JPWO2011004610A1 - アザ二環式化合物又はその塩 - Google Patents
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Abstract
Description
X2、X3及びX4は、いずれか1つがNであり、他がCHを示し;
Y1、Y2、Y3及びY4は、いずれか1つ又は2つがC−R4であり、他が同一又は相異なって、CH又はNを示し;
R1は、置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し;
R2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニル基を示し;
R3は、シアノ基又は−CO−R5を示し;
R4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−N(R6)(R7)、−S−R8、又は−CO−R9を示し;
R5は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し;
R6及びR7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、R6とR7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
R8は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し;
R9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。)
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
また本発明は、上記一般式(I)で表される化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また本発明は、癌治療用の上記一般式(I)で表される化合物又はその塩を提供するものである。
さらに本発明は、上記一般式(I)で表される化合物の有効量を投与することを特徴とする癌の治療法を提供するものである。
本発明化合物又はその塩は、優れたHSP90阻害活性を有し、且つ癌細胞株に対する増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。従って、本発明化合物又はその塩は、その優れたHSP90阻害作用に基づき、HSP90が関与する疾患、例えば癌の予防剤及び/又は治療剤として有用である。
前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数1〜6の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基の1個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのアルキル基、トリフルオロメチル基などのハロゲノアルキル基が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数3〜7のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキル基としては、好ましくは炭素数3〜7のシクロアルキルで置換された炭素数1〜6のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数6〜14の芳香族炭化水素基で置換された炭素数1〜6の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、ヒドロキシアルキル基としては、好ましくはヒドロキシ基を有する前記の炭素数1〜6の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素−炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数2〜6のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素−炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数2〜6のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数3〜7のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシ−アルキル基としては、好ましくは、前記の炭素数1〜6の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基で置換された前記の炭素数1〜6のアルキル基を示し、メトキシメチル基、エトキシメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルコキシ基としては、好ましくは炭素数3〜7のシクロアルキルで置換された炭素数1〜6のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ−アルキル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基を有する前記の炭素数1〜6の直鎖又は分枝を有するアルキル基を示し、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数3〜7のシクロアルキルで置換された炭素数1〜6のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、n−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数1〜6のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、グリシルオキシ基、アラニルオキシ基、ロイシルオキシ基等のアミノ酸由来アシルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基により置換されたカルボニル基を示し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、1−メチルプロポキシカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、2−メチル−ブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ペンタン−2−イルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシカルボニル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基により置換されたカルボニル基を示し、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、ナフチルエチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、カルバモイル基としては、−CONH2基、(モノ又はジアルキル)カルバモイル基、(モノ又はジアリール)カルバモイル基、(N−アルキル−N−アリール)カルバモイル基、ピロリジノカルバモイル基、ピペリジノカルバモイル基、ピペラジノカルバモイル基、モルホリノカルバモイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数6〜14の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、N、S、Oのいずれかのヘテロ原子を1個又は2個有する単環性の5〜7員の飽和複素環基、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基等を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられる。
R2で表される「置換基を有していてもよい炭素数1〜6アルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。このうち、置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
ハロゲン原子が置換したアルキル基としては、炭素数1〜6ハロゲノアルキル基が好ましく、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
R2で表される「炭素数2〜6のアルケニル基」は、前記の炭素数2〜6のアルケニル基を示し、好ましくはビニル基である。当該アルケニル基の置換基としては、前記の置換基が例示される。
R2としては、置換基を有していてもよい炭素数1〜6アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニル基がより好ましく、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数1〜6アルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基がさらに好ましく、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数1〜4アルキル基が特に好ましい。
一般式(I)中、R4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6アルキル基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、炭素数2〜6アルケニル基、炭素数1〜6アルコキシ基、芳香族炭化水素基、−N(R6)(R7)、−SR8又は−CO−R9を示す。このうち、R4はハロゲン原子、モノ又はジ(炭素数1〜6アルキル)アミノ基又はN、S、Oのいずれかのヘテロ原子を1個又は2個有する単環性の5〜7員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−N(R6)(R7)、−SR8又は−CO−R9であるのが好ましく、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、−N(R6)(R7)であるのがより好ましい。
一般式(I)中、R4で表される「置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基」の「炭素数1〜6のアルキル基」は、前記の炭素数1〜6のアルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基である。R4で表される「置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはエチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のモノ又はジ(炭素数1〜6アルキル)アミノ基、ピロリジル基、モルホリノ基等のN、S、Oのいずれかのヘテロ原子を1個又は2個有する単環性の5〜7員の飽和複素環基である。
一般式(I)中、R4で表される「炭素数3〜7のシクロアルキル基」は、前記の炭素数3〜7のシクロアルキル基を示し、好ましくはシクロプロピル基である。
一般式(I)中、R4で表される「炭素数2〜6アルケニル基」は、前記の炭素数2〜6アルケニル基を示し、好ましくはビニル基、プロペ−1−エン−2−イル基である。
一般式(I)中、R4で表される「炭素数1〜6のアルコキシ基」は、前記の炭素数1〜6のアルコキシ基を示し、好ましくはメトキシ基である。
R5としては、アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、モノ又はジ(炭素数1〜6アルキル)アミノ基がより好ましく、アミノ基が特に好ましい。
一般式(I)中、R6、R7で表される「炭素数1〜6のハロゲノアルキル基」は、前記の炭素数1〜6のハロゲノアルキル基を示し、好ましくは2,2−ジフルオロエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基である。
一般式(I)中、R6、R7で表される「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「飽和複素環基」は、前記の飽和複素環基を示し、好ましくはピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基である。R6、R7で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはメチル基等の炭素数1〜6のアルキル基、アセチル基等のアシル基、2,6−ジヒドロキシピリミジニル−4−カルボニル基等の飽和複素環基を有するカルボニル基、2−アミノアセチル基等のアミノアルキルカルボニル基である。
一般式(I)中、R9で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」は、前記のモノ又はジアルキルアミノ基を示し、好ましくはモノ又はジ(炭素数1〜6アルキル)アミノ基である。R9で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
R9としては、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ(炭素数1〜6アルキル)アミノ基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
容易に入手可能な一般式(1)で表される化合物に、リチウム試薬等の金属試薬を反応させた後、R2に対応するカルボニル基を導入する工程である。
用いる金属試薬としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ソジウムビス(トリメチルシリル)アミド、ポタシウムビス(トリメチルシリル)アミド等が例示され、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドであり、原料に対して1〜2当量(以下、当量というときは、原料化合物に対する当量である)用いるのが好ましい。反応温度としては−78〜0℃が好ましく、反応時間は10分〜2時間が好ましい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン(THF)、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒や、ベンゼン、トルエン等の非極性溶媒を用いることができる。
次いで、R2のエステル体、ワインレブアミド体、或いはアルデヒド体を反応させることにより、R2に対応するカルボニル基を導入することができる。R2のアルデヒド体を用いた場合には、得られたヒドロキシル体を通常公知の方法、例えば活性二酸化マンガン等を用いて酸化反応させることにより、一般式(2)で表されるカルボニル化合物を製造することができる。
一般式(2)で表される化合物にヒドラジン類を反応させ、一般式(3)で表されるアザインダゾール化合物を製造する工程である。
ヒドラジン類としては、ヒドラジン、ヒドラジン水和物、ヒドラジン塩酸塩のいずれでも良く、1〜30当量用いることができる。反応温度は0℃〜溶媒の沸点が好ましく、反応時間は30分〜50時間が好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性高極性溶媒、又はこれらの混合溶媒が使用できる。
一般式(3)で表されるアザインダゾール化合物に、R1を導入し、一般式(4)で表されるアザインダゾール化合物を製造する工程である。
一般式(3)のZ2が水素原子であり、X2が窒素原子である場合には、X2の窒素原子をN−オキシド体へ変換し、次いでZ2をハロゲン化することができる。
X2の窒素原子のN−オキシド体へ変換は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒又はこれらの混合溶媒中で、例えば過酸化水素、メタクロロ過安息香酸等の酸化剤を1〜5当量用いて反応させることによりN−オキシド体を製造することができる。次いで、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素系溶媒、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒又はこれらの混合溶媒中で、オキシ塩化リン、オキザリルクロリド、オキシ臭化リン、塩化チオニル、テトラブチルアンモニウムブロミド等を1〜5当量用いて反応させることにより、Z2をハロゲン化することができる。
Z2で表されるハロゲン原子を有する一般式(3)で表される化合物に、スズキカップリング法、或いは芳香族アミンを用い、一般式(4)で表されるアザインダゾール化合物を製造することができる。
使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えばテトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性高極性溶媒、又はこれらの混合溶媒が使用できる。
容易に入手可能な一般式(5)で表される化合物のメチル基を、塩基によりアニオンを発生させた後、ハロアルキル化合物等を反応させることにより、R2を導入する工程である。この反応は例えばSynthesis 1996,877−882.に記載の方法に準じて行うことができる。
一般式(6)で表される化合物にアニオンを発生させた後、カルボニル基を導入し、酸性条件下、脱保護反応と同時に環化させることにより、一般式(7)で表されるアザインドール化合物を得る工程である。
一般式(6)で表される化合物を<工程4>と同様にしてアニオンを発生させた後、N,N−ジメチルホルムアミド、ギ酸エチル等を反応させることにより、カルボニル基を導入することが出来、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドである。脱保護反応と同時に環化させる酸性条件としては、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等が用いる事が出来、好ましくは塩酸である。反応温度は、通常0〜100℃であり、好適には0〜60℃である。反応時間は、反応温度、原料、試薬、使用される溶媒により異なるが、通常15分〜5時間であり、好適には30分〜2時間である。
一般式(7)で表される化合物を、酸化剤によりN−オキシド体を得、次いでハロゲン化を行い、一般式(8)で表される化合物を得る工程である。
本工程は、<工程3>と同様にして製造することができる。
一般式(8)で表される化合物に、R1を導入する工程である。
本工程は<工程3>と同様にして、一般式(9)で表されるアザインドール化合物を得ることができる。
一般式(4)で表されるアザインダゾール化合物、あるいは一般式(9)で表されるアザインドール化合物の一位の窒素原子と、一般式(10)で表されるハロ置換フェニルあるいはハロ置換ピリジン、ハロ置換ピリミジン等を反応させ、一般式(I)を得る工程である。
本工程において、一般式(10)で表される化合物のZ1は、脱離性官能基であればいずれでもよく、例えば塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチルスルホニル基等が挙げられる。またR3としては電子吸引性基が好ましく、例えばニトリル基、エステル基、ニトロ基等が挙げられる。一般式(10)で表される化合物は容易に入手可能か、例えばSynthesis 1975,502.,J.Med.Chem.1985,1387−93.に記載の方法に準じて合成することができる。
一般式(4)、或いは一般式(9)で表される化合物1モルに対し、0.5〜10モル、好ましくは0.8〜2モルの一般式(10)で表される化合物を用いて、0.5〜10モル、好ましくは0.8〜2モルの塩基存在下で、適当な溶媒中、0〜180℃、好ましくは20〜150℃で反応させることにより、一般式(I)で示される化合物を得ることができる。
用いる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものなら特に制限は無く、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。上記塩基としては、無機塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム等、及び、有機塩基、例えば、ピリジン、ルチジン、コリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン等を用いることができる。また、銅(I)と1,2−ジアミンを添加して反応を行うことも出来る。
式中一般式(I)のY2、Y4がハロゲン原子を有する炭素原子の場合に、ハロゲン原子にアミンやチオールなどを用いて反応を行うことにより、アミンやチオエーテル等へ変換することや、スズキカップリング法などによりアルキル鎖を伸長することも可能である。また、Y2、Y4がニトロ基を有する炭素原子の場合には、通常公知の方法によりアミノ基へと還元し、アミノ基よりアルキル鎖などの置換基を伸長することができる。また、Y2、Y4がホルミル基やケトン基を有する炭素原子の場合には、2−ピコリン−ボラン錯体等の還元剤を用いて還元的アミノ化を行うことによりアミンへ変換し、アミンよりアルキル鎖などの置換基を伸長することができる。
例えば、R3がニトリル基である場合には、通常公知の加水分解法によりカルボキサミド化合物を製造することができる。またR3がエステル基である場合には、加水分解してカルボン酸化合物を製造することが出来、さらにアミンを反応させることにより所望のアミド化合物を製造することができる。R3がニトロ基である場合には、接触還元等によりアミン化合物を製造することが出来、さらにカルボン酸やイソシアナート等を反応させ、所望のアミド化合物、ウレア化合物等を得ることができる。
また例えば、R4がハロゲン原子である場合には、所望のアミン化合物、チオエーテル化合物を製造することができる。
一般式(10)で表される化合物にヒドラジン類を反応させ、一般式(11)で表されるヒドラジル化合物を製造する工程である。
ヒドラジン類としては、ヒドラジン、ヒドラジン水和物、ヒドラジン塩酸塩のいずれでも良く、1〜30当量用いることが出来る。反応温度は60〜100℃が望ましく、反応時間は1〜10時間が好ましい。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系高極性溶媒が使用出来る。又、無溶媒条件でも反応を行うことができる。
一般式(11)で表される化合物にR2のアセトニトリルを反応させ、5−アミノピラゾール化合物を製造する工程である。
用いるアセトニトリルとしては、容易に入手可能なアセトアセトニトリル、プロピオニルアセトニトリル、イソプロピオニルアセトニトリル、トリフルオロアセトアセトニトリル等があり、対応するR2を導入することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒と濃塩酸、硫酸、メシル酸、トシル酸等の酸の混合溶媒を使用できる。反応温度は室温〜溶媒の沸点が望ましく、反応時間は2〜24時間が好ましい。
一般式(12)で表される化合物に5−メトキシメチレンメルドラム酸を反応させて、一般式(13)で表される化合物を製造する工程である。
5−メトキシメチレンメルドラム酸を1〜3当量用い、反応溶媒はジフェニルエーテル、ビフェノール、ダウサーム等の高沸点溶媒を使用し、反応温度は150〜220℃が望ましく、反応時間は1〜5時間が好ましい。
一般式(13)で表される化合物をハロゲン化する工程である。
クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系高極性溶媒中でオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル等を1〜5当量用いて反応させることにより一般式(14)で表した化合物を合成できる。
一般式(13)で表される化合物に、R1を導入する工程である。
本工程は<工程3>と同様にして、一般式(I)を得ることができる。
同位元素(例えば、3H、14C、35S、125Iなど)などで標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約0.05〜1000mg、注射剤では約0.01〜500mg、坐剤では約1〜1000mgとするのが望ましい。
また、上記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人(体重50kg)1日あたり約0.05〜5000mg、好ましくは0.1〜1000mgとすればよく、これを1日1回又は2〜3回程度に分けて投与するのが好ましい。
なお1H−NMRスペクトルは、TMS(テトラメチルシラン)を内部標準として測定し、δ値(ppm)で化学シフトを示した。化学シフトは、かっこ内にプロトン数、吸収パターン、カップリング定数(J値)を示した。
また吸収パターンに関して、次の記号を使用する。s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=クワルテット、dd=ダブルダブレット、ddd=ダブルダブルダブレット、dt=ダブルトリプレット、m=マルチプレット、br=ブロード、br s=ブロードシングレット。
また化合物の構造式に関して、次の記号を使用する場合がある。Me=メチル、Et=エチル、tBu=tert−ブチル、Ph=フェニル、Ac=アセチル、Boc=tert−ブトキシカルボニル、TFA=トリフルオロ酢酸、MsOH=メタンスルホン酸。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(1)
3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1a)
N,N−ジイソプロピルアミン(25.0g)のテトラヒドロフラン(以下THF、300mL)溶液に窒素雰囲気下、−5℃から0℃の間で、n−ブチルリチウム(2.6Mのヘキサン溶液、87.2mL)を滴下し加え、2−フルオロピリジン(25g)のTHF(50mL)溶液を−78℃で滴下し、1時間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸エチル(47.6g)のTHF(50mL)溶液を−78℃で滴下し、その温度で1時間撹拌後、ヒドラジン1水和物(41.3g)を加え、60℃で6時間撹拌した。反応溶液に水(500mL)を加えさらに30分、100℃で撹拌した。析出物をろ取し、減圧下に乾燥させ、化合物(1a)(32.8g、85%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ14.64(1H,brs),8.73(1H,d,J=4.3Hz),8.34(1H,d,J=8.1Hz),7.43(1H,dd,J=8.1,4.3Hz);LRMS(ESI)m/z 188[M+H]+。
3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン 7−オキシド(1b)
化合物(1a)をエチレングリコールジメチルエーテル(100mL)とヘプタン(200mL)に溶解させ、0℃でメタクロロ過安息香酸(33.9g)を加え、室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、化合物(1b)(33.3g、96%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.53(1H,d,J=6.1Hz),8.87(1H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,dd,J=8.3,6.1Hz);LRMS(ESI)m/z 204[M+H]+。
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(1c)
化合物(1b)(33.2g)にオキシ塩化リン(76.4g)を徐々に加え、100℃で1時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウムを加え、pH10とし、析出物をろ取し、化合物(1c)(9.76g、27%)を淡桃色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ14.98(1H,brs),8.66(1H,brd,J=4.9Hz),7.61(1H,brd,J=4.9Hz);LRMS(ESI)m/z 222[M+H]+。
3−{3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル}キノリン(1d)
化合物(1c)(2.0g)とキノリン−3−ボロン酸(2.5g)と炭酸ナトリウム水溶液(1M、18mL)の1,4−ジオキサン(45mL)溶液に、窒素雰囲気下、[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(0.74g)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(1d)(0.94g,33%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ14.89(1H,brs),9.00(1H,d,J=2.0Hz),8.81(1H,d,J=4.6Hz),8.54(1H,d,J=2.0Hz),8.14(1H,d,J=8.2Hz),8.08(1H,d,J=8.2Hz),7.88(1H,td,J=6.9,1.5Hz),7.72(1H,brt,J=6.9Hz),7.51(1H,d,J=4.6Hz);LRMS(ESI)m/z 315[M+H]+。
2−ブロモ−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(1e)
化合物(1d)(0.940g)のN,N−ジメチルホルムアミド(以下DMF、6mL)溶液に、水素化ナトリウム(0.183g、55% dispersion in Paraffin Liquid)を室温で加え、30分撹拌後、2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(0.838g)を加え、60℃で1時間撹拌した。冷後反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(1e)(0.56g,38%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.03−9.01(2H,m),8.89(1H,d,J=1.8Hz),8.58−8.54(2H,m),8.23(1H,d,J=8.6Hz),8.16(1H,d,J=8.4Hz),8.11(1H,d,J=8.2Hz),7.91(1H,brt,J=7.0Hz),7.76−7.71(2H,m);LRMS(ESI)m/z 494,496[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(1f)
化合物(1e)(0.560g)、trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミン(0.522g)、ナトリウム tert−ブトキシド(0.218g)、酢酸パラジウム(0.025g)、1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン(0.126g)の1,4−ジオキサン(12mL)混合溶液を窒素雰囲気下、140℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(1f)(0.450g,75%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.03(1H,d,J=1.6Hz),8.95(1H,d,J=4.8Hz),8.58(1H,d,J=2.1Hz),8.16(1H,d,J=8.7Hz),8.10(1H,d,J=7.3Hz),7.90(1H,td,J=6.9,1.5Hz),7.86(1H,d,J=2.0Hz),7.77−7.68(3H,m),7.53(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),4.59(1H,d,J=4.6Hz),3.45(1H,d,J=7.9Hz),3.47−3.43(1H,m),3.30(1H,brs)、2.03−1.98(2H,m),1.91−1.86(2H,m),1.48−1.14(4H,m);LRMS(ESI)m/z 529[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(1)
化合物(1f)(0.450g)のジメチルスルホキシド(以下DMSO、2mL)とエタノール(4mL)に溶解し、室温で水酸化ナトリウム水溶液(4M,0.851mL)、30%過酸化水素水(0.193mL)の順で加え、30分撹拌した。反応液に水を加え、反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(1)(0.300g,65%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.04(1H,d,J=2.1Hz),8.94(1H,d,J=4.6Hz),8.59(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,d,J=7.3Hz),8.16(1H,d,J=8.4Hz),8.11(1H,d,J=7.1Hz),7.93−7.84(3H,m),7.77−7.65(3H,m),7.28(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.27(1H,brs),4.58(1H,d,J=4.3Hz),3.52(1H.m),3.33(1H,brs),2.13−2.09(2H,m),1.90−1.85(2H,m),1.37−1.25(4H,m);LRMS(ESI)m/z 547[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(2)
3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(2a)
N,N−ジイソプロピルアミン(11.2mL)のTHF(100mL)溶液に窒素雰囲気下、−78℃で、n−ブチルリチウム(2.6Mのヘキサン溶液、87.0mL)を滴下し、0℃まで昇温後、−78℃に冷却し、2−フルオロピリジン(6.2g)のTHF(100mL)溶液を−78℃で滴下し、1時間撹拌した。その後、N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(8.46mL)のTHF(50mL)溶液を−78℃で滴下し、次いでヒドラジン1水和物(31.9mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。溶媒を留去後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、化合物(2a)(5.90g、69%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.08(1H,dd,J=4.27,1.71Hz),7.79(1H,dd,J=7.81,1.71Hz),6.60(1H,dd,J=7.81,4.27Hz),2.44(3H,s);LRMS(ESI)m/z 134[M+H]+。
3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン 7−オキシド(2b)
実施例1(2)に準じ、化合物(1a)の代わりに化合物(2a)を用いることにより、化合物(2b)(99%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.31(1H,d,J=6.16Hz),7.79(1H,dd,J=8.00Hz),7.71(1H,dd,J=8.00,6.16Hz),2.49(3H,s);LRMS(ESI)m/z 150[M+H]+。
4−クロロ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(2c)
実施例1(3)に準じ、化合物(1b)の代わりに化合物(2b)を用いることにより、化合物(2c)(25%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.41(1H,d,J=5.00Hz),7.25(1H,d,J=5.00Hz),2.64(3H,s);LRMS(ESI)m/z 168[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(2d)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(2c)を用いることにより、3−{3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル}キノリン(17%)を白色固体として得た。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに3−{3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル}キノリンを用いることにより、2−ブロモ−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを得、実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに2−ブロモ−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(2d)(2段階収率、29%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.15(1H,d,J=2.08Hz),8.96(1H,d,J=1.71Hz),8.85(1H,d,J=4.88Hz),8.71(1H,d,J=2.08Hz),8.65(1H,dd,J=8.78,1.71Hz),8.17−8.12(3H,m),7.90(1H,t,J=7.62Hz),7.75(1H,t,J=7.62Hz),7.58(1H,d,J=4.88Hz),2.29(3H,s);LRMS(ESI)m/z 440[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(2)
実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに化合物(2d)を用いることにより、化合物(2)(92%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.16(1H,s),8.76(1H,d,J=4.63Hz),8.71(1H,s),8.45(1H,d,J=7.32Hz),8.16(2H,d,J=8.29Hz),7.90(1H,t,J=7.56Hz)7.87(1H,brs),7.85(1H,s),7.80−7.73(2H,m),7.56−7.46(3H,m),7.14(1H,brs),4.59(1H,d,J=4.39Hz),3.52(1H,brs),2.28(3H,s),2.12(2H,2,J=10.2Hz),1.89(2H,2,J=10.2Hz),1.43−1.22(4H,m);LRMS(ESI)m/z 493[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(3)
3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(3a)
N,N−ジイソプロピルアミン(23.0g)のTHF(200mL)溶液に窒素雰囲気下、−50℃で、n−ブチルリチウム(2.6Mのヘキサン溶液、87.0mL)を滴下し、10分撹拌後、2−フルオロピリジン(20g)のTHF(100mL)溶液を−78℃で滴下し、1時間撹拌した。その後、プロピオンアルデヒド(15.6g)のTHF(100mL)溶液を−78℃で滴下し、室温に昇温させ、反応溶液を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、無色油状物(32.0g)を得た。精製することなく、該無色油状物のジクロロエタン(200mL)溶液にセライト(28.5g)、クロロクロム酸ピリジニウム(53.0g)を加え、40℃で2時間撹拌後、さらにクロロクロム酸ピリジニウム(13.0g)加え、40℃で2時間撹拌した。反応液をセライトを用い濾過し、濾液にシリカゲル(300g)を加え、5分撹拌後、濾過し、クロロホルム200mL×3、酢酸エチル200mL×2で溶出し、溶媒を留去し、褐色油状物(31.0g)を得た。精製することなく、該褐色油状物(31.0g)のTHF(52mL)溶液にヒドラジン1水和物(25.0mL)を加え、90℃で30分撹拌した。冷後、酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、化合物(3a)(26.0g、3段階収率、86%)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ11.45(1H,brs),8.57(1H,dd,J=4.6,1.5Hz),8.09(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.13(1H,dd,J=8.0,4.6Hz),3.03(2H,q,J=7.6Hz),1.44(3H,t,J=7.6Hz);LRMS(ESI)m/z 148[M+H]+。
3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン 7−オキシド(3b)
実施例1(2)に準じ、化合物(1a)の代わりに化合物(3a)を用いることにより、化合物(3b)(69%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ14.02(1H,brs),8.32(1H,d,J=6.1Hz),7.84(1H,d,J=8.1Hz),7.11(1H,dd,J=8.1,6.1Hz),2.91(2H,q,J=7.6Hz),1.29(3H,t,J=7.6Hz);LRMS(ESI)m/z 164[M+H]+。
4−クロロ−3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(3c)
化合物(3b)(19.5g)のジクロロエタン(240mL)懸濁溶液にオキシ塩化リン(11.1mL)を室温で加え、30分間撹拌した。反応液の溶媒を留去後、アセトニトリル(40mL)、メタノール(40mL)、水(80mL)を加え、水酸化ナトリウム水溶液でpH9とし、水(400mL)を加え、析出物をろ取し、メタノール(40mL)、水(300mL)、エーテル(60mL)、ヘキサン(30mL)で順次振りかけ洗浄後、減圧乾燥し、化合物(3c)(10.2g、47%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ8.42(1H,d,J=5.1Hz),7.13(1H,d,J=5.1Hz),3.19(2H,q,J=7.6Hz),1.43(3H,t,J=7.6Hz);LRMS(ESI)m/z 182[M+H]+。
4−クロロ−1−(1−エトキシエチル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(3d)
化合物(3c)(2.36g)のTHF(13.0mL)溶液にエチルビニルエーテル(3.7mL)、(+)−10−カンファースルホン酸(0.162g)を順次加え、50℃で30分間撹拌した。冷後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(3d)(3.01g,91%)を油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ8.34(1H,d,J=5.1Hz),7.09(1H,d,J=5.1Hz),6.22(1H,q,J=6.1Hz),3.43−3.53(1H,m),3.11−3.26(3H,m),1.84(3H,d,J=6.1Hz),1.40(3H,t,J=7.6Hz),1.12(3H,t,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 254[M+H]+。
3−(3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)キノリン(3e)
化合物(3d)(3.01g)とキノリン−3−ボロン酸(2.67g)と炭酸ナトリウム水溶液(2M、23mL)のエチレングリコールジメチルエーテル(30mL)溶液に、窒素雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.69g)を加え、85℃で25時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、1,4−ジオキサン(23mL)と6N塩酸(23mL)を加え、室温で90分間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液でpH7とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(3e)(0.942g,2段階収率29%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ11.64(1H,brs),9.09(1H,d,J=2.2Hz),8.67(1H,d,J=4.6Hz),8.31(1H,d,J=2.2Hz),8.24(1H,d,J=8.3Hz),7.95(1H,d,J=7.8Hz),7.85(1H,t,J=8.3Hz),7.68(1H,t,J=7.8Hz),7.15(1H,d,J=4.6Hz),2.69(2H,q,J=7.6Hz),1.06(3H,t,J=7.6Hz);LRMS(ESI)m/z 275[M+H]+。
2−ブロモ−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(3f)
実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに化合物(3e)を用いることにより、化合物(3f)(84%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.14(1H,d,J=2.2Hz),8.99(1H,d,J=2.2Hz),8.86(1H,d,J=4.9Hz),8.70(1H,s),8.66(1H,d,J=8.8Hz),8.10−8.22(3H,m),7.91(1H,t,J=8.3Hz),7.75(1H,t,J=7.3Hz),7.56(1H,d,J=4.9Hz),2.67(2H,q,J=7.6Hz),0.98(3H,t,J=7.6Hz);LRMS(ESI)m/z 454[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(3)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(3f)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(3)(2段階収率、49%)白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.14(1H,d,J=2.2Hz),8.76(1H,d,J=4.9Hz),8.69(1H,s),8.44(1H,d,J=7.1Hz),8.12−8.20(2H,m),7.41−7.94(5H,m),7.49(1H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,d,J=4.9Hz),7.14(1H,brs),4.58(1H,d,J=4.4Hz),3.30−3.60(2H,m),2.66(2H,q,J=7.6Hz),1.80−2.20(4H,m),1.21−1.50(4H,m),0.96(3H,t,J=7.6Hz);LRMS(ESI)m/z 507[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(4)
4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(4a)
N,N−ジイソプロピルアミン(1.99mL)のTHF(30mL)溶液に窒素雰囲気下、−78℃で、n−ブチルリチウム(1.6Mのヘキサン溶液、8.13mL)を滴下し、0℃まで昇温後、−78℃に冷却し、2、4−ジクロロピリジン(1.0g)のTHF(3mL)溶液を−78℃で滴下し、1.5時間撹拌した。その後、イソブチルアルデヒド(1.85mL)のTHF(3mL)溶液を−78℃で滴下し、その温度で30分間撹拌後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、1−(2,4−ジクロロピリジン−3−イル)−2−メチルプロパンー1−オール(1.48g,99%)を無色油状物として得た。オキザリルクロリド(0.8mL)のジクロロメタン(30mL)溶液にDMSO(0.9mL)のジクロロメタン(5mL)溶液、1−(2,4−ジクロロピリジン−3−イル)−2−メチルプロパンー1−オール(1.39g)のジクロロメタン(5mL)溶液を−78℃で順次加え、30分間撹拌し、トリエチルアミン(3.52mL)を0℃で加え、1時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、1−(2,4−ジクロロピリジン−3−イル)−2−メチルプロパンー1−オン(1.18g、86%)を無色油状物として得た。1−(2,4−ジクロロピリジン−3−イル)−2−メチルプロパンー1−オン(0.93g)のTHF(13mL)溶液にヒドラジン1水和物(1.3mL)を加え、室温で12時間撹拌後、50℃へ昇温し、25時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(4a)(0.55g、66%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.06(1H,d,J=5.73Hz),7.48(1H,d,J=5.73Hz),3.69(1H,q,J=6.83Hz),1.35(1H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 196[M+H]+。
3−{3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−4−イル}キノリン(4b)
化合物(4a)(0.55g)にジヒドロピラン(10.0mL)、(+)−10−カンファースルホン酸(0.062g)を順次加え、80℃で30分間撹拌した。冷後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、4−クロロ−3−イソプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン(0.727g,93%)を無色油状物として得た。次に該無色油状物(0.727g)とキノリン−3−ボロン酸(0.539g)と炭酸ナトリウム水溶液(1M、13mL)のエチレングリコールジメチルエーテル(26mL)溶液に、窒素雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.149g)を加え、85℃で25時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、THF(5.2mL)と濃塩酸(2.6mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(4b)(0.395g,3段階収率52%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ13.3(1H,s),9.14(1H,d,J=2.10Hz),8.63(1H,d,J=2.10Hz),8.43(1H,d,J=5.85Hz),8.13(1H,d,J=8.05Hz),8.12(1H,d,J=8.05Hz),7.85(1H,td,J=8.05,1.22Hz),7.69(1H,td,J=8.05,1.22Hz),7.55(1H,d,J=5.85Hz),3.00(1H,d,J=6.83Hz),1.01(1H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 289[M+H]+。
2−ブロモ−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(4c)
実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに化合物(4b)を用いることにより、化合物(4c)(44%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.18(1H,d,J=1.95Hz),8.70(1H,d,J=2.20Hz),8.68(1H,d,J=5.98Hz),8.31(1H,d,J=1.95Hz),8.15―8.12(4H,m),8.06(1H,d,J=5.98Hz),7.88(1H,t,J=7.31Hz),7.72(1H,t,J=7.31Hz),3.05(1H,q,J=6.71Hz),1.07(6H,d,J=6.71Hz);LRMS(ESI)m/z 468[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(4)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(4c)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(4)(2段階収率、30%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.19(1H,d,J=1.95Hz),8.70(1H,d,J=1.95Hz),8.60(1H,d,J=5.85Hz),8.48(1H,d,J=7.56Hz),8.16(1H,d,J=8.54Hz),8.13(1H,d,J=8.54Hz),7.92(1H,brs),7.87−7.84(3H,m)7.72(1H,t,J=7.44Hz),7.23(1H,brs),7.02(1H,d,J=1.95Hz),6.90(1H,dd,J=8.54,1.95Hz),4.56(1H,d,J=4.15Hz),3.49(1H,brs),3.05(1H,q,J=6.83Hz),2.03(1H,d,J=10.9Hz),1.84(1H,d,J=10.9Hz),1.37−1.20(4H,m),1.07(1H,q,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 521[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(5)
2−ブロモ−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(5a)
実施例4(1)に準じ、2,4−ジクロロピリジンの代わりに3,5−ジブロモピリジンを用いることにより、4−ブロモ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン(3段階収率、45%)を白色固体として得た。実施例4(2)に準じ、化合物(4a)の代わりに4−ブロモ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジンを用いることにより、3−{3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル}キノリン(3段階収率66%)を得た。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに3−{3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−4−イル}キノリンを用いることにより、化合物(5a)(73%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.53(1H,s),9.11(1H,d,J=1.71Hz),8.65(1H,d,J=1.95Hz),8.46(1H,s),8.39(1H,d,J=1.95Hz),8.17−8.14(4H,m),7.88(1H,t,J=7.50Hz),7.73(1H,t,J=7.50Hz),2.94(1H,q,J=6.95Hz),1.06(6H,d,J=6.95Hz);LRMS(ESI)m/z 468[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(5)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(5a)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを得、実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(5)(2段階収率、41%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.36(1H,s),9.11(1H,d,J=1.71Hz),8.64(1H,d,J=1.95Hz),8.49(1H,d,J=7.32Hz),8.37(1H,s),8.15(1H,d,J=8.29Hz),8.12(1H,d,J=8.29Hz),7.94−7.83(3H,m),7.72(1H,t,J=7.56Hz),7.23(1H,brs),7.09(1H,s),6.97(1H,dd,J=8.29,1.71Hz),4.56(1H,d,J=4.59Hz),3.52−3.38(2H、m),2.95(1H,q,J=7.07Hz),2.04(2H,d,J=10.7Hz),1.84(2H,d,J=10.7Hz),1.42−1.22(4H,m),1.06(6H,d,J=7.07Hz);LRMS(ESI)m/z 521[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(6)
3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン 7−オキシド(6a)
実施例3(1)に準じ、プロピオンアルデヒド代わりにイソブチルアルデヒドを用いることで、3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(3段階収率、62%)を黄色油状物として得、実施例1(2)に準じ、化合物(1a)の代わりに3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを用いることにより、化合物(6a)(81%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ8.37(1H,d,J=5.9Hz),7.80(1H,d,J=8.3Hz),7.05−7.15(1H,m),3.39(1H,q,J=6.8Hz),1.45(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 178[M+H]+。
4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(6b)
実施例1(3)に準じ、化合物(1b)の代わりに化合物(6a)を用いることにより、化合物(6b)(58%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.41(1H,d,J=4.88Hz),7.27(1H,d,J=4.88Hz),3.64(1H,q,J=6.95Hz),1.37(1H,d,J=6.95Hz);LRMS(ESI)m/z 196[M+H]+。
3−{3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル}キノリン(6c)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(6b)を用いることにより、化合物(6c)(65%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ13.5(1H,s),9.08(1H,d,J=2.20Hz),8.62(1H,d,J=2.20Hz),8.59(1H,d,J=4.63Hz),8.15(1H,d,J=9.39Hz),8.12(1H,d,J=9.39Hz),7.88(1H,td,J=7.60,1.46Hz),7.73(1H,t,J=7.60Hz),7.21(1H,d,J=4.63Hz),2.90(1H,q,J=6.83Hz),1.00(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 289[M+H]+。
2−ブロモ−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(6d)
