JP6479669B2 - 耐性変異型90kDa熱ショックタンパク質 - Google Patents
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Description
項1.
HSP90ファミリータンパク質であって、
配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位に変異を有するタンパク質、又は、当該変異を含む、当該タンパク質の一部。
項2.
変異が、前記F138に相当する部位における、アミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、項1に記載のタンパク質又はその一部。
項3.
前記F138に相当する部位に存在するアミノ酸がフェニルアラニン以外のアミノ酸に置換された、項1又は2に記載のタンパク質又はその一部。
項4.
HSP90ファミリータンパク質が、動物のHSP90である、
項1〜3のいずれかに記載のタンパク質又はその一部。
項5.
HSP90ファミリータンパク質が、ヒトのHSP90である、
項4に記載のタンパク質又はその一部。
項6.
HSP90ファミリータンパク質が、HSP90αクラスA、HSP90αクラスB又はHSP90βである、
項4又は5に記載のタンパク質又はその一部。
項7.
HSP90ファミリータンパク質が、
(I)配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスA、又は当該HSP90αクラスAのアイソフォーム、スプライシングバリアント、変異体、もしくは誘導体
(II)配列番号2のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスB、又は当該HSP90αクラスBのアイソフォーム、スプライシングバリアント、変異体、もしくは誘導体、あるいは
(III)配列番号3のアミノ酸配列からなるHSP90β、又は当該HSP90βのアイソフォーム、スプライシングバリアント、変異体、もしくは誘導体
である、項6に記載のタンパク質又はその一部。
項8a.
項1〜7のいずれかに記載のタンパク質から選択された1のタンパク質のアミノ酸配列において、前記F138に相当する部位の変異以外に、1又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質。
項8b.
項1〜7のいずれかに記載のタンパク質から選択された1のタンパク質のアミノ酸配列において、少なくともタグペプチドが付加されたアミノ酸配列からなる項8aに記載のタンパク質。
項8c.
前記選択された1のタンパク質の前記F138に相当する部位の変異が無いアミノ酸配列からなるタンパク質と比べて、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能が低下した項8a又は8bのいずれかに記載のタンパク質。
項9.
項8a〜8cのいずれかに記載のタンパク質の一部であって、前記F138に相当する部位の変異を含む、当該タンパク質の一部。
項10.
(i−1) HSP90αクラスAにおいて、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当するアミノ酸に変異を有するHSP90αクラスAタンパク質、
(i−2) 配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAにおいて、F138に変異を有する、(i−1)に記載のHSP90αクラスAタンパク質、
(i−3) 変異が、アミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、(i−1)又は(i−2)に記載のHSP90αクラスAタンパク質、
(i−4) 上記(i−1)〜(i−3)のいずれかに記載のHSP90αクラスAタンパク質のアミノ酸配列において、前記F138に相当するアミノ酸の変異以外の部位に、1又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、
(i−5) 少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能が、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAに比べて低下した(i−4)に記載のタンパク質、
(ii−1) HSP90αクラスBにおいて、配列番号2のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスBのF133に相当するアミノ酸に変異を有するHSP90αクラスBタンパク質、
(ii−2) 配列番号2のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスBにおいて、F133に変異を有する、(ii−1)に記載のHSP90αクラスBタンパク質、
(ii−3) 変異が、アミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、(ii−1)又は(ii−2)に記載のHSP90αクラスBタンパク質、
(ii−4) 上記(ii−1)〜(ii−3)のいずれかに記載のHSP90αクラスBタンパク質のアミノ酸配列において、前記F133に相当するアミノ酸の変異以外の部位に、1又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、
(ii−5) 少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能が、配列番号2のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスBに比べて低下した(ii−4)に記載のタンパク質、
(iii−1) HSP90βにおいて、配列番号3のアミノ酸配列からなるHSP90βのF199に相当するアミノ酸に変異を有するHSP90βタンパク質、
(iii−2) 配列番号3のアミノ酸配列からなるHSP90βにおいて、F199に変異を有する、(iii−1)に記載のHSP90βタンパク質、
(iii−3) 変異が、アミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、(iii−1)又は(iii−2)に記載のHSP90βタンパク質、
(iii−4) 上記(iii−1)〜(iii−3)のいずれかに記載のHSP90βタンパク質のアミノ酸配列において、前記F199に相当するアミノ酸の変異以外の部位に、1又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、
(iii−5) 少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能が、配列番号3のアミノ酸配列からなるHSP90βに比べて低下した(iii−4)に記載のタンパク質、
(iv−1) 配列番号4のアミノ酸配列の137番目のアミノ酸に変異を有するタンパク質、
(iv−2) 変異がアミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、(iv−1)に記載のタンパク質、
(iv−3) 上記(iv−1)又は(iv−2)に記載のタンパク質のアミノ酸配列において、配列番号4のアミノ酸配列の137番目のアミノ酸の変異以外に、1又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、あるいは
(iv−4) 少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能が配列番号4のアミノ酸配列からなるタンパク質に比べて低下した(iv−3)に記載のタンパク質
である、項6に記載のタンパク質又はその一部。
項11.
(i) 配列番号9のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAタンパク質、
(ii) 配列番号10のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスBタンパク質、
(iii) 配列番号11のアミノ酸配列からなるHSP90βタンパク質、又は
(iv) 配列番号12のアミノ酸配列からなるタンパク質
である、項6に記載のタンパク質又はその一部。
項12.
項1〜11のいずれかに記載のタンパク質又はその一部をコードする核酸。
項13a.
項1〜11のいずれかに記載のタンパク質又はその一部をコードするcDNA。
項13b.
