MX2012000487A - Compuesto de azabiciclo, y sal del mismo. - Google Patents

Compuesto de azabiciclo, y sal del mismo.

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Makoto Kitade
Shuichi Ohkubo
Chihoko Yoshimura
Satoshi Yamashita
Hiromi Oshiumi
Takao Uno
Yuichi Kawai
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Se pretende proveer un compuesto de azabiciclo novedoso el cual exhibe actividad inhibidora de HSP90 y efecto inhibidor de la proliferación celular; descrito específicamente, es un compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente, o una sal del mismo:(ver fórmula (I)) en donde X1 representa CH o N; cualquiera de X2, X3 y X4 representa N, y los otros representan CH; cualquiera de uno o dos de Y1, Y2, Y3 y Y4 representa C-R4, y los otros son los mismos o diferentes, y representan CH o N; R1 representa un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R2 representa un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o similares; y R3 y R4 representan -CO-R5, o similares.

Description

COMPUESTO DE AZABICICLO, Y SAL DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de azabiciclo o una sal del mismo y una composición farmacéutica que contiene el mismo, en particular, un agente preventivo y/o terapéutico para cáncer, etc., basado en la actividad inhibidora de HSP90.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un grupo de proteínas denominadas chaperones moleculares, es una proteina multifuncional, la cual promueve la formación de las estructuras funcionales de otras proteínas o mantiene estas estructuras, promueve la asociación correcta, inhibe la agregación innecesaria, protege a otras proteínas de la degradación, y promueve la secreción (documento no de patente 1 ). HSP90 es un chaperón molecular tan abundante como aproximadamente 1 a 2% de todas las proteínas solubles intracelulares, y es sin embargo innecesaria para la biosíntesis de la mayoría de los polipéptidos, a diferencia de otras proteínas chaperones (documento no de patente 1 ). Factores relacionados con señalización (por ejemplo, ERBB1/EGFR, ERBB2/HER2, MET, IGF1 R, KDR VEGFR, FLT3, ZAP70, KIT, CHUK/IKK, BRAF, RAF1 , SRC y AKT), reguladores del ciclo celular (por ejemplo, CDK4, CDK6, ciclina D, PLK1 y BIRC5), y reguladores de la transcripción (por ejemplo, HIF-1 a, p53, receptor de andrógeno, receptor de estrógeno y receptor de progesterona), se conocen como proteínas clientes principales cuya formación o estabilidad de su estructura es regulada por HSP90 a través de la interacción entre las mismas (documentos no de patente 2 y 3). HSP90 está profundamente implicada en la proliferación o supervivencia de las células manteniendo las funciones normales de estas proteínas. Además, se requiere a HSP90 para las funciones normales de factores mutados o quiméricos (por ejemplo, BCR-ABL y NPM-ALK), los cuales causan carcinogénesis o exacerbación del cáncer. Esto indica la importancia de HSP90, en particular para procesos tales como carcinogénesis, y supervivencia, crecimiento, exacerbación y metástasis del cáncer (documento no de patente 2).
La inhibición de las funciones de HSP90 como chaperón por inhibidores específicos tales como la geldanamicina, causa la inactivación, desestabilización y degradación de las proteínas clientes, resultando en la inducción de una detención en la proliferación o apoptosis celular (documento no de patente 4). En términos de las funciones fisiológicas de HSP90, los inhibidores de HSP90 se caracterizan porque pueden inhibir simultáneamente una pluralidad de vías de señalización implicadas en la supervivencia/crecimiento del cáncer. De esta manera, los inhibidores de HSP90 pueden servir como fármacos que tienen actividad anticáncer extensiva y efectiva. Además, de los hallazgos de que la HSP90 derivada de células cancerosas tiene mayor actividad y mayor afinidad por el ATP o los inhibidores que las de la HSP90 derivada de células normales, se ha esperado que los inhibidores de HSP90 sirvan como fármacos que tengan alta selectividad por el cáncer (documento no de patente 5). Actualmente, está en curso el desarrollo clínico de una pluralidad de inhibidores de HSP90 como agentes anticáncer. El derivado de geldanamicina más avanzado, la 17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-AAG), está bajo desarrollo como agentes individuales, así como bajo prueba sobre el uso combinado con varios agentes anticáncer (documentos no de patente 3 y 4). Sin embargo, se han señalado también los problemas de la 17-AAG, tales como poca solubilidad, inestabilidad en soluciones, baja absorción oral y toxicidad para el hígado (documentos no de patente 4 y 5). De esta manera, se ha deseado un nuevo tipo de inhibidor de HSP90. Se ha reportado también que los inhibidores de HSP90 no sólo tienen actividad anticáncer, sino pueden servir también como agentes terapéuticos en enfermedad autoinmune, enfermedad inflamatoria, enfermedad del sistema nervioso central (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington), infecciones virales, enfermedad cardiovascular, etc. (documentos no de patente 2 y 6).
Documentos de la técnica anterior Documentos de patente Documento de patente 1 : Publicación internacional No. WO2007035620.
Documento de patente 2: Publicación internacional No. WO2008024978.
Documentos no de patente Documento no de patente 1 : Nature Reviews Cáncer 5, 761 -772 (2005).
Documento no de patente 2: TRENDS in Molecular Medicine 6, 283-290 (2004).
Documento no de patente 3: Clin Can Res 15, 9-14 (2009).
Documento no de patente 4: Current Opinión in Pharmacology 8, 370-374 (2008).
Documento no de patente 5: Drug Resistance Updates 12, 17-27 (2009).
Documento no de patente 6: BMC Neuroscience 9 (Supl. 2), 2008.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que se resolverán mediante la invención Un objetivo de la presente invención es proveer un compuesto de azabiciclo novedoso el cual tenga actividad inhibidora de HSP90 y efecto inhibidor de la proliferación celular. Otro objetivo de la presente invención es proveer un producto farmacéutico el cual sea útil para la prevención y/o el tratamiento de enfermedad que implique a HSP90, en particular, cáncer, con base en la actividad inhibidora de HSP90.
Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han estudiado intensivamente varios compuestos que tienen actividad inhibidora de HSP90 y, en consecuencia, concluyeron la presente invención, encontrando que un compuesto novedoso representado por la fórmula general (I) mostrado a continuación, el cual tiene un grupo heterocíclico insaturado en la posición 4 (R1 en la fórmula general (I)) del compuesto de azabiciclo, exhibe actividad inhibidora extraordinariamente excelente contra HSP90, y exhibe además un excelente efecto inhibidor de la proliferación celular sobre líneas de células cancerosas.
Específicamente, la presente invención provee un compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente, o una sal del mismo: ( 1 ) en donde X1 representa CH o N; cualquiera de X2, X3 y X4 representa N, y los otros representan CH; cualquiera de uno o dos de Y1, Y2, Y3 y Y4 representan C-R4, y los otros son los mismos o diferentes, y representan CH o N; R1 representa un grupo heterocíclico insaturado monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N. S y O; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo opcionalmente sustituido que tiene 2 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo ciano o -CO-R5; los grupos R4 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático, -N(R6)(R7), -S-R8 o - CO-R9; R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo amino que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo, o un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido; R6 y R7 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, un grupo heterociclico saturado opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico insaturado opcionalmente sustituido, o R6 y R7 forman opcionalmente un grupo heterociclico saturado, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos; R8 representa un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo, o un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido.
La presente invención provee también un producto farmacéutico que contiene el compuesto representado por la fórmula general (I), o la sal del mismo.
Además, la presente invención provee una composición farmacéutica que contiene el compuesto representado por la fórmula general (I), o la sal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención provee el compuesto representado por la fórmula general (I), o la sal del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer.
Además, la presente invención provee un método para tratar cáncer, que incluye administrar una cantidad efectiva del compuesto representado por la fórmula general (I), o la sal del mismo.
Efectos de la invención La presente invención provee un compuesto novedoso representado por la fórmula general (I), o una sal del mismo, el cual es útil como un inhibidor de HSP90.
Se ha mostrado que el compuesto de la presente invención, o la sal del mismo, exhiben excelente actividad inhibidora de HSP90, y exhiben efecto inhibidor de la proliferación sobre lineas de células cancerosas. De esta manera, el compuesto de la presente invención, o la sal del mismo, es útil como un agente preventivo y/o terapéutico para enfermedad que implica HSP90, por ejemplo, cáncer, con base en su excelente actividad inhibidora de HSP90.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I), es un compuesto de azabiciclo caracterizado porque tiene un grupo heterocíclico insaturado, tal como azaindol o azaindazol, en la posición 4 del esqueleto, y es un compuesto novedoso el cual no se describe en ninguno de los documentos en la lista de citas, etc.
En la presente especificación, ejemplos de "sustituyentes" incluyen un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquil-alquilo, un grupo aralquilo, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo halogenoalcoxi, un grupo alcoxi-alquilo, un grupo cicloalcoxi, un grupo cicloalquil-alcoxi, un grupo aralquiloxi, un grupo aralquiloxi-alquilo, un grupo alquiltio, un grupo cicloalquil-alquiltio, un grupo amino, un grupo mono- o di-alquilamino, un grupo cicloalquil-alquilamino, un grupo acilo, un grupo aciloxi, un grupo oxo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, un grupo hidrocarburo aromático y un grupo oxi heterocíclico saturado El número de sustituyentes, si los hay, es típicamente 1 a 3.
Ejemplos del átomo de halógeno incluido en los sustituyentes incluyen átomos de cloro, bromo, flúor y yodo.
El grupo alquilo o halogenoalquilo incluido en los sustituyentes se refiere de preferencia a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo en el cual uno o todos los átomos de hidrógeno en dicho grupo alquilo son sustituidos por el átomo de halógeno ejemplificado anteriormente. Ejemplos del mismo incluyen: grupos alquilo tales como grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo y hexilo; y halogenoalquilo tales como un grupo trifluorometilo.
El grupo cicloalquilo incluido en los sustituyentes es de preferencia un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo.
El grupo cicloalquil-alquilo incluido en los sustituyentes es de preferencia un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, el cual es sustituido por cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen grupos ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
El grupo aralquilo incluido en los sustituyentes se refiere de preferencia a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, el cual es sustituido por un grupo hidrocarburo aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen grupos bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo y naftiletilo.
El grupo hidroxialquilo incluido en los sustituyentes se refiere de preferencia al grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono ejemplificado anteriormente, el cual tiene un grupo hidroxi. Ejemplos del mismo incluyen grupos hidroximetilo e hidroxietilo.
El grupo alquenilo incluido en los sustituyentes se refiere de preferencia a un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, el cual contiene un doble enlace de carbono-carbono. Ejemplos del mismo incluyen grupos vinilo, alilo, metilvinilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
El grupo alquinilo incluido en los sustituyentes se refiere de preferencia a un grupo alquinilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, el cual contiene un triple enlace de carbono-carbono. Ejemplos del mismo incluyen grupos etinilo y propargilo.
El grupo alcoxi o halogenoalcoxi incluido en los sustituyentes se refiere de preferencia a un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo en el cual dicho grupo alcoxi es sustituido por el átomo de halógeno ejemplificado anteriormente. Ejemplos del mismo incluyen grupos metoxi, etoxi, n-propox¡, isopropoxi, -metilpropoxi, n-butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, 2-metil-butoxi, neopentiloxi, pentan-2-iloxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, perfluoroetoxi, 3-fluoro-2-(fluorometil)-propoxi, 1 ,3-difluoropropan-2-iloxi y 2,2,3,3,3-pentafluoro-1 -propoxi.
El grupo cicloalcoxi incluido en los sustituyentes es de preferencia un grupo cicloalcoxi que tiene 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen grupos ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciciohexiloxi y cicloheptiloxi.
El grupo alcoxi-alquilo incluido en los sustituyentes se refiere de preferencia al grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono ejemplificado anteriormente, el cual es sustituido por el grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono ejemplificado anteriormente. Ejemplos del mismo incluyen grupos metoximetilo y etoximetilo.
El grupo cicloalquil-alcoxi incluido en los sustituyentes es de preferencia un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, el cual es sustituido por cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen grupos ciclopropilmetoxi, ciclopropiletoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi y ciclohexilmetoxi.
El grupo aralquiloxi incluido en los sustituyentes se refiere de preferencia a un grupo oxi el cual tiene el grupo aralquilo ejemplificado anteriormente. Ejemplos del mismo incluyen grupos benciloxi, fenetiloxi, fenilpropiloxi, naftilmetiloxi y naftiletiloxi.
El grupo aralquiloxi-alquilo incluido en los sustituyentes se refiere de preferencia al grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono ejemplificado anteriormente, el cual tiene el grupo aralquiloxi ejemplificado anteriormente. Ejemplos del mismo incluyen grupos benciloximetilo y benciloxietilo.
El grupo alquiltio incluido en los sustituyentes es de preferencia un grupo alquiltio de C1-C6, el cual se refiere a un grupo alquiltio lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen grupos metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, pentiltio y hexiltio.
El grupo cicloalquil-alquiltio incluido en los sustituyentes es de preferencia un grupo alquiltio que tiene 1 a 6 átomos de carbono, el cual es sustituido por cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen grupos ciclopropilmetiltio, ciclopropiletiltio, ciclobutilmetiltio, ciclopentilmetiltio y ciclohexilmetiltio.
El grupo mono- o di-alquilamino incluido en los sustituyentes es un grupo mono- o di-alquilamino de C1-C6, el cual se refiere a un grupo amino el cual es monosustituido o disustituido por el grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono ejemplificado anteriormente. Ejemplos del mismo incluyen grupos metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino y metiletilamino.
El grupo cicloalquil-alquilamino incluido en los sustituyentes se refiere a un grupo alquilamino el cual es sustituido por el grupo cicloalquilo ejemplificado anteriormente. Ejemplos del mismo incluyen grupos ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino y ciclopentilmetilamino.
Ejemplos del grupo acilo incluido en los sustituyentes incluyen: grupos acilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupos formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo y pivaloilo; y un grupo benzoilo.
Ejemplos del grupo aciloxi incluido en los sustituyentes incluyen: grupos aciloxi lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupos formiloxi, acetoxi, propioniloxi, n-butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi y pivaloiloxi; un grupo benzoiloxi; y grupos aciloxi derivados de aminoácidos, tales como grupos gliciloxi, alaniloxi y leuciloxi.
El grupo alcoxicarbonilo incluido en los sustituyentes se refiere a un grupo carbonilo el cual es sustituido por el grupo alcoxi ejemplificado anteriormente. Ejemplos del mismo incluyen grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 1 -metilpropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, 2-metil-butoxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo y pentan-2-iloxicarbonilo.
El grupo aralquiloxicarbonilo incluido en los sustituyentes se refiere de preferencia a un grupo carbonilo el cual es sustituido por el grupo aralquiloxi ejemplificado anteriormente. Ejemplos del mismo incluyen grupos benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, fenilpropiloxicarbonilo, naftilmetiloxicarbonilo y naftiletiloxicarbonilo.
Ejemplos del grupo carbamoilo incluido en los sustituyentes incluyen grupos -CONH2, (mono- o di-alquil)carbamoilo, (mono- o di-aril)carbamoilo, (N-alquil-N-aril)carbamoilo, pirrolidincarbamoilo, piperidincarbamoilo, piperazincarbamoilo y morfolincarbamoilo.
El grupo heterocíclico saturado o insaturado incluido en los sustituyentes se refiere a un grupo heterocíclico saturado monociclico o biciclico o insaturado de 5 a 10 miembros que tiene de preferencia 1 a 4 de cualquier heteroátomo de N, S y O. Ejemplos del mismo incluyen grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, homopiperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazoliio, isoxazoliio, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo y quinoxalilo.
El grupo hidrocarburo aromático incluido en los sustituyentes se refiere de preferencia a un grupo hidrocarburo aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen grupos fenilo y naftilo.
El grupo oxi heterociclico saturado incluido en los sustituyentes se refiere a un grupo heterociclico saturado de 5 a 7 miembros monociclico que tiene uno o dos de cualquier heteroátomo de N, S y O, por ejemplo, un grupo oxi el cual tiene un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, homopiperazinilo, o similares. Ejemplos del mismo incluyen grupos tetrahidrofuraniloxi y tetrahidropiraniloxi.
En la fórmula general (I), X1 representa CH o N. Además, en la fórmula general (I), cualquiera de X2, X3 y X4 representa N, y los otros representan CH. Con base en estas definiciones de X1 a X4, ejemplos del esqueleto de azabiciclo en la fórmula general (I), incluyen las siguientes estructuras: R1 \ \ (A - 1 ) (A - 2 ) N ¦N \ \ (A - 4 ) (A - 5 ) ( A— 6 ) en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente.
De estos esqueletos, son particularmente preferibles (A-3) y (A- 6).
En la fórmula general (I), el "grupo heterocíclico insaturado monocíclico o biciclico que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O" en el "grupo heterocíclico insaturado monocíclico o biciclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O" representado por R1 , es de preferencia un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 10 miembros monocíclico o biciclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, más preferiblemente un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 6 miembros monocíclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o un grupo heterocíclico insaturado de 9 a 10 miembros biciclico que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O.
El grupo heterocíclico es de preferencia un grupo que tiene imidazol, pirazol, tiofeno, furano, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, tetrazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indol, isoindol, pirrolopiridina, indazol, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, benzofurano, dihidrobenzofurano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, purina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina, más preferiblemente un grupo que tiene imidazol, pirazol, tiofeno, furano, piridina, indol, pirrolopiridina, benzofurano, quinolina o tetrahidroquinolina, en particular de preferencia un grupo que tiene imidazol, piridina o quinolina.
Ejemplos específicos del mismo incluyen grupos 1 H-imidazol-1 -ilo, 1 H-imidazol-2-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, 1 H-pirazol-1-ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-3-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-2-ilo, isotiazol-4-ilo, ¡sotiazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 1 ,2,3-triazol-1 -ilo, 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,2,4-triazol-4-ilo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-6-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, indol- -ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo, indol-7-ilo, isoindol- -ilo, isoindol-2-ilo, isoindol-4-ilo, isoindol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilo, 1 H-indazol-1 -ilo, 1 H- ¡ndazol-3-ilo, 1 H-indazol-4-ilo, 1 H-indazol-5-¡lo, I H-indazol-6-ilo, H-indazol-7-¡lo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, benzofuran-2-¡lo, benzofuran-3-ilo, benzofuran-4-ilo, benzofuran-5-¡lo, benzofuran-6-ilo, benzofuran-7-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-2-???, 2,3-dihidrobenzofuran-3-ilo, benc¡m¡dazol-1 -¡lo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-4-ilo, bencimidazol-5-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzoxazol-4-ilo, benzoxazol-5-ilo, benzotiazol-2-¡lo, benzotiazol-4-ilo, benzotiazol-5-ilo, purin-2-ilo, purin-6-¡lo, purin-7-ilo, purin-8-¡lo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, qu¡nol¡n-4-ilo, qu¡nol¡n-5-¡lo, qu¡nolin-6-¡lo, quinolin-7-ilo, quinolin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-2-¡lo, 5,6,7,8-tetrah¡droquinol¡n-3-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-4-ilo, isoquinolin-1-ilo, ¡soquinolin-3-ilo, isoqu¡nol¡n-4-¡lo, ¡soqu¡nol¡n-5-¡lo, isoqu¡nolin-6-¡lo, ¡soquinolin-7-ilo, isoquinolin-8-ilo, quinazolin-4-ilo, quinoxalin-2-ilo, quinoxalín-5-ilo y quinoxalin-6-ilo. El grupo heterociclico es de preferencia un grupo 1 H-imidazol-1-ilo, pirazol-4-ilo, tiofen-3-ilo, furan-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, benzofuran-2-ilo, quinolin-3-ilo o 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, más preferiblemente un grupo H-imidazol-1-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, indol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, benzofuran-2-ilo, quinolin-3-ilo o 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, en particular de preferencia un grupo 1 H-imidazol-1 -ilo, piridin-3-ilo o quinolin-3-ilo.
En la fórmula general (I), ejemplos de los "sustituyentes" en el grupo heterociclico insaturado representado por R1, incluyen los sustituyentes ejemplificados anteriormente. Los sustituyentes son de preferencia 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi-alquilo, un grupo aralquilo, un grupo aralquiloxi-alquilo, un átomo de halógeno, un grupo halogenoalquilo, un grupo acilo, un grupo heterociclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido y un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, más preferiblemente 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: un grupo alquilo; un grupo alcoxi; un grupo heterociclico insaturado que tiene opcionalmente un grupo alquilo, un grupo halogenoalquilo, un grupo aralquilo o un grupo hidroxialquilo; y un grupo hidrocarburo aromático que tiene opcionalmente un grupo alquilo, un grupo alcoxi o un grupo carbamoilo. En este contexto, ejemplos del grupo heterociclico insaturado que pueden ser sustituidos en el anillo heterociclico insaturado representado por R , incluyen pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, furano y tiofeno. Además, ejemplos del grupo hidrocarburo aromático incluyen fenilo y naftilo.
Ejemplos específicos de los "sustituyentes" en el grupo heterociclico insaturado representado por R1 , pueden incluir grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, 1-metilpropoxi, n-butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, 1 H-pirazol-4-ilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-etil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-¡sopropil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-bencil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-ilo, 1 -(hidroxietil)-1 H-pirazol-4-ilo, 1 H-imidazol-1-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-3-ilo, fenilo, 4-metoxifenilo, 4-carbamoilfenilo, 4-isopropilcarbamoilfenilo y 4-dimetilcarbamoilfenilo.
Ejemplos específicos del R preferible incluyen grupos 1 H- imidazol-1 -ilo, 4-fenil-1 H-imidazol-1-ilo, 4-(4-carbamoilfenil)-1 H-imidazol-1 -ilo, 4-(4-metoxifenil)- H-imidazol-1-ilo, 4-(tiofen-3-il)-1 H-imidazol-1 -ilo, 4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1-ilo, 4-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1-ilo, 5-metil-4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1-ilo, 4-(pirimidin-5-il)-1 H-imidazol-1-ilo, 4-(furan-2-il)- H-imidazol-1-ilo, 4-(furan-3-il)-1 H-imidazol-1-ilo, 4-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ilo, 4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ilo, 4-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ilo, 4-(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ilo, 4-(1 -hidroximetil)-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1-ilo, 4-(1-(difluorometil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ilo, 4-(1 -(hidroxietil)-l H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ilo, 4-(1 -(hidroximetil)-l H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1-ilo, 4-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1-ilo, 4-(1-(benciloxietil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ilo, 1 'H-1 ,4'-biimidazol-1 '-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 1 -bencil-1 H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1 H-indol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1-metoximetil-1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-5-ilo> 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, quinolin-3-ilo, tiofen-3-ilo, furan-2-ilo y benzofuran-2-¡lo. R1 es más preferiblemente un grupo 1 H-imidazol-1 -ilo, 4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1-ilo, 4-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1-ilo, 4-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ilo, 4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ilo, 4-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1-ilo, 4-(1-isopropil- H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1-ilo, 4-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1-ilo, quinolin-3-ilo o 4-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ilo, en particular de preferencia un grupo 4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1-ilo, 4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol- -ilo o quinolin-3-ilo.
En la fórmula general (I), el "grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono" en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono" representado por R2, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o hexilo, y es de preferencia un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
Ejemplos de los "sustituyentes" en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono" representado por R2, incluyen los sustituyentes ejemplificados anteriormente. De ellos, los sustituyentes son de preferencia un átomo de halógeno.
El grupo alquilo sustituido con átomo de halógeno es de preferencia un grupo halogenoalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo trifluorometilo.
El "grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono" representado por R2, se refiere al grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo vinilo. Ejemplos de los "sustituyentes" en el grupo alquenilo, incluyen los sustituyentes ejemplificados anteriormente.
R2 es más preferiblemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquenilo opcionalmente sustituido que tiene 2 a 6 átomos de carbono, aún más preferiblemente un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, el cual tiene opcionalmente un átomo de halógeno, o un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, en particular de preferencia un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, el cual tiene opcionalmente un átomo de halógeno.
Cualquiera de uno o dos de Y1, Y2, Y3 y Y4 representan C-R4, y los otros son los mismos o diferentes y representan CH o N. De ellos, de preferencia, cualquiera de uno o dos de Y1, Y2, Y3 y Y4 son C-R4, y los otros son CH. Más preferiblemente, Y1 y Y3 son CH, cualquiera de uno o dos de Y2 y Y4 son C-R4, y el otro es CH. Estos aspectos preferibles se representan mediante las siguientes fórmulas estructurales: ( b 1 ) ( b 2 ) ( b 3 ) en donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente.
De ellos, (b1) y (b2) son particularmente preferibles.
En la fórmula general (I), R3 representa un grupo ciano o -CO-R5.
De ellos, -CO-R5 es particularmente preferible.
En la fórmula general (I), los grupos R4 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático, -N(R6)(R7), -SR8 o -CO-R9. De ellos, R4 es de preferencia un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, el cual tiene opcionalmente un grupo mono- o di-alquilamino de C1-C6 o un grupo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros monocíclico que tiene uno o dos de cualquier heteroátomo de N, S y O, un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, -N(R6)(R7), -SR8 o -CO-R9, más preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono o -N(R6)(R7).
En la fórmula general (I), el "átomo de halógeno" representado por R4 se refiere al átomo de halógeno ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un átomo de cloro.
En la fórmula general (I), el "grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono" en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono" representado por R4, se refiere al grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Ejemplos de los "sustituyentes" en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono" representado por R4, incluyen los sustituyentes ejemplificados anteriormente. Los "sustituyentes" son de preferencia grupos mono- o di-alquilamino de C1 -C6 (por ejemplo, grupos etilamino y dimetilamino) o grupos heterocíclicos saturados de 5 a 7 miembros monociclicos que tienen uno o dos de cualquier heteroátomo de N, S y O (por ejemplo, grupos pirrolidilo y morfolino).
En la fórmula general (I), el "grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono" representado por R4, se refiere al grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo ciclopropilo.
En la fórmula general (I), el "grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono" representado por R4, se refiere al grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo vinilo o prop-1 -en-2-ilo.
En la fórmula general (I), el "grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono" representado por R4, se refiere al grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo metoxi.
En la fórmula general (I), el "grupo mono- o di-alquilamino" en el "grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido" representado por R5, se refiere al grupo mono- o di-alquilamino ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo mono- o di-alquilamino de C1 -C6. Ejemplos de los "sustituyentes" en el "grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido" representado por R5, incluyen los sustituyentes ejemplificados anteriormente.
R5 es más preferiblemente un grupo amino, hidroxilamino o mono- o di-alquilamino de C1-C6, en particular de preferencia un grupo amino.
En la fórmula general (I), el "grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono" en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono" representado por R6 o R7, se refiere al grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o pentilo. Ejemplos de los "sustituyentes" en el "grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono" representado por R6 o R?, incluyen los sustituyentes ejemplificados anteriormente. Los "sustituyentes" son de preferencia un grupo hidroxilo, grupos cicloalquilo que tienen 3 a 7 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo ciclohexilo), grupos heterocíclicos saturados (por ejemplo, grupos pirrolidilo y morfolino), grupos heterocíclicos insaturados (por ejemplo, un grupo piridilo), grupos mono- o di-alquilamino de C1-C6 (por ejemplo, grupos etilamino y dimetilamino), grupos alquiltio de C1 -C6 (por ejemplo, un grupo metiltio), o grupos alcoxi que tienen 1 a 6 átomos de carbono, los cuales tienen opcionalmente un grupo hidroxilo.
En la fórmula general (I), el "grupo halogenoalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono" representado por R6 o R7, se refiere al grupo halogenoalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo 2,2-difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo.
En la fórmula general (I), ejemplos del "grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono" en el "grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono" representado por R6 o R7, incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono es de preferencia un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Ejemplos de los "sustituyentes" en el "grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono" representado por R6 o R7, incluyen los sustituyentes ejemplificados anteriormente. Los sustituyentes son de preferencia grupos hidroxilo, amino, aciloxi derivado de aminoácido, alcanoilamino o alquilsulfonilamino, o similares.
En la fórmula general (I), el "grupo aralquilo" en el "grupo aralquilo opcionalmente sustituido" representado por R6 o R7, se refiere al grupo aralquilo ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo aralquilo que tiene 7 a 12 átomos de carbono, específicamente, un grupo bencilo. Ejemplos de los 'sustituyentes" en el "grupo aralquilo opcionalmente sustituido" representado por R6 o R7, incluyen los sustituyentes ejemplificados anteriormente. Ejemplos específicos de los sustituyentes incluyen grupos heterocíclicos saturados, tales como un grupo pirrolidinilo.
En la fórmula general (I), el "grupo hidrocarburo aromático" en el "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado por R6 o R7, se refiere al grupo hidrocarburo aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo fenilo. Ejemplos de los "sustituyentes" en el "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado por R6 o R7, incluyen los sustituyentes ejemplificados anteriormente. Los sustituyentes son de preferencia átomos de halógeno, grupos alquiltio (por ejemplo, un grupo metiltio), grupos heterocíclicos saturados (por ejemplo, un grupo morfolino), o grupos carbamoilo sustituidos (por ejemplo, un grupo pirrolidin-carbonilo).
En la fórmula general (I), el "grupo heterociclico saturado" en el "grupo heterociclico saturado opcionalmente sustituido" representado por R6 o R7, se refiere al grupo heterociclico saturado ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo piperidinilo o tetrahidropiranilo. Ejemplos de los "sustituyentes" en el "grupo heterociclico saturado opcionalmente sustituido" representado por R5 o R7, incluyen los sustituyentes ejemplificados anteriormente. Los sustituyentes son de preferencia grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metilo), grupos acilo (por ejemplo, un grupo acetilo), grupos carbonilo que tienen un grupo heterociclico saturado (por ejemplo, un grupo 2,6-dihidroxipirimidinil-4-carbonilo), o grupos aminoalquilcarbonilo (por ejemplo, un grupo 2-aminoacetilo).
En la fórmula general (I), el "grupo heterociclico insaturado" en el "grupo heterociclico insaturado opcionalmente sustituido" representado por R6 o R7, se refiere al grupo heterociclico insaturado ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo piridilo u oxazolilo. Ejemplos de los "sustituyentes" en el "grupo heterociclico insaturado opcionalmente sustituido" representado por R6 o R7, incluyen los sustituyentes ejemplificados anteriormente.
En la fórmula general (I), el "grupo heterociclico saturado" el cual es formado opcionalmente por R6 y R7 en conjunto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, se refiere a un grupo heterociclico saturado monociclico o biciclico que tiene de preferencia 1 a 4 de cualquiera de los átomos de oxigeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo, un grupo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexametilenimino, morfolino, tiomorfolino, homopiperazinilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo.
En la fórmula general (I), se prefiere para la combinación de R6 y R7, que R6 deba ser un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y R7 debe representar un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 12 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido que tiene 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heterociclico saturado monocíclico o biciclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o un grupo heterociclico insaturado monocíclico o biciclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o R6 y R7 deben formar opcionalmente un grupo heterociclico saturado de 5 a 7 miembros, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos. Más preferiblemente, R6 es un átomo de hidrógeno, y R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo heterociclico saturado monocíclico o biciclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O. En particular de preferencia, R6 es un átomo de hidrógeno, y R7 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono.
En la fórmula general (I), el "grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono" en el "grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono" representado por R8, se refiere al grupo cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo ciclohexilo. Ejemplos de los "sustituyentes" en el "grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono" representado por R8, incluyen los sustituyentes ejemplificados anteriormente. Los sustituyentes son de preferencia un grupo hidroxilo.
En la fórmula general (I), el "grupo hidrocarburo aromático" en el "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado por R8, se refiere al grupo hidrocarburo aromático que tiene 6 a 14 átomos de carbono ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo fenilo. Ejemplos de los "sustituyentes" en el "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado por R8, incluyen los sustituyentes ejemplificados anteriormente. Los sustituyentes son de preferencia un grupo hidroxilo.
R8 es de preferencia un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido que tiene 6 a 14 átomos de carbono.
En la fórmula general (I), el "grupo mono- o di-alquilamino" en el "grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido" representado por R9, se refiere al grupo mono- o di-alquilamino ejemplificado anteriormente, y es de preferencia un grupo mono- o di-alquilamino de C1-C6. Ejemplos de los "sustituyentes" en el "grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido" representado por R9, incluyen los sustituyentes ejemplificados anteriormente.
R9 es de preferencia un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo mono- o di-alquilamino de C1 -C6, en particular de preferencia un átomo de hidrógeno.
El compuesto de la presente invención es de preferencia un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal del mismo, en donde X1 es CH o N; cualquiera de X2, X3 y X4 es N, y los otros son CH; cualquiera de uno o dos de Y1 , Y2, Y3 y Y4 son C-R4, y los otros son los mismos o diferentes, y representan CH o N; R es un grupo heterociclico insaturado monociclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R2 es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, el cual tiene opcionalmente un átomo de halógeno, o un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono; R3 es -CO-R5; los grupos R4 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático, -N(R6)(R7), -S-R8 o -CO-R9; R5 es un grupo amino o un grupo mono- o di-alquilamino de C1-C6; R6 y R7 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, un grupo heterociclico saturado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido, o R6 y R7 forman un grupo heterocíclico saturado, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos; R8 es un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido; y R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo, o un grupo mono- 0 di-alquilamino opcionalmente sustituido.
El compuesto de la presente invención es más preferiblemente un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal del mismo, en donde X1 es CH o N; cualquiera de X2, X3 y X4 es N, y los otros son CH; cualquiera de uno o dos de Y1, Y2, Y3 y Y4 son C-R4, y los otros son los mismos o diferentes, y representan CH o N; R1 es un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 6 miembros monociclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o un grupo heterocíclico insaturado de 9 a 10 miembros biciclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R2 es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono el cual tiene opcionalmente un átomo de halógeno, o un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, R3 es -CO-R5; los grupos R4 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático, -N(R6)(R7), -S-R8 o -CO-R9; R5 es un grupo amino o un grupo mono- o di-alquilamino de C1-C6; R6 y R7 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido, o R6 y R7 forman un grupo heterocíclico saturado, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos; R8 es un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido; y R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo, o un grupo mono-o di-alquilamino opcionalmente sustituido.
El compuesto de la presente invención es aún más preferiblemente un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal del mismo, en donde X1 es CH o N; X2 es N, y X3 y X4 son CH; cualquiera de uno o dos de Y1, Y2, Y3 y Y4 son C-R4, y los otros son los mismos o diferentes, y representan CH o N; R es un grupo heterocíclico insaturado de 5 a 6 miembros monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o un grupo heterocíclico insaturado de 9 a 10 miembros bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R2 es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, el cual tiene opcionalmente un átomo de halógeno, o un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono; R3 es -CO-R5; los grupos R4 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático, -N(R6)(R7), -S-R8 o -CO-R9; R5 es un grupo amino o un grupo mono- o di-alquilamino de C1-C6; R6 y R7 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido, o R6 y R7 forman un grupo heterocíclico saturado, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos; R8 es un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido; y R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo, o un grupo mono-o di-alquilamino opcionalmente sustituido.
El compuesto de la presente invención es además de preferencia un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal del mismo, en donde X1 es CH o N; X2 es N, y X3 y X4 son CH; cualquiera de uno o dos de Y1, Y2, Y3 y Y4 son C-R4, y los otros son los mismos o diferentes, y representan CH o N; R1 es cualquiera de un grupo 1 H-imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido, un grupo pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido, un grupo tiofen-3-ilo opcionalmente sustituido, un grupo furan-2-ilo opcionalmente sustituido, un grupo piridin-3-ilo opcionalmente sustituido, un grupo piridin-4-ilo opcionalmente sustituido, un grupo indol-5-ilo opcionalmente sustituido, un grupo 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo opcionalmente sustituido, un grupo benzofuran-2-ilo opcionalmente sustituido, un grupo quinolin-3-ilo opcionalmente sustituido y un grupo 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo opcionalmente sustituido; R2 es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, el cual tiene opcionalmente un átomo de halógeno, o un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono; R3 es -CO-R5; los grupos R4 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático, -N(R6)(R7), -S-R8 o -CO-R9; R5 es un grupo amino o un grupo mono- o di-alquilamino de C1 -C6; R6 y R7 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico insaturado opcionalmente sustituido, o R6 y R7 forman un grupo heterocíclico saturado, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos; R8 es un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido; y R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo, o un grupo mono-o di-alquilamino opcionalmente sustituido.
El compuesto de la presente invención es además de preferencia un compuesto representado por la fórmula general (I), o una sal del mismo, en donde X1 es CH o N; X2 es N, y X3 y X4 son CH; Y1 y Y3 son CH, cualquiera de uno o dos de Y2 y Y4 son C-R4, y el otro es CH; R es cualquiera de un grupo 1 H-imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido, un grupo pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido, un grupo tiofen-3-ilo opcionalmente sustituido, un grupo furan-2-ilo opcionalmente sustituido, un grupo piridin-3-ilo opcionalmente sustituido, un grupo piridin-4-ilo opcionalmente sustituido, un grupo indol-5-ilo opcionalmente sustituido, un grupo H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo opcionalmente sustituido, un grupo benzofuran-2-ilo opcionalmente sustituido, un grupo quinolin-3-ilo opcionalmente sustituido y un grupo 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo opcionalmente sustituido; R2 es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono el cual tiene opcionalmente un átomo de halógeno, o un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono; R3 es -CO- R5; R4 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, el cual tiene opcionalmente un grupo mono- o di-alquilamino de C1 -C6 o un grupo heterociclico saturado de 5 a 7 miembros monociclico que tiene uno o dos de cualquier heteroátomo de N, S y O, un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, -N(R6)(R7), -SR8 o -CO-R9; R5 es un grupo amino o un grupo mono- o di-alquilamino de C1-C6; R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 12 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido que tiene 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heterociclico saturado monociclico o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o un grupo heterociclico insaturado opcionalmente sustituido monociclico o bicíclico que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o R6 y R7 forman un grupo heterociclico saturado de 5 a 7 miembros, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos; R8 es un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido que tiene 6 a 14 átomos de carbono; y R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo mono- o di-alquilamino de C1-C6.
El compuesto de la presente invención puede producirse, por ejemplo, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: ESQUEMA DE REACCIÓN 1 R1 Paso 1 Paso 2 H (3) En el esquema de reacción 1 , Z1 representa un átomo de halógeno; Z2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y X2, X3, X4, R y R¿ son como se definieron anteriormente.
Paso 1 El paso 1 es el paso de reacción de un compuesto fácilmente obtenible representado por la fórmula general (1 ) con un reactivo de metal tal como un reactivo de litio, e introduciendo entonces al mismo un grupo carbonilo que corresponde a R2.
Ejemplos del reactivo de metal usado incluyen diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio y bis(trimetilsilil)amida de potasio. El reactivo de metal es de preferencia diisopropilamida de litio, y se usa de preferencia a 1 a 2 equivalentes con respecto al compuesto de partida (en lo sucesivo, el término "equivalente" significa equivalente con respecto al compuesto de partida). La temperatura de reacción es de preferencia de -78 a 0°C, y el tiempo de reacción es de preferencia de 10 minutos a 2 horas. Un solvente de éter (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) y éter dietílico), o un solvente no polar (por ejemplo, benceno y tolueno), puede usarse como un solvente de reacción.
Posteriormente, un grupo carbonilo que corresponde a R2 puede ser introducido al mismo a través de la reacción con un éster, amida de Weinreb o forma de aldehido de R2. Cuando se usa la forma de aldehido de R2, la forma de hidroxilo obtenida puede someterse a un método usual conocido en la técnica, por ejemplo, reacción de oxidación con dióxido de manganeso activo, o similares, para producir un compuesto de carbonilo representado por la fórmula general (2).
Paso 2 El paso 2 es el paso de reacción del compuesto representado por la fórmula general (2) con una hidrazina, para producir un compuesto de azaindazol representado por la fórmula general (3).
La hidrazina puede ser cualquiera de hidrazina, hidrato de hidrazina y clorhidrato de hidrazina, y puede usarse a 1 a 30 equivalentes. La temperatura de reacción es de preferencia de 0°C al punto de ebullición de un solvente, y el tiempo de reacción es de preferencia de 30 minutos a 50 horas. Como un solvente de reacción, puede usarse un solvente alcohólico (por ejemplo, metanol, etanol e ¡sopropanol), un solvente de éter (por ejemplo, tetrahidrofurano y éter diisopropílico), un solvente aprótico altamente polar (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida y sulfóxido de dimetilo), o un solvente mixto de los mismos.
Paso 3 El paso 3 es el paso de introducción de R1 al compuesto de azaindazol representado por la fórmula general (3), para producir un compuesto de azaindazol representado por la fórmula general (4).
Cuando Z2 en la fórmula general (3) es un átomo de hidrógeno y X2 es un átomo de nitrógeno, el átomo de nitrógeno representado por X2 es convertido a una forma de N-óxido, y Z2 puede ser halogenado posteriormente.
La conversión del átomo de nitrógeno representado por X2 a una forma de N-óxido puede llevarse a cabo produciendo la forma de N-óxido a través de la reacción con un agente oxidante, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperbenzoico, a 1 a 5 equivalentes en un solvente de halógeno (por ejemplo, cloroformo, diclorometano y dicloroetano), un solvente de hidrocarburo (por ejemplo, hexano, heptano y tolueno), un solvente de éter (por ejemplo, éter dimetilico de etilenglicol y tetrahidrofurano), o un solvente mixto de los mismos. Posteriormente, Z2 puede ser halogenado a través de la reacción con oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, oxibromuro de fósforo, cloruro de tionilo, bromuro de tetrabutilamonío, o similares, a 1 a 5 equivalentes en un solvente de halógeno (por ejemplo, cloroformo, diclorometano y dicloroetano), un solvente de hidrocarburo (por ejemplo, hexano, heptano y tolueno), un solvente de éter (por ejemplo, éter dimetilico de etilenglicol y tetrahidrofurano), o un solvente mixto de los mismos.
Para un compuesto representado por la fórmula general (3) que tiene el átomo de halógeno representado por Z2, puede usarse un método de acoplamiento de Suzuki o amina aromática para producir un compuesto de azaindazol representado por la fórmula general (4).
El método de acoplamiento de Suzuki puede llevarse a cabo de acuerdo con un método descrito en Chemical Review, 1995, 95, 2457-2483. Puede sintetizarse ácido borónico o éster de ácido borónico que corresponde a R1, mediante un método usual conocido en la técnica. Cuando un compuesto de halógeno que corresponde a R1 es fácilmente obtenible, el compuesto representado por la fórmula general (3) es convertido a ácido borónico o éster de ácido borónico, el cual puede someterse entonces al método de acoplamiento de Suzuki de la misma manera como anteriormente, para producir un compuesto de azaindazol representado por la fórmula general (4).
Además, la reacción con una amina aromática puede llevarse a cabo por la reacción de la amina aromática tal como imidazol o triazol con el azaindazol sustituido con halógeno representado por la fórmula general (3) a través de adición nucleofílica para síntesis. Esta reacción puede llevarse a cabo usualmente a una temperatura de reacción de temperatura ambiente al punto de ebullición de un solvente por un tiempo de reacción de 30 minutos a 50 horas, usando un reactivo nucleofílico a 1 a 10 equivalentes en presencia de una base. Además, la reacción puede llevarse a cabo también por la adición de un metal tal como paladio o cobre.
El solvente usado no es particularmente limitado, en tanto sea inerte en esta reacción. Por ejemplo, puede usarse un solvente de éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano y dioxano), un solvente aprótico altamente polar (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida y sulfóxido de dimetilo), o un solvente mixto de los mismos.
ESQUEMA DE REACCION 2 R2 Paso 4 „ Paso 5 Paso 6 x4 X3. X3 X2 N H BOC x2 " H ( 5) ( 6) ( ?) ( 8) Paso 7 H Í 9) En el esquema de reacción 2, Z2 representa un átomo de halógeno; Boc representa un grupo ter-butoxicarbonilo; y X2, X3, X4, R1 y R2 son como se definieron anteriormente.
Paso 4 El paso 4 es el paso de formación de un anión del grupo metilo de un compuesto fácilmente obtenible representado por la fórmula general (5) usando una base, y entonces haciendo reaccionar con el mismo un compuesto de haloalquilo o similares para introducir R2. Esta reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, de acuerdo con un método descrito en Synthesis 1996, 877-882.
Paso 5 El paso 5 es el paso de formación de un anión de un compuesto representado por la fórmula general (6), introduciendo entonces al mismo un grupo carbonilo, y llevando a cabo ciclización bajo condiciones ácidas simultáneamente con la reacción de desprotección, para obtener un compuesto de azaindazol representado por la fórmula general (7).
El anión del compuesto representado por la fórmula general (6) puede formarse de la misma manera como el paso 4, y puede hacerse reaccionar entonces con ?,?-dimetilformamida, formiato de etilo, o similares, de preferencia ?,?-dimetilformamida, para introducir al mismo un grupo carbonilo. Puede usarse ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, o similares, como las condiciones ácidas para realizar la ciclización simultáneamente con la reacción de desprotección. Se prefiere el ácido clorhídrico. La temperatura de reacción es usualmente de 0 a 100°C, de preferencia de 0 a 60°C. El tiempo de reacción difiere, dependiendo de la temperatura de reacción, el compuesto de partida, los reactivos y solventes usados, y es usualmente de 15 minutos a 5 horas, de preferencia de 30 minutos a 2 horas.
Paso 6 El paso 6 es el paso de adquisición de una forma de N-óxido del compuesto representado por la fórmula general (7) usando un agente oxidante y posteriormente halogenando la forma de N-óxido, para obtener un compuesto representado por la fórmula general (8).
Este paso puede llevarse a cabo de la misma manera como el paso 3.
Paso 7 El paso 7 es el paso de introducción de R1 al compuesto representado por la fórmula general (8).
Este paso puede llevarse a cabo de la misma manera como el paso 3, para obtener un compuesto de azaindazol representado por la fórmula general (9).
ESQUEMA DE REACCION 3 R1 z1 X< Paso 8 + x3 Y3¾/ R3 Y3 (4) o (9) (10) R3 En el esquema de reacción 3, Z1 representa un grupo funcional eliminable tal como un átomo de halógeno; y X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, Y1 , Y2, Y3 y Y4 son como se definieron anteriormente.
Paso 8 El paso 8 es el paso de reacción del átomo de nitrógeno en la posición 1 del compuesto de azaindazol representado por la fórmula general (4) o el compuesto de azaindol representado por la fórmula general (9), con fenilo sustituido con halo, pindina sustituida con halo, pirimidina sustituida con halo, o similares, representado por la fórmula general (10), para obtener el compuesto representado por la fórmula general (I).
En este paso, Z1 en el compuesto representado por la fórmula general (10) puede ser cualquier grupo funcional eliminable. Ejemplos del mismo incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo y un grupo trifluorometilsulfonilo. Además, R3 es de preferencia un grupo que retira electrones. Ejemplos del mismo incluyen grupos nitrilo, éster y nitro. El compuesto representado por la fórmula general (10) es fácilmente obtenible, o puede sintetizarse, por ejemplo, de acuerdo con un método descrito en Synthesis 1975, 502, o en J. Med. Chem. 1985, 1387-93.