実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに化合物(6c)を用いることにより、化合物(6d)(59%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.13(1H,d,J=2.20Hz),8.99(1H,d,J=1.71Hz),8.85(1H,d,J=4.88Hz),8.69(1H,s),8.65(1H,dd,J=8.54,1.95Hz),8.18−8.12(3H,m),7.90(1H,t,J=7.25Hz),7.74(1H,t,J=7.25Hz),7.53(1H,d,J=4.88Hz),2.97(1H,q,J=6.83Hz),1.05(1H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 468[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(6)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(6d)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを白色固体として得、実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(6)(2段階収率、62%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.07(1H,d,J=1.95Hz),8.69(1H,d,J=4.88Hz),8.63(1H,s),8.36(1H,d,J=7.07Hz),8.11(1H,d,J=9.64Hz),8.07(1H,d,J=9.64Hz),7.86−7.66(5H,m),7.42(1H,dd,J=8.54,1.71Hz),7.36(1H,d,J=4.63Hz),7.07(1H,brs),4.53(1H,s),3.46(1H,brs),2.90(1H,q,J=6.83Hz),2.06(2H,d,J=11.4Hz),1.83(2H,d,J=11.4Hz),1.34−1.17(4H,m),0.99(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 521[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(7)
2−ブロモ−4−{3−イソプロピル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(7a)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(6b)を用い、キノリン−3−ボロン酸の代わりにピリジン−3−ボロン酸を用いることにより、3−イソプロピル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに3−イソプロピル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを用いることにより、化合物(7a)(2段階収率、60%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.96(1H,d,J=2.14Hz),8.82−8.77(3H,m),8.63(1H,dd,J=8.60,2.14Hz),8.13(1H,d,J=8.60Hz),8.09(1H,dt,J=7.85,1.95Hz),7.63(1H,dd,J=7.85,4.76Hz),7.41(1H,d,J=4.76Hz),2.95(1H,q,J=6.83Hz),1.08(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 418[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(7)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに、化合物(7a)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(7)(2段階収率、79%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.80(1H,s),8.76(1H,d,J=4.39Hz),8.69(1H,d,J=4.63Hz),8.40(1H,d,J=6.83Hz),8.06(1H,d,J=7.32Hz),7.84(1H,s),7.80(1H,brs),7.77(1H,d,J=8.23Hz),7.65−7.45(2H,m),7.28(1H,d,J=4.39Hz),7.12(1H,brs),4.59(1H,d,J=3.90Hz),3.51(1H,m),2.93(1H,q,J=6.65Hz),2.10(2H,d,J=10.5Hz),1.87(2H,d,J=10.5Hz),1.42−1.22(4H,m),1.06(6H,d,J=6.65Hz);LRMS(ESI)m/z 471[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(8)
2−ブロモ−4−{3−イソプロピル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(8a)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(6b)を用い、キノリン−3−ボロン酸の代わりにピリジン−4−ボロン酸を用いることにより、3−イソプロピル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに3−イソプロピル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを用いることにより、化合物(8a)(2段階収率、62%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.92(1H,d,J=1.22Hz),8.82(1H,d,J=4.63Hz),8.79(1H,d,J=5.12Hz),8.63(1H,dd,J=8.54,1.22Hz),8.14(1H,d,J=8.54Hz),7.66(2H,d,J=5.12Hz),7.38(1H,d,J=4.63Hz),2.99(1H,q,J=6.58Hz),1.09(6H,d,J=6.58Hz);LRMS(ESI)m/z 418[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(8)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(8a)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(8)(2段階収率、58%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.77(2H,d,J=5.85Hz),8.70(1H,d,J=4.63Hz),8.40(1H,d,J=7.32Hz),7.83(1H,d,J=1.71Hz),7.77(1H,d,J=8.78Hz),7.77(1H,brs),7.63(2H,d,J=5.85Hz),7.44(1H,dd,J=8.78,1.71Hz),7.25(1H,d,J=4.63Hz),7.12(1H,brs),4.58(1H,d,J=1.22Hz),3.50(1H,brs),2.96(1H,q,J=6.83Hz),2.10(2H,d,J=10.6Hz),1.87(2H,d,J=10.6Hz),1.42−1.22(4H,m),1.07(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 471[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(ベンゾフラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(9)
2−ブロモ−4−{3−イソプロピル−4−(ベンゾフラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(9a)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(6b)を用い、キノリン−3−ボロン酸の代わりにベンゾフラン−2−ボロン酸を用いることにより、3−イソプロピル−4−(ベンゾフラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに3−イソプロピル−4−(ベンゾフラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを用いることにより、化合物(9a)(2段階収率、25%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.96(1H,d,J=2.00Hz),8.81(1H,d,J=4.88Hz),8.62(1H,dd,J=8.72,2.00Hz),8.14(1H,d,J=8.71Hz),7.83(1H,d,J=7.56Hz),7.80−7.73(3H,m),7.48(1H,t,J=7.31Hz),3.83(1H,q,J=6.59Hz),1.29(6H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 457[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(ベンゾフラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(9)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(9a)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(ベンゾフラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(ベンゾフラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(9)(2段階収率、46%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.73(1H,d,J=4.88Hz),8.43(1H,d,J=7.07Hz),7.86−7.76(5H,m),7.69(2H,s),7.48−7.46(2H,m),7.39(1H,t,J=7.44Hz),7.15(1H,brs),4.60(1H,s),3.80(1H,q,J=6.83Hz),3.52(1H,brs),2.13(2H,d,J=10.0Hz),1.90(2H,d,J=10.0Hz),1.41−1.24(10H,m);LRMS(ESI)m/z 510[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(10)
2−ブロモ−4−{3−イソプロピル−4−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(10a)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(6b)を用い、キノリン−3−ボロン酸の代わりにフラン−2−ボロン酸を用いることにより、3−イソプロピル−4−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに3−イソプロピル−4−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを用いることにより、化合物(10a)(2段階収率、40%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.95(1H,d,J=2.08Hz),8.71(1H,d,J=5.00Hz),8.60(1H,dd,J=8.78,2.08Hz),8.12(1H,d,J=8.78Hz),8.10(1H,d,J=1.71Hz),7.60(1H,d,J=5.00Hz),7.31(1H,d,J=3.42Hz),6.82(1H,dd,J=3.42,1.71Hz),3.80(1H,q,J=6.83Hz),1.26(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 407[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(10)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(10a)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(フラン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(10)(2段階収率、59%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.62(1H,d,J=4.75Hz),8.40(1H,d,J=7.07Hz),8.07(1H,s),7.83(1H,s),7.83(1H,brs),7.75(1H,d,J=8.53Hz),7.49(1H,d,J=4.75Hz),7.45(1H,d,J=8.53Hz),7.24(1H,d,J=2.93Hz),7.12(1H,brs),6.79(1H,d,J=2.93Hz),4.59(1H,d,J=3.66Hz),3.76(1H,q,J=6.59Hz),3.50(1H,brs),2.10(2H,d,J=10.5Hz),1.87(2H,d,J=10.5Hz),1.32−1.30(10H,m);LRMS(ESI)m/z 460[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(11)
2−ブロモ−4−{3−イソプロピル−4−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(11a)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(6b)を用い、キノリン−3−ボロン酸の代わりに5−メトキシピリジン−3−ボロン酸 ピナコールエステルを用いることにより、3−イソプロピル−4−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに3−イソプロピル−4−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを用いることにより、化合物(11a)(2段階収率、45%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.97(1H,d,J=1.77Hz),8.80(1H,d,J=4.63Hz),8.63(1H,dd,J=8.72,1.77Hz),8.50(1H,d,J=2.68Hz),8.39(1H,s),8.13(1H,d,J=8.72Hz),7.70(1H,s),7.42(1H,d,J=4.63Hz),3.91(3H,s),2.99(1H,q,J=6.96Hz),1.12(1H,d,J=6.96Hz);LRMS(ESI)m/z 448[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(11)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(11a)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(5−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(11)(2段階収率、38%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.71(1H,d,J=4.63Hz),8.49(1H,d,J=2.80Hz),8.42(1H,d,J=7.07Hz),8.39(1H,d,J=1.89Hz),7.85(1H,d,J=1.95Hz),7.83(1H,brs),7.78(1H,d,J=8.60Hz),7.69(1H,dd,J=2.80,1.95Hz),7.46(1H,dd,J=8.60,1.89Hz),7.31(1H,d,J=4.63Hz),7.14(1H,brs),4.59(1H,d,J=4.15Hz),3.91(3H,s),3.52(1H,brs),2.98(1H,q,J=6.83Hz),2.12(2H,d,J=10.9Hz),1.89(2H,d,J=10.9Hz),1.41−1.22(4H,m),1.11(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 501[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(12)
2−ブロモ−4−{3−イソプロピル−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(12a)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(6b)を用い、キノリン−3−ボロン酸の代わりに1−メチルインドール−5−ボロン酸 ピナコールエステルを用いることにより、3−イソプロピル−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに3−イソプロピル−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを用いることにより、化合物(12a)(2段階収率、90%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.97(1H,d,J=1.95Hz),8.69(1H,d,J=4.88Hz),8.64(1H,dd,J=8.66,1.95Hz),8.l0(1H,d,J=8.66Hz),7.74(1H,s),7.61(1H,d,J=8.29Hz),7.45(1H,d,J=3.05Hz),7.33(1H,d,J=8.29Hz),7.31(1H,d,J=4.88Hz),6.54(1H,d,J=3.05Hz),3.87(3H,s),3.12(1H,t,J=6.83Hz),1.03(1H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 470[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(12)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(12a)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(12)(2段階収率、58%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.62(1H,d,J=4.63Hz),8.42(1H,d,J=7.32Hz),7.91(1H,d,J=1.77Hz),7.80(1H,brs),7.78(1H,d,J=8.72Hz),7.75(1H,d,J=1.40Hz),7.62(1H,d,J=8.48Hz),7.49(1H,dd,J=8.72,1.77Hz),7.45(1H,d,J=2.93Hz),7.35(1H,dd,J=8.48,1.40Hz),7.22(1H,d,J=4.63Hz),7.12(1H,brs),6.55(1H,d,J=2.93Hz),4.58(1H,d,J=4.15Hz),3.88(3H,s),3.52(1H,brs),3.12(1H,q,J=6.83Hz),2.13(2H,d,J=11.5Hz),1.89(2H,d,J=11.5Hz),1.41−1.22(4H,m),1.04(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 523[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(13)
2−ブロモ−4−〔3−イソプロピル−4−{1−[(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル〕ベンゾニトリル(13a)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(6b)を用い、キノリン−3−ボロン酸の代わりに1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−ボロン酸 ピナコールエステルを用いることにより、3−イソプロピル−4−〔1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル〕−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに3−イソプロピル−4−〔1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル〕−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを用いることにより、化合物(13a)(2段階収率、58%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.09(1H,d,J=1.95Hz),8.88(1H,d,J=4.88Hz),8.76(1H,dd,J=8.72,1.95Hz),8.59(1H,d,J=1.95Hz),8.37(1H,d,J=1.95Hz),8.24(1H,d,J=8.72Hz),7.90(1H,d,J=3.54Hz),7.51(1H,d,J=4.88Hz),6.79(1H,d,J=3.54Hz),5.82(2H,s),3.67(2H,t,J=7.99Hz),3.13(1H,d,J=6.83Hz),1.15(6H,d,J=6.83Hz),0.95(2H,d,J=7.99Hz),0.00(9H,s);LRMS(ESI)m/z 587[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−〔3−イソプロピル−4−{1−[(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル〕ベンズアミド(13b)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(13a)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−〔3−イソプロピル−4−{1−[(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル〕ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−〔3−イソプロピル−4−{1−[(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル〕ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(13b)(2段階収率、55%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.78(1H,d,J=4.63Hz),8.59(1H,d,J=1.71Hz),8.52(1H,d,J=7.07Hz),8.36(1H,d,J=1.95Hz),7.98(1H,s),7.93(1H,brs),7.85−7.76(2H,m),7.58(1H,dd,J=8.54,1.71Hz),7.39(1H,d,J=4.63Hz),7.22(1H,brs),6.78(1H,d,J=3.66Hz),5.82(2H,s),4.68(1H,d,J=4.15Hz),3.67(2H,d,J=8.05Hz),3.61(1H,brs),3.11(1H,q,J=6.83Hz),2.22(2H,d,J=10.49Hz),1.99(2H,d,J=10.49Hz),1.51−1.33(4H,m),1.14(6H,d,J=6.83Hz),0.95(2H,d,J=8.05Hz),0.00(9H,s);LRMS(ESI)m/z 640[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(13)
化合物(13b)(0.100g)のTHF(0.78mL)溶液に塩酸(6.0Mの水溶液、0.78mL)を加え、50℃で12時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液でpH10とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣にクロロホルムとエーテルを加え析出物をろ取し、化合物(13)(0.057g,71%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ11.9(1H,s),8.67(1H,d,J=4.63Hz),8.44−8.41(2H,m),8.20(1H,d,J=1.95Hz),7.90(1H,d,J=2.20Hz),7.84(1H,brs),7.78(1H,d,J=8.54Hz),7.62(1H,d,J=3.18Hz),7.48(1H,dd,J=8.54,2.20Hz),7.29(1H,d,J=4.63Hz),7.14(1H,brs),6.59(1H,dd,J=3.18,1.95Hz),4.59(1H,d,J=4.39Hz),3.53(1H,brs),3.03(1H,q,J=6.83Hz),2.12(2H,d,J=10.9Hz),1.89(2H,d,J=10.9Hz),1.42−1.22(4H,m),1.06(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 510[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(14)
2−ブロモ−4−{3−イソプロピル−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(14a)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(6b)を用い、キノリン−3−ボロン酸の代わりに1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−ボロン酸を用いることにより、3−イソプロピル−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに3−イソプロピル−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを用いることにより、化合物(14a)(2段階収率、34%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.00(1H,d,J=1.22Hz),8.77(1H,d,J=4.88Hz),8.66(1H,dd,J=8.72,1.40Hz),8.47(1H,d,J=1.40Hz),8.24(1H,d,J=1.22Hz),8.15(1H,d,J=8.72Hz),7.68(1H,d,J=3.30Hz),7.40(1H,d,J=4.88Hz),6.61(1H,d,J=3.30Hz),3.92(3H,s),3.04(1H,q,J=6.58Hz),1.06(1H,d,J=6.58Hz);LRMS(ESI)m/z 471[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(14)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(14a)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−(1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(14)(2段階収率、30%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.66(1H,d,J=4.63Hz),8.45(1H,d,J=1.95Hz),8.41(1H,d,J=7.07Hz),8.21(1H,d,J=1.95Hz),7.87(1H,d,J=1.71Hz),7.82(1H,brs),7.77(1H,d,J=8.78Hz),7.65(1H,d,J=3.42Hz),7.47(1H,dd,J=8.78,1.71Hz),7.27(1H,d,J=4.63Hz),7.11(1H,brs),6.59(1H,d,J=3.42Hz),4.59(1H,d,J=3.90Hz),3.91(3H,s),3.50(1H,brs),3.01(1H,q,J=6.83Hz),2.11(2H,d,J=10.7Hz),1.88(2H,d,J=10.7Hz),1.42−1.22(4H,m),1.04(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 524[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(1−メトキシメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(15)
2−ブロモ−4−{3−イソプロピル−4−(1−メトキシメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(15a)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(6b)を用い、キノリン−3−ボロン酸の代わりに1−メトキシメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−ボロン酸を用いることにより、3−イソプロピル−4−(1−メトキシメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに3−イソプロピル−4−(1−メトキシメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを用いることにより、化合物(15a)(2段階収率、40%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.00(1H,d,J=2.07Hz),8.78(1H,d,J=4.82Hz),8.66(1H,d,J=8.78Hz),8.50(1H,d,J=2.07Hz),8.29(1H,d,J=2.07Hz),8.15(1H,d,J=8.78Hz),7.82(1H,d,J=3.60Hz),7.43(1H,d,J=4.82Hz),6.70(1H,d,J=3.60Hz),5.69(2H,s),3.27(3H,s),3.03(1H,q,J=6.83Hz),1.05(1H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 501[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(1−メトキシメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(15)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(15a)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(1−メトキシメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(1−メトキシメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(15)(2段階収率、45%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.67(1H,d,J=4.63Hz),8.48(1H,d,J=1.46Hz),8.41(1H,d,J=6.83Hz),8.26(1H,d,J=1.46Hz),7.87(1H,s),7.84−7.78(3H,m),7.47(1H,dd,J=8.78,1.22Hz),7.30(1H,d,J=4.63Hz),7.12(1H,brs),6.68(1H,d,J=3.66Hz),5.68(2H,s),4.59(1H,d,J=2.93Hz),3.50(1H,brs),3.26(3H,s),3.00(1H,q,J=6.83Hz),2.11(2H,d,J=11.7Hz),1.88(2H,d,J=10.9Hz),1.42−1.22(4H,m),1.03(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 554[M+H]+。
4−{4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(16)
4−{4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−ブロモベンゾニトリル(16a)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(6b)を用い、キノリン−3−ボロン酸の代わりに1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イルボロン酸ピナコールエステルを用いることにより、4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを用いることにより、化合物(16a)(2段階収率、52%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.94−8.98(1H,m),8.67(1H,dd,J=4.9,1.0Hz),8.58−8.65(1H,m),8.37(1H,s),8.11(1H,dd,J=8.6,1.2Hz),7.89(1H,s),7.28−7.44(6H,m),5.47(2H,s),3.35(1H,q,J=6.8Hz),1.13(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 497[M+H]+。
4−{4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾニトリル(16b)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(16a)を用いることにより、化合物(16b)(71%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.59(1H,d,J=4.9Hz),8.35(1H,s),8.03(1H,d,J=1.9Hz),7.88(1H,s),7.69(1H,dd,J=8.6,1.9Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.29−7.43(5H,m),7.25(1H,d,J=4.9Hz),5.83(1H,d,J=7.8Hz),5.47(2H,s),4.60(1H,d,J=4.4Hz),3.30−3.52(3H,m),1.80−2.20(4H,m),1.20−1.50(4H,m),1.12(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 532[M+H]+。
4−{4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(16)
実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに化合物(16b)を用いることにより、化合物(16)(82%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.57(1H,d,J=4.6Hz),8.40(1H,d,J=7.3Hz),8.34(1H,s),7.85−7.90(2H,m),7.80(1H,brs),7.76(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.28−7.43(5H,m),7.21(1H,d,J=4.6Hz),7.12(1H,brs),5.47(2H,s),4.58(1H,d,J=4.4Hz),3.30−3.60(3H,m),1.80−2.20(4H,m),1.20−1.45(4H,m),1.13(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 550[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(17)
2−ブロモ−4−{3−イソプロピル−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(17a)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(6b)を用い、キノリン−3−ボロン酸の代わりにチオフェン−3−イルボロン酸を用いることにより、3−イソプロピル−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに3−イソプロピル−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを用いることにより、化合物(17a)(2段階収率、52%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.97(1H,s),8.60−8.75(2H,m),7.78−8.17(3H,m),7.44(1H,d,J=4.9Hz),7.35(1H,d,J=4.9Hz),3.24(1H,q,J=6.8Hz),1.13(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 423[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(17b)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(17a)を用いることにより、化合物(17b)(61%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)8.64(1H,d,J=4.6Hz),8.02(1H,d,J=2.0Hz),7.91(1H,dd,J=3.0,1.4Hz),7.80(1H,dd,J=4.9,3.0Hz),7.70(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,dd,J=4.9,1.4Hz),7.28(1H,d,J=4.6Hz),5.84(1H,d,J=7.6Hz),4.61(1H,d,J=4.4Hz),3.30−3.52(2H,m),3.22(1H,q,J=6.8Hz),1.80−2.20(4H,m),1.20−1.50(4H,m),1.11(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 458[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(17)
実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに化合物(17b)を用いることにより、化合物(17)(89%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)8.63(1H,d,J=4.6Hz),8.41(1H,d,J=7.3Hz),7.90(1H,dd,J=3.0,1.2Hz),7.86(1H,d,J=2.2Hz),7.74−7.82(3H,m),7.46(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.43(1H,dd,J=4.9,1.2Hz),7.24(1H,d,J=4.6Hz),7.12(1H,brs),4.58(1H,d,J=4.2Hz),3.30−3.60(2H,m),3.22(1H,q,J=6.8Hz),1.80−2.20(4H,m),1.20−1.45(4H,m),1.12(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 476[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(18)
2−ブロモ−4−{3−イソプロピル−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(18a)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(6b)を用い、キノリン−3−ボロン酸の代わりに6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸を用いることにより、3−イソプロピル−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに3−イソプロピル−4−(チオフェン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを用いることにより、化合物(18a)(2段階収率、60%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.97(1H,d,J=1.7Hz),8.76(1H,d,J=4.9Hz),8.63(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),8.42(1H,d,J=2.4Hz),8.13(1H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.36(1H,d,J=4.9Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz),3.96(3H,s),3.06(1H,q,J=6.6Hz),1.12(6H,d,J=6.6Hz);LRMS(ESI)m/z 448[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(18b)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(18a)を用いることにより、化合物(18b)(77%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.68(1H,d,J=4.6Hz),8.41(1H,d,J=2.4Hz),7.95−8.05(2H,m),7.70(1H,dd,J=8.7,1.7Hz),7.63(1H,d,J=8.7Hz),7.28(1H,d,J=4.6Hz),7.03(1H,d,J=8.5Hz),5.86(1H,d,J=7.6Hz),4.61(1H,d,J=4.4Hz),3.96(3H,s),3.30−3.52(2H,m),3.03(1H,q,J=6.8Hz),1.80−2.20(4H,m),1.20−1.50(4H,m),1.11(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 483[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(18)
実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに化合物(18b)を用いることにより、化合物(18)(63%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.67(1H,d,J=4.6Hz),8.37−8.45(2H,m),7.99(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.85(1H,d,J=1.7Hz),7.82(1H,brs),7.78(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),7.25(1H,d,J=4.6Hz),7.13(1H,brs),7.03(1H,d,J=8.6Hz),4.59(1H,d,J=4.4Hz),3.96(3H,s),3.30−3.60(2H,m),3.03(1H,q,J=6.8Hz),1.80−2.20(4H,m),1.20−1.45(4H,m),1.12(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 501[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(19)
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.67(1H,d,J=4.6Hz),8.50(1H,s),8.42(1H,d,J=7.1Hz),7.86(1H,d,J=1.9Hz),7.84(1H,brs),7.78(1H,d,J=8.8Hz),7.73(1H,s),7.46(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.25(1H,d,J=4.6Hz),7.14(1H,brs),4.60(1H,d,J=4.2Hz),3.30−3.60(2H,m),3.01(1H,q,J=6.8Hz),2.82−2.95(4H,m),1.80−2.20(8H,m),1.20−1.45(4H,m),1.13(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 525[M+H]+。
2−(ベンジルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(20)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.07(1H,d,J=2.2Hz),8.91(1H,t,J=5.8Hz),8.68(1H,d,J=4.9Hz),8.61(1H,d,J=2.2Hz),8.09(2H,t,J=9.2Hz),7.87−7.66(4H,m),7.57(1H,dd,J=1.9,6.8Hz),7.42−7.26(5H,m),7.18(1H,t,J=7.2Hz),4.44(1H,d,J=5.7Hz),2.95−2.82(1H,m),0.97(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 513[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(ピリジン−2−イルアミノ)ベンズアミド(21)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.68(1H,s),9.16(1H,d,J=2.4Hz),8.79(1H,d,J=4.6Hz),8.71(1H,s),8.26−8.24(2H,m),8.16(2H,t,J=8.4Hz),7.97(2H,s),7.94−7.97(1H,m),7.77−7.67(2H,m),7.44(1H,d,J=4.6Hz),6.92−6.88(1H,m),2.99(1H,q,J=6.8Hz),1.07(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 500[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−{2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ}ベンズアミド(22)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.14(1H,d,J=1.9Hz),8.76(1H,d,J=4.6Hz),8.69(1H,d,J=1.6Hz),8.52(1H,t,J=5.1Hz),8.15(1H,t,J=8.6Hz),7.93−7.87(1H,m),7.81−7.72(3H,m),7.56(1H,dd,J=1.9,6.5Hz),7.42(1H,d,J=4.6Hz),2.96(1H,g,J=6.8Hz),2.80−2.70(2H,m),2.55−2.49(6H,m),1.74−1.68(4H,m),1.06(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 520[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−{3−(メチルチオ)プロピルアミノ}ベンズアミド(23)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.07(1H,d,J=2.4Hz),8.69(1H,d,J=4.6Hz),8.61(1H,d,J=1.9Hz),8.48(1H,t,J=5.4Hz),8.09(2H,t,J=9.2Hz),7.86−7.76(3H,m),7.70−7.65(1H,m),7.51(1H,dd,J=1.9,7.0Hz),7.34(1H,d,J=4.6Hz),2.95−2.85(1H,m),2.58−2.45(4H,m),2.02(3H,s),1.93−1.83(2H,m),1.00(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 511[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(24)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.12(1H,d,J=2.2Hz),8.73(1H,d,J=4.6Hz),8.67(1H,d,J=2.2Hz),8.51(1H,d,J=7.3Hz),8.13(2H,t,J=8.9Hz),7.91−7.70(4H,m),7.46(1H,dd,J=1.9,6.8Hz),7.40(1H,d,J=4.6Hz),2.94(1H,g,J=6.8Hz),2.71−2.67(2H,m),2.18−2.02(8H,m),1.54−1.47(2H,m),1.03(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 520[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(ネオペンチルアミノ)ベンズアミド(25)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.12(1H,d,J=2.4Hz),8.75(1H,d,J=4.9Hz),8.67(1H,d,J=2.2Hz),8.13(2H,t,J=8.6Hz),7.91−7.70(4H,m),7.49(1H,dd,J=1.9,6.8Hz),7.40(1H,d,J=4.9Hz),3.01−2.89(3H,m),1.06−1.01(15H,m);LRMS(ESI)m/z 493[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−{3−(メチルチオ)フェニルアミノ}ベンズアミド(26)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.11(1H,d,J=2.2Hz),8.75(1H,d,J=4.9Hz),8.67(1H,d,J=2.2Hz),8.60(1H,d,J=1.9Hz),7.91−7.70(4H,m),7.49(1H,dd,J=1.9,6.8Hz),8.13(1H,t,J=8.6Hz),7.94−7.85(2H,m),7.79−7.70(2H,m),7.42(1H,d,J=4.9Hz),7.32−7.25(2H,m),7.01(1H,d,J=7.3Hz),6.90(1H,d,J=7.3Hz),2.93(1H,g,J=6.8Hz),1.02(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 545[M+H]+。
2−{2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ}−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(27)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.14(1H,d,J=2.4Hz),8.76(1H,d,J=4.6Hz),8.69(1H,d,J=2.4Hz),8.46(1H,t,J=5.1Hz),8.15(1H,t,J=8.3Hz),7.93−7.87(1H,m),7.83−7.71(3H,m),7.56(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.42(1H,d,J=4.9Hz),2.96(1H,g,J=6.8Hz),2.58−2.49(4H,m),2.24(6H,s),1.06(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 494[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−{2−(ピリジン−2−イル)エチルアミノ}ベンズアミド(28)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.15(1H,d,J=2.2Hz),8.78(1H,d,J=4.9Hz),8.69−8.61(3H,m),8.45(1H,dd,J=1.6,3.2Hz),8.16(1H,t,J=8.1Hz),7.95−7.72(6H,m),7.56(1H,dd,J=1.9,6.8Hz),7.44(1H,d,J=4.9Hz),7.38−7.34(1H,m),3.55−3.47(2H,m),3.03−2.92(3H,m),1.07(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 528[M+H]+。
2−{3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ}−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(29)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.12(1H,d,J=2.2Hz),8.75(1H,d,J=4.9Hz),8.67(1H,d,J=2.2Hz),8.50−8.46(1H,m),8.14(1H,t,J=8.4Hz),7.91−7.70(4H,m),7.52(1H,dd,J=1.9,6.8Hz),7.41(1H,d,J=4.9Hz),2.94(1H,q,J=6.8Hz),2.80−2.66(1H,m),2.50−2.44(8H,m),1.97−1.88(2H,m),1.04(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 508[M+H]+。
2−(シクロへキシルメチルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(30)
1H−NMR(CDCl3)δ9.07(1H,d,J=2.2Hz),8.67(1H,d,J=4.9Hz),8.30(1H,d,J=1.9Hz),8.24(1H,d,J=8.1Hz),7.94(1H,d,J=8.1Hz),7.86−7.82(2H,m),7.71−7.60(2H,m),7.16(1H,d,J=4.9Hz),3.16(2H,t,J=5.9Hz),2.97(1H,q,J=7.0Hz),1.95−1.90(2H,m),1.79−1.71(5H,m),1.32−1.01(11H,m);LRMS(ESI)m/z 519[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンズアミド(31)
1H−NMR(CDCl3)δ9.06(1H,d,J=1.9Hz),8.67(1H,d,J=4.9Hz),8.30(1H,s),8.24(1H,d,J=8.4Hz),7.96−7.91(2H,m),7.89−7.83(2H,m),7.72−7.65(1H,m),7.54(1H,d,J=4.9Hz),7.18(1H,d,J=1.9Hz),3.43−3.40(2H,m),2.96(1H,q,J=6.8Hz),2.76(2H,t,J=5.9Hz),2.57−2.54(4H,m),1.14(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 536[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(イソキサゾール−3−イルアミノ)ベンズアミド(32)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.14−9.13(2H,m),8.77(1H,d,J=4.9Hz),8.73−8.69(2H,m),8.14(2H,t,J=8.6Hz),8.02(2H,s),7.92−7.85(1H,m),7.75−7.70(1H,m),7.43(1H,d,J=4.9Hz),6.57(1H,s),2.97(1H,q,J=6.5Hz),1.06(6H,d,J=6.5Hz);LRMS(ESI)m/z 490[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(4−モルホリノフェニルアミノ)ベンズアミド(33)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.10(1H,s),8.72(1H,d,J=4.6Hz),8.66(1H,s),8.28(1H,d,J=2.2Hz),8.13(2H,t,J=8.6Hz),7.88(1H,t,J=8.6Hz),7.72(1H,t,J=7.6Hz),7.63(1H,dd,J=2.2,6.5Hz),7.40−7.39(2H,m),7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.01−6.98(2H,m),3.75−3.72(4H,m),3.09−3.05(4H,m),2.98−2.87(1H,m),1.00(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 584[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−{4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェニルアミノ}ベンズアミド(34)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.12(1H,d,J=1.9Hz),8.76(1H,d,J=4.6Hz),8.64(2H,dd,J=1.9,11.9Hz),8.13(2H,t,J=4.6Hz),7.96−7.69(4H,m),7.55(2H,d,J=8.6Hz),7.42(1H,d,J=4.6Hz),7.35(2H,d,J=8.6Hz),2.99−2.89(1H,m),2.52−2.48(4H,m),1.92−1.72(4H,m),1.01(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 596[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−{4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニルアミノ}ベンズアミド(35)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.02(1H,d,J=2.2Hz),8.63(1H,d,J=10.8Hz),8.47−8.39(1H,m),8.12−8.01(2H,m),7.92−7.64(3H,m),7.55−7.45(2H,m),7.26−7.12(5H,m),3.62(2H,s),2.78−2.68(1H,m),2.40−2.23(4H,m),1.72−1.50(4H,m),0.92(6H,d,J=6.5Hz);LRMS(ESI)m/z 582[M+H]+。
4−{4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(36)
2−ブロモ−4−{4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(36a)
実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに化合物(6b)を用いることにより、化合物(36a)(93%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.87(1H,d,J=2.2Hz),8.67(1H,d,J=5.1Hz),8.55(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),8.13(1H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,d,J=5.1Hz),3.73(1H,q,J=6.8Hz),1.45(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 375[M+H]+。
4−{4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−ブロモベンゾニトリル(36b)
化合物(36a)(0.196g)、炭酸カリウム(0.145g)、酸化銅(II)(ナノパウダー)(0.021g)とイミダゾール(0.042g)のDMF(2.0mL)の溶液を120℃で20時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、不溶物をセライトで濾過し、溶媒を留去し、酢酸エチルとエーテルを加え析出物をろ取し、化合物(36b)(0.173g、81%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.93(1H,d,J=2.0Hz),8.87(1H,d,J=4.9Hz),8.60(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),8.22(1H,s),8.15(1H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,s),7.53(1H,d,J=4.9Hz),7.26(1H,s),3.12(1H,q,J=6.8Hz),1.11(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 407[M+H]+。
4−{4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(36)
