KR20120035181A - 아자 2 고리형 화합물 또는 그 염 - Google Patents

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Abstract

HSP90 저해 작용을 갖고, 또한 세포 증식 억제 효과를 갖는 신규 아자 2 고리형 화합물을 제공하는 것에 있다. 하기 일반식 (I)
Figure pct00320

(식 중, X1 은 CH 또는 N 을 나타내고 ; X2, X3 및 X4 는 어느 1 개가 N 이고, 다른 것이 CH 를 나타내고 ; Y1, Y2, Y3 및 Y4 는 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이고, 다른 것이 동일 또는 상이하고, CH 또는 N 을 나타내고 ; R1 은 치환기를 갖고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1?4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기를 나타내고 ; R2 는 탄소수 1?6 의 알킬기 등을 나타내고 ; R3 및 R4 는 -CO-R5 등을 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.

Description

아자 2 고리형 화합물 또는 그 염{AZABICYCLO COMPOUND AND SALT THEREOF}
본 발명은 아자 2 고리형 화합물 또는 그 염, 및 이것을 함유하는 의약 조성물, 특히 HSP90 저해 작용에 기초하는 암 등의 예방제 및/또는 치료제에 관한 것이다.
분자 샤페론으로 불리는 1 군의 단백질은 다른 단백질의 기능적인 구조의 형성 촉진이나 유지, 정확한 회합의 촉진, 불필요한 응집의 억제, 분해로부터의 보호, 분비의 촉진 등 다면적으로 기능한다 (비특허문헌 1). HSP90 은 세포내 전체 가용성 단백질의 약 1?2 % 로 풍부하게 존재하는 분자 샤페론인데, 다른 샤페론 단백질과 달리, 대부분의 폴리펩티드의 생합성에 필요시되지 않는다 (비특허문헌 1). HSP90 에 상호 작용하여 그 구조 형성이나 안정성이 제어되는 주된 클라이언트 단백질로는, 시그널 전달 관련 인자 (예를 들어 ERBB1/EGFR, ERBB2/HER2, MET, IGF1R, KDR/VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK/IKK, BRAF, RAF1, SRC, AKT), 세포 주기 제어 인자 (예를 들어 CDK4, CDK6, Cyclin D, PLK1, BIRC5), 전사 제어 인자 (예를 들어 HIF-1α, p53, androgen receptor, estrogen receptor, progesterone receptor) 가 알려져 있다 (비특허문헌 2, 3). HSP90 은 이들 단백질의 정상적인 기능을 유지함으로써, 세포의 증식, 생존에 깊이 관여하고 있다. 또한, 암화나 암의 악화를 야기하는 돌연 변이형 또는 키메라형의 인자 (예를 들어 BCR-ABL, NPM-ALK) 는 그 정상적인 기능에 HSP90 을 필요로 하는 점에서, 특히 암화?암의 생존?증식?악화?전이 등의 과정에서의 HSP90 의 중요성이 나타내어져 있다 (비특허문헌 2).
HSP90 의 샤페론 기능을 겔다나마이신 등의 특이적인 저해제로 억제하면, 클라이언트 단백질의 불활성화 및 불안정화와 분해가 일어나고, 그 결과적으로 세포의 증식 정지나 아포토시스가 유도된다 (비특허문헌 4). HSP90 의 생리적 기능상, HSP90 저해제는 암의 생존?증식에 관여하는 복수의 시그널 전달 경로를 동시에 저해할 수 있다는 특징을 가지므로, HSP90 저해제는 광범위하고 또한 효과적인 항암 작용을 갖는 약제가 될 수 있다. 또한, 암 세포 유래의 HSP90 은 정상 세포 유래의 HSP90 에 비교하여 활성이 높고 ATP 나 저해제에 대한 친화성이 높다는 지견에서, HSP90 저해제는 암 선택성이 높은 약제가 될 것으로 기대되고 있다 (비특허문헌 5). 현재, 항암제로서 복수의 HSP90 저해제의 임상 개발이 진행되고 있고, 가장 선행하고 있는 겔다나마이신의 유도체 17-allylamino-17-desmethoxygeldanamycin(17-AAG) 는 단제로의 개발에 더하여 각종 항암제와의 병용 시험도 실시되고 있다 (비특허문헌 3, 4). 그러나, 17-AAG 는 난용성, 용액 중에서의 불안정성, 경구 흡수성의 낮음, 간독성 등의 문제도 지적되고 있고 (비특허문헌 4, 5), 새로운 타입의 HSP90 저해제가 요구되고 있다. 또, 항암 작용뿐만 아니라, HSP90 저해제는 자기 면역 질환, 염증성 질환, 파킨슨병?알츠하이머병?헌팅턴병 등의 중추 신경계 질환, 바이러스 감염성 질환, 순환기 질환 등에 대한 치료제가 될 수 있는 것도 보고되어 있다 (비특허문헌 2, 비특허문헌 6).
국제공개 WO2007035620호 국제공개 WO2008024978호
Nature Reviews Cancer 5, 761-772 (2005) TRENDS in Molecular Medicine 6, 17-27 (2004) Clin Can Res 15, 9-14 (2009) Current Opinion in Pharmacology 8, 370-374 (2008) Drug Resistance Updates 12, 17-27 (2009) BMC Neuroscience 9 (Suppl 2), 2008
본 발명의 과제는 HSP90 저해 작용을 갖고, 또한 세포 증식 억제 효과를 갖는 신규 아자 2 고리형 화합물을 제공하는 것에 있다. 또한 본 발명의 다른 과제는 HSP90 저해 작용에 기초하여, 그 HSP90 이 관여하는 질환, 특히 암의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 HSP90 저해 작용을 갖는 화합물에 관하여 예의 연구를 실시한 결과, 아자 2 고리형 화합물의 4 위치 (일반식 (I) 중의 R1) 에 불포화 복소 고리기를 갖는 하기 일반식 (I) 로 나타내는 신규 화합물이, HSP90 에 대하여 매우 우수한 저해 작용을 갖고, 또한 암 세포주에 대한 우수한 세포 증식 억제 효과를 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure pct00001
(식 중, X1 은 CH 또는 N 을 나타내고 ;
X2, X3 및 X4 는 어느 1 개가 N 이고, 다른 것이 CH 를 나타내고 ;
Y1, Y2, Y3 및 Y4 는 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이고, 다른 것이 동일 또는 상이하고, CH 또는 N 을 나타내고 ;
R1 은 치환기를 갖고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1?4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기를 나타내고 ;
R2 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2?6 의 알케닐기를 나타내고 ;
R3 은 시아노기 또는 -CO-R5 를 나타내고 ;
R4 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 2?6 의 알케닐기, 탄소수 1?6 의 알콕시기, 방향족 탄화수소기, -N(R6)(R7), -S-R8, 또는 -CO-R9 를 나타내고 ;
R5 는 하이드록실기, 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 모노- 혹은 디-알킬아미노기를 나타내고 ;
R6 및 R7 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 1?6 의 할로게노알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기, 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 복소 고리기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 불포화 복소 고리기를 나타내거나, R6 과 R7 은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 포화 복소 고리기를 형성해도 되고 ;
R8 은 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기를 나타내고 ;
R9 는 수소 원자, 하이드록실기, 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 모노- 혹은 디-알킬아미노기를 나타낸다)
로 나타내는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 암 치료용의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, HSP90 저해제로서 유용한 상기 일반식 (I) 로 나타내는 신규 화합물 또는 그 염이 제공된다.
본 발명 화합물 또는 그 염은 우수한 HSP90 저해 활성을 갖고, 또한 암 세포주에 대한 증식 억제 효과를 나타내는 것이 분명해졌다. 따라서, 본 발명 화합물 또는 그 염은 그 우수한 HSP90 저해 작용에 기초하여, HSP90 이 관여하는 질환, 예를 들어 암의 예방제 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 아자인돌, 아자인다졸 등의 골격의 4 위치에 불포화 복소 고리기를 갖는 것을 특징으로 하는 아자 2 고리형 화합물이고, 상기 어느 선행 기술 문헌 등에도 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다.
본원 명세서에 있어서 「치환기」로는, 예를 들어 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 할로게노알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 아르알킬기, 하이드록시알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 할로게노알콕시기, 알콕시-알킬기, 시클로알콕시기, 시클로알킬-알콕시기, 아르알킬옥시기, 아르알킬옥시-알킬기, 알킬티오기, 시클로알킬-알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 시클로알킬-알킬아미노기, 아실기, 아실옥시기, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 포화 또는 불포화 복소 고리기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소 고리 옥시기 등을 들 수 있고, 상기 치환기가 존재하는 경우, 그 개수는 전형적으로는 1?3 개이다.
상기 치환기에 있어서, 할로겐 원자로는, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 알킬기, 할로게노알킬기로는, 바람직하게는 탄소수 1?6 의 직사슬형 또는 분지형의 알킬기 또는 이들 알킬기의 1 개?모든 수소 원자가 상기 할로겐 원자로 치환된 기를 나타내고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등의 알킬기, 트리플루오로메틸기 등의 할로게노알킬기를 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 시클로알킬기로는, 바람직하게는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기이고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기를 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 시클로알킬-알킬기로는, 바람직하게는 탄소수 3?7 의 시클로알킬로 치환된 탄소수 1?6 의 알킬기이고, 시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 아르알킬기로는, 바람직하게는 탄소수 6?14 의 방향족 탄화수소기로 치환된 탄소수 1?6 의 직사슬형 또는 분지형의 알킬기를 나타내고, 벤질기, 페닐에틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 하이드록시알킬기로는, 바람직하게는 하이드록시기를 갖는 상기 탄소수 1?6 의 직사슬형 또는 분지형의 알킬기를 나타내고, 하이드록시메틸기, 하이드록시에틸기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 알케닐기로는, 탄소-탄소 2 중 결합을 포함하는, 바람직하게는 탄소수 2?6 의 알케닐기를 나타내고, 비닐기, 알릴기, 메틸비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 알키닐기로는, 탄소-탄소 3 중 결합을 포함하는, 바람직하게는 탄소수 2?6 의 알키닐기를 나타내고, 에티닐기, 프로파르길기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 알콕시기, 할로게노알콕시기로는, 바람직하게는 탄소수 1?6 의 직사슬형 또는 분지형의 알콕시기, 또는 이들 알콕시기에 상기 할로겐 원자가 치환된 기를 나타내고, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 1-메틸프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 2-메틸-부톡시기, 네오펜틸옥시기, 펜탄-2-일옥시기, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 1,1-디플루오로에톡시기, 2,2-디플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시기, 퍼플루오로에톡시기, 3-플루오로-2-(플루오로메틸)-프로폭시기, 1,3-디플루오로프로판-2-일옥시기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-프로폭시기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 시클로알콕시기로는, 바람직하게는 탄소수 3?7 의 시클로알콕시기이고, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기를 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 알콕시-알킬기로는, 바람직하게는, 상기 탄소수 1?6 의 직사슬형 또는 분지형의 알콕시기로 치환된 상기 탄소수 1?6 의 알킬기를 나타내고, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 시클로알킬-알콕시기로는, 바람직하게는 탄소수 3?7 의 시클로알킬로 치환된 탄소수 1?6 의 알콕시기이고, 시클로프로필메톡시기, 시클로프로필에톡시기, 시클로부틸메톡시기, 시클로펜틸메톡시기, 시클로헥실메톡시기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 아르알킬옥시기로는, 바람직하게는, 상기 아르알킬기를 갖는 옥시기를 나타내고, 벤질옥시기, 펜에틸옥시기, 페닐프로필옥시기, 나프틸메틸옥시기, 나프틸에틸옥시기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 아르알킬옥시-알킬기로는, 바람직하게는, 상기 아르알킬옥시기를 갖는 상기 탄소수 1?6 의 직사슬 또는 분지를 갖는 알킬기를 나타내고, 벤질옥시메틸기, 벤질옥시에틸기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 알킬티오기로는, 바람직하게는 탄소수 1?6 의 직사슬형 또는 분지형의 알킬티오기를 나타내는 (탄소수 1?6) 알킬티오기이고, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 헥실티오기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 시클로알킬-알킬티오기로는, 바람직하게는 탄소수 3?7 의 시클로알킬로 치환된 탄소수 1?6 의 알킬티오기이고, 시클로프로필메틸티오기, 시클로프로필에틸티오기, 시클로부틸메틸티오기, 시클로펜틸메틸티오기, 시클로헥실메틸티오기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 모노 또는 디알킬아미노기로는, 상기 탄소수 1?6 의 직사슬 또는 분지를 갖는 알킬기에 의해 모노 치환 또는 디 치환된 아미노기를 나타내는 모노 또는 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기이고, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 시클로알킬-알킬아미노기로는, 상기 시클로알킬기로 치환된 알킬아미노기를 나타내고, 시클로프로필메틸아미노기, 시클로부틸메틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 아실기로는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, n-부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 등의 직사슬 또는 분지를 갖는 탄소수 1?6 의 아실기, 벤조일기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 아실옥시기로는, 포르밀옥시기, 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, n-부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 발레릴옥시기, 이소발레릴옥시기, 피발로일옥시기 등의 직사슬 또는 분지를 갖는 탄소수 1?6 의 아실옥시기, 벤조일옥시기, 글리실옥시기, 알라닐옥시기, 류실옥시기 등의 아미노산 유래 아실옥시기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 알콕시카르보닐기로는, 상기 알콕시기에 의해 치환된 카르보닐기를 나타내고, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 1-메틸프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 2-메틸-부톡시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, 펜탄-2-일옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 아르알킬옥시카르보닐기로는, 바람직하게는, 상기 아르알킬옥시기에 의해 치환된 카르보닐기를 나타내고, 벤질옥시카르보닐기, 펜에틸옥시카르보닐기, 페닐프로필옥시카르보닐기, 나프틸메틸옥시카르보닐기, 나프틸에틸옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 카르바모일기로는, -CONH2 기, (모노 또는 디알킬)카르바모일기, (모노 또는 디아릴)카르바모일기, (N-알킬-N-아릴)카르바모일기, 피롤리디노카르바모일기, 피페리디노카르바모일기, 피페라지노카르바모일기, 모르폴리노카르바모일기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 포화 또는 불포화 복소 고리기로는, N, S, O 중 어느 것의 헤테로 원자를, 바람직하게는 1?4 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 포화 또는 5?10 원자의 불포화 복소 고리기를 나타내고, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 벤조푸라닐기, 디하이드로벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살릴기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 방향족 탄화수소기로는, 바람직하게는 탄소수 6?14 의 방향족 탄화수소기를 나타내고, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
상기 치환기에 있어서, 포화 복소 고리 옥시기로는, N, S, O 중 어느 것의 헤테로 원자를 1 개 또는 2 개 갖는 단고리성의 5?7 원자의 포화 복소 고리기, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기 등을 갖는 옥시기를 나타내고, 테트라하이드로푸라닐옥시기, 테트라하이드로피라닐옥시기를 들 수 있다.
일반식 (I) 중, X1 은 CH 또는 N 을 나타낸다. 또한, 일반식 (I) 중, X2, X3 및 X4 는 어느 1 개가 N 이고, 다른 것이 CH 를 나타낸다. 이들 X1?X4 의 정의로부터, 일반식 (I) 중의 아자 2 고리 골격의 예로는 다음의 구조를 들 수 있다.
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중, R1 및 R2 는 상기와 동일)
이들 골격 중, (A-3) 및 (A-6) 이 특히 바람직하다.
일반식 (I) 중, R1 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1?4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기」의 「N, S 및 O 에서 선택되는 1?4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기」로는, N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1?3 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 5?10 원자의 불포화 복소 고리기가 바람직하고, N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1?3 개 갖는 단고리성의 5?6 원자의 불포화 복소 고리기 및 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1?3 개 갖는 2 고리성의 9?10 원자의 불포화 복소 고리기가 보다 바람직하다. 당해 복소 고리기로는, 이미다졸, 피라졸, 티오펜, 푸란, 피롤, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 피롤로피리딘, 인다졸, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 벤조푸란, 디하이드로벤조푸란, 벤조이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 퓨린, 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린을 갖는 기가 바람직하다. 또한, 이미다졸, 피라졸, 티오펜, 푸란, 피리딘, 인돌, 피롤로피리딘, 벤조푸란, 퀴놀린 또는 테트라하이드로퀴놀린을 갖는 기가 바람직하고, 이미다졸, 피리딘 또는 퀴놀린을 갖는 기가 특히 바람직하다.
구체예로는, 1H-이미다졸-1-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 1H-이미다졸-4-일기, 1H-피라졸-1-일기, 1H-피라졸-3-일기, 1H-피라졸-4-일기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 푸란-2-일기, 푸란-3-일기, 피롤-1-일기, 피롤-2-일기, 피롤-3-일기, 옥사졸-2-일기, 옥사졸-4-일기, 옥사졸-5-일기, 이소옥사졸-3-일기, 이소옥사졸-4-일기, 이소옥사졸-5-일기, 티아졸-2-일기, 티아졸-3-일기, 티아졸-4-일기, 티아졸-5-일기, 이소티아졸-2-일기, 이소티아졸-4-일기, 이소티아졸-5-일기, 피라졸-1-일기, 피라졸-3-일기, 피라졸-4-일기, 1,2,3-트리아졸-1-일기, 1,2,3-트리아졸-4-일기, 1,2,4-트리아졸-1-일기, 1,2,4-트리아졸-3-일기, 1,2,4-트리아졸-4-일기, 테트라졸-1-일기, 테트라졸-5-일기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 피라진-2-일기, 피라진-3-일기, 피리미딘-2-일기, 피리미딘-4-일기, 피리미딘-5-일기, 피리미딘-6-일기, 피리다진-3-일기, 피리다진-4-일기, 인돌-1-일기, 인돌-2-일기, 인돌-3-일기, 인돌-4-일기, 인돌-5-일기, 인돌-6-일기, 인돌-7-일기, 이소인돌-1-일기, 이소인돌-2-일기, 이소인돌-4-일기, 이소인돌-5-일기, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일기, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일기, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일기, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일기, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일기, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일기, 1H-인다졸-1-일기, 1H-인다졸-3-일기, 1H-인다졸-4-일기, 1H-인다졸-5-일기, 1H-인다졸-6-일기, 1H-인다졸-7-일기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 벤조푸란-2-일기, 벤조푸란-3-일기, 벤조푸란-4-일기, 벤조푸란-5-일기, 벤조푸란-6-일기, 벤조푸란-7-일기, 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일기, 2,3-디하이드로벤조푸란-3-일기, 벤조이미다졸-1-일기, 벤조이미다졸-2-일기, 벤조이미다졸-4-일기, 벤조이미다졸-5-일기, 벤조옥사졸-2-일기, 벤조옥사졸-4-일기, 벤조옥사졸-5-일기, 벤조티아졸-2-일기, 벤조티아졸-4-일기, 벤조티아졸-5-일기, 퓨린-2-일기, 퓨린-6-일기, 퓨린-7-일기, 퓨린-8-일기, 퀴놀린-2-일기, 퀴놀린-3-일기, 퀴놀린-4-일기, 퀴놀린-5-일기, 퀴놀린-6-일기, 퀴놀린-7-일기, 퀴놀린-8-일기, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일기, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일기, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일기, 이소퀴놀린-1-일기, 이소퀴놀린-3-일기, 이소퀴놀린-4-일기, 이소퀴놀린-5-일기, 이소퀴놀린-6-일기, 이소퀴놀린-7-일기, 이소퀴놀린-8-일기, 퀴나졸린-4-일기, 퀴녹살린-2-일기, 퀴녹살린-5-일기, 퀴녹살린-6-일기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1H-이미다졸-1-일기, 피라졸-4-일기, 티오펜-3-일기, 푸란-2-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 인돌-5-일기, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일기, 벤조푸란-2-일기, 퀴놀린-3-일기, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일기이고, 보다 바람직하게는 1H-이미다졸-1-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 인돌-5-일기, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일기, 벤조푸란-2-일기, 퀴놀린-3-일기, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일기이고, 특히 바람직하게는 1H-이미다졸-1-일기, 피리딘-3-일기, 퀴놀린-3-일기이다.
일반식 (I) 중, R1 로 나타내는 상기 불포화 복소 고리기의 「치환기」로는, 상기 치환기가 예시된다. 바람직하게는 알킬기, 알콕시기, 알콕시-알킬기, 아르알킬기, 아르알킬옥시-알킬기, 할로겐 원자, 할로게노알킬기, 아실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 또는 불포화 복소 고리기, 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기에서 선택되고, 그 개수는 1?3 개이다. 보다 바람직하게는 알킬기 ; 알콕시기 ; 알킬기, 할로게노알킬기, 아르알킬기 또는 하이드록시알킬기를 갖고 있어도 되는 불포화 복소 고리기 ; 알킬기, 알콕시기 또는 카르바모일기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기에서 선택되고, 그 개수는 1?3 개이다. 여기서 R1 로 나타내는 불포화 복소 고리 상에 치환할 수 있는 불포화 복소 고리기로는, 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜 등을 들 수 있다. 또한, 방향족 탄화수소기로는, 페닐, 나프틸을 들 수 있다.
