CN104710420B - 氮杂二环式化合物或其盐、含有其的医药、组合物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有HSP90抑制作用、且具有细胞增殖抑制效果的新型氮杂二环式化合物或其盐、含有其的医药、组合物及应用。

Description

氮杂二环式化合物或其盐、含有其的医药、组合物及应用
本案是申请日为2010年7月9日、申请号为201080031144.3、发明名称为“氮杂二环式化合物或其盐”的分案申请
技术领域
本发明涉及氮杂二环式化合物或其盐、和含有氮杂二环式化合物或其盐的医药组合物，特别涉及基于HSP90抑制作用的癌等的预防剂和/或治疗剂。
背景技术
被称为分子伴侣的一群蛋白质，在促进和保持其它蛋白质的功能性结构的形成、促进正确的装配、抑制不必要的凝集、保护其不被分解、促进分泌等多方面发挥作用(非专利文献1)。HSP90是占细胞内总可溶性蛋白质的约1～2％的丰富存在的分子伴侣，但与其它的伴侣蛋白质不同，在大部分多肽的生物合成中并不需要(非专利文献1)。作为与HSP90相互作用从而其结构形成和稳定性受到控制的主要客户蛋白质(clientprotein)，已知有信号转导相关因子(例如ERBB1/EGFR、ERBB2/HER2、MET、IGF1R、KDR/VEGFR、FLT3、ZAP70、KIT、CHUK/IKK、BRAF、RAF1、SRC、AKT)、细胞周期调控因子(例如CDK4、CDK6、CyclinD、PLK1、BIRC5)、转录调控因子(例如HIF-1α、p53、androgenreceptor、estrogenreceptor、progesteronereceptor)(非专利文献2、3)。HSP90通过维持这些蛋白质的正常的功能而与细胞的增殖、生存密切相关。并且，由于引起癌化或癌的恶化的突变型或者嵌合型的因子(例如BCR-ABL、NPM-ALK)在其正常发挥功能中需要HSP90，所以特别是在癌化-癌的生存-增殖-恶化-转移的过程中显示出HSP90的重要性(非专利文献2)。
如果用格尔德霉素等特异性抑制剂抑制HSP90的伴侣功能，则发生客户蛋白质的不活化、不稳定化和分解，作为其结果，细胞的增殖停止且凋亡被诱导(非专利文献4)。在HSP90的生理功能上，HSP90抑制剂具有能够同时抑制与癌的生存、增殖相关的多个信号转导途径的特征，因此HSP90抑制剂可以成为具有广泛且有效的抗癌作用的药剂。另外，与来自正常细胞的HSP90相比，来自癌细胞的HSP90的活性高，对ATP和抑制剂的亲和性高，从这一见解出发，可以期待HSP90抑制剂成为癌选择性高的药剂(非专利文献5)。目前，进行着作为抗癌剂的多种HSP90抑制剂的临床开发，最先进行开发的格尔德霉素的衍生物17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-allylamino-17-desmethoxygeldanamycin，17-AAG)，除了以单剂开发之外，也实施了与各种抗癌剂的并用试验(非专利文献3、4)。然而，17-AAG被指出了难溶性、溶液中的不稳定性、经口吸収性低、肝毒性等问题(非专利文献4、5)，因而需要新型的HSP90抑制剂。此外，也有报告指出，HSP90抑制剂不仅具有抗癌作用，还可以成为对自身免疫疾病、炎症性疾病、帕金森病-阿尔茨海默氏症-亨廷顿氏病这些中枢神经系统疾病、病毒感染性疾病、循环器官疾病等的治疗剂(非专利文献2、非专利文献6)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开WO2007035620号公报
专利文献2：国际公开WO2008024978号公报
非专利文献
非专利文献1：NatureReviewsCancer5，761-772(2005)
非专利文献2：TRENDSinMolecularMedicine6，283-290(2004)
非专利文献3：ClinCanRes15，9-14(2009)
非专利文献4：CurrentOpinioninPharmacology8，370-374(2008)
非专利文献5：DrugResistanceUpdates12，17-27(2009)
非专利文献6：BMCNeuroscience9(Suppl2)，2008
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供一种具有HSP90抑制作用、且具有细胞增殖抑制效果的新型的氮杂二环式化合物。另外，本发明的另一个课题在于，基于HSP90抑制作用，提供一种对于与该HSP90相关的疾病，特别是对于癌的预防和/或治疗有用的医药。
用于解决课题的方法
本发明的发明者们对于具有HSP90抑制作用的化合物进行了深入研究，结果发现，在氮杂二环式化合物的4位(通式(I)中的R1)上具有不饱和杂环基的由下述通式(I)所示的新型化合物，对HSP90具有极为优异的抑制作用，并且对癌细胞株具有优异的细胞增殖抑制效果，从而完成了本发明。
即，本发明提供由下述通式(I)所示的化合物或其盐。
(式中，X1表示CH或N；
X2、X3和X4中的任意1个为N，其它表示CH；
Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C-R4，其它的相同或不同，表示CH或N；
R1表示可以有取代基的具有1～4个选自N、S和O的杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；
R2表示氢原子、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基或可以有取代基的碳原子数2～6的烯基；
R3表示氰基或-CO-R5；
R4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、-N(R6)(R7)、-S-R8、或-CO-R9；
R5表示可以有羟基的氨基、或可以有取代基的单-或二-烷基氨基；
R6和R7相同或不同，表示氢原子、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以有取代基的芳烷基、可以有取代基的芳香族烃基、可以有取代基的饱和杂环基、或可以有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7可以与其结合的氮原子一同形成饱和杂环基；
R8表示可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基、或可以有取代基的芳香族烃基；
R9表示氢原子、羟基、可以有羟基的氨基、或可以有取代基的单-或二-烷基氨基。)
另外，本发明提供含有上述通式(I)所示的化合物或其盐的医药。
另外，本发明提供含有上述通式(I)所示的化合物或其盐、和药学上可接受的载体的医药组合物。
另外，本发明提供用于癌症治疗的上述通式(I)所示的化合物或其盐。
此外，本发明提供以投与有效量的上述通式(I)所示的化合物或其盐为特征的癌症的治疗法。
发明的效果
根据本发明，可以提供一种作为HSP90抑制剂有用的由上述通式(I)所示的新型化合物或其盐。
已知本发明化合物或其盐具有优异的HSP90抑制活性，且显示出对癌细胞株的增殖抑制效果。因此，本发明化合物或其盐，基于其优异的HSP90抑制作用，作为与HSP90相关的疾病，例如癌的预防剂和/或治疗剂是有用的。
具体实施方式
本发明的上述通式(I)所示的化合物是以在氮杂吲哚、氮杂吲唑等的骨架的4位上具有不饱和杂环基为特征的氮杂二环式化合物，是在上述任意的现有技术文献等中都没有记载的新型的化合物。
在本申请说明书中，作为“取代基”，例如，可以列举卤原子、羟基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳烷基、羟基烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基-烷基、环烷氧基、环烷基-烷氧基、芳烷氧基、芳烷氧基-烷基、烷基硫代基、环烷基-烷基硫代基、氨基、单或二烷基氨基、环烷基-烷基氨基、酰基、酰氧基、氧代基(oxogroup)、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基、饱和或不饱和杂环基、芳香族烃基、饱和杂环氧基等，当存在上述取代基时，其个数典型地为1～3个。
在上述取代基中，作为卤原子，可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
在上述取代基中，作为烷基、卤代烷基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基或这些烷基的1个～全部氢原子被上述卤原子取代的基团，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等烷基、三氟甲基等卤代烷基。
在上述取代基中，作为环烷基，优选为碳原子数3～7的环烷基，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
在上述取代基中，作为环烷基-烷基，优选为由碳原子数3～7的环烷基所取代的碳原子数1～6的烷基，可以列举环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
在上述取代基中，作为芳烷基，优选表示由碳原子数6～14的芳香族烃基所取代的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，可以列举苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。
在上述取代基中，作为羟基烷基，优选表示具有羟基的上述碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，可以列举羟甲基、羟乙基等。
在上述取代基中，作为烯基，表示含有碳-碳双键的优选碳原子数2～6的烯基，可以列举乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
在上述取代基中，作为炔基，表示含有碳-碳三键的优选碳原子数2～6的炔基，可以列举乙炔基、丙炔基等。
在上述取代基中，作为烷氧基、卤代烷氧基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷氧基、或在这些烷氧基上取代有上述卤原子的基团，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、2-甲基-丁氧基、新戊基氧基、戊烷-2-基氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、全氟乙氧基、3-氟-2-(氟甲基)-丙氧基、1,3-二氟丙烷-2-基氧基、2,2,3,3,3-五氟-1-丙氧基等。
在上述取代基中，作为环烷氧基，优选为碳原子数3～7的环烷氧基，可以列举环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基。
在上述取代基中，作为烷氧基-烷基，优选表示由上述碳原子数1～6的直链状或支链状的烷氧基所取代的上述碳原子数1～6的烷基，可以列举甲氧基甲基、乙氧基甲基等。
在上述取代基中，作为环烷基-烷氧基，优选为由碳原子数3～7的环烷基所取代的碳原子数1～6的烷氧基，可以列举环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等。
在上述取代基中，作为芳烷氧基，优选表示具有上述芳烷基的氧基，可以列举苄氧基、苯乙基氧基、苯丙基氧基、萘甲基氧基、萘乙基氧基等。
在上述取代基中，作为芳烷氧基-烷基，优选表示具有上述芳烷氧基的上述碳原子数1～6的直链或支链的烷基，可以列举苄氧基甲基、苄氧基乙基等。
在上述取代基中，作为烷基硫代基，优选表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基硫代基的(碳原子数1～6)烷基硫代基，可以列举甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等。
在上述取代基中，作为环烷基-烷基硫代基，优选为由碳原子数3～7的环烷基所取代的碳原子数1～6的烷基硫代基，可以列举环丙基甲硫基、环丙基乙硫基、环丁基甲硫基、环戊基甲硫基、环己基甲硫基等。
在上述取代基中，作为单或二烷基氨基，为表示由具有上述碳原子数1～6的直链或支链的烷基单取代或双取代的氨基的单或二(碳原子数1～6的烷基)氨基，可以列举甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等。
在上述取代基中，作为环烷基-烷基氨基，表示由上述环烷基所取代的烷基氨基，可以列举环丙基甲基氨基、环丁基甲基氨基、环戊基甲基氨基等。
在上述取代基中，作为酰基，可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等具有直链或支链的碳原子数1～6的酰基，苯甲酰基等。
在上述取代基中，作为酰氧基，可以列举甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基等具有直链或支链的碳原子数1～6的酰氧基；苯甲酰氧基；甘氨酰氧基、丙氨酰氧基、亮氨酰氧基等来自氨基酸的酰氧基等。
在上述取代基中，作为烷氧基羰基，表示由上述烷氧基所取代的羰基，可以列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-甲基-丁氧基羰基、新戊基氧基羰基、戊烷-2-基氧基羰基等。
在上述取代基中，作为芳烷氧基羰基，优选表示由上述芳烷氧基所取代的羰基，可以列举苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基、苯丙基氧基羰基、萘甲基氧基羰基、萘乙基氧基羰基等。
在上述取代基中，作为氨基甲酰基，可以列举-CONH2基、(单或二烷基)氨基甲酰基、(单或二芳基)氨基甲酰基、(N-烷基-N-芳基)氨基甲酰基、吡咯烷氨基甲酰基、哌啶氨基甲酰基、哌嗪氨基甲酰基、吗啉氨基甲酰基等。
在上述取代基中，作为饱和或不饱和杂环基，表示优选具有1～4个N、S、O中任意的杂原子的单环性或二环性的饱和或5～10元的不饱和杂环基，例如，可以列举吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧基苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基等。
在上述取代基中，作为芳香族烃基，优选表示碳原子数6～14的芳香族烃基，可以列举苯基、萘基等。
在上述取代基中，作为饱和杂环氧基，表示具有以下饱和杂环基的氧基，可以列举四氢呋喃氧基、四氢吡喃氧基，其中，该饱和杂环基是具有1个或2个N、S、O中的任意的杂原子的单环性的5～7元的饱和杂环氧基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
通式(I)中，X1表示CH或N。另外，通式(I)中，X2、X3和X4中的任意1个为N，其它的表示CH。根据这些X1～X4的定义，作为通式(I)中的氮杂二环骨架的例子，可以列举下面的结构。
(式中，R1和R2与上述相同)
这些骨架中，特别优选(A-3)和(A-6)。
通式(I)中，作为R1所表示的“可以有取代基的具有1～4个选自N、S和O的杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基”的“具有1～4个选自N、S和O的杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基”，优选为具有1～3个选自N、S和O的杂原子的单环性或二环性的5～10元的不饱和杂环基，更优选为具有1～3个选自N、S和O的杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基和具有1～3个选自N、S和O的杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基。作为该杂环基，优选具有咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吡咯并吡啶基、吲唑基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉、喹唑啉或喹喔啉基的基团。进一步优选具有咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吲哚基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基或四氢喹啉基的基团，特别优选具有咪唑基、吡啶基或喹啉基的基团。
作为具体例，可以列举1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-3-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-2-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、四唑-1-基、四唑-5基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、异吲哚-1-基、异吲哚-2-基、异吲哚-4-基、异吲哚-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基、1H-吲唑-1-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基、嘌呤-8-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、异喹啉-8-基、喹唑啉-4-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基、喹喔啉-6-基等，优选1H-咪唑-1-基、吡唑-4-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、苯并呋喃-2-基、喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基，更优选1H-咪唑-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、苯并呋喃-2-基、喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基，特别优选1H-咪唑-1-基、吡啶-3-基、喹啉-3-基。
通式(I)中，作为R1所表示的上述不饱和杂环基的“取代基”，可以列举上述取代基。优选选自烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、芳烷基、芳烷氧基-烷基、卤原子、卤代烷基、酰基、可以有取代基的饱和或不饱和杂环基、可以有取代基的芳香族烃基，其个数为1～3个。更优选选自烷基；烷氧基；可以有烷基、卤代烷基、芳烷基或羟基烷基的不饱和杂环基；可以有烷基、烷氧基或氨基甲酰基的芳香族烃基，其个数为1～3个。这里，作为可以在R1所示的不饱和杂环上取代的不饱和杂环基，可以列举吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基等。另外，作为芳香族烃基，可以列举苯基、萘基。
作为上述R1所表示的不饱和杂环基的“取代基”的具体例，能够例示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-乙基-1H-吡唑-4-基、1-异丙基-1H-吡唑-4-基、1-苄基-1H-吡唑-4-基、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基、1-(羟基乙基)-1H-吡唑-4-基、1H-咪唑-1-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-异丙基氨基甲酰基苯基、4-二甲基氨基甲酰基苯基。
作为具体的优选R1，可以列举1H-咪唑1-基、4-苯基-1H-咪唑1-基、4-(4-氨基甲酰基苯基)-1H-咪唑1-基、4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑1-基、4-(噻吩-3-基)-1H-咪唑1-基、4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑1-基、4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑1-基、5-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑1-基、4-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑1-基、4-(呋喃-2-基)-1H-咪唑1-基、4-(呋喃-3-基)-1H-咪唑1-基、4-(1H-吡唑4-基)-1H-咪唑1-基、4-(1-甲基-1H-吡唑4-基)-1H-咪唑1-基、4-(1-乙基-1H-吡唑4-基)-1H-咪唑1-基、4-(1-异丙基-1H-吡唑4-基)-1H-咪唑1-基、4-(1-羟甲基)-(1H-吡唑4-基)-1H-咪唑1-基、4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑4-基)-1H-咪唑1-基、4-(1-(羟基乙基)-1H-吡唑4-基)-1H-咪唑1-基、4-(1-(羟基甲基)-1H-吡唑4-基)-1H-咪唑1-基、4-(1-苄基-1H-吡唑4-基)-1H-咪唑1-基、4-(1-(苄基氧乙基)-1H-吡唑4-基)-1H-咪唑1-基、1’H-1,4’-双咪唑1’-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、1-苄基-1H-吡唑4-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、苯并呋喃-2-基，更优选为1H-咪唑-1-基、4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基、4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、喹啉-3-基、4-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基，特别优选为4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基、4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基、喹啉-3-基。
通式(I)中，R2所表示的“可以有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“碳原子数1～6的烷基”表示碳原子数1～6的直链状或支链状的烷基，例如表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基。
作为R2所表示的“可以有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“取代基”，可以列举上述取代基。其中，作为取代基，优选卤原子。
作为卤原子取代的烷基，优选碳原子数1～6的卤代烷基，更优选为三氟甲基。
R2所表示的“碳原子数2～6的烯基”，表示上述碳原子数2～6的烯基，优选为乙烯基。作为该烯基的取代基，可以例示上述的取代基。
作为R2，更优选可以有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以有取代基的碳原子数2～6的烯基，进一步优选可以有卤原子的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基，特别优选可以有卤原子的碳原子数1～4的烷基。
Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C-R4，其它的相同或不同，表示CH或N。其中，优选Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C-R4，其它的为CH的情况，更优选Y1和Y3为CH，Y2和Y4中的任意1个或2个为C-R4，其它为CH的情况。如果用结构式表示这些优选方式，则如下所示。
(式中，R3和R4与上述相同)
上述中，特别优选(b1)和(b2)。
通式(I)中，R3表示氰基或-CO-R5。其中，特别优选-CO-R5。
通式(I)中，R4相同或不同，表示氢原子、卤原子、氰基、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、-N(R6)(R7)、-SR8或-CO-R9。其中，R4优选为卤原子、单或二(碳原子数1～6的烷基)氨基或可以有具有N、S、O中的任意1个或2个杂原子的单环性的5～7元的饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、-N(R6)(R7)、-SR8或-CO-R9，更优选为卤原子、碳原子数1～6的烷基、-N(R6)(R7)。
通式(I)中，R4所表示的“卤原子”表示上述的卤原子，优选为氯原子。
通式(I)中，R4所表示的“可以有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“碳原子数1～6的烷基”，表示上述的碳原子数1～6的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基。作为R4所表示的“可以有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“取代基”，可以列举上述的取代基，优选为乙基氨基、二甲基氨基等单或二(碳原子数1～6的烷基)氨基、吡咯烷基、吗啉基等具有1个或2个N、S、O中的任意杂原子的单环性的5～7元的饱和杂环基。
通式(I)中，R4所表示的“碳原子数3～7的环烷基”表示上述的碳原子数3～7的环烷基，优选为环丙基。
通式(I)中，R4所表示的“碳原子数2～6的烯基”表示上述的碳原子数2～6的烯基。优选为乙烯基、丙-1-烯-2-基。
通式(I)中，R4所表示的“碳原子数1～6的烷氧基”表示上述的碳原子数1～6的烷氧基，优选为甲氧基。
通式(I)中，R5所表示的“可以有取代基的单-或二-烷基氨基”的“单-或二-烷基氨基”，表示上述的单或二烷基氨基，优选为单或二(碳原子数1～6的烷基)氨基。作为R5所表示的“可以有取代基的单-或二-烷基氨基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。
作为R5，更优选氨基、羟基氨基、单或二(碳原子数1～6的烷基)氨基，特别优选氨基。
通式(I)中，R6、R7所表示的“可以有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“碳原子数1～6的烷基”，表示上述碳原子数1～6的烷基，优选为乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、戊基。作为R6、R7所表示的“可以有取代基的碳原子数1～6的烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。优选为羟基、环己基等碳原子数3～7的环烷基、吡咯烷基、吗啉基等饱和杂环基、吡啶基等不饱和杂环基、乙基氨基、二甲基氨基等单或二(碳原子数1～6的烷基)氨基、甲基硫代基等(碳原子数1～6的烷基)硫代基、可以有羟基的碳原子数1～6的烷氧基。
通式(I)中，R6、R7所表示的“碳原子数1～6的卤代烷基”表示上述的碳原子数1～6的卤代烷基，优选为2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基。
通式(I)中，作为R6、R7所表示的“可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基”的“碳原子数3～7的环烷基”，可以列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，优选为环丙基、环戊基、环己基。作为R6、R7所表示的“可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。优选为羟基、氨基、来自氨基酸的酰氧基、烷酰基氨基、烷基磺酰基氨基等。
通式(I)中，作为R6、R7所表示的“可以有取代基的芳烷基”的“芳烷基”，表示上述的芳烷基，优选为碳原子数7～12的芳烷基，具体地为苄基。作为R6、R7所表示的“可以有取代基的芳烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。作为具体的取代基，可以列举吡咯烷基等饱和杂环基等。
通式(I)中，作为R6、R7所表示的“可以有取代基的芳香族烃基”的“芳香族烃基”，表示上述的碳原子数6～14的芳香族烃基，优选为苯基。作为R6、R7所表示的“可以有取代基的芳香族烃基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。优选为卤原子、甲硫基等烷基硫代基、吗啉基等饱和杂环基、吡咯烷-羰基等取代氨基甲酰基。
通式(I)中，R6、R7所表示的“可以有取代基的饱和杂环基”的“饱和杂环基”，表示上述的饱和杂环基，优选为哌啶基、四氢吡喃基。作为R6、R7所表示的“可以有取代基的饱和杂环基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。优选为甲基等碳原子数1～6的烷基、乙酰基等酰基、2,6-二羟基嘧啶-4-羰基等具有饱和杂环基的羰基、2-氨基乙酰基等氨基烷基羰基。
通式(I)中，R6、R7所表示的“可以有取代基的不饱和杂环基”的“不饱和杂环基”，表示上述的不饱和杂环基，优选为吡啶基、噁唑基。作为R6、R7所表示的“可以有取代基的不饱和杂环基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。
通式(I)中，R6、R7可以与其结合的氮原子一同形成的“饱和杂环基”，表示优选具有1～4个氧原子、氮原子、硫原子中任意的原子的单环性或二环性的饱和杂环基，例如表示吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
通式(I)中，作为R6和R7的组合，优选R6为氢原子或可以有取代基的碳原子数1～6的烷基；R7表示氢原子、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以有取代基的碳原子数7～12的芳烷基、可以有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基、可以有取代基的具有1～4个选自N、S和O的杂原子的单环性或二环性的饱和杂环基或可以有取代基的具有1～4个选自N、S和O的杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基，或者R6和R7与其结合的氮原子一同形成5～7元的饱和杂环基。更优选R6为氢原子，R7为氢原子、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基或可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以有取代基的具有1～4个选自N、S和O的杂原子的单环性或二环性的饱和杂环基的情况，特别优选R6为氢原子，R7为可以有取代基的碳原子数1～6的烷基或可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基的情况。
通式(I)中，R8所表示的“可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基”的“碳原子数3～7的环烷基”，表示上述的碳原子数3～7的环烷基，优选为环己基。作为R8所表示的“可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基”的“取代基”，可以例示上述的取代基，优选为羟基。
通式(I)中，R8所表示的“可以有取代基的芳香族烃基”的“芳香族烃基”，表示上述的碳原子数6～14的芳香族烃基，优选为苯基。R8所示的“可以有取代基的芳香族烃基”的“取代基”，可以例示上述的取代基，优选为羟基。
作为R8，优选可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基。
通式(I)中，R9所表示的“可以有取代基的单-或二-烷基氨基”的“单-或二-烷基氨基”，表示上述的单或二烷基氨基，优选为单或二(碳原子数1～6的烷基)氨基。作为R9所表示的“可以有取代基的单-或二-烷基氨基”的“取代基”，可以例示上述的取代基。
作为R9，优选氢原子、羟基、氨基、或者单-或二(碳原子数1～6的烷基)氨基，特别优选氢原子。
优选的本发明的化合物为如下的化合物或其盐：通式(I)中，X1为CH或N；X2、X3和X4中的任意1个为N，其它的为CH；Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C-R4，其它的相同或不同，为CH或N；R1为可以有取代基的、具有1～4个选自N、S和O的杂原子的单环性或二环性的不饱和杂环基；R2为可以具有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；R3为-CO-R5；R4相同或不同，为氢原子、卤原子、氰基、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、-N(R6)(R7)、-S-R8、或-CO-R9；R5为氨基、或者单-或二(碳原子数1～6的烷基)氨基；R6和R7相同或不同，为氢原子、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以有取代基的芳烷基、可以有取代基的芳香族烃基、可以有取代基的饱和杂环基、或可以有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7可以与其结合的氮原子一同形成饱和杂环基；R8为可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基、或可以有取代基的芳香族烃基；R9为氢原子、羟基、可以有羟基的氨基、或可以有取代基的单-或二-烷基氨基。
更优选为如下的化合物或其盐：通式(I)中，X1为CH或N；X2、X3和X4中的任意1个为N，其它的为CH；Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C-R4，其它的相同或不同，为CH或N；R1为可以有取代基的具有1～3个选自N、S和O的杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基或可以有取代基的具有1～3个选自N、S和O的杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基；R2为可以有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；R3为-CO-R5；R4相同或不同，为氢原子、卤原子、氰基、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、-N(R6)(R7)、-S-R8、或-CO-R9；R5为氨基、或者单-或二(碳原子数1～6的烷基)氨基；R6和R7相同或不同，为氢原子、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以有取代基的芳烷基、可以有取代基的芳香族烃基、可以有取代基的饱和杂环基、或可以有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7与其结合的氮原子一同形成饱和杂环基；R8为可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基、或可以有取代基的芳香族烃基；R9为氢原子、羟基、可以有羟基的氨基、或可以有取代基的单-或二-烷基氨基。
更优选为如下的化合物或其盐：通式(I)中，X1为CH或N；X2为N，X3和X4为CH；Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C-R4，其它的相同或不同，为CH或N；R1为可以有取代基的具有1～3个选自N、S和O的杂原子的单环性的5～6元的不饱和杂环基或可以有取代基的具有1～3个选自N、S和O的杂原子的二环性的9～10元的不饱和杂环基；R2为可以有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；R3为-CO-R5；R4相同或不同，为氢原子、卤原子、氰基、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、-N(R6)(R7)、-S-R8、或-CO-R9；R5为氨基、或者单-或二(碳原子数1～6的烷基)氨基；R6和R7相同或不同，为氢原子、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以有取代基的芳烷基、可以有取代基的芳香族烃基、可以有取代基的饱和杂环基、或可以有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7与其结合的氮原子一同形成饱和杂环基；R8为可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基、或可以有取代基的芳香族烃基；R9为氢原子、羟基、可以有羟基的氨基、或可以有取代基的单-或二-烷基氨基。
更优选为如下的化合物或其盐：通式(I)中，X1为CH或N；X2为N，X3和X4为CH；Y1、Y2、Y3和Y4中的任意1个或2个为C-R4，其它的相同或不同，为CH或N；R1为可以有取代基的1H-咪唑-1-基、可以有取代基的吡唑-4-基、可以有取代基的噻吩-3-基、可以有取代基的呋喃-2-基、可以有取代基的吡啶-3-基、可以有取代基的吡啶-4-基、可以有取代基的吲哚-5-基、可以有取代基的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、可以有取代基的苯并呋喃-2-基、可以有取代基的喹啉-3-基、可以有取代基的5,6,7,8-四氢喹啉-3-基中的任意一种；R2为可以有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；R3为-CO-R5；R4相同或不同，为氢原子、卤原子、氰基、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数2～6的烯基、碳原子数1～6的烷氧基、芳香族烃基、-N(R6)(R7)、-S-R8、或-CO-R9；R5为氨基、或者单-或二(碳原子数1～6的烷基)氨基；R6和R7相同或不同，为氢原子、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以有取代基的芳烷基、可以有取代基的芳香族烃基、可以有取代基的饱和杂环基、或可以有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7与其结合的氮原子一同形成饱和杂环基；R8为可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基、或可以有取代基的芳香族烃基；R9为氢原子、羟基、可以有羟基的氨基、或可以有取代基的单-或二-烷基氨基。
更优选为如下的化合物或其盐：通式(I)中，X1为CH或N；X2为N，X3和X4为CH；Y1和Y3为CH，Y2和Y4中的任意1个或2个为C-R4，其它的为CH；R1为可以有取代基的1H-咪唑-1-基、可以有取代基的吡唑-4-基、可以有取代基的噻吩-3-基、可以有取代基的呋喃-2-基、可以有取代基的吡啶-3-基、可以有取代基的吡啶-4-基、可以有取代基的吲哚-5-基、可以有取代基的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、可以有取代基的苯并呋喃-2-基、可以有取代基的喹啉-3-基、可以有取代基的5,6,7,8-四氢喹啉-3-基中的任意一种；R2为可以有卤原子的碳原子数1～6的烷基或碳原子数2～6的烯基；R3为-CO-R5；R4为卤原子、单或二(碳原子数1～6的烷基)氨基或可以具有N、S、O中的任意1个或2个杂原子的单环性的5～7元的饱和杂环基的碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的烷氧基、-N(R6)(R7)、-SR8或-CO-R9；R5为氨基、或单-或二(碳原子数1～6的烷基)氨基；R6为氢原子或可以有取代基的碳原子数1～6的烷基；R7为氢原子、可以有取代基的碳原子数1～6的烷基、可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基、可以有取代基的碳原子数7～12的芳烷基、可以有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基、具有1～4个选自N、S和O的杂原子的单环性或二环性的可以有取代基的饱和杂环基、或具有1～4个选自N、S和O的杂原子的单环性或二环性的可以有取代基的不饱和杂环基，或者R6和R7与其结合的氮原子一同形成5～7元的饱和杂环基；R8为可以有取代基的碳原子数3～7的环烷基或可以有取代基的碳原子数6～14的芳香族烃基；R9为氢原子、羟基、氨基、或者单-或二(碳原子数1～6的烷基)氨基。
本发明的化合物，例如，能够按照下述反应工序式制造。
反应工序式1
在上述反应工序式1中，Z1为卤原子，Z2表示氢原子或卤原子，X2、X3、X4、R1、R2与上述同义。
＜工序1＞
该工序是使锂试剂等金属试剂与能够容易获得的通式(1)所示的化合物反应后，导入与R2对应的羰基的工序。
作为使用的金属试剂，可以例示二异丙基酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾等，优选为二异丙基酰胺锂，相对于原料优选使用1～2当量(以下，在称作当量时，为相对于原料化合物的当量)。作为反应温度，优选－78～0℃，反应时间优选10分钟～2小时。作为反应溶剂，能够使用四氢呋喃(THF)、二乙醚等醚类溶剂，或苯、甲苯等非极性溶剂。
接着，通过与R2的醚体、N-甲基-N-甲氧基酰胺(Weinreb酰胺)体、或者醛体反应，能够导入与R2对应的羰基。在使用R2的醛体时，所得到的羟基体能够通过通常公知的方法，例如使用活性二氧化锰等进行氧化反应来制造通式(2)所示的羰基化合物。
＜工序2＞
该工序是使肼类与通式(2)所示的化合物反应，制造通式(3)所示的氮杂吲唑化合物的工序。
作为肼类，可以使用肼、肼水合物、肼盐酸盐中的任意一种，能够使用1～30当量。反应温度优选0℃～溶剂的沸点，反应时间优选30分钟～50小时。作为反应溶剂，能够使用甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂；四氢呋喃、二异丙醚等的醚类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性高极性溶剂，或者这些的混合溶剂。
＜工序3＞
该工序是在通式(3)所示的氮杂吲唑化合物中导入R1，制造通式(4)所示的氮杂吲唑化合物的工序。
在通式(3)的Z2为氢原子，X2为氮原子时，能够将X2的氮原子转化为N-氧化物体，接着卤化Z2。
X2从氮原子向N-氧化物体的转化，能够通过在氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等的卤类溶剂；己烷、庚烷、甲苯等烃类溶剂；乙二醇二甲醚、四氢呋喃等醚类溶剂或者这些的混合溶剂中，例如使用1～5当量的过氧化氢、间氯过氧苯甲酸等氧化剂使其反应来制造N-氧化物体。接着，通过在氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等卤类溶剂；己烷、庚烷、甲苯等烃类溶剂；乙二醇二甲醚、四氢呋喃等醚类溶剂或者这些的混合溶剂中，使用1～5当量的氧氯化磷、草酰氯、氧溴化磷、亚硫酰氯、四丁基溴化铵等使其反应，卤化Z2。
在具有Z2所示的卤原子的通式(3)所示的化合物上，使用铃木偶联法(Suzukicouplingmethod)或者芳香族胺，能够制造通式(4)所示的氮杂吲唑化合物。
铃木偶联法能够基于ChemicalReview，1995，95，2457-2483.所记载的方法进行，与R1对应的硼酸或硼酸酯可以通过通常公知的方法合成。在与R1对应的卤化物容易获得的情况下，将通式(3)所示的化合物转化为硼酸或硼酸酯后，同样操作通过铃木偶联法能够制造通式(4)所示的氮杂吲唑化合物。
另外，与芳香族胺的反应能够通过使咪唑、三唑等芳香族胺与通式(3)所示的卤素取代氮杂吲唑进行亲核加成反应来合成。通常在碱存在下，使用1～10当量的亲核剂，反应温度能够从室温到溶剂的沸点实施。反应时间能够以30分钟～50小时实施。另外，也能够添加钯、铜等金属进行反应。
作为使用的溶剂，只要是在本反应中是惰性的就没有特别限定，例如能够使用四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷等醚类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子性高极性溶剂、或这些的混合溶剂。
反应工序式2
在上述反应式2中，Z2表示卤原子，Boc表示叔丁氧羰基，X2、X3、X4、R1、R2与上述同义。
＜工序4＞
该工序是使可以容易获得的通式(5)所示的化合物的甲基通过碱产生阴离子后，与卤代烷基化合物等反应，由此导入R2的工序。该反应例如能够基于Synthesis1996，877-882.所记载的方法进行。
＜工序5＞
该工序是在通式(6)所示的化合物中产生阴离子后，导入羰基，在酸性条件下，使其在脱保护反应的同时进行环化，由此得到通式(7)所示的氮杂吲哚化合物的工序。
与＜工序4＞同样操作使通式(6)所示的化合物产生阴离子后，与N,N-二甲基甲酰胺、甲酸乙酯等反应，由此能够导入羰基，优选为N,N-二甲基甲酰胺。作为使其在脱保护反应的同时进行环化的酸性条件，能够使用盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸等，优选为盐酸。反应温度通常为0～100℃，优选为0～60℃。反应时间虽然根据反应温度、原料、试剂、所使用的溶剂而不同，但通常为15分钟～5小时，优选为30分钟～2小时。
＜工序6＞
该工序是将通式(7)所示的化合物通过氧化剂得到N-氧化物体，接着进行卤化，得到通式(8)所示的化合物的工序。
本工序能够与＜工序3＞同样操作制造。
＜工序7＞
该工序是在通式(8)所示的化合物中导入R1的工序。
本工序能够与＜工序3＞同样操作，得到通式(9)所示的氮杂吲哚化合物。
反应工序式3
在上述反应式3中，Z1表示卤原子等消去性官能团，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、Y4与上述同义。
＜工序8＞
该工序是使通式(4)所示的氮杂吲唑化合物、或通式(9)所示的氮杂吲哚化合物的一位的氮原子，与通式(10)所示的卤代苯基或卤代吡啶、卤代嘧啶等反应，得到通式(I)的工序。
在本工序中，通式(10)所示的化合物的Z1，只要为消去性官能团即可，例如，可以列举氯原子、溴原子、三氟甲基磺酰基等。另外，作为R3，优选吸电子基团，例如可以列举腈基、酯基、硝基等。通式(10)所示的化合物可以容易地获得，或者例如能够基于Synthesis1975，502.，J.Med.Chem.1985，1387-93.所记载的方法合成。
相对于通式(4)或通式(9)所示的化合物1摩尔，使用0.5～10摩尔、优选使用0.8～2摩尔的通式(10)所示的化合物，在0.5～10摩尔、优选在0.8～2摩尔的碱存在下，在适当的溶剂中，在0～180℃、优选在20～150℃反应，由此能够得到通式(I)所示的化合物。
作为使用的溶剂，只要对反应没有影响就没有特别限制，例如，可以列举乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二异丙醚、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等，能够单独使用或者混合使用这些溶剂。作为上述碱，能够使用无机碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、碳酸铯等；以及有机碱，例如吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯等。另外，也能够添加铜(I)和1,2-二胺进行反应。
在式中，通式(I)的Y2、Y4为具有卤原子的碳原子时，可以通过使用胺或硫醇等与卤原子进行反应而转化为胺或硫醚等，或者也能够通过铃木偶联法等延长烷基链。另外，在Y2、Y4为具有硝基的碳原子时，能够通过通常公知的方法还原为氨基，由氨基延长烷基链等取代基。另外，在Y2、Y4为具有甲酰基或酮基的碳原子时，能够通过使用2-甲基吡啶-硼烷络合物等还原剂进行还原性氨基化而转化为胺，由胺延长烷基链等取代基。
关于R3所示的腈基、酯基、硝基等取代基，或者具有Y1、Y2、Y3、Y4中的任意个的R4，能够通过通常公知的方法制造所期望的化合物。
例如，在R3为腈基时，能够通过通常公知的水解法制造甲酰胺(carboxamide)化合物。另外，在R3为酯基时，能够水解制造羧酸化合物，还能够通过与胺反应制造所期望的酰胺化合物。在R3为硝基时，能够通过接触还原等制造胺化合物，进一步与羧酸或异氰酸酯等反应，能够得到所期望的酰胺化合物、尿素化合物等。
另外，例如在R4为卤原子时，能够制造所期望的胺化合物、硫醚化合物。
此外，通式(I)所示的本发明化合物，也能够通过与通式(3)所示的化合物或通式(8)所示的化合物、和通式(10)所示的化合物基于＜工序8＞的方法反应后，基于＜工序7＞的方法将Z2所示的卤原子转化为芳香族胺，得到通式(I)。
反应工序式4
在上述反应式4中，Z1、Z2表示卤原子等消去性官能团，R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、Y4与上述同义。
＜工序9＞
该工序是使通式(10)所示的化合物与肼类反应，制造通式(11)所示的偕腙肼(hydrazyl)化合物的工序。
作为肼类，可以为肼、肼水合物、肼盐酸盐中的任意一种，能够使用1～30当量。反应温度优选60～100℃，反应时间优选1～10小时。作为反应溶剂，能够使用甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂，四氢呋喃、二异丙醚等醚类溶剂，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子类高极性溶剂。另外，也能够在无溶剂条件下进行反应。
＜工序10＞
该工序是使通式(11)所示的化合物与R2的乙腈反应，制造5-氨基吡唑化合物的工序。
作为使用的乙腈，有可以容易获得的乙酰乙腈、丙酰乙腈、异丙酰乙腈、三氟乙酰乙腈等，能够导入对应的R2。作为溶剂，能够使用甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂和浓盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等酸的混合溶剂。反应温度优选室温～溶剂的沸点，反应时间优选2～24小时。
＜工序11＞
该工序是使通式(12)所示的化合物与5-甲氧基亚甲基丙二酸亚异丙酯(5-methoxymethyleneMeldrum'sacid)反应，制造通式(13)所示的化合物的工序。
使用1～3当量的5-甲氧基亚甲基丙二酸亚异丙酯，反应溶剂使用二苯醚、联苯、道氏热载体(Dowtherm)等高沸点溶剂，反应温度优选150～220℃，反应时间优选1～5小时。
＜工序12＞
该工序是将通式(13)所示的化合物卤化的工序。
通过在氯仿、二氯乙烷等卤类溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等非质子类高极性溶剂中，使用1～5当量的氧氯化磷、氧溴化磷、亚硫酰氯等使其反应，能够得到通式(14)所表示的化合物。
＜工序14＞
该工序是在通式(13)所示的化合物中导入R1的工序。
本工序能够与＜工序3＞同样操作，得到通式(I)。
在这些＜工序1＞～＜工序14＞中，在进行取代基的导入和官能基转化时，在存在发生目标以外的反应的反应性取代基时，也能够根据需要，通过原本公知的方法在其反应性取代基上预先导入保护基，在进行目的反应后通过公知的方法除去该保护基来制造化合物。反应结束后，这些各工序的目的化合物按照常规方法从反应混合物中采取。例如，适当中和反应混合物，或在不溶物存在时，通过过滤除去不溶物后，用甲苯、乙酸乙酯、氯仿这样的与水不混溶的有机溶剂提取反应液，用水等清洗后，在减压下浓缩含有目的化合物的有机层，并通过蒸馏除去溶剂而得到目的化合物。所得到的目的化合物根据需要，能够通过常规方法，例如再结晶、再沉淀或通常的有机化合物的分离纯化中惯用的方法(例如，使用硅胶、氧化铝、镁-硅胶类的弗罗里硅土(Florisil)这样的载体的吸附柱色谱、使用葡聚糖凝胶LH-20(Pharmacia公司生产)、AmberliteXAD-11(罗门哈斯公司生产)、DIAIONHP-20(三菱化学株式会社生产)这样的载体的分配柱色谱、离子交换色谱或者通过硅胶或烷基化硅胶的正相-反相柱色谱，优选硅胶柱色谱。)进行分离、纯化。在以游离体获得化合物(I)时，能够通过原本公知的方法或以其为基准的方法转化为其药理上可接受的盐，反之，在以盐的形式获得的情况下，能够通过原本公知的方法或其为基准的方法，转化为游离体或作为目的的其它盐。
当化合物(I)具有光学异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等的异构体式时，任意一种异构体、混合物都包含在化合物(I)中。例如，当化合物(I)中存在光学异构体时，从外消旋体中分离出的光学异构体也包含在化合物(I)中。这些异构体能够通过原本公知的合成方法、分离方法(浓缩、溶剂提取、柱色谱、再结晶等)分别作为单品获得。
化合物(I)可以是结晶，无论晶型是单一的还是多晶型混合物，都包含在化合物(I)中。结晶能够应用原本公知的结晶法，通过结晶化来制造。化合物(I)不论是溶剂合物(例如，水合物等)还是非溶剂合物，均包含在化合物(I)中。
由同位素(例如，3H、14C、35S、125I等)等标记的化合物也包含在化合物(I)中。
化合物(I)或其盐(以下，简记为化合物(I))的药物前体是指在生物体内的生理条件下，通过由酶或胃酸等的反应转化为化合物(I)的化合物，即是指发生酶致氧化、还原、水解等转化为化合物(I)的化合物，通过胃酸等发生水解等转化为化合物(I)的化合物。另外，化合物(I)的药物前体也可以是如广川书店1990年发行的《医药品的开发》第7卷分子设计从163页到198页所记载的生理的条件下转化为化合物(I)的物质。
本发明化合物(I)具有优异的HSP90抑制活性，且具有优异的癌细胞增殖抑制活性，作为抗癌剂等医药是有用的。另外，由于本发明化合物(I)的水溶性高，且能够口服给药，因此作为可以口服给药的的抗癌剂等医药是有用的。例如，在恶性肿瘤的情况下，可以列举头颈部癌、食管癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝脏癌、胆囊-胆管癌、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫体癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨-软组织肉瘤、白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤、间皮瘤等。
本发明化合物(I)在作为医药使用时，能够根据需要与药学的载体配合，根据预防或治疗目的而采用各种给药方式，作为该方式，例如，可以为口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、贴剂等中的任意一种，优选采用口服剂。这些给药方式能够根据各本领域技术人员所公知惯用的制剂方法制造。
作为药学载体，作为制剂原材料可以使用惯用的各种有机或无机载体物质，作为固态制剂中的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂，液态制剂中的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等张剂、缓冲剂、无痛剂等配合。另外，也能够根据需要使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、稳定剂等制剂添加物。
在调制口服用固态制剂时，能够在本发明化合物中加入赋形剂，根据需要加入赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味-矫臭剂等后，通过常规方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。
在制备注射剂时，能够在本发明化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等张剂、局部麻醉剂等，通过常规方法制造皮下、肌肉内和静脉内用注射剂。
上述的各单位剂量形式中应该配合的本发明化合物的量，根据应该适用其的患者的症状或者其剂型等并不一定，但一般而言，优选每单位剂量形式在口服剂时设为约0.05～1000mg，在注射剂时设为约0.01～500mg，在栓剂时设为约1～1000mg。
另外，具有上述给药方式的药剂每1日的给药量根据患者的症状、体重、年龄、性别等而不同，不能一概而论，但通常成人(体重50kg)每1日设为约0.05～5000mg，优选设为0.1～1000mg即可，优选将其1日给药1次或分成2～3次左右进行给药。
实施例
下面，通过实施例、试验例具体说明本发明，但这些是出于例示的目的所记载的，并不限定本发明的范围。
其中，1H-NMR谱以TMS(四甲基硅烷)为内部标准进行测定，用δ值(ppm)表示化学位移。化学位移在括号内表示质子数、吸收谱、偶合常数(J值)。
另外，关于吸收谱，使用下面的记号。s＝单峰(Singlet)、d＝双重峰(Doublet)、t＝三重峰(Triplet)、q＝四重峰(Quarter)、dd＝双双峰(Doubledoublet)、ddd＝双双双峰(Doubledoubledoublet)、dt＝双三峰(Doubletriplet)、m＝多重峰(Multiple)、br＝宽峰(Broad)、brs＝宽单峰(Broadsinglet)。
另外，关于化合物的结构式，有使用下面的记号的情况。Me＝甲基、Et＝乙基、tBu＝叔丁基、Ph＝苯基、Ac＝乙酰基、Boc＝叔丁氧羰基、TFA＝三氟乙酸、MsOH＝甲烷磺酸。
实施例1
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(1)
实施例1(1)
3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1a)
在N,N-二异丙胺(25.0g)的四氢呋喃(以下记作THF，300mL)溶液中，在氮气气氛下，在－5℃到0℃之间，滴加正丁基锂(2.6M的己烷溶液，87.2mL)，在－78℃滴加2-氟吡啶(25g)的THF(50mL)溶液，搅拌1小时。之后，在－78℃滴加三氟乙酸乙酯(47.6g)的THF(50mL)溶液，在该温度搅拌1小时后，加入肼一水合物(41.3g)，在60℃搅拌6小时。在反应溶液中加入水(500mL)，再在100℃搅拌30分钟。滤取析出物，在减压下使其干燥，作为白色固体得到化合物(1a)(32.8g，85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ14.64(1H，brs)，8.73(1H，d，J＝4.3Hz)，8.34(1H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.1，4.3Hz)；LRMS(ESI)m/z188[M+H]+。
实施例1(2)
3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物(1b)
将化合物(1a)溶解在乙二醇二甲醚(100mL)和庚烷(200mL)中，在0℃加入间氯过氧苯甲酸(33.9g)，在室温搅拌1小时。滤取析出物，作为白色固体得到化合物(1b)(33.3g，96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.53(1H，d，J＝6.1Hz)，8.87(1H，d，J＝8.3Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.3，6.1Hz)；LRMS(ESI)m/z204[M+H]+。