実施例1(6)及び実施例1(7)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(36b)を用いることにより化合物(36)(2段階収率、27%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.76(1H,d,J=4.9Hz),8.41(1H,d,J=4.9Hz),8.21(1H,s),7.85(1H,brs),7.75−7.82(3H,m),7.39−7.45(2H,m),7.25(1H,s),7.15(1H,brs),4.60(1H,d,J=4.4Hz),3.30−3.60(2H,m),3.10(1H,q,J=6.8Hz),1.80−2.20(4H,m),1.20−1.45(4H,m),1.10(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 460[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(37)
2−ブロモ−4−{3−イソプロピル−4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(37a)
実施例36(2)に準じ、イミダゾールの代わりに4−フェニル−1H−イミダゾールを用いることにより、化合物(37a)(72%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.96(1H,d,J=2.2Hz),8.91(1H,d,J=4.9Hz),8.63(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.31(1H,s),8.30(1H,s),8.17(1H,d,J=8.5Hz),7.90(2H,d,J=7.3Hz),7.63(1H,d,J=4.9Hz),7.43(2H,t,J=7.3Hz),7.29(1H,t,J=7.3Hz),3.24(1H,q,J=6.8Hz),1.16(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 483[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(37)
実施例1(6)及び実施例1(7)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(37a)を用いることにより化合物(37)(2段階収率、49%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.80(1H,d,J=5.1Hz),8.43(1H,d,J=7.3Hz),8.29(2H,s),7.90(2H,d,J=7.6Hz),7.88(1H,brs),7.75−7.83(2H,m),7.50(1H,d,J=5.1Hz),7.38−7.47(3H,m),7.29(1H,t,J=7.6Hz),7.17(1H,brs),4.59(1H,d,J=4.1Hz),3.30−3.60(2H,m),3.22(1H,q,J=6.8Hz),1.80−2.20(4H,m),1.25−1.85(4H,m),1.15(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 536[M+H]+。
3−クロロ−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(38)
3−クロロ−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(38a)
実施例1(5)に準じ、2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリルの代わりに3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルを用いることにより、化合物(38a)(79%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.16(1H,s),8.73(1H,s),8.67(1H,d,J=4.4Hz),8.41(1H,s),8.13−8.22(2H,m),8.09(1H,d,J=8.0Hz),7.89−8.00(2H,m),7.75(1H,t,J=8.0Hz),7.44(1H,d,J=4.4Hz),3.02(1H,q,J=6.8Hz),1.04(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 424[M+H]+。
3−クロロ−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(38)
実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに化合物(38a)を用いることにより、化合物(38)(33%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.17(1H,d,J=2.4Hz),8.73(1H,s),8.65(1H,d,J=4.9Hz),8.10−8.30(4H,m),8.05(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,t,J=8.0Hz),7.65−7.80(3H,m),7.41(1H,d,J=4.9Hz),3.02(1H,q,J=6.8Hz),1.04(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 442[M+H]+。
6−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ニコチンアミド(39)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.15(1H,d,J=2.2Hz),9.08(1H,d,J=1.7Hz),8.79(1H,d,J=4.6Hz),8.71(1H,d,J=2.2Hz),8.48(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),8.42(1H,d,J=8.6Hz),8.24(1H,brs),8.15−8.20(2H,m),7.91(1H,td,J=8.1,1.7Hz),7.75(1H,t,J=8.1Hz),7.66(1H,brs),7.48(1H,d,J=4.6Hz),2.98(1H,q,J=6.8Hz),1.07(6H,d,J=6.8Hz);LRMS(ESI)m/z 409[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(40)
tert−ブチル 3−エチルピリジン−2−イルカーバメイト(40a)
tert−ブチル 3−メチルピリジン−2−イルカーバメイト(40.0g)のTHF(550mL)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.69M,157.1mL)を内温−40℃から−20℃の間で滴下し、0℃で1時間撹拌した。次にヨウ化メチル(28.6g)のTHF(50mL)溶液を内温−70℃から−60℃の間で滴下し、−78℃で30分間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣にヘキサン(300mL)を加え、析出物をろ取し、減圧乾燥後、化合物(40a)(32.4g、76%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ8.28(1H,dd,J=4.8Hz,1.6Hz),7.56−7.54(1H,m),7.07(1H,dd,J=7.7,4.8Hz),6.72(1H,brs),2.65(2H,q,J=7.5Hz),1.51(9H,s),1.24(3H,t,J=7.6Hz);LRMS(ESI)m/z 223[M+H]+。
3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(40b)
化合物(40a)(32.4g)のTHF(500mL)溶液に、n−ブチルリチウム(2.69M,118.7mL)を内温−30℃から−10℃の間で滴下し、0℃で30分間撹拌した。次にDMF(11.18g)のTHF(50mL)溶液を内温−40℃で加え、室温へ昇温した。反応液に6N塩酸(200mL)加え、60℃で2時間撹拌した。冷後、酢酸エチル(200mL)、水(100mL)を加え、分配し、水層を水酸化ナトリウム(4M,300mL)加え、pH12とし、1時間撹拌した。析出物をろ取し、水で振りかけ洗浄後、減圧乾燥し、化合物(40b)(16.52g、86%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.56(1H,brs),8.30(1H,dd,J=4.6,1.2Hz),7.89(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.09−7.06(2H,m),2.33(3H,s);LRMS(ESI)m/z 133[M+H]+。
3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド メタクロロ安息香酸塩(40c)
実施例1(2)に準じ、化合物(1a)の代わりに化合物(40b)を用いることにより、化合物(40c)(77%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ12.07(1H,brs),8.09(1H,d,J=6.1Hz),7.89−7.87(2H,m),7.70−7.67(1H,m),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.55−7.51(1H,m),7.21(1H,s),7.04(1H,dd,J=7.8,6.1Hz),2.24(3H,s);LRMS(ESI)m/z 305[M+H]+。
4−クロロ−3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(40d)
実施例1(3)に準じ、化合物(1b)の代わりに化合物(40c)を用いることにより、化合物(40d)(39%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ11.63(1H,s),8.08(1H,d,J=5.1Hz),7.30(1H,s),7.07(1H,d,J=5.1Hz),2.42(3H,s);LRMS(ESI)m/z 167[M+H]+。
3−{3−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}キノリン(40e)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(40d)を用いることにより、化合物(40e)(82%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.53(1H,brs),9.08(1H,d,J=2.2Hz),8.38(1H,d,J=4.6Hz),8.27(1H,d,J=2.0Hz),8.21(1H,d,J=8.5Hz),7.92(1H,d,J=8.3Hz),7.82−7.78(1H,m),7.66−7.62(1H,m),7.17(1H,s),7.08(1H,d,J=4.9Hz),1.98(3H,s);LRMS(ESI)m/z 260[M+H]+。
2−ブロモ−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(40f)
実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに化合物(40e)を用いることにより、化合物(40f)(96%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.05(1H,d,J=2.2Hz),8.75(1H,d,J=2.0Hz),8.56(1H,d,J=2.2Hz),8.49(1H,d,J=4.6Hz),8.39(1H,dd,J=8.7,1.8Hz),8.13−8.11(4H,m),7.88−7.84(1H,m),7.73−7.69(1H,m),7.36(1H,d,J=4.9Hz),1.90(3H,s);LRMS(ESI)m/z 440[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(40h)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)用いることにより、化合物(40h)(76%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.06(1H,d,J=2.2Hz),8.44(1H,d,J=4.9Hz),8.27(1H,d,J=2.0Hz),8.22(1H,d,J=8.3Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),7.84−7.80(1H,m),7.68−7.64(1H,m),7.51(1H,d,J=8.5Hz),7.47(1H,d,J=1.7Hz),7.37(1H,s),7.15(1H,d,J=4.9Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),4.54(1H,d,J=7.6Hz),3.79−3.72(1H,m),3.52−3.43(1H,m),2.28−2.25(2H,m),2.11−2.07(2H,m),1.99(3H,s),1.54−1.34(4H,m);LRMS(ESI)m/z 474[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(40)
実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに化合物(40h)を用いることにより、化合物(40)(83%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,d,J=2.2Hz),8.55(1H,d,J=2.2Hz),8.41−8.39(2H,m),8.12(2H,d,J=8.5Hz),7.90(1H,s),7.87−7.83(1H,m),7.75(1H,d,J=8.5Hz),7.72−7.68(1H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.25(1H,d,J=4.2Hz),7.12(1H,brs),7.04(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),4.56(1H,d,J=4.2Hz),3.54−3.36(2H,m),2.10−2.07(2H,m),1.91(3H,s),1.87−1.84(2H,m),1.39−1.20(4H,m);LRMS(ESI)m/z 492[M+H]+。
4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(41)
tert−ブチル 3−プロピルピリジン−2−イルカーバメイト(41a)
実施例40(1)に準じ、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いることにより、化合物(41a)(77%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ8.29(1H,dd,J=4.6,1.7Hz),7.52(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.05(1H,dd,J=7.6,4.6Hz),6.73(1H,brs),2.59(2H,t,J=7.6Hz),1.60−1.70(2H,m),1.52(9H,s),0.97(3H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 237[M+H]+。
3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(41b)
実施例40(2)に準じ、化合物(40a)の代わりに化合物(41a)を用いることにより、化合物(41b)(99%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ11.05(1H,brs),8.31(1H,d,J=4.9Hz)7.92(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.13(1H,s),7.05(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),2.77(2H,q,J=7.6Hz),1.33(3H,t,J=7.6);LRMS(ESI)m/z 147[M+H]+。
4−クロロ−3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(41c)
実施例1(2)に準じ、化合物(1a)の代わりに化合物(41b)を用いることにより、3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド メタクロロ安息香酸塩の粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(3)に準じ、化合物(1b)の代わりに3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド メタクロロ安息香酸塩を用いることにより、化合物(41c)(2段階収率、33%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ10.49(1H,brs),8.14(1H,d,J=5.1Hz)7.14(1H,s),7.05(1H,d,J=5.1Hz),2.99(2H,q,J=7.6Hz),1.33(3H,t,J=7.6);LRMS(ESI)m/z 181[M+H]+。
4−クロロ−3−エチル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(41d)
化合物(41c)(3.3g)のDMF(61mL)溶液に、水素化ナトリウム(0.877g、55% dispersion in Paraffin Liquid)を0℃で加え、10分撹拌後、[2−(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン(3.53mL)を加え、室温で1時間撹拌した。冷後反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(41d)(4.30g,76%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ8.21(1H,d,J=5.1Hz),7.19(1H,s),7.10(1H,d,J=5.1Hz),5.68(2H,s),3.58(2H,t,J=8.2Hz),3.04(2H,q,J=7.3Hz),1.39(3H,t,J=7.3Hz),0.97(2H,t,J=8.2Hz),0.00(9H,s);LRMS(ESI)m/z 311[M+H]+。
3−{3−エチル−1−[(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン}キノリン(41e)
化合物(41d)(4.30g)、キノリン−3−ボロン酸(3.59g)、リン酸三カリウム(5.87g)、酢酸パラジウム(0.062g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’、6’−ジメトキシビフェニル(Sphos、0.227g)のn−ブタノール(69mL)、水(28mL)混合溶液を窒素雰囲気下、100℃で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(41e)(4.3g,77%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.08(1H,d,J=2.2Hz),8.42(1H,d,J=4.9Hz),8.28(1H,d,J=2.2Hz),8.24(1H,d,J=8.3Hz),7.93−7.95(1H,m),7.85−7.81(1H,m),7.69−7.65(1H,m),7.24(1H,s),7.08(1H,d,J=4.9Hz),5.75(2H,s),3.61−3.66(2H,m),2.34−2.39(2H,m),0.95−1.01(5H,m),0.00(9H,s);LRMS(ESI)m/z 404[M+H]+。
3−{3−エチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}キノリン(41f)
化合物(41e)(4.30g)のTHF(35.5mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフロリド(1.0MのTHF溶液、32.0mL)を加え、還流下23時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(41f)(1.65g,57%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.73(1H,brs),9.08(1H,d,J=2.2Hz),8.39(1H,d,J=4.9Hz),8.26(1H,d,J=2.2Hz),8.22(1H,d,J=8.3Hz),7.92(1H,d,J=7.3Hz),7.82−7.78(1H,m),7.64(1H,t,J=7.6Hz),7.21(1H,s),7.06(1H,dd,J=4.9,1.0Hz),2.36(2H,q,J=7.6Hz),0.94(3H,dd,J=7.6,7.1Hz);LRMS(ESI)m/z 274[M+H]+。
2−ブロモ−4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(41h)
実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに化合物(41f)を用いることにより、化合物(41h)(98%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.04(1H,d,J=2.0Hz),8.46(1H,d,J=4.6Hz),8.41(1H,d,J=2.2Hz),8.25(1H,d,J=2.2Hz),8.22(1H,d,J=8.5Hz),8.10(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.93(1H,d,J=7.8Hz),7.78−7.85(2H,m),7.67(1H,t,J=7.6Hz),7.39(1H,s),7.17(1H,d,J=4.9Hz),2.35(2H,q,J=7.3Hz),0.99(3H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 454[M+H]+。
4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(41)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(41h)用いることにより、4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾニトリルを粗生成物として得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(41)(2段階収率、51%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,brs),8.56(1H,brs),8.41−8.44(2H,m),8.12−8.16(2H,m),7.85−7.87(3H,m),7.77(1H,d,J=8.3Hz),7.73−7.70(1H,m),7.46(1H,brs),7.25(1H,d,J=4.6Hz),7.14(1H,brs),7.04(1H,d,J=8.3Hz),4.57(1H,d,J=3.2Hz),3.51(1H,brs),3.40(1H,brs),2.33(2H,q,J=7.2Hz),2.10−2.13(2H,m),1.86−1.88(2H,m),1.25−1.40(4H,m),0.83(3H,t,J=7.2Hz);LRMS(ESI)m/z 506[M+H]+。
trans−4−〔2−カルバモイル−5−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}フェニルアミノ〕シクロヘキシル−2−アミノアセタート ジメタンスルホナート(42)
化合物(41)(0.300g)のDMF(5.93mL)溶液に、N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(0.260g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.291g)、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(0.007g)を加え、アルゴン気流下、室温で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィーn−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、trans−4−〔2−カルバモイル−5−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}フェニルアミノ〕シクロヘキシル−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセタート(0.360g,61%)を無色油状物として得た。次いで該無色油状物(0.360g)のジクロロメタン(1.74mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.87mL)を室温で加え、1時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣にジクロロメタン(10mL)とエタノール(3mL)を加え、次にメタンスルホン酸(0.07mL)を室温で加え、1時間撹拌した。析出物をろ取し、ジクロロメタンでふりかけ洗浄後、減圧乾燥し、化合物(42)(0.336g、3段階収率、37%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.29(1H,d,J=2.2Hz),8.90(1H,s),8.44(1H,d,J=4.9Hz),8.32−8.21(3H,m),8.05−7.99(1H,m),7.91−7.79(2H,m),7.50(1H,d,J=1.9Hz),7.31(1H,d,J=4.9Hz),7.09(1H,dd,J=2.2,6.5Hz),4.57−4.45(2H,brs),3.86−3.80(1H,m),3.58−3.52(1H,brs),2.62−2.47(3H,m),2.38−2.29(8H,m),2.20−2.13(2H,m),2.03−1.99(2H,m),1.68−1.39(4H,m),0.88(3H,t,J=7.6Hz);LRMS(ESI)m/z 563[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(43)
4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(43a)
実施例40(1)に準じ、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化トリフルオロメチルを用いることにより、tert−ブチル 3−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イルカーバメイトを粗生成物として得、精製せずに次の反応に用いた。実施例40(2)に準じ、化合物(40a)の代わりに3−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−2−イルカーバメイトを用いることにより、3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(2)に準じ、化合物(1a)の代わりに3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを用いることにより、3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド メタクロロ安息香酸塩の粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(3)に準じ、化合物(1b)の代わりに3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド メタクロロ安息香酸塩を用いることにより、化合物(43a)(4段階収率、15%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.38(1H,d,J=5.1Hz),8.36(1H,s),7.43(1H,d,J=5.1Hz);LRMS(ESI)m/z 221[M+H]+。
3−{3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}キノリン(43b)
実施例41(4)に準じ、化合物(41c)の代わりに化合物(43a)を用いることにより、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(82%)を無色油状物として得、実施例41(5)に準じ、化合物(41d)の代わりに4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを用いることにより、3−{3−(トリフルオロメチル)−1−[(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン}キノリン(82%)を無色油状物として得た。実施例41(6)に準じ、化合物(41e)の代わりに3−{3−(トリフルオロメチル)−1−[(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン}キノリンを用いることにより、化合物(43b)(75%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.12(1H,d,J=2.2Hz),8.29(1H,d,J=5.1Hz),8.26(1H,d,J=2.2Hz),8.20(1H,d,J=9.0Hz),7.96(1H,J=3.9Hz),7.81−7.77(1H,m),7.66−7.63(1H,m),7.36(1H,s),7.15(1H,d,J=5.1Hz);LRMS(ESI)m/z 314[M+H]+。
2−ブロモ−4−{3−(トリフルオロメチル)−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(43c)
実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに化合物(43b)を用いることにより、化合物(43c)(39%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ8.97(1H,d,J=1.7Hz),8.58(1H,d,J=4.6Hz),8.33(1H,d,J=2.2Hz),8.25−8.21(2H,m),8.02−7.98(2H,m),7.91−7.86(2H,m),7.84−7.80(1H,m),7.67−7.63(1H,m),7.31(1H,d,J=4.9Hz);LRMS(ESI)m/z 494[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(43)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(43c)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(43)(2段階収率、50%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.94(1H,d,J=1.7Hz),8.66(1H,s),8.56(1H,d,J=8.5Hz),8.46(1H,s),8.41(1H,d,J=7.3Hz),8.12(1H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,d,J=8.5Hz),7.92(1H,brs),7.88−7.84(1H,m),7.79(1H,d,J=7.8Hz),7.72−7.68(1H,m),7.41(1H,d,J=4.9Hz),7.27(1H,s),7.22(1H,brs),6.98(1H,dd,J=8.5,1.2Hz),4.54(1H,d,J=3.7Hz),3.52−3.38(2H,m),2.08−2.05(2H,m),1.84−1.82(2H,m),1.37−1.18(4H,m);LRMS(ESI)m/z 546[M+H]+。
trans−4−〔2−カルバモイル−5−{4−(キノリン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}フェニルアミノ〕シクロヘキシル 2−アミノアセタート ジメタンスルホナート(44)
実施例42に準じ、化合物(41)の代わりに化合物(43)を用いることにより、化合物(44)(3段回収率、57%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.00(1H,s),8.67(1H,s),8.57−8.54(2H,m),8.16−8.09(3H,m),7.96(1H,brs),7.92−7.87(1H,m),7.81(1H,d,J=8.5Hz),7.76−7.72(1H,m),7.43(1H,d,J=4.9Hz),7.29(1H,d,J=1.7Hz),7.27(1H,brs),7.01(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),4.89−4.84(1H,m),3.83−3.79(1H,m),2.31(6H,s),2.14−2.12(2H,m),1.98−1.96(2H,m),1.63−1.55(2H,m),1.46−1.37(2H,m);LRMS(ESI)m/z 603[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−プロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(45)
tert−ブチル 3−ブチルピリジン−2−イルカーバメイト(45a)
実施例40(1)に準じ、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用いることにより、化合物(45a)(87%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ8.28(1H,d,J=4.6Hz),7.52(1H,d,J=7.6Hz),7.05(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),6.71(1H,brs),2.61(2H,t,J=7.8Hz),1.63−1.55(2H,m),1.51(9H,s),1.42−1.32(2H,m),0.94(3H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 251[M+H]+。
3−プロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(45b)
実施例40(2)に準じ、化合物(40a)の代わりに化合物(45a)を用いることにより、化合物(45b)(99%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ10.45(1H,brs),8.30(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),7.93(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.13(1H,s),7.06(1H,dd,J=7.8,4.9Hz),2.73(2H,t,J=7.6Hz),1.78−1.69(2H,m),0.99(3H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 161[M+H]+。
4−クロロ−3−プロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(45c)
実施例1(2)に準じ、化合物(1a)の代わりに化合物(45b)を用いることにより、3−プロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド メタクロロ安息香酸塩の粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(3)に準じ、化合物(1b)の代わりに3−プロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド メタクロロ安息香酸塩を用いることにより、化合物(45c)(2段階収率、14%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.89(1H,brs),8.12(1H,d,J=5.1Hz),7.11(1H,s),7.05(1H,d,J=5.4Hz),2.90(2H,t,J=7.6Hz),1.78−1.68(2H,m),1.01(3H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 195[M+H]+。
4−クロロ−3−プロピル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(45d)
実施例41(4)に準じ、化合物(41c)の代わりに化合物(45c)を用いることにより、化合物(45d)(82%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ8.14(1H,d,J=5.1Hz),7.12(1H,s),7.04(1H,d,J=5.1Hz),5.61(2H,s),3.51(2H,t,J=8.1Hz),2.89(2H,t,J=7.6Hz),1.68−1.77(2H,m),1.01(3H,t,J=7.3Hz),0.90(2H,t,J=8.3Hz),−0.07(9H,s);LRMS(ESI)m/z 325[M+H]+。
3−{3−プロピル−1−[(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン}キノリン(45e)
実施例41(5)に準じ、化合物(41d)の代わりに(45d)を用いることにより、化合物(45e)(75%)を無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.05(1H,d,J=2.0Hz),8.39(1H,d,J=4.9Hz),8.25(1H,d,J=2.2Hz),8.21(1H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,d,J=8.3Hz),7.82−7.78(1H,m),7.62−7.66(1H,m),7.20(1H,s),7.05(1H,d,J=4.9Hz),5.72(2H,s),3.58−3.62(2H,m),2.32(2H,t,J=7.6Hz)1.22−1.17(2H,m),0.97−0.93(2H,m),0.55(3H,t,J=7.4Hz),0.44(9H,s);LRMS(ESI)m/z 418[M+H]+。
3−{3−プロピル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}キノリン(45f)
実施例41(6)に準じ、化合物(41e)の代わりに(45e)を用いることにより、化合物(45f)(71%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.07(1H,d,J=2.2Hz),8.38(1H,d,J=4.9Hz),8.26(1H,d,J=2.2Hz),8.21(1H,d,J=8.1Hz),7.92−7.90(1H,m),7.82−7.78(1H,m),7.66−7.62(1H,m),7.18(1H,s),7.06(1H,d,J=4.9Hz),2.34(2H,t,J=7.3Hz),1.25−1.15(2H,m),0.55(3H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 288[M+H]+。
2−ブロモ−4−{3−プロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(45h)
実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに化合物(45f)を用いることにより、化合物(45h)(88%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.04(1H,d,J=2.2Hz),8.46(1H,d,J=4.9Hz),8.40(1H,d,J=2.0Hz),8.25(1H,d,J=2.0Hz),8.22(1H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.94−7.91(1H,m),7.85−7.78(2H,m),7.68−7.64(1H,m),7.39(1H,s),7.17(1H,d,J=4.9Hz),2.35−2.31(2H,m),1.29−1.20(2H,m),0.57(3H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 468[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ −4−{3−プロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(45)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(45h)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−プロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(36%)を白色固体として得た。次いで実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−プロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(45)(90%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.04(1H,d,J=2.0Hz),8.54(1H,d,J=1.7Hz),8.42−8.39(2H,m),8.14−8.10(2H,m),7.87−7.83(3H,m),7.76−7.69(2H,m),7.42(1H,d,J=1.5Hz),7.24(1H,d,J=4.6Hz),7.12(1H,s),7.03(1H,dd,J=8.4,1.3Hz),4.55(1H,d,J=3.9Hz),3.53−3.47(1H,m),3.44−3.36(1H,m),2.31(2H,t,J=3.9Hz),2.11−2.08(2H,m),1.87−1.83(2H,m),1.39−1.20(4H,m),1.12−1.03(2H,m),0.39(3H,t,J=7.2Hz);LRMS(ESI)m/z 520[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−ビニル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(46)
tert−ブチル 3−(3−メトキシプロピル)ピリジン−2−イルカーバメイト(46a)
実施例40(1)に準じ、ヨウ化メチルの代わりに1−クロロ−2−メトキシエタンを用いることにより、化合物(46a)(96%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ8.35(1H,dd,J=4.8,1.8Hz),7.81(1H,brs),7.46(1H,dd,J=7.6,2.0Hz),6.98(1H,dd,J=7.4,4.8Hz),3.39(3H,s),3.31(2H,t,J=5.9Hz),2.70(2H,t,J=7.0Hz),1.91−1.85(2H,m),1.53(9H,s);LRMS(ESI)m/z 267[M+H]+。
3−(2−メトキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(46b)
実施例40(2)に準じ、化合物(40a)の代わりに化合物(46a)を用いることにより、化合物(46b)(88%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ8.29(1H,d,J=3.9Hz),7.95−7.92(1H,m),7.16(1H,s),7.07(1H,dd,J=7.8,4.6Hz),3.68(2H,t,J=6.8Hz),3.39(3H,s),3.04−3.00(2H,m);LRMS(ESI)m/z 177[M+H]+。
2−{4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}エタノール(46c)
実施例1(2)に準じ、化合物(1a)の代わりに化合物(46b)を用いることにより、3−(2−メトキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド メタクロロ安息香酸塩の粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(3)に準じ、化合物(1b)の代わりに3−(2−メトキシエチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド メタクロロ安息香酸塩を用いることにより、化合物(46c)(2段階収率、10%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.76(1H,brs),8.18(1H,d,J=5.1Hz),7.28−7.26(1H,m),7.09(1H,d,J=5.1Hz),3.82(2H,t,J=7.1Hz),3.40(2H,t,J=7.1Hz);LRMS(ESI)m/z 197[M+H]+。
2−ブロモ−4−{3−ビニル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(46d)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(46c)を用いることにより、3−{3−ビニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}キノリンの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに3−{3−ビニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}キノリンを用いることにより、化合物(46d)(2段階収率、8%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.07(1H,d,J=1.7Hz),8.49(1H,d,J=4.9Hz),8.41(1H,d,J=2.2Hz),8.30(1H,d,J=2.2Hz),8.22(1H,d,J=8.5Hz),8.12−8.09(1H,m),7.93−7.91(1H,m),7.85−7.81(2H,m),7.72(1H,s),7.66(1H,dd,J=7.9,7.2Hz),7.25−7.24(1H,m),6.25−6.17(1H,m),5.48(1H,d,J=17.3Hz),5.01(1H,d,J=11.2Hz);LRMS(ESI)m/z 452[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−ビニル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(46)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(46d)を用いることにより、2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−ビニル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−ビニル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(46)(2段階収率、15%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.01(1H,d,J=2.2Hz),8.54(1H,d,J=2.0Hz),8.44−8.41(2H,m),8.33(1H,s),8.15−8.09(2H,m),7.88−7.84(2H,m),7.71(1H,d,J=8.5Hz),7.73−7.69(1H,m),7.42(1H,d,J=1.7Hz),7.31(1H,d,J=4.9Hz),7.16(1H,brs),7.05(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),6.14(1H,dd,J=17.3,11.0Hz),5.53(1H,d,J=17.3Hz),4.90(1H,d,J=11.0Hz),4.55(1H,d,J=4.4Hz),3.53−3.47(1H,m),3.44−3.39(1H,m),2.11−2.08(2H,m),1.86−1.84(2H,m),1.38−1.20(4H,m);LRMS(ESI)m/z 504[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(47)
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(47a)
実施例1(2)に準じ、化合物(1a)の代わりに1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを用いることにより、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド メタクロロ安息香酸塩の粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(3)に準じ、化合物の代わりに1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン 7−オキシド メタクロロ安息香酸塩を用いることにより、化合物(47a)(2段階収率、65%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ11.65(1H,brs),8.23(1H,d,J=5.4Hz),7.43(1H,d,J=3.4Hz),7.14(1H,d,J=5.4Hz),6.63(1H,d,J=3.4Hz);LRMS(ESI)m/z 153[M+H]+。
3−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル}キノリン(57b)
実施例1(4)に準じ、化合物(1c)の代わりに化合物(47a)を用いることにより、化合物(47b)(44%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ11.92(1H,brs),9.30(1H,d,J=2.2Hz),8.77(1H,d,J=2.2Hz),8.36(1H,d,J=4.9Hz),8.15(1H,d,J=8.1Hz),8.10(1H,d,J=8.5Hz),7.85−7.81(1H,m),7.68(1H,t,J=7.4Hz),7.62(1H,d,J=3.4Hz),7.40(1H,d,J=4.9Hz),6.75(1H,d,J=3.4Hz);LRMS(ESI)m/z 246[M+H]+。
2−ブロモ−4−{4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(47c)
実施例1(5)に準じ、化合物(1d)の代わりに化合物(47b)を用いることにより、化合物(47c)(89%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.30−9.29(1H,m),8.82−8.81(1H,m),8.78−8.77(1H,m),8.57−8.56(1H,m),8.44−8.41(1H,m),8.36−8.35(1H,m),8.19−8.11(3H,m),7.89−7.84(1H,m),7.74−7.70(1H,m),7.67−7.65(1H,m),7.14−7.13(1H,m);LRMS(ESI)m/z 426[M+H]+。
2−(trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(47d)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(47c)用いることにより、化合物(47d)(67%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.30(1H,d,J=2.2Hz),8.50(2H,dd,J=9.4,3.5Hz),8.21(1H,d,J=8.3Hz),7.95(1H,d,J=8.1Hz),7.83−7.79(1H,m),7.69−7.64(2H,m),7.53(1H,d,J=8.5Hz),7.46(1H,d,J=1.7Hz),7.38(1H,d,J=5.1Hz),7.05−7.03(1H,m),6.89(1H,d,J=3.7Hz),4.56(1H,d,J=7.6Hz),3.77−3.72(1H,m),3.50−3.43(1H,m),2.28−2.24(2H,m),2.10−2.07(2H,m),1.53−1.34(4H,m);LRMS(ESI)m/z 460[M+H]+。
2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(47)
実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに化合物(47d)を用いることにより、化合物(47)(79%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.31(1H,d,J=1.7Hz),8.80(1H,s),8.47(1H,d,J=4.9Hz),8.41(1H,d,J=7.1Hz),8.18−8.11(3H,m),7.88−7.84(2H,m),7.77(1H,d,J=8.5Hz),7.73−7.69(1H,m),7.56(1H,d,J=4.9Hz),7.40(1H,s),7.15(1H,brs),7.06(1H,d,J=8.3Hz),7.00(1H,d,J=3.7Hz),4.55(1H,d,J=3.9Hz),3.53−3.45(1H,m),3.43−3.36(1H,m),2.11−2.08(2H,m),1.86−1.84(2H,m),1.38−1.19(4H,m);LRMS(ESI)m/z 478[M+H]+。
2−(プロピルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(48)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりにn−プロピルアミンを用いることにより、2−(プロピルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(プロピルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(48)(2段階収率、46%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.07(1H,d,J=2.2Hz),8.57(1H,d,J=1.7Hz),8.48−8.45(1H,m),8.42(1H,d,J=4.6Hz),8.14(2H,d,J=8.5Hz),7.92(1H,s),7.88−7.84(2H,m),7.78(1H,d,J=8.8Hz),7.73−7.70(1H,m),7.29(1H,d,J=2.0Hz),7.26(1H,d,J=4.9Hz),7.15−7.12(2H,m),3.20−3.15(2H,m),1.93(3H,s),1.71−1.62(2H,m),1.00(3H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 436[M+H]+。
2−(ペンチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(49)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりにn−ペンチルアミンを用いることにより、2−(ペンチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(ペンチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(49)(2段階収率、55%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.07(1H,d,J=2.2Hz),8.56(1H,d,J=2.0Hz),8.47−8.44(1H,m),8.42(1H,d,J=4.9Hz),8.14(2H,d,J=8.8Hz),7.92(1H,s),7.88−7.84(2H,m),7.78(1H,d,J=8.8Hz),7.73−7.70(1H,m),7.30(1H,d,J=2.0Hz),7.26(1H,d,J=4.6Hz),7.14−7.11(2H,m),3.22−3.18(2H,m),1.93(3H,s),1.69−1.62(2H,m),1.42−1.34(4H,m),0.91(3H,t,J=7.1Hz);LRMS(ESI)m/z 464[M+H]+。
2−(シクロプロピルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(50)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりにシクロプロピルアミンを用いることにより、2−(シクロプロピルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(シクロプロピルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(50)(2段階収率、15%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.08(1H,d,J=2.4Hz),8.57(1H,d,J=2.2Hz),8.53(1H,s),8.43(1H,d,J=4.6Hz),8.13(2H,d,J=8.8Hz),7.89−7.84(3H,m),7.78(1H,d,J=8.5Hz),7.73−7.69(2H,m),7.27(1H,d,J=4.9Hz),7.20−7.17(2H,m),1.93(3H,s),0.83−0.79(2H,m),0.51−0.47(2H,m);LRMS(ESI)m/z 434[M+H]+。
2−(シクロペンチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(51)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりにシクロペンチルアミンを用いることにより、2−(シクロペンチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(シクロペンチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(51)(2段階収率、36%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.07(1H,d,J=2.2Hz),8.57(1H,d,J=2.0Hz),8.51(1H,d,J=6.3Hz),8.43(1H,d,J=4.6Hz),8.14(2H,d,J=8.8Hz),7.90(1H,s),7.88−7.84(2H,m),7.77(1H,d,J=8.54Hz),7.73−7.70(1H,m),7.35(1H,d,J=2.2Hz),7.27(1H,d,J=4.6Hz),7.14(1H,brs),7.10(1H,dd,J=8.5,2.0Hz),3.93−3.86(1H,m),2.09−2.04(2H,m),1.93(3H,s),1.71−1.62(4H,m),1.53−1.47(2H,m);LRMS(ESI)m/z 462[M+H]+。
2−(シクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(52)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキシルアミンを用いることにより、2−(シクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(シクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(52)(2段階収率、25%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.07(1H,d,J=2.2Hz),8.57(1H,d,J=2.2Hz),8.52(1H,d,J=7.6Hz),8.41(1H,d,J=4.9Hz),8.14(2H,d,J=8.3Hz),7.90(1H,s),7.88−7.84(2H,m),7.77(1H,d,J=8.8Hz),7.74−7.70(1H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.27(1H,d,J=4.9Hz),7.13(1H,brs),7.05(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),3.51−3.43(1H,m),2.03−1.99(2H,m),1.93(3H,s),1.73−1.69(2H,m),1.60−1.56(1H,m),1.46−1.38(2H,m),1.34−1.28(3H,m);LRMS(ESI)m/z 476[M+H]+。