(i−a) 配列番号5の塩基配列の412〜414番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるDNA、又は当該DNAの塩基配列のTがUへ置換した塩基配列からなるRNAである、ポリヌクレオチド、
(i−b) (i−a)のポリヌクレオチドの一部又は複数部からなるHSP90αクラスA遺伝子スプライシングバリアントをコードするポリヌクレオチド。
(i−c) (i−a)又は(i−b)のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能がHSP90αクラスAに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
(i−d) (i−a)又は(i−b)のポリヌクレオチドの塩基配列と80%以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能がHSP90αクラスAに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
(ii−a) 配列番号6の塩基配列の397〜399番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるDNA、又は当該DNAの塩基配列のTがUへ置換した塩基配列からなるRNAである、ポリヌクレオチド、
(ii−b) (ii−a)のポリヌクレオチドの一部又は複数部からなるHSP90αクラスB遺伝子スプライシングバリアントをコードするポリヌクレオチド。
(ii−c) (ii−a)又は(ii−b)のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能がHSP90αクラスBに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
(ii−d) (ii−a)又は(ii−b)のポリヌクレオチドの塩基配列と80%以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能がHSP90αクラスBに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
(iii−a) 配列番号7の塩基配列の598〜600番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるDNA、又は当該DNAの塩基配列のTがUへ置換した塩基配列からなるRNAである、ポリヌクレオチド、
(iii−b) (iii−a)のポリヌクレオチドの一部又は複数部からなるHSP90β遺伝子スプライシングバリアントをコードするポリヌクレオチド。
(iii−c) (iii−a)又は(iii−b)のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能がHSP90βに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
(iii−d) (iii−a)又は(iii−b)のポリヌクレオチドの塩基配列と80%以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能がHSP90βに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
(iv−a) 配列番号8の塩基配列の409〜411番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるDNA、又は当該DNAの塩基配列のTがUへ置換した塩基配列からなるRNAである、ポリヌクレオチド、
(iv−b) (i−a)のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能が配列番号4のアミノ酸配列からなるタンパク質に比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、又は
(iv−c) (i−a)のポリヌクレオチドの塩基配列と80%以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能が配列番号4のアミノ酸配列からなるタンパク質に比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド
である、項12に記載の核酸。
項13c.
配列番号9のアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号10のアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号11のアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は
配列番号12のアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
である、項12に記載の核酸。
項14.
HSP90ファミリータンパク質をコードする塩基配列であって、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位に変異を有する塩基配列からなる核酸
を認識するためのプローブ又はプライマー。
項15.
項12、13a〜13cのいずれかに記載の核酸又はcDNAを認識するためのプローブ又はプライマー。
項16.
項12、13a〜13cのいずれかに記載の核酸を含むベクター。
項17.
項16に記載のベクターを含む細胞。
項18.
項1〜11のいずれかに記載のタンパク質又はその一部を認識する抗体。
項19.
(α−1) HSP90αクラスAにおいて、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当するアミノ酸に変異を有するHSP90αクラスAタンパク質を特異的に認識する抗体、
(β−1) HSP90αクラスBにおいて、配列番号2のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスBのF133に相当するアミノ酸に変異を有するHSP90αクラスBタンパク質を特異的に認識する抗体、
(γ−1) HSP90βにおいて、配列番号3のアミノ酸配列からなるHSP90βのF199に相当するアミノ酸に変異を有するHSP90βタンパク質を特異的に認識する抗体、又は
(δ−1) 配列番号12のアミノ酸配列からなるタンパク質を特異的に認識する抗体
である、項18に記載の抗体。
項20.
(α−2) エピトープに前記変異部位を含む、(α−1)に記載の抗体、
(β−2) エピトープに前記変異部位を含む、(β−1)に記載の抗体、
(γ−2) エピトープに前記変異部位を含む、(γ−1)に記載の抗体、又は
(δ−2) エピトープに配列番号12におけるXaaの部位を含む、(δ−1)に記載の抗体
である、項19に記載の抗体。
項21.
HSP90ファミリータンパク質の阻害物質のスクリーニング方法であって、
項1〜11のいずれかに記載のHSP90ファミリータンパク質又はその一部に対して、被験物質を適用すること、並びに、
当該HSP90ファミリータンパク質の活性、又は、当該HSP90ファミリータンパク質と適用した被験物質との結合活性、を測定すること
を含む、HSP90ファミリータンパク質の阻害物質のスクリーニング方法。
項22.
HSP90ファミリータンパク質の阻害物質が、
前記HSP90ファミリータンパク質又はその一部において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF170、F22、G108、Y139又はW162に相当する部位の5アミノ酸からなる群より選択される少なくとも1のアミノ酸の、近辺の空間
を充填するものである、項21に記載のスクリーニング方法。
項23.
HSP90ファミリータンパク質の阻害物質が、
前記HSP90ファミリータンパク質又はその一部において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF170、F22、G108、Y139又はW162に相当する部位の5アミノ酸からなる群より選択される少なくとも1のアミノ酸と、相互作用するものである、項21又は22に記載のスクリーニング方法。
項24.
被験者由来生体試料のHSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異の有無を検出すること、及び
前記変異が検出されたことが、HSP90阻害剤に耐性を有することの指標であること、
を含む、生体試料を検査する方法。
項25.
前記HSP90阻害剤が、
ゲルダナマイシン、17−AAG、17−DMAG、Ganetespib(STA−9090)、Radicicol、BIIB021、SNX−2112、SNX−5422、AT13387、IPI−504、IPI−493、KW−2478、DS−2248、XL888、CUDC−305(Debio0932)、PU−H71、NVP−AUY922、HSP990又はMPC−3100である、項24に記載の方法。
項26.
前記F138に相当する部位の変異が、
ヒトHSP90αクラスAにおける、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当するアミノ酸の変異、
ヒトHSP90αクラスBにおける、配列番号2のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスBのF133に相当するアミノ酸の変異、又は
ヒトHSP90βにおける、配列番号3のアミノ酸配列からなるHSP90βのF199に相当するアミノ酸の変異である、
項24又は25に記載の方法。
項27.
被験者由来生体試料のHSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異の有無を検出すること、及び
前記変異が検出されたことが、HSP90阻害剤に耐性を有することの指標とすること、
を含む、被験者を検査する方法。
項28.
前記HSP90阻害剤が、
ゲルダナマイシン、17−AAG、17−DMAG、Ganetespib(STA−9090)、Radicicol、BIIB021、SNX−2112、SNX−5422、AT13387、IPI−504、IPI−493、KW−2478、DS−2248、XL888、CUDC−305(Debio0932)、PU−H71、NVP−AUY922、HSP990又はMPC−3100である、項27に記載の方法。
項29.