实施例1(3)
4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1c)
在化合物(1b)(33.2g)中缓缓加入氧氯化磷(76.4g)，在100℃搅拌1小时。在冰水中注入反应液，加入氢氧化钠，调为pH10，滤取析出物，得到作为淡粉色固体的化合物(1c)(9.76g，27％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ14.98(1H，brs)，8.66(1H，brd，J＝4.9Hz)，7.61(1H，brd，J＝4.9Hz)；LRMS(ESI)m/z222[M+H]+。
实施例1(4)
3-{3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}喹啉(1d)
在化合物(1c)(2.0g)、喹啉-3-硼酸(2.5g)和碳酸钠水溶液(1M、18mL)的1,4-二噁烷(45mL)溶液中，在氮气气氛下，加入[1,1-双-(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)的二氯甲烷络合物(0.74g)，在100℃搅拌3小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，通过中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，作为白色固体得到化合物(1d)(0.94g，33％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ14.89(1H，brs)，9.00(1H，d，J＝2.0Hz)，8.81(1H，d，J＝4.6Hz)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，8.14(1H，d，J＝8.2Hz)，8.08(1H，d，J＝8.2Hz)，7.88(1H，td，J＝6.9，1.5Hz)，7.72(1H，brt，J＝6.9Hz)，7.51(1H，d，J＝4.6Hz)；LRMS(ESI)m/z315[M+H]+。
实施例1(5)
2-溴-4-{4-(喹啉-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈 (1e)
在化合物(1d)(0.940g)的N,N-二甲基甲酰胺(以下记作DMF，6mL)溶液中，在室温加入氢化钠(0.183g，55％液体石蜡中的分散液(dispersioninParaffinLiquid))，搅拌30分钟后，加入2-溴-4-氟苄腈(0.838g)，在60℃搅拌1小时。在冷却后的反应液中加入水，用乙酸乙酯提取，以水、饱和食盐水的顺序清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，作为白色固体得到化合物(1e)(0.56g，38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03-9.01(2H，m)，8.89(1H，d，J＝1.8Hz)，8.58-8.54(2H，m)，8.23(1H，d，J＝8.6Hz)，8.16(1H，d，J＝8.4Hz)，8.11(1H，d，J＝8.2Hz)，7.91(1H，brt，J＝7.0Hz)，7.76-7.71(2H，m)；LRMS(ESI)m/z494，496[M+H]+。
实施例1(6)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(1f)
将化合物(1e)(0.560g)、反式-4-羟基环己胺(0.522g)、叔丁醇钠(0.218g)、乙酸钯(0.025g)和1,1-双-(二苯基膦基)-二茂铁(0.126g)的1,4-二噁烷(12mL)混合溶液在氮气气氛下、140℃搅拌2小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，用中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，作为白色固体得到化合物(1f)(0.450g，75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.03(1H，d，J＝1.6Hz)，8.95(1H，d，J＝4.8Hz)，8.58(1H，d，J＝2.1Hz)，8.16(1H，d，J＝8.7Hz)，8.10(1H，d，J＝7.3Hz)，7.90(1H，td，J＝6.9，1.5Hz)，7.86(1H，d，J＝2.0Hz)，7.77-7.68(3H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，4.59(1H，d，J＝4.6Hz)，3.45(1H，d，J＝7.9Hz)，3.47-3.43(1H，m)，3.30(1H，brs)、2.03-1.98(2H，m)，1.91-1.86(2H，m)，1.48-1.14(4H，m)；LRMS(ESI)m/z529[M+H]+。
实施例1(7)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(1)
化合物(1f)(0.450g)溶解在二甲基亚砜(以下记作DMSO，2mL)和乙醇(4mL)中，在室温以氢氧化钠水溶液(4M，0.851mL)、30％过氧化氢水(0.193mL)的顺序添加，搅拌30分钟。在反应液中加水，用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，用中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，作为白色固体得到化合物(1)(0.300g，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝2.1Hz)，8.94(1H，d，J＝4.6Hz)，8.59(1H，d，J＝2.0Hz)，8.46(1H，d，J＝7.3Hz)，8.16(1H，d，J＝8.4Hz)，8.11(1H，d，J＝7.1Hz)，7.93-7.84(3H，m)，7.77-7.65(3H，m)，7.28(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.27(1H，brs)，4.58(1H，d，J＝4.3Hz)，3.52(1H.m)，3.33(1H，brs)，2.13-2.09(2H，m)，1.90-1.85(2H，m)，1.37-1.25(4H，m)；LRMS(ESI)m/z547[M+H]+。
实施例2
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(2)
实施例2(1)
3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2a)
在N,N-二异丙胺(11.2mL)的THF(100mL)溶液中，在氮气气氛下、在－78℃滴加正丁基锂(2.6M的己烷溶液，87.0mL)，升温到0℃后，冷却至－78℃，在－78℃滴加2-氟吡啶(6.2g)的THF(100mL)溶液，搅拌1小时。之后，在－78℃滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(8.46mL)的THF(50mL)溶液，接着加入肼一水合物(31.9mL)，在60℃搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，加水，用乙酸乙酯提取后，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，作为白色固体得到化合物(2a)(5.90g，69％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(1H，dd，J＝4.27，1.71Hz)，7.79(1H，dd，J＝7.81，1.71Hz)，6.60(1H，dd，J＝7.81，4.27Hz)，2.44(3H，s)；LRMS(ESI)m/z134[M+H]+。
实施例2(2)
3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物(2b)
按照实施例1(2)，通过代替化合物(1a)而使用化合物(2a)，作为白色固体得到化合物(2b)(99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.31(1H，d，J＝6.16Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.00Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.00，6.16Hz)，2.49(3H，s)；LRMS(ESI)m/z150[M+H]+。
实施例2(3)
4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2c)
按照实施例1(3)，通过代替化合物(1b)而使用化合物(2b)，作为白色固体得到化合物(2c)(25％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.41(1H，d，J＝5.00Hz)，7.25(1H，d，J＝5.00Hz)，2.64(3H，s)；LRMS(ESI)m/z168[M+H]+。
实施例2(4)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-1-基}苄腈(2d)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(2c)，作为白色固体得到3-{3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}喹啉(17％)。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-{3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}喹啉，得到2-溴-4-{4-(喹啉-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈。按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用2-溴-4-{4-(喹啉-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(2d)(2阶段收率，29％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.15(1H，d，J＝2.08Hz)，8.96(1H，d，J＝1.71Hz)，8.85(1H，d，J＝4.88Hz)，8.71(1H，d，J＝2.08Hz)，8.65(1H，dd，J＝8.78，1.71Hz)，8.17-8.12(3H，m)，7.90(1H，t，J＝7.62Hz)，7.75(1H，t，J＝7.62Hz)，7.58(1H，d，J＝4.88Hz)，2.29(3H，s)；LRMS(ESI)m/z440[M+H]+。
实施例2(5)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(2)
按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用化合物(2d)，作为白色固体得到化合物(2)(92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，s)，8.76(1H，d，J＝4.63Hz)，8.71(1H，s)，8.45(1H，d，J＝7.32Hz)，8.16(2H，d，J＝8.29Hz)，7.90(1H，t，J＝7.56Hz)7.87(1H，brs)，7.85(1H，s)，7.80-7.73(2H，m)，7.56-7.46(3H，m)，7.14(1H，brs)，4.59(1H，d，J＝4.39Hz)，3.52(1H，brs)，2.28(3H，s)，2.12(2H，2，J＝10.2Hz)，1.89(2H，2，J＝10.2Hz)，1.43-1.22(4H，m)；LRMS(ESI)m/z493[M+H]+。
实施例3
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(3)
实施例3(1)
3-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3a)
在N,N-二异丙胺(23.0g)的THF(200mL)溶液中，在氮气气氛下、在－50℃滴加正丁基锂(2.6M的己烷溶液，87.0mL)，搅拌10分钟后，在－78℃滴加2-氟吡啶(20g)的THF(100mL)溶液，搅拌1小时。之后，在－78℃滴加丙醛(15.6g)的THF(100mL)溶液，升温至室温，在水(100mL)中注入反应溶液，用乙酸乙酯提取，将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到无色油状物(32.0g)。不进行纯化，在该无色油状物的二氯乙烷(200mL)溶液中加入硅藻土(Celite)(28.5g)、氯铬酸吡啶(53.0g)，在40℃搅拌2小时后，再加入氯铬酸吡啶(13.0g)，在40℃搅拌2小时。使用硅藻土(Celite)过滤反应液，在滤液中加入硅胶(300g)，搅拌5分钟后，过滤，用氯仿200mL×3、乙酸乙酯200mL×2洗脱，蒸馏除去溶剂，得到褐色油状物(31.0g)。不进行纯化，在该褐色油状物(31.0g)的THF(52mL)溶液中加入肼一水合物(25.0mL)，在90℃搅拌30分钟。冷却后，用乙酸乙酯和水分配，有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，作为黄色油状物得到化合物(3a)(26.0g，3阶段收率，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.45(1H，brs)，8.57(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.0，4.6Hz)，3.03(2H，q，J＝7.6Hz)，1.44(3H，t，J＝7.6Hz)；LRMS(ESI)m/z148[M+H]+。
实施例3(2)
3-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物(3b)
根据实施例1(2)，通过代替化合物(1a)而使用化合物(3a)，作为白色固体得到化合物(3b)(69％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ14.02(1H，brs)，8.32(1H，d，J＝6.1Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.1，6.1Hz)，2.91(2H，q，J＝7.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.6Hz)；LRMS(ESI)m/z164[M+H]+。
实施例3(3)
4-氯-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3c)
在化合物(3b)(19.5g)的二氯乙烷(240mL)悬浊溶液中，在室温加入氧氯化磷(11.1mL)，搅拌30分钟。蒸馏除去反应液的溶剂后，加入乙腈(40mL)、甲醇(40mL)、水(80mL)，用氢氧化钠水溶液调为pH9，加入水(400mL)，滤取析出物，依次加入甲醇(40mL)、水(300mL)、醚(60mL)、己烷(30mL)进行清洗后，减压干燥，作为白色固体得到化合物(3c)(10.2g，47％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.42(1H，d，J＝5.1Hz)，7.13(1H，d，J＝5.1Hz)，3.19(2H，q，J＝7.6Hz)，1.43(3H，t，J＝7.6Hz)；LRMS(ESI)m/z182[M+H]+。
实施例3(4)
4-氯-1-(1-乙氧基乙基)-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3d)
在化合物(3c)(2.36g)的THF(13.0mL)溶液中，依次加入乙基乙烯基醚(3.7mL)、(+)-10-樟脑磺酸(0.162g)，在50℃搅拌30分钟。冷却后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，作为油状物得到的化合物(3d)(3.01g，91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.34(1H，d，J＝5.1Hz)，7.09(1H，d，J＝5.1Hz)，6.22(1H，q，J＝6.1Hz)，3.43-3.53(1H，m)，3.11-3.26(3H，m)，1.84(3H，d，J＝6.1Hz)，1.40(3H，t，J＝7.6Hz)，1.12(3H，t，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z254[M+H]+。
实施例3(5)
3-(3-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)喹啉(3e)
在化合物(3d)(3.01g)、喹啉-3-硼酸(2.67g)和碳酸钠水溶液(2M，23mL)的乙二醇二甲醚(30mL)溶液中，在氮气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.69g)，在85℃搅拌25小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，加入1,4-二噁烷(23mL)和6N盐酸(23mL)，在室温搅拌90分钟。用氢氧化钠水溶液调为pH7，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，作为白色固体得到化合物(3e)(0.942g，2阶段收率29％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.64(1H，brs)，9.09(1H，d，J＝2.2Hz)，8.67(1H，d，J＝4.6Hz)，8.31(1H，d，J＝2.2Hz)，8.24(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，d，J＝7.8Hz)，7.85(1H，t，J＝8.3Hz)，7.68(1H，t，J＝7.8Hz)，7.15(1H，d，J＝4.6Hz)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，1.06(3H，t，J＝7.6Hz)；LRMS(ESI)m/z275[M+H]+。
实施例3(6)
2-溴-4-{4-(喹啉-3-基)-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(3f)
按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用化合物(3e)，作为白色固体得到化合物(3f)(84％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H，d，J＝2.2Hz)，8.99(1H，d，J＝2.2Hz)，8.86(1H，d，J＝4.9Hz)，8.70(1H，s)，8.66(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10-8.22(3H，m)，7.91(1H，t，J＝8.3Hz)，7.75(1H，t，J＝7.3Hz)，7.56(1H，d，J＝4.9Hz)，2.67(2H，q，J＝7.6Hz)，0.98(3H，t，J＝7.6Hz)；LRMS(ESI)m/z454[M+H]+。
实施例3(7)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(3)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(3f)，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-3-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(3)(2阶段收率，49％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H，d，J＝2.2Hz)，8.76(1H，d，J＝4.9Hz)，8.69(1H，s)，8.44(1H，d，J＝7.1Hz)，8.12-8.20(2H，m)，7.41-7.94(5H，m)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝4.9Hz)，7.14(1H，brs)，4.58(1H，d，J＝4.4Hz)，3.30-3.60(2H，m)，2.66(2H，q，J＝7.6Hz)，1.80-2.20(4H，m)，1.21-1.50(4H，m)，0.96(3H，t，J＝7.6Hz)；LRMS(ESI)m/z507[M+H]+。
实施例4
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-基}苯甲酰胺(4)
实施例4(1)
4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(4a)
在N,N-二异丙胺(1.99mL)的THF(30mL)溶液中，在氮气气氛下，在－78℃滴加正丁基锂(1.6M的己烷溶液，8.13mL)，升温至0℃后，冷却至－78℃，在－78℃滴加2,4-二氯吡啶(1.0g)的THF(3mL)溶液，搅拌1.5小时。之后，在－78℃滴加异丁醛(1.85mL)的THF(3mL)溶液，在该温度搅拌30分钟后，注入冰水，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，作为无色油状物得到1-(2,4-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-醇(1.48g，99％)。在草酰氯(0.8mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中，在－78℃依次加入DMSO(0.9mL)的二氯甲烷(5mL)溶液、1-(2,4-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-醇(1.39g)的二氯甲烷(5mL)溶液，搅拌30分钟，在0℃加入三乙胺(3.52mL)，搅拌1小时。在冰水中注入反应液，用氯仿提取，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，作为无色油状物得到1-(2,4-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-酮(1.18g，86％)。在1-(2,4-二氯吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-酮(0.93g)的THF(13mL)溶液加入肼一水合物(1.3mL)，在室温搅拌12小时后，升温至50℃，搅拌25小时。减压蒸馏除去反应溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，作为无色油状物得到化合物(4a)(0.55g，66％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.06(1H，d，J＝5.73Hz)，7.48(1H，d，J＝5.73Hz)，3.69(1H，q，J＝6.83Hz)，1.35(1H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z196[M+H]+。
实施例4(2)
3-{3-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基}喹啉(4b)
在化合物(4a)(0.55g)中依次加入二氢吡喃(10.0mL)、(+)-10-樟脑磺酸(0.062g)，在80℃搅拌30分钟。冷却后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，作为无色油状物得到4-氯-3-异丙基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.727g，93％)。然后，在该无色油状物(0.727g)、喹啉-3-硼酸(0.539g)和碳酸钠水溶液(1M，13mL)的乙二醇二甲醚(26mL)溶液中，在氮气气氛下，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.149g)，在85℃搅拌25小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，加入THF(5.2mL)和浓盐酸(2.6mL)，在60℃搅拌1小时。用碳酸氢钠水溶液调为pH7，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，作为白色固体得到化合物(4b)(0.395g，3阶段收率52％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.3(1H，s)，9.14(1H，d，J＝2.10Hz)，8.63(1H，d，J＝2.10Hz)，8.43(1H，d，J＝5.85Hz)，8.13(1H，d，J＝8.05Hz)，8.12(1H，d，J＝8.05Hz)，7.85(1H，td，J＝8.05，1.22Hz)，7.69(1H，td，J＝8.05，1.22Hz)，7.55(1H，d，J＝5.85Hz)，3.00(1H，d，J＝6.83Hz)，1.01(1H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z289[M+H]+。
实施例4(3)
2-溴-4-{4-(喹啉-3-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}苄腈(4c)
按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用化合物(4b)，作为白色固体得到化合物(4c)(44％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.18(1H，d，J＝1.95Hz)，8.70(1H，d，J＝2.20Hz)，8.68(1H，d，J＝5.98Hz)，8.31(1H，d，J＝1.95Hz)，8.15―8.12(4H，m)，8.06(1H，d，J＝5.98Hz)，7.88(1H，t，J＝7.31Hz)，7.72(1H，t，J＝7.31Hz)，3.05(1H，q，J＝6.71Hz)，1.07(6H，d，J＝6.71Hz)；LRMS(ESI)m/z468[M+H]+。
实施例4(4)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-基}苯甲酰胺(4)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(4c)，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(4)(2阶段收率，30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.19(1H，d，J＝1.95Hz)，8.70(1H，d，J＝1.95Hz)，8.60(1H，d，J＝5.85Hz)，8.48(1H，d，J＝7.56Hz)，8.16(1H，d，J＝8.54Hz)，8.13(1H，d，J＝8.54Hz)，7.92(1H，brs)，7.87-7.84(3H，m)7.72(1H，t，J＝7.44Hz)，7.23(1H，brs)，7.02(1H，d，J＝1.95Hz)，6.90(1H，dd，J＝8.54，1.95Hz)，4.56(1H，d，J＝4.15Hz)，3.49(1H，brs)，3.05(1H，q，J＝6.83Hz)，2.03(1H，d，J＝10.9Hz)，1.84(1H，d，J＝10.9Hz)，1.37-1.20(4H，m)，1.07(1H，q，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z521[M+H]+。
实施例5
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-1-基}苯甲酰胺(5)
实施例5(1)
2-溴-4-{4-(喹啉-3-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}苄腈(5a)
按照实施例4(1)，通过代替2,4-二氯吡啶而使用3,5-二溴吡啶，作为白色固体得到4-溴-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(3阶段收率，45％)。按照实施例4(2)，通过代替化合物(4a)而使用4-溴-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶，得到3-{3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基}喹啉(3阶段收率66％)。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-{3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基}喹啉，作为白色固体得到化合物(5a)(73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.53(1H，s)，9.11(1H，d，J＝1.71Hz)，8.65(1H，d，J＝1.95Hz)，8.46(1H，s)，8.39(1H，d，J＝1.95Hz)，8.17-8.14(4H，m)，7.88(1H，t，J＝7.50Hz)，7.73(1H，t，J＝7.50Hz)，2.94(1H，q，J＝6.95Hz)，1.06(6H，d，J＝6.95Hz)；LRMS(ESI)m/z468[M+H]+。
实施例5(2)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-1-基}苯甲酰胺(5)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(5a)，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}苄腈，按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(5)(2阶段收率，41％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.36(1H，s)，9.11(1H，d，J＝1.71Hz)，8.64(1H，d，J＝1.95Hz)，8.49(1H，d，J＝7.32Hz)，8.37(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.29Hz)，8.12(1H，d，J＝8.29Hz)，7.94-7.83(3H，m)，7.72(1H，t，J＝7.56Hz)，7.23(1H，brs)，7.09(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.29，1.71Hz)，4.56(1H，d，J＝4.59Hz)，3.52-3.38(2H、m)，2.95(1H，q，J＝7.07Hz)，2.04(2H，d，J＝10.7Hz)，1.84(2H，d，J＝10.7Hz)，1.42-1.22(4H，m)，1.06(6H，d，J＝7.07Hz)；LRMS(ESI)m/z521[M+H]+。
实施例6
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(6)
实施例6(1)
3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物(6a)
按照实施例3(1)，通过代替丙醛而使用异丁醛，作为黄色油状物得到3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3阶段收率，62％)，按照实施例1(2)，通过代替化合物(1a)而使用3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，作为白色固体得到化合物(6a)(81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.37(1H，d，J＝5.9Hz)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05-7.15(1H，m)，3.39(1H，q，J＝6.8Hz)，1.45(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z178[M+H]+。
实施例6(2)
4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(6b)
按照实施例1(3)，通过代替化合物(1b)而使用化合物(6a)，作为白色固体得到化合物(6b)(58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.41(1H，d，J＝4.88Hz)，7.27(1H，d，J＝4.88Hz)，3.64(1H，q，J＝6.95Hz)，1.37(1H，d，J＝6.95Hz)；LRMS(ESI)m/z196[M+H]+。
实施例6(3)
3-{3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基}喹啉(6c)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(6b)，作为白色固体得到化合物(6c)(65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ13.5(1H，s)，9.08(1H，d，J＝2.20Hz)，8.62(1H，d，J＝2.20Hz)，8.59(1H，d，J＝4.63Hz)，8.15(1H，d，J＝9.39Hz)，8.12(1H，d，J＝9.39Hz)，7.88(1H，td，J＝7.60，1.46Hz)，7.73(1H，t，J＝7.60Hz)，7.21(1H，d，J＝4.63Hz)，2.90(1H，q，J＝6.83Hz)，1.00(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z289[M+H]+。
实施例6(4)
2-溴-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(6d)
按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用化合物(6c)，作为白色固体得到化合物(6d)(59％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.13(1H，d，J＝2.20Hz)，8.99(1H，d，J＝1.71Hz)，8.85(1H，d，J＝4.88Hz)，8.69(1H，s)，8.65(1H，dd，J＝8.54，1.95Hz)，8.18-8.12(3H，m)，7.90(1H，t，J＝7.25Hz)，7.74(1H，t，J＝7.25Hz)，7.53(1H，d，J＝4.88Hz)，2.97(1H，q，J＝6.83Hz)，1.05(1H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z468[M+H]+。
实施例6(5)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(6)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，作为白色固体得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(6)(2阶段收率，62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H，d，J＝1.95Hz)，8.69(1H，d，J＝4.88Hz)，8.63(1H，s)，8.36(1H，d，J＝7.07Hz)，8.11(1H，d，J＝9.64Hz)，8.07(1H，d，J＝9.64Hz)，7.86-7.66(5H，m)，7.42(1H，dd，J＝8.54，1.71Hz)，7.36(1H，d，J＝4.63Hz)，7.07(1H，brs)，4.53(1H，s)，3.46(1H，brs)，2.90(1H，q，J＝6.83Hz)，2.06(2H，d，J＝11.4Hz)，1.83(2H，d，J＝11.4Hz)，1.34-1.17(4H，m)，0.99(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z521[M+H]+。
实施例7
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(7)
实施例7(1)
2-溴-4-{3-异丙基-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(7a)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(6b)，代替喹啉-3-硼酸使用吡啶-3-硼酸，得到3-异丙基-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-异丙基-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，得到化合物(7a)(2阶段收率，60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.96(1H，d，J＝2.14Hz)，8.82-8.77(3H，m)，8.63(1H，dd，J＝8.60，2.14Hz)，8.13(1H，d，J＝8.60Hz)，8.09(1H，dt，J＝7.85，1.95Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.85，4.76Hz)，7.41(1H，d，J＝4.76Hz)，2.95(1H，q，J＝6.83Hz)，1.08(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z418[M+H]+。
实施例7(2)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(7)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(7a)，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(7)(2阶段收率，79％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.80(1H，s)，8.76(1H，d，J＝4.39Hz)，8.69(1H，d，J＝4.63Hz)，8.40(1H，d，J＝6.83Hz)，8.06(1H，d，J＝7.32Hz)，7.84(1H，s)，7.80(1H，brs)，7.77(1H，d，J＝8.23Hz)，7.65-7.45(2H，m)，7.28(1H，d，J＝4.39Hz)，7.12(1H，brs)，4.59(1H，d，J＝3.90Hz)，3.51(1H，m)，2.93(1H，q，J＝6.65Hz)，2.10(2H，d，J＝10.5Hz)，1.87(2H，d，J＝10.5Hz)，1.42-1.22(4H，m)，1.06(6H，d，J＝6.65Hz)；LRMS(ESI)m/z471[M+H]+。
实施例8
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(8)
实施例8(1)
2-溴-4-{3-异丙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(8a)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(6b)，代替喹啉-3-硼酸使用吡啶-4-硼酸，得到3-异丙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-异丙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，得到化合物(8a)(2阶段收率，62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.92(1H，d，J＝1.22Hz)，8.82(1H，d，J＝4.63Hz)，8.79(1H，d，J＝5.12Hz)，8.63(1H，dd，J＝8.54，1.22Hz)，8.14(1H，d，J＝8.54Hz)，7.66(2H，d，J＝5.12Hz)，7.38(1H，d，J＝4.63Hz)，2.99(1H，q，J＝6.58Hz)，1.09(6H，d，J＝6.58Hz)；LRMS(ESI)m/z418[M+H]+。
实施例8(2)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(8)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(8a)，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(8)(2阶段收率，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.77(2H，d，J＝5.85Hz)，8.70(1H，d，J＝4.63Hz)，8.40(1H，d，J＝7.32Hz)，7.83(1H，d，J＝1.71Hz)，7.77(1H，d，J＝8.78Hz)，7.77(1H，brs)，7.63(2H，d，J＝5.85Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.78，1.71Hz)，7.25(1H，d，J＝4.63Hz)，7.12(1H，brs)，4.58(1H，d，J＝1.22Hz)，3.50(1H，brs)，2.96(1H，q，J＝6.83Hz)，2.10(2H，d，J＝10.6Hz)，1.87(2H，d，J＝10.6Hz)，1.42-1.22(4H，m)，1.07(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z471[M+H]+。
实施例9
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(9)
实施例9(1)
2-溴-4-{3-异丙基-4-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄 腈(9a)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(6b)，代替喹啉-3-硼酸而使用苯并呋喃-2-硼酸，得到3-异丙基-4-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-异丙基-4-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，得到化合物(9a)(2阶段收率，25％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.96(1H，d，J＝2.00Hz)，8.81(1H，d，J＝4.88Hz)，8.62(1H，dd，J＝8.72，2.00Hz)，8.14(1H，d，J＝8.71Hz)，7.83(1H，d，J＝7.56Hz)，7.80-7.73(3H，m)，7.48(1H，t，J＝7.31Hz)，3.83(1H，q，J＝6.59Hz)，1.29(6H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z457[M+H]+。
实施例9(2)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(9)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(9a)，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(苯并呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(9)(2阶段收率，46％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.73(1H，d，J＝4.88Hz)，8.43(1H，d，J＝7.07Hz)，7.86-7.76(5H，m)，7.69(2H，s)，7.48-7.46(2H，m)，7.39(1H，t，J＝7.44Hz)，7.15(1H，brs)，4.60(1H，s)，3.80(1H，q，J＝6.83Hz)，3.52(1H，brs)，2.13(2H，d，J＝10.0Hz)，1.90(2H，d，J＝10.0Hz)，1.41-1.24(10H，m)；LRMS(ESI)m/z510[M+H]+。
实施例10
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(10)
实施例10(1)
2-溴-4-{3-异丙基-4-(呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(10a)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(6b)，代替喹啉-3-硼酸而使用呋喃-2-硼酸，得到3-异丙基-4-(呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-异丙基-4-(呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，得到化合物(10a)(2阶段收率，40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.95(1H，d，J＝2.08Hz)，8.71(1H，d，J＝5.00Hz)，8.60(1H，dd，J＝8.78，2.08Hz)，8.12(1H，d，J＝8.78Hz)，8.10(1H，d，J＝1.71Hz)，7.60(1H，d，J＝5.00Hz)，7.31(1H，d，J＝3.42Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.42，1.71Hz)，3.80(1H，q，J＝6.83Hz)，1.26(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z407[M+H]+。
实施例10(2)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(10)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(10a)，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(呋喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(10)(2阶段收率，59％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.62(1H，d，J＝4.75Hz)，8.40(1H，d，J＝7.07Hz)，8.07(1H，s)，7.83(1H，s)，7.83(1H，brs)，7.75(1H，d，J＝8.53Hz)，7.49(1H，d，J＝4.75Hz)，7.45(1H，d，J＝8.53Hz)，7.24(1H，d，J＝2.93Hz)，7.12(1H，brs)，6.79(1H，d，J＝2.93Hz)，4.59(1H，d，J＝3.66Hz)，3.76(1H，q，J＝6.59Hz)，3.50(1H，brs)，2.10(2H，d，J＝10.5Hz)，1.87(2H，d，J＝10.5Hz)，1.32-1.30(10H，m)；LRMS(ESI)m/z460[M+H]+。
实施例11
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(11)
实施例11(1)
2-溴-4-{3-异丙基-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基} 苄腈(11a)
按照实施例1(4)，通过取代化合物(1c)而使用化合物(6b)，代替喹啉-3-硼酸而使用5-甲氧基吡啶-3-硼酸频哪醇酯，得到3-异丙基-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-异丙基-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，得到化合物(11a)(2阶段收率，45％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(1H，d，J＝1.77Hz)，8.80(1H，d，J＝4.63Hz)，8.63(1H，dd，J＝8.72，1.77Hz)，8.50(1H，d，J＝2.68Hz)，8.39(1H，s)，8.13(1H，d，J＝8.72Hz)，7.70(1H，s)，7.42(1H，d，J＝4.63Hz)，3.91(3H，s)，2.99(1H，q，J＝6.96Hz)，1.12(1H，d，J＝6.96Hz)；LRMS(ESI)m/z448[M+H]+。
实施例11(2)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(11)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(11a)，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(11)(2阶段收率，38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.71(1H，d，J＝4.63Hz)，8.49(1H，d，J＝2.80Hz)，8.42(1H，d，J＝7.07Hz)，8.39(1H，d，J＝1.89Hz)，7.85(1H，d，J＝1.95Hz)，7.83(1H，brs)，7.78(1H，d，J＝8.60Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.80，1.95Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.60，1.89Hz)，7.31(1H，d，J＝4.63Hz)，7.14(1H，brs)，4.59(1H，d，J＝4.15Hz)，3.91(3H，s)，3.52(1H，brs)，2.98(1H，q，J＝6.83Hz)，2.12(2H，d，J＝10.9Hz)，1.89(2H，d，J＝10.9Hz)，1.41-1.22(4H，m)，1.11(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z501[M+H]+。
实施例12
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(12)
实施例12(1)
2-溴-4-{3-异丙基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1- 基}苄腈(12a)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(6b)，代替喹啉-3-硼酸而使用1-甲基吲哚-5-硼酸频哪醇酯，得到3-异丙基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-异丙基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，得到化合物(12a)(2阶段收率，90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(1H，d，J＝1.95Hz)，8.69(1H，d，J＝4.88Hz)，8.64(1H，dd，J＝8.66，1.95Hz)，8.l0(1H，d，J＝8.66Hz)，7.74(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.29Hz)，7.45(1H，d，J＝3.05Hz)，7.33(1H，d，J＝8.29Hz)，7.31(1H，d，J＝4.88Hz)，6.54(1H，d，J＝3.05Hz)，3.87(3H，s)，3.12(1H，t，J＝6.83Hz)，1.03(1H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z470[M+H]+。
实施例12(2)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(12)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(12a)，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(12)(2阶段收率，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.62(1H，d，J＝4.63Hz)，8.42(1H，d，J＝7.32Hz)，7.91(1H，d，J＝1.77Hz)，7.80(1H，brs)，7.78(1H，d，J＝8.72Hz)，7.75(1H，d，J＝1.40Hz)，7.62(1H，d，J＝8.48Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.72，1.77Hz)，7.45(1H，d，J＝2.93Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.48，1.40Hz)，7.22(1H，d，J＝4.63Hz)，7.12(1H，brs)，6.55(1H，d，J＝2.93Hz)，4.58(1H，d，J＝4.15Hz)，3.88(3H，s)，3.52(1H，brs)，3.12(1H，q，J＝6.83Hz)，2.13(2H，d，J＝11.5Hz)，1.89(2H，d，J＝11.5Hz)，1.41-1.22(4H，m)，1.04(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z523[M+H]+。
实施例13
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(13)
实施例13(1)
2-溴-4-〔3-异丙基-4-{1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基〕苄腈(13a)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(6b)，代替喹啉-3-硼酸而使用1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-硼酸频哪醇酯，得到3-异丙基-4-〔1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基〕-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-异丙基-4-〔1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基〕-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，得到化合物(13a)(2阶段收率，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09(1H，d，J＝1.95Hz)，8.88(1H，d，J＝4.88Hz)，8.76(1H，dd，J＝8.72，1.95Hz)，8.59(1H，d，J＝1.95Hz)，8.37(1H，d，J＝1.95Hz)，8.24(1H，d，J＝8.72Hz)，7.90(1H，d，J＝3.54Hz)，7.51(1H，d，J＝4.88Hz)，6.79(1H，d，J＝3.54Hz)，5.82(2H，s)，3.67(2H，t，J＝7.99Hz)，3.13(1H，d，J＝6.83Hz)，1.15(6H，d，J＝6.83Hz)，0.95(2H，d，J＝7.99Hz)，0.00(9H，s)；LRMS(ESI)m/z587[M+H]+。
实施例13(2)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-〔3-异丙基-4-{1-[(2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1- 基〕苯甲酰胺(13b)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(13a)，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-〔3-异丙基-4-{1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基〕苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-〔3-异丙基-4-{1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基〕苄腈，作为白色固体得到化合物(13b)(2阶段收率，55％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.78(1H，d，J＝4.63Hz)，8.59(1H，d，J＝1.71Hz)，8.52(1H，d，J＝7.07Hz)，8.36(1H，d，J＝1.95Hz)，7.98(1H，s)，7.93(1H，brs)，7.85-7.76(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.54，1.71Hz)，7.39(1H，d，J＝4.63Hz)，7.22(1H，brs)，6.78(1H，d，J＝3.66Hz)，5.82(2H，s)，4.68(1H，d，J＝4.15Hz)，3.67(2H，d，J＝8.05Hz)，3.61(1H，brs)，3.11(1H，q，J＝6.83Hz)，2.22(2H，d，J＝10.49Hz)，1.99(2H，d，J＝10.49Hz)，1.51-1.33(4H，m)，1.14(6H，d，J＝6.83Hz)，0.95(2H，d，J＝8.05Hz)，0.00(9H，s)；LRMS(ESI)m/z640[M+H]+。
实施例13(3)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(13)
