JP6479669B2 - 耐性変異型９０ｋＤａ熱ショックタンパク質 - Google Patents

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Description

本発明は、耐性変異型９０ｋＤａ熱ショックタンパク質、及びその阻害物質等に関する。
分子シャペロンと呼ばれる一群のタンパク質は、他のタンパク質の機能的な構造の形成促進や保持、正しい会合の促進、不必要な凝集の抑制、分解からの保護、分泌の促進など多面的に機能する（非特許文献１）。９０ｋＤａ熱ショックタンパク質（Ｈｅａｔ Ｓｈｏｃｋ Ｐｒｏｔｅｉｎ ９０；ＨＳＰ９０）ファミリーは細胞内全可溶性タンパク質の約１〜２％を占め、豊富に存在する分子シャペロンであるが、他のシャペロンタンパク質と異なり、大部分のポリペプチドの生合成に必要とされない（非特許文献１）。ＨＳＰ９０に相互作用しその構造形成や安定性を制御される主なクライアントタンパク質としては、シグナル伝達関連因子（例えばＥＲＢＢ１／ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２／ＨＥＲ２、ＭＥＴ、ＩＧＦ１Ｒ、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＺＡＰ７０、ＫＩＴ、ＣＨＵＫ／ＩＫＫ、ＢＲＡＦ、ＲＡＦ１、ＳＲＣ、ＡＫＴ）、細胞周期制御因子（例えばＣＤＫ４、ＣＤＫ６、Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ、ＰＬＫ１、ＢＩＲＣ５）、転写制御因子（例えばＨＩＦ−１α、ｐ５３、ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）が知られている（非特許文献２、３）。ＨＳＰ９０はこれらタンパク質の正常な機能を維持することで、細胞の増殖、生存に深く関わっている。例えば、腫瘍の発生や腫瘍の増悪を引き起こす突然変異型あるいはキメラ型の因子（例えばＢＣＲ−ＡＢＬ、ＮＰＭ−ＡＬＫ）はその働きにＨＳＰ９０を必要とすることから、特に腫瘍の発生、生存・増殖・増悪・転移といった過程におけるＨＳＰ９０の重要性が示されている（非特許文献２）。また、ＨＳＰ９０は神経変性疾患、自己免疫疾患、ウィルス感染等の疾病に関与することも知られている。
ヒトのＨＳＰ９０には、ＨＳＰ９０α及びＨＳＰ９０βというアイソフォームが存在する。更に、ＨＳＰ９０αは、クラスＡとクラスＢが存在する。これらのうち、ＨＳＰ９０αのクラスＡとクラスＢとは、タンパク質相同率８６％の高い相同性を有し、ＨＳＰ９０βも同様に高い相同性を有する。更に、ＨＳＰ９０は、ヒトのみならず、酵母から哺乳動物まで、様々な種の生物に保持されている。またヒトに限らず、魚や鳥などの脊椎動物においても、これらＨＳＰ９０α及びＨＳＰ９０βのアイソフォームが存在する。
なお、ＨＳＰ９０αクラスＡは、ＨＳＰ９０ＡＡ１とも表記され、そのアミノ酸配列の例としてＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５３３９．３が登録されている。ＨＳＰ９０αクラスＢは、ＨＳＰ９０ＡＢ１とも表記され、そのアミノ酸配列の例としてＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０３１３８１．２が登録されている。ＨＳＰ９０βは、ＨＳＰ９０Ｂ１とも表記され、そのアミノ酸配列の例としてＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３２９０．１が登録されている。これらは、いずれもヒトＨＳＰ９０である。
ＨＳＰ９０のシャペロン機能をその特異的な阻害剤であるゲルダナマイシンで抑制すると、クライアントタンパク質の不活性化及び不安定化並びに分解が起こり、その結果として細胞の増殖停止やアポトーシスが誘導される（非特許文献４）。腫瘍の治療においては、ＨＳＰ９０の生理的機能上、ＨＳＰ９０阻害剤は腫瘍の生存・増殖に関わる複数のシグナル伝達経路を同時に阻害できるという特徴を有することから、ＨＳＰ９０阻害剤は広範でかつ効果的な抗腫瘍作用を持つ薬剤となり得る。また、腫瘍細胞由来のＨＳＰ９０は正常細胞由来のＨＳＰ９０に比べ活性が高くＡＴＰや阻害剤に対する親和性が高いという知見から、ＨＳＰ９０阻害剤は腫瘍選択性の高い薬剤となることが期待されている（非特許文献５）。現在、更に、ゲルダナマイシンをヒトの腫瘍治療に適応させている抗腫瘍剤の例として、ゲルダナマイシンの誘導体である１７−ａｌｌｙｌａｍｉｎｏ−１７−ｄｅｓｍｅｔｈｏｘｙｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ（１７−ＡＡＧ）等が挙げられる。また、ゲルダナマイシンとは骨格が異なるＨＳＰ９０阻害剤の例として、Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ、Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ、Ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ等が挙げられる。