2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(53)
4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(54)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりにテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミンを用いることにより、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(53)(2段階収率、4%)を白色固体として得た。この反応で化合物(54)(2段階収率、21%)を白色固体として得た。
化合物(53)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.07(1H,d,J=2.0Hz),8.56−8.53(2H,m),8.41(1H,d,J=4.9Hz),8.14(2H,d,J=8.5Hz),7.91−7.84(3H,m),7.79(1H,d,J=8.8Hz),7.74−7.70(1H,m),7.42(1H,d,J=1.7Hz),7.27−7.26(1H,m),7.18(1H,brs),7.11(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),3.90−3.86(2H,m),3.74−3.65(1H,m),3.53−3.48(2H,m),2.09−2.04(2H,m),1.93(3H,s),1.49−1.40(2H,m);LRMS(ESI)m/z 478[M+H]+。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,s),8.56(1H,s),8.43(1H,d,J=4.4Hz),8.13−8.04(7H,m),7.94(1H,s),7.87−7.83(1H,m),7.72−7.68(1H,m),7.40(1H,brs),7.28(1H,d,J=4.6Hz),1.92(3H,s);LRMS(ESI)m/z 379[M+H]+。
2−(4−ヒドロキシブチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(55)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりに4−アミノ−1−ブタノールを用いることにより、2−(4−ヒドロキシブチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(4−ヒドロキシブチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(55)(2段階収率、35%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,d,J=2.2Hz),8.55(1H,d,J=2.2Hz),8.44−8.41(2H,m),8.12(2H,d,J=8.8Hz),7.90(1H,s),7.87−7.83(2H,m),7.76(1H,d,J=8.5Hz),7.72−7.68(1H,m),7.28−7.24(2H,m),7.14−7.11(2H,m),4.45(1H,t,J=5.2Hz),3.48−3.43(2H,m),3.23−3.18(2H,m),1.91(3H,s),1.70−1.63(2H,m),1.58−1.51(2H,m);LRMS(ESI)m/z 466[M+H]+。
2−(5−ヒドロキシペンチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(56)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりに5−アミノ−1−ペンタノールを用いることにより、2−(5−ヒドロキシペンチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(5−ヒドロキシペンチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(56)(2段階収率、31%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.05(1H,d,J=2.2Hz),8.55(1H,d,J=2.2Hz),8.45−8.40(2H,m),8.12(2H,d,J=8.5Hz),7.90(1H,s),7.87−7.83(2H,m),7.76(1H,d,J=8.5Hz),7.72−7.68(1H,m),7.29(1H,d,J=2.0Hz),7.25(1H,d,J=4.9Hz),7.13−7.10(2H,m),4.37(1H,t,J=5.1Hz),3.43−3.39(2H,m),3.21−3.16(2H,m),1.91(3H,s),1.68−1.61(2H,m),1.52−1.38(4H,m);LRMS(ESI)m/z 480[M+H]+。
2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(57)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりに2−(2−アミノエトキシ)エタノールを用いることにより、2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ]−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(57)(2段階収率、18%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,d,J=2.2Hz),8.55(1H,d,J=2.2Hz),8.51−8.49(1H,m),8.41(1H,d,J=4.6Hz),8.12(2H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,s),7.87−7.83(2H,m),7.76(1H,d,J=8.5Hz),7.72−7.68(1H,m),7.28(1H,d,J=2.0Hz),7.25(1H,d,J=4.6Hz),7.18−7.15(2H,m),4.58(1H,dd,J=5.6,5.1Hz),3.68(2H,t,J=5.5Hz),3.55−3.48(4H,m),3.39−3.35(2H,m),1.91(3H,s);LRMS(ESI)m/z 482[M+H]+。
2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(58)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりに1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いることにより、2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(58)(2段階収率、54%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.05(1H,d,J=2.2Hz),8.59−8.55(2H,m),8.41(1H,d,J=4.6Hz),8.12(2H,d,J=8.8Hz),7.89(1H,s),7.87−7.83(2H,m),7.75(1H,d,J=8.5Hz),7.72−7.68(1H,m),7.25(1H,d,J=4.8Hz),7.20(1H,d,J=1.7Hz),7.15−7.12(2H,m),4.57(1H,s),3.10(2H,d,J=4.9Hz),1.91(3H,s),1.20(6H,s);LRMS(ESI)m/z 466[M+H]+。
2−(3−イソプロポキシプロピルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(59)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりに3−イソプロポキシプロピルアミンを用いることにより、2−(3−イソプロポキシプロピルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(3−イソプロポキシプロピルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(59)(2段階収率、38%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.05(1H,d,J=2.2Hz),8.55(1H,d,J=2.2Hz),8.46−8.43(1H,m),8.40(1H,d,J=4.9Hz),8.12(2H,d,J=8.8Hz),7.89(1H,s),7.87−7.83(2H,m),7.76(1H,d,J=8.8Hz),7.72−7.68(1H,m),7.29(1H,d,J=2.0Hz),7.25(1H,d,J=4.9Hz),7.15−7.10(2H,m),3.55−3.45(3H,m),3.28−3.24(2H,m),1.91(3H,s),1.85−1.79(2H,m),1.07(3H,s),1.06(3H,s);LRMS(ESI)m/z 494[M+H]+。
2−[3−(イソプロピルアミノ)プロピルアミノ]−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(60)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりに3−(イソプロピルアミノ)プロピルアミンを用いることにより、2−[3−(イソプロピルアミノ)プロピルアミノ]−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−[3−(イソプロピルアミノ)プロピルアミノ]−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(60)(2段階収率、34%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ9.07(1H,d,J=2.2Hz),8.44(1H,d,J=4.9Hz),8.27(1H,d,J=2.2Hz),8.21(1H,d,J=8.5Hz),8.10(1H,s),7.92(1H,d,J=7.8Hz),7.81(1H,dt,J=8.5,3.5Hz),7.67−7.63(1H,m),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,s),7.15−7.11(3H,m),7.04(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),5.78(1H,brs),3.34−3.31(2H,m),2.87−2.76(3H,m),1.99(3H,s),1.95−1.88(2H,m),1.08(3H,s),1.06(3H,s);LRMS(ESI)m/z 493[M+H]+。
2−(trans−4−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(61)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりにtrans−1,4−シクロヘキサンジアミンを用いることにより、2−(trans−4−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(61)(2段階収率、62%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,brs),8.55(1H,brs),8.40−8.36(2H,m),8.13−8.11(2H,m),7.90(1H,s),7.87−7.83(2H,m),7.76−7.69(2H,m),7.41(1H,brs),7.25(1H,d,J=4.4Hz),7.11(1H,brs),7.03(1H,d,J=7.3Hz),3.46−3.40(1H,m),2.66−2.55(1H,m),2.16−2.04(2H,m),1,92(3H,s),1.84−1.75(2H,m),1.27−1.13(4H,m);LRMS(ESI)m/z 491[M+H]+。
2−(trans−4−アセトアミドシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(62)
実施例61で得られた化合物(61)(0.050g)のジクロロメタン(10mL)溶液に無水酢酸(0.012mL)とトリエチルアミン(0.021mL)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、析出物をろ取し、水及びエーテルでふりかけ洗浄後、減圧乾燥し、化合物(62)(0.043g、78%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,brs),8.55(1H,brs),8.39(2H,d,J=4.2Hz),8.14−8.11(2H,m),7.91−7.66(5H,m),7.46(1H,brs),7.26(1H,d,J=4.2Hz),7.12(1H,brs),7.03−7.01(1H,m),3.60−3.53(2H,m),2.16−2.13(2H,m),1.92(3H,s),1.87−1.84(2H,m),1.78(3H,s),1.38−1.21(4H,m);LRMS(ESI)m/z 533[M+H]+。
2−(trans−4−メチルスルホンアミドシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(63)
実施例62に準じ、無水酢酸の代わりにメタンスルホニルクロリドを用い、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製し、化合物(63)(17%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,d,J=1.7Hz),8.55(1H,d,J=2.2Hz),8.40−8.38(2H,m),8.13(2H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,s),7.87−7.83(2H,m),7.75(1H,d,J=8.8Hz),7.72−7.69(1H,m),7.40(1H,s),7.12(1H,brs),7.06−7.02(2H,m),3.40−3.36(1H,m),3.22−3.17(1H,m),2.92(3H,s),2.15−2.12(2H,m),1.97−1.94(2H,m),1.92(3H,s),1.46−1.38(2H,m),1.32−1.23(2H,m);LRMS(ESI)m/z 567[M+H]+。
2−(trans−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(64)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりにtrans−1,2−シクロヘキサンジアミンを用いることにより、2−(trans−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(64)(2段階収率、4%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.05(1H,d,J=2.2Hz),8.54(1H,d,J=2.2Hz),8.46(1H,d,J=7.8Hz),8.40(1H,d,J=4.9Hz),8.12(2H,d,J=9.3Hz),7.87−7.82(3H,m),7.75(1H,d,J=8.5Hz),7.72−7.68(1H,m),7.41(1H,d,J=1.5Hz),7.24(1H,d,J=4.9Hz),7.14(1H,brs),7.07(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),3.20−3.15(1H,m),2.61−2.56(1H,m),2.12(1H,d,J=8.3Hz),1.91(3H,s),1.86−1.83(1H,m),1.66−1.53(2H,m),1.36−1.21(4H,m);LRMS(ESI)m/z 491[M+H]+。
2−(フラン−2−イルメチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(65)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりにフルフリルアミンを用いることにより、2−(フラン−2−イルメチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(フラン−2−イルメチルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(65)(2段階収率、32%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,d,J=2.2Hz),8.77−8.74(1H,m),8.55(1H,d,J=2.0Hz),8.43(1H,d,J=4.9Hz),8.12(2H,d,J=8.5Hz),7.90−7.83(3H,m),7.79(1H,d,J=8.5Hz),7.72−7.68(1H,m),7.60(1H,s),7.43(1H,d,J=1.7Hz),7.27−7.22(3H,m),6.41(2H,s),4.48(2H,d,J=5.6Hz),1.91(3H,s);LRMS(ESI)m/z 474[M+H]+。
2−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(66)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(40f)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりに3,4−メチレンジオキシベンジルアミンを用いることにより、2−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(3,4−メチレンジオキシベンジルアミノ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(66)(2段階収率、38%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.05(1H,d,J=1.7Hz),8.81−8.78(1H,m),8.54(1H,s),8.39(1H,d,J=4.6Hz),8.12(2H,d,J=8.1Hz),7.90−7.77(4H,m),7.72−7.68(1H,m),7.35(1H,s),7.25−7.13(3H,m),6.97(1H,s),6.90−6.86(2H,m),5.97(2H,s),4.38(2H,d,J=5.4Hz),1.89(3H,s);LRMS(ESI)m/z 528[M+H]+。
2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルチオ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(67)
実施例40(6)で得られた化合物(40f)(0.150g)の1,4−ジオキサン(1.71mL)溶液にtrans−4−メルカプトシクロヘキサノール(0.050g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.008g)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.010g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.116mL)を加え、窒素気流下、120℃で6時間撹拌した。酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルチオ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得た。次に2−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシルチオ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルのDMSO(0.4mL)とエタノール(1.6mL)の溶液に、室温で水酸化ナトリウム水溶液(4M,0.851mL)、30%過酸化水素水(0.193mL)をで加え、30分撹拌した。反応液に水を加え、析出物をろ取し、水、エーテルでふりかけ洗浄後、減圧乾燥することにより、化合物(67)(0.023g,2段階収率、13%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.07(1H,d,J=2.2Hz),8.56(1H,d,J=2.0Hz),8.41(1H,d,J=2.0Hz),8.13(2H,d,J=8.5Hz),7.95(1H,s),7.87−7.80(3H,m),7.73−7.66(2H,m),7.59(1H,d,J=8.3Hz),7.39(1H,brs),7.30(1H,d,J=4.9Hz),4.59(1H,d,J=4.4Hz),3.46−3.42(1H,m),2.14−2.11(2H,m),1.93−1.88(5H,m),1.40−1.26(4H,m);LRMS(ESI)m/z 509[M+H]+。
2−(4−ヒドロキシフェニルチオ)−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(68)
実施例67に準じ、trans−4−メルカプトシクロヘキサノールの代わりに4−メルカプトフェノールを用いることにより、化合物(68)(2段階収率、30%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.00(1H,d,J=2.2Hz),8.50(1H,d,J=1.7Hz),8.22(1H,d,J=4.9Hz),8.11−8.06(2H,m),7.93(1H,brs),7.85−7.81(1H,m),7.70−7.63(4H,m),7.51(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.45(1H,brs),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.19(1H,d,J=4.6Hz),6.84(2H,d,J=8.3Hz),1.83(3H,s);LRMS(ESI)m/z 503[M+H]+。
2−ブロモ−4−{3−メチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(69)
実施例1(7)に準じ、化合物(40f)を用いることにより、化合物(69)(66%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,brs),8.56(1H,brs),8.45(1H,d,J=4.9Hz),8.37(1H,s),8.12(2H,d,J=8.5Hz),8.04(1H,d,J=7.8Hz),7.97−7.93(2H,m),7.87−7.83(1H,m),7.72−7.69(1H,m),7.60−7.58(2H,m),7.30(1H,d,J=4.9Hz),1.91(3H,s);LRMS(ESI)m/z 458[M+H]+。
2−(2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(70)
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.04(1H,d,J=2.2Hz),8.54(1H,s),8.47(1H,d,J=8.1Hz),8.39(1H,d,J=4.6Hz),8.14−8.09(2H,m),7.87−7.67(4H,m),7.45(1H,s),7.23(1H,d,J=4.9Hz),7.03(1H,d,J=8.4Hz),2.32(1H,q,J=7.6Hz),2.14−2.10(1H,m),1.85−1.82(1H,m),1.63−1.56(4H,m),1.29−1.09(4H,m),0.88(3H,t,J=7.6Hz);LRMS(ESI)m/z 505[M+H]+。
4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ベンズアミド(71)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(41h)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりに4−アミノ−1−メチルピペリジンを用いることにより、4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−(1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(71)(2段階収率、62%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,d,J=2.2Hz),8.55(1H,d,J=1.9Hz),8.41(1H,d,J=4.9Hz),8.16−8.11(2H,m),7.90−7.69(4H,m),7.46(1H,d,J=1.9Hz),7.24(1H,d,J=4.9Hz),7.05(1H,dd,J=1.9,6.8Hz),3.52−3.41(1H,m),2.69−2.65(2H,m),2.38−2.29(2H,m),2.19(3H,s),2.15−2.02(2H,m),1.53−1.43(2H,m),0.83(3H,t,J=7.6Hz);LRMS(ESI)m/z 505[M+H]+。
2−(trans−4−アミノシクロへキシルアミノ)−4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(72)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(41h)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりにtrans−シクロヘキサン−1,4−ジアミンを用いることにより、2−(trans−4−アミノシクロへキシルアミノ)−4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに2−(trans−4−アミノシクロへキシルアミノ)−4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(2段階収率、57%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,d,J=2.2Hz),8.56(1H,d,J=1.6Hz),8.42−8.38(2H,m),8.16−8.11(2H,m),7.89−7.84(2H,m),7.78−7.69(2H,m),7.59−7.47(4H,m),7.25(1H,d,J=4.9Hz),7.02(1H,d,J=8.4Hz),2.34(1H,q,J=7.3Hz),2.15−2.07(2H,m),1.87−1.79(2H,m),1.26−1.16(4H,m),0.83(3H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 505[M+H]+。
4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンズアミド(73)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(41h)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりにN−(2−アミノエチル)モルホリンを用いることにより、4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−(2−モルホリノエチルアミノ)ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(73)(2段階収率、58%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,d,J=2.2Hz),8.56(1H,d,J=1.9Hz),8.52(1H,t,J=4.9Hz),8.42(1H,d,J=4.9Hz),8.16−8.11(2H,m),7.89−7.83(2H,m),7.78−7.69(2H,m),7.32(1H,d,J=1.9Hz),7.25(1H,d,J=4.9Hz),7.15(1H,dd,J=2.2,6.5Hz),3.62−3.59(4H,m),2.64−2.60(2H,m),2.33(2H,q,J=7.3Hz),0.84(3H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 521[M+H]+。
4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−(4−ヒドロキシブチルアミノ)ベンズアミド(74)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(41h)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりに4−アミノ−1−ブタノールを用いることにより、4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−(4−ヒドロキシブチルアミノ)ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−(4−ヒドロキシブチルアミノ)ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(74)(2段階収率、38%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.06(1H,s),8.56(1H,s),8.45−8.42(2H,m),8.16−8.13(2H,m),7.87−7.69(2H,m),7.56−7.52(2H,m),7.31(1H,s),7.25(1H,d,J=4.6Hz),7.13(1H,d,J=7.8Hz),3.50−3.46(2H,m),3.23−3.21(2H,m),2.33(2H,q,J=7.3Hz),1.68−1.56(4H,m),0.83(3H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 480[M+H]+。
4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−{2−(エチルアミノ)エチルアミノ}ベンズアミド(75)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(41h)を用い、trans−アミノシクロヘキサノールの代わりにN−エチルエチレンジアミンを用いることにより、4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−{2−(エチルアミノ)エチルアミノ}ベンゾニトリルの粗生成物を得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに4−{3−エチル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}−2−{2−(エチルアミノ)エチルアミノ}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(75)(2段階収率、19%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ9.04(1H,d,J=2.2Hz),8.53(1H,d,J=1.9Hz),8.46−8.39(2H,m),8.14−8.09(2H,m),7.87−7.67(4H,m),7.30(1H,d,J=2.2Hz),7.22(1H,d,J=4.9Hz),7.11(1H,dd,J=1.9,6.8Hz),2.79(2H,t,J=6.1Hz),7.59(2H,q,J=7.0Hz),2.31(2H,q,J=7.3Hz),1.02(3H,t,J=7.0Hz),0.81(3H,t,J=7.3Hz);LRMS(ESI)m/z 479[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ベンズアミド(76)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(6d)を用い、trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミンの代わりにtert−ブチル 4−アミノピペリジン−カルボキシレートを用いることで、tert−ブチル 4−{2−シアノ−5−(3−イソプロピル−4−(キノリン3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)フェニルアミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートを得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに、tert−ブチル 4−{2−シアノ−5−(3−イソプロピル−4−(キノリン3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)フェニルアミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートを用いることにより、tert−ブチル 4−{2−カルバモイル−5−(3−イソプロピル−4−(キノリン3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)フェニルアミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(2段階収率、72%)を得た。
tert−ブチル 4−{2−カルバモイル−5−(3−イソプロピル−4−(キノリン3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)フェニルアミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(0.704g)をトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下で1時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと飽和重曹水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(76)(0.600g、99%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.13(1H,d,J=1.95Hz),8.74(1H,d,J=4.88Hz),8.68(1H,d,J=1.95Hz),8.50(1H,d,J=7.32Hz),8.16(1H,d,J=8.54Hz),8.13(1H,d,J=8.54Hz),7.89(1H,td,J=7.44,1.22Hz),7.89(1H,d,J=1.22Hz),7.79(1H,d,J=8.78Hz),7.73(1H,t,J=7.44Hz),7.46(1H,dd,J=8.78,1.95Hz),7.41(1H,d,J=4.88Hz),7.15(1H,s),3.49−3.41(1H,m),2.99−2.92(3H,m),2.61(2H,t,J=10.37Hz),2.01(2H,d,J=10.37Hz),1.32(2H,q,J=10.37Hz),1.04(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 506[M+H]+。
2−(アセチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−ベンズアミド(77)
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)ベンゾニトリル(77a)
実施例76で得られたtert−ブチル 4−{2−シアノ−5−(3−イソプロピル−4−(キノリン3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)フェニルアミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートをトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下で1時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと飽和重曹水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(77a)(2段階収率、56%)を白色固体として得た。
2−(アセチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−ベンズアミド(77)
化合物(77a)(0.050g)とトリエチルアミン(0.017mL)をクロロホルム(1.0mL)に溶解させ、アセチルクロリド(0.017mL)を加え、室温下15時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し2−(アセチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを得、精製することなく次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに、2−(アセチルピペリジン−4−イルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることで化合物(77)(2段階収率、68%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.14(1H,d,J=1.95Hz),8.77(1H,d,J=4.88Hz),8.69(1H,d,J=1.95Hz),8.60(1H,d,J=7.32Hz),8.16(1H,d,J=8.54Hz),8.14(1H,d,J=8.54Hz),7.94(1H,d,J=1.22Hz),7.90(1H,td,J=7.44,1.22Hz),7.83(1H,d,J=8.78Hz),7.74(1H,t,J=7.44Hz),7.47(1H,dd,J=8.78,1.95Hz),7.42(1H,d,J=4.88Hz),7.15(1H,s),4.14(1H,d,J=13.66Hz),3.79(1H,d,J=13.66Hz),3.65−3.58(1H,m),3.02−2.95(2H,m),2.20−2.05(2H,m),2.03(3H,s),1.48(1H,d,J=10.00Hz),1.34(1H,d,J=10.00Hz),1.06(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 548[M+H]+。
2−{1−(2,6−ジヒドロキシピリミジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イルアミノ}−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(78)
化合物(77a)(0.050g)のDMF(1.0mL)溶液に、イソオロチン酸(0.021g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.029g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.016g)を加え、アルゴン気流下、室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、2−{1−(2,6−ジヒドロキシピリミジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イルアミノ}−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを得、精製することなく次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに、2−{1−(2,6−ジヒドロキシピリミジン−4−カルボニル)ピペリジン−4−イルアミノ}−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることで化合物(78)(0.026g、2段階収率39%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.13(1H,d,J=1.95Hz),8.76(1H,d,J=4.88Hz),8.68(1H,d,J=1.95Hz),8.59(1H,d,J=7.32Hz),8.17(1H,d,J=8.54Hz),8.14(1H,d,J=8.54Hz),7.94(1H,d,J=1.22Hz),7.90(1H,td,J=7.44,1.22Hz),7.83(1H,d,J=8.78Hz),7.74(1H,t,J=7.44Hz),7.63(2H,s),7.47(1H,dd,J=8.78,1.95Hz),7.42(1H,d,J=4.88Hz),7.15(1H,s),4.15(1H,d,J=13.66Hz),3.74−3.68(2H,m),3.06(1H,t,J=13.66Hz),2.96(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.12−2.05(2H,m),1.45(1H,d,J=10.00Hz),1.34(1H,d,J=10.00Hz),1.06(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 644[M+H]+。
2−{1−(2−アミノアセチル)ピペリジン−4−イルアミノ}−4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(79)
化合物(77a)(0.050g)のDMF(1.0mL)溶液に、N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(0.021g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.029g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.016g)を加え、アルゴン気流下、室温で15時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、tert−ブチル 2−{4−(2−シアノ−5−(3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)フェニルアミノ)ピペリジン−1―イル}−2−オキサエチルカルバメイトを得、精製することなく次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに、tert−ブチル 2−{4−(2−シアノ−5−(3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル}−2−オキサエチルカルバメイトを用いることでtert−ブチル 2−{4−(2−カルバモイル−5−(3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)フェニルアミノ)ピペリジン−1―イル}−2−オキサエチルカルバメイトを得、精製することなく次の反応に用いた。tert−ブチル 2−{4−(2−カルバモイル−5−(3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル}−2−オキサエチルカルバメイトをトリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下で1時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと飽和重曹水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(79)(0.035g、3段階収率55%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.14(1H,d,J=1.95Hz),8.77(1H,d,J=4.88Hz),8.69(1H,d,J=1.95Hz),8.59(1H,d,J=7.32Hz),8.17(1H,d,J=8.54Hz),8.14(1H,d,J=8.54Hz),7.94(1H,d,J=1.22Hz),7.90(1H,td,J=7.44,1.22Hz),7.83(1H,d,J=8.78Hz),7.74(1H,t,J=7.44Hz),7.47(1H,dd,J=8.78,1.95Hz),7.42(1H,d,J=4.88Hz),7.15(1H,s),4.15(1H,d,J=13.66Hz),3.74−3.68(2H,m),3.31(2H,s),3.06(1H,t,J=13.66Hz),2.96(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.12−2.05(2H,m),1.45(1H,d,J=10.00Hz),1.34(1H,d,J=10.00Hz),1.06(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 563[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メチルベンズアミド(80)
化合物(6c)(0.150g)のDMF(1.73mL)溶液に4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(0.077g)、炭酸セシウム(0.203g)を加え、80℃で18時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メチルベンゾニトリルを得(0.154g、73%)、4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メチルベンゾニトリルをDMSO(5.0mL)とエタノール(5.0mL)に溶解させ、4N−水酸化ナトリウム水溶液(0.195mL)、30%過酸化水素水(0.088mL)を加え、室温下で30分撹拌した。反応溶液に水を加え、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することで化合物(80)(0.135g、83%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.88(1H,d,J=2.20Hz),9.43(1H,d,J=2.20Hz),9.35(1H,d,J=4.63Hz),8.87(2H,t,J=9.03Hz),8.81(1H,brs),8.70(1H,d,J=1.46Hz),8.63−8.59(2H,m),8.46(1H,td,J=7.56,0.73Hz),8.30(1H,d,J=8.05Hz),8.20(1H,brs),8.09(1H,d,J=4.63Hz),3.72(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.94(3H,s),1.76(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 422[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−メチルベンズアミド(81)
実施例80に準じ、4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに4−フルオロ−2−メチルベンゾニトリルを用いることで、化合物(81)(2段階収率、59%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.15(1H,d,J=2.20Hz),8.78(1H,d,J=4.63Hz),8.70(1H,d,J=2.20Hz),8.21(1H,dd,J=7.56,1.22Hz),8.20(1H,s),8.17(1H,d,J=8.54Hz),8.14(1H,d,J=7.56Hz),7.90(1H,dt,J=1.22,7.56Hz),7.80(1H,brs),7.75(1H,t,J=7.56Hz),7.61(1H,d,J=8.54Hz),7.43(1H,d,J=4.63Hz),7.42(1H,brs),2.97(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.53(3H,s),1.07(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 422[M+H]+。
3−メチル−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(82)
化合物(1d)(0.092g)の1−メチル−2−ピロリドン(これ以降NMPと表記)(1.0mL)溶液に4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(0.052g)、炭酸セシウム(0.150g)を加え、120℃で60時間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出物を濾過し、水で降りかけ洗浄することで3−メチル−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを得(11%)、実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに3−メチル−4−{4−(キノリン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることで、化合物(82)(64%)で白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.06(1H,d,J=1.95Hz),8.84(1H,d,J=4.63Hz),8.62(1H,d,J=1.95Hz),8.16(1H,d,J=8.54Hz),8.14(1H,brs),8.10(1H,d,J=7.56Hz),8.03(1H,d,J=1.46Hz),7.94−7.87(2H,m),7.73(1H,t,J=7.56Hz),7.66(1H,d,J=8.29Hz),7.64(1H,d,J=4.63Hz),7.55(1H,brs),2.17(3H,s);LRMS(ESI)m/z 448[M+H]+。
2−(ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(83)
実施例36(2)に準じ、イミダゾールの代わりに、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールを用いることで、2−ブロモ−4−{3−イソプロピル−4−(4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを得、実施例36(3)に準じ、化合物(36b)の代わりに2−ブロモ−4−{3−イソプロピル−4−(4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることにより、化合物(83)(3段階収率、19%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.77(1H,d,J=4.88Hz),8.42(1H,d,J=7.32Hz),8.23(1H,d,J=1.22Hz),8.14(1H,s),7.82−7.77(5H,m),7.47(1H,d,J=4.88Hz),7.43(1H,dd,J=8.54,1.95Hz),7.17(1H,brs),6.99(2H,d,J=8.54Hz),4.59(1H,d,J=4.15Hz),3.78(3H,s),3.54−3.47(1H,m),3.22(1H,tt,J=6.59,6.59Hz),2.10(2H,d,J=11.22Hz),1.88(2H,d,J=11.22Hz),1.36−1.23(5H,m),1.14(6H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 566[M+H]+。
2−(ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(84)
実施例83に準じ、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの代わりに4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール二塩酸塩を用いることで、化合物(84)(3段階収率、37%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.11(1H,d,J=1.71Hz),8.80(1H,d,J=4.88Hz),8.48(1H,dd,J=4.76,1.34Hz),8.42(1H,s),8.41(1H,s),8.36(1H,s),8.22(1H,d,J=7.81Hz),7.85(1H,s),7.79(1H,d,J=1.95Hz),7.77(1H,s),7.51(1H,d,J=4.88Hz),7.45(1H,dd,J=7.81,4.88Hz),7.44(1H,dd,J=8.29,1.71Hz),7.16(1H,brs),4.58(1H,d,J=3.90Hz),3.55−3.46(1H,m),3.19(1H,tt,J=6.59,6.59Hz),2.10(2H,d,J=10.25Hz),1.88(2H,d,J=10.25Hz),1.38−1.23(5H,m),1.14(6H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 537[M+H]+。
2−(ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(85)
実施例83に準じ、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの代わりに4−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール二塩酸塩を用いることで、化合物(85)(3段階収率、37%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.82(1H,d,J=4.88Hz),8.61(2H,d,J=5.12Hz),8.57(1H,s),8.44(1H,d,J=7.07Hz),8.40(1H,s),7.85(2H,d,J=5.12Hz),7.80(1H,d,J=8.66Hz),7.80(1H,d,J=1.83Hz),7.80(1H,brs),7.53(1H,d,J=4.88Hz),7.44(1H,dd,J=8.66,1.83Hz),7.18(1H,brs),4.61(1H,d,J=4.15Hz),3.56−3.49(1H,m),3.16(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.12(2H,d,J=11.22Hz),1.89(2H,d,J=11.22Hz),1.40−1.24(4H,m),1.14(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 537[M+H]+。
2−(ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(86)
実施例83に準じ、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの代わりに(ピリミジン−5−イル)−1H−イミダゾールを用いることで、化合物(86)(3段階収率、17%)で黄白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.27(2H,s),9.11(1H, s),8.81(1H,d,J=4.88Hz),8.54(1H,s),8.43(1H,s),8.41(1H,s),7.87(1H,s),7.79(1H,s),7.52(1H,d,J=4.88Hz),7.52(1H,brs),7.43(1H,d,J=8.05Hz),7.17(1H,s),4.59(1H,d,J=4.39Hz),3.54−3.46(1H,m),3.17(1H,tt,J=7.07,7.07Hz),2.10(2H,d,J=9.27Hz),1.87(2H,d,J=9.27Hz),1.33−1.25(5H,m),1.13(6H,d,J=7.07Hz);LRMS(ESI)m/z 538[M+H]+。
2−(ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(5−メチル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(87)
実施例83に準じ、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの代わりに5−メチル−4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾールを用いることで、化合物(87)(3段階収率、10%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.97(1H,s),8.84(1H,d,J=4.88Hz),8.51(1H,d,J=4.15Hz),8.42(1H,d,J=7.07Hz),8.19(1H,s),8.12(1H,d,J=7.81Hz),7.86(1H,brs),7.80(1H,s),7.78(1H,d,J=7.81Hz),7.56−7.41(3H,m),7.17(1H,brs),4.59(1H,d,J=4.15Hz),3.54−3.47(1H,m),2.81(1H,tt,J=6.59,6.34Hz),2.31(3H,s),2.10(2H,d,J=10.98Hz),1.88(2H,d,J=10.98Hz),1.38−1.23(8H,m),1.03(3H,d,J=6.34Hz);LRMS(ESI)m/z 551[M+H]+。
4−{4−(4−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(88)
実施例83に準じ、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの代わりに4−(フラン−2−イル)−1H−イミダゾールを用いることで、化合物(88)(3段階収率、3%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.77(1H,d,J=4.95Hz),8.41(1H,d,J=8.52Hz),8.27(1H,d,J=1.32Hz),8.02(1H,d,J=1.32Hz),7.79(1H,d,J=3.30Hz),7.77(1H,d,J=3.30Hz),7.69(1H,d,J=1.81Hz),7.47(1H,d,J=4.95Hz),7.42(1H,dd,J=8.57,1.81Hz),6.69(1H,d,J=3.30Hz),6.57(1H,dd,J=3.30,1.81Hz),4.57(1H,d,J=4.29Hz),3.55−3.46(1H,m),3.15(1H,tt,J=6.92,6.92Hz),2.09(2H,d,J=10.55Hz),1.87(2H,d,J=10.55Hz),1.40−1.19(5H,m),1.13(6H,d,J=6.92Hz);LRMS(ESI)m/z 526[M+H]+。
2−(ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(89)
実施例83に準じ、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの代わりに4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることで、化合物(89)(3段階収率、29%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.75(1H,d,J=4.95Hz),8.41(1H,d,J=7.25Hz),8.18(1H,d,J=1.15Hz),7.97(1H,s),7.86(1H,d,J=1.15Hz),7.83(1H,brs),7.79(1H,d,J=1.81Hz),7.77(1H,d,J=8.74Hz),7.73(1H,s),7.44(1H,d,J=4.95Hz),7.42(1H,dd,J=8.74,1.81Hz),7.15(1H,brs),4.57(1H,d,J=4.45Hz),3.87(3H,s),3.54−3.47(1H,m),3.34−3.30(1H,m),3.19(1H,tt,J=6.76,6.76Hz),2.09(2H,d,J=10.72Hz),1.88(2H,d,J=10.72Hz),1.36−1.23(4H,m),1.13(6H,d,J=6.76Hz).