Pueden usarse 0.5 a 10 moles, de preferencia 0.8 a 2 moles del compuesto representado por la fórmula general (10), con respecto a 1 mol del compuesto representado por la fórmula general (4) o (9) en la reacción a 0 a 180°C, de preferencia 20 a 150°C en un solvente apropiado en presencia de 0.5 a 10 moles, de preferencia 0.8 a 2 moles de una base, para obtener el compuesto representado por la fórmula general (I).
El solvente usado no es particularmente limitado, en tanto no influya sobre la reacción. Ejemplos del mismo incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dietilico, éter diisopropílico, benceno, tolueno, ?,?-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona y sulfóxido de dimetilo. Estos solventes pueden usarse solos o como una mezcla. Una base inorgánica (por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de bario, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidruro de sodio y carbonato cesio), o una base orgánica (por ejemplo, piridina, lutidina, colidina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), pueden usarse como la base. Además, la reacción puede llevarse a cabo también por la adición de cobre (I) y 1 ,2-diamina.
Cuando Y2 y Y4 en la fórmula general (I) son un átomo de carbono que tiene un átomo de halógeno, el átomo de halógeno puede ser convertido a una amina, tioéter, o similares, a través de la reacción con una amina, tiol, o similares, o la cadena de alquilo puede ser alargada mediante un método de acoplamiento de Suzuki, o similares. Además, cuando Y2 y Y4 son un átomo de carbono que tiene un grupo nitro, el grupo nitro es reducido, mediante un método usual conocido en la técnica, a un grupo amino, con el cual un sustituyente tal como una cadena de alquilo puede ser entonces alargada. Además, cuando Y2 y Y4 son un átomo de carbono que tiene un grupo formilo o cetona, el grupo formilo o cetona es convertido, mediante aminación reductiva usando un reactivo reductor tal como un complejo de 2-picolina-borano, a una amina, con la cual un sustituyente tal como una cadena de alquilo puede ser entonces alargada.
Para el sustituyente tal como un grupo nitrilo, un grupo éster, o un grupo nitro representado por R3 o por R4 en cualquiera de Y1, Y2, Y3 y Y4, el compuesto deseado puede producirse mediante un método usual conocido en la técnica.
Por ejemplo, cuando R3 es un grupo nitrilo, puede producirse un compuesto de carboxamida mediante un método de hidrólisis usual conocido en la técnica. Además, cuando R3 es un grupo éster, puede producirse un compuesto de ácido carboxilico mediante hidrólisis, y puede hacerse reaccionar adicionalmente con una amina para producir el compuesto de amida deseado. Cuando R3 es un grupo nitro, puede producirse un compuesto de amina mediante reducción catalítica, o similares, y puede hacerse reaccionar adicionalmente con ácido carboxilico, isocianato, o similares, para obtener el compuesto de amida, compuesto de urea, o similares, deseado.
Además, por ejemplo, cuando R4 es un átomo de halógeno, puede producirse el compuesto de amina o el compuesto de tioéter deseado.
El compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) puede obtenerse también por reacción del compuesto representado por la fórmula general (3) u (8) con el compuesto representado por la fórmula general (10), de acuerdo con el método del paso 8 y la conversión del átomo de halógeno representado por Z2 a la amina aromática de acuerdo con el método del paso 7.
ESQUEMA DE REACCION 4 R2 HN Paso 9 PASO L° ?,? Paso 11 Y V» Y * Y1 R3 Y3¾ (11) R3 03 (13 0 0 En el esquema de reacción 4, Z1 y Z2 representan un grupo funcional eliminable, tal como un átomo de halógeno; y R1, R2, R3, Y1 , Y2, Y3 y Y4 son como se definieron anteriormente.
Paso 9 El paso 9 es el paso de reacción del compuesto representado por la fórmula general (10) con una hidrazina, para producir un compuesto de hidrazilo representado por la fórmula general (1 1 ).
La hidrazina puede ser cualquiera de hidrazina, hidrato de hidrazina y clorhidrato de hidrazina, y puede usarse a 1 a 30 equivalentes. La temperatura de reacción es de preferencia de 60 a 100°C, y el tiempo de reacción es de preferencia de 1 a 10 horas. Como un solvente de reacción puede usarse un solvente alcohólico (por ejemplo, metanol, etanol e isopropanol), un solvente de éter (por ejemplo, tetrahidrofurano y éter diisopropilico), o un solvente aprótico altamente polar (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida y sulfóxido de dimetilo). En forma alternativa, la reacción puede llevarse a cabo también bajo condiciones libres de solvente.
Paso 10 El paso 10 es el paso de reacción del compuesto representado por la fórmula general (1 1) con acetonitrilo en R2, para producir un compuesto de 5-aminopirazol.
El acetonitrilo usado es acetoacetonitrilo, propionilacetonitrilo, isopropionilacetonitrilo, trifluoroacetoacetonitrilo, o similares, fácilmente obtenible, el cual puede usarse para introducir al mismo el R2 correspondiente. Puede usarse como un solvente un solvente mixto de un solvente alcohólico (por ejemplo, metanol, etanol e isopropanol) y un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico concentrado, ácido sulfúrico, ácido mesilico y ácido tosilico). La temperatura de reacción es de preferencia de temperatura ambiente al punto de ebullición de un solvente, y el tiempo de reacción es de preferencia de 2 a 24 horas.
Paso 1 1 El paso 1 1 es el paso de reacción del compuesto representado por la fórmula general (12) con ácido de Meldrum de 5-metoximetileno, para producir un compuesto representado por la fórmula general (13).
El ácido de Meldrum de 5-metoximetileno se usa a 1 a 3 equivalentes. Se usa un solvente de alto punto de ebullición (por ejemplo, éter difenílico, bifenol y Dowtherm), como un solvente de reacción. La temperatura de reacción es de preferencia de 150 a 220°C, y el tiempo de reacción es de preferencia de 1 a 5 horas.
Paso 12 El paso 12 es el paso de halogenación del compuesto representado por la fórmula general (13).
La reacción puede llevarse a cabo usando oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, cloruro de tionilo, o similares, a 1 a 5 equivalentes en un solvente de halógeno (por ejemplo, cloroformo y dicloroetano) o un solvente aprótico altamente polar (por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida y sulfóxido de dimetilo), para sintetizar un compuesto representado por la fórmula general (14).
Paso 14 El paso 14 es el paso de introducción de R1 al compuesto representado por la fórmula general (13).
Este paso puede llevarse a cabo de la misma manera como el paso 3, para obtener el compuesto representado por la fórmula general (I).
Cuando la introducción de un sustituyente o la conversión de un grupo funcional se lleva a cabo en el paso 1 al paso 14 descrito anteriormente, si existe un sustituyente reactivo que cause una reacción diferente de las reacciones deseadas, puede introducirse un grupo protector al sustituyente reactivo de antemano, según sea adecuado, por medios conocidos per se en la técnica, y el grupo protector puede removerse mediante medios conocidos en la técnica después de la reacción deseada, para producir el compuesto en cuestión. Después del término de la reacción, el compuesto de interés en cada uno de estos pasos se recoge de la mezcla de reacción de acuerdo con un método de rutina. Por ejemplo, la mezcla de reacción es apropiadamente neutralizada, o el compuesto insoluble, si lo hay, es removido por filtración. Entonces, la solución de reacción se somete a extracción con un solvente orgánico inmiscible en agua, tal como tolueno, acetato de etilo o cloroformo, y los extractos se lavan con agua o similares. Entonces, la capa orgánica que contiene al compuesto de interés se concentra bajo presión reducida, y el solvente se destila, para obtener el compuesto de interés. El compuesto de interés obtenido puede separarse y puede purificarse, si es necesario, mediante un método de rutina, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o un método usado generalmente en la separación o purificación usual de compuestos orgánicos (por ejemplo, cromatografía en columna de. adsorción usando un vehículo tal como gel de sílice, alúmina o gel Florisil de magnesio- sílice, cromatografía en columna de partición usando un vehículo tal como Sephadex LH-20 (fabricado por Pharmacia), Amberlite XAD-1 1 (fabricado por Rohm and Haas Company) o Diaion HP-20 (fabricado por Mitsubishi Chemical Corp.), cromatografía de intercambio iónico o cromatografía en columna de fase invertida o normal usando un gel de sílice o gel de sílice alquilado, de preferencia, cromatografía en columna de gel de sílice). Cuando el compuesto (I) se obtiene en una forma libre, esta forma libre puede ser convertida a su sal farmacológicamente aceptable mediante un método conocido per se en la técnica, o un método equivalente al mismo. Contrariamente, cuando el compuesto (I) se obtiene en una forma de sal, esta sal puede ser convertida a una forma libre u otras sales de interés mediante un método conocido per se en la técnica, o un método equivalente al mismo.
Cuando el compuesto (I) tiene isómeros tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, isómeros posicionales o isómeros rotacionales, cualquiera de los isómeros y una mezcla de los mismos son abarcados por el compuesto (I). Por ejemplo, cuando el compuesto (I) tiene isómeros ópticos, los isómeros ópticos resueltos de mezclas racémicas son también abarcados por el compuesto (I). Cada uno de estos isómeros puede obtenerse como un producto individual mediante procedimientos de síntesis y separación (concentración, extracción con solvente, cromatografía en columna, recristalización, etc.) conocidos per se en la técnica.
El compuesto (I) puede ser cristalino. Una forma de cristal individual y una mezcla polimórfica, son abarcadas por el compuesto (I). Estos cristales pueden producirse cristalizando el compuesto (I) usando un método de cristalización conocido per se en la técnica. El compuesto (I) puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato) o un no solvato. Ambos son abarcados por el compuesto (I).
Un compuesto marcado con un isótopo (por ejemplo, 3H, 4C, 35S y 125l) o similares, es también abarcado por el compuesto (I).
Un profármaco del compuesto (I) o la sal del mismo (en lo sucesivo, abreviado como el compuesto (I)), se refiere a un compuesto convertido al compuesto (I) a través de la reacción causada por una enzima, ácido gástrico, o similares, bajo condiciones fisiológicas in vivo, es decir, un compuesto convertido al compuesto (I) por oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, o similares, o un compuesto convertido al compuesto (I) por hidrólisis o similares causada por el ácido gástrico, o similares. Además, el profármaco del compuesto (I) puede ser cualquiera de los convertidos al compuesto (I) bajo condiciones fisiológicas, como se describe en "Pharmaceutical Research and Development" Vol. 7, Molecular Design, publicado en 1990 por Hirokawa Publishing Company, p. 163-198.
El compuesto (I) de la presente invención exhibe excelente actividad inhibidora de HSP90, y tiene excelente actividad inhibidora de la proliferación de células cancerosas. De esta manera, el compuesto (I) de la presente invención es útil como un producto farmacéutico tal como un agente anticáncer. Además, el compuesto (I) de la presente invención es altamente soluble en agua y puede administrarse oralmente. De esta manera, el compuesto (I) de la presente invención es útil como un producto farmacéutico oralmente administrable, tal como un agente anticáncer. Ejemplos de tumor maligno incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, cáncer del tracto biliar, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de riñon, cáncer de vejiga, cáncer prostético, tumor testicular, osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor de cerebro y mesotelioma.
Para el uso del compuesto (I) de la presente invención como un producto farmacéutico, pueden adoptarse varias formas de dosificación de acuerdo con el propósito preventivo o terapéutico mezclando, según sea adecuado, el compuesto (I) con un vehículo farmacéutico. Las formas pueden ser cualquiera de, por ejemplo, formulaciones orales, inyecciones, supositorios, ungüentos y parches. De preferencia, se adoptan las formulaciones orales. Cada una de estas formas de dosificación puede producirse mediante un método de preparación general conocido por los expertos en la técnica.
Varias sustancias de vehículo orgánicas o inorgánicas usadas generalmente como materiales farmacéuticos, se usan como dicho vehículo farmacéutico. Se formulan preparaciones sólidas usando un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante y un agente colorante, y se formulan preparaciones líquidas usando un solvente, un solubilizador, un agente de suspensión, un agente de tonicidad, un regulador de pH, un agente calmante, y similares. Además, pueden usarse también, si es necesario, aditivos farmacéuticos tales como antisépticos, antioxidantes, agentes colorantes, edulcorantes y estabilizadores.
Cuando se obtienen preparaciones sólidas orales, se añaden un excipiente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un agente colorante, un correctivo, o similares, según sea adecuado, al compuesto de la presente invención, y entonces pueden producirse tabletas, tabletas recubiertas, granulos, polvos, cápsulas, o similares, mediante un método de rutina.
Cuando se preparan agentes de inyección, se añaden un ajustador de pH, un regulador de pH, un estabilizador, un agente de tonicidad, un anestésico local, y similares, al compuesto de la presente invención, y pueden producirse inyecciones hipodérmicas, intramusculares o intravenosas mediante un método de rutina.
La cantidad del compuesto de la presente invención que será contenida en cada una de estas formas de dosificación unitaria, varía dependiendo de las condiciones de un paciente al cual esta formulación debe aplicarse, o dependiendo de la forma de dosificación, o similares. La cantidad es en general de preferencia aproximadamente 0.05 a 1000 mg para la formulación oral, aproximadamente 0.01 a 500 mg para el agente de inyección, y aproximadamente 1 a 1000 mg para el supositorio, por forma de dosificación unitaria.
Además, la dosis diaria del fármaco que tiene la forma de dosificación difiere, dependiendo de las condiciones, peso corporal, edad, sexo, o similares, de un paciente, y no puede generalizarse. La dosis diaria en el adulto (peso corporal: 50 kg) puede ser usualmente aproximadamente 0.05 a 5000 mg, de preferencia 0.1 a 1000 mg, la cual se administra de preferencia en una porción o en aproximadamente dos a tres porciones divididas por día.
EJEMPLOS La presente invención se describe específicamente a continuación con relación a ejemplos y ejemplos de prueba; sin embargo, estos ejemplos se describen sólo para el propósito de ejemplificaciones, y no limitan el alcance de la presente invención.
Se midieron los espectros de 1H-RMN usando tetrametilsilano (TMS) como el estándar interno, y los cambios químicos se muestran en valores de d (ppm). Cada uno de los cambios químicos se muestra en paréntesis por el número de protones, el patrón de absorción y la constante de acoplamiento (valor J).
En los patrones de absorción, se usan los siguientes símbolos: s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, dd = doble doblete, ddd = doble doble doblete, dt = doble triplete, m = banda múltiple, br = banda ancha, y br s = banda individual ancha.
En algunas fórmulas estructurales de compuestos, pueden usarse los siguientes símbolos: Me = metilo, Et = etilo, tBu = ter-butilo, Ph = fenilo, Ac = acetilo, Boc = ter-butoxicarbonilo, TFA = ácido trifluoroacético y MsOH = ácido metansulfónico.
EJEMPLO 1 2-(Trans-4-hidroxic¡clohexilamino)-4-(4-(quinolin-3-il)-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazolof3,4-b1pirid¡n-1-il>benzamida (1) EJEMPLO 1 (1) 3-(Trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b1piridina (1a) Se añadió gota a gota N-butil litio (una solución 2.6 M en hexano, 87.2 mL) a una solución de N,N-diisopropilamina (25.0 g) en tetrahidrofurano (referido en lo sucesivo como THF, 300 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a -5 a 0°C, y se añadió gota a gota a la misma a -78°C una solución de 2-fluoropiridina (25 g) en THF (50 mL), seguida de agitación por 1 hora. Posteriormente, se añadió gota a gota una solución de trifluoroacetato de etilo (47.6 g) en THF (50 mL) a la solución de reacción a -78°C, seguida de agitación a la misma temperatura por 1 hora. Se añadió a la misma monohidrato de hidrazina (41 .3 g), seguido de agitación a 60°C por 6 horas. Se añadió agua (500 mL) a la solución de reacción, seguida de agitación a 100°C por 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar un compuesto (1a) (32.8 g, 85%) como un sólido blanco.
H-RMN (DMSO-d6) d 14.64 (1 H, brs), 8.73 (1 H, d, J=4.3 Hz), 8.34 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.43 (1 H, dd, J=8.1 , 4.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 188 [M+H]+.
EJEMPLO 1(2) 7-Óxido de 3-(trifluorometil)-1H-p>razolof3,4-b1piridina (1 b) Se disolvió el compuesto (1 a) en éter dimetílico de etilenglicol (100 mL) y heptano (200 mL), y se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (33.9 g) a la solución resultante a 0°C, seguido de agitación a temperatura ambiente por 1 hora. El precipitado se recogió por filtración, para dar el compuesto (1 b) (33.3 g, 96%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d 8.53 (1 H, d, J=6.1 Hz), 8.87 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=8.3, 6.1 Hz); LRMS (ESI) m/z 204 [M+H]+.
EJEMPLO 1(3) 4-Cloro-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolof3,4-b1piridina (1c) Se añadió gradualmente oxicloruro de fósforo (76.4 g) al compuesto (1 b) (33.2 g), seguido de agitación a 100°C por 1 hora. La solución de reacción se vertió en agua helada, y se añadió a la misma hidróxido de sodio para ajustar el pH a 10. El precipitado se recogió por filtración, para dar el compuesto (1c) (9.76 g, 27%) como un sólido rosa claro. 1H-RMN (DMSO-de) d 14.98 (1 H, brs), 8.66 (1 H, brd, J=4.9 Hz), 7.61 (1 H, brd, J=4.9 Hz); LRMS (ESI) m/z 222 [M+H]+.
EJEMPL0 1(4) 3-(3-(Trifluorometil)- H-pirazolor3,4-b1piridin-4-il)quinolina (1d) Se añadió un complejo de [1 , 1 -bis-(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(ll) diclorometano (0.74 g) a una solución del compuesto (1 c) (2.0 g), ácido quinolin-3-borónico (2.5 g) y una solución de carbonato de sodio acuoso (1 M, 18 mL) en 1 ,4-dioxano (45 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación a 100°C por 3 horas. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la destilación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo/metanol), para dar el compuesto (1d) (0.94 g, 33%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d 14.89 (1 H, brs), 9.00 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.81 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.54 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.14 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.08 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.88 (1 H, td, J=6.9, 1.5 Hz), 7.72 (1 H, brt, J=6.9 Hz), 7.51 (1 H, d, J=4.6 Hz); LRMS (ESI) m/z 315 [M+H]+.
EJEMPLO 1(5) 2-Bromo-4-(4-(quinolin-3-il)-3-(trifluorometií)-1 H-pirazolof3,4-b1pir¡din-1^ il)benzonitrilo (1e) Se añadió hidruro de sodio (0.183 g, una dispersión a 55% en parafina liquida) a una solución del compuesto (1 d) (0.940 g) en N,N-dimetilformamida (referida en lo sucesivo como DMF, 6 mL) a temperatura ambiente, seguido de agitación por 30 minutos. Posteriormente, se añadió 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (0.838 g) a la solución de reacción, seguido de agitación a 60°C por 1 hora. Después de enfriamiento, se añadió agua a la solución de reacción, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la destilación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo/metanol), para dar el compuesto (1e) (0.56 g, 38%) como un sólido blanco.
H-RMN (DMSO-de) d 9.03-9.01 (2H, m), 8.89 (1 H, d, J=1.8 Hz), 8.58-8.54 (2H, m), 8.23 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.11 (1 H, d, J=8.2 Hz), 7.91 (1 H, brt, J=7.0 Hz), 7.76-7.71 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 494, 496 [M+H]+.
EJEMPLO 1(6) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)^-(4-(quinolin-3-il)-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazolor3,4-blpiridin-1-il)ben2onitri>o (1f) Una solución de una mezcla del compuesto (1 e) (0.560 g), trans- 4-hidroxiciclohexilamina (0.522 g), ter-butóxido de sodio (0.218 g), acetato de paladio (0.025 g) y 1 , 1-bis-(difenilfosfino)-ferroceno (0.126 g) en 1 ,4-dioxano (12 mL), se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 140°C por 2 horas. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo/metanol), para dar el compuesto (1f) (0.450 g, 75%) como un sólido blanco.
H-RMN (DMSO-de) d 9.03 (1 H, d, J=1.6 Hz), 8.95 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.58 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.7 Hz), 8.10 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.90 (1 H, td, J=6.9, 1.5 Hz), 7.86 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.77-7.68 (3H, m), 7.53 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 4.59 (1 H, d, J=4.6 Hz), 3.45 (1 H, d, J=7.9 Hz), 3.47-3.43 (1 H, m), 3.30 (1 H, brs), 2.03-1.98 (2H, m), 1 .91-1.86 (2H, m), 1.48-1.14 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 529 [M+H]+.
EJEMPLO 1(7) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(4-(quinolin-3-il)-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazolor3,4-blpiridin-1-il)benzamida (1) Se disolvió el compuesto (1f) (0.450 g) en sulfóxido de dimetilo (referido en lo sucesivo como DMSO, 2 mL) y etanol (4 mL). Se añadieron una solución de hidróxido de sodio acuoso (4 M, 0.851 mL) y una solución de peróxido de hidrógeno a 30% (0.193 mL) a la solución resultante en este orden a temperatura ambiente, seguidas de agitación por 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, la solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo/metanol), para dar el compuesto (1) (0.300 g, 65%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.04 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.94 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.59 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.46 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.4 Hz), 8.11 (1 H, d, J=7.1 Hz), 7.93-7.84 (3H, m), 7.77-7.65 (3H, m), 7.28 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.27 (1 H, brs), 4.58 (1 H, d, J=4.3 Hz), 3.52 (1 H, m), 3.33 (1 H, brs), 2.13-2.09 (2H, m), 1.90-1 .85 (2H, m), 1.37-1.25 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 547 [M+H]+.
EJEMPLO 2 2-(Trans^-hidroxiciclohexilamino)-4-(4-(quinolin-3-il)-3-metil-1 H- pirazolo[3,4-blpir¡din-1 -¡Dbenzamida (2) EJEMPLO 2(1) 3-Metil-1 H-pirazolor3,4-b1piridina (2a) Se añadió gota a gota N-butil litio (una solución 2.6 M en hexano, 87.0 mL) a una solución de N,N-diisopropilamina (1 1.2 mL) en THF (100 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido del incremento de la temperatura a 0°C. Entonces, la solución se enfrió a -78°C, y se añadió gota a gota a la misma a -78°C una solución de 2-fluoropiridina (6.2 g) en THF (100 mL), seguida de agitación por 1 hora. Posteriormente, se añadió gota a gota una solución de N-metoxi-N-metilacetamida (8.46 mL) en THF (50 mL) a la solución de reacción a -78°C, y entonces se añadió a la misma monohidrato de hidrazina (31 .9 mL), seguido de agitación a 60°C por 1 hora. Después de la destilación del solvente, se añadió agua al residuo, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló, para dar el compuesto (2a) (5.90 g, 69%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.08 (1 H, dd, J=4.27, 1.71 Hz), 7.79 (1 H, dd, J=7.81 , 1.71 Hz), 6.60 (1 H, dd, J=7.81 , 4.27 Hz), 2.44 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 134 [M+H]+.
EJEMPLO 2(2) 7-Óxido de 3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b1piridina (2b) De acuerdo con el ejemplo 1 (2), se preparó el compuesto (2b) (99%) como un sólido blanco usando el compuesto (2a) en lugar del compuesto (1 a). 1 H-RMN (DMSO-de) d 8.31 (1 H, d, J=6.16 Hz), 7.79 (1 H, dd, J=8.00 Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8.00, 6.16 Hz), 2.49 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 150 [M+H]+.
EJEMPLO 2(3) 4-Cloro-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b1piridína (2c) De acuerdo con el ejemplo 1 (3), se preparó el compuesto (2c) (25%) como un sólido blanco usando el compuesto (2b) en lugar del compuesto (1 b). 1H-RMN (DMSO-de) d 8.41 (1 H, d, J=5.00 Hz), 7.25 (1 H, d, J=5.00 Hz), 2.64 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 168 [M+H]+.
EJEMPLO 2(4) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(4-(quinolin-3-il)-3-metil-1 H- pirazolof3,4-blpiridin-1 -il)benzonitrilo (2d) De acuerdo con el ejemplo 1(4), se preparó 3-{3-metil- H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-4-il}qu¡nolina (17%) como un sólido blanco usando el compuesto (2c) en lugar del compuesto (1 c). De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó 2-bromo-4-{4-(quinolin-3-¡l)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo usando 3-{3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il}quinolina en lugar del compuesto (1d); y de acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó el compuesto (2d) (rendimiento de la segunda etapa: 29%) como un sólido blanco usando 2-bromo-4-{4-(quinolin-3-il)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-iljbenzonitrilo en lugar del compuesto (1e).
H-RMN (DMSO-de) d 9.15 (1 H, d, J=2.08 Hz), 8.96 (1 H, d, J=1 .71 Hz), 8.85 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.71 (1 H, d, J=2.08 Hz), 8.65 (1 H, dd, J=8.78, 1.71 Hz), 8.17-8.12 (3H, m), 7.90 (1 H, t, J=7.62 Hz), 7.75 (1 H, t, J=7.62 Hz), 7.58 (1 H, d, J=4.88 Hz), 2.29 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 440 [M+H]+.
EJEMPLO 2(5) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(4-(quinolin-3-il)-3-metil-1 H- pirazolof3,4-blpiridin-1 -il)benzamida (2) De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (2) (92%) como un sólido blanco usando el compuesto (2d) en lugar del compuesto (1f).
H-RMN (DMSO-de) d 9.16 (1 H, s), 8.76 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.71 (1 H, s), 8.45 (1 H, d, J=7.32 Hz), 8.16 (2H, d, J=8.29 Hz), 7.90 (1 H, t, J=7.56 Hz) 7.87 (1 H, brs), 7.85 (1 H, s), 7.80-7.73 (2H, m), 7.56-7.46 (3H, m), 7.14 (1 H, brs), 4.59 (1 H, d, J=4.39 Hz), 3.52 (1 H, brs), 2.28 (3H, s), 2.12 (2H, 2, J=10.2 Hz), 1.89 (2H, 2, J=10.2 Hz), 1.43-1.22 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]+.
EJEMPLO 3 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(4-(quinolin-3-il)-3-etil-1H- pirazolof3,4-blpiridin-1 -il)benzamida (3) EJEMPLO 3(1 ) 3-Etil-1 H-pirazolor3,4-b1piridina (3a) Se anadió gota a gota N-butil litio (una solución 2.6 M en hexano, 87.0 mL) a una solución de N,N-diisopropilamina (23.0 g) en THF (200 mL) a - 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación por 10 minutos. Entonces, se añadió gota a gota una solución de 2-fluoropiridina (20 g) en THF (100 mL) a la solución de reacción a -78°C, seguida de agitación por 1 hora. Posteriormente, se añadió gota a gota una solución de propionaldehído (15.6 g) en THF (100 mL) a la solución de reacción a -78°C. La solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se vertió en agua (100 mL), seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, para dar una sustancia oleosa incolora (32.0 g). Sin que se realizara purificación, se añadieron celite (28.5 g) y clorocromato de piridinio (53.0 g) a una solución de la sustancia oleosa incolora en dicloroetano (200 mL), seguidos de agitación a 40°C por 2 horas. Se añadió adicionalmente clorocromato de piridinio (13.0 g) a la solución de reacción, seguido de agitación a 40°C por 2 horas. La solución de reacción se filtró usando celite, y se añadió gel de sílice (300 g) al filtrado, seguido de agitación por 5 minutos, filtración y elución con 200 mL de cloroformo tres veces y 200 mL de acetato de etilo dos veces. El solvente se destiló, para dar una sustancia oleosa parda (31.0 g). Sin que se realizara purificación, se añadió monohidrato de hidrazina (25.0 mL) a una solución de la sustancia oleosa parda (31 .0 g) en THF (52 mL), seguido de agitación a 90°C por 30 minutos. Después de enfriamiento, la solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, el solvente se destiló, para dar el compuesto (3a) (26.0 g, rendimiento de la tercera etapa: 86%) como una sustancia oleosa amarilla. 1H-RMN (CDCI3) d 11 45 (1 H, brs), 8.57 (1 H, dd, J=4.6, 1.5 Hz), 8.09 (1 H, dd, J=8.0, 1.5 Hz), 7.13 (1 H, dd, J=8.0, 4.6 Hz), 3.03 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.44 (3H, t, J=7.6 Hz); LRMS (ESI) m/z 148 [M+H]+.
EJEMPLO 3(2) 7-Óxido de 3-etil-1 H-pirazolor3,4-b1piridina (3b) De acuerdo con el ejemplo 1 (2), se preparó el compuesto (3b) (69%) como un sólido blanco usando el compuesto (3a) en lugar del compuesto (1 a).
H-RMN (DMSO-de) d 14.02 (1 H, brs), 8.32 (1 H, d, J=6.1 Hz), 7.84 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=8.1 , 6.1 Hz), 2.91 (2H, q, J=7.6 Hz), 1 .29 (3H, t, J=7.6 Hz); LRMS (ESI) m/z 164 [M+H]+.
EJEMPLO 3(3) 4-Cloro-3-etil-1 H-pirazolof3,4-b1piridina (3c) Se añadió oxicloruro de fósforo ( 1.1 mL) a una solución en suspensión del compuesto (3b) (19.5 g) en dicloroetano (240 mL) a temperatura ambiente, seguido de agitación por 30 minutos. El solvente de la solución de reacción se destiló, y entonces se añadieron al residuo acetonitrilo (40 mL), metanol (40 mL) y agua (80 mL). Después del ajuste del pH a 9 con una solución de hidróxido de sodio acuoso, se añadió a la misma agua (400 mL). El precipitado se recogió por filtración, se lavó rociando secuencialmente metanol (40 mL), agua (300 mL), éter (60 mL) y hexano (30 mL), y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (3c) (10.2 g, 47%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3) d 8.42 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.13 (1 H, d, J=5.1 Hz), 3.19 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.43 (3H, t, J=7.6 Hz); LRMS (ESI) m/z 182 [M+H]+.
EJEMPLO 3(4) 4-Cloro-1-(1-etoxietil)-3-etil-1 H-pirazolor3,4-b1piridina (3d) Se añadieron secuencialmente éter etil vinílico (3.7 mL) y ácido (+)-10-alcanforsulfónico (0.162 g) a una solución del compuesto (3c) (2.36 g) en THF (13.0 mL), seguidos de agitación a 50°C por 30 minutos. Después de enfriamiento, la solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (n-hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto (3d) (3.01 g, 91 %) como una sustancia oleosa. 1H-RMN (CDC ) d 8.34 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.09 (1 H, d, J=5.1 Hz), 6.22 (1 H, q, J=6.1 Hz), 3.43-3.53 (1 H, m), 3.11-3.26 (3H, m), 1.84 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.40 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.12 (3H, t, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 254 [M+H]+.
EJEMPLO 3(5) 3-(3-Etil-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-4-il)quinolina (3e) Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.69 g) a una solución del compuesto (3d) (3.01 g), ácido quinolin-3-borónico (2.67 g) y una solución de carbonato de sodio acuoso (2 M, 23 mL) en éter dimetilico de etilenglicol (30 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido de agitación a 85°C por 25 horas. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la destilación del solvente, se añadieron 1 ,4-dioxano (23 mL) y ácido clorhídrico 6 N (23 mL) al residuo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 90 minutos. El pH se ajustó a 7 con una solución de hidróxido de sodio acuoso, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (n-hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto (3e) (0.942 g, rendimiento de la segunda etapa: 29%) como un sólido blanco.
H-RMN (CDCI3) d 11.64 (1H, brs), 9.09 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.67 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.31 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.95 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.85 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.68 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J=4.6 Hz), 2.69 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.06 (3H, t, J=7.6 Hz); LRMS (ESI) m/z 275 [ +H]+.
EJEMPLO 3(6) 2-Bromo-4-(4-(quinolin-3-il)-3-etil-1H-pirazolor3,4-b1p¡ridin-1- iPbenzonitrilo (3f) De acuerdo con el ejemplo 1(5), se preparó el compuesto (3f) (84%) como un sólido blanco usando el compuesto (3e) en lugar del compuesto (1d). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.14 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.99 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.86 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.70 (1H, s), 8.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.10-8.22 (3H, m), 7.91 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.75 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.56 (1H, d, J=4.9 Hz), 2.67 (2H, q, J=7.6 Hz), 0.98 (3H, t, J=7.6 Hz); LRMS (ESI) m/z 454 [M+H]\ EJEMPLO 3(7) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(4-(quinolin-3-il)-3-etil-1 H- pirazolo[3,4-blpiridin-1-il}benzamida (3) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-h¡droxic¡clohex¡lam¡no)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-etil-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo usando el compuesto (3f) en lugar del compuesto (1e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (3) (rendimiento de la segunda etapa: 49%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-etil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iljbenzonitrilo en lugar del compuesto (1f).
H-RMN (DMSO-d6) d 9.14 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.76 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.69 (1 H, s), 8.44 (1 H, d, J=7.1 Hz), 8.12-8.20 (2H, m), 7.41-7.94 (5H, m), 7.49 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.14 (1 H, brs), 4.58 (1 H, d, J=4.4 Hz), 3.30-3.60 (2H, m), 2.66 (2H, q, J=7.6 Hz), 1 .80-2.20 (4H, m), 1.21-1 .50 (4H, m), 0.96 (3H, t, J=7.6 Hz); LRMS (ESI) m/z 507 [M+H]+.
EJEMPLO 4 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H- pirazolof4,3-c1piridin-1 -¡Dbenzamida (4) EJEMPLO 4(1) 4-Cloro-3-isopropil-1 H-pirazolor413-c1piridina (4a) Se añadió gota a gota N-butil litio (una solución 1.6 M en hexano, 8.13 mL) a una solución de N.N-diisopropilamina (1.99 mL) en THF (30 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido del incremento de la temperatura a 0°C. Entonces, la solución se enfrió a -78°C, y se añadió gota a gota a la misma a -78°C una solución de 2,4-dicloropiridina (1 .0 g) en THF (3 mL), seguida de agitación por 1.5 horas. Entonces, se añadió gota a gota una solución de isobutilaldehído (1.85 mL) en THF (3 mL) a la solución de reacción a -78°C, seguida de agitación a la misma temperatura por 30 minutos. Entonces, la solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, y la capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Entonces, el solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (n-hexano/acetato de etilo), para dar 1 -(2,4-dicloropiridin-3-il)-2-metilpropan-1-ol (1.48 g, 99%) como una sustancia oleosa incolora. Una solución de DMSO (0.9 mL) en diclorometano (5 mL) y una solución de 1-(2,4-dicloropiridin-3-il)-2-metilpropan-1-ol (1.39 g) en diclorometano (5 mL), se añadieron secuencialmente a una solución de cloruro de oxalilo (0.8 mL) en diclorometano (30 mL) a -78°C, seguidas de agitación por 30 minutos. Entonces, se añadió trietilamina (3.52 mL) a la solución de reacción a 0°C, seguida de agitación por 1 hora. La solución de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (n-hexano/acetato de etilo), para dar 1-(2,4-dicloropiridin-3-il)-2-metilpropan-1 -ona (1 .18 g, 86%) como una sustancia oleosa incolora. Se añadió monohidrato de hidrazina (1.3 mL) a una solución de 1 -(2,4-dicloropiridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona (0.93 g) en THF (13 mL), seguido de agitación a temperatura ambiente por 12 horas y entonces a 50°C por 25 horas. El solvente de reacción se destiló bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (n-hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto (4a) (0.55 g, 66%) como una sustancia oleosa incolora. 1H-RMN (DMSO-de) d 8.06 (1 H, d, J=5.73 Hz), 7.48 (1 H, d, J=5.73 Hz), 3.69 (1 H, q, J=6.83 Hz), 1.35 (1 H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 196 [M+H]+.
EJEMPLO 4(2) 3-(3-lsopropil-1 H-pirazolof4,3-cTpiridin-4-il)quinolina (4b) Se añadieron secuencialmente dihidropirano (10.0 mL) y ácido (+)-10-alcanforsulfónico (0.062 g) al compuesto (4a) (0.55 g), seguidos de agitación a 80°C por 30 minutos. Después de enfriamiento, la solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (n-hexano/acetato de etilo), para dar 4-cloro-3-isopropil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (0.727 g, 93%) como una sustancia oleosa incolora. Posteriormente, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.149 g) a una solución de la sustancia oleosa incolora (0.727 g), ácido quinolin-3-borónico (0.539 g) y una solución de carbonato de sodio acuoso (1 M, 13 mL) en éter dimetílico de etilenglicol (26 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a 85°C por 25 horas. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la destilación del solvente, se añadieron THF (5.2 mL) y ácido clorhídrico concentrado (2.6 mL) al residuo, seguidos de agitación a 60°C por 1 hora. El pH se ajustó a 7 con una solución de bicarbonato de sodio acuoso, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (n-hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto (4b) (0.395 g, rendimiento de la tercera etapa: 52%) como un sólido blanco.
H-RMN (DMSO-d6) d 13.3 (1 H, s), 9.14 (1 H, d, J=2.10 Hz), 8.63 (1 H, d, J=2.10 Hz), 8.43 (1 H, d, J=5.85 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.05 Hz), 8.12 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.85 (1 H, td, J=8.05, 1.22 Hz), 7.69 (1 H, td, J=8.05, 1.22 Hz), 7.55 (1 H, d, J=5.85 Hz), 3.00 (1 H, d, J=6.83 Hz), 1.01 (1 H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 289 [M+H]+.
EJEMPLO 4(3) 2-Bromo-4-(4-(quinolin-3-il)-3-isopropil-1 H-pirazolof4,3-c1piridin-1 - ¡Dbenzonitrilo (4c) De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (4c) (44%) como un sólido blanco usando el compuesto (4b) en lugar del compuesto ( d). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.18 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.70 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.68 (1 H, d, J=5.98 Hz), 8.31 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.15—8.12 (4H, m), 8.06 (1 H, d, J=5.98 Hz), 7.88 (1 H, t, J=7.31 Hz), 7.72 (1 H, t, J=7.31 Hz), 3.05 (1 H, q, J=6.71 Hz), 1 .07 (6H, d, J=6.71 Hz); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]+.
EJEMPLO 4(4) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H- pirazolo[4,3-clpiridin-1-il)benzamida (4) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 2-(trans-4-hidrox¡ciclohex¡lam¡no)-4-{3-¡sopropil-4-(qu¡nolin-3-¡l)-1 H-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-1 -il}benzonitrilo usando el compuesto (4c) en lugar del compuesto (1e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (4) (rendimiento de la segunda etapa: 30%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il}benzonithlo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.19 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.70 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.60 (1 H, d, J=5.85 Hz), 8.48 (1 H, d, J=7.56 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.54 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.92 (1 H, brs), 7.87-7.84 (3H, m) 7.72 (1 H, t, J=7.44 Hz), 7.23 (1 H, brs), 7.02 (1 H, d, J=1.95 Hz), 6.90 (1 H, dd, J=8.54, 1.95 Hz), 4.56 (1 H, d, J=4.15 Hz), 3.49 (1 H, brs), 3.05 (1 H, q, J=6.83 Hz), 2.03 (1 H, d, J=10.9 Hz), 1.84 (1 H, d, J=10.9 Hz), 1.37-1.20 (4H, m), 1 .07 (1 H, q, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 521 [M+H]+.
EJEMPLO 5 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinoltn-3-il)-1 H- pirazolo[3,4-clpiridin-1-il)benzamida (5) EJEMPLO 5(1) 2-Bromo-4-(4-(quinolin-3-il)-3-isopropil-1 H-pirazolof3,4-c1piridin-1 - ¡Dbenzonitrilo (5a) De acuerdo con el ejemplo 4(1 ), se preparó 4-bromo-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-c]p¡ridina (rendimiento de la tercera etapa: 45%) como un sólido blanco usando 3,5-dibromo-piridina en lugar de 2,4-dicloropiridina. De acuerdo con el ejemplo 4(2), se preparó 3-{3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il}quinolina (rendimiento de la tercera etapa: 66%) usando 4-bromo-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar del compuesto (4a). De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (5a) (73%) como un sólido blanco usando 3-{3-¡sopropil-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-4-il}quinolina en lugar del compuesto (1 d). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.53 (1 H, s), 9.11 (1 H, d, J=1.71 Hz), 8.65 (1 H, d, J=1 .95 Hz), 8.46 (1 H, s), 8.39 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.17-8.14 (4H, m), 7.88 (1 H, t, J=7.50 Hz), 7.73 (1 H, t, J=7.50 Hz), 2.94 (1 H, q, J=6.95 Hz), 1.06 (6H, d, J=6.95 Hz); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]+.
EJEMPLO 5(2) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(quinol»n-3-il)-1 H- pirazolo[3,4-c1piridin-1 -il)benzamida (5) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 2-(trans-4-h¡drox¡c¡clohex¡lam¡no)-4-{3-isopropil-4-(qu¡nolin-3-¡l)-1 H-pirazolo[3,4-c]p¡r¡d¡n-1 -¡l}benzonitrilo usando el compuesto (5a) en lugar del compuesto (1e); y de acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (5) (rendimiento de la segunda etapa: 41%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-c]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.36 (1 H, s), 9.11 (1 H, d, J=1 .71 Hz), 8.64 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.49 (1 H, d, J=7.32 Hz), 8.37 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=8.29 Hz), 8.12 (1 H, d, J=8.29 Hz), 7.94-7.83 (3H, m), 7.72 (1 H, t, J=7.56 Hz), 7.23 (1 H, brs), 7.09 (1 H, s), 6.97 (1 H, dd, J=8.29, 1.71 Hz), 4.56 (1 H, d, J=4.59 Hz), 3.52-3.38 (2H, m), 2.95 (1 H, q, J=7.07 Hz), 2.04 (2H, d, J=10.7 Hz), 1.84 (2H, d, J=10.7 Hz), 1.42-1.22 (4H, m), 1.06 (6H, d, J=7.07 Hz); LRMS (ESI) m/z 521 [M+H]+.
EJEMPLO 6 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H- pirazoloí3,4-b1piridin-1-il)benzamida (6) EJEMPLO 6(1) 7-Óxido de 3-isopropil-1 H-pirazolor3,4-b1piridina (6a) De acuerdo con el ejemplo 3(1 ), se preparó 3-¡sopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡na (rendimiento de la tercera etapa: 62%) como una sustancia oleosa amarilla usando isobutilaldehido en lugar de propionaldehído; y de acuerdo con el ejemplo 1 (2), se preparó el compuesto (6a) (81 %) como un sólido blanco usando 3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina en lugar del compuesto (1a). 1H-RMN (CDCI3) d 8.37 (1 H, d, J=5.9 Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.05-7.15 (1 H, m), 3.39 (1 H, q, J=6.8 Hz), 1 .45 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 178 [M+H]+.
EJEMPLO 6(2) 4-Cloro-3-isopropil-1 H-pirazolof3,4-b1piridina (6b) De acuerdo con el ejemplo 1 (3), se preparó el compuesto (6b) (58%) como un sólido blanco usando el compuesto (6a) en lugar del compuesto (1 b). 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.41 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.27 (1H, d, J=4.88 Hz), 3.64 (1H, q, J=6.95 Hz), 1.37 (1H, d, J=6.95 Hz); LRMS (ESI) m/z 196 [M+H]+.
EJEMPLO 6(3) 3-{3-lsopropil-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-4-il)quinolina (6c) De acuerdo con el ejemplo 1(4), se preparó el compuesto (6c) (65%) como un sólido blanco usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1c).
H-RMN (DMSO-de) d 13.5 (1H, s), 9.08 (1H, d, J=2.20 Hz), 8.62 (1H, d, J=2.20 Hz), 8.59 (1H, d, J=4.63 Hz), 8.15 (1H, d, J=9.39 Hz), 8.12 (1H, d, J=9.39 Hz), 7.88 (1H, td, J=7.60, 1.46 Hz), 7.73 (1H, t, J=7.60 Hz), 7.21 (1H, d, J=4.63 Hz), 2.90 (1H, q, J=6.83 Hz), 1.00 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 289 [M+H]+.
EJEMPLO 6(4) 2-Bromo-4-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolof3,4-b1pirid¡n-1- il)benzon¡trilo (6d) De acuerdo con el ejemplo 1(5), se preparó el compuesto (6d) (59%) como un sólido blanco usando el compuesto (6c) en lugar del compuesto (1d). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.13 (1H, d, J=2.20 Hz), 8.99 (1H, d, J=1.71 Hz), 8.85 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.69 (1H, s), 8.65 (1H, dd, J=8.54, 1.95 Hz), 8.18-8.12 (3H, m), 7.90 (1H, t, J=7.25 Hz), 7.74 (1H, t, J=7.25 Hz), 7.53 (1H, d, J=4.88 Hz), 2.97 (1H, q, J=6.83 Hz), 1.05 (1H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI)m/z468 [M+H]+.
EJEMPLO 6(5) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (6) De acuerdo con el ejemplo 1(6), se preparó 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H^irazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitr¡lo como un sólido blanco usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1e); y de acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (6) (rendimiento de la segunda etapa: 62%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.07 (1H, d, J=1.95 Hz), 8.69 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.63 (1H, s), 8.36 (1H, d, J=7.07 Hz), 8.11 (1H, d, J=9.64 Hz), 8.07 (1H, d, J=9.64 Hz), 7.86-7.66 (5H, m), 7.42 (1H, dd, J=8.54, 1.71 Hz), 7.36 (1H, d, J=4.63 Hz), 7.07 (1H, brs), 4.53 (1H, s), 3.46 (1H, brs), 2.90 (1H, q, J=6.83 Hz), 2.06 (2H, d, J=11.4 Hz), 1.83 (2H, d, J=11.4 Hz), 1.34-1.17 (4H, m), 0.99 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 521 [M+H]+.
EJEMPLO 7 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(piridin-3-il)-1 H- pirazolo[3,4-blpiridin-1 -il)benzamida (7) EJEMPLO 7(1 ) 2-Bromo-4-(3-isopropil-4-(piridin-3-il)-1 H-pirazolof3,4-blpiridin-1 - ¡Dbenzonitrilo (7a) De acuerdo con el ejemplo 1 (4), se preparó un producto crudo de 3-isopropil-4-(piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1c) y usando ácido piridin-3-borónico en lugar de ácido quinolin-3-borónico, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (7a) (rendimiento de la segunda etapa: 60%) usando 3-isopropil-4-(piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina en lugar del compuesto (1d).
H-RMN (DMSO-d6) d 8.96 (1 H, d, J=2.14 Hz), 8.82-8.77 (3H, m), 8.63 (1 H, dd, J=8.60, 2.14 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.60 Hz), 8.09 (1 H, dt, J=7.85, 1 .95 Hz), 7.63 (1 H, dd, J=7.85, 4.76 Hz), 7.41 (1 H, d, J=4.76 Hz), 2.95 (1 H, q, J=6.83 Hz), 1.08 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 418 [M+H]+.