상기 R1 로 나타내는 불포화 복소 고리기의 「치환기」의 구체예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, 1-메틸프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 1H-피라졸-4-일기, 1-메틸-1H-피라졸-4-일기, 1-에틸-1H-피라졸-4-일기, 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일기, 1-벤질-1H-피라졸-4-일기, 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일기, 1-(하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일기, 1H-이미다졸-1-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 피리미딘-5-일기, 푸란-2-일기, 푸란-3-일기, 티오펜-3-일기, 페닐기, 4-메톡시페닐기, 4-카르바모일페닐기, 4-이소프로필카르바모일페닐기, 4-디메틸카르바모일페닐기를 예시할 수 있다.
구체적인 바람직한 R1 로는, 1H-이미다졸1-일기, 4-페닐-1H-이미다졸1-일기, 4-(4-카르바모일페닐)-1H-이미다졸1-일기, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸1-일기, 4-(티오펜-3-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸1-일기, 5-메틸-4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(피리미딘-5-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(푸란-2-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(푸란-3-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(1H-피라졸4-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(1-메틸-1H-피라졸4-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(1-에틸-1H-피라졸4-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(1-이소프로필-1H-피라졸4-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(1-하이드록시메틸)-(1H-피라졸4-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸4-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(1-(하이드록시에틸)-1H-피라졸4-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(1-(하이드록시메틸)-1H-피라졸4-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(1-벤질-1H-피라졸4-일)-1H-이미다졸1-일기, 4-(1-(벤질옥시에틸)-1H-피라졸4-일)-1H-이미다졸1-일기, 1'H-1,4'-비이미다졸1'-일기, 피리딘-3-일기, 피리딘-4-일기, 5-메톡시피리딘-3-일기, 6-메톡시피리딘-3-일기, 1-벤질-1H-피라졸4-일기, 1-메틸-1H-인돌-5-일기, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일기, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일기, 1-메톡시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일기, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일기, 퀴놀린-3-일기, 티오펜-3-일기, 푸란-2-일기, 벤조푸란-2-일기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 1H-이미다졸-1-일기, 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 퀴놀린-3-일기, 4-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기이고, 특히 바람직하게는 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일기, 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일기, 퀴놀린-3-일기이다.
일반식 (I) 중, R2 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 알킬기」의 「탄소수 1?6 알킬기」는 탄소수 1?6 의 직사슬형 또는 분지형의 알킬기를 나타내고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 나타내고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기이다.
R2 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 알킬기」의 「치환기」로는, 상기 치환기가 예시된다. 이 중, 치환기로는, 할로겐 원자가 바람직하다.
할로겐 원자가 치환된 알킬기로는, 탄소수 1?6 할로게노알킬기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
R2 로 나타내는 「탄소수 2?6 의 알케닐기」는 상기 탄소수 2?6 의 알케닐기를 나타내고, 바람직하게는 비닐기이다. 당해 알케닐기의 치환기로는, 상기 치환기가 예시된다.
R2 로는, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2?6 의 알케닐기가 보다 바람직하고, 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 알킬기, 탄소수 2?6 의 알케닐기가 더욱 바람직하고, 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?4 알킬기가 특히 바람직하다.
Y1, Y2, Y3 및 Y4 는 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이고, 다른 것이 동일 또는 상이하고, CH 또는 N 을 나타낸다. 이 중, Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이고, 다른 것이 CH 인 경우가 바람직하고, Y1 및 Y3 이 CH 이고, Y2 및 Y4 중 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이고, 다른 것이 CH 인 경우가 보다 바람직하다. 이들의 바람직한 양태를 구조식으로 나타내면 다음과 같다.
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, R3 및 R4 는 상기와 동일)
상기 중, (b1) 및 (b2) 가 특히 바람직하다.
일반식 (I) 중, R3 은 시아노기 또는 -CO-R5 를 나타낸다. 이 중, -CO-R5 가 특히 바람직하다.
일반식 (I) 중, R4 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 알킬기, 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 탄소수 2?6 알케닐기, 탄소수 1?6 알콕시기, 방향족 탄화수소기, -N(R6)(R7), -SR8 또는 -CO-R9 를 나타낸다. 이 중, R4 는 할로겐 원자, 모노 또는 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기 또는 N, S, O 중 어느 것의 헤테로 원자를 1 개 또는 2 개 갖는 단고리성의 5?7 원자의 포화 복소 고리기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 1?6 의 알콕시기, -N(R6)(R7), -SR8 또는 -CO-R9 인 것이 바람직하고, 할로겐 원자, 탄소수 1?6 의 알킬기, -N(R6)(R7) 인 것이 보다 바람직하다.
일반식 (I) 중, R4 로 나타내는 「할로겐 원자」는 상기 할로겐 원자를 나타내고, 바람직하게는 염소 원자이다.
일반식 (I) 중, R4 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기」의 「탄소수 1?6 의 알킬기」는 상기 탄소수 1?6 의 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기이다. R4 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기」의 「치환기」로는, 상기 치환기가 예시되고, 바람직하게는 에틸아미노기, 디메틸아미노기 등의 모노 또는 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기, 피롤리딜기, 모르폴리노기 등의 N, S, O 중 어느 것의 헤테로 원자를 1 개 또는 2 개 갖는 단고리성의 5?7 원자의 포화 복소 고리기이다.
일반식 (I) 중, R4 로 나타내는 「탄소수 3?7 의 시클로알킬기」는 상기 탄소수 3?7 의 시클로알킬기를 나타내고, 바람직하게는 시클로프로필기이다.
일반식 (I) 중, R4 로 나타내는 「탄소수 2?6 알케닐기」는 상기 탄소수 2?6 알케닐기를 나타내고, 바람직하게는 비닐기, 프로페-1-엔-2-일기이다.
일반식 (I) 중, R4 로 나타내는 「탄소수 1?6 의 알콕시기」는 상기 탄소수 1?6 의 알콕시기를 나타내고, 바람직하게는 메톡시기이다.
일반식 (I) 중, R5 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 모노- 혹은 디-알킬아미노기」의 「모노- 혹은 디-알킬아미노기」는 상기 모노 또는 디알킬아미노기를 나타내고, 바람직하게는 모노 또는 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기이다. R5 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 모노- 혹은 디-알킬아미노기」의 「치환기」로는, 상기 치환기가 예시된다.
R5 로는, 아미노기, 하이드록실아미노기, 모노 또는 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기가 보다 바람직하고, 아미노기가 특히 바람직하다.
일반식 (I) 중, R6, R7 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 알킬기」의 「탄소수 1?6 알킬기」는 상기 탄소수 1?6 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 펜틸기이다. R6, R7 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 알킬기」의 「치환기」로는, 상기 치환기가 예시된다. 바람직하게는 하이드록실기, 시클로헥실기 등의 탄소수 3?7 시클로알킬기, 피롤리딜기, 모르폴리노기 등의 포화 복소 고리기, 피리딜기 등의 불포화 복소 고리기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기 등의 모노 또는 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기, 메틸티오기 등의 (탄소수 1?6 알킬) 티오기, 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 알콕시기이다.
일반식 (I) 중, R6, R7 로 나타내는 「탄소수 1?6 의 할로게노알킬기」는 상기 탄소수 1?6 의 할로게노알킬기를 나타내고, 바람직하게는 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.
일반식 (I) 중, R6, R7 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 시클로알킬기」의 「탄소수 3?7 시클로알킬기」로는, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기를 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기이다. R6, R7 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 시클로알킬기」의 「치환기」로는, 상기 치환기가 예시된다. 바람직하게는 하이드록실기, 아미노기, 아미노산기 유래 아실옥시기, 알카노일아미노기, 알킬술포닐아미노기 등이다.
일반식 (I) 중, R6, R7 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 아르알킬기」의 「아르알킬기」로는, 상기 아르알킬기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 7?12 의 아르알킬기이고, 구체적으로는 벤질기이다. R6, R7 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 아르알킬기」의 「치환기」로는 상기 치환기가 예시된다. 구체적인 치환기로는, 피롤리디닐기 등의 포화 복소 고리기 등을 들 수 있다.
일반식 (I) 중, R6, R7 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기」의 「방향족 탄화수소기」로는, 상기 탄소수 6?14 의 방향족 탄화수소기를 나타내고, 바람직하게는 페닐기이다. R6, R7 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기」의 「치환기」로는, 상기 치환기가 예시된다. 바람직하게는 할로겐 원자, 메틸티오기 등의 알킬티오기, 모르폴리노기 등의 포화 복소 고리기, 피롤리딘-카르보닐기 등의 치환 카르바모일기이다.
일반식 (I) 중, R6, R7 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 포화 복소 고리기」의 「포화 복소 고리기」는 상기 포화 복소 고리기를 나타내고, 바람직하게는 피페리디닐기, 테트라하이드로피라닐기이다. R6, R7 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 불포화 복소 고리기」의 「치환기」로는, 상기 치환기가 예시된다. 바람직하게는 메틸기 등의 탄소수 1?6 의 알킬기, 아세틸기 등의 아실기, 2,6-디하이드록시피리미디닐-4-카르보닐기 등의 포화 복소 고리기를 갖는 카르보닐기, 2-아미노아세틸기 등의 아미노알킬카르보닐기이다.
일반식 (I) 중, R6, R7 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 불포화 복소 고리기」의 「불포화 복소 고리기」는 상기 불포화 복소 고리기를 나타내고, 바람직하게는 피리딜기, 옥사졸릴기이다. R6, R7 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 불포화 복소 고리기」의 「치환기」로는, 상기 치환기가 예시된다.
일반식 (I) 중, R6, R7 이, 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성되어 있어도 되는 「포화 복소 고리기」는 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 중 어느 원자를, 바람직하게는 1?4 개 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 포화 복소 고리기를 나타내고, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 헥사메틸렌이미노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 호모피페라지닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기를 나타낸다.
일반식 (I) 중, R6 과 R7 의 조합으로는, R6 이 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기이고 ; R7 이 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7?12 의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6?14 의 방향족 탄화수소기, 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 1?4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 포화 복소 고리기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 1?4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기를 나타내거나, R6 과 R7 이 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 5?7 원자의 포화 복소 고리기를 형성해도 되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R6 이 수소 원자이고, R7 이 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 1?4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 포화 복소 고리기인 경우이고, 특히 바람직하게는, R6 이 수소 원자이고, R7 이 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기인 경우이다.
일반식 (I) 중, R8 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 시클로알킬기」의 「탄소수 3?7 시클로알킬기」는 상기 탄소수 3?7 시클로알킬기를 나타내고, 바람직하게는 시클로헥실기이다. R8 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 시클로알킬기」의 「치환기」로는, 상기 치환기가 예시되고, 바람직하게는 하이드록실기이다.
일반식 (I) 중, R8 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기」의 「방향족 탄화수소기」는 상기 탄소수 6?14 의 방향족 탄화수소기를 나타내고, 바람직하게는 페닐기이다. R8 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기」의 「치환기」로는, 상기 치환기가 예시되고, 바람직하게는 하이드록실기이다.
R8 로는, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6?14 의 방향족 탄화수소기가 바람직하다.
일반식 (I) 중, R9 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 모노- 혹은 디-알킬아미노기」의 「모노- 혹은 디-알킬아미노기」는 상기 모노 또는 디알킬아미노기를 나타내고, 바람직하게는 모노 또는 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기이다. R9 로 나타내는 「치환기를 갖고 있어도 되는 모노- 혹은 디-알킬아미노기」의 「치환기」로는, 상기 치환기가 예시된다.
R9 로는, 수소 원자, 하이드록실기, 아미노기, 또는 모노- 혹은 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기가 바람직하고, 수소 원자가 특히 바람직하다.
바람직한 본 발명의 화합물은, 일반식 (I) 중, X1 이 CH 또는 N 이고 ; X2, X3 및 X4 중 어느 1 개가 N 이고, 다른 것이 CH 이고 ; Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이고, 다른 것이 동일 또는 상이하고, CH 또는 N 이고 ; R1 이, 치환기를 갖고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1?4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기이고 ; R2 가 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기 또는 탄소수 2?6 의 알케닐기이고 ; R3 이 -CO-R5 이고 ; R4 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 2?6 의 알케닐기, 탄소수 1?6 의 알콕시기, 방향족 탄화수소기, -N(R6)(R7), -S-R8, 또는 -CO-R9 이고 ; R5 가 아미노기, 또는 모노- 혹은 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기이고 ; R6 및 R7 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 1?6 의 할로게노알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기, 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 복소 고리기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 불포화 복소 고리기이거나, R6 과 R7 은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 포화 복소 고리기를 형성하고 ; R8 이 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기이고 ; R9 가 수소 원자, 하이드록실기, 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 모노- 혹은 디-알킬아미노기인 화합물 또는 그 염이다.
보다 바람직하게는, 일반식 (I) 중, X1 이 CH 또는 N 이고 ; X2, X3 및 X4 중 어느 1 개가 N 이고, 다른 것이 CH 이고 ; Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이고, 다른 것이 동일 또는 상이하고, CH 또는 N 이고 ; R1 이 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1?3 개 갖는 단고리성의 5?6 원자의 불포화 복소 고리기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1?3 개 갖는 2 고리성의 9?10 원자의 불포화 복소 고리기이고 ; R2 가 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기 또는 탄소수 2?6 의 알케닐기이고 ; R3 이 -CO-R5 이고 ; R4 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 2?6 의 알케닐기, 탄소수 1?6 의 알콕시기, 방향족 탄화수소기, -N(R6)(R7), -S-R8, 또는 -CO-R9 이고 ; R5 가 아미노기, 또는 모노- 혹은 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기이고 ; R6 및 R7 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 1?6 의 할로게노알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기, 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 복소 고리기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 불포화 복소 고리기이거나, R6 과 R7 은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 포화 복소 고리기를 형성하고 ; R8 이 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기이고 ; R9 가 수소 원자, 하이드록실기, 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 모노- 혹은 디-알킬아미노기인 화합물 또는 그 염이다.
보다 바람직하게는, 일반식 (I) 중, X1 이 CH 또는 N 이고 ; X2 가 N 이고, X3 및 X4 가 CH 이고 ; Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이고, 다른 것이 동일 또는 상이하고, CH 또는 N 이고 ; R1 이 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1?3 개 갖는 단고리성의 5?6 원자의 불포화 복소 고리기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1?3 개 갖는 2 고리성의 9?10 원자의 불포화 복소 고리기이고 ; R2 가 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기 또는 탄소수 2?6 의 알케닐기이고 ; R3 이 -CO-R5 이고 ; R4 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 2?6 의 알케닐기, 탄소수 1?6 의 알콕시기, 방향족 탄화수소기, -N(R6)(R7), -S-R8, 또는 -CO-R9 이고 ; R5 가 아미노기, 또는 모노- 혹은 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기이고 ; R6 및 R7 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 1?6 의 할로게노알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기, 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 복소 고리기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 불포화 복소 고리기이거나, R6 과 R7 은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 포화 복소 고리기를 형성하고 ; R8 이 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기이고 ; R9 가 수소 원자, 하이드록실기, 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 모노- 혹은 디-알킬아미노기인 화합물 또는 그 염이다.
보다 바람직하게는, 일반식 (I) 중, X1 이 CH 또는 N 이고 ; X2 가 N 이고, X3 및 X4 가 CH 이고 ; Y1, Y2, Y3 및 Y4 중 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이고, 다른 것이 동일 또는 상이하고, CH 또는 N 이고 ; R1 이 치환기를 갖고 있어도 되는 1H-이미다졸-1-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피라졸-4-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 티오펜-3-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 푸란-2-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딘-3-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딘-4-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 인돌-5-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤조푸란-2-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 퀴놀린-3-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일기 중 어느 것이고 ; R2 가 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기 또는 탄소수 2?6 의 알케닐기이고 ; R3 이 -CO-R5 이고 ; R4 가 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 2?6 의 알케닐기, 탄소수 1?6 의 알콕시기, 방향족 탄화수소기, -N(R6)(R7), -S-R8, 또는 -CO-R9 이고 ; R5 가 아미노기, 또는 모노- 혹은 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기이고 ; R6 및 R7 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 1?6 의 할로게노알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기, 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 복소 고리기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 불포화 복소 고리기이거나, R6 과 R7 은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 포화 복소 고리기를 형성하고 ; R8 이 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기이고 ; R9 가 수소 원자, 하이드록실기, 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 모노- 혹은 디-알킬아미노기인 화합물 또는 그 염이다.
보다 바람직하게는, 일반식 (I) 중, X1 이 CH 또는 N 이고 ; X2 가 N 이고, X3 및 X4 가 CH 이고 ; Y1 및 Y3 이 CH 이고, Y2 및 Y4 중 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이고, 다른 것이 CH 이고 ; R1 이 치환기를 갖고 있어도 되는 1H-이미다졸-1-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피라졸-4-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 티오펜-3-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 푸란-2-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딘-3-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딘-4-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 인돌-5-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤조푸란-2-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 퀴놀린-3-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일기 중 어느 것이고 ; R2 가 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기 또는 탄소수 2?6 의 알케닐기이고 ; R3 이 -CO-R5 이고 ; R4 가 할로겐 원자, 모노 또는 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기 또는 N, S, O 중 어느 것의 헤테로 원자를 1 개 또는 2 개 갖는 단고리성의 5?7 원자의 포화 복소 고리기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 1?6 의 알콕시기, -N(R6)(R7), -SR8 또는 -CO-R9 이고 ; R5 가 아미노기, 또는 모노- 혹은 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기이고 ; R6 이 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기이고 ; R7 이 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7?12 의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6?14 의 방향족 탄화수소기, N, S 및 O 에서 선택되는 1?4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 복소 고리기, 또는 N, S 및 O 에서 선택되는 1?4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 치환기를 갖고 있어도 되는 불포화 복소 고리기이거나, R6 과 R7 이 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 5?7 원자의 포화 복소 고리기를 형성하고 ; R8 이 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6?14 의 방향족 탄화수소기이고 ; R9 가 수소 원자, 하이드록실기, 아미노기, 또는 모노- 혹은 디 (탄소수 1?6 알킬) 아미노기인 화합물 또는 그 염이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 하기 반응 공정식에 따라서 제조할 수 있다.
[화학식 4]
Figure pct00004
상기 반응 공정식 1 에 있어서, Z1 은 할로겐 원자, Z2 는 수소 원자, 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2, X3, X4, R1, R2 는 상기와 동일한 의미이다.
<공정 1>
용이하게 입수 가능한 일반식 (1) 로 나타내는 화합물에, 리튬 시약 등의 금속 시약을 반응시킨 후, R2 에 대응하는 카르보닐기를 도입하는 공정이다.
사용하는 금속 시약으로는, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 소듐비스(트리메틸실릴)아미드, 포타슘비스(트리메틸실릴)아미드 등이 예시되고, 바람직하게는 리튬디이소프로필아미드이고, 원료에 대하여 1?2 당량 (이하, 당량이라고 할 때는, 원료 화합물에 대한 당량이다) 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도로는 -78?0 ℃ 가 바람직하고, 반응 시간은 10 분?2 시간이 바람직하다. 반응 용매로는, 테트라하이드로푸란 (THF), 디에틸에테르 등의 에테르계 용매나, 벤젠, 톨루엔 등의 비극성 용매를 사용할 수 있다.
이어서, R2 의 에스테르체, 와인랩아미드체, 또는 알데히드체를 반응시킴으로써, R2 에 대응하는 카르보닐기를 도입할 수 있다. R2 의 알데히드체를 사용한 경우에는, 얻어진 하이드록실체를 통상 공지된 방법, 예를 들어 활성 2 산화망간 등을 사용하여 산화 반응시킴으로써, 일반식 (2) 로 나타내는 카르보닐 화합물을 제조할 수 있다.
<공정 2>
일반식 (2) 로 나타내는 화합물에 하이드라진류를 반응시키고, 일반식 (3) 으로 나타내는 아자인다졸 화합물을 제조하는 공정이다.
하이드라진류로는, 하이드라진, 하이드라진 수화물, 하이드라진염산염 중 어느 것이어도 되고, 1?30 당량 사용할 수 있다. 반응 온도는 0 ℃?용매의 비점이 바람직하고, 반응 시간은 30 분?50 시간이 바람직하다. 반응 용매로는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매, 테트라하이드로푸란, 디이소프로필에테르 등의 에테르계 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤성 고극성 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
<공정 3>
일반식 (3) 으로 나타내는 아자인다졸 화합물에, R1 을 도입하고, 일반식 (4) 로 나타내는 아자인다졸 화합물을 제조하는 공정이다.
일반식 (3) 의 Z2 가 수소 원자이고, X2 가 질소 원자인 경우에는, X2 의 질소 원자를 N-옥사이드체로 변환하고, 이어서 Z2 를 할로겐화할 수 있다.
X2 의 질소 원자의 N-옥사이드체로 변환은 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 헥산, 헵탄, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르계 용매 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 예를 들어 과산화수소, 메타클로로과벤조산 등의 산화제를 1?5 당량 사용하여 반응시킴으로써 N-옥사이드체를 제조할 수 있다. 이어서, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 헥산, 헵탄, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르계 용매 또는 이들의 혼합 용매 중에서, 옥시염화인, 옥살릴클로라이드, 옥시브롬화인, 염화티오닐, 테트라부틸암모늄브로마이드 등을 1?5 당량 사용하여 반응시킴으로써, Z2 를 할로겐화할 수 있다.