4−{4−(4−(フラン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(90)
実施例83に準じ、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの代わりに4−(フラン−3−イル)−1H−イミダゾールを用いることで、化合物(90)(3段階収率、23%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.77(1H,d,J=5.11Hz),8.41(1H,d,J=7.09Hz),8.23(1H,s),8.01(1H,s),7.98(1H,s),7.79(1H,s),7.77(1H,d,J=6.76Hz),7.71(1H,s),7.45(1H,d,J=5.11Hz),7.42(1H,dd,J=8.41,1.65Hz),6.84(1H,s),4.57(1H,d,J=4.29Hz),3.57−3.45(1H,m),3.18(1H,tt,J=6.76,6.76Hz),2.10(2H,d,J=10.39Hz),1.88(2H,d,J=10.39Hz),1.40−1.22(4H,m),1.13(6H,d,J=6.76Hz);LRMS(ESI)m/z 526[M+H]+。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−(4−(4−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(91)
実施例83に準じ、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの代わりに4−(チオフェン−3−イル)−1H−イミダゾールを用いることで、化合物(91)(3段階収率、17%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.77(1H,d,J=4.78Hz),8.42(1H,d,J=7.25Hz),8.24(1H,s),8.10(1H,s),7.79−7.76(3H,m),7.60(1H,dd,J=4.95,2.80Hz),7.52(1H,d,J=4.95Hz),7.46(1H,d,J=5.11Hz),7.43(1H,dd,J=8.90,1.65Hz),4.58(1H,d,J=4.29Hz),3.55−3.48(1H,m),3.20(1H,tt,J=6.59,6.59Hz),2.10(2H,d,J=9.73Hz),1.88(2H,d,J=9.73Hz),1.40−1.24(4H,m),1.14(6H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 542[M+H]+。
4−{4−(1’H−1,4’−ビイミダゾール−1’−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(92)
実施例83に準じ、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの代わりに1’H−1,4’−ビイミダゾールを用いることで、化合物(92)(3段階収率、11%)を白色固体として得た。
H−NMR(DMSO−d6)δ:8.75(1H,d,J=4.95Hz),8.41(1H,d,J=7.25Hz),8.18(1H,d,J=1.15Hz),7.97(1H,s),7.86(1H,d,J=1.15Hz),7.80(1H,s),7.78(1H,d,J=7.25Hz),7.73(1H,s),7.44(1H,d,J=4.95Hz),7.42(1H,dd,J=8.74,1.98Hz),4.57(1H,d,J=4.45Hz),3.87(3H,s),3.57−3.53(1H,m),3.35−3.25(1H,m),3.19(1H,tt,J=6.76,6.76Hz),2.09(2H,d,J=10.72Hz),1.88(2H,d,J=10.72Hz),1.36−1.23(4H,m),1.13(6H,d,J=6.76Hz).
2−(ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(93)
実施例83に準じ、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの代わりに4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることで、化合物(93)(3段階収率、49%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.75(1H,d,J=4.88Hz),8.40(1H,d,J=7.32z),8.19(1H,s),8.11(1H,s),7.88(1H,s),7.79(2H,d,J=5.61Hz),7.78(1H,d,J=10.98Hz),7.42(1H,d,J=4.88Hz),7.41(1H,dd,J=8.54,1.95Hz),7.38−7.33(2H,m),7.32−7.27(3H,m),5.36(2H,s),4.60(1H,d,J=4.15Hz),3.53−3.48(1H,m),3.19(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.09(2H,d,J=11.71Hz),1.87(2H,d,J=11.71Hz),1.38−1.22(4H,m),1.12(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 616[M+H]+。
4−{4−(4−(1−(ベンジルオキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(94)
実施例83に準じ、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの代わりに4−{1−(ベンジルオキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることで、化合物(94)(3段階収率、53%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.76(1H,d,J=4.88Hz),8.40(1H,d,J=7.07Hz),8.19(1H,d,J=0.98Hz),8.03(1H,s),7.88(1H,d,J=0.98Hz),7.79(1H,s),7.78(1H,s),7.78(1H,d,J=11.22Hz),7.56(1H,s),7.54(1H,d,J=10.73Hz),7.49(1H,dd,J=6.83,3.42Hz),7.44−7.41(2H,m),7.32−7.24(2H,m),4.60(1H,d,J=4.15Hz),4.48(2H,s),4.34(2H,t,J=5.24Hz),3.81(2H,t,J=5.24Hz),3.54−3.47(1H,m),3.20(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.10(2H,d,J=11.22Hz),1.87(2H,d,J=11.22Hz),1.38−1.22(4H,m),1.13(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 660[M+H]+。
4−{4−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンズアミド(95)
化合物(93)(0.010g)をエタノール(1.0mL)に溶解させ、水酸化パラジウム(0.020g)とシクロヘキセン(0.5mL)を加えて、窒素雰囲気下80℃で24時間撹拌した。反応溶液をセライトを用いて濾過し、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(95)(0.005g、56%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:12.87(1H,s),8.76(1H,d,J=4.88Hz),8.40(1H,d,J=7.07Hz),8.19(1H,d,J=1.22Hz),8.02(1H,s),7.88(1H,d,J=1.22Hz),7.82(1H,s),7.79(1H,d,J=2.20Hz),7.77(1H,d,J=8.78Hz),7.44(1H,d,J=4.88Hz),7.42(1H,dd,J=8.78,2.20Hz),4.61(1H,d,J=4.39Hz),3.54−3.48(1H,m),3.20(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.10(2H,d,J=11.71Hz),1.88(2H,d,J=11.71Hz),1.38−1.22(4H,m),1.13(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 526[M+H]+。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{4−(4−(1−ヒドロシキメチル)−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(96)
実施例95に準じ、化合物(93)の代わりに化合物(94)を用いることで化合物(96)(16%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.76(1H,d,J=4.88Hz),8.41(1H,d,J=7.07Hz),8.19(1H,s),8.00(1H,s),7.88(1H,s),7.84(1H,brs),7.80(1H,s),7.78(1H,d,J=9.03Hz),7.76(1H,s),7.43(1H,d,J=4.88Hz),7.42(1H,dd,J=7.07,1.71Hz),7.15(1H,brs),4.93(1H,t,J=5.45Hz),4.59(1H,d,J=4.39Hz),4.17(2H,t,J=5.45Hz),3.76(2H,q,J=5.45Hz),3.54−3.46(1H,m),3.20(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.10(2H,d,J=10.98Hz),1.88(2H,d,J=10.98Hz),1.38−1.22(5H,m),1.13(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 556[M+H]+。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(97)
4−クロロ−3−メチル−1−{(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(97a)
化合物(40d)(1.0g)をDMF(20mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(0.288g、55% dispersion in Paraffin Liquid)を0℃で加え、10分撹拌後{2−(クロロメトキシ)エチル}シラン(1.16mL)を加え、室温下で1時間撹拌した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(97a)(4.50g、84%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.21(1H,d,J=5.12Hz),7.19(1H,s),7.10(1H,d,J=5.12Hz),5.68(2H,s),3.58(2H,t,J=8.17Hz),2.43(3H,s),0.97(2H,t,J=8.17Hz),0.00(9H,s);LRMS(ESI)m/z 297[M+H]+。
3−メチル−4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−1−{(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(97b)
化合物(97a)(2.00g)、酸化銅(I)(0.048g)、4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン(0.243g)、炭酸セシウム(3.07g)、ポリエチレングリコール(Mn=3400)(1.35g)、4−フェニル−1H−イミダゾール(1.17g)をNMPに懸濁させ、150℃で48時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで懸濁させ、不溶物をセライトを用いて濾過し、濾液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(97b)(0.272g、10%)を無色油状物質として得た。
3−メチル−4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(97c)
化合物(97b)(0.272g)をTHF(2.3mL)に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフロリド(2.0mL、1.0M THF溶液)を加え、24時間還流した。反応溶液を濃縮し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(97c)(0.140g、76%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:11.78(1H,s),8.29(1H,d,J=5.12Hz),8.08(2H,dd,J=8.54,1.22Hz),7.88(2H,dd,J=8.54,1.22Hz),7.40−7.38(3H,m),7.24(1H,t,J=7.44Hz),7.13(1H,d,J=5.12Hz),1.99(3H,s).;LRMS(ESI)m/z 275[M+H]+。
2−ブロモ−4−{3−メチル−4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(97d)
化合物(97c)(0.140g)をDMF(1.7mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(0.024g、55% dispersion in Paraffin Liquid)を0℃で加え、10分撹拌後2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(0.112g)を加え、50℃下で30分撹拌した。反応溶液に氷水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで化合物(97d)(0.160g、69%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.76(1H,d,J=2.20Hz),8.58(1H,d,J=5.12Hz),8.41(1H,dd,J=8.66,2.20Hz),8.21−8.19(4H,m),7.95(2H,d,J=8.29Hz),7.49(1H,d,J=5.12Hz),7.46(2H,t,J=7.81Hz),7.32(1H,t,J=7.81Hz),2.10(3H,s);LRMS(ESI)m/z 454[M+H]+。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(97)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(97d)を用いることで2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを得(58%)、実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに、2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(4−フェニル−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることで、化合物(97)(22%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.43−8.39(2H,m),8.13(2H,s),7.96(1H,s),7.89(2H,d,J=8.90Hz),7.87(1H,brs),7.75(1H,d,J=8.54Hz),7.40(2H,t,J=7.32Hz),7.32(2H,s),7.25(1H,t,J=7.32Hz),7.15(1H,brs),7.01(1H,d,J=8.54Hz),4.55(1H,s),3.52−3.48(1H,m),3.40−3.37(1H,m),2.09−2.05(5H,m),1.84(2H,d,J=8.54Hz),1.36−1.21(4H,m);LRMS(ESI)m/z 507[M+H]+。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(98)
3−メチル−4−{4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル}−1−{(2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(98a)
実施例97(2)に準じ、4−フェニル−1H−イミダゾールの代わり、4−{ピリジン−3−イル}−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることで、化合物(98a)(11%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:9.10(1H,d,J=1.71Hz),8.57(1H,dd,J=4.88,1.71Hz),8.43(1H,d,J=5.12Hz),8.23(1H,dt,J=7.97,1.71Hz),7.88(1H,d,J=1.22Hz),7.64(1H,d,J=1.22Hz),7.40(1H,dd,J=7.97,4.88Hz),7.26(1H,d,J=1.22Hz),7.10(1H,d,J=5.12Hz),5.72(2H,s),3.63−3.59(2H,m),2.10(3H,d,J=1.22Hz),1.00−0.96(2H,m),0.00(9H,s);LRMS(ESI)m/z 406[M+H]+。
3−メチル−4−{4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(98b)
実施例97(3)に準じ、化合物(97b)の代わりに化合物(98a)を用いることで、化合物(98b)(62%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:11.89(1H,s),8.41(1H,d,J=5.12Hz),8.19(2H,d,J=8.29Hz),7.99(2H,d,J=7.56Hz),7.51−7.49(2H,m),7.35(1H,t,J=6.83Hz),7.24(1H,d,J=5.12Hz),2.10(3H,s);LRMS(ESI)m/z 276[M+H]+。
2−ブロモ−4−{3−メチル−4−{4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(98c)
実施例97(4)に準じ、化合物(97c)の代わりに、化合物(98b)を用いることで、化合物(98c)(61%)で白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.21(1H,d,J=1.95Hz),8.81(1H,d,J=1.95Hz),8.64(1H,d,J=5.12Hz),8.58(1H,dd,J=4.63,1.71Hz),8.46(1H,dd,J=8.78,2.20Hz),8.42(1H,d,J=0.98Hz),8.34(1H,d,J=0.98Hz),8.33(1H,dt,J=8.05,1.95Hz),8.27(1H,s),8.24(1H,d,J=8.78Hz),7.55(1H,d,J=5.12Hz),7.54(1H,dd,J=8.05,4.63Hz),2.15(3H,s);LRMS(ESI)m/z 455[M+H]+。
2−(4−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)−4−{3−メチル−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[2,3−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(98)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに、化合物(98c)を用いることで、化合物(98)(21%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.11(1H,s),8.46−8.42(3H,m),8.30(1H,s),8.21(2H,s),7.97(1H,s),7.85(1H,brs),7.75(1H,d,J=7.32Hz),7.55(1H,s),7.45(1H,s),7.32(2H,s),7.15(1H,brs),7.01(1H,d,J=7.32Hz),4.56(1H,s),3.50−3.47(1H,m),3.41−3.37(1H,m),2.09(2H,d,J=8.54Hz),2.04(2H,s),1.83(2H,d,J=8.54Hz),1.35−1.22(4H,m);LRMS(ESI)m/z 508[M+H]+。
3−クロロ−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(99)
3−クロロ−4−{4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(99a)
化合物(6b)(0.5g)をDMF(13mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(0.145g、55% dispersion in Paraffin Liquid)を0℃で加え、30分撹拌後、3−クロロ−4−フルオロ−ベンゾニトリルを加え、60℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出物を濾取し、水を用いて降りかけ洗浄することで、化合物(99a)(0.72g、85%)を茶色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.39(1H,d,J=4.88Hz),7.90(1H,s),7.73(2H,s),7.21(1H,d,J=4.88Hz),3.80(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.49(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 331[M+H]+。
3−クロロ−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(99)
化合物(99a)(0.18g)をDMSO(2.1mL)に溶解させ、炭酸カリウム(0.3g)、酸化銅(II)(ナノパウダー)(0.086g)、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩(0.13g)を加え、120℃で48時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、不溶物をセライトで濾過し、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(99)(0.045g、18%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.65(1H,dd,J=4.88,0.98Hz),8.25(1H,brs),8.22(1H,s),8.20(1H,d,J=0.98Hz),8.03(1H,dd,J=8.29,0.98Hz),7.97(1H,s),7.91(1H,s),7.75(1H,d,J=8.29Hz),7.74(1H,s),7.69(1H,brs),7.42(1H,dd,J=4.88,0.98Hz),3.87(3H,s),3.24(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.10(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 461[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メチルベンズアミド(100)
4−ヨード−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(100a)
N,N−ジイソプロピルアミン(16.5mL)のテトラヒドロフラン(以下THF、300mL)溶液に窒素雰囲気下、−5℃から0℃の間で、n−ブチルリチウム(2.6Mのヘキサン溶液、41.0mL)を滴下し加え、2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(24g)のTHF(200mL)溶液を−78℃で滴下し、15分撹拌した。その後、イソ酪酸無水物(20.0mL)を−78℃で滴下し、その温度で1時間撹拌後、ヒドラジン1水和物(10.4mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(100a)(12.9g、42%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:12.02(1H,brs),8.11(1H,d,J=4.88Hz),7.63(1H,d,J=4.88Hz),3.93(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.48(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 288[M+H]+。
3−イソプロピル−4−{4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(100b)
実施例97(1)に準じ、化合物(40d)の代わりに化合物(100a)(15.5g)を、{2−(クロロメトキシ)エチル}シランの代わりに4−メトキシベンジルクロリドを用いることで、4−ヨード−3−イソプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを得、精製することなく次の反応に用いた。実施例97(2)に準じ、化合物(97a)の代わりに4−ヨード−3−イソプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを、4−フェニル−1H−イミダゾールの代わりに4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることで、3−イソプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−4−{4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを得、精製することなく次の反応に用いた。3−イソプロピル−1−(4−メトキシベンジル)−4−{4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンをトリフルオロ酢酸(60mL)とアニソール(19mL)に溶解させ、5時間還流した。反応溶液を濃縮した後にアセトニトリルで希釈し、飽和重曹水を加える。析出物を濾取し、減圧乾燥することで化合物(100b)(12.3g、3段階収率63%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:13.67(1H,brs),8.60(1H,d,J=4.88Hz),8.12(1H,d,J=1.22Hz),7.96(1H,s),7.81(1H,d,J=1.22Hz),7.73(1H,s),7.23(1H,d,J=4.88Hz),3.87(3H,s),3.11(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.07(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 308[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メチルベンズアミド(100)
実施例80に準じ、化合物(6c)の代わりに化合物(100b)を用いることで、化合物(100)(2段階収率、65%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.37(1H,d,J=4.88Hz),8.93(1H,d,J=1.22Hz),8.81(1H,brs),8.70(2H,s),8.62(1H,d,J=1.22Hz),8.60(1H,dd,J=8.29,1.71Hz),8.46(1H,s),8.27(1H,d,J=8.29Hz),8.21(1H,s),8.12(1H,d,J=4.88Hz),4.59(3H,s),3.94(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.90(3H,s),1.84(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 441[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−ビニルベンズアミド(101)
実施例80に準じ、化合物(6c)の代わりに化合物(100b)を、4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに4−フルオロ−3−ビニルベンゾニトリルを用いることで、化合物(101)(2段階収率、38%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.62(1H,d,J=4.88Hz),8.36(1H,d,J=1.95Hz),8.22(1H,brs),8.20(1H,d,J=1.22Hz),7.98(1H,s),7.96(1H,dd,J=8.29,1.95Hz),7.89(1H,d,J=1.22Hz),7.74(1H,s),7.58(1H,d,J=8.29Hz),7.58(1H,brs),7.40(1H,d,J=4.88Hz),6.39(1H,dd,J=17.56,11.47Hz),5.95(1H,d,J=17.56Hz),5.30(1H,d,J=11.47Hz),3.85(3H,s),3.23(1H,tt,J=6.59,6.59Hz),1.11(6H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 453[M+H]+。
3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(102)
実施例80に準じ、化合物(6c)の代わりに化合物(100b)を、4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに3−エチル−4−フルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物(102)(2段階収率、15%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.35(1H,d,J=4.88Hz),8.93(1H,d,J=1.22Hz),8.84(1H,brs),8.72(1H,d,J=1.95Hz),8.70(1H,s),8.63(1H,d,J=1.22Hz),8.60(1H,dd,J=8.29,1.95Hz),8.46(1H,s),8.25(1H,d,J=8.29Hz),8.22(1H,brs),8.12(1H,d,J=4.88Hz),4.59(3H,s),3.95(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),3.21(2H,q,J=7.56Hz),1.83(6H,d,J=6.83Hz),1.75(3H,t,J=7.56Hz);LRMS(ESI)m/z 455[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−プロピルベンズアミド(103)
実施例80に準じ、化合物(6c)の代わりに化合物(100b)を、4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに4−フルオロ−3−プロピルベンゾニトリルを用いることで、化合物(103)(2段階収率、32%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.35(1H,d,J=4.88Hz),8.93(1H,d,J=1.22Hz),8.83(2H,brs),8.70(2H,s),8.63(1H,d,J=1.22Hz),8.60(1H,dd,J=8.05,1.95Hz),8.47(1H,s),8.27(1H,d,J=8.05Hz),8.22(1H,brs),8.12(1H,d,J=4.88Hz),4.59(3H,s),3.95(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),3.21−3.17(2H,m),2.15(2H,ttd,J=7.32,8.05,7.32Hz),1.84(6H,d,J=6.83Hz),1.45(3H,t,J=7.32Hz);LRMS(ESI)m/z 469[M+H]+。
3−イソプロピル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(104)
実施例80に準じ、化合物(6c)の代わりに化合物(100b)を、4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに3−イソプロピル−4−フルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物(104)(2段階収率、25%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.63(1H,d,J=4.88Hz),8.22(1H,s),8.17(1H,brs),8.08(1H,d,J=1.71Hz),7.98(1H,s),7.92(1H,s),7.88(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),7.75(1H,s),7.52(1H,brs),7.48(1H,d,J=8.05Hz),7.39(1H,d,J=4.88Hz),3.88(3H,s),3.24(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.69(1H,tt,J=6.59,6.59Hz),1.16(7H,d,J=6.83Hz),1.11(6H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 469[M+H]+。
3−シクロプロピル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(105)
実施例80に準じ、化合物(6c)の代わりに化合物(100b)を、4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに3−シクロプロピル−4−フルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物(105)(2段階収率、2%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.62(1H,d,J=4.88Hz),8.20(1H,d,J=0.98Hz),8.12(1H,brs),7.97(1H,s),7.89(1H,d,J=0.98Hz),7.83(1H,dd,J=8.17,1.83Hz),7.74(1H,s),7.60(1H,d,J=1.83Hz),7.50(1H,d,J=8.17Hz),7.48(1H,brs),7.38(1H,d,J=4.88Hz),3.87(3H,s),3.22(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.66−1.61(1H,m),1.11(6H,d,J=6.83Hz),0.73−0.66(4H,m);LRMS(ESI)m/z 467[M+H]+。
2−アミノ−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(106)
2−アミノ−4−{4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(106a)
化合物(6b)(0.335g)をDMF(8.6mL)に溶解させ、水素化ナトリウム(0.097g、55% dispersion in Paraffin Liquid)を0℃で加え、30分撹拌後、4−フルオロ−2−ニトロベンゾニトリルを加え、60℃で30分撹拌した。反応溶液に水を加え、析出物を濾取し、水を用いて降りかけ洗浄することで、4−{4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−ニトロベンゾニトリルを(0.5g、85%)で得た。4−{4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−ニトロベンゾニトリル(0.35g)と塩化アンモニウム(0.35g)をTHF(3mL)、メタノール(3mL)、水(3mL)の混合溶媒に溶解させ、鉄分(0.57g)を加え、70℃で1時間撹拌した。不溶物をセライトで濾過し、溶媒を留去し、析出物を水で洗浄し、濾取することで化合物(106a)(0.32g、95%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.57(1H,d,J=4.88Hz),7.70(1H,d,J=9.27Hz),7.60(1H,d,J=1.95Hz),7.47(1H,d,J=4.88Hz),7.45(1H,dd,J=9.27,1.95Hz),6.92(2H,brs),3.73(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.43(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 330[M+H]+。
2−アミノ−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(106)
実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに化合物(106a)を用いることで、化合物(106)(12%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.76(1H,d,J=4.88Hz),8.18(1H,s),7.97(1H,s),7.86(1H,s),7.78(1H,brs),7.73(1H,s),7.72(1H,d,J=8.66Hz),7.65(1H,d,J=1.95Hz),7.50(1H,dd,J=8.66,1.95Hz),7.44(1H,d,J=4.88Hz),7.11(1H,brs),6.94(2H,s),3.86(3H,s),3.16(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.13(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 442[M+H]+。
3−アミノ−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(107)
3−アミノ−4−{4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(107a)
実施例106(1)に準じ、4−フルオロ−2−ニトロベンゾニトリルの代わりに、4−クロロ−3−ニトロベンゾニトリルを用いることで、化合物(107a)(50%)で茶褐色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.47(1H,d,J=4.88Hz),7.50(1H,d,J=8.05Hz),7.44(1H,d,J=4.88Hz),7.26(1H,s),7.08(1H,d,J=8.05Hz),5.71(2H,s),3.71(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.41(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 311[M+H]+。
3−アミノ−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(107)
実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに化合物(107a)を用いることで、3−アミノ−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを得、精製せずに次の反応に用いた。3−アミノ−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルをDMSOに溶解させ、30%過酸化水素水と4M水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温下で30分撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(107)(2段階収率、18%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.65(1H,d,J=4.88Hz),8.19(1H,s),7.98(1H,s),7.91(1H,brs),7.86(1H,s),7.74(1H,s),7.43(1H,d,J=1.46Hz),7.40(1H,d,J=3.90Hz),7.39(1H,d,J=4.88Hz),7.31(1H,brs),7.19(1H,dd,J=8.05,1.46Hz),3.87(3H,s),3.18(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.11(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 442[M+H]+。
3−(ジメチルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(108)
化合物(107a)(0.08g)とヨードメタン(0.16mL)をDMFに溶解させ、水素化ナトリウム(0.028g、55% dispersion in Paraffin Liquid)を0℃で加え、室温下で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、3−(ジメチルアミノ)−4−(4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)ベンゾニトリルを得、精製せずに次の反応に用いた。実施例107(2)に準じ、化合物(107a)の代わりに、3−(ジメチルアミノ)−4−(4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)ベンゾニトリルを用いることで、化合物(108)を(0.014g、3段階収率12%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.60(1H,d,J=4.88Hz),8.19(1H,d,J=1.22Hz),8.09(1H,brs),7.97(1H,s),7.89(1H,d,J=1.22Hz),7.74(1H,s),7.59(1H,d,J=1.71Hz),7.46(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),7.45(1H,d,J=1.71Hz),7.35(1H,d,J=4.88Hz),7.31(1H,d,J=8.05Hz),3.87(3H,s),3.21(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.41(6H,s),1.10(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 470[M+H]+。
2−(エチルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(109)
化合物(100b)(1.00g)とヨウ化銅(0.248g)、炭酸セシウム(2.12g)、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリル(0.932g)を1,4−ジオキサン(10mL)に懸濁させ、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.560mL)を加え、150℃で20時間撹拌する。反応溶液をクロロホルムと水で分配し、有機層を2N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、2−(エチルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(1.13g、77%)を白色固体として得た。2−(エチルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(0.700g)をDMSO(10mL)に溶解させ、30%過酸化水素水(0.310mL)、4N水酸化ナトリウム水溶液(1.16mL)を加えて、室温下で10分撹拌した。反応溶液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで化合物(109)(0.655g、90%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.78(1H,d,J=4.88Hz),8.35(1H,t,J=5.24Hz),8.19(1H,d,J=1.46Hz),7.98(1H,s),7.87(1H,d,J=1.46Hz),7.80(1H,d,J=8.78Hz),7.74(1H,s),7.70(1H,d,J=1.95Hz),7.48(1H,dd,J=8.78,1.95Hz),7.45(1H,d,J=4.88Hz),7.19(1H,brs),3.88(3H,s),3.26−3.18(3H,m),1.28(3H,t,J=7.07Hz),1.14(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 470[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(メチルアミノ)ベンズアミド(110)
実施例109に準じ、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わりに4−ブロモ−2−(メチルアミノ)ベンゾニトリルを用いることで、化合物(110)(2段階収率、30%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.77(1H,d,J=4.88Hz),8.30(1H,q,J=4.88Hz),8.18(1H,s),7.97(1H,s),7.86(1H,s),7.79(1H,d,J=8.54Hz),7.73(1H,s),7.64(1H,d,J=1.71Hz),7.49(1H,dd,J=8.54,1.71Hz),7.43(1H,d,J=4.88Hz),3.86(3H,s),3.17(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.87(3H,d,J=4.88Hz),1.13(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 456[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(イソプロピルアミノ)ベンズアミド(111)
実施例109に準じ、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わりに4−ブロモ−2−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリルを用いることで、化合物(111)(2段階収率、36%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.78(1H,d,J=4.88Hz),8.39(1H,d,J=7.07Hz),8.19(1H,d,J=1.22Hz),7.98(1H,s),7.87(1H,d,J=1.22Hz),7.79(1H,d,J=8.54Hz),7.75(1H,d,J=1.95Hz),7.74(1H,s),7.44(1H,d,J=4.88Hz),7.42(1H,dd,J=8.54,1.95Hz),3.88(3H,s),3.69(1H,dtt,J=7.07,6.34,6.34Hz),3.19(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.26(6H,d,J=6.34Hz),1.14(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 484[M+H]+。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(112)
実施例109に準じ、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わりに4−ブロモ−2−(tert−ブチルアミノ)ベンゾニトリルを用いることで、化合物(112)(2段階収率、62%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.77(1H,d,J=4.88Hz),8.64(1H,s),8.19(1H,s),8.11(1H,d,J=1.71Hz),7.98(1H,s),7.88(1H,s),7.77(1H,d,J=8.54Hz),7.74(1H,s),7.44(1H,d,J=4.88Hz),7.43(1H,dd,J=8.54,1.71Hz),3.88(3H,s),3.20(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.45(9H,s),1.14(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 498[M+H]+。
2−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(113)
実施例109に準じ、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わりに4−ブロモ−2−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)ベンゾニトリルを用いることで、化合物(113)(2段階収率、27%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.78(1H,d,J=5.12Hz),8.18(1H,d,J=1.22Hz),7.97(1H,s),7.96(1H,d,J=1.71Hz),7.86(1H,d,J=1.22Hz),7.77(1H,dd,J=8.54,1.71Hz),7.73(1H,d,J=0.73Hz),7.71(1H,d,J=8.54Hz),7.47(1H,d,J=5.12Hz),6.64(1H,t,J=6.22Hz),6.22(1H,tt,J=55.62,3.74Hz),3.86(3H,s),3.78−3.68(2H,m),3.19(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.12(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 506[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ベンズアミド(114)