EJEMPLO 7(2) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(piridin-3-il)-1 H- pirazoloí3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (7) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-h¡drox¡c¡clohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(piridin-3-il)-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡din-1 -il}benzon¡tr¡lo usando el compuesto (7a) en lugar del compuesto (1e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (7) (rendimiento de la segunda etapa: 79%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -¡IJbenzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 8.80 (1 H, s), 8.76 (1 H, d, J=4.39 Hz), 8.69 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.40 (1 H, d, J=6.83 Hz), 8.06 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.80 (1 H, brs), 7.77 (1 H, d, J=8.23 Hz), 7.65-7.45 (2H, m), 7.28 (1 H, d, J=4.39 Hz), 7.12 (1 H, brs), 4.59 (1 H, d, J=3.90 Hz), 3.51 (1 H, m), 2.93 (1 H, q, J=6.65 Hz), 2.10 (2H, d, J=10.5 Hz), 1.87 (2H, d, J=10.5 Hz), 1 .42-1.22 (4H, m), 1 .06 (6H, d, J=6.65 Hz); LRMS (ESI) m/z 471 [M+H]+.
EJEMPLO 8 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(piridin-4-il)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (8) EJEMPLO 8(1) -Bromo^-IS-isopropil^-tpiridin^-in-I H-pirazolofS^-blpiridin-l - iDbenzonitrilo (8a) De acuerdo con el ejemplo 1 (4), se preparó un producto crudo de 3-¡soprop¡l-4-(p¡ridin-4-¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡r¡dina usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1 c) y usando ácido piridin-4-borónico en lugar de ácido quinolin-3-borónico, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (8a) (rendimiento de la segunda etapa: 62%) usando 3-isopropil-4-(piridin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina en lugar del compuesto (1d). 1 H-RMN (DMSO-d6) d 8.92 (1 H, d, J=1 .22 Hz), 8.82 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.79 (1 H, d, J=5.12 Hz), 8.63 (1 H, dd, J=8.54, 1.22 Hz), 8.14 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.66 (2H, d, J=5.12 Hz), 7.38 (1 H, d, J=4.63 Hz), 2.99 (1 H, q, J=6.58 Hz), 1.09 (6H, d, J=6.58 Hz); LRMS (ESI) m/z 418 [M+H]+.
EJEMPLO 8(2) 2-(Trans-4-hidroxiciclohex»lamino)-4-(3-isopropil-4-(piridin-4-il)-1 H- pirazolo[3,4-bTpiridin-1 -iDbenzamida (8) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-hidroxic¡clohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(p¡r¡din-4-¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡ridin-1 -¡l}benzon¡trilo usando el compuesto (8a) en lugar del compuesto (1e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (8) (rendimiento de la segunda etapa: 58%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(piridin-4-il)- H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f).
H-RMN (DMSO-de) d 8.77 (2H, d, J=5.85 Hz), 8.70 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.83 (1 H, d, J=1.71 Hz), 7.77 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.77 (1 H, brs), 7.63 (2H, d, J=5.85 Hz), 7.44 (1 H, dd, J=8.78, 1.71 Hz), 7.25 (1 H, d, J=4.63 Hz), 7.12 (1 H, brs), 4.58 (1 H, d, J=1.22 Hz), 3.50 (1 H, brs), 2.96 (1 H, q, J=6.83 Hz), 2.10 (2H, d, J=10.6 Hz), 1.87 (2H, d, J=10.6 Hz), 1 .42-1.22 (4H, m), 1 .07 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 471 [M+Hf.
EJEMPLO 9 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(benzofuran-2-il)-1 H- pirazolor3,4-b1piridin-1-il)benzamida (9) EJEMPLO 9(1) 2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(benzofuran-2-il)-1 H-pirazolof3l4-bTpiridin-1 - ¡Dbenzonitrilo (9a) De acuerdo con el ejemplo 1 (4), se preparó un producto crudo de 3-¡sopropil-4-(benzofuran-2-¡l)- H-p¡razolo[3,4-b]piridina usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1c) y usando ácido benzoíuran-2-borón¡co en lugar de ácido quinolin-3-borónico, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (9a) (rendimiento de la segunda etapa. 25%) usando 3-¡sopropil-4-(benzofuran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina en lugar del compuesto (1d).
H-RMN (DMSO-d6) d 8.96 (1 H, d, J=2.00 Hz), 8.81 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.62 (1 H, dd, J=8.72, 2.00 Hz), 8.14 (1 H, d, J=8.71 Hz), 7.83 (1 H, d, J=7.56 Hz), 7.80-7.73 (3H, m), 7.48 (1 H, t, J=7.31 Hz), 3.83 (1 H, q, J=6.59 Hz), 1.29 (6H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 457 [M+H]+.
EJEMPLO 9(2) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(benzofuran-2-il)-1 H- pirazolof 3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (9) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-h¡droxic¡clohexilam¡no)-4-{3-isopropil-4-(benzofuran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-1-¡l}benzonitr¡lo usando el compuesto (9a) en lugar del compuesto (1 e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (9) (rendimiento de la segunda etapa: 46%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(benzofuran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.73 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.43 (1 H, d, J=7.07 Hz), 7.86-7.76 (5H, m), 7.69 (2H, s), 7.48-7.46 (2H, m), 7.39 (1 H, t, J=7.44 Hz), 7.15 (1 H, brs), 4.60 (1 H, s), 3.80 (1 H, q, J=6.83 Hz), 3.52 (1 H, brs), 2.13 (2H, d, J=10.0 Hz), 1 .90 (2H, d, J=10.0 Hz), 1.41-1 .24 (10H, m); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]+.
EJEMPLO 10 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(furan-2-il)-1 H- pirazolo[3,4-bTpiridin-1 -il)benzamida (10) EJEMPL0 10(1) 2-Bromo-4-(3-ísopropil-4-(furan-2-il)-1 H-pirazolor314-b1piridin-1 - ¡Dbenzonitrilo (10a) De acuerdo con el ejemplo 1 (4), se preparó un producto crudo de 3-¡sopropil-4-(furan-2-¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1 c) y usando ácido furan-2-borónico en lugar de ácido quinolin-3-borónico, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (10a) (rendimiento de la segunda etapa: 40%) usando 3-isopropil-4-(furan-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina en lugar del compuesto (1 d). 1H-RMN (DMSO-de) d 8.95 (1 H, d, J=2.08 Hz), 8.71 (1 H, d, J=5.00 Hz), 8.60 (1 H, dd, J=8.78, 2.08 Hz), 8.12 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.10 (1 H, d, J=1.71 Hz), 7.60 (1 H, d, J=5.00 Hz), 7.31 (1 H, d, J=3.42 Hz), 6.82 (1 H, dd, J=3.42, 1 .71 Hz), 3.80 (1 H, q, J=6.83 Hz), 1 .26 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 407 [M+H]+.
EJEMPLO 10(2) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(furan-2-il)-1 H- pirazolor3,4-blpiridin-1-il)benzamida (10) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-h¡droxic¡clohex¡lamino)-4-{3-¡sopropil-4-(furan-2-¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-1-¡l}benzon¡tr¡lo usando el compuesto (10a) en lugar del compuesto (1e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (10) (rendimiento de la segunda etapa: 59%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclo exilamino)-4-{3-isopropil-4-(furan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iljbenzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.62 (1 H, d, J=4.75 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.07 Hz), 8.07 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.83 (1 H, brs), 7.75 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.49 (1 H, d, J=4.75 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.53 Hz), 7.24 (1 H, d, J=2.93 Hz), 7.12 (1 H, brs), 6.79 (1 H, d, J=2.93 Hz), 4.59 (1 H, d, J=3.66 Hz), 3.76 (1 H, q, J=6.59 Hz), 3.50 (1 H, brs), 2.10 (2H, d, J=10.5 Hz), 1 .87 (2H, d, J=10.5 Hz), 1.32-1.30 (10H, m); LRMS (ESI) m/z 460 [M+H]+.
EJEMPLO 11 2-(Trans^-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(5-metoxipiridin-3-il)- 1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (11 ) EJEMPL0 11 (1 ) 2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(5-metox¡pirid»n-3-il)- H-pirazolof3,4-b1piridin-1 - ¡Dbenzonitrilo (11a) De acuerdo con el ejemplo 1 (4), se preparó un producto crudo de 3-isopropil-4-(5-metoxipiridin-3-il)- H-pirazolo[3,4-b]piridina usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1c) y usando éster de pinacol de ácido 5-metoxipiridin-3-borónico en lugar de ácido quinolin-3-borónico, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (1 1 a) (rendimiento de la segunda etapa: 45%) usando 3-isopropil-4-(5-metoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-bjpiridina en lugar del compuesto (1d). 1H-RMN (DMSO-de) d 8.97 (1 H, d, J=1 .77 Hz), 8.80 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.63 (1 H, dd, J=8.72, 1.77 Hz), 8.50 (1 H, d, J=2.68 Hz), 8.39 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J=8.72 Hz), 7.70 (1 H, s), 7.42 (1 H, d, J=4.63 Hz), 3.91 (3H, s), 2.99 (1 H, q, J=6.96 Hz), 1.12 (1 H, d, J=6.96 Hz); LRMS (ESI) m/z 448 [M+H]+.
EJEMPLO 11(2) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(5-metoxipiridin-3-il)- I H-pirazolofS^-blpiridin-l -iDbenzamida (11) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-hidrox¡c¡clohex¡lamino)-4-{3-¡sopropil-4-(5-metoxipindin-3-¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-1-¡l}benzon¡tr¡lo usando el compuesto (1 1 a) en lugar del compuesto (1e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (11 ) (rendimiento de la segunda etapa: 38%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(5-metoxipiridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 8.71 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.49 (1 H, d, J=2.80 Hz), 8.42 (1 H, d, J=7.07 Hz), 8.39 (1 H, d, J=1.89 Hz), 7.85 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.83 (1 H, brs), 7.78 (1 H, d, J=8.60 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=2.80, 1 .95 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=8.60, 1.89 Hz), 7.31 (1 H, d, J=4.63 Hz), 7.14 (1 H, brs), 4.59 (1 H, d, J=4.15 Hz), 3.91 (3H, s), 3.52 (1 H, brs), 2.98 (1 H, q, J=6.83 Hz), 2.12 (2H, d, J=10.9 Hz), 1.89 (2H, d, J=10.9 Hz), 1.41-1.22 (4H, m), 1.11 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 501 [M+H]+.
EJEMPLO 12 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilam'»no)^-(3-isopropil-4-(1-metil-1H-indol-5-il)- 1H-pirazolor3,4-b1piridin-1-il)benzamida (12) EJEMPL0 2(1) 2-Bromo-4-(3-isopropil-4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazoloP^-blpiridin- 1-il)benzonitrilo (12a) De acuerdo con el ejemplo 1(4), se preparó un producto crudo de 3-isopropil-4-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1c), y usando éster de pinacol de ácido 1-metilindol-5-borónico en lugar de ácido quinolin-3-borónico, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(5), se preparó el compuesto (12a) (rendimiento de la segunda etapa: 90%) usando 3-isopropil-4-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina en lugar del compuesto (1d).
H-RMN (DMSO-d6) d 8.97 (1H, d, J=1.95 Hz), 8.69 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.64 (1H, dd, J=8.66, 1.95 Hz), 8.I0 (1H, d, J=8.66 Hz), 7.74 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=8.29 Hz), 7.45 (1H, d, J=3.05 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.29 Hz), 7.31 (1H, d, J=4.88 Hz), 6.54 (1H, d, J=3.05 Hz), 3.87 (3H, s), 3.12 (1H, t, J=6.83 Hz), 1.03 (1H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]+.
EJEMPLO 12(2) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(1-metil-1 H-indol-5-il)- De acuerdo con el ejemplo 1(6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-hidrox¡ciclohexilamino)-4-{3-¡soprop¡l-4-(1-met¡l-1 H-indol-5-¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-b]p¡ridin-1-il}benzon¡trilo usando el compuesto (12a) en lugar del compuesto (1 e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (12) (rendimiento de la segunda etapa: 58%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-ds) d 8.62 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.42 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.91 (1 H, d, J=1.77 Hz), 7.80 (1H, brs), 7.78 (1 H, d, J=8.72 Hz), 7.75 (1 H, d, J=1.40 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.48 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=8.72, 1 .77 Hz), 7.45 (1 H, d, J=2.93 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=8.48, 1.40 Hz), 7.22 (1 H, d, J=4.63 Hz), 7.12 (1 H, brs), 6.55 (1 H, d, J=2.93 Hz), 4.58 (1 H, d, J=4.15 Hz), 3.88 (3H, s), 3.52 (1 H, brs), 3.12 (1 H, q, J=6.83 Hz), 2.13 (2H, d, J=11.5 Hz), 1 .89 (2H, d, J=11.5 Hz), 1.41-1.22 (4H, m), 1.04 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 523 [M+Hf.
EJEMPLO 13 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(1 H-pirrolor2,3- bTpiridin-5-il)- H-pirazolo[3,4-blpiridin-1-il}benzamida (13) EJEMPL0 13(1) 2-Bromo-4-(3-¡sopropil-4-(1 -[(2-(trimetilsii¡l)etox¡)metin-1 H-pirrolor2.3- blp¡ridin-5-il)-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1-¡l)benzonitrilo (13a) De acuerdo con el ejemplo 1 (4), se preparó un producto crudo de 3-isopropil-4-{1 -{[2-(tr¡met¡lsilil)etoxi]metil}-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1 H-p¡razolo[3,4-b]pirid¡na usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1 c) y usando éster de pinacol de ácido 1-(2-trimetilsililetoximetil)-1 H-pirrolo[2,3-bjpiridin 5-borónico en lugar de ácido quinolin-3-borónico, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (13a) (rendimiento de la segunda etapa: 58%) usando 3-isopropil-4-{1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡na en lugar del compuesto (1d). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.09 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.88 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.76 (1 H, dd, J=8.72, 1.95 Hz), 8.59 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.37 (1 H, d, J=1.95 Hz). 8.24 (1 H, d, J=8.72 Hz), 7.90 (1 H, d, J=3.54 Hz), 7.51 (1 H, d, J=4.88 Hz), 6.79 (1 H, d, J=3.54 Hz), 5.82 (2H, s), 3.67 (2H, t, J=7.99 Hz), 3 13 (1 H, d, J=6.83 Hz), 1.15 (6H, d, J=6.83 Hz), 0.95 (2H, d, J=7.99 Hz), 0.00 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 587 [ +H]+.
EJEMPLO 13(2) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(1 -f(2- (trimetilsilil)etoxi)metin-1 H-pirrolo[2,3-b1piridin-5-il}-1 H-pirazolo[3,4- b1piridin-1 -il)benzamida (13b) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-¡sopropil-4-{1-[(2-(trimetils¡l¡l)etox¡)-metil]-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-5-il}-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡r¡din-1 -il}benzon¡trilo usando el compuesto (13a) en lugar del compuesto (1e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (13b) (rendimiento de la segunda etapa: 55%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-{1-[(2-(trimetilsiril)etoxi)metil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1 H-pirazolo[3,4-b)piridin-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.78 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.59 (1 H, d, J=1.71 Hz), 8.52 (1 H, d, J=7.07 Hz), 8.36 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.93 (1 H, brs), 7.85-7.76 (2H, m), 7.58 (1 H, dd, J=8.54, 1 .71 Hz), 7.39 (1 H, d, J=4.63 Hz), 7.22 (1 H, brs), 6.78 (1 H, d, J=3.66 Hz), 5.82 (2H, s), 4.68 (1 H, d, J=4.15 Hz), 3.67 (2H, d, J=8.05 Hz), 3.61 (1 H, brs), 3.11 (1 H, q, J=6.83 Hz), 2.22 (2H, d, J=10.49 Hz), 1 .99 (2H, d, J=10.49 Hz), 1 .51 -1 .33 (4H, m), 1.14 (6H, d, J=6.83 Hz), 0.95 (2H, d, J=8.05 Hz), 0.00 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 640 [M+H]\ EJEMPLO 13(3) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(1 H-pirrolor213- blpiridin-S-iD-I H-pirazolofS^-blpiridin-l-iDbenzamida (13) Se añadió ácido clorhídrico (una solución 6.0 M en agua, 0.78 mL) a una solución del compuesto (13b) (0.100 g) en THF (0.78 ml_), seguido de agitación a 50°C por 12 horas. El pH se ajustó a 10 con una solución de hidróxido de sodio acuoso, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló. Se añadieron cloroformo y éter al residuo, y el precipitado se recogió por filtración, para dar el compuesto (13) (0.057 g, 71 %) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d 11.9 (1 H, s), 8.67 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.44-8.41 (2H, m), 8.20 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.90 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.84 (1 H, brs), 7.78 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.62 (1 H, d, J=3.18 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=8.54, 2.20 Hz), 7.29 (1 H, d, J=4.63 Hz), 7.14 (1 H, brs), 6.59 (1 H, dd, J=3.18, 1.95 Hz), 4.59 (1 H, d, J=4.39 Hz), 3.53 (1 H, brs), 3.03 (1 H, q, J=6.83 Hz), 2.12 (2H, d, J=10.9 Hz), 1.89 (2H, d, J=10.9 Hz), 1 .42-1.22 (4H, m), 1.06 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]+.
EJEMPLO 14 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(1-metil-1 H- pirroloF2<3-b1pirid»n-5-il)-1H-pirazoioí3,4-b1piridin-1-ii)benzam»da (14) EJEMPL0 14(1 ) 2-Bromo-4-(3-isopropil-4-(1 -metil-1 H-pirrolof2,3-b1piridin-5-il)-1 H- pirazolo[3,4-b)piridin-1 -il)benzonitrilo (14a) De acuerdo con el ejemplo 1 (4), se preparó un producto crudo de 3-isoprop¡l-4-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b)pirid¡n-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡dina usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1 c) y usando ácido 1-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-borónico en lugar de ácido quinolin-3-borónico, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (14a) (rendimiento de la segunda etapa: 34%) usando 3-isopropil-4-(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina en lugar del compuesto (1d).
H-RMN (DMSO-ds) d 9.00 (1 H, d, J=1.22 Hz), 8.77 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.66 (1 H, dd, J=8.72, 1.40 Hz), 8.47 (1 H, d, J=1.40 Hz), 8.24 (1 H, d, J=1.22 Hz), 8.15 (1 H, d, J=8.72 Hz), 7.68 (1 H, d, J=3.30 Hz), 7.40 (1 H, d, J=4.88 Hz), 6.61 (1 H, d, J=3.30 Hz), 3.92 (3H, s), 3.04 (1 H, q, J=6.58 Hz), 1 .06 (1 H, d, J=6.58 Hz); LRMS (ESI) m/z 471 [M+H]+.
EJEMPLO 14(2) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(1-metil-1H- pirrolof213-b1piridin-5-il)-1H-pirazolo[3,4-bTpiridin-1-il)benzamida (14) De acuerdo con el ejemplo 1(6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-hidrox¡ciclohex¡lam¡no)-4-(1-met¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-il)-1 H-p¡razolo[3,4-b]pirid¡n-1-¡l}benzonitrilo usando el compuesto (14a) en lugar del compuesto (1e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (14) (rendimiento de la segunda etapa: 30%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-p¡razolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f).
H-RMN (DMSO-d6) d 8.66 (1H, d, J=4.63 Hz), 8.45 (1H, d, J= .95 Hz), 8.41 (1H, d, J=7.07 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.95 Hz), 7.87 (1H, d, J=1.71 Hz), 7.82 (1H, brs), 7.77 (1H, d, J=8.78 Hz), 7.65 (1H, d, J=3.42 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.78, 1.71 Hz), 7.27 (1H, d, J=4.63 Hz), 7.11 (1H, brs), 6.59 (1H, d, J=3.42 Hz), 4.59 (1H, d, J=3.90 Hz), 3.91 (3H, s), 3.50 (1H, brs), 3.01 (1H, q, J=6.83 Hz), 2.11 (2H, d, J=10.7 Hz), 1.88 (2H, d, J=10.7 Hz), 1.42-1.22 (4H, m), 1.04 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 524 [M+H]+.
EJEMPLO 15 2-(Trans^-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(1-metoxirnetil-1 H- pirrolo[2,3-b1piridin-5-il)-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (15) EJEMPL0 15(1 ) 2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(1 -metoximetil-1H-pirrolor2l3-b1piridin-5-¡l)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)benzonitrilo (15a) De acuerdo con el ejemplo 1 (4), se preparó un producto crudo de 3-isopropil-4-(1 -metoximetil- H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-bjpiridina usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1 c) y usando ácido 1-metoximetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-borónico en lugar de ácido quinolin-3-borónico, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (15a) (rendimiento de la segunda etapa: 40%) usando 3-isopropil-4-(1-metoximetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina en lugar del compuesto (1d).
H-RMN (DMSO-de) d 9.00 (1 H, d, J=2.07 Hz), 8.78 (1 H, d, J=4.82 Hz), 8.66 (1 H, d, J=8.78 Hz), 8.50 (1 H, d, J=2.07 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.07 Hz), 8.15 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.82 (1 H, d, J=3.60 Hz), 7.43 (1 H, d, J=4.82 Hz), 6.70 (1 H, d, J=3.60 Hz), 5.69 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.03 (1 H, q, J=6.83 Hz), 1.05 (1 H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 501 [M+H]+.
EJEMPLO 15(2) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(1 -metoximetil-1 H- pirrolof2,3-bTpiridin-5-il)-1 H-pirazolof3,4-bTpiridin-1-il)benzamida (15) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-hidrox¡ciclohexilamino)-4-{3-¡sopropil-4-(1-metox¡metil-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo usando el compuesto (15a) en lugar del compuesto (1e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (15) (rendimiento de la segunda etapa: 45%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(1 -metoximetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f).
H-RMN (DMSO-dg) d 8.67 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.48 (1 H, d, J=1 .46 Hz), 8.41 (1 H, d, J=6.83 Hz), 8.26 (1 H, d, J=1.46 Hz), 7.87 (1 H, s), 7.84-7.78 (3H, m), 7.47 (1 H, dd, J=8.78, 1 .22 Hz), 7.30 (1 H, d, J=4.63 Hz), 7.12 (1 H, brs), 6.68 (1 H, d, J=3.66 Hz), 5.68 (2H, s), 4.59 (1 H, d, J-2.93 Hz), 3.50 (1 H, brs), 3.26 (3H, s), 3.00 (1 H, q, J=6.83 Hz), 2.11 (2H, d, J=11 .7 Hz), 1 .88 (2H, d, J=10.9 Hz), 1.42-1.22 (4H, m), 1 .03 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 554 [M+H]+.
EJEMPLO 16 4-(4-(1-Bencil-1H-pirazol-4-il)-3-isopropil-1H-pirazolor3^-b1piridin-1-il)-2- (trans-4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (16) EJEMPL016(1) 4-f4-(1-Bencil-1H-pirazol-4-in-3-isopropil-1H-pirazolor3,4-b1p¡ridin-1-il)-2- bromo-benzonitrilo (16a) De acuerdo con el ejemplo 1(4), se preparó un producto crudo de 4-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]p¡r¡dina usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1c) y usando éster de pinacol de ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-il-borónico en lugar de ácido quinolin-3-borónico, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(5), se preparó el compuesto (16a) (rendimiento de la segunda etapa: 52%) usando 4-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-bjpiridina en lugar del compuesto (1d). 1H-RMN (DMSO-de) d 8.94-8.98 (1H, m), 8.67 (1H, dd, J=4.9, 1.0 Hz), 8.58-8.65 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.11 (1H, dd, J=8.6, 1.2 Hz), 7.89 (1H, s), 7.28-7.44 (6H, m), 5.47 (2H, s), 3.35 (1H, q, J=6.8 Hz), 1.13 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 497 [M+H]+.
EJEMPLO 16(2) 4-(4-(1-Bencil-1H-pirazol-4-il)-3-isopropil-1H-pirazolor3,4-b1piridin-1-il)-2- (trans-4-hidroxiciclohexilamino)benzonitrilo (16b) De acuerdo con el ejemplo 1(6), se preparó el compuesto (16b) (71%) usando el compuesto (16a) en lugar del compuesto (1e). 1H-RMN (DMSO-de) d 8.59 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.35 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.88 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=8.6, 1.9 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.29-7.43 (5H, m), 7.25 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.83 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.47 (2H, s), 4.60 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.30-3.52 (3H, m), 1.80-2.20 (4H, m), 1.20-1.50 (4H, m), 1.12 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 532 [M+H]+.
EJEMPLO 16(3) 4-{4-(1 -Bencil-1 H-pirazol-4-il)-3-isopropil-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -ill-2- (trans-4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (16) De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (16) (82%) como un sólido blanco usando el compuesto (16b) en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 8.57 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.40 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.34 (1H, s), 7.85-7.90 (2H, m), 7.80 (1H, brs), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.28-7.43 (5H, m), 7.21 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.12 (1H, brs), 5.47 (2H, s), 4.58 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.30-3.60 (3H, m), 1.80-2.20 (4H, m), 1.20-1.45 (4H, m), 1.13 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 550 [M+H]+.
EJEMPLO 17 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(tiofen-3-il)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (17) EJEMPLO 17(1 ) 2-Bromo-4-(3-isopropil-4-(tiofen-3-il)-1H-pirazolof3,4-blpiridin-1 - il)benzonitrilo (17a) De acuerdo con el ejemplo 1 (4), se preparó un producto crudo de 3-¡soprop¡l-4-(tiofen-3-il)-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridina usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1 c) y usando ácido tiofen-3-il-borónico en lugar de ácido quinolin-3-borónico, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (17a) (rendimiento de la segunda etapa: 52%) usando 3-isopropil-4-(tiofen-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡na en lugar del compuesto (1d). 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.97 (1 H, s), 8.60-8.75 (2H, m), 7.78-8.17 (3H, m), 7.44 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.35 (1 H, d, J=4.9 Hz), 3.24 (1 H, q, J=6.8 Hz), .13 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 423 [M+Hf.
EJEMPLO 17(2) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(tiofen-3-il)-1H- pirazolor3,4-b1piridin-1-il)benzonitrilo (17b) De acuerdo con el ejemplo 1(6), se preparó el compuesto (17b) (61%) usando el compuesto (17a) en lugar del compuesto (1e). 1H-RMN (DMSO-de) 8.64 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.02 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J=3.0, 1.4 Hz), 7.80 (1H, dd, J=4.9, 3.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J=4.9, 1.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=4.6 Hz), 5.84 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.61 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.30-3.52 (2H, m), 3.22 (1H, q, J=6.8 Hz), 1.80-2.20 (4H, m), 1.20-1.50 (4H, m), 1.11 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 458 [M+H]+.
EJEMPLO 17(3) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-|3-isopropil-4-(tiofen-3-il)-1H- pirazolor3,4-blpiridin-1-il>benzamida (17) De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (17) (89%) como un sólido blanco usando el compuesto (17b) en lugar del compuesto (1f).
H-RMN (DMSO-d6) 8.63 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.41 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.90 (1H, dd, J=3.0, 1.2 Hz), 7.86 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.74-7.82 (3H, m), 7.46 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J=4.9, 1.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.12 (1 H, brs), 4.58 (1 H, d, J=4.2 Hz), 3.30-3.60 (2H, m), 3.22 (1 H, q, J=6.8 Hz), 1 .80-2.20 (4H, m), 1 .20-1 .45 (4H, m), 1.12 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 476 [M+H]+.
EJEMPL0 18 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(6-metoxipir¡din-3-il)- 1 H-pirazolo[3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (18) EJEMPLO 18(1 ) 2-Bromo-4-(3-isopropi -(6-metoxipiridin-3-il)-1 H^irazolor3,4-blpiridin-1 - ¡Dbenzonitrilo (18a) De acuerdo con el ejemplo 1 (4), se preparó un producto crudo de 3-¡sopropil-4-(6-metoxip¡rid¡n-3-¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡na usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1c) y usando ácido 6-metoxip¡ridin-3-il-borónico en lugar de ácido quinolin-3-borónico, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(5), se preparó el compuesto (18a) (rendimiento de la segunda etapa: 60%) usando 3-isopropil-4-(tiofen-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridina en lugar del compuesto (1 d). 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.97 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.76 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.63 (1 H, dd, J=8.8, 1 .7 Hz), 8.42 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.00 (1 H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.36 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.03 (1 H, d, J=8.8 Hz), 3.96 (3H, s), 3.06 (1 H, q, J=6.6 Hz), 1 .12 (6H, d, J=6.6 Hz); LRMS (ESI) m/z 448 [M+H]+.
EJEMPLO 18(2) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(6-metoxipiridin-3-il)- H-pirazolorS^-blpiridin-l-i benzonitrilo (18b) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó el compuesto ( 8b) (77%) usando el compuesto (18a) en lugar del compuesto (1e). 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.68 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.41 (1 H, d, J=2.4 Hz), 7.95-8.05 (2H, m), 7.70 (1 H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.63 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.28 (1 H, d, J=4.6 Hz), 7.03 (1 H, d, J=8.5 Hz), 5.86 (1 H, d, J=7.6 Hz), 4.61 (1 H, d, J=4.4 Hz), 3.96 (3H, s), 3.30-3.52 (2H, m), 3.03 (1 H, q, J=6.8 Hz), 1 .80-2.20 (4H, m), 1.20-1.50 (4H, m), 1.11 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 483 [M+H]+.
EJEMPLO 18(3) 2-(Trans^-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropi -(6-metoxipiridin-3-il)- 1 H-pirazolor3,4-blpiridin-1 -il)benzamida (18) De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (18) (63%) como un sólido blanco usando el compuesto (18b) en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 8.67 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.37-8.45 (2H, m), 7.99 (1 H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.85 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.82 (1 H, brs), 7.78 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=8.6, 1.7 Hz), 7.25 (1 H, d, J=4.6 Hz), 7.13 (1 H, brs), 7.03 (1 H, d, J=8.6 Hz), 4.59 (1 H, d, J=4.4 Hz), 3.96 (3H, s), 3.30-3.60 (2H, m), 3.03 (1 H, q, J=6.8 Hz), 1.80-2.20 (4H, m), 1 .20-1 .45 (4H, m), 1 .12 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 501 [M+H]*.
EJEMPLO 19 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(5,6,7,8- tetrahidroquinolin-3-il)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1-il)benzamida (19) De acuerdo con el ejemplo 1 (4), se preparó un producto crudo de 3-¡sopropil-4-(5,6,7,8-tetrah¡droqu¡nol¡n-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡rid¡na usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1c) y usando ácido 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il-borónico en lugar de ácido quinolin-3-borónico, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó un producto crudo de 2-bromo-4-{3-isopropil-4-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo usando 3-isopropil-4-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina en lugar del compuesto (1d), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonithlo usando 2- bromo-4-{3-isopropil-4-(5,6 ,8-tetrahidroquinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -¡l}benzon¡trilo en lugar del compuesto (1 e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (19) (rendimiento de la cuarta etapa: 2%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-isopropil-4-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -iljbenzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.67 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.50 (1 H, s), 8.42 (1 H, d, J=7.1 Hz), 7.86 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.84 (1 H, brs), 7.78 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.46 (1 H, dd, J=8.8, 1 .9 Hz), 7.25 (1 H, d, J=4.6 Hz), 7.14 (1 H, brs), 4.60 (1 H, d, J=4.2 Hz), 3.30-3.60 (2H, m), 3.01 (1 H, q, J=6.8 Hz), 2.82-2.95 (4H, m), 1 .80-2.20 (8H, m), 1 .20-1.45 (4H, m), 1.13 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 525 [M+H]\ EJEMPLO 20 2-(Benciíamino)-4-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 - iPbenzamida (20) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 2-(bencilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1e) y usando bencilamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (20) (rendimiento de la segunda etapa: 22%) como un sólido blanco usando 2-(bencilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.07 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.91 (1 H, t, J=5.8 Hz), 8.68 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.61 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.09 (2H, t, J=9.2 Hz), 7.87-7.66 (4H, m), 7.57 (1 H, dd, J=1.9, 6.8 Hz), 7.42-7.26 (5H, m), 7.18 (1 H, t, J=7.2 Hz), 4.44 (1 H, d, J=5.7 Hz), 2.95-2.82 (1 H, m), 0.97 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 513 [M+H]+.
EJEMPLO 21 4-(3-lsopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolof3,4-b1pirid«n-1 -il>-2-(piridin-2- ilamino)benzamida (21) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3H'l)-1 H-pirazolo(3,4-b]piridin-1-il}-2-(piridin-2-ilamino)benzonitrilo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1e) y usando 2-aminopiridina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (21 ) (rendimiento de la segunda etapa: 14%) como un sólido blanco usando 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo(3,4-b]piridin-1 -il}-2-(piridin-2-ilamino)benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.68 (1 H, s), 9.16 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.79 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.71 (1 H, s), 8.26-8.24 (2H, m), 8.16 (2H, t, J=8.4 Hz), 7.97 (2H, s), 7.94-7.97 (1 H, m), 7.77-7.67 (2H, m), 7.44 (1 H, d, J=4.6 Hz), 6.92-6.88 (1 H, m), 2.99 (1 H, q, J=6.8 Hz), 1 .07 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 500 [M+H]+.
EJEMPLO 22 4-(3-lsopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -il)-2-(2- (pirrolidin-1 -il)ettlamino)benzamida (22) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 4-{3-isopropil-4-(qu¡nolin-3-¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡rid¡n-1 -¡l}-2-{2-(pirrol¡din-1 -il)etilamino}benzonitrilo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1e) y usando N-(2-aminoetil)p¡rrolidina en lugar de trans-aminociciohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (22) (rendimiento de la segunda etapa: 61 %) como un sólido blanco usando 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-{2-(pirrolidin-1 -il)etilamino}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.14 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.76 (1 H, d, J=4 6 Hz), 8.69 (1 H, d, J=1.6 Hz), 8.52 (1 H, t, J=5.1 Hz), 8.15 (1 H, t, J=8.6 Hz), 7.93-7.87 (1 H, m), 7.81-7.72 (3H, m), 7.56 (1 H, dd, J=1.9, 6.5 Hz), 7.42 (1 H, d, J=4.6 Hz), 2.96 (1 H, g, J=6.8 Hz), 2.80-2.70 (2H, m), 2.55-2.49 (6H, m), 1.74-1 .68 (4H, m), 1.06 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 520 [M+H]+.
EJEMPLO 23 4-(3-lsopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -íl>-2-(3- (metiltio)propilamino)benzamida (23) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 4-{3-isoprop¡l-4- (quinol¡n-3-il)-1 H-p¡razolo[3,4-b]pirid¡n-1-¡l}-2-{3-(metiltio)propilamino}-benzonit lo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1 e) y usando 3-metiltiopropilamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (23) (rendimiento de la segunda etapa: 67%) como un sólido blanco usando 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-{3-(metiltio)propilamino}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.07 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.69 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.61 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.48 (1 H, t, J=5.4 Hz), 8.09 (2H, t, J=9.2 Hz), 7.86-7.76 (3H, m), 7.70-7.65 (1 H, m), 7.51 (1 H, dd, J=1.9, 7.0 Hz), 7.34 (1 H, d, J=4.6 Hz), 2.95-2.85 (1 H, m), 2.58-2.45 (4H, m), 2.02 (3H, s), 1 .93-1.83 (2H, m), 1.00 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 511 [M+H]+.
EJEMPLO 24 4-f 3-lsopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolof 3,4-b1piridin-1 -il)-2-(1 - metilpiperidin-4-ilamino)benzamida (24) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 4-{3-isopropil-4- (quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-1 -il}-2-(1 -metilpiperidin-4-ilamino)-benzonitrilo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1e) y usando 4-amino-1 -metilp¡peridina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (24) (rendimiento de la segunda etapa: 40%) como un sólido blanco usando 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(1 -metilpiperidin-4-ilamino)benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.12 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.73 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.67 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.51 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.13 (2H, t, J=8.9 Hz), 7.91-7.70 (4H, m), 7.46 (1 H, dd, J=1 .9, 6.8 Hz), 7.40 (1 H, d, J=4.6 Hz), 2.94 (1 H, g, J=6.8 Hz), 2.71-2.67 (2H, m), 2.18-2.02 (8H, m), 1 .54-1.47 (2H, m), 1 .03 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 520 [M+H]+.
EJEMPLO 25 4-(3-lsopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolor314-b1piridin-1-il)-2- (neopentilamino)benzamida (25) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 4-{3-¡sopropil-4- (quinol¡n-3-il)-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridin-1 -¡l}-2-(neopentilam¡no)benzon¡tr¡lo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1e) y usando neopentilamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (25) (rendimiento de la segunda etapa: 60%) como un sólido blanco usando 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(neopentilamino)benzon¡trilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.12 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.75 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.67 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.13 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.91 -7.70 (4H, m). 7.49 (1 H, dd, J=1.9, 6.8 Hz), 7.40 (1 H, d, J=4.9 Hz), 3.01 -2.89 (3H, m), 1.06-1.01 (15H, m); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]+.
EJEMPLO 26 4-(3-lsopropil-4-(guinolin-3-il)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -il>-2-(3- (metiltio)fenilamino)benzamida (26) De acuerdo con el ejemplo 1(6), se preparó 4-{3-¡sopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-1-il}-2-{3-(metiltio)fenilamino}- benzonitrilo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1e) y usando 3-(metiltio)anilina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (26) (rendimiento de la segunda etapa: 61%) como un sólido blanco usando 4-{3-¡sopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-{3-(metiltio)fenilamino}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.11 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.75 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.67 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.60 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.91 -7.70 (4H, m), 7.49 (1 H, dd, J=1.9, 6.8 Hz), 8.13 (1 H, t, J=8.6 Hz), 7.94-7.85 (2H, m), 7.79-7.70 (2H, m), 7.42 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.32-7.25 (2H, m), 7.01 (1 H, d, J=7.3 Hz), 6.90 (1 H, d, J=7.3 Hz), 2.93 (1 H, g, J=6.8 Hz), 1.02 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 545 [M+H]+.
EJEMPLO 27 2-(2-(Dimetilamino)etilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -iDbenzamida (27) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 2-{2-(dimetilamino)etilamino}-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)- H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1e) y usando ?,?-dimetiletilendiamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (27) (rendimiento de la segunda etapa: 57%) como un sólido blanco usando 2-{2-(dimetilamino)etilamino}-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f).
H-RMN (DMSO-d6) d 9.14 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.76 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.69 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.46 (1 H, t, J=5.1 Hz), 8.15 (1 H, t, J=8.3 Hz), 7.93-7.87 (1 H, m), 7.83-7.71 (3H, m), 7.56 (1 H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.42 (1 H, d, J=4.9 Hz), 2.96 (1 H, g, J=6.8 Hz), 2.58-2.49 (4H, m), 2.24 (6H, s), 1.06 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 494 [M+H]+.
EJEMPLO 28 4-{3-lsopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolof3,4-blpiridin-1 -il}-2-(2-(piridin- 2-il)etilamino)benzamida (28) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-1-il}-2-{2-(piridin-2-il)etilamino}-benzonitrilo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1e) y usando 3-(2-aminoetil)piridina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (28) (rendimiento de la segunda etapa: 67%) como un sólido blanco usando 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-{2-(piridin-2-il)etilamino}benzonitrilo en lugar del compuesto (10- 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.15 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.78 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.69-8.61 (3H, m), 8.45 (1 H, dd, J=1.6, 3.2 Hz), 8.16 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.95-7.72 (6H, m), 7.56 (1 H, dd, J=1.9, 6.8 Hz), 7.44 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.38-7.34 (1 H, m), 3.55-3.47 (2H, m), 3.03-2.92 (3H, m), 1.07 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 528 [ +H]+.
EJEMPLO 29 2-(3-(Dimetilamino)propilamino)-4-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H- pirazolor3,4-blpiridin-1 -il)benzamida (29) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 2-{3- (d¡metilamino)propilam¡no}-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)- H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-1 -il}benzonitr¡lo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1e) y usando N,N-d¡metil-1 ,3-propanodiamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (29) (rendimiento de la segunda etapa: 14%) como un sólido blanco usando 2-{3-(dimetilamino)propilamino}-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.12 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.75 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.67 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.50-8.46 (1 H, m), 8.14 (1 H, t, J=8.4 Hz), 7.91 -7.70 (4H, m), 7.52 (1 H, dd, J=1 .9, 6.8 Hz), 7.41 (1 H, d, J=4.9 Hz), 2.94 (1 H, q, J=6.8 Hz), 2.80-2.66 (1 H, m), 2.50-2.44 (8H, m), 1.97-1.88 (2H, m), 1 .04 (6H, d , J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 508 [M+H]+.
EJEMPLO 30 2-(Ciclohexilmetilamino)-4-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolof3l4- b1piridin-1-il)benzamida (30) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 2- (c¡clohex¡lmetilamino)-4-{3-¡sopropil-4-(quinolin-3-¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -¡IJbenzonitrilo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1e) y usando aminometilciclohexano en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (30) (rendimiento de la segunda etapa: 56%) como un sólido blanco usando 2-(ciclohexilmetilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (CDCI3) d 9.07 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.67 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.30 (1 H, d, J=1 .9 Hz), 8.24 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.86-7.82 (2H, m), 7.71 -7.60 (2H, m), 7.16 (1 H, d, J=4.9 Hz), 3.16 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.97 (1 H, q, J=7.0 Hz), 1.95-1 .90 (2H, m), 1.79-1 .71 (5H, m), 1 .32-1.01 (11 H, m); LRMS (ESI) m/z 519 (M+H]+.
EJEMPLO 31 4-(3-lsopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-1 -il)-2-(2- morfolinetilamino)benzamida (31 ) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 4-{3-isopropil-4- (quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-1-il}-2-(2-morfolinetilamino)benzon¡tr¡lo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1e) y usando 2-morfolinetilamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (31 ) (rendimiento de la segunda etapa: 43%) como un sólido blanco usando 4-{3-¡sopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(2-morfolinetilamino)benzonitrilo en lugar del compuesto (1 f).
H-RMN (CDCI3) d 9.06 (1 H, d, J=1 .9 Hz), 8.67 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.30 (1 H, s), 8.24 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.96-7.91 (2H, m), 7.89-7.83 (2H, m), 7.72-7.65 (1 H, m), 7.54 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.18 (1 H, d, J=1.9 Hz), 3.43-3.40 (2H, m), 2.96 (1 H, q, J=6.8 Hz), 2.76 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.57-2.54 (4H, m), 1 .14 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 536 [M+H]+.
EJEMPLO 32 4-(3-lsopropil-4-(qu¡nolin-3-il)-1 H-pirazolor3,4-blpiridin-1 -il)-2-(isoxazol-3- ilamino)benzamida (32) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 4-{3-¡sopropil-4- (quinol¡n-3-¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-b]pirid¡n-1 -¡l}-2-(¡soxazol-3-ilamino)benzon¡tr¡lo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1 e) y usando 3-aminoisoxazol en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (32) (rendimiento de la segunda etapa: 40%) como un sólido blanco usando 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(isoxazol-3-ilamino)benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.14-9.13 (2H, m), 8.77 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.73-8.69 (2H, m), 8.14 (2H, t, J=8.6 Hz), 8.02 (2H, s), 7.92-7.85 (1 H, m), 7.75-7.70 (1 H, m), 7.43 (1 H, d, J=4.9 Hz), 6.57 (1 H, s), 2.97 (1 H, q, J=6.5 Hz), 1 .06 (6H, d, J=6.5 Hz); LRMS (ESI) m/z 490 [M+H]\ EJEMPLO 33 4-(3-lsopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolor3,4-blpiridin-1 -il)-2-(4- morfolinfenilamino)benzamida (33) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(4-morfolinfenilamino)benzonitrilo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1 e) y usando 4-morfolinanilina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (33) (rendimiento de la segunda etapa: 1 %) como un sólido blanco usando 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(4-morfolinfenilamino)benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-dg) d 9.10 (1 H, s), 8.72 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.66 (1 H, s), 8.28 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.13 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.88 (1 H, t, J=8.6 Hz), 7.72 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.63 (1 H, dd, J=2.2, 6.5 Hz), 7.40-7.39 (2H, m), 7.22 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.01 -6.98 (2H, m), 3.75-3.72 (4H, m), 3.09-3.05 (4H, m), 2.98-2.87 (1 H, m), 1 .00 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 584 [M+H]+.
EJEMPLO 34 4-(3-lsopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -il>-2-(4- (pirrolidin-1 -carbonil)fenilamino)benzamida (34) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-{4-(pirrolidin-1 -carbonil)-fenilamino}benzonitrilo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1e) y usando (4-aminofenil)(pirrolidin-1 -il)metanona en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (34) (rendimiento de la segunda etapa: 59%) como un sólido blanco usando 4-{3- ¡sopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-p¡razolo[3,4-b]pir¡d¡n-1 -¡l}-2-{4-(pirrolid¡n-1 -carbon¡l)fenilamino}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (D SO-de) d 9.12 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.76 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.64 (2H, dd, J=1.9, 11.9 Hz), 8.13 (2H, t, J=4.6 Hz), 7.96-7.69 (4H, m), 7.55 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.42 (1 H, d, J=4.6 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 2.99-2.89 (1 H, m), 2.52-2.48 (4H, m), 1.92-1 .72 (4H, m), 1.01 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 596 [M+H]+.
EJEMPLO 35 4-(3-lsopropil-4-(quinolin-3-in-1H-pirazolor3,4-b1piridin-1-ii)-2-(4- (pirrolidin-1 -ilmetil)fenilamino}benzamida (35) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 4-{3-¡sopropil-4-(quinolin-3-¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-1 -il}-2-{4-(pirrol¡din-1 -ilmetil)fen¡lamino}-benzonitrilo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1e) y usando 4-(pirrolidin-1 -ilmetil)an¡l¡na en lugar de trans-aminociciohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (35) (rendimiento de la segunda etapa: 53%) como un sólido blanco usando 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-{4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenilamino}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.02 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.63 (1 H, d, J=10.8 Hz), 8.47-8.39 (1 H, m), 8.12-8.01 (2H, m), 7.92-7.64 (3H, m), 7.55-7.45 (2H, m), 7.26-7.12 (5H, m), 3.62 (2H, s), 2.78-2.68 (1 H, m), 2.40-2.23 (4H, m), 1 .72-1.50 (4H, m), 0.92 (6H, d, J=6.5 Hz); LRMS (ESI) m/z 582 [ +Hf.
EJEMPLO 36 4-(4-(1 H-lmidazol-1 -il)-3-isopropil-1H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -il>-2-(trans-4- hidroxiciclohexilamino)benzamida (36) EJEMPLO 36(1 ) 2-Bromo-4-(4-cloro-3-isopropil-1 H-pirazoiof314-b1piridin-1-il}benzonitrilo (36a) De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (36a) (93%) como un sólido blanco usando el compuesto (6b) en lugar del compuesto (1 d). 1H-RMN (DMSO-de) d 8.87 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.67 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.55 (1 H, dd, J=8.6, 2.2 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.59 (1 H, d, J=5.1 Hz), 3.73 (1 H, q, J=6.8 Hz), 1.45 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 375 [M+H]+.
EJEMPLO 36(2) 4-(4-(1 H-lmidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il}-2-bromo- benzonitrilo (36b) Una solución del compuesto (36a) (0.196 g), carbonato de potasio (0.145 g), óxido de cobre (II) (nanopolvo) (0.021 g) e imidazol (0.042 g) en DMF (2.0 mL), se agitó a 120°C por 20 horas. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, y las materias insolubles se filtraron a través de celite. El solvente se destiló, y se añadieron acetato de etilo y éter al residuo. El precipitado se recogió por filtración, para dar el compuesto (36b) (0.173 g, 81 %) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.93 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.87 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.60 (1 H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.15 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.53 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.26 (1 H, s), 3.12 (1 H, q, J=6.8 Hz), 1 .11 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 407 [M+H]+.