在化合物(13b)(0.100g)的THF(0.78mL)溶液加入盐酸(6.0M的水溶液，0.78mL)，在50℃搅拌12小时。用氢氧化钠水溶液调为pH10，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，在残渣加入氯仿和醚，滤取析出物，作为白色固体得到化合物(13)(0.057g，71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.9(1H，s)，8.67(1H，d，J＝4.63Hz)，8.44-8.41(2H，m)，8.20(1H，d，J＝1.95Hz)，7.90(1H，d，J＝2.20Hz)，7.84(1H，brs)，7.78(1H，d，J＝8.54Hz)，7.62(1H，d，J＝3.18Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.54，2.20Hz)，7.29(1H，d，J＝4.63Hz)，7.14(1H，brs)，6.59(1H，dd，J＝3.18，1.95Hz)，4.59(1H，d，J＝4.39Hz)，3.53(1H，brs)，3.03(1H，q，J＝6.83Hz)，2.12(2H，d，J＝10.9Hz)，1.89(2H，d，J＝10.9Hz)，1.42-1.22(4H，m)，1.06(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z510[M+H]+。
实施例14
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(14)
实施例14(1)
2-溴-4-{3-异丙基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苄腈(14a)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(6b)，代替喹啉-3-硼酸而使用1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-硼酸，得到3-异丙基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-异丙基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，得到化合物(14a)(2阶段收率，34％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(1H，d，J＝1.22Hz)，8.77(1H，d，J＝4.88Hz)，8.66(1H，dd，J＝8.72，1.40Hz)，8.47(1H，d，J＝1.40Hz)，8.24(1H，d，J＝1.22Hz)，8.15(1H，d，J＝8.72Hz)，7.68(1H，d，J＝3.30Hz)，7.40(1H，d，J＝4.88Hz)，6.61(1H，d，J＝3.30Hz)，3.92(3H，s)，3.04(1H，q，J＝6.58Hz)，1.06(1H，d，J＝6.58Hz)；LRMS(ESI)m/z471[M+H]+。
实施例14(2)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(14)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(14a)，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(14)(2阶段收率，30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.66(1H，d，J＝4.63Hz)，8.45(1H，d，J＝1.95Hz)，8.41(1H，d，J＝7.07Hz)，8.21(1H，d，J＝1.95Hz)，7.87(1H，d，J＝1.71Hz)，7.82(1H，brs)，7.77(1H，d，J＝8.78Hz)，7.65(1H，d，J＝3.42Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.78，1.71Hz)，7.27(1H，d，J＝4.63Hz)，7.11(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝3.42Hz)，4.59(1H，d，J＝3.90Hz)，3.91(3H，s)，3.50(1H，brs)，3.01(1H，q，J＝6.83Hz)，2.11(2H，d，J＝10.7Hz)，1.88(2H，d，J＝10.7Hz)，1.42-1.22(4H，m)，1.04(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z524[M+H]+。
实施例15
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(1-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(15)
实施例15(1)
2-溴-4-{3-异丙基-4-(1-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(15a)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(6b)，代替喹啉-3-硼酸而使用1-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-硼酸，得到3-异丙基-4-(1-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-异丙基-4-(1-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，得到化合物(15a)(2阶段收率，40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(1H，d，J＝2.07Hz)，8.78(1H，d，J＝4.82Hz)，8.66(1H，d，J＝8.78Hz)，8.50(1H，d，J＝2.07Hz)，8.29(1H，d，J＝2.07Hz)，8.15(1H，d，J＝8.78Hz)，7.82(1H，d，J＝3.60Hz)，7.43(1H，d，J＝4.82Hz)，6.70(1H，d，J＝3.60Hz)，5.69(2H，s)，3.27(3H，s)，3.03(1H，q，J＝6.83Hz)，1.05(1H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z501[M+H]+。
实施例15(2)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(1-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(15)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(15a)，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(1-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(1-甲氧基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(15)(2阶段收率，45％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(1H，d，J＝4.63Hz)，8.48(1H，d，J＝1.46Hz)，8.41(1H，d，J＝6.83Hz)，8.26(1H，d，J＝1.46Hz)，7.87(1H，s)，7.84-7.78(3H，m)，7.47(1H，dd，J＝8.78，1.22Hz)，7.30(1H，d，J＝4.63Hz)，7.12(1H，brs)，6.68(1H，d，J＝3.66Hz)，5.68(2H，s)，4.59(1H，d，J＝2.93Hz)，3.50(1H，brs)，3.26(3H，s)，3.00(1H，q，J＝6.83Hz)，2.11(2H，d，J＝11.7Hz)，1.88(2H，d，J＝10.9Hz)，1.42-1.22(4H，m)，1.03(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z554[M+H]+。
实施例16
4-{4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基} -2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺(16)
实施例16(1)
4-{4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2- 溴苄腈(16a)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(6b)，代替喹啉-3-硼酸而使用1-苄基-1H-吡唑-4-基硼酸频哪醇酯，得到4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，得到化合物(16a)(2阶段收率，52％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.94-8.98(1H，m)，8.67(1H，dd，J＝4.9，1.0Hz)，8.58-8.65(1H，m)，8.37(1H，s)，8.11(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，7.89(1H，s)，7.28-7.44(6H，m)，5.47(2H，s)，3.35(1H，q，J＝6.8Hz)，1.13(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z497[M+H]+。
实施例16(2)
4-{4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基} -2-(反式-4-羟基环己基氨基)苄腈(16b)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(16a)，得到化合物(16b)(71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.59(1H，d，J＝4.9Hz)，8.35(1H，s)，8.03(1H，d，J＝1.9Hz)，7.88(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝8.6，1.9Hz)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.29-7.43(5H，m)，7.25(1H，d，J＝4.9Hz)，5.83(1H，d，J＝7.8Hz)，5.47(2H，s)，4.60(1H，d，J＝4.4Hz)，3.30-3.52(3H，m)，1.80-2.20(4H，m)，1.20-1.50(4H，m)，1.12(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z532[M+H]+。
实施例16(3)
4-{4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基} -2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺(16)
按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用化合物(16b)，作为白色固体得到化合物(16)(82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.57(1H，d，J＝4.6Hz)，8.40(1H，d，J＝7.3Hz)，8.34(1H，s)，7.85-7.90(2H，m)，7.80(1H，brs)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.28-7.43(5H，m)，7.21(1H，d，J＝4.6Hz)，7.12(1H，brs)，5.47(2H，s)，4.58(1H，d，J＝4.4Hz)，3.30-3.60(3H，m)，1.80-2.20(4H，m)，1.20-1.45(4H，m)，1.13(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z550[M+H]+。
实施例17
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(17)
实施例17(1)
2-溴-4-{3-异丙基-4-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(17a)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(6b)，代替喹啉-3-硼酸而使用噻吩-3-基硼酸，得到3-异丙基-4-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-异丙基-4-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，得到化合物(17a)(2阶段收率，52％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(1H，s)，8.60-8.75(2H，m)，7.78-8.17(3H，m)，7.44(1H，d，J＝4.9Hz)，7.35(1H，d，J＝4.9Hz)，3.24(1H，q，J＝6.8Hz)，1.13(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z423[M+H]+。
实施例17(2)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苄腈(17b)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(17a)，得到化合物(17b)(61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)8.64(1H，d，J＝4.6Hz)，8.02(1H，d，J＝2.0Hz)，7.91(1H，dd，J＝3.0，1.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝4.9，3.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝4.9，1.4Hz)，7.28(1H，d，J＝4.6Hz)，5.84(1H，d，J＝7.6Hz)，4.61(1H，d，J＝4.4Hz)，3.30-3.52(2H，m)，3.22(1H，q，J＝6.8Hz)，1.80-2.20(4H，m)，1.20-1.50(4H，m)，1.11(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z458[M+H]+。
实施例17(3)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(17)
按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用化合物(17b)，作为白色固体得到化合物(17)(89％)。
1H-NMR(DMSO-d6)8.63(1H，d，J＝4.6Hz)，8.41(1H，d，J＝7.3Hz)，7.90(1H，dd，J＝3.0，1.2Hz)，7.86(1H，d，J＝2.2Hz)，7.74-7.82(3H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，7.24(1H，d，J＝4.6Hz)，7.12(1H，brs)，4.58(1H，d，J＝4.2Hz)，3.30-3.60(2H，m)，3.22(1H，q，J＝6.8Hz)，1.80-2.20(4H，m)，1.20-1.45(4H，m)，1.12(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z476[M+H]+。
实施例18
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(18)
实施例18(1)
2-溴-4-{3-异丙基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基} 苄腈(18a)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(6b)，代替喹啉-3-硼酸而使用6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，得到3-异丙基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-异丙基-4-(噻吩-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，得到化合物(18a)(2阶段收率，60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.97(1H，d，J＝1.7Hz)，8.76(1H，d，J＝4.9Hz)，8.63(1H，dd，J＝8.8，1.7Hz)，8.42(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝4.9Hz)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，3.96(3H，s)，3.06(1H，q，J＝6.6Hz)，1.12(6H，d，J＝6.6Hz)；LRMS(ESI)m/z448[M+H]+。
实施例18(2)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(18b)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(18a)，得到化合物(18b)(77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.68(1H，d，J＝4.6Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.95-8.05(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.7，1.7Hz)，7.63(1H，d，J＝8.7Hz)，7.28(1H，d，J＝4.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.5Hz)，5.86(1H，d，J＝7.6Hz)，4.61(1H，d，J＝4.4Hz)，3.96(3H，s)，3.30-3.52(2H，m)，3.03(1H，q，J＝6.8Hz)，1.80-2.20(4H，m)，1.20-1.50(4H，m)，1.11(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z483[M+H]+。
实施例18(3)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(18)
按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用化合物(18b)，作为白色固体得到化合物(18)(63％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(1H，d，J＝4.6Hz)，8.37-8.45(2H，m)，7.99(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝1.7Hz)，7.82(1H，brs)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.6，1.7Hz)，7.25(1H，d，J＝4.6Hz)，7.13(1H，brs)，7.03(1H，d，J＝8.6Hz)，4.59(1H，d，J＝4.4Hz)，3.96(3H，s)，3.30-3.60(2H，m)，3.03(1H，q，J＝6.8Hz)，1.80-2.20(4H，m)，1.20-1.45(4H，m)，1.12(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z501[M+H]+。
实施例19
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(19)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(6b)，代替喹啉-3-硼酸而使用5,6,7,8-四氢喹啉-3-基硼酸，得到3-异丙基-4-(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-异丙基-4-(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，得到2-溴-4-{3-异丙基-4-(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用2-溴-4-{3-异丙基-4-(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(19)(4阶段收率，2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.67(1H，d，J＝4.6Hz)，8.50(1H，s)，8.42(1H，d，J＝7.1Hz)，7.86(1H，d，J＝1.9Hz)，7.84(1H，brs)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，7.25(1H，d，J＝4.6Hz)，7.14(1H，brs)，4.60(1H，d，J＝4.2Hz)，3.30-3.60(2H，m)，3.01(1H，q，J＝6.8Hz)，2.82-2.95(4H，m)，1.80-2.20(8H，m)，1.20-1.45(4H，m)，1.13(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z525[M+H]+。
实施例20
2-(苄基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基} 苯甲酰胺(20)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用苄胺，得到2-(苄基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(苄基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(20)(2阶段收率，22％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.91(1H，t，J＝5.8Hz)，8.68(1H，d，J＝4.9Hz)，8.61(1H，d，J＝2.2Hz)，8.09(2H，t，J＝9.2Hz)，7.87-7.66(4H，m)，7.57(1H，dd，J＝1.9，6.8Hz)，7.42-7.26(5H，m)，7.18(1H，t，J＝7.2Hz)，4.44(1H，d，J＝5.7Hz)，2.95-2.82(1H，m)，0.97(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z513[M+H]+。
实施例21
4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(吡啶-2-基 氨基)苯甲酰胺(21)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用2-氨基吡啶，得到4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(吡啶-2-基氨基)苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(吡啶-2-基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(21)(2阶段收率，14％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.68(1H，s)，9.16(1H，d，J＝2.4Hz)，8.79(1H，d，J＝4.6Hz)，8.71(1H，s)，8.26-8.24(2H，m)，8.16(2H，t，J＝8.4Hz)，7.97(2H，s)，7.94-7.97(1H，m)，7.77-7.67(2H，m)，7.44(1H，d，J＝4.6Hz)，6.92-6.88(1H，m)，2.99(1H，q，J＝6.8Hz)，1.07(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z500[M+H]+。
实施例22
4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{2-(吡咯 烷-1-基)乙基氨基}苯甲酰胺(22)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用N-(2-氨基乙基)吡咯烷，得到4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基}苄腈，作为白色固体得到化合物(22)(2阶段收率，61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H，d，J＝1.9Hz)，8.76(1H，d，J＝4.6Hz)，8.69(1H，d，J＝1.6Hz)，8.52(1H，t，J＝5.1Hz)，8.15(1H，t，J＝8.6Hz)，7.93-7.87(1H，m)，7.81-7.72(3H，m)，7.56(1H，dd，J＝1.9，6.5Hz)，7.42(1H，d，J＝4.6Hz)，2.96(1H，g，J＝6.8Hz)，2.80-2.70(2H，m)，2.55-2.49(6H，m)，1.74-1.68(4H，m)，1.06(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z520[M+H]+。
实施例23
4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{3-(甲硫 基)丙基氨基}苯甲酰胺(23)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用3-甲硫基丙胺，得到4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{3-(甲硫基)丙基氨基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{3-(甲硫基)丙基氨基}苄腈，作为白色固体得到化合物(23)(2阶段收率，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H，d，J＝2.4Hz)，8.69(1H，d，J＝4.6Hz)，8.61(1H，d，J＝1.9Hz)，8.48(1H，t，J＝5.4Hz)，8.09(2H，t，J＝9.2Hz)，7.86-7.76(3H，m)，7.70-7.65(1H，m)，7.51(1H，dd，J＝1.9，7.0Hz)，7.34(1H，d，J＝4.6Hz)，2.95-2.85(1H，m)，2.58-2.45(4H，m)，2.02(3H，s)，1.93-1.83(2H，m)，1.00(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z511[M+H]+。
实施例24
4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(1-甲基哌 啶-4-基氨基)苯甲酰胺(24)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用4-氨基-1-甲基哌啶，得到4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(24)(2阶段收率，40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H，d，J＝2.2Hz)，8.73(1H，d，J＝4.6Hz)，8.67(1H，d，J＝2.2Hz)，8.51(1H，d，J＝7.3Hz)，8.13(2H，t，J＝8.9Hz)，7.91-7.70(4H，m)，7.46(1H，dd，J＝1.9，6.8Hz)，7.40(1H，d，J＝4.6Hz)，2.94(1H，g，J＝6.8Hz)，2.71-2.67(2H，m)，2.18-2.02(8H，m)，1.54-1.47(2H，m)，1.03(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z520[M+H]+。
实施例25
4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(新戊基氨 基)苯甲酰胺(25)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用新戊胺，得到4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(新戊基氨基)苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(新戊基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(25)(2阶段收率，60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H，d，J＝2.4Hz)，8.75(1H，d，J＝4.9Hz)，8.67(1H，d，J＝2.2Hz)，8.13(2H，t，J＝8.6Hz)，7.91-7.70(4H，m)，7.49(1H，dd，J＝1.9，6.8Hz)，7.40(1H，d，J＝4.9Hz)，3.01-2.89(3H，m)，1.06-1.01(15H，m)；LRMS(ESI)m/z493[M+H]+。
实施例26
4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{3-(甲硫 基)苯基氨基}苯甲酰胺(26)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用3-(甲硫基)苯胺，得到4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{3-(甲硫基)苯基氨基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{3-(甲硫基)苯基氨基}苄腈，作为白色固体得到化合物(26)(2阶段收率，61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.11(1H，d，J＝2.2Hz)，8.75(1H，d，J＝4.9Hz)，8.67(1H，d，J＝2.2Hz)，8.60(1H，d，J＝1.9Hz)，7.91-7.70(4H，m)，7.49(1H，dd，J＝1.9，6.8Hz)，8.13(1H，t，J＝8.6Hz)，7.94-7.85(2H，m)，7.79-7.70(2H，m)，7.42(1H，d，J＝4.9Hz)，7.32-7.25(2H，m)，7.01(1H，d，J＝7.3Hz)，6.90(1H，d，J＝7.3Hz)，2.93(1H，g，J＝6.8Hz)，1.02(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z545[M+H]+。
实施例27
2-{2-(二甲基氨基)乙基氨基}-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(27)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用N,N-二甲基乙二胺，得到2-{2-(二甲基氨基)乙基氨基}-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-{2-(二甲基氨基)乙基氨基}-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(27)(2阶段收率，57％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.76(1H，d，J＝4.6Hz)，8.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.46(1H，t，J＝5.1Hz)，8.15(1H，t，J＝8.3Hz)，7.93-7.87(1H，m)，7.83-7.71(3H，m)，7.56(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.42(1H，d，J＝4.9Hz)，2.96(1H，g，J＝6.8Hz)，2.58-2.49(4H，m)，2.24(6H，s)，1.06(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z494[M+H]+。
实施例28
4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{2-(吡啶 -2-基)乙基氨基}苯甲酰胺(28)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用3-(2-氨基乙基)吡啶，得到4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{2-(吡啶-2-基)乙基氨基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{2-(吡啶-2-基)乙基氨基}苄腈，作为白色固体得到化合物(28)(2阶段收率，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.15(1H，d，J＝2.2Hz)，8.78(1H，d，J＝4.9Hz)，8.69-8.61(3H，m)，8.45(1H，dd，J＝1.6，3.2Hz)，8.16(1H，t，J＝8.1Hz)，7.95-7.72(6H，m)，7.56(1H，dd，J＝1.9，6.8Hz)，7.44(1H，d，J＝4.9Hz)，7.38-7.34(1H，m)，3.55-3.47(2H，m)，3.03-2.92(3H，m)，1.07(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z528[M+H]+。
实施例29
2-{3-(二甲基氨基)丙基氨基}-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(29)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用N,N-二甲基-1,3-丙烷二胺，得到2-{3-(二甲基氨基)丙基氨基}-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-{3-(二甲基氨基)丙基氨基}-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(29)(2阶段收率，14％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H，d，J＝2.2Hz)，8.75(1H，d，J＝4.9Hz)，8.67(1H，d，J＝2.2Hz)，8.50-8.46(1H，m)，8.14(1H，t，J＝8.4Hz)，7.91-7.70(4H，m)，7.52(1H，dd，J＝1.9，6.8Hz)，7.41(1H，d，J＝4.9Hz)，2.94(1H，q，J＝6.8Hz)，2.80-2.66(1H，m)，2.50-2.44(8H，m)，1.97-1.88(2H，m)，1.04(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z508[M+H]+。
实施例30
2-(环己基甲基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -1-基}苯甲酰胺(30)
按照例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用氨基甲基环己烷，得到2-(环己基甲基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(环己基甲基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(30)(2阶段收率，56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.67(1H，d，J＝4.9Hz)，8.30(1H，d，J＝1.9Hz)，8.24(1H，d，J＝8.1Hz)，7.94(1H，d，J＝8.1Hz)，7.86-7.82(2H，m)，7.71-7.60(2H，m)，7.16(1H，d，J＝4.9Hz)，3.16(2H，t，J＝5.9Hz)，2.97(1H，q，J＝7.0Hz)，1.95-1.90(2H，m)，1.79-1.71(5H，m)，1.32-1.01(11H，m)；LRMS(ESI)m/z519[M+H]+。
实施例31
4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(2-吗啉乙 基氨基)苯甲酰胺(31)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用2-吗啉乙胺，得到4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(2-吗啉乙基氨基)苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(2-吗啉乙基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(31)(2阶段收率，43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.06(1H，d，J＝1.9Hz)，8.67(1H，d，J＝4.9Hz)，8.30(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.96-7.91(2H，m)，7.89-7.83(2H，m)，7.72-7.65(1H，m)，7.54(1H，d，J＝4.9Hz)，7.18(1H，d，J＝1.9Hz)，3.43-3.40(2H，m)，2.96(1H，q，J＝6.8Hz)，2.76(2H，t，J＝5.9Hz)，2.57-2.54(4H，m)，1.14(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z536[M+H]+。
实施例32
4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(异噁唑-3- 基氨基)苯甲酰胺(32)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用3-氨基异噁唑，得到4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(异噁唑-3-基氨基)苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(异噁唑-3-基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(32)(2阶段收率，40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.14-9.13(2H，m)，8.77(1H，d，J＝4.9Hz)，8.73-8.69(2H，m)，8.14(2H，t，J＝8.6Hz)，8.02(2H，s)，7.92-7.85(1H，m)，7.75-7.70(1H，m)，7.43(1H，d，J＝4.9Hz)，6.57(1H，s)，2.97(1H，q，J＝6.5Hz)，1.06(6H，d，J＝6.5Hz)；LRMS(ESI)m/z490[M+H]+。
实施例33
4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(4-吗啉苯 基氨基)苯甲酰胺(33)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用4-吗啉苯胺，得到4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(4-吗啉苯基氨基)苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(4-吗啉苯基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(33)(2阶段收率，11％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.10(1H，s)，8.72(1H，d，J＝4.6Hz)，8.66(1H，s)，8.28(1H，d，J＝2.2Hz)，8.13(2H，t，J＝8.6Hz)，7.88(1H，t，J＝8.6Hz)，7.72(1H，t，J＝7.6Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.2，6.5Hz)，7.40-7.39(2H，m)，7.22(2H，d，J＝8.6Hz)，7.01-6.98(2H，m)，3.75-3.72(4H，m)，3.09-3.05(4H，m)，2.98-2.87(1H，m)，1.00(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z584[M+H]+。
实施例34
4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{4-(吡咯 烷-1-羰基)苯基氨基}苯甲酰胺(34)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用(4-氨基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮，得到4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基}苄腈，作为白色固体得到化合物(34)(2阶段收率，59％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.12(1H，d，J＝1.9Hz)，8.76(1H，d，J＝4.6Hz)，8.64(2H，dd，J＝1.9，11.9Hz)，8.13(2H，t，J＝4.6Hz)，7.96-7.69(4H，m)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz)，7.42(1H，d，J＝4.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，2.99-2.89(1H，m)，2.52-2.48(4H，m)，1.92-1.72(4H，m)，1.01(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z596[M+H]+。
实施例35
4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{4-(吡咯 烷-1-基甲基)苯基氨基}苯甲酰胺(35)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-氨基环己醇而使用4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺，得到4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过取代化合物(1f)而使用4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-{4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基氨基}苄腈，作为白色固体得到化合物(35)(2阶段收率，53％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(1H，d，J＝2.2Hz)，8.63(1H，d，J＝10.8Hz)，8.47-8.39(1H，m)，8.12-8.01(2H，m)，7.92-7.64(3H，m)，7.55-7.45(2H，m)，7.26-7.12(5H，m)，3.62(2H，s)，2.78-2.68(1H，m)，2.40-2.23(4H，m)，1.72-1.50(4H，m)，0.92(6H，d，J＝6.5Hz)；LRMS(ESI)m/z582[M+H]+。
实施例36
4-{4-(1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(反式-4- 羟基环己基氨基)苯甲酰胺(36)
实施例36(1)
2-溴-4-{4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(36a)
按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用化合物(6b)，作为白色固体得到化合物(36a)(93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.87(1H，d，J＝2.2Hz)，8.67(1H，d，J＝5.1Hz)，8.55(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，8.13(1H，d，J＝8.6Hz)，7.59(1H，d，J＝5.1Hz)，3.73(1H，q，J＝6.8Hz)，1.45(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z375[M+H]+。
实施例36(2)
4-{4-(1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-溴苄腈 (36b)
将化合物(36a)(0.196g)、碳酸钾(0.145g)、氧化铜(II)(纳米粉末)(0.021g)和咪唑(0.042g)的DMF(2.0mL)溶液在120℃搅拌20小时。用氯仿稀释反应液，用硅藻土(Celite)过滤不溶物，蒸馏除去溶剂，加入乙酸乙酯和醚，滤取析出物，作为白色固体得到化合物(36b)(0.173g，81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.93(1H，d，J＝2.0Hz)，8.87(1H，d，J＝4.9Hz)，8.60(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，8.22(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.6Hz)，7.78(1H，s)，7.53(1H，d，J＝4.9Hz)，7.26(1H，s)，3.12(1H，q，J＝6.8Hz)，1.11(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z407[M+H]+。
实施例36(3)
4-{4-(1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(反式-4- 羟基环己基氨基)苯甲酰胺(36)
按照实施例1(6)和实施例1(7)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(36b)，作为白色固体得到化合物(36)(2阶段收率，27％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.76(1H，d，J＝4.9Hz)，8.41(1H，d，J＝4.9Hz)，8.21(1H，s)，7.85(1H，brs)，7.75-7.82(3H，m)，7.39-7.45(2H，m)，7.25(1H，s)，7.15(1H，brs)，4.60(1H，d，J＝4.4Hz)，3.30-3.60(2H，m)，3.10(1H，q，J＝6.8Hz)，1.80-2.20(4H，m)，1.20-1.45(4H，m)，1.10(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z460[M+H]+。
实施例37
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(37)
实施例37(1)
2-溴-4-{3-异丙基-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1- 基}苄腈(37a)
按照实施例36(2)，通过代替咪唑而使用4-苯基-1H-咪唑，作为白色固体得到化合物(37a)(72％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.96(1H，d，J＝2.2Hz)，8.91(1H，d，J＝4.9Hz)，8.63(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，8.31(1H，s)，8.30(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90(2H，d，J＝7.3Hz)，7.63(1H，d，J＝4.9Hz)，7.43(2H，t，J＝7.3Hz)，7.29(1H，t，J＝7.3Hz)，3.24(1H，q，J＝6.8Hz)，1.16(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z483[M+H]+。
实施例37(2)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(37)
按照实施例1(6)和实施例1(7)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(37a)，作为白色固体得到化合物(37)(2阶段收率，49％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.80(1H，d，J＝5.1Hz)，8.43(1H，d，J＝7.3Hz)，8.29(2H，s)，7.90(2H，d，J＝7.6Hz)，7.88(1H，brs)，7.75-7.83(2H，m)，7.50(1H，d，J＝5.1Hz)，7.38-7.47(3H，m)，7.29(1H，t，J＝7.6Hz)，7.17(1H，brs)，4.59(1H，d，J＝4.1Hz)，3.30-3.60(2H，m)，3.22(1H，q，J＝6.8Hz)，1.80-2.20(4H，m)，1.25-1.85(4H，m)，1.15(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z536[M+H]+。
实施例38
3-氯-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰 胺(38)
实施例38(1)
3-氯-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(38a)
按照实施例1(5)，通过代替2-溴-4-氟苄腈而使用3-氯-4-氟苄腈，作为白色固体得到化合物(38a)(79％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.16(1H，s)，8.73(1H，s)，8.67(1H，d，J＝4.4Hz)，8.41(1H，s)，8.13-8.22(2H，m)，8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.89-8.00(2H，m)，7.75(1H，t，J＝8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝4.4Hz)，3.02(1H，q，J＝6.8Hz)，1.04(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z424[M+H]+。
实施例38(2)
3-氯-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰 胺(38)
按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用化合物(38a)，作为白色固体得到化合物(38)(33％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.17(1H，d，J＝2.4Hz)，8.73(1H，s)，8.65(1H，d，J＝4.9Hz)，8.10-8.30(4H，m)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65-7.80(3H，m)，7.41(1H，d，J＝4.9Hz)，3.02(1H，q，J＝6.8Hz)，1.04(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z442[M+H]+。
实施例39
6-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}烟酰胺(39)
按照实施例1(5)，通过代替2-溴-4-氟苄腈而使用6-氯烟腈，得到6-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}烟腈粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用6-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}烟腈，作为白色固体得到化合物(39)(2阶段收率，51％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.15(1H，d，J＝2.2Hz)，9.08(1H，d，J＝1.7Hz)，8.79(1H，d，J＝4.6Hz)，8.71(1H，d，J＝2.2Hz)，8.48(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，8.42(1H，d，J＝8.6Hz)，8.24(1H，brs)，8.15-8.20(2H，m)，7.91(1H，td，J＝8.1，1.7Hz)，7.75(1H，t，J＝8.1Hz)，7.66(1H，brs)，7.48(1H，d，J＝4.6Hz)，2.98(1H，q，J＝6.8Hz)，1.07(6H，d，J＝6.8Hz)；LRMS(ESI)m/z409[M+H]+。
实施例40
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(40)
实施例40(1)
3-乙基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(40a)
在3-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(40.0g)的THF(550mL)溶液中，在内温从－40℃到－20℃之间滴加正丁基锂(2.69M，157.1mL)，在0℃搅拌1小时。然后在内温从－70℃到－60℃之间滴加甲基碘(28.6g)的THF(50mL)溶液，在－78℃搅拌30分钟。在冰水中注入反应液，用乙酸乙酯提取2次，将有机层合在一起用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。在所得的残渣中加入正己烷(300mL)，滤取析出物，减压干燥后，作为白色固体得到化合物(40a)(32.4g，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.28(1H，dd，J＝4.8Hz，1.6Hz)，7.56-7.54(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，6.72(1H，brs)，2.65(2H，q，J＝7.5Hz)，1.51(9H，s)，1.24(3H，t，J＝7.6Hz)；LRMS(ESI)m/z223[M+H]+。
实施例40(2)
3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(40b)
在化合物(40a)(32.4g)的THF(500mL)溶液中，在内温从－30℃到－10℃之间滴加正丁基锂(2.69M，118.7mL)，在0℃搅拌30分钟。然后在内温－40℃加入DMF(11.18g)的THF(50mL)溶液，升温至室温。在反应液中加入6N盐酸(200mL)，在60℃搅拌2小时。冷却后，加入乙酸乙酯(200mL)、水(100mL)，进行分配，将水层加入氢氧化钠(4M，300mL)，调为pH12，搅拌1小时。滤取析出物，加水清洗后，减压干燥，作为白色固体得到化合物(40b)(16.52g，86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.56(1H，brs)，8.30(1H，dd，J＝4.6，1.2Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.09-7.06(2H，m)，2.33(3H，s)；LRMS(ESI)m/z133[M+H]+。
实施例40(3)
3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物甲基氯苯甲酸盐(40c)
按照实施例1(2)，通过代替化合物(1a)而使用化合物(40b)，作为白色固体得到化合物(40c)(77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.07(1H，brs)，8.09(1H，d，J＝6.1Hz)，7.89-7.87(2H，m)，7.70-7.67(1H，m)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55-7.51(1H，m)，7.21(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝7.8，6.1Hz)，2.24(3H，s)；LRMS(ESI)m/z305[M+H]+。
实施例40(4)
4-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(40d)
按照实施例1(3)，通过代替化合物(1b)而使用化合物(40c)，作为白色固体得到化合物(40d)(39％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.63(1H，s)，8.08(1H，d，J＝5.1Hz)，7.30(1H，s)，7.07(1H，d，J＝5.1Hz)，2.42(3H，s)；LRMS(ESI)m/z167[M+H]+。
实施例40(5)
3-{3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}喹啉(40e)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(40d)，作为白色固体得到化合物(40e)(82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.53(1H，brs)，9.08(1H，d，J＝2.2Hz)，8.38(1H，d，J＝4.6Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz)，8.21(1H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82-7.78(1H，m)，7.66-7.62(1H，m)，7.17(1H，s)，7.08(1H，d，J＝4.9Hz)，1.98(3H，s)；LRMS(ESI)m/z260[M+H]+。
