MX2010010018A - Nuevos derivados de carbazol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y su uso. - Google Patents

Nuevos derivados de carbazol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y su uso.

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Patrick Mailliet
Herve Minoux
Frank Halley
Luc Bertin
Victor Certal
Marcel Alasia
Maria Mendez Perez
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Sanofi Aventis
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Abstract

La invención se refiere a sustancias novedosas en Formula (I): en donde Het es un heterociclo opcionalmente sustituido por uno o una pluralidad de radicales R1 o R'1; R es seleccionado del grupo que comprende Fórmula (II) con R1 y/o R'1 seleccionados de H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidráxilo, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, fenilalcoxi, alquiltio o carboxi que es libre o esterificado por un alquilo, carboxamida, CO-NH(alquilo), CON(alquilo)2, NH-CO-alquilo, sulfonamida, NH-SO2-alquilo, radical S(O)2-NHalquilo; todos estos radicales son H, Hal, -O-R2 o NH-R2 opcionalmente sustituidos con R2 siendo H, alquilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo y estas sustancias son todas formas isoméricas y sales de las mismas, utilizadas como fármacos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE CARBAZOL INHIBIDORES DE HSP90, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y SU USO Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos, derivados heterocíclicos de carbazol, composiciones que los contienen y su uso como medicamentos.
Más en particular, la invención se refiere, de acuerdo con un primer aspecto, a nuevos derivados heterocíclicos de carbazol, que presentan una actividad anticancerosa y en particular una actividad inhibidora de la proteína chaperona Hsp90 y más en particular mediante la inhibición de la actividad catalítica de tipo ATPásica de la proteína chaperona Hsp90.
Proteínas Chaperonas: Las chaperonas moleculares de la familia «Proteínas de Choque Térmico» (HSP, por sus siglas en inglés), clasificadas en función de su masa molecular (Hsp27. Hsp70. Hsp90...), son elementos fundamentales del equilibrio entre la síntesis y la degradación de las proteínas celulares, responsables del plegamiento correcto de las proteínas. Juegan un papel fundamental en la respuesta al estrés celular. Las HSP y, en particular Hsp90. también están implicadas en la regulación de diversas funciones celulares importantes, mediante su asociación con diversas proteínas del cliente implicadas en la proliferación celular o la muerte celular programada (Jolly C. y Morimoto R. I., J. N. Cáncer Inst. 2.000), 92, 1.564-72; Smi'th D. F. y col., Pharmacological Rev. (1.998), 50. 493-513;. Smith D. F., Molecular Chaperones ¡n the Cell, 165-178. Oxford University Press 2.001).
Chaperona Hsp90 e inhibidores de Hsp90 en el tratamiento de los tumores malignos: Recientemente, se ha puesto en evidencia que la chaperona Hsp90. que representa del 1 al 2% del contenido proteico de la célula, es una diana particularmente prometedora en la terapia anticancerosa (para una revisión véase: Moloney A. y Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2.002), 2 (1), 3-24; Chiosis y col., Drug Discovery Today (2.004), 9. 881-888). Este interés se centra, en particular, en las interacciones citoplasmáticas de Hsp90 con las principales proteínas del cliente de Hsp90. proteínas que están implicadas en los seis mecanismos de progresión de los tumores, tal como se define por Hanahan D. y Weinberg R. A. (Cell (2.002), 100. 57-70), a saber: - '^capacidad de proliferar en ausencia de factores de crecimiento: EGFR-R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3... - capacidad de evitar la muerte celular programada: forma mutada de p53, Akt, survivina... - insensibilidad frente a las señales de detención de la proliferación: Cdk4, Plk, Wee1... - capacidad de activar la angiogénesis: VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt ... - capacidad de proliferar sin límite de replicación: hTert ... - capacidad de invadir nuevos tejidos y de producir metástasis: c-Met Entre las demás proteínas cliente de Hsp90. los receptores de las hormonas esteroideas, tales como el receptor de estrógeno o el receptor de andrógeno, también presentan un interés importante en el ámbito de las terapias anticancerosas.
Recientemente, se ha mostrado que la forma alfa de Hsp90 también tiene una función extracelular a través de su interacción con la metaloproteasa MP-2, que está implicada en la invasión tumoral (Eustace B. K. y col., Nature Cell Biology (2.004), 6. 507-514).
La Hsp90 está constituida por dos dominios N y C-terminales separados por una región fuertemente cargada. La interacción dinámica entre estos dos dominios, coordinada por la fijación de nucleótidos y co-chaperonas, determina la conformación de la chaperona y su estado de activación. La asociación de proteínas del cliente depende principalmente de la naturaleza de las co-chaperonas Hsp70/Hsp40. H'<?p60. etc.. y de la naturaleza del nucleótido ADP o ATP unido al dominio N-terminal de la Hsp90. Asimismo, la hidrólisis del ATP en ADP y el factor de intercambio ADP/ATP controlan el conjunto de la « maquinaria » chaperona y se ha mostrado que es suficiente impedir la hidrólisis del ATP en ADP -actividad ATPásica de Hsp90 - para liberar en el citoplasma las proteínas del cliente que se degradarán entonces en el proteasoma (Neckers L y Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2.002), 7. 277-288; Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2.003), 10. 733- 739; Piper P. W., Current Opin. Invest. New Drugs (2.001), 2, 1.606-1.610).
Papel de la Hsp90 y de sus inhibidores en otras patologías distintas al cáncer: Diversas patologías humanas son la consecuencia de un plegamiento incorrecto de proteínas importantes, lo que conduce principalmente a enfermedades neurodegenerativas, como consecuencia de la agregación de determinadas proteínas como en las enfermedades de Alzheimer y de Huntington o las enfermedades relacionadas con a priones (Tytell M. y Hooper P. L, Emerging Ther. Targets (2.001), 5, 267- 287). En estas patologías, los métodos que se dirigen a inhibir la Hsp90 con el fin de activar las vías de estrés (Hsp70 por ejemplo) podrían ser beneficiosos (Nature Reviews Neuroscience 6: 11, 2.005). A continuación se citan algunos ejemplos: i) Enfermedad de Huntington: Esta enfermedad neurodegenerativa es debida a una extensión de tri^letes CAG en el exón 1 del gen que codifica la proteína huntingtina. Se ha mostrado que la geldanamicina inhibe la agregación de esta proteína debido a la sobreexpresión de las chaperonas Hsp70 y Hsp40 (Human Molecular Genetics 10: 1.307. 2.001). ii) Enfermedad de Parkinson: Esta enfermedad es debida a la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas y se caracteriza por la agregación de la proteína alfa-sinucleína. Se ha mostrado que la geldanamicina es capaz de proteger a la drosófila contra la toxicidad de la alfa-sinucleina sobre las neuronas dopaminérgicas. iü) Isquemia cerebral focal: Se ha mostrado en un modelo animal de rata que la geldanamicina protege al cerebro frente a la isquemia cerebral y esto es debido al efecto de la estimulación de la transcripción de los genes que codifican las «proteínas de choque térmico» por un inhibidor de Hsp90. iv) Enfermedades de Alzheimer y esclerosis en placas: Estas enfermedades son debidas en parte a la expresión de citocinas pro-inflamatorias y de la forma inducible de NOS (Óxido nítrico-sintasa) en el cerebro y esta expresión deletérea es suprimida por la respuesta al estrés. En particular, los inhibidores de Hsp90 son capaces de acumular esta respuesta al estrés y se ha mostrado in vitro que la geldanamicina y el 17-AAG presentan una actividad antiinflamatoria en las células gliales del cerebro (J. Neuroscience Res. 67: 461 , 2.002). v) Esclerosis lateral amiotrófica: Esta enfermedad neurodegenerativa es debida a la pérdida progresiva de neuronas motoras. Se ha mostrado que el arimoclomol, un inductor de las «proteínas de choque térmico», retarda la evolución de la enfermedad en un modelo animal (Nature Medicine 10: 402, 2.004). Dado que un inhibidor de Hsp90 es también un inductor de las proteínas de choque térmico (Mol. Cell Biol. 19: 8.033, 1.999; Mol. Cell Biol. 18: 4.949. 1.998), es probable que se pueda obtener también un efecto beneficioso en esta patología para este tipo de inhibidores.
Por otra parte, un inhibidor de la proteína Hsp90 podría ser potencialmente útil en diversas enfermedades, distintas del cáncer citado anteriormente, tales como infecciones parasitarias, víricas, fúngicas o enfermedades neurodegenerativas y ésto por una acción directa sobre Hsp90 y proteínas del cliente particulares. Se presentan algunos ejemplos a continuación: vi) malaria: la proteína Hsp90 de Plasmodio falciparum presenta 59% de identidad y 69% de similitud con la proteína Hsp90 humana y se ha mostrado que la geldanamicina inhibe el crecimiento del parásito in vitro (Malaria Journal 2: 30.2.003; J. Biol. Chem. 278: 18.336. 2.003; J. Biol. Chem. 279: 46.692, 2.004). vii) Las filariosis de Bruqia y de Bancroft: estos parásitos filarías linfáticos poseen una proteína Hsp90 que potencialmente puede ser inhibida por los inhibidores de la proteína humana. En efecto, se ha mostrado para otro parásito próximo, Brugia pahangi, que este último es sensible a la inhibición por la geldanamicina. Las secuencias de B. pahangi y humanas son idénticas en un 80% y similares en un 87%. (Int. J. for Parasitology 35: 627.2.005) viü) Toxoplasmosis: Toxoplasma gondií, parásito responsable de la toxoplasmosis, posee una proteína chaperona Hsp90. para la que se ha mostrado la inducción durante la conversión taquizoíto-bradizoíto, que corresponde al paso de la infección crónica hacia la toxoplasmosis activa. Además, la geldanamicina bloquea in vitro esta conversión taquizoíto-bradizo íto (J. Mol. Biol.350: 723, 2.005) ix) Micosis resistentes a los tratamientos: Es posible que la proteína Hsp90 potencie la evolución de la resistencia a los fármacos, permitiendo que se desarrollen nuevas mutaciones. Por consiguiente, un inhibidor de Hsp90. solo o en asociación con otro tratamiento antifúngico, podría revelarse como útil en el tratamiento de ciertas cepas resistentes (Science 309: 2.185, 2.005). Además, el anticuerpo anti-Hsp90 desarrollado por Neu Tec Pharma demuestra una actividad contra C. albicans, sensible y resistente a fluconazol, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae y C. parapsilosis in vivo (Current Molecular Medicine 5: 403, 2.005). x) Hepatitis B: La Hsp90 es una de las proteínas del anfitrión que interactúa con la transcriptasa inversa del virus de la hepatitis B durante el ciclo de replicación del virus. Se ha mostrado que la geldanamicina inhibe la replicación del ADN viral y la encapsulación del ARN viral (Proc. Nati. Acad. Sci. USA 93: 1.060. 1.996) xi) Hepatitis C: La proteína Hsp90 humana participa en la etapa de escisión entre las proteínas NS2 y NS3 por la proteasa viral. La geldanamicina y el radicicol son capaces de inhibir esta escisión NS2/3 in vitro (Proc. Nati. Acad. Sci. USA 98: 13.931, 2.001) xii) Virus del Herpes: La geldanamicina ha demostrado actividades de inhibición de la replicación del virus HSV-1 in vitro y lo hace con un buen índice terapéutico (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 867. 2.004). Los autores han encontrado también una actividad de la geldanamicina sobre los otros virus HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 y el coronavirus SARS (no se muestran datos). xiii) El dengue (o gripe tropical): Se ha mostrado que la proteína humana Hsp90 participa en la etapa de entrada del virus, formando un complejo que contiene también Hsp70 que sirve de receptor del virus; Un anticuerpo anti-Hsp90 disminuye el poder infeccioso del virus in vitro (J. of Virology 79: 4.557.2.005) xiv) Atrofia muscular espinal y bulbar: (SBMA: Atrofia muscular espinal y bulbar), una enfermedad neurodegenerativa hereditaria caracterizada por una extensión de tripletes CAG en el gen del receptor de los andrógenos. Se ha mostrado que el 17 -AAG, un derivado de la Geldanamicina, presenta una actividad in vivo sobre los animales transgénicos que sirven de modelos experimentales de esta enfermedad (Nature Medicine 11: 1.088. 2.005).
Inhibidores de Hsp90: Los primeros inhibidores conocidos de Hsp90 son los compuestos de la familia de las amsamicinas, en particular, Geldanamicina (1) y H'^rbimicina A. Estudios de rayos X han mostrado que la Geldanamicina se une al sitio ATP del dominio N-terminal de la Hsp90 donde inhibe la actividad ATPásica de la chaperona (Prodromou C. y col., Cell (1.997), 90.65-75).
Actualmente, el NIH y Kosan BioSciences aseguran el desarrollo clínico de 17-AAG (2), que es un inhibidor de la Hsp90 derivado de la geldanamicina (1), que bloquea la actividad ATPásica de la Hsp90. al unirse al sitio de reconocimiento N-terminal del ATP. Los resultados de los ensayos clínicos de fase I de 17-AAG (1) llevan a iniciar actualmente ensayos de fase II, aunque orientan también las investigaciones hacia derivados más solubles tales como el análogo 3 (17-DMAG de Kosan BioSciences) , portador de una cadena dimetilaminada en lugar del resto metoxi y hacia formulaciones optimizadas de 17AAG (CNF1010 de Conforma Geldanamicina (1) 17- AAG (2) 17-DMAG (3) Therapeutics): El análogo reducido de 17-AAG (WO 2005063714 / EEUU 2006019941) también está en estudios clínicos de fase I desde hace poco por la empresa Infinity Pharmaceuticals. Se han descrito recientemente nuevos derivados de geldanamicina o de ansamicinas (patente internacional WO 2006016773 / patente de EEUU.6855705 / patente de EEUU. 2005026894/ patente internacional WO 2006050477 / patente de EEUU. 2006205705 / patente internacional WO 2007001049 / patente internacional WO 2007064926 / patente internacional WO 2007074347 / patente internacional WO 2007098229 / patente internacional WO 2007128827 / patente internacional WO 2007128829).
El Radicicol (4) también es un inhibidor de Hsp90 de origen natural (Roe S. M. y col., J. Med Chem. (1.999), 42, 260-66). Sin embargo, aunque éste es con mucha diferencia el mejor inhibidor in vitro de Hsp90. su inestabilidad metabólica frente a los nucleófilos azufrados lo hace difícilmente utilizable in vivo. Los derivados oxima mucho más estables tales como KF 55823 (5) o KF 25706. han sido desarrollados por la compañía Kyowa Hakko Kogyo (Soga y col., Cáncer Research (1.999), 59. 2.931-2.938) Se han descrito también recientemente estructuras de origen natural relacionadas con el radicicol, como la zearalenona (6) por la compañía Conforma Therapeutics (patente internacional WO 2003041643) o los compuestos (7-9).
La solicitud de patente de EE.UU. 2006089495 describe compuestos mixtos que comprenden un núcleo quinona, como los derivados de amsamicina y un núcleo resorcinol como los análogos de radicicol, como inhibidores de Hsp90.
Un inhibidor de Hsp90 de origen natural, la novobiocina (10) se une a un sitio ATP diferente situado en el dominio C-terminal de la proteína (Itoh H. y col., Biochem J. (1.999), 343, 697-703. Recientemente, se han identificado análogos simplificados de la Novobiocina como inhibidores más potentes de Hsp90 que la Novobiocina misma (J. Amer. Chem. Soc. (2.005), 127 (37), 12.778- 12.779).
Las solicitudes de patente internacional WO 2006050501 y patente de EE.UU. 2007270452 reivindican análogos de Novobiocina como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2007117466 reivindica derivados de Celastrol y de Gedunina como inhibidores de Hsp90.
Un depsipéptido, denominado Pipalamicina o ICM01 también se ha descrito como inhibidor no competitivo del sitio ATP de Hsp90 (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2.004), 310. 1.288-1.295).
La Sherperdina, nonapéptido KHSSGCAFL, imita una parte de la secuencia K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) de la Survivina y bloquea la interacción de las proteínas de la familia IAP con Hsp90 in vitro (patente internacional WO 2006014744).
Recientemente, se han descrito pequeños péptidos que comprenden una secuencia de tipo Otoferlina (YSLPGYMVKKLLGA), como inhibidores de Hsp90 (patente internacional WO 2005072766).
Se han descrito también purinas, como los compuestos PU3 (11) (Chiosis y col., Chem. Biol. (2.001), 8. 289-299) y PU24FCI (12) (Chiosis y col., Curr. Canc. Drug Targets (2.003), 3, 371-376; patente internacional WO 2002036075), como inhibidores de Hsp90: Se ha introducido recientemente en medicina un derivado de purina CNF2024 (13), por la compañía Conforma therapeutics, en. colaboración con el Instituto Memorial Sloan Kettering para Investigación sobre el Cáncer (patente internacional WO 2006084030). (13) La solicitud de patente francesa FR2880540 (Aventis) reivindica otra familia de purinas inhibidoras de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2004072080 (Cellular Genomics) reivindica una familia de 8-heteroaril-6-fen¡l-im¡dazo[1 ,2- a]pirazinas como moduladores de la actividad de hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2004028434 (Conforma Therapeutics) reivindica aminopurinas, aminopirrolopirimidinas, aminopirazolopirimidinas y aminotriazolopirimidinas como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2004050087 (Ribotarget/Vernalis) reivindica una familia de pirazoles útiles para tratar patologías relacionadas con a la inhibición de las « Proteínas de Choque Térmico » tales como la chaperona Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2004056782 (Vernalis) reivindica una nueva familia de pirazoles útiles para tratar patologías relacionadas con a la inhibición de las « Proteínas de Choque Térmico » tales como la chaperona Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 200407051 (Vernalis) reivindica derivados de arilisoxazoles útiles para tratar patologías relacionadas con a la inhibición de las « Proteínas de Choque Térmico » tales com la chaperona Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2004096212 (Vernalis) reivindica una tercera familia de pirazoles útiles para tratar patologías relacionadas con a la inhibición de las « Proteínas de Choque Térmico » tales como la chaperona Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 200500300 (Vernalis) reivindica de manera más general heterociclos de 5 eslabones, sustituidos por radicales arilo, útiles para tratar patologías relacionadas con a la inhibición de las « Proteínas de Choque Térmico » tales como la chaperona Hsp90.
La solicitud de patente japonesa JP2005225787 (Nippon Kayaku) reivindica otra familia de pirazoles como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 200500778 (Kyowa Hakko Kogyo) reivindica una familia de derivados de benzofenona como inhibidores de Hsp90. útiles para el tratamiento de tumores.
La solicitud de patente internacional WO200506322 (Kyowa Hakko Kogyo) reivindica una familia de derivados de resorcinol como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2005051808 (Kyowa Hakko Kogyo) reivindica una familia de derivados de ácidos resorcinil-benzoicos como inhibidores de Hsp90.
Las solicitudes de patente internacional WO 2005021552, WO 20050034950. WO 200608503, WO 2006079789 y WO 2006090094 (Vernalis), reivindican familias de pirimidotiofenos o de piridotiofenos, útiles para tratar patologías relacionadas con a la inhibición de las « Proteínas de Choque Térmico » tales como la chaperona Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2006018082 (Merck) reivindica otra familia de pirazoles como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2006010595 (Novartis) reivindica una familia de indazoles como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2006010594 (Novartis) reivindica una familia de dihidrobencimidazolonas como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2006055760 (Synta Pharma) reivindica una familia de diaril-triazoles como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente WO2006087077 (Merck) reivindica una familia de (s-triazol-3-il)fenoles como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente francesa FR2882361 (Aventis) reivindica una familia de 3-aril-1 ,2-bencisoxazoles como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2006091963 (Serenex) reivindica familias de tetrahidroindolonas y de tetrahidroindazolona como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente alemana DE 10200509440 (Merck) reivindica una familia de tienopiridinas como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2006095783 (Nippon Kayaku) reivindica una familia de triazaoles como inhibidores^ de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2006101052 (Nippon Kayaku) reivindica una familia de derivados acetilénicos como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2006105372 (Conforma Therapeutics) reivindica una familia de alquinilpirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente francesa FR2884252 (Aventis) reivindica una familia de isoindoles como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 20061009075 (Astex Therapeutics) reivindica una familia de benzamidas como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2006109085 (Astex Therapeutics) reivindica una familia de hidroxibenzamidas como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2006113498 (Chiron) reivindica una familia de 2-aminoquinazolin-5-onas como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente japonesa JP200606755 (Nippon Kayaku) reivindica una familia de pirazoles como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2006117669 (Pfizer) reivindica una familia de hidroxiarilcarboxamidas como inhibidores de Hsp90.
Las solicitudes de patente internacional WO 2006122631 y de patente alemana DE 102006008890 (Merck GmbH) reivindican una familia de amino-2-fenil-4-quinazolinas como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2006123061 (Aventis) reivindica una familia de derivados de azabencimidazolilo de bencimidazolil-fluorenos como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2006123065 (Astex Therapeutics) reivindica una familia de azinaminas (amino-2-pirimidinas o triazinas) como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2006125531 (Merck GmbH) reivindica una familia de tieno[2,3b]piridinas como inhibidores de Hsp90.
Las solicitudes de patente internacional WO2006125813 y WO-2006125815 (Altana Pharma) reivindican una familia de tetrahidropiridotiofenos como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2007017069 (Merck GmbH) reivindica una familia de derivados de adenina como inhibidores de Hsp90.
Las solicitudes de patente internacional WO 2007021877 y WO 200701966 (Synta Pharma) reivindican respectivamente familias de arilpirazoles y de arilimidazoles como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2007022042 (Novartis) reivindica una familia de pirimidilaminobenzamidas como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2007034185 (Vernalis) reivindica una familia de heteroarilpurinas como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2007041362 (Novartis) reivindica una familia de 2-amino-7.8-dihidro-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-onas como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2007104944 (Vernalis) reivindica una familia de pirrolo[2,3-b]piridinas como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente de EE.UU. 2007105862 reivindica una familia de derivados de azol como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2007129062 (Astex Therapeutics) reivindica una familia de diazoles (arilpirazoles) como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente de EE.UU. 2007129334 (Conforma Therapeutics) reivindica una familia de ariltio-purinas como inhibidores de Hsp90. activos por vía oral.
La solicitud de patente internacional WO 2007155809 (Synta Pharma) reivindica familias de feniltriazoles como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2007092496 (Conforma Therapeutics) reivindica una familia de 7.9-dihidropurin-8-onas como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2007207984 (Serenex) reivindica una familia de derivados de ciclohexilaminobenceno como inhibidores de Hsp90.
Las solicitudes de patente alemana DE 10206023336 y DE 10206023337 (Merck GmbH) reivindican respectivamente familias de 1 ,5-difenilpirazoles y 1 ,5-difeniltriazoles como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2007134298 (Myriad Genetics) reivindica una familia de purinaminas como inhibidores de Hsp90.
La solicitud de patente internacional WO 2007138994 (Chugai) reivindica familias de 2-aminopirimidinas o de 2-aminotriazinas como inhibidores de Hsp90.
Las solicitudes de patente internacional WO 2007139951, WO 2007139952, WO 2007139960. WO 2007139967. WO 2007139968. WO 2007139955 y WO 20071400002 (Synta Pharma) reivindican familias de triazoles como inhibidores de Hsp90 y agentes para el tratamiento de linfomas no Hodgkin.
La presente invención se refiere a derivados de carbazol productos de fórmula (I): en los cuales: Het representa un heterociclo aromático o parcialmente insaturado - de tipo dihidro o tetrahidro - mono o bicíclico, de 5 a 11 eslabones, que contiene de 1 a 4 heteroátomos, elegidos entre N, O o S, sustituido opcionalmente con uno o varios radicales R1 o R'1 idénticos o diferentes, tal como se describen a continuación, R se elige del grupo constituido por R1 y/o R'1, idénticos o diferentes, son del grupo constituido por H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alquiltio, carboxi libre o esterificado por un radical alquilo, carboxamida, CO-NH(alquilo), CON(alquilo)2, NH-CO-alquilo, sulfonamida, NH-S02-alquilo, S(0)2-NHalquilo, S(02)-N(alquilo)2, estando todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales iguales o diferentes, elegido(s) entre: halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino; W1, W2, W3 representan independientemente CH o N, X representa el átomo de oxígeno o de azufre o un radical NR2, C(O), S(O) o S(0)2; Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un radical -0-R2 o un radical -NH-R2 en el que R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-C6. cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C3-C10. mono o bicíclico; estando estos radicales alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegido(s) entre los radicales ^ -0-P03H2, 0-P03Na2, -0-S03H2, -0-S03Na2, -0-CH2-P03H2, -0-CH2-P03Na2, O-CO-alanina, O-CO-serina, O-CO-lisina, O-CO-arginina, O-CO-glicina-lisina, -O-CO-alanina-lisina halógeno, hidroxi; mercapto; amino; carboxamida (CONH2); carboxi; heterocicloalquilo tal como: aziridino; azetidino; oxetano; tetrahidrofurano; piperidino; tetrahidropirano; piperazino; alquilpiperazino; pirrolidi no; morfolino; homopiperidlno; homopiperazino; quinuclidino; cicloalquilo, heteroarilo; carboxi esterificado por un radical alquilo; CO-NH(alquilo); -O-CO-alqui lo, -NH-CO-alquilo; alquilo; alcoxi; hidroxialcoxi; alquiltio; alquilamino; dialquilamino; estando en todos estos radicales, los radicales alquilos, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por un radical: hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, C02alquilo, NHC02alquilo; azetidino, oxetano, pirrolidino, tetrahidrofurano, piperidino, tetrahidropirano, piperazino, morfolino, homopiperidino, homopiperazino o quinuclidino; estando en todos estos radicales, todos los radicales cíclicos, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales, iguales o diferentes, elegido(s) entre los radicales hidroxi, alquilo, alcoxi, CH20H; amino, alquilamino, dialquilamino, C02alquilo o NHC02alquilo; estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas tautómeras e isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de los productos de fórmula (I), asimismo como los profármacos de los productos de fórmula (I).
La presente invención se refiere asimismo principalmente a productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o se definen a continuación en los cuales Het se elige del grupo constituido por: en los cuales R'3 y R3 son tales que uno representa un átomo de hidrógeno y el otro se elige entre les valores de R1 y R'1 ; * R1 y/o R'1 , iguales o diferentes, son del grupo constituido por: H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, fenilalcoxi, alquiltio, carboxi libre o esterificado por un radical alquilo, carboxamida, CO-NH(alquil), CON(alquil)2, N H-CO-alquilo, sulfonamida, NH-S02-alquilo, S(0)2- NHalquilo, S(02)-N(alquil)2, estando todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales iguales o diferentes elegido(s) entre halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino; eligiéndose el sustituyente R de estos productos de fórmula (I) entre los valores definidos anteriormente o a continuación, estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas tautómeras e isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con ácidos minerales . y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de los productos de fórmula (I), asimismo como los profármacos de los productos de fórmula (I).
La presente invención se refiere asimismo principalmente a productos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente o se define más adelante, en los que: Het se elige del grupo constituido por: en los cuales R'3 y R3 son tal que uno representa un átomo de hidrógeno y el otro se elige entre los radicales -NH2; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -0-CH2-fenilo, -0-CH3, -CO-NH2; R1 y/o R'1 son del grupo constituido por: H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alquiltio, carboxi libre o esterificado por un radical alquilo, carboxamida, CO-NH(alquilo) y CON(alquilo)2, NH-CO-alquilo, sulfonamida, NH-S02-alquilo, S(0)2-NH(alquilo), S(0)2-N(alquilo)2, estando todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales, iguales o diferentes, elegido(s) entre: halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino; el süstituyente R de estos productos eligiéndose de fórmula (I) entre los valores definidos anteriormente o a continuación, estos productos de fórmula (I) estando en todas las formas tautómeras e isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de los productos de fórmula (I), asimismo como los profármacos de los productos de fórmula (I).
La presente invención se refiere asimismo principalmente a productos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente o se define más adelante, en los que^ Het se elige del grupo constituido por: en los cuales R'3 y R3 son tales que uno representa un átomo de hidrógeno y el otro se elige entre los radicales -NH2; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -0-CH2-fenilo, -0-CH3, -C0-NH2; R se elige del grupo constituido por con R1 y/o R'1, ¡guales o diferentes, son del grupo constituido por: H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, -0-CH2-fenilo, alquiltio, carboxi libre o esterificado por un radical alquilo, carboxamida, CO-NH(alquil), C0N(alquil)2, N H-CO-alquilo, sulfonamida, NH-S02-alquilo, S(0)2-NHalquilo, S(02)-N(alquil)2, estando todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales iguales o diferentes elegido(s) entre halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino; W1, W2, W3 representan independientemente CH o N, X representa el átomo de oxígeno o de azufre o un radical NR2, 0(0), S(0) o S(0)2; Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un radical -0-R2 o un radical -NH-R2 en el que R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo 01-06. cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C3-C10. mono o bicíclico; estando estos radicales alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegido(s) entre los radicales halógeno, hidroxi; mercapto; amino; carboxamida (CONH2); carboxi; heterocicloalquilo tal como piperidinilo o pirrolidinilo; cicloalquilo; heteroarilo tal como: furanilo, piridilo, pirazolilo, oxazolilo o imidazolilo; carboxi esterificado por un radical alquilo; CO-NH(alquilo); -O-CO-alquilo, -NH-CO-alquilo; alquilo; alcoxi; hidroxialcoxi; alquiltio; alquilamino; dialquilamino; estando en todos estos radicales, los radicales alquilos, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por un radical: hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, C02alquilo, N HC02alquilo; azetidino, oxetano, pirrolidino, tetrahidrofurano, piperidino, tetrahidropirano, piperazino, morfolino, homopiperidino, homopiperazino o quinuclidino; estando en todos estos radicales, todos los radicales cíclicos, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales, iguales o diferentes, elegido(s) entre los radicales hidroxi, alquilo, alcoxi, CH20H; amino, alquilamino, dialquilamino, C02alquilo o NHC02alquilo; estos productos de fórmula (I) estando en todas las formas tautómeras e isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de los productos de fórmula (I), asimismo como los profármacos de los productos de fórmula (I).
La presente invención se refiere a derivados de carbazol tal como se definió anteriormente o se define a continuación o más adelante, productos de fórmula (I): (l) en los que: Het representa un heterociclo aromático o parcialmente insaturado - de tipo dihidro o tetrahidro - mono o bicíclico, de 5 a 11 eslabones, que contiene de 1 a 4 heteroátomos, elegidos entre N, O o S, sustituido opcionalmente con uno o varios radicales R1 o R'1 idénticos o diferentes, tal como se describen a continuación, R se elige del grupo constituido por R1 y/o R'1 son del grupo constituido por: H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilarnino, dialquilamino, alcoxi, alquiltio, carboxi libre o esterificado por un radical alquilo, carboxamida, CO-NH (alquilo) , CON (alquilo)2, NH-CO-alquilo, sulfonamida, NH-S02-alquilo, S(0)2-NHalquilo, S(02)-N(alquilo)2, estando todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales iguales o diferentes, eiegido(s) entre: halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquílamino y dialquilamino; W1 , W2, W3 representan independientemente CH o N, X representa el átomo de oxígeno o de azufre o un radical NR2, C(O), S(O) o S(0)2, R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-C6. cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C3-C10. mono o bicíclico, estando estos radicales alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales ¡guales o diferentes, elegido(s) entre los radicales: hidroxi; mercapto; amino; aziridino; azetidino; oxetano; tetrahidrofurano; piperidino; tetrahidropirano; piperazino; alquilpiperazino; pirrolidino; morfolino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamida (CONH2); carboxi; carboxi esterificado por un radical alquilo; CO-NH(a¾quilo); -O-CO-alquilo; NH-CO-alquilo; alcoxi; hidroxialcoxi; alquiltio; alquilamino; dialquilamino; estando todos estos últimos radicales alquilo, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por un radical: hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidino, oxetano, pirrolidino, tetrahidrofurano, piperidino, tetrahidropirano, piperazino, morfolino, homopiperidino, homopiperazino o quinuclidino; estos productos de fórmula (I) estando en todas las formas tautómeras e isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de los productos de fórmula (I), asimismo como los profármacos de los productos de fórmula general (I).
En los productos de fórmula (I) y en la parte del texto que sigue, los términos indicados tienen los significados siguientes: - el término halógeno designa los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo y preferentemente flúor, cloro o bromo. - el término radical alquilo designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono, elegido entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isbbutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, neopentilo, hexilo, ¡sohexilo, sec-hexilo, terc-hexilo y también heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, asimismo como sus isómeros de posición lineales o ramificados. Se citan más particularmente los radicales alquilo que tienen como máximo 6 átomos de carbono y especialmente los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo lineal o ramificado, hexilo lineales o ramificados. - el término radical alcoxi designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono y preferentemente 6 átomos de carbono, elegido por ejemplo entre los radicales metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi lineal, secundario o terciario, pentoxi, hexoxi y heptoxi, asimismo como sus isómeros de posición lineales o ramificados, - El término alquiltio o alquil-S- designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono y representa especialmente los radicales metiltio, etiltio, isopropiltio y heptiltio. En los radicales que comprenden un átomo de azufre, el átomo de azufre puede ser oxidado en radical SO o S(0)2, - el término carboxamida representa CONH2. - el término sulfonamida representa S02NH2. - el término radical acilo o r-CO- designa un radical lineal o ramificado que comprende como máximo 12 átomos de carbono, en el que el radical r representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o arilo, teniendo estos radicales los valores indicados anteriormente y estando sustituidos opcionalmente como se indica: se citan, por ejemplo, los radicales: formilo, acetilo, propionilo, butirilo o benzoílo o además valerilo, hexanoílo, acriloílo, crotonoílo o carbamoílo - el término radical cicloalquilo designa un Radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que comprende de 3 a 10 eslabones y designa especialmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, - el término radical cicloalquilalquilo designa un radical en el que el cicloalquilo y el alquilo se eligen entre los valores indicados anteriormente: por lo tanto, este radical representa, por ejemplo, los radicales: ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y cicloheptilmetilo. - por radical aciloxi, se entiende los radicales acil-O- en los cuales acilo tiene el significado indicado anteriormente: se citan, por ejemplo, los radicales acetoxi o propioniloxi. - por radical acilamino, se entiende los radicales acil-N- en los cuales acilo tiene el significado indicado anteriormente. la terminología radical arilo representa los radicales insaturados, monocíclicos o constituidos por ciclos condensados, carbocíclicos. Como ejemplos de dicho radical arilo, se pueden citar los radicales fenilo o naftilo.
- Por arilalquilo se entienden los radicales que resultan de la combinación de los radicales alquilo citados anteriormente, opcionalmente sustituidos y los radicales arilo también citados anteriormente, opcionalmente sustituidos: se citan, por ejemplo, los radicales bencilo, feniletilo, 2-fenetilo, trifenilmetilo o naftalenmetilo. el término radical heterocíclico designa un radical carbocíclico saturado (heterocicloalquilo) o parcialmente o totalmente ¡nsaturado (heteroarilo) constituido por 4 a 10 eslabones interrumpidos por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre.
Como radicales heterocicloalquilo, se pueden citar especialmente los radicales: dioxolano, dioxano, ditiolano, tiooxolano, tiooxano, oxiranilo, oxolanilo, dioxolanilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolidin-2,4-diona, pirazolidinilo, morfolinilo o incluso tetrahidrofurilo, hexahidropirano, tetrahidrotienilo, cromanilo, dihidrobenzofuraniio, indolinilo, perhidropiranilo, pirindolinilo, tetrahidroquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo o tioazolidinilo, estando todos estos radicales opcionalmente sustituidos.
Entre los radicales heterocicloalquilo, se pueden citar especialmente los radicales: piperazinilo opcionalmente sustituido, N-metilpiperazinilo, piperidilo, opcionalmente sustituidos, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, imidazolidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, hexahidropirano o tiazolidinilo.
Por radical heterocicloalquilalquilo, se entiende los radicales en los cuales los restos heterocicloalquilo y alquilo tienen los significados precedentes entre los radicales heteroarilo de 5 eslabones se pueden citar los radicales furilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tienilo, triazolilo, Entre los radicales heteroarilo de 6 eslabones, se pueden citar especialmente los radicales piridilo tal como 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo.
Como radicales heteroarilo condensados que contienen al menos un heteroátomo elegido entre azufre, nitrógeno y oxígeno, se pueden citar, por ejemplo, benzotienilo, benzofurilo, benzopirrolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, imidazopiridilo, purinilo, pirrolopirimidinilo, pirolopiridinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, tionaftilo, cromenilo, indolizinilo, quinazolinilo, qui noxal ini!o , indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo y naftiridinilo.
Por radical alquilamino, se entiende los radicales en los cuales el radical alquilo se elige entre los radicales alquilo citados anteriormente. Se prefieren los radicales alquilo que tienen como máximo 4 átomos de carbono y se pueden citar, por ejemplo, los radicales metilamino, etilamino, propilamino o butilamino, lineal o ramificado.
Por radical dialquilamino, se entiende los radicales en los cuales los radicales alquilo idénticos o diferentes, se eligen entre los radicales alquilo citados anteriormente. Como anteriormente, se prefieren los radicales alquilo que tienen como máximo 4 átomos de carbono y se pueden citar, por ejemplo, los radicales dimetilamino, dietilamino, metiletilamino lineal o ramificado.
El término paciente designa a los seres humanos y también a los demás mamíferos.
El término "Profármaco" designa un producto que puede transformarse en vivo por mecanismos metabólicos (tal como la hidrólisis) en un producto de fórmula (I). Por ejemplo, un éster de un producto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo puede convertirse por hidrólisis in vivo en su molécula precursora. O también, un éster de un producto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi puede convertirse por hidrólisis in vivo en su molécula precursora.
Se pueden citar como ejemplos ésteres de los productos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxilo, tales como acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metansulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos , p-toluenosulfonatos, canforsulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.
Los ésteres de los productos de fórmula (I) particularmente útiles que contienen un grupo hidroxilo pueden prepararse a partir de restos ácidos, tales como los descritos por Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1.989. 32, páginas 2.503-2.507: estos ésteres incluyen principalmente los (aminometil)-benzoatos sustituidos, dialquilamino-metilbenzoatos en los cuales los dos grupos alquilo pueden estar unidos juntos o pueden estar interrumpidos por un átomo de oxígeno 0 por un átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente es decir un átomo de nitrógeno alquilado o también los (morfolino-metil) benzoatos, por Ejemplo 3- ó 4-(morfolinometil)-benzoatos y (4-alquilpiperazin-1 -il)benzoatos, por ejemplo 3- ó 4-(4-alquilpiperazin- 1 -il) benzoatos.
El o los radicales carboxi de los productos de fórmula (I) pueden estar salificados o esterificados por distintos grupos conocidos por el experto en la materia, entre los que se pueden citar, como ejemplos no limitativos, los siguientes compuestos. - entre los compuestos de salificación, las bases minerales tales como, por ejemplo, un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio o las bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trieti lamina, N, N-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaina, lisina, arginina, histidina, N-metilglucamina, - entre los compuestos de esterificación, los radicales alquilo para formar grupos alcoxicarbonilo tales como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxi-carbonilo o benciloxicarbonilo, pudiendo estar estos radicales alquilo sustituidos por radicales elegidos, por ejemplo, entre: átomos de halógeno, radicales hidroxilo, alcoxi, acilo, aciloxi, alquiltio, amino o arilo, como por ejemplo, en los grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo, propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetil-aminoetilo, bencilo o fenetilo.
Por carboxi esterificado se entiende, por ejemplo, los radicales tales como los radicales alquiloxica'^bonilo, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butilo o terc-butiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo o ciclohexiloxicarbonilo.
También se pueden citar los radicales formados con los restos de ésteres fácilmente escindibles, tales como los radicales metoximetilo, etoximetilo; los radicales aciloxialquilo, tales como pivaloiloximetilo, pivaloiloxietilo, acetoximetilo o acetoxietilo; los radicales alquiloxicarboniloxialquilo, tales como los radicales metoxicarboniloximetilo o etilo, los radicales isopropiloxicarboniloximetilo o etilo.
Una lista de estos radicales éster se puede encontrar, por ejemplo, en la patente europea EP 0034536.
Por carboxi amidificado, se entiende los radicales del tipo -CONH2, en los cuales los átomos de hidrógeno están sustituidos opcionalmente con uno o dos radicales alquilo para formar los radicales alquilamino o d ¡alquilamino estando ellos mismos sustituidos opcionalmente como se ha indicado anteriormente o como se indica a continuación, pudiendo formar también estos radicales, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, una amina cíclica tal como se ha definido anteriormente.
Por carboxi salificado se entienden las sales formadas, por ejemplo, con un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio. También se pueden citar las sales formadas con las bases orgánicas, tales como metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina. Se prefiere la sal de sodio.
Cuando los productos de fórmula (I) comprenden un radical amino salificable con un ácido, se entiende que estas sales de ácido también forman parte de la invención. Se pueden citar, por ejemplo, las sales obtenidas con ácido clorhídrico o ácido metansulfonico.
Las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos de los productos de fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tártrico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, los ácidos alcoilmonosulfónicos, tales como, por ejemplo, ácido metansulfónico, ácido etanosulfónico, ácido propanosulfónico, los ácidos alcoildísulfónicos, tales como, por ejemplo, ácido metanodisulfónico, ácido alfa, beta-etanodisulfónico, los ácidos arilmonosulfónicos tales como el ácido bencenosulfónico y los ácidos arildisulfónicos.
Se puede recordar que la estereoisomería puede definirse en su sentido amplio como la isomería de los compuestos que tienen las mismas fórmulas desarrolladas, pero en las que los diferentes grupos ocupan diferentes posiciones en el espacio, tal como ocurre principalmente en los ciclohexanos monosustituidos, en los cuales el sustituyente puede estar en posición axial o ecuatorial y las diferentes conformaciones rotacionales posibles de los derivados del etano. Sin embargo, existe otro tipo de estereoisomería, debido a las diferentes disposiciones espaciales de los sustituyentes fijos, bien sobre los dobles enlaces, o bien sobre ciclos, que suele denominarse isomería geométrica o isomería cis-trans. La terminología estereoisómero se utiliza en la presente solicitud en su sentido más amplio y se refiere, por lo tanto, al conjunto de compuestos indicados anteriormente.
La presente invención se refiere asimismo principalmente a los productos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en los que: Het se elige del grupo constituido por: R1 y/o R'1 es del grupo constituido por: H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alquiltio (metiltio), carboxi libre o esterificado por un radical alquilo, carboxamida, CO-NH(alquilo) y CON(alquilo)2, NH-CO-alquilo, sulfonamida, NH-S02-alquilo, S(0)2-NH(alquilo), S(0)2-N (alquilo)2, estando todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales iguales o diferentes, elegido(s) entre: halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino; el sustituyente R eligiéndose de estos productos de fórmula (I) entre los valores definidos anteriormente o a continuación, estos productos de fórmula (I) estando en todas las formas tautómeras e isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de los productos de fórmula (I), asimismo como los profármacos de los productos de fórmula general (I).
La presente invención se refiere asimismo principalmente a los productos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, en los que: R se elige del grupo constituido por: W1 y W2 representan CH o bien uno representa CH y el otro N, X representa el átomo de oxígeno o un radical NR2, R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1- C6. cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C4-C8. estando estos radicales alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales iguales o diferentes, elegido(s) entre los radicalé : hidroxi; mercapto; amino; azetidino; oxetano; tetrahidrofurano; piperidino; tetrahidropirano; piperazino; alquilpiperazino; pirrolidino; morfolino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamida; carboxi; carboxi esterificado por un radical alquilo; CO- NH(alquilo); -O-CO-alquilo; NH-CO-alquilo; alcoxi; hidroxialcoxi; metiltio); alquilamino; dialquilamino; estando todos estos últimos radicales alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos por un radical: hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidino, oxetano, pirrolidino, tetrahidrofurano, piperidino, tetrahidropirano, piperazino, morfolino, homopiperidino, homopiperazino o quinuclidino; el sustituyente Het eligiéndose de productos de fórmula (I) entre los valores definidos anteriormente o más adelante, estos productos de fórmula (I) estando en todas las formas tautómeras e isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de los productos de fórmula (I), asimismo como los profármacos de los productos de fórmula general (I).
La presente invención se refiere asimismo especialmente a los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación, en los que: Het se elige del grupo constituido por: R se elige del grupo constituido por: R1 es del grupo constituido por: H, F, Cl, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, C02Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3- OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, S02NH2, S02N(Me)2; R'1 es del grupo constituido por: H, CONH2, CONHMe y OMe; R"1 es del grupo constituido por: F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe y 0-(CH2)3-N(Me)2; W1 y W2 representan CH o bien uno representa CH y el otro N; R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-C6. cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C4-C8. estando todos estos radicales alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales, iguales o diferentes, elegido(s) entre los radicales: idroxi; mercapto; amino; azetidino; oxetano; tetrahidrofurano; piperidino; tetrahidropirano; piperazino; alquilpiperazino; pirrolidino; morfolino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamida; carboxi; carboxi esterificado por un radical: alquilo, CO-NH(alquilo) , -O-CO-alquilo, NH-CO-alquilo, alcoxi, hidro¾ialcoxi, metiltio, alquilamino, dialquilamino, estando todos estos últimos radicales alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos por un radical: hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidino, oxetano, pirrolidino, tetrahidrofurano, piperidino, tetrahidropirano, piperazino, morfolino, homopiperidino, homopiperazino o quinuclidino; estos productos de fórmula (I) estando en todas las formas tautómeras e isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de los productos de fórmula (I), asimismo como los profármacos de los productos de fórmula general (I).
La presente invención se refiere asimismo especialmente a los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación, en los que: Het se elige del grupo constituido por: R se elige del grupo constituido por: R1 es del grupo constituido por: H, F, Cl, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, S02N(Me)2, R'1 es del grupo constituido por: H, CONH2, CONHMe y OMe, R"1 es del grupo constituido por: F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe y O-(CH2)3-N (Me)2 W1 y W2 representan CH o bien uno representa CH y el otro N, Y representa OH, 0-P03H2, 0-P03Na2, 0-S03H2, 0-S03Na2, 0-CH2-P03H2, 0-CH2-P03Na2, 0-CO-CH2-C02tBu, 0-CO-CH2-NH2 u O-CO-glicina, 0-CO-CH2-N(Me)2, 0-CO-CH2-N H Me, O-CO-alanina, O-CO-serina, O-CO-lisina, O-CO-arginina, O-CO-glicina-lisina, O-CO-alanina-lisina, n representa 2 ó 3, estos productos de fórmula (I) estando en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas.
En los radicales -O-CO-glicina, -0-CO-CH2-N(Me)2, -O-CO-CH2-NHMe, -O-CO-alanina, -O-CO-serina, -O-CO-lisina, -O-CO-arginina, -O-CO-glicina-lisina y -O-CO-alanina-lisina tales como se han definido anteriormente o a continuación, los términos glicina, -alanina, -serina, -Usina y -arginina representan los restos de aminoácidos tales como se conocen y se describen en los manuales clásicos de los expertos en la técnica.
La invención tiene particularmente por objeto los productos de fórmula (I), tal como se definió anteriormente, en los que: Het se elige del grupo constituido por: donde: R1 representa: H, F, Cl, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, C02 e, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH- (CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, S02NH2, S02N(Me)2; R'1 representa: H, C0NH2, CONHMe y OMe; R"1 representa: F, Cl, OH, OMe, CN, 0-(CH2)3-OMe y O-(CH2)3-N(Me)2; y R se elige del grupo constituido por: donde: W1 y W2 representan CH o bien uno representa CH y el otro R2 representa: hidrógeno, etilo sustituido en 2, n-propilo sustituido en 3, ciciohexilo trans sustituido en 4 por: OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azetidino, oxetano, prolino, tetrahidrofurano, piperidino, tetrahidropirano, piperazino, morfolino, homopiperidino, homopiperazino, quinuclidino, CONH2 o COOH Y representa: OH, O-P03H2, 0-P03Na2, 0-S03H2, O-S03Na2, 0-CH2-P03H2, 0-CH2-P03Na2, 0-CO-CH2-C02tBu, O-CO-CH2-NH2 u O-CO-glicina, 0-CO-CH2-N(Me)2, 0-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanina, O-CO-serina, O-CO-lisina, O-CO-arginina, O-CO- glicina-lisina, O-CO-alanina-lisina, n representando 2 ó 3; asimismo como sus profármacos, estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, tautómeras, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de estos productos de fórmula (I).
La invención tiene particularmente por objeto los productos de fórmula (I), tal como se definió anteriormente, en los que: R se elige del grupo constituido por: W1 representa CH o N, ¿, X representa el átomo de oxígeno o un radical NR2, R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1- C6. cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C4-C8, estando estos radicales alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales iguales o diferentes, elegido(s) entre los radicales: hidroxi; mercapto; amino; azetídino; oxetano; tetrahidrofurano; piperidino; tetrahidropirano; piperazino; alquilpiperazino; pirrolidino; morfolino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamida; carboxi; carboxi esterificado por un radical alquilo; CO-NH(alquilo); -O-CO-alquilo; NH-CO-alquilo; alcoxi; hidroxialcoxi; metiltio; alquilamino; dialquilamino; estando todos estos últimos radicales alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos por un radical; hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidino, oxetano, pirrolidino, tetrahidrofurano, piperidino, tetrahidropirano, piperazino, morfolino, homopiperidino, homopiperazino o quinuclidino; el sustituyente Het eligiéndose de productos de fórmula (I) entre los valores definidos anteriormente o más adelante, estos productos de fórmula (I) estando en todas las formas tautómeras e isómeras posibles, racémícas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de los productos de fórmula (I), asimismo como los profárrrí-acos de los productos de fórmula (I).
La invención tiene particularmente por objeto los productos de fórmula (I), tal como se definió anteriormente, en los que: Het se elige del grupo constituido por; R se elige del grupo constituido por: R1 es del grupo constituido por: H, F, Cl, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, C02Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0) e, S02NH2, S02N(Me)2; R'1 es del grupo constituido por: H, CONH2, CONHMe y OMe; R"1 es del grupo constituido por: F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe y 0-(CH2)3-N(Me)2; W1 representa CH o N; R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C4-C8, estando todos estos radicales alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales, iguales o diferentes, elegido(s) entre los radicales: hidroxi; mercapto; amino; azetidino; oxetano; tetrahidrofurano; piperidino; tetrahidropirano; piperazino; alquilpiperazino; pirrolidinilo; morfolino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; carboxamida; carboxi; carboxi esterificado por un radical: alquilo, CO-NH(alquilo) , O-CO-alquilo, NH-CO-alquilo, alcoxi, hidroxialcoxi, metiltio, alquilamino, dialquilamino, estando todos estos últimos radicales alquilo y alcoxi opcionalmente sustituidos por un radical: hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, azetidino, oxetano, prolino, tetrahidrofurano, piperidino, tetrahidropirano, piperazino, morfolino, homopiperidino, homopiperazino o quinuclidino; estos productos de fórmula (I) estando en todas las formas tautómeras e isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de los productos de fórmula (I), asimismo como los profármacos de los productos de fórmula (I).
La invención tiene particularmente por objeto los productos de fórmula (I), tal como se definió anteriormente, en los que: Het se elige del grupo constituido por: R se elige del grupo constituido por: R1 es del grupo constituido por: H, F, Cl, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, C02Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, S02NH2, S02N(Me)2, R'1 es del grupo constituido por: H, C0NH2, CONHMe y OMe, R"1 es del grupo constituido por: F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe y 0-(CH2)3-N(Me)2 W1 representa CH o N, Y representa OH, 0-P03H2, 0-P03Na2, 0-S03H2, 0-S03Na2, 0-CH2-P03H2, 0-CH2-P03Na2, 0-CO-CH2-C02tBu, 0-CO-CH2-NH2 u O-CO-glicina, 0-CO-CH2-N(Me)2, 0-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanina, O-CO-serina, O-CO-lisina, O-CO-arginina, O-CO-glicina-lisina, O-CO-alanina-lisina, n representa 2 ó 3, estos productos de fórmula (I) estando en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas.
La invención tiene particularmente por objeto los productos de fórmula (I), tal como se definió anteriormente, en los que: Het se elige del grupo constituido por: con : R1 representa: H, F, Cl, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, C02 e, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-O e, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, S02NH2, S02N(Me)2; R'1 representa: H, CONH2, CONHMe y OMe; R"1 representa: F, Cl, OH, OMe, CN, 0-(CH2)3-OMe y O-(CH2)3-N(Me)2; y R se elige del grupo constituido por: donde: R2 representa: hidrógeno, etilo sustituido en 2, n-propilo sustituido en 3, ciciohexilo trans sustituido en 4 por: OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azetidino, oxetano, pirrolidino, tetrahidrofurano, piperidino, tetrahidropirano, piperazino, morfolino, homopiperidino, homopiperazi no, quinuclidino, CONH2 o COOH Y representa: OH, 0-P03H2, 0-P03Na2, 0-S03H2, 0-S03Na2, 0-CH2-P03H2, 0-CH2-P03Na2, 0-C0-CH2-C02tBu , O-C0-CH2-NH2 u O-CO-glicina, 0-C0-CH2-N (Me)2, 0-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanina, 0-CO-serina,V O-CO-lisina, O-CO-arginina, O-CO-glicina-lisina, O-CO-alanina-lisina, n representando 2 ó 3; asimismo como sus profármacos, estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles: tautómeros, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I).