Z2 로 나타내는 할로겐 원자를 갖는 일반식 (3) 으로 나타내는 화합물에, 스즈키 커플링법, 또는 방향족 아민을 사용하고, 일반식 (4) 로 나타내는 아자인다졸 화합물을 제조할 수 있다.
스즈키 커플링법은 Chemical Review, 1995, 95, 2457-2483. 에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있고, R1 에 대응하는 보론산 또는 보론산에스테르는 통상 공지된 방법에 의해 합성 가능하다. R1 에 대응하는 할로겐 화합물이 용이하게 입수 가능한 경우에는, 일반식 (3) 으로 나타내는 화합물을 보론산 또는 보론산에스테르로 한 후, 동일하게 하여 스즈키 커플링법에 의해, 일반식 (4) 로 나타내는 아자인다졸 화합물을 제조할 수 있다.
또한 방향족 아민과의 반응은 이미다졸, 트리아졸 등의 방향족 아민과 일반식 (3) 으로 나타내는 할로겐 치환 아자인다졸에 구핵 부가 반응을 실시함으로써 합성할 수 있다. 통상, 염기 존재하, 구핵제를 1?10 당량 사용하고, 반응 온도는 실온으로부터 용매의 비점에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 30 분?50 시간 실시할 수 있다. 또한, 팔라듐, 구리 등의 금속을 첨가하여, 반응을 실시할 수도 있다.
사용되는 용매로는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤성 고극성 용매, 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
[화학식 5]
Figure pct00005
상기 반응 공정식 2 에 있어서, Z2 는 할로겐 원자를 나타내고, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, X2, X3, X4, R1, R2 는 상기와 동일한 의미이다.
<공정 4>
용이하게 입수 가능한 일반식 (5) 로 나타내는 화합물의 메틸기를, 염기에 의해 아니온을 발생시킨 후, 할로알킬 화합물 등을 반응시킴으로써, R2 를 도입하는 공정이다. 이 반응은 예를 들어 Synthesis 1996, 877-882. 에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
<공정 5>
일반식 (6) 으로 나타내는 화합물에 아니온을 발생시킨 후, 카르보닐기를 도입하고, 산성 조건하, 탈보호 반응과 동시에 고리화시킴으로써, 일반식 (7) 로 나타내는 아자인돌 화합물을 얻는 공정이다.
일반식 (6) 으로 나타내는 화합물을 <공정 4> 와 동일하게 하여 아니온을 발생시킨 후, N,N-디메틸포름아미드, 포름산에틸 등을 반응시킴으로써, 카르보닐기를 도입할 수 있고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다. 탈보호 반응과 동시에 고리화시키는 산성 조건으로는, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염산이다. 반응 온도는 통상 0?100 ℃ 이고, 바람직하게는 0?60 ℃ 이다. 반응 시간은 반응 온도, 원료, 시약, 사용되는 용매에 따라 상이한데, 통상 15 분?5 시간이고, 바람직하게는 30 분?2 시간이다.
<공정 6>
일반식 (7) 로 나타내는 화합물을, 산화제에 의해 N-옥사이드체를 얻고, 이어서 할로겐화를 실시하고, 일반식 (8) 로 나타내는 화합물을 얻는 공정이다.
본 공정은 <공정 3> 과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
<공정 7>
일반식 (8) 로 나타내는 화합물에, R1 을 도입하는 공정이다.
본 공정은 <공정 3> 과 동일하게 하여, 일반식 (9) 로 나타내는 아자인돌 화합물을 얻을 수 있다.
[화학식 6]
Figure pct00006
상기 반응 공정식 3 에 있어서, Z1 은 할로겐 원자 등의 탈리성 관능기를 나타내고, X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, Y1, Y2, Y3, Y4 는 상기와 동일한 의미이다.
<공정 8>
일반식 (4) 로 나타내는 아자인다졸 화합물, 또는 일반식 (9) 로 나타내는 아자인돌 화합물의 1 위치의 질소 원자와, 일반식 (10) 으로 나타내는 할로 치환 페닐 또는 할로 치환 피리딘, 할로 치환 피리미딘 등을 반응시키고, 일반식 (I) 을 얻는 공정이다.
본 공정에서, 일반식 (10) 으로 나타내는 화합물의 Z1 은 탈리성 관능기이면 어느 것이어도 되고, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메틸술포닐기 등을 들 수 있다. 또한 R3 으로는 전자 흡인성기가 바람직하고, 예를 들어 니트릴기, 에스테르기, 니트로기 등을 들 수 있다. 일반식 (10) 으로 나타내는 화합물은 용이하게 입수 가능하거나, 예를 들어 Synthesis 1975, 502., J. Med. Chem. 1985, 1387-93. 에 기재된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
일반식 (4), 또는 일반식 (9) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 0.5?10 몰, 바람직하게는 0.8?2 몰의 일반식 (10) 으로 나타내는 화합물을 사용하고, 0.5?10 몰, 바람직하게는 0.8?2 몰의 염기 존재하에서, 적당한 용매 중, 0?180 ℃, 바람직하게는 20?150 ℃ 에서 반응시킴으로써, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
사용하는 용매로는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 예를 들어 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 등을 들 수 있고, 그들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 염기로는, 무기 염기, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화바륨, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 탄산세슘 등, 및, 유기 염기, 예를 들어 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등을 사용할 수 있다. 또한, 구리 (I) 과 1,2-디아민을 첨가하여 반응을 실시할 수도 있다.
식 중 일반식 (I) 의 Y2, Y4 가 할로겐 원자를 갖는 탄소 원자인 경우, 할로겐 원자에 아민이나 티올 등을 사용하여 반응을 실시함으로써, 아민이나 티오에테르 등으로 변환하는 것이나, 스즈키 커플링법 등에 의해 알킬 사슬을 신장하는 것도 가능하다. 또한, Y2, Y4 가 니트로기를 갖는 탄소 원자인 경우에는, 통상 공지된 방법에 의해 아미노기로 환원하고, 아미노기로부터 알킬 사슬 등의 치환기를 신장할 수 있다. 또한, Y2, Y4 가 포르밀기나 케톤기를 갖는 탄소 원자인 경우에는, 2-피콜린-보란 착물 등의 환원제를 사용하여 환원적 아미노화를 실시함으로써 아민으로 변환하고, 아민으로부터 알킬 사슬 등의 치환기를 신장할 수 있다.
R3 으로 나타내는 니트릴기, 에스테르기, 니트로기 등의 치환기, 또는 Y1, Y2, Y3, Y4 중 어느 것이 갖는 R4 에 관해서, 통상 공지된 방법에 의해 원하는 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들어, R3 이 니트릴기인 경우에는, 통상 공지된 가수분해법에 의해 카르복사미드 화합물을 제조할 수 있다. 또한 R3 이 에스테르기인 경우에는, 가수분해하여 카르복실산 화합물을 제조할 수 있고, 또한 아민을 반응시킴으로써 원하는 아미드 화합물을 제조할 수 있다. R3 이 니트로기인 경우에는, 접촉 환원 등에 의해 아민 화합물을 제조할 수 있고, 또한 카르복실산이나 이소시아네이트 등을 반응시키고, 원하는 아미드 화합물, 우레아 화합물 등을 얻을 수 있다.
또한 예를 들어, R4 가 할로겐 원자인 경우에는, 원하는 아민 화합물, 티오에테르 화합물을 제조할 수 있다.
또 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물은, 일반식 (3) 으로 나타내는 화합물 또는 일반식 (8) 로 나타내는 화합물과, 일반식 (10) 으로 나타내는 화합물을 <공정 8> 의 방법에 준하여 반응시킨 후, <공정 7> 의 방법에 준하여, Z2 로 나타내는 할로겐 원자를 방향족 아민으로 변환함으로써, 일반식 (I) 을 얻을 수도 있다.
[화학식 7]
Figure pct00007
상기 반응 공정식 4 에 있어서, Z1, Z2 는 할로겐 원자 등의 탈리성 관능기를 나타내고, R1, R2, R3, Y1, Y2, Y3, Y4 는 상기와 동일한 의미이다.
<공정 9>
일반식 (10) 으로 나타내는 화합물에 하이드라진류를 반응시키고, 일반식 (11) 로 나타내는 하이드라질 화합물을 제조하는 공정이다.
하이드라진류로는, 하이드라진, 하이드라진 수화물, 하이드라진염산염의 어느 것이어도 되고, 1?30 당량 사용할 수 있다. 반응 온도는 60?100 ℃ 가 바람직하고, 반응 시간은 1?10 시간이 바람직하다. 반응 용매로는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매, 테트라하이드로푸란, 디이소프로필에테르 등의 에테르계 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 고극성 용매를 사용할 수 있다. 또, 무용매 조건에서도 반응을 실시할 수 있다.
<공정 10>
일반식 (11) 로 나타내는 화합물에 R2 의 아세토니트릴을 반응시키고, 5-아미노피라졸 화합물을 제조하는 공정이다.
사용하는 아세토니트릴로는, 용이하게 입수 가능한 아세트아세토니트릴, 프로피오닐아세토니트릴, 이소프로피오닐아세토니트릴, 트리플루오로아세트아세토니트릴 등이 있고, 대응하는 R2 를 도입할 수 있다. 용매로는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올계 용매와 진한 염산, 황산, 메실산, 토실산 등의 산의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 실온?용매의 비점이 바람직하고, 반응 시간은 2?24 시간이 바람직하다.
<공정 11>
일반식 (12) 로 나타내는 화합물에 5-메톡시메틸렌멜드럼산을 반응시켜, 일반식 (13) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.
5-메톡시메틸렌멜드럼산을 1?3 당량 사용하고, 반응 용매는 디페닐에테르, 비페놀, 다우섬 등의 고비점 용매를 사용하고, 반응 온도는 150?220 ℃ 가 바람직하고, 반응 시간은 1?5 시간이 바람직하다.
<공정 12>
일반식 (13) 으로 나타내는 화합물을 할로겐화하는 공정이다.
클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐계 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 등의 비프로톤계 고극성 용매 중에서 옥시염화인, 옥시브롬화인, 염화티오닐 등을 1?5 당량 사용하여 반응시킴으로써 일반식 (14) 로 나타낸 화합물을 합성할 수 있다.
<공정 14>
일반식 (13) 으로 나타내는 화합물에, R1 을 도입하는 공정이다.
본 공정은 <공정 3> 과 동일하게 하여, 일반식 (I) 을 얻을 수 있다.
이들 <공정 1>?<공정 14> 에 있어서, 치환기의 도입이나 관능기 변환을 실시할 때, 목적 이외의 반응이 일어나는 반응성 치환기가 존재하는 경우에는, 필요에 따라 자체 공지된 수단에 의해 그 반응성 치환기에 사전에 보호기를 도입하고, 목적으로 하는 반응을 실시한 후 그 보호기를 공지된 수단에 의해 제거하여 화합물을 제조할 수도 있다. 반응 종료 후, 이들 각 공정의 목적 화합물은, 통상적인 방법에 따라서, 반응 혼합물로부터 채취된다. 예를 들어, 반응 혼합물을 적절히 중화시키고, 또, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 반응액을 톨루엔, 아세트산에틸, 클로로포름과 같은 물과 혼화되지 않는 유기 용매로 추출하고, 물 등으로 세정 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 감압하 농축시키고, 용제를 증류 제거함으로써 목적 화합물이 얻어진다. 얻어진 목적 화합물은 필요에 따라, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전 또는 통상의 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법 (예를 들어, 실리카겔, 알루미나, 마그네슘-실리카겔계 플로리딜과 같은 담체를 사용한 흡착 칼럼 크로마토그래피, 세파덱스 LH-20 (파마시아사 제조), 앰버라이트 XAD-11 (롬?앤드?하스사 제조), 다이아이온 HP-20 (미쯔비시 화학사 제조) 과 같은 담체를 사용한 분배 칼럼 크로마토그래피, 이온 교환 크로마토그래피 또는 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔에 의한 순상?역상 칼럼 크로마토그래피, 바람직하게는, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피이다) 에 의해 분리, 정제할 수 있다. 화합물 (I) 이 유리체로 얻어진 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해 그 약리학적으로 허용되는 염으로 변환할 수 있고, 반대로 염으로 얻어진 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 그것에 준하는 방법에 의해, 유리체 또는 목적으로 하는 다른 염으로 변환할 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 어느 일방의 이성체도 혼합물도 화합물 (I) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I) 에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성체는 자체 공지된 합성 수법, 분리 수법 (농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등) 에 의해 각각을 단품으로서 얻을 수 있다.
화합물 (I) 은 결정이어도 되고, 결정형이 단일이어도, 다형 혼합물이어도 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정화법을 적용하여, 결정화함으로써 제조할 수 있다. 화합물 (I) 은 용매화물 (예를 들어, 수화물 등) 이어도, 무용매화물이어도 되고, 모두 화합물 (I) 에 포함된다.
동위 원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 등으로 표지된 화합물도, 화합물 (I) 에 포함된다.
화합물 (I) 또는 그 염 (이하, 화합물 (I) 이라고 약기한다) 의 프로드러그는 생체 내에서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 화합물 (I) 로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜 화합물 (I) 로 변화되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 화합물 (I) 로 변화되는 화합물을 말한다. 또한, 화합물 (I) 의 프로드러그는 히로카와 서점 1990 년 간행 「의약품의 개발」 제 7 권 분자 설계 163 페이지 내지 198 페이지에 기재되어 있는 생리적 조건에서 화합물 (I) 로 변화되는 것이어도 된다.
본 발명 화합물 (I) 은 우수한 HSP90 저해 활성을 갖고, 또한 우수한 암 세포 증식 저해 활성을 갖고, 항암제 등의 의약으로서 유용하다. 또한, 본 발명 화합물 (I) 은 수용성이 높고, 또한 경구 투여 가능하므로, 경구 투여 가능한 항암제 등의 의약으로서 유용하다. 예를 들어 악성 종양의 경우, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭?담관암, 담도암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 자궁경암, 자궁체암, 신장암, 방광암, 전립선암, 정소종양, 골?연부육종, 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 피부암, 뇌종양, 중피종 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 (I) 은 의약으로서 사용하는 데에 있어서는, 필요에 따라 약학적 담체와 배합하고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하고, 그 형태로는, 예를 들어 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등의 어느 것이어도 되고, 바람직하게는 경구제가 채용된다. 이들의 투여 형태는 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
약학적 담체로는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미?교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.
주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.
상기 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 하는 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용해야 할 환자의 증상에 따라, 또는 그 제형 등에 따라 일정하지는 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 약 0.05?1000 ㎎, 주사제에서는 약 0.01?500 ㎎, 좌제에서는 약 1?1000 ㎎ 으로 하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1 일당의 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하고, 일률적으로는 결정할 수 없지만, 통상 성인 (체중 50 ㎏) 1 일당 약 0.05?5000 ㎎, 바람직하게는 0.1?1000 ㎎ 으로 하면 되고, 이것을 1 일 1 회 또는 2?3 회 정도로 나눠 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
이하에 실시예, 시험예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 이들은 예시하는 목적으로 기재되어 있는 것이고, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또 1H-NMR 스펙트럼은 TMS (테트라메틸실란) 를 내부 표준으로서 측정하고, δ 값 (ppm) 으로 화학 시프트를 나타냈다. 화학 시프트는 괄호 내에 프로톤수, 흡수 패턴, 커플링 상수 (J 값) 를 나타냈다.
또한 흡수 패턴에 관해서, 다음 기호를 사용한다. s = 싱글렛, d = 더블렛, t = 트리플렛, q = 쿼텟, dd = 더블더블렛, ddd = 더블더블더블렛, dt = 더블트리플렛, m = 멀티플렛, br = 브로드, br s = 브로드싱글렛.
또한 화합물의 구조식에 관해서, 다음 기호를 사용하는 경우가 있다. Me = 메틸, Et = 에틸, tBu = tert-부틸, Ph = 페닐, Ac = 아세틸, Boc = tert-부톡시카르보닐, TFA = 트리플루오로아세트산, MsOH = 메탄술폰산.
실시예 1
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (1)
실시예 1(1)
3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1a)
N,N-디이소프로필아민 (25.0 g) 의 테트라하이드로푸란 (이하 THF, 300 ㎖) 용액에 질소 분위기하, -5 ℃ 내지 0 ℃ 의 사이에서, n-부틸리튬 (2.6 M 의 헥산 용액, 87.2 ㎖) 을 적하하여 첨가하고, 2-플루오로피리딘 (25 g) 의 THF (50 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 1 시간 교반하였다. 그 후, 트리플루오로아세트산에틸 (47.6 g) 의 THF (50 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 그 온도에서 1 시간 교반 후, 하이드라진 1 수화물 (41.3 g) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 반응 용액에 물 (500 ㎖) 을 첨가하여 추가로 30 분, 100 ℃ 에서 교반하였다. 석출물을 여과 채취하고, 감압하에 건조시키고, 화합물 (1a) (32.8 g, 85 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00008
실시예 1(2)
3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘7-옥사이드 (1b)
화합물 (1a) 를 에틸렌글리콜디메틸에테르 (100 ㎖) 와 헵탄 (200 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 메타클로로과벤조산 (33.9 g) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 석출물을 여과 채취하고, 화합물 (1b) (33.3 g, 96 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00009
실시예 1(3)
4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1c)
화합물 (1b) (33.2 g) 에 옥시염화인 (76.4 g) 을 서서히 첨가하고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 수산화나트륨을 첨가하고, pH10 으로 하고, 석출물을 여과 채취하고, 화합물 (1c) (9.76 g, 27 %) 를 담도색 고체로서 얻었다.
Figure pct00010
실시예 1(4)
3-{3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}퀴놀린 (1d)
화합물 (1c) (2.0 g) 와 퀴놀린-3-보론산 (2.5 g) 과 탄산나트륨 수용액 (1 M, 18 ㎖) 의 1,4-디옥산 (45 ㎖) 용액에, 질소 분위기하, [1,1-비스-(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) 의 디클로로메탄 착물 (0.74 g) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (1d) (0.94 g, 33 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00011
실시예 1(5)
2-브로모-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (1e)
화합물 (1d) (0.940 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (이하 DMF, 6 ㎖) 용액에, 수소화나트륨 (0.183 g, 55 % dispersion in Paraffin Liquid) 을 실온에서 첨가하고, 30 분 교반 후, 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (0.838 g) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 냉각 후 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수의 순으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (1e) (0.56 g, 38 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00012
실시예 1(6)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (1f)
화합물 (1e) (0.560 g), trans-4-하이드록시시클로헥실아민 (0.522 g), 나트륨tert-부톡사이드 (0.218 g), 아세트산팔라듐 (0.025 g), 1,1-비스-(디페닐포스피노)-페로센 (0.126 g) 의 1,4-디옥산 (12 ㎖) 혼합 용액을 질소 분위기하, 140 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (1f) (0.450 g, 75 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00013
실시예 1(7)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (1)
화합물 (1f) (0.450 g) 의 디메틸술폭사이드 (이하 DMSO, 2 ㎖) 와 에탄올 (4 ㎖) 에 용해하고, 실온에서 수산화나트륨 수용액 (4 M, 0.851 ㎖), 30 % 과산화수소수 (0.193 ㎖) 의 순으로 첨가하고, 30 분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (1) (0.300 g, 65 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00014
실시예 2
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (2)
실시예 2(1)
3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2a)
N,N-디이소프로필아민 (11.2 ㎖) 의 THF (100 ㎖) 용액에 질소 분위기하, -78 ℃ 에서, n-부틸리튬 (2.6 M 의 헥산 용액, 87.0 ㎖) 을 적하하고, 0 ℃ 까지 승온 후, -78 ℃ 로 냉각시키고, 2-플루오로피리딘 (6.2 g) 의 THF (100 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 1 시간 교반하였다. 그 후, N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (8.46 ㎖) 의 THF (50 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 이어서 하이드라진 1 수화물 (31.9 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 화합물 (2a) (5.90 g, 69 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00015
실시예 2(2)
3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘7-옥사이드 (2b)
실시예 1(2) 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (2a) 를 사용함으로써, 화합물 (2b) (99 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00016
실시예 2(3)
4-클로로-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2c)
실시예 1(3) 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (2b) 를 사용함으로써, 화합물 (2c) (25 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00017
실시예 2(4)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (2d)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (2c) 를 사용함으로써, 3-{3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}퀴놀린 (17 %) 을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-{3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}퀴놀린을 사용함으로써, 2-브로모-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 2-브로모-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (2d) (2 단계 수율, 29 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00018
실시예 2(5)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (2)
실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 화합물 (2d) 를 사용함으로써, 화합물 (2) (92 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00019
실시예 3
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (3)
실시예 3(1)
3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (3a)
N,N-디이소프로필아민 (23.0 g) 의 THF (200 ㎖) 용액에 질소 분위기하, -50 ℃ 에서, n-부틸리튬 (2.6 M 의 헥산 용액, 87.0 ㎖) 을 적하하고, 10 분 교반 후, 2-플루오로피리딘 (20 g) 의 THF (100 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 1 시간 교반하였다. 그 후, 프로피온알데히드 (15.6 g) 의 THF (100 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 실온으로 승온시키고, 반응 용액을 물 (100 ㎖) 에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 무색 유상물 (32.0 g) 을 얻었다. 정제하지 않고, 그 무색 유상물의 디클로로에탄 (200 ㎖) 용액에 세라이트 (28.5 g), 클로로크롬산피리디늄 (53.0 g) 을 첨가하고, 40 ℃ 에서 2 시간 교반 후, 추가로 클로로크롬산피리디늄 (13.0 g) 첨가하고, 40 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 세라이트를 사용하여 여과하고, 여과액에 실리카겔 (300 g) 을 첨가하고, 5 분 교반 후, 여과하고, 클로로포름 200 ㎖×3, 아세트산에틸 200 ㎖×2 로 용출하고, 용매를 증류 제거하고, 갈색 유상물 (31.0 g) 을 얻었다. 정제하지 않고, 그 갈색 유상물 (31.0 g) 의 THF (52 ㎖) 용액에 하이드라진 1 수화물 (25.0 ㎖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 냉각 후, 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 화합물 (3a) (26.0 g, 3 단계 수율, 86 %) 를 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00020
실시예 3(2)
3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘7-옥사이드 (3b)
실시예 1(2) 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (3a) 를 사용함으로써, 화합물 (3b) (69 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00021
실시예 3(3)
4-클로로-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (3c)
화합물 (3b) (19.5 g) 의 디클로로에탄 (240 ㎖) 현탁 용액에 옥시염화인 (11.1 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응액의 용매를 증류 제거 후, 아세토니트릴 (40 ㎖), 메탄올 (40 ㎖), 물 (80 ㎖) 을 첨가하고, 수산화나트륨 수용액으로 pH9 로 하고, 물 (400 ㎖) 을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 메탄올 (40 ㎖), 물 (300 ㎖), 에테르 (60 ㎖), 헥산 (30 ㎖) 으로 순차 뿌려서 세정 후, 감압 건조시키고, 화합물 (3c) (10.2 g, 47 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00022
실시예 3(4)
4-클로로-1-(1-에톡시에틸)-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (3d)
화합물 (3c) (2.36 g) 의 THF (13.0 ㎖) 용액에 에틸비닐에테르 (3.7 ㎖), (+)-10-캄파술폰산 (0.162 g) 을 순차 첨가하고, 50 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 냉각 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (3d) (3.01 g, 91 %) 를 유상물로서 얻었다.