上記の通り、ゲルダナマイシン、１７−ＡＡＧといったＨＳＰ９０阻害剤は腫瘍、神経変性疾患、自己免疫疾患、ウィルス感染の治療に有用であり、特に抗腫瘍剤として有用であるが、現在、その耐性化が問題となっており、その知見は未だ乏しいことが現状である。すなわち、腫瘍においてＨＳＰ９０に変異が生じることで、ゲルダナマイシン等ＨＳＰ９０阻害剤の抗腫瘍効果が減弱し、腫瘍患者の治療や予後の悪化をもたらし得る。例えば、ＨＳＰ９０αクラスＢのＩ１２３、又はその相当部位であるＨＳＰ９０αクラスＡのＩ１２８に変異が生じると、これらのＨＳＰ９０は１７−ＡＡＧに耐性となることが知られている（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １８０３：５７５， ２０１０）。しかしながら、ＨＰＳ９０のＨＳＰ９０阻害剤への耐性化の機構については十分知られておらず、ＨＳＰ９０阻害剤を抗腫瘍剤として用いるにあたり、さらなる知見の集積が望まれている。
国際公開ＷＯ２００７０３５６２０号公報 国際公開ＷＯ２００８０２４９７８号公報
Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ５，７６１−７７２（２００５） ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６，１７−２７（２００４） Ｃｌｉｎ Ｃａｎ Ｒｅｓ １５，９−１４（２００９） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８，３７０−３７４（２００８） Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ １２，１７−２７（２００９） ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ９（Ｓｕｐｐｌ ２），２００８
本発明の解決すべき課題は、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性である患者を同定すること、及び、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性となった患者を治療する新たな治療薬を提供することにある。
本発明者らはさらに公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有する病態を研究し、その治療方法について種々の検討を重ねた結果、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質の特定の残基が公知のＨＳＰ９０阻害剤への耐性獲得のために重要な役割を有し得ることを見出し、これを基に、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性である患者を同定することができることを見いだした。また、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性となった患者に対し、その効果を示す新たな治療薬を提供することが可能であることを見いだした。そして、さらに改良を重ね、本発明を完成した。
すなわち、本発明は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質であって、
配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するタンパク質、又は、当該変異を含む、当該タンパク質の一部。
項２．
変異が、前記Ｆ１３８に相当する部位における、アミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、項１に記載のタンパク質又はその一部。
項３．
前記Ｆ１３８に相当する部位に存在するアミノ酸がフェニルアラニン以外のアミノ酸に置換された、項１又は２に記載のタンパク質又はその一部。
項４．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質が、動物のＨＳＰ９０である、
項１〜３のいずれかに記載のタンパク質又はその一部。
項５．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質が、ヒトのＨＳＰ９０である、
項４に記載のタンパク質又はその一部。
項６．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質が、ＨＳＰ９０αクラスＡ、ＨＳＰ９０αクラスＢ又はＨＳＰ９０βである、
項４又は５に記載のタンパク質又はその一部。
項７．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質が、
（Ｉ）配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡ、又は当該ＨＳＰ９０αクラスＡのアイソフォーム、スプライシングバリアント、変異体、もしくは誘導体
（ＩＩ）配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢ、又は当該ＨＳＰ９０αクラスＢのアイソフォーム、スプライシングバリアント、変異体、もしくは誘導体、あるいは
（ＩＩＩ）配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０β、又は当該ＨＳＰ９０βのアイソフォーム、スプライシングバリアント、変異体、もしくは誘導体
である、項６に記載のタンパク質又はその一部。
項８ａ．
項１〜７のいずれかに記載のタンパク質から選択された１のタンパク質のアミノ酸配列において、前記Ｆ１３８に相当する部位の変異以外に、１又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質。
項８ｂ．
項１〜７のいずれかに記載のタンパク質から選択された１のタンパク質のアミノ酸配列において、少なくともタグペプチドが付加されたアミノ酸配列からなる項８ａに記載のタンパク質。