実施例109に準じ、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わりに4−ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾニトリルを用いることで、化合物(114)(2段階収率、1%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.90(1H,t,J=6.59Hz),8.78(1H,d,J=4.88Hz),8.19(1H,s),7.99(1H,s),7.88(2H,s),7.87(1H,d,J=9.27Hz),7.74(1H,s),7.66(1H,dd,J=9.27,1.95Hz),7.46(1H,d,J=4.88Hz),4.21−4.14(2H,m),3.88(3H,s),3.21(1H,tt,J=7.07,7.07Hz),1.14(6H,d,J=7.07Hz);LRMS(ESI)m/z 524[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−{2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ}ベンズアミド(115)
実施例109に準じ、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わりに5−ブロモ−2−{2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ}ベンゾニトリルを用いることで、化合物(115)(2段階収率、5%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.77(1H,d,J=4.88Hz),8.50(1H,t,J=4.88Hz),8.19(1H,s),7.98(1H,s),7.87(1H,s),7.78(1H,d,J=8.54Hz),7.74(1H,s),7.72(1H,d,J=1.71Hz),7.50(1H,dd,J=8.54,1.71Hz),7.45(1H,d,J=4.88Hz),3.88(3H,s),3.30(2H,dt,J=4.88,6.34Hz),3.19(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.72(2H,t,J=6.34Hz),2.56−2.53(4H,m),1.72−1.70(4H,m),1.14(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 539[M+H]+。
5−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ピコリンアミド(116)
実施例109に準じ、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わりに5−ブロモ−ピコリンニトリルを用いることで、化合物(116)(2段階収率、7%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.60(1H,d,J=2.44Hz),8.84(1H,dd,J=8.78,2.44Hz),8.83(1H,d,J=4.88Hz),8.26(1H,d,J=8.78Hz),8.20(1H,d,J=1.22Hz),8.13(1H,brs),7.98(1H,s),7.88(1H,d,J=1.22Hz),7.74(1H,s),7.69(1H,brs),7.52(1H,d,J=4.88Hz),3.87(3H,s),3.23(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.15(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 428[M+H]+。
5−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−6−メチルピコリンアミド(117)
実施例109に準じ、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わりに5−ブロモ−6−メチルピコリンニトリルを用いることで、化合物(117)(2段階収率、5%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.68(1H,d,J=4.88Hz),8.21(1H,d,J=1.22Hz),8.14(1H,brs),8.13(1H,d,J=8.05Hz),8.07(1H,d,J=8.05Hz),7.98(1H,s),7.90(1H,d,J=1.22Hz),7.76(1H,brs),7.74(1H,s),7.44(1H,d,J=4.88Hz),3.87(3H,s),3.24(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.46(3H,s),1.12(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 442[M+H]+。
5−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−4−メチルピコリンアミド(118)
実施例109に準じ、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わりに5−ブロモ−4−メチルピコリンニトリルを用いることで、化合物(118)(2段階収率、2%)得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.75(1H,s),8.69(1H,d,J=4.88Hz),8.22(1H,d,J=1.22Hz),8.20(1H,brs),8.19(1H,s),7.99(1H,s),7.90(1H,d,J=1.22Hz),7.76(1H,brs),7.75(1H,s),7.46(1H,d,J=4.88Hz),3.88(3H,s),3.26(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.33(3H,s),1.13(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 442[M+H]+。
5−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メチルピコリンアミド(119)
実施例109に準じ、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わりに5−ブロモ−3−メチルピコリンニトリルを用いることで、化合物(119)(2段階収率、4%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.40(1H,d,J=2.20Hz),8.84(1H,d,J=4.88Hz),8.57(1H,d,J=2.20Hz),8.21(1H,d,J=0.73Hz),8.03(1H,brs),7.99(1H,s),7.89(1H,d,J=0.73Hz),7.75(1H,s),7.53(1H,brs),7.52(1H,d,J=4.88Hz),3.88(3H,s),3.23(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.69(3H,s),1.16(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 442[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(イソプロピルアミノ)ベンズアミド(120)
4−{4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリル(120a)
化合物(107a)(0.100g)とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.130g)をジクロロメタン(1.6mL)に懸濁させ、トリフルオロ酢酸(0.3mL)とアセトン(0.050mL)を0℃下で加え、0℃下で20分撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にメタノールと水を加えて析出物を濾取し、減圧乾燥することで化合物(120a)(0.100g、93%)を茶色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.51(1H,d,J=5.12Hz),7.64(1H,d,J=8.05Hz),7.48(1H,d,J=5.12Hz),7.27(1H,s),7.13(1H,d,J=8.05Hz),5.75(1H,d,J=7.56Hz),3.80−3.72(2H,m),1.42(6H,d,J=6.83Hz),1.13(6H,d,J=6.34Hz);LRMS(ESI)m/z 354[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(イソプロピルアミノ)ベンズアミド(120)
実施例107(2)に準じ、化合物(107a)の代わりに化合物(120a)を用いることで、化合物(120)(2段階収率、47%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.68(1H,d,J=4.88Hz),8.19(1H,s),8.01(1H,s),7.98(1H,s),7.88(1H,s),7.74(1H,s),7.53(1H,d,J=8.29Hz),7.42(1H,d,J=4.88Hz),7.38(1H,s),7.37(1H,d,J=1.22Hz),7.26(1H,dd,J=8.29,1.22Hz),5.37(1H,d,J=7.07Hz),3.87(3H,s),3.76(1H,ttd,J=6.59,6.59,7.07Hz),3.21(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.14(6H,d,J=6.83Hz),1.12(6H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 484[M+H]+。
3−(エチルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(121)
4−{4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(エチルアミノ)ベンズアミド(121a)
実施例120(1)に準じ、アセトンの代わりに、アセトアルデヒドを用いることで、化合物(121a)(92%)を茶色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.49(1H,d,J=5.12Hz),7.56(1H,d,J=7.81Hz),7.46(1H,d,J=5.12Hz),7.22(1H,s),7.13(1H,d,J=7.81Hz),5.80(1H,t,J=4.88Hz),3.74(1H,tt,J=7.07,7.07Hz),2.75(2H,q,J=6.83Hz),1.43(6H,d,J=7.07Hz),0.71(3H,t,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 340[M+H]+。
3−(エチルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(121)
実施例107(2)に準じ、化合物(107a)の代わりに化合物(121a)を用いることで、化合物(121)(45%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.39(1H,d,J=4.88Hz),8.90(1H,d,J=1.22Hz),8.73(1H,brs),8.71(1H,s),8.59(1H,d,J=1.22Hz),8.47(1H,s),8.20(1H,d,J=8.05Hz),8.13(1H,d,J=4.88Hz),8.10(1H,brs),8.06(1H,d,J=1.71Hz),7.98(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),6.13(1H,t,J=5.24Hz),4.59(3H,s),3.95−3.86(3H,m),1.87(3H,t,J=7.07Hz),1.85(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 470[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(プロピルアミノ)ベンズアミド(122)
4−{4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(プロピルアミノ)ベンズアミド(122a)
実施例120(1)に準じ、アセトンの代わりに、プロピオンアルデヒドジメチルアセタールを用いることで、化合物(122a)(97%)を茶黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.48(1H,d,J=5.12Hz),7.55(1H,d,J=8.05Hz),7.46(1H,d,J=5.12Hz),7.22(1H,d,J=1.34Hz),7.11(1H,dd,J=8.05,1.34Hz),5.83(1H,t,J=5.37Hz),3.74(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),3.08(2H,q,J=6.34Hz),1.54−1.51(2H,m),1.42(6H,d,J=6.83Hz),0.90(3H,t,J=7.44Hz);LRMS(ESI)m/z 354[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(プロピルアミノ)ベンズアミド(122)
実施例107(2)に準じ、化合物(107a)の代わりに化合物(122a)を用いることで、化合物(122)(2段階収率、54%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.39(1H,d,J=4.88Hz),8.90(1H,s),8.74(1H,brs),8.71(1H,s),8.59(1H,s),8.47(1H,s),8.20(1H,d,J=8.29Hz),8.13(1H,d,J=4.88Hz),8.10(1H,brs),8.06(1H,s),7.97(1H,d,J=8.29Hz),6.18(1H,t,J=5.12Hz),4.59(3H,s),3.93(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),3.84(2H,q,J=6.18Hz),2.27(2H,tdt,J=7.07,5.12,7.02Hz),1.84(6H,d,J=6.83Hz),1.65(3H,t,J=7.07Hz);LRMS(ESI)m/z 484[M+H]+。
3−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(123)
4−{4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)ベンゾニトリル(123a)
実施例120(1)に準じ、アセトンの代わりに、ジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールを用いることで、化合物(123a)(93%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.49(1H,d,J=5.12Hz),7.58(1H,d,J=8.05Hz),7.48(1H,s),7.47(1H,d,J=5.12Hz),7.22(1H,dd,J=8.05,1.46Hz),6.14(1H,tt,J=55.86,3.90Hz),6.10(1H,t,J=6.10Hz),3.73(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),3.70−3.61(2H,m),1.43(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 376[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)ベンズアミド(123)
実施例107(2)に準じ、化合物(107a)の代わりに化合物(123a)を用いることで、化合物(123)(22%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.68(1H,d,J=4.88Hz),8.31(1H,s),8.18(1H,d,J=1.22Hz),8.05(1H,brs),7.99(1H,s),7.87(1H,d,J=1.22Hz),7.75(1H,s),7.51(1H,d,J=8.05Hz),7.48(1H,d,J=1.71Hz),7.43(1H,brs),7.42(1H,d,J=4.88Hz),7.34(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),6.18(1H,tt,J=55.74,3.82Hz),5.80(1H,t,J=6.22Hz),3.88(3H,s),3.71−3.61(2H,m),3.22(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.12(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 506[M+H]+。
3−シアノ−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(124)
3−シアノ−4−(4−ヨード−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)ベンズアミド(124a)
実施例97(4)に準じ、化合物(97c)の代わりに化合物(100a)を用い、2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリルの代わりに2−フルオロ−5−ホルムベンゾニトリルを用いることで、5−ホルム−2−(4−ヨード−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)ベンゾニトリル(32%)を得、5−ホルム−2−(4−ヨード−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)ベンゾニトリル(0.470g)、亜塩素酸ナトリウム(0.377g)、リン酸二水素ナトリウム(0.134g)、2−メチル−2−ブテン(0.540mL)をtert−ブタノール(7.5mL)と水(2.2mL)に溶解させ、室温下で1時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと水で分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、3−シアノ−4−(4−ヨード−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)安息香酸を得、精製せずに次の反応に用いた。3−シアノ−4−(4−ヨード−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)安息香酸とHATU(0.373g)とジイソプロピルエチルアミン(0.758mL)をDMF(3.0mL)に溶解させ、アンモニア水(0.660mL、23% in water)を加え、50℃で20時間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出物を濾過し、減圧乾燥することで、化合物(124a)(0.325g、2段階収率67%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.49(1H,d,J=2.20Hz),8.34(1H,dd,J=8.66,2.20Hz),8.27(1H,d,J=8.66Hz),8.26(1H,brs),8.22(1H,d,J=4.88Hz),7.95(1H,d,J=4.88Hz),7.72(1H,brs),3.96(1H,tt,J=6.59,6.59Hz),1.47(6H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 432[M+H]+。
3−シアノ−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(124)
実施例97(2)に準じ、化合物(97a)の代わりに、化合物(124a)を、4−フェニル−1H−イミダゾールの代わりに4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることで、化合物(124)(13%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.77(1H,dd,J=4.88,0.98Hz),8.52(1H,s),8.36(1H,t,J=8.78Hz),8.32(1H,s),8.30(1H,d,J=0.49Hz),8.27(1H,brs),8.23(1H,s),7.98(1H,s),7.91(1H,s),7.74(2H,s),7.53(1H,dd,J=4.88,0.98Hz),3.87(3H,s),3.25(1H,tt,J=6.59,6.59Hz),1.14(6H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 452[M+H]+。
3−ホルミル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(125)
3−ホルミル−4−{4−ヨード−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(125a)
化合物(100a)(2.0g)、炭酸セシウム(3.41g)と4−フルオロ−3−ホルミルベンゾニトリル(1.25g)をアセトニトリル(23mL)に懸濁させ、3時間還流した。反応溶液をクロロホルムと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(125a)(2.00g、67%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.93(1H,s),8.30−8.24(3H,m),8.20(1H,d,J=4.88Hz),7.96(1H,d,J=4.88Hz),3.95(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.44(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 417[M+H]+。
3−ホルミル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(125)
実施例97(2)に準じ、化合物(97a)の代わりに化合物(125a)を用い、4−フェニル−1H−イミダゾールの代わりに、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることで、3−ホルミル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを得、精製せずに次の反応に用いた。実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに、3−ホルミル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることで、化合物(125)(2段階収率、17%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.89(1H,d,J=0.98Hz),8.69(1H,d,J=4.88Hz),8.43(1H,s),8.29(1H,dd,J=8.29,2.20Hz),8.26(1H,brs),8.16(1H,s),8.01(1H,d,J=8.29Hz),7.95(1H,s),7.85(1H,s),7.70(1H,s),7.58(1H,brs),7.46(2H,d,J=4.88Hz),3.83(3H,s),3.20(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.09(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 455[M+H]+。
3−{(ジメチルアミノ)メチル}−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(126)
化合物(125a)(0.500g)と2−ピコリン−ボラン錯体(0.166g)とジメチルアミン(0.216mL)を酢酸(1.0mL)とメタノール(10mL)に溶解させ、室温下で12時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、3−{(ジメチルアミノ)メチル}−4−{4−ヨード−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(0.213g、40%)を得た。3−{(ジメチルアミノ)メチル}−4−{4−ヨード−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルをDMSO(1.6mL)に溶解させ、過酸化水素水(30wt%)(0.060mL)、4モル%水酸化ナトリウム水溶液(0.132mL)を加え、室温下で20分撹拌した。反応溶液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで、3−{(ジメチルアミノ)メチル}−4−{4−ヨード−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(0.144g、65%)を得た。実施例97(2)に準じ、化合物(97a)の代わりに3−{(ジメチルアミノ)メチル}−4−{4−ヨード−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを用い、4−フェニル−1H−イミダゾールの代わりに、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることで、化合物(126)(64%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.58(1H,d,J=4.88Hz),8.16(1H,d,J=1.22Hz),8.12(1H,d,J=1.95Hz),8.08(1H,brs),7.94(1H,s),7.90(1H,dd,J=8.05,1.95Hz),7.86(1H,d,J=1.22Hz),7.70(1H,s),7.54(1H,d,J=8.05Hz),7.44(1H,brs),7.34(1H,d,J=4.88Hz),3.83(3H,s),3.33(2H,s),3.19(1H,tt,J=6.38,6.38Hz),1.90(6H,s),1.08(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 484[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(モルホリノメチル)ベンズアミド(127)
実施例126に準じ、ジメチルアミンの代わりにモルホリンを用いることで化合物(127)(3段階収率、28%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.57(1H,d,J=4.88Hz),8.14(1H,d,J=1.22Hz),8.08(1H,brs),8.03(1H,d,J=2.20Hz),7.95(1H,s),7.93(1H,dd,J=8.05,2.20Hz),7.83(1H,d,J=1.22Hz),7.72(1H,s),7.57(1H,d,J=8.05Hz),7.47(1H,brs),7.34(1H,d,J=4.88Hz),3.83(3H,s),3.43(2H,s),3.20(2H,tt,J=6.59,6.59Hz),3.08−3.06(4H,m),1.96−1.94(4H,m),1.07(6H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 526[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メトキシベンズアミド(128)
実施例80に準じ、化合物(6c)の代わりに化合物(100b)を、4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに4−フルオロ−3−メトキシベンゾニトリルを用いることで、化合物(128)(2段階収率、17%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.60(1H,d,J=4.88Hz),8.21(1H,s),8.17(1H,brs),7.98(1H,s),7.89(1H,s),7.74(2H,s),7.65(1H,d,J=8.05Hz),7.56(1H,brs),7.51(1H,d,J=8.05Hz),7.35(1H,d,J=4.88Hz),3.88(3H,s),3.80(3H,s),3.21(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.10(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 456[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2,3−ジメチルベンズアミド(129)
実施例80に準じ、化合物(6c)の代わりに化合物(100b)を、4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに4−フルオロ−2,3−ジメチルベンゾニトリルを用いることで、化合物(129)(2段階収率、20%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.61(1H,d,J=4.88Hz),8.21(1H,d,J=1.22Hz),7.98(1H,s),7.90(1H,d,J=1.22Hz),7.85(1H,brs),7.75(1H,s),7.53(1H,brs),7.38(1H,d,J=4.88Hz),7.33(1H,d,J=8.05Hz),7.28(1H,d,J=8.05Hz),3.88(3H,s),3.23(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.37(3H,s),1.93(3H,s),1.11(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 455[M+H]+。
2−フルオロ−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メチルベンズアミド(130)
実施例109に準じ、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わり4−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルを用いることで、化合物(130)(2段階収率、29%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.67(1H,d,J=4.88Hz),8.21(1H,d,J=1.22Hz),7.99(1H,s),7.90(1H,d,J=1.22Hz),7.87(1H,brs),7.76(1H,brs),7.75(1H,s),7.65(1H,t,J=7.93Hz),7.43(1H,d,J=4.88Hz),7.42(1H,d,J=7.93Hz),3.88(3H,s),3.24(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.08(3H,d,J=2.20Hz),1.12(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 459[M+H]+。
3−エチル−2−フルオロ−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(131)
実施例109に準じ、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わり4−ブロモ−3−エチル−2−フルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物(131)(2段階収率、22%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.66(1H,d,J=5.12Hz),8.22(1H,d,J=1.22Hz),7.99(1H,s),7.91(1H,d,J=1.22Hz),7.89(1H,brs),7.76(1H,brs),7.75(1H,s),7.65(1H,t,J=7.93Hz),7.43(1H,d,J=7.93Hz),7.43(1H,d,J=5.12Hz),3.88(3H,s),3.24(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.46(2H,q,J=7.44Hz),1.12(6H,d,J=6.83Hz),1.08(3H,t,J=7.44Hz);LRMS(ESI)m/z 473[M+H]+。
2−(エチルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メチルベンズアミド(132)
実施例109に準じ、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わり4−ブロモ−2−(エチルアミノ)−3−メチルベンゾニトリルを用いることで、化合物(132)(2段階収率、45%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.64(1H,d,J=4.88Hz),8.21(1H,d,J=1.22Hz),8.08(1H,brs),7.98(1H,s),7.90(1H,d,J=1.22Hz),7.75(1H,s),7.56(1H,d,J=8.54Hz),7.50(1H,brs),7.38(1H,d,J=4.88Hz),6.99(1H,d,J=8.29Hz),6.54(1H,t,J=6.59Hz),3.88(3H,s),3.22(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),3.08(2H,dq,J=6.59,6.83Hz),1.92(3H,s),1.13(3H,t,J =6.83Hz),1.12(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 484[M+H]+。
3−エチル−2−(エチルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(133)
2−アミノ−3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(134)
実施例109に準じ、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わり4−ブロモ−3−エチル−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルを用いることで、化合物(133)(2段階収率、6%)を白色固体として得た。この反応で化合物(134)(2段階収率、2%)を白色固体として得た。
化合物(133)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.61(1H,d,J=4.88Hz),8.21(1H,d,J=1.22Hz),8.03(1H,brs),7.98(1H,s),7.91(1H,d,J=1.22Hz),7.75(1H,s),7.50(1H,brs),7.46(1H,d,J=8.05Hz),7.37(1H,d,J=4.88Hz),6.90(1H,d,J=8.05Hz),5.76(1H,t,J=6.59Hz),3.88(3H,s),3.22(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),3.09(2H,dq,J=6.59,7.07Hz),2.44(2H,q,J=7.32Hz),1.14(3H,t,J=7.07Hz),1.11(6H,d,J=6.83Hz),0.82(3H,t,J=7.32Hz);LRMS(ESI)m/z 498[M+H]+。
化合物(134)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.78(1H,d,J=4.88Hz),8.35(1H,t,J=4.88Hz),8.19(1H,d,J=0.98Hz),7.99(1H,s),7.88(1H,d,J=0.98Hz),7.88(1H,brs),7.80(1H,d,J=8.54Hz),7.74(1H,s),7.70(1H,d,J=1.95Hz),7.48(1H,dd,J=8.54,1.95Hz),7.45(1H,d,J=4.88Hz),7.20(1H,s),3.88(3H,s),3.27−3.17(3H,m),1.28(3H,t,J=7.20Hz),1.14(6H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 470[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メチルベンズアミド(135)
3−イソプロピル−4−{4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル}−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(135a)
実施例100(2)に準じ、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩の代わりに、4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることで化合物(135a)(3段階収率、31%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:13.73(1H,s),9.11(1H,d,J=1.71Hz),8.64(1H,d,J=4.88Hz),8.48(1H,dd,J=4.76,1.71Hz),8.38(1H,d,J=1.46Hz),8.30(1H,d,J=1.46Hz),8.22(1H,dt,J=8.05,1.71Hz),7.45(1H,dd,J=8.05,4.76Hz),7.31(1H,d,J=4.88Hz),3.11(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.08(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 305[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メチルベンズアミド(135)
実施例80に準じ、化合物(6c)の代わりに化合物(135a)を用いることで、化合物(135)(2段階収率、65%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.11(1H,d,J=1.71Hz),8.69(1H,d,J=4.88Hz),8.48(1H,dd,J=4.76,1.71Hz),8.46(1H,d,J=1.22Hz),8.38(1H,d,J=1.22Hz),8.23(1H,dt,J=7.89,1.95Hz),8.09(1H,brs),7.98(1H,d,J=1.83Hz),7.88(1H,dd,J=8.29,1.83Hz),7.55(1H,d,J=8.29Hz),7.49(1H,brs),7.47(1H,d,J=4.88Hz),7.46(1H,dd,J=4.63,7.89Hz),3.25−3.18(1H,m),2.19(3H,s),1.12(6H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 438[M+H]+。
3−エチル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(136)
実施例80に準じ、化合物(6c)の代わりに化合物(135a)を用い、4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに4−フルオロ−3−エチルベンゾニトリルを用いることで、化合物(136)(2段階収率、12%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.13(1H,d,J=1.46Hz),8.68(1H,d,J=4.88Hz),8.50(1H,dd,J=4.63,1.46Hz),8.48(1H,d,J=1.22Hz),8.40(1H,d,J=1.22Hz),8.24(1H,dt,J=7.89,1.95Hz),8.13(1H,brs),8.01(1H,d,J=1.95Hz),7.90(1H,dd,J=8.05,1.95Hz),7.54(1H,d,J=8.05Hz),7.52(1H,brs),7.48(1H,d,J=4.88Hz),7.47(1H,dd,J=4.63,7.89Hz),3.23(1H,tt,J=6.59,6.59Hz),2.50(2H,q,J=7.56Hz),1.13(6H,d,J=6.59Hz),1.04(3H,t,J=7.56Hz);LRMS(ESI)m/z 452[M+H]+。
3−イソプロピル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(137)
実施例80に準じ、化合物(6c)の代わりに化合物(135a)を、4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに3−イソプロピル−4−フルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物(137)(2段階収率、22%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.12(1H,d,J=1.71Hz),8.68(1H,d,J=4.88Hz),8.50(1H,dd,J=4.76,1.71Hz),8.48(1H,d,J=1.22Hz),8.40(1H,d,J=1.22Hz),8.24(1H,dt,J=8.17,1.95Hz),8.17(1H,brs),8.09(1H,d,J=1.95Hz),7.89(1H,dd,J=8.17,1.95Hz),7.52(1H,brs),7.50−7.45(3H,m),3.23(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),2.70(1H,tt,J=7.07,7.07Hz),1.17(6H,d,J=7.07Hz),1.12(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 466[M+H]+。
3−シクロプロピル−4−{3−イソプロピル−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(138)
実施例80に準じ、化合物(6c)の代わりに化合物(135a)を用い、4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに3−シクロプロピル−4−フルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物(138)(2段階収率、2%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.11(1H,d,J=1.71Hz),8.67(1H,d,J=4.88Hz),8.49(1H,dd,J=4.76,1.71Hz),8.46(1H,d,J=1.22Hz),8.38(1H,d,J=1.22Hz),8.24(1H,dt,J=7.97,1.95Hz),8.13(1H,brs),7.84(1H,dd,J=8.17,1.95Hz),7.61(1H,d,J=1.95Hz),7.51(1H,d,J=8.17Hz),7.49(1H,brs),7.47(1H,d,J=4.78Hz),7.45(1H,d,J=4.88Hz),3.21(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.67−1.61(1H,m),1.12(6H,d,J=6.83Hz),0.74−0.67(4H,m);LRMS(ESI)m/z 464[M+H]+。
2−(エチルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(139)
実施例109に準じ、化合物(100b)の代わりに化合物(135a)を用いることで、化合物(139)(2段階収率、52%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.10(1H,d,J=1.65Hz),8.81(1H,d,J=4.95Hz),8.48(1H,dd,J=4.70,1.57Hz),8.42(1H,d,J=0.99Hz),8.35(2H,d,J=0.99Hz),8.22(1H,dt,J=7.97,2.02Hz),7.80(1H,d,J=8.74Hz),7.69(1H,d,J=2.02Hz),7.51(1H,d,J=4.95Hz),7.49−7.43(2H,m),3.27−3.12(3H,m),1.27(3H,t,J=7.09Hz),1.14(6H,d,J=6.92Hz);LRMS(ESI)m/z 467[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(イソプロピルアミノ)ベンズアミド(140)
実施例109に準じ、化合物(100b)の代わりに化合物(135a)、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わりに4−ブロモ−2−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリルを用いることで、化合物(140)(2段階収率、19%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.10(1H,d,J=1.65Hz),8.81(1H,d,J=4.95Hz),8.48(1H,dd,J=4.78,1.65Hz),8.42(1H,d,J=0.99Hz),8.38(1H,d,J=7.09Hz),8.35(1H,d,J=0.99Hz),8.22(1H,dt,J=7.91,1.98Hz),7.79(1H,d,J=8.74Hz),7.74(1H,d,J=1.98Hz),7.50(1H,d,J=4.95Hz),7.46(1H,dd,J=7.91,4.78Hz),7.42(1H,dd,J=8.74,1.98Hz),3.69(1H,td,J=6.26,6.26,7.09Hz),3.18(1H,tt,J=6.76,6.76Hz),1.25(6H,d,J=6.26Hz),1.14(6H,d,J=6.76Hz);LRMS(ESI)m/z 481[M+H]+。
2−(tert−ブチルアミノ)−4−{3−イソプロピル−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(141)
実施例109に準じ、化合物(100b)の代わりに化合物(135a)、4−ブロモ−2−(エチルアミノ)ベンゾニトリルの代わりに4−ブロモ−2−(tert−ブチルアミノ)ベンゾニトリルを用いることで、化合物(141)(2段階収率、58%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.10(1H,d,J=1.98Hz),8.80(1H,d,J=4.95Hz),8.63(1H,s),8.48(1H,d,J=4.78Hz),8.42(1H,s),8.36(1H,s),8.22(1H,d,J=7.91Hz),8.10(1H,d,J=1.98Hz),7.77(1H,d,J=8.74Hz),7.50(1H,d,J=4.95Hz),7.48−7.41(2H,m),3.19(1H,tt,J=6.76,6.76Hz),1.45(9H,s),1.13(6H,d,J=6.76Hz);LRMS(ESI)m/z 495[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メトキシベンズアミド(142)
実施例80に準じ、化合物(6c)の代わりに化合物(135a)を、4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに4−フルオロ−3−メトキシベンゾニトリルを用いることで、化合物(142)(2段階収率、33%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.12(1H,s),8.65(1H,d,J=4.88Hz),8.49(1H,d,J=4.63Hz),8.46(1H,d,J=1.22Hz),8.39(1H,d,J=1.22Hz),8.24(1H,dt,J=8.05,1.95Hz),8.18(1H,brs),7.76(1H,d,J=1.71Hz),7.65(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),7.57(1H,brs),7.52(1H,d,J=8.05Hz),7.47(1H,dd,J=4.63,8.55Hz),7.43(1H,d,J=4.88Hz),3.80(3H,s),3.21(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.11(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 454[M+H]+。
4−{4−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(イソプロピルアミノ)ベンズアミド(143)
4−{4−(4−(1−(ベンジルオキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−ブロモベンゾニトリル(143a)
実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに化合物(36a)を用い、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩の代わり4−(1−(ベンジルオキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾールを用いることにより、化合物(143a)(71%)を灰色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.96(1H,d,J=1.95Hz),8.88(1H,d,J=5.12Hz),8.62(1H,dd,J=8.66,1.95Hz),8.25(2H,s),8.17(1H,d,J=8.66Hz),7.98(1H,d,J=1.22Hz),7.92(1H,s),7.58(1H,d,J=5.12Hz)7.38−7.28(5H,m),5.57(2H,s),4.58(2H,s),3.24(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.16(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 593[M+H]+。