La presente invención tiene más particularmente por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente, cuyos nombres se indican a continuación: - 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4-trans- id roxi -ci el oh exi lamín o) -benzam i da - 2-(4-íraA7s-hidroxi-ciclohexilamino)-4-[(4-quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida - 2-(2-dietilamino-etilamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il] -benzam ida - 2 -(4- trans-h id roxi -ciclo hexilam i no) -4- [4- (3 H-im i dazo [4, 5-c]piridin-2-¡l)-9H-carbazol-9-il]-benzamida - éster 4-{2-carbamoil-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9il]-fenil-amino}-ciclohexílico del ácido acético - 2-ciclohexilamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida - 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-¡l)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(2-hidroxi-etox¡)-etilamino]-benzamida - 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(3-hidroxi-propilamino)-benzamida .4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4-c/s-hidroxi-ciclohexilamino)-benzamida - 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H:carbazol-9-il]-benzamida - 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2- pirrolidin-1-il-etilamino)-benzamida - 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-ii]-1 H-indazol-3-ilamina - 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-1 ,2-benzisoxazol-3-ilamina, 3-(frans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-5-[(4-quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il)-piridin-2-carboxamida 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 ,2,2,6.6-pentametilpiperidin-4-il)amino]benzamida - éster 4-{[2-carbamoil-5-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-p¡ridin-3-ilamino}-ciclohexílico del ácido aminoacético - 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)amino]benzamida - 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-3-(tetrahidropiran-4-il)-amino)-piridin-2-carboxamida - 2-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-4-(tetrahidropiran-4-il)-amino)-piridin-5-carboxamida - 2-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amino-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida - 3-[(2-h idroxi-2-metil-propi lamino) -5-[4-(quin olein-3-il) -9H-carbazol-9-il]-piridin-2-carboxamida asimismo como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de estos productos de fórmula (I).
Los productos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la técnica y particularmente de acuerdo con los métodos anteriormente descritos: la presente invención tiene igualmente como objetivo los métodos de síntesis de los productos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención y principalmente los métodos generales de síntesis descritos en los esquemas a continuación.
Métodos generales de síntesis de compuestos de fórmula general (I): Los productos de fórmula general (I) se pueden preparar a partir de un derivado de 4-hidroxi-9H-carbazol, de fórmula general (II), introduciendo en primer lugar o el heterociclo Het para formar un compuesto de fórmula general (III) o un precursor del radical R para formar un producto de fórmula general (IV), de acuerdo con el esquema general (1) a continuación: ! t Esquema (1 ) La presente invención tiene por objetivo asimismo principalmente el esquema (1) anterior de síntesis de productos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente.
La presente invención tiene por objeto también como nuevos productos industriales los compuestos intermedios de síntesis de fórmulas (III), (IV), (V) y (VI), tal como se definió anteriormente, en los cuales los sustituyentes Het, R, R2, W1 y W2 tienen los significados indicados anteriormente para productos de fórmula (I), tal como sé definió anteriormente y z tiene ei significado indicado anteriormente en el esquema (1).
Preparación de compuestos de fórmula general (?? La presente invención tiene por objeto asimismo, también, los métodos de síntesis de productos de fórmula (II), en los cuales Z representa el radical triflato, un ácido borónico o un boronato, opcionalmente cíclico.
El producto de fórmula general (II) en el que Z representa el radical benciloxi se puede obtener de acuerdo con Biorg. ed. Chem.2.005, 13 (13), 4.279.
El producto de fórmula general (II) en el que Z representa el radical trifluorometansulfoniloxi (también denominado «triflato» más adelante en la invención) se puede obtener por acción de un agente de trifluorometilsulfonación, tal como N-fenil-bis(tr¡fluorometano-sulfonimida), en un solvente orgánico como diclorometano, en presencia de una base ^rgánica como la trietilamina, de acuerdo con el esquema (2) a continuación.
(II) Z = OS(0)2-CF3 (OTf) Esquema (2) El producto de fórmula general (II) en el que Z representa un radical carboxilato de metilo, se puede obtener operando de acuerdo con Tetrahedron Letters (1.985), 26 (13), 1.647-50. Sin embargo, se ha encontrado en el ámbito de la invención, que este carboxilato de metilo se puede obtener ventajosamente por una reacción de carbonilación en metanol, catalizada por un complejo de paladio tal como acetato de paladio en presencia de ligando de tipo fosfina, tal como 1 ,3-difenilfosfinopropano, de acuerdo con el esquema (3) a continuación: Esquema 3 El producto de fórmula general (II) en el que Z representa un radical carboxi, se puede obtener operando de acuerdo con Journal of The Chemical Society (1.937), 1.125-9.
El producto de fórmula general (II) en el que Z representa un radical formilo, se puede obtener operando de acuerdo con Journal of The Chemical Society (1.957), 2,210-5, El producto de fórmula general (II) en el que Z representa el átomo de bromo se puede obtener operando de acuerdo con Journal of The Chemical Society (1.945), 530-3.
El producto de fórmula general (II) en el que Z representa el átomo de yodo, se puede obtener por acción de n-butil-litio, después de yodo sobre 4-bromo-carbazol a baja temperatura, en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano, de acuerdo con el esquema (4): (ll)Z = Br Esquema (4) los productos de fórmula general (II) en los cuales Z representa un ácido borónico o un éster borónico, opcionalmente cíclico, se pueden preparar ventajosamente por acción de n-butil-litio, después de un borato, tal como borato de dimetilo, de di-n-butilo o el borato de diisopropilo o pinacolilo, sobre 4-bromo-carbazol a baja temperatura, en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano o bien incluso a partir del derivado 4-iodo-carbazol o del derivado 4-trifluorometilsulfoniloxi, en presencia de un catalizador de paladio (0), de acuerdo con el esquema (5).
Esquema (5) Preparación de los compuestos de fórmula general (III) La presente invención tiene por objeto asimismo, también, métodos de síntesis de productos de fórmula (III), en los que, siendo R1 y/o R'1 tal como se definió anteriormente, Het es del grupo constituido por: Más particularmente, cuando Het no representa un heterociclo de tipo imidazol-2-ilo, triazol-3-ilo, bencimidazol-2-ilo o azabencimidazol-2-ilo y está sustituido opcionalmente con uno o varios radicales R1, tales como se han definido anteriormente, es particularmente ventajoso de acuerdo con la invención preparar compuestos de fórmula general (III) o por acoplamiento de 4-bromo-carbazol, 4-¡odo o 4-trifluorometilsulfoniloxi-carbazol con un derivado heterocíclico borónico, ácido o éster, o por acoplamiento de ácido carbazol-4-borónico o uno de sus ásteres - tal como el éster metílico, n-butílico, isopropílico o de pinacol con un heterociclo de bromo o uno de yodo, en las condiciones de la reacción de Suzuki, en presencia de un derivado de Paiadio (0) como catalizador, operando de acuerdo con el esquema (6): (ll> Z=Br,OTf (III) <ll)Z = 8-(OH)2,B<0_lq)2 Esquema (6) Más en particular, cuando el heterociclo Het es de tipo benzimidazol o azabenzimidazol - o bien incluso de tipo benzoxazol o azabenzoxazol, benzotiazol o azabenzotiazol, unido por su posición 2 a la posición 4 del carbazol, es ventajoso en particular formar dicho heterociclo por acoplamiento de un derivado de ortofenilendiamina o diamino-piridina - o bien ortoaminofenol, ortoaminotiofenol o amino-hidroxi-piridina o amino-mercapto-piridina orto-disustituida - con un ácido, un cloruro de ácido, un éster metílico o etílico o un aldehido en posición 4 de un carbazol N-protegido por un grupo protector tal como un radical terc-butiloxicarbonilo (Boc) o un radical terc-butil-dimetilsililo (TBDMS) o un radical 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), seguido por una ciclización en medio ácido, que permite la escisión del grupo protector Boc o TBDMS soportado por el átomo de nitrógeno del carbazol, operando de acuerdo con el esquema (7): A=NH,0, S Z= COOH, COCI, COO e, COOEt, CHO V1 = N, CR1 GP = TBD S o Boc R1 tal como se definió precedentemente Esquema (7) Es ventajoso, en el ámbito de la invención, proteger el nitrógeno de un derivado de carbazol portador de un radical ácido, éster o aldehido en posición 4, por un grupo terc-butiloxicarbonilo (Boc) - por acción de Boc20 de BocCI o de BocON en un solvente orgánico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica o mineral - o por un grupo terc-butil-dimetilsililo (TBDMS) - por acción del cloruro de terc-butil-dimetilsilano (TBDMSCI) en urv solvente orgánico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica o mineral - o por un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) - por acción de cloruro de 2-(trimetils¡lil)etoximetilo (SEMCI), en un solvente orgánico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica o mineral.
Cuando se utiliza un derivado N-protegido de ácido carbazol-4-carboxílico, es particularmente ventajoso activar este ácido con la ayuda de un agente de acoplamiento conocido por el experto en la materia, tal como clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) en presencia de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) o de tetrafluoroborato de o-((etox¡-carbonil)cianometilenamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU).
Cuando se utiliza un derivado N-protegido de éster metílico o etílico del ácido carbazol-4-carboxílico, es ventajoso en el ámbito de la invención, operar en presencia de trimetilaluminio en un solvente orgánico halogenado, tal como diclorometano o dicloroetano.
Cuando se utiliza un derivado N-protegido de carbazol-4-carboxaldehído, es ventajoso en el ámbito de la invención, operar: - bien por calentamiento en microondas en presencia de sílice, de acuerdo con Tetrahedron Lett. 1998. 39. 4481-84; - bien en presencia de dicloro-diciano-benzoquinona (DDQ), de acuerdo con Tetrahedron 1995, 51, 5813-18; - bien en presencia de una mezcla de cloruro de tionilo y piridina, de acuerdo con E.P. 511187; - bien en presencia de cloruro férrico, de acuerdo con Eur. J. Med. Chem.2006.31, 635-42.
Se pueden utilizar en el ámbito de la invención, diversas condiciones de delación de la mezcla de amidas intermedias, tal como ácido acético o una mezcla de ácido y anhídrido trifluoroacético. Es también particularmente ventajoso, en el ámbito de la invención, efectuar este tipo de ciclación térmica en medio ácido por calentamiento en un reactor de microondas.
Más particularmente, cuando dicho heterociclo es de tipo ¡midazol, oxazol o tiazol, unido por su posición 2 a la posición 4 del carbazoi, es particularmente ventajoso formar dicho heterociclo a partir de un ácido, un cloruro de ácido de un éster o un aldehido en posición 4 de un derivado N-protegido de carbazoi, operando de acuerdo con el esquema (8): Esquema (8) Es ventajoso, en el ámbito de la invención, proteger el nitrógeno de un derivado de carbazoi portador de un radical ácido, éster o aldehido en posición 4, por un grupo terc-butiloxicarbonilo (Boc) - por acción del Boc20 del BocCI o del BocON, en un solvente orgánico tal como diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de una base orgánica o mineral - o por un grupo terc-butil-dimetilsililo (TBDMS - por acción del cloruro de terc-butil-dimetilsilano (TBDMSCI) en un solvente orgánico tal como diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de una base orgánica o mineral - o por un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) - por acción del cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMCI), en un solvente orgánico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, en presencia de una base orgánica o mineral.
En el ámbito de la invención, es particularmente ventajoso operar: 1. en el caso en que dicho heterociclo es un imidazol o una imidazolina: a partir de una 2-azido-etilamina, de acuerdo con Tetrahedron, 47 (38), 1.991, 8.177-94, de una etilendiamina, de acuerdo con Biorg. Med. Chem Lett. 12 (3), 2.002, 471 -75, de glioxal y amoniaco, de acuerdo con J. Med. Chem., 46 (25), 2.003, 5.416-27; 2. en el caso en que dicho heterociclo es un oxazol o una oxazolina: a partir de un 2-azido-etanol , de acuerdo con J. Org. Chem., 61 (7), 1.996. 2.487-96. de un 2-aminoetanol, de acuerdo con J. Med. Chem. 47 (8), 2.004, 1.969-86 o Khim. Geterosikl. Soed. 1.984 (7), 881-4, de dietilacetal de 2-aminoacetaldehído, de acuerdo con Heterocycles, 39 (2), 1.994, 767-78; 3. en el caso en que dicho heterociclo es tiazol o una tiazolina: a partir de una 2-cloro-etilamina y reactivo de Lawesson, de acuerdo con Helv. Chim. Acta, 88 (2), 2.005, 187-95, de un 2-aminoetanotiol, de acuerdo con J. Org. Chern. 69 (3), 2.004, 811-4 o Tetrahedron Lett., 41 (18), 2.000. 3.381-4, De una manera más general, es ventajoso, en el ámbito de la invención, formar el heterociclo de un producto de fórmula general (III) a partir de un triflato, de un derivado bromado o yodado, de un ácido o un éster borónico, un ácido carboxílico, un cloruro de ácido de un éster de ácido carboxílico o de un aldehido, en posición 4 de un carbazol, por uno cualquiera de los métodos de síntesis conocidos por el experto en la materia, tales como los descritos en Comprehensive Organic Chemistry, por D. H. R. Barton y col. (Pergamon Press) o Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press) o Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
Preparación de los compuestos de fórmula general (IV) La presente invención tiene asimismo, también, por objeto métodos de síntesis de productos de fórmula (IV), en los cuales Z represente un grupo éster carboxílico, principalmente éster metílico o etílico o un radical benciloxi.
Los productos de fórmula general (IV) en los cuales Z representa un éster carboxílico o un radical benciloxi, se pueden preparar ventajosamente en el ámbito de la invención, haciendo reaccionar un producto de fórmula general (II), en el que Z representa un éster carboxílico o un radical benciloxi, 1) bien operando de acuerdo con el esquema (9): - por una reacción de sustitución nucleófila aromática del 2-bromo-4-fluoro-benzonitrilo o de la 4-bromo-5-ciano-2-fluoro-pirid¡na o de la 5-bromo-2-ciano-3-fluoro-piridina, en un solvente tal como dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) o N-metil-pirrolidona (NMP), después de haber tratado previamente el derivado de carbazol de fórmula general (II) con una base fuerte, como por ejemplo hidruro de sodio, - seguido por una aminación de tipo BuchwaId-Hartwig con una amina R2-NH2, en la que R2 es tal como se definió anteriormente, en presencia de una base tal como terc-butilato de potasio y un derivado de paladio (0), tal como « Paladio-dppf (por sus siglas en inglés)», formado a partir de acetato de paladio y 1 , 1 * -bis (dif eni l-fosfino)ferroceno, en un solvente tal como tolueno.
Esquema (9) 2) sea operando de acuerdo con el esquema (10) - por reacción de tipo BuchwaId-Hartwig entre el 4-bromo-2-fluoro-benzonitrilo o la 2-bromo-5-ciano-4-fluoro-pirid¡na o la 5-bromo-2-ciano-3-fluoro-pirid¡na y un carbazol de fórmula general (II), en presencia de una base tal como carbonato de cesio y un derivado de paladio (0), tal como « Paladio-Xantfos» , formado a partir de acetato de paladio y 4,5-bis(difenilfosfino)-9.9-dimetilxanteno, en un solvente tal como dioxano, - seguido por una reacción de sustitución nucleófila aromática con una amina R2-NH2, en la que R2 es tal como se definió anteriormente, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un solvente tal como DMSO.
Esquema (10) Los productos de fórmula general (IV) en los cuales Z representa un ácido carboxílico o un radical hidroxi, se pueden preparar respectivamente por hidrólisis alcalina de los ésteres correspondientes o por hidrogenolisis de los correspondientes benciloxi-derivados, de acuerdo con los métodos clásicos conocidos por el experto en la materia.
Los productos de fórmula general (IV) en los cuales Z representa un radical trifluorometansulfoniloxi, se pueden obtener como se describió anteriormente en el esquema (2), por acción de N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida), en un solvente orgánico como diclorometano, en presencia de $ una base orgánica como la trietilamina, sobre un producto de fórmula general (IV) en el que Z representa un radical hidroxi.
Preparación de los compuestos de fórmula general (V) La presente invención tiene asimismo también por objeto métodos de síntesis de productos de fórmula (V), en los cuales Z represente un grupo éster carboxílico, principalmente éster metílico o etílico o un radical benciloxi.
Los compuestos de fórmula general (V) en los cuales R es de tipo A, se pueden preparar por hidrólisis del radical ciano de un compuesto de fórmula general (IV). Esta hidrólisis se puede realizar, ventajosamente en el ámbito de la invención, por acción de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno, de acuerdo con el esquema (11): (IV) Z= COOalq, COOH. OH, OBn (V) tipo A Z= COOalq.COOH, OH, OBn Esquema (11 ) Los compuestos de fórmula general (V) en los cuales R es de tipo B y X es un radical NH se pueden preparar, ventajosamente en el ámbito de la invención, por una reacción de sustitución nucleófila aromática, seguida por ciclización intramolecular, por acción de hidrato de hidrazina en un solvente polar, como n-butanol, sobre un nitrilo de fórmula general (IV), ortosustituido por un átomo de e $ halógeno, muy preferentemente un átomo de flúor, de acuerdo con el esquema (12) : Esquema (12) Los compuestos de fórmula general (V), en los cuales R es de tipo B y X es un radical NR2, con R2 tal como se definió anteriormente, se pueden preparar de acuerdo con el esquema (13): sea, ventajosamente en el ámbito de la invención, por acción de una hidrazina monosustituida por un radical R2, en un solvente polar, como n-butanol, sobre un nitrito de fórmula general (IV), ortosustituido por un átomo de halógeno, muy preferentemente un átomo de flúor, o bien por N-alquilación de un producto de fórmula general (V) de tipo B con X = NH. Esta alquilación se puede realizar de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la técnica, especialmente por tratamiento con una base tal como hidruro de sodio, seguido por la acción de un derivado haiogenado R2-Hal.
Operando asimismo, se obtiene generalmente una mezcla de regioisómeros N1- N3-alquilados, que se podrán separar utilizando métodos clásicos conocidos por el experto en la materia.
Esquema (13) Los compuestos de la fórmula general (V), en los cuales. R es de tipo B y X es un átomo de oxígeno, se pueden preparar ventajosamente en el ámbito de la invención, por acción de una hidroxilamina-N-protegida, tal como la N-ferc-butiloxicarbonil-hidroxilamina, en presencia de una base fuerte, tal como terc-butilato de potasio, sobre un nitrilo de la fórmula general (IV), ortosustituido por un átomo de halógeno, muy preferentemente un átomo de flúor, en un solvente tal como DMF, operando de acuerdo con el esquema (14): (IV) 2= OH. OBn (V) tipo B (V)(¡po B X = O Z= OH, OBn X = O Z= OTf, B(OR)2, COOalq.COOH Esquema (14) Los compuestos de fórmula general (V), en los cuales R es de tipo B y X es un átomo de azufre, se pueden preparar, ventajosamente en el ámbito de la invención, por acción de sulfuro de sodio en un solvente como DMSO, sobre un nitrilo de fórmula general (IV), ortosustituido por un átomo de halógeno, muy preferentemente un átomo de flúor, seguido por la acción de amoníaco en presencia de hipoclorito de sodio, operando de acuerdo con el esquema (15), principalmente en las condiciones descritas en Biorg. Med. Chem Lett. (2.007), 17 (6), 4.568: x = s Esquema (15) Los compuestos de fórmula general (V), en los cuales R es de tipo C, se pueden preparar, ventajosamente en el ámbito de la invención, por acción de clorhidrato de hidroxilamina, sobre un nitrilo de fórmula general (IV), ortosustituido por un átomo de halógeno, muy preferiblemente un átomo de flúor, operando de acuerdo con el esquema (16), principalmente en las condiciones descritas en Zeitschrift für Chemie (1.984), 24 (7), 254: z= Esquema (16) Los compuestos de fórmula general (V), en los cuales R es de tipo D, con W3 un átomo de nitrógeno, se pueden preparar, ventajosamente en el ámbito de la invención, por acción de amoníaco, sobre un nitrilo de fórmula general (IV), ortosustituido por un átomo de halógeno, muy preferentemente un átomo de flúor, seguido por la acción de una mezcla de ortoformiato de etilo y acetato de amonio, operando de acuerdo con el esquema (17), principalmente en las condiciones descritas en J. Het. Chem. (2.006), 43 (4), 913: (IV) Z= OH.OBn (V) tipo D (V) tipo D W3 = N Z= OH, OBn W3 = N Z= OTf. B(OR)2, COOalq, COOH Esquema (17) Los compuestos de fórmula general (V), en los cuales R es de tipo E, se pueden preparar, ventajosamente en el ámbito de la invención, por acción de trimetilsililacetileno, en presencia de una base, tal como trietilamina o nbutilamina, en presencia de yoduro de cobre y tetrakis(trifenilfosfina) paladio sobre un compuesto de fórmula general (IV) ortosustituido por un átomo de bromo, para conducir a un compuesto intermedio acetilénico, que después se trata sucesivamente con etilato de., sodio en etanol, después con una solución de peróxido de hidrógeno en medio alcalino y finalmente se calienta en presencia de ácido paratoluenosulfónico, operando de acuerdo con el esquema general (18), principalmente en las condiciones descritas en Chem. Pharm. Bu 11. (1.986), 34, 2.760.
(V) Tipo E Z= COOalk, COOH, OH, Otf, B(OR)2 Esquema (18) Los compuestos de fórmula general (V), en los cuales R es de tipo D, con W1, W2 y W3 = CH se pueden preparar, ventajosamente en el ámbito de la invención, po.r acción del tricloruro de fósforo, después de acetamida, a una temperatura próxima a 180° en presencia de una base tal como carbonato de potasio, sobre un producto de fórmula general (V) de tipo E, operando de acuerdo con el esquema (19. principalmente en las condicionéis descritas en Bioorg. Med. Chem. (2.006), 14 (20), 6.832. 2 Esquema (19) Preparación de los compuestos de fórmula general (VI) La presente invención tiene asimismo igualmente por objeto los métodos de síntesis de los productos de fórmula (VI).
A) partir de producto de la fórmula general (IV) Más en particular, cuando Het no representa un heterociclo de tipo imidazol-2-ilo, triazol-3-ilo, benzimidazol-2-ilo o azabenzimidazol-2ilo y está opcionalmente sustituido por uno o varios radicales R1, tal como se definió anteriormente, es ventajoso en particular de acuerdo con la invención preparar compuestos de fórmula general (VI) por acoplamiento: - sea de un producto de fórmula general (IV) en el que Z representa un radical trifl uorometilsulfoniloxi-carbazol con un derivado heterocíclico borónico, ácido o éster, tal como éster metílico, n-butílico, isopropílico o de pinacol, en las condiciones de la reacción de Suzuki, en presencia de un derivado de Paladio (0) como catalizador, - sea de un producto de fórmula general (IV) en el que Z representa un derivado borónico, ácido o éster, tal como éster metílico, n-butílico, isopropílico o de pinacol, con un derivado heterocíclico bromado o yodado, operando de acuerdo con el esquema (20): (IV) Z= OTf (VI) (IV) Z=8(OR)2 Esquema (20) Más en particular, cuando Het es un heterociclo de tipo benzimidazol o azabenzimidazol - o bien incluso de tipo benzoxazol o azabenzoxazol, benzotiazol o azabenzotiazol, unido por su posición 2 a la posición 4 del carbazol, es ventajoso en particular formar dicho heterociclo por acoplamiento de un derivado de ortofenilendiamina o diamino-piridina - o bien de ortoaminofenol, ortoaminotiofenol o amino-hidroxi-piridina o amino-mercapto-piridina orto-disustituida - con derivado de fórmula general (IV) en el que Z representa un ácido o un éster, principalmente un éster metílico o etílico, operando de acuerdo con el esquema (21): Esquema (21 ) Cuando se utiliza un producto de fórmula general (IV) en el que Z es un ácido, es particularmente ventajoso activar este ácido con ayuda de un agente de acoplamiento conocido por el experto en la materia, tal como clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) en presencia de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) o tetrafluoroborato de o-((etoxi-carbonil)cianometilenamino)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (TOTU).
Cuando se utiliza un producto de fórmula general (IV) en el que Z es un éster metílico o etílico, es ventajoso en el ámbito de la invención, operar en presencia de trimetilaluminio en un solvente orgánico halogenado, tal como diclorometano o dicloroetano.
Se pueden utilizar en el ámbito de la invención, diversas condiciones de ciclación de la mezcla de amidas intermedias, tal como ácido acético o una mezcla de ácido y anhídrido trifluoroacético. Es también particularmente ventajoso, en el ámbito de la invención, efectuar este tipo de ciclación térmica en medio ácido por calentamiento en un reactor de microondas.
Más particularmente, cuando el heterociclo es de tipo imidazol, oxazol o tiazol, unido por su posición 2 a la posición 4 del carbazol, es particularmente ventajoso formar dicho heterociclo a partir de un ácido o un éster, operando de acuerdo con el esquema (22): Esquema (22) En el ámbito de la invención, es particularmente ventajoso operar: 1. en el caso en que dicho heterociclo es un imidazol o una imidazolina: a partir de una 2-azido-etilamina, de acuerdo con Tetrahedron, 47 (38), 1.991, 8.177-94, de una etilendiamina, de acuerdo con Biorg. Med. Chem Lett. 12 (3), 2.002, 471-75, de glioxal y amoniaco, de acuerdo con J. Med. Chem., 46 (25), 2.003, 5.416-27; 2. en el caso en que dicho heterociclo es un oxazol o una oxazolina: a partir de un 2-azido-etanol, de acuerdo con J. Org. Chem., 61 (7), 1.996.2.487-96. de un 2-aminoetanol, de acuerdo con J. Med. Chem. 47 (8), 2.004, 1.969-86 o Khim. Geterosikl. Soed. 1.984 (7), 881-4, de dietilacetal de 2-aminoacetaldehído, de acuerdo con Heterocycles, 39 (2), 1.994, 767-78; 3, en el caso en que dicho heterociclo es tiazol o una tiazolina: a partir de una 2-cloro-etilamina y reactivo de Lawesson, de acuerdo con Helv. Chim. Acta, 88 (2), 2.005, 187-95, de un 2-aminc¾9tanotiol, de acuerdo con J. Org. Chem. 69 (3), 2.004, 811-4 o Tetrahedron Lett., 41 (18), 2.000.3.381-4, De manera más general, es ventajoso en el ámbito de la invención, formar el heterociclo de un producto de fórmula general (III) a partir de un triflato, un ácido carboxílico o un éster de ácido carboxílico por uno cualquiera de los métodos de síntesis conocidos por el experto en la materia, tales como los descritos en Comprehensive Organic Chemistry, por D. H. R. Barton y col. (Pergamon Press) o Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press) o Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
B) A partir de producto de fórmula general (III) Más particularmente, cuando Het no representa un heterociclo de tipo ¡midazol-2-ilo, triazol-3-ilo, bencimidazol-2-ilo o azabencimidazol-2-ilo y está sustituido opcionalmente con uno o varios radicales R1, tales como se han definido anteriormente, es ventajoso particularmente de acuerdo con la invención preparar los compuestos de fórmula general (VI) a partir de los productos de fórmula general (III): 1) sea operando de acuerdo con el esquema (23): por una reacción de sustitución nucleófila aromática del 2-bromo-4-fluoro-benzonitrilo o de la 4-bromo-5-ciano-2-fluoro-piridina o de la 5-bromo-2-ciano-3-fluoro-piridina, en un solvente tal como dimetilformamida (DMF) , dimetilsulfóxido (D SO) o N-metil-pirrolidona (NMP), después de haber tratado previamente el derivado de carbazol de fórmula general (III) con una base fuerte, como por ejemplo hidruro de sodio, - seguido opcionalmente por una aminación de tipo Buchwald- Hartwig con una amina R2-NH2, en la que R2 es tal como se definió anteriormente, en presencia de una base tal como terc-butilato de potasio y un derivado de paladio (0), tal como «Paladio-dppf» , formado a partir de acetato de paladio y 1 , 1 ' - bis (dif e ni I -fosfino)ferroceno, en un solvente tal como tolueno. sea operando deo cuerdo con el esquena (24) - por reacción de tipo Buchwald-Hartwig entre 4-bromo-2-fluoro-benzonitrilo o 2-bromo-5-ciano-4-fluoro-piridina o 5-bromo-2-ciano-3-fluoro-p¡ridina y un carbazol de fórmula general (III), en presencia de una base tal como carbonato de cesio y un derivado de paladio (0), tal como «Paladio-Xantfos», formado a partir de acetato de paladio y 4,5-bis(difenilfosfino)-9.9-dimetilxanteno, en un solvente tal como dioxano, - seguido opcionalmente por una reacción de sustitución nucleófila aromática con una amina R2-NH2, en la que R2 es tal como se definió anteriormente, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un solvente tal como DMSO.
Esquema (24) Cuando Het representa un heterociclo de tipo imidazol-2-ilo, triazol-3-iio, benz¡midazol-2-ilo o azabenzimidazol-2ilo y está opcionalmente sustituido por uno o varios radicales R1, tal como se definió anteriormente, es ventajoso también de acuerdo con la invención preparar compuestos de fórmula general (VI) a partir de productos de fórmula general (III), operando de acuerdo con los métodos descritos anteriormente . en los esquemas (23) y (24). Sin embargo, en este caso, es oportuno proteger preferiblemente la reacción de Buchwaid-Hartwig y/o de sustitución nucleófila aromática, el nitrógeno de tipo NH del heterociclo Het, por un grupo protector tal como un radical Boc o TBDMS o SEM, de acuerdo con uno cualquiera de los métodos descritos anteriormente o conocidos por el experto en la materia. Dicho grupo protector o se escindirá espontáneamente después de las reacciones de Buchwaid-Hartwig y/o de sustitución nucleófila aromática o se escindirá después de estas reacciones, utilizando uno cualquiera de los métodos conocidos por el experto en la materia.
Preparación de los compuestos de fórmula general (I) La presente invención tiene asimismo igualmente por objeto los métodos de síntesis de los productos de fórmula (I).
A) A partir de los productos de fórmula general (III) Es particularmente ventajoso de acuerdo con la invención, preparar compuestos de fórmula general (I), a partir de productos de fórmula general (III), por reacción de tipo Buchwaid-Hartwig entre un derivado heterocíclico de carbazol de fórmula general (III) y un derivado aromático R-Br, R-l o R-OTf, en el que R es tal como se describió anteriormente. Se opera entonces de acuerdo con el esquema (25), en presencia de una base tal como carbonato de cesio y un derivado de paladio (0), tal como «Paladio-Xantfos», formado a partir de acetato de paladio y 4,5-bis(difenilfosfino)-9.9-d¡metil- xanteno, en un solvente tal como dioxano: (III) Esquema (25) B) A partir de los productos de fórmula general (V) Más en particular, cuando Het no representa un heterociclo de tipo imidazol-2-ilo, triazol-3-ilo, benzimidazol-2-ilo o azabenzimidazol-2-ilo y está opcionalmente sustituido por uno o varios radicales R1, tal como se definió anteriormente, es ventajoso en particular, de acuerdo con la invención, preparar compuestos de fórmula general (I) por acoplamiento: - sea de un producto de fórmula general (V) en el que Z representa un radical trifluorometilsulfoniloxi-carbazol con un derivado heterocíclico borónico, ácido o éster, tal como éster metílico, n-butílico, isopropílico o de pinacol, en las condiciones de la reacción de Suzuki, en presencia de un derivado de Paladio (0) como catalizador, - sea de un producto de fórmula general (V) en el que Z representa un derivado borónico, ácido o éster, tal como el éster metílico, n-butílico, isopropílico o de pinacol, con un derivado heterocíclico bromado o yodado, operando de acuerdo con el esquema (26): (V) Z= OTf Esquema (26) Más en particular, cuando el heterociclo Het es de tipo benzimidazol o azabenzimidazol - o bien incluso de tipo benzoxazol o azabenzoxazol, benzotiazol o azabenzotiazol, unido por su posición 2 a la posición 4 del carbazol, es ventajoso en particular formar dicho heterociclo por acoplamiento de un derivado de ortofenilendiamina o diamino-piridina - o bien de ortoaminofenol, ortoanninotiofenol o amino-hidroxi-piridina o amino-mercapto-piridina orto-disustituida - con un derivado de fórmula general (V) en el que Z representa un ácido o un éster, principalmente un éster metílico o etílico, operando de acuerdo con el esquema (27): Esquema (27) Cuando se utiliza un producto de fórmula general (V) en el que Z' es un ácido, es particularmente ventajoso activar este ácido con ayuda de un agente de acoplamiento conocido por el experto en la materia, tal como clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) en presencia de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) o tetrafluoroborato de o-((etoxi-carbonil)cianometilenamino)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (TOTU).
Cuando se utiliza un producto de fórmula general (V) en el que Z es un éster metílico o etílico, es ventajoso en el ámbito de la invención, operar en presencia de trimetilaluminio, en un solvente orgánico halogenado, tal como diclorometano o dicloroetano.
Se pueden utilizar en el ámbito de la invención, diversas condiciones de ciclación de la mezcla de amidas intermedias, tal como ácido acético o una mezcla de ácido y anhídrido trifluoroacético. Es también particularmente ventajoso, en el ámbito de la invención, efectuar este tipo de ciclación térmica en medio ácido por calentamiento en un reactor dé microondas.
Más en particular, cuando el heterociclo Het es de tipo imidazol, oxazol o tiazol, unido por su posición 2 a la posición 4 del carbazol, es particularmente ventajoso firmar dicho heterociclo a partir de un ácido o un éster, operando de acuerdo con el esquema (28): Esquema (28) n el ámbito de la invención, es particularmente ventajoso operar: 1. en el caso en que dicho heterociclo es un imidazol o una imidazolina: a partir de una 2-azido-etilamina, de acuerdo con Tetrahedron, 47 (38), 1.991, 8.177-94, de una etilendiamina, de acuerdo con Biorg. Med. Chem Lett. 12 (3), 2.002, 471-75, de glioxal y amoniaco, de acuerdo con J. Med. Chem., 46 (25), 2.003, 5.416-27; 2. en el caso en que dicho heterociclo es un oxazol o una oxazolina: a partir de un 2-azido-etanol , de acuerdo con J. Org. Chem., 61 (7), 1.996. 2.487-96. de un 2-aminoetanol, de acuerdo con J. Med. Chem. 47 (8), 2.004, 1.969-86 o Khim. Geterosikl. Soed. 1.984 (7), 881-4, de dietilacetal de 2-aminoacetaldehído, de acuerdo con Heterocycles, 39 (2), 1.994, 767-78; ^ 3. en el caso en que dicho heterociclo es tiazol o una tiazolina: a partir de una 2-cloro-etilamina y reactivo de Lawesson, de acuerdo con Helv. Chim. Acta, 88 (2), 2.005, 187-95, de un 2-aminoetanotiol, de acuerdo con J. Org. Chem.69 (3), 2.004, 811-4 o Tetrahedron Lett., 41 (18), 2.000.3.381-4, De manera más general, es ventajoso en el ámbito de la invención, formar el heterociclo de un producto de fórmula general (I) a partir de un triflato, un ácido carboxílico o un éster de ácido carboxílico por uno cualquiera de los métodos de síntesis conocidos por el experto en la técnica, tales como los descritos en Comprehensive Organic Chemistry, por D. H. R. Barton y col. (Pergamon Press) o Advances in Heterocyclic Chemistry (Academic Press) o Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
C) A partir de un producto de fórmula general (VI) los compuestos de fórmula general (I) en los cuales R es de tipo A se pueden preparar por hidrólisis del radical ciano de un compuesto de fórmula general (VI). Esta hidrólisis se puede realizar ventajosamente en el ámbito de la invención, por acción de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno en medio alcalino en una mezcla de DMSO y etanol, de acuerdo con el esquema (29): Esquema (29) Los compuestos de fórmula general (I) en los cuales R es de tipo B y X es un radical NH se pueden preparar, ventajosamente en el ámbito de la invención, por una reacción de sustitución nucleófila aromática, seguida por ciclización intramolecular, por acción de hidrato de hidrazina en un solvente polar, como n-butanol, sobre un nitrilo de fórmula general (VI), ortosustituido por un átomo de halógeno, muy preferentemente un átomo de flúor, de acuerdo con el esquema (30): (VI) (I) tipo B X = NH Esquema (30) Los compuestos de fórmula general (I) en los cuales R es de tipo B y X es un radical NR2, con R2 tal como se definió anteriormente, se pueden preparar, ventajosamente en el ámbito de la invención, de acuerdo con el esquema (31), por acción de una hidrazina monosustituida por un radical R2, en un solvente polar, como n-butanol, sobre un nitrilo de fórmula general (VI), ortosustituido por un átomo de halógeno, muy preferentemente un átomo de flúor.
Esquema (31) Los compuestos de fórmula general (I), en los cuales R es de tipo B y X es un átomo de oxígeno, se pueden preparar ventajosamente en el ámbito de la invención, por acción de una hidroxilamina-N-protegida, tal como la N-terc-butiloxicarbonil-hidroxilamina, en presencia de una base fuerte, tal como terc-butilato de potasio, sobre un nitrilo de fórmula general (VI), ortosustituido por un átomo de halógeno, muy preferentemente un átomo de flúor, en un solvente tal como DMF, operando de acuerdo con el esquema (32): Esquema (32) Los compuestos de fórmula general (I), en los cuales R es de tipo B y X es un átomo de azufre, se pueden preparar ventajosamente en el ámbito de la invención, por acción del sulfuro de sodio en un solvente como DMSO, sobre un nitrilo de fórmula general (VI), ortosustituido por un átomo de halógeno, muy preferentemente un átomo de flúor, seguido por la acción de amoníaco en presencia de hipoclorito de sodio, operando de acuerdo con el esquema (33), especialmente en las condiciones descritas en Biorg. Med. Chem Lett. (2.007), 17 (6), 4.568: x = s Esquema (33) Los compuestos de fórmula general (I), en los cuales R es de tipo C, se pueden preparar ventajosamente en el ámbito de la invención, por acción de clorhidrato de hidroxilamina, sobre un nitrilo de fórmula general (VI), ortosustituido por un átomo de halógeno, muy preferentemente un átomo de flúor, operando de acuerdo con el esquema (34), especialmente en las condiciones descritas en Zeitschrift für Chemie (1.984), 24 (7), 254: (VI) (I) tipo C Esquema (34) Los compuestos de fórmula general (I), en los cuales R es de tipo D, con W3 un átomo de nitrógeno, se pueden preparar ventajosamente en el ámbito de la invención, por acción de amoníaco, sobre un nitrilo de fórmula general (VI), ortosustituido por un átomo de halógeno, muy preferentemente un átomo de flúor, seguido por la acción de una mezcla de ortoformiato de etilo y acetato de amonio, operando de acuerdo con el esquema (35), especialmente en las condiciones descritas en J. Het. Chem. (2.006), 43 (4), 913: Esquema (35) Los compuestos de fórmula general (I), en los cuales R es de tipo E, se pueden preparar ventajosamente en el ámbito de la invención, por acción de trimetilsililacetileno, en presencia de una base, tal como trietilamina o n.butilamin , en presencia de yoduro de cobre y tetrakis(trifenilfosfina) paladio sobre un compuesto de fórmula general (VI) ortosustituido por un átomo de bromo, para conducir a un compuesto intermedio acetilénico, que se trata entonces í> sucesivamente con etilato de sodio en etanol, después con una solución de peróxido de hidrógeno en medio alcalino y finalmente se calienta en presencia de ácido paratoluenosulfónico, operando de acuerdo con el esquema general (36), especialmente en las condiciones descritas en Chem. Pharm. Bu 11. (1.986), 34, 2.760.
Esquema (36) D) A partir de los productos de fórmula general (I) Los compuestos de fórmula general (I), en los cuales R es de tipo B y X es un radical NR2, con R2 tal como se definió anteriormente y en los cuales Het no representa un heterociclo de tipo imidazol-2-ilo, triazol-3-ilo, benzimidazol-2-ilo o azabenzimidazo1-2ilo, se pueden preparar de acuerdo con el esquema (37) por N-alquilación de un producto de fórmula general (I) de tipo B con X = NH. . Esta alquilación se puede realizar de acuerdo con los métodos conocidos por el experto en la técnica, especialmente por tratamiento con una base tal como hidruro de sodio, seguido por la acción de un derivado halogenado R2-Hal. Operando asimismo, se obtiene generalmente una mezcla de regioisómeros N1- y N3-alquilados, que se podrán separar utilizando métodos clásicos conocidos por el experto en la materia.
Esquema (37) Los compuestos de fórmula general (I), en los cuales R es de tipo A', en los cuales Y representa: 0-P03H2, O-P03Na2, 0-S03H2, 0-S03Na2, 0-CH2-P03H2, 0-CH2-P03Na2, O-CO-alquilo, de los que especialmente 0-CO-CH2-C02tBu, 0-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 y los ésteres derivados de ácidos aminados de serie natural o no natural y los ésteres derivados de di- o tripéptidos y más en particular, O-CO-glicina, o-CO-alanina, O-CO-serina, O-CO-lisina, O-CO-arginina, O-CO-glicina-lisina, O-CO-alanina-lisina y n representa 2 ó 3, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (I) en los cuales R es de tipo A', representando Y OH, operando de acuerdo con el esquema (38).
(DtiDoA' (I) tipo A' Y = OH Y = °-p°3H(Na)2, 0-SO,H(Na)3, 0-CH--P03H(Na>2 O-CO-alquilo, entre ellos O-CO-CH^CO^Bu, 0-C0-CH2-NHMe, 0-C0-CH2-N( e)2 y ésteres de ácidos aminados, de di- o de tripéptidos Esquema (38) Los compuestos de fórmula general (I), en los cuales R es de tipo B', en los cuales Y representa: 0-PO3H2, O-P03Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-P03Na2, O-CO-alquilo, de los que especialmente O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N ( e)2 y los ésteres derivados de ácidos aminados de serie natural o no natural y los ésteres derivados de di- o tripéptidos y más en particular, O-CO-glicina, O-CO-alanina, O-CO-serina, O-CO-lisina, O-CO-arginina, O-CO-glicina-lisina, O-CO-alanina-lisina y n representa 2 ó 3, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (I) en los cuales R es de tipo B', con Y representando OH, operando de acuerdo con el esquema (39).
(I) tipo ?' (I) tipo ?' ? = ?? ?= 0-P03H(Na)2.0-S05H(Na)2.0-CH2-P03H(Na)2 O-CO-alquilo, entre ellos O-CO-CH^COjtBu, 0-CO-CHrNHMe, 0-CO-CH2-N(Me)2 y ésteres de ácidos aminados, de di- o de tripéptidos Esquema (39) Más particularmente, cuando Y representa un radical fosfato, en forma ácida o en forma de sal, se opera generalmente por acción de cloruro de ácido di-O-bencil- o di-O-fenil-fosfórico sobre un derivado de fórmula general (I) de tipo A' o B\ en el que Y es OH, en un solvente tal como la piridina, seguido por hidrogenolisis en presencia de un catalizador al paladio (paladio sobre carbono o hidróxido de paladio). Cuando el Het heterocíclico es de tipo benzimidazol o azabenzimidazol o imidazol, unido por su posición 2 a $ la posición 4 del carbazol, puede ser ventajoso en el ámbito de la invención, proteger el NH del heterociclo en forma de N-Boc, N-TBDMS o N-SEM.
Más particularmente, cuando Y representa un radical sulfato, en forma ácida o en forma de sal, se opera generalmente por acción de anhídrido sulfúrico - o trióxido de azufre - o de óleum - mezcla de ácido sulfúrico y anhídrido sulfúrico - sobre un derivado de fórmula general (I) de tipo A' o B' en el que Y es OH, en un solvente tal como piridina. Cuando el Het heterocíclico es de tipo benzimidazol o azabenzimidazol o imidazol, unido por su posición 2 a la posición 4 del carbazol, puede ser ventajoso en el ámbito de la invención, proteger el NH del heterociclo en forma de N-Boc, N-TBDMS o N-SEM.
Más particularmente, cuando Y representa un radical fosfoniloximetiloxi, se opera generalmente por acción de una base fuerte, como hidruro de sodio, después del éster di-terc-butilo del ácido fosfórico o del éster clorometílico del ácido fosfórico sobre un derivado de fórmula general (I) de tipo A' o B', en el que Y es OH, en un solvente tal como DMF, seguido por una hidrólisis en medio ácido, tal como una solución 4 N de ácido clorhídrico. Cuando el Het heterocíclico es de tipo benzimidazol o azabenzimidazol o imidazol, unido por su posición 2 a la posición 4 del carbazol, puede ser ventajoso en el ámbito de la invención, proteger el NH del heterociclo en forma de N-Boc, N-TBDMS o N-SEM.
Más particularmente, cuando Y representa un radical éster carboxílico, se opera generalmente por acción de un ácido carboxílico, en presencia de un agente de activación de la función ácido, tal como hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y una base, tal como 4-dimetilaminopiridina (DMAP) o tetrafluoroborato de o-((etoxi-carbonil)cianometilenamino)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (TOTU), en un solvente como diclorometano. Cuando dicho éster es un éster derivado de aminoácido, de di- o tri-péptido, es ventajoso en el ámbito de la invención, utilizar un aminoácido o un ácido derivado de di- o tripéptido, cuyo(s) resto(s) amino y/o hidroxi estén protegidos, por ejemplo en forma de NH-Boc, NH-Fmoc u O-Su.
Los compuestos de fórmula general (I), en los cuales R es de tipo D, con W1, W2 y W3 = CH se pueden preparar, ventajosamente en el ámbito de la invención, por acción de tricloruro de fósforo después de acetamida, a una temperatura próxima a 180° en presencia de una base tal como carbonato de potasio, sobre un producto de fórmula general (I) de tipo E, operando de acuerdo con el esquema (39), especialmente en las condiciones descritas en Bioorg. Med. Chem. (2.006), 14 (20), 6832. Cuando el Het heterocíclico es de tipo benzimidazol o azabenzimidazol o imidazol, unido por su posición 2 a la posición 4 del carbazol, puede ser ventajoso en el ámbito de la invención, proteger el NH del heterociclo en forma de N-Boc, N-TBDMS o N-SEM.
E) Método general de síntesis de compuestos de fórmula (? en los cuales W1 representa CH y W2 representa N: Los compuestos de fórmula general (IA), en los cuales R representa el grupo a continuación: Se pueden preparar ventajosamente a partir de 4,6-dicloronicotinamida operando: - o de acuerdo con el esquema (40), a partir de los compuestos de fórmula general (II) y 4-amino(sust¡tuidos)-6-cloro-nicotinamidas, que se pueden obtener operando de acuerdo con la patente de EE.UU. 2006/027417: Esquema (40) - o de acuerdo con el esquema 41, a partir de los compuestos de fórmula general (VII), que se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula general (II) y de 4-amino(sustituido)-6-cloro-nicotinamidas, que se pueden obtener operando de acuerdo con la patente de EE.UU. 2006/027417: ) Esquema (41) F-Método de síntesis de compuestos de fórmula general (I) en los cuales Het representa una 2-cianopiridina sustituida unida al núcleo carbazol por su posición 5: Más en particular los compuestos de fórmula general (I) en los cuales R representa el grupo a continuación: se pueden preparar ventajosamente a partir de compuestos de fórmula general (III) operando de acuerdo con el esquema (42): (Vlll-C) (i) Esquema (42) que aplica las reacciones sucesivas siguientes: una reacción de tipo Buchwald-Hartwig entre el producto de fórmula general (III) en el que Het representa el radical 2-ciano-piridin-5-ilo y el éster terc-butílico del ácido 4-bromo-2-fluoro-benzoico, en presencia de una base tal como carbonato de cesio y un derivado de paladio (0), tal que el « paladio -Xantfos », formado a partir de acetato de paladio y 4,5-bis(difenilfosfino)-9.9-dimetilxanteno, en un solvente tal como dioxano, para conducir al V compuesto de formula general (VIII- A), seguido opcionalmente por una reacción de sustitución nucleófila aromática con una amina R2-NH2, en la que R2 es tal como se definió anteriormente, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un solvente tal como DIVISO, para conducir a compuestos de fórmula general (VIII- B), después se hidrolizan los ésteres de fórmula general (Vlll-A) en ácidos de fórmula general (Vlll-C), por reacción con ácido clorhídrico en un solvente tal como el dioxano a una temperatura próxima a 100°C, para conducir a los productos de fórmula general (Vlll-C). y finalmente la formación del radical carbamoílo por acoplamiento de los ácidos de fórmula general (Vlll-C), previamente activados con hexafluorofosfato de (1 H-benzotriazol-1 -iloxi) [tris(dimetilamino)] fosfonio (BOP) e hidroxibenxotriazol (HOBT), con cloruro de amonio, en presencia de una base tal como la diisopropiletilamina en un solvente tal como N,N-d¡metilformamida.
Las reacciones descritas anteriormente pueden realizarse de acuerdo con las condiciones descritas en la preparación de los ejemplos a continuación y también de acuerdo con los métodos generales conocidos por el experto en la técnica, en particular los descritos en: Comprehensive Organic Chemistry, por D. H. R. Barton y col. (Pergamon Press); Advanced Organic Chemistry, por J. Marsh (Wiley Interscience) .
Los productos objeto de la presente invención están dotados de propiedades farmacológicas interesantes: se ha constatado que poseen principalmente propiedades inhibidoras de las actividades de las proteínas chaperonas y principalmente de sus actividades ATPásicas.
Entre estas proteínas chaperonas, se cita principalmente la chaperona humana HSP90.
Los productos que responden a la fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente, presentan asimismo una actividad inhibidora de la chaperona Hsp90 importante.
Los ensayos proporcionados en la parte experimental más adelante, ilustran la actividad inhibidora de los productos de la presente invención frente a dichas proteínas chaperonas.
Estas propiedades hacen por tanto que los productos de fórmula general (I) de la presente invención se puedan utilizar como medicamentos para el tratamiento de tumores malignos.
Los productos de fórmula (I) pueden utilizarse también en el campo veterinario.
La invención tiene pues por objeto la aplicación, como medicamentos, de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente.
La invención tiene particularmente por objeto la aplicación, como medicamentos, de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente, cuyos nombres son los siguientes: - 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4-trans- hidroxi-ciclohexi lamí no) -benzam i da - 2-(4-rrar)s-hidroxi-ciclohexilamino)-4-[(4-qu^nolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]- benzam ida - 2-(2-dietilamino-etilamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida - 2-(4-rrans-hidroxi-ciclohexilamino)-4-[4-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida - éster 4-{2-carbamoil-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9il]-fenil-amino}-ciclohexílico del ácido acético - 2-ciclohexilamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H- carbazol-9-il]-benzamida - 4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]-benzamida - 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzi midazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(3-hidroxi-propilamino)-benzamida - 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il) -9H-carbazol-9-il]-2-(4-c/s-hidroxi-ciclohexilamino)-benzamida - 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida - 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)-benzamida - 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-1 H-indazol-3-i lamina - 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-1 ,2-benz¡soxazol-3-i lamina, 3-(írans-4-hidroxi-ciclohexilamino)-5-[(4-quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il)-piridin-2-carboxamida 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida .4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 ,2,2,6.6-pentametilpiperidin-4-il)amino]benzamida - éster 4-{[2-carbamoil-5-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-3-ilamino}-ciclohexílico del ácido aminoacético .4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amino]benzamida - 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-3-(tetrah¡dropiran-4-il)-am¡no)-pir¡din-2-carboxamida - 2-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-4-(tetrahidropiran-4-il)-amino)-p¡ridin-5-carboxamida - 2-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amino-4-[4-(qu¡nolein-3-¡l)-9H-carbazol-9-il]-benzamida - 3-[(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-5-[4-(qu¡nolein-3-¡l)-9H-carbazol-9-il]-pir¡din-2-carboxamida asimismo como sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I).
La invención tiene especialmente por objeto como medicamentos, productos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente.
Het se elige del grupo constituido por: donde: R1 representa: H, F, Cl, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, C02Me, CONH2, CONH e, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, S02NH2, S02N(Me)2, R'1 representa: H, CONH2, CONHMe y OMe, R"1 representa: F, Cl, OH, OMe, CN, o-(CH2)3-OMe y O-(CH2)3-N(Me)2 y R se elige del grupo constituido por: donde: R2 representa: hidrógeno, etilo sustituido en 2, n-propilo sustituido en 3, ciclohexilo trans sustituido en 4 por: OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azetidino, oxetano, pirrolidino, tetrahidrofurano, piperidino, tetrahidropirano, piperazino, morfolino, homopiperidino, homopiperazino, quinuclidino, CONH2 o COOH y donde Y representa: OH, 0-P03H2, o-P03Na2, 0-S03H2, o-S03Na2, 0-CH2-P03H2, 0-CH2-P03Na2, 0-CO-CH2-C02tBu , O-C0-CH2-NH2 u O-CO-glicina, 0-CO-CH2-N (Me)2, 0-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanina, O-CO-serina, O-CO-lisina, O-CO-arginina, O-CO-glici na-l isina, O-CO-alanina-lisina, con n representando 2 ó 3, *2 asimismo como sus profármacos, estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles: tautómeros, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I).
Los productos pueden administrarse por vía parenteral, bucal, perlingual, rectal o tópica.
La invención tiene también por objeto composiciones farmacéuticas, caracterizadas por que comprenden, como principio activo, al menos uno de los medicamentos de fórmula general (I).
Estas composiciones pueden presentarse en forma de soluciones o suspensiones inyectables, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, supositorios, cremas, pomadas y lociones. Estas formas farmacéuticas se preparan de acuerdo con los métodos habituales. El principio activo puede incorporarse a los excipientes empleados habitualmente en estas composiciones, tales como los vehículos acuosos o no acuosos, talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, grasas de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes, conservantes.
La dosis habitual, variable de acuerdo con el sujeto tratado y la afección que se vaya a tratar, puede ser, por ejemplo, de 10 mg a 500 mg al día en seres humanos, por vía oral.
La presente invención se refiere asimismo particularmente a uso de productos d§ fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I) para la preparación de medicamentos destinados a inhibir la actividad de proteínas chaperonas y principalmente de Hsp90.
La presente invención se refiere asimismo particularmente al uso de productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptable de estos productos de fórmula (I) en la que la proteína chaperona es HSP90.