EJEMPLO 36(3) 4-(4-(1 H-lmidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -il)-2-(trans-4- hidroxiciclohexilamino)benzamida (36) De acuerdo con los ejemplos 1(6) y 1 (7), se preparó el compuesto (36) (rendimiento de la segunda etapa: 27%) como un sólido blanco usando el compuesto (36b) en lugar del compuesto (1 e). 1H-RMN (DMSO-de) d 8.76 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.41 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.21 (1H, s), 7.85 (1H, brs), 7.75-7.82 (3H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.15 (1H, brs), 4.60 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.30-3.60 (2H, m), 3.10 (1H, q, J=6.8 Hz), 1.80-2.20 (4H, m), 1.20-1.45 (4H, m), 1.10 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 460 [M+Hf.
EJEMPLO 37 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-fenil-1H-imidazol-1- il)-1 H-pirazolof3,4-bTpiridin-1 -iljbenzamida (37) EJEMPLO 37(1) 2-Bromo-4-{3-isopropil-4-(4-fenii-1 H-imidazol-1 H-pirazolof 3,4- blpiridin-1 -il)benzonitrilo (37a) De acuerdo con el ejemplo 36(2), se preparó el compuesto (37a) (72%) como un sólido blanco usando 4-fenil-1H-¡midazol en lugar de imidazol. 1H-RMN (DMSO-de) d 8.96 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.91 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.63 (1H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 8.31 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.90 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.63 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.43 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.29 (1H, t, J=7.3 Hz), 3.24 (1H, q, J=6.8 Hz), 1.16 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 483 [M+H]+.
EJEMPLO 37(2) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino -(3-isopropil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 il)-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (37) De acuerdo con los ejemplos 1(6) y 1 (7), se preparó el compuesto (37) (rendimiento de la segunda etapa: 49%) como un sólido blanco usando el compuesto (37a) en lugar del compuesto (1e). 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.80 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.43 (1 H, d, J=7.3 Hz), 8.29 (2H, s), 7.90 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.88 (1 H, brs), 7.75-7.83 (2H, m), 7.50 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.38-7.47 (3H, m), 7.29 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.17 (1 H, brs), 4.59 (1 H, d, J=4.1 Hz), 3.30-3.60 (2H, m), 3.22 (1H, q, J=6.8 Hz), 1.80-2.20 (4H, m), 1.25-1.85 (4H, m), 1.15 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 536 [M+H]+.
EJEMPLO 38 S-Cloro^-O-isopropil^-tquinolin-S-iQ-I H-pirazolofS^-blpiridin-l - ¡Dbenzamida (38) EJEMPLO 38(1 ) 3-Cloro-4-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1- ¡Dbenzonitrílo (38a) De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (38a) (79%) como un sólido blanco usando 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo en lugar de 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.16 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 8.67 (1 H, d, J=4.4 Hz), 8.41 (1 H, s), 8.13-8.22 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.89-8.00 (2H, m), 7.75 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.44 (1 H, d, J=4.4 Hz), 3.02 (1 H, q, J=6.8 Hz), .04 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 424 [M+H]+.
EJEMPLO 38(2) 3-Cloro-4-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-1- ¡Dbenzamida (38) De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (38) (33%) como un sólido blanco usando el compuesto (38a) en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-ds) d 9.17 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.73 (1 H, s), 8.65 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.10-8.30 (4H, m), 8.05 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.90 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.65-7.80 (3H, m), 7.41 (1 H, d, J=4.9 Hz), 3.02 (1 H, q, J=6.8 Hz), 1 .04 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]+.
EJEMPLO 39 6-(3-lsopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolof3,4-b1piridin-1-il)nicotinamida (39) De acuerdo con el ejemplo 1(5), se preparó un producto crudo de 6-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)- H-pirazolo[3,4-b]pi din-1-il}nicot¡nonitrilo usando 6-cloronicotinonitrilo en lugar de 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (39) (rendimiento de la segunda etapa: 51%) como un sólido blanco usando 6-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}nicotinonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.15 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.08 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.79 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.71 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.48 (1H, dd, J=8.6, 2.2 Hz), 8.42 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.24 (1H, brs), 8.15-8.20 (2H, m), 7.91 (1H, td, J=8.1, 17 Hz), 7.75 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.66 (1H, brs), 7.48 (1H, d, J=4.6 Hz), 2.98 (1H, q, J=6.8 Hz), 1.07 (6H, d, J=6.8 Hz); LRMS (ESI) m/z409 [M+H .
EJEMPLO 40 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H- pirrolof2,3-b1piridin-1 -il)benzamida (40) EJEMPLO 40(1) 3-Etilpiridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (40a) Se añadió gota a gota N-butil litio (2.69 M, 157.1 mL) a una solución de 3-metilpiridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (40.0 g) en THF (550 mL) a una temperatura interna de -40 a -20°C, seguido de agitación a 0°C por 1 hora. Posteriormente, se añadió gota a gota una solución de yoduro de metilo (28.6 g) en THF (50 mL) a la solución de reacción a una temperatura interna de -70 a -60°C, seguida de agitación a -78°C por 30 minutos. La solución de reacción se vertió en agua helada, seguida de extracción con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló. Se añadió hexano (300 mL) al residuo resultante, y el precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (40a) (32.4 g, 76%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3) d 8.28 (1 H, dd, J=4.8 Hz, 1 .6 Hz), 7.56-7.54 (1 H, m), 7.07 (1 H, dd, J=7.7, 4.8 Hz), 6.72 (1 H, brs), 2.65 (2H, q, J=7.5 Hz), 1 .51 (9H, s), 1.24 (3H, t, J=7.6 Hz); LRMS (ESI) m/z 223 [M+Hf.
EJEMPLO 40(2) 3-Metil-1H-pirrolof2,3-blpiridina (40b) Se añadió gota a gota N-butil litio (2.69 M, 1 18.7 mL) a una solución del compuesto (40a) (32.4 g) en THF (500 mL) a una temperatura interna de -30 a -10°C, seguido de agitación a 0°C por 30 minutos. Posteriormente, se añadió una solución de DMF (1 .18 g) en THF (50 mL) a la solución de reacción a una temperatura interna de -40°C, seguida del aumento de la temperatura a temperatura ambiente. Entonces, se añadió ácido clorhídrico 6 N (200 mL) a la solución de reacción, seguido de agitación a 60°C por 2 horas. Después de enfriamiento, se añadieron acetato de etilo (200 mL) y agua (100 mL) a la solución de reacción para distribución. La capa acuosa se añadió a hidróxido de sodio (4 M, 300 mL), y el pH se ajustó a 12, seguido de agitación por 1 hora. El precipitado se recogió por filtración, se lavó rociando agua, y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (40b) (16.52 g, 86%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3) d 9.56 (1 H, brs), 8.30 (1 H, dd, J=4.6, 1.2 Hz), 7.89 (1 H, dd, J=7.8, 1.5 Hz), 7.09-7.06 (2H, m), 2.33 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 33 [M+H]+.
EJEMPLO 40(3) Sai de ácido 3-metil-1H-pirrolof213-blpiridin-7-oxido-m-cloroben2oico (40c) De acuerdo con el ejemplo 1 (2), se preparó el compuesto (40c) (77%) como un sólido blanco usando el compuesto (40b) en lugar del compuesto (1 a). 1H-RMN (DMSO-d6) d 12.07 (1 H, brs), 8.09 (1 H, d, J=6.1 Hz), 7.89-7.87 (2H, m), 7.70-7.67 (1 H, m), 7.59 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.55-7.51 (1 H, m), 7.21 (1 H, s), 7.04 (1 H, dd, J=7.8, 6.1 Hz), 2.24 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 305 [M+H]+.
EJEMPLO 40(4) 4-Cloro-3-metil-1 H-pirrolor2.3-blpiridina (40d De acuerdo con el ejemplo 1 (3), se preparó el compuesto (40d) (39%) como un sólido blanco usando el compuesto (40c) en lugar del compuesto (1 b). 1H-RMN (DMSO-d6) d 11 .63 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.07 (1 H, d, J=5.1 Hz), 2.42 (3H, s)¡ LRMS (ESI) m/z 167 [M+H]+.
EJEMPLO 40(5) 3-(3-Metil-1 H-pirrolor2,3-blpiridin-4-íl|quinolína (40e) De acuerdo con el ejemplo 1(4), se preparó el compuesto (40e) (82%) como un sólido blanco usando el compuesto (40d) en lugar del compuesto ( c). 1H-RMN (CDCI3) d 9.53 (1H, brs), 9.08 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.38 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82-7.78 (1H, m), 7.66-7.62 (1H, m), 7.17 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=4.9 Hz), 1.98 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 260 [M+H]+.
EJEMPLO 40(6) 2-Bromo-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolof2,3-b1piridin-1- il)benzonitrilo (40f) De acuerdo con el ejemplo 1(5), se preparó el compuesto (40f) (96%) como un sólido blanco usando el compuesto (40e) en lugar del compuesto (1d). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.05 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.56 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.49 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.39 (1H, dd, J=8.7, 1.8 Hz), 8.13-8.11 (4H, m), 7.88-7.84 (1H, m), 7.73-7.69 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=4.9 Hz), 1.90 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 440 [M+H]+.
EJEMPLO 40(7) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexnamino)-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H- pirrolof2,3-blpiridin-1 -il)benzonitrilo (40h) De acuerdo con el ejemplo 1(6), se preparó el compuesto (40h) (76%) como un sólido blanco usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1 e). 1H-RMN (CDCI3) d 9.06 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.44 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.27 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.22 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.84-7.80 (1 H, m), 7.68-7.64 (1 H, m), 7.51 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.47 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.15 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.03 (1 H, dd, J=8.5, 1 .7 Hz), 4.54 (1 H, d, J=7.6 Hz), 3.79-3.72 (1 H, m), 3.52-3.43 (1 H, m), 2.28-2.25 (2H, m), 2.11 -2.07 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.54-1.34 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 474 [ +H]+.
EJEMPLO 40(8) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H- pirrolo[2,3-blpiridin-1 -iljbenzamida (40) De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (40) (83%) como un sólido blanco usando el compuesto (40h) en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.06 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.55 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.41-8.39 (2H, m), 8.12 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.90 (1H, s), 7.87-7.83 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.72-7.68 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.25 (1H, d, J=4.2 Hz), 7.12 (1H, brs), 7.04 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 4.56 (1H, d, J=4.2 Hz), 3.54-3.36 (2H, m), 2.10-2.07 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.87-1.84 (2H, m), 1.39-1.20 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 492 [M+H]+.
EJEMPLO 41 4-(3-Etil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolor2,3-b1piridin-1-il)-2-(trans-4- hidroxiciclohexilaminojbenzamida (41 ) EJEMPLO 41(1) 3-Propilpiridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (41a) De acuerdo con el ejemplo 40(1), se preparó el compuesto (41a) (77%) como un sólido blanco usando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo. 1H-RMN (CDCI3) d 8.29 (1H, dd, J=4.6, 1.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.6, 1.7 Hz), 7.05 (1H, dd, J=7.6, 4.6 Hz), 6.73 (1H, brs), 2.59 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 1.52 (9H, s), 0.97 (3H, t, J=7.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 237 [M+H]+.
EJEMPLO 41(2) 3-Etil-1 H-pirrolor2,3-b1piridina (41 b) De acuerdo con el ejemplo 40(2), se preparó el compuesto (41 b) (99%) como un sólido blanco usando el compuesto (41 a) en lugar del compuesto (40a). 1H-RMN (CDCI3) d 11.05 (1 H, brs), 8.31 (1 H, d, J=4.9 Hz) 7.92 (1 H, dd, J=7.8, 1 .0 Hz), 7.13 (1 H, s), 7.05 (1 H, dd, J=7.8, 4.9 Hz), 2.77 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.6); LRMS (ESI) m/z 147 [M+H]+.
EJEMPLO 41 (3) 4-Cloro-3-etil-1 H-pirrolor2,3-b1piridina (41c) De acuerdo con el ejemplo 1 (2), se preparó un producto crudo de sal de ácido 3-etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-oxido-m-clorobenzoico usando el compuesto (41 b) en lugar del compuesto (1 a), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(3), se preparó el compuesto (41 c) (rendimiento de la segunda etapa: 33%) como un sólido blanco usando sal de ácido 3-etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-oxido-m-clorobenzoico en lugar del compuesto (1 b). 1H-RMN (CDCI3) d 10.49 (1 H, brs), 8.14 (1 H, d, J=5.1 Hz) 7.14 (1 H, s), 7.05 (1 H, d, J=5.1 Hz), 2.99 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.33 (3H, t, J=7.6); LRMS (ESI) m/z 181 [M+H]+.
EJEMPLO 41(4) 4-Cloro-3-etil-1 -(r2-(trimetilsilil)etoxnmetil)-1 H-pirrolof2,3-blpiridina (41 d) Se añadió hidruro de sodio (0.877 g, una dispersión a 55% en parafina líquida) a una solución del compuesto (41 c) (3.3 g) en DMF (61 mL) a 0°C, seguido de agitación por 10 minutos. Entonces, se añadió [2-(clorometoxi)etil]trimetilsilano (3.53 mL) a la solución de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente por 1 hora. Después de enfriamiento, se añadió agua helada a la solución de reacción, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden, y se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la destilación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (n-hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto (41 d) (4.30 g, 76%) como una sustancia oleosa incolora. 1H-RMN (CDCI3) d 8.21 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.19 (1 H, s), 7.10 (1 H, d , J=5.1 Hz), 5.68 (2H, s), 3.58 (2H, t, J=8.2 Hz), 3.04 (2H, q, J=7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.97 (2H, t, J=8.2 Hz), 0.00 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 311 [M+H]\ EJEMPLO 41(5) 3-(3-Etil-1-r(2-(trimetilsilil)etoxi)metin-1H-pirrolof2,3-b1piridin)quinolm Í41 e) Una solución del compuesto (41d) (4.30 g), ácido quinolin-3-borónico (3.59 g), fosfato tripotásico (5.87 g), acetato de paladio (0.062 g) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (Sphos, 0.227 g) en una mezcla de n-butanol (69 mL) y agua (28 mL), se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 00°C por 1 hora. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (n-hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto (41 e) (4.3 g, 77%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3) d 9.08 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.42 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.28 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.24 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.93-7.95 (1 H, m), 7.85-7.81 (1 H, m), 7.69-7.65 (1 H, m), 7.24 (1 H, s), 7.08 (1 H, d, J=4.9 Hz), 5.75 (2H, s), 3.61-3.66 (2H, m), 2.34-2.39 (2H, m), 0.95-1.01 (5H, m), 0.00 (9H, s); LR S (ESI) m/z 404 [M+H]+.
EJEMPLO 41 (6) 3-(3-Etil-1 H-pirroloí213-b1piridin-4-il)quinolina (41f) Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (una solución 1 .0 M en THF, 32.0 mL) a una solución del compuesto (41 e) (4.30 g) en THF (35.5 mL), seguido de agitación bajo reflujo por 23 horas. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (n-hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto (41f) (1 .65 g, 57%) como un sólido blanco. 1H- MN (CDCI3) d 9.73 (1 H, brs), 9.08 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.39 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.26 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.22 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.92 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.82-7.78 (1 H, m), 7.64 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.21 (1 H, s), 7.06 (1 H, dd, J=4.9, 1.0 Hz), 2.36 (2H, q, J=7.6 Hz), 0.94 (3H, dd, J=7.6, 7.1 Hz); LRMS (ESI) m/z 274 [M+H]+.
EJEMPLO 41(7) 2- Bromo-4-(3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H^irrolor213-b1piridin-1 -il)benzonitrilo (41h) De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (41 h) (98%) como un sólido blanco usando el compuesto (41 f) en lugar del compuesto (1 d). 1H-RMN (CDCI3) d 9.04 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.46 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.41 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.25 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.10 (1 H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.93 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 7.67 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.39 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J=4.9 Hz), 2.35 (2H, q, J=7.3 Hz), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 454 [M+H]+.
EJEMPLO 41(8) 4-(3-Etn-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolor2,3-b1piridin-1-il)-2-(trans-4- hidroxiciclohexilamino)benzarntda (4 ) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 4-{3-etil-4-(quinolin- 3- il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}-2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)benzonitrilo como un producto crudo usando el compuesto (41 h) en lugar del compuesto (1 e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (41 ) (rendimiento de la segunda etapa: 51%) como un sólido blanco usando 4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}-2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)benzonitrilo en lugar del compuesto (1f).
H-RMN (DMSO-de) d 9.06 (1 H, brs), 8.56 (1 H, brs), 8.41 -8.44 (2H, m), 8.12-8.16 (2H, m), 7.85-7.87 (3H, m), 7.77 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.73-7.70 (1 H, m), 7.46 (1 H, brs), 7.25 (1 H, d, J=4.6 Hz), 7.14 (1 H, brs), 7.04 (1 H, d , J=8.3 Hz), 4.57 (1 H, d, J=3.2 Hz), 3.51 (1 H, brs), 3.40 (1 H, brs), 2.33 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.10-2.13 (2H, m), 1.86-1.88 (2H, m), 1.25-1.40 (4H, m), 0.83 (3H, t, J=7.2 Hz); LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]+.
EJEMPLO 42 Dimetansulfonato de trans-4-f 2-carbamoil-5-(3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H- pirrolof2,3-b1piridin-1 -il)fenilamino}ciclohexil-2-aminoacetato (42) Se añadieron N-(ter-butoxicarbonil)gl¡cina (0.260 g), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.291 g) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0.007 g) a una solución del compuesto (41 ) (0.300 g) en DMF (5.93 ml_), seguidos de agitación bajo flujo de argón a temperatura ambiente por 5 horas. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (n-hexano/acetato de etilo), para dar trans-4-{2-carbamoil-5-{3-etil-4-(quinol¡n-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}fenilamino}ciclohexil-2-(ter- butoxicarbon¡lam¡no)acetato (0.360 g, 61 %) como una sustancia oleosa incolora. Posteriormente, se añadió ácido trifluoroacético (0.87 mL) a una solución de la sustancia oleosa incolora (0.360 g) en diclorometano (1.74 mL) a temperatura ambiente, seguido de agitación por 1 hora. El solvente de reacción se destiló bajo presión reducida, y se añadió una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló. Se añadieron diclorometano (10 mL) y etanol (3 mL) al residuo, y entonces se añadió al mismo ácido metansulfónico (0.07 mL), seguido de agitación a temperatura ambiente por 1 hora. El precipitado se recogió por filtración, se lavó rociando diclorometano y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (42), (0.336 g, rendimiento de la tercera etapa: 37%) como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.29 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.90 (1 H, s), 8.44 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.32-8.21 (3H, m), 8.05-7.99 (1 H, m), 7.91 -7.79 (2H, m), 7.50 (1 H, d, J=1.9 Hz), 7.31 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.09 (1 H, dd, J=2.2, 6.5 Hz), 4.57-4.45 (2H, brs), 3.86-3.80 (1 H, m), 3.58-3.52 (1 H, brs), 2.62-2.47 (3H, m), 2.38-2.29 (8H, m), 2.20-2.13 (2H, m), 2.03-1.99 (2H, m), 1.68-1.39 (4H, m), 0.88 (3H, t, J=7.6 Hz); LRMS (ESI) m/z 563 [M+Hf.
EJEMPLO 43 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(4-(quinolin-3-il)-3-(trifluorometil)- 1 H-pirrolof2,3-bTpiridin-1 -il)benzamida (43) EJEMPLO 43(1 ) 4-Cloro-3-(trifluorometil)-1 H-pirrolof2,3-blpiridina (43a) De acuerdo con el ejemplo 40(1 ), se preparó 3-(2,2,2-trlfluoroetil)pir¡din-2-¡lcarbamato de ter-butilo como un producto crudo usando yoduro de trifluorometilo en lugar de yoduro de metilo, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 40(2), se preparó un producto crudo de 3-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina usando 3-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-ilcarbamato en lugar del compuesto (40a), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (2), se preparó un producto crudo de sal de ácido 3-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-oxido-m-clorobenzoico usando 3-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar del compuesto (1 a), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(3), se preparó el compuesto (43a) (rendimiento de la cuarta etapa: 15%) como un sólido blanco usando sal de ácido 3-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-oxido-m-clorobenzoico en lugar del compuesto (1 b). 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.38 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.36 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J=5.1 Hz); LRMS (ESI) m/z 221 [M+H]+.
EJEMPLO 43(2) 3-f3-(Trifluorometil)-1H-pirrolor2,3-b1piridin-4-il>quinolina (43b) De acuerdo con el ejemplo 41 (4), se preparó 4-cloro-3- (trifluorometil)-1 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}- H^irrolo[2,3-b]piridina (82%) como una sustancia oleosa incolora usando el compuesto (43a) en lugar del compuesto (41 c); y de acuerdo con el ejemplo 41(5), se preparó 3-{3- (trifluorometil)-1 -[(2-(trimetilsilil)etoxi)metil]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin}quinolina (82%) como una sustancia oleosa incolora usando 4-cloro-3-(trifluorometil)-1 - {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina en lugar del compuesto (41 d). De acuerdo con el ejemplo 41 (6), se preparó el compuesto (43b) (75%) como un sólido blanco usando 3-{3-(trifluorometil)-1 -[(2-(trimetilsilil)etoxi)metil]- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin}quinolina en lugar del compuesto (41 e). 1H-RMN (CDCI3) d 9.12 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.29 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.26 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.20 (1 H, d, J=9.0 Hz), 7.96 (1 H, J=3.9 Hz), 7.81 -7.77 ( 1 H, m), 7.66-7.63 (1 H, m), 7.36 (1 H, s), 7.1 5 (1 H, d, J=5.1 Hz); LRMS (ESI) , m/z 314 [M+H]+.
EJEMPLO 43(3) 2-Bromo-4-(3-(trifluorometil)-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolor2.3-b1piridin-1 - il)benzonitrilo (43c) De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (43c) (39%) como un sólido blanco usando el compuesto (43b) en lugar del compuesto (1d). 1H-RMN (CDCI3) d 8.97 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.58 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.33 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.25-8.21 (2H, m), 8.02-7.98 (2H, m), 7.91 -7.86 (2H, m), 7.84-7.80 (1 H, m), 7.67-7.63 (1 H, m), 7.31 (1 H, d, J=4.9 Hz); LRMS (ESI) m/z 494 [M+H]+.
EJEMPLO 43(4) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(4-(quinolin-3-il)-3-(trifluorometil)- 1 H-pirrolof2,3-blpiridin-1 -illbenzamida (43) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo usando el compuesto (43c) en lugar del compuesto (1e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (43) (rendimiento de la segunda etapa: 50%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{4-(quinolin-3-il)-3-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-R N (DMSO-de) d 8.94 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.66 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.46 (1H, s), 8.41 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.06 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.92 (1H, brs), 7.88-7.84 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.72-7.68 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.27 (1H, s), 7.22 (1H, brs), 6.98 (1H, dd, J=8.5, 1.2 Hz), 4.54 (1H, d, J=3.7 Hz), 3.52-3.38 (2H, m), 2.08-2.05 (2H, m), 1.84-1.82 (2H, m), 1.37-1.18 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 546 [M+H]+.
EJEMPLO 44 Dimetansulfonato de trans-4-(2-carbamoil-5-(4-(quinolin-3-il)-3- (trifluorometil)-1H-pirrolor2,3-b1piridin-1-il)fenilamino)ciclohexil-2- aminoacetato (44) De acuerdo con el ejemplo 42, se preparó el compuesto (44) (rendimiento de la tercera etapa: 57%) como un sólido blanco usando el compuesto (43) en lugar del compuesto (41). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.00 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.57-8.54 (2H, m), 8.16-8.09 (3H, m), 7.96 (1H, brs), 7.92-7.87 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.76-7.72 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.29 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.27 (1H, brs), 7.01 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 4.89-4.84 (1H, m), 3.83-3.79 (1H, m), 2.31 (6H, s), 2.14-2.12 (2H, m), 1.98-1.96 (2H, m), 1.63-1.55 (2H, m), 1.46-1.37 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 603 [ +H]\ EJEMPLO 45 2-(Trans-4-hidroxiciclohexiiamino)-4-(3-propil-4-(quinolin-3-il)-1 H- pirrolof213-blpiridin-1-il)benzamida (45) EJEMPLO 45(1 ) 3-Butilpiridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (45a) De acuerdo con el ejemplo 40(1 ), se preparó el compuesto (45a) (87%) como un sólido blanco usando yoduro de propilo en lugar de yoduro de metilo. 1H-RMN (CDCI3) d 8.28 (1 H, d, J=4.6 Hz), 7.52 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.05 (1 H, dd, J=7.6, 4.9 Hz), 6.71 (1 H, brs), 2.61 (2H, t, J=7.8 Hz), 1 .63-1 .55 (2H, m), 1 .51 (9H, s), 1.42-1.32 (2H, m), 0.94 (3H, t, J=7.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 251 [M+H]+.
EJEMPLO 45(2) 3-PropH-1H-pirrolof213-b1piridina (45b) De acuerdo con el ejemplo 40(2), se preparó el compuesto (45b) (99%) como un sólido blanco usando el compuesto (45a) en lugar del compuesto (40a). 1H-R N (CDCI3) d 10.45 (1 H, brs), 8.30 (1 H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 7.93 (1 H, dd, J=8.1 , 1.5 Hz), 7.13 (1 H, s), 7.06 (1 H, dd, J=7.8, 4.9 Hz), 2.73 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.78-1.69 (2H, m), 0.99 (3H, t, J=7.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 161 [M+H]+.
EJEMPLO 45(3) 4-Cloro-3-propil-1 H-pirrolore^-blpiridina (45c) De acuerdo con el ejemplo 1 (2), se preparó un producto crudo de sal de ácido 3-propil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-oxido-m-clorobenzoico usando el compuesto (45b) en lugar del compuesto (1 a), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(3), se preparó el compuesto (45c) (rendimiento de la segunda etapa: 14%) como un sólido blanco usando sal de ácido 3-propil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-oxido-m-clorobenzoico en lugar del compuesto (1 b). 1H-RMN (CDCI3) d 9.89 (1 H, brs), 8.12 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.11 (1 H, s), 7.05 (1 H, d, J=5.4 Hz), 2.90 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.78-1 .68 (2H, m), 1 .01 (3H, t, J=7.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 195 [M+H]\ EJEMPLO 45(4) 4-Cloro-3-propil-1 -(r2-(trimetilsilil)eto^ (45d) De acuerdo con el ejemplo 41 (4), se preparó el compuesto (45d) (82%) como una sustancia oleosa incolora usando el compuesto (45c) en lugar del compuesto (41c). 1H-RMN (CDC ) d 8.14 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.12 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.61 (2H, s), 3.51 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.89 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.68- 1.77 (2H, m), 1.01 (3H, t, J=7.3 Hz), 0.90 (2H, t, J=8.3 Hz), -0.07 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 325 [M+H]+.
EJEMPLO 45(5) 3-(3-Propil-1-f(2-(trimetilsilil)etoxi)metin-1H-pirrolof2,3-b1piridin)quinol¡na (45e) De acuerdo con el ejemplo 41(5), se preparó el compuesto (45e) (75%) como una sustancia oleosa incolora usando el compuesto (45d) en lugar del compuesto (41d). 1H-RMN (CDCI3) d 9.05 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.39 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.25 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.82- 7.78 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=4.9 Hz), 5.72 (2H, s), 3.58-3.62 (2H, m), 2.32 (2H, t, J=7.6 Hz) 1.22-1.17 (2H, m), 0.97-0.93 (2H, m), 0.55 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.44 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 418 [M+H]+.
EJEMPLO 45(6) 3-(3-Propil-1 H-pirrolor2,3-b1piridin-4-il)quinolina (450 De acuerdo con el ejemplo 41 (6), se preparó el compuesto (45f) (71 %) como un sólido blanco usando el compuesto (45e) en lugar del compuesto (41 e). 1H-RMN (CDCI3) d 9.07 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.38 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.26 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.92-7.90 (1 H, m), 7.82-7.78 (1 H, m), 7.66-7.62 (1 H, m), 7.18 (1 H, s), 7.06 (1 H, d, J=4.9 Hz), 2.34 (2H, t, J=7.3 Hz), 1 .25-1.15 (2H, m), 0.55 (3H, t, J=7.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 288 [M+H]+.
EJEMPLO 45(7) 2-Bromo-4-(3-propil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolof2l3-bTpiridin-1 - ¡Dbenzonitrilo (45h) De acuerdo con el ejemplo 1(5), se preparó el compuesto (45h) (88%) como un sólido blanco usando el compuesto (45f) en lugar del compuesto (1d). 1H-RMN (CDCI3) d 9.04 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.46 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.40 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.25 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.22 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.10 (1 H, dd, J=8.5, 2.2 Hz), 7.94-7.91 (1 H, m), 7.85-7.78 (2H, m), 7.68-7.64 (1 H, m), 7.39 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J=4.9 Hz), 2.35-2.31 (2H, m), 1 .29-1.20 (2H, m), 0.57 (3H, t, J=7.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]+.
EJEMPLO 45(8) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino-4-(3-propil-4-(quinolin-3-il)-1H- pirrolof2,3-blpiridin-1 -iDbenzamida (45) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 2-(trans-4-hidrox¡c¡clohexilamino)-4-{3-prop¡l-4-(quinolin-3-il)- H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-1 -¡l}benzonitrilo (36%) como un sólido blanco usando el compuesto (45h) en lugar del compuesto (1e). Posteriormente, de acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (45) (90%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-propil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-ds) d 9.04 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.54 (1 H, d, J= 1.7 Hz), 8.42-8.39 (2H, m), 8.14-8.10 (2H, m), 7.87-7.83 (3H, m), 7.76-7.69 (2H, m), 7.42 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.24 (1 H, d, J=4.6 Hz), 7.12 (1 H, s), 7.03 (1 H, dd, J=8.4, 1.3 Hz), 4.55 (1 H, d, J=3.9 Hz), 3.53-3.47 (1 H, m), 3.44-3.36 (1 H, m), 2.31 (2H, t, J=3.9 Hz), 2.11-2.08 (2H, m), 1 .87-1.83 (2H, m), 1 .39-1 .20 (4H, m), 1 .12-1.03 (2H, m), 0.39 (3H, t, J=7.2 Hz); LRMS (ESI) m/z 520 [M+Hf.
EJEMPLO 46 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-vinil-4-(quinolin-3-il)-1H- pirrolof2,3-blpiridin-1 -il)benzamida (46) EJEMPLO 46(1 ) 3-(3-Metoxipropil)piridin-2-ilcarbamato de ter-butilo (46a) De acuerdo con el ejemplo 40(1 ), se preparó el compuesto (46a) (96%) como un sólido blanco usando 1 -cloro-2-metox¡etano en lugar de yoduro de metilo. 1H-RMN (CDCI3) d 8.35 (1 H, dd, J=4.8, 1.8 Hz), 7.81 (1 H, brs), 7.46 (1 H, dd, J=7.6, 2.0 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=7.4, 4.8 Hz), 3.39 (3H, s), 3.31 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.70 (2H, t, J=7.0 Hz), 1 .91-1 .85 (2H, m), 1.53 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 267 [M+H]+.
EJEMPLO 46(2) 3-(2-Metoxietil)-1 H-pirrolore.S-bipiridina (46b) De acuerdo con el ejemplo 40(2), se preparó el compuesto (46b) (88%) como un sólido blanco usando el compuesto (46a) en lugar del compuesto (40a). 1H-RMN (CDCI3) d 8.29 (1 H, d, J=3.9 Hz), 7.95-7.92 (1 H, m), 7.16 (1 H, s), 7.07 (1 H, dd, J=7.8, 4.6 Hz), 3.68 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.39 (3H, s), 3.04-3.00 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 177 [M+H]+.
EJEMPLO 46(3) 2-(4-Cloro-1 H-pirrolor2,3-b1piridin-3-il}etanol (46c) De acuerdo con el ejemplo 1 (2), se preparó un producto crudo de sal de ácido 3-(2-metoxietil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-oxido-m-clorobenzoico usando el compuesto (46b) en lugar del compuesto (1a), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (3), se preparó el compuesto (46c) (rendimiento de la segunda etapa: 10%) como un sólido blanco usando sal de ácido 3-(2-metoxietil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-oxido-m-clorobenzoico en lugar del compuesto (1 b).
H-RMN (CDCI3) d 9.76 (1 H, brs), 8.18 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.28-7.26 (1 H, m), 7.09 (1 H, d, J=5.1 Hz), 3.82 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.40 (2H, t, J=7.1 Hz); LRMS (ESI) m/z 197 [M+H]+.
EJEMPLO 46(4) 2-Bromo-4-(3-vinil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolof2,3-b1piridin-1 - illbenzonitrilo (46d) De acuerdo con el ejemplo 1 (4), se preparó un producto crudo de 3-{3-vinil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}quinolina usando el compuesto (46c) en lugar del compuesto (1 c), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (5), se preparó el compuesto (46d) (rendimiento de la segunda etapa: 8%) como un sólido blanco usando 3-{3-vinil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}quinolina en lugar del compuesto (1 d). 1H-RMN (CDCI3) d 9.07 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.49 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.41 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.30 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.22 (1 H, d, J=8.5 Hz), 8.12-8.09 (1 H, m), 7.93-7.91 (1 H, m), 7.85-7.81 (2H, m), 7.72 (1 H, s), 7.66 (1 H, dd, J=7.9, 7.2 Hz), 7.25-7.24 (1 H, m), 6.25-6.17 (1 H, m), 5.48 (1 H, d, J=17.3 Hz), 5.01 (1 H, d, J=11.2 Hz); LRMS (ESI) m/z 452 [M+H]+.
EJEMPLO 46(5) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(3-vinil-4-(quinolin-3-il)-1H- pirrolof2,3-b1piridin-1 -il)benzamida (46) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-vinil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrilo usando el compuesto (46d) en lugar del compuesto (1 e), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (46) (rendimiento de la segunda etapa: 15%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-vinil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.01 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.54 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.44-8.41 (2H, m), 8.33 (1 H, s), 8.15-8.09 (2H, m), 7.88-7.84 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.73-7.69 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.31 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.16 (1H, brs), 7.05 (1 H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 6.14 (1H, dd, J=17.3, 11.0 Hz), 5.53 (1H, d, J=17.3 Hz), 4.90 (1H, d, J=110 Hz), 4.55 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.53-3.47 (1H, m), 3.44-3.39 (1H, m), 2.11-2.08 (2H, m), 1.86-1.84 (2H, m), 1.38-1.20 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 504 [M+Hf.
EJEMPLO 47 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(4-(quinoiin-3-in-1H-pirroiof2,3- blpiridin-1-il)benzamida (47) EJEMPLO 47(1) 4-Cloro-1H-pirrolor2,3-b1piridina (47a) De acuerdo con el ejemplo 1(2), se preparó un producto crudo de sal de ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-oxido-m-clorobenzoico usando 1H-pirrolo[2,3-b]pir¡dina en lugar del compuesto (1a), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(3), se preparó el compuesto (47a) (rendimiento de la segunda etapa: 65%) como un sólido blanco usando sal de ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-7-oxido-m-clorobenzoico en lugar del compuesto (1b). 1H-RMN (CDCI3) d 11.65 (1H, brs), 8.23 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.43 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.14 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.4 Hz); LRMS (ESI) m/z 153 [M+H]+.
EJEMPLO 47(2) 3-(1 H-Pirrolor2,3-b1piridin-4-il)quinolina (57b) De acuerdo con el ejemplo 1(4), se preparó el compuesto (47b) (44%) como un sólido blanco usando el compuesto (47a) en lugar del compuesto (1c). 1H-RMN (DMSO-de) d 11.92 (1H, brs), 9.30 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.77 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.36 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.85-7.81 (1H, m), 7.68 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.62 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.40 (1H, d, J=4.9 Hz), 6.75 (1H, d, J=3.4 Hz); LRMS (ESI) m/z 246 [M+H]+.
EJEMPLO 47(3) 2-Bromo-4-(4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolor2l3-b1piridin-1-il)benzonitrilo (47c) De acuerdo con el ejemplo 1(5), se preparó el compuesto (47c) (89%) como un sólido blanco usando el compuesto (47b) en lugar del compuesto (1d). 1H-RMN (DMSO-ds) d 9.30-9.29 (1H, m), 8.82-8.81 (1H, m), 8.78-8.77 (1H, m), 8.57-8.56 (1H, m), 8.44-8.41 (1H, m), 8.36-8.35 (1H, m), 8.19-8.11 (3H, m), 7.89-7.84 (1H, m), 7.74-7.70 (1H, m), 7.67-7.65 (1H, m), 7.14-7.13 (1H, m); LRMS (ESI) m/z 426 [M+H]+.
EJEMPLO 47(4) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolof2,3- blpiridin-1 -il)benzonitrilo (47d) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó el compuesto (47d) (67%) como un sólido blanco usando el compuesto (47c) en lugar del compuesto (1e). 1H-RMN (CDCI3) d 9.30 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.50 (2H, dd, J=9.4, 3.5 Hz), 8.21 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.95 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.83-7.79 (1 H, m), 7.69-7.64 (2H, m), 7.53 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.46 (1 H, d, J=1.7 Hz), 7.38 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.05-7.03 (1 H, m), 6.89 (1 H, d, J=3.7 Hz), 4.56 (1 H, d, J=7.6 Hz), 3.77-3.72 (1 H, m), 3.50-3.43 (1 H, m), 2.28-2.24 (2H, m), 2.10-2.07 (2H, m), 1 .53-1 .34 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 460 [M+H]+.
EJEMPLO 47(5) 2-(Trans-4-hidroxiciclohexilamino)-4-(4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolof213- blpiridin-1 -il)benzamida (47) De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (47) (79%) como un sólido blanco usando el compuesto (47d) en lugar del compuesto (1f) 1H-RMN (DMSO-d5) d 9.31 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.80 (1 H, s), 8.47 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.41 (1 H, d, J=7.1 Hz), 8.18-8.11 (3H, m), 7.88-7.84 (2H, m), 7.77 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.73-7.69 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.40 (1H, s), 7.15 (1H, brs), 7.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.00 (1H, d, J=3.7 Hz), 4.55 (1H, d, J=3.9 Hz), 3.53-3.45 (1H, m), 3.43-3.36 (1H, m), 2.11-2.08 (2H, m), 1.86-1.84 (2H, m), 1.38-1.19 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 478 [M+H]+.
EJEMPLO 48 2-(Propilamino)-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolof2,3-blpiridin-1- iDbenzamida (48) De acuerdo con el ejemplo 1(6), se preparó un producto crudo de 2-(propilam¡no)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-1-il}benzonitrilo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1e) y usando n-propilamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (48) (rendimiento de la segunda etapa: 46%) como un sólido blanco usando 2-(propilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.07 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.57 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.48-8.45 (1H, m), 8.42 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.92 (1H, s), 7.88-7.84 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.73-7.70 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.26 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.15-7.12 (2H, m), 3.20-3.15 (2H, m), 1.93 (3H, s), 1.71-1.62 (2H, m), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 436 [ +H]+.
EJEMPLO 49 2-(Pentilamino)-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolof2,3-b1piridin-1 - ¡Dbenzamida (49) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(pentilam¡no)-4-{3-metil-4-(qu¡nol¡n-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-1 -il}benzonitrilo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (te) y usando n-pent¡lam¡na en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (49) (rendimiento de la segunda etapa: 55%) como un sólido blanco usando 2-(pentilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.07 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.56 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.47-8.44 (1 H, m), 8.42 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (1 H, s), 7.88-7.84 (2H, m), 7.78 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.73-7.70 (1 H, m), 7.30 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.26 (1 H, d, J=4.6 Hz), 7.14-7.11 (2H, m), 3.22-3.18 (2H, m), 1 .93 (3H, s), 1.69-1 .62 (2H, m), 1.42-1.34 (4H, m), 0.91 (3H, t, J=7.1 Hz); LRMS (ESI) m/z 464 [M+H]+.
EJEMPLO 50 2-(Ciclopropilamino)-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolor213-b1piridin-1 - il)benzamida (50) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(ciclopropilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-1 -il}benzonitrilo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1 e) y usando ciclopropilamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (50) (rendimiento de la segunda etapa: 5%) como un sólido blanco usando 2-(ciclopropilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.08 (1 H, d, J=2.4 Hz), 8.57 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.53 (1 H, s), 8.43 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89-7.84 (3H, m), 7.78 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.73-7.69 (2H, m), 7.27 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.20-7.17 (2H, m), 1.93 (3H, s), 0.83-0.79 (2H, m), 0.51 -0.47 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 434 [M+H]+.
EJEMPLO 51 2-(Ciclopentilamino)-4-(3-metil-4-(qu¡nolin-3-il)-1 H-pirrolof2,3-b1piridin iPbenzamida (51) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(ciclopentilam¡no)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-1 -¡IJbenzonitrilo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1 e) y usando ciclopentilamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (51 ) (rendimiento de la segunda etapa: 36%) como un sólido blanco usando 2-(ciclopentilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)- H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.07 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.57 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.51 (1 H, d, J=6.3 Hz), 8.43 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.88-7.84 (2H, m), 7.77 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.73-7.70 (1 H, m), 7.35 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.27 (1 H, d, J=4.6 Hz), 7.14 (1 H, brs), 7.10 (1 H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 3.93-3.86 (1 H, m), 2.09-2.04 (2H, m), 1.93 (3H, s), 1 .71 -1.62 (4H, m), 1.53-1.47 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 462 [M+H]+.
EJEMPLO 52 2-(Ciclohexilamino)-4-(3-metil-4-(quinoM iDbenzamida (52) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(ciclohex¡lamino)-4-{3-met¡l-4-(quinol¡n-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]pind¡n-1 -il}benzonitrilo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1e) y usando ciclohexilamina en lugar de trans-aminociciohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (52) (rendimiento de la segunda etapa: 25%) como un sólido blanco usando 2-(ciclohexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.07 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.57 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.52 (1 H, d, J=7.6 Hz), 8.41 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.88-7.84 (2H, m), 7.77 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.74-7.70 (1 H, m), 7.40 ( 1 H, d, J=2.0 Hz), 7.27 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.13 (1 H, brs), 7.05 (1 H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 3.51-3.43 (1 H, m), 2.03-1 .99 (2H, m), 1.93 (3H, s), 1.73-1.69 (2H, m), 1 .60-1 .56 (1 H, m), 1.46-1.38 (2H, m), 1.34-1.28 (3H, m); LRMS (ESI) m/z 476 [M+H]+.
EJEMPLOS 53 Y 54 2-(Tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H- pirrolor2,3-b1pirídin-1 -iPbenzamida (53) 1 4-(3-Metil-4-fquinolin-3-il)-1 H-pirrolor2,3-b1piridin-1-il)benzamida (54) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡lamino)-4-{3-metil-4-(quinol¡n-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-1 -il}benzonitrilo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1 e) y usando tetrahidro-2H-p¡ran-4-amina en lugar de trans-aminociclo exanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (53) (rendimiento de la segunda etapa: 4%) como un sólido blanco usando 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). Mediante esta reacción, se preparó el compuesto (54) (rendimiento de la segunda etapa: 21 %) como un sólido blanco.
Compuesto (53) 1H-RMN (DMSO-de) d 9.07 (1 H, d, J=2.0 Hz), 8.56-8.53 (2H, m), 8.41 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.14 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.91 -7.84 (3H, m), 7.79 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.74-7.70 (1 H, m), 7.42 (1 H, d, J=1 .7 Hz), 7.27-7.26 (1 H, m), 7.18 (1 H, brs), 7.11 (1 H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 3.90-3.86 (2H, m), 3.74-3.65 (1 H, m), 3.53-3.48 (2H, m), 2.09-2.04 (2H, m), 1 .93 (3H, s), 1 .49-1.40 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 478 [M+H]+.
Compuesto (54) 1H-RMN (DMSO-de) d 9.06 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 8.43 (1 H, d, J=4.4 Hz), 8.13-8.04 (7H, m), 7.94 (1 H, s), 7.87-7.83 (1 H, m), 7.72-7.68 (1 H, m), 7.40 (1 H, brs), 7.28 (1 H, d, J=4.6 Hz), 1 .92 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 379 [M+H]\ EJEMPLO 55 2-(4-Hidroxibutilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolof213-b1pir»din- 1-il)benzamida (55) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(4-hidrox¡butilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-¡l)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzon¡trilo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1e) y usando 4-amino-1-butanol en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (55) (rendimiento de la segunda etapa: 35%) como un sólido blanco usando 2-(4-hidroxibutilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1 f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.06 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.55 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.44-8.41 (2H, m), 8.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.87-7.83 (2H, m), 7.76 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.72-7.68 (1 H, m), 7.28-7.24 (2H, m), 7.14-7 11 (2H, m), 4.45 (1 H, t, J=5.2 Hz), 3.48-3.43 (2H, m), 3.23-3.18 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1 .70-1.63 (2H, m), 1 .58-1.51 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]+.
EJEMPLO 56 2-(5-Hidroxipentilamino)-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolor2,3- b1piridin-1 -il}benzamida (56) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(5-h¡drox¡pent¡lamino)-4-{3-metil-4-(qu¡nol¡n-3-¡l)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡rid¡n-1 -¡l}benzonitrilo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1 e) y usando 5-amino-1 -pentanol en lugar de trans-aminociciohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (56) (rendimiento de la segunda etapa: 31 %) como un sólido blanco usando 2-(5-hidroxipentilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f) 1H-RMN (DMSO-de) d 9.05 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.55 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.45-8.40 (2H, m), 8.12 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.87-7.83 (2H, m), 7.76 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.72-7.68 (1 H, m), 7.29 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.25 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.13-7.10 (2H, m), 4.37 (1 H, t, J=5.1 Hz), 3.43-3.39 (2H, m), 3.21 -3.16 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.68-1 .61 (2H, m), 1.52-1.38 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 480 [M+H]+.
EJEMPLO 57 2-r2-(2-Hidroxietoxi)etilaminol-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolor213- blpiridin-1 -il}benzamida (57) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-[2-(2-hidrox¡etoxi)etilamino]-4-{3-met¡l-4-(qu¡nol¡n-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -¡l}benzonitrilo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1e) y usando 2-(2-aminoetoxi)etanol en lugar de trans-aminociciohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (57) (rendimiento de la segunda etapa: 1 8%) como un sólido blanco usando 2-[2-(2-hidroxietoxi)etilamino]-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.06 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.55 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.51 -8.49 (1 H, m), 8.41 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.87-7.83 (2H, m), 7.76 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.72-7.68 (1 H, m), 7.28 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.25 (1 H, d, J=4.6 Hz), 7.18-7.15 (2H, m), 4.58 (1 H, dd, J=5.6, 5.1 Hz), 3.68 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.55-3.48 (4H, m), 3.39-3.35 (2H, m), 1.91 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 482 [M+Hf.