前記F138に相当する部位の変異が、
ヒトHSP90αクラスAにおける、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当するアミノ酸の変異、
ヒトHSP90αクラスBにおける、配列番号2のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスBのF133に相当するアミノ酸の変異、又は
ヒトHSP90βにおける、配列番号3のアミノ酸配列からなるHSP90βのF199に相当するアミノ酸の変異である、
項27又は28に記載の方法。
項30.
前記被験者が腫瘍患者である、項24〜29のいずれかに記載の方法。
項31.
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者を治療するための神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬。
項32.
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF170、F22、G108、Y139又はW162に相当する部位の5アミノ酸からなる群より選択される少なくとも1のアミノ酸の近辺の空間を充填するHSP90ファミリーの阻害物質
を含む、項31に記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬。
項33.
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF170、F22、G108、Y139又はW162に相当する部位の5アミノ酸からなる群より選択される少なくとも1のアミノ酸と相互作用するHSP90ファミリーの阻害物質
を含む、項31又は32に記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬。
項34.
下記一般式(a)、(b)又は(c)に記載の化合物又はその塩を含有する、項31〜33のいずれかに記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬;
一般式(a):
Xa2、Xa3及びXa4は、いずれか1つがNであり、他がCHを示し;
Ya1、Ya2、Ya3及びYa4は、いずれか1つ又は2つがC−Ra4であり、他が同一又は相異なって、CH又はNを示し;
Ra1は、置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し;
Ra2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニル基を示し;
Ra3は、シアノ基又は−CO−Ra5を示し;
Ra4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−N(Ra6)(Ra7)、−S−Ra8、又は−CO−Ra9を示し;
Ra5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し;
Ra6及びRa7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ra6とRa7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
Ra8は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し;
Ra9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。)
で表される化合物又はその塩、
一般式(b):
Yb1、Yb2、Yb3及びYb4は、いずれか1つ又は2つがC−Rb4であり、他が同一又は相異なって、CH又はNを示し;
Rb1は置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し;
Rb2は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2〜6アルケニル基を示し;
Rb3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−Rb5を示し;
Rb4は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−Rb6、−N(Rb7)(Rb8)、又は−S−Rb9を示し;
Rb5は、ヒドロキシル基、アミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
Rb6は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
Rb7及びRb8は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Rb7とRb8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
Rb9は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。)
で表される化合物又はその塩、あるいは
一般式(c):
Yc1、Yc2、Yc3及びYc4は、いずれか1つ又は2つがC−Rc3又はNであり、他がCHを示し;
Ac及びBcは、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基を示し;
Rc1は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニル基を示し;
Rc2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−CO−Rc4を示し;
Rc3は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−Rc5、−N(Rc6)(Rc7)、又は−S−Rc8を示し;
Rc4及びRc5は、同一又は相異なって、ヒドロキシル基、アミノ基、又は炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
Rc6及びRc7は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和複素環基、又は不飽和複素環基を示すか、Rc6とRc7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
Rc8は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。)
で表される化合物又はその塩。
項35.
一般式(a)に記載の化合物又はその塩を含有する、項34に記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬。
項36.
下記一般式(d)に記載の化合物又はその塩を含有する、項35に記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬;
一般式(d):
Rd2は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基を示し;
Rd3及びRd4は、Rd3が水素原子を示し、且つRd4がメチル基、エチル基、n−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基(CH3NH−)、又はエチルアミノ基(CH3CH2NH−)を示すか、あるいは、Rd4が水素原子を示し、且つRd3がメチル基、エチル基、n−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基(CH3NH−)、又はエチルアミノ基(CH3CH2NH−)を示す。)
で表される化合物又はその塩。
項37.
配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位に変異を有するHSP90ファミリータンパク質が、項1〜11のいずれかに記載のタンパク質である、項31〜36のいずれかに記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬。
項38.
項31〜37のいずれかに記載の、腫瘍の治療薬。
項39.
項31〜38のいずれかに記載の治療薬を、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位に変異を有するHSP90ファミリータンパク質を発現した患者に投与することを含む、神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療方法。
項40.
患者が、ゲルダナマイシン、17−AAG、17−DMAG、Ganetespib(STA−9090)、Radicicol、BIIB021、SNX−2112、SNX−5422、AT13387、IPI−504、IPI−493、KW−2478、DS−2248、XL888、CUDC−305(Debio0932)、PU−H71、NVP−AUY922、HSP990又はMPC−3100に耐性である、項39に記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療方法。
項41.
前記患者が、項1〜11のいずれかに記載のタンパク質を発現した患者である、項39又は40に記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療方法。
項42.
前記患者が腫瘍患者である、項39~41のいずれかに記載の腫瘍の治療方法。
項43.
項34に記載の一般式(a)、(b)又は(c)、あるいは項36に記載の一般式(d)で表される化合物又はその塩を、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90ファミリータンパク質であってHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異を有するタンパク質に適用することを含む、HSP90阻害方法。
(1)項1〜11のいずれかに記載のタンパク質又はその一部、及び
(2)前記タンパク質又はその一部に結合している化合物
を含有する、複合体。
項45.
前記化合物が、前記HSP90ファミリータンパク質又はその一部において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF170、F22、G108、Y139又はW162に相当する部位の5アミノ酸からなる群より選択される少なくとも1のアミノ酸の、近辺の空間を充填するものである、項44に記載の複合体。
項46.
前記化合物が、前記HSP90ファミリータンパク質又はその一部において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF170、F22、G108、Y139又はW162に相当する部位の5アミノ酸からなる群より選択される少なくとも1のアミノ酸と、相互作用するものである、項44又は45に記載の複合体。
項47.
前記化合物が、ゲルダナマイシン、17−AAG、17−DMAG、Ganetespib(STA−9090)、Radicicol、BIIB021、SNX−2112、SNX−5422、AT13387、IPI−504、IPI−493、KW−2478、DS−2248、XL888、CUDC−305(Debio0932)、PU−H71、NVP−AUY922、HSP990又はMPC−3100である、項44〜46のいずれかに記載の複合体。
項48.