La presente invención se refiere asimismo al uso de productos de fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar una enfermedad caracterizada por el mal funcionamiento de la actividad de una proteína chaperona de tipo Hsp90 y principalmente dicha enfermedad en un mamífero.
La presente invención se refiere al uso de productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar una enfermedad que pertenece al grupo siguiente: enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral focal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis en placas y esclerosis lateral amiotrófica, malaria, filariosis por Brugia y por Bancroft, toxoplasmosis, micosis resistentes a los tratamientos, hepatitis B*^ hepatitis C, virus del Herpes, dengue (o gripe tropical), atrofia muscular espinal y bulbar, trastornos de la proliferación de células mesangiales, trombosis, retinopatías, soriasis, degeneración muscular, enfermedades oncológicas, cánceres.
La presente invención se refiere asimismo al uso de productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de sales aceptables farmacéuticamente de estos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar enfermedades oncológicas.
La presente invención se refiere particularmente al uso de productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar cánceres.
Entre estos tumores malignos, la presente invención se refiere muy particularmente al tratamiento de tumores sólidos y al tratamiento de tumores malignos resistentes a los agentes citotóxicos.
La presente invención se refiere asimismo principalmente al uso de productos de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a tratar tumores malignos entre los cuales están los tumores malignos de pulmón, de mama y de ovario, glioblastomas, leucemias mieloides crónicas, leucemias linfoblásticas agudas, tumores malignos de próstata, de páncreas y de colon, melanomas metastásicos, tumores de tiroides y carcinomas renales.
También entre las principales indicaciones potenciales de los inhibidores de Hsp90. se pueden citar, a título no limitativo: - los tumores malignos de pulmón «de células no pequeñas», los tumores malignos de mama, los tumores malignos de ovario y los glioblastomas que sobreexpresan EGF-R o HER2; - las leucemias mieloides crónicas que sobreexpresan Bcr-Abl; - las leucemias linfoblásticas agudas que sobreexpresan Flt-3; - los tumores malignos de mama, de próstata, de pulmón, de páncreas, de colon o de ovario que sobreexpresan Akt; - los melanomas metastásicos y los tumores de tiroides que sobreexpresan la forma mutada de la proteína B-Raf; los tumores malignos de próstata dependientes de andrógenos e independientes de andrógenos; - los tumores malignos de mama dependientes de estrógenos e independientes de estrógenos; - los carcinomas renales que sobreexpresan HIF-1a o la proteína c-met mutada.
La presente invención se refiere aún más particularmente al tratamiento del cáncer de mama, de colon y de pulmón.
La presente invención se refiere también al uso de productos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado a la quimioterapia de tumores malignos.
Como medicamentos de acuerdo con la presente invención destinados a la quimioterapia de tumores malignos, los productos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse solos o en asociación con quimioterapia o radioterapia o alternativamente en asociación con otros agentes terapéuticos.
La presente invención se refiere asimismo principalmente a las composiciones farmacéuticas tales como se han definido anteriormente que contienen además, principios activos de otros medicamentos de quimioterapia contra el cáncer.
Tales agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales utilizados habitualmente.
Como ejemplos de inhibidores conocidos de proteínas cinasas, se pueden citar principalmente butirolactona, f lavopir idol , 2-(2-hidroxíeti lamino) -6 -benci lamino -9 -metí Ipu riña, olomucina, Glivec, asimismo como Iressa.
Los productos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse asimismo, también, de forma ventajosa, en asociación con agentes antiproliferativos: como ejemplos de estos agentes antiproliferativos pero sin limitarse sin embargo a esta lista, se pueden citar los inhibidores de la aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, agentes activos sobre los microtúbulos, agentes alquilantes, inhibidores de la histona desacetilasa, inhibidores de la farnesilo transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásicos, compuestos de platino, inhibidores de proteasoma, como Bortezomib, inhibidores de la Histona Desactilasa (HDAC), como SAHA y principalmente los inhibidores de HDAC6. compuestos que hacen disminuir la actividad de las proteínas cinasas y también compuestos antiangiogénicos, agonistas de la gonadorrelina, antiandrógenos, bengamidas, bifosfonatos y trastuzumab.
Se pueden citar asimismo como ejemplos, agentes antimicrotúbulos, como taxoides, epotilones, alcaloides de vinca, agentes alquilantes tales como ciclofosfamida, agentes intercalantes del ADN como cis-platino y oxaliplatino, agentes que interaccionan con la topoisomerasa como camptotecina y derivados, antraciclinas como adriamicina, antimetabolitos como 5-fluorouracilo y derivados y análogos.
La presente invención se refiere por lo tanto a productos de fórmula (I) como inhibidores de la chaperona Hsp90. estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles: tautómeros, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, asimismo como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I), asimismo como sus profármacos.
La presente invención se refiere particularmente a productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente como inhibidores de HF¾S90.
Los productos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos y principalmente de métodos descritos en la bibliografía como, por ejemplo, los descritos por R. C. Larock en: Comprehensive Organic Transformations, editorial VCH, 1989.
En las reacciones descritas más adelante, puede resultar necesario proteger los grupos funcionales reactivos tales como, por ejemplo, los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se desea que estos grupos estén en el producto final pero cuando no se desea su participación en las reacciones de síntesis de productos de fórmula (I). Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con las prácticas habituales estándar, como los descritos, por ejemplo, por T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
La parte experimental más adelante proporciona ejemplos no limitantes de productos de partida: se pueden encontrar otros productos de partida en el comercio o se pueden preparar de acuerdo con métodos habituales conocidos por el experto en la materia.
Ejemplos que ilustran la invención: Los ejemplos, cuya preparación sigue, ilustran la presente invención pero sin limitarla.
Todos les ejemplos descritos han sido caracterizados por espectroscopia RMN del protón y por espectroscopia de masas, la mayor parte de estos ejemplos han sido también caracterizados por espectroscopia de Infrarrojos. $ Salvo condiciones diferentes descritas específicamente, los espectros de masas de tipo LC/MS, indicados en la descripción de los diferentes ejemplos a continuación, se han realizado en las condiciones de cromatografía líquida siguientes: Método A: Columna: ACQUITY BEH C18 1.7 µ?? 2.1 x 50 mm Solvente: A: H20 (ácido fórmico al 0.1 %) B: CH3CN (ácido fórmico al 0.1 %) Temperatura de la columna: 50 °C Caudal: 1 ml/m¡n Gradiente (2 min): 5 a 50% B en 0.8 min; 1.2 min: 100% de B; 1.85 min 100% de B; 1.95 min 5% de B; Método B: Columna: XBridge C18 2.5 µ?t? 3 x 50 mm Solvente: A: H20 (ácido fórmico al 0.1 %) B: CH3CN (ácido fórmico al 0.1 %) Temperatura de la columna: 70°C Caudal: 0.9 ml/min.
Gradiente: 5% a 100% de B en 5.3; 5.5 min: 100% de B; 6.3 min: 5% de B Método C Columna: ACQUITY BEH C18 1.7 µ?? 2.1 x 50 mm Solvente: A: H20 (ácido fórmico al 0.1 %) B: CH3CN (ácido fórmico al 0.1 %) $ Temperatura de la columna: 70°C Caudal: 0.7 ml/min.
Gradiente: 5% de B en 0.1 min; 5% a 95 % de B en 8.3 min; 95% de B en 8.5 min; 95% a 5% de B en 9.5 min; 95% de B en 12 min Ejemplo 1 : síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4- trans- idroxi-ciclohexi lamín o) -benzam id a.
Etapa 1: En un matraz de 250 mi se agita durante 24 horas, en argón, a temperatura ambiente, una mezcla de 4.78 g de 4-hidroxicarbazol, 9.32 g de N-fenil-bis(trifluorometansulfonimida), 3.64 mi de trietilamina en 200 mi de diclorometano. El medio de reacción se evapora a sequedad a vacío y el resto negruzco se cromatografía sobre gel de sílice (40-63 pm) eluyendo con diclorometano. Se obtienen 7.07 g de 4-trifluorometansulfoniloxicarbazol en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler): 90°C Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 7.48 a 7.57 (m, 2H); 7.63 (m, 2H); 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 11.89 (s ancho, 1 H).
- Espectro de masas (El): m/z = 315 (M+) Etapa 2: En un autoclave se mantiene a 50°C, durante 8 horas, a 2x105 Pa (2 bares) de monóxido de carbono, una mezcla de 2.0 g de 4-trifluorometansulfoniloxicarbazol obtenido en la etapa precedente, 142 mg de acetato de paladio, 262 mg de 1,3-difenilfosfinopropano y 0.88 mi de trietilamina en 35 mi de metanol y 85 mi de dimetilformamida. Después de purgar con argón, se evapora a sequedad el medio de reacción, a vacío y se cromatografía el residuo naranja sobre gel de sílice (40-63 µ?t?), eluyendo con diclorometano. Se obtienen 1.29 g de éster metílico del ácido 9H-carbazol-4-carboxíl¡co en forma de un sólido verdoso cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler): 95°C Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 4.00 (s, 3H); 7.18 (m, 1H); 7.43 a 7.57 (m, 3H); 7.75 (dd, J = 7.8 Hz y 1.1 Hz, 1H); 7.78 (dd, J = 8.8 Hz y 1.1 Hz, 1H); 8.69 (d ancho, J = 8.3 Hz, 1H); 11.67 (s ancho, 1H).
- Espectro de masas (El): m/z = 225 (M + ) Etapa 3: En un matraz de 250 mi en argón, se añaden a temperatura ambiente en 4 veces, en ½ hora, 391 mg de una suspensión al 60% en vaselina de hidruro de sodio a una solución de 2.0 g de éster metílico del ácido 9H-carbazol-4-carboxílico obtenido como en la etapa precedente y 1.95 g de 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo en 50 mi de dimetilformamida. Se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evapora el medio de reacción a sequedad a vacío y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (40-63 µ??), eluyendo con una mezcla de diclorometano y ciclohexano (50: 50).
Se obtienen 3.2 g del éster metílico del ácido 9-(3-bromo-4-ciano-fenil)-9H-carbazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 4.03 (s, 3H); 7.36 (m, 1H); 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.50 a 7.60 (m, 2H); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.91 (dd, J = 8.3 Hz y 2.0 Hz, 1H); 8.26 (m, 2H); 8.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 6.08; m/z = 405 (M+).
Etapa 4: En un reactor de microondas se calienta a 115°C, durante 30 minutos, una mezcla de 405 mg de éster metílico del ácido 9-(3-bromo-4-ciano-fenil)-9H-carbazol-4-carboxílico obtenido de acuerdo con la etapa precedente, 461 mg de trans-4-amino-ciclohexanol , 45 mg de acetato de paladio, 192 mg de terctiobutilato de sodio y 111 mg de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno en 18 mi de tolueno. Se filtra el medio de reacción sobre clarcel, se lava con 200 mi de acetato de etilo. Se evapora el filtrado a sequedad, en vacío y se cromatografía el resto en gel de sílice (40-63 µ??), eluyendo con na mezcla de diclorometano y metanol (97.5:2.5). Se obtienen 222 mg de éster metílico del ácido 9-[4-ciano-3-(4-trans-hidroxi-ciclohexilam'jno) -fenil]-9H-carbazol-4-carboxílico en forma de aceite pardusco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.21 (m, 2H); 1.41 (m, 2H); 1.78 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 3.32 a 3,50 (m, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.47 (d, J - 4.4 Hz, 1H); 5.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.82 (dd, J = 8.3 Hz y 2.0 Hz, 1H); 7.06 (d, J - 2.0 Hz, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.42 (d ancho, J = 8.1 Hz, 1H)¡ 7.48 a 7.58 (m, 2H); 7.64 a 7.68 (dd, J = 8.1 Hz y 1.3 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.84 (dd, J = 7.5 Hz y 1.1 Hz, 1 H); 8.74 (d ancho, J = 8.1 Hz, 1 H).
- Espectro de masas (LC/ S; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 4.77; m/z = 438 (M-H-). 440 (M + H+).
Etapa 5: En un matraz de 250 mi se calienta para hacer hervir a reflujo, durante 7 horas, una mezcla de 220 mg de éster metílico del ácido 9-[4-ciano-3-(4-trans-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-9H-carbazol-4-carboxílico obtenido de acuerdo con la etapa precedente y 401 µ? de hidróxido de sodio 2.5 N en 20 mi de metanol. Se evapora el medio de reacción a sequedad en vacío. Se recoge el residuo en 20 mi de ácido clorhídrico 1 M y se extrae 3 veces con 30 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reagrupadas se lavan con 25 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad a vacío. Se cromatografía el residuo oleoso sobre gel de sílice (15 - 40 µ??), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95:5). Se obtienen 157 mg de ácido 9-[4-ciano-3-(4-trans-hidrox¡-ciclohexilamino)-fen¡l]-9H-carbazol-4-carboxílico en forma de espuma beige cuyas características son la¾> siguientes: Espectro R N 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.14 a 1.29 (m, 2H); 1.41 (m, 2H); 1.77 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 3.34 a 3.51 (m, 2H); 4.47 (d ancho, J = 4.2 Hz, 1H); 5.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.82 (dd, J = 8.3 Hz y 2.0 Hz, 1H); 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.40 (d ancho, J = 8.0 Hz, 1H); 7.44 a 7.59 (m, 2H); 7.61 (dd, J = 8.0 Hz y 1.1 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.83 (dd, J = 8.0 Hz y 1.1 Hz, 1H); 8.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 13.24 (m ensanchado, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.96; m/z = 424 (M-H-).426 (M + H+).
Etapa 6: En un matraz de 50 mi se agita a temperatura ambiente, durante 3.5 horas, una mezcla de 155 mg de ácido 9-[4-ciano-3-(4-trans-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-9H-carbazol-4-carboxílico obtenido de acuerdo con la etapa precedente, 48 mg de 4-fluoro-o-fenilendiamina, 131 mg de tetrafluoroborato de o-((etoxicarbonil)cianometilenamino)-N, ,?',?'-tetrametiluronio (TOTU) y 70 µ? de düsopropiletilamina en 20 mi de dimetilformamida. Se evapora el medio de reacción a sequedad en vacío. Se recoge el residuo en 40 mi de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica 3 veces con 30 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio, 1 vez con 30 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, después se evapora a sequedad a vacío.
Se obtienen 185 mg de la (2-amino-4-fluoro-fenil)-amida del ácido 9-[4-ciano-3-(4-trans-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-9H-carbazol-4-carboxílico en forma de espuma pard sca cuyas características son las siguientes: Espectro R N de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.14 a 1.27 (m, 2H); 1.42 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 3.34 a 3.50 (m, 2H); 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 5.30 (s ancho, 2H); 5.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.46 (td, J = 8.4 Hz y 2.7 Hz, 1H); 6.61 (dd, J = 11.2 Hz y 2.7 Hz, 1H); 6.83 (dd, J = 8.3 Hz y 2.2 Hz, 1H); 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.26 (m, 1H); 7.38 a 7.64 (m, 6H); 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 9.81 (s, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.03; m/z = 532 (M-H-). 534 (M + H+).
Etapa 7: En un matraz de 100 mi se calientan durante 1Hora, para hacer hervir a reflujo, 185 mg de (2-amino-4-fluoro-fenil)-amida del ácido 9-[4-ciano-3-(4-trans-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-9H-carbazol-4-carboxílico obtenido de acuerdo con la etapa precedente, en 15 mi de ácido acético glacial. Se evapora a sequedad el medio de reacción, a vacío y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (15 - 40 µ??), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (99: 1).
Se obtienen 121 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4-frans-hidroxi-ciclohexilamino)-benzonitrilo en forma de espuma pardusca cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.14 a 1.28 (m, 2H); 1.43 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 3.34 a 3.54 (m, 2H); 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1 H); 5.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.86 (dd, J = 8.2 Hz y 2.0 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.10 a 7.23 (m, 2H); 7.33 a 7.51 (m, 2.5H); 7.54 a 7.69 (m, 4H); 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.84 (dd, J = 8.8 Hz y 5.1 Hz, 0.5H); 8.61 (d, J = 7.8 Hz, 0.5H); 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 0.5H); 13.08 (s, 1H); (2 confórmeros 50:50).
- Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.98; m/z = 514 (M-H-); 516 (M + H+).
Etapa 8: En un matraz de 100 mi se adicionan 0.4 mi de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 30%, a una mezcla de 111 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4- trans-hidroxi-c¡clohexilam¡no)-benzon¡trilo obtenido de acuerdo con la etapa precedente en 2 mi de etanol y 0.8 mi de dimetiisulfoxido y 0.4 mi de hidróxido de sodio 1 y se agita la mezcla durante ¼ hora a temperatura ambiente. Se vuelven a añadir 40 mi de agua destilada y se extrae 3 veces con 30 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas reagrupadas con 30 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad, a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (15 - 40 µ??), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5).
Se obtienen 105 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4-írans-hidroxi-ciclohexilamino)-benzamida en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.16 a 1.32 (m, 4H); 1.78 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 3.33 (m parcialmente enmascarado, 1H); 3.47 (m, 1 H); 4.47 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 6.70 (dd, J = 8.3 Hz y 2.0 Hz, 1H); 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.11 a 7.22 (m, 2H); 7.27 (m ensanchado, 1H); 7.39 a 7.50 (m, 2H), 7.50 a 7.80 (m, 5H); 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.96 (m ensanchado, 1H); 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 8.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 13.08 (s ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.8; m/z = 532 (M-H-); 534 (M + H + ).
Ejemplo 2: Síntesis de la 2-(4-frans-hidroxi-ciclohexilamino)-4-[(4-quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida Etapa 1: En un reactor de microondas de 5 mi, se cargan sucesivamente 78.8 mg de éster 9-H-carbazol-4-ílico del ácido trifluorometansulfónico, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 1, 2.5 mi de tolueno, 56.2 mg de ácido quinolein-3-borónico, 55.6 mg de carbonato de sodio y 57.8 mg de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Después de 30 segundos de agitación a temperatura ambiente, se calienta el medio de reacción, con agitación, a 115°C, durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recoge el medio de reacción con 5 mi de acetato de etilo y 2 mi de agua. Después de filtración de un insoluble y decantación, se lava la fase orgánica 2 veces con 2 mi de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Después de purificación mediante cromatografía sobre gel de s í I i ce ( 15 - 40 µ? ), eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (80/20 después 70/30 en volumen), se obtienen 27 mg de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol, en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6.90 (m, 1H); 7.18 (dd, J=7.5; 1.0 Hz, 1H); 7.22 (d ancho, J=8.0 Hz, 1H); 7.34 (m, 1H); 7.53 (m, 2 H); 7.61 (dd, J=8.3; 1.0 Hz, 1H); 7.71 (m, 1H); 7.86 (m, 1H); 8.11 (d ancho, J=8.3, 1H); 8.17 (d ancho, J=8.3 Hz, 1H); 8.59 (d, J=2.4 Hz, 1H); 9.13 (d, J=2.4 Hz, 1H); 11.55 (s ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.95; MH+ = 295 +; MH-" = 293.
Etapa 2: En un matraz de una sola boca, de 20 mi, en atmósfera de argón, se disuelven 80 mg de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol, obtenidos de acuerdo con la etapa precedente y 60 mg de 2-bromo-4-fluoro-benzonitrilo en 2 mi de dimetilformamida (DMF) anhidra. Se añaden entonces 16.3 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la adición de 15 mi de acetato de etilo y 3 mi de agua, se decanta la fase orgánica, se lava 3 veces con 3 mi de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice (15-40 pm), eluyendo con diclorometano, se obtienen 95 mg de 2-bromo-4-[(4-quinolein-3-il)-^H-carbazol-9-il]benzonitrilo, en forma de una laca beige cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 7.08 (m, 1H); 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.36 (dd, J=6.4; 2.0 Hz, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.49 a 7.53 (m, 1H); 7.57 - 7.67 (m, 2 H); 7.74 (m, 1H); 7.89 (m, 1H); 7.96 (dd, J=8.3; 2.0 Hz, 1H); 8.14 (d ancho, J=7.9 Hz, 1H); 8.19 (d ancho, J=8.2 Hz, 1H); 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.30 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1H)¡ 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1H) - Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.22; MH+ = 474 +.
Etapa 3: En un reactor de microondas de 5 mi, se cargan sucesivamente 95 mg de 2-bromo-4-[(4-quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzonitrilo, obtenido en la etapa precedente, 92 mg de trans-4-aminociclohexanol, 9 mg de acetato de paladio (II), 38.5 mg de terc-butilato de potasio y 3.6 mi de tolueno. Después de 30 segundos de agitación a temperatura ambiente, se calienta el medio de reacción a 115°C, durante 15 minutos, con agitación. Después de enfriar, se añaden 5 mi de acetato de etilo y 3 mi de agua. Se decanta la fase orgánica, se lava 2 veces con 2 mi de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µ??), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volumen), se obtienen 73 mg de 2-(4-trans-hidroxiciclohexMamino)-4-[(4-qu¡nolein-3-il)-9-H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, en forma de un merengue beige cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de1H (400 MHz, d en ppm, DI&SO-d6) : .1.23 (m, 2 H); 1.43 (m, 2 H); 1.81 (m, 2 H); 1.94 (m, 2 H); 3.34 a 3.54 (m, 2 H); 4.49 (d, .7=4.4 Hz, 1H); 5.89 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.89 (dd, J=8.3; 2.0 Hz, 1H); 7.04 (m, 1H); 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.24 (d ancho, J=8.3 Hz, 1H); 7.32 (d ancho, J=7.8 Hz, 1H); 7.37 a 7.48 (m, 2 H); 7.54 (d ancho, J=8.3 Hz, 1H); 7.60 (t, J-8.3 Hz, 1H); 7.73 (m, 1H); 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.89 (m, 1H); 8.13 (d ancho, J=8.3 Hz, 1H); 8.19 (d ancho, J=8.3 Hz, 1H); 8.62 (d, J=2.5 Hz, 1H); 9.15 (d, = 2.5 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.14; MH+ = 509 +.
Etapa 4: En un matraz de una sola boca de 10 mi, se disuelven 72 mg de 2-(4-trans-hidroxiciclohexilamino)-4-[(4-quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzonitrilo, obtenido en la etapa precedente en 1.2 mi de etanol y 0.5 mi de dimetiisulfoxido (DMSO), después se añaden sucesivamente con ayuda de una jeringa, 269 µ? de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, después 960 µ? (2.55 mmoles) de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno. Después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, se recoge el medio de reacción con 25 mi de acetato de etilo y 5 mi de agua. La fase orgánica se decanta, se lava 3 veces con 5 mi de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Después de purificación por cristalización en 1 mi de mezcla de diclorometano y acetato de etilo (50/50 en volumen), se obtuvieron 71 mg de 2-[4-trans-hidroxiciclohexilamino)-4-[(4-quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6: 1.25 (m, 4 H); 1.79 (m, 2 H); 2.00 (m, 2 H); 3.33 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 4.47 (d, J=4.4 Hz, 1H); 6.72 (dd, J=8.3; 2.1 Hz, 1H); 6.91 (d, J=2.1 Hz, 1H); 7.03 (m, 1H); 7.19 a 7.37 (m, 3 H); 7.36 a 7.46 (m, 2 H); 7.53 (d ancho, J=8.2 Hz, 1H); 7.60 (t, J=8.2 Hz, 1H); 7.73 (m, 1H); 7.85 a 7.93 (m, 2 H); 7.98 (m ensanchado, 1H); 8.14 (d ancho, J=8.2 Hz, 1H); 8.19 (d ancho, J=8.2 Hz, 1H); 8.46 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.63 (d, J=2.4 Hz, 1H); 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método B): Tiempo de retención Tr (min) = 0.99; H+ = 527 +.
Ejemplo 3: Síntesis de la 2-(2-dietilamino-etilamino)-4-[4-(6-f luoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida Etapa 1: A una solución de 0.40 g de éster metílico del ácido 9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 1, en 30 mi de dioxano, en atmósfera inerte de argón, se añaden sucesivamente 0.43 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitr¡lo, 2.2 g de carbonato de cesio, 0.12 g de 9.9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno y 0.04 g de acetato de paladio. Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 3 horas, después se enfría, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (96/4 en volumen) para proporcionar 496 mg de éster metílico del ácido 9-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-9H-carbazol-4-carboxílico, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, D SO-d6): 4.03 (s, 3 H); 7.36 (m, 1H); 7.47 a 7.62 (m, 3 H); 7.73 a 7.79 (m, 2 H); 7.87 (dd, J=7.7; 1.1 Hz, 1H); 8.02 (dd, J=10.3; 2.0 Hz, 1H); 8.26 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 8.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
- Espectro de masas ( LC/MS método A): Tiempo de retención Tr.(min) = 1.14; MH+ = 345 +.
Etapa 2: A una solución de 0.69 g de ,2-diamino-4-f luoro-benceno en 40 mi de tolueno y 20 mi de tetrahidrofurano, en atmósfera de argón, se añaden, en 5 minutos, a temperatura ambiente, 5.44 mi de una solución de trimetilaluminio 2 en tolueno. Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añaden 1.25 g de éster metílico del ácido 9-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido de acuerdo con la etapa precedente, en 20 mi de tetrahidrofurano, después se calienta para hacerlo hervir a reflujo durante 1Hora. Después de volver a temperatura ambiente, se añaden lentamente 50 mi de agua y una solución acuosa 2 M de HCI con el fin de llevar el pH a alrededor de 6. ¾3e extrae la fase acuosa en 100 mi de acetato de etilo, después se lava la fase orgánica 1 vez con 20 mi de agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se disuelve el residuo obtenido en 20 mi de ácido acético, después se calienta a 110°C, durante 1Hora. Después de enfriamiento y evaporación del solvente, se añaden 30 mi de agua y se lleva la fase acuosa a pH = 8-9 por adición de una solución saturada de hidrogenocarbonato de potasio. Se purifica el sólido bruto obtenido por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 pm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoníaco 7 N en metanol (95/5 en volumen). Se obtienen asimismo 0.82 g de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-i!)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 7.16 (m, 1H); 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.36 a 7.84 (m, 8 H); 8.04 (d, J=10.3 Hz, 1H); 8.27 (t, =7.7 Hz, 1H); 8.64 (d, J=8.3 Hz, 1H); 13.12 (s ancho, 1H).
- Espectro de masas ( LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.02; MH+ = 421 +; MH- = 419 -.
Etapa 3: En un reactor de microondas de 2 mi, se cargan sucesivamente 100 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitri lo, obtenido en la etapa precedente, 0.8 mi de dimetilsulfóxido, 263 mg de carbonato de potasio y 111 mg de ?,?-dietiletilendiamina. Después de 10 segundos de agitación a temperatura ambiente, se calienta el medio de reacción a 100°C durante 45 minutos con agitación. Después de enfriamiento, se añaden sucesivamente 2 mi de etanoi, 0.4 mi de hidróxido de sodio 1 M, 0.4 mi de agua oxigenada al 30% y se agita la mezcla durante ¼ hora a temperatura ambiente. Se vuelven a añadir 20 mi de agua destilada, después se extrae 2 veces con 30 mi de acetato de etilo. Se reagrupan las fases orgánicas, se lavan con 20 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad a vacío. Se purifica el residuo bruto obtenido por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µ??), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoníaco 7 N en metanol (95/5 en volumen). Se obtienen asimismo 70 mg de 2-(2-dietilamino-etilamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H); 2.50 (m parcialmente enmascarado, 4 H); 2.63 (t, J=6.2 Hz, 2 H); 3.15 (m, 2 H); 6.74 (dd, J=8.3; 2.1 Hz, 1H); 6.84 (d, J=2.1 Hz, 1H); 7.12 a 7.21 (m, 2 H); 7.25 (m ensanchado, 1H); 7.41 a 7.87 (m, 7 H); 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.93 (m ensanchado, 1H); 8.47 (t ancho, =5.1 Hz, 1H); 8.62 (d ancho, J=8.2 Hz, 1H); 13.09 (m ensanchado, 1 H).
- Espectro de masas ( LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.68; MH+ = 535 +; MH"= 533 - .
Ejemplo 4: Síntesis de la 2-(4-rrans-hidroxi-ciclohexilamino)-4-[4-(3H-imidazo[4.5-c]piridin-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida Etapa 1: En un matraz de 250 mi se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, una mezcla de 545 mg de ácido 9-[4- ciano-3-(4-trans-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido de acuerdo con la etapa 5 del ejemplo 1, 147 mg de 3,4-diaminopiridina, 462 mg de tetrafluoroborato de o-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N ,?', N'-tetrametiluronio (TOTU) y 245 µ? de diisopropiletilami na en 75 mi de dimetilformamida. Se evapora el medio de reacción a sequedad en vacío. Se recoge el residuo en 100 mi de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica 3 veces con 60 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio, 1 vez con 60 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, después se evapora a sequedad a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (15-40 µ?p) , eluyendo con diclorometano puro, después una mezcla de diclorometano y metanol (90/10 en volumen). Se obtienen 599 mg de (3-amino-piridin-4-il)-amida del ácido 9-[4-ciano-3-(4-trans-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-9H-carbazol-4-carboxílico en forma de aceite naranja cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.11 § 1.31 (m, 2H); 1.42 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.93 (m, 2H); 3.35 al 3.51 (m, 2H); 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 5.26 (s ancho, 2H); 5.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.84 (dd, J = 8.3 Hz y 1.9 Hz, 1H); 7.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 7.26 (m, 1H); 7.41 a 7.53 (m, 2H); 7.52 a 7.66 (m, 3H); 7.77 (m, 2H); 7.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 10.06 (s, 1H).
Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.75; m/z = 515 (M-H-); 517 (M + H+).
Etapa 2: En un matraz de 250 mi se calientan durante 1Hora para hacer hervir a reflujo, 590 mg de (3-amino-piridin-4-il)-amida del ácido 9-[4-ciano-3-(4-trans-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido de acuerdo con la etapa precedente, en 50 mi de ácido acético glacial. Se evapora a sequedad el medio de reacción, a vacío y se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (15-40 µ?t?) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (99/1 después 90/10). Se obtienen 244 mg de 2-(4-trans-hidroxi-ciclohexilamino)-4-[4-(3H-imidazo[4.5-c]piridin-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo en forma de espuma pardusca cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.22 (m, 2H); 1.43 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 1.94 (m, 2H); 3.34 a 3.53 (m, 2H); 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 5.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.87 (dd, J = 8.2 Hz y 2.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.41 a 7.52 (m, 2H); 7.59 a 7.74 (m, 4H); 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 8.41 (d, J = 5.4 Hz, 1H); 8.58 (d ancho, J = 8.3 Hz, 1H); 9.09 (s ancho, 1H); 13.40 (m ensanchado, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.71 ;m/z = 497 (M-H-); 499 (M + H+).
Etapa 3: En un matraz de 100 mi se adicionan 0.98 mi de agua oxigenada al 30%, a una mezcla de 240 mg de 2-(4-trans-hidrox¡-ciclohexilamino)-4-[4-(3H-im¡dazo[4.5-c]piridin-2-il)-9H-carbazol-9-il]benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa precedente, en 7 mi de etanol y 3.5 mi de dimetiisulfóxido y 0.96 mi de hidróxido de sodio 1 M y se agita la mezcla durante ¼ hora, a temperatura ambiente. Se vuelven a añadir 40 mi de agua destilada y se extrae 3 veces con 40 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas reagrupadas 2 veces con 40 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad, a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (15 - 40 µ??), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (97:3 después 90/10). Se obtienen 188 mg de 2-(4-trans-hidroxi-ciclohexilamino)-4-[4-(3H-imidazo[4.5-c]piridin-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, D SO-d6): 1.15 a 1.31 (m, 4H); 1.78 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 3.21 al 3.53 (m parcialmente enmascarado, 2H); 4.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 6.70 (dd, J = 8.3 Hz y 2.0 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.28 (m ensanchado, 1H); 7.39 a 7.52 (m, 2H); 7.54 a 7.76 (m, 4H); 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.97 (m ensanchado, 1H); 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 8.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 9.09 (s ancho, 1H); 13.40 (m ensanchado, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS; método A) : Tiempo de retención Tr (min) = 0.54; m/z = 515 (M-H-); 517 (M + H + ).
Ejemplo 5: Síntesis del éster 4-{2-carbamoil-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9il]-fenilamino}-trans-ciclohexílico del ácido acético Etapa 1: Se llevan a reflujo, durante 1Hora y media, 2.2 g de (2-amino-4-fluoro-fenil)-amida del ácido 9-[4-ciano-3-(4-trans-hidroxi-ciclohexilamino)-fenil]-9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido de acuerdo con la etapa 6 del ejemplo 1, en 100 mi de ácido acético. Después de tratamiento como en la etapa 7 del ejemplo 1, se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 pm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (96/4 en volumen). Recogiendo la primera fracción eluida, se obtienen después de concentración 0.2 g de éster 4-{2-ciano-5-[4-(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9il]-fenilamino}-trans-ciclohexílico V del ácido acético, en forma de sólido beige utilizado tal como en la etapa siguiente. Recogiendo la segunda fracción eluida, se obtienen 1.6 g de 4-[4-(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4-trans-hidroxi-ciclohexilami-no) benzonitrilo, descrito en la etapa 7 del ejemplo 1.
Etapa 2: En un matraz de tres bocas de 50 mi se adicionan 1.36 mi de agua oxigenada al 30%, a una mezcla de 200 mg de éster 4-{2-ciano-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9il]- fenilamino}-trans-ciclohexílico del ácido acético, obtenido en la etapa precedente, en 7.5 mi de etanol y 3 mi de dimetilsulfóxido y 0.96 mi de hidróxido de sodio 1 M y se agita la mezcla durante ¼ hora, a temperatura ambiente. Se vuelven a añadir 40 mi de agua destilada y se extrae 3 veces con 40 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas reagrupadas 2 veces con 40 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad, a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (15-40 µ??), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (96/4 en volumen). Se obtienen 170 mg de éster 4-{2-carbamoil-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9il]-fenilamino}-trans-ciclohexílico del ácido acético, en forma de sólido blanco roto, cuyas características son las siguientes: - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, d ppm, DMSO-d6): 1.25 a 1.53 (m, 4 H); 1.87 (m, 2 H); 1.95 (s, 3 H); 2.03 (m, 2 H); 3.44 (m, 1H); 4.66 (m, 1H); 6.72 (dd, J = 8.3; 2.0 H¾> 1H); 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.04 a 7.23 (m, 2 H); 7.29 (m ensanchado, 1H); 7.39 a 7.78 (m, 7 H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.99 (m ensanchado, 1H); 8.51 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.65 (d, J=8.8 Hz, 1H); 13.08 (m ensanchado, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) - 0.99; H+ = 576 +; MH" = 574 -.
Ejemplo 6: Síntesis de la 2-ciclohexilamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 100 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-f luoro- 1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 263 mg de carbonato de potasio y 94 mg de ciclohexilamina en 0.8 mi de dimetilsulfóxido. Después se adicionan 0.4 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.4 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 2 mi de etanol al medio de reacción. Se obtienen asimismo, después de tratamiento y purificación como en la etapa 3 del ejemplo 3, 40 mg de 2-ciclohexilamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro R N 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.16 -¼ 1.40 (m, 5 H); 1.50 (m, 1H); 1.64 (m, 2 H); 1.92 (m, 2 H); 3.24 0 3.43 (m parcialmente enmascarado, 1 H); 6.70 (dd, J=8.3; 2.0 Hz, 1H); 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.10 a 7.85 (m, 10 H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.98 (m ensanchado, 1H); 8.56 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.63 (d, J=7.8 Hz, 1H); 13.07 (m ensanchado, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.07; MH+ = 518 +; MH" = 516 -.
Ejemplo 7: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)- 9H-carbazol-9-il]-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilamino]-benzamida Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 84 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 83 mg de carbonato de potasio y 421 mg de 2-(2-aminoetoxi)etanol en 0.67 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden 0.4 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.4 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrogenó y 2 mi de etanol, al medio de reacción. Se obtienen asimismo, después de tratamiento y purificación como en la etapa 3 del ejemplo 3, 76 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilaminoj-benzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 3.31 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 3.39 a 3.56 (m, 4 H); 3.64 (t, J=5.6 Hz, 2 H); 4.53 (t, J=5.6 Hz, 1H); 6.76 (dd, J=8.3; 2.1 Hz, 1H); 6.90 (d, J=2.1 Hz, 1H); 7.08 a 7.86 (m, 10 H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.99 (m ensanchado, 1H); 8.54 (t, J=5.4 Hz, 1H); 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1H); 13.08 (m ensanchado, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.78; MH+ = 524 + ; MH" = 522 - .
Ejemplo 8: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(3-hidroxi-propilamino)-benzamida Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 84 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 83 mg de carbonato de potasio y 300 mg de 3-amino-1 -propanol en 0.67 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden 0.4 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.4 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 2 mi de etanol, al medio de reacción. Se obtienen asimismo, después de tratamiento y purificación como en la etapa 3 del ejemplo 3, 85 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(3-hidroxi-propilamino)-benzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.73 (m, 2 H); 3.19 (c, J=5.4 Hz, 2 H); 3.50 (c, J=5.4 Hz, 2 H); 4.49 (t, J=5.4 Hz, 1H); 6.74 (dd, J=8.3; 2.1 Hz, 1H); 6.86 (d, J=2.1 Hz, 1H); 7.08 a 7.83 (m, 9 H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.99 (m ensanchado, 1H); 8.45 (t, J=5.4 Hz, 2 H); 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1H); 13.08 (m ensanchado, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.78; MH+ = 494 +; MH" = 492 - .
Ejemplo 9: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)- 9H-carbazol-9-il]-2-(4-c/s-hidroxi-ciclohexilamino)-benzamida Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 84 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 111 mg de carbonato de potasio y 607 mg de clorhidrato de c/s-4-aminociclohexanol en 0.67 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden 0.4 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.4 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 2 mi de etanol, al medio de reacción. Se obtienen asimismo, después de tratamiento y purificación como en la etapa 3 del ejemplo 3, 85 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-2-(4-cis-hidroxiciclohexilamino)-benzamida, en forma de sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.44 a 1 ,76 (m, 8 H); 3,48 (m, 1H); 3,59 ( m, 1H); 4,48 (d, J=3,7 Hz, 1H); 6.71 (dd, J=8.3; 2,1 Hz, 1H); 6.86 (d, =2,1 Hz, 1H); 7.05 a 7.86 (m, 10 H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.98 (m ensanchado, 1H); 8.62 (d, J=8.2 Hz, 1H); 8.70 (d, J=7.9 Hz, 1H); 13,08 (m ensanchado, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.86; MH+ = 534 +; MH" = 532 -.
Ejemplo 10: Síntesis de la 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida Etapa 1: En un reactor de microondas, se calienta a 160°C, durante 1,5 horas una mezcla de 1.015 g de éster metílico del ácido 9-(3-bromo-4-ciano-fenil)-9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido como en la etapa 3 del ejemplo 1, 444 mg de acetamida, 71 mg de trans-N,N'-dimetil-ciclohexan-1 ,2-diamina, 1.039 g de carbonato de potasio y 95 mg de yoduro de cobre en 20 mi de dioxano. Se vierte el medio de reacción sobre 200 mi de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 100 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se vuelve a extraer la fase acuosa dos veces con 100 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas reagrupadas 2 veces con 50 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio, 1 vez con 100 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad, a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (40-63 pm), eluyendo con diclorometano puro. Se obtienen 520 mg de éster metílico del ácido 9-(3-acetilamino-4-ciano-fenil)-9H-carbazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco roto, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.15 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 7.35 (m, 1H); 7.52 a 7.60 (m, 3H); 7.63 (dd, J = 8.3 Hz y 2.0 Hz, 1H); 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.74 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 10.42 (s, 1 H).
- Espectro de masas (LC/ S; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1,08; m/z = 382 (M-H-); 384 (M + H+).
Etapa 2: En un matraz de 250 mi se calienta para hacer hervir a reflujo, durante 2 horas, una mezcla de 300 mg de éster metílico del ácido 9-(3-acetilamino-4-ciano-fenil)-9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido en la etapa precedente y 66 mg de hidróxido de litio monohidratado en 30 mi de metanol. Se evapora a sequedad el medio de reacción, a vacío y se recoge el residuo en 30 mi de ácido clorhídrico 1 M, se extrae 3 veces con 30 mi de diclorometano. Se lavan las fases orgánicas reagrupadas, con 30 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad, a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (15-40 µ??), eluyendo con diclorometano puro. Se obtienen 113 mg de éster metílico del ácido 9-(3-amino-4-ciano-fenil)-9H-carbazol-4-carboxílico en forma de una espuma blanca, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 4.03 (s, 3H); 6.40 (s, 2H); 6.83 (dd, J = 8.3 Hz y 2.0 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.49 a 7.58 (m, 2H); 7.70 (m, 2H); 7.84 (d ancho, J = 7.6 Hz, 1H); 8.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.14; m/z = 342 (M + H+).
Etapa 3: En un matraz de 100 mi se calienta para hacer hervir a reflujo, una mezcla de 113 mg de éster metílico del ácido 9-(3-amino-4-ciano-fenil)-9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido en la etapa precedente y 0.3 mi de hidróxido de sodio 2.5 M, en 10 mi de metanol. Después de 3.5 horas se vuelven a añadir 0.3 mi de hidróxido de sodio 2.5 M y se prosigue hirviendo a reflujo 5 horas en total, después se deja volver a temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente se evapora a sequedad el medio de reacción y se recoge el residuo en 10 mi de ácido clorhídrico 1 M. Se agita la suspensión a temperatura ambiente^ durante V2 hora y se filtra el sólido y se lava con 50 mi de agua destilada. Se cromatografía el sólido amarillo sobre gel de sílice (15-40 µp?), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5). Se obtienen 77 mg de ácido 9-(3-amino-4-ciano-fenil)-9H-carbazol-4-carboxílico, en forma de un sólido amarillo claro, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 6.40 (s, 2H); 6.83 (dd, J = 8.3 Hz y 2.0 Hz, 1H); 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.30 (td, J = 7.8 Hz y 1.0 Hz, 1H); 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.46 a 7.56 (m, 2H); 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 8.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 13.37 (m ensanchado, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 3.90; m/z = 326 (M-H").
Etapa 4: En un matraz de 250 mi se agita a temperatura ambiente durante 3 horas una mezcla de 77 mg de ácido 9-(3-amino-4-ciano-fenil)-9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, 30 mg de 4-fluoro-o-fenilendiamina, 81 mg de tetrafluoro borato de o-((etoxicarbonil)cianometilenamino)-N,N ,?',?'-tetrametiluronio (TOTU) y 43 µ? de diisopropiletilamina en 10 mi de dimetilformamida. Se evapora a sequedad el medio de reacción, a vacío y se recoge el residuo en 75 mi de acetato de etilo y 50 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio. Se decanta y se vuelve a extraer la fase acuosa, 2 veces, con 50 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas reunidas, 2 veces, con 50 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad, a vacío. Se obtienen 1^55 mg de un sólido marrón claro de la (2-amino-4-fluoro-fenil)-amida del ácido 9-(3-amino-4-ciano-fenil)-9H-carbazol-4-carboxílico, utilizada sin más caracterización en la etapa siguiente.
Etapa 5: En un matraz de 250 mi se calienta para hacer hervir a reflujo, durante 1Hora, una mezcla de 155 mg de la (2-amino-4-fluoro-fenil)-amida del ácido 9-(3-amino-4-ciano-fenil)-9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido en la etapa precedente y 10 mi de ácido acético. Se evapora a sequedad el medio de reacción, a vacío y se cromatografía el residuo 2 veces sobre gel de sílice (15-40 µ??), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5). Se obtienen 40 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo en forma de espuma pardusca, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 6.42 (s, 2H); 6.87 (dd, J = 8.3 Hz y 2.0 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 7.10 a 7.24 (m, 2H); 7.35 a 7.80 (m ensanchado, 2H); 7.47 (m, 2H); 7.60 a 7.69 (m, 3H); 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 13.10 (m ensanchado, 1 H).
Etapa 6: En un matraz de 50 mi se añaden 0.2 mi de agua oxigenada al 30% a una mezcla de 40 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido en la etapa precedente, en 1.0 mi de etanol y 0.4 mi de dimeti.lsulfoxido y 0.2 mi de hidróxido de sodio 1 M y se agita la mezcla durante ¼ hora, a temperatura ambiente. Se vuelven a añadir 20 mi de agua destilada y se extrae 3 veces con 30 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas reagrupadas con 30 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad, a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (15-40 pm), eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen). Se obtienen 24 mg de 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 6.73 (dd, J = 8.6 Hz y 2.2 Hz, 1H); 6.92 (s, 2H); 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.10 a 7.30 (m, 3H); 7.42 a 7.50 (m, 3H); 7.58 a 7.66 (m, 4H); 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.90 (m ensanchado, 1H); 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 13.09 (m ensanchado, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 3.41; m/z = 434 (M-H-); 436 (M + H + ).
Ejemplo 11 : Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2-pirrolidin-1 - il-etilamino)-benzam¡da Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 67 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benz¡midazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido en la etapa 2 del ejemplo 3, 66 mg de carbonato de potasio y 364 mg de N-(2-aminoetil)pirrolidina en 0.54 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 0.32 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.32 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 1.6 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento y purificación como en la etapa 3 del ejemplo 3, 62 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2-pirrolidin-1 -i l-eti lamino) -benzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.67 (m, 4 H); 2.42 a 2.54 (m parcialmente enmascarado, 4 H); 2.67 (t, J=6.5 Hz, 2 H); 3.23 (m, 2 H); 6.75 (dd, J=8.2; 2.1 Hz, 1H); 6.86 (d, J=2.1 Hz, 1H); 7.04 a 7.79 (m, 10 H); 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.93 a 8.02 (m ensanchado, 1H); 8.49 (t, J=5.4 Hz, 1H); 8.63 (d, J=8.2 Hz, 1H); 13.12 (m ensanchado, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.67; MH+ = 533 +; MH" = 531 - .
Ejemplo 12: Síntesis de la 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-1 H-indazol -3 -¡lamina En un reactor de microondas de 5 mi, se cargan sucesivamente 200 mg d| 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzo-nitrilo, obtenido en la etapa 2 del ejemplo 3, 2 mi de n-butanol y 61 mg de hidrato de hidrazina. Después de 10 segundos de agitación, a temperatura ambiente, se calienta el medio de reacción a 150°C, durante 10 minutos, con agitación. Después de enfriamiento, se añaden otra vez 61 mg de hidrato de hidrazina y se calienta el medio de reacción a 150°C, durante 20 minutos suplementarios, con agitación. Después de enfriamiento, se diluye el medio de reacción con 5 mi de acetato de etilo, después se evapora a sequedad, a vacío. Se purifica el residuo bruto obtenido por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µ?t?), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoníaco 7 N en metanol (95/5 en volumen). Se obtienen asimismo 60 mg de 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-1 H-indazol-3-ilamina, en forma de sólido ámbar cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 5.54 (s ancho, 2 H); 7.08 (dd, J=8.5; 1.6 Hz, 1H); 7.11 a 7.23 (m, 2 H); 7.32 a 7.91 (m, 9 H); 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1H); 8.64 (m ancho, 1H); 11.63 (m ancho, 1 H) .
- Espectro de masas (LC/MS método B): Tiempo de retención Tr (min) = 3.39; MH+ = 433 +; MH" = 431 -.
Ejemplo 13: Síntesis de la 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-1 , 2- benzisoxazol-3-i lamina En un matraz a temperatura ambiente, se cargan sucesivamente 190 mg de N-Boc-hidroxilamina, 160 mg de terc-butilato de potasio y 5 mi de dimetilformamida. Se agita el medio de reacción durante 40 minutos, después se añaden 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3 y se agita durante 12 horas. Se añaden a continuación 100 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrae con 100 mi de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica sucesivamente con 50 mi de agua y 50 mi de una solución acuosa, saturada, de cloruro de sodio, después se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad, a vacío. Se purifica el residuo bruto obtenido por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µ??), eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoníaco 7 N en metanol (95/5 en volumen). Se obtienen asimismo 100 mg de 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol -9-il]- 1 ,2-benz¡soxazol-3-ilamina, en forma de sólido ámbar, cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 6.61 (s ancho, 2 H); 7.08 a 7.19 (m ancho, 1H); 7.21 (t, J=7.4 Hz, 1H); 7.36 a 7.70 (m, 7 H); 7.82 (s ancho, 1H); 7.86 (m ensanchado, 1H); 8.13 (d, J=8.5 Hz, 1H); 8.49 a 8.73 (m ancho, 1H); 13.12 (s ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.86; MH+ = 434 +; MH" = 432 -.
Ejemplo 14: Síntesis de la 2-Fluoro-4-[^-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida En un matraz se cargan sucesivamente 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido como en la etapa 2 del ejemplo 3, 1 mi de dimetilsulfóxido, 2 mi de etanol, 0.5 mi de hidróxido de sodio 1 M, 0.5 mi de agua oxigenada al 30% y se agita la mezcla durante ¼ hora, a temperatura ambiente. Se vuelven a añadir 20 mi de agua destilada, después se filtra la suspensión sobre vidrio fritado. Se obtienen asimismo 141 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-¡l]-benzamida en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 7.05 -7.31 (m, 3 H); 7.36 - 7.92 (m, 10 H); 7.99 (t, =8.2 Hz, 1H); 8.65 (d, J=8.1 Hz, 1H); 13.10 (m ensanchado, 1H).
Ejemplo 15: Síntesis del éster terc-butílico y 4-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazoi-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido malónico En un matraz de tres bocas de 50 mi, en atmósfera de argón, se disuelven 200 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4- trans-hidroxi-ciclohexilamino)-benzamida, que se puede obtener como en el ejemplo 1 y 0.120 g de monoéster terc-butílico del ácido malónico en 20 mi de diclorometano y 2 mi de dimetilformamida. Se añaden a continuación 45.8 mg de 4- dimetilaminopiridina y 144 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Se agita el medio de reacción durante 20 horas, a temperatura ambiente, después se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo en 25 mi de agua y 50 mi de una mezcla de diclorometano y metanol (9/1 en volumen). Se decanta la fase orgánica, después se vuelve a extraer la fase acuosa 2 veces en 50 mi de una mezcla de diclorometano y metanol (9/1 en volumen). Se lavan con 25 mi de agua las fases orgánicas juntas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad a presión reducida. El producto bruto asimismo obtenido se purifica mediante cromatografía por desorción súbita sobre 15 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen). Se obtienen asimismo 165 mg de éster rerc-butílico y 4-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido malónico, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro R N de 1H (400 MHz, DMSO) d ppm: 1,30 - 1,56 (m, 4 H); 1,37 (s, 9 H); 1,83 - 1,93 (m, 2 H); 1,97 - 2,08 (m, 2 H); 3,30 (s, 2 H); 3,41 - 3,54 (m, 1H); 4,66 - 4,80 (m, 1H); 6.71 (dd, J=8.4, 1,6 Hz, 1H); 6.94 (d, J=1,0 Hz, 1H); 7.10 - 7.22 (m, 2 H); 7.30 (s a, 1H); 7.39 - 7.68 (m, 7 H); 7.72 (s a., 1H); 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 13,07 ( s. ancho 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1 ,11 ; [M + H]+ m/z 676; [M + H]- m/z 674 Ejemplo 16: Síntesis de la 2-{3-amino-6-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-indazol-1 -il}-etanol En un reactor de microondas de 5 mi, se cargan sucesivamente 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il] -benzonitrilo , obtenido como en la etapa 2 del ejemplo 3, 2 mi de etanol y 161 mg de 2-hidrazinoetanol. Después de 10 segundos de agitación a temperatura ambiente, se calienta el medio de reacción a 150°C, 2 veces, durante 30 minutos, con agitación. Después de enfriar, se evapora el solvente a sequedad a vacío. Se purifica el residuo bruto obtenido por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µ??) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoníaco 7 N en metanol (95/5 en volumen). Se obtienen asimismo 60 mg de 2-{3- $ amino-6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-indazol-1 -il}-etanol, en forma de sólido blanco roto cuyas características son las siguientes: Espectro R N de 1 H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 3.74 (s a., 2 H); 4.20 (t, =5.5 Hz, 2 H); 4.76 (s a., 1 H); 5.62 (s,2 H); 7.07 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H); 7.11 - 7.24 (m, 2 H); 7.38 - 7.48 (m, 2 H); 7.49 - 7.69 (m, 5 H); 7.84 (s a., 1 H); 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.65 (s a., 1H); 13.13 (s. ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.75; MH+ = 477 + , MH- = 475 -.
Ejemplo 17: Síntesis de la 2-(2-acetilamino-etilamino)-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 148 mg de carbonato de potasio y 810 mg de N-acetiletilendiamina en 1.2 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden 0.4 mi de una solución acuosa 1 de hidróxido de sodio, 0.4 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 2 mi de etanol, al medio de reacción. Se obtienen asimismo, después de tratamiento y purificación como en la etapa 3 del ejemplo 3, 72 mg de 2-(2-acetilamino-etilamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro R N 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.76 (s, 3 H); 3.19 - 3.27 (m, 4 H); 6.75 (dd, J=8.1 , 1.7 Hz, 1 H); 6.94 (d, J=^ .7 Hz, 1 H); 7.09 - 7.23 (m, 2 H); 7.31 (s a., 1 H); 7.41 - 7.50 (m, 2 H); 7.57 - 7.75 (m, 5 H); 7.84 - 8.06 (m, 3 H); 8.50 (s a., 1H); 8.62 (d, J=7.8 Hz, 1H); 13.09 (s. ancho, 1H) - Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.75; MH+ = 521+, MH- = 519 -.