EJEMPLO 58 2-(2-Hidroxi-2-metilpropilamino)-4-(3-metil-4-(quinolín-3-il)-1 H-pirrolor213- b1piridin-1 -il)benzamida (58) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(2-h¡droxi-2-metilpropilam¡no)-4-{3-met¡l-4-(quinolin-3-¡l)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-1 -il}benzon¡trilo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto ( 1 e) y usando 1 -amino-2-metilpropan-2-ol en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (58) (rendimiento de la segunda etapa: 54%) como un sólido blanco usando 2-(2-hidroxi-2-metilpropilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.05 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.59-8.55 (2H, m), 8.41 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.87-7.83 (2H, m), 7.75 (1 H, d, J=8.5 Hz), 7.72-7.68 (1 H, m), 7.25 (1 H, d, J=4.8 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.15-7.12 (2H, m), 4.57 (1 H, s), 3.10 (2H, d, J=4.9 Hz), 1 .91 (3H, s), 1 .20 (6H, s); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]+.
EJEMPLO 59 2-(3-lsopropoxipropilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolor2<3- blpiridin-1 -il)benzamida (59) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(3-¡sopropoxipropilamino)-4-{3-metil-4-(qu¡nolin-3-il)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡din-1 -il}benzon¡trilo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1 e) y usando 3-isopropox¡prop¡lam¡na en lugar de trans-aminociciohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (59) (rendimiento de la segunda etapa: 38%) como un sólido blanco usando 2-(3-isopropoxipropilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.05 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.55 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.46-8.43 (1 H, m), 8.40 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.12 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.87-7.83 (2H, m), 7.76 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.72-7.68 (1 H, m), 7.29 (1 H, d , J=2.0 Hz), 7.25 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.15-7.10 (2H, m), 3.55-3.45 (3H, m), 3.28-3.24 (2H, m), 1 .91 (3H, s), 1 .85-1.79 (2H, m), 1.07 (3H, s), 1 .06 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 494 [M+Hf.
EJEMPLO 60 2-r3-(lsopropilamino)propilaminol-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H- pirrolor2,3-b1piridin-1 -illbenzamida (60) De acuerdo con el ejemplo 1(6), se preparó un producto crudo de 2-[3-(¡soprop¡lamino)prop¡lamino]-4-{3-metil-4-(qu¡nolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrilo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1e) y usando 3-(¡sopropilamino)prop¡lam¡na en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (60) (rendimiento de la segunda etapa: 34%) como un sólido blanco usando 2-[3-(isopropilamino)propilamino]-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f).
?-RMN (CDCI3) d 9.07 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.44 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.27 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.10 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.81 (1H, dt, J=8.5, 3.5 Hz), 7.67-7.63 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.38 (1H, s), 7.15-7.11 (3H, m), 7.04 (1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 5.78 (1H, brs), 3.34-3.31 (2H, m), 2.87-2.76 (3H, m), 1.99 (3H, s), 1.95-1.88 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.06 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 493 [M+ ]*.
EJEMPLO 61 2-(Trans-4-aminociclohexilamino)-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H- pirrolor2,3-blpiridin-1 -il)benzamida (61 ) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-aminoc¡clohexilamino)-4-{3-met¡l-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡n-1 -¡l}benzonitr¡lo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1e) y usando trans-1 ,4-ciclohexanodiamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (61 ) (rendimiento de la segunda etapa: 62%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-aminociclohexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.06 (1 H, brs), 8.55 (1 H, brs), 8.40-8.36 (2H, m), 8.13-8.11 (2H, m), 7.90 (1 H, s), 7.87-7.83 (2H, m), 7.76-7.69 (2H, m), 7.41 (1 H, brs), 7.25 (1 H, d, J=4.4 Hz), 7.11 (1 H, brs), 7.03 (1 H, d, J=7.3 Hz), 3.46-3.40 (1 H, m), 2.66-2.55 (1 H, m), 2.16-2.04 (2H, m), 1 , 92 (3H, s), 1 .84-1 .75 (2H, m), 1 .27-1 .13 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 491 [M+H]+.
EJEMPLO 62 2-(Trans-4-acetamidociclohexilamino)-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H- pirrolof2,3-blpiridin-1 -il>benzamida (62) Se añadieron anhídrido acético (0.012 mL) y trietilamina (0.021 mL) a una solución del compuesto (61 ) (0.050 g) preparado en el ejemplo 61 en diclorometano (10 mL), seguidos de agitación a temperatura ambiente por 1 hora. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se añadió agua al residuo. El precipitado se recogió por filtración, se lavó rociando agua y éter y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (62) (0.043 g, 78%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.06 (1 H, brs), 8.55 (1 H, brs), 8.39 (2H, d, J=4.2 Hz), 8.14-8.11 (2H, m), 7.91 -7.66 (5H, m), 7.46 (1 H, brs), 7.26 (1 H, d, J=4.2 Hz), 7.12 (1 H, brs), 7.03-7.01 (1 H, m), 3.60-3.53 (2H, m), 2.16-2.13 (2H, m), 1.92 (3H, s), 1.87-1.84 (2H, m), 1.78 (3H, s), 1.38-1.21 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 533 [M+H]+.
EJEMPLO 63 2-(Trans-4-metilsulfonamidociclohexilamino)-4-(3-rnetii-4-(quinolin-3-il)- 1 H-pirrolor2,3-b1piridin-1-il)benzamida (63) De acuerdo con el ejemplo 62, se preparó el compuesto (63) (17%) como un sólido blanco usando cloruro de metansulfonilo en lugar de anhídrido acético y purificando el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice NH (cloroformo/metanol). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.06 (1 H, d, J=1 .7 Hz), 8.55 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.40-8.38 (2H, m), 8.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.87-7.83 (2H, m), 7.75 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.72-7.69 (1 H, m), 7.40 (1 H, s), 7.12 (1 H, brs), 7.06-7.02 (2H, m), 3.40-3.36 (1 H, m), 3.22-3.17 (1 H, m), 2.92 (3H, s), 2.15-2.12 (2H, m), 1 .97-1 .94 (2H, m), 1.92 (3H, s), 1.46-1 .38 (2H, m), 1 .32-1.23 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 567 [M+H]+.
EJEMPLO 64 2-(Trans-2-aminociclohexilamino)-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H- pirrolo[2,3-b1piridin-1 -¡Dbenzamida (64) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-2-aminociclohexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1e) y usando trans-1 ,2-ciclohexanodiamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (64) (rendimiento de la segunda etapa: 4%) como un sólido blanco usando 2-(trans-2-aminociclohexilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1 f)- 1H-RMN (DMSO-de) d 9.05 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.54 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.46 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.40 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.12 (2H, d, J=9.3 Hz), 7.87-7.82 (3H, m), 7.75 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.72-7.68 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.24 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.14 (1H, brs), 7.07 (1H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 3.20-3.15 (1H, m), 2.61-2.56 (1H, m), 2.12 (1H, d, J=8.3 Hz), 1.91 (3H, s), 1.86-1.83 (1H, m), 1.66-1.53 (2H, m), 1.36-1.21 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 491 [M+H]+.
EJEMPLO 65 2-(Furan-2-ilmetilamino)-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolor213- b1piridin-1-il)benzamida (65) De acuerdo con el ejemplo 1(6), se preparó un producto crudo de 2-(furan-2-ilmetilamino)-4-{3-met¡l-4-(qu¡nolin-3-¡l)-1H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-1-il}benzonitrilo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1e) y usando furfurilamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (65) (rendimiento de la segunda etapa: 32%) como un sólido blanco usando 2-(furan-2-ilmetilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.06 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.77-8.74 (1H, m), 8.55 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.43 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.12 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.90-7.83 (3H, m), 7.79 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.72-7.68 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.27-7.22 (3H, m), 6.41 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=5.6 Hz), 1.91 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 474 [M+Hf.
EJEMPLO 66 2-(3,4-IVletilendioxibencilamino)-4-(3-meti!-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolof213- b1piridin-1 -il)benzamida (66) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(3,4-metilendioxibencilamino)-4-{3-metil-4-(qu¡nol¡n-3-¡l)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzon¡tr¡lo usando el compuesto (40f) en lugar del compuesto (1 e) y usando 3,4-metilendioxibencilamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (66) (rendimiento de la segunda etapa: 38%) como un sólido blanco usando 2-(3,4-metilendiox¡bencilamino)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.05 (1 H, d, J=1.7 Hz), 8.81 -8.78 (1 H, m), 8.54 (1 H, s), 8.39 (1 H, d, J=4.6 Hz), 8.12 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.90-7.77 (4H, m), 7.72-7.68 (1 H, m), 7.35 (1 H, s), 7.25-7.13 (3H, m), 6.97 (1 H, s), 6.90-6.86 (2H, m), 5.97 (2H, s), 4.38 (2H, d, J=5.4 Hz), 1.89 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 528 [M+H]+.
EJEMPLO 67 2-(Trans-4-hidroxiciclohexiltio)-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolof2,3- b1piridin-1-il}benzamida (67) Se añadieron trans-4-mercaptociclohexanol (0.050 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.008 g), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0.010 g) y N,N-diisopropiletilamina (0.1 16 mL) a una solución del compuesto (40f) (0.150 g) preparado en el ejemplo 40(6) en 1 ,4-dioxano (1 .71 mL), seguidos de agitación bajo flujo de nitrógeno a 120°C por 6 horas. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (n-hexano/acetato de etilo), para dar un producto crudo de 2-(trans-4-hidroxiciclohexiltio)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo. Posteriormente, se añadieron una solución de hidróxido de sodio acuoso (4 M, 0.851 mL) y una solución de peróxido de hidrógeno a 30% (0.193 mL) a una solución de este 2-(trans-4-hidroxiciclohexiltio)-4-{3-metil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en DMSO (0.4 mL) y etanol (1.6 mL) a temperatura ambiente, seguidas de agitación por 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración, se lavó rociando agua y éter, y entonces se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (67) (0.023 g, rendimiento de la segunda etapa: 13%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d 9.07 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.56 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.41 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.13 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.95 (1H, s), 7.87-7.80 (3H, m), 7.73-7.66 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.39 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J=4.9 Hz), 4.59 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.46-3.42 (1H, m), 2.14-2.11 (2H, m), 1.93-1.88 (5H, m), 1.40-1.26 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 509 [M+H]+.
EJEMPLO 68 2-(4-Hidroxifen¡ltio)-4-(3-metil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolor2,3-b1piridin-1- ¡Pbenzamida (68 De acuerdo con el ejemplo 67, se preparó el compuesto (68) (rendimiento de la segunda etapa: 30%) como un sólido blanco usando 4-mercaptofenol en lugar de trans-4-mercaptociclohexanol. 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.00 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.50 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.22 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.11-8.06 (2H, m), 7.93 (1H, brs), 7.85-7.81 (1H, m), 7.70-7.63 (4H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.3, 1.7 Hz), 7.45 (1H, brs), 7.35 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.19 (1H, d, J=4.6 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.3 Hz), 1.83 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 503 [M+H]+.
EJEMPLO 69 2-Bromo-4-(3-metil-4-(quinolin-3-ii)-1H-pirrolof2,3-b1piridin-1 - ¡Dbenzamida (69) De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (69) (66%) como un sólido blanco usando el compuesto (40f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.06 (1 H, brs), 8.56 (1 H, brs), 8.45 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.37 (1 H, s), 8.12 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.04 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.97-7.93 (2H, m), 7.87-7.83 (1 H, m), 7.72-7.69 (1 H, m), 7.60-7.58 (2H, m), 7.30 (1 H, d, J=4.9 Hz), 1 .91 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 458 [M+H]+.
EJEMPLO 70 2-(2-Aminociclohexilamino)-4-(3-etil-4-(quinolin-3-ií)-1 H-pirrolof2,3- b1piridin-1 -íl)benzamida (70) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(2-aminociclohexilamino)-4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo usando el compuesto (41 h) en lugar del compuesto (1e) y usando ciclohexan-1 ,2-diamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (70) (rendimiento de la segunda etapa: 57%) como un sólido blanco usando 2-(2-aminociclohexilamino)-4-{3-etil-4-(quinol¡n-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.04 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.54 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.39 (1H, d, J=4.6 Hz), 8.14-8.09 (2H, m), 7.87-7.67 (4H, m), 7.45 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 2.32 (1H, q, J=7.6 Hz), 2.14-2.10 (1H, m), 1.85-1.82 (1H, m), 1.63-1.56 (4H, m), 1.29-1.09 (4H, m), 0.88 (3H, t, J=7.6 Hz); LRMS (ESI) m/z 505 [M+H]+.
EJEMPLO 71 4-(3-Etil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolor2,3-b1piridin-1-il)-2-(1-metilpiperidin ilamino)benzamida (71) De acuerdo con el ejemplo 1(6), se preparó un producto crudo de 4-{3-etil-4-(qu¡nolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-1-il}-2-(1-metilpiperidin-4-ilamino)benzon¡trilo usando el compuesto (41 h) en lugar del compuesto (1e) y usando 4-amino-1-metilpiperid¡na en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1(7), se preparó el compuesto (71) (rendimiento de la segunda etapa: 62%) como un sólido blanco usando 4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}-2-(1-metilpiperidin-4-ilamino)benzonitrilo en lugar del compuesto (10- 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.06 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.55 (1H, d, J=1.9 Hz), 8.41 (1H, d, J=4.9 Hz), 8.16-8.11 (2H, m), 7.90-7.69 (4H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.24 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.05 (1H, dd, J=1.9, 6.8 Hz), 3.52-3.41 (1H, m), 2.69-2.65 (2H, m), 2.38-2.29 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.15-2.02 (2H, m), 1 .53-1 .43 (2H, m), 0.83 (3H, t, J=7.6 Hz); LRMS (ESI) m/z 505 [M+H]+.
EJEMPLO 72 2-(Trans-4-aminocidohexilamino)-4-(3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolor2,3- blpiridin-1 -il}benzamida (72) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 2-(trans-4-am¡nociclohexilam¡no)-4-{3-et¡l-4-(quinol¡n-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡rid¡n-1 -¡l}benzonitrilo usando el compuesto (41 h) en lugar del compuesto ( 1 e) y usando trans-ciclohexan-1 ,4-diamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó un compuesto (rendimiento de la segunda etapa: 57%) como un sólido blanco usando 2-(trans-4-aminociclohexilamino)-4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.06 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.56 (1 H, d, J=1.6 Hz), 8.42-8.38 (2H, m), 8.16-8.11 (2H, m), 7.89-7.84 (2H, m), 7.78-7.69 (2H, m), 7.59-7.47 (4H, m), 7.25 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.02 (1 H, d, J=8.4 Hz), 2.34 (1 H, q, J=7.3 Hz), 2.15-2.07 (2H, m), 1 .87-1.79 (2H, m), 1.26-1.16 (4H, m), 0.83 (3H, t, J=7.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 505 [M+H]+.
EJEMPLO 73 ^(S-Etil^-tquinolin-S-iD-I H-pirrolof ^-blpiridin-l -iD-Z-tZ- morfolinetilamino)benzamida (73) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}-2-(2-morfolinetilarn¡no)-benzonitrilo usando el compuesto (41 h) en lugar del compuesto (1e) y usando N-(2-am¡noetil)morfolina en lugar de trans-aminociciohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (73) (rendimiento de la segunda etapa: 58%) como un sólido blanco usando 4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}-2-(2-morfolinetilamino)benzonitrilo en lugar del compuesto (1 f). 1H-RMN (DMSO-de) d 9.06 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.56 (1 H, d, J=1.9 Hz), 8.52 (1 H, t, J=4.9 Hz), 8.42 (1 H, d, J=4.9 Hz), 8.16-8.11 (2H, m), 7.89-7.83 (2H, m), 7.78-7.69 (2H, m), 7.32 (1 H, d, J=1 .9 Hz), 7.25 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.15 (1 H, dd, J=2.2, 6.5 Hz), 3.62-3.59 (4H, m), 2.64-2.60 (2H, m), 2.33 (2H, q, J=7.3 Hz), 0.84 (3H, t, J=7.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 521 [M+H]+.
EJEMPLO 74 4-(3-Etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolor2,3-b1piridin-1 -il>-2-(4- hidroxibutilam¡no)benzamida (74) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 4-{3-etil-4-(qu¡nolin-3-¡l)-1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-1 -il}-2-(4-h¡drox¡but¡lam¡no)-benzonitrilo usando el compuesto (41 h) en lugar del compuesto (1 e) y usando 4-amino-1 -butanol en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (74) (rendimiento de la segunda etapa: 38%) como un sólido blanco usando 4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}-2-(4-hidroxibutilamino)benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-R N (DMSO-dg) d 9.06 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 8.45-8.42 (2H, m), 8.16-8.13 (2H, m), 7.87-7.69 (2H, m), 7.56-7.52 (2H, m), 7.31 (1 H, s), 7.25 ( 1 H, d, J=4.6 Hz), 7.13 (1 H, d, J=7.8 Hz), 3.50-3.46 (2H, m), 3.23-3.21 (2H, m), 2.33 (2H, q, J=7.3 Hz), 1.68-1.56 (4H, m), 0.83 (3H, t, J=7.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 480 [M+H]+.
EJEMPLO 75 4-(3-Etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolor2,3-b1piridin-1 -il>-2-(2- (etilamino)etilamino)benzamida (75) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó un producto crudo de 4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-¡l}-2-{2-(etilamino)etilamino^ benzonitrilo usando el compuesto (41 h) en lugar del compuesto (1e) y usando N-etiletilendiamina en lugar de trans-aminociclohexanol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (75) (rendimiento de la segunda etapa: 19%) como un sólido blanco usando 4-{3-etil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il}-2-{2-(etilamino)etilamino}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d 9.04 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.53 (1 H, d, J= 1 .9 Hz), 8.45-8.39 (2H, m), 8.14-8.09 (2H, m), 7.87-7.67 (4H, m), 7.30 (1 H, d, J=2.2 Hz), 7.22 (1 H, d, J=4.9 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=1.9, 6.8 Hz), 2.79 (2H, t, J=6.1 Hz), 7.59 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.31 (2H, q, J=7.3 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.0 Hz), 0.81 (3H, t, J=7.3 Hz); LRMS (ESI) m/z 479 [M+Hf.
EJEMPLO 76 4-{3-lsopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il>-2-(piperidin- 4-ilamino)-benzamida (76) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 4-{2-ciano-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-¡l)-1 H-p¡razolo[3,4-b]pirid¡n-1 -il)fen¡lamino}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo usando el compuesto (6d) en lugar del compuesto (1 e) y usando 4-aminopiperidin-carboxilato de ter-butilo en lugar de trans-4-hidroxiciclohexilamina, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó 4-{2-carbamoil-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)fenilamino}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo (rendimiento de la segunda etapa: 72%) usando 4-{2-ciano-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)fenilamino}piperidin-1 -carboxilato de ter-butilo en lugar del compuesto (1f) Se disolvió 4-{2-carbamoil-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)fenilamino}piperidin-1-carboxilato de ter-butilo (0.704 g) en ácido trifluoroacético, seguido de agitación a temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción se distribuyó entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la destilación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cioroformo/metanol), para dar el compuesto (76) (0.600 g, 99%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.13 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.74 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.68 (1 H, d, J=1 .95 Hz), 8.50 (1 H, d, J=7.32 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.54 Hz), 8.13 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.89 (1 H, td, J=7.44, 1.22 Hz), 7.89 (1 H, d, J=1 .22 Hz), 7.79 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.73 (1 H, t, J=7.44 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=8.78, 1 .95 Hz), 7.41 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.15 (1 H, s), 3.49-3.41 (1 H, m), 2.99-2.92 (3H, m), 2.61 (2H, t, J=10.37 Hz), 2.01 (2H, d, J=10.37 Hz), 1 .32 (2H, q, J=10.37 Hz), 1 .04 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]+.
EJEMPLO 77 2-(Acetilpiperidin-4-ilamino)-4-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H- pirazoiofS^-blpiridin-l -il)-benzamida (77) EJEMPLO 77(1 ) 4-(3-lsopropii-4-(quinoHn -il)-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il>-2-(piperidin- 4-ilamino)benzonitrilo (77a) El · 4-{2-ciano-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -¡l)fenilam¡no}piperidin-1 -carbox¡lato de ter-butilo obtenido en el ejemplo 76 se disolvió en ácido trifluoroacético, seguido de agitación a temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción se distribuyó entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la destilación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo/metanol), para dar el compuesto (77a) (rendimiento de la segunda etapa: 56%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 77(2) 2-(Acetilpiperidin-4-ilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinoiin-3-iQ-1 H- pirazolofS^-blpiridin-l -il)-benzamida (77) Se disolvieron el compuesto (77a) (0.050 g) y trietilamina (0.017 mL) en cloroformo (1.0 mL), y se añadió cloruro de acetilo (0.017 mL) a la mezcla resultante, seguido de agitación a temperatura ambiente por 15 horas. La solución de reacción se distribuyó entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló para dar 2-(acetilpiperidin-4-ilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo, el cual se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (77) (rendimiento de la segunda etapa: 68%) como un sólido blanco usando 2-(acet¡lpiperidin-4-ilamino)-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.14 (1H, d, J=1.95 Hz), 8.77 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.69 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.60 (1 H, d, J=7.32 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.54 Hz), 8.14 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.94 (1 H, d, J=1.22 Hz), 7.90 (1 H, td, J=7.44, 1 .22 Hz), 7.83 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.74 (1 H, t, J=7.44 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=8.78, 1.95 Hz), 7.42 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.15 (1 H, s), 4.14 (1 H, d, J = 13.66 Hz), 3.79 (1 H, d, J=13.66 Hz), 3.65-3.58 (1 H, m), 3.02-2.95 (2H, m), 2.20-2.05 (2H, m), 2.03 (3H, s), 1.48 (1 H, d, J=10.00 Hz), 1.34 (1 H, d, J=10.00 Hz), 1 .06 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 548 [M+H]+.
EJEMPLO 78 2-(1 -(2,6-Dihidroxipirimidin-4-carbonil)piperidin-4-ilamino)-4-(3-isop 4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1-il)benzamida (78) Se añadieron ácido isoorótico (0.021 g), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.029 g) y monohidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (0.016 g) a una solución del compuesto (77a) (0.050 g) en DMF (1.0 mL), seguidos de agitación bajo flujo de argón a temperatura ambiente por 15 horas. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló, para dar 2-{1 -(2,6-dihidroxipirimidin-4-carbon¡l)piper¡din-4-ilamino}-4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo, el cual se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (78) (0.026 g, rendimiento de la segunda etapa: 39%) como un sólido blanco usando 2-{1 -(2,6-dihidroxipirimidin-4-carbonil)piperidin-4-ilam¡no}-4-{3- isoprop¡l-4-(qu¡nolin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f)- 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.13 (1H, d, J=1.95 Hz), 8.76 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.68 (1H, d, J=1.95 Hz), 8.59 (1H, d, J=7.32 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.54 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.54 Hz), 7.94 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.90 (1H, td, J=7.44, 1.22 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.78 Hz), 7.74 (1H, t, J=7.44 Hz), 7.63 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J=8.78, 1.95 Hz), 7.42 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.15 (1H, s), 4.15 (1H, d, J=13.66 Hz), 3.74-3.68 (2H, m), 3.06 (1H, t, J=13.66 Hz), 2.96 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.12-2.05 (2H, m), 1.45 (1H, d, J=10.00 Hz), 1.34 (1H, d, J = 10.00 Hz), 1.06 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 644 [M+H]+.
EJEMPLO 79 2-(1-(2-Aminoacetil)piperid¡n-4-ilamino)-4-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)- 1 H-pirazolof3,4-blpiridin-1 -il}benzamida (79) Se añadieron N-(ter-butoxicarbonil)glicina (0.021 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.029 g) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.016 g) a una solución del compuesto (77a) (0.050 g) en DMF (10 mL), seguidos de agitación bajo flujo de argón a temperatura ambiente por 15 horas. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces el solvente se destiló, para dar 2-{4-(2-ciano-5-(3-isopropil-4- (quinol¡n-3-¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirid¡n-1 -il)fen¡lamino)pipendin-1 -¡l}-2-oxaetilcarbamato de ter-butilo, el cual se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó 2-{4-(2-carbamoil-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)fenilamino)piperidin-1 -il}-2-oxaetilcarbamato de ter-butilo usando 2-{4-(2-ciano-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)fenilamino)piperidin-1 -il}-2-oxaetilcarbamato de ter-butilo en lugar del compuesto (1 f), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. Se disolvió 2-{4-(2-carbamoil-5-(3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)fenilamino)p¡per¡din-1 -il}-2-oxaetilcarbamato de ter-butilo en ácido trifluoroacético, seguido de agitación a temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción se distribuyó entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la destilación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo/metanol), para dar el compuesto (79) (0.035 g, rendimiento de la tercera etapa: 55%) como un sólido blanco.
^-RMN (DMSO-de) d: 9.14 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.77 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.69 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.59 (1 H, d, J=7.32 Hz), 8.17 (1 H, d, J=8.54 Hz), 8.14 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.94 (1 H, d, J=1.22 Hz), 7.90 (1 H, td, J=7.44, 1.22 Hz), 7.83 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.74 (1 H, t, J=7.44 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=8.78, 1.95 Hz), 7.42 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.15 (1 H, s), 4.15 (1 H, d, J = 13.66 Hz), 3.74-3.68 (2H, m), 3.31 (2H, s), 3.06 (1 H, t, J=13.66 Hz), 2.96 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.12-2.05 (2H, m), 1 .45 (1 H, d, J=10.00 Hz), 1 .34 (1 H, d, J=10.00 Hz), 1.06 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 563 [M+H]+.
EJEMPLO 80 4-(3-lsopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il}-3- metilbenzamida (80) Se añadieron 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo (0.077 g) y carbonato de cesio (0.203 g) a una solución del compuesto (6c) (0.150 g) en DMF (1 .73 mL), seguidos de agitación a 80°C por 18 horas. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (hexano/acetato de etilo), para dar 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-3-metilbenzonitrilo (0.154 g, 73%). Este 4-{3-isopropil-4-(quinolin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-3-metilbenzonitrilo se disolvió en DMSO (5.0 mL) y etanol (5.0 mL). Se añadieron una solución de hidróxido de sodio acuoso 4 N (0.195 mL) y una solución de peróxido de hidrógeno a 30% (0.088 mL) a la solución resultante, seguidas de agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (80) (0.135 g, 83%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.88 (1H, d, J=2.20 Hz), 9.43 (1H, d, J=2.20 Hz), 9.35 (1H, d, J=4.63 Hz), 8.87 (2H, t, J=9.03 Hz), 8.81 (1H, brs), 8.70 (1H, d, J=1.46 Hz), 8.63-8.59 (2H, m), 8.46 (1H, td, J=7.56, 0.73 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.05 Hz), 8.20 (1H, brs), 8.09 (1H, d, J=4.63 Hz), 3.72 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.94 (3H, s), 1.76 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 422 [M+H]+.
EJEMPLO 81 4-(3-lsopropil-4-(quinolin-3-il)-1H-pirazolof3,4-b1piridin-1-il>-2- metilbenzamida (81) De acuerdo con el ejemplo 80, se preparó el compuesto (81) (rendimiento de la segunda etapa: 59%) como un sólido blanco usando 4-fluoro-2-metilbenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.15 (1H, d, J=2.20 Hz), 8.78 (1H, d, J=4.63 Hz), 8.70 (1H, d, J=2.20 Hz), 8.21 (1H, dd, J=7.56, 1.22 Hz), 8.20 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8.54 Hz), 8.14 (1H, d, J=7.56 Hz), 7.90 (1H, dt, J=1.22, 7.56 Hz), 7.80 (1H, brs), 7.75 (1H, t, J=7.56 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.54 Hz), 743 (1H, d, J=4.63 Hz), 7.42 (1H, brs), 2.97 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.53 (3H, s), 1.07 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 422 [M+H]+.
EJEMPLO 82 3-Metil-4-(4-(quinolin-3-il)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 - ¡Dbenzamida (82) Se añadieron 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo (0.052 g) y carbonato de cesio (0.150 g) a una solución del compuesto (1d) (0.092 g) en 1 -metil-2-pirrolidona (referida en lo sucesivo como NMP) (1.0 ml_), seguidos de agitación a 120°C por 60 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración y se lavó rociando agua, para dar 3-metil-4-{4-(quinol¡n-3-il)-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo (1 1 %). De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (82) (64%) como un sólido blanco usando 3-metil-4-{4-(quinolin-3-il)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.06 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.84 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.62 (1 H, d, J=1 .95 Hz), 8.16 (1 H, d, J=8.54 Hz), 8.14 (1 H, brs), 8.10 (1 H, d, J=7.56 Hz), 8.03 (1 H, d, J=1.46 Hz), 7.94-7.87 (2H, m), 7.73 (1 H, t, J=7.56 Hz), 7.66 (1 H, d, J=8.29 Hz), 7.64 (1 H, d, J=4.63 Hz), 7.55 (1 H, brs), 2.17 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 448 [M+H]+.
EJEMPLO 83 2-(Hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol- 1 H-pirazolof3,4-blpiridin-1 -il)benzamida (83) De acuerdo con el ejemplo 36(2), se preparó 2-bromo-4-{3-isoprop¡l-4-(4-(4-metox¡fenil)-1H-¡m¡dazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-¡IJbenzonitrilo usando 4-(4-metoxifenil)-1H-im¡dazol en lugar de imidazol; y de acuerdo con el ejemplo 36(3), se preparó el compuesto (83) (rendimiento de la tercera etapa: 19%) como un sólido blanco usando 2-bromo-4-{3-isopropil-4-(4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo en lugar del compuesto (36b). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.77 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.42 (1H, d, J=7.32 Hz), 8.23 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.14 (1H, s), 7.82-7.77 (5H, m), 7.47 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.54, 1.95 Hz), 7.17 (1H, brs), 6.99 (2H, d, J=8.54 Hz), 4.59 (1H, d, J=4.15 Hz), 3.78 (3H, s), 3.54-3.47 (1H, m), 3.22 (1H, tt, J=6.59, 6.59 Hz), 2.10 (2H, d, J=11.22 Hz), 1.88 (2H, d, J=1 .22 Hz), 1.36-1.23 (5H, m), 1.14 (6H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 566 [M+H]+.
EJEMPLO 84 2-(Hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-^ il)-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -illbenzamida (84) De acuerdo con el ejemplo 83, se preparó el compuesto (84) (rendimiento de la tercera etapa: 37%) como un sólido blanco usando diclorhidrato de 4-(piridin-3-ii)-1 H-imidazol en lugar de 4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.11 (1 H, d, J=1.71 Hz), 8.80 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.48 (1 H, dd, J=4.76, 1 .34 Hz), 8.42 (1 H, s), 8.41 (1 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.22 (1 H, d, J=7.81 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.79 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.77 (1 H, s), 7.51 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=7.81 , 4.88 Hz), 7.44 (1 H, dd, J=8.29, 1 .71 Hz), 7.16 (1 H, brs), 4.58 (1 H, d, J=3.90 Hz), 3.55-3.46 (1 H, m), 3.19 (1 H, tt, J=6.59, 6.59 Hz), 2.10 (2H, d, J=10.25 Hz), 1.88 (2H, d, J=10.25 Hz), 1.38-1.23 (5H, m), 1.14 (6H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 537 [M+H .
EJEMPLO 85 2-(Hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1 - il)-1 H-p¡razolor3,4-b1piridin-1 -¡Dbenzamida (85) De acuerdo con el ejemplo 83, se preparó el compuesto (85) (rendimiento de la tercera etapa: 37%) como un sólido blanco usando diclorhidrato de 4-(piridin-4-il)-1 H-imidazol en lugar de 4-(4-metoxifenil)-1 H- imidazol. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.82 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.61 (2H, d, J=5.12 Hz), 8.57 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=7.07 Hz), 8.40 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=5.12 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.66 Hz), 7.80 (1H, d, J=1.83 Hz), 7.80 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.44 (1H, dd, J=8.66, 1.83 Hz), 7.18 (1H, brs), 4.61 (1H, d, J=4.15 Hz), 3.56-3.49 (1H, m), 3.16 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.12 (2H, d, J=11.22 Hz), 1.89 (2H, d, J=1122 Hz), 1.40-1.24 (4H, m), 1.14 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 537 [M+H]+.
EJEMPLO 86 2-(Hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(pirimidin-5-il)-1H-imid 1 -il)-1 H-pirazolof3,4-frlpiridin-1 -illbenzamida (86) De acuerdo con el ejemplo 83, se preparó el compuesto (86) (rendimiento de la tercera etapa: 17%) como un sólido blanco-amarillento usando (pirimidin-5-il)-1 H-imidazol en lugar de 4-(4-metoxifenil)-1H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.27 (2H, s), 9.11 (1H, s), 8.81 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.54 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.43 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.17 (1H, s), 4.59 (1H, d, J=4.39 Hz), 3.54-3.46 (1H, m), 3.17 (1H, tt, J=7.07, 7.07 Hz), 2.10 (2H, d, J=9.27 Hz), 1.87 (2H, d, J=9.27 Hz), 1.33-1.25 (5H, m), 1.13 (6H, d, J=7.07 Hz); LRMS (ESI) m/z 538 [M+H]+.
EJEMPLO 87 2-(Hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(5-metil-4-(piridin-3-il)-1 H- imidazol-1 -il)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -il>benzamida (87) De acuerdo con el ejemplo 83, se preparó el compuesto (87) (rendimiento de la tercera etapa: 10%) usando 5-metil-4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol en lugar de 4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.97 (1 H, s), 8.84 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.51 (1 H, d, J=4.15 Hz), 8.42 (1 H, d, J=7.07 Hz), 8.19 (1 H, s), 8.12 (1H, d, J=7.81 Hz), 7.86 (1 H, brs), 7.80 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J=7.81 Hz), 7.56-7.41 (3H, m), 7.17 (1 H, brs), 4.59 (1 H, d, J=4.15 Hz), 3.54-3.47 (1 H, m), 2.81 (1 H, tt, J=6.59, 6.34 Hz), 2.31 (3H, s), 2.10 (2H, d, J=10.98 Hz), 1.88 (2H, d, J=10.98 Hz), 1 .38-1.23 (8H, m), 1 .03 (3H, d, J=6.34 Hz); LRMS (ESI) m/z 551 [M+H]+.
EJEMPLO 88 4-(4-(4-(Furan-2-il)-1H-imidazol-1-il)-3-isopropil-1H-pirazolof3,4-blpiridin- 1-il)-2-(4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (88) De acuerdo con el ejemplo 83, se preparó el compuesto (88) (rendimiento de la tercera etapa: 3%) como un sólido blanco usando 4-(furan-2-il)-1 H-imidazol en lugar de 4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol.
H-RMN (DMSO-d6) d: 8.77 (1 H, d, J=4.95 Hz), 8.41 (1 H, d, J=8.52 Hz), 8.27 (1 H, d, J=1.32 Hz), 8.02 (1 H, d, J=1.32 Hz), 7.79 (1 H, d, J=3.30 Hz), 7.77 (1H, d, J=3.30 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.81 Hz), 7.47 (1H, d, J=4.95 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.57, 1.81 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.30 Hz), 6.57 (1H, dd, J=3.30, 1.81 Hz), 4.57 (1H, d, J=4.29 Hz), 3.55-3.46 (1H, m), 3.15 (1H, tt, J=6.92, 6.92 Hz), 2.09 (2H, d, J=10.55 Hz), 1.87 (2H, d, J=10.55 Hz), 1.40-1.19 (5H, m), 1.13 (6H, d, J=6.92 Hz); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]+.
EJEMPLO 89 2-(Hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- imidazol-1 H-pirazolof3,4-bTpiridin-1 -iljbenzamida (89) De acuerdo con el ejemplo 83, se preparó el compuesto (89) (rendimiento de la tercera etapa: 29%) como un sólido blanco usando clorhidrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol en lugar de 4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.75 (1H, d, J=4.95 Hz), 8.41 (1H, d, J=7.25 Hz), 8.18 (1H, d, J=1.15 Hz), 7.97 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=1.15 Hz), 7.83 (1H, brs), 7.79 (1H, d, J= .81 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.74 Hz), 7.73 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=4.95 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.74, 1.81 Hz), 7.15 (1H, brs), 4.57 (1H, d, J=4.45 Hz), 3.87 (3H, s), 3.54-3.47 (1H, m), 3.34-3.30 (1H, m), 3.19 (1H, tt, J=6.76, 6.76 Hz), 2.09 (2H, d, J=10.72 Hz), 1.88 (2H, d, J=10.72 Hz), 1.36-1.23 (4H, m), 1.13 (6H, d, J=6.76 Hz) .
EJEMPLO 90 4-(4-(4-(Furan-3-il)-1H-imidazol-1-il)-3-isopropil-1H-pirazolor3,4-blpiridin- 1-il)-2-(4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (90) De acuerdo con el ejemplo 83, se preparó el compuesto (90) (rendimiento de la tercera etapa: 23%) como un sólido blanco usando 4-(furan-3-il)-1 H-imidazol en lugar de 4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.77 (1H, d, J=5.11 Hz), 8.41 (1H, d, J=7.09 Hz), 8.23 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=6.76 Hz), 7.71 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=5.11 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.41, 1.65 Hz), 6.84 (1H, s), 4.57 (1H, d, J=4.29 Hz), 3.57-3.45 (1H, m), 3.18 (1H, tt, J=6.76, 6.76 Hz), 2.10 (2H, d, J=10.39 Hz), 1.88 (2H, d, J=10.39 Hz), 1.40-1.22 (4H, m), 1.13 (6H, d, J=6.76 Hz); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]\ EJEMPLO 91 2-(4-Hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-(4-(4-(tiofen-3-il)-1H-imidazol- 1-il)-1H-pirazolor3,4-blpiridin-1-il)benzamida (91) De acuerdo con el ejemplo 83, se preparó el compuesto (91) (rendimiento de la tercera etapa: 17%) como un sólido blanco usando 4-(tiofen-3-il)-1 H-imidazol en lugar de 4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.77 (1H, d, J=4.78 Hz), 8.42 (1H, d, J=7.25 Hz), 8.24 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.79-7.76 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J=4.95, 2.80 Hz), 7.52 (1H, d, J=4.95 Hz), 7.46 (1H, d, J=5.11 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.90, 1.65 Hz), 4.58 (1H, d, J=4.29 Hz), 3.55-3.48 (1H, m), 3.20 (1H, tt, J=6.59, 6.59 Hz), 2.10 (2H, d, J=9.73 Hz), 1.88 (2H, d, J=9.73 Hz), 1.40-1.24 (4H, m), 1.14 (6H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 542 [M+H]+.
EJEMPLO 92 4-(4-(1 ?-1 ,4'-Biimidazol-1 '-il)-3-isopropil-1 H-pirazolor3,4-b1p»ridin-1 -il)-2- (4-hidroxiciclohexMamino)benzamida (92) De acuerdo con el ejemplo 83, se preparó el compuesto (92) (rendimiento de la tercera etapa: 11%) como un sólido blanco usando 1?-1,4'-biimidazol en lugar de 4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.75 (1H, d, J=4.95 Hz), 8.41 (1H, d, J=7.25 Hz), 8.18 (1H, d, J=1.15 Hz), 7.97 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=1.15 Hz), 7.80 (1H. s), 7.78 (1H, d, J=7.25 Hz), 7.73 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=4.95 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.74, 1.98 Hz), 4.57 (1H, d, J=4.45 Hz), 3.87 (3H, s), 3.57-3.53 (1H, m), 3.35-3.25 (1H, m), 3.19 (1H, tt, J=6.76, 6.76 Hz), 2.09 (2H, d, J=10.72 Hz), 1.88 (2H, d, J=10.72 Hz), 1.36-1.23 (4H, m), 1.13 (6H, d, J=6.76 Hz) .
EJEMPLO 93 2-(Hidroxiciclohexilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)- 1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1-il)benzamida (93) De acuerdo con el ejemplo 83, se preparó el compuesto (93) (rendimiento de la tercera etapa: 49%) como un sólido blanco usando clorhidrato de 4-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol en lugar de 4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.75 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.32z), 8.19 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.79 (2H, d, J=5.61 Hz), 7.78 (1 H, d, J=10.98 Hz), 7.42 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=8.54, 1 .95 Hz), 7.38-7.33 (2H, m), 7.32-7.27 (3H, m), 5.36 (2H, s), 4.60 (1 H, d, J=4.15 Hz), 3.53-3.48 (1 H, m), 3.19 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.09 (2H, d, J=11 .71 Hz), 1 .87 (2H, d, J=11 .71 Hz), 1.38-1.22 (4H, m), 1 .12 (6H, d, J=6.83 Hz), LRMS (ESI) m/z 616 [M+H]+.
EJEMPLO 94 4-(4-(4-(1 -(BenciloxietiD-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H- pirazolo[3,4-blpiridin-1 -il)-2-(4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (94) De acuerdo con el ejemplo 83, se preparó el compuesto (94) (rendimiento de la tercera etapa: 53%) como un sólido blanco usando clorhidrato de 4-{1-(benciloxietil)-1 H-pirazol-4-il}-1 H-imidazol en lugar de 4-(4- metox¡fenil)-1 H-im¡dazol. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.76 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.07 Hz), 8.19 (1 H, d, J=0.98 Hz), 8.03 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=0.98 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J=11 .22 Hz), 7.56 (1 H, s), 7.54 (1 H, d, J=10.73 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=6.83, 3.42 Hz), 7.44-7.41 (2H, m), 7.32-7.24 (2H, m), 4.60 (1 H, d, J=4.15 Hz), 4.48 (2H, s), 4.34 (2H, t, J=5.24 Hz), 3.81 (2H, t, J=5.24 Hz), 3.54-3.47 (1 H, m), 3.20 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.10 (2H, d, J = 11 .22 Hz), 1 .87 (2H, d, J=1 .22 Hz), 1 .38-1.22 (4H, m), 1 .13 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 660 [M+H]+.
EJEMPLO 95 4-(4-(4-(1 H-Pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1H-pirazolof3,4- blpiridin-1 -il}-2-(4-hidroxiciclohexilamino)benzamida (95) Se disolvió el compuesto (93) (0.010 g) en etanol (1.0 ml_). Se añadieron hidróxido de paladio (0.020 g) y ciclohexeno (0.5 ml_) a la solución resultante, seguidos de agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a 80°C por 24 horas. La solución de reacción se filtró a través de celite, y el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo/metanol), para dar el compuesto (95) (0.005 g, 56%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-ds) d: 12.87 (1 H, s), 8.76 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.40 (1 H, d, J=7.07 Hz), 8.19 (1 H, d, J=1.22 Hz), 8.02 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J = 1.22 Hz), 7.82 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=2.20 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.78 Hz), 7.44 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.78, 2.20 Hz), 4.61 (1H, d, J=4.39 Hz), 3.54-3.48 (1H, m), 3.20 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.10 (2H, d, J=11.71 Hz), 1.88 (2H, d, J=11.71 Hz), 1.38-1.22 (4H, m), 1.13 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]+.
EJEMPLO 96 2-(4-Hidroxiciclohexilamino)-4-(4-(4-(1-hidroximetil)-(1H-pirazol-4-il)-1H- imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (96) De acuerdo con el ejemplo 95, se preparó el compuesto (96) (16%) como un sólido blanco usando el compuesto (94) en lugar del compuesto (93). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.76 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.41 (1H, d, J=7.07 Hz), 8.19 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.84 (1H, brs), 7.80 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=9.03 Hz), 7.76 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.42 (1H, dd, J=7.07, 1.71 Hz), 7.15 (1H, brs), 4.93 (1H, t, J=5.45 Hz), 4.59 (1H, d, J=4.39 Hz), 4.17 (2H, t, J=5.45 Hz), 3.76 (2H, q, J=5.45 Hz), 3.54-3.46 (1H, m), 3.20 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.10 (2H, d, J=10.98 Hz), 1.88 (2H, d, J=10.98 Hz), 1.38-1.22 (5H, m), 1.13 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 556 [M+H .
EJEMPLO 97 2-(4-Hidroxiciclohexilamino)-4-(3-metH pirrolor2,3-bTpiridin-1 -illbenzamida (97) EJEMPLO 97(1 ) 4-Cloro-3-metil-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirrolor2,3-blpiridina 197al Se disolvió el compuesto (40d) (1 .0 g) en DMF (20 ml_), y se añadió hidruro de sodio (0.288 g, una dispersión a 55% en parafina líquida) a la solución resultante a 0°C, seguido de agitación por 10 minutos. Entonces, se añadió {2-(clorometoxi)etil}silano (1 .16 mL) a la solución de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente por 1 hora. Se añadió agua helada a la solución de reacción, seguida de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, y se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto (97a) (4.50 g, 84%) como una sustancia oleosa incolora. 1H-RMN (CDCI3) d: 8.21 (1 H, d, J=5.12 Hz), 7.19 (1 H, s), 7.10 ( 1 H, d, J=5.12 Hz), 5.68 (2H, s), 3.58 (2H, t, J=8.17 Hz), 2.43 (3H, s), 0.97 (2H, t, J=8.17 Hz), 0.00 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 297 [M+H]+.
EJEMPLO 97(2) 3-Metil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil>-1 H- pirrolor2.3-b1piridina (97b) Se suspendieron el compuesto (97a) (2.00 g), óxido de cobre (I) (0.048 g), 4,7-dimetoxi-1 , 10-fenantrolina (0.243 g), carbonato de cesio (3.07 g), polietilenglicol (Mn = 3400) (1 .35 g) y 4-fenil-1 H-imidazol (1.17 g) en NMP, seguidos de agitación a 150°C por 48 horas. La solución de reacción se suspendió en acetato de etilo, y las materias insolubles se filtraron a través de celite. El filtrado se lavó con solución salina saturada, y se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto (97b) (0.272 g, 10%) como una sustancia oleosa incolora.
EJEMPLO 97(3) 3-Metil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirroloí2,3-b1piridina (97c) Se disolvió el compuesto (97b) (0.272 g) en THF (2.3 ml_), y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (2.0 mL, una solución 1.0 M en THF) a la solución resultante, seguido de reflujo por 24 horas. La solución de reacción se concentró y se purificó entonces por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto (97c) (0.140 g, 76%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 11 .78 (1 H, s), 8.29 (1 H, d, J=5.12 Hz), 8 08 (2H, dd, J=8.54, 1.22 Hz), 7.88 (2H, dd, J=8.54, 1.22 Hz), 7.40-7.38 (3H, m), 7.24 (1 H, t, J=7.44 Hz), 7.13 (1 H, d, J=5.12 Hz), 1.99 (3H, s) .;LRMS (ESI) m/z 275 [M+H]+.
EJEMPLO 97(4) -Bromo^-IS-metil^^-fenil-I H-imidazol-l -ill-I H-pirrolor ^-blpiridin-l- iDbenzonitrilo (97d) Se disolvió el compuesto (97c) (0.140 g) en DMF (1.7 mL), y se añadió hidruro de sodio (0.024 g, una dispersión a 55% en parafina líquida) a la solución resultante a 0°C, seguido de agitación por 10 minutos. Entonces, se añadió 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo (0.1 12 g) a la solución de reacción, seguido de agitación a 50°C por 30 minutos.