Figure pct00023
실시예 3(5)
3-(3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)퀴놀린 (3e)
화합물 (3d) (3.01 g) 와 퀴놀린-3-보론산 (2.67 g) 과 탄산나트륨 수용액 (2 M, 23 ㎖) 의 에틸렌글리콜디메틸에테르 (30 ㎖) 용액에, 질소 분위기하, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.69 g) 을 첨가하고, 85 ℃ 에서 25 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 1,4-디옥산 (23 ㎖) 과 6 N 염산 (23 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 90 분간 교반하였다. 수산화나트륨 수용액으로 pH7 로 하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (3e) (0.942 g, 2 단계 수율 29 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00024
실시예 3(6)
2-브로모-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (3f)
실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 화합물 (3e) 를 사용함으로써, 화합물 (3f) (84 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00025
실시예 3(7)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (3)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (3f) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (3) (2 단계 수율, 49 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00026
실시예 4
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}벤즈아미드 (4)
실시예 4(1)
4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (4a)
N,N-디이소프로필아민 (1.99 ㎖) 의 THF (30 ㎖) 용액에 질소 분위기하, -78 ℃ 에서, n-부틸리튬 (1.6 M 의 헥산 용액, 8.13 ㎖) 을 적하하고, 0 ℃ 까지 승온 후, -78 ℃ 로 냉각시키고, 2,4-디클로로피리딘 (1.0 g) 의 THF (3 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 1.5 시간 교반하였다. 그 후, 이소부틸알데히드 (1.85 ㎖) 의 THF (3 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 그 온도에서 30 분간 교반 후, 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 1-(2,4-디클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.48 g, 99 %) 을 무색 유상물로서 얻었다. 옥살릴클로라이드 (0.8 ㎖) 의 디클로로메탄 (30 ㎖) 용액에 DMSO (0.9 ㎖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액, 1-(2,4-디클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-올 (1.39 g) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 순차 첨가하고, 30 분간 교반하고, 트리에틸아민 (3.52 ㎖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 1-(2,4-디클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온 (1.18 g, 86 %) 을 무색 유상물로서 얻었다. 1-(2,4-디클로로피리딘-3-일)-2-메틸프로판-1-온 (0.93 g) 의 THF (13 ㎖) 용액에 하이드라진 1 수화물 (1.3 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반 후, 50 ℃ 로 승온시키고, 25 시간 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (4a) (0.55 g, 66 %) 를 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00027
실시예 4(2)
3-{3-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일}퀴놀린 (4b)
화합물 (4a) (0.55 g) 에 디하이드로피란 (10.0 ㎖), (+)-10-캄파술폰산 (0.062 g) 을 순차 첨가하고, 80 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 냉각 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 4-클로로-3-이소프로필-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘 (0.727 g, 93 %) 을 무색 유상물로서 얻었다. 다음으로 그 무색 유상물 (0.727 g) 과 퀴놀린-3-보론산 (0.539 g) 과 탄산나트륨 수용액 (1 M, 13 ㎖) 의 에틸렌글리콜디메틸에테르 (26 ㎖) 용액에, 질소 분위기하, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.149 g) 을 첨가하고, 85 ℃ 에서 25 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, THF (5.2 ㎖) 와 진한 염산 (2.6 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액으로 pH7 로 하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (4b) (0.395 g, 3 단계 수율 52 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00028
실시예 4(3)
2-브로모-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}벤조니트릴 (4c)
실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 화합물 (4b) 를 사용함으로써, 화합물 (4c) (44 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00029
실시예 4(4)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}벤즈아미드 (4)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (4c) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (4) (2 단계 수율, 30 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00030
실시예 5
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일}벤즈아미드 (5)
실시예 5(1)
2-브로모-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일}벤조니트릴 (5a)
실시예 4(1) 에 준하여, 2,4-디클로로피리딘 대신에 3,5-디브로모피리딘을 사용함으로써, 4-브로모-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘 (3 단계 수율, 45 %) 을 백색 고체로서 얻었다. 실시예 4(2) 에 준하여, 화합물 (4a) 대신에 4-브로모-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘을 사용함으로써, 3-{3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일}퀴놀린 (3 단계 수율 66 %) 을 얻었다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-{3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일}퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 (5a) (73 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00031
실시예 5(2)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일}벤즈아미드 (5)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (5a) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (5) (2 단계 수율, 41 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00032
실시예 6
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (6)
실시예 6(1)
3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘7-옥사이드 (6a)
실시예 3(1) 에 준하여, 프로피온알데히드 대신에 이소부틸알데히드를 사용함으로써, 3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (3 단계 수율, 62 %) 을 황색 유상물로서 얻고, 실시예 1(2) 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용함으로써, 화합물 (6a) (81 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00033
실시예 6(2)
4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (6b)
실시예 1(3) 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (6a) 를 사용함으로써, 화합물 (6b) (58 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00034
실시예 6(3)
3-{3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일}퀴놀린 (6c)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (6b) 를 사용함으로써, 화합물 (6c) (65 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00035
실시예 6(4)
2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (6d)
실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 화합물 (6c) 를 사용함으로써, 화합물 (6d) (59 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00036
실시예 6(5)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (6)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 백색 고체로서 얻고, 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (6) (2 단계 수율, 62 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00037
실시예 7
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (7)
실시예 7(1)
2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (7a)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (6b) 를 사용하고, 퀴놀린-3-보론산 대신에 피리딘-3-보론산을 사용함으로써, 3-이소프로필-4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-이소프로필-4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용함으로써, 화합물 (7a) (2 단계 수율, 60 %) 를 얻었다.
Figure pct00038
실시예 7(2)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (7)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에, 화합물 (7a) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (7) (2 단계 수율, 79 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00039
실시예 8
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (8)
실시예 8(1)
2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (8a)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (6b) 를 사용하고, 퀴놀린-3-보론산 대신에 피리딘-4-보론산을 사용함으로써, 3-이소프로필-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-이소프로필-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용함으로써, 화합물 (8a) (2 단계 수율, 62 %) 를 얻었다.
Figure pct00040
실시예 8(2)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (8)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (8a) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (8) (2 단계 수율, 58 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00041
실시예 9
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(벤조푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (9)
실시예 9(1)
2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(벤조푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (9a)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (6b) 를 사용하고, 퀴놀린-3-보론산 대신에 벤조푸란-2-보론산을 사용함으로써, 3-이소프로필-4-(벤조푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-이소프로필-4-(벤조푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용함으로써, 화합물 (9a) (2 단계 수율, 25 %) 를 얻었다.
Figure pct00042
실시예 9(2)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(벤조푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (9)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (9a) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(벤조푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(벤조푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (9) (2 단계 수율, 46 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00043
실시예 10
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (10)
실시예 10(1)
2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (10a)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (6b) 를 사용하고, 퀴놀린-3-보론산 대신에 푸란-2-보론산을 사용함으로써, 3-이소프로필-4-(푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-이소프로필-4-(푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용함으로써, 화합물 (10a) (2 단계 수율, 40 %) 를 얻었다.
Figure pct00044
실시예 10(2)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (10)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (10a) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(푸란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (10) (2 단계 수율, 59 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00045
실시예 11
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (11)
실시예 11(1)
2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (11a)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (6b) 를 사용하고, 퀴놀린-3-보론산 대신에 5-메톡시피리딘-3-보론산피나콜에스테르를 사용함으로써, 3-이소프로필-4-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-이소프로필-4-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용함으로써, 화합물 (11a) (2 단계 수율, 45 %) 를 얻었다.
Figure pct00046
실시예 11(2)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (11)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (11a) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (11) (2 단계 수율, 38 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00047
실시예 12
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (12)
실시예 12(1)
2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (12a)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (6b) 를 사용하고, 퀴놀린-3-보론산 대신에 1-메틸인돌-5-보론산피나콜에스테르를 사용함으로써, 3-이소프로필-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-이소프로필-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용함으로써, 화합물 (12a) (2 단계 수율, 90 %) 를 얻었다.
Figure pct00048
실시예 12(2)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (12)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (12a) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (12) (2 단계 수율, 58 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00049
실시예 13
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (13)
실시예 13(1)
2-브로모-4-[3-이소프로필-4-{1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]벤조니트릴 (13a)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (6b) 를 사용하고, 퀴놀린-3-보론산 대신에 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-보론산피나콜에스테르를 사용함으로써, 3-이소프로필-4-[1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-이소프로필-4-[1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용함으로써, 화합물 (13a) (2 단계 수율, 58 %) 를 얻었다.
Figure pct00050
실시예 13(2)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-[3-이소프로필-4-{1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]벤즈아미드 (13b)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (13a) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-[3-이소프로필-4-{1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-[3-이소프로필-4-{1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일]벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (13b) (2 단계 수율, 55 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00051
실시예 13(3)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (13)
화합물 (13b) (0.100 g) 의 THF (0.78 ㎖) 용액에 염산 (6.0 M 의 수용액, 0.78 ㎖) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 수산화나트륨 수용액으로 pH10 으로 하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사에 클로로포름과 에테르를 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 화합물 (13) (0.057 g, 71 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00052
실시예 14
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (14)
실시예 14(1)
2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (14a)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (6b) 를 사용하고, 퀴놀린-3-보론산 대신에 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-보론산을 사용함으로써, 3-이소프로필-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-이소프로필-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용함으로써, 화합물 (14a) (2 단계 수율, 34 %) 를 얻었다.
Figure pct00053
실시예 14(2)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (14)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (14a) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (14) (2 단계 수율, 30 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00054
실시예 15
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(1-메톡시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (15)
실시예 15(1)
2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(1-메톡시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (15a)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (6b) 를 사용하고, 퀴놀린-3-보론산 대신에 1-메톡시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-보론산을 사용함으로써, 3-이소프로필-4-(1-메톡시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-이소프로필-4-(1-메톡시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용함으로써, 화합물 (15a) (2 단계 수율, 40 %) 를 얻었다.
Figure pct00055
실시예 15(2)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(1-메톡시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (15)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (15a) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(1-메톡시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(1-메톡시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (15) (2 단계 수율, 45 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00056
실시예 16
4-{4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)벤즈아미드 (16)
실시예 16(1)
4-{4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-브로모벤조니트릴 (16a)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (6b) 를 사용하고, 퀴놀린-3-보론산 대신에 1-벤질-1H-피라졸-4-일보론산피나콜에스테르를 사용함으로써, 4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용함으로써, 화합물 (16a) (2 단계 수율, 52 %) 를 얻었다.
Figure pct00057
실시예 16(2)
4-{4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)벤조니트릴 (16b)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (16a) 를 사용함으로써, 화합물 (16b) (71 %) 를 얻었다.
Figure pct00058
실시예 16(3)
4-{4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)벤즈아미드 (16)
실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 화합물 (16b) 를 사용함으로써, 화합물 (16) (82 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00059
실시예 17
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(티오펜-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (17)
실시예 17(1)
2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(티오펜-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (17a)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (6b) 를 사용하고, 퀴놀린-3-보론산 대신에 티오펜-3-일보론산을 사용함으로써, 3-이소프로필-4-(티오펜-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-이소프로필-4-(티오펜-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용함으로써, 화합물 (17a) (2 단계 수율, 52 %) 를 얻었다.
Figure pct00060
실시예 17(2)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(티오펜-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (17b)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (17a) 를 사용함으로써, 화합물 (17b) (61 %) 를 얻었다.
Figure pct00061
실시예 17(3)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(티오펜-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (17)
실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 화합물 (17b) 를 사용함으로써, 화합물 (17) (89 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00062
실시예 18
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (18)
실시예 18(1)
2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (18a)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (6b) 를 사용하고, 퀴놀린-3-보론산 대신에 6-메톡시피리딘-3-일보론산을 사용함으로써, 3-이소프로필-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-이소프로필-4-(티오펜-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용함으로써, 화합물 (18a) (2 단계 수율, 60 %) 를 얻었다.
Figure pct00063
실시예 18(2)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (18b)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (18a) 를 사용함으로써, 화합물 (18b) (77 %) 를 얻었다.
Figure pct00064
실시예 18(3)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (18)
실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 화합물 (18b) 를 사용함으로써, 화합물 (18) (63 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 19
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (19)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (6b) 를 사용하고, 퀴놀린-3-보론산 대신에 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일보론산을 사용함으로써, 3-이소프로필-4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-이소프로필-4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 사용함으로써, 2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (19) (4 단계 수율, 2 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00066
실시예 20
2-(벤질아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (20)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 벤질아민을 사용함으로써, 2-(벤질아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(벤질아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (20) (2 단계 수율, 22 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00067
실시예 21
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(피리딘-2-일아미노)벤즈아미드 (21)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 2-아미노피리딘을 사용함으로써, 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(피리딘-2-일아미노)벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(피리딘-2-일아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (21) (2 단계 수율, 14 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00068
실시예 22
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노}벤즈아미드 (22)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 N-(2-아미노에틸)피롤리딘을 사용함으로써, 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (22) (2 단계 수율, 61 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00069
실시예 23
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{3-(메틸티오)프로필아미노}벤즈아미드 (23)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 3-메틸티오프로필아민을 사용함으로써, 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{3-(메틸티오)프로필아미노}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{3-(메틸티오)프로필아미노}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (23) (2 단계 수율, 67 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00070
실시예 24
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)벤즈아미드 (24)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 4-아미노-1-메틸피페리딘을 사용함으로써, 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (24) (2 단계 수율, 40 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00071
실시예 25
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(네오펜틸아미노)벤즈아미드 (25)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 네오펜틸아민을 사용함으로써, 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(네오펜틸아미노)벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(네오펜틸아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (25) (2 단계 수율, 60 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00072
실시예 26
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{3-(메틸티오)페닐아미노}벤즈아미드 (26)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 3-(메틸티오)아닐린을 사용함으로써, 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{3-(메틸티오)페닐아미노}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{3-(메틸티오)페닐아미노}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (26) (2 단계 수율, 61 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00073
실시예 27
2-{2-(디메틸아미노)에틸아미노}-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (27)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용함으로써, 2-{2-(디메틸아미노)에틸아미노}-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-{2-(디메틸아미노)에틸아미노}-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (27) (2 단계 수율, 57 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00074
실시예 28
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{2-(피리딘-2-일)에틸아미노}벤즈아미드 (28)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 3-(2-아미노에틸)피리딘을 사용함으로써, 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{2-(피리딘-2-일)에틸아미노}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{2-(피리딘-2-일)에틸아미노}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (28) (2 단계 수율, 67 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00075
실시예 29
2-{3-(디메틸아미노)프로필아미노}-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (29)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민을 사용함으로써, 2-{3-(디메틸아미노)프로필아미노}-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-{3-(디메틸아미노)프로필아미노}-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (29) (2 단계 수율, 14 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00076
실시예 30
2-(시클로헥실메틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (30)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 아미노메틸시클로헥산을 사용함으로써, 2-(시클로헥실메틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(시클로헥실메틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (30) (2 단계 수율, 56 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00077
실시예 31
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤즈아미드 (31)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 2-모르폴리노에틸아민을 사용함으로써, 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (31) (2 단계 수율, 43 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00078
실시예 32
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이속사졸-3-일아미노)벤즈아미드 (32)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 3-아미노이속사졸을 사용함으로써, 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이속사졸-3-일아미노)벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이속사졸-3-일아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (32) (2 단계 수율, 40 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00079
실시예 33
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(4-모르폴리노페닐아미노)벤즈아미드 (33)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 4-모르폴리노아닐린을 사용함으로써, 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(4-모르폴리노페닐아미노)벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(4-모르폴리노페닐아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (33) (2 단계 수율, 11 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00080
실시예 34
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노}벤즈아미드 (34)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 (4-아미노페닐) (피롤리딘-1-일)메타논을 사용함으로써, 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{4-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (34) (2 단계 수율, 59 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00081
실시예 35
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐아미노}벤즈아미드 (35)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린을 사용함으로써, 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐아미노}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐아미노}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (35) (2 단계 수율, 53 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00082
실시예 36
4-{4-(1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)벤즈아미드 (36)
실시예 36(1)
2-브로모-4-{4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (36a)
실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 화합물 (6b) 를 사용함으로써, 화합물 (36a) (93 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00083
실시예 36(2)
4-{4-(1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-브로모벤조니트릴 (36b)
화합물 (36a) (0.196 g), 탄산칼륨 (0.145 g), 산화구리 (II) (나노파우더) (0.021 g) 와 이미다졸 (0.042 g) 의 DMF (2.0 ㎖) 의 용액을 120 ℃ 에서 20 시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 불용물을 세라이트로 여과하고, 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸과 에테르를 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 화합물 (36b) (0.173 g, 81 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00084
실시예 36(3)
4-{4-(1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)벤즈아미드 (36)
실시예 1(6) 및 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (36b) 를 사용함으로써 화합물 (36) (2 단계 수율, 27 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00085
실시예 37
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (37)
실시예 37(1)
2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (37a)
실시예 36(2) 에 준하여, 이미다졸 대신에 4-페닐-1H-이미다졸을 사용함으로써, 화합물 (37a) (72 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00086
실시예 37(2)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (37)
실시예 1(6) 및 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (37a) 를 사용함으로써 화합물 (37) (2 단계 수율, 49 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00087
실시예 38
3-클로로-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (38)
실시예 38(1)
3-클로로-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (38a)
실시예 1(5) 에 준하여, 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 대신에 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (38a) (79 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00088
실시예 38(2)
3-클로로-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (38)
실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 화합물 (38a) 를 사용함으로써, 화합물 (38) (33 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00089
실시예 39
6-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}니코틴아미드 (39)
실시예 1(5) 에 준하여, 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 대신에 6-클로로니코티노니트릴을 사용함으로써, 6-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}니코티노니트릴 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 6-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}니코티노니트릴을 사용함으로써, 화합물 (39) (2 단계 수율, 51 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00090
실시예 40
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (40)
실시예 40(1)
tert-부틸3-에틸피리딘-2-일카바메이트 (40a)
tert-부틸3-메틸피리딘-2-일카바메이트 (40.0 g) 의 THF (550 ㎖) 의 용액에, n-부틸리튬 (2.69 M, 157.1 ㎖) 을 내온 -40 ℃ 내지 -20 ℃ 사이에서 적하하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 다음으로 요오드화메틸 (28.6 g) 의 THF (50 ㎖) 용액을 내온 -70 ℃ 내지 -60 ℃ 사이에서 적하하고, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 빙수에 붓고, 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 유기층을 합쳐 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 헥산 (300 ㎖) 을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조 후, 화합물 (40a) (32.4 g, 76 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00091
실시예 40(2)
3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (40b)
화합물 (40a) (32.4 g) 의 THF (500 ㎖) 용액에, n-부틸리튬 (2.69 M, 118.7 ㎖) 을 내온 -30 ℃ 내지 -10 ℃ 사이에서 적하하고, 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 다음으로 DMF (11.18 g) 의 THF (50 ㎖) 용액을 내온 -40 ℃ 에서 첨가하고, 실온으로 승온시켰다. 반응액에 6 N 염산 (200 ㎖) 첨가하고, 60 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 아세트산에틸 (200 ㎖), 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 분배하고, 수층을 수산화나트륨 (4 M, 300 ㎖) 첨가하고, pH12 로 하고, 1 시간 교반하였다. 석출물을 여과 채취하고, 물로 뿌려서 세정 후, 감압 건조시키고, 화합물 (40b) (16.52 g, 86 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00092
실시예 40(3)
3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘7-옥사이드메타클로로벤조산염 (40c)
실시예 1(2) 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (40b) 를 사용함으로써, 화합물 (40c) (77 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00093
실시예 40(4)
4-클로로-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (40d)
실시예 1(3) 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 화합물 (40c) 를 사용함으로써, 화합물 (40d) (39 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00094
실시예 40(5)
3-{3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}퀴놀린 (40e)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (40d) 를 사용함으로써, 화합물 (40e) (82 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00095
실시예 40(6)
2-브로모-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (40f)
실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 화합물 (40e) 를 사용함으로써, 화합물 (40f) (96 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00096
실시예 40(7)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (40h)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용함으로써, 화합물 (40h) (76 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00097
실시예 40(8)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (40)
실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 화합물 (40h) 를 사용함으로써, 화합물 (40) (83 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00098
실시예 41
4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)벤즈아미드 (41)
실시예 41(1)
tert-부틸3-프로필피리딘-2-일카바메이트 (41a)
실시예 40(1) 에 준하여, 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용함으로써, 화합물 (41a) (77 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00099
실시예 41(2)
3-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (41b)
실시예 40(2) 에 준하여, 화합물 (40a) 대신에 화합물 (41a) 를 사용함으로써, 화합물 (41b) (99 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00100
실시예 41(3)
4-클로로-3-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (41c)