Ejemplo 18: Síntesis de la 2-(2-amino-etilamino)-4-[4-(6-fluoro- H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida En un reactor de microondas de 5 mi, se cargan sucesivamente 60 mg de 2-(2-acetilamino-etilamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, obtenidos como en el ejemplo 17. 3.4 mi de dioxano y 0.68 mi de ácido clorhídrico 2 M. Después de 10 segundos de agitación a temperatura ambiente, se calienta el medio $ de reacción a 100°C, 2 veces, durante 30 minutos con ag .itación. Después de enfriar, se evapora el solvente a sequedad a vacío. Se purifica el residuo bruto obtenido por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µ?t?) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoníaco 7 N en metanol (90/10 en volumen). Se obtienen asimismo 20 mg de 2-(2-amino-etilamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida en forma de sólido blanco roto, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 2.77 (t, J=6.2 Hz, 2 H); 3.14 (c, J=6.0 Hz, 2 H); 6.74 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H); 6.88 (d, =1.2 Hz, 1H); 7.10 - 7.35 (m, 3 H); 7.38 - 7.85 (m, 8 H); 7.87 - 8.04 (m, 2 H); 8.50 (t, J=5.4 Hz, 1H); 8.63 (d, J=8.6 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.64; MH+ = 479 + , MH- = 477 -.
Ejemplo 19: Síntesis de la 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-nicotinamida Etapa 1: A una solución de 0.40 g de éster m.etílico del ácido 9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 1, en 30 mi de dioxano, en atmósfera inerte de argón, se añaden sucesivamente 0.49 g de 2-bromo-5-cianopiridina, 2.2 g de carbonato de cesio, 0.12 g de 9.9-dimetil-4,5-bis(d¡fenilfosfino)xanteno y 0.O4 g de acetato de paladio. Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 2 horas, después se enfría, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 pm), eluyendo por una mezcla de éter de petróleo y diclorometano (60/40 en volumen), para dar 376 mg de éster metílico del ácido 9-(5-ciano-piridin-2-il)-9H-carbazol-4-carboxílico en forma de polvo amarillo cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.03 (s, 3 H); 7.39 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.51 - 7.64 (m, 2 H); 7.84 - 7.92 (m, 2 H); 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.61 (dd, J=8.6. 2.2 Hz, 1H); 8.70 (d, J=7.8 Hz, 1H); 9.21 (d, J=2.2 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.11 ; m/z = 328 [M + H] + ; m/z = 326 [M-H]-.
Etapa 2: A una solución de 0.33 g de éster metílico del ácido 9-(5-ciano-piridin-2-il)-9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido de acuerdo con la etapa precedente, en 30 mi de metanol, se añaden 1.6 mi de hidróxido de sodio 2 M, después se calienta a 60°C durante 2 horas. Después de volver a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, después se añaden 20 mi de agua y una solución acuosa 1 M de HCI con el fin de llevar el pH a alrededor de 6. Se extrae la fase acuosa con 3x100 mi de acetato de etilo, después se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida. Se obtienen asimismo 0.24 g de ácido 9-(5-carbamoil-piridin-2-il)-9H-carbazol-4-carboxílico en forma de residuo gomoso, cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.46 - 7.59 (m, 2 H); 7.71 (s a., 1H); 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.86 (d, J=7.5 Hz, 1H); 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.03 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.30 (s a., 1H); 8.54 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H); 8.86 (d, J=7.9 Hz, 1H); 9.20 (d, J=2.2 Hz, 1H); 13.35 (s. ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr-(min) = 0.60; m/z = 332 [M + H] + ; m/z = 330 [M-H]-.
Etapa 3: En un matraz de 50 mi se agita a temperatura ambiente, durante 12 horas, una mezcla de 210 mg de ácido 9-(5-carbamoil-piridin-2-il)-9H-carbazol-4-carboxílico obtenido de acuerdo con la etapa precedente, 105 mg de 4-fluoro-o-fenilendiamina, 273 mg de tetrafluoroborato de o-((etoxicarbonil)cianometilenamino)-?,?,?',?'-tetrametiluronio (TOTU) y 138 µ? de diisopropiletilamina en 36 mi de dimetilformamida. Se adicionan 300 mi de agua al medio de reacción, después se extrae la fase acuosa, 2 veces, con 300 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con 100 mi de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, después se evapora a sequedad, a vacío. Se disuelve el residuo bruto obtenido en 8.5 mi de ácido acético glacial en un tubo-reactor de 20 mi y se calienta con microondas a 110°C, durante 1Hora. Después de volver a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, después se añaden 10 mi de água y una solución acuosa al 10% de hidrogenocarbonato de sodio con el fin de llevar el pH a alrededor de 8. Se extrae la fase acuosa en 1x100 mi de acetato de etilo después se concentra la fase orgánica a presión reducida. Se purifica el residuo bruto obtenido por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µ??) eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoníaco 7 N en metanol (95/5 en volumen). Se obtienen asimismo 110 mg de 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-¡l)-9H-carbazol-9-¡l]-nicotinamida, en forma de sólido beige roto cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 7.16 (dd, J=9.8; 2.4 Hz, 1H); 7.24 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.41 - 7.58 (m, 2 H); 7.58 - 7.79 (m, 4 H); 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.01 (dd, =8.1 ; 1 ,2 Hz, 1 H); 8.30 (s a., 1 H); 8.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.56 (dd, J=8.3; 2.4 Hz, 1H); 9.22 (d, J=2.2 Hz, 1H); 13.12 (s. ancho, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.69; m/z = 422 (M-H-); 420 (M + H+).
Ejemplo 20: Síntesis de la 4-[4-(6-aminopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(4-fra/7S-hidroxiciclohexil)amino]benzamida.
Etapa 1: A una solución de 0.6 g de 4-trifluorometansulfoniloxicarbazol, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1, en una mezcla de ¡28 mi de dioxano y 9 mi de agua, se añaden sucesivamente en argón, 1.85 g de [5-(4,4,5 ,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-il]carbamato de 2-metilpropan-2-ilo, 2.48 g de carbonato de cesio y 70 mg de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), complejado con diclorometano (1/1) [PdCI2(dppf) CH2CI2]. Se calienta el medio de reacción para hacerlo hervir a reflujo durante 5 horas y se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo pardo en diclorometano, se trata con negro animal, se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida para dar un aceite amarillo que se purifica a continuación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (85/15 en volumen). Se obtienen 0.39 g de [5-(9H-carbazol-4-il)piridin-2-il]carbamato de 2-metilpropan-2-ilo en forma de sólido blanco, cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.52 (s, 9 H); 6.97 (m, 1 H) 7.02 (dd, J=7.5, 1.1 Hz, 1H); 7.31 -7.42 (m, 2 H); 7.43 - 7.55 (m, 3 H); 7.93 - 8.02 (m, 2 H); 8.44 (dd, J=2.3, 1.1 Hz, 1H); 9.92 (s ancho, 1H); 11.47 (s ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.11; m/z = 360 M-H + .
Etapa 2: A una solución de 0.26 g de [5-(9H-carbazol-4-il)piridin-2-il]carbamato de 2-metilpropan-2-ilo en 15 mi de dioxano se añaden sucesivamente en argón, 0.217 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo, 0.9 g de carbonato de cesio, 0.05 g de (9.9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) y 0.016 g de acetato de paladio. Se calienta la mezcla de reacció'n para hacerla hervir a reflujo durante 5 horas, se enfría a temperatura ambiente y se filtra sobre celite. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida para dar un aceite marrón que después de trituración en éter düsopropílico da un sólido amarillo que se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (90/10 en volumen). Se obtienen asimismo 0.11 g de {5-[9-(4-ciano-3-fluorofenil)-9H-carbazol-4-il]piridin-2-il}carbamato de 2-metilpropan-2-ilo, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 Hz, d en ppm, DMSO-d6): 1.53 (s, 9 H); 7.15 (m, 1H); 7.21 (m, 1H); 7.38 - 7.47 (m, 2 H); 7.51 - 7.59 (m, 3 H); 7.77 (dd, J=8.4; 2.0 Hz, 1H); 7.95 - 8.05 (m, 3 H); 8.25 (m, 1H); 8.46 (dd, J=2A, 1.0 Hz, 1H); 9.97 (s ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.26; m/z = 479 [M + H] + Efapa 3: A una solución de 0.11 g de {5-[9-(4-ciano-3-fluorofenil)-9H-carbazol-4-il]piridin-2-il}carbamato de 2-metilpropan-2-ilo en 1 mi de dimetiisulfoxido se añaden sucesivamente 0.095 g de carbonato de potasio y 0.53 g de írans-4-aminociclohexanol. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 1Hora en microondas, después se añaden 2.5 mi de etanol, seguido por 0.46 mi de una solución 1 N de sosa y 0.46 mi de agua oxigenada al 30%. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa, 2 veces, con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas reunidas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secan so^re sulfato de magnesio y se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (94/6 en volumen). Se obtienen asimismo 0.04 g de [5-(9-{4-carbamoil-3-[(4-írans-hidroxiciclohexil)amino]fenil}-9H-carbazol-4-il)piridin-2-il]carbamato de 2-metilpropan-2-ilo en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.24 (m, 4 H); 1.53 (s, 9 H); 1.78 (m, 2 H); 1.99 (m, 2 H); 3.33 (m parcialmente enmascarado, 1H); 3.47 (m, 1H); 4.47 (d, J=4.2 Hz, 1H); 6.69 (dd, J=8.3; 2.0 Hz, 1H); 6.87 (d, J=2.Q Hz, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.14 (dd, J=7.2, 1.0 Hz, 1H); 7.25 (m ensanchado, 1H); 7.35 - 7.48 (m, 4 H); 7.52(dd, J=8.5, 7.2 Hz, 1H); 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.95 (m ensanchado, 1H); 7.99 (dd, J=8.5; 2.3 Hz, 1H); 8.03 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H); 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1H); 8.47 (dd, J=2.3; 1.0 Hz, 1H); 9.96 (s ancho, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 4.73; m/z = 592 [M + H] + ; 590 [M-H]- Etapa 4: A una solución de 0.04 g) de 4-carbamoil-3-[(4-frans-hidroxiciclohexil)amino]fenil}-9H-carbazol-4-il)piridin-2-il]carbamato de 2-metilpropan-2-ilo en 1 rnl de dioxano se añaden 0.13 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C en microondas durante 15 minutos después se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con éter diisopropílico y se filtra el sólido formado para dar 37 mg de clorhidrato de 4-[4-(6-aminopiridin-3 -i I) -9H -carbazo I -9-¡ I] -2- [(4- frans- h id roxicicl oh exil)amin o] benzamid a, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.16 - 1.31 (m, 4 H); 1.78 (m, 2 H); 1.97 ( m, 2 H); 3.29 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 6.67 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H); 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 7.11 - 735 (m. 4 H); 7.43 - 7.68 (m, 6H); 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.97 (m ensanchado, 1H); 8.10 - 8.29 (m, 4 H); 8.49 (m ensanchado, 1H); 13.85 (m ensanchado, 1 H) .
- Espectro de masas (LC/MS.; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 2.84; m/z = 492 [M + H] + ; 490 [M-H]- Ejemplo 21: Síntesis del éster 4-/A-a/?s-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamíno}-ciclohexílico del ácido ferc-butoxicarbonilamino-acético Se opera como en el ejemplo 15, pero a partir de 267 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4-rra/7s-hidroxi-ciclohexilamino)-benzamida, que se puede obtener como en el ejemplo 1, 175 mg de N-ferc-butoxicarbonil-glicina, 61 mg de 4-dimetilaminopiridina y 192 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en 50 mi de diclorometano y 5 mi de dimetilformamida durante 20 horas a 45°C. Se vuelven a añadir entonces de nuevo 175 mg de N-ferc-butoxicarbonil-glicina, 61 mg de 4-dimetilaminopiridina y 192 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y se agita 3 días a temperatura ambiente. Después de tratamiento y purificación por cromatografía por desorción. súbita, operando como en el ejemplo 15, se cristaliza el producto obtenido, entonces, en 5 mi de óxido de diisopropilo. Se obtienen asimismo 275 mg de éster 4-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido terc-butoxicarbonilamino-acético, en forma de finos cristales beige claros, cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.36 (s, 9 H); 1.40 - 1.56 (m, 4 H); 1.80 - 1.95 (m, 2 H); 1.97 - 2.09 (m, 2 H); 3.39 - 3.52 (m, 1 H); 3.59 (d, J=6.1 Hz, 2 H); 4.65 - 4.81 (m, 1 H); 6.72 (dd, J = 8.3; 1.7 Hz, 1 H); 6.93 (s, 1H); 7.08 - 7.23 (m, 3 H); 7.30 (s a., 1 H); 7.39 - 7.68 (m, 7 H); 7.72 (s a., 1 H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.53 (d, J=7.1 Hz, 1H); 8.66 (d, J=7.8 Hz, 1H); 13.08 (s a., 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.05; [M + H]+ m/z 691 ; [M + H]- m/z 689 Ejemplo 22: Síntesis del éster 4-frans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido 2(S)-rerc-butoxicarbonilamino-propiónico Se opera como en el ejemplo 15, pero a partir de 534 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4-trans-hidroxi-ciclohexilamino)-benzamida, que se puede obtener como en el ejemplo 1 , 189 mg de N-terc-butoxicarbonil-alanina, 122 mg de 4- dimetilaminopiridina y 383.5 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en 50 mi de diclorometano y 5 mi de dimetilformamida, durante 20 horas, a 45°C. Se vuelven a añadir entonces de nuevo 189 mg de N-terc-butoxicarbonil-alanina, 122 mg de 4-dimetilaminopirid ina y 383.5 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y se agita 3 días a temperatura ambiente. Después de tratamiento, purificación por cromatografía por desorción súbita y cristalización, operando como en el ejemplo 16. se obtienen asimismo 435 mg de éster 4-trans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-fen¡larnino}-ciclohexílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilamino-propiónico, en forma de finos cristales beige claros, cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.19 (d, J=7.3 Hz, 3 H); 1.35 (s, 9 H); 1.40 - 1.56 (m, 4 H); 1.78 - 1.92 (m, 2 H); 1.96 - 2.08 (m, 2 H); 3.41 - 3.52 (m, 1H); 3.85 - 3.96 (m, 1H); 4.64 - 4.76 (m, 1H); 6.72 (dd, J= .3, 1.7 Hz, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.09 - 7.24 (m, 3 H); 7.30 (s a., 1H); 7.40 - 7.68 (m, 7 H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.00 (s a., 1H); 8.55 (d, J=7.1 Hz, 1H); 8.66 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 13.08 (s. ancho, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.08; [M + H]+ m/z 705; [M + H]- m/z 703 Ejemplo 23: Síntesis del éster 4-frans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido 3-ferc-butoxicarbonilamino-propiónico En un matraz de tres bocas de 250 mi, en atmósfera de argón, se disuelven 750 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il) -9H-carbazol-9-il]-2-(4-trans-hidroxi-ciclohexilamino)-benzamida, que se puede obtener como en el ejemplo 1 y 532 mg de N-terc-butoxicarbonil-beta-alanina en 70 mi de diclorometano y 14 mi de dimetilformamida. Se vuelven a añadir entonces de nuevo 750 mg de N-terc-butoxicarbonil-beta-alanina, 343.5 mg de 4-dimetilaminopiridina y 923 mg de 0- [(etoxicarbonil)cianometilenaminoj- , N, ', N'-tetrametil-urea (TOTU), después se agita de nuevo, durante 20 horas, a temperatura ambiente. Se adicionan entonces de nuevo 750 mg de N-rerc-butoxicarbonil-beta-alanina, 343.5 mg de 4-dimetilaminopiridina y 923 mg de 0-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N ,? ,?', N'-tetrametil-urea (TOTU), después se agita de nuevo durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de tratamiento, purificación por cromatografía por desorción súbita y cristalización, operando como en el ejemplo 16. se obtienen asimismo 725 mg de éster 4-frans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]- fenilamino}-ciclohexílico del ácido 3-ferc-butoxicarbonilamino-propiónico, en forma de finos cristales beige claros, cuyas características son las siguientes: - Espectro de RMN de 1H (400 Hz, DMSO) d ppm 1.33 (s, 9 H); 1.37 - 1.51 (m, 4 H); 1.83 - 1.92 (m, 2 H); 1.97 - 2.07 (m, 2 H); 2.36 (t, J=6.8 Hz, 2 H); 3.12 (c, J=6.7 Hz, 2 H); 3.38 - 3.52 (m, 1H); 4.61 - 4.78 (m, 1H); 6.72 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H); 6.74 - 6.83 (m, 1H); 6.91 (s, 1H); 7.10 - 7.22 (m, 2 H); 7.30 (s a., 1H); 7.37 - 7.68 (m, 7 H); 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 7.99 (s a., 1H); 8.53 (d, .7=7.6 Hz, 1H); 8.64 (dd, J=19.2; 7.7 Hz, 1H); 13.08 (s. ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método B): Tiempo de retención Tr (min) = 4.47; [M + H]+ m/z 705; [M + H]- m/z 703 Ejemplo 24: Síntesis del trifluoroacetato del éster 4-trans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-c¡clohexílico del ácido 3-amino-propiónico En un matraz de una sola boca de 50 mi, se disuelven, en 15 mi de diclorometano, 560 mg de éster 4-trans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido 3-terc-butoxicarbonil-amino-propiónico, obtenido en el ejemplo 23. Se enfría la solución obtenida, a 0°C, después se añaden 10 mi de ácido trifluoroacético y se agita a 0°C durante 2 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida. Después se disuelve el residuo en lo mínimo de metanol (1.2 mi), después se precipita por adición lenta de 5 mi de óxido de diisopropilo. Después de 30 minutos de agitación a 0°C, se centrifuga el precipitado formado, se lava 2 veces con 5 mi de óxido de diisopropilo y se seca durante 4 horas en estufa, a vacío, a 50°C, en presencia de pastillas de potasa. Se obtienen asimismo 559 mg de trifluoroacetato del éster 4-trans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido 3-amino-propiónico, en forma de polvo blanco roto, cuyas características son las siguientes: - Espectro R N de 1H (400 MHz, DMSO-d6 + TFA, d ppm): 1.38 - 1.59 (m, 4 H); 1.89 - 2.01 (m, 2 H); 2.03 - 2.14 (m, 2 H); 2.59 - 2.69 (m, 2 H); 2.98 - 3.11 (m, 2 H); 3.44 - 3.57 (m, 1H); 4.73 -4.83 (m, 1H); 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.27 (s. ancho, 1H); 7.52 - 7.63 (m, 3 H); 7.67 - 7.93 (m, 5 H); 7.97 - 8.09 (m, 2 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.73; [M + H]+ m/z 605; [M + H]- m/z 603 Ejemplo 25: Síntesis del trifluoroacetato del éster 4-trans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido aminoacético Se opera como en el ejemplo 24, pero a partir de 400 mg de éster 4-rrans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il) -9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido terc-butoxicarbonilaminoacético, obtenido en el ejemplo 21, en 10 mi de diclorometano y 10 mi de ácido trifluoroacético, durante 1Hora y media a 0°C. Después de tratamiento como en el ejemplo 24, se obtienen 347 mg de trifluoroacetato del éster 4-frans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido aminoacético, en forma de polvo amarillo muy pálido, cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 + TFA, d ppm): 1.37 - 1.63 (m, 4 H); 1.89 - 2.01 (m, 2 H); 2.02 - 2.15 (m, 2H); 3.45 - 3.57 (m, 1H); 3.78 (s, 2 H); 4.82 - 4.94 (m, 1H); 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1H); 6.99 (s, 1H); 7.26 (s. ancho, 1H); 7.49 - 7.62 (m, 3 H); 7.67 -7.92 (m, 5 H); 7.94 - 8.10 (m, 2 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.70; [ + H]+ m/z 591; [M + H]- m/z 589 Ejemplo 26: Síntesis del trifluoroacetato de éster 4-trans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]- fen¡lamino}-ciclohexílico del ácido 2(S)-amino-propiónico Se opera como en el ejemplo 24, pero a partir de 300 mg de éster 4-trans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido 2(S)-terc-butoxicarbonilaminopropiónico, obtenido en el ejemplo 22, en 7.5 mi de diclorometano y 10 mi de ácido trifluoroacético, durante 2 horas, a 0C. Después dé tratamiento como en el ejemplo 24, se obtienen 290 mg de trifluoroacetato del éster 4-trans-{2-carbamoil-5-[4(6-f luoro- 1 H-benzim¡dazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido 2(S)-aminopropiónico, en forma de finos cristales amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); 1.39 - 1.60 (m, 4 H); 1.87 - 1.97 (m, 2 H); 2.00 - 2.10 (m, 2 H); 3.44 - 3.54 (m, 1H); 4.00 - 4.11 (m, 1H); 4.79 - 4.88 (m, 1H); 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.16 - 7.24 (m, 2 H); 7.31 (s. ancho, 1H); 7.41 - 7.69 (m, 7 H); 7.71 - 7.79 (m, 1H); 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.01 (s. ancho, 1H); 8.25 (s. ancho, 3 H); 8.56 (d, J=8.1 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método B): Tiempo de retención Tr (min) = 3.14; [M + H]+ m/z 605; [M + H]- m/z 603 Ejemplo 27: Síntesis de la 2-[(4-frans-hidroxiciclohexil)amino]-4-[4-(5-metoxi iridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzamida.
Etapa 1: A una solución de 0.8 g de 4-trifluorometansulfoniloxicarbazol, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1, en una mezcla de 37 mi de dioxano y 12 mi de agua, se añaden sucesivamente en argón, 0.54 g de ácido (5-metoxipiridin-3-il)borón¡co, 3.3 g de carbonato de cesio y 93 mg de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) complejado con diclorometano (1/1) [PdCI2(dppf) CH2Cl2]. Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 3 horas ¾ media, se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. A continuación se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (75/25 en volumen) para dar 0.7 g de 4-(5-metoxipiridin-3-il)-9H-carbazol en forma de aceite incoloro, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 3.90 (s, 3 H); 6.97 (td, J=7.6. 1.0 Hz, 1 H); 7.07 (dd, J=7.2; 1.1 Hz, 1 H); 7.30 -7.38 (m, 2 H); 7.48 (dd, J=8.1; 7.2 Hz, 1H); 7.52 (d, .7=8.1 Hz, 1H); 7.55 - 7.59 (m, 2 H); 8.39 (d, = 1.9 Hz, 1H); 8.44 (d, =2.9 Hz, 1H); 11.51 (s ancho, 1 H) .
- Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.77; m/z = 275 [ + H] + ; 273 [M-H]- Etapa 2: A una solución de 0.68 g de 4-(5-metoxip¡ridin-3-il) -9H-carbazol en 30 mi de dioxano se añaden sucesivamente en argón, 0.74 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo, 3.07 g de carbonato de cesio, 0.172 g de (9.9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) y 0.055 g de acetato de paladio. Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 2 horas y media, se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (80/20 en volumen), para dar 0.78 g de 2-fluoro-4-[4-(5-metoxipirid¡n-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzonitrilo, en forma de aceite incoloro cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 3.91 (s, 3 H); 7.15 (m, 1H); 7.26 (dd, J=7.1; 1.2 Hz, 1H); 7.33 (d,J=8.1 Hz, 1 H); 7.44 (m, 1H); 7.51 - 7.63 (m, 4 H); 7.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 8.01 (dd, =10.5, 2.0 Hz, 1H); 8.26 (m, 1 H); 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.48 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 4,72; m/z = 394 [ + H] + Etapa 3: A una solución de 0.3 g de 2-fluoro-4-[4-(5-metoxipiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzonitrilo en 3.3 mi de dimetiisulfoxido se añaden sucesivamente 0.316 g de carbonato de potasio y 1.75 g de 4- frans-aminociclohexanol. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C, durante 1Hora, con microondas, después se añaden 7.6 mi de etanol, seguido por 1.51 mi de una solución 1 N de sosa y 1.51 mi de agua oxigenada al 30%. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente, durante 10 minutos, después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa, 2 veces, con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas reunidas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el sólido blanco obtenido por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano , acetonitrilo y metanol (90/5/5 en volumen) para dar 0.2 g de 2-[(4-rrans-hidroxiciclohexil)amino]-4-[4-(5-metoxipiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzamida en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler): 263°C Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.24 (m, 4 H); 1.78 (m, 2 H); 1.99 (m, 2 H); 3.30 (m enmascarado, 1H); 3.48 (m, 1H); 3.91 (s, 3 H); 4.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 6.70 (dd, J=8.4; 2.0 Hz, 1H); 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.09 (m, 1H); 7.19 (dd, =7.1; 1.1 Hz, 1H); 7.26 (m ensanchado, 1H); 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.38 - 7.45 (m, 2 H); 7.48 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H); 7.54 (dd, =8.3; 7.1 Hz, 1H); 7.61 (dd, J=2.9; 1.9 Hz, 1H); 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.97 (m ensanchado, 1H); 8.41 (d, J = -\.9 Hz, 1H); 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1H); 8.48 (d, J=2.9 Hz, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 3,76; m/z = 507 [M + H] + ; 505 [M-H]- Ejemplo 28: Síntesis de la 5-(9-{4-carbamoil-3-[(4-frans-hidroxiciclohexil)amino]fenil}-9H-carbazol-4-il)piridin-2-carboxamida.
Etapa 1: A una solución de 0.8 g de 4-trifluorometansulfoniloxicarbazol, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1, en una mezcla de 37 mi de dioxano y 12 mi de agua, se añaden sucesivamente en argón, 0.72 g de 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1.3.2]dioxaborolan-2-il)-piridina, 3.3 g de carbonato de cesio y 92 mg d dicloruro de 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) complejado con diclorometano (1/1) [PdCI2(dppf).CH2CI2]. Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 4 horas, se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. A continuación se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (85/15 en volumen) para dar 0.24 g de 5-(9H-carbazol-4-il)piridin-2-carbonitrilo, en forma de sólido amarillo, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 6.98 (m, 1H); 7.10 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1 H); 7.28 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.38 (m, 1 H); 7.48 - 7.56 (m, 2 H); 7.63 (d, J=8.2, 1.0 Hz, 1 H); 8.24 (dd, J=8.0. 1.0 Hz, 1H); 8.31 (dd, J=8.0. 2.2 Hz, 1H); 8.99 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1 H); 11.60 (s ancho, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.99; m/z = 270 [M + H] + ; 268 [M-H]- Etapa 2: A una solución de 0.24 g de 5-(9H-carbazol-4-il) piridin-2-carbonitrilo en 10 mi de dioxano, se añaden sucesivamente en argón, 0.267 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo, 1.1 g de carbonato de cesio, 0.06 g de (9.9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) y 0.02 g de acetato de paladio. Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo, durante 3 horas, se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (85/15 en volumen), para dar'^O.2 g de 5-[9-(4-ciano-3-fluorofenil)-9H-carbazol-4-il]piridin-2-carbonitrilo, en forma de sólido blanco roto, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 7.16 (m, 1H); 7.27 - 7.32 (m, 2 H); 7.46 (m, 1H); 7.53 - 7.68 (m, 3 H); 7.78 (dd, J=8.4; 2.0 Hz, 1H); 8.01 (dd, =10.5; 2.0 Hz, 1H); 8.24 -8.30 (m, 2 H); 8.34 (d, =7.9; 2.2 Hz, 1H); 9.01 (dd, J=2.2; 1.0 Hz, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.16; m/z = 389 [M + H] + Etapa 3: A una solución de 0.2 g de 5-fluoro-4-[9-(4-metoxipiridin-3-il)H-carbazol-9-il]-2benzonitrilo en 2.2 mi de dimetilsulfóxido se añaden sucesivamente 0.21 g de carbonato de potasio y 1.2 g de 4- frans-aminociclohexanol. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C, durante 1Hora, con microondas, después se añaden 5.1 mi de etanol, seguido por 1 mi de una solución 1 N de sosa y 1 mi de agua oxigenada al 30%. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente, durante 5 minutos, después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa, 2 veces, con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas reunidas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el sólido blanco roto, obtenido por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano, acetonitrilo y metanol (92/4/4 en volumen) y se recristaliza en etanol, para dar 0.13 g de 5-(9--4-carbamoil-3-[(4-trans-hidroxiciclohexil)amino]f enil}-9H-carbazol-4-il)piridin-2-carboxamida, en forma de sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler) > 260°C Espectro RMN 1H (400 Hz, d en ppm, DMSO-d6): 1.24 (m, 4 H); 1.78 (m, 2 H); 1.99 (m, 2 H); 3.32 (m parcialmente enmascarado, 1H); 3.47 (m, 1H); 4.47 (d, J=4.2 Hz, 1H); 6.70 (dd, J=8.2; 1.9 Hz, 1H); 6.88 (d, =1.9 Hz, 1H); 7.09 (m, 1H); 7.22 (dd, J=7.1; 1.2 Hz, 1 H); 7.26 (m ensanchado, 1 H); 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.39 - 7.46 (m, 2 H); 7.51 (dd, J=8.3; 1,0 Hz, 1H); 7.57 (dd, J=8.3; 7.1 Hz, 1H); 7.73 (s ancho, 1H); 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.96 (m ensanchado, 1H); 8.19 - 8.30 (m, 3 H); 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1H); 8.87 (dd, J=2.1; 1.1 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.81; m/z = 520 [M + H] + Ejemplo 29: Síntesis de la 2-[(4-trans-hidroxiciclohexil)amino]-4-{4-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}benzamida.
Etapa 1: A una solución de 0.8 g de 4-trifluorometansulfoniloxicarbazol, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1, en una mezcla de 37 mi de dioxano y 12 mi de agua, se añaden sucesivamente en argón, 0.54 g de ácido [6-(hidroximetil)piridin-3-iljborónico, 3.3 g de carbonato de cesio y 93 mg de dicloruro de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) complejado con diclorometano (1/1) [PdCI2(dppf)'CH2CI2]. Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 5 horas, se enfría a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Se recoge el residuo a continuación con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo, se trata con negro de carbón, se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (55/45 en volumen), para dar 0.33 g de [5-(9H-carbazol-4-il)piridin-2-il]metanol en forma de aceite incoloro, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, D SO-d6): 4.71 (d, J=5.7 Hz, 2 H); 5.50 (t, =5.7 Hz, 1H); 6.95 (m, 1H); 7.03 (dd, J=7.2; 1.1 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.44 - 7.49 (dd, J=8.1; 7.6 Hz, 1 H); 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.56 (dd, J=8.1; 1.1 Hz, 1H); 7.67 (d ancho, J=8.1, Hz, 1H); 8.02 (dd, J=8.1; 2.4 Hz, 1H); 8.68 (dd, J=2.4; 1.0 Hz, 1H); 11.49 (s ancho, 1H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.54; m/z = 275 [M + H] + ; 273 [M-H]- Etapa 2: A una solución de 0.31 g de [5-(9H-carbazol-4-il)piridin-2-il]metanol en 15 mi de dioxano se añaden sucesivamente en argón, 0.34 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo, 1.4 g de carbonato de cesio, 0.08 g de (9.9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) y 25 mg de acetato de paladio. Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 4 horas, se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (85/15 en volumen), para dar 70 mg de 2-fluoro-4-{4-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}benzonitrilo, en forma de sólido amarillo cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, D SO-d6): 4.73 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 5.53 (t, J=5.6 Hz, 1H); 7.13 (m, 1H); 7.22 (m, 1H); 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.52 - 7.60 (m, 3 H); 7.70 (dd, J=8.0; 1.0 Hz, 1H); 7.78 (dd, J=8.4; 2.0 Hz, 1H); 7.99 - 8.06 (m, 2 H); 8.25 (t, J=8.0 Hz, 1H); 8.70 (dd, J=2.0; 1.0 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.94; m/z = 394 [M + H] + Etapa 3: A una solución de 70 mg de 2-fluoro-4-{4-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}benzonitrilo en 2 mi de dimetilsulfóxido, se añaden sucesivamente 73 mg de carbonato de potasio y 0.4 g de 4-trans-aminociclohexanol. Se calienta la mezcla de reacción, a 90°C, durante 1Hora y cuarto con microondas, después se añaden 1.8 mi de etanol, seguido por 0.35 mi de una solución 1 N de sosa y 0.35 mi de agua oxigenada al 30%. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 40 minutos después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa, 2 verses, con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas reunidas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el sólido blanco roto, obtenido, por cromatografía sobre gel de sílice, eiuyendo con una mezcla de diclorometano, acetonitrilo y metanol (90/5/5 en volumen) y se tritura en diclorometano para dar 0.13 g de 2-[(4-trans-hidroxiciclohexil)amino]-4-{4-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}benzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.25 (m, 4 H); 1.79 (m, 2 H); 1.99 (m, 2 H); 3.33 (m, 1H); 3.47 (m, 1H); 4.47 (d, J=4.4 Hz, 1H); 4.74 (d, J=5.4 Hz, 2 H); 5.53 (t, J=5.4 Hz, 1H); 6.70 (dd, =8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.08 (m, 1H); 7.16 (dd, J=7.2; 1.0 Hz, 1H); 7.26 (m ensanchado, 1H); 7.32 - 7.57 (m, 5 H); 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.96 (m ensanchado, 1H); 8.06 (dd, J = 8.2; 2.3 Hz, 1H); 8.45 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.72 (dd, J=2.3; 0.9 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.67; m/z = 507 [M + H] + ; Ejemplo 30: Síntesis de la 4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-¡Ijbenzamida Etapa 1: Se opera, como en la etapa 3 del ejemplo 2, pero a partir de 100 mg de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol, obtenido en la etapa 2 del ejemplo 2, 32.28 µ? de 3-amino-propanol, 206 mg de carbonato de cesio, 5 mg de acetato de paladio y 14.6 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9.9-dimetil-xanteno, en 10 mi de dioxano, durante 2 horas, a reflujo. Después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 1, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 15 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (50/50 en volumen) y se recoge la segunda fracción eluida, se obtienen 35 mg de [4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzonitrilo, cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención = 5,98 min; Etapa 2: Operando como en la etapa 4 del ejemplo 2, pero a partir de 34 mg del compuesto obtenido en la etapa precedente, 172 µ? de una solución 1 N de hidróxid o de sodio y 0.158 µ? de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, durante 30 min a temperatura ambiente, en 1 mi de etanol y 0.44 mi de dimetilsulfóxido, se obtienen, después de purificación sobre una placa preparativa de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (80/20 en volumen), 11 mg de 4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzamida, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 7.05 (ddd, J=8.0; 6.5; 1.6 Hz, 1H); 7.27 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1H); 7.37 - 7.45 (m, 2 H); 7.49 - 7.54 (m, 2 ?; 7.60 (dd, J=8.3; 7.3 Hz, 1 H); 7.70 - 7.80 (m, 3 H); 7.89 (t, J=8.3 Hz, 1 H); 8.11 - 8.24 (m, 5 H); 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H); 9.17 (d, J=2.2 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.00; m/z = 414 [M + H] + Ejemplo 31: Síntesis de la 2-(3-hidroxipropil)amino-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzamida.
Etapa 1: En un matraz de tres bocas, de 250 mi, en atmósfera de argón, se disuelve 1 g de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol, obtenido en la etapa 2 del ejemplo 2, en 75 mi de dioxano, después se añaden sucesivamente 3.32 g de carbonato de cesio y 1.019 g de 4-bromo-2-fluoro-benzonitrilo. Se desgasifica el medio de reacción burbujeando argón durante 10 minutos, después se añaden sucesivamente 3,3 mg de acetato de paladio y 236 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9.9-dimetilxanteno y se calienta para hacerla hervir a reflujo durante 2 horas en atmósfera de argón. Se filtra el medio de reacción sobre celite, se concentra a presión reducida y se recoge con 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica y se vuelve a extraer la fase acuosa 2 veces con 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se seca¾ sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía por desorción súbita sobre 200 g de sílice, eluyendo con diclorometano. Se obtienen asimismo 1,05 g de 2-fluoro-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzonitrilo, cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 7.08 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.36 (dd, J=6.7; 1.6 Hz, 1H); 7.43 (t, J=8.2 Hz, 1H); 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.59 - 7.67 (m, 2 H); 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.81 (dd, J=8.3; 2.0 Hz, 1H); 7.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 8.04 (dd, J=10.3; 1.7 Hz, 1H); 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.27 (t, J=7.9 Hz, 1H); 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H); 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
Etapa 2: En un matraz de 100 mi, se disuelven 584 mg del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 mi de dimetilformamida después se añaden sucesivamente 424 mg de 3-amino-propanol y 1.562 g de carbonato de potasio. Se calienta a 140°C, durante 2 horas, después se añaden 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo. Se decanta la fase acuosa, después se vuelve a extraer la fase orgánica, 2 veces, con 50 mi de acetato de etilo. Se lavan con agua las fases orgánicas juntas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad a presión reducida. Se purifica el residuo sobre 30 g de gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (50/50 en volumen). Se obtienen asimismo 565 mg de 2-(3-hidroxipropil)amino-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzonitrilo, cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención = 5.52 min; Etapa 3: Operando como en la etapa 4 del ejemplo 2, pero a partir de 565 mg del compuesto obtenido en la etapa precedente, 2.41 mi de una solución 1 N de hidróxido de sodio y 2.22 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, durante 30 minutos a temperatura ambiente, en 15 mi de etanol y 6.2 mi de dimetilsulfóxido, se obtienen, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 70 g de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen), 334 mg de 2-(3-hidroxipropil)am¡no-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzamida, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.74 (quin, J=6.6 Hz, 2 H); 3.20 (c, J=6.6 Hz, 2 H); 3.51 (c, J=6.0 Hz, 2 H); 4.50 (t, J=5.1 Hz, 1H); 6.77 (dd, J = 8.2; 1.8 Hz, 1H); 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.28 (s a., 1H); 7.30 (dd, J=6.6; 1.7 Hz, 1H); 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.54 - 7.62 (m, 2 H); 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.88 (t, J=8.3 Hz, 1H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.99 (s. ancho, 1H); 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.46 (t, J=5.3 Hz, 1H); 8.63 (d, =2.0 Hz, 1H); 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.00; [M + H]+ m/z 487; [M + H]- m/z 485 Ejemplo 32: Síntesis de la 2-(3-hidrox¡butil)amino-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzamida.
Etapa 1: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 31, pero a partir de 150 mg de 2-fluoro-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-iljbenzonitrilo, obtenido en la etapa 2 del ejemplo 31, 129 mg de 3-amino-butan-2-ol y 401 mg de carbonato de potasio, a 140°C durante 1 Horas en 5 mi de dimetilformamida. Después de tratamiento y purificación por cromatografía por desorción súbita, en las condiciones descritas en la etapa 2 del ejemplo 31 , se obtienen 149 mg de 2-(3-hidroxibutil)amino-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzonitrilo, cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención = 5,48 min; Etapa 2: Operando como en la etapa 4 del ejemplo 2, pero a partir de 149 mg del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0.62 mi de una solución 1 N de hidróxido de sodio y 0.568 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, durante 1 Hora, a temperatura ambiente, en 3.7 mi de etanol y 1.57 mi de dimetilsulfóxido, se obtienen, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 10 g de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (97/3 en volumen), 106 mg de 2-(3-hidroxibutil)amino-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-iljbenzamida, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: ·.
- Espectro R N de 1H (400 M Hz, DMSO-d6. d ppm): 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3 H); 1.60 - 1.68 (m, 2 H); 3.16 - 3.24 (m, 2 H); 3.69 -3.77 (m, 1H); 4.50 (d, J=4.6 Hz, 1H); 6.77 (dd, J=8.3; 1.7 Hz, 1H); 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1H); 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.28 (s. ancho, 1H); 7.30 (dd, J=6.4; 1,7 Hz, 1H); 7.40 (t, =8.1 Hz, 1H); 7.49 (d, =8.3 Hz, 1H); 7.55 - 7.62 (m, 2 H); 7.73 (t, J=7.9 Hz, 1H); 7.85 - 7.91 (m, 1H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.97 (s. ancho, 1H); 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.44 (t, J=5.3 Hz, 1H); 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1H); 9.16 (d, J=2. Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.03; [M + H]+ m/z 501; [M + H]- m/z 499 Ejemplo 33: Síntesis de la 2-(3-metoxipropil)amino-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzamida.
Etapa 1: Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 206 mg de 2-fluoro-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzonitrilo, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 31 , 177 mg de 3-metoxipropilamina y '551 mg de carbonato de potasio, a 140°C durante 1 Hora en 7 mi de dimetilformamida. Después de tratamiento como en la etapa 2 del ejemplo 31, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre sílice eluyendo con una f mezcla de acetato de etilo y heptano (70/30 en volumen), se obtienen 190 mg de 2-(3-metoxipropil)amino-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzonitr¡lo, cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención 6.02 min; Etapa 2: Operando como en la etapa 4 del ejemplo 2, pero a partir de 190 mg del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0.787 mi de una solución 1 N de hidróxido de sodio y 0.724 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, durante 1Hora a temperatura ambiente, en 4.8 mi de etanol y 2 mi de dimetilsulfóxido, se obtienen, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 15 g de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y heptano (60/40 en volumen), 113 mg de 2-(3-metoxipropil)amino-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il] benzamida, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.82 (quin, J=6.5 Hz, 2 H); 3.17 - 3.23 (m, 5 H); 3.42 (t, J=6.2 Hz, 2 H); 6.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.30 (dd, J=6.6. 1.5 Hz, 1H); 7.31 (s. ancho, 1H); 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.54 -7.62 (m, 2 H); 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.88 (ddd, J=8.4; 7.0. 1.5 Hz, 1H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.99 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, =7.6 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.48 (t, J=5.4 Hz, 1H); 8.63 (d, =2.0 Hz, 1H); 9.16 (d, J=2,2 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1,12; [M + H]+ m/z 501 Ejemplo 34: Síntesis de la 2-(2-carbamoíletil-amino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il] benzamida.
Etapa 1: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 31, pero a partir de 206 mg de 2-fluoro-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-¡l]benzonitrilo, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 31, 248 mg de clorhidrato de beta-alaninamida, 551 mg de carbonato de potasio y 139 µ? de trietilamina, a 140°C durante 3 horas en 7 mi de dimetilformamida. Después de tratamiento como en la etapa 2 del ejemplo 31, se obtienen 160 mg de una mezcla, utilizada de manera que en la etapa siguiente, que contiene aproximadamente el 40% de 2-(2-carbamoíletil-amino)-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-iljbenzonitrilo, cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención 5.15 min; Etapa 2: Operando como en la etapa 4 del ejemplo 2, pero a partir de 160 mg del compuesto bruto obtenido en la etapa precedente, 0.665 mi de una solución 1 N de hidróxido de sodio y 0.61 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, durante 1Hora a temperatura ambiente, en 4 mi de etanol y 2 mi de dimetilsulfóxido, se obtienen, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 10 g de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (97/3 en volumen), 34 mg de 2-(2-carboxamidoetil)amino-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-¡l]benzamida, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 2.38 (t, J=6.6 Hz, 2 H); 3.37 (c, J=6.4 Hz, 2 H); 6.78 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H); 6.83 (s a., 1H); 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.28 (s a., 1H); 7.30 (dd, J=5.1 , 3.2 Hz, 1 H); 7.37 (s. ancho, 1H); 7.40 (t, J=8.2 Hz, 1H); 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.57 -7.63 (m, 2 H); 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.85 - 7.94 (m, 2 H); 7.97 (s.» ancho, 1H); 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.45 (t, J=5.5 Hz, 1H); 8.63 (d, =2.0 Hz, 1H); 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/ S método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.36; [M + H]+ m/z 500; [M + H]- m/z 498.
Ejemplo 35: Síntesis de la 2(R,S)-(1 -hidroxi-propan-2-il)amino-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-¡l]benzarnida.
En un tubo específico para reactor por microondas de 5 mi, se cargan sucesivamente 300 mg de 2-fluoro-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzon¡trilo, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 31, 1.073 g de Dl-alaninol, 296 mg de carbonato de potasio y 3 mi de dimetilsulfóxido. Se sella el tubo y luego se calienta a 100°C por irradiación de microondas durante 45 minutos. Después de se enfriar a temperatura ambiente, se añaden sucesivamente 7 mi de etanol, 1.357 mi de una solución 1 N de hidróxido de sodio y 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, después se agita 5 minutos a temperatura ambiente. Se vierte el medio de reacción sobre una mezcla de 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Se decanta la fase orgánica y se vuelve a extraer la fase acuosa 2 veces con 25 mi de acetato de etilo. Se lavan con agua las fases orgánicas juntas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a sequedad a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía por desorción súbita sobre 70 g de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen). Se obtienen asimismo 115 mg, en forma de polvo beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.16 (d, J=6.1 Hz, 3 H); 3.34 - 3.56 (m, 3 H); 4.79 (t, J=4.9 Hz, 1H); 6.72 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H); 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.11 - 7.21 (m, 2 H); 7.26 (S. ancho, 1H); 7.44 - 7.47 (m, 2 H); 7.48 - 7.56 (m, 1H); 7.58 - 7.62 (m, 2 H); 7.62 - 7.67 (m, 1H); 7.68 - 7.75 (m, 1H); 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H); 7.95 (s. ancho, 1H); 8.46 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.65 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 13.08 (s. ancho, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.80; [ + H]+ m/z 494; [M + H]- m/z 492 Ejemplo 36: Síntesis de enfriar del éster 4-rrans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-¾H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido (S)-2,6-diamino-hexanoico Etapa 1: En un matraz de 250 mi, en atmósfera de argón, disuelven 534 mg de 4-[4-(6-fluoro- 1 H-benzimidazoI-2-il) H-carbazol-9-il]-2-(4-frans-hidroxi-ciclohexilamino)-benzamida, que se puede obtener como en el ejemplo 1 y 258.5 2.6 mg de N-ferc-butoxicarbonil-beta-alanina en 50 mi de diclorometano y 10 mi de dimetilformamida. Se añaden a continuación 0.349 mi de N,N-diisopropiletilamina, 244.3 mg de 4-dimetilaminopiridina y 656 mg de 0-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametil-urea (TOTU), después se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. Se adicionan entonces de nuevo 258.5 mg de 2,6-bis-N,N'-/erc-butoxicarbonil-lisina, 0.349 mi de N,N-diisopropiletilam¡na, 244,3 mg de 4-dimetilaminopiridina y 656 mg de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N ,? ,?' , N'-tetrametil-urea, después se agita de nuevo durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de tratamiento, purificación por cromatografía por desorción súbita y cristalización, operando como en el ejemplo 16. se obtienen asimismo 725 mg de éster 4-frans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol^-i -carbazol-g-ilj-feni'ljaminol-cicIohexílico del ácido (S)-2,6-bis-ferc-butoxicarbonilamino-hexano¡co, en forma de polvo beige, cuya característica es la siguiente: - Espectro de masas (LC/MS método C): tiempo de retención 5,44 min; Etapa 2: En un matraz de una sola boca de 50 mi, se disuelven 687 mg del compuesto, obtenido en la etapa precedente, en 20 mi de diclorometano. La solución obtenida se enfría a 0°C, después se añaden 10 mi de ácido triflu oroacético y se agita a 0°C durante 30 minutos después a temperatura ambiente durante 1 Hora. El medio de reacción se concentra a presión reducida. Después se recoge el residuo con 5 mi de óxido de diisopropilo. Después de 30 minutos de agitación a 0°C, se centrifuga el precipitado formado, se lava 2 veces con 5 mi de óxido de diisopropilo y se seca durante 4 horas en estufa, a vacío, a 50°C, en presencia de pastillas de potasa. Se obtienen asimismo 559 mg de trifluoroacetato del éster 4-trans-{2-carbamoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido (S)-2,6-diamino-hexanoico, en forma de polvo beige claro, cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.19 -1.60 (m, 8 H); 1.68 - 1.77 (m, 2 H); 1.88 - 1.97 (m, 2 H); 2.01 - 2.10 (m, 2 H); 2.31 (s, 6 H); 2.65 - 2.77 (m, 2 H); 3.43 - 3.48 (m, 1H); 3.91 - 4.00 (m, 1H); 4.80 - 4.91 (m, 1H); 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.31 (s. ancho, 1H); 7.41 - 7.51 (m, 2 H); 7.52 - 7.70 (m, 6 H); 7.76 (s. ancho, 1H); 7.94 (d, J=8.3 Hz>, 1H); 8.02 (s. ancho, 1H); 8.26 (s. ancho, 3 H); 8.58 (s. ancho, 2 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.60; [M + H]+ m/z 662; [M + H]- m/z 660 Ejemplo 37: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[3(R,S)-hidroxi-butilamino)-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio y 1.273 g de 4-amino-butan-2(RS)-ol en 3 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.357 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), 270 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[3(RS)-hidroxi-butilamino]-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro R N de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.08 (d, J=6.1 Hz, 3 H); 1.57 - 1.71 (m, 2 H); 3.13 - 3.24 (m, 2 H); 3.66 -3.77 (m, 1H); 4.49 (d, J=4.2 Hz, 1H); 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.10 - 7.23 (m, 2 H); 7.28 (s. ancho, 1H); 7.41 - 7.79 (m, 7 H); 7.92 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.98 (s a., 1H); 8.44 (s a., 1H); 8.62 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 13.08 (s. ancho, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.81; [M + H]+ m/z 508; [M + H]- m/z 506 Ejemplo 38: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(3-metoxi-propilamino)-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio y 1.273 g de 3-metoxipropilamina en 3 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.357 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de díclorometano y etanol (95/5 en volumen), 285 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(3-metoxi-propilamino)-benzamida, en forma de sólido blanco roto cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.81 (quin, J=6A Hz, 2 H); 3.16 - 3.23 (m, 5 H); 3.41 (t, J=6.2 Hz, 2 H); 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.86 (s, .1H); 7.12 - 7.22 (m, 2 H); 7.30 (s. ancho, 1H); 7.46 (d, =3.9 Hz, 1H); 7.48 - 7.55 (m, 1H); 7.59 - 7.67 (m, 4 H); 7.67 - 7.76 (m, 1H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.99 (s. ancho, 1H); 8.48 (t, J=5.3 Hz, 1H); 8.63 (d, J=7.8 Hz, 1H); 13.08 (s. ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.35; [M + H]+ m/z 508; [M + H]- m/z 506 Ejemplo 39: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4-hidroxi-butan-3(RS)-ilamino)-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio y 1.273 g de 3(RS)-aminopropanol en 3 ml^de dimetilsulfóxido. Después 1.357 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol se añaden al medio de reacción. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 165 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-ii]-2-(4-hidroxi-butan- 3(RS)-ilam¡no)-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.18 (d, J=6.1 Hz, 3 H); 1.54 - 1.79 (m, 2 H); 3.46 - 3.52 (m, 2 H); 3.62 -3.71 (m, 1H); 4.42 (t, J=4.5 Hz, 1H); 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.11 - 7.21 (m, 2 H); 7.28 (s. ancho, 1H); 7.47 (d, =3.9 Hz, 1H); 7.49 - 7.56 (m, 1H); 7.59 - 7.67 (m, 4 H); 7.67 - 7.76 (m, 1H); 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.97 (s. ancho, 1H); 8.43 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.61 (d, J=8.3 Hz, 1H); 13.09 (s. ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.28; [M + H]+ m/z 508; [ + H]- m/z 506 Ejemplo 40: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2(RS)-hidroxi-propilamino)-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-i I] - benzon itri I o , obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio y 1.073 g de 1 -amino-2(RS)-propanol en 3 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.357 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y etanol (95/5 a 90/10 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 180 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2(RS)-hidroxi-propilamino)-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.11 (d, J=6.1 Hz, 3 H); 2.96 - 3.17 (m, 2 H); 3.79 - 3.89 (m, 1H); 4.78 (d, J=4.2 Hz, 1H); 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.88 (s, 1H); 7.10 - 7.22 (m, 2 H); 7.26 (s. ancho, 1H); 7.46 (d, J=3.4 Hz, 1H); 7.47 - 7.56 (m, 1H); 7.57 - 7.67 (m, 4 H); 7.67 - 7.76 (m, 1H); 7.91 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.96 (s. ancho, 1H); 8.55 (t, J=5.1 Hz, 1H); 8.63 (d, .7=8.1 Hz, 1 H); 13.08 (s. ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.80; [M + H]+ m/z 494; [M + H]- m/z 492 Ejemplo 41 : Síntesis de la 2-[1 -hidroxi-butan-3 RS)-ilamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Etapa 1: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 31, pero a partir de 206 mg de 2-fluoro-[4-(quinolein-3-íl) -9H-carbazol-9-i I] benzonitrilo, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 31, 177 mg) de 3(RS)-amino-butan-1 -ol y 551 mg de carbonato de potasio, a 140°C durante 3 horas en 7 mi de dimetilformamida. Después de tratamiento como en la etapa 2 del ejemplo 31, después purificación por cromatografía por desorción súbita eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y heptano (50/50 en volumen), se obtienen 110 mg de 2-[1 -hidroxi-butan-3(RS)-ilamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzonitrilo, cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención 5.46 min; Etapa 2: Operando como en la etapa 4 del ejemplo 2, pero a partir de 110 mg del compuesto bruto obtenido en la etapa precedente, 0.456 mi de una solución 1 N de hidróxido de sodio y 0.419 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, durante 1Hora a temperatura ambiente, en 2.8 mi de etanol y 1.2 mi de dimetilsulfóxido, se obtienen, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 10 g de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y heptano (90/10 en volumen), 33 mg de 2-[1 -hidroxi-butan-3(RS)-ilamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro R N de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3 H); 1.55 - 1.79 (m, 2 H); 3.45 - 3.53 (m, 2 H); 3.62 -3.71 (m, 1H); 4.42 (t, J=4.9 Hz, 1H); 6.74 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H); 6.91 (S, 1H); 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.25 (d, =8.1 Hz, 1H); 7.27 (s. ancho, 1H); 7.30 (dd, J=6.5, 1.6 Hz, 1H); 7.0 (t, =7.6 Hz, 1H); 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.55 - 7.63 (m, 2 H); 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.85 - 7.94 (m, 2 H); 7.98 (s. ancho, 1H); 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.43 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1H); 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.03; [M + H]+ m/z 501; [M + H]- m/z 499 Ejemplo 42: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2-hidroxi-etilamino)-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio y 0.872 g de 2-aminoetanol en 3 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.357 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y etanol (de 95/5 a 90/10 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 180 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2-hidroxi-etilamino)-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 3.18 -3.50 (m, 2 H); 3.60 (s. ancho, 2 H); 4.78 (s. ancho, 1H); 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.09 - 7.23 (m, 2 H); 7.27 (s. ancho, 1H); 7.40 - 7.55 (m, 2 H); 7.57 - 7.78 (m, 5 H); 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.97 (s. ancho, 1H); 8.51 (s, 1H); 8.63 (d, J=7.6 Hz, 1H); 13.09 (s. ancho, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.76; [M + H]+ m/z 480; [M + H]- m/z 478.