Se añadió agua helada a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (97d) (0.160 g, 69%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.76 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.58 (1 H, d, J=5.12 Hz), 8.41 (1 H, dd, J=8.66, 2.20 Hz), 8.21 -8.19 (4H, m), 7.95 (2H, d, J=8.29 Hz), 7.49 (1 H, d, J=5 12 Hz), 7.46 (2H, t, J=7.81 Hz), 7.32 (1 H, t, J=7.81 Hz), 2.10 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 454 [M+H]\ EJEMPLO 97(5) 2-(4-H¡droxiciclohexilamino)-4-{3-metil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -iQ-1 H- pirrolof2.3-blpiridin-1 -il)benzamida (97) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 2 -(4-h¡droxiciclohexilamino)-4-{3-metil-4-(4-fenil-1 H-¡m¡dazol-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-1 -il}benzonitrilo (58%) usando el compuesto (97d) en lugar del compuesto (1e); y de acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (97) (22%) como un sólido blanco usando 2-(4-hidroxiciclohexilamino)-4-{3-metil-4-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-1-¡l}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f)- 1H-RMN (D SO-de) d: 8.43-8.39 (2H, m), 8.13 (2H, s), 7.96 (1 H, s), 7.89 (2H, d, J=8.90 Hz), 7.87 (1 H, brs), 7.75 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.40 (2H, t, J=7.32 Hz), 7.32 (2H, s), 7.25 (1 H, t, J=7.32 Hz), 7.15 (1 H, brs), 7.01 (1 H, d, J=8.54 Hz), 4.55 (1 H, s), 3.52-3.48 (1 H, m), 3.40-3.37 (1 H, m), 2.09-2.05 (5H, m), 1.84 (2H, d, J=8.54 Hz), 1.36-1.21 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 507 [M+-H]+.
EJEMPLO 98 2-(4-Hidroxicíclohexilamino)-4-{3-metil-4-(4-(piridin-3->l)-1 H-imidazol-1 -il)- 1 H-pirazolof2,3-b1piridin-1 -il)benzamida (98) EJEMPLO 98(1 ) 3-Metil-4-(4-(piridin-3-M)-1H-imidazol-1 -il)-1 -((2-(trimetilsihl)etoxi)meti 1H-pirrolor2,3-b1piridina (98a) De acuerdo con el ejemplo 97(2), se preparó el compuesto (98a) (1 1 %) como una sustancia oleosa incolora usando clorhidrato de 4-{piridin-3-il}-1 H-imidazol en lugar de 4-fenil-1 H-imidazol. 1H-RMN (CDCI3) 5: 9.10 (1 H, d, J=1.71 Hz), 8.57 (1 H, dd, J=4.88, 1 .71 Hz), 8.43 (1 H, d, J=5.12 Hz), 8.23 (1 H, dt, J=7.97, 1.71 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 1.22 Hz), 7.64 (1 H, d, J=1.22 Hz), 7.40 (1 H, dd, J=7.97, 4.88 Hz), 7.26 (1 H, d, J=1.22 Hz), 7.10 (1 H, d, J=5.12 Hz), 5.72 (2H, s), 3.63-3.59 (2H, m), 2.10 (3H, d, J=1.22 Hz), 1 .00-0.96 (2H, m), 0.00 (9H, s); LRMS (ESI) m/z 406 [M+H]+.
EJEMPLO 98(2) 3-Metil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il>-1H-pirrolor2,3-b1piridina (98b) De acuerdo con el ejemplo 97(3), se preparó el compuesto (98b) (62%) como un sólido blanco usando el compuesto (98a) en lugar del compuesto (97b). 1H-RMN (DMSO-ds) d: 11.89 (1 H, s), 8.41 (1 H, d, J=5.12 Hz), 8.19 (2H, d, J=8.29 Hz), 7.99 (2H, d, J=7.56 Hz), 7.51 -7.49 (2H, m), 7.35 (1 H, t, J=6.83 Hz), 7.24 (1 H, d, J=5.12 Hz), 2.10 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 276 [M+H]+.
EJEMPLO 98(3) 2-Bromo-4-(3-metil-4-(4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1 -il)-1 H-pirrolof213- blpiridin-1 -¡Dbenzonitrilo (98c) De acuerdo con el ejemplo 97(4), se preparó el compuesto (98c) (61 %) como un sólido blanco usando el compuesto (98b) en lugar del compuesto (97c). 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.21 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.81 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.64 (1 H, d, J=5.12 Hz), 8.58 (1 H, dd, J=4.63, 1.71 Hz), 8.46 (1 H, dd, J=8.78, 2.20 Hz), 8.42 (1 H, d, J=0.98 Hz), 8.34 (1 H, d, J=0.98 Hz), 8.33 (1 H, dt, J=8.05, 1.95 Hz), 8.27 (1 H, s), 8.24 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.55 (1 H, d, J=5.12 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=8.05, 4.63 Hz), 2.15 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 455 [M+H]+.
EJEMPLO 98(4) 2-(4-Hidroxiciclohexilamino)-4-(3-metil^-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)- 1 H-pirazolof2,3-b1piridin-1-il)benzamida (98) De acuerdo con el ejemplo 1(6), se preparó el compuesto (98) (21 %) como un sólido blanco usando el compuesto (98c) en lugar del compuesto (1 e). 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.11 (1 H, s), 8.46-8.42 (3H, m), 8.30 (1 H, s), 8.21 (2H, s), 7.97 (1 H, s), 7.85 (1 H, brs), 7.75 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.45 (1 H, s), 7.32 (2H, s), 7.15 (1 H, brs), 7.01 (1 H, d, J=7.32 Hz), 4.56 (1 H, s), 3.50-3.47 (1 H, m), 3.41-3.37 (1 H, m), 2.09 (2H, d, J=8.54 Hz), 2.04 (2H, s), 1 .83 (2H, d, J=8.54 Hz), 1.35-1.22 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 508 [M+H]+.
EJEMPLO 99 3-Cloro-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-blpiridin-1 -iflbenzamida (99) EJEMPLO 99(1 ) 3-Cloro-4-(4-cloro-3-isopropil-1 H-pirazoior3,4-blpiridin-1 -il>benzonitrilo (99a) Se disolvió el compuesto (6b) (0.5 g) en DMF (13 mL), y se añadió hidruro de sodio (0.145 g, una dispersión a 55% en parafina líquida) a la solución resultante a 0°C, seguido de agitación por 30 minutos. Entonces, se añadió 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo a la solución de reacción, seguido de agitación a 60°C por 1 hora. Se añadió agua a la solución de reacción. El precipitado se recogió por filtración y se lavó rociando agua, para dar el compuesto (99a) (0.72 g, 85%) como un sólido pardo.
^-RMN (CDCI3) d: 8.39 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.73 (2H, s), 7.21 (1 H, d, J=4.88 Hz), 3.80 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1 .49 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 331 [M+H]+.
EJEMPLO 99(2) 3-Cloro-4-(3-isopropil-4-(4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolor3,4-blpiridin-1 -iDbenzamida (99) Se disolvió el compuesto (99a) (0.18 g) en DMSO (2.1 mL), y se añadieron carbonato de potasio (0.3 g), óxido de cobre (II) (nanopolvo) (0.086 g) y clorhidrato de 4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol (0.13 g) a la solución resultante, seguidos de agitación a 120°C por 48 horas. La solución de reacción se diluyó con cloroformo, y las materias insolubles se filtraron por celite. El solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo/metanol), para dar el compuesto (99) (0.045 g, 18%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.65 (1 H, dd, J=4.88, 0.98 Hz), 8.25 (1 H, brs), 8.22 (1 H, s), 8.20 (1 H, d, J=0.98 Hz), 8.03 (1 H, dd, J=8.29, 0.98 Hz), 7.97 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 7.75 (1 H, d, J=8.29 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.69 (1 H, brs), 7.42 (1 H, dd, J=4.88, 0.98 Hz), 3.87 (3H, s), 3.24 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.10 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 461 [M+H]+.
EJEMPLO 100 4-(3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)-3-metilbenzamida (100) EJEMPL0 100(1) 4-Yodo-3-isopropil-1 H-pirazolof3l4-b1piridina (100a) Se añadió gota a gota N-butil litio (una solución 2.6 M en hexano, 41 .0 mL) a una solución de N,N-diisopropilam¡na (16.5 mL) en tetrahidrofurano (referido en lo sucesivo como THF, 300 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a -5 a 0°C, y se añadió gota a gota una solución de 2-fluoro-3-yodo-piridina (24 g) en THF (200 mL) a la mezcla resultante a -78°C, seguida de agitación por 15 minutos. Posteriormente, se añadió gota a gota anhídrido isobutírico (20.0 mL) a la solución de reacción a -78°C, seguido de agitación a la misma temperatura por 1 hora, y entonces se añadió monohidrato de hidrazina (10.4 mL) a la solución de reacción, seguido de agitación a 60°C por 1 hora. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto (100a) (12.9 g, 42%) como un sólido blanco. 1H-RMN (CDC ) d: 12.02 (1 H, brs), 8.11 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.63 (1 H, d, J=4.88 Hz), 3.93 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.48 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 288 [M+H]+.
EJEMPLO 100(2) 3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 H-pirazolof 3,4- blpiridina (100b) ' De acuerdo con el ejemplo 97(1 ), se preparó 4-yodo-3-isopropil-1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina usando el compuesto (100a) (15.5 g) en lugar del compuesto (40d) y usando cloruro de 4-metox¡benc¡lo en lugar de {2-(clorometoxi)etil}silano, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificada. De acuerdo con el ejemplo 97(2), se preparó 3-isopropil-1 -(4-metoxibencil)-4-{4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il}-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina usando 4-yodo-3-isopropil-1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina en lugar del compuesto (97a), y usando clorhidrato de 4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol en lugar de 4-fenil-1 H-imidazol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificada. Esta 3-isopropil-1 -(4-metoxibencil)-4-{4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1-il}-1 H-pirazolo[3, 4-bjpiridina se disolvió en ácido trifluoroacético (60 mL) y anisol (19 mL), seguida de reflujo por 5 horas. La solución de reacción se concentró y se diluyó entonces con acetonitrilo y se añadió a la misma, bicarbonato de sodio acuoso saturado. El precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (100b) (12.3 g, rendimiento de la tercera etapa: 63%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 13.67 (1H, brs), 8.60 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.12 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.96 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.73 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=4.88 Hz), 3.87 (3H, s), 3.11 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.07 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 308 [M+H]+.
EJEMPLO 100(3) 4-(3-lsopropil-4-(4-(1-met¡l-1H-pirazol-4-in-1H-imidazol-1-il)-1H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)-3-metilbenzamida (100) De acuerdo con el ejemplo 80, se preparó el compuesto (100) (rendimiento de la segunda etapa: 65%) como un sólido blanco usando el compuesto (100b) en lugar del compuesto (6c). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.37 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.93 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.81 (1H, brs), 8.70 (2H, s), 8.62 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.60 (1H, dd, J=8.29, 1.71 Hz), 8.46 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=8.29 Hz), 8.21 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=4.88 Hz), 4.59 (3H, s), 3.94 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.90 (3H, s), 1.84 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 441 [M+H]+.
EJEMPLO 101 4-{3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il>-3-vinilbenzamida (101 ) De acuerdo con el ejemplo 80, se preparó el compuesto (101 ) (rendimiento de la segunda etapa: 38%) como un sólido blanco usando el compuesto (100b) en lugar del compuesto (6c) y usando 4-fluoro-3-vinilbenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo. 1H-RMN (D SO-d6) d: 8.62 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.36 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.22 (1 H, brs), 8.20 (1 H, d, J=1.22 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.96 (1 H, dd, J=8.29, 1.95 Hz), 7.89 (1 H, d, J=1.22 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.58 (1 H, d, J=8.29 Hz), 7.58 (1 H, brs), 7.40 (1 H, d, J=4.88 Hz), 6.39 (1 H, dd, J=17.56, 11.47 Hz), 5.95 (1 H, d, J=17.56 Hz), 5.30 (1 H, d, J=11.47 Hz), 3.85 (3H, s), 3.23 (1 H, tt, J=6.59, 6.59 Hz), 1 .11 (6H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 453 [M+H]+.
EJEMPLO 102 3-Etil-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazoi-1 -il)-1 H- pirazolor3,4-blpiridin-1 -il}benzarnida (102) De acuerdo con el ejemplo 80, se preparó el compuesto (102) (rendimiento de la segunda etapa: 15%) como un sólido blanco usando el compuesto (100b) en lugar del compuesto (6c) y usando 3-etil-4-fluorobenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.35 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.93 (1 H, d, J=1 .22 Hz), 8.84 (1 H, brs), 8.72 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.70 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=1.22 Hz), 8.60 (1 H, dd, J=8.29, 1.95 Hz), 8.46 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J=8.29 Hz), 8.22 (1 H, brs), 8.12 (1 H, d, J=4.88 Hz), 4.59 (3H, s), 3.95 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 3.21 (2H, q, J=7.56 Hz), 1.83 (6H, d, J=6.83 Hz), 1 .75 (3H, t, J=7.56 Hz); LRMS (ESI) m/z 455 [M+H]+.
EJEMPLO 103 4-{3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1-il)-3-propilbenzamida (103) De acuerdo con el ejemplo 80, se preparó el compuesto (103) (rendimiento de la segunda etapa: 32%) como un sólido blanco usando el compuesto (100b) en lugar del compuesto (6c) y usando 4-fluoro-3-propilbenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-ds) d: 9.35 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.93 (1 H, d, J = 1 .22 Hz), 8.83 (2H, brs), 8.70 (2H, s), 8.63 (1 H, d, J=1 .22 Hz), 8.60 (1 H, dd, J=8.05, 1 .95 Hz), 8.47 (1 H, s), 8.27 (1 H, d, J=8.05 Hz), 8.22 (1 H, brs), 8.12 (1 H, d, J=4.88 Hz), 4.59 (3H, s), 3.95 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 3.21-3.17 (2H, m), 2.15 (2H, ttd, J=7.32, 8.05, 7.32 Hz), 1.84 (6H, d, J=6.83 Hz), 1.45 (3H, t, J=7.32 Hz); LRMS (ESI) m/z 469 [M+H]+.
EJEMPLO 104 3-lsopropil-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)- 1 H-pirazolof3,4-blpiridin-1-il benzamida (104) De acuerdo con el ejemplo 80, se preparó el compuesto (104) (rendimiento de la segunda etapa: 25%) como un sólido blanco usando el compuesto (100b) en lugar del compuesto (6c) y usando 3-¡sopropil-4-fluorobenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.63 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.17 (1 H, brs), 8.08 (1 H, d, J=1 .71 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.92 (1 H, s), 7.88 (1 H, dd, J=8.05, 1 .71 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.52 (1 H, brs), 7.48 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.39 (1 H, d, J=4.88 Hz), 3.88 (3H, s), 3.24 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.69 (1 H, tt, J=6.59, 6.59 Hz), 1 .16 (7H, d, J=6.83 Hz), 1.11 (6H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 469 [M+H]+.
EJEMPLO 105 3-Ciclopropil-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)- 1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (105) De acuerdo con el ejemplo 80, se preparó el compuesto (105) (rendimiento de la segunda etapa: 2%) como un sólido blanco usando el compuesto (100b) en lugar del compuesto (6c) y usando 3-ciclopropil-4-fluorobenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo. 1H-R N (DMSO-de) d: 8.62 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.20 (1 H, d, J=0.98 Hz), 8.12 (1 H, brs), 7.97 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=0.98 Hz), 7.83 (1 H, dd, J=8.17, 1.83 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.50 (1 H, d, J=8.17 Hz), 7.48 (1 H, brs), 7.38 (1 H, d, J=4.88 Hz), 3.87 (3H, s), 3.22 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1 .66-1.61 (1 H, m), 1 .11 (6H, d, J=6.83 Hz), 0.73-0.66 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 467 [M+H]+.
EJEMPLO 106 2-Amino-4-(3-isopropil-4-(4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-b)piridin-1 -il)benzamida (106) EJEMPLO 106(1) 2-Am»no-4-(4-cloro-3-isopropil- H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il>benzamida (106a) Se disolvió el compuesto (6b) (0.335 g) en D F (8.6 ml_), y se añadió hidruro de sodio (0.097 g, una dispersión a 55% en parafina líquida) a la solución resultante a 0°C, seguido de agitación por 30 minutos. Entonces, se añadió 4-fluoro-2-nitrobenzonitrilo a la solución de reacción, seguido de agitación a 60°C por 30 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración y se lavó rociando agua, para dar 4-{4-cloro-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-nitrobenzonitrilo (0.5 g, 85%). Se disolvieron 4-{4-cloro-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2- nitrobenzonitrilo (0.35 g) y cloruro de amonio (0.35 g) en un solvente mixto de THF (3 mL), metanol (3 mL) y agua (3 mL). Se añadió hierro (0.57 g) a la solución resultante, seguido de agitación a 70°C por 1 hora. Las materias insolubles se filtraron por celite, y el solvente se destiló. El precipitado se lavó con agua y se recogió por filtración, para dar el compuesto (106a) (0.32 g, 95%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.57 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.70 (1 H, d, J=9.27 Hz), 7.60 (1 H, d, J=1 .95 Hz), 7.47 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=9.27, 1 .95 Hz), 6.92 (2H, brs), 3.73 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1 .43 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 330 [M+H]+.
EJEMPLO 106(2) 2-Amino-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazoloí3,4-b1piridin-1 -il}benzamida (106) De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (106) (12%) como un sólido amarillo usando el compuesto (106a) en lugar del compuesto (99a). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.76 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.18 (1 H, s), 7.97 ( 1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.78 (1 H, brs), 7.73 (1 H, s), 7.72 (1 H, d, J=8.66 Hz), 7.65 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=8.66, 1.95 Hz), 7.44 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.11 (1 H, brs), 6.94 (2H, s), 3.86 (3H, s), 3.16 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1 .13 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]+.
EJEMPLO 107 3-Amino-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (107) EJEMPLO 107(1 ) 3-Amino-4-{4-cloro-3-isopropil-1H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)benzonitrilo (107a) De acuerdo con el ejemplo 106(1 ), se preparó el compuesto (107a) (50%) como un sólido pardo oscuro usando 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-2-nitrobenzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.47 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.50 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.44 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.26 (1 H, s), 7.08 (1 H, d, J=8.05 Hz), 5.71 (2H, s), 3.71 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.41 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 311 [M+H]+.
EJEMPLO 107(2) 3-Amino-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-blpiridin-1 -il)benzamida (107) De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó 3-amino-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-p¡razolo[3, 4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo usando el compuesto (107a) en lugar del compuesto (99a), y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. Este 3-amino-4-{3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo se disolvió en DMSO, y se añadieron una solución de peróxido de hidrógeno a 30% y una solución de hidróxido de sodio acuoso 4 M a la solución resultante, seguidas de agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo/metanol), para dar el compuesto (107) (rendimiento de la segunda etapa: 18%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.65 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.19 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 7.91 (1 H, brs), 7.86 (1 H, s), 7.74 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J=1.46 Hz), 7.40 (1 H, d, J=3.90 Hz), 7.39 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.31 (1H, brs), 7.19 (1 H, dd, J=8.05, 1 .46 Hz), 3.87 (3H, s), 3.18 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.11 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]+.
EJEMPLO 108 3-(Dimetilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol- l-iD-IH-pirazolorS^-blpiridin-l -i^benzamida (108) Se disolvieron el compuesto (107a) (0.08 g) y yodometano (0.16 mL) en DMF, y se añadió hidruro de sodio (0.028 g, una dispersión a 55% en parafina líquida) a la solución resultante a 0°C, seguido de agitación a temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces el solvente se destiló, para dar 3-(dimetilamino)-4-(4-cloro-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)benzonitrilo, el cual se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 107(2), se preparó el compuesto (108) (0.014 g, rendimiento de la tercera etapa: 12%) usando 3-(dimetilamino)-4-(4-cloro-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)benzonitrilo en lugar del compuesto (107a). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.60 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.19 (1 H, d, J=1.22 Hz), 8.09 (1 H, brs), 7.97 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=1 .22 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, J=1.71 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 7.45 (1 H, d, J=1.71 Hz), 7.35 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.31 (1 H, d, J=8.05 Hz), 3.87 (3H, s), 3.21 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.41 (6H, s), 1.10 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 470 (M+H]+.
EJEMPLO 109 2-(Etilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)- 1 H-pirazolor3.4-blpiridin-1 -il)benzamida (109) Se suspendieron el compuesto (100b) (1.00 g), yoduro de cobre (0.248 g), carbonato de cesio (2.12 g) y 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo (0.932 g) en 1 ,4-dioxano (10 ml_), y se añadió ?,?'-dimetiletilendiamina (0.560 ml_) a la suspensión, seguida de agitación a 150°C por 20 horas. La solución de reacción se distribuyó entre cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N y se secó sobre sulfato de magnesio, y entonces el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo/metanol), para dar 2-(etilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo (1 13 g, 77%) como un sólido blanco. Se disolvió el 2-(etilamino)-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-im¡dazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo (0.700 g) en DMSO (10 mL), y se añadieron una solución de peróxido de hidrógeno a 30% (0.3 0 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 4 N (1.16 mL) a la solución resultante, seguidas de agitación a temperatura ambiente por 10 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (109) (0.655 g, 90%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.78 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.35 (1 H, t, J=5.24 Hz), 8.19 (1 H, d, J=1.46 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.87 (1 H, d, J=1.46 Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.74 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=1.95 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=8.78, 1.95 Hz), 7.45 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.19 (1 H, brs), 3.88 (3H, s), 3.26-3.18 (3H, m), 1.28 (3H, t, J=7.07 Hz), 1.14 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 470 [M+Hf.
EJEMPLO 110 4-{3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-bTpiridin-1 -il)-2-(metilamino)benzamida (110) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto (1 10) (rendimiento de la segunda etapa: 30%) como un sólido blanco usando 4-bromo-2-(metilamino)benzonitrilo en lugar de 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.77 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.30 (1 H, q, J=4.88 Hz), 8.18 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.79 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.64 (1 H, d, J=1 .71 Hz), 7.49 (1 H, dd, J=8.54, 1.71 Hz), 7.43 (1 H, d, J=4.88 Hz), 3.86 (3H, s), 3.17 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.87 (3H, d, J=4.88 Hz), 1 .13 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 456 [M+H]+.
EJEMPL0 111 4-(3-lsopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il}-2-(isopropilamino)benzamida (111) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto (1 1 1 ) (rendimiento de la segunda etapa: 36%) como un sólido blanco usando 4-bromo-2-(isopropilamino)benzonitrilo en lugar de 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.78 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.39 (1 H, d, J=7.07 Hz), 8.19 ( H, d, J=1.22 Hz), 7.98 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.54 Hz), 7.75 (1H, d, J=1.95 Hz), 7,74 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.54, 1.95 Hz), 3.88 (3H, s), 3.69 (1H, dtt, J=7.07, 6.34, 6.34 Hz), 3.19 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.26 (6H, d, J=6.34 Hz), 1.14 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]+.
EJEMPLO 112 2-(Ter-butilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol- 1 -il)-1 H-pirazolof3,4-blpiridin-1 -il>benzamida (112) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto (112) (rendimiento de la segunda etapa: 62%) usando 4-bromo-2-(ter-butilamino)benzonitrilo en lugar de 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 8.77 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.64 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.11 (1H, d, J=1.71 Hz), 7.98 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.54 Hz), 7.74 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.54, 1.71 Hz), 3.88 (3H, s), 3.20 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.45 (9H, s), 1.14 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 498 [M+H]+.
EJEMPLO 113 2-(212-Difluoroetilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H- imidazol-1 -il)-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -illbenzamida (113) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto (1 13) (rendimiento de la segunda etapa: 27%) como un sólido blanco usando 4-bromo-2-(2,2-difluoroetilamino)benzonitrilo en lugar de 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.78 (1 H, d, J=5.12 Hz), 8.18 (1 H, d, J=1.22 Hz), 7.97 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J= .71 Hz), 7.86 (1 H, d, J=1 .22 Hz), 7.77 (1 H, dd, J=8.54, 1.71 Hz), 7.73 (1 H, d, J=0.73 Hz), 7.71 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.47 (1 H, d, J=5.12 Hz), 6.64 (1 H, t, J=6.22 Hz), 6.22 (1 H, tt, J=55.62, 3.74 Hz), 3.86 (3H, s), 3.78-3.68 (2H, m), 3.19 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1 .12 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]+.
EJEMPLO 114 4-(3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazoloí3,4-b1piridin-1 -il>-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)benzamida (114) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto (1 14) (rendimiento de la segunda etapa: 1 %) usando 4-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetil)benzonitrilo en lugar de 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.90 (1 H, t, J=6.59 Hz), 8.78 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.19 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.88 (2H, s), 7.87 (1H, d, J=9.27 Hz), 7.74 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J=9.27, 1.95 Hz), 7.46 (1H, d, J=4.88 Hz), 4.21-4.14 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.21 (1H, tt, J=7.07, 7.07 Hz), 1.14 (6H, d, J=7.07 Hz); LRMS (ESI) m/z 524 [M+H]+.
EJEMPLO 115 4-(3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-blpiridin-1-ilV2-(2-(pirrolidin-1 -il)etilamino)benzamida (115) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto (115) (rendimiento de la segunda etapa: 5%) usando 5-bromo-2-{2-(pirrolidin-1-il)etilamino}benzon¡trilo en lugar de 4-bromo-2-(etilamino)benzonitr¡lo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.77 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.50 (1H, t, J=4.88 Hz), 8.19 (1 H, s), 7.98 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=8.54 Hz), 7.74 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=1.71 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.54, 1.71 Hz), 7.45 (1H, d, J=4.88 Hz), 3.88 (3H, s), 3.30 (2H, dt, J=4.88, 6.34 Hz), 3.19 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.72 (2H, t, J=6.34 Hz), 2.56-2.53 (4H, m), 1.72-1.70 (4H, m), 1.14 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 539 [M+H]+.
EJEMPLO 116 5-{3-lsopropil-4-(4-(1 -metil- H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)picolinamida (116) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto (116) (rendimiento de la segunda etapa: 7%) como un sólido blanco usando 5-bromo-picolin nitrilo en lugar de 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (D SO-d6) d: 9.60 (1H, d, J=2.44 Hz), 8.84 (1H, dd, J=8.78, 2.44 Hz), 8.83 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.78 Hz), 8.20 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.13 (1H, brs), 7.98 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.74 (1H, s), 7.69 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J=4.88 Hz), 3.87 (3H, s), 3.23 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.15 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 428 [M+H]+.
EJEMPLO 117 5-{3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-bTpiridin-1-il)-6-metilpicolinamida (1 7) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto (117) (rendimiento de la segunda etapa: 5%) como un sólido amarillo usando 5-bromo-6-metilpicolin nitrilo en lugar de 4-bromo-2-(etilamino)benzonitr¡lo. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.68 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.22 Hz), 8.14 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J=8.05 Hz), 8.07 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.98 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.76 (1H, brs), 7.74 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=4.88 Hz), 3.87 (3H, s), 3.24 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.46 (3H, s), 1.12 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 442 [M+Hf.
EJEMPLO 118 5-(3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolofS^-blpiridin-l -il -metilpicolinamida (118) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto (1 18) (rendimiento de la segunda etapa: 2%) usando 5-bromo-4-metilpicolin nitrito en lugar de 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.75 (1 H, s), 8.69 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.22 (1 H, d, J=1.22 Hz), 8.20 (1 H, brs), 8.19 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 7.90 (1 H, d, J=1.22 Hz), 7.76 (1 H, brs), 7.75 (1 H, s), 7.46 (1 H, d, J=4.88 Hz), 3.88 (3H, s), 3.26 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.33 (3H, s), 1.13 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]+.
EJEMPLO 119 5-(3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolor3,4-b1piridin-1 -il)-3-metilpicolinamida (119) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto ( 19) (rendimiento de la segunda etapa: 4%) usando 5-bromo-3-metilpicolin nitrito en lugar de 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.40 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.84 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.57 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.21 (1 H, d, J=0.73 Hz), 8.03 (1H, brs), 7.99 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=0.73 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.53 (1 H, brs), 7.52 (1 H, d, J=4.88 Hz), 3.88 (3H, s), 3.23 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.69 (3H, s), 1.16 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 442 [M+H]\ EJEMPLO 120 4-(3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof 3,4-blpiridin-1 -il)-3-(isopropilamino)benzamida ( 20) EJEMPLO 120(1 ) 4-(4-Cloro-3-isopropil-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -il)-3- (isopropilamino)benzonitrilo (120a) Se suspendieron el compuesto (107a) (0.100 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.130 g) en diclorometano (1.6 ml_), y se añadieron ácido trifluoroacético (0.3 ml_) y acetona (0.050 mL) a la suspensión resultante a 0°C, seguidos de agitación a 0°C por 20 minutos. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la solución de reacción, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló. Se añadieron metanol y agua al residuo, y el precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (120a) (0.100 g, 93%) como un sólido pardo. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.51 (1H, d, J=5.12 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.48 (1H, d, J=5.12 Hz), 7.27 (1H, s), 7.13 (1H, d, J=8.05 Hz), 5.75 (1H, d, J=7.56 Hz), 3.80-3.72 (2H, m), 1.42 (6H, d, J=6.83 Hz), 1.13 (6H, d, J=6.34 Hz); LRMS (ESI) m/z 354 [ +H]+.
EJEMPLO 120(2) 4-(3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il>-3-(isopropilamino)benzamida (120) De acuerdo con el ejemplo 107(2), se preparó el compuesto (120) (rendimiento de la segunda etapa: 47%) como un sólido blanco usando el compuesto (120a) en lugar del compuesto (107a). 1H-RMN (DMSO-ds) d: 8.68 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.19 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=8.29 Hz), 7.42 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.38 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.29, 1.22 Hz), 5.37 (1H, d, J=7.07 Hz), 3.87 (3H, s), 3.76 (1H, ttd, J=6.59, 6.59, 7.07 Hz), 3.21 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.14 (6H, d, J=6.83 Hz), 1.12 (6H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]+.
EJEMPLO 121 3-(Etilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)- 1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -illbenzamida (121 ) EJEMPL0 121 (1 ) 4-(4-Cloro-3-isopropil-1H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il>-3- (etilamino)benzamida (121a) De acuerdo con el ejemplo 120(1), se preparó el compuesto (121 a) (92%) como un sólido pardo usando acetaldehído en lugar de acetona. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.49 (1 H, d, J=5.12 Hz), 7.56 (1 H, d, J=7.81 Hz), 7.46 (1 H, d, J=5.12 Hz), 7.22 (1 H, s), 7.13 (1 H, d, J=7.81 Hz), 5.80 (1 H, t, J=4.88 Hz), 3.74 (1 H, tt, J=7.07, 7.07 Hz), 2.75 (2H, q, J=6.83 Hz), 1 .43 (6H, d, J=7.07 Hz), 0.71 (3H, t, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 340 [M+H]+.
EJEMPLO 121(2) 3-(Etilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)- 1 H-pirazolof3,4-blpiridin-1 -illbenzamida (121) De acuerdo con el ejemplo 107(2), se preparó el compuesto ( 121 ) (45%) usando el compuesto (121a) en lugar del compuesto (107a). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.39 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.90 (1 H, d, J = 1.22 Hz), 8.73 (1 H, brs), 8.71 (1 H, s), 8.59 (1 H, d, J=1 .22 Hz), 8.47 (1 H, s), 8.20 (1 H, d, J=8.05 Hz), 8.13 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.10 (1 H, brs), 8.06 (1 H, d, J=1 .71 Hz), 7.98 (1 H, dd, J=8.05, 1 .71 Hz), 6.13 (1 H, t, J=5.24 Hz), 4.59 (3H, s), 3.95-3.86 (3H, m), 1.87 (3H, t, J=7.07 Hz), 1 .85 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]+.
EJEMPLO 122 4-f 3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)-3-(propilamino)benzamida (122) EJEMPLO 122(1 ) 4-(4-Cloro-3-isopropil-1 H-pirazolor3,4-blpiridin-1 -il}-3- (propilamino)benzamida (122a) De acuerdo con el ejemplo 120(1 ), se preparó el compuesto (122a) (97%) como un sólido amarillo parduzco usando propionaldehido dimetilacetal en lugar de acetona. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.48 (1 H, d, J=5.12 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.46 (1 H, d, J=5.12 Hz), 7.22 (1 H, d, J=1.34 Hz), 7.11 (1 H, dd, J=8.05, 1.34 Hz), 5.83 (1 H, t, J=5.37 Hz), 3.74 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 3.08 (2H, q, J=6.34 Hz), 1.54-1 .51 (2H, m), 1.42 (6H, d, J=6.83 Hz), 0.90 (3H, t, J=7.44 Hz); LRMS (ESI) m/z 354 [M+H]+.
EJEMPLO 122Í2) 4-(3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pírazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -tl)-1 H- pirazolor3,4-b1p¡ridin-1-il}-3-(propilamino)benzamida (122) De acuerdo con el ejemplo 107(2), se preparó el compuesto (122) (rendimiento de la segunda etapa: 54%) usando el compuesto (122a) en lugar del compuesto (107a). 1H-RMN (DMSO-ds) d: 9.39 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.90 (1 H, s), 8.74 (1 H, brs), 8.71 (1 H, s), 8.59 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 8.20 (1 H, d, J=8.29 Hz), 8.13 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.10 (1 H, brs), 8.06 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J=8.29 Hz), 6.18 ( 1 H, t, J=5.12 Hz), 4.59 (3H, s), 3.93 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 3.84 (2H, q, J=6.18 Hz), 2.27 (2H, tdt, J=7.07, 5.12, 7.02 Hz), 1.84 (6H, d, J=6.83 Hz), 1 .65 (3H, t, J=7.07 Hz); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]+.
EJEMPL0 123 3-(2,2-Difluoroet¡lamino)4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H- imidazol-1-il)-1 H-pirazolor3.4-b1piridin-1 -il)benzamida (123) EJEMPLO 123(1) 4-{4-Cloro-3-isopropil-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -il)-3-(2l2- difluoroetilamíno)benzonitrilo (123a) De acuerdo con el ejemplo 120(1 ), se preparó el compuesto (123a) (93%) como un sólido amarillo usando difluoroacetaldehido etil hemiacetal en lugar de acetona.
H-RMN (DMSO-de) d: 8.49 (1 H, d, J=5.12 Hz), 7.58 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.48 (1 H, s), 7.47 (1 H, d, J=5.12 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=8.05, 1 .46 Hz), 6.14 (1 H, tt, J=55.86, 3.90 Hz), 6.10 (1 H, t, J=6.10 Hz), 3.73 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 3.70-3.61 (2H, m), 1.43 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 376 [M+H]\ EJEMPLO 123(2) 4-f 3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazoiof3,4-b1piridin-1 -il)-3-(2,2-difluoroetilamino)benzamida (123) De acuerdo con el ejemplo 107(2), se preparó el compuesto (123) (22%) como un sólido amarillo usando el compuesto (123a) en lugar del compuesto (107a). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.68 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.31 (1 H, s), 8.18 (1 H, d, J=1.22 Hz), 8.05 (1 H, brs), 7.99 (1 H, s), 7.87 (1 H, d, J=1 .22 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.51 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.48 (1 H, d, J=1.71 Hz), 7.43 (1 H; brs), 7.42 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=8.05, 1 .71 Hz), 6.18 (1 H, tt, J=55.74, 3.82 Hz), 5.80 (1 H, t, J=6.22 Hz), 3.88 (3H, s), 3.71 -3.61 (2H, m), 3.22 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.12 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 506 [M+H]+.
EJEMPLO 124 3-Ciano-4-(3-isopropil^-(4-(1-metil-1 H-pirazol-4-in-1H-imidazol-1 -ii)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -iDbenzamida (124) EJEMPLO 124(1 ) 3-Ciano-4-(4-vodo-3-isopropil-1H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -iDbenzamida (124a) De acuerdo con el ejemplo 97(4), se preparó 5-form-2-(4-yodo-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)benzonitrilo (32%) usando el compuesto ( 100a) en lugar del compuesto (97c) y usando 2-fluoro-5-formbenzonitrilo en lugar de 2-bromo-4-fluorobenzon¡trilo. Se disolvieron 5-form-2-(4-yodo-3-isopropil-1 H-p¡razolo[3,4-b]piridin-1 -il)benzonitrilo (0.470 g), clorito de sodio (0.377 g), fosfato diácido de sodio (0.134 g) y 2-metil-2-buteno (0.540 mL) en ter-butanol (7.5 mL) y agua (2.2 mL), seguidos de agitación a temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción se distribuyó entre cloroformo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, para dar ácido 3-ciano-4-(4-yodo-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)benzoico, el cual se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. Este ácido 3-ciano-4-(4-yodo-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)benzoico, HATU (0.373 g) y diisopropiletilamina (0.758 mL) se disolvieron en DMF (3.0 mL), y se añadió amoníaco acuoso (0.660 mL, 23% en agua) a la solución resultante, seguidos de agitación a 50°C por 20 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (124a) (0.325 g, rendimiento de la segunda etapa: 67%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d5) 5: 8.49 (1 H, d, J=2.20 Hz), 8.34 (1 H, dd, J=8.66, 2.20 Hz), 8.27 (1 H, d, J=8.66 Hz), 8.26 (1 H, brs), 8.22 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.95 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.72 (1 H, brs), 3.96 (1 H, tt, J=6.59, 6.59 Hz), 1 .47 (6H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 432 [M+H]+.
EJEMPLO 124(2) 3-Ciano-4-(3-isopropil-4-(4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1-il)-1 H- pirazolof3,4-blpiridin-1-il)benzamida (124) De acuerdo con el ejemplo 97(2), se preparó el compuesto (124) (13%) como un sólido blanco usando el compuesto (124a) en lugar del compuesto (97a) y usando clorhidrato de 4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol en lugar de 4-fenil-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.77 (1 H, dd, J=4.88, 0.98 Hz), 8.52 (1 H, s), 8.36 (1 H, t, J=8.78 Hz), 8.32 (1 H, s), 8.30 (1 H, d, J=0.49 Hz), 8.27 (1 H, brs), 8.23 (1 H, s), 7.98 (1H, s), 7.91 (1 H, s), 7.74 (2H, s), 7.53 (1 H, dd, J=4.88, 0.98 Hz), 3.87 (3H, s), 3.25 (1 H, tt, J=6.59, 6.59 Hz), 1.14 (6H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 452 [M+H]+.
EJEMPLO 125 3-Formil-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-blpiridin-1 -il)benzamida (125) EJEMPLO 125(1 ) 3-Formil-4-(4-vodo-3-isopropil-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)benzonitrilo (125a) Se suspendieron el compuesto (100a) (2.0 g), carbonato de cesio (3.41 g) y 4-fluoro-3-formilbenzonitrilo (1.25 g) en acetonitrilo (23 ml_), seguidos de reflujo por 3 horas. La solución de reacción se distribuyó entre cloroformo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto (125a) (2.00 g, 67%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.93 (1 H, s), 8.30-8.24 (3H, m), 8.20 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.96 (1 H, d, J=4.88 Hz), 3.95 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.44 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 417 [M+H]+.
EJEMPLO 125(2) 3-Formil-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazof-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazoloP^-blpiridin-l -il)benzamida (125) De acuerdo con el ejemplo 97(2), se preparó 3-formil-4-{3-isoprop¡l-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-¡l)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3, 4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo usando el compuesto (125a) en lugar del compuesto (97a) y usando clorhidrato de 4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol en lugar de 4-fenil-1 H-imidazol, y se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. De acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (125) (rendimiento de la segunda etapa: 17%) como un sólido blanco usando 3-formil-4-{3-isoprop¡l-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.89 (1 H, d, J=0.98 Hz), 8.69 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.43 (1 H, s), 8.29 (1 H, dd, J=8.29, 2.20 Hz), 8.26 (1 H, brs), 8.16 ( 1 H, s), 8.01 (1 H, d, J=8.29 Hz), 7.95 (1 H, s), 7.85 (1 H, s), 7.70 (1 H, s), 7.58 (1 H, brs), 7.46 (2H, d, J=4.88 Hz), 3.83 (3H, s), 3.20 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1 .09 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 455 [M+H]+.
EJEMPLO 126 3-((Dimetilamino)metil)-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-1 H- imidazol-1 -il)-1 H-pirazolor3,4-bTpiridin-1 -il)benzamida (126) Se disolvieron el compuesto (125a) (0.500 g), complejo de 2-picolina-borano (0.166 g) y dimetilamina (0.216 mL) en ácido acético (1.0 mL) y metanol (10 mL), seguidos de agitación a temperatura ambiente por 12 horas. La solución de reacción se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano/acetato de etilo), para dar 3-{(dimetilamino)metil}-4-{4-yodo-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo (0.213 g, 40%). Este 3-{(dimetilamino)metil}-4-{4-yodo-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo se disolvió en DMSO (1.6 mL), y se añadieron una solución de peróxido de hidrógeno (30% en peso) (0.060 mL) y una solución de hidróxidó de sodio acuoso a 4% en moles (0.132 mL) a la solución resultante, seguidas de agitación a temperatura ambiente por 20 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar 3-{(dimetilamino)metil}-4-{4-yodo-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡din-1-il}benzamida (0.144 g, 65%). De acuerdo con el ejemplo 97(2), se preparó el compuesto (126) (64%) como un sólido blanco usando 3-{(dimetilamino)metil}-4-{4-yodo-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida en lugar del compuesto (97a) y usando clorhidrato de 4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-irnidazol en lugar de 4-fenil-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.58 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.16 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.12 (1H, d, J=1.95 Hz), 8.08 (1H, brs), 7.94 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J=8.05, 1.95 Hz), 7.86 (1 H, d, J=122 Hz), 7.70 (1H, s), 7.54 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.44 (1H, brs), 7.34 (1H, d, J=4.88 Hz), 3.83 (3H, s), 3.33 (2H, s), 3.19 (1H, tt, J=6.38, 6.38 Hz), 1.90 (6H, s), 1.08 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]+.
EJEMPLO 127 4-(3-lsopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-1H- pirazolof3,4-blpiridin-1-il>-3-(morfolinometil)benzamida (127) De acuerdo con el ejemplo 126, se preparó el compuesto (127) (rendimiento de la tercera etapa: 28%) usando morfolina en lugar de dimetilamina. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.57 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.14 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.08 (1H, brs), 8.03 (1H, d, J=2.20 Hz), 7.95 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J=8.05, 2.20 Hz), 7.83 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.72 (1H, s), 7.57 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.47 (1H, brs), 7.34 (1H, d, J=4.88 Hz), 3.83 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.20 (2H, tt, J=6.59, 6.59 Hz), 3.08-3.06 (4H, m), 1.96-1.94 (4H, m), 1.07 (6H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]+.
EJEMPLO 128 4-(3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ü)-1 H-imidazol-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -ilj-3-metoxibenzamida (128) De acuerdo con el ejemplo 80, se preparó el compuesto (128) (rendimiento de la segunda etapa: 17%) como un sólido blanco usando el compuesto (100b) en lugar del compuesto (6c) y usando 4-fluoro-3-metoxibenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.60 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.21 (1 H, s), 8.17 (1 H, brs), 7.98 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.74 (2H, s), 7.65 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.56 (1 H, brs), 7.51 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.35 (1 H, d, J=4.88 Hz), 3.88 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.21 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1 .10 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 456 [M+H]+.
EJEMPL0 129 4-(3-lsopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolor3,4-blpiridin-1-il)-2,3-dimetilbenzamida (129) De acuerdo con el ejemplo 80, se preparó el compuesto (129) (rendimiento de la segunda etapa: 20%) como un sólido blanco usando el compuesto (100b) en lugar del compuesto (6c) y usando 4-fluoro-2,3-dimetilbenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.61 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.21 (1 H, d, J=1.22 Hz), 7.98 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.85 (1H, brs), 7.75 (1H, s), 7.53 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.05 Hz), 3.88 (3H, s), 3.23 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.37 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.11 (6H, d, J=6.83 Hz); LR S (ESI) m/z 455 [M+Hf.
EJEMPLO 130 2-Fluoro-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1-il)-3-metilbenzamida (130) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto ( 30) (rendimiento de la segunda etapa: 29%) como un sólido blanco usando 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo en lugar de 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo.
H-RMN (DMSO-de) d: 8.67 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.99 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.87 (1H, brs), 7.76 (1H, brs), 7.75 (1H, s), 7.65 (1H. t, J=7.93 Hz), 7.43 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.93 Hz), 3.88 (3H, s), 3.24 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.08 (3H, d, J=2.20 Hz), 1.12 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 459 [M+H]+.
EJEMPLO 131 3-Etil-2-fluoro-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)- H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il}benzamida (131) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto (131 ) (rendimiento de la segunda etapa: 22%) como un sólido blanco usando 4-bromo-3-etil-2-fluorobenzonitrilo en lugar de 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo. 1 H-RMN (DMSO-de) d: 8.66 (1 H, d, J=5.12 Hz), 8.22 (1 H, d, J=1.22 Hz), 7.99 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=1 .22 Hz), 7.89 (1 H, brs), 7.76 (1 H, brs), 7.75 (1 H, s), 7.65 (1 H, t, J=7.93 Hz), 7.43 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.43 (1 H, d, J=5.12 Hz), 3.88 (3H, s), 3.24 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.46 (2H, q, J=7.44 Hz), 1 .12 (6H, d, J=6.83 Hz), 1.08 (3H, t, J=7.44 Hz); LRMS (ESI) m/z 473 [M+H]+.
EJEMPL0 132 2-(Etilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)- 1 H-p¡razolor3,4-blp¡ridin-1-il)-3-metilbenzamida (132) De acuerdo con el ejemplo 109, se obtuvo el compuesto (132) (rendimiento de la segunda etapa: 45%) como un sólido blanco usando 4-bromo-2-(etilamino)-3-metilbenzonitrilo en lugar de 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.64 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.21 (1 H, d, J=1.22 Hz), 8.08 (1H, brs), 7.98 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.75 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=8.54 Hz), 7.50 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J=4.88 Hz), 6.99 (1H, d, J=8.29 Hz), 6.54 (1H, t, J=6.59 Hz), 3.88 (3H, s), 3.22 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 3.08 (2H, dq, J=6.59, 6.83 Hz), 1.92 (3H, s), 1.13 (3H, t, J =6.83 Hz), 1.12 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 484 [ +H]+.
EJEMPLOS 133 Y 134 3-Etil-2-(etilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- imidazol- H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -iljbenzamida ( 33) y 2-Amino-3-etil-4-(3-isopropil-4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 - il)-1H-pirazolof3,4-blpiridin-1-il>benzamida (134) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto (133) (rendimiento de la segunda etapa: 6%) como un sólido blanco usando 4-bromo-3-etil-2-(etilamino)benzonitrilo en lugar de 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo. Se preparó el compuesto (134) (rendimiento de la segunda etapa: 2%) como un sólido blanco mediante esta reacción.
Compuesto (133) 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.61 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.22 Hz), 8.03 (1H, brs), 7.98 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.75 (1H, s), 7.50 (1H, brs), 7.46 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.37 (1H, d, J=4.88 Hz), 6.90 (1H, d, J=8.05 Hz), 5.76 (1H, t, J=6.59 Hz), 3.88 (3H, s), 3.22 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 3.09 (2H, dq, J=6.59, 7.07 Hz), 2.44 (2H, q, J=7.32 Hz), 1.14 (3H, t, J=7.07 Hz), 1.11 (6H, d, J=6.83 Hz), 0.82 (3H, t, J=7.32 Hz); LRMS (ESI) m/z 498 [M+H]+.