실시예 1(2) 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (41b) 를 사용함으로써, 3-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘7-옥사이드메타클로로벤조산염의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(3) 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 3-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘7-옥사이드메타클로로벤조산염을 사용함으로써, 화합물 (41c) (2 단계 수율, 33 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00101
실시예 41(4)
4-클로로-3-에틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (41d)
화합물 (41c) (3.3 g) 의 DMF (61 ㎖) 용액에, 수소화나트륨 (0.877 g, 55 % dispersion in Paraffin Liquid) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 10 분 교반 후, [2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (3.53 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 냉각 후 반응액에 빙수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수의 순으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (41d) (4.30 g, 76 %) 를 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00102
실시예 41(5)
3-{3-에틸-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘}퀴놀린 (41e)
화합물 (41d) (4.30 g), 퀴놀린-3-보론산 (3.59 g), 인산 3 칼륨 (5.87 g), 아세트산팔라듐 (0.062 g), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (Sphos, 0.227 g) 의 n-부탄올 (69 ㎖), 물 (28 ㎖) 혼합 용액을 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (41e) (4.3 g, 77 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00103
실시예 41(6)
3-{3-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}퀴놀린 (41f)
화합물 (41e) (4.30 g) 의 THF (35.5 ㎖) 용액에 테트라부틸암모늄플로라이드 (1.0 M 의 THF 용액, 32.0 ㎖) 를 첨가하고, 환류하 23 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (41f) (1.65 g, 57 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00104
실시예 41(7)
2-브로모-4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (41h)
실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 화합물 (41f) 를 사용함으로써, 화합물 (41h) (98 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00105
실시예 41(8)
4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)벤즈아미드 (41)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (41h) 를 사용함으로써, 4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)벤조니트릴을 미정제 생성물로서 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (41) (2 단계 수율, 51 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00106
실시예 42
trans-4-[2-카르바모일-5-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}페닐아미노]시클로헥실-2-아미노아세테이트디메탄술포네이트 (42)
화합물 (41) (0.300 g) 의 DMF (5.93 ㎖) 용액에, N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (0.260 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (0.291 g), 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (0.007 g) 을 첨가하고, 아르곤 기류하, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, trans-4-[2-카르바모일-5-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}페닐아미노]시클로헥실-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세테이트 (0.360 g, 61 %) 를 무색 유상물로서 얻었다. 이어서 그 무색 유상물 (0.360 g) 의 디클로로메탄 (1.74 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.87 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사에 디클로로메탄 (10 ㎖) 과 에탄올 (3 ㎖) 을 첨가하고, 다음으로 메탄술폰산 (0.07 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 석출물을 여과 채취하고, 디클로로메탄으로 뿌려서 세정 후, 감압 건조시키고, 화합물 (42) (0.336 g, 3 단계 수율, 37 %) 를 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00107
실시예 43
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (43)
실시예 43(1)
4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (43a)
실시예 40(1) 에 준하여, 요오드화메틸 대신에 요오드화트리플루오로메틸을 사용함으로써, tert-부틸3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일카바메이트를 미정제 생성물로서 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 40(2) 에 준하여, 화합물 (40a) 대신에 3-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2-일카바메이트를 사용함으로써, 3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(2) 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용함으로써, 3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘7-옥사이드메타클로로벤조산염의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(3) 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘7-옥사이드메타클로로벤조산염을 사용함으로써, 화합물 (43a) (4 단계 수율, 15 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00108
실시예 43(2)
3-{3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}퀴놀린 (43b)
실시예 41(4) 에 준하여, 화합물 (41c) 대신에 화합물 (43a) 를 사용함으로써, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (82 %) 을 무색 유상물로서 얻고, 실시예 41(5) 에 준하여, 화합물 (41d) 대신에 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용함으로써, 3-{3-(트리플루오로메틸)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘}퀴놀린 (82 %) 을 무색 유상물로서 얻었다. 실시예 41(6) 에 준하여, 화합물 (41e) 대신에 3-{3-(트리플루오로메틸)-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘}퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 (43b) (75 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00109
실시예 43(3)
2-브로모-4-{3-(트리플루오로메틸)-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (43c)
실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 화합물 (43b) 를 사용함으로써, 화합물 (43c) (39 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00110
실시예 43(4)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (43)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (43c) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (43) (2 단계 수율, 50 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00111
실시예 44
trans-4-[2-카르바모일-5-{4-(퀴놀린-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}페닐아미노]시클로헥실2-아미노아세테이트디메탄술포네이트 (44)
실시예 42 에 준하여, 화합물 (41) 대신에 화합물 (43) 을 사용함으로써, 화합물 (44) (3 단 회수율, 57 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00112
실시예 45
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (45)
실시예 45(1)
tert-부틸3-부틸피리딘-2-일카바메이트 (45a)
실시예 40(1) 에 준하여, 요오드화메틸 대신에 요오드화프로필을 사용함으로써, 화합물 (45a) (87 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00113
실시예 45(2)
3-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (45b)
실시예 40(2) 에 준하여, 화합물 (40a) 대신에 화합물 (45a) 를 사용함으로써, 화합물 (45b) (99 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00114
실시예 45(3)
4-클로로-3-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (45c)
실시예 1(2) 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (45b) 를 사용함으로써, 3-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘7-옥사이드메타클로로벤조산염의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(3) 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 3-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘7-옥사이드메타클로로벤조산염을 사용함으로써, 화합물 (45c) (2 단계 수율, 14 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00115
실시예 45(4)
4-클로로-3-프로필-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (45d)
실시예 41(4) 에 준하여, 화합물 (41c) 대신에 화합물 (45c) 를 사용함으로써, 화합물 (45d) (82 %) 를 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00116
실시예 45(5)
3-{3-프로필-1-[(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘}퀴놀린 (45e)
실시예 41(5) 에 준하여, 화합물 (41d) 대신에 (45d) 를 사용함으로써, 화합물 (45e) (75 %) 를 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00117
실시예 45(6)
3-{3-프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}퀴놀린 (45f)
실시예 41(6) 에 준하여, 화합물 (41e) 대신에 (45e) 를 사용함으로써, 화합물 (45f) (71 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00118
실시예 45(7)
2-브로모-4-{3-프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (45h)
실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 화합물 (45f) 를 사용함으로써, 화합물 (45h) (88 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00119
실시예 45(8)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노-4-{3-프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (45)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (45h) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (36 %) 을 백색 고체로서 얻었다. 이어서 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (45) (90 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00120
실시예 46
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-비닐-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (46)
실시예 46(1)
tert-부틸3-(3-메톡시프로필)피리딘-2-일카바메이트 (46a)
실시예 40(1) 에 준하여, 요오드화메틸 대신에 1-클로로-2-메톡시에탄을 사용함으로써, 화합물 (46a) (96 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00121
실시예 46(2)
3-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (46b)
실시예 40(2) 에 준하여, 화합물 (40a) 대신에 화합물 (46a) 를 사용함으로써, 화합물 (46b) (88 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00122
실시예 46(3)
2-{4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일}에탄올 (46c)
실시예 1(2) 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 화합물 (46b) 를 사용함으로써, 3-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘7-옥사이드메타클로로벤조산염의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(3) 에 준하여, 화합물 (1b) 대신에 3-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘7-옥사이드메타클로로벤조산염을 사용함으로써, 화합물 (46c) (2 단계 수율, 10 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00123
실시예 46(4)
2-브로모-4-{3-비닐-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (46d)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (46c) 를 사용함으로써, 3-{3-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}퀴놀린의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 3-{3-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}퀴놀린을 사용함으로써, 화합물 (46d) (2 단계 수율, 8 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00124
실시예 46(5)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-비닐-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (46)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (46d) 를 사용함으로써, 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-비닐-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-비닐-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (46) (2 단계 수율, 15 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00125
실시예 47
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (47)
실시예 47(1)
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (47a)
실시예 1(2) 에 준하여, 화합물 (1a) 대신에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용함으로써, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘7-옥사이드메타클로로벤조산염의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(3) 에 준하여, 화합물 대신에 1H-피롤로[2,3-b]피리딘7-옥사이드메타클로로벤조산염을 사용함으로써, 화합물 (47a) (2 단계 수율, 65 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00126
실시예 47(2)
3-{1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}퀴놀린 (57b)
실시예 1(4) 에 준하여, 화합물 (1c) 대신에 화합물 (47a) 를 사용함으로써, 화합물 (47b) (44 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00127
실시예 47(3)
2-브로모-4-{4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (47c)
실시예 1(5) 에 준하여, 화합물 (1d) 대신에 화합물 (47b) 를 사용함으로써, 화합물 (47c) (89 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00128
실시예 47(4)
2-(trans-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (47d)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (47c) 를 사용함으로써, 화합물 (47d) (67 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00129
실시예 47(5)
2-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (47)
실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 화합물 (47d) 를 사용함으로써, 화합물 (47) (79 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00130
실시예 48
2-(프로필아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (48)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 n-프로필아민을 사용함으로써, 2-(프로필아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(프로필아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (48) (2 단계 수율, 46 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00131
실시예 49
2-(펜틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (49)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 n-펜틸아민을 사용함으로써, 2-(펜틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(펜틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (49) (2 단계 수율, 55 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00132
실시예 50
2-(시클로프로필아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (50)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 시클로프로필아민을 사용함으로써, 2-(시클로프로필아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(시클로프로필아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (50) (2 단계 수율, 15 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00133
실시예 51
2-(시클로펜틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (51)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 시클로펜틸아민을 사용함으로써, 2-(시클로펜틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(시클로펜틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (51) (2 단계 수율, 36 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00134
실시예 52
2-(시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (52)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 시클로헥실아민을 사용함으로써, 2-(시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (52) (2 단계 수율, 25 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00135
실시예 53, 실시예 54
2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (53)
4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (54)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용함으로써, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (53) (2 단계 수율, 4 %) 을 백색 고체로서 얻었다. 이 반응으로 화합물 (54) (2 단계 수율, 21 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 (53)
Figure pct00136
화합물 (54)
Figure pct00137
실시예 55
2-(4-하이드록시부틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (55)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 4-아미노-1-부탄올을 사용함으로써, 2-(4-하이드록시부틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(4-하이드록시부틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (55) (2 단계 수율, 35 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00138
실시예 56
2-(5-하이드록시펜틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (56)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 5-아미노-1-펜탄올을 사용함으로써, 2-(5-하이드록시펜틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(5-하이드록시펜틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (56) (2 단계 수율, 31 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00139
실시예 57
2-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸아미노]-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (57)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 2-(2-아미노에톡시)에탄올을 사용함으로써, 2-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸아미노]-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸아미노]-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (57) (2 단계 수율, 18 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00140
실시예 58
2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (58)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용함으로써, 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (58) (2 단계 수율, 54 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00141
실시예 59
2-(3-이소프로폭시프로필아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (59)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 3-이소프로폭시프로필아민을 사용함으로써, 2-(3-이소프로폭시프로필아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(3-이소프로폭시프로필아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (59) (2 단계 수율, 38 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00142
실시예 60
2-[3-(이소프로필아미노)프로필아미노]-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (60)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 3-(이소프로필아미노)프로필아민을 사용함으로써, 2-[3-(이소프로필아미노)프로필아미노]-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-[3-(이소프로필아미노)프로필아미노]-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (60) (2 단계 수율, 34 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00143
실시예 61
2-(trans-4-아미노시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (61)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 trans-1,4-시클로헥산디아민을 사용함으로써, 2-(trans-4-아미노시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-아미노시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (61) (2 단계 수율, 62 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00144
실시예 62
2-(trans-4-아세트아미드시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (62)
실시예 61 에서 얻어진 화합물 (61) (0.050 g) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에 무수 아세트산 (0.012 ㎖) 과 트리에틸아민 (0.021 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 물 및 에테르로 뿌려서 세정 후, 감압 건조시키고, 화합물 (62) (0.043 g, 78 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00145
실시예 63
2-(trans-4-메틸술폰아미드시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (63)
실시예 62 에 준하여, 무수 아세트산 대신에 메탄술포닐클로라이드를 사용하고, 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하고, 화합물 (63) (17 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00146
실시예 64
2-(trans-2-아미노시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (64)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 trans-1,2-시클로헥산디아민을 사용함으로써, 2-(trans-2-아미노시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-2-아미노시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (64) (2 단계 수율, 4 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00147
실시예 65
2-(푸란-2-일메틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (65)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 푸르푸릴아민을 사용함으로써, 2-(푸란-2-일메틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(푸란-2-일메틸아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (65) (2 단계 수율, 32 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00148
실시예 66
2-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (66)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (40f) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 3,4-메틸렌디옥시벤질아민을 사용함으로써, 2-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(3,4-메틸렌디옥시벤질아미노)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (66) (2 단계 수율, 38 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00149
실시예 67
2-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실티오)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (67)
실시예 40(6) 에서 얻어진 화합물 (40f) (0.150 g) 의 1,4-디옥산 (1.71 ㎖) 용액에 trans-4-메르캅토시클로헥산올 (0.050 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.008 g), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (0.010 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.116 ㎖) 을 첨가하고, 질소 기류하, 120 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 2-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실티오)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻었다. 다음으로 2-(트랜스-4-하이드록시시클로헥실티오)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 DMSO (0.4 ㎖) 와 에탄올 (1.6 ㎖) 의 용액에, 실온에서 수산화나트륨 수용액 (4 M, 0.851 ㎖), 30 % 과산화수소수 (0.193 ㎖) 를 첨가하고, 30 분 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 물, 에테르로 뿌려서 세정 후, 감압 건조시킴으로써, 화합물 (67) (0.023 g, 2 단계 수율, 13 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00150
실시예 68
2-(4-하이드록시페닐티오)-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (68)
실시예 67 에 준하여, trans-4-메르캅토시클로헥산올 대신에 4-메르캅토페놀을 사용함으로써, 화합물 (68) (2 단계 수율, 30 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00151
실시예 69
2-브로모-4-{3-메틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (69)
실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (40f) 를 사용함으로써, 화합물 (69) (66 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00152
실시예 70
2-(2-아미노시클로헥실아미노)-4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (70)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (41h) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 시클로헥산-1,2-디아민을 사용함으로써, 2-(2-아미노시클로헥실아미노)-4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(2-아미노시클로헥실아미노)-4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (70) (2 단계 수율, 57 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00153
실시예 71
4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)벤즈아미드 (71)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (41h) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 4-아미노-1-메틸피페리딘을 사용함으로써, 4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (71) (2 단계 수율, 62 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00154
실시예 72
2-(trans-4-아미노시클로헥실아미노)-4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (72)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (41h) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 trans-시클로헥산-1,4-디아민을 사용함으로써, 2-(trans-4-아미노시클로헥실아미노)-4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 2-(trans-4-아미노시클로헥실아미노)-4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (2 단계 수율, 57 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00155
실시예 73
4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤즈아미드 (73)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (41h) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 N-(2-아미노에틸)모르폴린을 사용함으로써, 4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-(2-모르폴리노에틸아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (73) (2 단계 수율, 58 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00156
실시예 74
4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-(4-하이드록시부틸아미노)벤즈아미드 (74)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (41h) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 4-아미노-1-부탄올을 사용함으로써, 4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-(4-하이드록시부틸아미노)벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-(4-하이드록시부틸아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (74) (2 단계 수율, 38 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00157
실시예 75
4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-{2-(에틸아미노)에틸아미노}벤즈아미드 (75)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (41h) 를 사용하고, trans-아미노시클로헥산올 대신에 N-에틸에틸렌디아민을 사용함으로써, 4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-{2-(에틸아미노)에틸아미노}벤조니트릴의 미정제 생성물을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{3-에틸-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}-2-{2-(에틸아미노)에틸아미노}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (75) (2 단계 수율, 19 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00158
실시예 76
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(피페리딘-4-일아미노)-벤즈아미드 (76)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (6d) 를 사용하고, trans-4-하이드록시시클로헥실아민 대신에 tert-부틸4-아미노피페리딘-카르복실레이트를 사용함으로써, tert-부틸4-{2-시아노-5-(3-이소프로필-4-(퀴놀린3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)페닐아미노}피페리딘-1-카르복실레이트를 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에, tert-부틸4-{2-시아노-5-(3-이소프로필-4-(퀴놀린3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)페닐아미노}피페리딘-1-카르복실레이트를 사용함으로써, tert-부틸4-{2-카르바모일-5-(3-이소프로필-4-(퀴놀린3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)페닐아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (2 단계 수율, 72 %) 를 얻었다.
tert-부틸4-{2-카르바모일-5-(3-이소프로필-4-(퀴놀린3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)페닐아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (0.704 g) 를 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온하에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름과 포화 중조수로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (76) (0.600 g, 99 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00159
실시예 77
2-(아세틸피페리딘-4-일아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-벤즈아미드 (77)
실시예 77(1)
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(피페리딘-4-일아미노)벤조니트릴 (77a)
실시예 76 에서 얻어진 tert-부틸4-{2-시아노-5-(3-이소프로필-4-(퀴놀린3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)페닐아미노}피페리딘-1-카르복실레이트를 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온하에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름과 포화 중조수로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (77a) (2 단계 수율, 56 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 77(2)
2-(아세틸피페리딘-4-일아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-벤즈아미드 (77)
화합물 (77a) (0.050 g) 와 트리에틸아민 (0.017 ㎖) 을 클로로포름 (1.0 ㎖) 에 용해시키고, 아세틸클로라이드 (0.017 ㎖) 를 첨가하고, 실온하 15 시간 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 2-(아세틸피페리딘-4-일아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에, 2-(아세틸피페리딘-4-일아미노)-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써 화합물 (77) (2 단계 수율, 68 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00160
실시예 78
2-{1-(2,6-디하이드록시피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일아미노}-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (78)
화합물 (77a) (0.050 g) 의 DMF (1.0 ㎖) 용액에, 이소오로틴산 (0.021 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (0.029 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (0.016 g) 을 첨가하고, 아르곤 기류하, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 2-{1-(2,6-디하이드록시피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일아미노}-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에, 2-{1-(2,6-디하이드록시피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일아미노}-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써 화합물 (78) (0.026 g, 2 단계 수율 39 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00161
실시예 79
2-{1-(2-아미노아세틸)피페리딘-4-일아미노}-4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (79)
화합물 (77a) (0.050 g) 의 DMF (1.0 ㎖) 용액에, N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (0.021 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (0.029 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (0.016 g) 을 첨가하고, 아르곤 기류하, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, tert-부틸2-{4-(2-시아노-5-(3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)페닐아미노)피페리딘-1-일}-2-옥사에틸카르바메이트를 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에, tert-부틸2-{4-(2-시아노-5-(3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)페닐아미노)피페리딘-1-일}-2-옥사에틸카르바메이트를 사용함으로써 tert-부틸2-{4-(2-카르바모일-5-(3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)페닐아미노)피페리딘-1-일}-2-옥사에틸카르바메이트를 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. tert-부틸2-{4-(2-카르바모일-5-(3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)페닐아미노)피페리딘-1-일}-2-옥사에틸카르바메이트를 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온하에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름과 포화 중조수로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (79) (0.035 g, 3 단계 수율 55 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00162
실시예 80
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메틸벤즈아미드 (80)
화합물 (6c) (0.150 g) 의 DMF (1.73 ㎖) 용액에 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 (0.077 g), 탄산세슘 (0.203 g) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메틸벤조니트릴을 얻고 (0.154 g, 73 %), 4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메틸벤조니트릴을 DMSO (5.0 ㎖) 와 에탄올 (5.0 ㎖) 에 용해시키고, 4 N-수산화나트륨 수용액 (0.195 ㎖), 30 % 과산화수소수 (0.088 ㎖) 를 첨가하고, 실온하에서 30 분 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 디에틸에테르로 세정하고, 감압 건조시킴으로써 화합물 (80) (0.135 g, 83 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00163
실시예 81
4-{3-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-메틸벤즈아미드 (81)
실시예 80 에 준하여, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 4-플루오로-2-메틸벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (81) (2 단계 수율, 59 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00164
실시예 82
3-메틸-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (82)
화합물 (1d) (0.092 g) 의 1-메틸-2-피롤리돈 (이것 이후 NMP 라고 표기) (1.0 ㎖) 용액에 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 (0.052 g), 탄산세슘 (0.150 g) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 60 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과하고, 물로 뿌려서 세정함으로써 3-메틸-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고 (11 %), 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 3-메틸-4-{4-(퀴놀린-3-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (82) (64 %) 로 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00165
실시예 83
2-(하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (83)
실시예 36(2) 에 준하여, 이미다졸 대신에, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸을 사용함으로써, 2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 실시예 36(3) 에 준하여, 화합물 (36b) 대신에 2-브로모-4-{3-이소프로필-4-(4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (83) (3 단계 수율, 19 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00166
실시예 84
2-(하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (84)
실시예 83 에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 대신에 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸 2 염산염을 사용함으로써, 화합물 (84) (3 단계 수율, 37 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00167
실시예 85
2-(하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (85)
실시예 83 에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 대신에 4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸 2 염산염을 사용함으로써, 화합물 (85) (3 단계 수율, 37 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00168
실시예 86
2-(하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(피리미딘-5-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (86)
실시예 83 에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 대신에 (피리미딘-5-일)-1H-이미다졸을 사용함으로써, 화합물 (86) (3 단계 수율, 17 %) 을 황백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00169
실시예 87
2-(하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(5-메틸-4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (87)
실시예 83 에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 대신에 5-메틸-4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸을 사용함으로써, 화합물 (87) (3 단계 수율, 10 %) 을 얻었다.