4−{4−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(イソプロピルアミノ)ベンズアミド(143)
実施例1(6)に準じ、化合物(1e)の代わりに化合物(143a)を、trans−4−ヒドロキシシクロヘキシルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いる事で、4−{4−(4−(1−(ベンジルオキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリルを得(65%)、4−{4−(4−(1−(ベンジルオキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリルをアニソールとトリフルオロ酢酸に溶解させ、70℃で3時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと2M水酸化ナトリウム水溶液に分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、4−{4−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリルを得、精製することなく次の反応に用いた。最後に、実施例1(7)に準じ、化合物(1f)の代わりに4−{4−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリルを用いることで、化合物(143)(2段階収率、43%)を白色固体をして得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:12.87(1H,s),8.78(1H,d,J=4.88Hz),8.35(1H,t,J=5.00Hz),8.20(1H,d,J=1.22Hz),8.02(1H,s),7.89(1H,d,J=1.22Hz),7.82(1H,s),7.80(1H,d,J=8.78Hz),7.71(1H,d,J=2.20Hz),7.48(1H,dd,J=8.78,2.20Hz),7.44(1H,d,J=4.88Hz),3.26−3.16(3H,m),1.28(3H,t,J=7.07Hz),1.15(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 470[M+H]+。
4−{4−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(エチルアミノ)ベンズアミド(144)
実施例143(2)に準じ、イソプロピルアミンの代わりにエチルアミン(2.0M in THF)を用いることで、化合物(144)(3段階収率、27%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:12.88(1H,s),8.78(1H,d,J=4.88Hz),8.39(1H,d,J=7.07Hz),8.20(1H,d,J=1.22Hz),8.02(1H,s),7.89(1H,s),7.82(1H,s),7.80(1H,d,J=8.78Hz),7.75(1H,d,J=1.95Hz),7.44(1H,d,J=4.88Hz),7.43(1H,dd,J=8.75,1.95Hz),3.69(1H,dtt,J=7.07,6.34,6.34Hz),3.21(1H,tt,J=6.83,6.83Hz),1.26(6H,d,J=6.34Hz),1.15(6H,d,J=6.83Hz);LRMS(ESI)m/z 456[M+H]+。
3−クロロ−4−{4−(4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(145)
実施例99(2)に準じ、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩の代わりに4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることで、化合物(145)(42%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.65(1H,d,J=4.95Hz),8.25(1H,brs),8.22(1H,d,J=1.32Hz),8.20(1H,d,J=1.81Hz),8.03(1H,dd,J=8.24,1.81Hz),8.02(1H,s),7.90(1H,d,J=1.32Hz),7.76(1H,d,J=8.24Hz),7.75(1H,s),7.69(1H,brs),7.41(1H,d,J=4.95Hz),4.16(2H,q,J=7.25Hz),3.23(1H,tt,J=6.76,6.76Hz),1.40(3H,t,J=7.25Hz),1.11(6H,d,J=6.76Hz);LRMS(ESI)m/z 475[M+H]+。
4−{4−(4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(エチルアミノ)ベンズアミド(146)
実施例83に準じ、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの代わりに4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用い、4−ヒドロキシヒクロヘキシルアミンの代わりにエチルアミン(2.0M in THF)を用いることで、化合物(146)(3段階収率、36%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.77(1H,d,J=4.95Hz)8.34(1H,t,J=5.11Hz),8.18(1H,d,J=1.15Hz),8.02(1H,s),7.86(1H,d,J=1.15Hz),7.79(1H,d,J=8.74Hz),7.74(1H,s),7.69(1H,d,J=2.14Hz),7.46(1H,dd,J=8.74,2.14Hz),7.43(1H,d,J=4.95Hz),4.16(2H,q,J=7.25Hz),3.27−3.16(3H,m),1.40(3H,t,J=7.25Hz),1.27(3H,t,J=7.09Hz),1.13(6H,d,J=6.76Hz);LRMS(ESI)m/z 484[M+H]+。
4−{4−(4−(1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(エチルアミノ)ベンズアミド(147)
実施例83に準じ、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの代わりに4−(1−ジフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用い、4−ヒドロキシヒクロヘキシルアミンの代わりにエチルアミン(2.0M in THF)を用いることで、化合物(147)(3段階収率、22%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.79(1H,d,J=4.88Hz),8.50(1H,s),8.33(1H,t,J=5.00Hz),8.27(1H,d,J=1.22Hz),8.14(1H,s),8.06(1H,d,J=1.22Hz),7.84(1H,t,J=59.28Hz),7.79(1H,d,J=8.78Hz),7.69(1H,d,J=1.95Hz),7.46(1H,d,J=4.88Hz),7.46(1H,dd,J=8.78,1.95Hz),3.25−3.13(3H,m),1.27(3H,t,J=7.07Hz),1.13(6H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 506[M+H]+。
4−{4−(4−(1−(ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(イソプロピル)ベンズアミド(148)
4−{4−(4−(1−(ベンジルオキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(イソプロピル)ベンズアミド(148a)
実施例83に準じ、4−(4−メトキシフェニル)−1H−イミダゾールの代わりに4−(1−ベンジルオキシエチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用い、4−ヒドロキシヒクロヘキシルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いることで、化合物(148a)(3段階収率、38%)を白色固体として得た。
4−{4−(4−(1−(ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(イソプロピル)ベンズアミド(148)
実施例95に準じ、化合物(93)の代わりに化合物(148a)を用いることで、化合物(148)(60%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.77(1H,d,J=4.88Hz),8.38(1H,d,J=6.83Hz),8.19(1H,d,J=1.10Hz),7.99(1H,s),7.88(1H,d,J=1.10Hz),7.85(1H,brs),7.78(1H,d,J=8.78Hz),7.76(1H,s),7.74(1H,d,J=1.95Hz),7.43(1H,d,J=4.88Hz),7.42(1H,dd,J=8.78,1.95Hz),7.16(1H,brs),4.93(1H,t,J=5.45Hz),4.17(2H,t,J=5.45Hz),3.76(2H,q,J=5.45Hz),3.68(1H,dtt,J=6.34,6.34,6.84Hz),3.19(1H,tt,J=6.59,6.59Hz),1.25(6H,d,J=6.34Hz),1.13(6H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 514[M+H]+。
4−{3−イソプロピル−4−(4−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メチルベンズアミド(149)
実施例99(1)に準じ、4−フルオロ−3−クロロベンゾニトリルの代わりに4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルを用いることで、4−(4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−3−メチルベンゾニトリルを得え、実施例107(2)に準じ、化合物(107a)の代わりに4−(4−クロロ−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−3−メチルベンゾニトリルを用い、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩の代わりに4−(ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾールを用いることで、化合物(149)(3段階収率、2%)
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.11(1H,d,J=1.46Hz),8.69(1H,d,J=4.88Hz),8.48(1H,dd,J=4.76,1.46Hz),8.46(1H,d,J=1.22Hz),8.38(1H,d,J=1.22Hz),8.23(1H,dt,J=7.97,1.95Hz),8.09(1H,brs),7.98(1H,d,J=1.71Hz),7.88(1H,dd,J=8.29,1.71Hz),7.55(1H,d,J=8.29Hz),7.49(1H,brs),7.47(1H,d,J=4.88Hz),7.46(1H,dd,J=7.97,4.76Hz),3.21(1H,tt,J=6.59,6.59Hz),2.19(3H,s),1.12(7H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 438[M+H]+。
4−{1−(1−(4−カルバモイル−2−クロロフェニル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル}−N−イソプロピルベンズアミド(150)
4−{1−(1−(カルバモイル−2−クロロフェニル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1Hイミダゾール−4−イル}ベンゾイックアシッド(150a)
実施例107(2)に準じ、化合物(107a)の代わりに、化合物(99a)を、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩の代わりに、エチル 4−(1H−イミダゾール−4−イル)ベンゾエートを用いることで、化合物(150a)(2段階収率、21%)を白色固体として得た。
4−{1−(1−(4−カルバモイル−2−クロロフェニル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル}−N−イソプロピルベンズアミド(150)
化合物(150a)(0.07g)と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(0.035g)、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.025g)、イソプロピルアミン(0.085mL)をDMF(0.6mL)に溶解させ、室温で3時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(150)(36%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.69(1H,d,J=4.95Hz),8.44(1H,d,J=1.15Hz),8.36(1H,d,J=1.32Hz),8.25(1H,brs),8.20(1H,d,J=1.98Hz),8.18(1H,d,J=6.92Hz),8.04(1H,dd,J=8.24,1.98Hz),7.96−7.90(4H,m),7.76(1H,d,J=8.24Hz),7.69(1H,brs),7.49(1H,d,J=4.95Hz),4.11(1H,dtt,J=6.76,6.76,4.95Hz),3.23(1H,tt,J=6.59,6.59Hz),1.18(6H,d,J=6.59Hz),1.12(6H,d,J=6.76Hz);LRMS(ESI)m/z 542[M+H]+。
4−{1−(1−(4−カルバモイル−2−クロロフェニル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−4−イル)−1H−イミダゾール−4−イル}−N,N−ジメチルベンズアミド(151)
実施例150(2)に準じ、イソプロピルアミンの代わりにN,N−ジメチルアミンを用いることで、化合物(151)(16%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.69(1H,d,J=4.95Hz),8.41(1H,d,J=1.15Hz),8.35(1H,d,J=0.99Hz),8.25(1H,brs),8.20(1H,d,J=1.98Hz),8.04(1H,dd,J=8.24,1.98Hz),7.94(2H,d,J=8.08Hz),7.76(1H,d,J=8.24Hz),7.69(1H,brs),7.48(1H,d,J=4.95Hz),7.46(2H,d,J=8.08Hz),3.25(1H,tt,J=6.76,6.76Hz),2.98(6H,s),1.12(6H,d,J=6.76Hz);LRMS(ESI)m/z 528[M+H]+。
4−{4−(4−(4−カルバモイルフェニル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−クロロベンズアミド(152)
実施例150(2)に準じ、イソプロピルアミンの代わりにアンモニア水(23% in water)を用いることで、化合物(152)(32%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.69(1H,d,J=4.95Hz),8.44(1H,d,J=1.32Hz),8.36(1H,d,J=1.32Hz),8.26(1H,brs),8.20(1H,d,J=1.81Hz),8.04(1H,dd,J=8.24,1.81Hz),7.97−7.92(5H,m),7.76(1H,d,J=8.24Hz),7.69(1H,brs),7.49(1H,d,J=4.95Hz),7.33(1H,brs),3.23(1H,tt,J=6.76,6.76Hz),1.13(6H,d,J=6.76Hz);LRMS(ESI)m/z 500[M+H]+。
3−クロロ−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(153)
4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(153a)
N,N−ジイソプロピルアミン(15.0mL)のテトラヒドロフラン(以下THF、200mL)溶液に窒素雰囲気下、−5℃から0℃の間で、n−ブチルリチウム(2.76Mのヘキサン溶液、37.0mL)を滴下し加え、2−フルオロ−3−ヨード−ピリジン(21.8g)のTHF(250mL)溶液を−78℃で滴下し、15分撹拌した。その後、2,2,2−トリフルオロ酢酸エチル(14.0mL)を−78℃で滴下し、その温度で1時間撹拌後、ヒドラジン1水和物(9.5mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(153a)(21.0g、69%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.10(1H,dd,J=4.63,2.20Hz),7.73(1H,dd,J=4.63,2.20Hz);LRMS(ESI)m/z 314[M+H]+。
3−クロロ−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(153b)
化合物(153a)(5.0g)、炭酸セシウム(7.82g)と3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(3.0g)をアセトニトリル(50mL)に懸濁させ、70℃で24時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣にエタノールを加え、析出物を濾取し3−クロロ−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(4.77g、66%)を得、3−クロロ−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(2.53g)をDMSO(28mL)に溶解させ、過酸化水素水(30wt%)(0.700mL)、4モル%水酸化ナトリウム水溶液(1.41mL)を加え、室温下で20分撹拌した。反応溶液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで、化合物(153b)を(2.26g、86%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.32(1H,d,J=4.88Hz),8.28(1H,br s),8.22(1H,d,J=1.71Hz),8.14(1H,d,J=4.88Hz),8.06(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),7.91(1H,d,J=8.05Hz),7.74(1H,brs);LRMS(ESI)m/z 466[M+H]+。
3−クロロ−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(153)
実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに化合物(153b)を用いることで、化合物(153)(71%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.86(1H,d,J=4.88Hz),8.30(1H,brs),8.25(1H,d,J=1.95Hz),8.10(1H,s),8.08(1H,dd,J=8.29,1.95Hz),7.96(1H,s),7.92(1H,d,J=8.29Hz),7.79(1H,s),7.76(1H,brs),7.71(1H,s),7.69(1H,d,J=4.88Hz),3.87(3H,s);LRMS(ESI)m/z 487[M+H]+。
3−メチル−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(154)
4−ヒドラジニル−3−メチルベンゾニトリル(154a)
4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリル(5.0g)にヒドラジン一水和物(180mL)を加えて、100℃で4時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、析出物を濾取し、減圧乾燥を行うことで化合物(154a)(4.33g、79%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.41(1H,dd,J=8.66,1.59Hz),7.26(1H,d,J=1.59Hz),7.14(1H,brs),7.07(1H,d,J=8.66Hz),2.02(3H,s);LRMS(ESI)m/z 148[M+H]+。
4−{5−アミノ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ−1−イル}−3−メチルベンゾニトリル(154b)
化合物(154a)(0.300g)と4,4,4−トリフルオロ−3−オキソブタンニトリル(0.419g)をエタノール(6.8mL)とメタンスルホン酸(0.68mL)に溶解させ、12時間還流した。反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、化合物(154b)(0.255g、47%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:7.95(1H,s),7.82(1H,d,J=8.05Hz),7.53(1H,d,J=8.05Hz),5.74(1H,s),5.69(2H,s),2.10(3H,s);LRMS(ESI)m/z 267[M+H]+。
4−{5−((2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イリデン)メチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ−1−イル}−3−メチルベンゾニトリル(154c)
化合物(154b)(0.153g)と5−メトキシメチレンメルドラム酸(0.129g)を2−プロパノール(2.00mL)に溶解させ、100℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することで化合物(154c)(0.159mg、66%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:11.07(1H,d,J=7.56Hz),8.46(1H,d,J=7.56Hz),8.04(1H,d,J=1.71Hz),7.91(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),7.76(1H,d,J=8.05Hz),7.39(1H,s),2.17(3H,s),1.62(6H,s);LRMS(ESI)m/z 420[M+H]+。
3−メチル−4−{4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(154d)
化合物(154c)(2.9g)をDothem(21.0mL)を加えて、200℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後に、析出物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することで化合物(154d)(2.20g、97%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.32(1H,brs),8.02(1H,d,J=1.46Hz),7.89(1H,dd,J=8.29,1.46Hz),7.74(1H,d,J=8.29Hz),6.78(1H,brs),2.15(3H,s);LRMS(ESI)m/z 319[M+H]+。
4−{4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メチルベンゾニトリル(154e)
化合物(154d)(2.20g)をクロロホルム(14mL)に溶解させ、塩化チオニル(1.00mL)とDMF(0.148mL)を加えて、3時間還流した。反応溶液に水を加えて分配し、有機層を飽和重曹水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣に2−プロパノールを加え、析出物を濾取した。その後減圧乾燥し、化合物(154e)(1.60g、71%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.69(1H,d,J=5.12Hz),8.07(1H,d,J=1.34Hz),7.95(1H,dd,J=8.05,1.34Hz),7.81(1H,d,J=8.05Hz),7.77(1H,d,J=4.88Hz),2.18(3H,s);LRMS(ESI)m/z 337[M+H]+。
3−メチル−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(154)
化合物(154e)(1.66g)、酸化銅(I)(0.070g)、4,7−ジメトキシ−1,10−フェナントロリン(0.214g)、炭酸セシウム(5.46g)、ポリエチレングリコール(Mn=3400)(0.250g)、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩(1.20g)をDMSO(15mL)に懸濁させ、120℃で2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、3−メチル−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを得、精製せずに次の反応に用いた。3−メチル−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルにTFA(5.0mL)と硫酸(0.5mL)を加えて、室温で2日間撹拌した。反応溶液を氷浴で冷やし、水酸化ナトリウムを用いて中和した。反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え、析出物を濾取し、減圧乾燥させることで化合物(154)(0.881g、2段階収率38%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.57(1H,d,J=4.88Hz),8.87(1H,brs),8.81(1H,s),8.75(1H,d,J=1.46Hz),8.69(1H,s),8.64(1H,dd,J=8.17,1.46Hz),8.50(1H,s),8.44(1H,s),8.39(1H,d,J=4.88Hz),8.36(1H,d,J=8.17Hz),8.28(1H,brs),4.59(3H,s),2.88(3H,s);LRMS(ESI)m/z 466[M+H]+。
3−エチル−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(155)
3−エチル−4−ヒドラジニルベンゾニトリル(155a)
実施例154(1)に準じ、4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに、3−エチル−4−フルオロベンゾニトリル(1.22g)を用いることで、化合物(155a)(0.370g、28%)で得た。
4−{5−アミノ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ−1−イル}−3−エチルベンゾニトリル(155b)
実施例154(2)に準じ、化合物(154a)の代わりに化合物(155a)(0.370g)を用いることで、化合物(155b)(0.220g、33%)で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.72(1H,d,J=1.95Hz),7.64(1H,dd,J=8.05,1.95Hz),7.46(1H,d,J=8.05Hz),5.88(1H,s),3.72(2H,s),2.56(2H,q,J=7.56Hz),1.15(3H,t,J=7.56Hz);LRMS(ESI)m/z 281[M+H]+。
4−{5−((2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イリデン)メチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ−1−イル}−3−エチルベンゾニトリル(155c)
実施例154(3)に準じ、化合物(154b)の代わりに化合物(155b)(0.220g)を用いることで、化合物(155c)(0.286g、84%)を得た。
3−エチル−4−{4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(155d)
実施例154(4)に準じ、化合物(154c)の代わりに化合物(155c)(0.286g)を用いることで、化合物(155d)(0.148g、68%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.36(1H,brs),7.74(1H,d,J=1.71Hz),7.65(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),7.59(2H,d,J=8.05Hz),6.71(1H,brs),2.57(2H,q,J=7.56Hz),1.12(3H,t,J=7.56Hz);LRMS(ESI)m/z 333[M+H]+。
4−{4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−メチルベンゾニトリル(155e)
実施例154(5)に準じ、化合物(154d)の代わりに化合物(155d)(0.148g)を用いることで、化合物(155e)(0.064g、41%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.52(1H,d,J=4.88Hz),7.78(1H,d,J=1.95Hz),7.70(1H,dd,J=8.05,1.95Hz),7.57(1H,d,J=8.05Hz),7.43(1H,d,J=4.88Hz),2.56(2H,q,J=7.56Hz),1.12(3H,t,J=7.56Hz);LRMS(ESI)m/z 351[M+H]+。
3−メチル−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(155)
実施例154(6)に準じ、化合物(154e)の代わりに、化合物(155e)(0.064g)を用いることで、化合物(155)(0.008g、9%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.56(1H,d,J=4.88Hz),8.90(1H,brs),8.81(1H,s),8.77(1H,d,J=1.95Hz),8.69(1H,s),8.65(1H,dd,J=8.05,1.95Hz),8.51(1H,s),8.44(1H,s),8.39(1H,d,J=4.88Hz),8.34(1H,d,J=8.05Hz),8.30(1H,brs),4.59(3H,s),3.15(2H,q,J=7.44Hz),1.76(3H,t,J=7.44Hz);LRMS(ESI)m/z 481[M+H]+。
4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−プロピルベンズアミド(156)
4−{5−アミノ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ−1−イル}−3−エチルベンゾニトリル(156a)
実施例154(1)に準じ、4−フルオロ−3−メチルベンゾニトリルの代わりに、4−フルオロ−3−プロピルベンゾニトリル(1.00g)を用いることで、4−ヒドラジニル−3−プロピルベンゾニトリルを得、実施例154(2)に準じ、化合物(154a)の代わりに4−ヒドラジニル−3−プロピルベンゾニトリルを用いることで、化合物(156a)(0.340g、2段階収率19%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.70(1H,d,J=1.95Hz),7.64(1H,dd,J=8.05,1.95Hz),7.46(1H,d,J=8.05Hz),5.88(1H,s),3.71(2H,s),2.51(2H,t,J=7.81Hz),1.53(2H,dtt,J=7.32,7.32,7.81Hz),0.87(3H,t,J=7.32Hz);LRMS(ESI)m/z 295[M+H]+。
4−{5−((2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン−5−イリデン)メチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ−1−イル}−3−プロピルベンゾニトリル(156b)
実施例154(3)に準じ、化合物(154b)の代わりに化合物(156a)(0.340g)を用いることで、化合物(156b)(0.482g、93%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:11.20(1H,d,J=13.17Hz),8.38(1H,d,J=13.17Hz),7.78(1H,d,J=1.71Hz),7.73(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),7.45(1H,d,J=8.05Hz),6.63(1H,s),2.43(2H,t,J=7.68Hz),1.53(2H,dtt,J=7.32,7.32,7.68Hz),0.85(3H,t,J=7.32Hz);LRMS(ESI)m/z 449[M+H]+。
4−{4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−プロピルベンゾニトリル(156c)
実施例154(4)に準じ、化合物(154c)の代わりに化合物(156b)(0.482g)を用いることで、化合物(156c)(0.300g、81%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.40(1H,brs),7.73(1H,d,J=1.71Hz),7.67(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),7.60(1H,d,J=8.05Hz),6.75(1H,brs),2.52(2H,t,J=7.81Hz),1.49(2H,dtt,J=7.32,7.32,7.81Hz),0.81(3H,t,J=7.32Hz);LRMS(ESI)m/z 347[M+H]+。
4−{4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−プロピルベンゾニトリル(156d)
実施例154(5)に準じ、化合物(154d)の代わりに化合物(156c)(0.300g)を用いることで、化合物(156d)(0.250g、79%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.52(1H,d,J=4.88Hz),7.76(1H,d,J=1.83Hz),7.69(1H,dd,J=8.05,1.83Hz),7.57(1H,d,J=8.05Hz),7.43(1H,d,J=4.88Hz),2.50(2H,t,J=7.68Hz),1.50(2H,dtt,J=7.32,7.32,7.68Hz),0.80(3H,t,J=7.32Hz);LRMS(ESI)m/z 365[M+H]+。
3−メチル−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(156)
実施例154(6)に準じ、化合物(154e)の代わりに、化合物(156d)(0.250g)を用いることで、化合物(156)(0.0.97g、34%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.84(1H,d,J=4.88Hz),8.16(1H,s),8.09(1H,brs),8.03(1H,d,J=1.95Hz),7.97(1H,s),7.92(1H,dd,J=8.05,1.95Hz),7.78(1H,s),7.71(1H,s),7.66(1H,d,J=4.88Hz),7.62(1H,d,J=8.05Hz),7.56(1H,brs),3.87(3H,s),2.41(2H,t,J=7.68Hz),1.44(2H,ttd,J=7.68,7.32,7.32Hz),0.71(3H,t,J=7.32Hz);LRMS(ESI)m/z 495[M+H]+。
2−アミノ−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(157)
2−アミノ−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(157a)
実施例106(1)に準じ、化合物(6b)の代わりに、化合物(153a)(3.00g)を用いることで、化合物(157a)(2.47g、2段階収率58%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.40(1H,d,J=4.88Hz),8.14(1H,d,J=4.88Hz),7.86(1H,brs),7.76(1H,d,J=8.78Hz),7.50(1H,d,J=2.20Hz),7.32(1H,dd,J=8.78,2.20Hz),7.20(1H,brs),6.98(2H,s);LRMS(ESI)m/z 448[M+H]+。
2−アミノ−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(157)
実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに化合物(157a)を用いることで、化合物(157)(46%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.96(1H,d,J=4.88Hz),8.22(1H,s),7.99(1H,s),7.88(1H,brs),7.81(1H,s),7.78(1H,d,J=8.78Hz),7.73(1H,s),7.71(1H,d,J=4.88Hz),7.55(1H,d,J=1.95Hz),7.38(1H,dd,J=8.78,1.95Hz),7.23(1H,brs),3.87(3H,s);LRMS(ESI)m/z 468[M+H]+。
3−アミノ−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(158)
3−アミノ−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(158a)
化合物(153a)(5.00g)、炭酸セシウム(6.72g)と4−クロロ−3−ニトロベンゾニトリル(3.21g)をアセトニトリル(50mL)に懸濁させ、70℃で4時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥し、4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−ニトロベンゾニトリル(7.19g,98%)で得た。得られた4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−ニトロベンゾニトリル(7.19g)をTHF(50mL)、MeOH(50mL)、水(50mL)に懸濁させ、塩化アンモニウム(7.20g)と鉄粉(8.76g)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトを用いて濾過し、濾液の溶媒を留去し、残渣に水を加えて不溶物を濾取し、減圧乾燥することで化合物(158a)(6.44g、96%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.26(1H,d,J=4.63Hz),8.08(1H,d,J=4.63Hz),7.42(1H,d,J=8.05Hz),7.23(1H,s),7.04(1H,d,J=8.05Hz),5.80(2H,s);LRMS(ESI)m/z 430[M+H]+。
3−アミノ−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(158b)
化合物(158a)(0.100g)をDMSO(1.2mL)に溶解させ、過酸化水素水(30wt%)(0.053mL)、4モル%水酸化ナトリウム水溶液(0.233mL)を加え、室温下で20分撹拌した。反応溶液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで、化合物(158b)を(0.090g)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.25(1H,d,J=4.63Hz),8.06(1H,d,J=4.63Hz),7.94(1H,brs),7.38(1H,s),7.36(1H,brs),7.24(1H,d,J=8.05Hz),7.11(1H,d,J=8.05Hz),5.40(2H,s);LRMS(ESI)m/z 448[M+H]+。
3−アミノ−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(158)
実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに化合物(158b)(0.090g)を用いることで、化合物(155)(0.040g、36%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.52(1H,d,J=4.88Hz),8.73(1H,s),8.70(1H,s),8.67(1H,brs),8.45(2H,s),8.33(1H,d,J=4.88Hz),8.12(1H,d,J=1.71Hz),8.09(1H,brs),8.02(1H,d,J=8.05Hz),7.86(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),6.13(2H,s),4.59(3H,s);LRMS(ESI)m/z 468[M+H]+。
3−(ジメチルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(159)
化合物(158a)(0.100g)とヨードメタン(0.18mL)をDMF(6.0mL)に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム(0.038g、55% dispersion in Paraffin Liquid)を加え1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、3−(ジメチルアミノ)−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを得、精製せずに次の反応に用いた。3−(ジメチルアミノ)−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルをDMSO(3.0mL)に溶解させ、過酸化水素水(30wt%)(0.060mL)、4モル%水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL)を加え、室温下で20分撹拌した。反応溶液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで、3−(ジメチルアミノ)−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを得た。最後に、実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに3−(ジメチルアミノ)−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを用いることで、化合物(159)(0.025g、3段階収率17%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.83(1H,d,J=4.88Hz),8.14(1H,brs),8.08(1H,s),7.96(1H,s),7.77(1H,s),7.71(1H,s),7.66(1H,d,J=1.71Hz),7.63(1H,d,J=4.88Hz),7.52(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),7.52(1H,brs),7.45(1H,d,J=8.05Hz),3.87(3H,s),2.43(6H,s);LRMS(ESI)m/z 496[M+H]+。
2−(イソプロピルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(160)
化合物(157a)(0.200g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.189g)、イソプロペニルメチルエーテル(0.102mL)をジクロロエタン(2.0mL)と酢酸(0.50mL)に溶解させ、0℃で1時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと飽和重曹水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(イソプロピル)ベンズアミドを得、精製することなく次の反応に用いた。実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−2−(イソプロピル)ベンズアミドを用いることで、化合物(160)(2段階収率、30%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.94(1H,d,J=4.88Hz),8.38(1H,d,J=7.07Hz),8.04(1H,s),7.96(1H,s),7.84(1H,d,J=8.78Hz),7.74(1H,s),7.71(1H,s),7.67(1H,d,J=4.88Hz),7.54(1H,d,J=1.95Hz),7.26(1H,dd,J=8.78,1.95Hz),3.86(3H,s),3.68(1H,dtt,J=7.07,6.34,6.34Hz),1.24(6H,d,J=6.34Hz);LRMS(ESI)m/z 510[M+H]+。
2−(エチルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(161)
実施例160に準じ、イソプロペニルメチルエーテルの代わりにアセトアルデヒドジメチルアセタールを用いることで、化合物(161)(2段階収率、27%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.94(1H,d,J=4.88Hz),8.33(1H,t,J=5.00Hz),8.04(1H,s),7.96(1H,s),7.85(1H,d,J=8.54Hz),7.74(1H,s),7.71(1H,s),7.67(1H,d,J=4.88Hz),7.49(1H,d,J=1.95Hz),7.32(1H,dd,J=8.54,1.95Hz),3.86(3H,s),3.21(2H,dq,J=5.00,7.20Hz),1.25(3H,t,J=7.20Hz);LRMS(ESI)m/z 496[M+H]+。
3−(エチルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(162)
3−(エチルアミノ)−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(162a)
化合物(158a)(1.50g)とヨードエタン(2.8mL)をDMF(35mL)に溶解させ、氷冷下で水素化ナトリウム(0.335g、55% dispersion in Paraffin Liquid)を加え20分撹拌した。反応溶液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで3−(エチルアミノ)−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを得、精製せずに次の反応に用いた。3−(エチルアミノ)−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルをDMSO(15mL)に溶解させ、過酸化水素水(30wt%)(0.563mL)、4モル%水酸化ナトリウム水溶液(2.48mL)を加え、室温下で20分撹拌した。反応溶液に水を加え、析出物を濾取し、減圧乾燥することで、化合物(162a)(1.29g、2段階収率78%)を白色個体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.24(1H,d,J=4.88Hz),8.06(1H,d,J=4.88Hz),8.03(1H,brs),7.41(1H,brs),7.28(1H,d,J=1.71Hz),7.23(1H,d,J=8.05Hz),7.14(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),5.41(1H,t,J=5.61Hz),3.12(2H,dq,J=5.61,7.07Hz),1.05(3H,t,J=7.07Hz);LRMS(ESI)m/z 476[M+H]+。
3−(エチルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(162)
実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに(162a)(1.29g)を用いることで、化合物(162)(0.435g、32%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.52(1H,d,J=4.88Hz),8.77(1H,brs),8.75(1H,s),8.70(1H,s),8.45(2H,s),8.34(1H,d,J=4.88Hz),8.15(1H,brs),8.04(1H,d,J=1.46Hz),8.01(1H,d,J=8.05Hz),7.90(1H,dd,J=8.05,1.46Hz),6.09(1H,t,J=5.61Hz),4.60(3H,s),3.87(2H,dq,J=5.61,7.07Hz),1.79(3H,t,J=7.07Hz);LRMS(ESI)m/z 496[M+H]+。
4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(プロピルアミノ)ベンズアミド(163)