Compuesto (134) 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.78 (1H, d, J=488 Hz), 8.35 (1H, t, J=4.88 Hz), 8.19 (1H, d, J=0.98 Hz), 7.99 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=0.98 Hz), 7.88 (1H, brs), 7.80 (1H, d, J=8.54 Hz), 7.74 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=1.95 Hz), 7.48 (1H, dd, J=8.54, 1.95 Hz), 7.45 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.20 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.27-3.17 (3H, m), 1.28 (3H, t, J=7.20 Hz), 1.14 (6H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z470 [ +H]+.
EJEMPLO 135 4-f3-lsopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolor3,4-b1piridin- 1-il)-3-metilbenzamida (135) EJEMPLO 135(1) 3-lsopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-1H-pirazolof3l4-b1piridina (135a) De acuerdo con el ejemplo 100(2), se preparó el compuesto (135a) (rendimiento de la tercera etapa: 31%) como un sólido blanco usando clorhidrato de 4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol en lugar de clorhidrato de 4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-dg) 6: 13.73 (1H, s), 9.11 (1H, d, J=1.71 Hz), 8.64 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.48 (1H, dd, J=4.76, 1.71 Hz), 8.38 (1H, d, J=1.46 Hz), 8.30 (1H, d, J=1.46 Hz), 8.22 (1H, dt, J=8.05, 1.71 Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.05, 4.76 Hz), 7.31 (1H, d, J=4.88 Hz), 3.11 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.08 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 305 [M+H]+.
EJEMPLO 135(2) ^{S-lsopropil^^-fpiridin-S-in-IH-imidazol-l-iQ-IH-pirazolofS^-blpiridin- 1-il}-3-metilbenzamida (135) De acuerdo con el ejemplo 80, se preparó el compuesto (135) (rendimiento de la segunda etapa: 65%) como un sólido blanco usando el compuesto (135a) en lugar del compuesto (6c). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.11 (1H, d, J=1.71 Hz), 8.69 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.48 (1H, dd, J=4.76, 1.71 Hz), 8.46 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.38 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.23 (1H, dt, J=7.89, 1.95 Hz), 8.09 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J=1.83 Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.29, 1.83 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.29 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.47 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.46 (1H, dd, J=4.63, 7.89 Hz), 3.25-3.18 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.12 (6H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 438 [M+H]+.
EJEMPLO 136 3-Etil-4-(3-isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolor3,4- b1piridin-1 -il)benzamida (136) De acuerdo con el ejemplo 80, se preparó el compuesto (1 36) (rendimiento de la segunda etapa: 12%) como un sólido blanco usando el compuesto (135a) en lugar del compuesto (6c) y usando 4-fluoro-3-etilbenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.13 (1 H, d, J=1 .46 Hz), 8.68 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.50 (1 H, dd, J=4.63, 1 .46 Hz), 8.48 (1 H, d, J=1.22 Hz), 8.40 (1 H, d, J=1.22 Hz), 8.24 (1 H, dt, J=7.89, 1 .95 Hz), 8.13 (1 H, brs), 8.01 (1 H, d, J = 1.95 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=8.05, 1.95 Hz), 7.54 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.52 (1 H, brs), 7.48 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=4.63, 7.89 Hz), 3.23 (1 H, tt, J=6.59, 6.59 Hz), 2.50 (2H, q, J=7.56 Hz), 1.13 (6H, d, J=6.59 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.56 Hz); LRMS (ESI) m/z 452 [M+H]+.
EJEMPLO 137 3-lsopropil-4-(3-isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)benzamida ( 37) De acuerdo con el ejemplo 80, se preparó el compuesto (137) (rendimiento de la segunda etapa: 22%) como un sólido blanco usando el compuesto (135a) en lugar del compuesto (6c) y usando 3-isopropil-4- fluorobenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.12 (1H, d, J=1.71 Hz), 8.68 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.50 (1H, dd, J=4.76, 1.71 Hz), 8.48 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.24 (1H, dt, J=8.17, 1.95 Hz), 8.17 (1H, brs), 8.09 (1H, d, J=1.95 Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.17, 1.95 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.50-7.45 (3H, m), 3.23 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 2.70 (1H, tt, J=7.07, 7.07 Hz), 1.17 (6H, d, J=7.07 Hz), 1.12 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]+.
EJEMPLO 138 3-Ciclopropil-4-{3-isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-bTpiridin-1 -illbenzamida (138) De acuerdo con el ejemplo 80, se preparó el compuesto (138) (rendimiento de la segunda etapa: 2%) como un sólido blanco usando el compuesto (135a) en lugar del compuesto (6c) y usando 3-ciclopropil-4-fluorobenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.11 (1H, d, J=1.71 Hz), 8.67 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.49 (1H, dd, J=4.76, 1.71 Hz), 8.46 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.38 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.24 (1H, dt, J=7.97, 1!95 Hz), 8.13 (1H, brs), 7.84 (1H, dd, J=8.17, 1.95 Hz), 7.61 (1H, d, J=1.95 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.17 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.47 (1H, d, J=4.78 Hz), 7.45 (1H, d, J=4.88 Hz), 3.21 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.67-1.61 (1H, m), 1.12 (6H, d, J=6.83 Hz), 0.74-0.67 (4H, m); LRMS (ESI) m/z 464 [M+H]+.
EJEMPLO 139 2-(Etilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1H- pirazolo[3,4-blpiridin-1 -il)benzamida (139) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto (139) (rendimiento de la segunda etapa: 52%) como un sólido blanco usando el compuesto (135a) en lugar del compuesto (100b).
H-RMN (DMSO-d6) d: 9.10 (1 H, d, J=1.65 Hz), 8.81 (1 H, d, J=4.95 Hz), 8.48 (1 H, dd, J=4.70, 1.57 Hz), 8.42 (1 H, d, J=0.99 Hz), 8.35 (2H, d, J=0.99 Hz), 8.22 (1 H, dt, J=7.97, 2.02 Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.74 Hz), 7.69 (1 H, d, J=2.02 Hz), 7.51 (1 H, d, J=4.95 Hz), 7.49-7.43 (2H, m), 3.27-3.12 (3H, m), 1 .27 (3H, t, J=7.09 Hz), 1.14 (6H, d, J=6.92 Hz); LRMS (ESI) m/z 467 [M+H]+.
EJEMPLO 140 4-(3-lsopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazoloí3,4-b1piridin- 1 -il)-2-(isopropilamino)benzamida (140) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto (140) (rendimiento de la segunda etapa: 19%) como un sólido blanco usando el compuesto (135a) y 4-bromo-2-(isopropilamino)benzonitrilo en lugar del compuesto (100b) y 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo, respectivamente. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.10 (1 H, d, J=1.65 Hz), 8.81 (1 H, d, J=4.95 Hz), 8.48 (1H, dd, J=4.78, 1.65 Hz), 8.42 (1H, d, J=0.99 Hz), 8.38 (1H, d, J=7.09 Hz), 8.35 (1H, d, J=0.99 Hz), 8.22 (1H, dt, J=7.91, 1.98 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.74 Hz), 7.74 (1H, d, J=1.98 Hz), 7.50 (1H, d, J=4.95 Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.91, 4.78 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.74, 1.98 Hz), 3.69 (1H, td, J=6.26, 6.26, 7.09 Hz), 3.18 (1H, tt, J=6.76, 6.76 Hz), 1.25 (6H, d, J=6.26 Hz), 1.14 (6H, d, J=6.76 Hz); LRMS (ESI) m/z 481 [M+H]+.
EJEMPLO 141 2-(Ter-butilamino)-4-(3-isopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H- pirazolof3,4-blpiridin-1-il)benzamida (141) De acuerdo con el ejemplo 109, se preparó el compuesto (141) (rendimiento de la segunda etapa: 58%) como un sólido blanco usando el compuesto (135a) y 4-bromo-2-(ter-butilamino)benzonitrilo en lugar del compuesto (100b) y 4-bromo-2-(etilamino)benzonitrilo, respectivamente. 1H-R N (DMSO-de) d: 9.10 (1H, d, J=1.98 Hz), 8.80 (1H, d, J=4.95 Hz), 8.63 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=4.78 Hz), 8.42 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=7.91 Hz), 8.10 (1H, d, J=1.98 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.74 Hz), 7.50 (1H, d, J=4.95 Hz), 7.48-7.41 (2H, m), 3.19 (1H, tt, J=6.76, 6.76 Hz), 1.45 (9H, s), 1.13 (6H, d, J=6.76 Hz); LRMS (ESI) m/z 495 [M+H]+.
EJEMPLO 142 4-(3-lsopropil-4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolof3,4-blpiridin- 1-il)-3-metoxibenzamida (142) De acuerdo con el ejemplo 80, se preparó el compuesto (142) (rendimiento de la segunda etapa: 33%) como un sólido blanco usando el compuesto (1 5a) y 4-fluoro-3-metoxibenzonitrilo en lugar del compuesto (6c) y 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo, respectivamente. 1H-RMN (DMSO-ds) d: 9.12 (1H, s), 8.65 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.49 (1H, d, J=4.63 Hz), 8.46 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.39 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.24 (1H, dt, J=8.05, 1.95 Hz), 8.18 (1H, brs), 7.76 (1H, d, J=1.71 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 7.57 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.47 (1H, dd, J=4.63, 8.55 Hz), 7.43 (1H, d, J=4.88 Hz), 3.80 (3H, s), 3.21 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.11 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 454 [M+H]+.
EJEMPLO 143 4.(4.(4.(1 H-Pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-3-isopropil-1H-pirazolof3,4- blpiridin-1 -il)-2-(isopropilamino)benzamida (143) EJEMPLO 143(1 ) 4-{4-(4-(1 -(Benciloximetil)-1 H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1H pirazolofS^-blpiridin-l -iD^-bromo-benzonitrilo (143a) De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (143a) (71 %) como un sólido gris usando el compuesto (36a) en lugar del compuesto (99a) y usando 4-(1 -(benciloximetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol en lugar de clorhidrato de 4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.96 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.88 (1 H, d, J=5.12 Hz), 8.62 (1 H, dd, J=8.66, 1.95 Hz), 8.25 (2H, s), 8.17 (1 H, d, J=8.66 Hz), 7.98 (1 H, d, J=1.22 Hz), 7.92 (1 H, s), 7.58 (1 H, d, J=5.12 Hz) 7.38-7.28 (5H, m), 5.57 (2H, s), 4.58 (2H, s), 3.24 (1 H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.16 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 593 [ +H]+.
EJEMPLO 143(2) 4-(4-(4-(1 H-Pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropiM H-pirazoloí3,4- b1piridin-1-il)-2-(isopropilamino)benzamida (143) De acuerdo con el ejemplo 1 (6), se preparó 4-{4-(4-(1 -(benciloximetil)-l H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(isopropilamino)benzonitrilo (65%) usando el compuesto (143a) e isopropilamina en lugar del compuesto (1 e) y trans-4-hidroxiciclohexilamina, respectivamente, y este 4-{4-(4-(1 -(benciloximetil)-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(isopropilamino)benzonitrilo se disolvió en anisol y ácido trifluoroacético, seguidos de agitación a 70°C por 3 horas. La solución de reacción se distribuyó entre cloroformo y una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló, para dar 4-{4-(4-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(isopropilamino)-benzonitrilo, el cual se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. Por último, de acuerdo con el ejemplo 1 (7), se preparó el compuesto (143) (rendimiento de la segunda etapa: 43%) como un sólido blanco usando 4-{4-(4-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(isopropilamino)benzonitrilo en lugar del compuesto (1f). 1H-RMN (DMSO-d6) 5: 12.87 (1 H, s), 8.78 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.35 (1 H, t, J=5.00 Hz), 8.20 (1 H, d, J=1 .22 Hz), 8.02 (1 H, s), 7.89 (1 H, d, J=1 .22 Hz), 7.82 (1 H, s), 7.80 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.71 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.48 (1 H, dd, J=8.78, 2.20 Hz), 7.44 (1 H, d, J=4.88 Hz), 3.26-3.16 (3H, m), 1.28 (3H, t, J=7.07 Hz), 1.15 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 470 [M+H]+.
EJEMPLO 144 4-(4-(4-(1 H-Pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolor3,4- b1piridin-1-il)-2-(etilamino)benzamida (144) De acuerdo con el ejemplo 143(2), se preparó el compuesto (144) (rendimiento de la tercera etapa: 27%) como un sólido blanco usando etilamina (2.0 M en THF) en lugar de isopropilamina. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 12.88 (1H, s), 8.78 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.39 (1H, d, J=7.07 Hz), 8.20 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.02 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.78 Hz), 7.75 (1H, d, J=1.95 Hz), 7.44 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.75, 1.95 Hz), 3.69 (1H, dtt, J=7.07, 6.34, 6.34 Hz), 3.21 (1H, tt, J=6.83, 6.83 Hz), 1.26 (6H, d, J=6.34 Hz), 1.15 (6H, d, J=6.83 Hz); LRMS (ESI) m/z 456 [M+H]+.
EJEMPL0145 3-Cloro-4-f4-(4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1-il)benzamida (145) De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (145) (42%) como un sólido blanco usando clorhidrato de 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol en lugar de clorhidrato de 4-(1-metil- H-pirazol-4-il)-1H-imidazol. 1H-R N (DMSO-d6) d: 8.65 (1H, d, J=4.95 Hz), 8.25 (1H, brs), 8.22 (1H, d, J=1.32 Hz), 8.20 (1H, d, J=1.81 Hz), 8.03 (1H, dd, J=8.24, 1.81 Hz), 8.02 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=1.32 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.24 Hz), 7.75 (1H, s), 7.69 (1H, brs), 7.41 (1H, d, J=4.95 Hz), 4.16 (2H, q, J=7.25 Hz), 3.23 (1H, tt, J=6.76, 6.76 Hz), 1.40 (3H, t, J=7.25 Hz), 1.11 (6H, d, J=6.76 Hz); LRMS (ESI) m/z 475 [M+H]+.
EJEMPLO 146 4-(4-(4-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-3-isopropil-1H-pirazolor3,4- blpiridin-1 -il)-2-(etilamino)benzamida (146) De acuerdo con el ejemplo 83, se preparó el compuesto (146) (rendimiento de la tercera etapa: 36%) como un sólido blanco usando clorhidrato de 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol en lugar de 4-(4-metoxifenil)-1H-im¡dazol, y usando etilamina (2.0 M en THF) en lugar de 4-hidroxiciclohexilamina. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.77 (1H, d, J=4.95 Hz) 8.34 (1H, t, J=5.11 Hz), 8.18 (1H, d, J=1.15 Hz), 8.02 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=115 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.74 Hz), 7.74 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=2.14 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.74, 2.14 Hz), 7.43 (1H, d, J=4.95 Hz), 4.16 (2H, q, J=7.25 Hz), 3.27-3.16 (3H, m), 1.40 (3H, t, J=7.25 Hz), 1.27 (3H, t, J=7.09 Hz), 1.13 (6H, d, J=6.76 Hz); LRMS (ESI) m/z 484 [M+H]+.
EJEMPLO 147 4-(4-(4-(1 -(DifluorometiD-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il}-2-(etilamino)benzamida (147) De acuerdo con el ejemplo 83, se preparó el compuesto (147) (rendimiento de la tercera etapa: 22%) como un sólido blanco usando clorhidrato de 4-(1 -difluorometil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol en lugar de 4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol, y usando etilamina (2.0 M en THF) en lugar de 4-hidroxiciclohexilamina. 1H-RMN (D SO-de) d: 8.79 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.50 (1 H, s), 8.33 (1 H, t, J=5.00 Hz), 8.27 (1 H, d, J=1.22 Hz), 8.14 (1 H, s), 8.06 (1 H, d, J=1 .22 Hz), 7.84 (1 H, t, J=59.28 Hz), 7.79 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.69 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.46 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.46 (1 H, dd, J=8.78, 1.95 Hz), 3.25-3.13 (3H, m), 1 .27 (3H, t, J=7.07 Hz), 1.13 (6H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 506 [ +H]+.
EJEMPLO 148 4-{4-(4-(1-(Hidroxietil)-1H-pirazoi-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il}-2-(isopropil)benzamida (148) EJEMPLO 148(1) 4-(4-(4-(1-(Benciloxietil)-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-3-isopropil-1H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)-2-(isopropil)benzamida (148a) De acuerdo con el ejemplo 83, se preparó el compuesto (148a) (rendimiento de la tercera etapa: 38%) como un sólido blanco usando clorhidrato de 4-(1-benciloxietil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol en lugar de 4-(4-metoxifenil)- H-imidazol y usando isopropilamina en lugar de 4-hidroxiciclohexilamina.
EJEMPLO 148(2) 4-{4-(4-(1-(Hidroxietil)-1H-pirazol-4-»l)-1H-imidazol-1-il)-3-isopropil-1H- pirazolor3,4-b1piridin-1 -il)-2-(isopropil)benzamida (148) De acuerdo con el ejemplo 95, se preparó el compuesto (148) (60%) como un sólido blanco usando el compuesto (148a) en lugar del compuesto (93). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.77 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.38 (1H, d, J=6.83 Hz), 8.19 (1H, d, J=1.10 Hz), 7.99 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=1.10 Hz), 7.85 (1H, brs), 7.78 (1H, d, J=8.78 Hz), 7.76 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=1.95 Hz), 7.43 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.78, 1.95 Hz), 7.16 (1H, brs), 4.93 (1H, t, J=5.45 Hz), 4.17 (2H, t, J=5.45 Hz), 3.76 (2H, q, J=5.45 Hz), 3.68 (1H, dtt, J=6.34, 6.34, 6.84 Hz), 3.19 (1H, tt, J=6.59, 6.59 Hz), 1.25 (6H, d, J=6.34 Hz), 1.13 (6H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 514 [M+H]+.
EJEMPLO 149 4-(3-lsopropil-4-(4-(piridin-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirazolofS^-blpiridin- 1-il)-3-metilbenzamida (149) De acuerdo con el ejemplo 99(1), se preparó 4-(4-cloro-3-isopropil-1H-p¡razolo[3,4-b]pir¡din-1-¡l)-3-met¡lbenzon¡trilo usando 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo en lugar de 4-fluoro-3-clorobenzonitrilo; y de acuerdo con el ejemplo 107(2), se preparó el compuesto (149) (rendimiento de la tercera etapa: 2%) usando 4-(4-cloro-3-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)-3-metilbenzonitrilo en lugar del compuesto (107a) y usando 4-(piridin-4-il)-1H-imidazol en lugar de clorhidrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.11 (1H, d, J=1.46 Hz), 8.69 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.48 (1H, dd, J=4.76, 1.46 Hz), 8.46 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.38 (1H, d, J=1.22 Hz), 8.23 (1H, dt, J=7.97, 1.95 Hz), 8.09 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J=1.71 Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.29, 1.71 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.29 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.47 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.97, 4.76 Hz), 3.21 (1H, tt, J=6.59, 6.59 Hz), 2.19 (3H, s), 1.12 (7H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 438 [M+H]+.
EJEMPLO 150 4-{1 -(1 -(4-Carbamoil-2-clorofenil)-3-isopropil-1 H-pirazolof3,4-blpiridin-4- il)-1 H-imidazol-4-il)-N-isopropilbenzamida (150) EJEMPL0 50(1 ) Ácido 4-(1 -(1-(carbamoil-2-clorofenil)-3-isopropii-1 H-pirazolor3,4- b1piridin-4-il)-1 H-imidazol-4-il}benzoico ( 50a) De acuerdo con el ejemplo 107(2), se preparó el compuesto (150a) (rendimiento de la segunda etapa: 21 %) como un sólido blanco usando el compuesto (99a) y etil-4-(1 H-imidazol-4-il)benzoato en lugar del compuesto (107a) y clorhidrato de 4-(1 -metil-1 H-pirazol-1 -il)-1 H-imidazol, respectivamente.
EJEMPLO 150(2) 4-( 1 -(1 -(4-Carbamoil-2-clorofenil)-3-isopropil-1 H-pirazolor3,4-blpiridin-4- il)-1 H-imidazol-4-il)-N-isopropilbenzamida ( 150) Se disolvieron el compuesto (150a) (0.07 g), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0.035 g), monohidrato de hidroxibenzotriazol (0.025 g) e isopropilamina (0.085 mL) en DMF (0.6 mL), seguidos de agitación a temperatura ambienté por 3 horas. La solución de reacción se distribuyó entre cloroformo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo/metanol), para dar el compuesto (150) (36%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.69 (1 H, d, J=4.95 Hz), 8.44 (1 H, d, J=1.15 Hz), 8.36 (1 H, d, J=1.32 Hz), 8.25 (1 H, brs), 8.20 (1 H, d, J=1.98 Hz), 8.18 (1 H, d, J=6.92 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=8.24, 1 .98 Hz), 7.96-7.90 (4H, m), 7.76 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.69 (1 H, brs), 7.49 (1 H, d, J=4.95 Hz), 4.11 (1 H, dtt, J=6.76, 6.76, 4.95 Hz), 3.23 (1 H, tt, J=6.59, 6.59 Hz), 1.18 (6H, d, J=6.59 Hz), 1 .12 (6H, d, J=6.76 Hz); LRMS (ESI) m/z 542 [M+H]+.
EJEMPLO 151 4-{1 -(1 -(4-Carbamoil-2-clorofenil)-3-isopropil-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-4- il)-1H-imidazol-4-il)-N,N-d¡metilbenzamida (151 ) De acuerdo con el ejemplo 150(2), se preparó el compuesto (151 ) (16%) como un sólido blanco usando ?,?-dimetilamina en lugar de isopropilamina.
H-RMN (DMSO-d6) d: 8.69 (1 H, d, J=4.95 Hz), 8.41 (1 H, d, J=1 .15 Hz), 8.35 (1 H, d, J=0.99 Hz), 8.25 (1 H, brs), 8.20 (1 H, d, J=1 .98 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=8.24, 1 .98 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.08 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.69 (1 H, brs), 7.48 (1 H, d, J=4.95 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.08 Hz), 3.25 (1 H, tt, J=6.76, 6.76 Hz), 2.98 (6H, s), 1.12 (6H, d, J=6.76 Hz); LRMS (ESI) m/z 528 [M+H]+.
EJEMPLO 152 4-{4-(4-(4-Carbamoilfenil)-1 H-imidazol-1 -il)-3-isopropil-1 H-pirazolof3,4- blpiridin-1 -i -3-clorobenzamida (152) De acuerdo con el ejemplo 150(2), se preparó el compuesto (152) (32%) como un sólido blanco usando amoniaco acuoso (23% en agua) en lugar de isopropilamina. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.69 (1 H, d, J=4.95 Hz), 8.44 (1 H, d, J=1 .32 Hz), 8.36 (1 H, d, J=1.32 Hz), 8.26 (1 H, brs), 8.20 (1 H, d, J=1.81 Hz), 8.04 (1 H, dd, J=8.24, 1.81 Hz), 7.97-7.92 (5H, m), 7.76 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.69 (1 H, brs), 7.49 (1 H, d, J=4.95 Hz), 7.33 (1 H, brs), 3.23 (1 H, tt, J=6.76, 6.76 Hz), 1 .13 (6H, d, J=6.76 Hz); LRMS (ESI) m/z 500 [M+H]+.
EJEMPLO 153 3-Cloro-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazolof 3,4-blpiridin-1 -i benzamida (153) EJEMPLO 153(1 ) 4-Yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolof3,4-b1piridina (153a) Se añadió gota a gota N-butil litio (una solución 2.76 M en hexano, 37.0 mL) a una solución de N,N-diisopropilamina (15.0 mL) en tetrahidrofurano (referido en lo sucesivo como THF, 200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a -5 a 0°C, y se añadió gota a gota una solución de 2-fluoro-3-yodo-piridina (21.8 g) en THF (250 mL) a la solución resultante a -78°C, seguida de agitación por 15 minutos. Posteriormente, se añadió gota a gota 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (14.0 mL) a la solución de reacción a -78°C, seguido de agitación a la misma temperatura por 1 hora, y entonces se añadió monohidrato de hidrazina (9.5 mL) a la solución de reacción, seguido de agitación a 60°C por 1 hora. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto (153a) (21.0 g, 69%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.10 (1 H, dd, J=4.63, 2.20 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=4.63, 2.20 Hz); LRMS (ESI) m/z 314 [ +H]+.
EJEMPLO 153(2) 3-Cloro-4-(4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 - il}benzamida (153b) Se suspendieron el compuesto (153a) (5.0 g), carbonato de cesio (7.82 g) y 3-cloro-4-fluorobenzonitr¡lo (3.0 g) en acetonitrilo (50 mL), seguidos de agitación a 70°C por 24 horas. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y una solución de cloruro de amonio acuoso, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló. Se añadió etanol al residuo, y el precipitado se recogió por filtración, para dar 3-cloro-4-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (4.77 g, 66%). La 3-cloro-4-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida (2.53 g) se disolvió en DMSO (28 mL). Se añadieron una solución de peróxido de hidrógeno (30% en peso) (0.700 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuoso a 4% en moles (1.41 mL) a la solución resultante, seguidas de agitación a temperatura ambiente por 20 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (153b) (2.26 g, 86%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.32 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.28 (1 H, br s), 8.22 (1 H, d, J=1.71 Hz), 8.14 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.06 (1 H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.74 (1 H, brs); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]+.
EJEMPLO 153(3) 3-Cloro-4-(4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il}benzamida (153) De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto ( 53) (71 %) usando el compuesto (153b) en lugar del compuesto (99a). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.86 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.30 (1H, brs), 8.25 (1 H, d, J=1 .95 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.08 (1 H, dd, J=8.29, 1.95 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J=8.29 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.76 (1 H, brs), 7.71 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J=4.88 Hz), 3.87 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 487 [M+H]+.
EJEMPLO 154 3-Metil-4-(4-(4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazoi-1 -il)-3-(trifluorometil) 1 H-pirazolof3,4-bTpiridin-1 -il)benzamida (154) EJEMPLO 154(1 ) 4-Hidrazinil-3-metilbenzonitrilo (154a) Se añadió monohidrato de hidrazina (180 mL) a 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo (5.0 g), seguido de agitación a 100°C por 4 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (154a) (4.33 g, 79%). 1H-R N (DMSO-de) d: 7.41 (1 H, dd, J=8.66, 1.59 Hz), 7.26 (1 H, d, J=1 .59 Hz), 7.14 (1 H, brs), 7.07 (1 H, d, J=8.66 Hz), 2.02 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 148 [M+H]+.
EJEMPLO 154(2) 4-(5-Amino-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo-1 -il>-3-metilbenzonitrilo (154b) Se disolvieron el compuesto (154a) (0.300 g) y 4,4,4-trifluoro-3-oxobutano nitrito (0.419 g) en etanol (6.8 mL) y ácido metansulfónico (0.68 mL), seguidos de reflujo por 12 horas. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (hexano/acetato de etilo), para dar el compuesto (154b) (0.255 g, 47%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 7.95 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.53 ( 1 H, d, J=8.05 Hz), 5.74 (1 H, s), 5.69 (2H, s), 2.10 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 267 [M+H]+.
EJEMPLO 154(3) 4-{5-((2,2-Dimetil-4,6-dioxo-1 ,3-dioxan-5-iliden)metilamino)-3- (trifluorometil)-1 H-pirazolo-1 -il>-3-metilbenzonitrilo (154c) Se disolvieron el compuesto (154b) (0.153 g) y ácido de Meldrum de 5-metoximetileno (0.129 g) en 2-propanol (2.00 ml_), seguidos de agitación a 100°C por 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (154c) (0.159 mg, 66%). 1H-RMN (DMSO-de) 5: 11 .07 (1 H, d, J=7.56 Hz), 8.46 (1 H, d, J=7.56 Hz), 8.04 (1 H, d, J=1.71 Hz), 7.91 (1 H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 7.76 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.39 (1 H, s), 2.17 (3H, s), 1.62 (6H, s); LRMS (ESI) m/z 420 [M+H]+.
EJEMPL0 154(4) S-Metil^^-oxo-S-ttrifluorometiQ^J-dihidro-I H-pirazolorS^^piridin-l - illbenzonitrilo (154d) Se añadió el compuesto (154c) (2.9 g) a Dothem (21.0 mL), seguido de agitación a 200°C por 1 hora. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con hexano y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (154d) (2.20 g, 97%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.32 (1 H, brs), 8.02 (1 H, d, J=1.46 Hz), 7.89 (1 H, dd, J=8.29, 1.46 Hz), 7.74 (1 H, d, J=8.29 Hz), 6.78 (1 H, brs), 2.15 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 319 [M+H]+.
EJEMPL0 154(5} 4-(4-Cloro-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -ii)-3- metilbenzonitrilo (154e) Se disolvió el compuesto (154d) (2.20 g) en cloroformo (14 mL), y se añadieron cloruro de tionilo (1 .00 mL) y DMF (0.148 mL) a la solución resultante, seguidos de reflujo por 3 horas. Se añadió agua a la solución de reacción para distribución. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló. Se añadió 2-propanol al residuo, y el precipitado se recogió por filtración y se secó entonces bajo presión reducida, para dar el compuesto (154e) (1.60 g, 71 %). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.69 (1 H, d, J=5.12 Hz), 8.07 (1 H, d, J=1 .34 Hz), 7.95 (1 H, dd, J=8.05, 1.34 Hz), 7 81 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.77 (1 H, d, J=4.88 Hz), 2.18 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 337 [M+H]+.
EJEMPLO 154(6) 3- etil-4-f4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1-il}benzamida (154) Se suspendieron el compuesto (154e) (1.66 g), óxido de cobre (I) (0.070 g), 4,7-dimetoxi-1 , 0-fenantrolina (0.214 g), carbonato de cesio (5.46 g), polietilenglicol (Mn = 3400) (0.250 g) y clorhidrato de 4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol (1 .20 g) en DMSO (15 mL), seguidos de agitación a 120°C por 2 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y las materias insolubles se filtraron por celite. El filtrado se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló, para dar 3-metil-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-¡midazol-1 -il)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-1-il}benzonitrilo, el cual se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. Se añadieron TFA (5.0 mL) y ácido sulfúrico (0.5 mL) a este 3-metil-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo, seguidos de agitación a temperatura ambiente por 2 días. La solución de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se neutralizó con hidróxido de sodio. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló. Se añadió etanol al residuo, y el precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (154) (0.881 g, rendimiento de la segunda etapa: 38%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.57 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.87 (1 H, brs), 8.81 (1 H, s), 8.75 (1 H, d, J=1.46 Hz), 8.69 (1 H, s), 8.64 (1 H, dd, J=8.17, 1.46 Hz), 8.50 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 8.39 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.36 (1 H, d, J=8.17 Hz), 8.28 (1 H, brs), 4.59 (3H, s), 2.88 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 466 [M+H]+.
EJEMPLO 155 3-Etil-4-(4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-im^ 1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -iDbenzamida (155) EJEMPLO 155(1 ) 3-Etil-4-hidrazinilbenzonitrilo (155a) De acuerdo con el ejemplo 154(1 ), se preparó el compuesto (155a) (0.370 g, 28%) usando 3-etil-4-fluorobenzonitrilo (1.22 g) en lugar de 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo.
EJEMPLO 155(2) 4-f5-Amino-3-(trifluorometH)-1 H-pirazolo-1 -il)-3-etilbenzonitrilo (155b) De acuerdo con el ejemplo 154(2), se preparó el compuesto ( 155b) (0.220 g, 33%) usando el compuesto (155a) (0.370 g) en lugar del compuesto (154a). 1H-RMN (CDCI3) d: 7.72 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.64 (1 H, dd, J=8.05, 1 .95 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.05 Hz), 5.88 (1 H, s), 3.72 (2H, s), 2.56 (2H, q, J=7.56 Hz), 1.15 (3H, t, J=7.56 Hz); LRMS (ESI) m/z 281 [M+H]\ EJEMPLO 155(3) 4-(5-((2,2-Dimetil-4,6-dioxo-1 ,3-dioxan-5-iliden)metilamino)-3- (trifluorometiD-1 H-pirazolo-1 -il)-3-etilbenzonitrilo (155c) De acuerdo con el ejemplo 154(3), se preparó el compuesto (155c) (0.286 g, 84%) usando el compuesto (155b) (0.220 g) en lugar del compuesto (154b).
EJEMPLO 155(4) 3-Etil-4-(4-oxo-3-(trifluorometil)-4J-dihidro-1H-pirazolof3,4-b1piridin-1 - ¡Dbenzonitrilo (155d) De acuerdo con el ejemplo 154(4), se preparó el compuesto (155d) (0.148 g, 68%) usando el compuesto (155c) (0.286 g) en lugar del compuesto (154c). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.36 (1 H, brs), 7.74 (1H, d, J=1 .71 Hz), 7.65 ( 1 H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.05 Hz), 6.71 (1 H, brs), 2.57 (2H, q, J=7.56 Hz), 1.12 (3H, t, J=7.56 Hz); LRMS (ESI) m/z 333 [M+H]+.
EJEMPLO 155(5) 4-{4-Cloro-3-(trifluorometilH H-pirazolof3,4-b1piridin-1-il>-3- metilbenzonitrilo (155e) De acuerdo con el ejemplo 154(5), se preparó el compuesto (155e) (0.064 g, 41 %) usando el compuesto (155d) (0.148 g) en lugar del compuesto (154d). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.52 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.78 (1 H, d, J=1 .95 Hz), 7.70 (1 H, dd, J=8.05, 1.95 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.43 (1 H, d, J=4.88 Hz), 2.56 (2H, q, J=7.56 Hz), 1.12 (3H, t, J=7.56 Hz); LRMS (ESI) m/z 351 [M+H]+.
EJEMPLO 155(6) 3-Metil-4-(4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazolor3.4-b1piridin-1 -iDbenzamida (155) De acuerdo con el ejemplo 154(6), se preparó el compuesto ( 155) (0.008 g, 9%) usando el compuesto (155e) (0.064 g) en lugar del compuesto (154e). 1H-RMN (DMSO-ds) d: 9.56 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.90 (1 H, brs), 8.81 (1 H, s), 8.77 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.69 (1H, s), 8.65 (1 H, dd, J=8.05, 1.95 Hz), 8.51 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 8.39 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.34 (1 H, d, J=8.05 Hz), 8.30 (1 H, brs), 4.59 (3H, s), 3.15 (2H, q, J=7.44 Hz), 1.76 (3H, t, J=7.44 Hz); LRMS (ESI) m/z 481 [M+H]\ EJEMPLO 156 4-(4-(4-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)-1 H- pirazolo ^-blpiridin-l -iD-S-propilbenzamida (156) EJEMPLO 156(1) 4-{5-Amino-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo-1 -il -3-etilbenzonitrilo (156a) De acuerdo con el ejemplo 154(1 ), se preparó 4-hidrazinil-3-propilbenzonitrilo usando 4-fluoro-3-propilbenzonitrilo (1 .00 g) en lugar de 4-fluoro-3-metilbenzonitrilo; y de acuerdo con el ejemplo 154(2), se preparó el compuesto (156a) (0.340 g, rendimiento de la segunda etapa: 19%) usando 4-hidrazinil-3-propilbenzonitrilo en lugar del compuesto (154a). 1H-RMN (CDCI3) d: 7.70 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.64 (1 H, dd, J=8.05, 1 .95 Hz), 7.46 (1 H, d, J=8.05 Hz), 5.88 (1H, s), 3.71 (2H, s), 2.51 (2H, t, J=7.81 Hz), 1.53 (2H, dtt, J=7.32, 7.32, 7.81 Hz), 0.87 (3H, t, J=7.32 Hz); LRMS (ESI) m/z 295 [M+H]+.
EJEMPLO 156(2) 4-{5-((2,2-Dimetil-4,6-dioxo-1 ,3-dioxan-5-iliden)metilamino)-3- (trifluorometil)-l H-pirazolo-1 -il)-3-propilbenzonitrilo (156b) De acuerdo con el ejemplo 154(3), se preparó el compuesto (156b) (0.482 g, 93%) usando el compuesto (156a) (0.340 g) en lugar del compuesto (154b).
H-RMN (CDCI3) d: 11.20 (1 H, d, J=13.17 Hz), 8.38 (1 H, d, J=13.17 Hz), 7.78 (1 H, d, J=1 .71 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.05 Hz), 6.63 (1 H, s), 2.43 (2H, t, J=7.68 Hz), 1.53 (2H, dtt, J=7.32, 7.32, 7.68 Hz), 0.85 (3H, t, J=7.32 Hz); LRMS (ESI) m/z 449 [M+H]+.
EJEMPLO 156(3) 4-(4-Oxo-3-(trifluorometil)-4,7-dihidro-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1-il)-3- propilbenzonitrilo (156c) De acuerdo con el ejemplo 154(4), se preparó el compuesto ( 156c) (0.300 g, 81 %) usando el compuesto (156b) (0.482 g) en lugar del compuesto (154c). 1H-RMN (CDCI3) 5: 8.40 (1 H, brs), 7.73 (1 H, d, J=1.71 Hz), 7 67 (1 H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 7.60 (1 H, d, J=8.05 Hz), 6.75 (1 H, brs), 2.52 (2H, t, J=7.81 Hz), 1.49 (2H, dtt, J=7.32, 7.32, 7.81 Hz), 0.81 (3H, t, J=7.32 Hz), LRMS (ESI) m/z 347 [M+Hf.
EJEMPLO 156(4) 4-(4-Cloro-3-(trifluorometil)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-1-il)-3- propilbenzonitrilo (156d) De acuerdo con el ejemplo 154(5), se preparó el compuesto (156d) (0.250 g, 79%) usando el compuesto (156c) (0.300 g) en lugar del compuesto (154d). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.52 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.76 (1 H, d, J=1 .83 Hz), 7.69 (1 H, dd, J=8.05, 1 .83 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.43 (1 H, d, J=4.88 Hz), 2.50 (2H, t, J=7.68 Hz), 1 .50 (2H, dtt, J=7.32, 7.32, 7.68 Hz), 0.80 (3H, t, J=7.32 Hz); LRMS (ESI) m/z 365 [M+H]+.
EJEMPLO 156(5) 3-Metil-4-(4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-H)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)- I H-pirazolofS^-blpiridin-l-illbenzamida (156) De acuerdo con el ejemplo 154(6), se preparó el compuesto (156) (0.0.97 g, 34%) usando el compuesto (156d) (0.250 g) en lugar del' compuesto (154e). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.84 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.16 (1 H, s), 8.09 (1 H, brs), 8.03 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.97 (1 H, s), 7.92 (1 H, dd, J=8.05, 1 .95 Hz), 7.78 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.66 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.62 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.56 (1 H, brs), 3.87 (3H, s), 2.41 (2H, t, J=7.68 Hz), 1.44 (2H, ttd, J=7.68, 7.32, 7.32 Hz), 0.71 (3H, t, J=7.32 Hz); LRMS (ESI) m/z 495 [M+H]*.
EJEMPLO 157 2-Amino-4-(4-(4-(1 -metH-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1-il)-3- (trifluorometiD-1 H-pirazolof 3,4-b1piridin-1 -il)benzamida ( 157) EJEMPLO 157(1 ) 2-Amino-4-(4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolor314-b1piridin-1 - ¡Dbenzamida (157a) De acuerdo con el ejemplo 106(1 ), se preparó el compuesto (157a) (2.47 g, rendimiento de la segunda etapa: 58%) usando el compuesto (153a) (3.00 g) en lugar del compuesto (6b). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.40 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.14 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.86 (1 H, brs), 7.76 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.50 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.78, 2.20 Hz), 7.20 (1 H, brs), 6.98 (2H, s); LRMS (ESI) m/z 448 [M+Hf.
EJEMPLO 157(2) 2- Amino-4-(4-(4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3- (trifluorometiD-1 H-pirazolofG^-blpiridin-l -il)benzamida ( 157) De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (157) (46%) usando el compuesto ( 57a) en lugar del compuesto (99a).
H-RMN (DMSO-d6) 5: 8.96 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.22 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 7.88 (1 H, brs), 7.81 (1 H, s), 7.78 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.71 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.55 (1 H, d, J=1 .95 Hz), 7.38 (1 H, dd, J=8.78, 1.95 Hz), 7.23 (1 H, brs), 3.87 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]\ EJEMPLO 158 3- Amino-4-(4-(4-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1-il)-3- . (trifluorometiD-I H-pirazolorS^-blpiridin- -iDbenzamida (158) EJEMPLO 158(1 ) 3-Amino-4-{4-yodo-3-(trifluorometiD-1H-pirazolor3,4-blpiridin-1 - il)benzonitrilo (158a) Se suspendieron el compuesto (153a) (5.00 g), carbonato de cesio (6.72 g) y 4-cloro-3-nitrobenzonitrilo (3.21 g) en acetonitrilo (50 mL), seguidos de agitación a 70°C por 4 horas. Se añadió una solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar 4-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-3-nitrobenzonitrilo (7.19 g, 98%). El 4-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-3-nitrobenzonitrilo (7.19 g) obtenido se suspendió en THF (50 mL), MeOH (50 mL) y agua (50 mL), y se añadieron cloruro de amonio (7.20 g) y hierro en polvo (8.76 g) a la suspensión resultante, seguidos de agitación a 80°C por 2 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y las materias insolubles se filtraron por celite. El solvente del filtrado se destiló, y se añadió agua al residuo. Las materias insolubles se recogieron por filtración y se secaron bajo presión reducida, para dar el compuesto (158a) (6.44 g, 96%). 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 8.26 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.08 (1 H, d, J=4.63 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.23 (1 H, s), 7.04 (1 H, d, J=8.05 Hz), 5.80 (2H, s); LRMS (ESI) m/z 430 [M+H]+.
EJEMPLO 158(2) 3-Amino-4-(4-yodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazolof3,4-blpiridin-1 - ¡Dbenzamida (158b) Se disolvió el compuesto (158a) (0.100 g) en DMSO (1.2 mL). Se añadieron una solución de peróxido de hidrógeno (30% en peso) (0.053 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuoso a 4% en moles (0.233 mL) a la solución resultante, seguidas de agitación a temperatura ambiente por 20 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (158b) (0.090 g). 1H-RMN (DMSO-ds) d: 8.25 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.06 (1 H, d, J=4.63 Hz), 7.94 (1 H, brs), 7.38 (1 H, s), 7.36 (1 H, brs), 7.24 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.11 (1 H, d, J=8.05 Hz), 5.40 (2H, s); LRMS (ESI) m/z 448 [M+H]\ EJEMPLO 158(3) 3-Amino-4-(4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilH H-imidazol-1 -il)-3- (trifluorometiD-I H-pirazolorS^-blpiridin-l -iDbenzamida (158) De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (155) (0.040 g, 36%) usando el compuesto (158b) (0.090 g) en lugar del compuesto (99a). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.52 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.73 (1 H, s), 8.70 (1 H, s), 8.67 (1 H, brs), 8.45 (2H, s), 8.33 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.12 (1 H, d, J=1.71 Hz), 8.09 (1 H, brs), 8.02 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.86 (1 H, dd, J=8.05, 1 .71 Hz), 6.13 (2H, s), 4.59 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 468 [M+H]+.
EJEMPLO 159 3-(Dimetilamino)-4-(4-(4-f 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3- (trifluorometil)- H-pirazolor3,4-blpiridin-1 -iljbenzamida (159) Se disolvieron el compuesto (158a) (0.100 g) y yodometano .18 mL) en DMF (6.0 mL), y se añadió hidruro de sodio (0.038 g, una dispersión a 55% en parafina líquida) a la solución resultante bajo enfriamiento en hielo, seguido de agitación por 1 hora. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y entonces el solvente se destiló, para dar 3-(dimetilamino)-4-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo, el cual se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. Este 3-(dimetilamino)-4-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]p¡ridin-1 -il}benzonitrilo se disolvió en DMSO (3.0 mL), y se añadieron una solución de peróxido de hidrógeno (30% en peso) (0.060 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuoso a 4% en moles (0.15 mL) a la solución resultante, seguidas de agitación a temperatura ambiente por 20 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar 3-(dimetilamino)-4-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzamida. Por último, de acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (159) (0.025 g, rendimiento de la tercera etapa: 17%) usando 3-(dimetilamino)-4-{4-yodo-3-(thfluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida en lugar del compuesto (99a). 1H-RMN (DMSO-dg) d: 8.83 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.14 (1 H, brs), 8.08 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.66 (1 H, d, J=1 .71 Hz), 7.63 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.52 (1 H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 7.52 (1 H, brs), 7.45 (1 H, d, J=8.05 Hz), 3.87 (3H, s), 2.43 (6H, s); LRMS (ESI) m/z 496 [M+Hf .
EJEMPLO 160 2-(lsopropilamino)-4-(4-(4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3- (trifluorometiD-IH-pirazolofS^-blpiridin-l-illbenzamida (160) Se disolvieron el compuesto (157a) (0.200 g), triacetoxiborohidruro de sodio (0.189 g) y éter metílico de isoprenilo (0.102 ml_) en dicloroetano (2.0 ml_) y ácido acético (0.50 ml_), seguidos de agitación a 0°C por 1 hora. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, para dar 4-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}-2-(isopropil)benzamida, la cual se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificada. De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (160) (rendimiento de la segunda etapa: 30%) como un sólido blanco usando 4-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}-2-(isopropil)benzamida en lugar del compuesto (99a). 1H-RMN (DMSO-ds) d: 8.94 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.38 (1 H, d, J=7.07 Hz), 8.04 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.84 (1 H, d, J=8.78 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.67 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.54 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.26 (1 H, dd, J=8.78, 1.95 Hz), 3.86 (3H, s), 3.68 (1 H, dtt, J=7.07, 6.34, 6.34 Hz), 1 .24 (6H, d, J=6.34 Hz); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]+.
EJEMPLO 161 2-(Etilamino)-4-(4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-3- (trifluorometil)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (161) De acuerdo con el ejemplo 160, se preparó el compuesto (161 ) (rendimiento de la segunda etapa: 27%) como un sólido blanco usando acetaldehído dimetil acetal en lugar de éter metílico de isopropenilo. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.94 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.33 (1 H, t, J=5.00 Hz), 8.04 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.85 (1 H, d, J=8.54 Hz), 7.74 (1 H, s), 7.71 (1 H, s), 7.67 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.49 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.54, 1.95 Hz), 3.86 (3H, s), 3.21 (2H, dq, J=5.00, 7.20 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.20 Hz); LRMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.
EJEMPLO 162 3-(Etilamino)-4-(4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -ÍD-3- (trifluorometil)-l H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -illbenzamida (162) EJEMPLO 162(1 ) 3-(Etilamino)-4-(4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 iljbenzamtda (162a) Se disolvieron el compuesto (158a) (1.50 g) y yodoetano (2.8 mL) en DMF (35 mL), y se añadió hidruro de sodio (0.335 g, una dispersión a 55% en parafina líquida) a la solución resultante bajo enfriamiento en hielo, seguido de agitación por 20 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar 3-(etilamino)-4-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo, el cual se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. Este 3-(etilamino)-4-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo se disolvió en DMSO (15 mL), y se añadieron una solución de peróxido de hidrógeno (30% en peso) (0.563 mL) y una solución de hidróxido de sodio acuoso a 4% en moles (2.48 mL) a la solución resultante, seguidas de agitación a temperatura ambiente por 20 minutos. Se añadió agua a la solución de reacción, y el precipitado se recogió por filtración y se secó bajo presión reducida, para dar el compuesto (162a) (1.29 g, rendimiento de la segunda etapa: 78%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.24 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.06 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.03 (1 H, brs), 7.41 (1 H, brs), 7.28 (1 H, d, J=1.71 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.14 (1 H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 5.41 (1 H, t, J=5.61 Hz), 3.12 (2H, dq, J=5.61 , 7.07 Hz), 1.05 (3H, t, J=7.07 Hz); LRMS (ESI) m/z 476 [M+H]+.