項８ｃ．
前記選択された１のタンパク質の前記Ｆ１３８に相当する部位の変異が無いアミノ酸配列からなるタンパク質と比べて、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能が低下した項８ａ又は８ｂのいずれかに記載のタンパク質。
項９．
項８ａ〜８ｃのいずれかに記載のタンパク質の一部であって、前記Ｆ１３８に相当する部位の変異を含む、当該タンパク質の一部。
項１０．
（ｉ−１） ＨＳＰ９０αクラスＡにおいて、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当するアミノ酸に変異を有するＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質、
（ｉ−２） 配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡにおいて、Ｆ１３８に変異を有する、（ｉ−１）に記載のＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質、
（ｉ−３） 変異が、アミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、（ｉ−１）又は（ｉ−２）に記載のＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質、
（ｉ−４） 上記（ｉ−１）〜（ｉ−３）のいずれかに記載のＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質のアミノ酸配列において、前記Ｆ１３８に相当するアミノ酸の変異以外の部位に、１又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、
（ｉ−５） 少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能が、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡに比べて低下した（ｉ−４）に記載のタンパク質、
（ｉｉ−１） ＨＳＰ９０αクラスＢにおいて、配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢのＦ１３３に相当するアミノ酸に変異を有するＨＳＰ９０αクラスＢタンパク質、
（ｉｉ−２） 配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢにおいて、Ｆ１３３に変異を有する、（ｉｉ−１）に記載のＨＳＰ９０αクラスＢタンパク質、
（ｉｉ−３） 変異が、アミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、（ｉｉ−１）又は（ｉｉ−２）に記載のＨＳＰ９０αクラスＢタンパク質、
（ｉｉ−４） 上記（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−３）のいずれかに記載のＨＳＰ９０αクラスＢタンパク質のアミノ酸配列において、前記Ｆ１３３に相当するアミノ酸の変異以外の部位に、１又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、
（ｉｉ−５） 少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能が、配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢに比べて低下した（ｉｉ−４）に記載のタンパク質、
（ｉｉｉ−１） ＨＳＰ９０βにおいて、配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βのＦ１９９に相当するアミノ酸に変異を有するＨＳＰ９０βタンパク質、
（ｉｉｉ−２） 配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βにおいて、Ｆ１９９に変異を有する、（ｉｉｉ−１）に記載のＨＳＰ９０βタンパク質、
（ｉｉｉ−３） 変異が、アミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、（ｉｉｉ−１）又は（ｉｉｉ−２）に記載のＨＳＰ９０βタンパク質、
（ｉｉｉ−４） 上記（ｉｉｉ−１）〜（ｉｉｉ−３）のいずれかに記載のＨＳＰ９０βタンパク質のアミノ酸配列において、前記Ｆ１９９に相当するアミノ酸の変異以外の部位に、１又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、
（ｉｉｉ−５） 少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能が、配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βに比べて低下した（ｉｉｉ−４）に記載のタンパク質、
（ｉｖ−１） 配列番号４のアミノ酸配列の１３７番目のアミノ酸に変異を有するタンパク質、
（ｉｖ−２） 変異がアミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、（ｉｖ−１）に記載のタンパク質、
（ｉｖ−３） 上記（ｉｖ−１）又は（ｉｖ−２）に記載のタンパク質のアミノ酸配列において、配列番号４のアミノ酸配列の１３７番目のアミノ酸の変異以外に、１又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、あるいは