实施例40(6)
2-溴-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈(40f)
按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用化合物(40e)，作为白色固体得到化合物(40f)(96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H，d，J＝2.2Hz)，8.75(1H，d，J＝2.0Hz)，8.56(1H，d，J＝2.2Hz)，8.49(1H，d，J＝4.6Hz)，8.39(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，8.13-8.11(4H，m)，7.88-7.84(1H，m)，7.73-7.69(1H，m)，7.36(1H，d，J＝4.9Hz)，1.90(3H，s)；LRMS(ESI)m/z440[M+H]+。
实施例40(7)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基}苄腈(40h)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，作为白色固体得到化合物(40h)(76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.44(1H，d，J＝4.9Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84-7.80(1H，m)，7.68-7.64(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.47(1H，d，J＝1.7Hz)，7.37(1H，s)，7.15(1H，d，J＝4.9Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，4.54(1H，d，J＝7.6Hz)，3.79-3.72(1H，m)，3.52-3.43(1H，m)，2.28-2.25(2H，m)，2.11-2.07(2H，m)，1.99(3H，s)，1.54-1.34(4H，m)；LRMS(ESI)m/z474[M+H]+。
实施例40(8)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(40)
按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用化合物(40h)，作为白色固体得到化合物(40)(83％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz)，8.41-8.39(2H，m)，8.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，s)，7.87-7.83(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72-7.68(1H，m)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.25(1H，d，J＝4.2Hz)，7.12(1H，brs)，7.04(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，4.56(1H，d，J＝4.2Hz)，3.54-3.36(2H，m)，2.10-2.07(2H，m)，1.91(3H，s)，1.87-1.84(2H，m)，1.39-1.20(4H，m)；LRMS(ESI)m/z492[M+H]+。
实施例41
4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-(反式-4-羟基 环己基氨基)苯甲酰胺(41)
实施例41(1)
3-丙基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(41a)
按照实施例40(1)，通过代替甲基碘使用乙基碘，作为白色固体得到化合物(41a)(77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.29(1H，dd，J＝4.6，1.7Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.6，4.6Hz)，6.73(1H，brs)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，1.60-1.70(2H，m)，1.52(9H，s)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z237[M+H]+。
实施例41(2)
3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(41b)
按照实施例40(2)，通过代替化合物(40a)而使用化合物(41a)，作为白色固体得到化合物(41b)(99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.05(1H，brs)，8.31(1H，d，J＝4.9Hz)7.92(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.13(1H，s)，7.05(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，2.77(2H，q，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.6)；LRMS(ESI)m/z147[M+H]+。
实施例41(3)
4-氯-3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(41c)
按照实施例1(2)，通过代替化合物(1a)而使用化合物(41b)，得到3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物甲基氯苯甲酸盐的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(3)，通过代替化合物(1b)而使用3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物甲基氯苯甲酸盐，作为白色固体得到化合物(41c)(2阶段收率，33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.49(1H，brs)，8.14(1H，d，J＝5.1Hz)7.14(1H，s)，7.05(1H，d，J＝5.1Hz)，2.99(2H，q，J＝7.6Hz)，1.33(3H，t，J＝7.6)；LRMS(ESI)m/z181[M+H]+。
实施例41(4)
4-氯-3-乙基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶(41d)
在化合物(41c)(3.3g)的DMF(61mL)溶液中，在0℃加入氢化钠(0.877g，55％液体石蜡中的分散液(dispersioninParaffinLiquid))，搅拌10分钟后，加入[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(3.53mL)，在室温搅拌1小时。冷却后在反应液加入冰水，用乙酸乙酯提取，以水、饱和食盐水的顺序清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，残渣通过中性硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，作为无色油状物得到化合物(41d)(4.30g，76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.21(1H，d，J＝5.1Hz)，7.19(1H，s)，7.10(1H，d，J＝5.1Hz)，5.68(2H，s)，3.58(2H，t，J＝8.2Hz)，3.04(2H，q，J＝7.3Hz)，1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，0.97(2H，t，J＝8.2Hz)，0.00(9H，s)；LRMS(ESI)m/z311[M+H]+。
实施例41(5)
3-{3-乙基-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶}喹啉(41e)
将化合物(41d)(4.30g)、喹啉-3-硼酸(3.59g)、磷酸三钾(5.87g)、乙酸钯(0.062g)、2-二环己基膦基-2’、6’-二甲氧基联苯(Sphos，0.227g)的正丁醇(69mL)、水(28mL)混合溶液在氮气气氛下，在100℃搅拌1小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，作为白色固体得到化合物(41e)(4.3g，77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.08(1H，d，J＝2.2Hz)，8.42(1H，d，J＝4.9Hz)，8.28(1H，d，J＝2.2Hz)，8.24(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93-7.95(1H，m)，7.85-7.81(1H，m)，7.69-7.65(1H，m)，7.24(1H，s)，7.08(1H，d，J＝4.9Hz)，5.75(2H，s)，3.61-3.66(2H，m)，2.34-2.39(2H，m)，0.95-1.01(5H，m)，0.00(9H，s)；LRMS(ESI)m/z404[M+H]+。
实施例41(6)
3-{3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}喹啉(41f)
在化合物(41e)(4.30g)的THF(35.5mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M的THF溶液，32.0mL)，回流下搅拌23小时。用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过NH硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，作为白色固体得到化合物(41f)(1.65g，57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.73(1H，brs)，9.08(1H，d，J＝2.2Hz)，8.39(1H，d，J＝4.9Hz)，8.26(1H，d，J＝2.2Hz)，8.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，d，J＝7.3Hz)，7.82-7.78(1H，m)，7.64(1H，t，J＝7.6Hz)，7.21(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝4.9，1.0Hz)，2.36(2H，q，J＝7.6Hz)，0.94(3H，dd，J＝7.6，7.1Hz)；LRMS(ESI)m/z274[M+H]+。
实施例41(7)
2-溴-4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈(41h)
按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用化合物(41f)，作为白色固体得到化合物(41h)(98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.04(1H，d，J＝2.0Hz)，8.46(1H，d，J＝4.6Hz)，8.41(1H，d，J＝2.2Hz)，8.25(1H，d，J＝2.2Hz)，8.22(1H，d，J＝8.5Hz)，8.10(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78-7.85(2H，m)，7.67(1H，t，J＝7.6Hz)，7.39(1H，s)，7.17(1H，d，J＝4.9Hz)，2.35(2H，q，J＝7.3Hz)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z454[M+H]+。
实施例41(8)
4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-(反式-4-羟基 环己基氨基)苯甲酰胺(41)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(41h)，作为粗产物得到4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(41)(2阶段收率，51％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，brs)，8.56(1H，brs)，8.41-8.44(2H，m)，8.12-8.16(2H，m)，7.85-7.87(3H，m)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.73-7.70(1H，m)，7.46(1H，brs)，7.25(1H，d，J＝4.6Hz)，7.14(1H，brs)，7.04(1H，d，J＝8.3Hz)，4.57(1H，d，J＝3.2Hz)，3.51(1H，brs)，3.40(1H，brs)，2.33(2H，q，J＝7.2Hz)，2.10-2.13(2H，m)，1.86-1.88(2H，m)，1.25-1.40(4H，m)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)；LRMS(ESI)m/z506[M+H]+。
实施例42
反式-4-〔2-氨基甲酰基-5-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-1-基}苯基氨基〕环己基-2-氨基乙酸酯二甲烷磺酸酯(42)
在化合物(41)(0.300g)的DMF(5.93mL)溶液中，加入N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.260g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.291g)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(0.007g)，在氩气流下、室温搅拌5小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，作为无色油状物得到反式-4-〔2-氨基甲酰基-5-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苯基氨基〕环己基-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸酯(0.360g，61％)。然后在该无色油状物(0.360g)的二氯甲烷(1.74mL)溶液中在室温加入三氟乙酸(0.87mL)，搅拌1小时。减压蒸馏除去反应溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，在残渣中加入二氯甲烷(10mL)和乙醇(3mL)，然后在室温加入甲烷磺酸(0.07mL)，搅拌1小时。滤取析出物，加入二氯甲烷清洗后，减压干燥，作为黄色固体得到化合物(42)(0.336g，3阶段收率，37％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.29(1H，d，J＝2.2Hz)，8.90(1H，s)，8.44(1H，d，J＝4.9Hz)，8.32-8.21(3H，m)，8.05-7.99(1H，m)，7.91-7.79(2H，m)，7.50(1H，d，J＝1.9Hz)，7.31(1H，d，J＝4.9Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.2，6.5Hz)，4.57-4.45(2H，brs)，3.86-3.80(1H，m)，3.58-3.52(1H，brs)，2.62-2.47(3H，m)，2.38-2.29(8H，m)，2.20-2.13(2H，m)，2.03-1.99(2H，m)，1.68-1.39(4H，m)，0.88(3H，t，J＝7.6Hz)；LRMS(ESI)m/z563[M+H]+。
实施例43
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(43)
实施例43(1)
4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(43a)
按照实施例40(1)，通过代替甲基碘而使用三氟甲基碘，作为粗产物得到3-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例40(2)，通过代替化合物(40a)而使用3-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-基氨基甲酸酯，得到3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(2)，通过代替化合物(1a)而使用3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，得到3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物甲基氯苯甲酸盐的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(3)，通过代替化合物(1b)而使用3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物甲基氯苯甲酸盐，作为白色固体得到化合物(43a)(4阶段收率，15％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.38(1H，d，J＝5.1Hz)，8.36(1H，s)，7.43(1H，d，J＝5.1Hz)；LRMS(ESI)m/z221[M+H]+。
实施例43(2)
3-{3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}喹啉(43b)
按照实施例41(4)，通过代替化合物(41c)而使用化合物(43a)，作为无色油状物得到4-氯-3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(82％)，按照实施例41(5)，通过代替化合物(41d)而使用4-氯-3-(三氟甲基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，作为无色油状物得到3-{3-(三氟甲基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶}喹啉(82％)。按照实施例41(6)，通过代替化合物(41e)而使用3-{3-(三氟甲基)-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶}喹啉，作为白色固体得到化合物(43b)(75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.12(1H，d，J＝2.2Hz)，8.29(1H，d，J＝5.1Hz)，8.26(1H，d，J＝2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝9.0Hz)，7.96(1H，J＝3.9Hz)，7.81-7.77(1H，m)，7.66-7.63(1H，m)，7.36(1H，s)，7.15(1H，d，J＝5.1Hz)；LRMS(ESI)m/z314[M+H]+。
实施例43(3)
2-溴-4-{3-(三氟甲基)-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈 (43c)
按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用化合物(43b)，作为白色固体得到化合物(43c)(39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.97(1H，d，J＝1.7Hz)，8.58(1H，d，J＝4.6Hz)，8.33(1H，d，J＝2.2Hz)，8.25-8.21(2H，m)，8.02-7.98(2H，m)，7.91-7.86(2H，m)，7.84-7.80(1H，m)，7.67-7.63(1H，m)，7.31(1H，d，J＝4.9Hz)；LRMS(ESI)m/z494[M+H]+。
实施例43(4)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(43)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(43c)，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(43)(2阶段收率，50％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.94(1H，d，J＝1.7Hz)，8.66(1H，s)，8.56(1H，d，J＝8.5Hz)，8.46(1H，s)，8.41(1H，d，J＝7.3Hz)，8.12(1H，d，J＝8.5Hz)，8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，brs)，7.88-7.84(1H，m)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72-7.68(1H，m)，7.41(1H，d，J＝4.9Hz)，7.27(1H，s)，7.22(1H，brs)，6.98(1H，dd，J＝8.5，1.2Hz)，4.54(1H，d，J＝3.7Hz)，3.52-3.38(2H，m)，2.08-2.05(2H，m)，1.84-1.82(2H，m)，1.37-1.18(4H，m)；LRMS(ESI)m/z546[M+H]+。
实施例44
反式-4-〔2-氨基甲酰基-5-{4-(喹啉-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基}苯基氨基〕环己基2-氨基乙酸酯二甲烷磺酸酯(44)
按照实施例42，通过代替化合物(41)而使用化合物(43)，作为白色固体得到化合物(44)(3阶段回收率，57％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(1H，s)，8.67(1H，s)，8.57-8.54(2H，m)，8.16-8.09(3H，m)，7.96(1H，brs)，7.92-7.87(1H，m)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76-7.72(1H，m)，7.43(1H，d，J＝4.9Hz)，7.29(1H，d，J＝1.7Hz)，7.27(1H，brs)，7.01(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，4.89-4.84(1H，m)，3.83-3.79(1H，m)，2.31(6H，s)，2.14-2.12(2H，m)，1.98-1.96(2H，m)，1.63-1.55(2H，m)，1.46-1.37(2H，m)；LRMS(ESI)m/z603[M+H]+。
实施例45
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(45)
实施例45(1)
3-丁基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(45a)
按照实施例40(1)，通过代替甲基碘而使用丙基碘，作为白色固体得到化合物(45a)(87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.28(1H，d，J＝4.6Hz)，7.52(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.6，4.9Hz)，6.71(1H，brs)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，1.63-1.55(2H，m)，1.51(9H，s)，1.42-1.32(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z251[M+H]+。
实施例45(2)
3-丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(45b)
按照实施例40(2)，通过代替化合物(40a)而使用化合物(45a)，作为白色固体得到化合物(45b)(99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ10.45(1H，brs)，8.30(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.13(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，2.73(2H，t，J＝7.6Hz)，1.78-1.69(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z161[M+H]+。
实施例45(3)
4-氯-3-丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(45c)
按照实施例1(2)，通过代替化合物(1a)而使用化合物(45b)，得到3-丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物甲基氯苯甲酸盐的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(3)，通过代替化合物(1b)而使用3-丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物甲基氯苯甲酸盐，作为白色固体得到化合物(45c)(2阶段收率，14％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.89(1H，brs)，8.12(1H，d，J＝5.1Hz)，7.11(1H，s)，7.05(1H，d，J＝5.4Hz)，2.90(2H，t，J＝7.6Hz)，1.78-1.68(2H，m)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z195[M+H]+。
实施例45(4)
4-氯-3-丙基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶(45d)
按照实施例41(4)，通过代替化合物(41c)而使用化合物(45c)，作为无色油状物得到化合物(45d)(82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝5.1Hz)，7.12(1H，s)，7.04(1H，d，J＝5.1Hz)，5.61(2H，s)，3.51(2H，t，J＝8.1Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，1.68-1.77(2H，m)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，0.90(2H，t，J＝8.3Hz)，-0.07(9H，s)；LRMS(ESI)m/z325[M+H]+。
实施例45(5)
3-{3-丙基-1-[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶}喹啉(45e)
按照实施例41(5)，通过代替化合物(41d)而使用(45d)，作为无色油状物得到化合物(45e)(75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.05(1H，d，J＝2.0Hz)，8.39(1H，d，J＝4.9Hz)，8.25(1H，d，J＝2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.82-7.78(1H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.20(1H，s)，7.05(1H，d，J＝4.9Hz)，5.72(2H，s)，3.58-3.62(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7.6Hz)1.22-1.17(2H，m)，0.97-0.93(2H，m)，0.55(3H，t，J＝7.4Hz)，0.44(9H，s)；LRMS(ESI)m/z418[M+H]+。
实施例45(6)
3-{3-丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}喹啉(45f)
按照实施例41(6)，通过代替化合物(41e)而使用(45e)，作为白色固体得到化合物(45f)(71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.38(1H，d，J＝4.9Hz)，8.26(1H，d，J＝2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.92-7.90(1H，m)，7.82-7.78(1H，m)，7.66-7.62(1H，m)，7.18(1H，s)，7.06(1H，d，J＝4.9Hz)，2.34(2H，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.15(2H，m)，0.55(3H，t，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z288[M+H]+。
实施例45(7)
2-溴-4-{3-丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈(45h)
按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用化合物(45f)，作为白色固体得到化合物(45h)(88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.04(1H，d，J＝2.2Hz)，8.46(1H，d，J＝4.9Hz)，8.40(1H，d，J＝2.0Hz)，8.25(1H，d，J＝2.0Hz)，8.22(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.94-7.91(1H，m)，7.85-7.78(2H，m)，7.68-7.64(1H，m)，7.39(1H，s)，7.17(1H，d，J＝4.9Hz)，2.35-2.31(2H，m)，1.29-1.20(2H，m)，0.57(3H，t，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z468[M+H]+。
实施例45(8)
2-(反式-4-羟基环己基氨基-4-{3-丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(45)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(45h)，作为白色固体得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈(36％)。然后按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(45)(90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝2.0Hz)，8.54(1H，d，J＝1.7Hz)，8.42-8.39(2H，m)，8.14-8.10(2H，m)，7.87-7.83(3H，m)，7.76-7.69(2H，m)，7.42(1H，d，J＝1.5Hz)，7.24(1H，d，J＝4.6Hz)，7.12(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝8.4，1.3Hz)，4.55(1H，d，J＝3.9Hz)，3.53-3.47(1H，m)，3.44-3.36(1H，m)，2.31(2H，t，J＝3.9Hz)，2.11-2.08(2H，m)，1.87-1.83(2H，m)，1.39-1.20(4H，m)，1.12-1.03(2H，m)，0.39(3H，t，J＝7.2Hz)；LRMS(ESI)m/z520[M+H]+。
实施例46
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-乙烯基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(46)
实施例46(1)
3-(3-甲氧基丙基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(46a)
按照实施例40(1)，通过代替甲基碘使用1-氯-2-甲氧基乙烷，作为白色固体得到化合物(46a)(96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.35(1H，dd，J＝4.8，1.8Hz)，7.81(1H，brs)，7.46(1H，dd，J＝7.6，2.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.4，4.8Hz)，3.39(3H，s)，3.31(2H，t，J＝5.9Hz)，2.70(2H，t，J＝7.0Hz)，1.91-1.85(2H，m)，1.53(9H，s)；LRMS(ESI)m/z267[M+H]+。
实施例46(2)
3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(46b)
按照实施例40(2)，通过代替化合物(40a)而使用化合物(46a)，作为白色固体得到化合物(46b)(88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d，J＝3.9Hz)，7.95-7.92(1H，m)，7.16(1H，s)，7.07(1H，dd，J＝7.8，4.6Hz)，3.68(2H，t，J＝6.8Hz)，3.39(3H，s)，3.04-3.00(2H，m)；LRMS(ESI)m/z177[M+H]+。
实施例46(3)
2-{4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}乙醇(46c)
按照实施例1(2)，通过代替化合物(1a)而使用化合物(46b)，得到3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物甲基氯苯甲酸盐的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(3)，通过代替化合物(1b)而使用3-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物甲基氯苯甲酸盐，作为白色固体得到化合物(46c)(2阶段收率，10％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.76(1H，brs)，8.18(1H，d，J＝5.1Hz)，7.28-7.26(1H，m)，7.09(1H，d，J＝5.1Hz)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，3.40(2H，t，J＝7.1Hz)；LRMS(ESI)m/z197[M+H]+。
实施例46(4)
2-溴-4-{3-乙烯基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈 (46d)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(46c)，得到3-{3-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}喹啉的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用3-{3-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}喹啉，作为白色固体得到化合物(46d)(2阶段收率，8％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.07(1H，d，J＝1.7Hz)，8.49(1H，d，J＝4.9Hz)，8.41(1H，d，J＝2.2Hz)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz)，8.22(1H，d，J＝8.5Hz)，8.12-8.09(1H，m)，7.93-7.91(1H，m)，7.85-7.81(2H，m)，7.72(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝7.9，7.2Hz)，7.25-7.24(1H，m)，6.25-6.17(1H，m)，5.48(1H，d，J＝17.3Hz)，5.01(1H，d，J＝11.2Hz)；LRMS(ESI)m/z452[M+H]+。
实施例46(5)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-乙烯基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(46)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(46d)，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-乙烯基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{3-乙烯基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(46)(2阶段收率，15％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.01(1H，d，J＝2.2Hz)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，8.44-8.41(2H，m)，8.33(1H，s)，8.15-8.09(2H，m)，7.88-7.84(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73-7.69(1H，m)，7.42(1H，d，J＝1.7Hz)，7.31(1H，d，J＝4.9Hz)，7.16(1H，brs)，7.05(1H，dd，J＝8.5，1.5Hz)，6.14(1H，dd，J＝17.3，11.0Hz)，5.53(1H，d，J＝17.3Hz)，4.90(1H，d，J＝11.0Hz)，4.55(1H，d，J＝4.4Hz)，3.53-3.47(1H，m)，3.44-3.39(1H，m)，2.11-2.08(2H，m)，1.86-1.84(2H，m)，1.38-1.20(4H，m)；LRMS(ESI)m/z504[M+H]+。
实施例47
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1- 基}苯甲酰胺(47)
实施例47(1)
4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(47a)
按照实施例1(2)，通过代替化合物(1a)而使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，得到1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物甲基氯苯甲酸盐的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(3)，通过代替化合物使用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物甲基氯苯甲酸盐，作为白色固体得到化合物(47a)(2阶段收率，65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.65(1H，brs)，8.23(1H，d，J＝5.4Hz)，7.43(1H，d，J＝3.4Hz)，7.14(1H，d，J＝5.4Hz)，6.63(1H，d，J＝3.4Hz)；LRMS(ESI)m/z153[M+H]+。
实施例47(2)
3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}喹啉(57b)
按照实施例1(4)，通过代替化合物(1c)而使用化合物(47a)，作为白色固体得到化合物(47b)(44％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ11.92(1H，brs)，9.30(1H，d，J＝2.2Hz)，8.77(1H，d，J＝2.2Hz)，8.36(1H，d，J＝4.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.10(1H，d，J＝8.5Hz)，7.85-7.81(1H，m)，7.68(1H，t，J＝7.4Hz)，7.62(1H，d，J＝3.4Hz)，7.40(1H，d，J＝4.9Hz)，6.75(1H，d，J＝3.4Hz)；LRMS(ESI)m/z246[M+H]+。
实施例47(3)
2-溴-4-{4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈(47c)
按照实施例1(5)，通过代替化合物(1d)而使用化合物(47b)，作为白色固体得到化合物(47c)(89％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.30-9.29(1H，m)，8.82-8.81(1H，m)，8.78-8.77(1H，m)，8.57-8.56(1H，m)，8.44-8.41(1H，m)，8.36-8.35(1H，m)，8.19-8.11(3H，m)，7.89-7.84(1H，m)，7.74-7.70(1H，m)，7.67-7.65(1H，m)，7.14-7.13(1H，m)；LRMS(ESI)m/z426[M+H]+。
实施例47(4)
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1- 基}苄腈(47d)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(47c)，作为白色固体得到化合物(47d)(67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.30(1H，d，J＝2.2Hz)，8.50(2H，dd，J＝9.4，3.5Hz)，8.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83-7.79(1H，m)，7.69-7.64(2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，d，J＝1.7Hz)，7.38(1H，d，J＝5.1Hz)，7.05-7.03(1H，m)，6.89(1H，d，J＝3.7Hz)，4.56(1H，d，J＝7.6Hz)，3.77-3.72(1H，m)，3.50-3.43(1H，m)，2.28-2.24(2H，m)，2.10-2.07(2H，m)，1.53-1.34(4H，m)；LRMS(ESI)m/z460[M+H]+。
实施例47(5)
2-(反式4-羟基环己基氨基)-4-{4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1- 基}苯甲酰胺(47)
按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用化合物(47d)，作为白色固体得到化合物(47)(79％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.31(1H，d，J＝1.7Hz)，8.80(1H，s)，8.47(1H，d，J＝4.9Hz)，8.41(1H，d，J＝7.1Hz)，8.18-8.11(3H，m)，7.88-7.84(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73-7.69(1H，m)，7.56(1H，d，J＝4.9Hz)，7.40(1H，s)，7.15(1H，brs)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，d，J＝3.7Hz)，4.55(1H，d，J＝3.9Hz)，3.53-3.45(1H，m)，3.43-3.36(1H，m)，2.11-2.08(2H，m)，1.86-1.84(2H，m)，1.38-1.19(4H，m)；LRMS(ESI)m/z478[M+H]+。
实施例48
2-(丙基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苯 甲酰胺(48)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用正丙胺，得到2-(丙基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(丙基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(48)(2阶段收率，46％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.57(1H，d，J＝1.7Hz)，8.48-8.45(1H，m)，8.42(1H，d，J＝4.6Hz)，8.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，s)，7.88-7.84(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73-7.70(1H，m)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，d，J＝4.9Hz)，7.15-7.12(2H，m)，3.20-3.15(2H，m)，1.93(3H，s)，1.71-1.62(2H，m)，1.00(3H，t，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z436[M+H]+。
实施例49
2-(戊基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苯 甲酰胺(49)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用正戊胺，得到2-(戊基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(戊基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(49)(2阶段收率，55％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.56(1H，d，J＝2.0Hz)，8.47-8.44(1H，m)，8.42(1H，d，J＝4.9Hz)，8.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.92(1H，s)，7.88-7.84(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73-7.70(1H，m)，7.30(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，d，J＝4.6Hz)，7.14-7.11(2H，m)，3.22-3.18(2H，m)，1.93(3H，s)，1.69-1.62(2H，m)，1.42-1.34(4H，m)，0.91(3H，t，J＝7.1Hz)；LRMS(ESI)m/z464[M+H]+。
实施例50
2-(环丙基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基} 苯甲酰胺(50)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用环丙胺，得到2-(环丙基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(环丙基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(50)(2阶段收率，15％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.57(1H，d，J＝2.2Hz)，8.53(1H，s)，8.43(1H，d，J＝4.6Hz)，8.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89-7.84(3H，m)，7.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73-7.69(2H，m)，7.27(1H，d，J＝4.9Hz)，7.20-7.17(2H，m)，1.93(3H，s)，0.83-0.79(2H，m)，0.51-0.47(2H，m)；LRMS(ESI)m/z434[M+H]+。
实施例51
2-(环戊基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基} 苯甲酰胺(51)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用环戊胺，得到2-(环戊基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(环戊基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(51)(2阶段收率，36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.57(1H，d，J＝2.0Hz)，8.51(1H，d，J＝6.3Hz)，8.43(1H，d，J＝4.6Hz)，8.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，s)，7.88-7.84(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.54Hz)，7.73-7.70(1H，m)，7.35(1H，d，J＝2.2Hz)，7.27(1H，d，J＝4.6Hz)，7.14(1H，brs)，7.10(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，3.93-3.86(1H，m)，2.09-2.04(2H，m)，1.93(3H，s)，1.71-1.62(4H，m)，1.53-1.47(2H，m)；LRMS(ESI)m/z462[M+H]+。
实施例52
2-(环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基} 苯甲酰胺(52)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用环己胺，得到2-(环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(52)(2阶段收率，25％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.57(1H，d，J＝2.2Hz)，8.52(1H，d，J＝7.6Hz)，8.41(1H，d，J＝4.9Hz)，8.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90(1H，s)，7.88-7.84(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74-7.70(1H，m)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.27(1H，d，J＝4.9Hz)，7.13(1H，brs)，7.05(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，3.51-3.43(1H，m)，2.03-1.99(2H，m)，1.93(3H，s)，1.73-1.69(2H，m)，1.60-1.56(1H，m)，1.46-1.38(2H，m)，1.34-1.28(3H，m)；LRMS(ESI)m/z476[M+H]+。
实施例53、实施例54
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(53)
4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(54)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用四氢-2H-吡喃-4-胺，得到2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(53)(2阶段收率，4％)。在该反应中作为白色固体得到化合物(54)(2阶段收率，21％)。
化合物(53)
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H，d，J＝2.0Hz)，8.56-8.53(2H，m)，8.41(1H，d，J＝4.9Hz)，8.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91-7.84(3H，m)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.74-7.70(1H，m)，7.42(1H，d，J＝1.7Hz)，7.27-7.26(1H，m)，7.18(1H，brs)，7.11(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，3.90-3.86(2H，m)，3.74-3.65(1H，m)，3.53-3.48(2H，m)，2.09-2.04(2H，m)，1.93(3H，s)，1.49-1.40(2H，m)；LRMS(ESI)m/z478[M+H]+。
化合物(54)
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，s)，8.56(1H，s)，8.43(1H，d，J＝4.4Hz)，8.13-8.04(7H，m)，7.94(1H，s)，7.87-7.83(1H，m)，7.72-7.68(1H，m)，7.40(1H，brs)，7.28(1H，d，J＝4.6Hz)，1.92(3H，s)；LRMS(ESI)m/z379[M+H]+。
实施例55
2-(4-羟基丁基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1- 基}苯甲酰胺(55)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用4-氨基-1-丁醇，得到2-(4-羟基丁基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(4-羟基丁基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(55)(2阶段收率，35％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz)，8.44-8.41(2H，m)，8.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，s)，7.87-7.83(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72-7.68(1H，m)，7.28-7.24(2H，m)，7.14-7.11(2H，m)，4.45(1H，t，J＝5.2Hz)，3.48-3.43(2H，m)，3.23-3.18(2H，m)，1.91(3H，s)，1.70-1.63(2H，m)，1.58-1.51(2H，m)；LRMS(ESI)m/z466[M+H]+。
实施例56
2-(5-羟基戊基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1- 基}苯甲酰胺(56)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用5-氨基-1-戊醇，得到2-(5-羟基戊基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(5-羟基戊基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(56)(2阶段收率，31％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H，d，J＝2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz)，8.45-8.40(2H，m)，8.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.90(1H，s)，7.87-7.83(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72-7.68(1H，m)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，7.25(1H，d，J＝4.9Hz)，7.13-7.10(2H，m)，4.37(1H，t，J＝5.1Hz)，3.43-3.39(2H，m)，3.21-3.16(2H，m)，1.91(3H，s)，1.68-1.61(2H，m)，1.52-1.38(4H，m)；LRMS(ESI)m/z480[M+H]+。
实施例57
2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(57)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用2-(2-氨基乙氧基)乙醇，得到2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基]-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(57)(2阶段收率，18％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz)，8.51-8.49(1H，m)，8.41(1H，d，J＝4.6Hz)，8.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，s)，7.87-7.83(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72-7.68(1H，m)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)，7.25(1H，d，J＝4.6Hz)，7.18-7.15(2H，m)，4.58(1H，dd，J＝5.6，5.1Hz)，3.68(2H，t，J＝5.5Hz)，3.55-3.48(4H，m)，3.39-3.35(2H，m)，1.91(3H，s)；LRMS(ESI)m/z482[M+H]+。