Figure pct00170
실시예 88
4-{4-(4-(푸란-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)벤즈아미드 (88)
실시예 83 에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 대신에 4-(푸란-2-일)-1H-이미다졸을 사용함으로써, 화합물 (88) (3 단계 수율, 3 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00171
실시예 89
2-(하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (89)
실시예 83 에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 대신에 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (89) (3 단계 수율, 29 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00172
실시예 90
4-{4-(4-(푸란-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)벤즈아미드 (90)
실시예 83 에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 대신에 4-(푸란-3-일)-1H-이미다졸을 사용함으로써, 화합물 (90) (3 단계 수율, 23 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00173
실시예 91
2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-(4-(4-(티오펜-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (91)
실시예 83 에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 대신에 4-(티오펜-3-일)-1H-이미다졸을 사용함으로써, 화합물 (91) (3 단계 수율, 17 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00174
실시예 92
4-{4-(1'H-1,4'-비이미다졸-1'-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)벤즈아미드 (92)
실시예 83 에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 대신에 1'H-1,4'-비이미다졸을 사용함으로써, 화합물 (92) (3 단계 수율, 11 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00175
실시예 93
2-(하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (93)
실시예 83 에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 대신에 4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (93) (3 단계 수율, 49 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00176
실시예 94
4-{4-(4-(1-(벤질옥시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)벤즈아미드 (94)
실시예 83 에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 대신에 4-{1-(벤질옥시에틸)-1H-피라졸-4-일}-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (94) (3 단계 수율, 53 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00177
실시예 95
4-{4-(4-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)벤즈아미드 (95)
화합물 (93) (0.010 g) 을 에탄올 (1.0 ㎖) 에 용해시키고, 수산화팔라듐 (0.020 g) 과 시클로헥센 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 질소 분위기하 80 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 용액을 세라이트를 사용하여 여과하고, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (95) (0.005 g, 56 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00178
실시예 96
2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{4-(4-(1-하이드록시메틸)-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (96)
실시예 95 에 준하여, 화합물 (93) 대신에 화합물 (94) 를 사용함으로써 화합물 (96) (16 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00179
실시예 97
2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (97)
실시예 97(1)
4-클로로-3-메틸-1-{(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (97a)
화합물 (40d) (1.0 g) 를 DMF (20 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (0.288 g, 55 % dispersion in Paraffin Liquid) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 10 분 교반 후 {2-(클로로메톡시)에틸}실란 (1.16 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 빙수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (97a) (4.50 g, 84 %) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00180
실시예 97(2)
3-메틸-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)-1-{(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (97b)
화합물 (97a) (2.00 g), 산화구리 (I) (0.048 g), 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린 (0.243 g), 탄산세슘 (3.07 g), 폴리에틸렌글리콜 (Mn=3400) (1.35 g), 4-페닐-1H-이미다졸 (1.17 g) 을 NMP 에 현탁시키고, 150 ℃ 에서 48 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 현탁시키고, 불용물을 세라이트를 사용하여 여과하고, 여과액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (97b) (0.272 g, 10 %) 를 무색 유상 물질로서 얻었다.
실시예 97(3)
3-메틸-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (97c)
화합물 (97b) (0.272 g) 를 THF (2.3 ㎖) 에 용해시키고, 테트라부틸암모늄플로라이드 (2.0 ㎖, 1.0 M THF 용액) 를 첨가하고, 24 시간 환류하였다. 반응 용액을 농축시키고, 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (97c) (0.140 g, 76 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00181
실시예 97(4)
2-브로모-4-{3-메틸-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (97d)
화합물 (97c) (0.140 g) 를 DMF (1.7 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (0.024 g, 55 % dispersion in Paraffin Liquid) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 10 분 교반 후 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (0.112 g) 을 첨가하고, 50 ℃ 하에서 30 분 교반하였다. 반응 용액에 빙수를 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써 화합물 (97d) (0.160 g, 69 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00182
실시예 97(5)
2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (97)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (97d) 를 사용함으로써 2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고 (58 %), 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에, 2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (97) (22 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00183
실시예 98
2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (98)
실시예 98(1)
3-메틸-4-{4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일}-1-{(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (98a)
실시예 97(2) 에 준하여, 4-페닐-1H-이미다졸 대신에, 4-{피리딘-3-일}-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (98a) (11 %) 를 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00184
실시예 98(2)
3-메틸-4-{4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (98b)
실시예 97(3) 에 준하여, 화합물 (97b) 대신에 화합물 (98a) 를 사용함으로써, 화합물 (98b) (62 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00185
실시예 98(3)
2-브로모-4-{3-메틸-4-{4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (98c)
실시예 97(4) 에 준하여, 화합물 (97c) 대신에, 화합물 (98b) 를 사용함으로써, 화합물 (98c) (61 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00186
실시예 98(4)
2-(4-하이드록시시클로헥실아미노)-4-{3-메틸-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (98)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에, 화합물 (98c) 를 사용함으로써, 화합물 (98) (21 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00187
실시예 99
3-클로로-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (99)
실시예 99(1)
3-클로로-4-{4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (99a)
화합물 (6b) (0.5 g) 를 DMF (13 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (0.145 g, 55 % dispersion in Paraffin Liquid) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 30 분 교반 후, 3-클로로-4-플루오로-벤조니트릴을 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 물을 사용하여 뿌려서 세정함으로써, 화합물 (99a) (0.72 g, 85 %) 를 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00188
실시예 99(2)
3-클로로-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (99)
화합물 (99a) (0.18 g) 를 DMSO (2.1 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.3 g), 산화구리 (II) (나노파우더) (0.086 g), 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염 (0.13 g) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 48 시간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 불용물을 세라이트로 여과하고, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (99) (0.045 g, 18 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00189
실시예 100
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메틸벤즈아미드 (100)
실시예 100(1)
4-요오드-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (100a)
N,N-디이소프로필아민 (16.5 ㎖) 의 테트라하이드로푸란 (이하 THF, 300 ㎖) 용액에 질소 분위기하, -5 ℃ 내지 0 ℃ 사이에서, n-부틸리튬 (2.6 M 의 헥산 용액, 41.0 ㎖) 을 적하하여 첨가하고, 2-플루오로-3-요오드-피리딘 (24 g) 의 THF (200 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 15 분 교반하였다. 그 후, 이소부티르산 무수물 (20.0 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 적하하고, 그 온도에서 1 시간 교반 후, 하이드라진 1 수화물 (10.4 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (100a) (12.9 g, 42 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00190
실시예 100(2)
3-이소프로필-4-{4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (100b)
실시예 97(1) 에 준하여, 화합물 (40d) 대신에 화합물 (100a) (15.5 g) 를, {2-(클로로메톡시)에틸}실란 대신에 4-메톡시벤질클로라이드를 사용함으로써, 4-요오드-3-이소프로필-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 97(2) 에 준하여, 화합물 (97a) 대신에 4-요오드-3-이소프로필-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을, 4-페닐-1H-이미다졸 대신에 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 3-이소프로필-1-(4-메톡시벤질)-4-{4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 3-이소프로필-1-(4-메톡시벤질)-4-{4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 트리플루오로아세트산 (60 ㎖) 과 아니솔 (19 ㎖) 에 용해시키고, 5 시간 환류하였다. 반응 용액을 농축시킨 후에 아세토니트릴로 희석하고, 포화 중조수를 첨가한다. 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써 화합물 (100b) (12.3 g, 3 단계 수율 63 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00191
실시예 100(3)
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메틸벤즈아미드 (100)
실시예 80 에 준하여, 화합물 (6c) 대신에 화합물 (100b) 를 사용함으로써, 화합물 (100) (2 단계 수율, 65 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00192
실시예 101
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-비닐벤즈아미드 (101)
실시예 80 에 준하여, 화합물 (6c) 대신에 화합물 (100b) 를, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 4-플루오로-3-비닐벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (101) (2 단계 수율, 38 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00193
실시예 102
3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (102)
실시예 80 에 준하여, 화합물 (6c) 대신에 화합물 (100b) 를, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 3-에틸-4-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (102) (2 단계 수율, 15 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00194
실시예 103
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-프로필벤즈아미드 (103)
실시예 80 에 준하여, 화합물 (6c) 대신에 화합물 (100b) 를, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 4-플루오로-3-프로필벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (103) (2 단계 수율, 32 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00195
실시예 104
3-이소프로필-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (104)
실시예 80 에 준하여, 화합물 (6c) 대신에 화합물 (100b) 를, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 3-이소프로필-4-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (104) (2 단계 수율, 25 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00196
실시예 105
3-시클로프로필-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (105)
실시예 80 에 준하여, 화합물 (6c) 대신에 화합물 (100b) 를, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 3-시클로프로필-4-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (105) (2 단계 수율, 2 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00197
실시예 106
2-아미노-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (106)
실시예 106(1)
2-아미노-4-{4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (106a)
화합물 (6b) (0.335 g) 를 DMF (8.6 ㎖) 에 용해시키고, 수소화나트륨 (0.097 g, 55 % dispersion in Paraffin Liquid) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 30 분 교반 후, 4-플루오로-2-니트로벤조니트릴을 첨가하고, 60 ℃ 에서 30 분 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 물을 사용하여 뿌려서 세정함으로써, 4-{4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-니트로벤조니트릴을 (0.5 g, 85 %) 로 얻었다. 4-{4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-니트로벤조니트릴 (0.35 g) 과 염화암모늄 (0.35 g) 을 THF (3 ㎖), 메탄올 (3 ㎖), 물 (3 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 철분 (0.57 g) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 불용물을 세라이트로 여과하고, 용매를 증류 제거하고, 석출물을 물로 세정하고, 여과 채취함으로써 화합물 (106a) (0.32 g, 95 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00198
실시예 106(2)
2-아미노-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (106)
실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 화합물 (106a) 를 사용함으로써, 화합물 (106) (12 %) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00199
실시예 107
3-아미노-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (107)
실시예 107(1)
3-아미노-4-{4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (107a)
실시예 106(1) 에 준하여, 4-플루오로-2-니트로벤조니트릴 대신에, 4-클로로-3-니트로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (107a) (50 %) 를 다갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00200
실시예 107(2)
3-아미노-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (107)
실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 화합물 (107a) 를 사용함으로써, 3-아미노-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 3-아미노-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 DMSO 에 용해시키고, 30 % 과산화수소수와 4 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 실온하에서 30 분 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (107) (2 단계 수율, 18 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00201
실시예 108
3-(디메틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (108)
화합물 (107a) (0.08 g) 와 요오드메탄 (0.16 ㎖) 을 DMF 에 용해시키고, 수소화나트륨 (0.028 g, 55 % dispersion in Paraffin Liquid) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온하에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 3-(디메틸아미노)-4-(4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 107(2) 에 준하여, 화합물 (107a) 대신에, 3-(디메틸아미노)-4-(4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (108) (0.014 g, 3 단계 수율 12 %) 을 얻었다.
Figure pct00202
실시예 109
2-(에틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (109)
화합물 (100b) (1.00 g) 와 요오드화구리 (0.248 g), 탄산세슘 (2.12 g), 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 (0.932 g) 을 1,4-디옥산 (10 ㎖) 에 현탁시키고, N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.560 ㎖) 을 첨가하고, 150 ℃ 에서 20 시간 교반한다. 반응 용액을 클로로포름과 물로 분배하고, 유기층을 2 N 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 2-(에틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (1.13 g, 77 %) 을 백색 고체로서 얻었다. 2-(에틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (0.700 g) 을 DMSO (10 ㎖) 에 용해시키고, 30 % 과산화수소수 (0.310 ㎖), 4 N 수산화나트륨 수용액 (1.16 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 10 분 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써 화합물 (109) (0.655 g, 90 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00203
실시예 110
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(메틸아미노)벤즈아미드 (110)
실시예 109 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-2-(메틸아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (110) (2 단계 수율, 30 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00204
실시예 111
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이소프로필아미노)벤즈아미드 (111)
실시예 109 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-2-(이소프로필아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (111) (2 단계 수율, 36 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00205
실시예 112
2-(tert-부틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (112)
실시예 109 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-2-(tert-부틸아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (112) (2 단계 수율, 62 %) 로 얻었다.
Figure pct00206
실시예 113
2-(2,2-디플루오로에틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (113)
실시예 109 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-2-(2,2-디플루오로에틸아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (113) (2 단계 수율, 27 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00207
실시예 114
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)벤즈아미드 (114)
실시예 109 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (114) (2 단계 수율, 1 %) 로 얻었다.
Figure pct00208
실시예 115
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-{2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노}벤즈아미드 (115)
실시예 109 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 5-브로모-2-{2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (115) (2 단계 수율, 5 %) 로 얻었다.
Figure pct00209
실시예 116
5-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}피콜린아미드 (116)
실시예 109 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 5-브로모-피콜린니트릴을 사용함으로써, 화합물 (116) (2 단계 수율, 7 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00210
실시예 117
5-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-6-메틸피콜린아미드 (117)
실시예 109 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 5-브로모-6-메틸피콜린니트릴을 사용함으로써, 화합물 (117) (2 단계 수율, 5 %) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00211
실시예 118
5-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-4-메틸피콜린아미드 (118)
실시예 109 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 5-브로모-4-메틸피콜린니트릴을 사용함으로써, 화합물 (118) (2 단계 수율, 2 %) 얻었다.
Figure pct00212
실시예 119
5-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메틸피콜린아미드 (119)
실시예 109 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 5-브로모-3-메틸피콜린니트릴을 사용함으로써, 화합물 (119) (2 단계 수율, 4 %) 로 얻었다.
Figure pct00213
실시예 120
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(이소프로필아미노)벤즈아미드 (120)
실시예 120(1)
4-{4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(이소프로필아미노)벤조니트릴 (120a)
화합물 (107a) (0.100 g) 와 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드 (0.130 g) 를 디클로로메탄 (1.6 ㎖) 에 현탁시키고, 트리플루오로아세트산 (0.3 ㎖) 과 아세톤 (0.050 ㎖) 을 0 ℃ 하에서 첨가하고, 0 ℃ 하에서 20 분 교반하였다. 반응 용액에 포화 중조수를, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 메탄올과 물을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써 화합물 (120a) (0.100 g, 93 %) 를 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00214
실시예 120(2)
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(이소프로필아미노)벤즈아미드 (120)
실시예 107(2) 에 준하여, 화합물 (107a) 대신에 화합물 (120a) 를 사용함으로써, 화합물 (120) (2 단계 수율, 47 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00215
실시예 121
3-(에틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (121)
실시예 121(1)
4-{4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(에틸아미노)벤즈아미드 (121a)
실시예 120(1) 에 준하여, 아세톤 대신에, 아세트알데히드를 사용함으로써, 화합물 (121a) (92 %) 를 갈색 고체로서 얻었다.
Figure pct00216
실시예 121(2)
3-(에틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (121)
실시예 107(2) 에 준하여, 화합물 (107a) 대신에 화합물 (121a) 를 사용함으로써, 화합물 (121) (45 %) 로 얻었다.
Figure pct00217
실시예 122
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(프로필아미노)벤즈아미드 (122)
실시예 122(1)
4-{4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(프로필아미노)벤즈아미드 (122a)
실시예 120(1) 에 준하여, 아세톤 대신에, 프로피온알데히드디메틸아세탈을 사용함으로써, 화합물 (122a) (97 %) 를 다황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00218
실시예 122(2)
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(프로필아미노)벤즈아미드 (122)
실시예 107(2) 에 준하여, 화합물 (107a) 대신에 화합물 (122a) 를 사용함으로써, 화합물 (122) (2 단계 수율, 54 %) 로 얻었다.
Figure pct00219
실시예 123
3-(2,2-디플루오로에틸아미노)4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (123)
실시예 123(1)
4-{4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(2,2-디플루오로에틸아미노)벤조니트릴 (123a)
실시예 120(1) 에 준하여, 아세톤 대신에, 디플루오로아세토알데히드에틸헤미아세탈을 사용함으로써, 화합물 (123a) (93 %) 를 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00220
실시예 123(2)
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(2,2-디플루오로에틸아미노)벤즈아미드 (123)
실시예 107(2) 에 준하여, 화합물 (107a) 대신에 화합물 (123a) 를 사용함으로써, 화합물 (123) (22 %) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00221
실시예 124
3-시아노-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (124)
실시예 124(1)
3-시아노-4-(4-요오드-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)벤즈아미드 (124a)
실시예 97(4) 에 준하여, 화합물 (97c) 대신에 화합물 (100a) 를 사용하고, 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 대신에 2-플루오로-5-포름벤조니트릴을 사용함으로써, 5-포름-2-(4-요오드-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)벤조니트릴 (32 %) 을 얻고, 5-포름-2-(4-요오드-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)벤조니트릴 (0.470 g), 아염소산나트륨 (0.377 g), 인산 2 수소나트륨 (0.134 g), 2-메틸-2-부텐 (0.540 ㎖) 을 tert-부탄올 (7.5 ㎖) 과 물 (2.2 ㎖) 에 용해시키고, 실온하에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름과 물로 분배하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 3-시아노-4-(4-요오드-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)벤조산을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 3-시아노-4-(4-요오드-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)벤조산과 HATU (0.373 g) 와 디이소프로필에틸아민 (0.758 ㎖) 을 DMF (3.0 ㎖) 에 용해시키고, 암모니아수 (0.660 ㎖, 23 % in water) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 20 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과하고, 감압 건조시킴으로써, 화합물 (124a) (0.325 g, 2 단계 수율 67 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00222
실시예 124(2)
3-시아노-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (124)
실시예 97(2) 에 준하여, 화합물 (97a) 대신에, 화합물 (124a) 를, 4-페닐-1H-이미다졸 대신에 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (124) (13 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00223
실시예 125
3-포르밀-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (125)
실시예 125(1)
3-포르밀-4-{4-요오드-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (125a)
화합물 (100a) (2.0 g), 탄산세슘 (3.41 g) 과 4-플루오로-3-포르밀벤조니트릴 (1.25 g) 을 아세토니트릴 (23 ㎖) 에 현탁시키고, 3 시간 환류하였다. 반응 용액을 클로로포름과 물에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (125a) (2.00 g, 67 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00224
실시예 125(2)
3-포르밀-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (125)
실시예 97(2) 에 준하여, 화합물 (97a) 대신에 화합물 (125a) 를 사용하고, 4-페닐-1H-이미다졸 대신에, 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 3-포르밀-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에, 3-포르밀-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (125) (2 단계 수율, 17 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00225
실시예 126
3-{(디메틸아미노)메틸}-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (126)
화합물 (125a) (0.500 g) 와 2-피콜린-보란 착물 (0.166 g) 과 디메틸아민 (0.216 ㎖) 을 아세트산 (1.0 ㎖) 과 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 실온하에서 12 시간 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔사를 염기성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 3-{(디메틸아미노)메틸}-4-{4-요오드-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (0.213 g, 40 %) 을 얻었다. 3-{(디메틸아미노)메틸}-4-{4-요오드-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 DMSO (1.6 ㎖) 에 용해시키고, 과산화수소수 (30 wt%) (0.060 ㎖), 4 몰% 수산화나트륨 수용액 (0.132 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 20 분 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써, 3-{(디메틸아미노)메틸}-4-{4-요오드-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (0.144 g, 65 %) 를 얻었다. 실시예 97(2) 에 준하여, 화합물 (97a) 대신에 3-{(디메틸아미노)메틸}-4-{4-요오드-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드를 사용하고, 4-페닐-1H-이미다졸 대신에, 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (126) (64 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00226
실시예 127
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(모르폴리노메틸)벤즈아미드 (127)
실시예 126 에 준하여, 디메틸아민 대신에 모르폴린을 사용함으로써 화합물 (127) (3 단계 수율, 28 %) 로 얻었다.