EJEMPLO 162(2) 3-(Etilamino)-4-(4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3- (trifluorometil)-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (162) De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (162) (0.435 g, 32%) usando el compuesto (162a) (1 .29 g) en lugar del compuesto (99a). 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.52 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.77 (1 H, brs), 8.75 (1 H, s), 8.70 (1 H, s), 8.45 (2H, s), 8.34 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.15 (1 H, brs), 8.04 (1 H, d, J=1.46 Hz), 8.01 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=8.05, 1 .46 Hz), 6.09 (1 H, t, J=5.61 Hz), 4.60 (3H, s), 3.87 (2H, dq, J=5.61 , 7.07 Hz), 1 .79 (3H, t, J=7.07 Hz); LRMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.
EJEMPLO 163 4-(4-(4-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)-1 H- pirazolof3,4-bTpiridin-1 -il)-3-(propilamino)benzamida (163) EJEMPLO 163(1) 4-(4-Yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolor314-b1piridin-1 -il)-3-(propilamino)- benzamida (163a) De acuerdo con el ejemplo 120(1), se preparó el compuesto (163a) (rendimiento de la segunda etapa: 66%) como un sólido amarillo usando el compuesto (158b) en lugar del compuesto (107a) y usando propionaldehído en lugar de acetona. 1H-RMN (DMSO-de) 5: 8.24 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.05 (1 H, d, J=4.63 Hz), 8.03 (1 H, brs), 7.41 (1 H, brs), 7.28 (1 H, s), 7.24 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.13 (1 H, d, J=8.05 Hz), 5.44 (1 H, t, J=5.37 Hz), 3.04 (2H, td, J=7.32, 5.37 Hz), 1 .47 (2H, ttd, J=7.32, 7.32, 7.32 Hz), 0.83 (3H, t. J=7.32 Hz); LRMS (ESI) m/z 490 [M+H]+.
EJEMPLO 163(2) 4-(4-(4-(1 -Metit-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(tr¡fluorometil)-1 H- pirazolor3,4-b1piridin-1-il}-3-(propilamino)benzamida (163) De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (163) (40%) usando el compuesto (163a) en lugar del compuesto (99a). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.23 (1 H, d, J=1.46 Hz), 9.10 (2H, d, J=9.03 Hz), 8.83 (1 H, d, J=1 .22 Hz), 8.76 (1 H, d, J=7.56 Hz), 8.70 (1 H, d, J=9.03 Hz), 8.67 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 4.58 (5H, s), 3.83-3.74 (2H, m), 2.26-2.20 (2H, m), 1.58 (3H, q, J=6.67 Hz); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]+.
EJEMPLO 164 3-(lsopropilamino)-4-{4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-3- (trifluorometiD-IH-pirazolofS^-blpiridin-l-iDbenzamida (164) EJEMPLO 164(1) 4-(4-Yodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-1-il>-3- (isopropilamino)benzamida (164a) De acuerdo con el ejemplo 120(1), se preparó el compuesto (164a) (1.04 g, rendimiento de la segunda etapa: 97%) usando el compuesto (158b) (1.00 g) en lugar del compuesto (107a). 1H-RMN (DMSO-d5) d: 8.23 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.04 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.01 (1H, brs), 7.39 (1H, brs), 7.32 (1H, s), 7.20 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.12 (1H, d, J=8.05 Hz), 5.07 (1H, d, J=8.05 Hz), 3.73 (1H, ttd, J=6.10, 6.10, 8.05 Hz), 1.05 (6H, d, J=6.10 Hz); LRMS (ESI) m/z 490 [M+H]+.
EJEMPLO 164(2) 3-(lsopropilamino)-4-(4-(4-(1-metil-1H^irazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-3- (trifluorometil)-1H-pirazolor3,4-b1piridin-1-il)benzamida (164) De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (164) (0.760 g, 71%) usando el compuesto (164a) (1.04 g) en lugar del compuesto (99a). 1H-RMN (D SO-d6) d: 8.80 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.05 (1H, brs), 8.03 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.43 (1H, brs), 7.37 (1H, d, J= .71 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 5.03 (1H, d, J=8.05 Hz), 3.87 (3H, s), 3.08 (1H, ttd, J=6.34, 6.34, 8.05 Hz), 1.09 (6H, d, J=6.34 Hz); LRMS (ESI) m/z 510 [M+H]+.
EJEMPLO 165 3-(Ciclobutilamino)-4-(4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-in-1H-imidazol-1-il)-3- (trifluorometil)-1H-pirazolof3,4-b1piridin-1-il)benzamida (165) EJEMPLO 165(1) 3-(Ciclobutilamino)-4-(4-yodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazolor314-blpiridin- 1-il)benzamida (165a) De acuerdo con el ejemplo 120(1), se preparó el compuesto (165a) (1.02 g, rendimiento de la segunda etapa: 71%) usando el compuesto (158b) (1.20 g) en lugar del compuesto (107a) y usando ciclobutanona (0.430 ml_) en lugar de acetona. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.24 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.06 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.01 (1H, brs), 7.41 (1H, brs), 7.22 (1H, d, J=1.71 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 5.63 (1H, d, J=6.83 Hz), 3.98 (1H, dtt, J=6.83, 6.38, 6.38 Hz), 2.31-2.24 (2H, m), 1.84-1.74 (2H, m), 1.68-1.61 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 502 [M+H]+.
EJEMPLO 165(2) 3-(Ciclobutilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3- (trifluorometil)-l H-pirazolof3,4-b1piridin-1 -iDbenzamida (165) De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (165) (0.350 g, 39%) usando el compuesto (165a) (0.870 g) en lugar del compuesto (99a).
H-RMN (DMSO-ds) d: 8.80 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.03 (2H, s), 7.98 (1 H, s), 7.73 (2H, s), 7.62 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.42 (1 H, brs), 7.27 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.25 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.20 (1 H, dd, J=8.05, 1.83 Hz), 5.57 (1 H, d, J=6.83 Hz), 4.00 (1 H, ttd, J=7.07, 7.07, 6.83 Hz), 2.33-2.27 (2H, m), 1 .82-1 .76 (2H, m), 1.68-1 .65 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 522 [M+H]+.
EJEMPLO 166 3-(Ciclopentilamino)-4-(4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1-M)-3- (trifluorometil)-l H-pirazoloí3,4-b1piridin-1 -iDbenzamida (166) EJEMPLO 166(1 ) 3-(Ciclopentilamino)-4-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolof3,4-b1piridin- 1 -iDbenzamida (166a) De acuerdo con el ejemplo 120(1 ), se preparó el compuesto (166a) (1.15 g, rendimiento de la segunda etapa: 78%) usando el compuesto (158b) (1.20 g) en lugar del compuesto (107a) y usando ciclopentanona (0.506 ml_) en lugar de acetona. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.25 (1H, d, J=4.63 Hz), 8.06 (1H, d, J=4.63 Hz), 8.02 (1H, brs), 7.42 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J=1.59 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.05, 1.59 Hz), 5.22 (1H, d, J=7.07 Hz), 3.89 (1H, dtt, J=7.07, 6.22, 6.22 Hz), 1.94-1.86 (2H, m), 1.60-1.47 (4H, m), 1.41-1.35 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 516 [M+H]+.
EJEMPLO 166(2) 3-(Ciclopentilamino)-4-(4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-3- (trifluorometiQ-1 H-pirazolorS^-blpiridin-l -il)benzamida (166) De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (166) (0.630 g, 65%) usando el compuesto (166a) (0.900 g) en lugar del compuesto (99a). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.80 (1H, d, J=4.63 Hz), 8.04 (1H, brs), 8.03 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.43 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J=1.46 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.05, 1.46 Hz), 5.18 (1H, d, J=6.83 Hz), 3.87 (3H, s), 3.10-3.05 (1H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 1.60-1.49 (4H, m), 1.42-1.35 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 536 [M+Hf.
EJEMPLO 167 3- (2,2-0ifluoroetilamino)-4-(4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilH H-imidazol-1 -il)- S-ttrifluorometiQ-I H-pirazolofS^-blpiridin-l -illbenzamida (167) De acuerdo con el ejemplo 120(1 ), se preparó 3-(2,2-difluoroetilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-p¡razol-4-il)-1 H-¡midazol-1 -il)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo (rendimiento de la segunda etapa: 95%) usando el compuesto (158a) en lugar del compuesto (107a) y usando 2,2-difluoroacetaldehído etil hemiacetal en lugar de acetona; y de acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (167) (8%) como un sólido amarillo usando 3-(2,2-difluoroetilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol- 4- il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il}benzonitrilo en lugar del compuesto (99a). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.79 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.08 (1 H, brs), 8.02 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 7.72 (2H, s), 7.62 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.48 (1 Hbrs), 7.46 (1 H, d, J=1.71 Hz), 7.33 (1 H, d, J=8.29 Hz), 7.26 (1 H, dd, J=8.29, 1 .71 Hz), 5.70 (1 H, t, J=6.34 Hz), 3.57 (1 H, ddt, J=5.12, 4.63, 11.71 Hz), 3.08 (2H, dt, J=11 .71 , 6.24 Hz); LRMS (ESI) m/z 532 [M+H]+.
EJEMPLO 168 3-(2-Metoxietilamino)-4-{4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3- (trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-bTpiridin-1 -il}benzamida (168) De acuerdo con el ejemplo 120(1 ), se preparó 3-(2-metoxietilamino)-4-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-¡l}benzamida usando el compuesto (158b) (0.20 g) en lugar del compuesto (107a) y usando 1 , 1 ,2-trietoxietano (0.1 170 mL) en lugar de acetona; y de acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (168) (0.030 g, rendimiento de la tercera etapa: 12%) usando 3-(2-metoxietilamino)-4-{4-yodo-3-(trifluorometil)- H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida (0.125 g) en lugar del compuesto (99a). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.81 (1 H, dd, J=4.88, 0.73 Hz), 8.06 (1 H, brs), 8.03 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 7.63 (1 H, dd, J=4.88, 0.73 Hz), 7.44 (1 H, brs), 7.37 (1 H, d, J=1 .22 Hz), 7.36 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.22 (1 H, dd, J=8.05, 1.22 Hz), 5.45 (1 H, t, J=5.37 Hz), 3.87 (3H, s), 3.42 (3H, t, J=5.73 Hz), 3.22 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 526 [M+H]+.
EJEMPLO 169 3-Ciano-4-(4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazolor3,4-blpiridin-1 -iDbenzamida (169) De acuerdo con el ejemplo 124(1 ), se preparó 3-ciano-{4-yodo-3- (trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin}benzamida (rendimiento de la tercera etapa: 6%) como un sólido blanco usando el compuesto (153a) en lugar del compuesto (100a). De acuerdo con el ejemplo 99, se preparó el compuesto (169) (rendimiento de la segunda etapa: 16%) usando 3-ciano-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin}benzamida en lugar del compuesto (99a).
'H-RMN (DMSO-d6) d: 8.96 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.62 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.45 (1 H, dd, J=8.54, 1 .95 Hz), 8.36 (1 H, brs), 8.22 (1 H, d, J=8.54 Hz), 8.13 (1 H, s), 7.99 (1 H, s), 7.85 (1 H, brs), 7.82 (1 H, s), 7.77 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.73 (1 H, s), 3.89 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 478 [M+H]+.
EJEMPLO 170 3-Bromo-4-{4-(4-[1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3- (trifluorometiD-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -iljbenzamida (170) EJEMPLO 170(1 ) 3-Bromo-4-(4-vodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolof3,4-b1piridin-1 - illbenzamida (170a) De acuerdo con el ejemplo 153(2), se preparó el compuesto (170a) (1 .53 g, rendimiento de la segunda etapa: 55%) usando 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo en lugar de 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo. 1H-RMN (DIVISO-de) d: 8.32 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.28 (1 H, br s), 8.22 (1H, d, J= .71 Hz), 8.14 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.06 (1H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 7.91 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.74 (1H, brs); LRMS (ESI) m/z 511 [M+H]+.
EJEMPLO 170(2) 3-Bromo-4-(4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-in-1 H-imidazol-1 -il)-3- (trifluorometiO-1 H-pirazoloP^-blpiridin- -iDbenzamida (170) De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (170) (0.860 g, 54%) usando el compuesto (170a) (1.53 g) en lugar del compuesto (99a). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.86 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.39 (1H, d, J=1.71 Hz), 8.30 (1H, brs), 8.12 (1H, dd, J=8.29, 1.95 Hz), 8.11 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=8.29 Hz), 7.79 (1H, s), 7.75 (1H, brs), 7.72 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=4.88 Hz), 3.87 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 531 [M+H]+.
EJEMPLO 171 3-Fluoro-4-(4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3- (trifluorometiD-1 H-pirazolof3.4-blpiridin-1 -illbenzamida (171) EJEMPLO 171(1 3-Fluoro-4-(4-vodo-3-(trifluorometH)-1 H-pirazolof3,4-blpiridin-1 - iDbenzamida (171a) De acuerdo con el ejemplo 153(2), se preparó el compuesto (171 a) (0.747 g, rendimiento de la segunda etapa: 55%) usando 3,4-difluorobenzonitrilo en lugar de 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.35 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.25 (1 H, brs), 8.16 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.01 (1 H, dd, J=10.86, 1.46 Hz), 7.95 (1 H, td, J=8.29, 1 .46 Hz), 7.93 (1 H, td, J=8.29, 6.83 Hz), 7.73 (1 H, s); LRMS (ESI) m/z 451 [M+H]+.
EJEMPLO 171(2) 3-Fluoro-4-(4-(4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3- (trifluorometil)-l H-pirazolor3,4-blpiridin-1 -il)benzamida (171 ) De acuerdo con el ejemplo 99(2), se preparó el compuesto (171 ) (0.430 g, 73%) usando el compuesto (171a) (0.650 g) en lugar del compuesto (99a). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.62 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.98 (1 H, brs), 8.82 (1 H, s), 8.76 (1 H, dd, J=10.98, 1.46 Hz), 8.72-8.66 (3H, m), 8.51 (1 H, d, J=0.73 Hz), 8.47 (1 H, brs), 8.44 (1 H, s), 8.43 (1 H, d, J=4.88 Hz), 4.59 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 471 [M+H]+.
EJEMPLO 172 6-(4-(4-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)-1 H- pirazolor3,4-b1piridin-1-il)bifenil-3-carboxamida (172) Se disolvieron el compuesto (153) (0.030 g), ácido fenilborónico (0.014 g), acetato de paladio (0.001 g), triciclohexilfosfina (0.004 g) y fosfato de potasio (0.050 g) en tolueno (0.5 mL) y agua (0.025 mL), seguidos de agitación usando microondas a 130°C por 10 minutos. La solución de reacción se distribuyó entre cloroformo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo/metanol), para dar el compuesto (172) (0.002 g, 6%) como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-d5) d: 8.70 (1 H, dd, J=4.88, 0.98 Hz), 8.28 (1 H, brs), 8.16 (1 H, s), 8.12 (1 H, dd, J=8.05, 1 .46 Hz), 8.00 (1 H, s), 7.96 ( H, s), 7.85 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.71 (2H, s), 7.64 (1 H, brs), 7.56 (1 H, dd, J=4.88, 0.98 Hz), 7.22-7.19 (3H, m), 7.04-7.01 (2H, m), 3.86 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 529 [M+H]+.
EJEMPLO 173 3-(Ciclopropil)-4-(4-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-il)-3- (trifluorometiD-IH-pirazolofS^-blpiridin-l-iDbenzamida (173) De acuerdo con el ejemplo 172, se preparó el compuesto (173) (7%) como un sólido blanco usando ácido ciclohexilborónico en lugar de ácido fenilborónico. 1H-RMN (DMSO-ds) d: 8.83 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.17 (1H, brs), 8.08 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J=8.29, 1.95 Hz), 7.77 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.65 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.64 (1H, d, J=1.95 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.29 Hz), 7.54 (1H, brs), 3.87 (3H, s), 1.52-1.48 (1H, m), 0.75-0.71 (4H, m); LRMS (ESI)m/z493 [M+H]+.
EJEMPLO 174 4-(4-(4-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)-1 H- pirazolof 3,4-blpiridin-1 -il)-3-(prop-1 -en-2-il)benzamida (174) De acuerdo con el ejemplo 172, se preparó el compuesto (174) (7%) como un sólido blanco usando ácido propenilboronico y X-phos en lugar de ácido fenilborónico y triciclohexilfosfina, respectivamente. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.83 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.22 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J=8.29, 1.95 Hz), 7.96 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=8.29 Hz), 7.71 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.60 (1H, brs), 4.87 (1 H, s), 4.55 (1 H, s), 3.86 (3H, s), 1.80 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]+.
EJEMPLO 175 3-Metii-4-(4-(4-(piridin-3-il^1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometin-1H- pirazoloP^-blpiridin-l -iDbenzamida (175) De acuerdo con el ejemplo 154(6), se preparó el compuesto (175) (rendimiento de la segunda etapa: 5%) como un sólido blanco usando diclorhidrato de 4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol en lugar de clorhidrato de 4-(1 -metil- H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.10 (1 H, s), 8.91 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.50 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.35 (1 H, s), 8.27 (1 H, s), 8.22 (1 H, dt, J=8.05, 1.89 Hz), 8.16 (1 H, brs), 8.04 (1 H, s), 7.94 (1 H, dd, J=8.29, 1.89 Hz), 7.76 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.67 (1 H, d, J=8.29 Hz), 7.57 (1 H, brs), 7.48 (1H, dd, J=8.05, 4.88 Hz), 2.18 (3H, s); LRMS (ESI) m/z 464 [M+H]+.
EJEMPLO 176 2-Amino-4-(4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-1 H- pirazolor3,4-blpiridin-1 -il)benzamida (176) Se disolvió el compuesto (157a) (0.080 g) en DMSO (1.2 mL), y se añadieron carbonato de potasio (0.160 g), óxido de cobre (II) (nanopolvo) (0.009 g) y clorhidrato de 4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol (0.053 g) a la solución resultante, seguidos de agitación a 120°C por 4 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y las materias insolubles se filtraron por celite. El solvente se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo/metanol), para dar el compuesto (176) (0.031 g, 30%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.07 (1H, dd, J=1.95, 0.98 Hz), 8.99 (1H, dd, J=4.88, 0.98 Hz), 8.48 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.30 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.88 (1H, brs), 7.79 (1H, d, J=8.78 Hz), 7.75 (1H, dd, J=4.88, 0.98 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.20 Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.05, 4.88 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.78, 2.20 Hz), 7.22 (1H, brs), 7.00 (2H, s); LRMS (ESI) m/z 465 [ +Hf.
EJEMPLO 177 3-Amino-4-(4-(4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluoromet¡n-1H- pirazolor3,4-b1piridin-1 -iDbenzamida ( 177) De acuerdo con el ejemplo 176, se preparó el compuesto (177) (45%) usando el compuesto (158b) en lugar del compuesto (157a). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.09 (1H, s), 8.85 (1H, dd, J=4.88, 0.98 Hz), 8.49 (1H, d, J=4.39 Hz), 8.26 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=7.81 Hz), 8.17 (1H, s), 7.95 (1H, brs), 7.69 (1H, dd, J=4.88, 0.98 Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.81, 4.88 Hz), 7.40 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.37 (1H, brs), 7.30 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.05, 1 .22 Hz), 5.42 (2H, s); LRMS (ESI) m/z 465 [M+H]+.
EJEMPLO 178 2-(Etilamino)-4-(4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1 -il)benzamida (178) De acuerdo con el ejemplo 161 , se preparó el compuesto (178) (rendimiento de la segunda etapa: 30%) como un sólido blanco usando clorhidrato de 4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol en lugar de clorhidrato de 4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.07 (1H, d, J=1.95 Hz), 9.01 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.48 (1 H, dd, J=4.88, 1.95 Hz), 8.35 (1 H, t, J=4.88 Hz), 8.31 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 8.21 (1 H, d, J=7.56 Hz), 8.20 (1 H, dt, J=8.05, 1.95 Hz), 7.87 (1 H, d, J=8.29 Hz), 7.77 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.51 (1 H, d, J=2.20 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=8.05, 4.88 Hz), 7.34 (1 H, dd, J=8.29, 2.07 Hz), 3.23 (2H, dq, J=4.88, 7.07 Hz), 1.27 (3H, t, J=7.07 Hz); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]+.
EJEMPLO 179 2-(lsopropilamino)-4-(4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)- 1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1 -il}benzamida (179) De acuerdo con el ejemplo 160, se preparó el compuesto (179) (rendimiento de la segunda etapa: 14%) como un sólido blanco usando clorhidrato de 4-(4-(p¡rid¡n-3-il)-1H-¡m¡dazol en lugar de clorhidrato de 4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.07 (1H, d, J=1.95 Hz), 8.99 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.48 (1H, dd, J=4.88, 1.95 Hz), 8.38 (1H, d, J=7.32 Hz), 8.30 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.20 (1H, dt, J=8.05, 1.95 Hz), 7.85 (1H, d, J=8.54 Hz), 7.75 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.20 Hz), 7.45 (1H, dd, J=8.05, 4.88 Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.54, 2.20 Hz), 3.69 (1H, dtt, J=7.32, 6.34, 6.34 Hz), 1.24 (6H, d, J=6.34 Hz); LRMS (ESI) m/z 507 [M+H]+.
EJEMPL0180 3-(Etilamino)-4-(4-(4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)-1 H- pirazolof3,4-b1piridin-1-il)benzamida (180) De acuerdo con el ejemplo 176, se preparó el compuesto (180) (36%) usando el compuesto (162a) en lugar del compuesto (157a). 1H-RMN (D SO-ds) d: 9.10 (1H, d, J=1.46 Hz), 8.84 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.49 (1H, dd, J=4.88, 1.46 Hz), 8.27 (1H, s), 8.22 (1H, dt, J=8.05, 1.95 Hz), 8.19 (1H, s), 8.05 (1H, brs), 7.69 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.05, 4.88 Hz), 7.44 (1H, brs), 7.32 (1H, d, J=1.71 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 5.38 (1H, t, J=5.49 Hz), 3.15 (2H, dq, J=5.49, 7.07 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.07 Hz); LRMS (ESI) m/z 493 [M+H]+.
EJEMPLO 181 3-(lsopropilamino)-4-(4-(4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazolof3,4-b1piridin-1-il)benzamida (181) De acuerdo con el ejemplo 176, se preparó el compuesto (181) (28%) usando el compuesto (164a) en lugar del compuesto (157a). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.09 (1H, d, J=1.46 Hz), 8.85 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.49 (1H, dd, J=4.88, 1.46 Hz), 8.28 (1H, s), 8.21 (1H, dt, J=7.81, 1.46 Hz), 8.20 (1H, s), 8.05 (1H, brs), 7.70 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.814.88 Hz), 7.43 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J=1.71 Hz) 7.29 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.19 (1H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 5.04 (1H, d, J=8.05 Hz), 3.78 (1H, ttd, J=6.34, 6.34, 8.05 Hz), 1.09 (7H, d, J=6.34 Hz); LRMS (ESI) m/z 507 [M+H]+.
EJEMPLO 182 3-(Ciclobutilamino -(4-(4-(piridin-3- ^ 1H-pirazolof3,4-b1piridin-1-il)benzamida (182) De acuerdo con el ejemplo 176, se preparó el compuesto (182) (49%) usando el compuesto (165a) en lugar del compuesto (157a). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.10 (1H, s), 8.85 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.49 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.27 (1H, s), 8.22 (1H, dt, J=7.81, 1.71 Hz), 8.19 (1H, s), 8.03 (1H, brs), 7.70 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.81, 4.88 Hz), 7.43 (1H, brs), 7.28 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.26 (1H, d, J=1.46 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.05, 1.46 Hz), 5.59 (1H, d, J=6.59 Hz), 4.01 (1H, ttd, J=7.32, 7.32, 6.59 Hz), 2.33-2.27 (2H, m), 1.85-1.76 (2H, m), 1.70-1.64 (2H, m); LRMS (ESI) m/z 519[M+H]+.
EJEMPL0183 3-(Ciclopentilamino)-4-(4-(4-(p»ridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-3- (trifluorometil)-1H-pirazoior3,4-b1piridin-1-il>benzamida (183) De acuerdo con el ejemplo 176, se preparó el compuesto ( 83) (50%) usando el compuesto (168a) en lugar del compuesto (157a). 1H-RMN (D SO-de) d: 9.09 (1H, d, J=1.71 Hz), 8.85 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.49 (1H, dd, J=4.63, 1.71 Hz), 8.27 (1H, s), 8.22 (1H, dt, J=7.81, 1.95 Hz), 8.20 (1H, s), 8.05 (1H, brs), 7.70 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.81, 4.63 Hz), 7.43 (1H, brs), 7.39 (1H, d, J=1.71 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 5.19 (1H, d, J=6.83 Hz), 3.92 (1H, ttd, J=6.34, 6.34, 6.83 Hz), 1.95-1.89 (2H, m), 1.60-1.50 (4H, m), 1.43-1.35 (2H, m)¡ LRMS (ESI) m/z 533 [M+H]+.
EJEMPLO 184 3-Amino-4- -(4 1-etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazoM IH-pirazolorS^-blpiridin-l-iDbenzamida (184) De acuerdo con el ejemplo 176, se preparó el compuesto (184) (36%) usando el compuesto (158b) en lugar del compuesto (157a) y usando clorhidrato de 4-(1-etil-1H-pirazol-4-¡l)-1H-imidazol en lugar de clorhidrato de 4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.80 (1H, dd, J=4.76, 0.73 Hz), 8.02 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.94 (1H, brs), 7.73 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J=4.76, 0.73 Hz), 7.39 (1H, d, J=1.22 Hz), 7.36 (1H, brs), 7.29 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.14 (1H, dd, J=8.05, 1.22 Hz), 5.40 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=7.16 Hz), 1.40 (3H, t, J=7.16 Hz); LRMS (ESI) m/z 482 [M+H]+.
EJEMPLO 185 4-(4-(4-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-¡l)-3-(trifluorometil)-1H- pirazolor3,4-blpiridin-1-il}-3-(etilamino)benzamida (185) De acuerdo con el ejemplo 176, se preparó el compuesto (185) (35%) usando el compuesto (162a) en lugar del compuesto (157a) y usando clorhidrato de 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol en lugar de clorhidrato de 4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.79 (1H, d, J=4.88 Hz), 8.05 (1H, brs), 8.02 (2H, s), 7.74 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=4.88 Hz), 7.42 (1H, brs), 7.32 (1H, d, J=1.71 Hz), 7.28 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 5.36 (1H, t, J=5.85 Hz), 4.16 (2H, q, J=7.24 Hz), 3.15 (2H, dq, J=7.07, 5.85 Hz), 1.40 (3H, t, J=7.24 Hz), 1.07 (3H, t, J=7.07 Hz); LR S (ESI) m/z 510 [M+H]\ EJEMPLO 186 3-Amino-4-(4-(4-(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3- (trifluorometih-1 H-pirazolofS^-blpiridin-l -il)benzamida (186) De acuerdo con el ejemplo 176, se preparó el compuesto (186) (35%) usando el compuesto (158b) en lugar del compuesto (157a) y usando clorhidrato de 4-(1-¡sopropil-1H-pirazol-4-il)-1H-imidazol en lugar de clorhidrato de 4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.80 (1H, dd, J=4.88, 0.98 Hz), 8.04 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, brs), 7.73 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J=4.88, 0.98 Hz), 7.39 (1H, s), 7.36 (1H, brs), 7.29 (1H, d, J=8.05 Hz), 7.13 (1H, d, J=8.05 Hz), 5.40 (2H, s), 4.53 (1H, tt, J=6.59, 6.59 Hz), 1.45 (3H, d, J=6.59 Hz), 1.44 (3H, d, J=6.59 Hz); LRMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.
EJEMPLO 187 3-(Etilamino)-4-(4-(4-(1-isopropil-1 H-pirazol-4-il)-1H-imidazol-1-it)-3- (trifluorometil)- H-pirazoloí3,4-b1piridin-1-il)benzamida (187) De acuerdo con el ejemplo 176, se preparó el compuesto (187) (40%) usando el compuesto (162a) en lugar del compuesto (157a) y usando clorhidrato de 4-(1-¡sopropil-1 H-pirazol-4-¡l)-1 H-imidazol en lugar de clorhidrato de 4-(piridin-3-il)-1 H-imidazol. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.79 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.05 (1 H, brs), 8.04 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 7.74 (1 H, s), 7.73 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J=4.88 Hz), 7.42 (1 H, brs), 7.32 (1 H, d, J=1.71 Hz), 7.29 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.18 (1 H, dd, J=8.05, 1.71 Hz), 5.36 (1 H, t, J=5.61 Hz), 4.53 (1 H, tt, J=6.59, 6.59 Hz), 3.07 (2H, dq, J=5.61 , 7.31 Hz), 1.45 (6H, d, J=6.59 Hz), 1.17 (3H, t, J=7.32 Hz); LRMS (ESI) m/z 524 [M+H]+.
EJEMPLO 188 3-Cloro-4-{4-(4-(1-(hidroximetil)-1H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il)-3- (tr¡fluorometil)-1 H-pirazolor3,4-b1piridin-1-il)benzamida (188) Se suspendieron el compuesto (153a) (0.200 g), carbonato de cesio (0.880 g) y 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo (0.154 g) en DMSO (50 mL), seguidos de agitación a 60°C por 24 horas. La solución de reacción se distribuyó entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica después del lavado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se destiló, para dar 3-cloro-4-{4-yodo-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo, el cual se usó en la reacción subsiguiente sin que fuese purificado. Este 3-cloro-4-{4-cloro-3-(trifluorometil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzonitrilo, clorhidrato de 4-(1 -(hidroximetil)-1 H-pirazol-4-¡l)-1 H-imidazol (0.129 g), carbonato de potasio (0.263 g) y óxido de cobre (II) (nanopolvo) (0.020 g) se suspendieron en DMF (2.5 ml_), seguidos de agitación a 120°C por 24 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, y las materias insolubles se filtraron por celite. El solvente del filtrado se destiló, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutra (cloroformo/metanol), para dar el compuesto (188) (0.012 g, 3%).
H-RMN (DMSO-d6) d: 8.86 (1 H, d, J=4.88 Hz), 8.30 (1 H, brs), 8.25 (1 H, d, J=1.71 Hz), 8.10 (1 H, s), 8.08 (1 H, dd, J=8.29, 1.71 Hz), 7.98 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J=8.29 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.76 (1 H, brs), 7.74 (1H, s), 7.69 (1 H, d, J=4.88 .Hz), 4.93 (1 H, t, J=5.37 Hz), 4.17 (2H, t, J=5.49 Hz), 3.75 (2H, q, J=5.53 Hz); LRMS (ESI) m/z 503 [M+H]+.
EJEMPLO 189 4-{4-(4-(1 -Bencil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol-1 -il -3-isopropil-1 H- pirazolof 3,4-bf|piridin-1 -il>-3-clorobenzamida (189) De acuerdo con el ejemplo 107(2), se preparó el compuesto (189) (rendimiento de la segunda etapa: 15%) como un sólido blanco usando el compuesto (99a) y clorhidrato de 4-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol en lugar del compuesto (107a) y clorhidrato de 4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-imidazol, respectivamente. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.66 (1 H, d, J=4.95 Hz), 8.26 (1 H, brs), 8.23 (1 H, d, J=1 .15 Hz), 8.21 (1 H, d, J=1.81 Hz), 8.12 (1 H, s), 8.04 (1 H, dd, J=8.24, 1 .81 Hz), 7.93 (1 H, d, J=1.15 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.76 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.70 (1 H, brs), 7.42 (1 H, d, J=4.78 Hz), 7.38-7.29 (5H, m), 5.37 (2H, s), 3.24 (1 H, tt, J=6.76, 6.76 Hz), 1.12 (6H, d, J=6.76 Hz).
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Medición de la actividad de unión de HSP90 Primero, se preparó una solución de HSP90 purificada como sigue. Un plásmido, pET-HSP90N, que expresa una proteína N-terminal de HSP90 que tiene un marcador de His en el extremo N-terminal, se construyó insertando una región del gen de HSP90 alfa humana (secuencias de referencia del NCBI, registro No. NM_005348) que codifica para los aminoácidos que corresponden del aminoácido 2 al aminoácido 236 de la proteína HSP90 alfa humana (secuencias de referencia del NCBI, registro No. NP_005339, longitud completa: 732 aminoácidos), en pET-19b (Novagen Inc.). El plásmido pET-HSP90N se introdujo en células de Escherichia coli (BL21 (DE3), Stratagene Inc.), y entonces las células de Escherichia coli se cultivaron en presencia de isopropil-beta-D-tiogalactopiranósido 0.5 mM (Sigma-Aldrich Corp.) a 37°C por 4 horas. Las células de Escherichia coli se colectaron, se suspendieron en un regulador de pH de lisis (Tris-HCI 50 mM (pH 7.5), NaCI 200 mM), y se sonicaron. La solución de células sonicadas se centrifugó (40000 x g, 20 minutos), para obtener el sobrenadante como un extracto crudo. El extracto se fraccionó por cromatografía de alto rendimiento de Ni Sepharose (GE Healthcare Japan Corporation) y HiLoad 26/60 Superdex 75 pg (GE Healthcare Japan Corporation), y la fracción en la cual la proteína HSP90 se concentró, se ajustó a una solución de Tris-HCI 50 mM (pH 7.5)/glicerol a 20% como una solución de HSP90 purificada. La solución de HSP90 purificada se dividió y se almacenó a -80°C hasta su uso.
La actividad de unión de HSP90 se midió mediante un sistema de prueba competitiva AlphaScreen. La solución de HSP90 purificada se diluyó con un regulador de pH de unión (Tris-HCI 50 mM (pH 7.5), NaCI 150 mM, Triton-X100 a 0.1 %, DTT 1 mM, BSA a 0.1 %), y se añadió a una placa de 384 cavidades (No. 3673, Corning Incorporated) que contenia sustancias de prueba. Después de la reacción a temperatura ambiente por 2 horas, se añadió geldanamicina marcada con biotina a cada solución de reacción en una cantidad de 40 nM, seguida de reacción por otra hora. Se añadió mezcla de detección (HEPES-KOH 20 mM (pH 7.5), BSA a 0.5%, 0.04 mg/mL de perlas de aceptor de quelato de níquel, 0.04 mg/mL de perlas de donador recubiertas con estreptavidina) (No. 6760619C, Perkin Elmer, Inc.) a cada cavidad en la misma cantidad como la de la solución de reacción. Después de reacción en un sitio oscuro a temperatura ambiente por 1 hora, la intensidad de fluorescencia en cada cavidad se midió con un lector de placas de marcadores múltiples, EnVision (Perkin Elmer, Inc.). El por ciento (%) de inhibición de la unión de geldanamicina marcada con biotina por un compuesto de la presente invención, se determinó mediante la siguiente ecuación usando la señal de fluorescencia de un grupo libre de sustancia de prueba (control) como control. Cada compuesto se añadió a la misma, y se determinó la concentración (IC50 (µ?)) de un compuesto que inhibe la unión de la geldanamicina marcada con biotina a 50% de la del control como un índice relativo de la unión de HSP90.
Por ciento de inhibición (%) = (C-T)/C x 100 T: señal en una cavidad a la cual se añadió una sustancia de prueba C: Señal en una cavidad a la cual no se añadió sustancia de prueba.
Los resultados fueron que los compuestos de la presente invención mostraron actividades de unión de HSP90 altamente satisfactorias, mientras que ninguno de los compuestos comparativos mostró actividad de unión de HSP90 (cuadro 1).
EJEMPLO DE PRUEBA 2 Medición de la inhibición del crecimiento de células Se midió el crecimiento de células mediante un método de tinción con cristal violeta. Se sembraron células SK-BR-3 (HTB-30) adquiridas de la American Type Culture Collection en una placa de 96 cavidades (No. 353075, BD Biosciences) a una concentración de 5000 células/cavidad. Las células se cultivaron en una incubadora de C02 a 5% a 37°C por 24 horas, y entonces se añadieron sustancias de prueba a la placa, seguidas de cultivo por otras 72 horas. Una solución de glutaraldehído a 25% (No. 17025-25, Nacalai Tesque Inc.) se añadió a cada cavidad en una cantidad de 20 µL· por 200 µL· del medio de cultivo, y la placa se dejó reposando a temperatura ambiente por 20 minutos para la fijación de las células. La placa se lavó con agua y se secó, y entonces se añadieron a cada cavidad 100 µ? de una solución de cristal violeta a 0.05% (No. 038-17792, Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) en metanol a 20%. La placa se dejó reposando a temperatura ambiente por 20 minutos para la tinción de las células. La placa se lavó con agua y se secó, y se añadieron a cada cavidad 100 µ? de una mezcla en solución de NaH2P0 0.05 M y etanol (mezcla en cantidades iguales). Se midió la absorbancia a 540 nm con un lector de microplacas (MTP-450, Corona Electric Co., Ltd.) como un índice del número de células en cada cavidad. El por ciento de inhibición (%) del crecimiento de células por un compuesto de la presente invención, se determinó mediante la siguiente ecuación usando la absorbancia de un grupo libre de sustancia de prueba (control) como control. Cada compuesto se añadió a la misma, y se determinó la concentración (IC50 (µ?)) de un compuesto que inhibe el número de células hasta 50% de la del control.
Por ciento de inhibición (%) = (C-T)/C x 100 T: absorbancia en una cavidad a la cual se añadió una sustancia de prueba C: absorbancia en una cavidad a la cual no se añadió sustancia de prueba.
Los resultados fueron que los compuestos de la presente invención inhibieron el crecimiento de células de cáncer de mama SK-BR-3, mientras que ninguno de los compuestos comparativos inhibió el crecimiento de células SK-BR-3 (cuadro 1 y 2).
CUADRO 1 Inhibición del Inhibición del Actividad de Actividad de crecimiento Ejemplo unión de HSP crecimiento Ejemplo unión de HSP de células de células ??60 (µ?) IC50 (MM) IC50 (µ?) IC50 (µ?) 1 0.12 0.02 62 0.61 0.21 2 0.13 0.03 63 0.47 0.17 3 0.17 0.02 64 0.42 0.59 4 1.60 0.82 67 0 36 0.51 5 0.16 0.1 1 70 0.23 0.08 6 0.15 0.03 71 0.25 0.10 7 0.34 0.23 72 0.26 0.1 1 1 1 0.55 0.16 73 0.59 0.36 13 0.43 0.15 74 0.34 0.27 14 0.69 0.18 75 0.31 0.24 18 3.01 0.59 76 0.19 0.04 19 1 .19 0.47 77 0.18 0.01 20 3.05 0.67 78 0.36 0.65 22 0.18 0.16 79 0.25 0.02 23 0.49 0.19 80 0.47 0.29 24 0.23 0.03 81 1.03 0.63 25 1.27 0.07 82 0.83 0.23 27 0.24 0.13 83 0.40 0.1 1 28 0.40 0.28 84 0.10 0.02 29 0.32 0.24 85 0.10 0.03 31 0.33 0.10 86 0.24 0.27 33 1.14 0.07 87 0.14 0.03 34 0.57 0.05 88 0.68 0.23 35 1 .50 0.28 89 0.07 0.01 36 1 .88 3.21 90 0.23 0.04 37 0.25 0.10 91 0.43 0.07 38 0.51 0.67 92 0.13 0.07 40 0.27 0.09 93 0.32 0.07 41 0.12 0.03 94 0.47 0.20 42 0.19 0.03 95 0.06 0.02 43 0.10 0.01 96 0.06 0.06 44 0.13 0.01 97 0.24 0.07 45 0.09 0.01 98 0.07 0.01 46 0.15 0.02 99 0.52 0.69 53 0.35 0.20 100 0.15 0.30 55 2.81 0.92 101 0.22 0.29 58 0.46 0.21 02 0.21 0.17 60 1 .37 1 .53 103 0.12 0.17 61 0.60 0.36 104 0.12 0.20 CUADRO 2 Inhibición Inhibición Actividad Actividad del de unión del de unión de Ejemplo crecimiento Ejemplo de HSP crecimiento HSP de células de células ??50 (µ?) ??50 (µ?) IC50 (µ?) IC50 (µ?) 105 0.14 0.25 149 0.39 0.69 106 0.34 0.65 150 0.93 1.33 107 0.20 0.90 151 0.66 1.54 109 0.18 0.08 152 1.01 1.28 1 10 0.31 0.49 153 0.13 0.24 1 1 1 0.19 0.08 154 0.14 0.12 112 0.25 0.04 155 0.1 1 0.04 1 13 0.26 0.07 156 0.07 0.04 1 14 0.49 0.18 157 0.13 0.19 1 15 0.16 0.24 158 0.10 0.2O 1 18 0.21 0.55 59 0.21 0.29 120 0.20 0.14 160 0.16 0.02 121 0.18 0.16 161 0.17 0.06 122 0.18 0.13 162 0.1 1 0.09 123 0.19 0.12 163 0.10 0.06 124 0.35 0.59 164 0.1 1 0.07 126 0.23 1.13 165 0.12 0.07 127 0.23 1.56 166 0.14 0.1 1 128 0.09 0.15 167 0.10 0.08 129 0.29 1.13 168 0.07 0.06 130 0.69 1.89 169 0.23 0.27 131 0.70 0.92 170 0.21 0.37 132 0.12 0.10 171 0.10 0.13 133 0.16 0.15 172 1.07 0.87 134 0.20 0.1 1 173 0.12 0.08 135 0.40 0.69 174 0.32 0.38 136 0.13 0.27 175 0.37 0.29 137 0.28 0.43 176 0.42 0.41 138 0.19 0.53 177 0.27 0.39 139 0.57 0.28 178 0.53 0.08 140 0.76 0.19 179 0.38 0.07 141 0.41 0.14 180 0.19 0.14 142 0.12 0.22 181 0.14 0.12 143 0.17 0.03 182 0.20 0.13 144 0.42 0.1 1 183 0.33 0.15 145 0.63 1 .50 184 0.23 0.41 146 0.77 0.21 185 0.19 0.21 CUADRO 2 (CONTINUACION) 147 0.81 0.36 186 0.80 1.93 148 0.40 0.24 187 0.62 0.71 Ejemplo >100 >10 Ejemplo >10 >10 comparativo comparativo 4 1 Ejemplo >100 >10 Ejemplo >100 >10 comparativo comparativo 5 2 Ejemplo >10 >10 Ejemplo >100 >10 comparativo comparativo 6 3 Se hicieron pruebas comparativas de los compuestos de la presente invención poniendo a prueba la unión de los compuestos a HSP90 del compuesto de la presente invención, y poniendo a prueba el efecto para la inhibición del crecimiento de la linea de células cancerosas SKBR por los compuestos, usando los compuestos descritos en los ejemplos del documento de patente 2 como compuestos comparativos. Los compuestos comparativos difícilmente exhibieron actividades de inhibición en ambas pruebas, incluso a altas concentraciones. Nótese que los compuestos comparativos se sintetizaron de acuerdo con los métodos descritos en el documento de patente 2 (cuadro 3).
CUADRO 3 Compuesto Estructura Ejemplo comparativo 1 Ejemplo - fev ^ comparativo 2 H2N Ejemplo comparativo 3 CN Ejemplo comparativo 4 HjN Ejemplo comparativo 5 H2M Ejemplo comparativo 6 H2N

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente, o una sal del mismo: ( 1 ) en donde X1 representa CH o N; cualquiera de X2, X3 y X4 representa N, y los otros representan CH; cualquiera de uno o dos de Y1 , Y2, Y3 y Y4 representan C-R4, y los otros son los mismos o diferentes, y representan CH o N; R1 representa un grupo heterocíclico insaturado monociclico o biciclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo opcionalmente sustituido que tiene 2 a 6 átomos de carbono; R3 representa un grupo ciano o -CO-R5; los grupos R4 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático, -N(R6)(R7), -S-R8 o -CO-R9; R5 representa un grupo amino que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo, o un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido; R6 y R7 son los mismos o diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido, un grupo heterociclico saturado opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico insaturado opcionalmente sustituido, o R6 y R7 forman opcionalmente un grupo heterociclico saturado, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos; R8 representa un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido; y R9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino que tiene opcionalmente un grupo hidroxilo, o un grupo mono- o di-alquilamino opcionalmente sustituido. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal del mismo, caracterizado además porque R1 es un grupo heterociclico insaturado de 5 a 6 miembros monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o un grupo heterociclico insaturado de 9 a 10 miembros biciclico opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, S y O. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, o una sal del mismo, caracterizado además porque R2 es un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono el cual tiene opcionalmente un átomo de halógeno, o un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono. 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal del mismo, caracterizado además porque R3 es -CO-R5, y R5 es un grupo amino o un grupo mono- o di-alquilamino de C1 -C6. 5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo, caracterizado además porque X2 es N, y X3 y X4 son CH. 6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal del mismo, caracterizado además porque R es cualquiera de un grupo 1 H-imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido, un grupo pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido, un grupo tiofen-3-ilo opcionalmente sustituido, un grupo furan-2-ilo opcionalmente sustituido, un grupo piridin-3-ilo opcionalmente sustituido, un grupo piridin-4-ilo opcionalmente sustituido, un grupo indol-5-ilo opcionalmente sustituido, un grupo 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo opcionalmente sustituido, un grupo benzofuran-2-ilo opcionalmente sustituido, un grupo quinolin-3-ilo opcionalmente sustituido y un grupo 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo opcionalmente sustituido. 7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo, caracterizado además porque Y1 y Y3 son CH, cualquiera de uno o dos de Y2 y Y4 son C-R4, y el otro es CH; y R4 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono el cual tiene opcionalmente un grupo mono- o di-alquilamino de C1 -C6 o un grupo heterociclico saturado de 5 a 7 miembros monocíclico que tiene uno o dos de cualquier heteroátomo de N, S y O, un grupo alcoxi que tiene 1 a 6 átomos de carbono, -N(R6)(R7), -SR8 o -CO-R9. 8 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo, caracterizado además porque R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene 7 a 12 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido que tiene 6 a 14 átomos de carbono, un grupo heterociclico saturado opcionalmente sustituido monocíclico o bicíclico que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o un grupo heterociclico insaturado opcionalmente sustituido monocíclico o bicíclico que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, S y O, o R6 y R7 forman opcionalmente un grupo heterociclico saturado de 5 a 7 miembros, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos; R8 es un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido que tiene 6 a 14 átomos de carbono; y R9 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo mono- o di-alquilamino de C1-C6. 9.- Un producto farmacéutico que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo. 10 - El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el producto farmacéutico es un agente anticáncer. 1 1 - Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, para usarse en el tratamiento de cáncer. 13. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal del mismo, para preparar un medicamento para tratar cáncer.
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