实施例58
2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(58)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇，得到2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(58)(2阶段收率，54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H，d，J＝2.2Hz)，8.59-8.55(2H，m)，8.41(1H，d，J＝4.6Hz)，8.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，s)，7.87-7.83(2H，m)，7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72-7.68(1H，m)，7.25(1H，d，J＝4.8Hz)，7.20(1H，d，J＝1.7Hz)，7.15-7.12(2H，m)，4.57(1H，s)，3.10(2H，d，J＝4.9Hz)，1.91(3H，s)，1.20(6H，s)；LRMS(ESI)m/z466[M+H]+。
实施例59
2-(3-异丙氧基丙基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-1-基}苯甲酰胺(59)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用3-异丙氧基丙胺，得到2-(3-异丙氧基丙基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(3-异丙氧基丙基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(59)(2阶段收率，38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H，d，J＝2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz)，8.46-8.43(1H，m)，8.40(1H，d，J＝4.9Hz)，8.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，s)，7.87-7.83(2H，m)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72-7.68(1H，m)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，7.25(1H，d，J＝4.9Hz)，7.15-7.10(2H，m)，3.55-3.45(3H，m)，3.28-3.24(2H，m)，1.91(3H，s)，1.85-1.79(2H，m)，1.07(3H，s)，1.06(3H，s)；LRMS(ESI)m/z494[M+H]+。
实施例60
2-[3-(异丙基氨基)丙基氨基]-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(60)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用3-(异丙基氨基)丙胺，得到2-[3-(异丙基氨基)丙基氨基]-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-[3-(异丙基氨基)丙基氨基]-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(60)(2阶段收率，34％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.44(1H，d，J＝4.9Hz)，8.27(1H，d，J＝2.2Hz)，8.21(1H，d，J＝8.5Hz)，8.10(1H，s)，7.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.81(1H，dt，J＝8.5，3.5Hz)，7.67-7.63(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，7.38(1H，s)，7.15-7.11(3H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，5.78(1H，brs)，3.34-3.31(2H，m)，2.87-2.76(3H，m)，1.99(3H，s)，1.95-1.88(2H，m)，1.08(3H，s)，1.06(3H，s)；LRMS(ESI)m/z493[M+H]+。
实施例61
2-(反式-4-氨基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(61)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用反式-1,4-环己烷二胺，得到2-(反式-4-氨基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-氨基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(61)(2阶段收率，62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，brs)，8.55(1H，brs)，8.40-8.36(2H，m)，8.13-8.11(2H，m)，7.90(1H，s)，7.87-7.83(2H，m)，7.76-7.69(2H，m)，7.41(1H，brs)，7.25(1H，d，J＝4.4Hz)，7.11(1H，brs)，7.03(1H，d，J＝7.3Hz)，3.46-3.40(1H，m)，2.66-2.55(1H，m)，2.16-2.04(2H，m)，1，92(3H，s)，1.84-1.75(2H，m)，1.27-1.13(4H，m)；LRMS(ESI)m/z491[M+H]+。
实施例62
2-(反式-4-乙酰氨基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(62)
在实施例61中所得的化合物(61)(0.050g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入无水乙酸(0.012mL)和三乙胺(0.021mL)，在室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加水，滤取析出物，加入水和醚清洗后，减压干燥，作为白色固体得到化合物(62)(0.043g，78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，brs)，8.55(1H，brs)，8.39(2H，d，J＝4.2Hz)，8.14-8.11(2H，m)，7.91-7.66(5H，m)，7.46(1H，brs)，7.26(1H，d，J＝4.2Hz)，7.12(1H，brs)，7.03-7.01(1H，m)，3.60-3.53(2H，m)，2.16-2.13(2H，m)，1.92(3H，s)，1.87-1.84(2H，m)，1.78(3H，s)，1.38-1.21(4H，m)；LRMS(ESI)m/z533[M+H]+。
实施例63
2-(反式-4-甲基磺酰氨基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(63)
按照实施例62，通过代替无水乙酸而使用甲烷磺酰氯，残渣用NH硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化，作为白色固体得到化合物(63)(17％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，d，J＝1.7Hz)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz)，8.40-8.38(2H，m)，8.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，s)，7.87-7.83(2H，m)，7.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.72-7.69(1H，m)，7.40(1H，s)，7.12(1H，brs)，7.06-7.02(2H，m)，3.40-3.36(1H，m)，3.22-3.17(1H，m)，2.92(3H，s)，2.15-2.12(2H，m)，1.97-1.94(2H，m)，1.92(3H，s)，1.46-1.38(2H，m)，1.32-1.23(2H，m)；LRMS(ESI)m/z567[M+H]+。
实施例64
2-(反式-2-氨基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(64)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用反式-1,2-环己烷二胺，得到2-(反式-2-氨基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(反式-2-氨基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(64)(2阶段收率，4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H，d，J＝2.2Hz)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz)，8.46(1H，d，J＝7.8Hz)，8.40(1H，d，J＝4.9Hz)，8.12(2H，d，J＝9.3Hz)，7.87-7.82(3H，m)，7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72-7.68(1H，m)，7.41(1H，d，J＝1.5Hz)，7.24(1H，d，J＝4.9Hz)，7.14(1H，brs)，7.07(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，3.20-3.15(1H，m)，2.61-2.56(1H，m)，2.12(1H，d，J＝8.3Hz)，1.91(3H，s)，1.86-1.83(1H，m)，1.66-1.53(2H，m)，1.36-1.21(4H，m)；LRMS(ESI)m/z491[M+H]+。
实施例65
2-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -1-基}苯甲酰胺(65)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用糠胺，得到2-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(65)(2阶段收率，32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.77-8.74(1H，m)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，8.43(1H，d，J＝4.9Hz)，8.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.90-7.83(3H，m)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72-7.68(1H，m)，7.60(1H，s)，7.43(1H，d，J＝1.7Hz)，7.27-7.22(3H，m)，6.41(2H，s)，4.48(2H，d，J＝5.6Hz)，1.91(3H，s)；LRMS(ESI)m/z474[M+H]+。
实施例66
2-(3,4-亚甲基二氧基苄基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(66)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(40f)，代替反式-氨基环己醇而使用3,4-亚甲基二氧基苄胺，得到2-(3,4-亚甲基二氧基苄基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(3,4-亚甲基二氧基苄基氨基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，)作为白色固体得到化合物(66)(2阶段收率，38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.05(1H，d，J＝1.7Hz)，8.81-8.78(1H，m)，8.54(1H，s)，8.39(1H，d，J＝4.6Hz)，8.12(2H，d，J＝8.1Hz)，7.90-7.77(4H，m)，7.72-7.68(1H，m)，7.35(1H，s)，7.25-7.13(3H，m)，6.97(1H，s)，6.90-6.86(2H，m)，5.97(2H，s)，4.38(2H，d，J＝5.4Hz)，1.89(3H，s)；LRMS(ESI)m/z528[M+H]+。
实施例67
2-(反式-4-羟基环己基硫代基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(67)
在实施例40(6)所得到的化合物(40f)(0.150g)的1,4-二噁烷(1.71mL)溶液中加入反式-4-巯基环己醇(0.050g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.008g)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.010g)、N,N-二异丙基乙胺(0.116mL)，在氮气流下，在120℃搅拌6小时。用乙酸乙酯和水分配，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到2-(反式-4-羟基环己基硫代基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物。然后，在2-(反式-4-羟基环己基硫代基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的DMSO(0.4mL)和乙醇(1.6mL)的溶液中，在室温加入氢氧化钠水溶液(4M，0.851mL)、30％过氧化氢水(0.193mL)，搅拌30分钟。在反应液中加水，滤取析出物，加入水、醚清洗后，减压干燥，由此作为白色固体得到化合物(67)(0.023g，2阶段收率，13％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.56(1H，d，J＝2.0Hz)，8.41(1H，d，J＝2.0Hz)，8.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H，s)，7.87-7.80(3H，m)，7.73-7.66(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，brs)，7.30(1H，d，J＝4.9Hz)，4.59(1H，d，J＝4.4Hz)，3.46-3.42(1H，m)，2.14-2.11(2H，m)，1.93-1.88(5H，m)，1.40-1.26(4H，m)；LRMS(ESI)m/z509[M+H]+。
实施例68
2-(4-羟基苯基硫代基)-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -1-基}苯甲酰胺(68)
按照实施例67，通过代替反式-4-巯基环己醇而使用4-巯基苯酚，作为白色固体得到化合物(68)(2阶段收率，30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.00(1H，d，J＝2.2Hz)，8.50(1H，d，J＝1.7Hz)，8.22(1H，d，J＝4.9Hz)，8.11-8.06(2H，m)，7.93(1H，brs)，7.85-7.81(1H，m)，7.70-7.63(4H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，7.45(1H，brs)，7.35(2H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，d，J＝4.6Hz)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，1.83(3H，s)；LRMS(ESI)m/z503[M+H]+。
实施例69
2-溴-4-{3-甲基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺 (69)
按照实施例1(7)，通过使用化合物(40f)，作为白色固体得到化合物(69)(66％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，brs)，8.56(1H，brs)，8.45(1H，d，J＝4.9Hz)，8.37(1H，s)，8.12(2H，d，J＝8.5Hz)，8.04(1H，d，J＝7.8Hz)，7.97-7.93(2H，m)，7.87-7.83(1H，m)，7.72-7.69(1H，m)，7.60-7.58(2H，m)，7.30(1H，d，J＝4.9Hz)，1.91(3H，s)；LRMS(ESI)m/z458[M+H]+。
实施例70
2-(2-氨基环己基氨基)-4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -1-基}苯甲酰胺(70)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(41h)，代替反式-氨基环己醇而使用环己烷-1,2-二胺，得到2-(2-氨基环己基氨基)-4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(2-氨基环己基氨基)-4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(70)(2阶段收率，57％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝2.2Hz)，8.54(1H，s)，8.47(1H，d，J＝8.1Hz)，8.39(1H，d，J＝4.6Hz)，8.14-8.09(2H，m)，7.87-7.67(4H，m)，7.45(1H，s)，7.23(1H，d，J＝4.9Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，2.32(1H，q，J＝7.6Hz)，2.14-2.10(1H，m)，1.85-1.82(1H，m)，1.63-1.56(4H，m)，1.29-1.09(4H，m)，0.88(3H，t，J＝7.6Hz)；LRMS(ESI)m/z505[M+H]+。
实施例71
4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-(1-甲基哌啶 -4-基氨基)苯甲酰胺(71)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(41h)，代替反式-氨基环己醇而使用4-氨基-1-甲基哌啶，得到4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(71)(2阶段收率，62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝1.9Hz)，8.41(1H，d，J＝4.9Hz)，8.16-8.11(2H，m)，7.90-7.69(4H，m)，7.46(1H，d，J＝1.9Hz)，7.24(1H，d，J＝4.9Hz)，7.05(1H，dd，J＝1.9，6.8Hz)，3.52-3.41(1H，m)，2.69-2.65(2H，m)，2.38-2.29(2H，m)，2.19(3H，s)，2.15-2.02(2H，m)，1.53-1.43(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.6Hz)；LRMS(ESI)m/z505[M+H]+。
实施例72
2-(反式-4-氨基环己基氨基)-4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(72)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(41h)，代替反式-氨基环己醇而使用反式-环己烷-1,4-二胺，得到2-(反式-4-氨基环己基氨基)-4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，代替化合物(1f)而使用2-(反式-4-氨基环己基氨基)-4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(2阶段收率，57％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.56(1H，d，J＝1.6Hz)，8.42-8.38(2H，m)，8.16-8.11(2H，m)，7.89-7.84(2H，m)，7.78-7.69(2H，m)，7.59-7.47(4H，m)，7.25(1H，d，J＝4.9Hz)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，2.34(1H，q，J＝7.3Hz)，2.15-2.07(2H，m)，1.87-1.79(2H，m)，1.26-1.16(4H，m)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z505[M+H]+。
实施例73
4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-(2-吗啉乙基 氨基)苯甲酰胺(73)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(41h)，代替反式-氨基环己醇而使用N-(2-氨基乙基)吗啉，得到4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-(2-吗啉乙基氨基)苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-(2-吗啉乙基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(73)(2阶段收率，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.56(1H，d，J＝1.9Hz)，8.52(1H，t，J＝4.9Hz)，8.42(1H，d，J＝4.9Hz)，8.16-8.11(2H，m)，7.89-7.83(2H，m)，7.78-7.69(2H，m)，7.32(1H，d，J＝1.9Hz)，7.25(1H，d，J＝4.9Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.2，6.5Hz)，3.62-3.59(4H，m)，2.64-2.60(2H，m)，2.33(2H，q，J＝7.3Hz)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z521[M+H]+。
实施例74
4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-(4-羟基丁基 氨基)苯甲酰胺(74)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(41h)，代替反式-氨基环己醇而使用4-氨基-1-丁醇，得到4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-(4-羟基丁基氨基)苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-(4-羟基丁基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(74)(2阶段收率，38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.06(1H，s)，8.56(1H，s)，8.45-8.42(2H，m)，8.16-8.13(2H，m)，7.87-7.69(2H，m)，7.56-7.52(2H，m)，7.31(1H，s)，7.25(1H，d，J＝4.6Hz)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，3.50-3.46(2H，m)，3.23-3.21(2H，m)，2.33(2H，q，J＝7.3Hz)，1.68-1.56(4H，m)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z480[M+H]+。
实施例75
4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-{2-(乙基氨 基)乙基氨基}苯甲酰胺(75)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(41h)，代替反式-氨基环己醇而使用N-乙基乙二胺，得到4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-{2-(乙基氨基)乙基氨基}苄腈的粗产物，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{3-乙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-2-{2-(乙基氨基)乙基氨基}苄腈，作为白色固体得到化合物(75)(2阶段收率，19％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.04(1H，d，J＝2.2Hz)，8.53(1H，d，J＝1.9Hz)，8.46-8.39(2H，m)，8.14-8.09(2H，m)，7.87-7.67(4H，m)，7.30(1H，d，J＝2.2Hz)，7.22(1H，d，J＝4.9Hz)，7.11(1H，dd，J＝1.9，6.8Hz)，2.79(2H，t，J＝6.1Hz)，7.59(2H，q，J＝7.0Hz)，2.31(2H，q，J＝7.3Hz)，1.02(3H，t，J＝7.0Hz)，0.81(3H，t，J＝7.3Hz)；LRMS(ESI)m/z479[M+H]+。
实施例76
4-{3-异丙基-4-(喹啉3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(哌啶-4-基 氨基)-苯甲酰胺(76)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(6d)，代替反式-4-羟基环己胺使用4-氨基哌啶-羧酸叔丁酯，得到4-{2-氰基-5-(3-异丙基-4-(喹啉3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{2-氰基-5-(3-异丙基-4-(喹啉3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到4-{2-氨基甲酰基-5-(3-异丙基-4-(喹啉3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(2阶段收率，72％)。
将4-{2-氨基甲酰基-5-(3-异丙基-4-(喹啉3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.704g)溶解在三氟乙酸中，在室温下搅拌1小时。反应溶液用氯仿和饱和碳酸氢钠水分配，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，作为白色固体得到化合物(76)(0.600g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.13(1H，d，J＝1.95Hz)，8.74(1H，d，J＝4.88Hz)，8.68(1H，d，J＝1.95Hz)，8.50(1H，d，J＝7.32Hz)，8.16(1H，d，J＝8.54Hz)，8.13(1H，d，J＝8.54Hz)，7.89(1H，td，J＝7.44，1.22Hz)，7.89(1H，d，J＝1.22Hz)，7.79(1H，d，J＝8.78Hz)，7.73(1H，t，J＝7.44Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.78，1.95Hz)，7.41(1H，d，J＝4.88Hz)，7.15(1H，s)，3.49-3.41(1H，m)，2.99-2.92(3H，m)，2.61(2H，t，J＝10.37Hz)，2.01(2H，d，J＝10.37Hz)，1.32(2H，q，J＝10.37Hz)，1.04(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z506[M+H]+。
实施例77
2-(乙酰基哌啶-4-基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉3-基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-1-基}-苯甲酰胺(77)
实施例77(1)
4-{3-异丙基-4-(喹啉3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(哌啶-4-基 氨基)苄腈(77a)
将实施例76中所得的4-{2-氰基-5-(3-异丙基-4-(喹啉3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解在三氟乙酸中，在室温下搅拌1小时。反应溶液用氯仿和饱和碳酸氢钠水分配，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，作为白色固体得到化合物(77a)(2阶段收率，56％)。
实施例77(2)
2-(乙酰基哌啶-4-基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉3-基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-1-基}-苯甲酰胺(77)
将化合物(77a)(0.050g)和三乙胺(0.017mL)用氯仿(1.0mL)溶解，加入乙酰氯(0.017mL)，在室温下搅拌15小时。用氯仿和水分配反应溶液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到2-(乙酰基哌啶-4-基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，不经过纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(乙酰基哌啶-4-基氨基)-4-{3-异丙基-4-(喹啉3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(77)(2阶段收率，68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.14(1H，d，J＝1.95Hz)，8.77(1H，d，J＝4.88Hz)，8.69(1H，d，J＝1.95Hz)，8.60(1H，d，J＝7.32Hz)，8.16(1H，d，J＝8.54Hz)，8.14(1H，d，J＝8.54Hz)，7.94(1H，d，J＝1.22Hz)，7.90(1H，td，J＝7.44，1.22Hz)，7.83(1H，d，J＝8.78Hz)，7.74(1H，t，J＝7.44Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.78，1.95Hz)，7.42(1H，d，J＝4.88Hz)，7.15(1H，s)，4.14(1H，d，J＝13.66Hz)，3.79(1H，d，J＝13.66Hz)，3.65-3.58(1H，m)，3.02-2.95(2H，m)，2.20-2.05(2H，m)，2.03(3H，s)，1.48(1H，d，J＝10.00Hz)，1.34(1H，d，J＝10.00Hz)，1.06(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z548[M+H]+。
实施例78
2-{1-(2,6-二羟基嘧啶-4-羰基)哌啶-4-基氨基}-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(78)
在化合物(77a)(0.050g)的DMF(1.0mL)溶液中，加入异乳清酸(0.021g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.029g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.016g)，在氩气流下，在室温搅拌15小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到2-{1-(2,6-二羟基嘧啶-4-羰基)哌啶-4-基氨基}-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，不经过纯化用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-{1-(2,6-二羟基嘧啶-4-羰基)哌啶-4-基氨基}-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(78)(0.026g，2阶段收率39％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.13(1H，d，J＝1.95Hz)，8.76(1H，d，J＝4.88Hz)，8.68(1H，d，J＝1.95Hz)，8.59(1H，d，J＝7.32Hz)，8.17(1H，d，J＝8.54Hz)，8.14(1H，d，J＝8.54Hz)，7.94(1H，d，J＝1.22Hz)，7.90(1H，td，J＝7.44，1.22Hz)，7.83(1H，d，J＝8.78Hz)，7.74(1H，t，J＝7.44Hz)，7.63(2H，s),7.47(1H，dd，J＝8.78，1.95Hz)，7.42(1H，d，J＝4.88Hz)，7.15(1H，s)，4.15(1H，d，J＝13.66Hz)，3.74-3.68(2H，m)，3.06(1H，t，J＝13.66Hz)，2.96(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.12-2.05(2H，m)，1.45(1H，d，J＝10.00Hz)，1.34(1H，d，J＝10.00Hz)，1.06(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z644[M+H]+。
实施例79
2-{1-(2-氨基乙酰基)哌啶-4-基氨基}-4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(79)
在化合物(77a)(0.050g)的DMF(1.0mL)溶液中，加入N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.021g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.029g)、1-羟基苯并三唑一水合物(0.016g)，在氩气流下，在室温搅拌15小时。用乙酸乙酯和水分配反应液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到2-{4-(2-氰基-5-(3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基氨基)哌啶-1-基}-2-氧杂乙基氨基甲酸叔丁酯，不经过纯化用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-{4-(2-氰基-5-(3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基氨基)哌啶-1-基}-2-氧杂乙基氨基甲酸叔丁酯，得到2-{4-(2-氨基甲酰基-5-(3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基氨基)哌啶-1-基}-2-氧杂乙基氨基甲酸叔丁酯，不经过纯化用于下面的反应。将2-{4-(2-氨基甲酰基-5-(3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯基氨基)哌啶-1-基}-2-氧杂乙基氨基甲酸叔丁酯溶解在三氟乙酸中，在室温下搅拌1小时。反应溶液用氯仿和饱和碳酸氢钠水分配，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，作为白色固体得到化合物(79)(0.035g，3阶段收率55％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.14(1H，d，J＝1.95Hz)，8.77(1H，d，J＝4.88Hz)，8.69(1H，d，J＝1.95Hz)，8.59(1H，d，J＝7.32Hz)，8.17(1H，d，J＝8.54Hz)，8.14(1H，d，J＝8.54Hz)，7.94(1H，d，J＝1.22Hz)，7.90(1H，td，J＝7.44，1.22Hz)，7.83(1H，d，J＝8.78Hz)，7.74(1H，t，J＝7.44Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.78，1.95Hz)，7.42(1H，d，J＝4.88Hz)，7.15(1H，s)，4.15(1H，d，J＝13.66Hz)，3.74-3.68(2H，m)，3.31(2H，s)，3.06(1H，t，J＝13.66Hz)，2.96(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.12-2.05(2H，m)，1.45(1H，d，J＝10.00Hz)，1.34(1H，d，J＝10.00Hz)，1.06(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z563[M+H]+。
实施例80
4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-甲基苯甲 酰胺(80)
在化合物(6c)(0.150g)的DMF(1.73mL)溶液中，加入4-氟-3-甲基苄腈(0.077g)、碳酸铯(0.203g)，在80℃搅拌18小时。反应溶液用乙酸乙酯和水分配，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-甲基苄腈(0.154g，73％)，将4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-甲基苄腈溶解在DMSO(5.0mL)和乙醇(5.0mL)中，加入4N-氢氧化钠水溶液(0.195mL)、30％过氧化氢水(0.088mL)，在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中加水，滤取析出物，用二乙醚清洗，减压干燥，由此作为白色固体得到化合物(80)(0.135g，83％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.88(1H，d，J＝2.20Hz)，9.43(1H，d，J＝2.20Hz)，9.35(1H，d，J＝4.63Hz)，8.87(2H，t，J＝9.03Hz)，8.81(1H，brs)，8.70(1H，d，J＝1.46Hz)，8.63-8.59(2H，m)，8.46(1H，td，J＝7.56，0.73Hz)，8.30(1H，d，J＝8.05Hz)，8.20(1H，brs)，8.09(1H，d，J＝4.63Hz)，3.72(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.94(3H，s)，1.76(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z422[M+H]+。
实施例81
4-{3-异丙基-4-(喹啉-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-甲基苯甲 酰胺(81)
按照实施例80，通过代替4-氟-3-甲基苄腈而使用4-氟-2-甲基苄腈，作为白色固体得到化合物(81)(2阶段收率，59％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.15(1H，d，J＝2.20Hz)，8.78(1H，d，J＝4.63Hz)，8.70(1H，d，J＝2.20Hz)，8.21(1H，dd，J＝7.56，1.22Hz)，8.20(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.54Hz)，8.14(1H，d，J＝7.56Hz)，7.90(1H，dt，J＝1.22，7.56Hz)，7.80(1H，brs)，7.75(1H，t，J＝7.56Hz)，7.61(1H，d，J＝8.54Hz)，7.43(1H，d，J＝4.63Hz)，7.42(1H，brs)，2.97(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.53(3H，s)，1.07(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z422[M+H]+。
实施例82
3-甲基-4-{4-(喹啉-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯 甲酰胺(82)
在化合物(1d)(0.092g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(后文标记为NMP)(1.0mL)溶液中加入4-氟-3-甲基苄腈(0.052g)、碳酸铯(0.150g)，在120℃搅拌60小时。在反应溶液中加水，过滤析出物，加入水清洗，由此得到3-甲基-4-{4-(喹啉-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(11％)，按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用3-甲基-4-{4-(喹啉-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(82)(64％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.06(1H，d，J＝1.95Hz)，8.84(1H，d，J＝4.63Hz)，8.62(1H，d，J＝1.95Hz)，8.16(1H，d，J＝8.54Hz)，8.14(1H，brs)，8.10(1H，d，J＝7.56Hz)，8.03(1H，d，J＝1.46Hz)，7.94-7.87(2H，m)，7.73(1H，t，J＝7.56Hz)，7.66(1H，d，J＝8.29Hz)，7.64(1H，d，J＝4.63Hz)，7.55(1H，brs)，2.17(3H，s)；LRMS(ESI)m/z448[M+H]+。
实施例83
2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(83)
按照实施例36(2)，通过代替咪唑而使用4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑，得到2-溴-4-{3-异丙基-4-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，按照实施例36(3)，通过代替化合物(36b)而使用2-溴-4-{3-异丙基-4-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(83)(3阶段收率，19％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.77(1H，d，J＝4.88Hz)，8.42(1H，d，J＝7.32Hz)，8.23(1H，d，J＝1.22Hz)，8.14(1H，s)，7.82-7.77(5H，m)，7.47(1H，d，J＝4.88Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.54，1.95Hz)，7.17(1H，brs)，6.99(2H，d，J＝8.54Hz)，4.59(1H，d，J＝4.15Hz)，3.78(3H，s)，3.54-3.47(1H，m)，3.22(1H，tt，J＝6.59，6.59Hz)，2.10(2H，d，J＝11.22Hz)，1.88(2H，d，J＝11.22Hz)，1.36-1.23(5H，m)，1.14(6H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z566[M+H]+。
实施例84
2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(84)
按照实施例83，通过代替4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑而使用4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑二盐酸盐，作为白色固体得到化合物(84)(3阶段收率，37％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.11(1H，d，J＝1.71Hz)，8.80(1H，d，J＝4.88Hz)，8.48(1H，dd，J＝4.76，1.34Hz)，8.42(1H，s)，8.41(1H，s)，8.36(1H，s)，8.22(1H，d，J＝7.81Hz)，7.85(1H，s)，7.79(1H，d，J＝1.95Hz)，7.77(1H，s)，7.51(1H，d，J＝4.88Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.81，4.88Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.29，1.71Hz)，7.16(1H，brs)，4.58(1H，d，J＝3.90Hz)，3.55-3.46(1H，m)，3.19(1H，tt，J＝6.59，6.59Hz)，2.10(2H，d，J＝10.25Hz)，1.88(2H，d，J＝10.25Hz)，1.38-1.23(5H，m)，1.14(6H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z537[M+H]+。
实施例85
2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(85)
按照实施例83，通过代替4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑而使用4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑二盐酸盐，作为白色固体得到化合物(85)(3阶段收率，37％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.82(1H，d，J＝4.88Hz)，8.61(2H，d，J＝5.12Hz)，8.57(1H，s)，8.44(1H，d，J＝7.07Hz)，8.40(1H，s)，7.85(2H，d，J＝5.12Hz)，7.80(1H，d，J＝8.66Hz)，7.80(1H，d，J＝1.83Hz)，7.80(1H，brs)，7.53(1H，d，J＝4.88Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.66，1.83Hz)，7.18(1H，brs)，4.61(1H，d，J＝4.15Hz)，3.56-3.49(1H，m)，3.16(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.12(2H，d，J＝11.22Hz)，1.89(2H，d，J＝11.22Hz)，1.40-1.24(4H，m)，1.14(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z537[M+H]+。
实施例86
2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑-1-基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(86)
按照实施例83，通过代替4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑而使用(嘧啶-5-基)-1H-咪唑，作为黄白色固体得到化合物(86)(3阶段收率，17％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.27(2H，s)，9.11(1H，s)，8.81(1H，d，J＝4.88Hz)，8.54(1H，s)，8.43(1H，s)，8.41(1H，s)，7.87(1H，s)，7.79(1H，s)，7.52(1H，d，J＝4.88Hz)，7.52(1H，brs)，7.43(1H，d，J＝8.05Hz)，7.17(1H，s)，4.59(1H，d，J＝4.39Hz)，3.54-3.46(1H，m)，3.17(1H，tt，J＝7.07，7.07Hz)，2.10(2H，d，J＝9.27Hz)，1.87(2H，d，J＝9.27Hz)，1.33-1.25(5H，m)，1.13(6H，d，J＝7.07Hz)；LRMS(ESI)m/z538[M+H]+。
实施例87
2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(5-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(87)
按照实施例83，通过代替4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑而使用5-甲基-4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑，得到化合物(87)(3阶段收率，10％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.97(1H，s)，8.84(1H，d，J＝4.88Hz)，8.51(1H，d，J＝4.15Hz)，8.42(1H，d，J＝7.07Hz)，8.19(1H，s)，8.12(1H，d，J＝7.81Hz)，7.86(1H，brs)，7.80(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.81Hz)，7.56-7.41(3H，m)，7.17(1H，brs)，4.59(1H，d，J＝4.15Hz)，3.54-3.47(1H，m)，2.81(1H，tt，J＝6.59，6.34Hz)，2.31(3H，s)，2.10(2H，d，J＝10.98Hz)，1.88(2H，d，J＝10.98Hz)，1.38-1.23(8H，m)，1.03(3H，d，J＝6.34Hz)；LRMS(ESI)m/z551[M+H]+。
实施例88
4-{4-(4-(呋喃-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1- 基}-2-(4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺(88)
按照实施例83，通过代替4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑而使用4-(呋喃-2-基)-1H-咪唑，作为白色固体得到化合物(88)(3阶段收率，3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.77(1H，d，J＝4.95Hz)，8.41(1H，d，J＝8.52Hz)，8.27(1H，d，J＝1.32Hz)，8.02(1H，d，J＝1.32Hz)，7.79(1H，d，J＝3.30Hz)，7.77(1H，d，J＝3.30Hz)，7.69(1H，d，J＝1.81Hz)，7.47(1H，d，J＝4.95Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.57，1.81Hz)，6.69(1H，d，J＝3.30Hz)，6.57(1H，dd，J＝3.30，1.81Hz)，4.57(1H，d，J＝4.29Hz)，3.55-3.46(1H，m)，3.15(1H，tt，J＝6.92，6.92Hz)，2.09(2H，d，J＝10.55Hz)，1.87(2H，d，J＝10.55Hz)，1.40-1.19(5H，m)，1.13(6H，d，J＝6.92Hz)；LRMS(ESI)m/z526[M+H]+。
实施例89
2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪 唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(89)
按照实施例83，通过代替4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑而使用4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，作为白色固体得到化合物(89)(3阶段收率，29％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.75(1H，d，J＝4.95Hz)，8.41(1H，d，J＝7.25Hz)，8.18(1H，d，J＝1.15Hz)，7.97(1H，s)，7.86(1H，d，J＝1.15Hz)，7.83(1H，brs)，7.79(1H，d，J＝1.81Hz)，7.77(1H，d，J＝8.74Hz)，7.73(1H，s)，7.44(1H，d，J＝4.95Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.74，1.81Hz)，7.15(1H，brs)，4.57(1H，d，J＝4.45Hz)，3.87(3H，s)，3.54-3.47(1H，m)，3.34-3.30(1H，m)，3.19(1H，tt，J＝6.76，6.76Hz)，2.09(2H，d，J＝10.72Hz)，1.88(2H，d，J＝10.72Hz)，1.36-1.23(4H，m)，1.13(6H，d，J＝6.76Hz).
实施例90
4-{4-(4-(呋喃-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1- 基}-2-(4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺(90)
按照实施例83，通过代替4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑而使用4-(呋喃-3-基)-1H-咪唑，作为白色固体得到化合物(90)(3阶段收率，23％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.77(1H，d，J＝5.11Hz)，8.41(1H，d，J＝7.09Hz)，8.23(1H，s)，8.01(1H，s)，7.98(1H，s)，7.79(1H，s)，7.77(1H，d，J＝6.76Hz)，7.71(1H，s)，7.45(1H，d，J＝5.11Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.41，1.65Hz)，6.84(1H，s)，4.57(1H，d，J＝4.29Hz)，3.57-3.45(1H，m)，3.18(1H，tt，J＝6.76，6.76Hz)，2.10(2H，d，J＝10.39Hz)，1.88(2H，d，J＝10.39Hz)，1.40-1.22(4H，m)，1.13(6H，d，J＝6.76Hz)；LRMS(ESI)m/z526[M+H]+。
实施例91
2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-(4-(4-(噻吩-3-基)-1H-咪唑-1- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(91)
按照实施例83，通过代替4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑而使用4-(噻吩-3-基)-1H-咪唑，作为白色固体得到化合物(91)(3阶段收率，17％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.77(1H，d，J＝4.78Hz)，8.42(1H，d，J＝7.25Hz)，8.24(1H，s)，8.10(1H，s)，7.79-7.76(3H，m)，7.60(1H，dd，J＝4.95，2.80Hz)，7.52(1H，d，J＝4.95Hz)，7.46(1H，d，J＝5.11Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.90，1.65Hz)，4.58(1H，d，J＝4.29Hz),3.55-3.48(1H，m)，3.20(1H，tt，J＝6.59，6.59Hz)，2.10(2H，d，J＝9.73Hz)，1.88(2H，d，J＝9.73Hz)，1.40-1.24(4H，m)，1.14(6H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z542[M+H]+。
实施例92
4-{4-(1’H-1,4’-联二咪唑-1’-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基} -2-(4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺(92)
按照实施例83，通过代替4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑而使用1’H-1,4’-联二咪唑，作为白色固体得到化合物(92)(3阶段收率，11％)。
H-NMR(DMSO-d6)δ：8.75(1H，d，J＝4.95Hz)，8.41(1H，d，J＝7.25Hz)，8.18(1H，d，J＝1.15Hz)，7.97(1H，s)，7.86(1H，d，J＝1.15Hz)，7.80(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.25Hz)，7.73(1H，s)，7.44(1H，d，J＝4.95Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.74，1.98Hz)，4.57(1H，d，J＝4.45Hz)，3.87(3H，s)，3.57-3.53(1H，m)，3.35-3.25(1H，m)，3.19(1H，tt，J＝6.76，6.76Hz)，2.09(2H，d，J＝10.72Hz)，1.88(2H，d，J＝10.72Hz)，1.36-1.23(4H，m)，1.13(6H，d，J＝6.76Hz).
