768]Os testes comparativos dos compostos da presente invenção foram efetuados testando a ligação dos compostos à HSP90 do composto da presente invenção e testando o efeito para a inibição do crescimento da linhagem celular de câncer SKBR pelos compostos, usando os compostos descritos nos Exemplos do Documento de Patente 2 como compostos comparativos. Os compostos comparativos dificilmente exibiram atividades de inibição em ambos os testes, mesmo em alPetição 870190140985, de 29/12/2019, pág. 224/231

212/212 tas concentrações. Observar que os compostos comparativos foram sintetizados de acordo com os métodos descritos no Documento de Patente 2 (Tabela 3).

[Tabela 3]

Composto	Estrutura
Exemplo Comparativo 1	ίΡτΛ \ Al .OH A Ό A=-/^n H ΛΌ h2n
Exemplo Comparativo 2	Ά /0H U-Z^N H Λο h2n
Exemplo Comparativo 3	.0. OOC '''O^—, f Λ H CN
Exemplo Comparativo 4	.0. _ OoO h2n
Exemplo Comparativo 5	.0. ___ VXv i/^5 h2n
Exemplo Comparativo 6	CO < h2n

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Claims (13)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a seguinte fór mula (I):

R' ou um sal deste, em que:

X¹ é CH ou N;

qualquer um de X², X3 e X4 é N, e os outros são CH;

qualquer um ou dois de Y¹, Y², Y3 e Y4 é C-R4, e os outros são, cada um, independentemente CH ou N;

R¹ é um grupo heterocíclico insaturado, monocíclico ou bicíclico, opcionalmente substituído, compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, S e O;

R² é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído compreendendo 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo alquenila opcionalmente substituído compreendendo 2 a 6 átomos de carbono;

R³ é um grupo ciano ou -CO-R⁵;

cada R⁴ é independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila opcionalmente substituído compreendendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila compreendendo 2 a 6 átomos de carbono, um grupo alcóxi compreendendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromático, -N(R⁶)(R7), -S-R8 ou -CO-R9;

R⁵ é um grupo amino opcionalmente compreendendo um grupo hidroxila, ou

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2/5 um grupo mono- ou di-alquilamino opcionalmente substituído;

R⁶ e R7 são, cada um, independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído compreendendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo halogenoalquila compreendendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído compreendendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído, um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico saturado opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico insaturado opcionalmente substituído, ou

R⁶ e R⁷ formam um grupo heterocíclico saturado, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados;

R8 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído compreendendo 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído; e

R⁹ é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino opcionalmente compreendendo um grupo hidroxila, ou um grupo mono- ou di-alquilamino opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxil, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquil, um grupo halogenoalquil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilalquil, um grupo aralquil, um grupo hidroxialquil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo alcoxi, um grupo halogenoalcoxi, um grupo alcoxi-alquil, um grupo cicloalcoxi, um grupo cicloalquil-alcoxi, um grupo aralquiloxi, um grupo aralquiloxialquil, um grupo alquiltio, um grupo cicloalquil-alquiltio, um grupo amino, um grupo monoalquilamino, um grupo dialquilamino, um grupo cicloalquil-alquilamino, um grupo acil, um grupo aciloxi, um grupo oxo, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo aralquiloxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo heterocíclico saturado, um grupo heterocíclico insaturado, um grupo hidrocarboneto aromático e um grupo

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3/5 oxi heterociclico saturado;