（ｉｖ−４） 少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能が配列番号４のアミノ酸配列からなるタンパク質に比べて低下した（ｉｖ−３）に記載のタンパク質
である、項６に記載のタンパク質又はその一部。
項１１．
（ｉ） 配列番号９のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質、
（ｉｉ） 配列番号１０のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢタンパク質、
（ｉｉｉ） 配列番号１１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βタンパク質、又は
（ｉｖ） 配列番号１２のアミノ酸配列からなるタンパク質
である、項６に記載のタンパク質又はその一部。
項１２．
項１〜１１のいずれかに記載のタンパク質又はその一部をコードする核酸。
項１３ａ．
項１〜１１のいずれかに記載のタンパク質又はその一部をコードするｃＤＮＡ。
項１３ｂ．
（ｉ−ａ） 配列番号５の塩基配列の４１２〜４１４番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるＤＮＡ、又は当該ＤＮＡの塩基配列のＴがＵへ置換した塩基配列からなるＲＮＡである、ポリヌクレオチド、
（ｉ−ｂ） （ｉ−ａ）のポリヌクレオチドの一部又は複数部からなるＨＳＰ９０αクラスＡ遺伝子スプライシングバリアントをコードするポリヌクレオチド。
（ｉ−ｃ） （ｉ−ａ）又は（ｉ−ｂ）のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能がＨＳＰ９０αクラスＡに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｉ−ｄ） （ｉ−ａ）又は（ｉ−ｂ）のポリヌクレオチドの塩基配列と８０％以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能がＨＳＰ９０αクラスＡに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｉｉ−ａ） 配列番号６の塩基配列の３９７〜３９９番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるＤＮＡ、又は当該ＤＮＡの塩基配列のＴがＵへ置換した塩基配列からなるＲＮＡである、ポリヌクレオチド、
（ｉｉ−ｂ） （ｉｉ−ａ）のポリヌクレオチドの一部又は複数部からなるＨＳＰ９０αクラスＢ遺伝子スプライシングバリアントをコードするポリヌクレオチド。
（ｉｉ−ｃ） （ｉｉ−ａ）又は（ｉｉ−ｂ）のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能がＨＳＰ９０αクラスＢに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｉｉ−ｄ） （ｉｉ−ａ）又は（ｉｉ−ｂ）のポリヌクレオチドの塩基配列と８０％以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能がＨＳＰ９０αクラスＢに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｉｉｉ−ａ） 配列番号７の塩基配列の５９８〜６００番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるＤＮＡ、又は当該ＤＮＡの塩基配列のＴがＵへ置換した塩基配列からなるＲＮＡである、ポリヌクレオチド、
（ｉｉｉ−ｂ） （ｉｉｉ−ａ）のポリヌクレオチドの一部又は複数部からなるＨＳＰ９０β遺伝子スプライシングバリアントをコードするポリヌクレオチド。
（ｉｉｉ−ｃ） （ｉｉｉ−ａ）又は（ｉｉｉ−ｂ）のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能がＨＳＰ９０βに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｉｉｉ−ｄ） （ｉｉｉ−ａ）又は（ｉｉｉ−ｂ）のポリヌクレオチドの塩基配列と８０％以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能がＨＳＰ９０βに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｉｖ−ａ） 配列番号８の塩基配列の４０９〜４１１番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるＤＮＡ、又は当該ＤＮＡの塩基配列のＴがＵへ置換した塩基配列からなるＲＮＡである、ポリヌクレオチド、
（ｉｖ−ｂ） （ｉ−ａ）のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能が配列番号４のアミノ酸配列からなるタンパク質に比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、又は
（ｉｖ−ｃ） （ｉ−ａ）のポリヌクレオチドの塩基配列と８０％以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能が配列番号４のアミノ酸配列からなるタンパク質に比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド
である、項１２に記載の核酸。
項１３ｃ．