前記化合物が、項34に記載の一般式(a)、(b)又は(c)、あるいは項36に記載の一般式(d)で表される化合物又はその塩である、項44〜47のいずれかに記載の複合体。
項49.
前記化合物が、前記タンパク質又はその一部へのゲルダナマイシンへの結合を阻害できる物質である、項44〜48のいずれかに記載の複合体。
項50.
前記タンパク質又はその一部がシャペロン機能を有するものであり、当該シャペロン機能が前記化合物によって阻害されている、項44〜49のいずれかに記載の複合体。
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療剤の製造における、HSP90ファミリーの阻害物質である化合物又はその塩の使用。
項32C.
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療剤の製造における、
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF170、F22、G108、Y139又はW162に相当する部位の5アミノ酸からなる群より選択される少なくとも1のアミノ酸の近辺の空間を充填するHSP90ファミリーの阻害物質である、項31Cに記載の化合物又はその塩の使用。
項33C.
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療剤の製造における、
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF170、F22、G108、Y139又はW162に相当する部位の5アミノ酸からなる群より選択される少なくとも1のアミノ酸と相互作用するHSP90ファミリーの阻害物質である、項31C又は項32Cに記載の化合物又はその塩の使用。
項34C.
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療剤の製造における、項31C〜33Cのいずれかに記載の、下記一般式(a)、(b)又は(c)に記載の化合物又はその塩の使用;
一般式(a):
Xa2、Xa3及びXa4は、いずれか1つがNであり、他がCHを示し;
Ya1、Ya2、Ya3及びYa4は、いずれか1つ又は2つがC−Ra4であり、他が同一又は相異なって、CH又はNを示し;
Ra1は、置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し;
Ra2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニル基を示し;
Ra3は、シアノ基又は−CO−Ra5を示し;
Ra4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−N(Ra6)(Ra7)、−S−Ra8、又は−CO−Ra9を示し;
Ra5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し;
Ra6及びRa7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ra6とRa7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
Ra8は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し;
Ra9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。)
で表される化合物又はその塩、
一般式(b):
Yb1、Yb2、Yb3及びYb4は、いずれか1つ又は2つがC−Rb4であり、他が同一又は相異なって、CH又はNを示し;
Rb1は置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し;
Rb2は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2〜6アルケニル基を示し;
Rb3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−Rb5を示し;
Rb4は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−Rb6、−N(Rb7)(Rb8)、又は−S−Rb9を示し;
Rb5は、ヒドロキシル基、アミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
Rb6は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
Rb7及びRb8は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Rb7とRb8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
Rb9は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。)
で表される化合物又はその塩、あるいは
一般式(c):
Yc1、Yc2、Yc3及びYc4は、いずれか1つ又は2つがC−Rc3又はNであり、他がCHを示し;
Ac及びBcは、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基を示し;
Rc1は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニル基を示し;
Rc2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−CO−Rc4を示し;
Rc3は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−Rc5、−N(Rc6)(Rc7)、又は−S−Rc8を示し;
Rc4及びRc5は、同一又は相異なって、ヒドロキシル基、アミノ基、又は炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
Rc6及びRc7は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和複素環基、又は不飽和複素環基を示すか、Rc6とRc7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
Rc8は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。)
で表される化合物又はその塩。
項35C.
前記一般式(a)、(b)又は(c)に記載の化合物又はその塩が、一般式(a)に記載の化合物又はその塩である、項34Cに記載の使用。
項36C.
前記一般式(a)に記載の化合物又はその塩が、下記一般式(d)に記載の化合物又はその塩である、項35Cに記載の使用;
一般式(d):
Rd2は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基を示し;
Rd3及びRd4は、Rd3が水素原子を示し、且つRd4がメチル基、エチル基、n−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基(CH3NH−)、又はエチルアミノ基(CH3CH2NH−)を示すか、あるいは、Rd4が水素原子を示し、且つRd3がメチル基、エチル基、n−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基(CH3NH−)、又はエチルアミノ基(CH3CH2NH−)を示す。)
で表される化合物又はその塩。
項37C.
配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位に変異を有するHSP90ファミリータンパク質が、項1〜11のいずれかに記載のタンパク質である、項32C〜36Cのいずれかに記載の使用。
項38C.
前記治療剤が、腫瘍の治療剤である項32C〜37Cのいずれかに記載の使用。
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療における使用のための、HSP90ファミリーの阻害物質である化合物又はその塩。
項32E.
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療における使用のための、
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF170、F22、G108、Y139又はW162に相当する部位の5アミノ酸からなる群より選択される少なくとも1のアミノ酸の近辺の空間を充填するHSP90ファミリーの阻害物質である、項31Eに記載の化合物又はその塩。
項33E.
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療における使用のための、
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF170、F22、G108、Y139又はW162に相当する部位の5アミノ酸からなる群より選択される少なくとも1のアミノ酸と相互作用するHSP90ファミリーの阻害物質である、項31E又は項32Eに記載の化合物又はその塩。
項34E.
HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療における使用のための、項31E〜33Eのいずれかに記載の、下記一般式(a)、(b)又は(c)に記載の化合物又はその塩;
一般式(a):
Xa2、Xa3及びXa4は、いずれか1つがNであり、他がCHを示し;
Ya1、Ya2、Ya3及びYa4は、いずれか1つ又は2つがC−Ra4であり、他が同一又は相異なって、CH又はNを示し;
Ra1は、置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し;
Ra2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニル基を示し;
Ra3は、シアノ基又は−CO−Ra5を示し;
Ra4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−N(Ra6)(Ra7)、−S−Ra8、又は−CO−Ra9を示し;
Ra5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し;
Ra6及びRa7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ra6とRa7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
Ra8は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し;
Ra9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。)
で表される化合物又はその塩、
一般式(b):
Yb1、Yb2、Yb3及びYb4は、いずれか1つ又は2つがC−Rb4であり、他が同一又は相異なって、CH又はNを示し;
Rb1は置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し;
Rb2は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2〜6アルケニル基を示し;
Rb3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−Rb5を示し;
Rb4は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−Rb6、−N(Rb7)(Rb8)、又は−S−Rb9を示し;
Rb5は、ヒドロキシル基、アミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
Rb6は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
Rb7及びRb8は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Rb7とRb8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
Rb9は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。)
で表される化合物又はその塩、あるいは
一般式(c):
Yc1、Yc2、Yc3及びYc4は、いずれか1つ又は2つがC−Rc3又はNであり、他がCHを示し;
Ac及びBcは、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基を示し;
Rc1は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニル基を示し;
Rc2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−CO−Rc4を示し;
Rc3は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−Rc5、−N(Rc6)(Rc7)、又は−S−Rc8を示し;
Rc4及びRc5は、同一又は相異なって、ヒドロキシル基、アミノ基、又は炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
Rc6及びRc7は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和複素環基、又は不飽和複素環基を示すか、Rc6とRc7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
Rc8は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。)
で表される化合物又はその塩。
項35E.
一般式(a)に記載の化合物又はその塩である、項34Eに記載の化合物又はその塩。
項36E.
下記一般式(d)に記載の化合物又はその塩である、項35Eに記載の化合物又はその塩;
一般式(d):
Rd2は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基を示し;
Rd3及びRd4は、Rd3が水素原子を示し、且つRd4がメチル基、エチル基、n−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基(CH3NH−)、又はエチルアミノ基(CH3CH2NH−)を示すか、あるいは、Rd4が水素原子を示し、且つRd3がメチル基、エチル基、n−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基(CH3NH−)、又はエチルアミノ基(CH3CH2NH−)を示す。)
で表される化合物又はその塩。
項37E.
配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位に変異を有するHSP90ファミリータンパク質が、項1〜11のいずれかに記載のタンパク質である、項32E〜36Eのいずれかに記載の化合物又はその塩。
項38E.
前記治療が、腫瘍の治療である項32E〜37Eのいずれかに記載の化合物又はその塩。
配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位に変異を有するHSP90ファミリータンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬の製造における、項31〜38のいずれかに記載の治療薬の使用。
項52C.
前記患者が、ゲルダナマイシン、17−AAG、17−DMAG、Ganetespib(STA−9090)、Radicicol、BIIB021、SNX−2112、SNX−5422、AT13387、IPI−504、IPI−493、KW−2478、DS−2248、XL888、CUDC−305(Debio0932)、PU−H71、NVP−AUY922、HSP990又はMPC−3100に耐性である、項51Cに記載の使用。
項53C.
前記患者が、項1〜11のいずれかに記載のタンパク質を発現した患者である、項51C又は52Cに記載の使用。
配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位に変異を有するHSP90ファミリータンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療における使用のための、項31〜38のいずれかに記載の治療薬。
項52E.
前記患者が、ゲルダナマイシン、17−AAG、17−DMAG、Ganetespib(STA−9090)、Radicicol、BIIB021、SNX−2112、SNX−5422、AT13387、IPI−504、IPI−493、KW−2478、DS−2248、XL888、CUDC−305(Debio0932)、PU−H71、NVP−AUY922、HSP990又はMPC−3100に耐性である、項51Eに記載の治療薬。
項53E.
前記患者が、項1〜11のいずれかに記載のタンパク質を発現した患者である、項51E又は52Eに記載の治療薬。
(i−1) HSP90αクラスAにおいて、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当するアミノ酸に変異を有するHSP90αクラスAタンパク質、
(i−2) 配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAにおいて、F138に変異を有する、(i−1)に記載のHSP90αクラスAタンパク質、
(i−3) 変異が、アミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、(i−1)又は(i−2)に記載のHSP90αクラスAタンパク質、
(i−4) 上記(i−1)〜(i−3)のいずれかに記載のHSP90αクラスAタンパク質のアミノ酸配列において、前記F138に相当するアミノ酸の変異以外の部位に、1又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、
(i−5) 少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能が、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAに比べて低下した(i−4)に記載のタンパク質、
(ii−1) HSP90αクラスBにおいて、配列番号2のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスBのF133に相当するアミノ酸に変異を有するHSP90αクラスBタンパク質、
(ii−2) 配列番号2のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスBにおいて、F133に変異を有する、(ii−1)に記載のHSP90αクラスBタンパク質。
(ii−3) 変異が、アミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、(ii−1)又は(ii−2)に記載のHSP90αクラスBタンパク質、
(ii−4) 上記(ii−1)〜(ii−3)のいずれかに記載のHSP90αクラスBタンパク質のアミノ酸配列において、前記F133に相当するアミノ酸の変異以外の部位に、1又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、