实施例93
2-(羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑 -1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(93)
按照实施例83，通过代替4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑而使用4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，作为白色固体得到化合物(93)(3阶段收率，49％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.75(1H，d，J＝4.88Hz)，8.40(1H，d，J＝7.32z)，8.19(1H，s)，8.11(1H，s)，7.88(1H，s)，7.79(2H，d，J＝5.61Hz)，7.78(1H，d，J＝10.98Hz)，7.42(1H，d，J＝4.88Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.54，1.95Hz)，7.38-7.33(2H，m)，7.32-7.27(3H，m)，5.36(2H，s)，4.60(1H，d，J＝4.15Hz)，3.53-3.48(1H，m)，3.19(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.09(2H，d，J＝11.71Hz)，1.87(2H，d，J＝11.71Hz)，1.38-1.22(4H，m)，1.12(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z616[M+H]+。
实施例94
4-{4-(4-(1-(苄基氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺(94)
按照实施例83，通过代替4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑而使用4-{1-(苄基氧乙基)-1H-吡唑-4-基}-1H-咪唑盐酸盐，作为白色固体得到化合物(94)(3阶段收率，53％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.76(1H，d，J＝4.88Hz)，8.40(1H，d，J＝7.07Hz)，8.19(1H，d，J＝0.98Hz)，8.03(1H，s)，7.88(1H，d，J＝0.98Hz)，7.79(1H，s)，7.78(1H，s)，7.78(1H，d，J＝11.22Hz)，7.56(1H，s)，7.54(1H，d，J＝10.73Hz)，7.49(1H，dd，J＝6.83，3.42Hz)，7.44-7.41(2H，m)，7.32-7.24(2H，m)，4.60(1H，d，J＝4.15Hz)，4.48(2H，s)，4.34(2H，t，J＝5.24Hz)，3.81(2H，t，J＝5.24Hz)，3.54-3.47(1H，m)，3.20(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.10(2H，d，J＝11.22Hz)，1.87(2H，d，J＝11.22Hz)，1.38-1.22(4H，m)，1.13(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z660[M+H]+。
实施例95
4-{4-(4-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -1-基}-2-(4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺(95)
将化合物(93)(0.010g)溶解在乙醇(1.0mL)中，加入氢氧化钯(0.020g)和环己烯(0.5mL)，在氮气气氛下，在80℃搅拌24小时。使用硅藻土(Celite)过滤反应溶液，蒸馏除去溶剂，用中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，作为白色固体得到化合物(95)(0.005g，56％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.87(1H，s)，8.76(1H，d，J＝4.88Hz)，8.40(1H，d，J＝7.07Hz)，8.19(1H，d，J＝1.22Hz)，8.02(1H，s)，7.88(1H，d，J＝1.22Hz)，7.82(1H，s)，7.79(1H，d，J＝2.20Hz)，7.77(1H，d，J＝8.78Hz)，7.44(1H，d，J＝4.88Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.78，2.20Hz)，4.61(1H，d，J＝4.39Hz)，3.54-3.48(1H，m)，3.20(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.10(2H，d，J＝11.71Hz)，1.88(2H，d，J＝11.71Hz)，1.38-1.22(4H，m)，1.13(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z526[M+H]+。
实施例96
2-(4-羟基环己基氨基)-4-{4-(4-(1-羟甲基)-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1- 基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(96)
按照实施例95，通过代替化合物(93)而使用化合物(94)，作为白色固体得到化合物(96)(16％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.76(1H，d，J＝4.88Hz)，8.41(1H，d，J＝7.07Hz)，8.19(1H，s)，8.00(1H，s)，7.88(1H，s)，7.84(1H，brs)，7.80(1H，s)，7.78(1H，d，J＝9.03Hz)，7.76(1H，s)，7.43(1H，d，J＝4.88Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.07，1.71Hz)，7.15(1H，brs)，4.93(1H，t，J＝5.45Hz)，4.59(1H，d，J＝4.39Hz)，4.17(2H，t，J＝5.45Hz)，3.76(2H，q，J＝5.45Hz)，3.54-3.46(1H，m)，3.20(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.10(2H，d，J＝10.98Hz)，1.88(2H，d，J＝10.98Hz)，1.38-1.22(5H，m)，1.13(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z556[M+H]+。
实施例97
2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(97)
实施例97(1)
4-氯-3-甲基-1-{(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基}-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶(97a)
将化合物(40d)(1.0g)溶解在DMF(20mL)中，在0℃加入氢化钠(0.288g，55％液体石蜡中的分散液(dispersioninParaffinLiquid))，搅拌10分钟后加入{2-(氯甲氧基)乙基}硅烷(1.16mL)，在室温下搅拌1小时。在反应溶液中加冰水，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，作为无色油状物质得到化合物(97a)(4.50g，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.21(1H，d，J＝5.12Hz)，7.19(1H，s)，7.10(1H，d，J＝5.12Hz)，5.68(2H，s)，3.58(2H，t，J＝8.17Hz)，2.43(3H，s)，0.97(2H，t，J＝8.17Hz)，0.00(9H，s)；LRMS(ESI)m/z297[M+H]+。
实施例97(2)
3-甲基-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-1-{(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基} -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(97b)
将化合物(97a)(2.00g)、氧化铜(I)(0.048g)、4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉(0.243g)、碳酸铯(3.07g)、聚乙二醇(Mn＝3400)(1.35g)、4-苯基-1H-咪唑(1.17g)悬浊在NMP中，在150℃搅拌48小时。将反应溶液用乙酸乙酯悬浊，使用硅藻土(Celite)过滤不溶物，滤液用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，作为无色油状物质得到化合物(97b)(0.272g，10％)。
实施例97(3)
3-甲基-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(97c)
将化合物(97b)(0.272g)溶解在THF(2.3mL)中，加入四丁基氟化铵(2.0mL，1.0MTHF溶液)，回流24小时。浓缩反应溶液，通过碱性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，作为白色固体得到化合物(97c)(0.140g，76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.78(1H，s)，8.29(1H，d，J＝5.12Hz)，8.08(2H，dd，J＝8.54，1.22Hz)，7.88(2H，dd，J＝8.54，1.22Hz)，7.40-7.38(3H，m)，7.24(1H，t，J＝7.44Hz)，7.13(1H，d，J＝5.12Hz)，1.99(3H，s).；LRMS(ESI)m/z275[M+H]+。
实施例97(4)
2-溴-4-{3-甲基-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基} 苄腈(97d)
将化合物(97c)(0.140g)溶解在DMF(1.7mL)中，在0℃加入氢化钠(0.024g，55％液体石蜡中的分散液(dispersioninParaffinLiquid))，搅拌10分钟后加入2-溴-4-氟苄腈(0.112g)，在50℃下搅拌30分钟。在反应溶液中加冰水，滤取析出物，减压干燥，由此作为白色固体得到化合物(97d)(0.160g，69％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.76(1H，d，J＝2.20Hz)，8.58(1H，d，J＝5.12Hz)，8.41(1H，dd，J＝8.66，2.20Hz)，8.21-8.19(4H，m)，7.95(2H，d，J＝8.29Hz)，7.49(1H，d，J＝5.12Hz)，7.46(2H，t，J＝7.81Hz)，7.32(1H，t，J＝7.81Hz)，2.10(3H，s)；LRMS(ESI)m/z454[M+H]+。
实施例97(5)
2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(97)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(97d)，得到2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈(58％)，按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(97)(22％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.43-8.39(2H，m)，8.13(2H，s)，7.96(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.90Hz)，7.87(1H，brs)，7.75(1H，d，J＝8.54Hz)，7.40(2H，t，J＝7.32Hz)，7.32(2H，s)，7.25(1H，t，J＝7.32Hz)，7.15(1H，brs)，7.01(1H，d，J＝8.54Hz)，4.55(1H，s)，3.52-3.48(1H，m)，3.40-3.37(1H，m)，2.09-2.05(5H，m)，1.84(2H，d，J＝8.54Hz)，1.36-1.21(4H，m)；LRMS(ESI)m/z507[M+H]+。
实施例98
2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(98)
实施例98(1)
3-甲基-4-{4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基}-1-{(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(98a)
按照实施例97(2)，通过代替4-苯基-1H-咪唑而使用4-{吡啶-3-基}-1H-咪唑盐酸盐，作为无色油状物质得到化合物(98a)(11％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(1H，d，J＝1.71Hz)，8.57(1H，dd，J＝4.88，1.71Hz)，8.43(1H，d，J＝5.12Hz)，8.23(1H，dt，J＝7.97，1.71Hz)，7.88(1H，d，J＝1.22Hz)，7.64(1H，d，J＝1.22Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.97，4.88Hz)，7.26(1H，d，J＝1.22Hz)，7.10(1H，d，J＝5.12Hz)，5.72(2H，s)，3.63-3.59(2H，m)，2.10(3H，d，J＝1.22Hz)，1.00-0.96(2H，m)，0.00(9H，s)；LRMS(ESI)m/z406[M+H]+。
实施例98(2)
3-甲基-4-{4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(98b)
按照实施例97(3)，通过代替化合物(97b)而使用化合物(98a)，作为白色固体得到化合物(98b)(62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.89(1H，s)，8.41(1H，d，J＝5.12Hz)，8.19(2H，d，J＝8.29Hz)，7.99(2H，d，J＝7.56Hz)，7.51-7.49(2H，m)，7.35(1H，t，J＝6.83Hz)，7.24(1H，d，J＝5.12Hz)，2.10(3H，s)；LRMS(ESI)m/z276[M+H]+。
实施例98(3)
2-溴-4-{3-甲基-4-{4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基}苄腈(98c)
按照实施例97(4)，通过代替化合物(97c)而使用化合物(98b)，作为白色固体得到化合物(98c)(61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.21(1H，d，J＝1.95Hz)，8.81(1H，d，J＝1.95Hz)，8.64(1H，d，J＝5.12Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.63，1.71Hz)，8.46(1H，dd，J＝8.78，2.20Hz)，8.42(1H，d，J＝0.98Hz)，8.34(1H，d，J＝0.98Hz)，8.33(1H，dt，J＝8.05，1.95Hz)，8.27(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8.78Hz)，7.55(1H，d，J＝5.12Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.05，4.63Hz)，2.15(3H，s)；LRMS(ESI)m/z455[M+H]+。
实施例98(4)
2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(98)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(98c)，作为白色固体得到化合物(98)(21％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.11(1H，s)，8.46-8.42(3H，m)，8.30(1H，s)，8.21(2H，s)，7.97(1H，s)，7.85(1H，brs)，7.75(1H，d，J＝7.32Hz)，7.55(1H，s)，7.45(1H，s)，7.32(2H，s)，7.15(1H，brs)，7.01(1H，d，J＝7.32Hz)，4.56(1H，s)，3.50-3.47(1H，m)，3.41-3.37(1H，m)，2.09(2H，d，J＝8.54Hz)，2.04(2H，s)，1.83(2H，d，J＝8.54Hz)，1.35-1.22(4H，m)；LRMS(ESI)m/z508[M+H]+。
实施例99
3-氯-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(99)
实施例99(1)
3-氯-4-{4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(99a)
将化合物(6b)(0.5g)溶解在DMF(13mL)，在0℃加入氢化钠(0.145g，55％液体石蜡中的分散液(dispersioninParaffinLiquid))，搅拌30分钟后，加入3-氯-4-氟-苄腈，在60℃搅拌1小时。在反应溶液中加水，滤取析出物，使用水加入清洗，由此作为茶色固体得到化合物(99a)(0.72g，85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.39(1H，d，J＝4.88Hz)，7.90(1H，s)，7.73(2H，s)，7.21(1H，d，J＝4.88Hz)，3.80(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.49(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z331[M+H]+。
实施例99(2)
3-氯-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(99)
将化合物(99a)(0.18g)溶解在DMSO(2.1mL)中，加入碳酸钾(0.3g)、氧化铜(II)(纳米粉末)(0.086g)、4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐(0.13g)，在120℃搅拌48小时。反应液用氯仿稀释，用硅藻土(Celite)过滤不溶物，蒸馏除去溶剂，用中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，作为白色固体得到化合物(99)(0.045g，18％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.65(1H，dd，J＝4.88，0.98Hz)，8.25(1H，brs)，8.22(1H，s)，8.20(1H，d，J＝0.98Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.29，0.98Hz)，7.97(1H，s)，7.91(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.29Hz)，7.74(1H，s)，7.69(1H，brs)，7.42(1H，dd，J＝4.88，0.98Hz)，3.87(3H，s)，3.24(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.10(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z461[M+H]+。
实施例100
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-3-甲基苯甲酰胺(100)
实施例100(1)
4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(100a)
在N,N-二异丙胺(16.5mL)的四氢呋喃(以下记作THF，300mL)溶液中，在氮气气氛下，从－5℃到0℃之间，滴加正丁基锂(2.6M的己烷溶液，41.0mL)，在－78℃滴加2-氟-3-碘-吡啶(24g)的THF(200mL)溶液，搅拌15分钟。之后，在－78℃滴加异酪酸酐(20.0mL)，在该温度搅拌1小时后，加入肼一水合物(10.4mL)，在60℃搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯和水分配，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，作为白色固体得到化合物(100a)(12.9g，42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.02(1H，brs)，8.11(1H，d，J＝4.88Hz)，7.63(1H，d，J＝4.88Hz)，3.93(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.48(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z288[M+H]+。
实施例100(2)
3-异丙基-4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶(100b)
按照实施例97(1)，通过代替化合物(40d)而使用化合物(100a)(15.5g)，代替{2-(氯甲氧基)乙基}硅烷而使用4-甲氧基苄基氯，得到4-碘-3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，不经过纯化用于下面的反应。按照实施例97(2)，通过代替化合物(97a)而使用4-碘-3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，代替4-苯基-1H-咪唑而使用4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，得到3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，不经过纯化用于下面的反应。将3-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-4-{4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶溶解在三氟乙酸(60mL)和苯甲醚(19mL)中，回流5小时。浓缩反应溶液后用乙腈稀释，加入饱和碳酸氢钠水。滤取析出物，减压干燥，由此作为白色固体得到化合物(100b)(12.3g，3阶段收率63％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.67(1H，brs)，8.60(1H，d，J＝4.88Hz)，8.12(1H，d，J＝1.22Hz)，7.96(1H，s)，7.81(1H，d，J＝1.22Hz)，7.73(1H，s)，7.23(1H，d，J＝4.88Hz)，3.87(3H，s)，3.11(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.07(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z308[M+H]+。
实施例100(3)
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-3-甲基苯甲酰胺(100)
按照实施例80，通过代替化合物(6c)而使用化合物(100b)，作为白色固体得到化合物(100)(2阶段收率，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.37(1H，d，J＝4.88Hz)，8.93(1H，d，J＝1.22Hz)，8.81(1H，brs)，8.70(2H，s)，8.62(1H，d，J＝1.22Hz)，8.60(1H，dd，J＝8.29，1.71Hz)，8.46(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.29Hz)，8.21(1H，s)，8.12(1H，d，J＝4.88Hz)，4.59(3H，s)，3.94(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.90(3H，s)，1.84(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z441[M+H]+。
实施例101
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-3-乙烯基苯甲酰胺(101)
按照实施例80，通过代替化合物(6c)而使用化合物(100b)，代替4-氟-3-甲基苄腈而使用4-氟-3-乙烯基苄腈，作为白色固体得到化合物(101)(2阶段收率，38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.62(1H，d，J＝4.88Hz)，8.36(1H，d，J＝1.95Hz)，8.22(1H，brs)，8.20(1H，d，J＝1.22Hz)，7.98(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝8.29，1.95Hz)，7.89(1H，d，J＝1.22Hz)，7.74(1H，s)，7.58(1H，d，J＝8.29Hz)，7.58(1H，brs)，7.40(1H，d，J＝4.88Hz)，6.39(1H，dd，J＝17.56，11.47Hz)，5.95(1H，d，J＝17.56Hz)，5.30(1H，d，J＝11.47Hz)，3.85(3H，s)，3.23(1H，tt，J＝6.59，6.59Hz)，1.11(6H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z453[M+H]+。
实施例102
3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(102)
按照实施例80，通过代替化合物(6c)而使用化合物(100b)，代替4-氟-3-甲基苄腈使用3-乙基-4-氟苄腈，作为白色固体得到化合物(102)(2阶段收率，15％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.35(1H，d，J＝4.88Hz)，8.93(1H，d，J＝1.22Hz)，8.84(1H，brs)，8.72(1H，d，J＝1.95Hz)，8.70(1H，s)，8.63(1H，d，J＝1.22Hz)，8.60(1H，dd，J＝8.29，1.95Hz)，8.46(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.29Hz)，8.22(1H，brs)，8.12(1H，d，J＝4.88Hz)，4.59(3H，s)，3.95(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，3.21(2H，q，J＝7.56Hz)，1.83(6H，d，J＝6.83Hz)，1.75(3H，t，J＝7.56Hz)；LRMS(ESI)m/z455[M+H]+。
实施例103
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-3-丙基苯甲酰胺(103)
按照实施例80，通过代替化合物(6c)而使用化合物(100b)，代替4-氟-3-甲基苄腈而使用4-氟-3-丙基苄腈，作为白色固体得到化合物(103)(2阶段收率，32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.35(1H，d，J＝4.88Hz)，8.93(1H，d，J＝1.22Hz)，8.83(2H，brs)，8.70(2H，s)，8.63(1H，d，J＝1.22Hz)，8.60(1H，dd，J＝8.05，1.95Hz)，8.47(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.05Hz)，8.22(1H，brs)，8.12(1H，d，J＝4.88Hz)，4.59(3H，s)，3.95(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，3.21-3.17(2H，m)，2.15(2H，ttd，J＝7.32，8.05，7.32Hz)，1.84(6H，d，J＝6.83Hz)，1.45(3H，t，J＝7.32Hz)；LRMS(ESI)m/z469[M+H]+。
实施例104
3-异丙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(104)
按照实施例80，通过代替化合物(6c)而使用化合物(100b)，代替4-氟-3-甲基苄腈而使用3-异丙基-4-氟苄腈，作为白色固体得到化合物(104)(2阶段收率，25％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.63(1H，d，J＝4.88Hz)，8.22(1H，s)，8.17(1H，brs)，8.08(1H，d，J＝1.71Hz)，7.98(1H，s)，7.92(1H，s)，7.88(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，7.75(1H，s)，7.52(1H，brs)，7.48(1H，d，J＝8.05Hz)，7.39(1H，d，J＝4.88Hz)，3.88(3H，s)，3.24(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.69(1H，tt，J＝6.59，6.59Hz)，1.16(7H，d，J＝6.83Hz)，1.11(6H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z469[M+H]+。
实施例105
3-环丙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(105)
按照实施例80，通过代替化合物(6c)而使用化合物(100b)，代替4-氟-3-甲基苄腈而使用3-环丙基-4-氟苄腈，作为白色固体得到化合物(105)(2阶段收率，2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.62(1H，d，J＝4.88Hz)，8.20(1H，d，J＝0.98Hz)，8.12(1H，brs)，7.97(1H，s)，7.89(1H，d，J＝0.98Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.17，1.83Hz)，7.74(1H，s)，7.60(1H，d，J＝1.83Hz)，7.50(1H，d，J＝8.17Hz)，7.48(1H，brs)，7.38(1H，d，J＝4.88Hz)，3.87(3H，s)，3.22(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.66-1.61(1H，m)，1.11(6H，d，J＝6.83Hz)，0.73-0.66(4H，m)；LRMS(ESI)m/z467[M+H]+。
实施例106
2-氨基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(106)
实施例106(1)
2-氨基-4-{4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(106a)
将化合物(6b)(0.335g)溶解在DMF(8.6mL)中，在0℃加入氢化钠(0.097g，55％液体石蜡中的分散液(dispersioninParaffinLiquid))，搅拌30分钟后，加入4-氟-2-硝基苄腈，在60℃搅拌30分钟。在反应溶液中加水，滤取析出物，通过使用水加入清洗，得到4-{4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-硝基苄腈(0.5g，85％)。将4-{4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-硝基苄腈(0.35g)和氯化铵(0.35g)溶解在THF(3mL)、甲醇(3mL)、水(3mL)的混合溶剂中，加入铁分(0.57g)，在70℃搅拌1小时。用硅藻土(Celite)过滤不溶物，蒸馏除去溶剂，通过用水清洗并滤取析出物，作为白色固体得到化合物(106a)(0.32g，95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.57(1H，d，J＝4.88Hz)，7.70(1H，d，J＝9.27Hz)，7.60(1H，d，J＝1.95Hz)，7.47(1H，d，J＝4.88Hz)，7.45(1H，dd，J＝9.27，1.95Hz)，6.92(2H，brs)，3.73(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.43(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z330[M+H]+。
实施例106(2)
2-氨基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(106)
按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用化合物(106a)，作为黄色固体得到化合物(106)(12％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.76(1H，d，J＝4.88Hz)，8.18(1H，s)，7.97(1H，s)，7.86(1H，s)，7.78(1H，brs)，7.73(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.66Hz)，7.65(1H，d，J＝1.95Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.66，1.95Hz)，7.44(1H，d，J＝4.88Hz)，7.11(1H，brs)，6.94(2H，s)，3.86(3H，s)，3.16(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.13(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z442[M+H]+。
实施例107
3-氨基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(107)
实施例107(1)
3-氨基-4-{4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(107a)
按照实施例106(1)，通过代替4-氟-2-硝基苄腈而使用4-氯-3-硝基苄腈，作为茶褐色固体以(50％)得到化合物(107a)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.47(1H，d，J＝4.88Hz)，7.50(1H，d，J＝8.05Hz)，7.44(1H，d，J＝4.88Hz)，7.26(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.05Hz)，5.71(2H，s)，3.71(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.41(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z311[M+H]+。
实施例107(2)
3-氨基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(107)
按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用化合物(107a)，得到3-氨基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。将3-氨基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈溶解在DMSO中，加入30％过氧化氢水和4M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌30分钟。反应溶液用乙酸乙酯和水分配，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，用中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，作为白色固体得到化合物(107)(2阶段收率，18％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.65(1H，d，J＝4.88Hz)，8.19(1H，s)，7.98(1H，s)，7.91(1H，brs)，7.86(1H，s)，7.74(1H，s)，7.43(1H，d，J＝1.46Hz)，7.40(1H，d，J＝3.90Hz)，7.39(1H，d，J＝4.88Hz)，7.31(1H，brs)，7.19(1H，dd，J＝8.05，1.46Hz)，3.87(3H，s)，3.18(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.11(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z442[M+H]+。
实施例108
3-(二甲基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(108)
将化合物(107a)(0.08g)和碘甲烷(0.16mL)溶解在DMF中，在0℃加入氢化钠(0.028g，55％液体石蜡中的分散液(dispersioninParaffinLiquid))，在室温下搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯和水分配，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到3-(二甲基氨基)-4-(4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例107(2)，通过代替化合物(107a)而使用3-(二甲基氨基)-4-(4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苄腈，得到化合物(108)(0.014g，3阶段收率12％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.60(1H，d，J＝4.88Hz)，8.19(1H，d，J＝1.22Hz)，8.09(1H，brs)，7.97(1H，s)，7.89(1H，d，J＝1.22Hz)，7.74(1H，s)，7.59(1H，d，J＝1.71Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，7.45(1H，d，J＝1.71Hz)，7.35(1H，d，J＝4.88Hz)，7.31(1H，d，J＝8.05Hz)，3.87(3H，s)，3.21(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.41(6H，s)，1.10(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z470[M+H]+。
实施例109
2-(乙基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(109)
将化合物(100b)(1.00g)和碘化铜(0.248g)、碳酸铯(2.12g)、4-溴-2-(乙基氨基)苄腈(0.932g)悬浊在1,4-二噁烷(10mL)中，加入N,N’-二甲基乙二胺(0.560mL)，在150℃搅拌20小时。用氯仿和水分配反应溶液，用2N氢氧化钠水溶液清洗有机层，用硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，用中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，作为白色固体得到2-(乙基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(1.13g，77％)。将2-(乙基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(0.700g)溶解在DMSO(10mL)中，加入30％过氧化氢水(0.310mL)、4N氢氧化钠水溶液(1.16mL)，在室温下搅拌10分钟。在反应溶液中加水，滤取析出物，减压干燥，由此作为白色固体得到化合物(109)(0.655g，90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.78(1H，d，J＝4.88Hz)，8.35(1H，t，J＝5.24Hz)，8.19(1H，d，J＝1.46Hz)，7.98(1H，s)，7.87(1H，d，J＝1.46Hz)，7.80(1H，d，J＝8.78Hz)，7.74(1H，s)，7.70(1H，d，J＝1.95Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.78，1.95Hz)，7.45(1H，d，J＝4.88Hz)，7.19(1H，brs)，3.88(3H，s)，3.26-3.18(3H，m)，1.28(3H，t，J＝7.07Hz)，1.14(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z470[M+H]+。
实施例110
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-2-(甲基氨基)苯甲酰胺(110)
按照实施例109，通过代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用4-溴-2-(甲基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(110)(2阶段收率，30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.77(1H，d，J＝4.88Hz)，8.30(1H，q，J＝4.88Hz)，8.18(1H，s)，7.97(1H，s)，7.86(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.54Hz)，7.73(1H，s)，7.64(1H，d，J＝1.71Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.54，1.71Hz)，7.43(1H，d，J＝4.88Hz)，3.86(3H，s)，3.17(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.87(3H，d，J＝4.88Hz)，1.13(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z456[M+H]+。
实施例111
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺(111)
按照实施例109，通过代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用4-溴-2-(异丙基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(111)(2阶段收率，36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.78(1H，d，J＝4.88Hz)，8.39(1H，d，J＝7.07Hz)，8.19(1H，d，J＝1.22Hz)，7.98(1H，s)，7.87(1H，d，J＝1.22Hz)，7.79(1H，d，J＝8.54Hz)，7.75(1H，d，J＝1.95Hz)，7.74(1H，s)，7.44(1H，d，J＝4.88Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.54，1.95Hz)，3.88(3H，s)，3.69(1H，dtt，J＝7.07，6.34，6.34Hz)，3.19(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.26(6H，d，J＝6.34Hz)，1.14(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z484[M+H]+。
实施例112
2-(叔丁基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(112)
按照实施例109，通过代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用4-溴-2-(叔丁基氨基)苄腈，得到化合物(112)(2阶段收率，62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.77(1H，d，J＝4.88Hz)，8.64(1H，s)，8.19(1H，s)，8.11(1H，d，J＝1.71Hz)，7.98(1H，s)，7.88(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.54Hz)，7.74(1H，s)，7.44(1H，d，J＝4.88Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.54，1.71Hz)，3.88(3H，s)，3.20(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.45(9H，s)，1.14(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z498[M+H]+。
实施例113
2-(2,2-二氟乙基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑 -1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(113)
按照实施例109，通过代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用4-溴-2-(2,2-二氟乙基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(113)(2阶段收率，27％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.78(1H，d，J＝5.12Hz)，8.18(1H，d，J＝1.22Hz)，7.97(1H，s)，7.96(1H，d，J＝1.71Hz)，7.86(1H，d，J＝1.22Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.54，1.71Hz)，7.73(1H，d，J＝0.73Hz)，7.71(1H，d，J＝8.54Hz)，7.47(1H，d，J＝5.12Hz)，6.64(1H，t，J＝6.22Hz)，6.22(1H，tt，J＝55.62，3.74Hz)，3.86(3H，s)，3.78-3.68(2H，m)，3.19(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.12(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z506[M+H]+。
实施例114
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯甲酰胺(114)
按照实施例109，通过代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用4-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)苄腈，得到化合物(114)(2阶段收率，1％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.90(1H，t，J＝6.59Hz)，8.78(1H，d，J＝4.88Hz)，8.19(1H，s)，7.99(1H，s)，7.88(2H，s)，7.87(1H，d，J＝9.27Hz)，7.74(1H，s)，7.66(1H，dd，J＝9.27，1.95Hz)，7.46(1H，d，J＝4.88Hz)，4.21-4.14(2H，m)，3.88(3H，s)，3.21(1H，tt，J＝7.07，7.07Hz)，1.14(6H，d，J＝7.07Hz)；LRMS(ESI)m/z524[M+H]+。
实施例115
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-2-{2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基}苯甲酰胺(115)
按照实施例109，通过代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用5-溴-2-{2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基}苄腈，得到化合物(115)(2阶段收率，5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.77(1H，d，J＝4.88Hz)，8.50(1H，t，J＝4.88Hz)，8.19(1H，s)，7.98(1H，s)，7.87(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.54Hz)，7.74(1H，s)，7.72(1H，d，J＝1.71Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.54，1.71Hz)，7.45(1H，d，J＝4.88Hz)，3.88(3H，s)，3.30(2H，dt，J＝4.88，6.34Hz)，3.19(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.72(2H，t，J＝6.34Hz)，2.56-2.53(4H，m)，1.72-1.70(4H，m)，1.14(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z539[M+H]+。
实施例116
5-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}甲基吡啶酰胺(116)
按照实施例109，通过代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用5-溴-甲基吡啶腈，作为白色固体得到化合物(116)(2阶段收率，7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.60(1H，d，J＝2.44Hz)，8.84(1H，dd，J＝8.78，2.44Hz)，8.83(1H，d，J＝4.88Hz)，8.26(1H，d，J＝8.78Hz)，8.20(1H，d，J＝1.22Hz)，8.13(1H，brs)，7.98(1H，s)，7.88(1H，d，J＝1.22Hz)，7.74(1H，s)，7.69(1H，brs)，7.52(1H，d，J＝4.88Hz)，3.87(3H，s)，3.23(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.15(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z428[M+H]+。
实施例117
5-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-6-甲基甲基吡啶酰胺(117)
按照实施例109，通过代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用5-溴-6-甲基甲基吡啶腈，作为黄色固体得到化合物(117)(2阶段收率，5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.68(1H，d，J＝4.88Hz)，8.21(1H，d，J＝1.22Hz)，8.14(1H，brs)，8.13(1H，d，J＝8.05Hz)，8.07(1H，d，J＝8.05Hz)，7.98(1H，s)，7.90(1H，d，J＝1.22Hz)，7.76(1H，brs)，7.74(1H，s)，7.44(1H，d，J＝4.88Hz)，3.87(3H，s)，3.24(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.46(3H，s)，1.12(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z442[M+H]+。
实施例118
5-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-4-甲基甲基吡啶酰胺(118)
按照实施例109，通过代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用5-溴-4-甲基甲基吡啶腈，得到化合物(118)(2阶段收率，2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.75(1H，s)，8.69(1H，d，J＝4.88Hz)，8.22(1H，d，J＝1.22Hz)，8.20(1H，brs)，8.19(1H，s)，7.99(1H，s)，7.90(1H，d，J＝1.22Hz)，7.76(1H，brs)，7.75(1H，s)，7.46(1H，d，J＝4.88Hz)，3.88(3H，s)，3.26(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.33(3H，s)，1.13(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z442[M+H]+。
实施例119
5-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-3-甲基甲基吡啶酰胺(119)
按照实施例109，通过代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用5-溴-3-甲基甲基吡啶腈，得到化合物(119)(2阶段收率，4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.40(1H，d，J＝2.20Hz)，8.84(1H，d，J＝4.88Hz)，8.57(1H，d，J＝2.20Hz)，8.21(1H，d，J＝0.73Hz)，8.03(1H，brs)，7.99(1H，s)，7.89(1H，d，J＝0.73Hz)，7.75(1H，s)，7.53(1H，brs)，7.52(1H，d，J＝4.88Hz)，3.88(3H，s)，3.23(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.69(3H，s)，1.16(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z442[M+H]+。
实施例120
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-3-(异丙基氨基)苯甲酰胺(120)
实施例120(1)
4-{4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-(异丙基氨基)苄腈 (120a)
将化合物(107a)(0.100g)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.130g)悬浊在二氯甲烷(1.6mL)中，在0℃下加入三氟乙酸(0.3mL)和丙酮(0.050mL)，在0℃下搅拌20分钟。用饱和碳酸氢钠水清洗反应溶液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。在残渣中加入甲醇和水，滤取析出物，减压干燥，由此作为茶色固体得到化合物(120a)(0.100g，93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.51(1H，d，J＝5.12Hz)，7.64(1H，d，J＝8.05Hz)，7.48(1H，d，J＝5.12Hz)，7.27(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.05Hz)，5.75(1H，d，J＝7.56Hz)，3.80-3.72(2H，m)，1.42(6H，d，J＝6.83Hz)，1.13(6H，d，J＝6.34Hz)；LRMS(ESI)m/z354[M+H]+。
实施例120(2)
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-3-(异丙基氨基)苯甲酰胺(120)
按照实施例107(2)，通过代替化合物(107a)而使用化合物(120a)，作为白色固体得到化合物(120)(2阶段收率，47％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.68(1H，d，J＝4.88Hz)，8.19(1H，s)，8.01(1H，s)，7.98(1H，s)，7.88(1H，s)，7.74(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.29Hz)，7.42(1H，d，J＝4.88Hz)，7.38(1H，s)，7.37(1H，d，J＝1.22Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.29，1.22Hz)，5.37(1H，d，J＝7.07Hz)，3.87(3H，s)，3.76(1H，ttd，J＝6.59，6.59，7.07Hz)，3.21(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.14(6H，d，J＝6.83Hz)，1.12(6H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z484[M+H]+。
实施例121
3-(乙基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(121)
实施例121(1)
4-{4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-(乙基氨基)苯甲酰胺 (121a)
按照实施例120(1)，通过代替丙酮而使用丙醛，作为茶色固体得到化合物(121a)(92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.49(1H，d，J＝5.12Hz)，7.56(1H，d，J＝7.81Hz)，7.46(1H，d，J＝5.12Hz)，7.22(1H，s)，7.13(1H，d，J＝7.81Hz)，5.80(1H，t，J＝4.88Hz)，3.74(1H，tt，J＝7.07，7.07Hz)，2.75(2H，q，J＝6.83Hz)，1.43(6H，d，J＝7.07Hz)，0.71(3H，t，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z340[M+H]+。
实施例121(2)
3-(乙基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(121)
按照实施例107(2)，通过代替化合物(107a)而使用化合物(121a)，以(45％)得到化合物(121)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.39(1H，d，J＝4.88Hz)，8.90(1H，d，J＝1.22Hz)，8.73(1H，brs)，8.71(1H，s)，8.59(1H，d，J＝1.22Hz)，8.47(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.05Hz)，8.13(1H，d，J＝4.88Hz)，8.10(1H，brs)，8.06(1H，d，J＝1.71Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，6.13(1H，t，J＝5.24Hz)，4.59(3H，s)，3.95-3.86(3H，m)，1.87(3H，t，J＝7.07Hz)，1.85(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z470[M+H]+。
实施例122
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-3-(丙基氨基)苯甲酰胺(122)
实施例122(1)
4-{4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-(丙基氨基)苯甲酰胺 (122a)
按照实施例120(1)，通过代替丙酮而使用丙醛二甲基缩醛，作为茶黄色固体得到化合物(122a)(97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.48(1H，d，J＝5.12Hz)，7.55(1H，d，J＝8.05Hz)，7.46(1H，d，J＝5.12Hz)，7.22(1H，d，J＝1.34Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.05，1.34Hz)，5.83(1H，t，J＝5.37Hz)，3.74(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，3.08(2H，q，J＝6.34Hz)，1.54-1.51(2H，m)，1.42(6H，d，J＝6.83Hz)，0.90(3H，t，J＝7.44Hz)；LRMS(ESI)m/z354[M+H]+。
实施例122(2)
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-3-(丙基氨基)苯甲酰胺(122)
按照实施例107(2)，通过取代化合物(107a)而使用化合物(122a)，得到化合物(122)(2阶段收率，54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.39(1H，d，J＝4.88Hz)，8.90(1H，s)，8.74(1H，brs)，8.71(1H，s)，8.59(1H，s)，8.47(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.29Hz)，8.13(1H，d，J＝4.88Hz)，8.10(1H，brs)，8.06(1H，s)，7.97(1H，d，J＝8.29Hz)，6.18(1H，t，J＝5.12Hz)，4.59(3H，s)，3.93(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，3.84(2H，q，J＝6.18Hz)，2.27(2H，tdt，J＝7.07，5.12，7.02Hz)，1.84(6H，d，J＝6.83Hz)，1.65(3H，t，J＝7.07Hz)；LRMS(ESI)m/z484[M+H]+。
实施例123
3-(2,2-二氟乙基氨基)4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑 -1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(123)
实施例123(1)
4-{4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-(2,2-二氟乙基氨基) 苄腈(123a)
按照实施例120(1)，通过代替丙酮而使用二氟乙醛乙基半缩醛，作为黄色固体得到化合物(123a)(93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.49(1H，d，J＝5.12Hz)，7.58(1H，d，J＝8.05Hz)，7.48(1H，s)，7.47(1H，d，J＝5.12Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.05，1.46Hz)，6.14(1H，tt，J＝55.86，3.90Hz)，6.10(1H，t，J＝6.10Hz)，3.73(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，3.70-3.61(2H，m)，1.43(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z376[M+H]+。
实施例123(2)
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-3-(2,2-二氟乙基氨基)苯甲酰胺(123)
按照实施例107(2)，通过代替化合物(107a)而使用化合物(123a)，作为黄色固体得到化合物(123)(22％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.68(1H，d，J＝4.88Hz)，8.31(1H，s)，8.18(1H，d，J＝1.22Hz)，8.05(1H，brs)，7.99(1H，s)，7.87(1H，d，J＝1.22Hz)，7.75(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.05Hz)，7.48(1H，d，J＝1.71Hz)，7.43(1H，brs)，7.42(1H，d，J＝4.88Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，6.18(1H，tt，J＝55.74，3.82Hz)，5.80(1H，t，J＝6.22Hz)，3.88(3H，s)，3.71-3.61(2H，m)，3.22(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.12(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z506[M+H]+。
实施例124
3-氰基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(124)
实施例124(1)
3-氰基-4-(4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯甲酰胺(124a)