Ejemplo 43: Síntesis de la 2-(2-dimetilamino-etilamino)-4-[4-(6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300^ mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio y 1.259 g de N,N-dimetiletilendiamina en 3 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.357 mi de una solución acuosa 1 de hidróxido de sodio, 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y una solución 7 M de amoníaco en metanol (de 95/5 a 90/10 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 200 mg de 2-(2-dimetilamino-etilamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, D SO-d6. d ppm): 2.18 (s, 6 H); 3.15 - 3.22 (m, 2 H); 3.30 (enmascarado., 2 H); 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.10 - 7.21 (m, 2 H); 7.25 (s. ancho, 1H); 7.42 - 7.55 (m, 2 H); 7.57 - 7.77 (m, 5 H); 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H); 7.96 (s. ancho, 1H); 8.42 (s. ancho, 1H); 8.62 (d, J=8.1 Hz, 1H); 13.09 (s. ancho, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.62; [M + H]+ m/z 507; [M + H]- m/z 505 Ejemplo 44: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9Hcarbazol-9-il]-2-(metilcarbamoilmetilamino)-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il) -carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio, 1 g de clorhidrato de N-metilglicina y 820 mg de trietilamina en 3 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.357 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y una solución 7 M de amoníaco en metanol (de 95/5 a 90/10 en volumen), seguido por cristalización en 5 mi de acetato de etilo, 55 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(metilcarbamoilmetilamino)-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro R N de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 2.63 (d, J=4A Hz, 3 H); 3.81 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 6.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 6.84 (dd, =8.3, 1.5 Hz, 1 H); 7.12 - 7.22 (m, 2 H); -J.31 - 7.39 (m, 1 H); 7.42 - 7.50 (m, 3 H); 7.55 - 7.78 (m, 4 H); 7.87 - 7.92 (m, 1H); 7.94 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.01 (s. ancho, 1H); 8.59 (d, =8.1 Hz, 1H); 8.70 (t, J=5.5 Hz, 1H); 13.08 (s. ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.19; [M + H]+ m/z 507; [M + H]- m/z 505 Ejemplo 45: Síntesis de la 2-[2-(1 -oxi-pirrolidin-1 -il)-etilamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzamida.
Etapa 1: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 31, pero a partir de 230 mg de 2-fluoro-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzonitrilo, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 31, 254 mg de N-(2-aminoetil)pirrolidina y 615 mg de carbonato de potasio, a 140°C durante 3 horas en 7 mi de dimetilformamida. Después de tratamiento como en la etapa 2 del ejemplo 31, se obtienen 273 mg de una mezcla que contiene mayoritariamente 2-[2-(pirrolidin-1 -il)-etilamino]-4-[4-(quinolein-3-il) -9H-carbazol-9-il]benzonitrilo, utilizada de manera que en la etapa siguiente, cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención 3.98 min; Etapa 2: Operando como en la etapa 4 del ejemplo 2, pero a partir de 273 mg del compuesto bruto obtenido en la etapa precedente, 1.076 mi de una solución 1 N de hidróxido de sodio y 0.998 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, durante 1Hora a temperatura ambiente, en 2.8 mi de etanol y 1.2 mi de dimetilsulfóxido, se obtienen, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 10 g de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y una solución acuosa 5 M de amoníaco (90/10/1 en volumen), 126 mg de 2-[2-(1 -oxi-pirrolidin- -il)- etilam¡no]-4-[4-(qu¡nolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]benzam¡da, en forma de polvo beige claro cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.76 -1.85 (m, 2 H); 2.07 - 2.17 (m, 2 H); 3.11 - 3.19 (m, 2 H); 3.30 (s. ancho, 2 H); 3.43 (t, J=6.2 Hz, 2 H); 3.78 (c, J=5.8 Hz, 2 H); 6.79 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H); 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.09 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.27 - 7.32 (m, 1H); 7.34 ( s. ancho, 1H); 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.50 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.59 (d, J=3.9 Hz, 2 H); 7.73 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.85 - 7.93 (m, 2 H); 7.99 (s. ancho, 1H); 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 8.70 (t, J=5.7 Hz, 1H); 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.84; [M + H]+ m/z 542; [M + H]- m/z 541 Ejemplo 46: Síntesis de la 2-(2-etoxi-etilamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio y 1.273 g de 2-etoxietilamina en 3 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.357 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y etanol (de 95/5 a 90/10 en volumen), seguido por cristalización en 5 mi de acetato de etilo, 205 mg de 2-(2-etoxi-etilamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3 H); 3.30 - 3.33 (m, 2 H); 3.48 (c, J=6.8 Hz, 2 H); 3.58 (t, J=5.4 Hz, 2 H); 6.76 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H); 6.90 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.11 - 7.21 (m, 2 H); 7.29 (s. ancho, 1H); 7.41 - 7.55 (m, 3 H); 7.56 - 7.81 (m, 4 H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.98 (s. ancho, 1H); 8.55 (t, J=5.4 Hz, 1H); 8.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 13.08 (s. ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.37; [M + H]+ m/z 508; [M + H]- m/z 506 Ejemplo 47: Síntesis de la 2-(2-carbamoil-etilamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-¡l]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il) -carbazol-9-¡l]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio, 1.779 g de clorhidrato de beta-alaninaamida y 1.445 g de trietilamina en 3 mi de dimetiisulfoxido. Después se añaden al medio de reacción 1.357 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y etanol (de 95/5 a 90/10 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 200 mg de 2-(2-carbamoil-etilamino) -4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro R N de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 2.38 (t, J=6.6 Hz, 2 H); 3.36 (c, J=6.3 Hz, 2 H); 6.76 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H); 6.82 (s. ancho, 1H)^6.89 (d, J=1.5 Hz, 1H); 7.12 - 7.22 (m, 2 H); 7.27 (s. ancho, 1H); 7.36 (s. ancho, 1H); 7.43 - 7.54 (m, 3 H); 7.54 -7.81 (m, 4 H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.97 (s. ancho, 1H); 8.44 (t, J=5.5 Hz, 1H); 8.61 (d, J=7.8 Hz, 1H); 13.07 (s. ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.72; [ + H]+ m/z 507; [M + H]- m/z 505, Ejemplo 48: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(furan-2-ílmetil)-amino]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitriio, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio y 1.387 g de furfurilamina en 3 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.357 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (96/4 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 160 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(furan-2-ilmetil)-aminoJ^-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 4.46 (d, J=5.9 Hz, 2 H); 6.29 (d, J=3.2 Hz, 1H); 6.45 - 6.50 (m, 1H); 6.81 (dd, J=B.2, 1.8 Hz, 1H); 7.00 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.11 - 7.22 (m, 2 H); 7.34 - 7.79 (m, 9 H); 7.94 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.03 (s a., 1H); 8.59 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.82 (t, J=5.9 Hz, 1H); 13.07 (s. ancho, 1H); .
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.96; [M + H]+ m/z 516; [M + H]- m/z 514, Ejemplo 49: Síntesis de la 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(4- rrans-hidroxiciclohexil)amino]-benzamida.
Etapa 1: A una solución de 0.41 g de 5-(9H-carbazol-4-il) piridin-2-carbonitrilo obtenido en la etapa 1 del ejemplo 28 en 20 mi de dioxano se añaden sucesivamente en argón, 0.63 g de 4-bromo-2-fluorobenzoato de 2-metilpropan-2-ilo, 1.88 g de carbonato de cesio, 0.11 g de (9.9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(d¡fenilfosfano) y 0.03 g de acetato de paladio. Se caliénta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 4 horas y media, se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice P eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (90/10 en volumen), para dar 0.48 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-fluorobenzoato de 2-metilpropan-2-ilo en forma de aceite marrón claro cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.60 (s, 9 H); 7.15 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.27 (dd, J=6.9. 1.2 Hz, 1H); 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.56 -7.65 (m, 3 H); 7.74 (dd, J=11.4, 1.7 Hz, 1H); 8.13 (t, J=8.3 Hz, 1H); 8.29 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.34 (dd, J=8.1. 2,2 Hz, 1H); 9.02 (d, J=2,2 Hz, 1H) - Espectro de masas (LC/MS; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 5.81; m/z - 464 [M + H] + Etapa 2: A una solución de 0.34 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-fluorobenzoato de 2-metilpropan-2-ilo en 6 mi de dimetilsulfóxido se añaden sucesivamente 0.3 g de carbonato de potasio y 1.68 g de 4-frans-aminociclohexanol. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 2 horas en microondas, después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa 2 veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas juntas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (75/ 25 en volumen), para dar 0.15 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-benzoato de 2-metilpropan-2-ilo, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.20 - 1.35 (m, 4 H); 1.55 - 1.85 (m, 3 H); 1.59 (s, 9 H); 2.01 (m, 1H); 3.30 -3.52 (m, 2 H); 4.50 (d, =4.3 Hz, 1H); 6.75 (dd, =8.5, 2.2 Hz, 1H); 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H); 7.11 (ddd, J=8.2, 6.9. 2.2 Hz, 1H); 7.23 (dd, J=6.9. 2.2 Hz, 1H); 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.40 - 7.48 (m, 2 H); 7.52 - 7.61 (m, 2 H); 7.85 (dd, J=8.2 Hz, 1H); 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H); 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1H); 8.34 (dd, J = 7.9; 2.0 Hz, 1H); 9.02 (d ancho, J=2.0 Hz, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 5.95; m/z = 559 [M + H] + Etapa 3: A una solución de 0.14 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-íl) -9H-carbazol-9-il]-2-[(4-frans-hidroxiciclohexil)amino]benzoato de 2-metilpropan-2-ilo en 5 mi de dioxano se añaden 1.5 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C en microondas durante 1Hora y 50 minutos después se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con éter diisopropílico y se filtra el sólido formado para dar 100 mg de ácido 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(4-frans-hidroxiciclohexil)amino]-benzoico en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, D SO-d6): 1.27 (m, 4 H); 1.79 (m, 2 H); 2.01 (m, 2 H); 3.39 (m, 1H); 3.48 (m, 1H); 4.48 (d, J=4.3 Hz, 1H); 6.72 (d ancho, J=8.3 Hz, 1H); 6.94 (s ancho, 1H); 7.11 (m, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.40 - 7.50 (m, 2 H); 7.53 - 7.61 (m, 2 H); 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.19 (m ensanchado, 1H); 8.29 (d, J=8.2 Hz, 1H); 8.35 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1H); 9.03 (d, J=2.4 Hz, 1H); 12.79 (m ensanchado, 1H) - Espectro de masas (LC/MS; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 4.56; m/z = 503 [M + H] + ; 501 [M + H]- Etapa 4: A una solución de 100 mg de ácido 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(4-írans-hidrox¡ciclohexil)amino]-benzo¡co en 10 mi de N, N-dimetilformamida se añaden sucesivamente 32 mg de hexafluorofosfato de (1H-benzotriazol-1 -iloxi) [tris(dimetilamino)] fosfonio (BOP), 40 mg de hidroxibenxotriazol (HOBT), 21 mg (de cloruro de amonio y 0.13 mi (de diisopropiletilamina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas y media después se diluye con agua destilada y se extrae con acetato de etilo. A continuación se lava la fase orgánica con agua destilada, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, acetonitrilo y metanol (96/2/2 en volumen) y se tritura en éter diisopropílico para dar 35 mg de 4-[4-(6-c¡anopirid¡n-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(4-frans-hidroxiciclo-hexil)amino]-benzamida en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Punto de fusión= -545 - 274 °C (Éter isopropílico) Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.24 (m, 4 H); 1.78 (m, 2 H); 1.98 (m, 2 H); 3.30 (m parcialmente enmascarado, 1H); 3.46 (m, 1H); 4.48 (d, =4.2 Hz, 1H); 6.69 (dd, J=8.6. 1.9 Hz, 1H); 6.88 (d, J¾>1.9 Hz, 1H); 7.11 (m, 1H); 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1H); 7.27 (m ensanchado, 1H); 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.44 (m, 2 H); 7.51 - 7:61 (m, 2 H); 7.90 (d, J=8A Hz, 1H); 7.97 (m ensanchado, 1H); 8.29 (d, J=7.9 Hz, 1H); 8.35 (dd, J=7.9. 2.0 Hz, 1H); 8.45 (d, 7=7.7 Hz, 1 H); 9.03 (s ancho, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.99; m/z = 502 [M + H] + ; 500 [M-H]- Eiemplo 50: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-?)- 9H-carbazol-9-il]-2-[(furan-3-ilmetil)-amino]-benzam¡da.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-f luoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio y 1.387 g de 3-furilmetilamina en 3 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.357 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (96/4 en volumen), seguido por cristalización en 5 mi de acetato de etilo, ¾'20 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-¡l]-2-[(furan-3-ilmet¡l)-amino]-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 4.27 (d, J=5.4 Hz, 2 H); 6.48 (s, 1H); 6.79 (d, J=8.1 Hz, 1H); 6.91 (s, 1H); 7.10 - 7.21 (m, 2 H); 7.29 - 7.76 (m, 10 H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.01 (s. ancho, 1H); 8.59 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.70 (t, J=5,3 Hz, 1H); 13,09 (s. ancho, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.95; m/z = 516 [M + H] + ; 514 [M-H]- Eiemplo 51: Síntesis de la 4-[4-(6-f luoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(2H-pirazol-3-ilmetil)-amino]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio y 1.387 g de 2H-pirazol-3-il-metilamina en 3 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.357 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 2 mi de acetato de etilo, 50 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(2H-pirazol-3-¡lmetil)-amino]-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 4.38 (s. ancho, 2 H); 6.19 (s, 1H); 6.77 (d, J=6.1 Hz, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.11 - 7.22 (m, 2 H); 7.28 - 8.10 (m, 11 H); 8.55 (s, 1H); 8.80 (t, J=5.5 Hz, 1H); 12.63 (s. ancho, 1H); 13.07 (s. ancho, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.78; m/z = 516 [M + H] + ; 514 [M-H]- Eiemplos 52 y 53: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etilamino)-benzamida y de la 2-(2-amino-1 -hidroximetil-etiloxi)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio y 1.301 g de 2-amino-1.3-propanediol en 3 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.357 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se trata el medio de reacción como en la etapa 3 del ejemplo 3, Se purifica el residuo obtenido por HPLC preparativa sobre una columna propano Whelk 01 s (10 µ?, 250 x 4,6 mm) eluyendo con una fase móvil constituida por una mezcla de heptano, etanol/, metanol y trietilamina (30/60/10/0.1 en volumen).
Concentrando la primera fracción eluída (tiempo de retención = 4,19 mi'n), se obtienen 18.1 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2-hidrox¡-1 -hidroximetil-etilamino)-benzamida, ejemplo 52, en forma de merengue blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+TFA, d ppm): 3.39 - 3.45 (m, 1H); 3.49 - 3.58 (m, 4 H); 6.74 (dd, J=8.1. 1.7 Hz, 1H); 7.00 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.23 (ddd, J=8.1. 5,7.2,3 Hz, 1H); 7.51 - 7.59 (m, 3 H); 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.72 - 7.77 (m, 2 H); 7.81 - 7.87 (m, 2 H); 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.01 (dd, J=8.8; 4,4 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 3.22; m/z = 510 [M + H] + ; 508 [M-H]- Concentrando la primera fracción eluída (tiempo de retención = 9.36 min), se obtienen 45,3 mg de 4-[-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etilamino)-4-benzamida, ejemplo 53, en forma de merengue blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.94 (s. ancho, 2 H); 3.06 - 3.17 (m, 1H); 3.39 - 3.50 (m, 2 H); 4.05 (dd , J=10, 5 Hz,1 H); 4,20 (dd , J = 10, 5 Hz,1 H); 4.71 (t, J=5.3 Hz, 1H); 7.08 - 7.26 (m, 2 H); 7.31 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H); 7.36 - 7.44 (m, 2 H); 7.44 - 7.52 (m, 2 H); 7.57 - 7.70 (m, 4 H); 7.79 - 7.90 (m, 1H); 8.12 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.17 (s. -ancho, 1H); 8.65 (dd, J=19.9; 7.9 Hz, 1H); 13.09 (s. ancho, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 2.77; m/z = 510 [M + H]+; 508 [M-H]- Ejemplos 54: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-2-[3(S) - m etoxi-pro pi lamín o] -benza mida Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-ilj-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 3 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio y 1.273 g de 1 -metoxi-2(S)-propilamina en 3 mi de dimetilsulfóxído. Después se añaden al medio de reacción 1.357 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1..313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se trata el medio de reacción como en la etapa 2 del ejemplo 3, Se purifica el residuo obtenido por HPLC preparativa sobre una columna de sílice Chiralpak AD (20 µ?t?, 250 x 4,6 mm) , eluyendo con una mezcla de heptano, etanol y ácido trifluoroacético (80/20/0.1 en volumen). Se obtienen asimismo 155 mg de 4-[4-(6-fiuoro- 1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-2-[3(S)-metoxi-propilaminoj-benzamida, en forma de merengue blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO- 6 + TFA, d ppm): 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3 H); 3.29 (s, 3 H); 3.37 - 3.41 (m, 2 H); 3.68 - 3.78 (m, 1H); 6.76 (dd, J=8.2; 1.8 Hz, 1H); 6.94 (d, J=1.5 Hz, 1H); 7.10 -7.24 (m, 2 H); 7.42 - 7.50 (m, 3 H); 7.57 - 7.68 (m, 4 H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.57 (d, J=7.6 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.93; m/z = 508 [M + H] + ; 506 [M-H]- Ejemplo 55: Síntesis de la clorhidrato de 4-[4-(2-aminopirimdin-5 -i I) -9 H -carbaz ol-9-il]-2-[ (4 -tra ns-b id roxi.cicl oh exil)am i no]- benzami da.
Etapa 1: A una solución de 1.2 g de 2-amino-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)pirimid¡na en 50 mi de diclorometano se añaden sucesivamente 2.72 g (12.4 mmoles) de di-terc-butildicarbonato y 6.6 mg (0.54 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas, se vierte sobre agua destilada, después se extrae en diclorometano. A continuación se lava la fase orgánica con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con éter diisopropílico para dar 1.7 g de [5-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il]imidodicarbonato de bis(2-metilpropan-2-ilo) en forma de sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.32 (s, 12 H); 1.40 (s, 18 H); 8.93 (s, 2 H) - Espectro de masas (IE): m/z = 421 (M + ) Etapa 2: A una solución de 0.96 g de 4-trifluorometansulfoniloxicarbazol, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1. en una mezcla de 36 mi de dioxano y de 12 mi de agua, se añaden sucesivamente en argón, 1.7 g de [5-(4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il]carbamato de 2-metilpropan-2-ilo, 3,72 g de carbonato de cesio y 100 mg de dicloruro de 1.1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), complejado con diclorometano (1/1) [PdCI2(dppf) CH2CI2]. Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 4 horas, se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (85/15 en volumen). Se obtienen 0.56 g de [5-(9H-carbazol-4-il)pirid¡n-2-il]carbamato de 2-metílpropan-2-ilo en forma de sólido blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d&^: 1.46 (s, 18 H); 6.92 (m, 1H); 7.14 (d, J=7.4 Hz, 1H); 7.21 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.49 - 7.57 (m, 2 H); 7.64 (dd, .7=8.1. 1.0 Hz, 1H); 9.11 (s, 2 H); 11.62 (s ancho, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.16; m/z = 461 [M + H] + ; 459 [M-H]- Efapa 3: A una solución de 0.5 g de [5-(9H-carbazol-4-il)pirimidin-2-il]-bis-carbamato de 2-metilpropan-2-ilo en 30 mi de dioxano se añaden sucesivamente en argón, 0.325 g de 4-bromo-2- fluorobenzonítrilo, 1.3 g de carbonato de cesio, 75 mg de (9.9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) y 24 mg de acetato de paladio . Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 6 horas, se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (80/20 en volumen). Se obtienen asimismo 0.51 g de {5-[9-(4-ciano-3-fluorofenil)-9H-carbazol-4-¡l]pirimidin-2-il}-bis-carbamato de 2-metilpropan-2-ilo, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.47 (s, 18 H); 7.10 (m, 1H); 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.34 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H); 7.48 (m, 1H); 7.55 - 7.69 (m, 3 H); 7.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 8.02 (dd, J=10.2, 2.0 Hz, 1H); 8.27 (t, J=8.0 Hz, 1H); 9.15 (s, 2 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.26; m/z = 580 [M + H] + Etapa 4: A una solución de 0.25 g de {{5-[9-(4-c¡ano-3-fluorofenil)-9H-carbazol-4-il]pirimidin-2-il}-bis-carbamato de 2-metilpropan-2-ilo en 6 mi de dimetilsulfóxido se añaden sucesivamente 0.18 g de carbonato de potasio y 1.01 g de 4-trans-aminociclohexanol. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 1Hora y 15 minutos en microondas, después 4.5 mi de etanol se añaden, seguido por 0.86 mi de una solución 1N de sosa y 0.86 mi de agua oxigenada al 30%. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 Hora después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa 2 veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas juntas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentras a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, acetonitrilo y metanol (92/4/4 en volumen). Se obtienen asimismo 0.1 g [5-(9-{4-carbamoil-3-[(4-frans-hidroxiciclohexil)amino]fenil}-9H-carbazol-4-il)pirimidin-2-il]carbamato de 2-metilpropan-2-ilo, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 Hz, d en ppm, DMSO-d6): 1.24 (m, 4 H); 1.52 (s, 9 H); 1.78 (m, 2 H); 1.99 (m, 2 H); 3.30 (m enmascarado, 1H); 3.46 (m, 1H); 4.47 (d, J=4.6 Hz, 1H); 6.69 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.20 (dd, J=7.1. 1.0 Hz, 1H); 7.26 (m ensanchado, 1H); 7.41 - 7.45 (m, 3 H); 7.4 (dd, J=8.6. 1.0 Hz, 1H); 7.55 (dd, J=8.6. 7.1 Hz, 1H); 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1H); 7.95 (m ensanchado, 1H); 8.44 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.86 (s, 2 H); 10.29 (s ancho, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.00; m/z = 593 [ + H] + Etapa 5: A una solución de 0.1 g (0.17 mmol) de [5-(9-{4-carbamoil-3-[(4-frans-hidroxiciclohexil)amino]fenil}-9H-carbazol-4-il)pirimidin-2-il]carbamato de 2-metilpropan-2-ilo en 1.3 mi de dioxano se añaden 0.32 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C en microondas durante 15 minutos, después se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con éter diisopropílico y se filtra el sólido formado para dar 87 mg de clorhidrato de 4-[4-(2-amino-pirimdin-5-il)-9H-carbazol-9-¡l]-2-[(4-frans-hidroxiciclohexil)amino]-benzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.24 (m, 4 H); 1.78 (m, 2 H); 1.98 (m, 2 H); 3.33 (m, 1H); 3.50 (m enmascarado, 1H); 6.68 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H); 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.13 - 7.19 m, 2 H); 7.27 (m ensanchado, 1H); 7.41 - 7.46 (m, 2 H); 7.51 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.96 (m ensanchado, 1H); 8.60 (s, 1H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.73; m/z = 493 [M + H] + Eiemplo 56: Síntesis de la clorhidrato de 4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(3-hidroxipropil)amino]-benzamida.
H Etapa 1: A una solución de 0.25 g de {{5-[9-(4-ciano-3-fluorofenil)-9H-carbazol-4-il]pirimidin-2-il}-bis-carbamato de 2-metilpropan-2-ilo obtenido en la etapa 3 del ejemplo 55 en 6 mi de dimetilsulfóxido se añaden sucesivamente 0.18 g de carbonato de potasio y 0.64 g de 3-amino-1 -propanol. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 1Hora y 15 minutos en microondas, después 4,5 mi de etanol se añaden, seguido por 0.86 mi de una solución 1N de sosa y 0.86 mi de agua oxigenada al 30%. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1Hora después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa, 2 veces, con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas reunidas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, acetonitrilo y metanol (92/4/4 en volumen). Se obtienen asimismo 0.15 g [5-(9-{4-carbamoil-3-[(3-hidroxipropil)amino]fenil}-9H-carbazol-4-il)pirimidin-2-il]-b¡s-carbamato de 2-metilpropan-2-ilo, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.52 (s, 9 H); 1.72 (m, 2 H); 3.18 (m, 2 H); 3.49 (m, 2 H); 4.48 (t, J = 5.1 Hz, 1H); 6.73 (dd, J = 8.4, ¾ 1 Hz, 1H); 6.84 (d, J=2.1 Hz, 1H); 7.14 (m, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.27 (m ensanchado, 1H); 7.39 - 7.58 (m, 5 H); 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.98 (m ensanchado, 1H); 8.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 8.86 (s, 2 H); 10.29 (s ancho, 1H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.11; m/z = 553 [M + H] + Etapa 2: A una solución de 0.15 g de [5-(9-{4-carbamoil-3-[(3-hidroxipropil)amino]fenil}-9H-carbazol-4-il)pirimidin-2-il]-bis-carbamato de 2-metilpropan-2-ilo de 2-metilpropan-2-ilo en 2 mi de dioxano se añaden 0.51 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C en microondas durante 15 minutos después se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con éter diisopropílico y se filtra el sólido formado para dar 130 mg de clorhidrato de 4-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(3-hidroxipropil)amino]-benzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.72 (m, 2 H); 3.18 (t, =6.9 Hz, 2 H); 3.50 (m enmascarado, 2 H); 6.73 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.83 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.11 - 7.20 (m, 2 H); 7.29 (m ensanchado, 1H); 7.38 - 7.56 (m, 4 H); 7.60 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 7.98 (m ensanchado, 1 H); 8.58 (s, 2 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.70; m/z = 453 [M + H] + Ejemplo 57: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 H-imidazoli-4-il)metilamino]-benzamida.
Etapa 1: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 31, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]benzonitrilo, obtenido en la etapa 3 del ejemplo 3, 121.4 mg de clorhidrato de (1 H-imidazol-4-il)metilamina, 789 mg de carbonato de potasio y 289 mg de trietilamina, a 140°C durante 3 horas en 7 mi de dimetilformamida. Después de tratamiento como en la etapa 2 del ejemplo 31, se obtienen 421 mg de una mezcla, utilizada de manera que en la etapa siguiente, que contiene mayoritariamente 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 H-imidazol-4-il)metilamino]-benzontrilo, cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención 3.23 min; Etapa 2: Operando como en la etapa 4 del ejemplo 2, pero a partir de 421 mg del compuesto bruto obtenido en la etapa precedente, 1.816 mi de una solución 1 N de hidróxido de sodio y 1.668 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, durante 10 minutos a temperatura ambiente, en 10 mi de etanol y 4 mi de dimetilsulfóxido, se obtienen, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 15 g de sílice eluyendo con mezclas de diclorometano, metanol y amoníaco 5 M (80/20/1 después 75/25/1 en volumen), 33 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 H-imidazoli-4-il) metilamino]-benzamida, en forma de polvo beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 3.64 (s, 2 H); 7.13 (t, J=10.8 Hz, 1H); 7.19 - 7.25 (m, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.43 -7.89 (m, 14 H); 8.03 (s. ancho, 1H); 8.72 (d, J=8.1 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) - 2.70; m/z = 516 [M + H] + ; m/z = 514 [M-H]- Ejemplo 58: Síntesis de la 3-(4-rrans-hidroxi-ciclohexilamino)- 5-[(4-quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-M]-piridin-2-carboxamida.
Etapa 1: En un matraz de 20 mi se añaden en argón en pequeñas cantidades 60 mg de hidruro de sodio dispersado al 60% en aceite a una mezcla de 500 mg de 4-(quinole¡n-3-il)-9H-carbazol obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 2 y 262 mg de 2-ciano-3,5-difluoropiridina disuelto en 6 mi de dimetilformamida anhidra. Se agita a continuación el medio de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, después se adicionan 262 mg de 2-ciano-3,5-difluoropiridina y 60 mg de hidruro de sodio dispersado a 60% en aceite. Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante una noche en argón, después se vierte sobre de agua destilada que contiene un poco de cloruro de sodio. Se extrae la fase acuosa 2 veces con acetato de etilo, se lavan las fases orgánicas juntas con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (15-40 µ?t?) eluyendo con un gradiente de diclorometano y éter diisopropíiico (de 99/1 a 90/10 en volumen). Se obtienen 483 mg de una mezcla de isómeros de posición que se separa por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 µGt?) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo y heptano (90/10 a 80/20 en volumen). Se obtienen 129 mg de 3-fluoro-5-[(4-quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-2-carbonitrilo, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 7.11 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 7.44 (t, =8.2 Hz, 1H); 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.65 (d, J=7.3 Hz, 1H); 7.70 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.74 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.89 (t, =8.3 Hz, 1H); 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.63 (d, =2.0 Hz, 1H); 8.70 (dd, J=9.8 y 2.0 Hz, 1H); 9.07 (s, 1H); 9.13 (d, J=2.2 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.16; [M + H]+ = 415.
Se obtienen igualmente 251 mg del isómero 5-fluoro-3-[(4-quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-i l]-piridin-2-carbonitrilo.
Etapa 2: En un reactor de microondas de 2 mi, se cargan sucesivamente 127 mg de 3-fluoro-5-4-(-3-fluoroH-benzimidazol-2 -il)-9-carbazol706 4-il-benzonitrilo, obtenido en la etapa "precedente, mi de dimetilsulfóxido, 127 mg de carbonato de potasio y mg de N,N-dietiletilendiamina.1 ,5 Después de 30 segundos de agitación, a temperatura ambiente, se calienta el medio de reacción a 100°C, durante 45 minutos, con agitación. Después de enfriar, se trasvasa a un matraz de 25 mi y se adicionan sucesivamente a temperatura ambiente en argón, 3 mi de etanol, 0.58 mi de sosa 1 N y 0.57 mi de agua oxigenada al 30%. Después de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, se vierte el medio de reacción sobre agua destilada y se extrae la fase acuosa 3 veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice (15-40 m) eluyendo con un gradiente de diclorometano y metanol (de 99/1 a 95/5 en volumen). Después de reunir y evaporar las fracciones interesantes, el sólido en éter de diisopropilo, se filtra, se lava con pentano y se seca a vacío. Se obtienen 81 mg de 3-(4-rrans-hidroxi-ciclohexilamino)-5-[4-quinolein-3-il]-9H-carbazol-9-il]-piridin-2-carboxamida, en forma de sólido blanco roto cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.21 a 1.36 (m, 4 H); 1.75 a 1.84 (m, 2 H); 1.97 a 2.04 (m, 2 H); 3.44 al 3.53 (m, 2 H); 4.51 (s ancho, 1H); 7.05 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1H); 7.39 a 7.47 (m, 2 H); 7.50 a 7.57 (m, 3 H); 7.58 a 7.65 (m, 1H); 7.74 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.89 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.99 (d, =1.7 Hz, 1H); 8.11 a 8.16 (m, 2 H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.62 (d, =1.7 H , 1H); 8.74 (d, J=8.1 Hz, 1H); 9.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.07; [M + H]+ = 528.
Ejemplo 59: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4- (6-f luoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 296 mg de carbonato de potasio y 1.444 g de 4-aminotetrahidropirano en 3 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.357 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.313 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (97/3 en volumen), seguido por cristalización en 2 mi de acetato de etilo, 150 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol 2-il)9-H-carbazol-9-il]-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro R N de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.35 -1.50 (m, 2 H); 1.89 - 1.97 (m, 2 H); 3.36 - 3.46 (m, 2 H); 3.56 - 3.68 (m, 1H); 3.80 (dt, J=11.6. 3.8 Hz, 2 H); 6.73 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H); 6.96 (d, J=^.7 Hz, 1H); 7.10 - 7.23 (m, 2 H); 7.32 (s. ancho, 1H); 7.37 - 7.67 (m, 6 H); 7.67 - 7.78 (m, 1H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.01 (s. ancho, 1H); 8.58 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.66 (d, J=8.3 Hz, 1H); 13,08 (s. ancho, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método C): Tiempo de retención Tr (min) = 3,83; [M + H]+ = 520; [M-H]- = 518.
Ejemplo 60: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(3-metoxi-propoxi)-benzamida.
Etapa 1: En un matraz de 25 mi en atmósfera de argón, se disuelven 1.257 g de 3-metoxi-propanol en 10 mi de dimetilformamida, después se añaden 228.5 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agita 30 minutos a temperatura ambiente después de desgasificar los gases observados. Se añaden entonces 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido en la etapa 3 del ejemplo 3 y se agita de nuevo durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vierte sobre 200 mi de agua y se extrae 3 veces, cada vez con 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se llevan a sequedad a presión reducida. Se agita el residuo obtenido en 2 mi de óxido de diisopropilo, se recogen los cristales formados y se lavan con óxido de diisopropilo. Se obtienen asimismo 300 mg de una mezcla, utilizada de manera que en la etapa siguiente, que contiene muy mayor ¡tari amenté 4 - [4- (6 -flúor o- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(3-metoxi-propoxi)-benzonitrilo, cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención 4.93 min; Etapa 2: Operando como en la etapa 4 del ejemplo 2, pero a partir de 450 mg de compuesto bruto, idéntico al obtenido en la etapa precedente, de 1.742 mi de una solución 1 N de hidróxido de sodio y 1.6686 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, durante 15 minutos a temperatura ambiente, en 9 mi de etanol y 4 mi de dimetilsulfóxido, se obtienen, después de purificación por cristalización en 15 mi de óxido de diisopropilo, 345 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(3-metoxi-propoxi)-benzamida, en forma de polvo beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO- /6. d ppm): 2.00 -2.10 (m, 2 H); 3.24 (s, 3 H); 3.53 (t, J=4.9 Hz, 2 H); 4.26 (t, J=4.8 Hz, 2 H); 7.10 - 7.25 (m, 2 H); 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.43 - 7.56 (m, 3 H); 7.57 - 7.76 (m, 5 H); 7.88 (s. ancho, 1H); 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.66 (d, J=7.6 Hz, 1H); 13.06 ( s. ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método C): Tiempo de retención Tr (min) = 3.82; [M + H]+ = 509; [M-H]- = 507.
Ejemplo 61 : Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(3-hidroxi-3-metil-butilamino)-benzam¡da.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 155,6 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 153,4 mg de carbonato de potasio, 1.033 g de clorhidrato de 4-amino-2-metil-butan-2-ol y 0.749 g de trietilamina en 2 mi de dimetilsulfóxido. Después 0.703 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.681 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanoi se añaden al medio de reacción. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanoi (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 5 mi de acetato de etilo, 185 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benz¡midazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(3-h¡droxi-3-metil-butilamino)-benzamida, en forma de un sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 1.11 (s, 6 H); 1.71 (t, J=7.8 Hz, 2 H); 3.16 - 3.23 (m, 2 H); 4.26 (s, 1H); 6.74 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H); 6.86 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.11 - 7.22 (m, 2 H); 7.29 (s. ancho, 1H); 7.44 - 7.57 (m, 3 H); 7.58 - 7.67 (m, 3 H); 7.68 -7.75 (m, 1H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.98 (s. ancho, 1H); 8.40 (t, J=4,9 Hz, 1H); 8.62 (d, J=8.3 Hz, 1H); 13,08 (s. ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método C): Tiempo de retención Tr (min) = 3.70; [M + H]+ = 522; [M-H]- = 520.
Ejemplo 62: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2-fluoro-etilamino)-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 500 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-¡l]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 493 mg de carbonato de potasio, 1.78 g de clorhidrato de 2-fluoro-etilamina y 1.805 g de trietilamina en 5 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 2.26 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 2.19 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 10 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 1 mi de acetato de etilo, 390 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il) -9H-carbazol-9-il]-2-(2-fluoro-etilamino)-benzamida, en forma de un sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, D M S O - ¿6. d ppm): 3.51 (de, J = 27.9. 5.1 Hz, 2 H); 4.61 (dt, J=47.7.' 4.6 Hz, 2 H); 6.80 (dd, J=8.3, 2,0 Hz, 1H); 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.10 - 7.21 (m, 2 H); 7.35 (s. ancho, 1H); 7.39 (dd, J=8.8. 2,4 Hz, 1H); 7.45 - 7.48 (m, 2 H); 7.57 - 7.66 (m, 3 H); 7.84 (dd, J=8.8. 4,9 Hz, 1H); 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.03 (s. ancho, 1H); 8.58 - 8.70 (m, 2 H); 13.08 (s. ancho, 1H). .
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.87; [M + H]+ = 482; [M-H]- = 480.
Ejemplo 63: Síntesis de la 4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9- il]-2-(4-hidroxi-3(RS)-metil-builamino)-benzamida.
Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 301 mg de carbonato de potasio y 1.50 g de 4-amino-2(RS)-metil-butanol en 3 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.38 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.336 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 5 mi de acetato de etilo, 225 mg de 4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4-hidroxi-3(RS)-metil-builamino)-benzamida, en forma de un sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 0.87 (d, =6.6 Hz, 3 H); 1.31 - 1.43 (m, 1H); 1.58 - 1.68 (m, 1 H); 1.70 - 1.80 (m, 1H); 3.10 - 3.22 (m, 2 H); 3.24 - 3.28 (m, 2 H); 4.44 (t, J=5.4 Hz, 1H); 6.77 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H); 6.88 (d, =1.7 Hz, 1H); 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.28 (s. ancho, 1H); 7.30 (dd, J=5.9. 2.2 Hz, 1H); 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.49 (d, =8.3 Hz, 1H); 7.56 - 7.63 (m, 2 H); 7.73 (t, =7.6 Hz, 1H); 7.88 (t, J=8.3 Hz, 1H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.98 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.43 (t, =5.0 Hz, 1H); 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.07; [M + H]+ - 515; [M-H]- = 513.
Ejemplo 64: Síntesis de la 2-(2-hidroxí-2-ciclopentil-etilamino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Etapa 1: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 31, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 375 mg de 1 -(2-aminoet¡l)ciclopentanol y 803 mg de carbonato de potasio, a 140°C durante 3 horas en 10 mi de dimetilformamida.
Después de tratamiento como en la etapa 2 del ejemplo 31, se obtienen 537 mg de una mezcla que contiene mayoritariamente 2-2- (pirrolidin-2-il)-etilamino-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il] benzonitri lo, utilizada de manera que en la etapa siguiente, cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención 5.87 min; Etapa 2: Operando como en la etapa 4 del ejemplo 2, pero a partir del compuesto bruto obtenido en la etapa precedente, 2.054 mi de una solución 1 N de hidróxido de sodio y 1.89 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, durante 1Hora a temperatura ambiente, en 13.6 mi de etanol y 5.7 mi de dimetilsulfóxido, se obtienen, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 30 g de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (97/3 en volumen), 246 mg de 2-(2-hidroxi-2-ciclopentil-etilamino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzam¡da, en forma de polvo beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.40 -1.71 (m, 8 H); 1.81 - 1.85 (m, 2 H); 3.21 - 3.29 (m, 2 H); 4.14 (s, 1H); 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.88 (d, J= .7 Hz, 1H); 7.03 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.28 (s. ancho, 1H); 7.30 (dd, J=6.4, 2,0 Hz, 1H); 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1H); 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.55 - 7.62 (m, 2 H); 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.86 - 7.91 (m, 1H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.97 (s. ancho, 1H); 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.42 (t, J=5.A Hz, 1H); 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1H); 9.16 (d, J=2A Hz, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.3; m/z = 541 [M + H] + ; m/z = 539 [M-H]- Ejemplo 65: Síntesis de la 2-[2-(4-hidroxi-1 -metil-piperidin-4-il)etilamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Etapa 1: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 31, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 31, 460 mg de 4-(2-aminoetil)-1 -metil-piperidin-4-ol y 803 mg (de carbonato de potasio, a 140°C durante 3 horas en 10 mi de dimetilformamida. Después de tratamiento como en la etapa 2 del ejemplo 31, se obtienen 487 mg de una mezcla, utilizada de manera que en la etapa siguiente, que contiene mayoritariamente 2-[2-(4-hidroxi-1 -metil-piperidin-4-il)etilamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención 3.77 min; Etapa 2: Operando como en la etapa 4 del ejemplo 2, pero a partir del compuesto bruto obtenido en la etapa precedente, 1.768 mi de una solución 1 N de hidróxido de sodio y 1.625 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, durante 1Hora a temperatura ambiente, en 11.7 mi de etanol y 4.9 mi de dimetilsulfóxido, se obtienen, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 25 g dé sílice eluyendo con mezclas de diclorometano y amoníaco 7 M en metanol (96/4 después 90/10 después 80/20 en volumen), 130 mg de 2-[2-(4-h¡droxi-1 -metil-píperidin-4-il)etilamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.44 -1.52 (m, 4 H); 1.67 - 1.75 (m, 2 H); 2.10 (s, 3 H); 2.17 - 2.25 (m, 2 H); 2.28 - 2.36 (m, 2 H); 3.18 - 3.26 (m, 2 H); 4.11 (s, 1H); 6.76 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.02 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.28 (s. ancho, 1H); 7.30 (dd, J=6.5, 1.6 Hz, 1H); 7.40 (t, J=8.2 Hz, 1H); 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.54 - 7.63 (m, 2 H); 7.73 (t, '4=8 Hz, 1H); 7.85 - 7.91 (m, 1H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.98 (s. ancho, 1H); 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.38 (t, =5.1 Hz, 1H); 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1H); 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.81; m/z = 570 [M + H] + ; m/z = 568 [M-H]- Ejemplo 66: Síntesis de la 2-[(3-hidroxipropil)amino]-4-[4-(5-metoxipiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
A una solución de 0.81 g de 2-fluoro-4-[4-(5-metoxipiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo obtenido en la etapa 2 del ejemplo 27 en 7 mi de dimetilsulfóxido se añaden sucesivamente 0.85 g de carbonato de potasio y 3,14 mi de 3-amino-1 -propanol. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 1Hora y 20 minutos en microondas, después se añaden 20.9 mi de etanol, seguido por 4 mi de una solución 1 N de sosa y 4 mi de agua oxigenada al 30%. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa 2 veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas juntas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentras a presión reducida. Se purifica el sólido blanco obtenido por trituración con éter diisopropílico para dar 0.45 g de 2-[(3-hidroxipropil)amino]-4-[4-(5-metoxipiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler): 198°C Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.73 (m, 2 H); 3.19 (m, 2 H); 3,50 (m, 2 H); 3.91 (s, 3 H); 4.48 (t, J=5.3 Hz, 1H); 6.74 (dd, =8.4, 2.0 Hz, 1 H) ; 6.84 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.09 (m, 1H); 7.19 (m, 1H); 7.28 (m ensanchado, 1H); 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.41 (m, 1H); 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.49 - 7.57 (m, 2 H); 7.61 (dd, J=2,9. 1.9 Hz, 1H); 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.98 (m ensanchado, 1H); 8.41 (d, J=1.9 Hz, 1H); 8.44 (t, J=5.3 Hz, 1H); 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.84; m/z = 467 [M+H] + Ejemplo 67: Síntesis de la 4-{4-[5-(benziloxi)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}-2-[(4-trans-hidroxiciclohexil)amino]-benzamida.
Etapa 1: A una solución de 2 mi de triisopropilborato en una mezcla de 12 mi de tolueno y de 3 mi de tetrahidrofurano se añaden 1.91 g de 3-bromo-5-benziloxi-piridina en argón. Se enfría la solución a -70°C después se añaden gota a gota 5.42 mi de n-butillitio (1.6 N en hexano). Se agita la mezcla de reacción durante 3 nocas, remonté a -20°C y se añaden gota a gota 7.23 mi de ácido clorhídrico 2 N. Se deja que la mezcla de reacción suba a temperatura ambiente y se vierte sobre agua destilada. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, después se lava la fase orgánica con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida para dar 0.21 g de ácido [5-(benziloxi)piridin-3-il]borónico en forma de polvo blanco, (Adapté de Wenjie li y col. An Improved Protocol for te Preparation of 3-piridil- and Some Arilboronic Acids J. Org. Chem., (2002), 67(15), 5394 -5397) cuyas características son las siguientes: - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.44; m/z = 230 [ + H] + ; 228 [ + H]- Etapa 2: A una solución de 1.57 g de 4-trifluorometansulfoniloxicarbazol, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1, en una mezcla de 71 mi de dioxano y de 24 mi de agua, se añaden sucesivamente en argón, 1.63 g de ácido [5-(benziloxi)piridin-3-iljborónico, 6,4 g de carbonato de cesio y 0.182 g de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) complejado con diclorometano (1/1) [PdCI2(dppf) CH2CI2]. Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 5 horas, se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. A continuación se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo (80/20 en volumen) para dar 1.4 g de 4-[5-(benziloxi)piridin-3-il]-9H-carbazol en forma de un aceite amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 5.27 (s, 2 H); 6.94 (m, 1H); 7.05 (dd, J=7.3, 1.1 Hz, 1H); 7.28 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.31 - 7.53 (m, 8 H); 7.56 (dd, J=8.1. 1.1 Hz, 1H); 7.66 (dd, J=3.0. 1.9 Hz, 1H); 8.39 (d, J=1.9 Hz, 1H); 8.50 (d, J=3.0 Hz, 1H); 11.51 (s ancho, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.05; m/z = 351 [M + H] + Etapa 3: A una solución de 1.27 g de 4-[5-(benziloxi)piridin-3- il]-9H-carbazol en 100 mi de dioxano se añaden sucesivamente en argón, 1.08 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo, 4,48 g de carbonato de cesio, 0.25 g de (9.9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) y 0.08 g de acetato de paladio . Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 2 horas y media, se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (80/20 en volumen), para dar 1.1 g de 4-{4-[5-(benziloxi)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}-2-fluorobenzonitrilo, en forma de aceite incoloro cuyas características son las siguientes: Espectro R N de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 5.29 (s, 2 H); 7.12 (m, 1H); 7.24 (dd, J = 7.0. 1.3 Hz, 1H); 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.32 - 7.62 (m, 9 H); 7.68 (dd, J = 2,9. 1.9 Hz, 1H); 7.78 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H); 8.01 (dd, =10.4, 2.1 Hz, 1H); 8.25 (m, 1 H); 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 8.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.22; m/z = 470 [M+HJ + Etapa 4: A una solución de 0.55 g de 4-{4-[5-(benziloxi)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}-2-fluorobenzonitrilo en 6 mi de dimetiisulfóxido se añaden sucesivamente 0.47 g de carbonato de potasio y 2.6 g (22 mmol) de 4-rrans-aminociclohexanol. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 1Hora y 20 minutos en microondas, después 11.5 mi de etanol se añaden, seguido por 2.2 mi de una solución 1N de sosa y 2.2 mi de agua oxigenada al 30%.
Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1Hora después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa, 2 veces, con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas reunidas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el sólido blanco obtenido por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (97/3), para dar 0.3 g de 4-{4-[5-(benziloxi)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}-2-[(4-íra s-hidroxiciclohexil)-aminoj-benzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.24 (m, 4 H); 1.78 (m, 2 H); 1.99 (m, 2 H); 3.33 (m parcialmente enmascarado, 1H); 3.47 (m, 1H); 4.47 (d, =4.3 Hz, 1H); 5.29 (s, 2 H); 6.69 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H); 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.06 (m, 1H); 7.17 (dd, J=7.2, 1.1 Hz, 1H); 7.30 - 7.58 (m, 11 H); 7.69 (dd, J=2.9. 1.9 Hz, 1H); 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H); 7.96 (m ensanchado, 1H); 8.41 (d, J=1.9 Hz, 1H); 8.45 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.55 (d, J=2.9 Hz, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.06; m/z = 583 [ + HJ + Ejemplo 68: Síntesis de la 4-{4-[5-(benziloxi)piridin-3-¡l]-9H-carbazol-9-il}-2-[(3-hidroxipropil)amino]-benzamida.
A una solución de 0.55 g de 4-{4-[5-(benziloxi)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}-2-fluorobenzonitrilo obtenido en la etapa 3 del ejemplo 67 en 6 mi de dimetilsulfóxido se añaden sucesivamente 0.47 g de carbonato de potasio y 1.7 g de 3-amino-1 -propanol. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 1Hora 20 minutos en microondas, después 11.5 mi de etanol se añaden, seguido por 2.2 mi de una solución 1N de sosa y 2.2 mi de agua oxigenada al 30%. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1Hora después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa 2 veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas juntas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida y se tritura el residuo con diclorometano y éter diisopropílico para dar 0.29 g de 4-{4-[5-(benziloxi)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}-2-[(3-hidroxipropil)amino]-benzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler): 168°C Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.73 (m, 2 H); 3.19 (m, 2 H); 3.50 (m, 2 H); 4.48 (t, J=5.2 Hz, 1H); 5.29 (s, 2 H); 6.74 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H); 6.84 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.06 (m, 1H); 7.17 (m, 1H); 7.20 -7.57 (m, 11 H); 7.70 (dd, J=2.9. 1.8 Hz, 1H); 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H); 7.96 (m ensanchado, 1H); 8.41 (d, =1.8 Hz, 1H); 8.44 (t, J=5.4 Hz, 1H); 8.54 (d, =2.9 Hz, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (mín) = 1.05; m/z = 543 [M + H] + ; 541 [M-H]- Eiemplo 69: Síntesis de la 2-[(3-hidroxipropil)amino]-4-{4-[6-(trifluorometil)piridin-3-¡l]-9H-carbazol-9-il}-benzamida.
Etapa 1: A una solución de 1.1 g de 4-trifluorometano-sulfoniloxicarbazol, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 1, en una mezcla de 50 mi de dioxano y de 17 mi de agua, se añaden sucesivamente en argón, 0.96 g de ácido [2-trifluorometilpiridin-5-il]borónico, 4.55 g de carbonato de cesio y 0.13 g de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosf¡no)ferroceno paladio (II) complejado con diclorometano (1/1) [PdCI2(dppf).CH2CI2]. Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 5 horas, se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. A continuación se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (85/15 en volumen) para dar 0.54 g de 4-[6-(trifluorometil) piridin-3-il]-9H-carbazol , en forma de un aceite amarillo pálido, cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 6.98 (d, J=7.1 Hz, 1H); 7.11 (dd, =7.1. 1.0 Hz, 1H); 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H); 7.49 - 7.57 (m, 2 H); 7.63 (dd, J = 8.1. 1.0 Hz, 1H); 8.12 (d, =7.8 Hz, 1H); 8.34 (dd, J=8.1. 1.7 Hz, 1H); 9.0O (d, J=2.0 Hz, 1H); 11.59 (s. ancho 1H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.11; m/z = 313 [M + H] + ; 311 [M-H]- Etapa 2: A una solución de 0.54 g de 4-[6-(trifluorometil)piridin-3.-il]-9H-carbazol en 50 mi de dioxano se añaden sucesivamente en argón, 0.52 g de 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo, 2.14 g de carbonato de cesío, 0.12 g de (9.9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)b¡s(difenilfosfano) y 39 mg de acetato de paladio . Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 6 horas, se enfría a temperatura ambiente, se filtra sobre celite y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (96/4 en volumen) para dar 0.37 g de 2-fluoro-4-{4-[6-(trifluorometil) piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}-benzonitrilo, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS: método B): Tiempo de retención Tr (min) = 5.44; m/z = 432 [M + H] + Etapa 3: A una solución de 0.18 g de 2-fluoro-4-{4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}-benzonitrilo en 2 mi de dimetiisulfoxido se añaden sucesivamente 0.Í7 g de carbonato de potasio y 0.64 mi, de 3-amino-1 -propanol. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante IHora y 20 minutos en microondas, después 4.2 mi de etanol se añaden, seguido por 0.8 mi de una solución 1N de sosa y 0.8 mi de agua oxigenada al 30%. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa 2 veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas juntas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentras a presión reducida. Se purifica el sólido blanco obtenido por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, acetonitrilo y metanol (96/2/2 en volumen) para dar 24 mg de 2-[(3-hidroxipropil)amino]-4-{4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}-benzamida en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Punto de fusión (Kofler): 180°C Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.73 (quin, J=6.5 Hz, 2 H); 3.15 - 3.22 (m, 2 H); 3.50 (d, J=6.1 Hz, 2 H); 4.48 (t, =5.1 Hz, 1H); 6.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.07 - 7.13 (m, ??) 7.24 (dd, J=5.3, 3.1 Hz, 1H); 7.25 (s. ancho, 1H); 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.39 - 7.50 (m, 2 H); 7.56 - 7.59 (m, 2 H); 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.97 (s. ancho, 1H); 8.15 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.38 (dd, J=7.9. 1.8 Hz, 1H); 8.45 (t, J = 5.0 Hz, 1H); 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.09; m/z = 505 [M + H] + ; 503 [M + H]- Ejemplo 70: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(4-hidrox¡-1 - metil-piperidin-4-il)etilamino]- benzamida.