4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(プロピルアミノ)−ベンズアミド(163a)
実施例120(1)に準じ、化合物(107a)の代わりに化合物(158b)を用い、アセトンの代わりにプロピオンアルデヒドを用いることで、化合物(163a)(2段階収率、66%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.24(1H,d,J=4.63Hz),8.05(1H,d,J=4.63Hz),8.03(1H,brs),7.41(1H,brs),7.28(1H,s),7.24(1H,d,J=8.05Hz),7.13(1H,d,J=8.05Hz),5.44(1H,t,J=5.37Hz),3.04(2H,td,J=7.32,5.37Hz),1.47(2H,ttd,J=7.32,7.32,7.32Hz),0.83(3H,t,J=7.32Hz);LRMS(ESI)m/z 490[M+H]+。
4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(プロピルアミノ)ベンズアミド(163)
実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに(163a)を用いることで、化合物(163)(40%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.23(1H,d,J=1.46Hz),9.10(2H,d,J=9.03Hz),8.83(1H,d,J=1.22Hz),8.76(1H,d,J=7.56Hz),8.70(1H,d,J=9.03Hz),8.67(1H,s),8.44(1H,s),4.58(5H,s),3.83−3.74(2H,m),2.26−2.20(2H,m),1.58(3H,q,J=6.67Hz);LRMS(ESI)m/z 510[M+H]+。
3−(イソプロピルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(164)
4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(イソプロピルアミノ)ベンズアミド(164a)
実施例120(1)に準じ、化合物(107a)の代わりに化合物(158b)(1.00g)を用いることで、化合物(164a)(1.04g、2段階収率97%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.23(1H,d,J=4.88Hz),8.04(1H,d,J=4.88Hz),8.01(1H,brs),7.39(1H,brs),7.32(1H,s),7.20(1H,d,J=8.05Hz),7.12(1H,d,J=8.05Hz),5.07(1H,d,J=8.05Hz),3.73(1H,ttd,J=6.10,6.10,8.05Hz),1.05(6H,d,J=6.10Hz);LRMS(ESI)m/z 490[M+H]+。
3−(イソプロピルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(164)
実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに(164a)(1.04g)を用いることで、化合物(164)(0.760g、71%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.80(1H,d,J=4.88Hz),8.05(1H,brs),8.03(1H,s),7.97(1H,s),7.73(1H,s),7.72(1H,s),7.62(1H,d,J=4.88Hz),7.43(1H,brs),7.37(1H,d,J=1.71Hz),7.28(1H,d,J=8.05Hz),7.18(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),5.03(1H,d,J=8.05Hz),3.87(3H,s),3.08(1H,ttd,J=6.34,6.34,8.05Hz),1.09(6H,d,J=6.34Hz);LRMS(ESI)m/z 510[M+H]+。
3−(シクロブチルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(165)
3−(シクロブチルアミノ)−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(165a)
実施例120(1)に準じ、化合物(107a)の代わりに化合物(158b)(1.20g)を用い、アセトンの代わりにシクロブタノン(0.430mL)を用いることで、化合物(165a)(1.02g、2段階収率71%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.24(1H,d,J=4.88Hz),8.06(1H,d,J=4.88Hz),8.01(1H,brs),7.41(1H,brs),7.22(1H,d,J=1.71Hz),7.21(1H,d,J=8.05Hz),7.15(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),5.63(1H,d,J=6.83Hz),3.98(1H,dtt,J=6.83,6.38,6.38Hz),2.31−2.24(2H,m),1.84−1.74(2H,m),1.68−1.61(2H,m);LRMS(ESI)m/z 502[M+H]+。
3−(シクロブチルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(165)
実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに(165a)(0.870g)を用いることで、化合物(165)(0.350g、39%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.80(1H,d,J=4.88Hz),8.03(2H,s),7.98(1H,s),7.73(2H,s),7.62(1H,d,J=4.88Hz),7.42(1H,brs),7.27(1H,d,J=8.05Hz),7.25(1H,d,J=1.83Hz),7.20(1H,dd,J=8.05,1.83Hz),5.57(1H,d,J=6.83Hz),4.00(1H,ttd,J=7.07,7.07,6.83Hz),2.33−2.27(2H,m),1.82−1.76(2H,m),1.68−1.65(2H,m);LRMS(ESI)m/z 522[M+H]+。
3−(シクロペンチルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(166)
3−(シクロペンチルアミノ)−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(166a)
実施例120(1)に準じ、化合物(107a)の代わりに化合物(158b)(1.20g)を用い、アセトンの代わりにシクロペンタノン(0.506mL)を用いることで、化合物(166a)(1.15g、2段階収率78%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.25(1H,d,J=4.63Hz),8.06(1H,d,J=4.63Hz),8.02(1H,brs),7.42(1H,brs),7.35(1H,d,J=1.59Hz),7.23(1H,d,J=8.05Hz),7.15(1H,dd,J=8.05,1.59Hz),5.22(1H,d,J=7.07Hz),3.89(1H,dtt,J=7.07,6.22,6.22Hz),1.94−1.86(2H,m),1.60−1.47(4H,m),1.41−1.35(2H,m);LRMS(ESI)m/z 516[M+H]+。
3−(シクロペンチルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(166)
実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに(166a)(0.900g)を用いることで、化合物(166)(0.630g、65%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.80(1H,d,J=4.63Hz),8.04(1H,brs),8.03(1H,s),7.97(1H,s),7.73(1H,s),7.72(1H,s),7.62(1H,d,J=4.88Hz),7.43(1H,brs),7.38(1H,d,J=1.46Hz),7.31(1H,d,J=8.05Hz),7.20(1H,dd,J=8.05,1.46Hz),5.18(1H,d,J=6.83Hz),3.87(3H,s),3.10−3.05(1H,m),1.95−1.88(2H,m),1.60−1.49(4H,m),1.42−1.35(2H,m);LRMS(ESI)m/z 536[M+H]+。
3−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(167)
実施例120(1)に準じ、化合物(107a)の代わりに化合物(158a)を用い、アセトンの代わりに2,2−ジフルオロアセトアルデヒド エチルヘミアセタールを用いることで、3−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリル(2段階収率、95%)を得、実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに3−(2,2−ジフルオロエチルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを用いることで、化合物(167)(8%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.79(1H,d,J=4.88Hz),8.08(1H,brs),8.02(1H,s),7.98(1H,s),7.72(2H,s),7.62(1H,d,J=4.88Hz),7.48(1Hbrs),7.46(1H,d,J=1.71Hz),7.33(1H,d,J=8.29Hz),7.26(1H,dd,J=8.29,1.71Hz),5.70(1H,t,J=6.34Hz),3.57(1H,ddt,J=5.12,4.63,11.71Hz),3.08(2H,dt,J=11.71,6.24Hz);LRMS(ESI)m/z 532[M+H]+。
3−(2−メトキシエチルアミノ)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(168)
実施例120(1)に準じ、化合物(107a)の代わりに化合物(158b)(0.20g)を用い、アセトンの代わりに1,1,2−トリエトキシエタン(0.1170mL)を用いることで、3−(2−メトキシエチルアミノ)−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミドを得、実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに3−(2−メトキシエチルアミノ)−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(0.125g)を用いることで、化合物(168)(0.030g、3段階収率12%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.81(1H,dd,J=4.88,0.73Hz),8.06(1H,brs),8.03(1H,s),7.97(1H,s),7.73(1H,s),7.72(1H,s),7.63(1H,dd,J=4.88,0.73Hz),7.44(1H,brs),7.37(1H,d,J=1.22Hz),7.36(1H,d,J=8.05Hz),7.22(1H,dd,J=8.05,1.22Hz),5.45(1H,t,J=5.37Hz),3.87(3H,s),3.42(3H,t,J=5.73Hz),3.22(3H,s);LRMS(ESI)m/z 526[M+H]+。
3−シアノ−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(169)
実施例124(1)に準じ、化合物(100a)の代わりに化合物(153a)を用いることで、3−シアノ−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン}ベンズアミド(3段階収率、6%)を白色固体として得た。実施例99に準じ、化合物(99a)の代わりに3−シアノ−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン}ベンズアミドを用いることで、化合物(169)(2段階収率、16%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.96(1H,d,J=4.88Hz),8.62(1H,d,J=1.95Hz),8.45(1H,dd,J=8.54,1.95Hz),8.36(1H,brs),8.22(1H,d,J=8.54Hz),8.13(1H,s),7.99(1H,s),7.85(1H,brs),7.82(1H,s),7.77(1H,d,J=4.88Hz),7.73(1H,s),3.89(3H,s);LRMS(ESI)m/z 478[M+H]+。
3−ブロモ−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(170)
3−ブロモ−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(170a)
実施例153(2)に準じ、3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルの代わりに、3−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物(170a)(1.53g、2段階収率55%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.32(1H,d,J=4.88Hz),8.28(1H,br s),8.22(1H,d,J=1.71Hz),8.14(1H,d,J=4.88Hz),8.06(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),7.91(1H,d,J=8.05Hz),7.74(1H,brs);LRMS(ESI)m/z 511[M+H]+。
3−ブロモ−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(170)
実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに化合物(170a)(1.53g)を用いることで、化合物(170)(0.860g、54%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.86(1H,d,J=4.88Hz),8.39(1H,d,J=1.71Hz),8.30(1H,brs),8.12(1H,dd,J=8.29,1.95Hz),8.11(1H,s),7.97(1H,s),7.89(1H,d,J=8.29Hz),7.79(1H,s),7.75(1H,brs),7.72(1H,s),7.69(1H,d,J=4.88Hz),3.87(3H,s);LRMS(ESI)m/z 531[M+H]+。
3−フルオロ−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(171)
3−フルオロ−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(171a)
実施例153(2)に準じ、3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルの代わりに、3,4−ジフルオロベンゾニトリルを用いることで、化合物(171a)(0.747g、2段階収率55%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.35(1H,d,J=4.88Hz),8.25(1H,brs),8.16(1H,d,J=4.88Hz),8.01(1H,dd,J=10.86,1.46Hz),7.95(1H,td,J=8.29,1.46Hz),7.93(1H,td,J=8.29,6.83Hz),7.73(1H,s);LRMS(ESI)m/z 451[M+H]+。
実施例171(2)
3−フルオロ−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(171)
実施例99(2)に準じ、化合物(99a)の代わりに化合物(171a)(0.650g)を用いることで、化合物(171)(0.430g、73%)で得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.62(1H,d,J=4.88Hz),8.98(1H,brs),8.82(1H,s),8.76(1H,dd,J=10.98,1.46Hz),8.72−8.66(3H,m),8.51(1H,d,J=0.73Hz),8.47(1H,brs),8.44(1H,s),8.43(1H,d,J=4.88Hz),4.59(3H,s);LRMS(ESI)m/z 471[M+H]+。
6−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ビフェニル−3−カルボキサミド(172)
化合物(153)(0.030g)、フェニルボロン酸(0.014g)、酢酸パラジウム(0.001g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.004g)、リン酸カリウム(0.050g)をトルエン(0.5mL)、水(0.025mL)に溶解させ、マイクロウェーブを用いて130℃で10分撹拌した。反応溶液をクロロホルムと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(172)(0.002g、6%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.70(1H,dd,J=4.88,0.98Hz),8.28(1H,brs),8.16(1H,s),8.12(1H,dd,J=8.05,1.46Hz),8.00(1H,s),7.96(1H,s),7.85(1H,d,J=8.05Hz),7.71(2H,s),7.64(1H,brs),7.56(1H,dd,J=4.88,0.98Hz),7.22−7.19(3H,m),7.04−7.01(2H,m),3.86(3H,s);LRMS(ESI)m/z 529[M+H]+。
3−(シクロプロピル)−4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(173)
実施例172に準じ、フェニルボロン酸の代わりにシクロヘキシルボロン酸を用いることで、化合物(173)(7%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.83(1H,d,J=4.88Hz),8.17(1H,brs),8.08(1H,s),7.96(1H,s),7.87(1H,dd,J=8.29,1.95Hz),7.77(1H,s),7.71(1H,s),7.65(1H,d,J=4.88Hz),7.64(1H,d,J=1.95Hz),7.61(1H,d,J=8.29Hz),7.54(1H,brs),3.87(3H,s),1.52−1.48(1H,m),0.75−0.71(4H,m);LRMS(ESI)m/z 493[M+H]+。
4−{4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(ペルペ−1−エン−2イル)ベンズアミド(174)
実施例172に準じ、フェニルボロン酸の代わりにプロペニルボロン酸、トリシクロヘキシルホスフィンの代わりにX−phosを用いることで、化合物(174)(7%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.83(1H,d,J=4.88Hz),8.22(1H,s),8.07(1H,s),8.04(1H,s),8.02(1H,dd,J=8.29,1.95Hz),7.96(1H,s),7.77(1H,s),7.72(1H,d,J=8.29Hz),7.71(1H,s),7.63(1H,d,J=4.88Hz),7.60(1H,brs),4.87(1H,s),4.55(1H,s),3.86(3H,s),1.80(3H,s);LRMS(ESI)m/z 493[M+H]+。
3−メチル−4−{4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(175)
実施例154(6)に準じ、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩の代わりに4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール二塩酸塩を用いることで化合物(175)(2段階収率、5%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.10(1H,s),8.91(1H,d,J=4.88Hz),8.50(1H,d,J=4.88Hz),8.35(1H,s),8.27(1H,s),8.22(1H,dt,J=8.05,1.89Hz),8.16(1H,brs),8.04(1H,s),7.94(1H,dd,J=8.29,1.89Hz),7.76(1H,d,J=4.88Hz),7.67(1H,d,J=8.29Hz),7.57(1H,brs),7.48(1H,dd,J=8.05,4.88Hz),2.18(3H,s);LRMS(ESI)m/z 464[M+H]+。
2−アミノ−4−{4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(176)
化合物(157a)(0.080g)をDMSO(1.2mL)に溶解させ、炭酸カリウム(0.160g)、酸化銅(II)(ナノパウダー)(0.009g)、4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩(0.053g)を加え、120℃で4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトで濾過し、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(176)(0.031g、30%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.07(1H,dd,J=1.95,0.98Hz),8.99(1H,dd,J=4.88,0.98Hz),8.48(1H,d,J=4.88Hz),8.30(1H,s),8.22(1H,s),8.19(1H,d,J=8.05Hz),7.88(1H,brs),7.79(1H,d,J=8.78Hz),7.75(1H,dd,J=4.88,0.98Hz),7.55(1H,d,J=2.20Hz),7.45(1H,dd,J=8.05,4.88Hz),7.38(1H,dd,J=8.78,2.20Hz),7.22(1H,brs),7.00(2H,s);LRMS(ESI)m/z 465[M+H]+。
3−アミノ−4−{4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(177)
実施例176に準じ、化合物(157a)の代わりに化合物(158b)を用いることで、化合物(177)(45%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.09(1H,s),8.85(1H,dd,J=4.88,0.98Hz),8.49(1H,d,J=4.39Hz),8.26(1H,s),8.21(1H,d,J=7.81Hz),8.17(1H,s),7.95(1H,brs),7.69(1H,dd,J=4.88,0.98Hz),7.46(1H,dd,J=7.81,4.88Hz),7.40(1H,d,J=1.22Hz),7.37(1H,brs),7.30(1H,d,J=8.05Hz),7.14(1H,dd,J=8.05,1.22Hz),5.42(2H,s);LRMS(ESI)m/z 465[M+H]+。
2−(エチルアミノ)−4−{4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(178)
実施例161に準じ、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩の代わりに4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることで、化合物(178)(2段階収率、30%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.07(1H,d,J=1.95Hz),9.01(1H,d,J=4.88Hz),8.48(1H,dd,J=4.88,1.95Hz),8.35(1H,t,J=4.88Hz),8.31(1H,s),8.23(1H,s),8.21(1H,d,J=7.56Hz),8.20(1H,dt,J=8.05,1.95Hz),7.87(1H,d,J=8.29Hz),7.77(1H,d,J=4.88Hz),7.51(1H,d,J=2.20Hz),7.45(1H,dd,J=8.05,4.88Hz),7.34(1H,dd,J=8.29,2.07Hz),3.23(2H,dq,J=4.88,7.07Hz),1.27(3H,t,J=7.07Hz);LRMS(ESI)m/z 493[M+H]+。
2−(イソプロピルアミノ)−4−{4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(179)
実施例160に準じ、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩の代わりに4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることで、化合物(179)(2段階収率、14%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.07(1H,d,J=1.95Hz),8.99(1H,d,J=4.88Hz),8.48(1H,dd,J=4.88,1.95Hz),8.38(1H,d,J=7.32Hz),8.30(1H,s),8.22(1H,s),8.20(1H,dt,J=8.05,1.95Hz),7.85(1H,d,J=8.54Hz),7.75(1H,d,J=4.88Hz),7.54(1H,d,J=2.20Hz),7.45(1H,dd,J=8.05,4.88Hz),7.26(1H,dd,J=8.54,2.20Hz),3.69(1H,dtt,J=7.32,6.34,6.34Hz),1.24(6H,d,J=6.34Hz);LRMS(ESI)m/z 507[M+H]+。
3−(エチルアミノ)−4−{4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(180)
実施例176に準じ、化合物(157a)の代わりに、化合物(162a)を用いることにより、化合物(180)(36%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.10(1H,d,J=1.46Hz),8.84(1H,d,J=4.88Hz),8.49(1H,dd,J=4.88,1.46Hz),8.27(1H,s),8.22(1H,dt,J=8.05,1.95Hz),8.19(1H,s),8.05(1H,brs),7.69(1H,d,J=4.88Hz),7.46(1H,dd,J=8.05,4.88Hz),7.44(1H,brs),7.32(1H,d,J=1.71Hz),7.29(1H,d,J=8.05Hz),7.19(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),5.38(1H,t,J=5.49Hz),3.15(2H,dq,J=5.49,7.07Hz),1.07(3H,t,J=7.07Hz);LRMS(ESI)m/z 493[M+H]+。
3−(イソプロピルアミノ)−4−{4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(181)
実施例176に準じ、化合物(157a)の代わりに、化合物(164a)を用いることにより、化合物(181)(28%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.09(1H,d,J=1.46Hz),8.85(1H,d,J=4.88Hz),8.49(1H,dd,J=4.88,1.46Hz),8.28(1H,s),8.21(1H,dt,J=7.81,1.46Hz),8.20(1H,s),8.05(1H,brs),7.70(1H,d,J=4.88Hz),7.46(1H,dd,J=7.814.88Hz),7.43(1H,brs),7.38(1H,d,J=1.71Hz)7.29(1H,d,J=8.05Hz),7.19(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),5.04(1H,d,J=8.05Hz),3.78(1H,ttd,J=6.34,6.34,8.05Hz),1.09(7H,d,J=6.34Hz);LRMS(ESI)m/z 507[M+H]+。
3−(シクロブチルアミノ)−4−{4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(182)
実施例176に準じ、化合物(157a)の代わりに、化合物(165a)を用いることにより、化合物(182)(49%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.10(1H,s),8.85(1H,d,J=4.88Hz),8.49(1H,d,J=4.88Hz),8.27(1H,s),8.22(1H,dt,J=7.81,1.71Hz),8.19(1H,s),8.03(1H,brs),7.70(1H,d,J=4.88Hz),7.46(1H,dd,J=7.81,4.88Hz),7.43(1H,brs),7.28(1H,d,J=8.05Hz),7.26(1H,d,J=1.46Hz),7.20(1H,dd,J=8.05,1.46Hz),5.59(1H,d,J=6.59Hz),4.01(1H,ttd,J=7.32,7.32,6.59Hz),2.33−2.27(2H,m),1.85−1.76(2H,m),1.70−1.64(2H,m);LRMS(ESI)m/z 519[M+H]+。
3−(シクロペンチルアミノ)−4−{4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(183)
実施例176に準じ、化合物(157a)の代わりに、化合物(168a)を用いることにより、化合物(183)(50%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:9.09(1H,d,J=1.71Hz),8.85(1H,d,J=4.88Hz),8.49(1H,dd,J=4.63,1.71Hz),8.27(1H,s),8.22(1H,dt,J=7.81,1.95Hz),8.20(1H,s),8.05(1H,brs),7.70(1H,d,J=4.88Hz),7.46(1H,dd,J=7.81,4.63Hz),7.43(1H,brs),7.39(1H,d,J=1.71Hz),7.32(1H,d,J=8.05Hz),7.20(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),5.19(1H,d,J=6.83Hz),3.92(1H,ttd,J=6.34,6.34,6.83Hz),1.95−1.89(2H,m),1.60−1.50(4H,m),1.43−1.35(2H,m);LRMS(ESI)m/z 533[M+H]+。
3−アミノ−4−{4−(4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(184)
実施例176に準じ、化合物(157a)の代わりに化合物(158b)を用い、4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩の代わりに4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることにより、化合物(184)(36%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.80(1H,dd,J=4.76,0.73Hz),8.02(1H,s),8.01(1H,s),7.94(1H,brs),7.73(1H,s),7.72(1H,s),7.60(1H,dd,J=4.76,0.73Hz),7.39(1H,d,J=1.22Hz),7.36(1H,brs),7.29(1H,d,J=8.05Hz),7.14(1H,dd,J=8.05,1.22Hz),5.40(2H,s),4.16(2H,q,J=7.16Hz),1.40(3H,t,J=7.16Hz);LRMS(ESI)m/z 482[M+H]+。
4−{4−(4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−(エチルアミノ)ベンズアミド(185)
実施例176に準じ、化合物(157a)の代わりに化合物(162a)を用い、4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩の代わりに4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることにより、化合物(185)(35%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.79(1H,d,J=4.88Hz),8.05(1H,brs),8.02(2H,s),7.74(1H,s),7.72(1H,s),7.61(1H,d,J=4.88Hz),7.42(1H,brs),7.32(1H,d,J=1.71Hz),7.28(1H,d,J=8.05Hz),7.18(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),5.36(1H,t,J=5.85Hz),4.16(2H,q,J=7.24Hz),3.15(2H,dq,J=7.07,5.85Hz),1.40(3H,t,J=7.24Hz),1.07(3H,t,J=7.07Hz);LRMS(ESI)m/z 510[M+H]+。
3−アミノ−4−{4−(4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(186)
実施例176に準じ、化合物(157a)の代わりに化合物(158b)を用い、4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩の代わりに4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることにより、化合物(186)(35%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.80(1H,dd,J=4.88,0.98Hz),8.04(1H,s),8.00(1H,s),7.94(1H,brs),7.73(1H,s),7.72(1H,s),7.60(1H,dd,J=4.88,0.98Hz),7.39(1H,s),7.36(1H,brs),7.29(1H,d,J=8.05Hz),7.13(1H,d,J=8.05Hz),5.40(2H,s),4.53(1H,tt,J=6.59,6.59Hz),1.45(3H,d,J=6.59Hz),1.44(3H,d,J=6.59Hz);LRMS(ESI)m/z 496[M+H]+。
3−(エチルアミノ)−4−{4−(4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(187)
実施例176に準じ、化合物(157a)の代わりに化合物(162a)を用い、4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩の代わりに4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることにより、化合物(187)(40%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.79(1H,d,J=4.88Hz),8.05(1H,brs),8.04(1H,s),8.02(1H,s),7.74(1H,s),7.73(1H,s),7.60(1H,d,J=4.88Hz),7.42(1H,brs),7.32(1H,d,J=1.71Hz),7.29(1H,d,J=8.05Hz),7.18(1H,dd,J=8.05,1.71Hz),5.36(1H,t,J=5.61Hz),4.53(1H,tt,J=6.59,6.59Hz),3.07(2H,dq,J=5.61,7.31Hz),1.45(6H,d,J=6.59Hz),1.17(3H,t,J=7.32Hz);LRMS(ESI)m/z 524[M+H]+。
3−クロロ−4−{4−(4−(1−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンズアミド(188)
化合物(153a)(0.200g)、炭酸セシウム(0.880g)と3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(0.154g)をDMSO(50mL)に懸濁させ、60℃で24時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。洗浄後の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、3−クロロ−4−{4−ヨード−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルを得、精製せずに次の反応に用いた。3−クロロ−4−{4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}ベンゾニトリルと4−(1−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩(0.129g)、炭酸カリウム(0.263g)、酸化銅(II)(ナノパウダー)(0.020g)をDMF(2.5mL)に懸濁させ、120℃で24時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトを用いて濾過し、濾液の溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、化合物(188)(0.012g、3%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.86(1H,d,J=4.88Hz), 8.30(1H,brs),8.25(1H,d,J=1.71Hz),8.10(1H,s),8.08(1H,dd,J=8.29,1.71Hz),7.98(1H,s),7.92(1H,d,J=8.29Hz),7.80(1H,s),7.76(1H,brs),7.74(1H,s),7.69(1H,d,J=4.88Hz),4.93(1H,t,J=5.37Hz),4.17(2H,t,J=5.49Hz),3.75(2H,q,J=5.53Hz);LRMS(ESI)m/z 503[M+H]+。
4−{4−(4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−3−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル}−3−クロロベンズアミド(189)
実施例107(2)に準じ、化合物(107a)の代わりに化合物(99a)を、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩の代わりに4−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール塩酸塩を用いることで、化合物(189)(2段階収率、15%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:8.66(1H,d,J=4.95Hz),8.26(1H,brs),8.23(1H,d,J=1.15Hz),8.21(1H,d,J=1.81Hz),8.12(1H,s),8.04(1H,dd,J=8.24,1.81Hz),7.93(1H,d,J=1.15Hz),7.81(1H,s),7.76(1H,d,J=8.24Hz),7.70(1H,brs),7.42(1H,d,J=4.78Hz),7.38−7.29(5H,m),5.37(2H,s),3.24(1H,tt,J=6.76,6.76Hz),1.12(6H,d,J=6.76Hz).
まず、精製HSP90溶液を以下のように調製した。ヒトHSP90 alpha蛋白質(NCBI Reference Sequences登録番号NP_005339、全長732アミノ酸)の第2アミノ酸から第236アミノ酸に相当するヒトHSP90 alpha遺伝子(NCBI Reference Sequences登録番号NM_005348)領域をpET−19b(Novagen)に挿入することにより、N発端にHisタグを有するHSP90 N末端蛋白質を発現するプラスミドpET−HSP90Nを構築した。pET−HSP90Nを大腸菌(BL21(DE3),Stratagene)に導入後、0.5mM isopropyl−beta−D−thiogalactopyranoside(Sigma−Aldrich)存在下にて37℃、4時間培養し、回収した大腸菌をLysis buffer(50mM Tris−HCl(pH7.5)、200 mM NaCl)に懸濁し超音波破砕した。破砕した細胞溶液は遠心分離し(40,000×g、20分間)、上清を粗抽出液とした。当粗抽出液をNi Sepharose High Performance(GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社)クロマトグラフィー、HiLoad 26/60 Superdex 75 pg(GEヘルスケアバイオサイエンス株式会社)によって分画後、HSP90蛋白質が濃縮された画分を、50mM Tris−HCl(pH7.5)、20% glycerol溶液となるよう調製し、精製HSP90溶液とした。精製HSP90溶液は分割し、使用時まで−80℃で保存した。
HSP90結合活性は、AlphaScreen競合アッセイ系により測定した。精製HSP90溶液を、Binding buffer(50mM Tris−HCl(pH7.5)、150mM NaCl、0.1% Triton−X100、1mM DTT、0.1% BSA)で希釈し、被検物質を含む384ウェルプレート(#3673,CORNING)に添加した。室温にて2時間反応させた後、ビオチン標識ゲルダナマイシンを40nMとなるように添加し、さらに1時間反応した。Detection mix(20mM HEPES−KOH(pH7.5)、0.5% BSA、0.04mg/mL Nickel Chelate Acceptor beads、0.04mg/mL Streptavidin−coated Donor beads)(#6760619C、Perkin Elmer)を反応溶液と等量各ウェルに添加し、暗所、室温にて1時間反応した後、マルチラベルプレートリーダー EnVision(Perkin Elmer)にて蛍光強度を測定した。被検物質未添加群(コントロール)の蛍光シグナルを対照として、下記の式を用いて本発明化合物によるビオチン標識ゲルダナマイシンの結合の阻害率(%)を求めた。各化合物の添加によりビオチン標識ゲルダナマイシンの結合がコントロールの50%まで抑制される濃度を求め(IC50(μM)),HSP90結合の相対的な指標とした。
T:被験物質を添加したウェルのシグナル
C:被験物質を添加しなかったウェルのシグナル
Crystal violet染色法により、細胞増殖の測定を実施した。American Type Culture Collectionより購入したSK−BR−3細胞(HTB−30)を、96ウェルプレート(#353075、BD Biosciences)に1ウェル辺り5,000個となるように播種した。37℃、5% CO2インキュベーターにて24時間培養後に被検物質を添加し、さらに72時間培養した。25% グルタルアルデヒド液(#17025−25,ナカライテスク株式会社)を、200μLの培地当たり20μL各ウェルに添加し、室温、20分間静置し細胞を固定した。プレートを水洗し乾燥させた後、0.05% crystal violet(#038−17792,和光純薬株式会社)/20% メタノール溶液を各ウェル100μL添加し、室温、20分間静置し細胞を染色した。プレートを水洗し乾燥させ、0.05M NaH2PO4とエタノールの混合液(等量を混合)を各ウェルに100μL添加した。マイクロプレートリーダー(MTP−450、コロナ電気株式会社)で540nmの吸光度を測定し、各ウェルの細胞数の指標とした。薬剤未処理群(コントロール)の吸光度を対照として、下記の式を用いて下記の式を用いて本発明化合物による細胞増殖の抑制率(%)を求めた。各化合物の添加により細胞数がコントロールの50%まで抑制される濃度を求めた(IC50(μM))。
T:被験物質を添加したウェルの吸光度
C:被験物質を添加しなかったウェルの吸光度
Claims (13)
- 下記一般式(I)
X2、X3及びX4は、いずれか1つがNであり、他がCHを示し;
Y1、Y2、Y3及びY4は、いずれか1つ又は2つがC−R4であり、他が同一又は相異なって、CH又はNを示し;
R1は、置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し;
R2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニル基を示し;
R3は、シアノ基又は−CO−R5を示し;
R4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−N(R6)(R7)、−S−R8、又は−CO−R9を示し;
R5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し;
R6及びR7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、R6とR7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
R8は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し;
R9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。)
で表される化合物又はその塩。 - R1が置換基を有していてもよいN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基及び置換基を有していてもよいN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する二環性の9〜10員の不飽和複素環基である請求項1記載の化合物又はその塩。
- R2がハロゲン原子を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基又は炭素数2〜6のアルケニル基である請求項1又は2記載の化合物又はその塩。
- R3が−CO−R5であり、R5がアミノ基、モノ又はジ(炭素数1〜6アルキル)アミノ基である請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- X2がNであり、X3及びX4がCHである請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- R1が置換基を有していてもよい1H−イミダゾール−1−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−4−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−3−イル基、置換基を有していてもよいフラン−2−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−3−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−4−イル基、置換基を有していてもよいインドール−5−イル基、置換基を有していてもよい1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−2−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−3−イル基、置換基を有していてもよい5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル基のいずれかである請求項1〜5のいずれか1記載の化合物又はその塩。
- Y1及びY3がCHであり、Y2及びY4のいずれか1つ又は2つがC−R4であり、他がCHであり、R4が、ハロゲン原子、モノ又はジ(炭素数1〜6アルキル)アミノ基又はN、S、Oのいずれかのヘテロ原子を1個又は2個有する単環性の5〜7員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−N(R6)(R7)、−SR8又は−CO−R9である請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- R6が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基であり、R7が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数7〜12のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数6〜14の芳香族炭化水素基、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はN、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、R6とR7がそれらが結合する窒素原子と一緒になって5〜7員の飽和複素環基を形成してもよく;R8が置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数6〜14の芳香族炭化水素基であり;R9が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ(炭素数1〜6アルキル)アミノ基である請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又はその塩を含有する医薬。
- 抗癌剤である請求項9記載の医薬。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 癌治療用の請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする癌の治療法。
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