(ii−5) 少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能が、配列番号2のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスBに比べて低下した(ii−4)に記載のタンパク質、
(iii−1) HSP90βにおいて、配列番号3のアミノ酸配列からなるHSP90βのF199に相当するアミノ酸に変異を有するHSP90βタンパク質、
(iii−2) 配列番号3のアミノ酸配列からなるHSP90βにおいて、F199に変異を有する、(iii−1)に記載のHSP90βタンパク質、
(iii−3) 変異が、アミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、(iii−1)又は(iii−2)に記載のHSP90βタンパク質、
(iii−4) 上記(iii−1)〜(iii−3)のいずれかに記載のHSP90βタンパク質のアミノ酸配列において、前記F199に相当するアミノ酸の変異以外の部位に、1又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、
(iii−5) 少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能が、配列番号3のアミノ酸配列からなるHSP90βに比べて低下した(iii−4)に記載のタンパク質、
(iv−1) 配列番号4のアミノ酸配列の137番目のアミノ酸に変異を有するタンパク質、
(iv−2) 変異がアミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、(iv−1)に記載のタンパク質、
(iv−3) 上記(iv−1)又は(iv−2)に記載のタンパク質のアミノ酸配列において、配列番号4のアミノ酸配列の137番目のアミノ酸の変異以外に、1又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、あるいは
(iv−4) 少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能が配列番号4のアミノ酸配列からなるタンパク質に比べて低下した(iv−3)に記載のタンパク質
である、タンパク質又はその一部が例示される。
(i) 配列番号9のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAタンパク質、
(ii) 配列番号10のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスBタンパク質、
(iii) 配列番号11のアミノ酸配列からなるHSP90βタンパク質、又は
(iv) 配列番号12のアミノ酸配列からなるタンパク質
も例示される。
(i−a) 配列番号5の塩基配列の412〜414番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるDNA、又は当該DNAの塩基配列のTがUへ置換した塩基配列からなるRNAである、ポリヌクレオチド、
(i−b) (i−a)のポリヌクレオチドの一部又は複数部からなるHSP90αクラスA遺伝子スプライシングバリアントをコードするポリヌクレオチド。
(i−c) (i−a)又は(i−b)のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能がHSP90αクラスAに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
(i−d) (i−a)又は(i−b)のポリヌクレオチドの塩基配列と80%以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能がHSP90αクラスAに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
(ii−a) 配列番号6の塩基配列の397〜399番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるDNA、又は当該DNAの塩基配列のTがUへ置換した塩基配列からなるRNAである、ポリヌクレオチド、
(ii−b) (ii−a)のポリヌクレオチドの一部又は複数部からなるHSP90αクラスB遺伝子スプライシングバリアントをコードするポリヌクレオチド。
(ii−c) (ii−a)又は(ii−b)のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能がHSP90αクラスBに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
(ii−d) (ii−a)又は(ii−b)のポリヌクレオチドの塩基配列と80%以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能がHSP90αクラスBに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
(iii−a) 配列番号7の塩基配列の598〜600番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるDNA、又は当該DNAの塩基配列のTがUへ置換した塩基配列からなるRNAである、ポリヌクレオチド、
(iii−b) (iii−a)のポリヌクレオチドの一部又は複数部からなるHSP90β遺伝子スプライシングバリアントをコードするポリヌクレオチド。
(iii−c) (iii−a)又は(iii−b)のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能がHSP90βに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
(iii−d) (iii−a)又は(iii−b)のポリヌクレオチドの塩基配列と80%以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能がHSP90βに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
(iv−a) 配列番号8の塩基配列の409〜411番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるDNA、又は当該DNAの塩基配列のTがUへ置換した塩基配列からなるRNAである、ポリヌクレオチド、
(iv−b) (i−a)のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能が配列番号4のアミノ酸配列からなるタンパク質に比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、又は
(iv−c) (i−a)のポリヌクレオチドの塩基配列と80%以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも1種の公知のHSP90阻害剤との結合能が配列番号4のアミノ酸配列からなるタンパク質に比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド
等が挙げられる。
(β−1) HSP90αクラスBにおいて、配列番号2のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスBのF133に相当するアミノ酸に変異を有するHSP90αクラスBタンパク質を特異的に認識する抗体、
(γ−1) HSP90βにおいて、配列番号3のアミノ酸配列からなるHSP90βのF199に相当するアミノ酸に変異を有するHSP90βタンパク質を特異的に認識する抗体、又は
(δ−1) 配列番号12のアミノ酸配列からなるタンパク質を特異的に認識する抗体
が好ましい。中でも、
(α−2)エピトープに前記変異部位を含む、(α−1)に記載の抗体、
(β−2)エピトープに前記変異部位を含む、(β−1)に記載の抗体、
(γ−2)エピトープに前記変異部位を含む、(γ−1)に記載の抗体、又は
(δ−2)エピトープに配列番号12におけるXaaの部位を含む、(δ−1)に記載の抗体
が好ましい。
一般式(a):
Xa2、Xa3及びXa4は、いずれか1つがNであり、他がCHを示し;
Ya1、Ya2、Ya3及びYa4は、いずれか1つ又は2つがC−Ra4であり、他が同一又は相異なって、CH又はNを示し;
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9は、特に特定されず。)
で表される化合物又はその塩、
一般式(b):
Yb1、Yb2、Yb3及びYb4は、いずれか1つ又は2つがC−Rb4であり、他が同一又は相異なって、CH又はNを示し;
Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7、Rb8、Rb9は、特に特定されず。)
で表される化合物又はその塩、あるいは
一般式(c):
Yc1、Yc2、Yc3及びYc4は、いずれか1つ又は2つがC−Rc3又はNであり、他がCHを示し;
Ac及びBcは、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基を示し;
Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8は、特に特定されず)
で表される化合物又はその塩、
を含有する、HSP90ファミリータンパク質において配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者用の治療薬も包含し、
好ましくは、
一般式(a):
Xa2、Xa3及びXa4は、いずれか1つがNであり、他がCHを示し;
Ya1、Ya2、Ya3及びYa4は、いずれか1つ又は2つがC−Ra4であり、他が同一又は相異なって、CH又はNを示し;
Ra1は、置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し;
Ra2は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニル基を示し;
Ra3は、シアノ基又は−CO−R5を示し;
Ra4は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−N(Ra6)(Ra7)、−S−Ra8、又は−CO−Ra9を示し;
Ra5は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し;
Ra6及びRa7は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ra6とRa7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