Etapa 1: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 31. pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-9-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitr¡lo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 452 mg de 4-(2-aminoetil)-1 -metil-piperidin-4-ol y 789 mgde carbonato de potasio, a 140°C durante 3 horas en 10 mi de dimetilformamida. Después de tratamiento como en la etapa 2 del ejemplo 31, se obtienen 527 mg de una mezcla, utilizada de manera que en la etapa siguiente, que contiene mayoritariamente 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(4-hidroxi-1 -metil-piperidin-4-il)etilamino]-benzonitrilo, cuya característica es la siguiente: p - LC/MS (método C): tiempo de retención 3.41 min; Etapa 2: Operando como en la etapa 4 del ejemplo 2, pero a partir del compuesto bruto obtenido en la etapa precedente, 1.886 mi. de una solución 1 N de hidróxido de sodio y 1.733 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, durante 1Hora a temperatura ambiente, en 13.3 mi de etanol y 5.6 mi de dimetilsulfóxido, se obtienen, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 25 g de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoníaco 7 M en metanol (90/10 en volumen), 80 mg de 4-[4-(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(4-hidroxi-1-metil-piperidin-4-il)etilamino]-benzamida, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 1.43 -1.52 (m, 4 H); 1.70 (t, J=7.8 Hz, 2 H); 2.10 (s, 3 H); 2.16 - 2.26 (m, 2 H); 2.28 - 2.37 (m, 2 H); 3.18 - 3.25 (m, 2 H); 4.11 (s, 1H); 6.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.87 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.09 - 7.22 (m, 2 H); 7.24 - 7.44 (m, 1H); 7.46 (d, J=3.9 Hz, 2 H); 7.57 - 7.68 (m, 4 H); 7.78 -8.02 (m, 2 H); 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.38 (t, J=5,1 Hz, 1H); 8.63 (s. ancho, 1H); 13.08 (s. ancho, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 2.92; m/z = 577 [M + H] + ; m/z = 575 [M-H]-.
Ejemplo 71 : Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(mg de) etilamino]-benzamida.
Etapa 1: Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 31 , pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-9-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 92.5 mg de 1 -(2-aminoetil)ciclopentanol y 789 mg de carbonato de potasio, a 140°C durante 3 horas en 10 mi de dimetilformamida. Después de tratamiento como en la etapa 2 del ejemplo 31. se obtienen 581 mg de una mezcla, utilizada de manera que en la etapa siguiente, que contiene mayoritariamente 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(1 -hidroxi-ciclopentil)etilamino]-benzonitrilo, cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención 4.82 min; Etapa 2: Operando como en la etapa 4 del ejemplo 2, pero a partir del compuesto bruto obtenido en la etapa precedente, 2.12 mi de una solución 1 N de hidróxido de sodio y 1.95 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, durante 1Hora a temperatura ambiente, en 15 mi de etanol y 6.3 mi de dimetilsulfóxido, se obtienen, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 25 g de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (94/6 en volumen), 112 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(1 -hidroxi-ciclopentil)etilamino]-benzamida, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6. d ppm): 1.39 -1.70 (m, 8 H); 1.82 (t, J=7.6 Hz, 2 H); 3.20 - 3.28 (m, 2 H); 4.12 (s, 1H); 6.74 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.10 - 7.22 (m, 2 H); 7.23 - 7.42 (m, 1H); 7.46 (d, J=3.4 Hz, 2 H); 7.57 - 7.67 (m, 4 H); 7.83 (s. ancho, 1H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.96 (s. ancho, 1H); 8.42 (t, J=5,3 Hz, 1H); 8.62 (s. ancho, 1H); 13.08 (s. ancho, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 3.96; m/z = 548 [M + H] + ; m/z = 546 [M-H]-.
Ejemplo 72: Síntesis de la 2-(3-hidroxi-3-metil-builamino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 3, pero a partir de 153 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 153.4 mg de carbonato de potasio, 1.033 g de 5-amino-pentan-2-ol y 0.749 g de trietilamina en 2 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 0.703 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.681 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 5 mi de acetato de etilo, 165 mg de 2-(3-hidroxi-3-metil-builamino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de un sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1 H (400 MHz, DMSO-CÍ6. d ppm): 1.11 (s, 6 H); 1.66 - 1.77 (m, 2 H); 3.16 - 3.25 (m, 2 H); 4.28 (s, 1H); 6.76 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 6.88 (s, 1 H)¡ 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1 H); 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H); 7.28 (s. ancho, 1H); 7.30 (d, J=5.6 Hz, 1 H); 7.37 - 7.43 (m, 1H); 7.49 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.55 - 7.62 (m, 2 H); 7.73 (t, -7.1 Hz, 1 H); 7.85 - 7.94 (m, 2 H); 7.97 (s. ancho, 1 H); 8.14 (d, =8.8 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.39 (t, =4.4 Hz, 1 H); 8.63 (s, 1H); 9.16 (s, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.06; m/z = 515 [M + H] + ; m/z = 513 [M-H]-.
Ejemplo 73: Síntesis de la 2-[(4-frafls-hidrox¡ciclohexil)am¡no]-4-[4-(5-hidroxipiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
OH A una suspensión de 5.2 mg de paladio al 10% sobre carbono en 5 mi de metanol se añaden sucesivamente 0.19 g de 4-{4-[5-(benziloxi)pirid¡n-3-il]-9H-carbazol-9-il}-2-[(4-rraA7S-hidroxiciclohexil)-amino]-benzamida obtenido en la etapa 4 del ejemplo 67 y 0.16 g de formiato de amonio. Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 2 horas después se filtra sobre celite y se lava con metanol. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen) para dar 94 mg de 2 -[(4- trans-b id roxici el ohexil)am i no] -4- [4- (5-h id roxipiridin -3 -i I)-9H-carbazol-9-il]-benzamida en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, D SO-d6): 1.15 - 1.32 (m, 4 H); 1.78 (s a., 2 H); 1.99 (s. ancho, 2 H); 3.33 (s. ancho, 1 H); 3.47 (s. ancho, 1H); 4.47 (d, J=3.9 Hz, 1H); 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.89 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.09 (ddd, J=8.1. 5.7. 2.6 Hz, 1H); 7.14 (d, J=7.1 Hz, 1H); 7.26 (s. ancho, 1H); 7.33 - 7.55 (m, 6 H); 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.96 (s. ancho, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.30 (d, J=2.2 Hz, 1H); 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1H); 10.41 (s. ancho, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 3.06; m/z = 493 [M + H] + ; 491 [M + H]- Ejemplo 74: Síntesis de la 2-[(4-fra/is-h¡droxiciclohexil)amino]-4-{4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}benzamida.
OH A una solución de 0.18 g de 2-fluoro-4-{4-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}benzonitrilo obtenido en la etapa 2 del ejemplo 69 en 2 mi de dimetilsulfóxido se añaden $ sucesivamente 0.17 g de carbonato de potasio y 0.96 g de 4-trans-aminociclohexanol. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 1Hora y 20 minutos en microondas, después 4.2 mi de etanol se añaden, seguido por 0.8 mi de una solución 1N de sosa y 0.8 mi de agua oxigenada al 30%. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa 2 veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas juntas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentras a presión reducida. Se purifica el sólido blanco obtenido por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, acetonitrilo y metanol (95/2,5/2,5 en volumen) para dar 21 mg de 2-[(4-frans-hidroxiciclohexil)amino]-4-{4-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}benzamida en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.17 - 1.32 (m, 4 H); 1.78 (s. ancho, 2 H); 1.99 (s a., 2 H); 3.32 (s. ancho, 1H); 3.47 (s a., 1H); 4.47 (d, J=4.4 Hz, 1H); 6.70 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.89 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.11 (ddd, J=8.1, 4.9. 3.2 Hz, 1H); 7.24 (dd, J=1A. 1.2 Hz, 1H); 7.27 (s. ancho, 1H); 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.42 - 7.46 (m, 2 H); 7.50 - 7.62 (m, 2 H); 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.97 (s. ancho, 1H); 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.38 (dd, J=7.9. 1.8 Hz, 1H); 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1H); 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H) Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.10; m/z = 545 [M + H] + ; 543 [M + H]- Ejemplo 75: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzirr idazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(3-fluoro-propilamino)-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 200 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 197.3 mg (de carbonato de potasio, 1.081 g de clorhidrato de 3-fluoro-propilamina y 0.963 g de trietilamina en 2 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 0.904 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.875 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 2 mi de acetato de etilo, 175 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-2-(3-fluoro-propilamino)-benzamida, en forma de un sólido blanco roto cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.92; m/z = 496 [M + H] + ; m/z = 494 [M-H]-.
Ejemplo 76: Síntesis de la 2-(3-fluoro-propilamino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]- benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 196.8 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 197.3 mg de carbonato de potasio, 1.081 g de clorhidrato de 3-fluoro-propilamina y 0.963 g de trietilamina en 2 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 0.904 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.875 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 1 mi de acetato de etilo, 185 mg de 2-(3-fluoro-propilamino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-¡l]-benzamida, en forma de un sólido blanco roto cuyas características son las siguientes: - Espectro R N de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.88 - 2.07 (m, 2 H); 3.23 - 3.35 (m, 2 H); 4.55 (dt, =47.4, 5.9 Hz, 2 H); 6.79 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1H); 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.30 (dd, J=6.6. 1.7 Hz, 1H); 7.33 (s a., 1H); 7.40 (t, J=8.2 Hz, 1H)¡ 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.54 - 7.62 (m, 2 H); 7.73 (ddd, J=8.1. 7.0. 1.1 Hz, 1H); 7.88 (ddd, J=8.4, 6.9. 1.3 Hz, 1H); 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.00 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.52 (t, J=5.6 Hz, 1H); 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.12; m/z = 489 [M + H] + ; m/z = 487 [M-H]-.
Ejemplo 77: Síntesis de la 2-(2-fluoro-etilamino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]- benzamida.
Se opera como en la etapa 2 del ejemplo 3, pero a partir de 196.8 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 197.3 mg de carbonato de potasio, 0.948 g de clorhidrato de 2-fluoro-etilamina y 0.963 g de trietilamina en 2 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 0.904 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.875 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 1 mi de acetato de etilo, 165 mg de 2-(2-fluoro-etilamino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]- benzamida, en forma de un sólido blanco roto cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 3.52 (de, =27.9. 5.1 Hz, 2 H); 4.61 (dt, J=47.7. 4.6 Hz, 2 H); 6.82 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.99 (d, 7=1.7 Hz, 1H); 7.02 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.30 (dd, J=5.9. 2.2 Hz, 1H); 7.35 (s. ancho, 1H); 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1H); 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.54 - 7.64 (m, 2 H); 7.73 (t, J=7.1 Hz, 1H); 7.88 (ddd, J=8.4, 7.0. 1.5 Hz, 1H); 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.03 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.67 (t, J=5.6 Hz, 1H); 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1H).
Ejemplo 78: Obtención de una bibliografía de [4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-arilcarboxamidas - aplicación a la síntesis de la 5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-2-amida. una bibliografía de 40 derivados de tipo [4-(quinolein-3-il) carbazol-9-il]-arilcarboxamidas diversos se pueden preparar de acuerdo con el esquema a continuación, y operando de acuerdo c'bn el siguiente modo de operación: Etapa 1: En un matraz de 250 mi en atmósfera de argón, se agitan 800 mg de hidruro de sodio, a 60% en aceite, en 10 mi de heptano durante 5 minutos, después se deja decantar 15 minutos. Se elimina el sobrenadante con la pipeta. Se añaden entonces 80 mi de dimetilformamida anhidro, después, en porciones de 30 minutos, 2.944 g de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol , obtenido en la etapa 1 del ejemplo 2. Se agita el medio de reacción hasta el cese de desgasificación de gas de hidrógeno. Se reparte la solución obtenida en 40 mezclas idénticas de 2 mi, que se transfieren cada una en un tubo reactor de 5 mi. En cada tubo, se añaden, en atmósfera de argón, 0.25 mmoles de flúor de arilo diferente. Los tubos reactores se cierran con ayuda de un septo, después se calienta noche a 60°C. Se añaden a continuación 0.1 mi de ácido trifluoroacético en cada tubo reactor. Se extraen 40 medios de reacción, en paralelo, por adición de 20 mi de acetato de etilo, lavar con 10 mi de una solución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre un cartucho de sulfato de magnesio y evaporación a sequedad a presión reducida. Los 40 residuos asimismo obtenidos se purifican por cromatografía supercritica en paralelo, para dar 40 [4-(qu¡nolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-arilnitrilos, utilizados en la etapa 2.
Etapa 2: Los 40 arilnitrilos, obtenidos en la etapa 1, se transfieren a 40 tubos reactores de 5 mi donde se disuelven en 3 mi de una mezcla de etanol y dimetilsulfóxido (2/1 en volumen). Se añaden entonces en cada tubo reactor de 0.25 mkde una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio y 0.5 mi de una solución acuosa al 30-35% de peróxido de hidrógeno. Después de 1Hora de agitación a temperatura ambiente, se extraen 40 medios de reacción en paralelo por adición de 20 mi de acetato de etilo, lavar con 10 mi de una solución acuosa al 10% de cloruro de sodio, se seca sobre un cartucho de sulfato de magnesio y evaporación a sequedad a presión reducida. Se obtienen asimismo 40 [4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-arilcarboxamidas.
Se prepara el ejemplo 78 de acuerdo con la bibliografía y se obtienen asimismo 37.2 mg de 5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-2-amida, ejemplo le 78, en forma de polvo beige claro cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (DMSO, 500 MHz, d ppm): 9.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.02 (m, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 8.7. 1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 8.7. 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, 8.1 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.36 (dm, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H).
Ejemplo 79: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-?)-9H-carbazol-9-¡l]-2-[2-( iridin-2-il)etilamino]-benzam¡da.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de v. 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitr¡lo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 247.6 mg de carbonato de potasio y 1.454 g de 2-(2-aminoet¡l)piridina en 2,5 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.131 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.094 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 6 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y etanol (de 96/4 a 94/6 en volumen), seguido por cristalización en 5 mi de óxido de diisopropilo, 261 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(piridin-2-il)etilamino]-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.27 (diclorometano/etanol 95/5).
- Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 3.05 (t, J = 6.8 Hz, 2 H); 3.54 (c, J=6.6 Hz, 2 H); 6.75 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H); 6.93 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.11 - 7.22 (m, 3 H); 7.27 (s. ancho, 1H); 7.31 (d, =7.6 Hz, 1H); 7.42 - 7.55 (m, 3 H); 7.57 - 7.80 (m, 5 H); 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.96 (s. ancho, 1H); 8.43 (d, J=4,2 Hz, 1H); 8.54 (t, J=5.4 Hz, 1H); 8.62 (d, J=8.1 Hz, 1H); 13.08 (s. ancho, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.68; m/z = 541 [M + H] + ; m/z = 539 [M-H]-.
Ejemplo 80: Síntesis de la 4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(piridin-2-il)etilamino]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il) -9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 250.7 mg de carbonato de potasio y 1.477 g de 2-(2-aminoetil)piridina en 2.5 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.149 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.111 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 6 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 5 mi de óxido de diisopropilo, 167 mg de 4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(piridin-2-il)etilamino]-benzamida, en forma de cristales blancos cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.29 (diclorometano/etanol 95/5).
- Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 3.06 (t, J=6.8 Hz, 2 H); 3.51 - 3.59 (m, 2 H); 6.78 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.03 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.19 (ddd, J=7.5, 4.9. 1.1 Hz, 1H); 7.23 - 7.35 (m, 4 H); 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1H); 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.55 - 7.62 (m, 2 H); 7.68 (td, J=7.6.1.8 Hz, 1H); 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.85 - 7.93 (m, 2 H); 7.96 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.44 (ddd, J=4.9. 1.7. 1.0 Hz, 1H); 8.54 (t, J=5.5 Hz, 1H); 8.63 (d, .7=1.7 Hz, 1H); 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.88; m/z = 534 [M + H] + .
Ejemplo 81 : Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 148 mg de carbonato de potasio y 0.772 g de 2-(aminometil)pirldina en 2 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 0.678 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.656 mi de. una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 3 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y una solución 7 M de amoníaco en metanol (de 95/5 a 80/20 en volumen), seguido por cristalización en 2 mi de acetato de etilo, 75 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-benzamida, en forma de un sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 4.55 (d, =5.9 Hz, 2 H); 6.74 (d, J=1.5 Hz, 1H); 6.79 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H); 7.09 - 7.21 (m, 3 H); 7.30 - 7.43 (m, 5 H); 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.56 - 7.65 (m, 2 H); 7.80 - 7.87 (m, 2 H); 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.03 (s. ancho, 1H); 8.47 - 8.57 (m, 2 H); 9.09 (t, J=6.0 Hz, 1H); 13,06 (s. ancho, 1 H) .
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (mín) = 0.73; m/z = 527 [M + H] + ; m/z = 525 [M-H]-.
Ejemplo 82: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)- 9H-carbazol-9-il]-2-[2-(1 H-imidazol-1 -il)etilamino]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4- (6-f luoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 148 mg de carbonato de potasio, 1.314 g de diclorhidrato de 2-(1H-imidazol-1 -il)etilamina y 1.445 g de trietilamina en 2 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio.de reacción 0.678 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.656 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 3 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (90/10 en volumen), seguido por cristalización en 2 mi de acetato de etilo, 130 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(1 H-imidazol-1 - il)etilamino]-benzam id a, en forma de un sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 3.56 (c, J=5.4 Hz, 2 H); 4.20 (t, J=5.6 Hz, 2 H); 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.86 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.12 - 7.22 (m, 3 H); 7.33 (s. ancho, 1H); 7.45 (s. ancho, 2 H); 7.57 - 7.67 (m, 5 H); 7.82 (s. ancho, 1H); 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.01 (s. ancho, 1H); 8.56 - 8.66 (m, 2 H); 13.08 (s a., 1H).
Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 2.91; m/z = 530 [M + H] + ; m/z = 528 [M-H]-.
Ejemplo 83: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2,2,6.6-tetrametil-1 H-piperidin-4-ilamino]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-f luoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-' il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 247.6 mg de carbonato de potasio y 1.86 g de 4-amino-2, 2,6.6-tetrametilpiperidina en 2,5 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 110°C. Después se añaden al medio de reacción 1.131 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.094 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 6 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y de amoníaco en solución 7 M en metanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 142 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2,2,6.6-tetrametil-1 H -pipe rid i ?-4-i lamino] -benzamida, en forma de cristales crudos cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.43 (diclorometano/amoníaco 7 M en metanol 90/10).
- Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.02 -1.08 (m, 14 H); 1.95 (d, J=10.0 Hz, 2 H); 3.72 - 3.83 (m, 1H); 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.11 - 7.23 (m, 2 H); 7.29 (s. ancho, 1H); 7.43 - 7.56 (m, 3 H); 7.58 - 7:78 (m, 4 H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.99 (s. ancho, 1H); 8.36 (d, J=7.3 Hz, 1H); 8.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 13.08 (s. ancho, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.69; m/z = 575 [M + H] + ; m/z = 573 [M-H]-.
Ejemplo 84: Síntesis de la 4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2,2,6.6-tetrametil-1 H -pi p erid i ?-4-i lamín o] -benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 250 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 251 mg de carbonato de potasio y 1.891 g de 4-amino-2, 2,6.6-tetrametilpiperidina en 2,5 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 1.15 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.113 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 6 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoníaco en solución 7 M en metanol (96/4 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 306 mg de 4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2,2,6.6-tetrametil-1 H-piperidin-4-ilamino]-benzamida, en forma de cristales crudos cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.13 (diclorometano/amoníaco 7 M en metanol 95/5).
- Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c6. d ppm): 1.04 -1.10 (m, 14 H); 1.96 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 2 H); 3.73 - 3.85 (m, 1H); 6.81 (dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H); 6.99 (s, 1H); 7.03 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.28 (s. ancho, 1H); 7.31 (d, J=6.8 Hz, 1H); 7.41 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.53 - 7.67 (m, 3 H); 7.73 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.88 (t, J=8.2 Hz, 1H); 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.98 (s. ancho, 1H); 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.37 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1H); 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 3.50; m/z = 568 [M + H] + ; m/z = 566 [M-H]-.
Ejemplo 85: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(1 ,2,2,6.6-pentametil-1 H-piperidin-4-i lamín o]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 148 mg de carbonato de potasio y 0.486 g de 4-amino-1.2,2,6.6-p'entametilpiperidina en 1.5 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 110°C. Después se añaden al medio de reacción 0.678 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.656 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 3.5 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de mezcla de diclorometano y etanol (de 95/5 a 85/15 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 56.5 mg de 4-[4-(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-il) -9H-carbazol-9-il]-2-(1.2,2,6.6-pentametil-1H-piperidin-4-ilamino]-benzamida, en forma de cristales crudos cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.09 (diclorometano/etanol 90/10).
- Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6+TFA, d ppm): 1.35 (s, 6 H); 1.48 (s, 6 H); 1.73 (t, J=^2,5 Hz, 2 H); 2.32 (d, J=\2.7 Hz, 2 H); 2.75 (s, 3 H); 4.09 (t, J=11.7 Hz, 1H); 6.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.27 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.54 - 7.61 (m, 2 H); 7.64 - 7.81 (m, 4 H); 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.95 (d, J=7.3 Hz, 1H); 8.01 - 8.08 (m, 2 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.74; m/z = 589 [M + HJ + ; m/z = 587 [M-H]-.
Ejemplo 86: Síntesis de la 2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]- benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 150 mg 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 150.5 mg de carbonato de potasio y 0.785 g de 2-(aminometil) piridina en 2 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 0.69 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.667 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 3 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y amoníaco en solución 7 M en metanol (de 90/10 a 80/20 en volumen), seguido por cristalización en 1 mi de acetato de etilo y 3 mi de óxido de diisopropilo, 95 mg de 2-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-¡l]-benzamida, en forma de un sólido beige cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 4.56 (d, J=5.9 Hz, 2 H); 6.75 (d, J=1.7 Hz, 1H); 6.81 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.99 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.17 - 7.22 (m, 2 H); 7.24 - 7.31 (m, 3 H); 7.33 - 7.37 (m, 1H); 7.37 (s. ancho, 1H); 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.47 (dd, J=8.3, 7.3 Hz, 1H); 7.72 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.80 - 7.91 (m, 2 H); 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.03 (s. ancho, 1H); 8.12 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.18 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8:52 (d, J=4,9 Hz, 1H); 8.61 (d, J=2,0 Hz, 1H); 9.10 (t, J=6.1 Hz, 1H); 9.13 (d, =2.4 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.93; m/z = 520 [M + H] + ; m/z = 518 [M-H]-.
Ejemplo 87: Síntesis de la 2-[2-(1 H-imidazol-1 - l)-etilamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-¡l]- benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 150 mg 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-carbazol-9-il]-benzon¡trilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 150.5 mg de carbonato de potasio, 1.336 g de diclorhidrato de 2-(1 H-imidazol-1 il)etilamina en 2 mi de dimetilsulfóxido. Después se añaden al medio de reacción 0.69 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.667 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 3 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (90/10 en volumen), seguido por cristalización en 1 mi de acetato de etilo y 3 mi de óxido de diisopropilo, 130 mg de 2-[2-(1 H-imidazol-1 -il)-etilamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]- benzamida, en forma de un sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c(6. d ppm): 3.53 -3.60 (m, 2 H); 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2 H); 6.80 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H); 6.87 (s, 1H); 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.03 (t, J=7.9 Hz, 1H); 7.19 (s, 1H); 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.30 (dd, J=6.8. 1.2 Hz, 1H); 7.34 (s. ancho, 1H); 7.40 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.54 -7.63 (m, 3 H); 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.89 (ddd, J=8.4, 7.0. 1.2 Hz, 1H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.01 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.60 (t, J=5.9 Hz, 1H); 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.81; m/z = 523 [M + H] + ; m/z = 521 [M-H]-.
Ejemplo 88: Síntesis de la (1 ,2,2,6.6-pentametil-1 H-piperidin-4- ilamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 147.6 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 148 mg de carbonato de potasio y 0.486 g de 4-amino-1.2,2,6.6-pentametilpiperidina en 1.5 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 110°C. Después se añaden al medio de reacción 0.678 mi de una solución acuosa 1 M de h idróxido de sodio, 0.656 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 3,5 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 61.9 mg de(1.2,2,6.6-pentametil-1H-piperidin-4-ilamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-benzamida, en forma de cristales blanco roto cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.21 (diclorometano/etanol 95/5).
- Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 0.96 (s, 6 H); 1.12 (s, 6 H); 1.27 (t, J=10.8 Hz, 2 H); 1.97 (d, =10.3 Hz, 2 H); 2.16 (s, 3 H); 3.61 - 3.76 (m, 1H); 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.99 (s, 1H); 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.28 (s. ancho, 1H); 7.31 (d, J = 6.Q Hz, 1H); 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.53 - 7.67 (m, 3 H); 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.88 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.99 (s. ancho, 1H); 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.36 (d, J=7.3 Hz, 1H); 8.63 (s, 1H); 9.15 (d, J=1.5 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.88; m/z = 582 [M + H] + .
Ejemplo 89: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-¡l]-2-(3(RS)-hidroxi-ciclohexil-1 (RS)-amino)-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 200 ng de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-ll)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 263 mg de carbonato de potasio y 0.658 g de 3(RS)-amino-ciclohexan-1 (RS)-ol en 4.7 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 110°C. Después se añaden al medio de reacción 0.952 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.875 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 9.5 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de mezclas de diclorometano y etanol (de 94/6 a 92/8 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 98.7 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benz¡midazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(3(RS)-hidroxi-ciclohexil-1 (RS)-amino)-benzamida, en forma de cristales crudos cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.11 (diclorometano/etanol 95/50).
- Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO- /6+TFA, d ppm): 1.10 - 1.29 (m, 2 H); 1.63 - 1.85 (m, 4 H); 1.93 - 2.26 (m, 2 H); 3.35 -3.47 (m, 1H); 3.73 - 3.92 (m, 1H); 6.82 - 6.89 (m, 1H); 6.93 - 7.01 (m, 1H); 7.26 (ddd, J=8.0. 5.8. 2.3 Hz, 1H); 7.52 - 7.61 (m, 3 H); 7.67 - 7.90 (m, 5 H); 7.98 - 8.06 (m, 2 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.85; m/z = 534 [M + H] + ; m/z = 532 [M-H]-.
Ejemplo 90: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2-hidro,xi-2-metil-propilamino)-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 148 mg de carbonato de potasio y 0.477 g de 1 -amino-2-metil- propan-2-ol en 2 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1 Hora y 15 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.678 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.656 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 3 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 1 mi de acetato de etilo y 4 mi de óxido de diisopropilo, 85 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-benzamida, en forma de un sólido beige crudos cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.17 (s, 6 H); 3.04 (d, J=5.4 Hz, 2 H); 4.52 (s, 1H); 6.71 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.10 - 7.21 (m, 2 H); 7.25 (s. ancho, 1H); 7.34 - 7.53 (m, 3 H); 7.57 - 7.67 (m, 3 H); 7.84 (dd, J=8.6. 5.1 Hz, 1H); 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.96 (s. ancho, 1H);-8.58 - 8.69 (m, 2 H); 13.08 (s. ancho, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.84; m/z = 508 [M + H] + ; m/z = 506 [M-H]-.
Ejemplo 91 : Síntesis de la (2-hidroxi-2-metil-propilamino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitriio, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 155,5 mg de carbonato de potasio y 0.485 g de 1 -amino-2-metil-propan-2-ol en 2 mi de dimetilsulfóxido, en microondas a 100°C durante 1Hora. Después se añaden al medio de reacción 0.69 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.667 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 3 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con mezclas de diclorometano y amoníaco en solución 7 M en metanol (de 95/5 a 80/20 en volumen), seguido por cristalización en 1 mi de acetato de etilo y 4 mi de óxido de diisopropilo, 155 mg de (2-hidroxi-2-metil-propilamino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-benzamida, en forma de cristales crudos cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.17 (s, 6 H); 3.05 (d, J=5.4 Hz, 2 H); 4.52 (s, 1H); 6.73 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H); 6.91 (d, =1.7 Hz, 1H); 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.27 (s. ancho, 1H); 7.30 (dd, J=6.8. 1.2 Hz, 1H); 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.53 - 7.62 (m, 2 H); 7.73 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.86 - 7.92 (m, 2 H); 7.96 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.60 - 8.65 (m, 2 H); 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.06; m/z = 501 [M + H] + ; m/z = 499 [M-H]-.
Ejemplo 92: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(oxazol-4-ilmetil)-amino]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 195 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 256.5 mg de carbonato de potasio, 499.5 mg de clorhidrato de oxazol-4-il-metilamina y 187.8 mg de trietilamina en 4 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.928 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.853 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 8 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de mezclas de diclorometano y etanol (de 97/3 a 92/8 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 111 mg de 4-[4-(6- fluoro-1H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(oxazol-4-ilmetil)-amino]-benzamida, en forma de polvo amarillo-pálido, cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.31 (diclorometano/etanol 95/5) - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 4.34 (s, 2 H); 6.78 (dd, J=8.1. 1.7 Hz, 1H); 6.98 (d, .7=1.5 Hz, 1H); 7.09 - 7.19 (m, 2 H); 7.34 - 7.74 (m, 9 H); 7.90 - 7.95 (m, 2 H); 8.27 (s, 1H); 8.54 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.68 (s. ancho, 1H); 12.83 (s. ancho, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.82; m/z = 517 [M + H] + ; m/z = 515 [M-H]-.
Ejemplo 93: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-{[(1 (RS), 2(RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-amino}-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 210 mg de carbonato de potasio, 504 mg de clorhidrato de cis-2-aminometil-ciclohexan-1 -ol y 308 mg de trietilamina en 3.2 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1 Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.7 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 6.5 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de mezclas de diclorometano y etanol (de 95/5 a 92/8 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 165 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-{[(1 (RS), 2(RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-amino}-benzamida, en forma de cristales crudos, cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.19 (diclorometano/etanol 95/5) - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 1.18 -1.73 (m, 9 H); 2.90 j 3.22 (m, 2 H); 3.82 (s. ancho, 1H); 4.41 (d, J=2.9 Hz, 1H); 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.83 (s, 1H); 7.11 - 7.23 (m, 2 H); 7.31 (s. ancho, 1H); 7.39 - 7.68 (m, 6 H); 7.84 (s. ancho, 1H); 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.01 (s. ancho, 1H); 8.54 (t, J=4.9 Hz, 1H); 8.63 (s. ancho, 1H); 10.22 (s. ancho, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.96; m/z = 548 [M + H] + ; m/z = 546 [M-H]-.
Ejemplo 94: Síntesis de la 2-[(oxazol-4-ilmetil)-amino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 165.4 mg de 2-fluoro-4-[4-(-3-fluoro-9H-benzimidazol-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 221 mg de carbonato de potasio, 431 mg de clorhidrato de oxazol-4-il-metilamina y 324 mg de trietilamina en 3,5 mi de dimetilsulfoxido, en micrdondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.8 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.735 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y de etanol (96/4 en volumen), seguido por cristalización n 10 mi de óxido de díisopropilo, 36 mg de 2-[(oxazol-4-ilmetil)-amino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de polvo amarillo-pálido, cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.21 (diclorometano/etanol 95/5) - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 + TFA, d ppm): 4.39 (s, 2 H); 6.86 (d, J=8.1 Hz, 1H); 6.99 (s, 1H); 7.06 (t, J=7.2 Hz, 1H); 7.40 - 7.50 (m, 4 H); 7.58 - 7.66 (m, 2 H); 7.96 - 8.03 (m, 2 H); 8.07 (t, J=7.5 Hz, 1H); 8.26 (t, =7.6 Hz, 1H); 8.37 (s, 1H); 8.44 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.49 (d, J=8.3 Hz, 1H); 9.56 (s, 1H); 9.80 (s, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 4.38; m/z = 510 [M + H] + .
Ejemplo 95: Síntesis de la 2-{[(1(RS), 2(RS)-2-hidroxi-ciclohexilmetil)-amino}-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(qu¡nolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 210 mg de carbonato de potasio, 504 mg de clorhidrato de cis-2-aminometil-ciclohexan-1 -ol y 308 mg de trietilamina en 2.5 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 11£¾?C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.7 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 5 mi de etanol. Se obtienen asimismo,. después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 127 mg de 2-{[(1(RS), 2(RS)-2-hidroxi-c¡clohexilmetil)- amino}-4-[4-(qu¡nolein-3-il)-9H-carbazol-9-¡l]-benzamida, en forma de polvo amarillo-pálido, cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.17 (diclorometano/etanol 95/5) - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6+TFA, d ppm): 1.16 - 1.79 (m, 9 H); 2.93 - 3.27 (m, 2 H); 3.85 (s. ancho, 1 H); 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H); 6.88 (s, 1 H); 7.07 (t, J=6.7 Hz, 1 H); 7.38 - 7.59 (m, 4 H); 7.68 (s, 2 H); 7.96 (d, J=7.Q Hz, 1H); 8.06 (t, J=6.6 Hz, 1H); 8.25 (t, J=7.5 Hz, 1H); 8.42 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.48 (d, J=7.6 Hz, 1H); 9.52 (s, 1 H); 9.77 (s, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 4.89; m/z = 541 [M + H] + ; m/z = 539 [M-H]-.
Ejemplo 96: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[1 (RS), 2(RS)-2-hidroximetil-ciclohexil-1 -amino])-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 210 mg de carbonato de potasio, 504 mg de clorhidrato de c¡s-2-hidroximetil-ciclohexanamina y 308 mg de trietilamina en 3,2 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C.
Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.7 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 6.5 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 110 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il) -9H-carbazol-9-il]-2-[1 (RS), 2(RS)-2-hidroximetil-ciclohexil-1 -amino]-benzamida, en forma de cristales beige-claros, cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.10 (diclorometano/etanol 95/5) - Espectro RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6. d ppm): 1.12 -1.88 (m, 9 H); 3.21 - 3.34 (m, 2 H); 3.87 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.45 (t, J=5.0 Hz, 1H); 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.94 (s, 1H); 7.06 - 7.23 (m, 2 H); 7.30 (s. ancho, 1H); 7.37 - 7.52 (m, 2H); 7.58 - 7.72 (m, 4 H); 7.85 (dd, J=8.8. 4.9 Hz, 1H)¡ 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.03 (s. ancho, 1H); 8.62 (dd, J=19.8; 8.1 Hz, 1H); 8.93 (d, J=8.6 Hz, 1H); 13.12 (s, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.93; m/z = 548 [M + H] + ; m/z = 546 [M-H]-.
Ejemplo 97: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[1 (SR), 2(RS)-2-hidroximetil-ciclohexil-1 -amino])-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-f luoro-1 H-benzimidazol-2-il) -carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 210 mg de carbonato de potasio, 504 mg de clorhidrato de trans-2-hidroximetil-ciclohexanamina y 308 mg de trietilamina en 3.2 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.7 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 6.5 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (96/4 en volume'^i), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 99 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il) -9H-carbazol-9-il]-2-[1 (SR), 2 (RS) -2-hidroximetil-ciclohexil-1 -amino]-benzamida, en forma de cristales crudos brillantes, cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.10 (diclorometano/etanol 95/5) - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.11 -1.32 (m, 4 H); 1.37 - 1.51 (m, 1H); 1.50 - 1.73 (m, 2 H); 1.81 (d, J=6.8 Hz, 1H); 2.02 (d, J=12.7 Hz, 1H); 3.24 - 3.48 (m enmascarado, 2 H); 3.49 - 3.60 (m, 1H); 4.43 (t, J=4.9 Hz, 1H); 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1H); 6.91 (s, 1H); 7.05 - 7.25 (m, 2 H); 7.24 - 7.51 (m, 3 H); 7.54 -7.73 (m, 4 H); 7.76 - 7.96 (m, 2 H); 8.01 (s. ancho, 1H); 8.45 - 8.74 (m, 2 H); 13.11 (s. ancho, 1 H) .
Espectro de masas (LC/ S: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.94; m/z = 548 [M + H] + ; m/z = 546 [M-H]-.
Ejemplo 98: Síntesis de la 2-{(R)-(1 -azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)amino}-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo e?? la etapa 2 del ejemplo 3, 210 mg de carbonato de potasio, 806 mg de clorhidrato de (R)-(+)-3-aminoquinuclidina y 308 mg de trietilamina en 3.2 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.7 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 6.5 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 M de amoníaco en metanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 67 mg de 2-{(R)-(1 -azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)amino}-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de merengue crudo, cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.13 (diclorometano / amoníaco 7M en metanol 95/5) - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.32 -1.68 (m, 3 H); 1.75 (s. ancho, 1H); 1.90 (s. ancho, 1H); 2.45 (d, J=12.7 Hz, 1H); 2.54 - 2.87 (m, 4 H); 3.11 - 3.28 (m, 1H); 3.54 (s. ancho, 1H); 6.59 - 6.88 (m, 2 H); 7.19 (t, J=7.1 Hz, 2 H); 7.25 - 7.51 (m, 3 H); 7.53 - 7.74 (m, 4 H); 7.72 - 8.01 (m, 2 H); 8.06 (s. ancho, 1H); 8.64 (s. ancho, 1H); 8.97 (d, J=6.6 Hz, 1H); 13.14 (s. ancho, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.67; m/z = 545 [M + H]+; m/z = 543 [M-H]-.
Ejemplo 99: Síntesis de la 2-{(S)-(1 -azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)amino}-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamída.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fl uoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 210 mg de carbonato de potasio, 806 mg de clorhidrato de (S)-(-)-3-aminoquinuclidina y 308 mg de trietilamina en 3,2 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.7 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 6.5 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 M de amoníaco en metanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 42 mg de 2-{(S)-(1 -azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)amino}-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de polvo crudo, cuyas características son las siguientes: - CC sobre gel de sílice: Rf = 0.13 (diclorometano / amoníaco 7M en metanol 95/5) Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.66; m/z - 545 [M + H] + ; m/z = 543 [ -H]-.
Ejemplo 100: Síntesis de la 2-[1(RS), 2(RS)-2-hidroximetil-ciclohexil-1 -amino]- 4-[4-(quinolein-3-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 157. mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 210 mg de carbonato de potasio, 504 mg de clorhidrato de trans-2-hidroximetil-ciclohexanamina y 308 mg de trietilamina en 3.2 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.7 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 6.5 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 100.5 mg de 2-[1(RS), 2(RS)-2-hidroximetil-ciclohexil-1 -amino]-4-[4-(quinolein-3-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de polvo blanco roto, cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.20 (diclorometano/etanol 95/5) - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.09 -1.35 (m, 4 H); 1.34 - 1.52 (m, 1H); 1.51 - 1.73 (m, 2 H); 1.73 - 1.89 (m, 1H); 1.94 - 2,10 (m, 1H); 3.41 - 3.63 (m enmascarado , 3 H); 4.45 (s. ancho, 1H)¡ 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.93 (s. ancho, 1H); 6.97 - 7.09 (m, 1H); 7.25 - 7.36 (m 4 H); 7.57 (m, , 3 H); 7.74 (t, =7.5 Hz, 1H); 7.82 - 7.95 (m, 2 H); 8.01 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.58 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.64 (s. ancho, 1H); 9.16 (s. ancho, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 4.83; m/z = 541 [M + H] + ; m/z = 539 [M-H]-.
Ejemplo 101: Síntesis de la 2-[1(SR), 2(RS)-2-hidroximetil-ciclohexil-1 -amino]- 4-[4-(quinolein-3-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzoritr¡lo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 210 mg de carbonato de potasio, 504 mg de clorhidrato de cis-2-hidroximetil-ciclohexanamina y 308 mg de trietilamina en 3.2 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.7 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 6.5 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 93 mg de 2-[1(SR), 2(RS)-2-hidroximetil-ciclohexil-1 -amino]-4-[4-(quinolein-3-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de polvo blanco roto, cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.20 (diclorometano/etanol 95/5) - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 1.20 -1.88 (m, 9 H); 3.23 - 3.33 (m enmascarado , 2 H); 3,88 (d, J=4,4 Hz, 1H); 4,46 (t, J=5,0 Hz, 1H); 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H); 6.96 (s, 1H); 7.03 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.19 - 7.36 (m, 3 H); 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.55 - 7.64 (m, 2 H); 7.67 - 7.81 (m, 1H); 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.93 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.03 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.64 (d, J=1.7 Hz, 1H); 8.94 (d, J=8.6 Hz, 1H); 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1H). i> Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 4.77; m/z = 541 [M + H] + ; m/z = 539 [M-H]-.
Ejemplo 102: Síntesis de la [4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(4-hidroxi-1 - metil-piperí din -4-il metí l)-amino]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 148 mg de carbonato de potasio y 412 mg de 4-aminometil-1 -metil-piperidin-4-ol en 1.5 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.678 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.656 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 3.6 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 M de amoníaco en metanol (95/5 en volumen), 3 mg de [4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(4-hidroxi-1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-benzamida, en forma de polvo blanco, cuya característica es la siguiente: Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 4.48; m/z = 562 [M + H] + ; m/z = 560 [M-H]-.
Ejemplo 103: Síntesis de la 2-[(4-hidroxi-1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 147.6 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 148 mg de carbonato de potasio y 412 mg de 4-aminometil- 1 -metil-piperidin-4-ol en 1.5 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.678 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.656 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 3.6 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 M de amoníaco en metanol (95/5 en volumen), 15 mg de 2-[(4-hidroxi-1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-amino]-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 3.33; m/z = 556 [M + H] + ; m/z = 554 [M-H]-.
Ejemplo 104: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 168.2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 166 mg de carbonato de potasio y 346 mg de 3-(aminometil)piridina en 1.7 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.735 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eiuyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), 35 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(pir¡d¡n-3-ilmetil)-amino]-benzarnida, en forma de polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6. d ppm): 4.54 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 6.66 - 6.88 (m, 2 H); 6.99 - 7.21 (m, 3 H); 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.37 - 7.56 (m, 4 H); 7.61 (d, J=7.3 Hz, 1H); 7.64 - 7.79 (m, 2 H); 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.05 (s. ancho, 1H); 8.51 - 8.62 (m, 3 H); 8.97 (t, =6.3 Hz, 1H); 13.05 (s. ancho, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.68; [M + H]+ m/z 527; [M + H]- m/z 525, Ejemplo 105: Síntesis de la 2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con a etapa 1 del ejemplo 32, 166 mg de carbonato de potasio y 346 mg de 3-(aminometil)piridina en 1.7 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.735 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanol.
Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), 98 mg de 2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-¡l]-benzamida, en forma de polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d66. d ppm): 4.55 (d, J=6.0 Hz, 2 H); 6.73 - 6.86 (m, 2 H); 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.09 -7.32 (m, 5 H); 7.33 - 7.52 (m, 3 H); 7.64 - 7.80 (m, 2 H); 7.88 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.95 (d, J=8.4 Hz, 1H); 8.05 (s. ancho, 1H); 8.12 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1H); 8.50 - 8.58 (m, 2 H); 8.60 (d, ?="\.6 Hz, 1H); 8.98 (t, J=6.0 Hz, 1H); 9.12 (d, J=2.2 Hz, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.85; [M + H]+ m/z 520; [M + H]- m/z 518.
Ejemplo 106: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(piridin-3-il)-etilamino]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 168.2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 166 mg de carbonato de potasio y 391 mg de 3-(2-aminoetil)piridina en 1.7 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.735 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanol. Se obtienen- asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diciorometano y etanol (95/5 en volumen), 70 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(piridin- 3-¡l)-et¡lamino]-benzamida, en forma de polvo blanco, cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. ppm): 2.94 (t, J=7.0 Hz, 2 H); 3.41 - 3.50 (m, 2 H); 6.79 (dd, =8.3, 1.7 Hz, 1H); 6.97 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.03 (t, =7.6 Hz, 1H); 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.27 - 7.33 (m, 2 H); 7.36 (s a., 1H); 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.54 - 7.63 (m, 2 H); 7.66 - 7.78 (m, 2 H); 7.89 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.03 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.41 (dd, =4,6. 1.5 Hz, 1H); 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.59 (t, J=5.5 Hz, 1H); 8.64 (d, J=2.2 Hz, 1H); 9.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.87; [M + H]+ m/z 534; [M + H]- m/z 532, Ejemplo 107: Síntesis de la 2-[2-(piridin-3-il)-etilamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 166 mg de carbonato de potasio y 346 mg de 3-(2-aminoetil) piridina en 1.7 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1 Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.735 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), 84 mg de 2-[2-(piridin-3-il)-etilamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de polvo blanco, cuyas características son las siguientes: - Espectro de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 2.93 (t, J=6.8 Hz, 2 H); 3.44 (c, J=6.8 Hz, 2 H); 6.77 (dd, J=8.1. 1.2 Hz, 1H); 6.95 (d, J=1.2 Hz, 1H); 7.07 - 7.25 (m, 2 H); 7.30 (dd, J=7.8. 4,6 Hz, 1H); 7.36 (s. ancho, 1H); 7.47 (d, J=3.7 Hz, 2 H); 7.56 - 7.73 (m, 5 H); 7.79 (s. ancho, 1H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.03 (s. ancho, 1H); 8.41 (d, J=4.6 Hz, 1H); 8.49 (d, =1.7 Hz, 1H); 8.59 (t, J=5.5 Hz, 1H); 8.64 (d, J=7.1 Hz, 1H); 13.13 (s. ancho, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.70; [M + H]+ m/z 541; [M + H]- m/z 539.
Ejemplo 108: Síntesis de la 2-{(R)-(1 -azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)amino}-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 157.4 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-¡l]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 210 mg de carbonato de potasio, 806 mg de clorhidrato de (R)-(+)-3-aminoquinuclidina y 308 mg de trietilamina en 3.2 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1 Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.7 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 6.5 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 M de amoníaco en metanol (95/5 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 61.5 mg de 2-{(R)-(1 -azabiciclo[2,2,2]oct-3-il)amino}-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de polvo crudo, cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.12 (diclorometano / amoníaco 7 M en metanol 95/5) - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c6. d ppm): 1.36 -1.65 (m, 3H); 1.69 - 1.84 (m, 1H); 1.92 (s. ancho, 1H); 2.40 - 2.46 (m, 1H); 2.56 - 2.85 (m, 3 H); 3.14 - 3.29 (m, 2 H); 3.54 (s. ancho, 1H); 6.70 - 6.85 (m, 2 H); 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.19 - 7.35 (m, 3 H); 7.36 - 7.49 (m, 2 H); 7.50 - 7.63 (m, 2 H); 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.89 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.02 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.95 (d, J=6.8 Hz, 1H); 9.15 (d, J=2,0 Hz, 1H) - Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.82; [M + H]+ m/z 538.
Ejemplo 109: Síntesis de la 2-(3(RS)-hidroxi-ciclohexil-1 (RS)-amino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 157 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 210 mg de carbonato de potasio y 0.525 g de 3(RS)-amino-ciclohexan-1 (RS)-ol en 3.8 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 de hidróxido de sodio, 0.7 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 7.5 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (94/6 en volumen), seguido por cristalización en 10 mi de óxido de diisopropilo, 137 mg de 2-(3(RS)-hidroxi-ciclohexil-1 (RS)-amino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, mezclando aproximadamente 70/30 de dos diastereoisómeros, en forma de polvo blanco roto cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.14 (diclorometano/etanol 96/4).
- Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.32 -1.82 (m, 4 H); 1.96 (d, J= 11.7 Hz, 2 H); 2,20 (d, .7=11.2 Hz, 2 H); 3.33 - 3.49 (m, 1H); 3.70 - 3.88 (m, 1H); 4.43 - 4.60 (m, 1H); 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.89 (d, J=10.5 Hz, 1H); 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.16 - 7.34 (m, 3 H); 7.36 - 7.48 (m, 2 H); 7.48 - 7.56 (m, 1H); 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.80 - 7.95 (m, 2 H); 7.98 (s. ancho, 1H); 8.13 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.36 -8.69 (m, 2 H); 9.16 (s, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.05; [M + H]+ m/z 527.
Ejemplo 110: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 - metil-1 H -¡midazol-4-il)-m eti lamino] -benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 210 mg de carbonato de potasio y 338.5 mg de (1 -metil-1 h-imidazol-4-il)met¡lamina en 3,3 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.70 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 6.6 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), 78 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 - metil-1 H-imidazol-4-il)-metilamino]-benzamida, en forma de polvo crudo cuyas características son las siguientes: - Espectro de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 3.64 (s, 3 H); 4.22 (d, J=5.1 Hz, 2 H); 6.76 (dd, J=8.3, 2,0 Hz, 1H); 6.96 (d, J=2.0 Hz, 1H); 6.99 (s, 1H); 7.07 - 7.49 (m, 5 H); 7.52 (s, 1H); 7.54 -7.69 (m, 4 H); 7.73 - 8.07 (m, 3 H); 8.49 - 8.62 (m, 1H); 8.69 (t, J = 5,3 Hz, 1 H); 13,08 (s. ancho, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.64; [M + H]+ m/z 530; [M + H]- m/z 528.
Ejemplo 111: Síntesis de la 4-[4-(6-flu. ro-1 H-benzimídazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 -hidroxi-ciclopentan-1 -il)-metilamino]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 160 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol- 9-il]-benzon¡trilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 210 mg de carbonato de potasio y 351 mg de 1-(aminometil)ciclopentan-l -ol en 3.3 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.70 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 6.6 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen), 14,4 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il) -9H-carbazol-9-il]-2-[(1-hidroxi-ciclopentan-1-il)-metilamino]-benzamída, en forma de polvo crudo cuyas características son las siguientes: - Espectro de RMN 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 1.43 -1.79 (m, 8 H); 3.14 (d, J = 5.1 Hz, 2 H); 4.48 (s, 1H); 6.71 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H); 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.00 - 7.34 (m, 3 H); 7.35 - 7.76 (m, 7H); 7.77 - 8.00 (m, 2H); 8.50 - 8.74 (m, 2 H); 13.08 (s. ancho, 1H) - Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.92; [M + H]+ m/z 534; [M + H]- m/z 532, Ejemplo 112: Síntesis de la 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(3-hidroxipropil)amino]benzamida.
Etapa 1: A una solución de 1 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-fluorobenzoato de 2-metilpropan-2-ilo obtenido en la etapa 1 del ejemplo 49 en 8 mi de dimetilsulfóxido se añaden sucesivamente 0.9 g de carbonato de potasio y 3.3 mi de 3-amino-1-propanol. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 1Hora y media en microondas, después se diluye con agua destilada. Se lava 2 veces la fase acuosa con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas juntas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (70/30 en volumen) para dar 0.7 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(3-hidroxipropil)amino]benzoato de 2-metilpropan-2-ilo, en forma de aceite amarillo cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.60 (s, 9 H); 1.76 (quin, J=6.4 Hz, 2 H); 3.23 - 3.30 (m, 2 H); 3.47 - 3.54 (m, 2 H); 4.59 (t, = 5.0 Hz, 1H); 6.80 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.08 - 7.15 (m, 1H); 7.24 (dd, =6.5, 1.8 Hz, 1 H); 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.44 (td, J=7.7. 1.2 Hz, 1H); 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.55 - 7.63 (m, 2 H); 7.94 (t, J=5,4 Hz, 1H); 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.30 (dd, J=7.1. 1.0 Hz, 1H); 8.35 (dd, J=8.1. 2,2 Hz, 1H); 9.03 (dd, =2,1; 0.9 Hz, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.27; m/z - 519 [M + H] + Etapa 2: A una solución de 0.7 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(3- idroxipropil)amino]benzoato de 2-metilpropan-2-ilo en 10 mi de dioxano se añaden 8 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C en microondas durante 2 horas después se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (96/4 en volumen) para dar 190 mg de ácido 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(3-hidroxipropil)-amino]benzoico, en forma de polvo amarillo pálido cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.75 (quin, J=6.4 Hz, 2 H)¡ 3,20 - 3,27 (m, 2 H); 3.48 - 3.55 (m, 2 H); 4.52 (t, J=4.9 Hz, 1H); 6.77 (dd, J=8.3, 2,0 Hz, 1H); 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.11 (td, J=7.8. 0.7 Hz, 1H); 7.23 (dd, J=6.7. 1.6 Hz, 1H); 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.44 (td, J=7.7. 1.0 Hz, 1H); 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.55 - 7.63 (m, 2 H); 8.08 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.20 (s. ancho, 1H); 8.28 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.35 (dd, J=8.1; 2.2 Hz, 1H); 9.03 (dd, J=2.2; 0.7 Hz, 1 H) Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.05; m/z = 463 [M + H] + ; 461 [M + H]- Etapa 3: A una solución de 180 mg de ácido 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(3-hidroxipropil)amino]benzoico en 10 mi de ,N-dimetilformamida se añaden sucesivamente 260 mg de hexafluorofosfato de (1 H-benzotriazol-1 -iloxi) [tris(dimetilamino)] fosfonio (BOP), 79 mg de hidroxibenxotriazol (HOBT), 41 mg (0.8 mmol) de cloruro de amonio y 0.26 mi de diisopropiletilamina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas después se diluye con agua destilada y se extrae con acetato de etilo. A continuación se lava la fase orgánica con agua destilada, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (96/4 en volumen y se tritura en éter diisopropílico para dar 60 mg de 4-[4-(6-cianopir¡din-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(3-hidroxipropil)amino]benzamida en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: Punto de fusión= -545 - 204 °C (Éter isopropílico) - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.72 (quin, J=6.5 Hz, 2 '¡H); 3.15 - 3.22 (m, 2 H); 3.46 - 3.53 (m, 2 H); 4.48 (t, J=5.0 Hz, 1H); 6.74 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H); 6.84 (d, =1.7 Hz, 1H); 7.07 - 7.14 (m, 1H); 7.22 (dd, J=5.0.3.5 Hz, 1H); 7.30 (s ancho., 1H); 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.40 - 7.50 (m, 2 H); 7.55 - 7.59 (m, 2 H); 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.98 (s. ancho, 1H); 8.28 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.35 (dd, J=8.1; 2,2 Hz, 1H); 8.45 (t, J=5.1 Hz, 1H); 9.03 (d, J=1.5 Hz, 1H) Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.97; m/z = 462 [M + H] + ; 460 [M-H]- Ejemplo 113: Síntesis de la 4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(tetrahidropiran-4-il)-amino)-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(quínolein-3-il) -9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 150.5 mg de carbonato de potasio, 0.500 g (3.63 mmol) de clorhidrato de 4-amino-tetrahidropirano y 0.367 g de trietilamina en 1.5 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1 Hora, y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.69 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.667 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 3.5 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por^cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (97/3 en volumen), seguido por cristalización en 2 mi de óxido de düsopropilo, 65 mg de 4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(tetrahidropiran-4-il)-amino) -benzamida en forma de polvo beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.36 -1.50 (m, 2 H); 1.95 (d, =10.8 Hz, 2 H); 3.41 (t, J=9.8 Hz, 2H); 3.62 -3,70 (m, 1H); 3,81 (dt, .7=11.9, 3.9, 3,8 Hz, 2 H); 6.76 (dd, J=8.3, 2,0 Hz, 1H); 6.98 (d, J=1.7Hz, 1H); 7.02 (ddd, =8.0, 6.8, 1.6 Hz, 1H); 7.25 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.30 (d, =6.6 Hz, 1H); 7.33 (s. ancho, 1H); 7.36 - 7.46 (m, 2 H); 7.50 (d, J=7.3 Hz, 1H); 7.58 (d, J=7.1 Hz, 1H); 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.88 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.01 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.58 (d, J=7.3 Hz, 1H); 8.62 (d, =2.2 Hz, 1H); 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.09; m/z - 513 [M + H] + ; Ejemplo 114: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 -hidroxi-ciclopropan-1 -i I)- metí lamino] -benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de f 168.2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 165,8 mg de carbonato de potasio y 279 mg de 1-(aminometil)ciclopropan-l -ol en 1.7 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.735 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen), 26 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-¡l]-2-[(1 - hi droxi -ciclo pro pan -1 -il) -meti lamino] -benzam ida, en forma de polvo amarillo pálido cuyas características son las siguientes: Espectro de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 0.39 -0.55 (m, 2 H); 0.56 - 0.72 (m, 2 H); 3.23 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 5.41 (s, 1H); 6.73 (dd, J=8.3; 1.7 Hz, 1H); 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.02 - 7.32 (m, 3 H); 7.33 - 7.82 (m, 7 H); 7.84 - 8.06 (m, 2 H); 8.57 - 8.70 (m, 2 H); 13.07 (s, 1 H).