com a condição de que, se R¹ for substituído com o grupo heterociclico saturado ou insaturado ou o grupo hidrocarboneto aromático, o grupo heterocíclico saturado ou insaturado e o grupo hidrocarboneto aromático são opcionalmente substituidos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um hidroxil grupo, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquil, um grupo halogenoalquil, um grupo cicloalquil, um grupo cicloalquilalquil, um grupo aralquil, um grupo hidroxialquil, um grupo alquenil, um grupo alquinil, um grupo alcoxi, um grupo halogenoalquil, um grupo alcoxi-alquil, um grupo cicloalcoxi, um grupo cicloalquil-alcoxi, um grupo aralquiloxi, um grupo aralquiloxi-alquil, um grupo alquiltio, um grupo cicloalquil-alquiltio, um grupo amino, um monoalquilamino, grupo dialquilamino, um grupo cicloalquil-alquilamino grupo, um grupo acil, um grupo aciloxi, um grupo oxo, um grupo carboxil, um grupo alcoxicarbonil, um grupo aralquiloxicarbonil, um grupo carbamoil, um grupo heterocíclico saturado, um insaturado grupo heterocíclico, um grupo hidrocarboneto aromático e um grupo oxi heterocíclico saturado.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal deste, CARACTERIZADO pelo fato de que R¹ é um grupo heterocíclico insaturado de 5 a 6 elementos, monocíclico, opcionalmente substituído, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado de 9 a 10 elementos, bicíclico, opcionalmente substituído, compreendendo 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal deste, CARACTERIZADO pelo fato de que R² é um grupo alquila compreendendo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente tem um átomo de halogênio, ou um grupo alquenila compreendendo 2 a 6 átomos de carbono.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal deste, CARACTERIZADO pelo fato de que R³ é -CO-R⁵, e R⁵ é um grupo amino

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4/5 ou um grupo mono- ou di-(alquila de Ci-C6)amino.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal deste, CARACTERIZADO pelo fato de que X2 é N, e X3 e X⁴ são CH.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal deste, CARACTERIZADO pelo fato de que R¹ é qualquer de um grupo 1Himidazol-1-ila opcionalmente substituído, um grupo pirazol-4-ila opcionalmente substituído, um grupo tiofen-3-ila opcionalmente substituído, um grupo furan-2-ila opcionalmente substituído, um grupo piridin-3-ila opcionalmente substituído, um grupo piridin-4-ila opcionalmente substituído, um grupo indol-5-ila opcionalmente substituído, um grupo 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila opcionalmente substituído, um grupo benzofuran-2-ila opcionalmente substituído, um grupo quinolin-3-ila opcionalmente substituído e um grupo 5,6,7,8-tetraidroquinolin-3-ila opcionalmente substituído.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal deste, CARACTERIZADO pelo fato de que Y¹ e Y³ são CH, qualquer um ou dois de Y² e Y⁴ são C-R⁴, e o outro é CH; e R⁴ é um átomo de halogênio, um grupo alquila compreendendo 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente tem um grupo mono- ou di-(alquila de C1-C6)amino ou um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, monocíclico, tendo um ou dois de qualquer heteroátomo de N, S e O, um grupo alcóxi compreendendo 1 a 6 átomos de carbono, -N(R⁶)(R⁷), -SR⁸ ou -CO-R⁹.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal deste, CARACTERIZADO pelo fato de que R⁶ é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído compreendendo 1 a 6 átomos de carbono, e R⁷ é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila opcionalmente substituído compreendendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila opcionalmente substituído compreendendo 3 a 7 átomos de carbono, um grupo aralquila opcionalmente substituído compreendendo 7 a 12 átomos de carbono, um grupo hidrocarboneto aromáti

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5/5 co opcionalmente substituído compreendendo 6 a 14 átomos de carbono, um grupo heterociclico saturado, opcionalmente substituído, monocíclico ou bicíclico, compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, ou um grupo heterocíclico insaturado, opcionalmente substituído, monocíclico ou bicíclico, compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, S e O, ou R⁶ e R7 opcionalmente formam um grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados; R8 é um grupo cicloalquila opcionalmente substituído tendo 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído tendo 6 a 14 átomos de carbono; e R9 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo amino ou um grupo mono- ou di(alquila de C1-C6)amino.

9. Produto farmacêutico CARACTERIZADO pelo fato de que contém um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal deste.

10. Produto farmacêutico, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o produto farmacêutico é um agente anticâncer.

11. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que contém um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal deste, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer.

13. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar câncer.