Ra8は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し;
Ra9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。)
で表される化合物又はその塩、
一般式(b):
Yb1、Yb2、Yb3及びYb4は、いずれか1つ又は2つがC−Rb4であり、他が同一又は相異なって、CH又はNを示し;
Rb1は置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し;
Rb2は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2〜6アルケニル基を示し;
Rb3は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−Rb5を示し;
Rb4は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−Rb6、−N(Rb7)(Rb8)、又は−S−Rb9を示し;
Rb5は、ヒドロキシル基、アミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
Rb6は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
Rb7及びRb8は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Rb7とRb8はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
Rb9は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。)
で表される化合物又はその塩、あるいは
一般式(c):
Yc1、Yc2、Yc3及びYc4は、いずれか1つ又は2つがC−Rc3又はNであり、他がCHを示し;
Ac及びBcは、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基を示し;
Rc1は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数2〜6のアルケニル基を示し;
Rc2は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−CO−Rc4を示し;
Rc3は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、−CO−Rc5、−N(Rc6)(Rc7)、又は−S−Rc8を示し;
Rc4及びRc5は、同一又は相異なって、ヒドロキシル基、アミノ基、又は炭素数1〜6のアルキルアミノ基を示し;
Rc6及びRc7は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和複素環基、又は不飽和複素環基を示すか、Rc6とRc7はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく;
Rc8は、置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。)
で表される化合物又はその塩、
を含有する、HSP90ファミリータンパク質において配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者用の治療薬も包含する。
まず、一般式(a)で表される化合物について説明する。
式(a)においては、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アラルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルコキシ−アルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル−アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アラルキルオキシ−アルキル基、アルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル−アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には1〜3個である。
前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数3〜7のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
これらの骨格のうち、(A−3a)及び(A−6a)が特に好ましい。
上記のうち、(B−1a)及び(B−2a)が特に好ましい。
一般式(a)中、Ra9で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」は、前記のモノ又はジアルキルアミノ基を示し、好ましくはモノ又はジ(炭素数1〜6アルキル)アミノ基である。Ra9で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
これらの骨格のうち、(A−1b)、(A−2b)、(A−3b)、(A−8b)、(A−9b)、(A−10b)、(A−15b)が好ましく、(A−1b)、(A−2b)、(A−3b)が特に好ましい。
ハロゲン原子、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアシルアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい不飽和複素環基及び置換基を有していてもよい飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する単環性又は二環性の5〜10員の不飽和複素環基がさらに好ましい。
上記のうち、(B−1b)及び(B−2b)の構造の場合がより好ましく、(B−1b)の構造の場合が特に好ましい。
一般式(b)中、Xb2がC−Rb2であり、Xb4がCHであり、Xb1及びXb3の少なくとも1つがN又はNオキシドであり、他がCHであり、Yb4がC−Rb4又はN、Yb1〜Yb3がCHであるか、又はYb2〜Yb4がCH、Yb1がC−Rb4であり、Rb1が置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基であり、Rb2が水素原子;ハロゲン原子を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基;炭素数3〜7のシクロアルキル基であり、Rb3が−CO−Rb5であり、Rb5がアミノ基であり、Rb4がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基又は−N(Rb7)(Rb8)であり、Rb7が水素原子であり、Rb8が水素原子;炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基;ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基である化合物がより好ましく、
一般式(b)中、Xb2がC−Rb2であり、Xb4がCHであり、Xb1及びXb3の少なくとも1つがN又はNオキシドであり、他がCHであり、Yb4がC−Rb4又はN、Yb1〜Yb3がCHであるか、又はYb2〜Yb4がCH、Yb1がC−Rb4であり、Rb1が炭素数1〜6のアルキル基;炭素数1〜6のアルキルアミノ基;ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数1〜6のアシルアミノ基;炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基、又は炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する二環性の9〜10員の不飽和複素環基であり、Rb2が水素原子;ハロゲン原子を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基;炭素数3〜7のシクロアルキル基であり、Rb3が−CO−Rb5であり、Rb5がアミノ基であり、Rb4がハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基又は−N(Rb7)(Rb8)であり、Rb7が水素原子であり、Rb8が水素原子;炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基;ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3〜7のシクロアルキル基である化合物が特に好ましい。
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルキルアミノ基、炭素数1〜6のアシル基及び炭素数1〜6のアシルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよいN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよい、Nを1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、ピラジル基、ピリミジニル基がさらに好ましく、
炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよい、ピラゾリル基又はピリジル基がさらに好ましい。
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルバモイル基、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のハロゲノアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、炭素数1〜6のアルキルアミノ基、炭素数1〜6のアシル基、炭素数1〜6のアシルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよいN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
N、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