Figure pct00227
실시예 128
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메톡시벤즈아미드 (128)
실시예 80 에 준하여, 화합물 (6c) 대신에 화합물 (100b) 를, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 4-플루오로-3-메톡시벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (128) (2 단계 수율, 17 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00228
실시예 129
4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2,3-디메틸벤즈아미드 (129)
실시예 80 에 준하여, 화합물 (6c) 대신에 화합물 (100b) 를, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 4-플루오로-2,3-디메틸벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (129) (2 단계 수율, 20 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00229
실시예 130
2-플루오로-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메틸벤즈아미드 (130)
실시예 109 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-2-플루오로-3-메틸벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (130) (2 단계 수율, 29 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00230
실시예 131
3-에틸-2-플루오로-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (131)
실시예 109 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-3-에틸-2-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (131) (2 단계 수율, 22 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00231
실시예 132
2-(에틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메틸벤즈아미드 (132)
실시예 109 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-2-(에틸아미노)-3-메틸벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (132) (2 단계 수율, 45 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00232
실시예 133, 실시예 134
3-에틸-2-(에틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (133)
2-아미노-3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (134)
실시예 109 에 준하여, 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-3-에틸-2-(에틸아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (133) (2 단계 수율, 6 %) 을 백색 고체로서 얻었다. 이 반응으로 화합물 (134) (2 단계 수율, 2 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
화합물 (133)
Figure pct00233
화합물 (134)
Figure pct00234
실시예 135
4-{3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메틸벤즈아미드 (135)
실시예 135(1)
3-이소프로필-4-{4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (135a)
실시예 100(2) 에 준하여, 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염 대신에, 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써 화합물 (135a) (3 단계 수율, 31 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00235
실시예 135(2)
4-{3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메틸벤즈아미드 (135)
실시예 80 에 준하여, 화합물 (6c) 대신에 화합물 (135a) 를 사용함으로써, 화합물 (135) (2 단계 수율, 65 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00236
실시예 136
3-에틸-4-{3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (136)
실시예 80 에 준하여, 화합물 (6c) 대신에 화합물 (135a) 를 사용하고, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 4-플루오로-3-에틸벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (136) (2 단계 수율, 12 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00237
실시예 137
3-이소프로필-4-{3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (137)
실시예 80 에 준하여, 화합물 (6c) 대신에 화합물 (135a) 를, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 3-이소프로필-4-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (137) (2 단계 수율, 22 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00238
실시예 138
3-시클로프로필-4-{3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (138)
실시예 80 에 준하여, 화합물 (6c) 대신에 화합물 (135a) 를 사용하고, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 3-시클로프로필-4-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (138) (2 단계 수율, 2 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00239
실시예 139
2-(에틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (139)
실시예 109 에 준하여, 화합물 (100b) 대신에 화합물 (135a) 를 사용함으로써, 화합물 (139) (2 단계 수율, 52 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00240
실시예 140
4-{3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이소프로필아미노)벤즈아미드 (140)
실시예 109 에 준하여, 화합물 (100b) 대신에 화합물 (135a), 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-2-(이소프로필아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (140) (2 단계 수율, 19 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00241
실시예 141
2-(tert-부틸아미노)-4-{3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (141)
실시예 109 에 준하여, 화합물 (100b) 대신에 화합물 (135a), 4-브로모-2-(에틸아미노)벤조니트릴 대신에 4-브로모-2-(tert-부틸아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (141) (2 단계 수율, 58 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00242
실시예 142
4-{3-이소프로필-4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메톡시벤즈아미드 (142)
실시예 80 에 준하여, 화합물 (6c) 대신에 화합물 (135a) 를, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에 4-플루오로-3-메톡시벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (142) (2 단계 수율, 33 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00243
실시예 143
4-{4-(4-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이소프로필아미노)벤즈아미드 (143)
실시예 143(1)
4-{4-(4-(1-(벤질옥시메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-브로모벤조니트릴 (143a)
실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 화합물 (36a) 를 사용하고, 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염 대신에 4-(1-(벤질옥시메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸을 사용함으로써, 화합물 (143a) (71 %) 를 회색 고체로서 얻었다.
Figure pct00244
실시예 143(2)
4-{4-(4-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이소프로필아미노)벤즈아미드 (143)
실시예 1(6) 에 준하여, 화합물 (1e) 대신에 화합물 (143a) 를, trans-4-하이드록시시클로헥실아민 대신에 이소프로필아민을 사용함으로써, 4-{4-(4-(1-(벤질옥시메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이소프로필아미노)벤조니트릴을 얻고 (65 %), 4-{4-(4-(1-(벤질옥시메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이소프로필아미노)벤조니트릴을 아니솔과 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 70 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름과 2 M 수산화나트륨 수용액에 분배하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하고, 4-{4-(4-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이소프로필아미노)벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 마지막에, 실시예 1(7) 에 준하여, 화합물 (1f) 대신에 4-{4-(4-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이소프로필아미노)벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (143) (2 단계 수율, 43 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00245
실시예 144
4-{4-(4-(1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(에틸아미노)벤즈아미드 (144)
실시예 143(2) 에 준하여, 이소프로필아민 대신에 에틸아민 (2.0 M in THF) 을 사용함으로써, 화합물 (144) (3 단계 수율, 27 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00246
실시예 145
3-클로로-4-{4-(4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (145)
실시예 99(2) 에 준하여, 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염 대신에 4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (145) (42 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00247
실시예 146
4-{4-(4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(에틸아미노)벤즈아미드 (146)
실시예 83 에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 대신에 4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용하고, 4-하이드록시시클로헥실아민 대신에 에틸아민 (2.0 M in THF) 을 사용함으로써, 화합물 (146) (3 단계 수율, 36 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00248
실시예 147
4-{4-(4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(에틸아미노)벤즈아미드 (147)
실시예 83 에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 대신에 4-(1-디플루오로메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용하고, 4-하이드록시시클로헥실아민 대신에 에틸아민 (2.0 M in THF) 을 사용함으로써, 화합물 (147) (3 단계 수율, 22 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00249
실시예 148
4-{4-(4-(1-(하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이소프로필)벤즈아미드 (148)
실시예 148(1)
4-{4-(4-(1-(벤질옥시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이소프로필)벤즈아미드 (148a)
실시예 83 에 준하여, 4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸 대신에 4-(1-벤질옥시에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용하고, 4-하이드록시시클로헥실아민 대신에 이소프로필아민을 사용함으로써, 화합물 (148a) (3 단계 수율, 38 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 148(2)
4-{4-(4-(1-(하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이소프로필)벤즈아미드 (148)
실시예 95 에 준하여, 화합물 (93) 대신에 화합물 (148a) 를 사용함으로써, 화합물 (148) (60 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00250
실시예 149
4-{3-이소프로필-4-(4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메틸벤즈아미드 (149)
실시예 99(1) 에 준하여, 4-플루오로-3-클로로벤조니트릴 대신에 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴을 사용함으로써, 4-(4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-3-메틸벤조니트릴을 얻고, 실시예 107(2) 에 준하여, 화합물 (107a) 대신에 4-(4-클로로-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)-3-메틸벤조니트릴을 사용하고, 4-(1-메틸-1H-피라졸-1-일)-1H-이미다졸염산염 대신에 4-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸을 사용함으로써, 화합물 (149) (3 단계 수율, 2 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00251
실시예 150
4-{1-(1-(4-카르바모일-2-클로로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일}-N-이소프로필벤즈아미드 (150)
실시예 150(1)
4-{1-(1-(카르바모일-2-클로로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1H이미다졸-4-일}벤조익애사이드 (150a)
실시예 107(2) 에 준하여, 화합물 (107a) 대신에, 화합물 (99a) 를, 4-(1-메틸-1H-피라졸-1-일)-1H-이미다졸염산염 대신에, 에틸4-(1H-이미다졸-4-일)벤조에이트를 사용함으로써, 화합물 (150a) (2 단계 수율, 21 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 150(2)
4-{1-(1-(4-카르바모일-2-클로로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일}-N-이소프로필벤즈아미드 (150)
화합물 (150a) (0.07 g) 와 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드염산염 (0.035 g), 하이드록시벤조트리아졸 1 수화물 (0.025 g), 이소프로필아민 (0.085 ㎖) 을 DMF (0.6 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름과 물에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (150) (36 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00252
실시예 151
4-{1-(1-(4-카르바모일-2-클로로페닐)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일}-N,N-디메틸벤즈아미드 (151)
실시예 150(2) 에 준하여, 이소프로필아민 대신에 N,N-디메틸아민을 사용함으로써, 화합물 (151) (16 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00253
실시예 152
4-{4-(4-(4-카르바모일페닐)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-클로로벤즈아미드 (152)
실시예 150(2) 에 준하여, 이소프로필아민 대신에 암모니아수 (23 % in water) 를 사용함으로써, 화합물 (152) (32 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00254
실시예 153
3-클로로-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (153)
실시예 153(1)
4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (153a)
N,N-디이소프로필아민 (15.0 ㎖) 의 테트라하이드로푸란 (이하 THF, 200 ㎖) 용액에 질소 분위기하, -5 ℃ 내지 0 ℃ 사이에서, n-부틸리튬 (2.76 M 의 헥산 용액, 37.0 ㎖) 을 적하하여 첨가하고, 2-플루오로-3-요오드-피리딘 (21.8 g) 의 THF (250 ㎖) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 15 분 교반하였다. 그 후, 2,2,2-트리플루오로아세트산에틸 (14.0 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 적하하고, 그 온도에서 1 시간 교반 후, 하이드라진 1 수화물 (9.5 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (153a) (21.0 g, 69 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00255
실시예 153(2)
3-클로로-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (153b)
화합물 (153a) (5.0 g), 탄산세슘 (7.82 g) 과 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (3.0 g) 을 아세토니트릴 (50 ㎖) 에 현탁시키고, 70 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 염화암모늄 수용액에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사에 에탄올을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고 3-클로로-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (4.77 g, 66 %) 를 얻고, 3-클로로-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (2.53 g) 를 DMSO (28 ㎖) 에 용해시키고, 과산화수소수 (30 wt%) (0.700 ㎖), 4 몰% 수산화나트륨 수용액 (1.41 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 20 분 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써, 화합물 (153b) 를 (2.26 g, 86 %) 로 얻었다.
Figure pct00256
실시예 153(3)
3-클로로-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (153)
실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 화합물 (153b) 를 사용함으로써, 화합물 (153) (71 %) 으로 얻었다.
Figure pct00257
실시예 154
3-메틸-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (154)
실시예 154(1)
4-하이드라지닐-3-메틸벤조니트릴 (154a)
4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 (5.0 g) 에 하이드라진 1 수화물 (180 ㎖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조를 실시함으로써 화합물 (154a) (4.33 g, 79 %) 로 얻었다.
Figure pct00258
실시예 154(2)
4-{5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일}-3-메틸벤조니트릴 (154b)
화합물 (154a) (0.300 g) 와 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부탄니트릴 (0.419 g) 을 에탄올 (6.8 ㎖) 과 메탄술폰산 (0.68 ㎖) 에 용해시키고, 12 시간 환류하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸) 에 의해 정제하고, 화합물 (154b) (0.255 g, 47 %) 를 얻었다.
Figure pct00259
실시예 154(3)
4-{5-((2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-이리덴)메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일}-3-메틸벤조니트릴 (154c)
화합물 (154b) (0.153 g) 와 5-메톡시메틸렌멜드럼산 (0.129 g) 을 2-프로판올 (2.00 ㎖) 에 용해시키고, 100 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 석출물을 여과 채취하고, 디에틸에테르로 세정하고, 감압 건조시킴으로써 화합물 (154c) (0.159 ㎎, 66 %) 를 얻었다.
Figure pct00260
실시예 154(4)
3-메틸-4-{4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (154d)
화합물 (154c) (2.9 g) 를 Dothem (21.0 ㎖) 을 첨가하고, 200 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 석출물을 여과 채취하고, 헥산으로 세정하고, 감압 건조시킴으로써 화합물 (154d) (2.20 g, 97 %) 로 얻었다.
Figure pct00261
실시예 154(5)
4-{4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메틸벤조니트릴 (154e)
화합물 (154d) (2.20 g) 를 클로로포름 (14 ㎖) 에 용해시키고, 염화티오닐 (1.00 ㎖) 과 DMF (0.148 ㎖) 를 첨가하고, 3 시간 환류하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여 분배하고, 유기층을 포화 중조수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔사에 2-프로판올을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하였다. 그 후 감압 건조시키고, 화합물 (154e) (1.60 g, 71 %) 를 얻었다.
Figure pct00262
실시예 154(6)
3-메틸-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (154)
화합물 (154e) (1.66 g), 산화구리 (I) (0.070 g), 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린 (0.214 g), 탄산세슘 (5.46 g), 폴리에틸렌글리콜 (Mn=3400) (0.250 g), 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염 (1.20 g) 을 DMSO (15 ㎖) 에 현탁시키고, 120 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 세라이트로 여과하고, 여과액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 3-메틸-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 3-메틸-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴에 TFA (5.0 ㎖) 와 황산 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 용액을 빙욕에서 식히고, 수산화나트륨을 사용하여 중화시켰다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 에탄올을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써 화합물 (154) (0.881 g, 2 단계 수율 38 %) 를 얻었다.
Figure pct00263
실시예 155
3-에틸-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (155)
실시예 155(1)
3-에틸-4-하이드라지닐벤조니트릴 (155a)
실시예 154(1) 에 준하여, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에, 3-에틸-4-플루오로벤조니트릴 (1.22 g) 을 사용함으로써, 화합물 (155a) (0.370 g, 28 %) 로 얻었다.
실시예 155(2)
4-{5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일}-3-에틸벤조니트릴 (155b)
실시예 154(2) 에 준하여, 화합물 (154a) 대신에 화합물 (155a) (0.370 g) 를 사용함으로써, 화합물 (155b) (0.220 g, 33 %) 로 얻었다.
Figure pct00264
실시예 155(3)
4-{5-((2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-이리덴)메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일}-3-에틸벤조니트릴 (155c)
실시예 154(3) 에 준하여, 화합물 (154b) 대신에 화합물 (155b) (0.220 g) 를 사용함으로써, 화합물 (155c) (0.286 g, 84 %) 를 얻었다.
실시예 155(4)
3-에틸-4-{4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (155d)
실시예 154(4) 에 준하여, 화합물 (154c) 대신에 화합물 (155c) (0.286 g) 를 사용함으로써, 화합물 (155d) (0.148 g, 68 %) 를 얻었다.
Figure pct00265
실시예 155(5)
4-{4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-메틸벤조니트릴 (155e)
실시예 154(5) 에 준하여, 화합물 (154d) 대신에 화합물 (155d) (0.148 g) 를 사용함으로써, 화합물 (155e) (0.064 g, 41 %) 를 얻었다.
Figure pct00266
실시예 155(6)
3-메틸-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (155)
실시예 154(6) 에 준하여, 화합물 (154e) 대신에, 화합물 (155e) (0.064 g) 를 사용함으로써, 화합물 (155) (0.008 g, 9 %) 를 얻었다.
Figure pct00267
실시예 156
4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-프로필벤즈아미드 (156)
실시예 156(1)
4-{5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일}-3-에틸벤조니트릴 (156a)
실시예 154(1) 에 준하여, 4-플루오로-3-메틸벤조니트릴 대신에, 4-플루오로-3-프로필벤조니트릴 (1.00 g) 을 사용함으로써, 4-하이드라지닐-3-프로필벤조니트릴을 얻고, 실시예 154(2) 에 준하여, 화합물 (154a) 대신에 4-하이드라지닐-3-프로필벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (156a) (0.340 g, 2 단계 수율 19 %) 를 얻었다.
Figure pct00268
실시예 156(2)
4-{5-((2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-이리덴)메틸아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로-1-일}-3-프로필벤조니트릴 (156b)
실시예 154(3) 에 준하여, 화합물 (154b) 대신에 화합물 (156a) (0.340 g) 를 사용함으로써, 화합물 (156b) (0.482 g, 93 %) 를 얻었다.
Figure pct00269
실시예 156(3)
4-{4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-4,7-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-프로필벤조니트릴 (156c)
실시예 154(4) 에 준하여, 화합물 (154c) 대신에 화합물 (156b) (0.482 g) 를 사용함으로써, 화합물 (156c) (0.300 g, 81 %) 를 얻었다.
Figure pct00270
실시예 156(4)
4-{4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-프로필벤조니트릴 (156d)
실시예 154(5) 에 준하여, 화합물 (154d) 대신에 화합물 (156c) (0.300 g) 를 사용함으로써, 화합물 (156d) (0.250 g, 79 %) 를 얻었다.
Figure pct00271
실시예 156(5)
3-메틸-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (156)
실시예 154(6) 에 준하여, 화합물 (154e) 대신에, 화합물 (156d) (0.250 g) 를 사용함으로써, 화합물 (156) (0.097 g, 34 %) 을 얻었다.
Figure pct00272
실시예 157
2-아미노-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (157)
실시예 157(1)
2-아미노-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (157a)
실시예 106(1) 에 준하여, 화합물 (6b) 대신에, 화합물 (153a) (3.00 g) 를 사용함으로써, 화합물 (157a) (2.47 g, 2 단계 수율 58 %) 를 얻었다.
Figure pct00273
실시예 157(2)
2-아미노-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (157)
실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 화합물 (157a) 를 사용함으로써, 화합물 (157) (46 %) 을 얻었다.
Figure pct00274
실시예 158
3-아미노-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (158)
실시예 158(1)
3-아미노-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (158a)
화합물 (153a) (5.00 g), 탄산세슘 (6.72 g) 과 4-클로로-3-니트로벤조니트릴 (3.21 g) 을 아세토니트릴 (50 ㎖) 에 현탁시키고, 70 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시키고, 4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-니트로벤조니트릴 (7.19 g, 98 %) 로 얻었다. 얻어진 4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-니트로벤조니트릴 (7.19 g) 을 THF (50 ㎖), MeOH (50 ㎖), 물 (50 ㎖) 에 현탁시키고, 염화암모늄 (7.20 g) 과 철분 (8.76 g) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 세라이트를 사용하여 여과하고, 여과액의 용매를 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 불용물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써 화합물 (158a) (6.44 g, 96 %) 를 얻었다.
Figure pct00275
실시예 158(2)
3-아미노-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (158b)
화합물 (158a) (0.100 g) 를 DMSO (1.2 ㎖) 에 용해시키고, 과산화수소수 (30 wt%) (0.053 ㎖), 4 몰% 수산화나트륨 수용액 (0.233 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 20 분 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써, 화합물 (158b) (0.090 g) 를 얻었다.
Figure pct00276
실시예 158(3)
3-아미노-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (158)
실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 화합물 (158b) (0.090 g) 를 사용함으로써, 화합물 (155) (0.040 g, 36 %) 를 얻었다.
Figure pct00277
실시예 159
3-(디메틸아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (159)
화합물 (158a) (0.100 g) 와 요오드메탄 (0.18 ㎖) 을 DMF (6.0 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하에서 수소화나트륨 (0.038 g, 55 % dispersion in Paraffin Liquid) 을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 3-(디메틸아미노)-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 3-(디메틸아미노)-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 DMSO (3.0 ㎖) 에 용해시키고, 과산화수소수 (30 wt%) (0.060 ㎖), 4 몰% 수산화나트륨 수용액 (0.15 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 20 분 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써, 3-(디메틸아미노)-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드를 얻었다. 마지막에, 실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 3-(디메틸아미노)-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드를 사용함으로써, 화합물 (159) (0.025 g, 3 단계 수율 17 %) 를 얻었다.
Figure pct00278
실시예 160
2-(이소프로필아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (160)
화합물 (157a) (0.200 g), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.189 g), 이소프로페닐메틸에테르 (0.102 ㎖) 를 디클로로에탄 (2.0 ㎖) 과 아세트산 (0.50 ㎖) 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 포화 중조수에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이소프로필)벤즈아미드를 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-2-(이소프로필)벤즈아미드를 사용함으로써, 화합물 (160) (2 단계 수율, 30 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00279
실시예 161
2-(에틸아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (161)
실시예 160 에 준하여, 이소프로페닐메틸에테르 대신에 아세트알데히드디메틸아세탈을 사용함으로써, 화합물 (161) (2 단계 수율, 27 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00280
실시예 162
3-(에틸아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (162)
실시예 162(1)
3-(에틸아미노)-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (162a)
화합물 (158a) (1.50 g) 와 요오드에탄 (2.8 ㎖) 을 DMF (35 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하에서 수소화나트륨 (0.335 g, 55 % dispersion in Paraffin Liquid) 을 첨가하여 20 분 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써 3-(에틸아미노)-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 3-(에틸아미노)-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 DMSO (15 ㎖) 에 용해시키고, 과산화수소수 (30 wt%) (0.563 ㎖), 4 몰% 수산화나트륨 수용액 (2.48 ㎖) 을 첨가하고, 실온하에서 20 분 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 감압 건조시킴으로써, 화합물 (162a) (1.29 g, 2 단계 수율 78 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00281
실시예 162(2)
3-(에틸아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (162)
실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 (162a) (1.29 g) 를 사용함으로써, 화합물 (162) (0.435 g, 32 %) 로 얻었다.