Ejemplo 115: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il) -meti lamino] -benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 168.2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 165.8 mg de carbonato de potasio y 356 mg de 4-aminometil-1 -metil-1 H-pirazol en 1.7 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.735 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen), 95 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metilamino]-benzamida, en forma de polvo amarillo pálido cuyas características son las siguientes: - Espectro de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6. a ppm): 3.82 (s, 3 H); 4.24 (d, =4.9 Hz, 2 H); 6.77 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.89 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.09 - 7.21 (m, 2 H); 7.24 - 7.39 (m, 3 H); 7.43 (t, J=8.2 Hz, 1H); 7.46 - 7.54 (m, 2 H); 7.57 (t, J=7.8 Hz, ÍH); 7.60 -7.80 (m, 3 H); 7.87 - 8.07 (m, 2 H); 8.56 - 8.65 (m, 2 H); 13.07 (s. ancho, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.82; m/z = 530 [M + H] + ; m/z = 528 [M-H]-.
Ejemplo 116: Síntesis de la 5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-3-(tetrahidropiran-4-il)-amino)-piridin-2-carboxamida.
Etapa 1: En un tubo reactor de microondas de 5 mi, se cargan 200 mg de 2-ciano-3,5-difluoropir¡dina, 236 mg de clorhidrato de 4-aminotetrahidropirano, 395 mg de carbonato de potasio y 173.4 mg de trietilamina en 3 mi de dimetilsulfóxido. Se calienta después en microondas durante 1Hora a 115°C. Se recoge el medio de reacción sobre 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Se vuelve extraer la fase acuosa 2 veces con 25 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas a lagua después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentras a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 25 g de gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo y heptano (40/60 después 60/40 en volumen) y recogiendo el primer producto eluido, 80 mg de 2-ciano-5-fluoro-3-(tetrahidropiran-4-il)amino-piridina, en forma de polvo crudo, cuya característica es la siguiente: - Espectro de RMN 1H (500 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.55 - 1.68 (m, 2 H); 1.78 (dd, J=12.5; 2.2 Hz, 2 H); 3.40 (td,J=11.7; 1.5 Hz, 2 H); 3.56 - 3.69 (m, 1H); 3.87 (dd, J=11.5; 2.7 Hz, 2 H); 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.40 (dd, .7=12.0; 2.2 Hz, 1H); 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1H).
Recuperando el segundo producto eluido, se aislan igualmente 150 mg de 2-é;iano-3-fluoro-5-(tetrahidropiran-4-il)amino-piridina.
Etapa 2: En un matraz de 25 mi en atmósfera de argón, se disuelven 98 mg de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 2, en 5 mi de dimetilformamida. Se añaden entonces 20 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente después 30 minutos al 30°C. Se añaden entonces 81 mg de 2-ciano-5-fluoro-3-(tetrahidropiran-4-il)amino-piridina, obtenido en la etapa precedente y se calienta a 50°C durante 1 noche. Se recoge el medio de reacción sobre 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Se vuelve extraer la fase acuosa 2 veces con 25 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas a lagua después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentras a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 15 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de mezcla de acetato de etilo y heptano (de 30/70 a 50/50 en volumen), 95 mg de, en forma de polvo crudo cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención 5.28 min; Etapa 3: Se disuelven 95 mg de 5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]- 3-(tetrahidropiran-4-il)amino-piridin-carbonitr¡lo, obtenidos en la etapa precedente, en 1 mi de dimetilsulfóxido y 2.5 mi de etanol, después se añaden sucesivamente 0.384 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y 0.352 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno. Después de 1Hora con agitación a temperatura «^ambiente, se recoge el medio de reacción en 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Se vuelve extraer la fase acuosa 2 veces con 25 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 10 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volumen), seguido por cristalización en 2 mi de óxido de dietilo, 64 mg de 5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-3- (tetrahidropiran-4-¡l)-am¡no)-p¡rid¡n-2-carboxam¡da, en forma de polvo beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 1.38 -1.53 (m, 2 H); 1.96 (d, 7=12.5 Hz, 2 H); 3.39 - 3.48 (m, 2 H); 3.66 -3.79 (m, 1H); 3.83 (dt, J= 11.5, 3.5 Hz, 2 H); 6.99 - 7.09 (m, 1H); 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.33 (d, J=6.8 Hz, 1H); 7.37 - 7.47 (m, 2 H); 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.56 - 7.65 (m, 3 H); 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.89 (td, J=7.6. 1.3 Hz, 1H); 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.09 - 8.24 (m, 3 H); 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.87 (d, J=7.8 Hz, 1H); 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.11; m/z = 514 [M + H] + .
Ejemplo 117: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 -metil-1 H -im id azol-4-il)-eti lamino] -benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 168.2 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 165.8 mg de carbonato de potasio, 517 mg de clorhidrato de 2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina y 324 mg de trietilamina en 1.7 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 de hidróxido de sodio, 0.735 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 10 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen), 34 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 -metil-1 H-imidazol-4-il) -etilamino]-benzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro de RMN 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 2.72 (t, J=7.0 Hz, 2 H); 3.31 - 3.35 (m enmascarado , 2 H); 3.74 (s, 3 H); 6.76 (dd, =8.2, 1.8 Hz, 1H); 6.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.09 - 7.22 (m, 2 H); 7.24 - 7.38 (m, 2 H); 7.39 - 7.56 (m, 4 H); 7.56 - 7.81 (m, 4 H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.99 (s. ancho, 1H); 8.53 (t, J=5.1 Hz, 1H); 8.63 (d, J=8.3 Hz, 1H); 13.08 (s. ancho, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.86; m/z = 544 [M + H] + ; m/z = 542 [M-H]-.
Ejemplo 118: Síntesis de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2(RS)-hidroximetil-ciclopentan-1 (SR)-amino]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 150 mg de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benz¡midazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 148 mg de carbonato de potasio y 493 mg de cis-(2-amino-ciclopentil)-metanol en 2 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 15 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.678 mi de una solución acuosa 1 de hidróxido de sodio, 0.656 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 3 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen), después cristalización en 1 mi de acetato de etilo, 75 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benz¡midazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2(RS)-hidroximetil-ciclopentan-1 (SR)-amino]-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-C/6+ TFA, d ppm): 1.29 - 1.96 (m, 6 H); 2.14 - 2.29 (m, 1H); 3.44 - 3.62 (m, 2 H); 3.87 - 3.99 (m, 1H); 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1H); 7.03 (s, 1H); 7.26 (t, J = 7.Q Hz, 1 H); 7.45 - 8.10 (m, 10 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.89; m/z = 534 [M + H] + ; m/z = 532 [M-H]-.
Ejemplo 119: Síntesis de la 2-[(1 -metil-1 H -pi razol -4 -i !) -metilamino]-4-[4-(quinoleln-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-,il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 165,8 mg de carbonato de potasio y 356 mg de 4-aminometil-1 -metil-1H-pirazol en 1.7 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.735 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como 'p en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 10 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen), 2-[(1 -rnetil- 1 H-pirazol-4-il)-metiiamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6+ TFA, d ppm): 3.86 (s, 3 H); 4.29 (s, 2 H); 6.85 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H); 6.92 (d, J=1.7 Hz, 1H); 6.99 - 7.11 (m, 1H); 7.35 - 7.46 (m, 5 H); 7.50 - 7.57 (m, 1H); 7.58 - 7.69 (m, 2 H); 7.98 (d, .7=8.1 Hz, 1H); 8.05 (t, J=7.7 Hz, 1H); 8.24 (t, J=8.3 Hz, 1H); 8.42 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.47 (d, =8.6 Hz, 1H); 9.49 (d, J=1 Hz , 1H); 9.74 (d, J=1.5 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.03; m/z = 523 [M + H] + .
Ejemplo 120: Síntesis de la 2-[(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-etilamino]-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 165.4 mg de 2-fluoro-4-[4-(-fluoro-3H-benzimidazol-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 165.8 mg de carbonato de potasio, 517 mg de clorhidrato de 2-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-etilamin& y 324 mg de trietilamina en 1.7 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.735 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 10 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen), 49 mg de 2-[4-(-3-fluoro- 1 H-benzimidazol-il)-9H-carbazol-9-il]-4-[(1 -met¡IH-imidazol-4-il)-etilaminoj-benzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 2.73 (t, =6.7 Hz, 2 H); 3.30 - 3.34 (m enmascarado, 2 H); 3.75 (s, 3 H); 6.78 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H); 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H); 6.95 - 7.08 (m, 1H); 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.27 - 7.33 (m, 3 H); 7.40 (ddd, J=8.3, 7.2, 1Hz, 1H); 7.45 - 7.51 (m, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.54 - 7.64 (m, 3 H); 7.68 - 7.78 (m, 1H); 7.80 - 8.06 (m, 3 H); 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H); 8.54 (t, J=4,9 Hz, 1H); 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.06; m/z = 537 [M + H] + ; m/z = 535 [ -H]-.
Ejemplo 121: Síntesis de la 4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 - hidroxi-ciclopropan-1 -il)-metilamino]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 165,4 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3, 165.8 mg de carbonato de potasio y 279 mg de 1 -aminometil-metil-piperidin-1 -ol en 1.7 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 30 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 0.76 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 0.735 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 4 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen)11 , 4-[(1-metil-1 H-pirazol-il)-metilamino]-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-benzamida, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.04; m/z = 499 [M + H]+; m/z = 497 [M-H]-.
Ejemplo 122: Síntesis de la 3-[1 ,2,2,6.6-pentametil-piperidin-4-il)-amino]-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-2-carboxamida.
Etapa 1: En un tubo reactor de microondas de 20 mi, se cargan 682 mg de 2-ciano-3,5-difluoropiridina, 995 mg de 4-amino-1 ,2,2,6,6-pentametilpiperidina y 1.346 mg de carbonato de potasio en 10 mi de dimetilsulfóxido. Se calienta después en microondas durante 1Hora a 115°C. Se recoge el medio de reacción sobre 100 mi de agua y 100 mi d acetato de etilo. Se vuelve a extraer la fase acuosa 2 veces con 50 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas a lagua después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentras a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 70 g de gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo y heptano 4(99/después 1/0.8 en volumen) y recogiendo el primer producto eluido, 290 mg de 2-ciano-5-fluoro-3-(1.2,2,6.6tetrahidropiran-4-il)amino-piridina, en forma de polvo crudo, cuya característica es la siguiente: - Espectro RMN 1H (400 MHz, DMSO-/6) d ppm 1.07 (s, 6 H); 1.08 (s, 6 H); 1.46 (t, J=12.1 Hz, 2 H); 1.73 (dd, J=12.5, 3.5 Hz, 2 H); 2.18 (s, 3 H); 3.70 - 3.82 (m, 1H); 6.27 (d, J=8.6 Hz, 1H); 7.18 (dd, J=11.8.2.4 Hz, 1H); 7.89 (d, = 2.4 Hz, 1H).
Etapa 2: En un matraz de 25 mi en atmósfera de argón, se disuelven 102 mg de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 2, en 5.5 mi de dimetilformamida. Se añaden después 21 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente después 30 minutos al 30°C. Se añaden después 100.6 mg de 2-ciano-5-fluoro-3-(1 ,2,2,6, 6-pentametil-piperidin-4-il)amino-piridina, obtenidos en la etapa precedente y se calienta a 50°C durante 1 noche. Se recoge el medio de reacción sobre 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Se vuelve extraer la fase acuosa 2 veces con 25 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas a lagua después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentras a presión reducida. Se obtienen asimismo 191 mg de una mezcla que contiene mayoritariamente 3-(1.2,2,6.6-pentametil-piperidin-4-ilamino)-5-[4-(quinolein-3-il)-9H- carbazol-9-il]-piridin-carbonitri lo, en forma de polvo beige, utilizado tal cual en la etapa siguiente y cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención 3,68 min; Etapa 3: Se disuelven 190 mg de 3-(1 ,2,2,6, 6-pentametil-piperidin-4-ilamino)-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-carbonitrilo, obtenido en la etapa precedente, en 2 mi de dimetilsulfóxido y 5 mi de etanol, después se añaden sucesivamente 0.673 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y 0.618 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno. Después de 1Hora con agitación a temperatura ambiente, se recoge el medio de reacción en 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Se vuelve extraer la fase acuosa 2 veces con 25 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 15 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano, de metanol y amoníaco 4 N (93/7/0.5 en volumen), 89 mg de 3-[1 ,2,2,6, 6-pentametil-piperidin-4-il)-amino]-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-2-carboxamida, en forma de polvo beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c6. d ppm): 0.98 (s, 6 H); 1.12 (s, 6 H); 1.30 (t, J=12,0 Hz, 2 H); 1.96 (d, J=11.2 Hz, 2 H); 2.17 (s, 3 H); 3.70 - 3.87 (m, 1H); 7.06 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.34 (d, J=6.6 Hz, 1H); 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.50 -7.68 (m, 5 H); 7.73 (t, J=7.9 Hz, 1H); 7.89 (t, J=7.6 Hz, 1H); 8.10 (d, J=2,0 Hz, 1H); 8.11 - 8.17 (m, 2 H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.54 -8.66 (m, 2 H); 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.89; m/z = 583 [M + H] + .
Ejemplo 123: Síntesis del éster ferc-butilo del ácido 4-{2-carbamoil-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-piperidin-1 -carboxílico.
Etapa 1: Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 31. 2.035 g de 4-amino-1 -terc-butoxicarbonil-piperidina y 301 mg de carbonato de potasio, en*¾3 mi de dimetilsulfóxido a 110°C durante Hora 15 minutos. Después de tratamiento como en la etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (99/1 en volumen), se obtienen 330 mg de éster ferc-butilo del ácido 4-{2-ciano-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-piperid¡n-1 -carboxílico, en forma de sólido beige cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención 6.22 min; Etapa 2: Operando como en la etapa 4 del ejemplo 2, pero a partir de 400 mg de éster rere-butilo del ácido 4-{2-ciano-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-piperidin-1 -carboxilico, obtenido de acuerdo con la etapa precedente, de 1.28 mi de una solución 1 N de hidróxido de sodio y de 1.24 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno, durante 5 minutos a temperatura ambiente, en 6.5 mi de etanol y 4 mi de dimetilsulfoxido, se obtienen, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen), 300 mg de éster ferc-butilo del ácido 4-{2-carbamoil-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-piperidin- -carboxilico, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.24 -1.37 (m, 2 H); 1.39 (s, 9 H); 1.88 - 1.98 (m, 2 H); 2.89 - 3.07 (m, 2 H); 3.56 - 3.68 (m, 1H); 3.75 (d, J=12.7 Hz, 2 H); 6.68 - 6.80 (m, ,7=10.3 Hz, 1H); 6.98 (d, J=1.5 Hz, 1H); 7.02 (t^J = 8.1 Hz, 1H); 7.25 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.30 (d, J=6.8 Hz, 1H); 7.33 (s. ancho, 1H); 7.36 -7.48 (m, 2 H); 7.49 - 7.55 (m, 1H); 7.55 - 7.63 (m, 1H); 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.89 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.01 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.59 (d, J=8.1 Hz, 1H); 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1H); 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.21; m/z = 612 [M + H] + ; m/z = 610 [ + H] + .
Ejemplo 124: Síntesis de la clorhidrato de 2-(piperidin-4- ilamino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-¡l]-benzamida.
En un matraz de 25 mi, se disuelven 370 mg de éster rere-butilo del ácido 4{2-carbamoil-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-piperidin-1 -carboxílico, obtenido como en el ejemplo 123, en 3 mi de dioxano, después se añaden 2.845 de una solución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano y se agita durante 1 noche a temperatura ambiente. Se aisla el precipitado formado sobre vidrio fritado y se lava sucesivamente con 5 mi de diclorometano y 5 mi de óxido de diisopropilo. Se obtienen asimismo, después de secado en estufa a vacío a 50°C, 320 mg de clorhidrato de 2-(piperidin-4-ilamino)-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida, en forma de sólido amarillo pálido cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 Hz, DMSO- 6. d ppm): 1.53 -1.73 (m, 2 H); 2.12 (d, J=13.4 Hz, 2 H); 2.81 - 3.05 (m, 2 H); 3.23 (d, J=13.2 Hz, 2 H); 3.73 (t, J=10.0 Hz, 1H); 6.79 (d, J=8.3 Hz, 1H); 6.96 - 7.10 (m, 2 H); 7.20 - 7.49 (m, 5 H); 7.51 - 7.68 (m, 2 H); 7.87 (t, J=1.2 Hz, 1H); 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.04 (t, J=7.7 Hz, 1H); 8.10 (s. ancho, 1H); 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.34 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.84 (s. ancho, 1H); 8.97 (s. ancho, 2 H); 9.36 (s, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 3,35; m/z = 512 [M + H] + ; m/z = 510 [M + H] + .
Ejemplo 125: Síntesis de la 4-[4-(6-cianopiridin-3-carbazol-9-il]-2-[(3-hidroxi-3-metilbutil)-amino]-benzamida.
Etapa 1: A una solución de 0.22 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-fluorobenzoato de 2-metilpropan-2-ilo obtenido en la etapa 1 del ejemplo 49 en 8 mi de dimetilsulfóxido se añaden sucesivamente 0.26 g de carbonato de potasio y 1.35 g de 4-amino-2-metil-butan-2-ol. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 1Hora y 20 minutos en microondas, después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa 2 veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas juntas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (80/20 en volumen) para dar 0.17 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(3-hidroxi-3-metilbutil)-aminoj-benzoato de 2-metilpropan-2-ilo en forma de aceite amarillo cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, D SO-d6): 1.12 (s, 6 H); 1.59 (s, 9 H); 1.70 - 1.78 (m, 2 H); 3.23 - 3.29 (m, 2 H); 4.32 (s, 1H); 6.78 (dd, = 8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.11 (td, J=8.1. 0.7 Hz, 1H); 7.23 (dd, J=6.6. 1.5 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.44 (td, J=7.8. 1.2 Hz, 1H); 7.51 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.55 - 7.63 (m, 2 H); 7.91 (t, J=5,1 Hz, 1H); 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.28 (d, J=7.3 Hz, 1H); 8.34 (dd, J=8.1. 2.2 Hz, 1H); 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.32; m/z = 547 [M + H] + ; Etapa 2: A una solución de 0.15 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(3-hidroxi-3-metilbutil)-amino]-benzoato de 2-metilpropan-2-??? en 8 mi de dioxano se añaden 1.6 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C en microondas durante 2 horas después se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (97/3 en volumen) para dar 20 mg de ácido 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(3-hidroxi-3-metilbutil)-amino]-benzoico, en forma de polvo amarillo pálido cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, D SO-d6): 1.11 (s, 6 H); 1.69 - 1.76 (m, 2 H); 3.20 - 3.26 (m, 2 H); 4.28 (s, 1H); 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H); 6.88 (s, 1H); 7.11 (td, J=7.8. 0.7 Hz, 1H); 7.23 (dd, J=6.6. 1.5 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.44 (td, J=8.3, 1.0 Hz, 1H); 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.55 - 7.63 (m, 2 H); 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.28 (dd, J=8.1; 0.7 Hz, 1H); 8.35 (dd, J=7.8; 2.2 Hz, 1H); 9.03 (dd, J=2.1; 0.9 Hz, 1H) Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.09; m/z = 491 [M + H] + ; Etapa 3: A una solución de 80 mg de ácido 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(3-hidroxi-3-metilbutil)-amino]-benzoico en 10 mi de ?,?-dimetilformamida se añaden sucesivamente 108 mg de hexafluorofosfato de (1 H-benzotriazol-1 -i I o x i ) [tris(dimetilamino)] fosfonio (BOP), 33 mg de hidroxibenxotriazol (HOBT), 17 mg de cloruro de amonio y 0.1 mi de diisopropiletilamina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas después se diluye con agua destilada y se extrae con acetato de etilo. A continuación se lava la fase orgánica con agua destilada, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (96/4 en volumen) para dar 18 mg de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(3-hidroxi-3-metilbutil)-amino]-benzamida en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN ^H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.10 (s, 6 H); 1.66 - 1.74 (m, 2 H); 3.15 - 3.22 (m, 2 H); 4.26 (s, 1H); 6.73 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H); 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.11 (ddd, J=8.1 , 6.8, 1.0 Hz, 1H); 7.23 (t, J=4.2 Hz, 1 H); 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.43 (ddd, J=8.3, 6.8. 1.0 Hz, 1H); 7.48 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.58 (d, =4,2 Hz, 2 H); 7.66 (s. ancho, 1H); 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.95 (s. ancho, 1H); 8.28 (dd, J = 8.1. 0.7 Hz, 1H); 8.35 (dd, J=7.8. 2.0 Hz, 1H); 8.38 (t, J=5.0 Hz, 1H); 9.03 (dd, J=2.2; 1.0 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método B): Tiempo de retención Tr (min) = 4.36; m/z = 490 [M + H] + ; 488 [M-H]- Ejemplo 126: Síntesis de la 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H- carbazol-9-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida.
Etapa 1: A una solución de 1.06 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)- 9H-carbazol-9-il]-2-fluorobenzoato de 2-metilpropan-2-ilo obtenido en la etapa 1 del ejemplo 49 en 8 mi de dimetiisuifoxido se añaden sucesivamente 0.95 g de carbonato de potasio y 4.62 g de 4- aminotetrahidropirano. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 3 horas en microondas, después se diluye con agua ¦ destilada. Se lava 2 veces la fase acuosa con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas juntas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (85/ 15 en volumen) para dar 0.5 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-benzoato de 2-metilpropan-2-ilo en forma de merengue blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.42 - 1.54 (m, 2 H); 1.60 (s, 9 H); 1.92 - 2.01 (m, 2 H); 3.36 - 3.45 (m, 2 H); 3.65 - 3.76 (m, 1H); 3.78 - 3.86 (m, 2 H); 6.78 (dd, J=8.6. 2.0 Hz, 1H); 7.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H); 7.11 (ddd, J=8.1. 5.4, 2,6 Hz, 1H); 7.23 (dd, J=6.8. 1.2 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.40 - 7.47 (m, 2 H); 7.51 - 7.61 (m, 2 H); 7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.28 (dd, J=8.1; 0.7 Hz, 1H); 8.33 (dd, = 8.1; 2.2 Hz, 1H); 9.01 (dd, J=2.1 ; 0.9 Hz, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.34; m/z = 545 [M + H] + ; Etapa 2: A una solución de 0.47 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-benzoato de 2-metilpropan-2-ilo en 4 mi de dioxano se añaden 5 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C en microondas durante 2 horas después se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo dos veces por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo sucesivamente con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volumen) después con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (50/50 en volumen) para dar 150 mg de ácido 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-benzoico en forma de polvo amarillo c^yas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 1.38 -1.49 (m, 2 H); 1.90 - 1.98 (m, 2 H); 3.36 - 3.46 (m, 2 H); 3.61 (s. ancho, 1H); 3.77 - 3.86 (m, 2 H); 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1H); 6.87 (s, 1H); 7.09 (ddd, J=8.0, 5.1, 3.1 Hz, 1H); 7.21 (dd, J=6.8. 1.2 Hz, 1H); 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.41 - 7.45 (m, 2 H); 7.50 - 7.60 (m, 2 H); 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.28 (dd, =7.8; 0.5 Hz, 1H); 8.34 (dd, J=8A; 2.2 Hz, 1H); 9.02 (dd, J=2.2; 0.7 Hz, 1 H) Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.11; m/z = 489 [M + H] + ; 487 [M + H]- Etapa 3: A una solución de 0.15 g de ácido 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-benzoico en 20 mi de ?,?-dimetilformamida se añaden sucesivamente 0.2 g de hexafluorofosfato de (1 H-benzotriazol- 1 -iloxi) [tris(dimetilamino)] fosfonio (BOP), 62 mg de hidroxibenxotriazol (HOBT), 33 mg de cloruro de amonio y 0.25 mi de diisopropiletilamina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas después se diluye con agua destilada y se extrae con acetato de etilo. A continuación se lava la fase orgánica con agua destilada, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (70/ 30 en volumen) para dar 100 mg de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-benzamida en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: Punto de fusión= -545 - 256 °C (Éter isopropílico) - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.37 -1.47 (m, 2 H); 1.89 - 1.97 (m, 2 H); 3.37 - 3.44 (m, 2 H); 3.57 - 3.67 (m, 1H); 3.76 - 3.83 (m, 2 H); 6.73 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.95 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.07 - 7.13 (m, 1H); 7.22 (dd, J=7.1. 1.0 Hz, 1H); 7.30 (s. ancho, 1H); 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.41 - 7.45 (m, 2 H); 7.50 -7.61 (m, 2 H); 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.00 (s. ancho, 1H); 8.28 (dd, J=8.1; 0.7 Hz, 1H); 8.34 (dd, J=8.1; 2.2 Hz, 1H); 8.58 (d, =7.8 Hz, 1H); 9.02 (dd, J=2.2; 1.0 Hz, 1 H) Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.05; m/z = 488 [M + H] + ; 486[M-H]- Ejemplo 127: Síntesis de la 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 , 2,2,6 ,6-pentametilpiperidin-4-il)-amino]-benzamida.
Etapa 1: A una solución de 1.06 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-fluorobenzoato de 2-metilpropan-2-ilo obtenido en la etapa 1 del ejemplo 49 en 8 mi de dimetilsulfóxido se añaden sucesivamente 0.95 g de carbonato de potasio y 7.8 mi de 4-amino-1 ,2,2,6, 6-pentametilpiperidina. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 2 horas y 15 minutos en microondas, después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa 2 veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas juntas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (97/3 en volumen) para dar 0.8 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 ,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-amino]-benzoato de 2-metilpropan-2-ilo en forma de aceite amarillo cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 0.95 (s, 6 H); 1.13 (s, 6 H); 1.32 (t, J= 1 .0 Hz, 2 H); 1.59 (s, 9 H); 1.99 (d, =11.7 Hz, 2 H); 2.16 (s, 3 H); 3.77 (s. ancho, 1H); 6.85 (dd, =8.4, 1.6 Hz, 1 H); 7.05 (s, 1H); 7.12 (td, J=8.1. 1.0 Hz, 1H); 7.24 (dd, J=7.2, 0.9 Hz, 1H); 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.44 (ddd, J=8.3, 7.2, 1.1 Hz, 1H); 7.54 - 7.61 (m, 2 H); 7.67 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1H); 7.74 (d, =7.1 Hz, 1H); 8.06 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.28 (dd, J=7.8; 0.7 Hz, 1 H); 8.34 (dd, J=8.1; 2,2 Hz, 1H); 9.02 (dd, J=2,1; 0.9 Hz, 1 H) - Espectro de masas (LC/ S; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 4.30; m/z = 614 [M + H] + Etapa 2: A una solución de 0.79 g de 4-[4-(6-cianop¡ridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1.2,2,6.6-pentametilpiperidin-4-il)-amino]-benzoato de 2-metilpropan-2-ilo en 5 mi de dioxano se añaden 7.7 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se calienta la mezcla de reacción a 1O0°C en microondas durante 2 horas después se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una. mezcla de diclorometano y metanol (95/5 en volumen) para dar 280 mg de ácido 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 ,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-amino]-benzoico, en forma de polvo amarillo pálido cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.22 (s. ancho, 6 H); 1.36 (s. ancho, 6 H); 1.70 (s. ancho, 2 H); 2.09 -2.22 (m, 2 H); 2.56 (s. ancho, 3 H); 3.97 (s. ancho, 1H); 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.08 - 7.14 (m, 2 H); 7.23 (dd, J=7.1. 0.7 Hz, 1H); 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.44 (td, J=8.6. 1.0 Hz, 1H); 7.55 - 7.61 (m, 2 H); 7.68 (d, =8.3 Hz, 1H); 8.12 (d, = 8.6 Hz, 1H); 8.28 (dd, J=7.8; 0.7 Hz, 1H); 8.35 (d, J=8.1; 2.2 Hz, 1H); 9.02 (dd, J=2.1; 0.9 Hz, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 3,66; m/z - 558 [M + H] + ; 556 [M + H]- Etapa 3: A una solución de 280 mg de ácido 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 ,2,2,6,6-pentametil iperidin-4-il)-amino]-benzoico en 30 mi de ?,?-dimetilformamida se añaden sucesivamente 330 mg de hexafluorofosfato de (1 H-benzotriazol-1 -iloxi) [tris(dimetilamino)] fosfonio (BOP), 100 mg de hidroxibenxotriazol (HOBT) , 54 mg de cloruro de amonio y 0.41 mi de diisopropiletilamina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas después se diluye con agua destilada y se extrae con acetato de etilo. A continuación se lava la fase orgánica con agua destilada, una solución saturada de cloruro de sodio, e seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, acetonitrilo y metanol (85/7.5/7.5 en volumen) para dar 60 mg de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1 ,2,2,6,6-pentametil iperidin-4-il)-amino]-benzamida en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 0.94 (s, 6 H); 1.11 (s, 6 H); 1.26 (t, J=11.4 Hz, 2 H); 1.91 - 1.99 (m, 2 H); 2.15 (s, 3 H); 3.67 (s. ancho, 1H); 6.78 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H); 6.95 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.11 (td, J=7.8, 0.7 Hz, 1H); 7.23 (dd, J=7.2, 0.9 Hz, 1H); 7.29 (s. ancho, 1H); 7.31 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.44 (ddd, J=8.4, 7.3; 0.9 Hz, 1H); 7.53 - 7.61 (m, 2 H); 7.65 (dd, =8.6; 0.7 Hz, 1H); 7.92 (d, =8.6 Hz, 1H); 7.97 (s. ancho, 1H); 8.28 (dd, J=8.1; 0.7 Hz, 1H); 8.35 (dd, J=8.1; 2.2 Hz, 1H); 8.36 (s. ancho, 1H); 9.02 (dd, J=2,1; 0.9 Hz, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.84; m/z = 557 [M + H] + ; 555 [M-H]- Eiemplo 128: Síntesis del éster 4-frans-{[2-carbamoil-5-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-3-ilamino}-ciclohexílico del ácido aminoacético.
Etapa 1: En un tubo reactor de microondas de 5 mi, se cargan 500 mg de 2-ciano-3,5-difl uoropiridina, 493 mg de -4-amino-pentametilpiperidina y 987 mg de carbonato de potasio en 7.5 mi de dimetilsulfóxido. Se calienta después en microondas durante 1Hora a 115°C. Se recoge el medio de reacción sobre 100 mi de agua y 100 mi d acetato de etilo. Se vuelve a extraer la fase acuosa 2 veces con 50 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas a tagua después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentras a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 40 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (50/50 en volumen) y recogiendo el primer producto eluido, 309 mg de 2-ciano-5-fluoro-3-(4-frans-hidroxi-ciclohexilamino)-piridina, en forma de polvo blanco, cuya característica es la siguiente: CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.20 (acetato de etilo/ciclohexano 50/50) Espectro de RMN de 1H (400 Hz, DMSO-d6. d ppm): 1.20 -1.47 (m, 4 H); 1.75 - 1.89 (m, 4 H); 3,32 - 3,45 (m, 2 H); 4,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 6.23 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.30 (dd, ¿=12,1; 2,3 Hz, 1H); 7.85 (d, J=2,4 Hz, 1 H).
Etapa 2: En un matraz de 50 mi en atmósfera de argón, se disuelven 338.5 mg de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 2, en 20 mi de dimetilformamida. Se añaden después 69 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente después 30 minutos a 50°C. Se añaden después, a 50°C, 297.6 mg de 2-ciano-5-fluoro-3-(4-frans-h¡droxi-ciclohexilamino)-piridina, obtenido en la etapa precedente y se calienta a 80°C durante 2 horas. Se recoge el medio de reacción sobre 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Se vuelve extraer la fase acuosa 2 veces con 25 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas a lagua después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentras a presión reducida. Se obtienen asimismo 580 mg de una mezcla que contiene mayoritariamente 3-(4-frans-hidroxi-ciclohex-1 - ilamino)-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-carbonitrilo, en forma de polvo beige, utilizado como en la etapa siguiente y cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): tiempo de retención 4,92 min; Etapa 3: Se disuelven 575 mg de 3-(4-pentametil-piperidin-1 -ilamino)-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-carbonitrilo, obtenido en la etapa precedente, en 6 mi de dimetilsulfóxido y 15 mi de etanol, después se añaden sucesivamente 2.25 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y 2.07 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno. Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente, se recoge el medio de reacción sobre 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo. Se vuelve a extraer 3 veces la fase acuosa con 25 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 50 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano, etanol (95/5 en volumen), 512 mg de 3-(4-trans-b id roxi -ciclo hexil)-am i no] -5- [4- (qu i nolein -3 -i l)-9H-carbazol -9-il]-pirid¡n-2-carboxamida, ya descrito en el ejemplo 58 pero utilizando una vía de síntesis diferente, en forma de polvo blanco roto cuya característica es la siguiente: LC/MS (método C): tiempo de retención 4,84 min; Etapa 4: Se opera como en el ejemplo 23, pero a partir de 180 mg de 3-(4-írans-hidroxi-ciclohexil)-amino]-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-2-carboxamida, obtenido en la etapa precedente, 119.5 mg (de N-ferc-butoxicarbonil-glicina, 83,3 mg de 4-dimetilaminopiridina y 224 mg de O- [(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametil-urea (TOTU) en 17 mi de diclorometano y 3 mi de dimetilformamida durante 20 horas a temperatura ambiente. Se adicionan entonces de nuevo 1119.5 mg de N-ferc-butoxicarbonil-glicina, 83.3 mg de 4-dimetilaminopiridina y 224 mg de O- [(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametil-urea (TOTU) y se agita durante 6 horas a 40°C. Después de tratamiento y purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 70 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de mezcla de diclorometano y etanol ( de 100/0 a 97/3 en volumen), se obtienen asimismo 223 mg de éster 4-rrans-{2-carbamoil-5-[4(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido ferc-butoxicarbonilamino-acético, en forma de polvo beige, cuya característica es la siguiente: - LC/MS (método C): Tiempo de retención Tr (min) = 5.51; Etapa 5: Se opera como en el ejemplo 25, pero a partir de 215 mg de éster 4-frans-{2-carbamoil-5-[4(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido ferc-butoxicarbonilamino-acético, obtenido en la etapa precedente, en 5.4 mi de diclorometano y 5.4 mi de ácido trifluoroacético durante 1Hora a temperatura ambiente. Después de concentración a presión reducida, se disuelve el residuo en 20 mi de acetato de etilo y se lava con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después con agua. Después de secado sobre sulfato de magnesio y concentración a aproximadamente 1 mi, se recogen los cristales formados sobre vidrio fritado y se lava 2 veces con 1 mi de óxido de diisopropilo. Se obtienen asimismo 139 mg de éster 4-rrans-{[2-carbamoil-5-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-3-ilamino}-ciclohexílico del ácido aminoacético, en forma de cristales finos beige-claro, cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.6 (diclorometano/ amoníaco 7 M en metanol 90/10) - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.34 -1.58 (m, 4 H); 1.91 (d, J=12.2 Hz, 2 H); 2.05 (d, J=10.8 Hz, 2 H); 3.24 - 3.29 (m, 2 H); 3.49 - 3.61 (m, 1H); 4.68 - 4.79 (m, 1H); 7.06 (t, =8.1 Hz, 1H); 7.27 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1H); 7.38 - 7.48 (m, 2 H); 7.49 - 7.66 (m, 4 H); 7.74 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.90 (td, J¾7.7. 1.2 Hz, 1H); 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.10 - 8.23 (m, 3 H); 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.80 (d, J=7.8 Hz, 1H); 9.15 (d, J=2.4 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.88; [M + H]+ = 585.
Ejemplo 129: Síntesis de la 3-(2-fluoro-etilamino)-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-2-carboxamida.
Etapa 1: En un tubo reactor de microondas de 20 mi, se cargan 500 mg de 2-ciano-3,5-d¡fluoropir¡dina, 426 mg de clorhidrato de 2-aminotetrahidropirano, 987 mg de carbonato de potasio y 433 mg de trietilamina en 10 mi de dimetilsulfóxido. Se calienta después en microondas durante 1Hora y media a 115°C. Se recoge el medio de reacción sobre 100 mi de agua y 100 mi d acetato de etilo. Se vuelve a extraer la fase acuosa 2 veces con 50 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas a lagua después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentras a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 70 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (30/70 en volumen) y recogiendo el primer producto eluido, 125 mg de 2-ciano-5-fluoro-3-(2-trans-hidroxi-ciclohexilamino)-piridina, en forma de polvo blanco, cuya característica es la siguiente: - Espectro RMN 1H (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 3.55 (de, J=26.0; 5.0; 5.0 Hz, 2 H); 4.57 (dd, J = 47.4; 5.0 Hz, 2 H); 6.91 (s. ancho, 1H); 7.33 (dd, J=12.0; 2.2 Hz, 1H); 7.90 (d, J=2A Hz, 1 H) Recuperando el segundo producto eluido, se aislan igualmente 400 mg de 2-ciano-3-fluoro-5-(tetrahidropiran2-il)amino-piridina.
Etapa 2: En un matraz de 25 mi en atmósfera de argón, se disuelven 192.8 mg de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 2, en 10 mi de dimetilformamida. Se añaden después 32 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden después 120 mg de 2-ciano-5-fluoro-3-(2-fluoro-etilamino)-piridina, obtenidos en la etapa precedente y se calienta a 50°C durante 1 noche. Se recoge el medio de reacción sobre 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Se vuelve extraer la fase acuosa 2 veces con 25 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas a lagua después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentras a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, 150 mg de una mezcla, utilizada de manera que en la etapa siguiente, que contiene aproximadamente 35 % de 3-(2-fluoro-etilamino)-5-[4-(qu¡nolein-3-il)-9H-carbazol-9-i¾]-piridin-carbonitrilo, cuya característica es la siguiente: LC/MS (método C): tiempo de retención 5.23 min; y 65% de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol de salida.
Etapa 3: Se disuelven 160 mg de la mezcla obtenido en la etapa precedente, en 2 mi de dimetilsulfóxido y 4 mi de etanol, después se añaden sucesivamente 0.233 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y 0.225 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno. Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente. Se recoge el medio de reacción sobre 50 mi de agua y 50 mi d acetato de etilo. Se vuelve a extraer la fase acuosa 2 veces con 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 15 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (94/6 en volumen), 35 mg de 3-(2-fluoro-etilamino)-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-2-carboxamida, en forma de polvo beige cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 3.62 (de, J=27.9. 5.0 Hz, 2 H); 4.63 (dt, J=47.7. 5.0 Hz, 2 H); 7.06 (t, = 7.5 Hz, 1H); 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.33 (dd, J=6.4, 2,0 Hz, 1H); 7.41 (t, J=7.1 Hz, 1H); 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.54 - 7.65 (m, 4 H); 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 8.08 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.11 8.22 (m, 3 H); 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1H); 8.97 (t, J=5.0 Hz, 1H); 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.10; [M + HJ+ = 476.
Ejemplos 130 v 131: Separación de enantiómeros de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[1 (SR), 2(RS)-2-hidroximetil-ciclohexil-1-amino])-benzamida.
Se desdoblan 80 mg del producto obtenido en el ejemplo 97 sobre una columna de 700 g de sílice Chiralpack T304 20 µ?t?, eluyendo a 150 ml/min con una mezcla de heptano, etanol y ácido trifluoroacético (90/10/0.1 en mezclas).
- Recuperando el primer producto eluido, se obtienen 33 mg del enantiómero destrógiro de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[1 (SR), 2(RS)-2-hidroximetil-ciclohexil-1 -amino])-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - poder rotatorio: a58920 = +30° +/-1.10 (C = 0.26% en metanol) - HPLC analítico (columna Chiralpak T304 20µ??; 6x250 mm; heptano/etanol/TFA 90/10/0.1 a 1 mll/min): tiempo de retención 23 min; - Espectro de RMN de 1H (400 MHz, DMSO-C/6+ TFA, d ppm): 1.23 - 1.39 (m, 4 H); 1.43 - 1.54 (m, 1H); 1.56 - 1.70 (m, 2 H); 1.76 -1.88 (m, 1H); 1.98 - 2.09 (m, 1H); 3.25 - 3.36 (m, 1H); 3.42 - 3.60 (m, 2 H); 6.75 (dd, =8.3, 2,0 Hz, 1H); 6.98 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.22 -7.29 (m, 1H); 7.52 - 7.63 (m, 3 H); 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.71 - 7.79 (m, 2 H); 7.82 - 7.91 (m, 2 H); 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.04 (dd, J=9.0; 4.4 Hz, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.94; [M + H]+ = 548; [M-H]- = 546.
- Recuperando el primer producto eluido, se obtienen 32 mg del enantiómero destrógiro de la 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[1 (SR), 2(RS)-2-hidroximetil-ciclohexil-1 -amino])-benzamida, en forma de sólido beige cuyas características son las siguientes: - poder rotatorio: a58920 = -18° +/-0.90 (C = 0.3% en metanol) - HPLC analítico (columna Chiralpak T304 20µ??; 6x250 mm; heptano/etanol/TFA 90/10/0.1 a 1 mll/min): tiempo de retención 42,5 min; Espectro de RMN de 1H (400 MHz, D SO-d6. d ppm): 1.17 -1.35 (m, 4 H); 1.44 (s. ancho, 1H); 1.51 - 1.69 (m, 2 H); 1.72 - 1.87 (m, 1H); 2.02 (d, J = 10.3 Hz, 1H); 3.20 - 3.28 (enmascarado, 1H); 3.37 - 3.60 (m, 2 H); 4.38 (t, J=4.4 Hz, 1H); 6.67 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H); 6.91 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.08 - 7.21 (m, 2H); 7.25 (s a., 1H); 7.41 - 7.47 (m, 2 H); 7.52 - 7.69 (m, 5 H); 7.90 (d, J=8.6 Hz, 1H); 7.97 (s a., 1H); 8.56 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.62 (dd, J=19.8; 8.6 Hz, 1H); 13.09 (s a., 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) - 0.94; [M + H]+ = 548; [M-H]- = 546.
Ejemplo 132: Síntesis de la 5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il)-3-(2,2,6,6-tetrametil-piper¡din-4-ilamino)-piridin-2-carboxamida.
La 5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il)-3-(2,2,6.6-tetrametil-p¡peridin-4-ilamino)-pir¡dina-2-carboxamida se obtiene operando como en el ejemplo 122, pero a partir de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 2, y de 5-fluoro-3-(1 ,2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilamino)-piridina-2-carbonitrilo, él mismo obtenido operando como para el 5-fluoro-3-(1 ,2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-ilamino)-piridina-2-carbonitrilo en la etapa 1 del ejemplo 122, de acuerdo con el esquema a continuación: Ejemplo 133: Síntesis de la 3-[(2-piridin-2-il)-etilamino)-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-2-carboxamida.
Etapa 1: En un tubo reactor de microondas de 20 mi, se cargan 841 mg de 2-c¡ano-3,5-d¡fluoropirid¡na, 880 mg de 2-amino2-pentametilpiperidina y 1.658 mg de carbonato de potasio en 12.5 mi de dimetilsulfóxido. Se calienta después en microondas durante 1Hora y media a 115°C. Se recoge el medio de reacción sobre 100 mi de agua y 100 mi d acetato de etilo. Se vuelve a extraer la fase acuosa 2 veces con 50 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas a lagua después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentras a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 70 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (40/60 en volumen) y recogiendo el primer producto eluido, 549 mg de 2-ciano-5-fluoro-3-(2-piridin-2-il-etilamíno)-piridina, en forma de polvo beige, cuya característica es la siguiente: - Espectro de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 3.02 (t, J=7.1 Hz, 2 H); 3.57 (c, J=6.8 Hz, 2 H); 6.94 (s. ancho, 1H); 7.15 -7.27 (m, 2 H); 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.71 (td, J=7.6, 1.8 Hz, 1H); 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H); 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1H).
Etapa 2: En un matraz de 50 mi en atmósfera de argón, se disuelven 236.5 mg de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 2, en 20 mi de dimetilformamida. Se añaden después 48 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agita durante 30 minutos a 50°C. Se añaden después 213 mg de 2-ciano-5-fluoro-3-(2-piridin-2-il-etilamino)-piridina, obtenidos en la etapa precedente y se calienta a 80°C durante 4 horas. Se recoge el medio de reacción sobre 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Se vuelve extraer la fase acuosa 2 veces con 25 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas a lagua después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentras a presión reducida. Se obtienen asimismo 420 mg de una mezcla, utilizada de manera que en la etapa siguiente, que contiene mayoritariamente 3-[(2-piridin-2-il)-etilamino)-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-2-carbonitrilo, cuya característica es la siguiente: LC/MS (método C): tiempo de retención 4,55 min; $ Etapa 3: Se disuelven 300 mg de la mezcla obtenida en la etapa precedente, en 3.3 mi de dimetilsulfóxido y 8 mi de etanol, después se añaden sucesivamente 1.25 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y 1.15 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno. Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente. Se recoge el medio de reacción sobre 50 mi de agua y 50 mi d acetato de etilo. Se vuelve a extraer la fase acuosa 2 veces con 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 35 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (96/4 en volumen), seguido por cristalización en 5 mi de óxido de dietilo, 128 mg de 3-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-(tetrahidropiran2-2-il)-amino)-5-piridin-2-carboxamida, en forma de polvo beige cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.21 (diclorometano/etanol 95/5) - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 3.08 (t, J=6.6 Hz, 2 H); 3.64 (c, J = 5.8 Hz, 2 H); 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.19 (dd, J=6.2, 5,0 Hz, 1H); 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.34 (d, J=7.3 Hz, 2 H); 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.46 - 7.65 (m, 5 H); 7.65 - 7.78 (m, 2 H); 7.89 (t, J=7.5 Hz, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.07 - 8.17 (m, 2 H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.45 (d, J=4,4 Hz, 1H); 8.63 (s, 1H); 8.84 (s a., 1H); 9.16 (s, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: método B): Tiempo de retención Tr (min) = 3.83; m/z = 535 [M + H] + .
Ejemplo 134: Síntesis de la 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(2-fluoroetil)amino]benzamida.
Etapa 1: A una solución de 0.7 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)- 9H-carbazol-9-il]-2-fluorobenzoato de 2-metilpropan-2-ilo, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 49, en 5 mi de dimetilsulfóxido se añaden sucesivamente 4.83 g de carbonato de potasio y 3 g (40 mmol) de 2-fluoroetilamina. Se calienta la mezcla de reacción a 90°C durante 2 horas y 50 minutos en microondas, después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa 2 veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas juntas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentras a sequedad a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano para dar 0.15 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(2-fluoroetil)amino]-benzoato de 2-metilpropan-2-ilo en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.60 (s, 9 H); 3.59 (de, J=28.4, 5.4 Hz, 2 H); 4.64 (dt, =47.9, 4.9 Hz, 2 H); 6.84 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H); 7.06 (d, J=2.0 Hz, 1H); 7.11 (t, J=6.6 Hz, 1H); 7.23 (dd, J=6.7. 1.3 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.43 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.54 - 7.63 (m, 2 H); 8.07 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.12 (t, J=5,7 Hz, 1H); 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.34 (dd, J=8.1; 2.0 Hz, 1H); 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1H) - Espectro de masas (LC/ S; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.32; m/z = 507 [M + H] + ; Etapa 2: A una solución de 0.13 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il) -9H-carbazol-9-il]-2-[(2-fluoroetil)amino]-benzoato de 2 -metil pro panfilo en 6 mi de dioxano se añaden 1.54 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C en microondas durante 2 horas después se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (97/3 en volumen) para dar 40 mg de ácido 4-[4-(6-cianopirídin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(2-fluoroetil)amino]-benzoico, en forma de polvo blanco roto cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 3.45 -3.63 (m, 2 H); 4.62 (dt, J=47.9. 4.6 Hz, 2 H); 6.70 - 6.84 (m, 1H); 6.96 (s, 1H); 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.22 (dd, =7.5, 0.9 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.$ Hz, 1H); 7.40 - 7.46 (m, 1H); 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.54 - 7.63 (m, 2 H); 8.10 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.35 (dd, J=8.1; 2.0 Hz, 1H); 9.03 (d, J=2,2 Hz, 1H) - Espectro de masas (LC/MS; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 4.76; m/z = 451 [M + H] + ; 449 [M + H]- Etapa 3: A una solución de 40 mg de ácido 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(2-fluoroetil)amino]-benzoico en 30 mi de ?,?-dimetilformamida se añaden sucesivamente 58 mg de hexafluorofosfato de (1 H-benzotriazol-1 -iloxi) [tris(dimetilami no)] fosfonio (BOP), 18 mg de hidroxibenxotriazol (HOBT), 9 mg de cloruro de amonio y 0.07 mi de diisopropiletilamina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas después se diluye con agua destilada y se extrae con acetato de etilo. A continuación se lava la fase orgánica con agua destilada, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, acetonitrilo y metano! (96/2/2 en volumen) para dar 30 mg de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(2-fluoroetil)amino]-benzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, D SO-d6): 3.50 (de, J=27.9, 5.4 Hz, 2 H); 4.60 (dt, J=47.9; 4,9 Hz, 2 H); 6.79 (dd, J=8.1; 1.7 Hz, 1H); 6.96 (d, J=1.5 Hz, 1H); 7.10 (td, J=7.3, 1.0 Hz, 1H); 7.20 - 7.25 (m, 1H); 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.35 (s. ancho, 1H); 7.40 - 7.51 (m, 2 H); 7.55 - 7.59 m, 2 H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.02 (s. ancho, 1H); 8.28 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.34 (dd, J=7.8. 2.4 Hz, 1H); 8.66 (t, J=5.6 Hz, 1H); 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.06; m/z = 450 [M + H] + ; 448[M-H]- Ejemplo 135: Síntesis de la 4-[4-(6-cianopirid¡n-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)amino]-benzamida.