Nを1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
Nを1〜3個有する単環性の5員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基がさらに好ましく、
イミダゾリル基がさらに好ましい。
上記のうち、(B−1c)及び(B−2c)の構造の場合がより好ましく、(B−1c)の構造の場合が特に好ましい。
一般式(c)中、XcがCH又はNであり、Yc4がC−Rc3又はN、Yc1〜Yc3がCHであるか、又はYc2〜Yc4がCH、Yc1がC−Rc3であり、Ac及びBcが、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基であり、Rc1が水素原子;ハロゲン原子を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基であり、Rc2が−CO−Rc4であり、Rc4がアミノ基であり、Rc3が、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基又は−N(Rc6)(Rc7)であり、Rc6が水素原子であり、Rc7が水素原子、炭素数1〜6のアルキル基又は炭素数3〜7のシクロアルキル基である化合物がより好ましく、
一般式(c)中、XcがCH又はNであり、Yc4がC−Rc3又はN、Yc1〜Yc3がCHであるか、又はYc2〜Yc4がCH、Yc1がC−Rc3であり、Acが、炭素数1〜6のアルキル基を有していてもよい、N、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基であり、BcがN、S及びOから選ばれるヘテロ原子を1〜3個有する単環性の5〜6員の不飽和複素環基であり、Rc1が水素原子;ハロゲン原子を有していてもよい炭素数1〜6のアルキル基であり、Rc2が−CO−Rc4であり、Rc4がアミノ基であり、Rc3が、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基又は−N(Rc6)(Rc7)であり、Rc6が水素原子であり、Rc7が水素原子、炭素数1〜6のアルキル基又は炭素数3〜7のシクロアルキル基である化合物が特に好ましい。
一般式(d):
Rd2は、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基を示し;
Rd3及びRd4は、Rd3が水素原子を示し、且つRd4がメチル基、エチル基、n−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基(CH3NH−)、又はエチルアミノ基(CH3CH2NH−)を示すか、あるいは、Rd4が水素原子を示し、且つRd3がメチル基、エチル基、n−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基(CH3NH−)、又はエチルアミノ基(CH3CH2NH−)を示す。)
Rd1は、好ましくは1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル基、1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル基、又はピリジン−3−イル基を示す。
Rd2は、好ましくは、イソプロピル基又はトリフルオロメチル基を示す。
Rd3及びRd4は、好ましくは、Rd3が水素原子を示し、且つRd4がメチルアミノ基又はエチルアミノ基を示すか、あるいは、Rd4が水素原子を示し、且つRd3がメチル基、エチル基、メチルアミノ基、又はエチルアミノ基を示す。
(1)前記で説明した、本発明が包含するタンパク質又はその一部、
及び
(2)前記タンパク質又はその一部に結合している化合物
を含有する、複合体
も提供する。
WO2011/004610に記載の方法に従い、次の合成例化合物(合成例1〜3)を合成した。
ヒトHSP90αクラスAタンパク質の第2アミノ酸から第236アミノ酸に相当するヒトHSP90αクラスA遺伝子(NCBI Reference Sequences登録番号NM_005348;コードタンパク質はNP_005339.3)のcDNAをpET−19b(Novagen)に挿入することにより、N発端にHisタグを有するHSP90 N末端タンパク質を発現するプラスミドpET−HSP90N(2−236)を構築した。そして当該pET−HSP90N(2−236)に対し変異を導入することにより変異型HSP90の蛋白を発現しうるプラスミドを作製した。具体的には、変異導入用プライマー(5‘−gttggtctgtattctgcttatttggttgc−3’、5‘−agaatacagaccaacaccgaactggcc−3’)とPrimeSTAR Mutagenesis Basal Kit (Takara)を用い、当該HSP90αクラスAタンパク質の138番目のアミノ酸に相当するフェニルアラニンをロイシンに変異させるべく該当する部位のコドンtttをctgに変異させることで、プラスミドpET−HSP90N(2−236:F138L)を得た。当該プラスミドが発現するHSP90αクラスAN末端タンパク質F138L変異体のアミノ酸配列は、配列番号12のアミノ酸配列において、Xaaがロイシンである場合に相当する。
T:被験物質を添加したウェルのシグナル(mP値)
C:被験物質を添加しなかったウェルのシグナル(mP値)
結果を表2に示す。
合成例1について野生型HSP90との共結晶構造を次の手順に従い獲得した。上記のようにして調製したヒト野生型HSP90αクラスAタンパク質と合成例1をモル比1:1の割合で混合し、次いで50 mMのTris・HCl、pH7.5および200 mMのNaCl、5 mM DTTで前平衡化させたSuperdex200カラム上で精製した。該複合体を含んでいるピークフラクションをプールして、30 mg/mLまで濃縮し、次いで結晶化試験で使用した。液滴下での蒸気拡散法を用いて、50 mMのTris・HCl、pH7.5、0.2 MのNaCl、15〜22%のPEG6000の条件下で4℃にて結晶体を増殖させたところ、約7週間後結晶体が得られた。当該結晶の空間群はC2221であった。結晶体は液体窒素中で急速冷凍させた。1.8Åの分解能のデータセットを実験室内の装置RIGAKU Raxis−4++ MicroMAX7で収集した。
Claims (10)
- HSP90ファミリータンパク質であって、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位に変異を有するタンパク質に対して、被験物質を適用すること、並びに、
当該HSP90ファミリータンパク質の活性、又は、当該HSP90ファミリータンパク質と適用した被験物質との結合活性、を測定し、結合能を判断すること
を含む、HSP90ファミリーの阻害物質のスクリーニング方法。 - HSP90ファミリータンパク質の阻害物質が、
前記HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF170、F22、G108、Y139又はW162に相当する部位の5アミノ酸からなる群より選択される少なくとも1のアミノ酸の、近辺の空間を充填するものである、請求項1に記載のスクリーニング方法。 - HSP90ファミリータンパク質の阻害物質が、
前記HSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF170、F22、G108、Y139又はW162に相当する部位の5アミノ酸からなる群より選択される少なくとも1のアミノ酸と、相互作用するものである、請求項1又は2に記載のスクリーニング方法。 - 被験者由来生体試料のHSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異の有無を検出すること、及び
前記変異が検出されたことが、HSP90阻害剤に耐性を有することの指標であること、を含む、生体試料を検査する方法。 - 前記HSP90阻害剤が、
ゲルダナマイシン、17−AAG、17−DMAG、Ganetespib(STA−9090)、Radicicol、BIIB021、SNX−2112、SNX−5422、AT13387、IPI−504、IPI−493、KW−2478、DS−2248、XL888、CUDC−305(Debio0932)、PU−H71、NVP−AUY922、HSP990又はMPC−3100である、請求項4に記載の方法。 - 前記F138に相当する部位の変異が、
ヒトHSP90αクラスAにおける、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当するアミノ酸の変異、
ヒトHSP90αクラスBにおける、配列番号2のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスBのF133に相当するアミノ酸の変異、又は
ヒトHSP90βにおける、配列番号3のアミノ酸配列からなるHSP90βのF199に相当するアミノ酸の変異である、
請求項4又は5に記載の方法。 - 被験者由来生体試料のHSP90ファミリータンパク質において、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当する部位の変異の有無を検出すること、及び
前記変異が検出されたことが、HSP90阻害剤に耐性を有することの指標とすること、を含む、被験者を検査する方法。 - 前記HSP90阻害剤が、
ゲルダナマイシン、17−AAG、17−DMAG、Ganetespib(STA−9090)、Radicicol、BIIB021、SNX−2112、SNX−5422、AT13387、IPI−504、IPI−493、KW−2478、DS−2248、XL888、CUDC−305(Debio0932)、PU−H71、NVP−AUY922、HSP990又はMPC−3100である、請求項7に記載の方法。 - 前記F138に相当する部位の変異が、
ヒトHSP90αクラスAにおける、配列番号1のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスAのF138に相当するアミノ酸の変異、
ヒトHSP90αクラスBにおける、配列番号2のアミノ酸配列からなるHSP90αクラスBのF133に相当するアミノ酸の変異、又は
ヒトHSP90βにおける、配列番号3のアミノ酸配列からなるHSP90βのF199に相当するアミノ酸の変異である、
請求項7又は8に記載の方法。 - 前記被験者が腫瘍患者である、請求項4〜9のいずれかに記載の方法。
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