按照实施例97(4)，通过代替化合物(97c)而使用化合物(100a)，代替2-溴-4-氟苄腈而使用2-氟-5-甲酰苄腈，得到5-甲酰-2-(4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苄腈(32％)，将5-甲酰-2-(4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苄腈(0.470g)、亚氯酸钠(0.377g)、磷酸二氢钠(0.134g)、2-甲基-2-丁烯(0.540mL)溶解在叔丁醇(7.5mL)和水(2.2mL)中，在室温下搅拌1小时。用氯仿和水分配反应溶液，用无水硫酸钠干燥有机层，得到3-氰基-4-(4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯甲酸，不进行纯化而用于下面的反应。将3-氰基-4-(4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)苯甲酸、HATU(0.373g)和二异丙基乙胺(0.758mL)溶解在DMF(3.0mL)中，加入氨水(0.660mL，23％inwater)，在50℃搅拌20小时。在反应溶液中加水，过滤析出物，通过减压干燥，由此作为白色固体得到化合物(124a)(0.325g，2阶段收率67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.49(1H，d，J＝2.20Hz)，8.34(1H，dd，J＝8.66，2.20Hz)，8.27(1H，d，J＝8.66Hz)，8.26(1H，brs)，8.22(1H，d，J＝4.88Hz)，7.95(1H，d，J＝4.88Hz)，7.72(1H，brs)，3.96(1H，tt，J＝6.59，6.59Hz)，1.47(6H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z432[M+H]+。
实施例124(2)
3-氰基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(124)
按照实施例97(2)，通过代替化合物(97a)而使用化合物(124a)，代替4-苯基-1H-咪唑而使用4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，作为白色固体得到化合物(124)(13％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.77(1H，dd，J＝4.88，0.98Hz)，8.52(1H，s)，8.36(1H，t，J＝8.78Hz)，8.32(1H，s)，8.30(1H，d，J＝0.49Hz)，8.27(1H，brs)，8.23(1H，s)，7.98(1H，s)，7.91(1H，s)，7.74(2H，s)，7.53(1H，dd，J＝4.88，0.98Hz)，3.87(3H，s)，3.25(1H，tt，J＝6.59，6.59Hz)，1.14(6H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z452[M+H]+。
实施例125
3-甲酰基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(125)
实施例125(1)
3-甲酰基-4-{4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(125a)
将化合物(100a)(2.0g)、碳酸铯(3.41g)和4-氟-3-甲酰基苄腈(1.25g)悬浊在乙腈(23mL)中，回流3小时。用氯仿和水分配反应溶液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，作为白色固体得到化合物(125a)(2.00g，67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.93(1H，s)，8.30-8.24(3H，m)，8.20(1H，d，J＝4.88Hz)，7.96(1H，d，J＝4.88Hz)，3.95(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.44(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z417[M+H]+。
实施例125(2)
3-甲酰基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(125)
按照实施例97(2)，通过代替化合物(97a)而使用化合物(125a)，代替4-苯基-1H-咪唑而使用4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，得到3-甲酰基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用3-甲酰基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为白色固体得到化合物(125)(2阶段收率，17％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.89(1H，d，J＝0.98Hz)，8.69(1H，d，J＝4.88Hz)，8.43(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝8.29，2.20Hz)，8.26(1H，brs)，8.16(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.29Hz)，7.95(1H，s)，7.85(1H，s)，7.70(1H，s)，7.58(1H，brs)，7.46(2H，d，J＝4.88Hz)，3.83(3H，s)，3.20(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.09(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z455[M+H]+。
实施例126
3-{(二甲基氨基)甲基}-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H- 咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(126)
将化合物(125a)(0.500g)、2-甲基吡啶-硼烷络合物(0.166g)和二甲胺(0.216mL)溶解在乙酸(1.0mL)和甲醇(10mL)中，在室温下搅拌12小时。浓缩反应溶液，将残渣通过碱性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到3-{(二甲基氨基)甲基}-4-{4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(0.213g，40％)。将3-{(二甲基氨基)甲基}-4-{4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈溶解在DMSO(1.6mL)中，加入过氧化氢水(30wt％)(0.060mL)、4摩尔％氢氧化钠水溶液(0.132mL)，在室温下搅拌20分钟。在反应溶液中加水，滤取析出物，减压干燥，由此得到3-{(二甲基氨基)甲基}-4-{4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(0.144g，65％)。按照实施例97(2)，通过代替化合物(97a)而使用3-{(二甲基氨基)甲基}-4-{4-碘-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺，代替4-苯基-1H-咪唑而使用4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，作为白色固体得到化合物(126)(64％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.58(1H，d，J＝4.88Hz)，8.16(1H，d，J＝1.22Hz)，8.12(1H，d，J＝1.95Hz)，8.08(1H，brs)，7.94(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝8.05，1.95Hz)，7.86(1H，d，J＝1.22Hz)，7.70(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.05Hz)，7.44(1H，brs)，7.34(1H，d，J＝4.88Hz)，3.83(3H，s)，3.33(2H，s)，3.19(1H，tt，J＝6.38，6.38Hz)，1.90(6H，s)，1.08(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z484[M+H]+。
实施例127
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-3-(吗啉甲基)苯甲酰胺(127)
按照实施例126，通过代替二甲胺而使用吗啉，以得到化合物(127)(3阶段收率，28％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.57(1H，d，J＝4.88Hz)，8.14(1H，d，J＝1.22Hz)，8.08(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝2.20Hz)，7.95(1H，s)，7.93(1H，dd，J＝8.05，2.20Hz)，7.83(1H，d，J＝1.22Hz)，7.72(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.05Hz)，7.47(1H，brs)，7.34(1H，d，J＝4.88Hz)，3.83(3H，s)，3.43(2H，s)，3.20(2H，tt，J＝6.59，6.59Hz)，3.08-3.06(4H，m)，1.96-1.94(4H，m)，1.07(6H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z526[M+H]+。
实施例128
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-3-甲氧基苯甲酰胺(128)
按照实施例80，通过代替化合物(6c)而使用化合物(100b)，代替4-氟-3-甲基苄腈而使用4-氟-3-甲氧基苄腈，作为白色固体得到化合物(128)(2阶段收率，17％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.60(1H，d，J＝4.88Hz)，8.21(1H，s)，8.17(1H，brs)，7.98(1H，s)，7.89(1H，s)，7.74(2H，s)，7.65(1H，d，J＝8.05Hz)，7.56(1H，brs)，7.51(1H，d，J＝8.05Hz)，7.35(1H，d，J＝4.88Hz)，3.88(3H，s)，3.80(3H，s)，3.21(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.10(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z456[M+H]+。
实施例129
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-2,3-二甲基苯甲酰胺(129)
按照实施例80，通过代替化合物(6c)而使用化合物(100b)，代替4-氟-3-甲基苄腈而使用4-氟-2,3-二甲基苄腈，作为白色固体得到化合物(129)(2阶段收率，20％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.61(1H，d，J＝4.88Hz)，8.21(1H，d，J＝1.22Hz)，7.98(1H，s)，7.90(1H，d，J＝1.22Hz)，7.85(1H，brs)，7.75(1H，s)，7.53(1H，brs)，7.38(1H，d，J＝4.88Hz)，7.33(1H，d，J＝8.05Hz)，7.28(1H，d，J＝8.05Hz)，3.88(3H，s)，3.23(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.37(3H，s)，1.93(3H，s)，1.11(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z455[M+H]+。
实施例130
2-氟-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-甲基苯甲酰胺(130)
按照实施例109，通过代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用4-溴-2-氟-3-甲基苄腈，作为白色固体得到化合物(130)(2阶段收率，29％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.67(1H，d，J＝4.88Hz)，8.21(1H，d，J＝1.22Hz)，7.99(1H，s)，7.90(1H，d，J＝1.22Hz)，7.87(1H，brs)，7.76(1H，brs)，7.75(1H，s)，7.65(1H，t，J＝7.93Hz)，7.43(1H，d，J＝4.88Hz)，7.42(1H，d，J＝7.93Hz)，3.88(3H，s)，3.24(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.08(3H，d，J＝2.20Hz)，1.12(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z459[M+H]+。
实施例131
3-乙基-2-氟-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(131)
按照实施例109，通过代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用4-溴-3-乙基-2-氟苄腈，作为白色固体得到化合物(131)(2阶段收率，22％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.66(1H，d，J＝5.12Hz)，8.22(1H，d，J＝1.22Hz)，7.99(1H，s)，7.91(1H，d，J＝1.22Hz)，7.89(1H，brs)，7.76(1H，brs)，7.75(1H，s)，7.65(1H，t，J＝7.93Hz)，7.43(1H，d，J＝7.93Hz)，7.43(1H，d，J＝5.12Hz)，3.88(3H，s)，3.24(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.46(2H，q，J＝7.44Hz)，1.12(6H，d，J＝6.83Hz)，1.08(3H，t，J＝7.44Hz)；LRMS(ESI)m/z473[M+H]+。
实施例132
2-(乙基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-甲基苯甲酰胺(132)
按照实施例109，通过代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用4-溴-2-(乙基氨基)-3-甲基苄腈，作为白色固体得到化合物(132)(2阶段收率，45％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.64(1H，d，J＝4.88Hz)，8.21(1H，d，J＝1.22Hz)，8.08(1H，brs)，7.98(1H，s)，7.90(1H，d，J＝1.22Hz)，7.75(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.54Hz)，7.50(1H，brs)，7.38(1H，d，J＝4.88Hz)，6.99(1H，d，J＝8.29Hz)，6.54(1H，t，J＝6.59Hz)，3.88(3H，s)，3.22(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，3.08(2H，dq，J＝6.59，6.83Hz)，1.92(3H，s)，1.13(3H，t，J＝6.83Hz)，1.12(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z484[M+H]+。
实施例133、实施例134
3-乙基-2-(乙基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑 -1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(133)
2-氨基-3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(134)
按照实施例109，通过代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用4-溴-3-乙基-2-(乙基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(133)(2阶段收率，6％)。在该反应中作为白色固体得到化合物(134)(2阶段收率，2％)。化合物(133)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.61(1H，d，J＝4.88Hz)，8.21(1H，d，J＝1.22Hz)，8.03(1H，brs)，7.98(1H，s)，7.91(1H，d，J＝1.22Hz)，7.75(1H，s)，7.50(1H，brs)，7.46(1H，d，J＝8.05Hz)，7.37(1H，d，J＝4.88Hz)，6.90(1H，d，J＝8.05Hz)，5.76(1H，t，J＝6.59Hz)，3.88(3H，s)，3.22(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，3.09(2H，dq，J＝6.59，7.07Hz)，2.44(2H，q，J＝7.32Hz)，1.14(3H，t，J＝7.07Hz)，1.11(6H，d，J＝6.83Hz)，0.82(3H，t，J＝7.32Hz)；LRMS(ESI)m/z498[M+H]+。
化合物(134)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.78(1H，d，J＝4.88Hz)，8.35(1H，t，J＝4.88Hz)，8.19(1H，d，J＝0.98Hz)，7.99(1H，s)，7.88(1H，d，J＝0.98Hz)，7.88(1H，brs)，7.80(1H，d，J＝8.54Hz)，7.74(1H，s)，7.70(1H，d，J＝1.95Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.54，1.95Hz)，7.45(1H，d，J＝4.88Hz)，7.20(1H，s)，3.88(3H，s)，3.27-3.17(3H，m)，1.28(3H，t，J＝7.20Hz)，1.14(6H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z470[M+H]+。
实施例135
4-{3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1- 基}-3-甲基苯甲酰胺(135)
实施例135(1)
3-异丙基-4-{4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 (135a)
按照实施例100(2)，通过代替4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐而使用4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑盐酸盐，作为白色固体得到化合物(135a)(3阶段收率，31％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.73(1H，s)，9.11(1H，d，J＝1.71Hz)，8.64(1H，d，J＝4.88Hz)，8.48(1H，dd，J＝4.76，1.71Hz)，8.38(1H，d，J＝1.46Hz)，8.30(1H，d，J＝1.46Hz)，8.22(1H，dt，J＝8.05，1.71Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.05，4.76Hz)，7.31(1H，d，J＝4.88Hz)，3.11(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.08(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z305[M+H]+。
实施例135(2)
4-{3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1- 基}-3-甲基苯甲酰胺(135)
按照实施例80，通过代替化合物(6c)而使用化合物(135a)，作为白色固体得到化合物(135)(2阶段收率，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.11(1H，d，J＝1.71Hz)，8.69(1H，d，J＝4.88Hz)，8.48(1H，dd，J＝4.76，1.71Hz)，8.46(1H，d，J＝1.22Hz)，8.38(1H，d，J＝1.22Hz)，8.23(1H，dt，J＝7.89，1.95Hz)，8.09(1H，brs)，7.98(1H，d，J＝1.83Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.29，1.83Hz)，7.55(1H，d，J＝8.29Hz)，7.49(1H，brs)，7.47(1H，d，J＝4.88Hz)，7.46(1H，dd，J＝4.63，7.89Hz)，3.25-3.18(1H，m)，2.19(3H，s)，1.12(6H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z438[M+H]+。
实施例136
3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-1-基}苯甲酰胺(136)
按照实施例80，通过代替化合物(6c)而使用化合物(135a)，代替4-氟-3-甲基苄腈而使用4-氟-3-乙基苄腈，作为白色固体得到化合物(136)(2阶段收率，12％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.13(1H，d，J＝1.46Hz)，8.68(1H，d，J＝4.88Hz)，8.50(1H，dd，J＝4.63，1.46Hz)，8.48(1H，d，J＝1.22Hz)，8.40(1H，d，J＝1.22Hz)，8.24(1H，dt，J＝7.89，1.95Hz)，8.13(1H，brs)，8.01(1H，d，J＝1.95Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.05，1.95Hz)，7.54(1H，d，J＝8.05Hz)，7.52(1H，brs)，7.48(1H，d，J＝4.88Hz)，7.47(1H，dd，J＝4.63，7.89Hz)，3.23(1H，tt，J＝6.59，6.59Hz)，2.50(2H，q，J＝7.56Hz)，1.13(6H，d，J＝6.59Hz)，1.04(3H，t，J＝7.56Hz)；LRMS(ESI)m/z452[M+H]+。
实施例137
3-异丙基-4-{3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(137)
按照实施例80，通过代替化合物(6c)而使用化合物(135a)，代替4-氟-3-甲基苄腈而使用3-异丙基-4-氟苄腈，作为白色固体得到化合物(137)(2阶段收率，22％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.12(1H，d，J＝1.71Hz)，8.68(1H，d，J＝4.88Hz)，8.50(1H，dd，J＝4.76，1.71Hz)，8.48(1H，d，J＝1.22Hz)，8.40(1H，d，J＝1.22Hz)，8.24(1H，dt，J＝8.17，1.95Hz)，8.17(1H，brs)，8.09(1H，d，J＝1.95Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.17，1.95Hz)，7.52(1H，brs)，7.50-7.45(3H，m)，3.23(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，2.70(1H，tt，J＝7.07，7.07Hz)，1.17(6H，d，J＝7.07Hz)，1.12(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z466[M+H]+。
实施例138
3-环丙基-4-{3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(138)
按照实施例80，通过代替化合物(6c)而使用化合物(135a)，代替4-氟-3-甲基苄腈而使用3-环丙基-4-氟苄腈，作为白色固体得到化合物(138)(2阶段收率，2％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.11(1H，d，J＝1.71Hz)，8.67(1H，d，J＝4.88Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.76，1.71Hz)，8.46(1H，d，J＝1.22Hz)，8.38(1H，d，J＝1.22Hz)，8.24(1H，dt，J＝7.97，1.95Hz)，8.13(1H，brs)，7.84(1H，dd，J＝8.17，1.95Hz)，7.61(1H，d，J＝1.95Hz)，7.51(1H，d，J＝8.17Hz)，7.49(1H，brs)，7.47(1H，d，J＝4.78Hz)，7.45(1H，d，J＝4.88Hz)，3.21(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.67-1.61(1H，m)，1.12(6H，d，J＝6.83Hz)，0.74-0.67(4H，m)；LRMS(ESI)m/z464[M+H]+。
实施例139
2-(乙基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(139)
按照实施例109，通过代替化合物(100b)而使用化合物(135a)，作为白色固体得到化合物(139)(2阶段收率，52％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.10(1H，d，J＝1.65Hz)，8.81(1H，d，J＝4.95Hz)，8.48(1H，dd，J＝4.70，1.57Hz)，8.42(1H，d，J＝0.99Hz)，8.35(2H，d，J＝0.99Hz)，8.22(1H，dt，J＝7.97，2.02Hz)，7.80(1H，d，J＝8.74Hz)，7.69(1H，d，J＝2.02Hz)，7.51(1H，d，J＝4.95Hz)，7.49-7.43(2H，m)，3.27-3.12(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.09Hz)，1.14(6H，d，J＝6.92Hz)；LRMS(ESI)m/z467[M+H]+。
实施例140
4-{3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1- 基}-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺(140)
按照实施例109，通过代替化合物(100b)而使用化合物(135a)，代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用4-溴-2-(异丙基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(140)(2阶段收率，19％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.10(1H，d，J＝1.65Hz)，8.81(1H，d，J＝4.95Hz)，8.48(1H，dd，J＝4.78，1.65Hz)，8.42(1H，d，J＝0.99Hz)，8.38(1H，d，J＝7.09Hz)，8.35(1H，d，J＝0.99Hz)，8.22(1H，dt，J＝7.91，1.98Hz)，7.79(1H，d，J＝8.74Hz)，7.74(1H，d，J＝1.98Hz)，7.50(1H，d，J＝4.95Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.91，4.78Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.74，1.98Hz)，3.69(1H，td，J＝6.26，6.26，7.09Hz)，3.18(1H，tt，J＝6.76，6.76Hz)，1.25(6H，d，J＝6.26Hz)，1.14(6H，d，J＝6.76Hz)；LRMS(ESI)m/z481[M+H]+。
实施例141
2-(叔丁基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(141)
按照实施例109，通过代替化合物(100b)而使用化合物(135a)，代替4-溴-2-(乙基氨基)苄腈而使用4-溴-2-(叔丁基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(141)(2阶段收率，58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.10(1H，d，J＝1.98Hz)，8.80(1H，d，J＝4.95Hz)，8.63(1H，s)，8.48(1H，d，J＝4.78Hz)，8.42(1H，s)，8.36(1H，s)，8.22(1H，d，J＝7.91Hz)，8.10(1H，d，J＝1.98Hz)，7.77(1H，d，J＝8.74Hz)，7.50(1H，d，J＝4.95Hz)，7.48-7.41(2H，m)，3.19(1H，tt，J＝6.76，6.76Hz)，1.45(9H，s)，1.13(6H，d，J＝6.76Hz)；LRMS(ESI)m/z495[M+H]+。
实施例142
4-{3-异丙基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1- 基}-3-甲氧基苯甲酰胺(142)
按照实施例80，通过代替化合物(6c)而使用化合物(135a)，代替4-氟-3-甲基苄腈而使用4-氟-3-甲氧基苄腈，作为白色固体得到化合物(142)(2阶段收率，33％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.12(1H，s)，8.65(1H，d，J＝4.88Hz)，8.49(1H，d，J＝4.63Hz)，8.46(1H，d，J＝1.22Hz)，8.39(1H，d，J＝1.22Hz)，8.24(1H，dt，J＝8.05，1.95Hz)，8.18(1H，brs)，7.76(1H，d，J＝1.71Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，7.57(1H，brs)，7.52(1H，d，J＝8.05Hz)，7.47(1H，dd，J＝4.63，8.55Hz)，7.43(1H，d，J＝4.88Hz)，3.80(3H，s)，3.21(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.11(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z454[M+H]+。
实施例143
4-{4-(4-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -1-基}-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺(143)
实施例143(1)
4-{4-(4-(1-(苄氧基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-溴苄腈(143a)
按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用化合物(36a)，代替4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐而使用4-(1-(苄氧基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑，作为灰色固体得到化合物(143a)(71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.96(1H，d，J＝1.95Hz)，8.88(1H，d，J＝5.12Hz)，8.62(1H，dd，J＝8.66，1.95Hz)，8.25(2H，s)，8.17(1H，d，J＝8.66Hz)，7.98(1H，d，J＝1.22Hz)，7.92(1H，s)，7.58(1H，d，J＝5.12Hz)7.38-7.28(5H，m)，5.57(2H，s)，4.58(2H，s)，3.24(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.16(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z593[M+H]+。
实施例143(2)
4-{4-(4-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -1-基}-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺(143)
按照实施例1(6)，通过代替化合物(1e)而使用化合物(143a)，代替反式-4-羟基环己胺而使用异丙胺，得到4-{4-(4-(1-(苄氧基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(异丙基氨基)苄腈(65％)，将4-{4-(4-(1-(苄氧基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(异丙基氨基)苄腈溶解在苯甲醚和三氟乙酸中，在70℃搅拌3小时。用氯仿和2M氢氧化钠水溶液分配反应溶液，用无水硫酸钠干燥有机层，蒸馏除去溶剂，得到4-{4-(4-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(异丙基氨基)苄腈，不经过纯化用于下面的反应。最后，按照实施例1(7)，通过代替化合物(1f)而使用4-{4-(4-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(异丙基氨基)苄腈，作为白色固体得到化合物(143)(2阶段收率，43％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.87(1H，s)，8.78(1H，d，J＝4.88Hz)，8.35(1H，t，J＝5.00Hz)，8.20(1H，d，J＝1.22Hz)，8.02(1H，s)，7.89(1H，d，J＝1.22Hz)，7.82(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.78Hz)，7.71(1H，d，J＝2.20Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.78，2.20Hz)，7.44(1H，d，J＝4.88Hz)，3.26-3.16(3H，m)，1.28(3H，t，J＝7.07Hz)，1.15(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z470[M+H]+。
实施例144
4-{4-(4-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 -1-基}-2-(乙基氨基)苯甲酰胺(144)
按照实施例143(2)，通过代替异丙胺而使用乙胺(2.0MinTHF)，作为白色固体得到化合物(144)(3阶段收率，27％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.88(1H，s)，8.78(1H，d，J＝4.88Hz)，8.39(1H，d，J＝7.07Hz)，8.20(1H，d，J＝1.22Hz)，8.02(1H，s)，7.89(1H，s)，7.82(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.78Hz)，7.75(1H，d，J＝1.95Hz)，7.44(1H，d，J＝4.88Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.75，1.95Hz)，3.69(1H，dtt，J＝7.07，6.34，6.34Hz)，3.21(1H，tt，J＝6.83，6.83Hz)，1.26(6H，d，J＝6.34Hz)，1.15(6H，d，J＝6.83Hz)；LRMS(ESI)m/z456[M+H]+。
实施例145
3-氯-4-{4-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(145)
按照实施例99(2)，通过代替4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐而使用4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，作为白色固体得到化合物(145)(42％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.65(1H，d，J＝4.95Hz)，8.25(1H，brs)，8.22(1H，d，J＝1.32Hz)，8.20(1H，d，J＝1.81Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.24，1.81Hz)，8.02(1H，s)，7.90(1H，d，J＝1.32Hz)，7.76(1H，d，J＝8.24Hz)，7.75(1H，s)，7.69(1H，brs)，7.41(1H，d，J＝4.95Hz)，4.16(2H，q，J＝7.25Hz)，3.23(1H，tt，J＝6.76，6.76Hz)，1.40(3H，t，J＝7.25Hz)，1.11(6H，d，J＝6.76Hz)；LRMS(ESI)m/z475[M+H]+。
实施例146
4-{4-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-2-(乙基氨基)苯甲酰胺(146)
按照实施例83，通过代替4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑而使用4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，代替4-羟基环己胺而使用乙胺(2.0MinTHF)，作为白色固体得到化合物(146)(3阶段收率，36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.77(1H，d，J＝4.95Hz)8.34(1H，t，J＝5.11Hz)，8.18(1H，d，J＝1.15Hz)，8.02(1H，s)，7.86(1H，d，J＝1.15Hz)，7.79(1H，d，J＝8.74Hz)，7.74(1H，s)，7.69(1H，d，J＝2.14Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.74，2.14Hz)，7.43(1H，d，J＝4.95Hz)，4.16(2H，q，J＝7.25Hz)，3.27-3.16(3H，m)，1.40(3H，t，J＝7.25Hz)，1.27(3H，t，J＝7.09Hz)，1.13(6H，d，J＝6.76Hz)；LRMS(ESI)m/z484[M+H]+。
实施例147
4-{4-(4-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(乙基氨基)苯甲酰胺(147)
按照实施例83，通过代替4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑而使用4-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，代替4-羟基环己胺而使用乙胺(2.0MinTHF)，作为白色固体得到化合物(147)(3阶段收率，22％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.79(1H，d，J＝4.88Hz)，8.50(1H，s)，8.33(1H，t，J＝5.00Hz)，8.27(1H，d，J＝1.22Hz)，8.14(1H，s)，8.06(1H，d，J＝1.22Hz)，7.84(1H，t，J＝59.28Hz)，7.79(1H，d，J＝8.78Hz)，7.69(1H，d，J＝1.95Hz)，7.46(1H，d，J＝4.88Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.78，1.95Hz)，3.25-3.13(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.07Hz)，1.13(6H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z506[M+H]+。
实施例148
4-{4-(4-(1-(羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(异丙基)苯甲酰胺(148)
实施例148(1)
4-{4-(4-(1-(苄氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(异丙基)苯甲酰胺(148a)
按照实施例83，通过代替4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑而使用4-(1-苄氧基乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，代替4-羟基环己胺而使用异丙胺，作为白色固体得到化合物(148a)(3阶段收率，38％)。
实施例148(2)
4-{4-(4-(1-(羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(异丙基)苯甲酰胺(148)
按照实施例95，通过代替化合物(93)而使用化合物(148a)，作为白色固体得到化合物(148)(60％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.77(1H，d，J＝4.88Hz)，8.38(1H，d，J＝6.83Hz)，8.19(1H，d，J＝1.10Hz)，7.99(1H，s)，7.88(1H，d，J＝1.10Hz)，7.85(1H，brs)，7.78(1H，d，J＝8.78Hz)，7.76(1H，s)，7.74(1H，d，J＝1.95Hz)，7.43(1H，d，J＝4.88Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.78，1.95Hz)，7.16(1H，brs)，4.93(1H，t，J＝5.45Hz)，4.17(2H，t，J＝5.45Hz)，3.76(2H，q，J＝5.45Hz)，3.68(1H，dtt，J＝6.34，6.34，6.84Hz)，3.19(1H，tt，J＝6.59，6.59Hz)，1.25(6H，d，J＝6.34Hz)，1.13(6H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z514[M+H]+。
实施例149
4-{3-异丙基-4-(4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1- 基}-3-甲基苯甲酰胺(149)
按照实施例99(1)，通过代替4-氟-3-氯苄腈而使用4-氟-3-甲基苄腈，得到4-(4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3-甲基苄腈，按照实施例107(2)，通过代替化合物(107a)而使用4-(4-氯-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3-甲基苄腈，代替4-(1-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-咪唑盐酸盐而使用4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑，得到化合物(149)(3阶段收率，2％)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.11(1H，d，J＝1.46Hz)，8.69(1H，d，J＝4.88Hz)，8.48(1H，dd，J＝4.76，1.46Hz)，8.46(1H，d，J＝1.22Hz)，8.38(1H，d，J＝1.22Hz)，8.23(1H，dt，J＝7.97，1.95Hz)，8.09(1H，brs)，7.98(1H，d，J＝1.71Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.29，1.71Hz)，7.55(1H，d，J＝8.29Hz)，7.49(1H，brs)，7.47(1H，d，J＝4.88Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.97，4.76Hz)，3.21(1H，tt，J＝6.59，6.59Hz)，2.19(3H，s)，1.12(7H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z438[M+H]+。
实施例150
4-{1-(1-(4-氨基甲酰基-2-氯苯基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-1H-咪唑-4-基}-N-异丙基苯甲酰胺(150)
实施例150(1)
4-{1-(1-(氨基甲酰基-2-氯苯基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-1H咪唑-4-基}苯甲酸(150a)
按照实施例107(2)，通过代替化合物(107a)而使用化合物(99a)，代替4-(1-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-咪唑盐酸盐而使用4-(1H-咪唑-4-基)苯甲酸乙酯，作为白色固体得到化合物(150a)(2阶段收率，21％)。实施例150(2)
4-{1-(1-(4-氨基甲酰基-2-氯苯基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-1H-咪唑-4-基}-N-异丙基苯甲酰胺(150)
将化合物(150a)(0.07g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(0.035g)、羟基苯并三唑一水合物(0.025g)、异丙胺(0.085mL)溶解在DMF(0.6mL)中，在室温搅拌3小时。用氯仿和水分配反应溶液，用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，作为白色固体得到化合物(150)(36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.69(1H，d，J＝4.95Hz)，8.44(1H，d，J＝1.15Hz)，8.36(1H，d，J＝1.32Hz)，8.25(1H，brs)，8.20(1H，d，J＝1.98Hz)，8.18(1H，d，J＝6.92Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.24，1.98Hz)，7.96-7.90(4H，m)，7.76(1H，d，J＝8.24Hz)，7.69(1H，brs)，7.49(1H，d，J＝4.95Hz)，4.11(1H，dtt，J＝6.76，6.76，4.95Hz)，3.23(1H，tt，J＝6.59，6.59Hz)，1.18(6H，d，J＝6.59Hz)，1.12(6H，d，J＝6.76Hz)；LRMS(ESI)m/z542[M+H]+。
实施例151
4-{1-(1-(4-氨基甲酰基-2-氯苯基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-1H-咪唑-4-基}-N,N-二甲基苯甲酰胺(151)
按照实施例150(2)，通过代替异丙胺而使用N,N-二甲胺，作为白色固体得到化合物(151)(16％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.69(1H，d，J＝4.95Hz)，8.41(1H，d，J＝1.15Hz)，8.35(1H，d，J＝0.99Hz)，8.25(1H，brs)，8.20(1H，d，J＝1.98Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.24，1.98Hz)，7.94(2H，d，J＝8.08Hz)，7.76(1H，d，J＝8.24Hz)，7.69(1H，brs)，7.48(1H，d，J＝4.95Hz)，7.46(2H，d，J＝8.08Hz)，3.25(1H，tt，J＝6.76，6.76Hz)，2.98(6H，s)，1.12(6H，d，J＝6.76Hz)；LRMS(ESI)m/z528[M+H]+。
实施例152
4-{4-(4-(4-氨基甲酰基苯基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-1-基}-3-氯苯甲酰胺(152)
按照实施例150(2)，通过代替异丙胺而使用氨水(23％inwater)，作为白色固体得到化合物(152)(32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.69(1H，d，J＝4.95Hz)，8.44(1H，d，J＝1.32Hz)，8.36(1H，d，J＝1.32Hz)，8.26(1H，brs)，8.20(1H，d，J＝1.81Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.24，1.81Hz)，7.97-7.92(5H，m)，7.76(1H，d，J＝8.24Hz)，7.69(1H，brs)，7.49(1H，d，J＝4.95Hz)，7.33(1H，brs)，3.23(1H，tt，J＝6.76，6.76Hz)，1.13(6H，d，J＝6.76Hz)；LRMS(ESI)m/z500[M+H]+。
实施例153
3-氯-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(153)
实施例153(1)
4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(153a)
在N,N-二异丙胺(15.0mL)的四氢呋喃(以下记作THF，200mL)溶液中，在氮气气氛下，从－5℃到0℃之间，滴加正丁基锂(2.76M的己烷溶液，37.0mL)，在－78℃滴加2-氟-3-碘-吡啶(21.8g)的THF(250mL)溶液，搅拌15分钟。之后，在－78℃滴加2,2,2-三氟乙酸乙酯(14.0mL)，在该温度搅拌1小时后，加入肼一水合物(9.5mL)，在60℃搅拌1小时。用乙酸乙酯和水分配反应溶液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，作为白色固体得到化合物(153a)(21.0g，69％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.10(1H，dd，J＝4.63，2.20Hz)，7.73(1H，dd，J＝4.63，2.20Hz)；LRMS(ESI)m/z314[M+H]+。
实施例153(2)
3-氯-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺 (153b)
将化合物(153a)(5.0g)、碳酸铯(7.82g)和3-氯-4-氟苄腈(3.0g)悬浊在乙腈(50mL)中，在70℃搅拌24小时。用乙酸乙酯和氯化铵水溶液分配反应溶液，用饱和食盐水清洗有机层。用无水硫酸钠干燥清洗后的有机层后，蒸馏除去溶剂，在残渣中加入乙醇，滤取析出物，得到3-氯-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(4.77g，66％)，将3-氯-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(2.53g)溶解在DMSO(28mL)中，加入过氧化氢水(30wt％)(0.700mL)、4摩尔％氢氧化钠水溶液(1.41mL)，在室温下搅拌20分钟。在反应溶液中加水，滤取析出物，减压干燥，由此得到化合物(153b)(2.26g，86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.32(1H，d，J＝4.88Hz)，8.28(1H，brs)，8.22(1H，d，J＝1.71Hz)，8.14(1H，d，J＝4.88Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，7.91(1H，d，J＝8.05Hz)，7.74(1H，brs)；LRMS(ESI)m/z466[M+H]+。
实施例153(3)
3-氯-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(153)
按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用化合物(153b)，得到化合物(153)(71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.86(1H，d，J＝4.88Hz)，8.30(1H，brs)，8.25(1H，d，J＝1.95Hz)，8.10(1H，s)，8.08(1H，dd，J＝8.29，1.95Hz)，7.96(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.29Hz)，7.79(1H，s)，7.76(1H，brs)，7.71(1H，s)，7.69(1H，d，J＝4.88Hz)，3.87(3H，s)；LRMS(ESI)m/z487[M+H]+。
实施例154
3-甲基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(154)
实施例154(1)
4-肼基-3-甲基苄腈(154a)
在4-氟-3-甲基苄腈(5.0g)中加入肼一水合物(180mL)，在100℃搅拌4小时。在反应溶液中加水，滤取析出物，进行减压干燥，由此得到化合物(154a)(4.33g，79％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.41(1H，dd，J＝8.66，1.59Hz)，7.26(1H，d，J＝1.59Hz)，7.14(1H，brs)，7.07(1H，d，J＝8.66Hz)，2.02(3H，s)；LRMS(ESI)m/z148[M+H]+。
实施例154(2)
4-{5-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并-1-基}-3-甲基苄腈(154b)
将化合物(154a)(0.300g)和4,4,4-三氟-3-氧代丁腈(0.419g)溶解在乙醇(6.8mL)和甲烷磺酸(0.68mL)中，回流12小时。用乙酸乙酯和水分配反应溶液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残渣通过中性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到化合物(154b)(0.255g，47％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.95(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.05Hz)，7.53(1H，d，J＝8.05Hz)，5.74(1H，s)，5.69(2H，s)，2.10(3H，s)；LRMS(ESI)m/z267[M+H]+。
实施例154(3)
4-{5-((2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-亚基)甲基氨基)-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基}-3-甲基苄腈(154c)
将化合物(154b)(0.153g)和5-甲氧基亚甲基丙二酸亚异丙酯(5-methoxymethyleneMeldrum'sacid)(0.129g)溶解在2-丙醇(2.00mL)中，在100℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，滤取析出物，用二乙醚清洗，减压干燥，由此得到化合物(154c)(0.159mg，66％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.07(1H，d，J＝7.56Hz)，8.46(1H，d，J＝7.56Hz)，8.04(1H，d，J＝1.71Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，7.76(1H，d，J＝8.05Hz)，7.39(1H，s)，2.17(3H，s)，1.62(6H，s)；LRMS(ESI)m/z420[M+H]+。
实施例154(4)
3-甲基-4-{4-氧代-3-(三氟甲基)-4,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基} 苄腈(154d)
在化合物(154c)(2.9g)中加入Dothem(21.0mL)，在200℃搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温后，滤取析出物，用己烷清洗，减压干燥，由此得到化合物(154d)(2.20g，97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.32(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝1.46Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.29，1.46Hz)，7.74(1H，d，J＝8.29Hz)，6.78(1H，brs)，2.15(3H，s)；LRMS(ESI)m/z319[M+H]+。
实施例154(5)
4-{4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-甲基苄腈(154e)
将化合物(154d)(2.20g)溶解在氯仿(14mL)中，加入亚硫酰氯(1.00mL)和DMF(0.148mL)，回流3小时。在反应溶液中加水进行分配，用饱和碳酸氢钠水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，在残渣中加入2-丙醇，滤取析出物。其后减压干燥，得到化合物(154e)(1.60g，71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.69(1H，d，J＝5.12Hz)，8.07(1H，d，J＝1.34Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.05，1.34Hz)，7.81(1H，d，J＝8.05Hz)，7.77(1H，d，J＝4.88Hz)，2.18(3H，s)；LRMS(ESI)m/z337[M+H]+。
实施例154(6)
3-甲基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(154)
将化合物(154e)(1.66g)、氧化铜(I)(0.070g)、4,7-二甲氧基-1,10-菲咯啉(0.214g)、碳酸铯(5.46g)、聚乙二醇(Mn＝3400)(0.250g)、4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐(1.20g)悬浊在DMSO(15mL)中，在120℃搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用硅藻土(Celite)过滤不溶物，用乙酸乙酯和水分配滤液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到3-甲基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。在3-甲基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈中加入TFA(5.0mL)和硫酸(0.5mL)，在室温搅拌2天。用冰浴冷却反应溶液，用氢氧化钠进行中和。用乙酸乙酯和水分配反应溶液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙醇，滤取析出物，减压干燥，由此得到化合物(154)(0.881g，2阶段收率38％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.57(1H，d，J＝4.88Hz)，8.87(1H，brs)，8.81(1H，s)，8.75(1H，d，J＝1.46Hz)，8.69(1H，s)，8.64(1H，dd，J＝8.17，1.46Hz)，8.50(1H，s)，8.44(1H，s)，8.39(1H，d，J＝4.88Hz)，8.36(1H，d，J＝8.17Hz)，8.28(1H，brs)，4.59(3H，s)，2.88(3H，s)；LRMS(ESI)m/z466[M+H]+。
实施例155
3-乙基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(155)
实施例155(1)
3-乙基-4-肼基苄腈(155a)
按照实施例154(1)，通过代替4-氟-3-甲基苄腈而使用3-乙基-4-氟苄腈(1.22g)，得到化合物(155a)(0.370g，28％)。
实施例155(2)
4-{5-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基}-3-乙基苄腈(155b)
按照实施例154(2)，通过代替化合物(154a)而使用化合物(155a)(0.370g)，得到化合物(155b)(0.220g，33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.72(1H，d，J＝1.95Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.05，1.95Hz)，7.46(1H，d，J＝8.05Hz)，5.88(1H，s)，3.72(2H，s)，2.56(2H，q，J＝7.56Hz)，1.15(3H，t，J＝7.56Hz)；LRMS(ESI)m/z281[M+H]+。
实施例155(3)
4-{5-((2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-亚基)甲基氨基)-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基}-3-乙基苄腈(155c)
按照实施例154(3)，通过代替化合物(154b)而使用化合物(155b)(0.220g)，得到化合物(155c)(0.286g，84％)。
实施例155(4)
3-乙基-4-{4-氧代-3-(三氟甲基)-4,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基} 苄腈(155d)
按照实施例154(4)，通过代替化合物(154c)而使用化合物(155c)(0.286g)，得到化合物(155d)(0.148g，68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(1H，brs)，7.74(1H，d，J＝1.71Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，7.59(2H，d，J＝8.05Hz)，6.71(1H，brs)，2.57(2H，q，J＝7.56Hz)，1.12(3H，t，J＝7.56Hz)；LRMS(ESI)m/z333[M+H]+。
实施例155(5)
4-{4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-甲基苄腈(155e)
按照实施例154(5)，通过代替化合物(154d)而使用化合物(155d)(0.148g)，得到化合物(155e)(0.064g，41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(1H，d，J＝4.88Hz)，7.78(1H，d，J＝1.95Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.05，1.95Hz)，7.57(1H，d，J＝8.05Hz)，7.43(1H，d，J＝4.88Hz)，2.56(2H，q，J＝7.56Hz)，1.12(3H，t，J＝7.56Hz)；LRMS(ESI)m/z351[M+H]+。
实施例155(6)
3-甲基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(155)
按照实施例154(6)，通过代替化合物(154e)而使用化合物(155e)(0.064g)，得到化合物(155)(0.008g，9％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.56(1H，d，J＝4.88Hz)，8.90(1H，brs)，8.81(1H，s)，8.77(1H，d，J＝1.95Hz)，8.69(1H，s)，8.65(1H，dd，J＝8.05，1.95Hz)，8.51(1H，s)，8.44(1H，s)，8.39(1H，d，J＝4.88Hz)，8.34(1H，d，J＝8.05Hz)，8.30(1H，brs)，4.59(3H，s)，3.15(2H，q，J＝7.44Hz)，1.76(3H，t，J＝7.44Hz)；LRMS(ESI)m/z481[M+H]+。
实施例156
4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-1-基}-3-丙基苯甲酰胺(156)
实施例156(1)
4-{5-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基}-3-乙基苄腈(156a)
按照实施例154(1)，通过代替4-氟-3-甲基苄腈而使用4-氟-3-丙基苄腈(1.00g)，得到4-肼基-3-丙基苄腈，按照实施例154(2)，通过代替化合物(154a)而使用4-肼基-3-丙基苄腈，得到化合物(156a)(0.340g，2阶段收率19％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.70(1H，d，J＝1.95Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.05，1.95Hz)，7.46(1H，d，J＝8.05Hz)，5.88(1H，s)，3.71(2H，s)，2.51(2H，t，J＝7.81Hz)，1.53(2H，dtt，J＝7.32，7.32，7.81Hz)，0.87(3H，t，J＝7.32Hz)；LRMS(ESI)m/z295[M+H]+。
实施例156(2)
4-{5-((2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-亚基)甲基氨基)-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑-1-基}-3-丙基苄腈(156b)
按照实施例154(3)，通过代替化合物(154b)而使用化合物(156a)(0.340g)，得到化合物(156b)(0.482g，93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：11.20(1H，d，J＝13.17Hz)，8.38(1H，d，J＝13.17Hz)，7.78(1H，d，J＝1.71Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，7.45(1H，d，J＝8.05Hz)，6.63(1H，s)，2.43(2H，t，J＝7.68Hz)，1.53(2H，dtt，J＝7.32，7.32，7.68Hz)，0.85(3H，t，J＝7.32Hz)；LRMS(ESI)m/z449[M+H]+。