Etapa 1: A una solución de 1 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-fluorobenzoato de 2-metilpropan-2-ilo, obtenido en la etapa 1 del ejemplo 49, en 8 mi de dimetilsulfóxido se añaden sucesivamente 0.89 g de carbonato de potasio y 6 g de 8-metil-8-azabiciclo[3,2,1 Joctan-3-amina. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C durante 1Hora y 40 minutos en microondas, después se diluye con agua destilada. Se extrae la fase acuosa 2 veces con acetato de etilo y se lavan las fases orgánicas juntas con agua, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diciorometano y metanol (92/8 en mezclas) para dar 0.34 g de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)amino]-benzoato de 2-metilpropan-2-ilo, en forma de polvo blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.60 (s, 9 H); 1.62 - 1.67 (m, 2 H); 1.86 - 1.93 (m, 2 H); 2.01 - 2.12 (m, 4 H); 2.17 (s, 3 H); 3.07 (s, 2 H); 3.65 - 3.72 (m, 1H); 6.74 - 6.80 (m, 2 H); 7.11 (td, J=7.8, 1.2 Hz, 1H); 7.23 (dd, J=4.4, 3.7 Hz, 1H); 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.40 - 7.46 (m, 1H); 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.56 7.60 (m, 2 H); 8.05 (d, J=9.Q Hz, 1 H); 8.28 (dd, J=7.8. 0.7 Hz, 1H); 8.34 (m, J=7.8. 2.0 Hz, 1H); 8.44 (d, J=6.6 Hz, 1H); 9.02 (dd, J=2.2, 1.0 Hz, 1H) - Espectro de masas (LC/MS; método B): Tiempo de retención Tr (min) = 4.30; m/z = 584 [M + H] + ; Etapa 2: A una solución de 340 mg de 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)amino]-benzoato de 2-metilpropan-2-ilo en 6 mi de dioxano, se añaden 3,49 mi de ácido clorhídrico 1 N. Se calienta la mezcla de reacción a 100°C en microondas durante 2 horas después se concentra a presión reducida. Se tritura el residuo con éter diisopropílico y se filtra el sólido formado para dar 330 mg de ácido 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(8-8-trans-hidroxiciclohexil3.2.1 -3)amino]-benzoico en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 M Hz, d en ppm, DMSO-d6): 2.05 -2.14 (m, 2 H); 2.19 - 2.44 (m, 6 H); 2.70 (d, J=4.9 Hz, 3 H); 3.80 -3.95 (m, 3 H); 6.85 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H); 6.93 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.12 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.24 (dd, J=6.8, 1.0 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.43 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.49 - 7.66 (m, 3 H); 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H); 8.29 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.33 (dd, J=7.8; 2.2 Hz, 1H); 8.72 (d, J=6.6 Hz, 1H); 9.01 (d,J=2,1 Hz, 1H); 9.70 (s. ancho, 1H); 13.04 (s. ancho, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.87; m/z = 528 [M + H] + ; 526 [M + H]- Etapa 3: A una solución de 330 mg de ácido 4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(8-metil-8-azabiciclo[3,2, 1 ]oct-3-il)amino]-benzoico en 10 mi de ?,?-dimetilformamida se añaden sucesivamente 390 mg de hexafluorofosfato de (1 H-benzotriazol-1 -iloxi) [tris(dimetilamino)] fosfonio (BOP), 120 mg e dhidroxibenxotriazol (HOBT), 60 mg de cloruro de amonio y 0.48 mi de diisopropiletilamina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas después se diluye con agua destilada y se extrae con acetato de etilo. A continuación se lava la fase orgánica con agua destilada, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano para dar 107 mg de un sólido que se recoge con diclorometano y se lava sucesivamente con una solución 1 M de monofosfato de potasio, una solución saturada en bicarbonato de sodio, una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida para dar 15 mg de 4-[4-(6-cianopiridin-3-¡l)-9H-carbazol-9-il]-2-[(8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-M)amino-jbenzamida, en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.61 (d, J=14.2 Hz, 2 H); 1.86 - 2.09 (m, 6 H); 2.16 (s, 3 H); 3.04 (s, 2 H); 3.53 - 3.66 (m, 1H); 6.66 (d, J=2.0 Hz, 1H); 6.71 (dd, J = 8.1. 2.0 Hz, 1H); 7.10 (ddd, J = 8.1, 6.5, 1.7 Hz, 1H); 7.22 (dd, J=6.1, 2.2 Hz, 1H); 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.39 - 7.49 (m, 2 H); 7.53 - 7.59 (m, 2 H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.28 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1H); 8.34 (dd, J=8.1. 2.2 Hz, 1H); 9.02 (dd, J=2.1; 0.9 Hz, 1H); 9.08 (d, J=7.3 Hz, 1H) Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.80; m/z = 527 [M + H] + ; Ejemplo 136: Síntesis de la 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-3-(tetrahidropiran-4-il)-amino)-piridin-2-carboxamida.
Etapa 1: En un matraz de 25 mi en atmósfera de de argón, se disuelven 172 mg de éster metílico del ácido 9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 3, en 5.5 mi de dimetilformamida. Se añaden después 45.9 mg de hidruro de sodio al¾30% en aceite y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente después 30 minutos a 50°C. Se añaden a continuación 169 mg de 2-ciano-5-fluoro-3-(tetrahidropiran-4-il)amino-piridina, obtenidos de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 116 y se calienta a 50°C durante 1 noche. Se recoge el medio de reacción sobre 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Se vuelve extraer la fase acuosa 2 veces con 25 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas a lagua después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentras a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 20 g de gel de sílice, eluyendo con mezclas de acetato de etilo y heptano (95/después 1/5 en volumen) y recogiendo el primer producto eluido, 120 mg de -13-ciano-5-fluoro-2-(-4tetrahidropiran-4-il)amino-piridina, en forma de polvo crudo, cuya característica es la siguiente: Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.10; m/z = 427 [M + H] + ; Etapa 2: En un matraz de 25 mi en atmósfera de argón, se disuelven 53.2 mg de 1.2-diamino-4-fluorobenceno en 4 mi de tolueno y 2 mi de tetrahidrofurano, después se añaden gota a gota 0.422 mi de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno y se agita 15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden después gota a gota una solución de 120 mg de éster metílico del ácido 1H-1-[3-(tetrahidropiran-4-il)amino-2-carbamoil-piridin-5-il]-carbazol-4-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, en 2 mi de tolueno. Se calienta el medio de reacción '©ara hacerla hervir a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden 10 mi de agua y unas gotas de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico de manera que se lleve a pH 4-5, después se extrae 3 veces con 10 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. Se obtienen asimismo 165 mg de la mezcla de regioisómeros de amidas de 1.2-diamino-4-fluorobenceno del ácido 1 H-1 -[3-(tetrahidropiran-4-il)amino-2-carbamoil-piridin-5-il]-carbazol- 4-carboxílico, utilizada de manera que en la etapa siguiente.
Etapa 3: En un tubo reactor para microondas de 5 mi, se cargan 165 mg de la mezcla obtenida en la etapa precedente y 2 mi de ácido acético. Se calienta después sucesivamente 45 minutos a 100°C, después 1Hora y media a 120°C y finalmente 30 minutos a 150°C. Después de concentración del ácido acético a presión reducida, se recoge el residuo con 20 mi de agua y 20 mi de acetato de etilo, después se añaden una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio de manera que se lleve a pH a 7-8 Se decanta la fase orgánica y se vuelve a extraer la fase acuosa 2 veces con 20 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 15 g de sílice, eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (55/45 en volumen), 18 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-3-(tetrahidropiran-4-il)-amino)-piridin-2-carboxamida, eíj forma de polvo crudo cuyas características son las siguientes: - Espectro R N de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.37 -1.52 (m, 2 H); 1.95 (d, J=\ .2 Hz, 2 H); 3.37 - 3.46 (m, 2 H); 3.65 -3.78 (m, 1H); 3.78 - 3.89 (m, 2 H); 7.17 (s. ancho, 1H); 7.23 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.36 - 7.53 (m, 3 H); 7.54 - 7.73 (m, 5 H); 7.85 (s. ancho, 1H); 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.21 (s a., 1H); 8.74 (s. ancho, 1H); 8.88 (d, J=7.8 Hz, 1H); 13.14 (s. ancho, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.91; m/z = 521 [M + H] + ; m/z = 519 [M-H]-.
Ejemplo 137: Síntesis de la 2-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-4-(tetrahidropiran-4-il)-amino)-piridin-5-carboxamida.
Etapa 1: En un matraz de una sola boca de 25 mi, se disuelven 300 mg de 4,6-dicloronicotinamida en 4.5 mi de etanol y 4.5 mi de dimetilacetamida, después se añaden 238 mg de clorhidrato de 4-aminotetrahidropirano y 711 mg de diisopropiletilamina. Se calienta después durante 1 noche a 60°C. Después de concentración a presión reducida, se extrae el residuo con diciorometano, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 25 g de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y heptano (85/15 en volumen), se obtienen 132,5 mg de 6-cloro-4-(tetrahidropiran-4-il)amino-nicotinamida, cuya característica es la siguiente: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppnrt): 1.32 -1.46 (m, 2 H); 1.88 (d, J=11.2 Hz, 2 H); 3.47 (td, =11.2, 2.2 Hz, 2 H); 3.66 - 3.77 (m, 1H); 3.82 (dt, =11.7, 3.6 Hz, 2 H); 6.82 (s, 1H); 7.45 (s. ancho, 1H); 8.07 (s. ancho, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
Etapa 2: En un matraz de 25 mi en atmósfera de nitrógeno, se disuelven 80 mg de 6-cloro-4-(tetrahidropiran-4-¡l)amino-nicotinamida, obtenido en la etapa precedente y 184.3 mg de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 2, en 7 mi de dioxano, después se hace burbujear argón en la solución durante 10 minutos en precalentando hacia 50°C. Se añaden después sucesivamente 306 mg de carbonato de cesio, 7 mg (31 µ?-rioles) de acetato de paladio y 22 mg de 4 ,5 - bis (d ifen i If osf i n o) -9.9-dimetil-xanteno y se calienta a 90°C durante 3 horas en atmósfera de argón. Después de enfriar, se diluye el medio de reacción con 20 mi de acetato de etilo, se filtra el residuo insoluble sobre celite y se enjuaga 2 veces con 10 mi de acetato de etilo. Se lavan los líquidos filtrados juntos con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 25 g de sílice, eluyendo con un gradiente de mezclas de diclorometano y metanol (de 98/2 a 95/5 en volumen), se obtienen 11.8 mg de 2-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-4-(tetrahidropiran-4-il)-amino)-piridin-5-carboxamida, en forma de polvo blanco roto cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.32 -1.46 (m, 2 H); 1.88 (d, J=11.2 Hz, 2 H); 3.47 (td, J=11.2, 2.2 Hz, 2 H); 3.66 - 3.77 (m, 1H); 3.82 (dt, J=11.7, 3.6 Hz, 2 H); 6.82 (s, 1H); 7.45 (s. ancho, 1H); 8.07 (s. ancho, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
Espectro de masas (LC/ S: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.95; m/z = 514 [M + H] + ; m/z = 512 [M-H]-.
Ejemplo 138: Síntesis de la 2-(8-metil-8-azabiciclo[3,2, 1 ]oct-3-il)amino-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se opera como en la etapa 3 del ejemplo 3, pero a partir de 300 mg de 2-fluoro-4-[4-(-3-fluoro-9H-benzimidazol-il)-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 301 mg de carbonato de potasio y 3 g de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1.] en 1.7 mi de dimetilsulfóxido, en microondas durante 1Hora y 15 minutos a 115°C. Después se añaden al medio de reacción 1.38 ( 1.38 mmol) de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, 1.33 (13 mmol de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno y 8 mi de etanol. Se obtienen asimismo, después de tratamiento como en l?a etapa 3 del ejemplo 3, después purificación por cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y una solución 7 M de amoníaco en metanol (97/3 en volumen), 150 mg de 2-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amino-4-[4-quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-¡l]-benzamida, en forma de polvo blanco, cuyas características son las siguientes: - Espectro de RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6. d ppm): 1.62 (d, J=13.4 Hz, 2 H); 1.88 - 2.11 (m, 6 H); 2.16 (s, 3 H); 3.04 (s. ancho, 2 H); 3.61 (c, J=6.5 Hz, 1H); 6.69 (s, 1H); 6.74 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H); 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 7.33 (s. ancho, 1H); 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.51 - 7.63 (m, 2 H); 7.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.00 (s. ancho, 1H); 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H); 8.19 (d, =8.3 Hz, 1H); 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1H); 9.09 (d, J=7.1 Hz, 1H); 9.15 (d, J=2.0 Hz, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.82; m/z = 552 [M + H] + Ejemplo 139: Síntesis de la 3-[(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-2-carboxamida.
Etapa 1: Operando en 3 manipulaciones idénticas sucesivas, en un tubo reactor para microondas de 20 mi, se cargan 1.8 g de 2-ciano-3,5-difluoropiridina, 1.375 g de 2-(2-aminoetil)piridina y 3,552 g de carbonato de potasio en 27 mi de dimetilsulfóxido. Se calienta después en microondas durante 1Hora a 115°C. Se recoge el medio de reacción sobre 100 mi de agua y 200 mi de acetato de etilo. Se vuelve a extraer 2 veces la fase acuosa con 250 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas a lagua después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentras a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 200 g de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano (50/50 en volumen) y recogiendo el primer producto eluido, 768 mg de 2-ciano-5-fluoro-3-(2-piridin-2-il-etilamino)-piridina, en forma de polvo beige, cuya característica es la siguiente: - Espectro de RMN 1H (400 MHz, DMSO-c/6. d ppm): 1.14 (s, 6 H); 3.16 (d, J=5.9 Hz, 2 H); 4.67 (s, 1H); 6.21 (s. ancho, 1H); 7.36 (dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1H); 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H).
Etapa 2: En un matraz de 50 mi en atmósfera de argón, se disuelven 338.5 mg de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 2, en 20 mi de dimetilformamida. Se añaden después 69 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y se agita durante 30 minutos a 50°C. Se añaden después 265 mg de 2-ciano-5-fluoro-3-(2-piridin-2-il-etilamino)-piridina, obtenidos en la etapa precedente y se calienta a 80°C durante 2 horas. Se recoge el medio de reacción en 50 mi de etanol y se concentra a sequedad a presión reducida. Se purifica el residuo pé*¡r cromatografía por desorción súbita sobre 30 g de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (95/5 en volumen). Se obtienen asimismo 419 mg de una mezcla, utilizada de manera que en la etapa siguiente, que contiene mayoritariamente 3-[(2-piridin-2-il-etilamino)-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-2-carbonitrilo, cuya característica es la siguiente: LC/ S (método C): tiempo de retención 5,39 min; Etapa 3: Se disuelven 415 mg de la mezcla obtenida en la etapa precedente, en 4.5 mi de dimetilsulfóxido y 11 mi de etanol, después se añaden sucesivamente 1.71 mi de una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y 1.58 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno. Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, se recoge el medio de reacción sobre 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Se vuelve a extraer la fase acuosa 2 veces con 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de cristalizaciones sucesivas en 20 mi de óxido diisopropilo después en 5 mi de acetato de etilo, 401 mg de 3-[(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-2-carboxamida, en forma de merengue amarillo-pálido cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO- /6. d ppm): 1.18 (s, 6 H); 3.16 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 4.58 (s, 1H); 7.05 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.33 (dd, J=7.1, 1.2 Hz, 1H); 7.41 (t, J=7.7 Hz,. 1H); 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.51 (s. ancho, 1H); 7.54 - 7.63 (m, 3 H); 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.89 (ddd, J=8.4, 7.0. 1.5 Hz, 1H); 8.00 (d, J=2,0 Hz, 1H); 8.11 (s. ancho, 1H); 8.14 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H); 8.19 (d, =8.6 Hz, 1H); 8.62 (d, J=2.2 Hz, 1H); 8.97 (t, J=5.7 Hz, 1H); 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.08; m/z =502 [M + HJ + -.
Ejemplo 140: Síntesis del éster 4-rra/?s-{2-carbamoil-5-[4(6- fluoro-1 H-benzim¡dazol-2-il)-carbazol-9-il]-fenilamino}-c¡c!ohexíl¡co del ácido dimetilamino-acético Se opera como en el ejemplo 15, pero a partir de 100 mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)H-carbazol-9-il]-2-(4-frans-hidroxi-ciclohexilamino)-benzamida, que se puede obtener como en el ejemplo 1. 38.7 mg de N-terc-butoxicarbonil-glicina, 23 mg de 4-dimetilaminopiridina y 71.9 mg clorhidrato de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida en 10 mi de diclorometano y 2 mi de dimetilformamida durante 20 horas a 45°C. Después de tratamiento como en el ejemplo 15, después purificación por cromatografía por desorción súbita eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etanol (95/5 en mezclas), después cristalización en 5 mi de óxido de diisopropilo, se obtienen 75 mg de éster 4-íra 7S-{2-car amoil-5-[4(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il]-fenilamino}-ciclohexílico del ácido dimetilamino-acético, en forma de sólido blanco roto, cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6+TFA, d ppm): 1.37 - 1.68 (m, 4 H); 1.98 (d, J=10.3 Hz, 2 H); 2.09 (d, J=10.3 Hz, 2 H); 2.86 (s, 6 H); 3.48 - 3.58 (m, 1H); 4.18 (s, 2 H); 4.79 - 5.10 (m, 1H); 6.80 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H); 6.99 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.15 - 7.35 (m, 1H); 7.47 - 7.63 (m, 3 H); 7.66 - 7.81 (m, 3 H) ; 7.83 (dd, J=7.6. 1.5 Hz, 1H); 7.88 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H); 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.04 (dd, J=8.9, 4.5 Hz, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.73; m/z = 619 [M + H] + ; 617 [M + H]-.
Ejemplo 141: Síntesis de la 2-[(3-hidroxipropil)amino]-4-[4-(5- hidroxipiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
A una suspensión de 8.8 mg de paladio al 10% sobre carbono en 8 mi de metanol se añaden sucesivamente 0.3 g de 4-{4-[5- (benziloxi)piridin-3-il]-9H-carbazol-9-il}-2-[(3-hidroxipropil)-amino]-$ benzamida, obtenido en el ejemplo 67 y 0.28 g de formiato de amonio. Se calienta la mezcla de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 2 horas y media después se filtra sobre celite y se lava con metano!. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se lava sucesivamente con éter dietílico, diclorometano y agua, después se recoge en una mezcla diclorometano metanol y se concentra a vacío para dar 20 mg de 2-[(3-h¡droxipropil)amino]-4-[4- (5-hidroxipiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida en forma de sólido blanco cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.73 (quin, J=6.4 Hz, 2 H); 3.15 - 3.22 (m, 2 H); 3.46 - 3.54 (m, 2 H); 4.49 (t, J=5.1 Hz, 1H); 6.74 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H); 6.85 (d, J=1.0 Hz, 1H); 7.05 - 7.11 (m, 1H); 7.14 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1H); 7.27 (s. ancho, 1H); 7.33 - 7.55 (m, 6 H); 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H); 7.97 (s. ancho, 1H); 8.24 (s, 1H); 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H); 8.44 (t, J=5.3 Hz, 1H); 10.22 (s. ancho, 1 H) - Espectro de masas (LC/MS; método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.61; m/z = 453 [M + H] + ; 451 [M + H]- Ejemplo 142: Síntesis de la 2-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il] -4 -(4 -íra7s-h id roxi -ciclohexi lamino) -piridin-5-carboxamida.
Etapa 1: En un matraz de una sola boca de 50 mi, se disuelven 500 mg de 4,6-dicloronicotinamida en 7.5 mi de etanol y 7.5 mi de dimetilacetamida, después se añaden 663 mg de trans-4-amino-ciclohexanol. Se calienta después durante 1 noche a 60°C. Después de concentración a presión reducida, se obtienen 360 mg de 6-cloro-4-(4-rrans-hidroxi-ciclohexil)amino-nicotinamida, cuya característica es la siguiente: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.09 - 1.42 (m, 4 H); 1.79 (dd, J=13.1. 2,8 Hz, 2 H); 1.91 (dd, J=12.8, 2.6 Hz, 2 H); 3.38 - 3.52 (m, 2 H); 4.56 (d, J=3,9 Hz, 1H); 6.73 (s, 1H); 7.41 (s. ancho, 1H); 8.03 (s. ancho, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.76 (d, J=7.8 Hz, 1H).
Etapa 2: En un matraz de 25 mi en atmósfera de nitrógeno, se disuelven 150 mg de 6-cloro-4-(4-trans-hidroxi-ciclohexil)-amino-nicotinamida, obtenido en la etapa precedente y 327 mg de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 2, en 13 mi de dioxano, después se hace burbujear argón en la solución durante 10 minutos en precalentando hacia 50°C. Se añaden después sucesivamente 544 mg de carbonato de cesio, 12.5 mg de acetato de paladio y 39 mg de 4,5-bis(difenilfosfino)-9.9-dimetil-xanteno y se calienta a 90°C durante 3 horas en atmósfera de de argón. Después de enfriar, se diluye el medio de reacción con 20 mi de acetato de etilo, se filtra el residuo insoiuble sobre celite y se enjuaga 2 veces con 10 mi de acetato de etilo. Se lavan los líquidos filtrados juntos con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. Después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 70 g de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanoj (de 96/4 en volumen), se obtienen 20 mg de 2-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-4-(4-rrans-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-5-carboxamida, en forma de polvo blanco roto cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26 - 1.39 (m, 4 H); 1.76 - 1.86 (m, 2 H); 1.97 - 2.07 (m, 2 H); 3.44 - 3.56 (m, 2 H); 4.52 (d, J=4.2 Hz, 1H); 6.97 (s, 1H); 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H); 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H); 7.41 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.47 s. ancho, 1H); 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H); 7.70 - 7.79 (m, 2 H); 7.80 - 7.93 (m, 2 H); 8.10 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, =8.1 Hz, 1H); 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1H); 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1H); 8.78 (s, 1H); 8.96 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.83; m/z = 526 [M + H] + .
Ejemplo 143: Síntesis de la 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il] -3 -(4- tra ns-hidroxi-ciclohexilamin o) -piridin-2-carboxamida.
Etapa 1: En un matraz de 50 mi en atmósfera de argón, se disuelven 676 mg de éster metílico del ácido 9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 3, en 50 mi de dimetilformamida. Se añaden después 180 mg de hidruro de sodio a 60% en aceite y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente después 30 minutos a 50°C. Se añaden después 706 mg de 2-c¡ano-5-fluoro-3-(4-frans-hidroxi-c¡clohex¡l)amino-pirid¡na, obtenidos de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 128 y se calienta a 60-65°C durante 6 horas. Se recoge el medio de reacción sobre 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Se vuelve extraer la fase acuosa 2 veces con 25 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas a lagua después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentras a presión reducida. Se obtienen asimismo, después de purificación por cromatografía por desorción súbitas sucesivas sobre 200 después 80 g de gel de sílice, eluyendo con gradientes de mezclas de diclorometano y acetonitrilo (de 95/5 a 90/10 en volumen), 454 mg de éster metílico del ácido 1 H-1 -[3-(4-frans-hidrox¡-ciclohexil)ammo-2-carbamoil-piridin-5-il]-carbazol-4-carboxílico, en forma de goma incolora cuyas características son las siguientes: - CCM sobre gel de sílice: Rf = 0.25 (diclormetano/acetonitrilo 9/1).
Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 4.47; m/z = 441 [M + H] + ; Etapa 2: En un matraz de 100 mi en atmósfera de argón, se disuelven 195 mg de 1.2-diamino-4-fluorobenceno en 15 mi de tolueno y 10 mi de tetrahidrof urano, después se añaden gota a gota 1.55 mi de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno y se agita 15 minutos a temperatura ambiente. Se añaden después gota a gota una solución de 454 mg de éster metílico del ácido 1 H-1 -[3-(4-trans-hidroxi-c¡clohexil)amino-2-carbamoil-piridin-5-il]-carbazol-4-carboxílico, obtenido en la etapa precedente, en 5 mi de tolueno. Se calienta el medio de reacción para hacerla hervir a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añaden 50 mi de agua y unas gotas de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico de manera que se lleve a pH 4-5, después se extrae 3 veces con 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. Después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 30 g de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y amoníaco 4 M (96/4/1 en volumen), se obtienen 120 mg de la mezcla regioisómeros de amidas de 1,2-diamino-4-fluorobenceno del ácido 1 H-1 -[3-(4-frans-hidroxi-ciclohexil)amino-2-carbamoil-piridin-5-il]-carbazol-4-carboxílico, cuya característica es la siguiente: Espectro de masas (LC/MS: Método C: Tiempo de retención Tr (min) = 5,59; m/z = 534 [M + H] + ; Etapa 3: En un tubo reactor para microondas de 5 mi, se cargan 120 (0.224 mmol) de la mezcla obtenida en la etapa precedente y 1.5 mi de ácido acético. Se calienta a 100°C durante hora 2 30 minutos. Después de concentración del ácido acético a presión reducida, se recoge el residuo con 20 mi de agua y 20 mi de acetato de etilo, después se añaden una solución acuosa saturada de hldrogenocarbonato de sodio de manera que se lleve a pH a 7-8 Se decanta la fase orgánica y se vuelve a extraer la fase acuosa 2 veces con 20 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Se obtienen asimismo 144 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-¡l)-9H-carbazol-9-¡l]-3-(4-f/-a/?s-h¡drox¡-ciclohexilamino)-piridin-2-carbonitrilo, en forma de polvo beige utilizada tal como en la etapa siguiente.
Etapa 4: Se disuelven 144 mg de 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-3-(4-rrans-hidroxi- ciclohex¡lamino)-p¡r¡d¡n-2-carbonitrilo, obtenido en la etapa precedente, en 1.5 mi de dimetiisulfóxido y 3.7 mi de etanol, después se añaden sucesivamente 0.56 mi de una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio y 0.51 mi de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno. Después de 40 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añaden 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. Se vuelve extraer la fase acuosa 2 veces con 25 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida. Después de purificación por cromatografía por desorción súbita sobre 10 g de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (de 95/5 en volumen), se obtienen 80.6 mg de 5-[4-(6-1-2quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-(4-íraA?s-hidroxi-ciclohexilamino) -piridin-2-carboxamida, en forma de polvo blanco roto cuyas características son las siguientes: - Espectro RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 - 1.36 (m, 4 H); 1.71 ½1.86 (m, 2 H); 1.94 - 2.07 (m, 2 H); 3.38 - 3.53 (m, 2 H); 4.49 (d, J=3.9 Hz, 1H); 7.10 - 7.19 (m, 1H); 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H); 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.51 - 7.60 (m, 4 H); 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.66 - 7.71 (m, 1H); 7.73 (s. ancho, 1H); 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H); 8.13 (s. ancho, 1H); 8.71 (d, J=8.3 Hz, 1H); 8.75 (d, J=7.8 Hz, 1H); 13.09 (s. ancho, 1H).
Espectro de masas (LC/MS: método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.84; m/z = 535 [M + H] + ; m/z = 533 [M-H]-.
Ejemplo 144: Síntesis de la 4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9- ¡l]-2-(exo-7-oxabicilo[2,2, 1 ]hept-2-¡lamino)-benzamida.
Etapa 1: Se prepara la exo N-benziloxicarbonil-7-oxabiciclo[2,2,1]hept-2-¡l-amina operando como se describe por P. Spurr y col., patente internacional WO2008/0154043, para la síntesis de la exo N-etoxicarbonil-7-oxabiciclo[2,2, 1 ]hept-2-il-amina, reemplazando etanol por el alcohol bencílico durante la reacción de Curtius utilizada en la última etapa. Se obtienen asimismo 3,21 g de exo N-benziloxicarbonil-7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il-amina, en forma de aceite espeso amarillo cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS método B): Tiempo de retención Tr (min) = 3,42; MH+ = 248 +.
Etapa 2: En un autoclave, se cargan sucesivamente 3.81 g de exo N-benziloxicarbonil-7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il-amina, 0.82 g de paladio sobre carbono a 10% y 40 mi de etanol, después se hidrogena el medio de reacción a 2 bar a 25°C durante 16 h con agitación. A continuación se filtra la mezcla sobre Clarcel y se lava el sólido con etanol. Se purifica el residuo bruto obtenido por cromatografía sobre un cartucho de 30 g de gel de sílice (15-40 µ??) eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol /en volumen, después por una mezcla de cloroformo de metanol y de amoníaco a 28% (55/6/1 en volumen), a un caudal de 40 mi/ min. Se obtienen asimismo 647 mg de 2-exo-7-oxabiciclo[2,2,1]heptanamina, en forma de un líquido amarillo cuyas características son las siguientes: Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 0.11; MH+ = 114 +.
Etapa 3: En un reactor de microondas de 5 mi, se cargan sucesivamente 210 mg de 2-fluoro-4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 32, 2,1 mi de dimetilsulfóxido, 211 mg de carbonato de potasio y 460 mg de 2-exo-7-oxabiciclo[2.2.1 Jheptanamina, obtenido en la etapa precedente. Después de 1 segundos de agitación a temperatura ambiente, se calienta el medio de reacción a 115°C durante 90 minutos con agitación. Después de enfriamiento, se añaden sucesivamente 5 mi de etanol, 0.97 mi de hidróxido de sodio 1 M, 0.93 mi de agua oxigenada al 30% y se agita la mezcla durante 5 hora a temperatura ambiente. Se vuelven a añadir 20 mi de agua destilada, después se extrae 3 veces con 25 mi de acetato^ de etilo. Se lavan las fases orgánicas juntas con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y se evapora a sequedad a vacío. Se purifica el residuo bruto obtenido por cromatografía sobre un cartucho de 70 g de gel de sílice (15-40 µ?t?) eluyendo con una mezcla de diclorometano y de etanol (97/3 en volumen), después por una mezcla de cloroformo de metanol y amoníaco a 28% (12/3/0.5 en volumen), a un caudal de 50 mi/ min. Se obtienen asimismo 250 mg de un líquido amarillo que se purifica por cromatografía sobre un cartucho de 25 g de gel de sílice (15-40 µ?p) eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (97/3 en volumen), a un caudal de 20 ml/min. Se tritura el producto obtenido en 4 mi de óxido de diisopropilo, se filtra, se centrifuga, después se seca en estufa a vacío (40°C, 2 kPa (20 mbar)) durante 2 horas. Se obtienen asimismo 189 mg de 4-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(exo-7-oxabicilo[2,2,1]hept-2-ilamino)-benzamida, en forma de polvo amarillo pálido cuyas características son las siguientes: Espectro RMN de 1H (400 MHz, d en ppm, DMSO-d6): 1.31 -1.59 (m, 5 H); 2.04 (dd, J=12.3, 7.5 Hz, 1H); 3.64 (td, J=7.1, 2.9 Hz, 1H); 4.40 (d, J=4.6 Hz, 1H); 4.60 (t, J=4.5 Hz, 1H); 6.81 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H); 6.85 (d, J=1.7 Hz, 1H); 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.30 (dd, J=6.1 , 2.0 Hz, 1 H); 7.33 (s. ancho, 1 H); 7.41 (t, J=8.1 Hz, 1H); 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H); 7.54 - 7.64 (m, 2 H); 7.73 (t, J=7.5 Hz, 1H); 7.89 (ddd, J=8.3, 7.0. 1.3 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.00 (s. ancho, 1H); 8.14 (d, J=7.6 Hz, 1H); 8.19 (d, =8.3 Hz, 1H); 8.45 (d, J=7.3 Hz, 1H); 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1H); 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Espectro de masas (LC/MS método A): Tiempo de retención Tr (min) = 1.12; MH+ = 525 + .
Ejemplo 145: Síntesis de la 5-[4-(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(1 , 2,2,6, 6-pentametil-pi peridin -4-ilamino)-piridin-2-carboxam¡da.
Se obtiene 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzim¡dazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(1.2,2,6.6-pentametil-piperid¡n-4-iiamino)-piridin-2-carboxamida operando como en el ejemplo 143, pero a partir de éster metílico del ácido 9H-carbazol-4-carboxílico, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 3 y 5-fluoro-3-(1 ,2,2,6, 6-pentametil-piperidin-4-¡lamino)-piridin-2-carbonitrilo, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 132, de acuerdo con el esquema a continuación: Ejemplo 146: Síntesis de la 4-(1.2,2,6.6-pentametil-piperidin-4-ilamino)-2-[4-(quínolein-3-¡l)-9H-carbazol-9-il]-piridin-5-carboxam¡da.
Se obtiene 4-(1 , 2,2,6, 6-pentametil-piperidin-4-ilamino)-2-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-5-carboxamida operando como en el ejemplo 142, pero a partir de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol, obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 2, 1.2,2,6.6-pentametil-piperid¡n-4-am¡na y de dicloro4,6-n¡cotinamida, de acuerdo con el esquema a continuación: Ejemplo 147: Síntesis de la 4-(2-hidroxi-2-metil-prop¡lamino)-2- [4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-5-carboxamida.
Se obtiene 4-(2-pentametil-piperidin-2-ilamino)-2-[4-(quinolein- 3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-5-carboxamida operando como en el ejemplo 142, pero a partir de 4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol , obtenido de acuerdo con la etapa 1 del ejemplo 2, 1 -2-pentarnetil-piperidin-2- amina y de dicloro4,6-nicotinamida, de acuerdo con el esquema a continuación: Ejemplo 148: Síntesis de la 2-[(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)amino]-4-[4-(6-f!uoro-1 H-benz¡midazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida.
Se obtiene 2-[(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-3-il)amino]-4-[4-(6-fluoro-1 H-benz¡midazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]benzamida operando como en la etapa 3 del ejemplo^ 3, pero a partir de 2-fluoro-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-carbazol-9-il)-benzonitrilo obtenido de acuerdo con la etapa 2 del ejemplo 3 y (8-metil-8-azabiciclo[3.2.1.]oct-3-¡lamina, de acuerdo con el esquema a continuación: Ejemplo 149: composición farmacéutica: Se prepararon comprimidos que responden a la fórmula siguiente: Producto del ejemplo 12, 0.2 g Excipiente para un comprimido terminado.... 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio).
Ejemplo 150: composición farmacéutica Se prepararon comprimidos que responden a la fórmula siguiente: Producto del ejemplo 7 0.2 g Excipiente para un comprimido terminado.... 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio).
La presente invención comprende también todas las composiciones farmacéuticas preparadas con cualquier producto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención Ensayos biológicos que permiten caracterizar biológicamente los productos de la invención: 1 ) Actividad bioquímica: La actividad bioquímica de los compuestos se puede evaluar especialmente mediante el ensayo «Hsp82/ATPasa» descrito a continuación: El fosfato inorgánico liberado a lo largo de la hidrólisis del ATP por la actividad ATPásica de Hsp82 se cuantificó por el método de verde Malaquita. En presencia de este reactivo, hay formación del complejo de fosfato inorgánico-molibdato-verde de malaquita que absorbe a una longitud de onda de 620 nm.
Los productos que se tienen que evaluar se incuban en un volumen de reacción de 30 µ?, en presencia de Hsp82 1 µ? y sustrato (ATP) 250 µ? en un tampón compuesto por Hepes-NaOH 50 mM (pH 7.5), DTT 1 mM, MgCI25 mM y KCI 50 mM, al 37°6, durante 60 min. Paralelamente, se prepara en el mismo tampón una gama de fosfato inorgánico comprendida entre 1 y 40 µ?. la actividad ATPásica se revela a continuación por la adición de 60 µ? del reactivo verde biomol (Tebu). Después de 20 min de incubación a temperatura ambiente, se mide la absorbancia de los diferentes pozos mediante un lector de microplacas, a 620 nm. La concentración de fosfato inorgánico de cada muestra se calcula entonces a partir de la curva de calibrado. La actividad ATPásica de Hsp82 se expresa en concentración de fosfato inorgánico producido en 60 minutos. El efecto de los diferentes productos ensayados se expresó en porcentaje de inhibición de la actividad ATPásica.
La formación de ADP debida a la actividad ATPásica de Hsp82 se utilizó para poner a punto otro método de evaluación de la actividad enzimática de esta enzima por aplicación de un sistema de acoplamiento enzimático que hace intervenir a la piruvato cinasa (PK, por sus siglas en inglés) y a la lactato deshidrogenasa (LDH). En este método espectrofotométrico de tipo cinético, la PK cataliza la formación de ATP y de piruvato a partir de fosfoenol-piruvato (PEP) y del ADP producido por Hsp82. El piruvato formado, sustrato de la LDH, se transforma luego en lactato en presencia de NADH. En este caso, la disminución de la concentración de NADH, medida por la disminución de la absorbancia a la longitud de onda de 340 nm es proporcional a la concentración de ADP producido por Hsp82, Los productos ensayados se incuban en un volumen de reacción de 100 µ? de tampón compuesto por Hepes-NaOH 100 mM (pH 7.5), MgCI2 5 mM, DTT 1 mM, KCI 150 mM, NADH 0.3 mM, PEP 2,5 mM y ATP 250 µ?. Esta mezcla se preincuba a 37°C, durante 30 min, antes de la adición de 3,77 unidades de LDH y 3,77 unidades de PK. La reacción se inicia por la adición del producto que se tiene que evaluar, en concentraciones variables y de Hsp82, en la concentración 1 µ?. La medida de la actividad enzimática de Hsp82 se realiza entonces, en continuo, en un lector de microplacas, a 37°C, a la longitud de onda de 340 nm. La velocidad inicial de la reacción se obtiene por la medida de la pendiente de la tangente en el origen de la curva registrada. La actividad enzimática se expresa en µ? de ADP formado por minuto. El efecto de los diversos productos ensayados se expresa en porcentaje de inhibición de la actividad ATPásica de acuerdo con la siguiente codificación: A: Cl50 < 1 µ? B: 1 µ? < Cl50 < 10 µ? 2) Actividad celular: La actividad celular de los compuestos se puede evaluar especialmente por el ensayo celular de fenotipo « SKBr3/HER2 » descrito a continuación: Las células de adenocarcinoma mamario SKBr3, que sobreexpresa el receptor de tirosina cinasa Her2, procede del ATCC (HTB-30) y se cultivan en medio Me Coy 5A enriquecido con FBS al 10% y L-glutamina al 1%.
Se siembran las células en placas de 12 pozos a razón de 125.000 células por pozo, en 1 mi de medio completo. Al día siguiente, se añadieron los productos en concentraciones variables. Después de 24 h de incubación, se tripsinizaron las células, se lavaron con PBS y se incubaron con 100 ng de anticuerpos anti-Her2 acoplados con PE (Ficoeritrina) (BD 340552), durante 30 minutos, a 4°C, protegido de la luz. La fluorescencia debida a la expresión del receptor Her2 en la superficie de las células se lee a continuación mediante un citómetro de flujo FACS Calibur (Becton-Dickinson) . El porcentaje de inhibición de la expresión de Her2 en función de las concentraciones de producto ensayado se estudia por regresión no lineal (Xlfit, ecuación 205) para medir una Cl50 para cada producto.
La actividad de los productos se codifica como sigue: B: 1 µ? < Cl50 < 10 µ? La tabla recapitulativa a continuación reagrupa las actividades ¦ bioquímicas y celulares de los compuestos representativos de la invención.
Tabla de resultados 25

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1) Productos de la fórmula (I) en los cuales: Het representa un heterociclo aromático o parcialmente insaturado - de tipo dihidro o tetrahidro - mono o bicíclico, de 5 a 11 eslabones, que contiene de 1 a 4 heteroátomos, elegidos entre N, O o S, sustituido opcionalmente con uno o varios radicales R1 o R'1 idénticos o diferentes, tal como se describen a continuación, R se elige del grupo constituido por R1 y/o R'1 son del grupo constituido por H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alquiltio, carboxi libre o esterificado por un radical alquilo, carboxamida, CO-NH(alquilo), CON (alqu¡lo)2, NH-CO-alquilo, sulfonamida, NH-S02-alquilo, S(0)2-NHalquilo, S(02)-N(alquilo)2, estando todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales iguales o diferentes, elegido(s) entre: halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino; W1, W2, W3 representan independientemente CH o N, X representa el átomo de oxígeno o de azufre o un radical NR2, C(O), S(O) o S(0)2; 2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un radical -0-R2 o un radical -NH-R2 en el que R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C3-C10, mono o bicíclico; estando estos radicales alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegido(s) entre los radicales -0-P03H2, 0-P03Na2, -0-S03H2, -0-S03Na2, -0-CH2-P03H2, -0-CH2-P03Na2, O-CO-alanina, O-CO-serina, O-CO-lisina, O-CO-arginina, O-CO-glicina-lisina, -O-CO-alanina-lisina, halógeno, hidroxi; mercapto; amino; carboxamida (CONH2); carboxi; heterocicloalquilo tal como: aziridino; azetidino; oxetano; tetrahidrofurano; piperidino; tetrahidropirano; piperazino; alquilpiperazino; pirrolidino; morfolino; homopiperidino; homopiperazino; quinuclidino; cicloalquilo, heteroarilo; carboxi esterificado por un radical alquilo; CO-NH(alquilo); -O-CO-alquilo, -NH-CO-alquilo; alquilo; alcoxi; hidroxialcoxi; alquiltio; alquilamino; dialquilamino; estando en todos estos radicales, los radicales alquilos, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por un radical: hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, C02alquilo, NHC02alquilo; azetidino, oxetano, pirrolidino, tetrahidrofurano, piperidino, tetrahidropirano, piperazino, morfolino, homopiperidino, homopiperazino o quinuclidino; estando en todos estos radicales, todos los radicales cíclicos, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales, iguales o diferentes, elegido(s) entre los radicales hidroxi, alquilo, alcoxi, CH20H; amino, alquilamino, dialquilamino, C02alquilo o NHC02alquilo; estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas tautómeras e isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de los productos de fórmula (I), asimismo como los profármacos de los productos de fórmula (I). 2) Prpductos de fórmula (i) tal como se definió en una cualquiera de las demás reivindicaciones, en las que: Het se elige del grupo constituido por: en los cuales R'3 y R3 son tal que uno representa un átomo de hidrógeno y el otro se elige entre les valores de R1 y R'1; R1 y/o R'1, iguales o diferentes, son del grupo constituido por: H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxí, fenílalcoxi, alquiltio, carboxi libre o esterificado por un radical alquilo, carboxamida, CO-NH(alquil), CON(alquil)2, NH-CO-alquilo, sulfonamida, NH-S02-alquilo, S(0)2-NHalquilo, S(02)-N(alquil)2, estando todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales iguales o diferentes elegido(s) entre halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino; eligiéndose el sustituyente R de estos productos de fórmula (I) entre los valores definidos anteriormente o a continuación, estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas tautómeras e isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de los productos de fórmula (I), asimismo como los profármacos de los productos de fórmula (I). 3) Productos de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las demás reivindicaciones, en los que: Het se elige del grupo constituido por: en los cuales R'3 y R3 son tal que uno representa un átomo de hidrógeno y el otro se elige entre los radicales -NH2; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -0-CH2-fenilo, -O-CH3, -CO-NH2; R1 y/o R'1 es del grupo constituido por: H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alquiltio (metiltio), carboxi libre o esterificado por un radical alquilo, carboxamida, CO-NH(alquilo) y Ct>N(alqu¡lo)2, NH-CO-alquilo, sulfonamida, N H-S02-alquilo, S(0)2-NH(alquilo), S(0)2-N (alquilo)2, estando todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales iguales o diferentes, elegido(s) entre: halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino; eligiéndose el sustituyente R de productos de fórmula (I) entre los valores definidos anteriormente o a continuación, estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas tautómeras e isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de los productos de fórmula (I), asimismo como los profármacos de los productos de fórmula (I). 4) Productos de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las demás reivindicaciones, en los que: Het se elige del grupo constituido por: en los cuales R'3 y R3 son tal que uno representa un átomo de hidrógeno y el otro se elige entre los radicales -NH2; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -0-CH2-fenilo, -0-CH3, -CO-NH2; R se elige del grupo constituido por con R1 y/o R'1. iguales o diferentes, son del grupo constituido por: H, halógeno, CF3, nitro, ciano, alquilo, hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi ,-0-CH2-fenilo, alquiltio, carboxi libre o esterificado por un radical alquilo, carboxamida, CO- NH (alquil) , CON(alqu¡l)2, ? H-CO-alquilo, sulfonamida, NH-S02-alquilo, S(0)2-NHalqu¡lo, S(02)-N(alquil)2, estando todos los radicales alquilo, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales iguales o diferentes elegido(s) entre halógeno, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino y dialquilamino; W1, W2, W3 representan independientemente CH o N, X representa el átomo de oxígeno o de azufre o un radical NR2, C(O), S(O) o S(0)2; Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un radical -0-R2 o un radical -NH-R2 en el que R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 o heterocicloalquilo C3-C10, mono o bicíclico; estando estos radicales alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegido(s) entre los radicales halógeno, hidroxi; mercapto; amino; carboxamida (CONH2); carboxi; heterocicloalquilo tal como piperidinilo o pirrolidinilo; cicloalquilo; heteroarilo tal como: furanilo, piridilo, pirazolilo, oxazolilo o imidazolilo; carboxi esterificado por un radical alquilo; CO-NH(alquilo); -O-CO-alquilo, -NH-CO-alquilo; alquilo; alcoxi; hidroxialcoxi; alquiltio; alquilamino; dialquilamino; estando en todos estos radicales, los radicales alquilos, alcoxi y alquiltio opcionalmente sustituidos por un radical: hidroxi, mercapto, amino, alquilamino, dialquilamino, C02alquilo, NHC02alquilo; azetidino, oxetano, pirrolidino, tetrahidrofurano, piperidino, tetrahidropirano, piperazino, morfolino, homopiperidino, homopiperazino o quinuclidino; estando en todos estos radicales, todos los radicales cíclicos, cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos por uno o varios radicales, iguales o diferentes, elegido(s) entre los radicales hidroxi, alquilo, alcoxi, CH20H; amino, alquilamino, dialquilamino, C02alquilo o NHC02alquilo; estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas tautómeras e isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas de los productos de fórmula (I), asimismo como los profármacos de los productos de fórmula (I). 5) Productos de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las demás reivindicaciones, en los que: h¾et se elige del grupo constituido por: R se elige del grupo constituido por: R1 es del grupo constituido por: H, F, Cl, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, C02Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, S02NH2, S02N(Me)2, R'1 es del grupo constituido por: H, C0NH2, CONHMe y OMe, R"1 es del grupo constituido por: F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe y 0-(CH2)3-N(Me)2 W1 y W2 representan CH o bien uno representa CH y el otro N, Y representa OH, 0-P03H2, 0-P03Na2, 0-S03H2, 0-S03Na2, 0-CH2-P03H2, 0-CH2-P03Na2, 0-C0-CH2-C02tBu, 0-CO-CH2-NH2 u O-CO-glicina, 0-CO-CH2-N(Me)2, 0-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanina, O-CO-serina, O-CO-lisina, O-CO-arginina, O-CO-glicina-lisina, O-CO-alanina-lis¡na, n representa 2 ó 3, estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas. 6) Productos de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las demás reivindicaciones, en los que: Het se elige del grupo constituido por: donde: R1 representa: H, F, Cl, Br, CF3, N02, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, C02Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(0)Me, S02NH2, S02N(Me)2; R'1 representa: H, C0NH2, CONHMe y OMe; R"1 representa: F, Cl, OH, OMe, CN, 0-(CH2)3-OMe y O-(CH2)3-N(Me)2; y R se elige del grupo constituido por: con: W1 y W2 representan CH o bien uno representa CH y el otro V N, R2 representa: hidrógeno, etilo sustituido en 2, n-propilo sustituido en 3, ciciohexilo trans sustituido en 4 por: OH, SH, NH2, OMe, NHMe, N(Me)2, N(Et)2, azetidino, oxetano, pirrolidino, tetrahidrofurano, piperidino, tetrahidropirano, piperazino, morfolino, homopiperidino, homopiperazino, quinuclidino, CONH2 o COOH Y representa: OH, 0-P03H2, 0-P03Na2, 0-S03H2, O-S03Na2, 0-CH2-P03H2, 0-CH2-P03 Na2 , 0-CO-CH2-C02tBu , O- CO-CH2-NH2 u 0-CO-gl¡ci'na, 0-C0-CH2-N ( e)2, 0-C0-CH2-NHMe, 0-CO-alanina, 0-CO-serina, 0-CO-lisina, 0-CO-arginina, 0-CO-glicina-lisina, 0-CO-alanina-lisina, representando n 2 ó 3; asimismo como sus profármacos, estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles: tautómeros, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I). 7) Productos de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, cuyos nombres son los siguientes: - 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4-trans-h id roxi-ciclohexi lamín o) -benzam ida - 2-(4-frans-hidroxi-ciclohexilamino)-4-[(4-quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida - 2-(2-dietilamino-etilamino)-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-¡I)- 9H-carbazol-9-il]-benzamida - 2- (4- trans-b id roxi-ciclohexi lamino) -4-[4- (3 H-im id azo [4,5 -c] pirid i n-2-il)-carbazol-9-il] -benzam ida - éster 4-{2-carbamoil-5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9ü]-fenil-amino}-ciclohexílico del ácido acético - 2-ciclohexilamino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-benzamida - 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[2-(2- hidrox¡-etoxi)-etilamino]-benzam¡da - 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(3-hidroxi-propilamino)-benzannida - 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(4-c/s-hidroxi-ciclohexilamino)-benzamida
- 2-amino-4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-¡l]-benzam¡da - 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-2-(2-pirrolidin-1 -i l-eti lamino) -benzamida - 6-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-¡l]-1 H-¡ndazol-3-ilamina - 6-[4-(6-fluoro-1 H-benz¡midazol-2-¡l)-9H-carbazol-9-il]-1.2-benzisoxazol-3-ilamina,
3-(frans-4-hidroxi-c¡clohexilamino)-5-[(4-quinolein-3-íl)-9H carbazol-9-il)-piridin-2-carboxam¡da 4-[4-(6-fluoro-1 H-benz¡midazol-2-ü)-9H-carbazol-9-il]-2 (tetra idro-piran-4-¡ lamino) -benzamida
4-[4-(6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(1.2,2,6.6 pentamet¡lpiperidin-4-il)amino]benzamida - éster 4-{[2-carbamoil-
5-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-piridin-3-ilamino}-ciclohexílico del ácido aminoacético . 4-[4-(
6-cianopiridin-3-il)-9H-carbazol-9-il]-2-[(8-met¡l-8-azabiciclo[3.2.1 ] oct-3 -i l)am i no] benzamida - 5-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-il)-9H-carbazol-9-il]-3-(tetrahidropiran-4-il)-amino)-piridin-2-carboxamida - 2-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-il]-4-(tetrahidropiran-4-il)-amino)-piridin-5-carboxamida - 2-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il)amino-4-[4-(quinolein-3-¡l)-9H-carbazol-9-il]-benzam¡da - 3-[(2-hidroxi-2-metil-prop¡lamino)-5-[4-(quinolein-3-il)-9H-carbazol-9-¡l]-piridin-2-carboxamida asimismo como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de estos productos de fórmula (I). 8) Método de preparación de los productos de la fórmula (I) tal como se definió en las reivindicaciones precedentes, caracterizado por el esquema (I) a continuación: Esquema (1 ) en el que los sustituyentes Het, R, R2, W1 y W2 tienen los significados indicados para los productos de la fórmula (I) tal como se definió en las reivindicaciones precedentes y z tiene el significado indicado anteriormente en el esquema (1), 9) Método para la preparación de productos de fórmula (I), en el que W1 representa , W2 representa CH y Het y R2 son tal como se define en las reivindicaciones precedentes y compuestos de fórmula general (Vil) en los cuales W1 representa N, W2 representa CH, Z representa un ácido carboxílico o un éster metílico o etílico y R2 es tal como se define en las reivindicaciones precedentes, método caracterizado por los esquemas (40) y (41) a continuación: Esquema (40) (I) Esquema (41 ) 10) Método para la preparación de productos de fórmula (I), en cuales Het representa un radical 2-ciano-piridin-5-ilo, W1 y W2 representan CH y R2 es tal como se define en las reivindicaciones precedentes, el compuesto (Vlll-A) y los compuestos de fórmula general (Vlll-B) y (Vlll-C) a continuación, en los cuales Het representa un radical 2-ciano-piridin-5-ilo, W1 y W2 representan CH y R2 es tal como se define en las reivindicaciones precedentes, método de síntesis caracterizado por el esquema (42): (Vlll-C) (i) Esquema (42) 11) Como nuevos productos industriales, los compuestos intermedios de síntesis de fórmulas (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII-A), (Vlll-B) y (Vlll-C): Z = C(0)-OH o C(0)-O e o C(0)-OEt (Vlll-C) productos de fórmulas (III), (IV), (V),) (VI), (VII), (Vlll-A), (VIII-B) y (Vlll-C) en los cuales los sustituyentes Het, R, R2, W1 y W2 tienen los significados indicados para los productos de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones precedentes y z tiene el significado indicado a continuación en el esquema (1) o en el esquema (42). 12) Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 7, asimismo como sus profármacos, estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, asimismo como sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I). 13) Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se definió en la reivindicación 6), asimismo como sus profármacos, estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, asimismo como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I). 14) Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se definió en la reivindicación 7), asimismo como sus profármacos, estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, asimismo como las sales de'j> adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I). 15) Las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los medicamentos tal como se define en las reivindicaciones 10 a 12. 16) Composiciones farmacéuticas tal como se define en las reivindicaciones precedentes, que contienen además, principios activos de otros medicamentos de quimioterapia contra el cáncer. 17) Composiciones farmacéuticas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizadas por que se utilizan como medicamentos, en particular para la quimioterapia de tumores malignos. 18) Uso de productos de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I), para la preparación de medicamentos destinados a inhibir la actividad de las proteínas chaperonas y principalmente de Hsp90. 19) Uso de productos de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I), para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar una enfermedad caracterizada por el mal funcionamiento de la actividad de una proteína chaperona de tipo Hsp90. 20) Uso de productos de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I), para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar una enfermedad que pertenece al siguiente grupo: enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral focal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis en placas y esclerosis lateral amiotrófica, malaria, filariosis por Brugia y por Bancroft, toxoplasmosis, micosis resistentes a los tratamientos, hepatitis B, hepatitis C, virus del Herpes, dengue (o gripe tropical), atrofia muscular espinal y bulbar, trastornos de la proliferación de células mesangiales, trombosis, retinopatías, soriasis, degeneración muscular, enfermedades oncológicas, tumores malignos. 21) Uso de productos de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I), para la preparación de un medicamento destinado a tratar tumores malignos. 22) Uso de productos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación precedente, en la que la enfermedad que se va a tratar es un cáncer de tumores sólidos o líquidos. 23) Uso de productos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación precedente, en la que la enfermedad que se va a tratar es un cáncer resistente a los agentes citotóxicos. 24) Uso de productos de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de sales P farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I), para la preparación de un medicamento destinado a tratar tumores malignos entre los cuales están los tumores malignos de pulmón, de mama y de ovario, glioblastomas, leucemias mieloides crónicas, leucemias linfoblásticas agudas, tumores malignos de próstata, de páncreas y de colon, melanomas metastásicos, tumores de tiroides y carcinomas renales. 25) Uso de productos de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I), para la preparación de un medicamento destinado a la quimioterapia de los tumores malignos. 26) Uso de productos de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I), para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de tumores malignos utilizados solos o asociados a otros. 27) Uso de productos de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I), para la preparación de medicamentos destinados a ser utilizados solos o asociados a otros con quimioterapia o radioterapia o alternativamente asociados a otros agentes terapéuticos. 28) Uso. de productos de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación precedente, en la que los agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales utilizados habitualmente. 29) Productos de fórmula (I) tal como se define en una^cualquiera de las reivindicaciones precedentes, como inhibidores de HSP90, estando estos productos de fórmula (I) en todas las formas tautomeras y/o isómeras posibles, racémicos, enantiómeros y diastereoisómeros, asimismo como las sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de estos productos de fórmula (I), asimismo como sus profármacos.
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