Figure pct00282
실시예 163
4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(프로필아미노)벤즈아미드 (163)
실시예 163(1)
4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(프로필아미노)-벤즈아미드 (163a)
실시예 120(1) 에 준하여, 화합물 (107a) 대신에 화합물 (158b) 를 사용하고, 아세톤 대신에 프로피온알데히드를 사용함으로써, 화합물 (163a) (2 단계 수율, 66 %) 를 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00283
실시예 163(2)
4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(프로필아미노)벤즈아미드 (163)
실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 (163a) 를 사용함으로써, 화합물 (163) (40 %) 을 얻었다.
Figure pct00284
실시예 164
3-(이소프로필아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (164)
실시예 164(1)
4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(이소프로필아미노)벤즈아미드 (164a)
실시예 120(1) 에 준하여, 화합물 (107a) 대신에 화합물 (158b) (1.00 g) 를 사용함으로써, 화합물 (164a) (1.04 g, 2 단계 수율 97 %) 를 얻었다.
Figure pct00285
실시예 164(2)
3-(이소프로필아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (164)
실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 (164a) (1.04 g) 를 사용함으로써, 화합물 (164) (0.760 g, 71 %) 를 얻었다.
Figure pct00286
실시예 165
3-(시클로부틸아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (165)
실시예 165(1)
3-(시클로부틸아미노)-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (165a)
실시예 120(1) 에 준하여, 화합물 (107a) 대신에 화합물 (158b) (1.20 g) 를 사용하고, 아세톤 대신에 시클로부타논 (0.430 ㎖) 을 사용함으로써, 화합물 (165a) (1.02 g, 2 단계 수율 71 %) 를 얻었다.
Figure pct00287
실시예 165(2)
3-(시클로부틸아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (165)
실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 (165a) (0.870 g) 를 사용함으로써, 화합물 (165) (0.350 g, 39 %) 를 얻었다.
Figure pct00288
실시예 166
3-(시클로펜틸아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (166)
실시예 166(1)
3-(시클로펜틸아미노)-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (166a)
실시예 120(1) 에 준하여, 화합물 (107a) 대신에 화합물 (158b) (1.20 g) 를 사용하고, 아세톤 대신에 시클로펜타논 (0.506 ㎖) 을 사용함으로써, 화합물 (166a) (1.15 g, 2 단계 수율 78 %) 를 얻었다.
Figure pct00289
실시예 166(2)
3-(시클로펜틸아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (166)
실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 (166a) (0.900 g) 를 사용함으로써, 화합물 (166) (0.630 g, 65 %) 을 얻었다.
Figure pct00290
실시예 167
3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (167)
실시예 120(1) 에 준하여, 화합물 (107a) 대신에 화합물 (158a) 를 사용하고, 아세톤 대신에 2,2-디플루오로아세트알데히드에틸헤미아세탈을 사용함으로써, 3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴 (2 단계 수율, 95 %) 을 얻고, 실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 3-(2,2-디플루오로에틸아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (167) (8 %) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00291
실시예 168
3-(2-메톡시에틸아미노)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (168)
실시예 120(1) 에 준하여, 화합물 (107a) 대신에 화합물 (158b) (0.20 g) 를 사용하고, 아세톤 대신에 1,1,2-트리에톡시에탄 (0.1170 ㎖) 을 사용함으로써, 3-(2-메톡시에틸아미노)-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드를 얻고, 실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 3-(2-메톡시에틸아미노)-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (0.125 g) 를 사용함으로써, 화합물 (168) (0.030 g, 3 단계 수율 12 %) 을 얻었다.
Figure pct00292
실시예 169
3-시아노-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (169)
실시예 124(1) 에 준하여, 화합물 (100a) 대신에 화합물 (153a) 를 사용함으로써, 3-시아노-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘}벤즈아미드 (3 단계 수율, 6 %) 를 백색 고체로서 얻었다. 실시예 99 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 3-시아노-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘}벤즈아미드를 사용함으로써, 화합물 (169) (2 단계 수율, 16 %) 를 얻었다.
Figure pct00293
실시예 170
3-브로모-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (170)
실시예 170(1)
3-브로모-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (170a)
실시예 153(2) 에 준하여, 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴 대신에, 3-브로모-4-플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (170a) (1.53 g, 2 단계 수율 55 %) 를 얻었다.
Figure pct00294
실시예 170(2)
3-브로모-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (170)
실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 화합물 (170a) (1.53 g) 를 사용함으로써, 화합물 (170) (0.860 g, 54 %) 을 얻었다.
Figure pct00295
실시예 171
3-플루오로-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (171)
실시예 171(1)
3-플루오로-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (171a)
실시예 153(2) 에 준하여, 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴 대신에, 3,4-디플루오로벤조니트릴을 사용함으로써, 화합물 (171a) (0.747 g, 2 단계 수율 55 %) 를 얻었다.
Figure pct00296
실시예 171(2)
3-플루오로-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (171)
실시예 99(2) 에 준하여, 화합물 (99a) 대신에 화합물 (171a) (0.650 g) 를 사용함으로써, 화합물 (171) (0.430 g, 73 %) 을 얻었다.
Figure pct00297
실시예 172
6-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}비페닐-3-카르복사미드 (172)
화합물 (153) (0.030 g), 페닐보론산 (0.014 g), 아세트산팔라듐 (0.001 g), 트리시클로헥실포스핀 (0.004 g), 인산칼륨 (0.050 g) 을 톨루엔 (0.5 ㎖), 물 (0.025 ㎖) 에 용해시키고, 마이크로 웨이브를 사용하여 130 ℃ 에서 10 분 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름과 물로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (172) (0.002 g, 6 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00298
실시예 173
3-(시클로프로필)-4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (173)
실시예 172 에 준하여, 페닐보론산 대신에 시클로헥실보론산을 사용함으로써, 화합물 (173) (7 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00299
실시예 174
4-{4-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(페르페-1-엔-2일)벤즈아미드 (174)
실시예 172 에 준하여, 페닐보론산 대신에 프로페닐보론산, 트리시클로헥실포스핀 대신에 X-phos 를 사용함으로써, 화합물 (174) (7 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00300
실시예 175
3-메틸-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (175)
실시예 154(6) 에 준하여, 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염 대신에 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸 2 염산염을 사용함으로써 화합물 (175) (2 단계 수율, 5 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00301
실시예 176
2-아미노-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (176)
화합물 (157a) (0.080 g) 를 DMSO (1.2 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.160 g), 산화구리 (II) (나노파우더) (0.009 g), 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸염산염 (0.053 g) 을 첨가하고, 120 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 세라이트로 여과하고, 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (176) (0.031 g, 30 %) 을 얻었다.
Figure pct00302
실시예 177
3-아미노-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (177)
실시예 176 에 준하여, 화합물 (157a) 대신에 화합물 (158b) 를 사용함으로써, 화합물 (177) (45 %) 을 얻었다.
Figure pct00303
실시예 178
2-(에틸아미노)-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (178)
실시예 161 에 준하여, 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염 대신에 4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (178) (2 단계 수율, 30 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00304
실시예 179
2-(이소프로필아미노)-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (179)
실시예 160 에 준하여, 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염 대신에 4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (179) (2 단계 수율, 14 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00305
실시예 180
3-(에틸아미노)-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (180)
실시예 176 에 준하여, 화합물 (157a) 대신에, 화합물 (162a) 를 사용함으로써, 화합물 (180) (36 %) 을 얻었다.
Figure pct00306
실시예 181
3-(이소프로필아미노)-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (181)
실시예 176 에 준하여, 화합물 (157a) 대신에, 화합물 (164a) 를 사용함으로써, 화합물 (181) (28 %) 을 얻었다.
Figure pct00307
실시예 182
3-(시클로부틸아미노)-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (182)
실시예 176 에 준하여, 화합물 (157a) 대신에, 화합물 (165a) 를 사용함으로써, 화합물 (182) (49 %) 를 얻었다.
Figure pct00308
실시예 183
3-(시클로펜틸아미노)-4-{4-(4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (183)
실시예 176 에 준하여, 화합물 (157a) 대신에, 화합물 (168a) 를 사용함으로써, 화합물 (183) (50 %) 을 얻었다.
Figure pct00309
실시예 184
3-아미노-4-{4-(4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (184)
실시예 176 에 준하여, 화합물 (157a) 대신에 화합물 (158b) 를 사용하고, 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸염산염 대신에 4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (184) (36 %) 를 얻었다.
Figure pct00310
실시예 185
4-{4-(4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-(에틸아미노)벤즈아미드 (185)
실시예 176 에 준하여, 화합물 (157a) 대신에 화합물 (162a) 를 사용하고, 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸염산염 대신에 4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (185) (35 %) 를 얻었다.
Figure pct00311
실시예 186
3-아미노-4-{4-(4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (186)
실시예 176 에 준하여, 화합물 (157a) 대신에 화합물 (158b) 를 사용하고, 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸염산염 대신에 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (186) (35 %) 을 얻었다.
Figure pct00312
실시예 187
3-(에틸아미노)-4-{4-(4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (187)
실시예 176 에 준하여, 화합물 (157a) 대신에 화합물 (162a) 를 사용하고, 4-(피리딘-3-일)-1H-이미다졸염산염 대신에 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (187) (40 %) 을 얻었다.
Figure pct00313
실시예 188
3-클로로-4-{4-(4-(1-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤즈아미드 (188)
화합물 (153a) (0.200 g), 탄산세슘 (0.880 g) 과 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (0.154 g) 을 DMSO (50 ㎖) 에 현탁시키고, 60 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸과 물에 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 세정 후의 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 3-클로로-4-{4-요오드-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴을 얻고, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 3-클로로-4-{4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}벤조니트릴과 4-(1-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염 (0.129 g), 탄산칼륨 (0.263 g), 산화구리 (II) (나노파우더) (0.020 g) 를 DMF (2.5 ㎖) 에 현탁시키고, 120 ℃ 에서 24 시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 불용물을 세라이트를 사용하여 여과하고, 여과액의 용매를 증류 제거하고, 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 에 의해 정제하고, 화합물 (188) (0.012 g, 3 %) 을 얻었다.
Figure pct00314
실시예 189
4-{4-(4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸-1-일)-3-이소프로필-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일}-3-클로로벤즈아미드 (189)
실시예 107(2) 에 준하여, 화합물 (107a) 대신에 화합물 (99a) 를, 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염 대신에 4-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-1H-이미다졸염산염을 사용함으로써, 화합물 (189) (2 단계 수율, 15 %) 를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00315
시험예 1 HSP90 결합 활성의 측정
먼저, 정제 HSP90 용액을 이하와 같이 조제하였다. 인간 HSP90 alpha 단백질 (NCBI Reference Sequences 등록 번호 NP_005339, 전장 732 아미노산) 의 제 2 아미노산으로부터 제 236 아미노산에 상당하는 인간 HSP90 alpha 유전자 (NCBI Reference Sequences 등록 번호 NM_005348) 영역을 pET-19b (Novagen) 에 삽입함으로써, N 발단에 His 태그를 갖는 HSP90 N 말단 단백질을 발현하는 플라스미드 pET-HSP90N 을 구축하였다. pET-HSP90N 을 대장균 (BL21(DE3), Stratagene) 에 도입 후, 0.5 mM isopropyl-beta-D-thiogalactopyranoside (Sigma-Aldrich) 존재하에서 37 ℃, 4 시간 배양하고, 회수한 대장균을 Lysis buffer (50 mM Tris-HCl (pH7.5), 200 mM NaCl) 에 현탁하여 초음파 파쇄하였다. 파쇄한 세포 용액은 원심 분리하고 (40,000×g, 20 분간), 상청을 미정제 추출액으로 하였다. 당 미정제 추출액을 Ni Sepharose High Performance (GE 헬스케어 바이오사이언스 주식회사) 크로마토그래피, HiLoad 26/60 Superdex 75 pg (GE 헬스케어 바이오사이언스 주식회사) 에 의해 분획 후, HSP90 단백질이 농축된 획분을, 50 mM Tris-HCl (pH7.5), 20 % glycerol 용액이 되도록 조제하고, 정제 HSP90 용액으로 하였다. 정제 HSP90 용액은 분할하고, 사용시까지 -80 ℃ 에서 보존하였다.
HSP90 결합 활성은 AlphaScreen 경합 어세이계에 의해 측정하였다. 정제 HSP90 용액을, Binding buffer (50 mM Tris-HCl (pH7.5), 150 mM NaCl, 0.1 % Triton-X100, 1 mM DTT, 0.1 % BSA) 로 희석하고, 피검 물질을 포함하는 384 웰 플레이트 (#3673, CORNING) 에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 반응시킨 후, 비오틴 표지 겔다나마이신을 40 nM 이 되도록 첨가하고, 추가로 1 시간 반응시켰다. Detection mix (20 mM HEPES-KOH (pH7.5), 0.5 % BSA, 0.04 ㎎/㎖ Nickel Chelate Acceptor beads, 0.04 ㎎/㎖ Streptavidin-coated Donor beads) (#6760619C, Perkin Elmer) 를 반응 용액과 등량 각 웰에 첨가하고, 암소, 실온에서 1 시간 반응시킨 후, 멀티 라벨 플레이트 리더 EnVision (Perkin Elmer) 으로 형광 강도를 측정하였다. 피검 물질 미첨가군 (컨트롤) 의 형광 시그널을 대조로 하여, 하기의 식을 사용하여 본 발명 화합물에 의한 비오틴 표지 겔다나마이신의 결합의 저해율 (%) 을 구하였다. 각 화합물의 첨가에 의해 비오틴 표지 겔다나마이신의 결합이 컨트롤의 50 % 까지 억제되는 농도를 구하고 (IC50(μM)), HSP90 결합의 상대적인 지표로 하였다.
억제율(%) = (C - T)/C×100
T : 피험 물질을 첨가한 웰의 시그널
C : 피험 물질을 첨가하지 않은 웰의 시그널
그 결과, 본 발명 화합물은 매우 양호한 HSP90 결합 활성을 나타낸 것에 대해, 비교 화합물은 모두 HSP90 결합 활성을 나타내지 않았다 (표 1).
시험예 2 세포 증식 저해의 측정
Crystal violet 염색법에 의해, 세포 증식의 측정을 실시하였다. American Type Culture Collection 에서 구입한 SK-BR-3 세포 (HTB-30) 를, 96 웰 플레이트 (#353075, BD Biosciences) 에 1 웰당 5,000 개가 되도록 파종하였다. 37 ℃, 5 % CO2 인큐베이터에서 24 시간 배양 후에 피검 물질을 첨가하고, 추가로 72 시간 배양하였다. 25 % 글루타르알데히드액 (#17025-25, 나카라이테스크 주식회사) 을, 200 ㎕ 의 배지당 20 ㎕ 각 웰에 첨가하고, 실온, 20 분간 가만히 정지시켜 세포를 고정시켰다. 플레이트를 수세하여 건조시킨 후, 0.05 % crystal violet (#038-17792, 와코 쥰야쿠 주식회사)/20 % 메탄올 용액을 각 웰 100 ㎕ 첨가하고, 실온, 20 분간 가만히 정지시켜 세포를 염색하였다. 플레이트를 수세하여 건조시키고, 0.05 M NaH2PO4 와 에탄올의 혼합액 (등량을 혼합) 을 각 웰에 100 ㎕ 첨가하였다. 마이크로 플레이트 리더 (MTP-450, 코로나 전기 주식회사) 로 540 ㎚ 의 흡광도를 측정하고, 각 웰의 세포수의 지표로 하였다. 약제 미처리군 (컨트롤) 의 흡광도를 대조로 하여, 하기의 식을 사용하여 본 발명 화합물에 의한 세포 증식의 억제율 (%) 을 구하였다. 각 화합물의 첨가에 의해 세포수가 컨트롤의 50 % 까지 억제되는 농도를 구하였다 (IC50(μM)).
억제율(%) = (C - T)/C×100
T : 피험 물질을 첨가한 웰의 흡광도
C : 피험 물질을 첨가하지 않은 웰의 흡광도
그 결과, 본 발명 화합물은 유방암 세포 SK-BR-3 의 증식을 저해한 것에 대해, 비교 화합물은 모두 SK-BR-3 의 증식을 저해하지 않았다 (표 1).
Figure pct00316
Figure pct00317
특허문헌 2 실시예에 기재된 화합물을 비교 화합물로 하여, 본 발명 화합물의 HSP90 에 대한 결합 시험 및 암 세포주 SKBR 에 대한 증식 억제 효과 시험으로 비교 시험을 실시하였다. 비교 화합물은 고농도라도 모든 시험에서 저해 활성을 거의 나타내지 않았다. 또, 비교 화합물은 특허문헌 2 에 기재된 방법에 준하여 합성하였다 (표 3).
Figure pct00318

Claims (13)

  1. 하기 일반식 (I)
    [화학식 1]
    Figure pct00319

    (식 중, X1 은 CH 또는 N 을 나타내고 ;
    X2, X3 및 X4 는 어느 1 개가 N 이고, 다른 것이 CH 를 나타내고 ;
    Y1, Y2, Y3 및 Y4 는 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이고, 다른 것이 동일 또는 상이하고, CH 또는 N 을 나타내고 ;
    R1 은 치환기를 갖고 있어도 되는, N, S 및 O 에서 선택되는 1?4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 또는 2 고리성의 불포화 복소 고리기를 나타내고 ;
    R2 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 2?6 의 알케닐기를 나타내고 ;
    R3 은 시아노기 또는 -CO-R5 를 나타내고 ;
    R4 는 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 2?6 의 알케닐기, 탄소수 1?6 의 알콕시기, 방향족 탄화수소기, -N(R6)(R7), -S-R8, 또는 -CO-R9 를 나타내고 ;
    R5 는 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 모노- 혹은 디-알킬아미노기를 나타내고 ;
    R6 및 R7 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 1?6 의 할로게노알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기, 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 복소 고리기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 불포화 복소 고리기를 나타내거나, R6 과 R7 은 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 포화 복소 고리기를 형성해도 되고 ;
    R8 은 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 방향족 탄화수소기를 나타내고 ;
    R9 는 수소 원자, 하이드록실기, 하이드록실기를 갖고 있어도 되는 아미노기, 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 모노- 혹은 디-알킬아미노기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1?3 개 갖는 단고리성의 5?6 원자의 불포화 복소 고리기 및 치환기를 갖고 있어도 되는 N, S 및 O 에서 선택되는 헤테로 원자를 1?3 개 갖는 2 고리성의 9?10 원자의 불포화 복소 고리기인 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 가 할로겐 원자를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기 또는 탄소수 2?6 의 알케닐기인 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 -CO-R5 이고, R5 가 아미노기, 모노 또는 디(탄소수 1?6 알킬)아미노기인 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2 가 N 이고, X3 및 X4 가 CH 인 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 이 치환기를 갖고 있어도 되는 1H-이미다졸-1-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피라졸-4-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 티오펜-3-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 푸란-2-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딘-3-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 피리딘-4-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 인돌-5-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 벤조푸란-2-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 퀴놀린-3-일기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일기 중 어느 하나인 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1 및 Y3 이 CH 이고, Y2 및 Y4 중 어느 1 개 또는 2 개가 C-R4 이고, 다른 것이 CH 이고, R4 가 할로겐 원자, 모노 또는 디(탄소수 1?6 알킬)아미노기 또는 N, S, O 중 어느 하나의 헤테로 원자를 1 개 또는 2 개 갖는 단고리성의 5?7 원자의 포화 복소 고리기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 탄소수 1?6 의 알콕시기, -N(R6)(R7), -SR8 또는 -CO-R9 인 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 이 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기이고, R7 이 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 1?6 의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 7?12 의 아르알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6?14 의 방향족 탄화수소기, N, S 및 O 에서 선택되는 1?4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 혹은 2 고리성의 치환기를 갖고 있어도 되는 포화 복소 고리기, 또는 N, S 및 O 에서 선택되는 1?4 개의 헤테로 원자를 갖는 단고리성 혹은 2 고리성의 치환기를 갖고 있어도 되는 불포화 복소 고리기를 나타내거나, R6 과 R7 이 그들이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 5?7 원자의 포화 복소 고리기를 형성해도 되고 ; R8 이 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 3?7 의 시클로알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소수 6?14 의 방향족 탄화수소기이고 ; R9 가 수소 원자, 하이드록실기, 아미노기, 또는 모노- 혹은 디(탄소수 1?6 알킬)아미노기인 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 의약.
  10. 제 9 항에 있어서,
    항암제인 의약.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암치료용인 화합물 또는 그 염.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료법.
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