实施例156(3)
4-{4-氧代-3-(三氟甲基)-4,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-丙基 苄腈(156c)
按照实施例154(4)，通过代替化合物(154c)而使用化合物(156b)(0.482g)，得到化合物(156c)(0.300g，81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40(1H，brs)，7.73(1H，d，J＝1.71Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，7.60(1H，d，J＝8.05Hz)，6.75(1H，brs)，2.52(2H，t，J＝7.81Hz)，1.49(2H，dtt，J＝7.32，7.32，7.81Hz)，0.81(3H，t，J＝7.32Hz)；LRMS(ESI)m/z347[M+H]+。
实施例156(4)
4-{4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-丙基苄腈(156d)
按照实施例154(5)，通过代替化合物(154d)而使用化合物(156c)(0.300g)，得到化合物(156d)(0.250g，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.52(1H，d，J＝4.88Hz)，7.76(1H，d，J＝1.83Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.05，1.83Hz)，7.57(1H，d，J＝8.05Hz)，7.43(1H，d，J＝4.88Hz)，2.50(2H，t，J＝7.68Hz)，1.50(2H，dtt，J＝7.32，7.32，7.68Hz)，0.80(3H，t，J＝7.32Hz)；LRMS(ESI)m/z365[M+H]+。
实施例156(5)
3-甲基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(156)
按照实施例154(6)，通过代替化合物(154e)而使用化合物(156d)(0.250g)，得到化合物(156)(0.0.97g，34％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.84(1H，d，J＝4.88Hz)，8.16(1H，s)，8.09(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝1.95Hz)，7.97(1H，s)，7.92(1H，dd，J＝8.05，1.95Hz)，7.78(1H，s)，7.71(1H，s)，7.66(1H，d，J＝4.88Hz)，7.62(1H，d，J＝8.05Hz)，7.56(1H，brs)，3.87(3H，s)，2.41(2H，t，J＝7.68Hz)，1.44(2H，ttd，J＝7.68，7.32，7.32Hz)，0.71(3H，t，J＝7.32Hz)；LRMS(ESI)m/z495[M+H]+。
实施例157
2-氨基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(157)
实施例157(1)
2-氨基-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺 (157a)
按照实施例106(1)，通过代替化合物(6b)而使用化合物(153a)(3.00g)，得到化合物(157a)(2.47g，2阶段收率58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.40(1H，d，J＝4.88Hz)，8.14(1H，d，J＝4.88Hz)，7.86(1H，brs)，7.76(1H，d，J＝8.78Hz)，7.50(1H，d，J＝2.20Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.78，2.20Hz)，7.20(1H，brs)，6.98(2H，s)；LRMS(ESI)m/z448[M+H]+。
实施例157(2)
2-氨基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(157)
按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用化合物(157a)，得到化合物(157)(46％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.96(1H，d，J＝4.88Hz)，8.22(1H，s)，7.99(1H，s)，7.88(1H，brs)，7.81(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.78Hz)，7.73(1H，s)，7.71(1H，d，J＝4.88Hz)，7.55(1H，d，J＝1.95Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.78，1.95Hz)，7.23(1H，brs)，3.87(3H，s)；LRMS(ESI)m/z468[M+H]+。
实施例158
3-氨基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(158)
实施例158(1)
3-氨基-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(158a)
将化合物(153a)(5.00g)、碳酸铯(6.72g)和4-氯-3-硝基苄腈(3.21g)悬浊在乙腈(50mL)中，在70℃搅拌4小时。在反应溶液加入饱和氯化铵水溶液，滤取析出物，进行减压干燥，得到4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-硝基苄腈(7.19g，98％)。将所得的4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-硝基苄腈(7.19g)悬浊在THF(50mL)、MeOH(50mL)、水(50mL)中，加入氯化铵(7.20g)和铁粉(8.76g)，在80℃搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，使用硅藻土(Celite)过滤不溶物，蒸馏除去滤液的溶剂，在残渣中加水，滤取不溶物，减压干燥，由此得到化合物(158a)(6.44g，96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.26(1H，d，J＝4.63Hz)，8.08(1H，d，J＝4.63Hz)，7.42(1H，d，J＝8.05Hz)，7.23(1H，s)，7.04(1H，d，J＝8.05Hz)，5.80(2H，s)；LRMS(ESI)m/z430[M+H]+。
实施例158(2)
3-氨基-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺 (158b)
将化合物(158a)(0.100g)溶解在DMSO(1.2mL)中，加入过氧化氢水(30wt％)(0.053mL)、4摩尔％氢氧化钠水溶液(0.233mL)，在室温下搅拌20分钟。在反应溶液中加水，滤取析出物，减压干燥，由此得到化合物(158b)(0.090g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.25(1H，d，J＝4.63Hz)，8.06(1H，d，J＝4.63Hz)，7.94(1H，brs)，7.38(1H，s)，7.36(1H，brs)，7.24(1H，d，J＝8.05Hz)，7.11(1H，d，J＝8.05Hz)，5.40(2H，s)；LRMS(ESI)m/z448[M+H]+。
实施例158(3)
3-氨基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(158)
按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用化合物(158b)(0.090g)，得到化合物(155)(0.040g，36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.52(1H，d，J＝4.88Hz)，8.73(1H，s)，8.70(1H，s)，8.67(1H，brs)，8.45(2H，s)，8.33(1H，d，J＝4.88Hz)，8.12(1H，d，J＝1.71Hz)，8.09(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝8.05Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，6.13(2H，s)，4.59(3H，s)；LRMS(ESI)m/z468[M+H]+。
实施例159
3-(二甲基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟 甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(159)
将化合物(158a)(0.100g)和碘甲烷(0.18mL)溶解在DMF(6.0mL)中，在冰浴冷却下加入氢化钠(0.038g，55％液体石蜡中的分散液(dispersioninParaffinLiquid))搅拌1小时。用乙酸乙酯和水分配反应溶液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到3-(二甲基氨基)-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。将3-(二甲基氨基)-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈溶解在DMSO(3.0mL)中，加入过氧化氢水(30wt％)(0.060mL)、4摩尔％氢氧化钠水溶液(0.15mL)，在室温下搅拌20分钟。在反应溶液中加水，滤取析出物，减压干燥，由此得到3-(二甲基氨基)-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺。最后，按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用3-(二甲基氨基)-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺，得到化合物(159)(0.025g，3阶段收率17％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.83(1H，d，J＝4.88Hz)，8.14(1H，brs)，8.08(1H，s)，7.96(1H，s)，7.77(1H，s)，7.71(1H，s)，7.66(1H，d，J＝1.71Hz)，7.63(1H，d，J＝4.88Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，7.52(1H，brs)，7.45(1H，d，J＝8.05Hz)，3.87(3H，s)，2.43(6H，s)；LRMS(ESI)m/z496[M+H]+。
实施例160
2-(异丙基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟 甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(160)
将化合物(157a)(0.200g)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.189g)、异丙烯基甲醚(0.102mL)溶解在二氯乙烷(2.0mL)和乙酸(0.50mL)中，在0℃搅拌1小时。用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水分配反应溶液，用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(异丙基)苯甲酰胺，不经过纯化用于下面的反应。按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-2-(异丙基)苯甲酰胺，作为白色固体得到化合物(160)(2阶段收率，30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.94(1H，d，J＝4.88Hz)，8.38(1H，d，J＝7.07Hz)，8.04(1H，s)，7.96(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.78Hz)，7.74(1H，s)，7.71(1H，s)，7.67(1H，d，J＝4.88Hz)，7.54(1H，d，J＝1.95Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.78，1.95Hz)，3.86(3H，s)，3.68(1H，dtt，J＝7.07，6.34，6.34Hz)，1.24(6H，d，J＝6.34Hz)；LRMS(ESI)m/z510[M+H]+。
实施例161
2-(乙基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(161)
按照实施例160，通过代替异丙烯基甲醚而使用乙醛二甲基缩醛，作为白色固体得到化合物(161)(2阶段收率，27％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.94(1H，d，J＝4.88Hz)，8.33(1H，t，J＝5.00Hz)，8.04(1H，s)，7.96(1H，s)，7.85(1H，d，J＝8.54Hz)，7.74(1H，s)，7.71(1H，s)，7.67(1H，d，J＝4.88Hz)，7.49(1H，d，J＝1.95Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.54，1.95Hz)，3.86(3H，s)，3.21(2H，dq，J＝5.00，7.20Hz)，1.25(3H，t，J＝7.20Hz)；LRMS(ESI)m/z496[M+H]+。
实施例162
3-(乙基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(162)
实施例162(1)
3-(乙基氨基)-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲 酰胺(162a)
将化合物(158a)(1.50g)和碘乙烷(2.8mL)溶解在DMF(35mL)中，在冰浴冷却下加入氢化钠(0.335g，55％液体石蜡中的分散液(dispersioninParaffinLiquid))，搅拌20分钟。在反应溶液中加水，滤取析出物，减压干燥，由此得到3-(乙基氨基)-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。将3-(乙基氨基)-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈溶解在DMSO(15mL)中，加入过氧化氢水(30wt％)(0.563mL)、4摩尔％氢氧化钠水溶液(2.48mL)，在室温下搅拌20分钟。在反应溶液中加水，滤取析出物，减压干燥，由此作为白色个体得到化合物(162a)(1.29g，2阶段收率78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.24(1H，d，J＝4.88Hz)，8.06(1H，d，J＝4.88Hz)，8.03(1H，brs)，7.41(1H，brs)，7.28(1H，d，J＝1.71Hz)，7.23(1H，d，J＝8.05Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，5.41(1H，t，J＝5.61Hz)，3.12(2H，dq，J＝5.61，7.07Hz)，1.05(3H，t，J＝7.07Hz)；LRMS(ESI)m/z476[M+H]+。
实施例162(2)
3-(乙基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(162)
按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用(162a)(1.29g)，得到化合物(162)(0.435g，32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.52(1H，d，J＝4.88Hz)，8.77(1H，brs)，8.75(1H，s)，8.70(1H，s)，8.45(2H，s)，8.34(1H，d，J＝4.88Hz)，8.15(1H，brs)，8.04(1H，d，J＝1.46Hz)，8.01(1H，d，J＝8.05Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.05，1.46Hz)，6.09(1H，t，J＝5.61Hz)，4.60(3H，s)，3.87(2H，dq，J＝5.61，7.07Hz)，1.79(3H，t，J＝7.07Hz)；LRMS(ESI)m/z496[M+H]+。
实施例163
4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-1-基}-3-(丙基氨基)苯甲酰胺(163)
实施例163(1)
4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-(丙基氨基)-苯甲 酰胺(163a)
按照实施例120(1)，通过代替化合物(107a)而使用化合物(158b)，代替丙酮而使用丙醛，作为黄色固体得到化合物(163a)(2阶段收率，66％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.24(1H，d，J＝4.63Hz)，8.05(1H，d，J＝4.63Hz)，8.03(1H，brs)，7.41(1H，brs)，7.28(1H，s)，7.24(1H，d，J＝8.05Hz)，7.13(1H，d，J＝8.05Hz)，5.44(1H，t，J＝5.37Hz)，3.04(2H，td，J＝7.32，5.37Hz)，1.47(2H，ttd，J＝7.32，7.32，7.32Hz)，0.83(3H，t，J＝7.32Hz)；LRMS(ESI)m/z490[M+H]+。
实施例163(2)
4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-1-基}-3-(丙基氨基)苯甲酰胺(163)
按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用(163a)，得到化合物(163)(40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.23(1H，d，J＝1.46Hz)，9.10(2H，d，J＝9.03Hz)，8.83(1H，d，J＝1.22Hz)，8.76(1H，d，J＝7.56Hz)，8.70(1H，d，J＝9.03Hz)，8.67(1H，s)，8.44(1H，s)，4.58(5H，s)，3.83-3.74(2H，m)，2.26-2.20(2H，m)，1.58(3H，q，J＝6.67Hz)；LRMS(ESI)m/z510[M+H]+。
实施例164
3-(异丙基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟 甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(164)
实施例164(1)
4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-(异丙基氨基)苯 甲酰胺(164a)
按照实施例120(1)，通过代替化合物(107a)而使用化合物(158b)(1.00g)，得到化合物(164a)(1.04g，2阶段收率97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.23(1H，d，J＝4.88Hz)，8.04(1H，d，J＝4.88Hz)，8.01(1H，brs)，7.39(1H，brs)，7.32(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.05Hz)，7.12(1H，d，J＝8.05Hz)，5.07(1H，d，J＝8.05Hz)，3.73(1H，ttd，J＝6.10，6.10，8.05Hz)，1.05(6H，d，J＝6.10Hz)；LRMS(ESI)m/z490[M+H]+。
实施例164(2)
3-(异丙基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟 甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(164)
按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用(164a)(1.04g)，得到化合物(164)(0.760g，71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.80(1H，d，J＝4.88Hz)，8.05(1H，brs)，8.03(1H，s)，7.97(1H，s)，7.73(1H，s)，7.72(1H，s)，7.62(1H，d，J＝4.88Hz)，7.43(1H，brs)，7.37(1H，d，J＝1.71Hz)，7.28(1H，d，J＝8.05Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，5.03(1H，d，J＝8.05Hz)，3.87(3H，s)，3.08(1H，ttd，J＝6.34，6.34，8.05Hz)，1.09(6H，d，J＝6.34Hz)；LRMS(ESI)m/z510[M+H]+。
实施例165
3-(环丁基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟 甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(165)
实施例165(1)
3-(环丁基氨基)-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯 甲酰胺(165a)
按照实施例120(1)，通过代替化合物(107a)而使用化合物(158b)(1.20g)，代替丙酮而使用环丁酮(0.430mL)，得到化合物(165a)(1.02g，2阶段收率71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.24(1H，d，J＝4.88Hz)，8.06(1H，d，J＝4.88Hz)，8.01(1H，brs)，7.41(1H，brs)，7.22(1H，d，J＝1.71Hz)，7.21(1H，d，J＝8.05Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，5.63(1H，d，J＝6.83Hz)，3.98(1H，dtt，J＝6.83，6.38，6.38Hz)，2.31-2.24(2H，m)，1.84-1.74(2H，m)，1.68-1.61(2H，m)；LRMS(ESI)m/z502[M+H]+。
实施例165(2)
3-(环丁基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟 甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(165)
按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用(165a)(0.870g)，得到化合物(165)(0.350g，39％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.80(1H，d，J＝4.88Hz)，8.03(2H，s)，7.98(1H，s)，7.73(2H，s)，7.62(1H，d，J＝4.88Hz)，7.42(1H，brs)，7.27(1H，d，J＝8.05Hz)，7.25(1H，d，J＝1.83Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.05，1.83Hz)，5.57(1H，d，J＝6.83Hz)，4.00(1H，ttd，J＝7.07，7.07，6.83Hz)，2.33-2.27(2H，m)，1.82-1.76(2H，m)，1.68-1.65(2H，m)；LRMS(ESI)m/z522[M+H]+。
实施例166
3-(环戊基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟 甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(166)
实施例166(1)
3-(环戊基氨基)-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯 甲酰胺(166a)
按照实施例120(1)，通过代替化合物(107a)而使用化合物(158b)(1.20g)，代替丙酮而使用环戊酮(0.506mL)，得到化合物(166a)(1.15g，2阶段收率78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.25(1H，d，J＝4.63Hz)，8.06(1H，d，J＝4.63Hz)，8.02(1H，brs)，7.42(1H，brs)，7.35(1H，d，J＝1.59Hz)，7.23(1H，d，J＝8.05Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.05，1.59Hz)，5.22(1H，d，J＝7.07Hz)，3.89(1H，dtt，J＝7.07，6.22，6.22Hz)，1.94-1.86(2H，m)，1.60-1.47(4H，m)，1.41-1.35(2H，m)；LRMS(ESI)m/z516[M+H]+。
实施例166(2)
3-(环戊基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟 甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(166)
按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用(166a)(0.900g)，得到化合物(166)(0.630g，65％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.80(1H，d，J＝4.63Hz)，8.04(1H，brs)，8.03(1H，s)，7.97(1H，s)，7.73(1H，s)，7.72(1H，s)，7.62(1H，d，J＝4.88Hz)，7.43(1H，brs)，7.38(1H，d，J＝1.46Hz)，7.31(1H，d，J＝8.05Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.05，1.46Hz)，5.18(1H，d，J＝6.83Hz)，3.87(3H，s)，3.10-3.05(1H，m)，1.95-1.88(2H，m)，1.60-1.49(4H，m)，1.42-1.35(2H，m)；LRMS(ESI)m/z536[M+H]+。
实施例167
3-(2,2-二氟乙基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1- 基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(167)
按照实施例120(1)，通过代替化合物(107a)而使用化合物(158a)，代替丙酮而使用2,2-二氟乙醛乙基半缩醛，得到3-(2,2-二氟乙基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈(2阶段收率，95％)，按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用3-(2,2-二氟乙基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，作为黄色固体得到化合物(167)(8％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.79(1H，d，J＝4.88Hz)，8.08(1H，brs)，8.02(1H，s)，7.98(1H，s)，7.72(2H，s)，7.62(1H，d，J＝4.88Hz)，7.48(1Hbrs)，7.46(1H，d，J＝1.71Hz)，7.33(1H，d，J＝8.29Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.29，1.71Hz)，5.70(1H，t，J＝6.34Hz)，3.57(1H，ddt，J＝5.12，4.63，11.71Hz)，3.08(2H，dt，J＝11.71，6.24Hz)；LRMS(ESI)m/z532[M+H]+。
实施例168
3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1- 基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(168)
按照实施例120(1)，通过代替化合物(107a)而使用化合物(158b)(0.20g)，代替丙酮而使用1,1,2-三乙氧基乙烷(0.1170mL)，得到3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺，按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用3-(2-甲氧基乙基氨基)-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(0.125g)，得到化合物(168)(0.030g，3阶段收率12％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.81(1H，dd，J＝4.88，0.73Hz)，8.06(1H，brs)，8.03(1H，s)，7.97(1H，s)，7.73(1H，s)，7.72(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝4.88，0.73Hz)，7.44(1H，brs)，7.37(1H，d，J＝1.22Hz)，7.36(1H，d，J＝8.05Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.05，1.22Hz)，5.45(1H，t，J＝5.37Hz)，3.87(3H，s)，3.42(3H，t，J＝5.73Hz)，3.22(3H，s)；LRMS(ESI)m/z526[M+H]+。
实施例169
3-氰基-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(169)
按照实施例124(1)，通过代替化合物(100a)而使用化合物(153a)，作为白色固体得到3-氰基-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶}苯甲酰胺(3阶段收率，6％)。按照实施例99，通过代替化合物(99a)而使用3-氰基-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶}苯甲酰胺，得到化合物(169)(2阶段收率，16％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.96(1H，d，J＝4.88Hz)，8.62(1H，d，J＝1.95Hz)，8.45(1H，dd，J＝8.54，1.95Hz)，8.36(1H，brs)，8.22(1H，d，J＝8.54Hz)，8.13(1H，s)，7.99(1H，s)，7.85(1H，brs)，7.82(1H，s)，7.77(1H，d，J＝4.88Hz)，7.73(1H，s)，3.89(3H，s)；LRMS(ESI)m/z478[M+H]+。
实施例170
3-溴-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(170)
实施例170(1)
3-溴-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺 (170a)
按照实施例153(2)，通过代替3-氯-4-氟苄腈而使用3-溴-4-氟苄腈，得到化合物(170a)(1.53g，2阶段收率55％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.32(1H，d，J＝4.88Hz)，8.28(1H，brs)，8.22(1H，d，J＝1.71Hz)，8.14(1H，d，J＝4.88Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，7.91(1H，d，J＝8.05Hz)，7.74(1H，brs)；LRMS(ESI)m/z511[M+H]+。
实施例170(2)
3-溴-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(170)
按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用化合物(170a)(1.53g)，得到化合物(170)(0.860g，54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.86(1H，d，J＝4.88Hz)，8.39(1H，d，J＝1.71Hz)，8.30(1H，brs)，8.12(1H，dd，J＝8.29，1.95Hz)，8.11(1H，s)，7.97(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8.29Hz)，7.79(1H，s)，7.75(1H，brs)，7.72(1H，s)，7.69(1H，d，J＝4.88Hz)，3.87(3H，s)；LRMS(ESI)m/z531[M+H]+。
实施例171
3-氟-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(171)
实施例171(1)
3-氟-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺 (171a)
按照实施例153(2)，通过代替3-氯-4-氟苄腈而使用3,4-二氟苄腈，得到化合物(171a)(0.747g，2阶段收率55％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.35(1H，d，J＝4.88Hz)，8.25(1H，brs)，8.16(1H，d，J＝4.88Hz)，8.01(1H，dd，J＝10.86，1.46Hz)，7.95(1H，td，J＝8.29，1.46Hz)，7.93(1H，td，J＝8.29，6.83Hz)，7.73(1H，s)；LRMS(ESI)m/z451[M+H]+。
实施例171(2)
3-氟-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(171)
按照实施例99(2)，通过代替化合物(99a)而使用化合物(171a)(0.650g)，得到化合物(171)(0.430g，73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.62(1H，d，J＝4.88Hz)，8.98(1H，brs)，8.82(1H，s)，8.76(1H，dd，J＝10.98，1.46Hz)，8.72-8.66(3H，m)，8.51(1H，d，J＝0.73Hz)，8.47(1H，brs)，8.44(1H，s)，8.43(1H，d，J＝4.88Hz)，4.59(3H，s)；LRMS(ESI)m/z471[M+H]+。
实施例172
6-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-1-基}联苯基-3-甲酰胺(172)
将化合物(153)(0.030g)、苯基硼酸(0.014g)、乙酸钯(0.001g)、三环己基膦(0.004g)、磷酸钾(0.050g)溶解在甲苯(0.5mL)、水(0.025mL)中，使用微波在130℃搅拌10分钟。用氯仿和水分配反应溶液，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，作为白色固体得到化合物(172)(0.002g，6％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.70(1H，dd，J＝4.88，0.98Hz)，8.28(1H，brs)，8.16(1H，s)，8.12(1H，dd，J＝8.05，1.46Hz)，8.00(1H，s)，7.96(1H，s)，7.85(1H，d，J＝8.05Hz)，7.71(2H，s)，7.64(1H，brs)，7.56(1H，dd，J＝4.88，0.98Hz)，7.22-7.19(3H，m)，7.04-7.01(2H，m)，3.86(3H，s)；LRMS(ESI)m/z529[M+H]+。
实施例173
3-(环丙基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(173)
按照实施例172，通过代替苯基硼酸而使用环己基硼酸，作为白色固体得到化合物(173)(7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.83(1H，d，J＝4.88Hz)，8.17(1H，brs)，8.08(1H，s)，7.96(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝8.29，1.95Hz)，7.77(1H，s)，7.71(1H，s)，7.65(1H，d，J＝4.88Hz)，7.64(1H，d，J＝1.95Hz)，7.61(1H，d，J＝8.29Hz)，7.54(1H，brs)，3.87(3H，s)，1.52-1.48(1H，m)，0.75-0.71(4H，m)；LRMS(ESI)m/z493[M+H]+。
实施例174
4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-1-基}-3-(丙-1-烯-2基)苯甲酰胺(174)
按照实施例172，通过代替苯基硼酸而使用丙烯基硼酸，代替三环己基膦而使用X-phos，作为白色固体得到化合物(174)(7％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.83(1H，d，J＝4.88Hz)，8.22(1H，s)，8.07(1H，s)，8.04(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝8.29，1.95Hz)，7.96(1H，s)，7.77(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.29Hz)，7.71(1H，s)，7.63(1H，d，J＝4.88Hz)，7.60(1H，brs)，4.87(1H，s)，4.55(1H，s)，3.86(3H，s)，1.80(3H，s)；LRMS(ESI)m/z493[M+H]+。
实施例175
3-甲基-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(175)
按照实施例154(6)，通过代替4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐而使用4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑二盐酸盐，作为白色固体得到化合物(175)(2阶段收率，5％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.10(1H，s)，8.91(1H，d，J＝4.88Hz)，8.50(1H，d，J＝4.88Hz)，8.35(1H，s)，8.27(1H，s)，8.22(1H，dt，J＝8.05，1.89Hz)，8.16(1H，brs)，8.04(1H，s)，7.94(1H，dd，J＝8.29，1.89Hz)，7.76(1H，d，J＝4.88Hz)，7.67(1H，d，J＝8.29Hz)，7.57(1H，brs)，7.48(1H，dd，J＝8.05，4.88Hz)，2.18(3H，s)；LRMS(ESI)m/z464[M+H]+。
实施例176
2-氨基-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(176)
将化合物(157a)(0.080g)溶解在DMSO(1.2mL)中，加入碳酸钾(0.160g)、氧化铜(II)(纳米粉末)(0.009g)、4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑盐酸盐(0.053g)，在120℃搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用硅藻土(Celite)过滤不溶物，蒸馏除去溶剂，用中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，得到化合物(176)(0.031g，30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.07(1H，dd，J＝1.95，0.98Hz)，8.99(1H，dd，J＝4.88，0.98Hz)，8.48(1H，d，J＝4.88Hz)，8.30(1H，s)，8.22(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.05Hz)，7.88(1H，brs)，7.79(1H，d，J＝8.78Hz)，7.75(1H，dd，J＝4.88，0.98Hz)，7.55(1H，d，J＝2.20Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.05，4.88Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.78，2.20Hz)，7.22(1H，brs)，7.00(2H，s)；LRMS(ESI)m/z465[M+H]+。
实施例177
3-氨基-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(177)
按照实施例176，通过代替化合物(157a)而使用化合物(158b)，得到化合物(177)(45％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.09(1H，s)，8.85(1H，dd，J＝4.88，0.98Hz)，8.49(1H，d，J＝4.39Hz)，8.26(1H，s)，8.21(1H，d，J＝7.81Hz)，8.17(1H，s)，7.95(1H，brs)，7.69(1H，dd，J＝4.88，0.98Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.81，4.88Hz)，7.40(1H，d，J＝1.22Hz)，7.37(1H，brs)，7.30(1H，d，J＝8.05Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.05，1.22Hz)，5.42(2H，s)；LRMS(ESI)m/z465[M+H]+。
实施例178
2-(乙基氨基)-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(178)
按照实施例161，通过代替4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐而使用4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑盐酸盐，作为白色固体得到化合物(178)(2阶段收率，30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.07(1H，d，J＝1.95Hz)，9.01(1H，d，J＝4.88Hz)，8.48(1H，dd，J＝4.88，1.95Hz)，8.35(1H，t，J＝4.88Hz)，8.31(1H，s)，8.23(1H，s)，8.21(1H，d，J＝7.56Hz)，8.20(1H，dt，J＝8.05，1.95Hz)，7.87(1H，d，J＝8.29Hz)，7.77(1H，d，J＝4.88Hz)，7.51(1H，d，J＝2.20Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.05，4.88Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.29，2.07Hz)，3.23(2H，dq，J＝4.88，7.07Hz)，1.27(3H，t，J＝7.07Hz)；LRMS(ESI)m/z493[M+H]+。
实施例179
2-(异丙基氨基)-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(179)
按照实施例160，通过代替4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐而使用4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑盐酸盐，作为白色固体得到化合物(179)(2阶段收率，14％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.07(1H，d，J＝1.95Hz)，8.99(1H，d，J＝4.88Hz)，8.48(1H，dd，J＝4.88，1.95Hz)，8.38(1H，d，J＝7.32Hz)，8.30(1H，s)，8.22(1H，s)，8.20(1H，dt，J＝8.05，1.95Hz)，7.85(1H，d，J＝8.54Hz)，7.75(1H，d，J＝4.88Hz)，7.54(1H，d，J＝2.20Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.05，4.88Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.54，2.20Hz)，3.69(1H，dtt，J＝7.32，6.34，6.34Hz)，1.24(6H，d，J＝6.34Hz)；LRMS(ESI)m/z507[M+H]+。
实施例180
3-(乙基氨基)-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(180)
按照实施例176，通过代替化合物(157a)而使用化合物(162a)，得到化合物(180)(36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.10(1H，d，J＝1.46Hz)，8.84(1H，d，J＝4.88Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.88，1.46Hz)，8.27(1H，s)，8.22(1H，dt，J＝8.05，1.95Hz)，8.19(1H，s)，8.05(1H，brs)，7.69(1H，d，J＝4.88Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.05，4.88Hz)，7.44(1H，brs)，7.32(1H，d，J＝1.71Hz)，7.29(1H，d，J＝8.05Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，5.38(1H，t，J＝5.49Hz)，3.15(2H，dq，J＝5.49，7.07Hz)，1.07(3H，t，J＝7.07Hz)；LRMS(ESI)m/z493[M+H]+。
实施例181
3-(异丙基氨基)-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(181)
按照实施例176，通过代替化合物(157a)而使用化合物(164a)，得到化合物(181)(28％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.09(1H，d，J＝1.46Hz)，8.85(1H，d，J＝4.88Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.88，1.46Hz)，8.28(1H，s)，8.21(1H，dt，J＝7.81，1.46Hz)，8.20(1H，s)，8.05(1H，brs)，7.70(1H，d，J＝4.88Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.814.88Hz)，7.43(1H，brs)，7.38(1H，d，J＝1.71Hz)7.29(1H，d，J＝8.05Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，5.04(1H，d，J＝8.05Hz)，3.78(1H，ttd，J＝6.34，6.34，8.05Hz)，1.09(7H，d，J＝6.34Hz)；LRMS(ESI)m/z507[M+H]+。
实施例182
3-(环丁基氨基)-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(182)
按照实施例176，通过代替化合物(157a)而使用化合物(165a)，得到化合物(182)(49％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.10(1H，s)，8.85(1H，d，J＝4.88Hz)，8.49(1H，d，J＝4.88Hz)，8.27(1H，s)，8.22(1H，dt，J＝7.81，1.71Hz)，8.19(1H，s)，8.03(1H，brs)，7.70(1H，d，J＝4.88Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.81，4.88Hz)，7.43(1H，brs)，7.28(1H，d，J＝8.05Hz)，7.26(1H，d，J＝1.46Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.05，1.46Hz)，5.59(1H，d，J＝6.59Hz)，4.01(1H，ttd，J＝7.32，7.32，6.59Hz)，2.33-2.27(2H，m)，1.85-1.76(2H，m)，1.70-1.64(2H，m)；LRMS(ESI)m/z519[M+H]+。
实施例183
3-(环戊基氨基)-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(183)
按照实施例176，通过代替化合物(157a)而使用化合物(168a)，得到化合物(183)(50％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.09(1H，d，J＝1.71Hz)，8.85(1H，d，J＝4.88Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.63，1.71Hz)，8.27(1H，s)，8.22(1H，dt，J＝7.81，1.95Hz)，8.20(1H，s)，8.05(1H，brs)，7.70(1H，d，J＝4.88Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.81，4.63Hz)，7.43(1H，brs)，7.39(1H，d，J＝1.71Hz)，7.32(1H，d，J＝8.05Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，5.19(1H，d，J＝6.83Hz)，3.92(1H，ttd，J＝6.34，6.34，6.83Hz)，1.95-1.89(2H，m)，1.60-1.50(4H，m)，1.43-1.35(2H，m)；LRMS(ESI)m/z533[M+H]+。
实施例184
3-氨基-4-{4-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(184)
按照实施例176，通过代替化合物(157a)而使用化合物(158b)，代替4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑盐酸盐使用4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，得到化合物(184)(36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.80(1H，dd，J＝4.76，0.73Hz)，8.02(1H，s)，8.01(1H，s)，7.94(1H，brs)，7.73(1H，s)，7.72(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝4.76，0.73Hz)，7.39(1H，d，J＝1.22Hz)，7.36(1H，brs)，7.29(1H，d，J＝8.05Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.05，1.22Hz)，5.40(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7.16Hz)，1.40(3H，t，J＝7.16Hz)；LRMS(ESI)m/z482[M+H]+。
实施例185
4-{4-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-1-基}-3-(乙基氨基)苯甲酰胺(185)
按照实施例176，通过代替化合物(157a)而使用化合物(162a)，代替4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑盐酸盐而使用4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，得到化合物(185)(35％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.79(1H，d，J＝4.88Hz)，8.05(1H，brs)，8.02(2H，s)，7.74(1H，s)，7.72(1H，s)，7.61(1H，d，J＝4.88Hz)，7.42(1H，brs)，7.32(1H，d，J＝1.71Hz)，7.28(1H，d，J＝8.05Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，5.36(1H，t，J＝5.85Hz)，4.16(2H，q，J＝7.24Hz)，3.15(2H，dq，J＝7.07，5.85Hz)，1.40(3H，t，J＝7.24Hz)，1.07(3H，t，J＝7.07Hz)；LRMS(ESI)m/z510[M+H]+。
实施例186
3-氨基-4-{4-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(186)
按照实施例176，通过代替化合物(157a)而使用化合物(158b)，代替4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑盐酸盐而使用4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，得到化合物(186)(35％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.80(1H，dd，J＝4.88，0.98Hz)，8.04(1H，s)，8.00(1H，s)，7.94(1H，brs)，7.73(1H，s)，7.72(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝4.88，0.98Hz)，7.39(1H，s)，7.36(1H，brs)，7.29(1H，d，J＝8.05Hz)，7.13(1H，d，J＝8.05Hz)，5.40(2H，s)，4.53(1H，tt，J＝6.59，6.59Hz)，1.45(3H，d，J＝6.59Hz)，1.44(3H，d，J＝6.59Hz)；LRMS(ESI)m/z496[M+H]+。
实施例187
3-(乙基氨基)-4-{4-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟 甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(187)
按照实施例176，通过代替化合物(157a)而使用化合物(162a)，代替4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑盐酸盐而使用4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，得到化合物(187)(40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.79(1H，d，J＝4.88Hz)，8.05(1H，brs)，8.04(1H，s)，8.02(1H，s)，7.74(1H，s)，7.73(1H，s)，7.60(1H，d，J＝4.88Hz)，7.42(1H，brs)，7.32(1H，d，J＝1.71Hz)，7.29(1H，d，J＝8.05Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.05，1.71Hz)，5.36(1H，t，J＝5.61Hz)，4.53(1H，tt，J＝6.59，6.59Hz)，3.07(2H，dq，J＝5.61，7.31Hz)，1.45(6H，d，J＝6.59Hz)，1.17(3H，t，J＝7.32Hz)；LRMS(ESI)m/z524[M+H]+。
实施例188
3-氯-4-{4-(4-(1-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺(188)
将化合物(153a)(0.200g)、碳酸铯(0.880g)和3-氯-4-氟苄腈(0.154g)悬浊在DMSO(50mL)中，在60℃搅拌24小时。用乙酸乙酯和水分配反应溶液，用饱和食盐水清洗有机层。清洗后的有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到3-氯-4-{4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈，不进行纯化而用于下面的反应。将3-氯-4-{4-氯-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苄腈和4-(1-(羟基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐(0.129g)、碳酸钾(0.263g)、氧化铜(II)(纳米粉末)(0.020g)悬浊在DMF(2.5mL)中，在120℃搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，使用硅藻土(Celite)过滤不溶物，蒸馏除去滤液的溶剂，用中性硅胶柱色谱(氯仿/甲醇)纯化残渣，得到化合物(188)(0.012g，3％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.86(1H，d，J＝4.88Hz)，8.30(1H，brs)，8.25(1H，d，J＝1.71Hz)，8.10(1H，s)，8.08(1H，dd，J＝8.29，1.71Hz)，7.98(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.29Hz)，7.80(1H，s)，7.76(1H，brs)，7.74(1H，s)，7.69(1H，d，J＝4.88Hz)，4.93(1H，t，J＝5.37Hz)，4.17(2H，t，J＝5.49Hz)，3.75(2H，q，J＝5.53Hz)；LRMS(ESI)m/z503[M+H]+。
实施例189
4-{4-(4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-异丙基-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-1-基}-3-氯苯甲酰胺(189)
按照实施例107(2)，通过代替化合物(107a)而使用化合物(99a)，代替4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐而使用4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑盐酸盐，作为白色固体得到化合物(189)(2阶段收率，15％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.66(1H，d，J＝4.95Hz)，8.26(1H，brs)，8.23(1H，d，J＝1.15Hz)，8.21(1H，d，J＝1.81Hz)，8.12(1H，s)，8.04(1H，dd，J＝8.24，1.81Hz)，7.93(1H，d，J＝1.15Hz)，7.81(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.24Hz)，7.70(1H，brs)，7.42(1H，d，J＝4.78Hz)，7.38-7.29(5H，m)，5.37(2H，s)，3.24(1H，tt，J＝6.76，6.76Hz)，1.12(6H，d，J＝6.76Hz).
试验例1HSP90结合活性的测定
首先，如下制备纯化的HSP90溶液。通过将相当于人HSP90alpha蛋白质(NCBIReferenceSequences登录序号NP_005339，全长732个氨基酸)的从第2氨基酸到第236氨基酸的HSP90alpha基因(NCBIReferenceSequences登录序号NM_005348)区域插入到pET-19b(Novagen)中，构建在N末端具有His标签(tag)的表达HSP90N末端蛋白质的质粒pET-HSP90N。将pET-HSP90N导入到大肠菌(BL21(DE3)，Stratagene)中后，在0.5mM异丙基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷(isopropyl-beta-D-thiogalactopyranoside)(Sigma-Aldrich)存在下，在37℃培养4小时，将回收的大肠菌悬浊在Lysisbuffer(50mMTris-HCl(pH7.5)，200mMNaCl)中进行超声波破碎。将破碎的细胞溶液离心分离(40,000×g，20分钟)，将上清作为粗提取液。将该粗提取液通过NiSepharoseHighPerformance(GEHealthcareBiosciences株式会社)色谱、HiLoad26/60Superdex75pg(GEHealthcareBiosciences株式会社)分离后，将HSP90蛋白质被浓缩的部份制备为50mMTris-HCl(pH7.5)、20％甘油(glycerol)溶液，作为纯化HSP90溶液。分装纯化HSP90溶液，使用前保存于－80℃。
HSP90结合活性通过AlphaScreen竞争法体系测定。将纯化HSP90溶液用Bindingbuffer(50mMTris-HCl(pH7.5)、150mMNaCl、0.1％Triton-X100、1mMDTT、0.1％BSA)稀释，添加到含有被检测物质的384孔板(#3673，CORNING)中。在室温使其反应2小时后，添加生物素标记的格尔德霉素使其达到40nM，再反应1小时。将检测混合物(Detectionmix)(20mMHEPES-KOH(pH7.5)、0.5％BSA、0.04mg/mLNickelChelateAcceptorbeads、0.04mg/mLStreptavidin-coatedDonorbeads)(#6760619C，PerkinElmer)与反应溶液等量添加到各孔中，在暗处室温反应1小时后，由多标签酶标仪EnVision(PerkinElmer)测定荧光强度。将被检测物质未添加组(control)的荧光信号作为对照，使用下述式求出通过本发明化合物对生物素标记的格尔德霉素的结合的抑制率(％)。求出通过各化合物的添加，生物素标记的格尔德霉素的结合被抑制到对照的50％时的浓度(IC50(μM))，作为HSP90结合的相对指标。
抑制率(％)＝(C-T)/C×100
T：添加了被检测物质的孔的信号
C：未添加被检测物质的孔的信号
其结果，本发明化合物显示出非常良好的HSP90结合活性，与之相对，比较化合物均未显示HSP90结合活性(表1)。
试验例2细胞增殖抑制的测定
通过结晶紫(Crystalviolet)染色法，实施细胞增殖的测定。通过AmericanTypeCultureCollection将购入的SK-BR-3细胞(HTB-30)以1孔约5,000个接种于96孔板(#353075，BDBiosciences)。以37℃、5％CO2培育，在培养24小时后添加被检测物质，再培养72小时。将25％戊二醛液(#17025-25，NacalaiTesque株式会社)，以每200μL的培养基加20μL的方式添加到各孔中，在室温静置20分钟，固定细胞。将板进行水洗并干燥后，在各孔添加100μL0.05％结晶紫(crystalviolet)(#038-17792，和光纯药株式会社)/20％甲醇溶液，在室温静置20分钟，对细胞进行染色。将板进行水洗并干燥，在各孔添加100μL0.05MNaH2PO4和乙醇的混合液(等量混合)。用酶标仪(MicroplateReader)(MTP-450，CORONA电气株式会社)测定540nm的吸光度，作为各孔的细胞数的指标。将药剂未处理组(control)的吸光度作为对照，下述式求出通过本发明化合物对细胞增殖的抑制率(％)。求出通过添加各化合物而将细胞数抑制到对照的50％时的浓度(IC50(μM))。
抑制率(％)＝(C-T)/C×100
T：添加了被检测物质的孔的吸光度
C：未添加被检测物质的孔的吸光度
其结果，本发明化合物抑制了乳腺癌细胞SK-BR-3的增殖，与之相对，比较化合物均未抑制SK-BR-3的增殖(表1和表2)。
[表1]
[表2]
将在专利文献2实施例中记载的化合物作为比较化合物，在本发明化合物对HSP90的结合试验和对癌细胞株SKBR的增殖抑制效果试验中进行了比较试验。比较化合物即使为高浓度，在任何试验中也几乎没有显示抑制活性。其中，比较化合物按照专利文献2记载的方法合成(表3)。
[表3]

Claims (5)

1.一种化合物或其盐，其特征在于：
所述化合物或其盐选自
2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺、
2-(4-羟基环己基氨基)-4-{3-甲基-4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺、
4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}-3-甲基苯甲酰胺、
3-乙基-4-{3-异丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺、
3-(乙基氨基)-4-{4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺、
2-(乙基氨基)-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺、
3-(异丙基氨基)-4-{4-(4-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲酰胺。
2.一种医药，其特征在于：
含有权利要求1所述的化合物或其盐。
3.如权利要求2所述的医药，其特征在于：
其为抗癌剂。
4.一种医药组合物，其特征在于：
含有权利要求1所述的化合物或其盐以及药学上可接受的载体。
5.权利要求1所述的化合物或其盐在制造对于与HSP90相关的癌的抗癌剂中的应用。
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