配列番号９のアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号１０のアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、
配列番号１１のアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、又は
配列番号１２のアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
である、項１２に記載の核酸。
項１４．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質をコードする塩基配列であって、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有する塩基配列からなる核酸
を認識するためのプローブ又はプライマー。
項１５．
項１２、１３ａ〜１３ｃのいずれかに記載の核酸又はｃＤＮＡを認識するためのプローブ又はプライマー。
項１６．
項１２、１３ａ〜１３ｃのいずれかに記載の核酸を含むベクター。
項１７．
項１６に記載のベクターを含む細胞。
項１８．
項１〜１１のいずれかに記載のタンパク質又はその一部を認識する抗体。
項１９．
（α−１） ＨＳＰ９０αクラスＡにおいて、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当するアミノ酸に変異を有するＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質を特異的に認識する抗体、
（β−１） ＨＳＰ９０αクラスＢにおいて、配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢのＦ１３３に相当するアミノ酸に変異を有するＨＳＰ９０αクラスＢタンパク質を特異的に認識する抗体、
（γ−１） ＨＳＰ９０βにおいて、配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βのＦ１９９に相当するアミノ酸に変異を有するＨＳＰ９０βタンパク質を特異的に認識する抗体、又は
（δ−１） 配列番号１２のアミノ酸配列からなるタンパク質を特異的に認識する抗体
である、項１８に記載の抗体。
項２０．
（α−２） エピトープに前記変異部位を含む、（α−１）に記載の抗体、
（β−２） エピトープに前記変異部位を含む、（β−１）に記載の抗体、
（γ−２） エピトープに前記変異部位を含む、（γ−１）に記載の抗体、又は
（δ−２） エピトープに配列番号１２におけるＸａａの部位を含む、（δ−１）に記載の抗体
である、項１９に記載の抗体。
項２１．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質の阻害物質のスクリーニング方法であって、
項１〜１１のいずれかに記載のＨＳＰ９０ファミリータンパク質又はその一部に対して、被験物質を適用すること、並びに、
当該ＨＳＰ９０ファミリータンパク質の活性、又は、当該ＨＳＰ９０ファミリータンパク質と適用した被験物質との結合活性、を測定すること
を含む、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質の阻害物質のスクリーニング方法。
項２２．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質の阻害物質が、
前記ＨＳＰ９０ファミリータンパク質又はその一部において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸の、近辺の空間
を充填するものである、項２１に記載のスクリーニング方法。
項２３．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質の阻害物質が、
前記ＨＳＰ９０ファミリータンパク質又はその一部において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸と、相互作用するものである、項２１又は２２に記載のスクリーニング方法。
項２４．
被験者由来生体試料のＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異の有無を検出すること、及び
前記変異が検出されたことが、ＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有することの指標であること、
を含む、生体試料を検査する方法。
項２５．
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、
ゲルダナマイシン、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ（ＳＴＡ−９０９０）、Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ、ＢＩＩＢ０２１、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ−５４２２、ＡＴ１３３８７、ＩＰＩ−５０４、ＩＰＩ−４９３、ＫＷ−２４７８、ＤＳ−２２４８、ＸＬ８８８、ＣＵＤＣ−３０５（Ｄｅｂｉｏ０９３２）、ＰＵ−Ｈ７１、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０又はＭＰＣ−３１００である、項２４に記載の方法。
項２６．
前記Ｆ１３８に相当する部位の変異が、
ヒトＨＳＰ９０αクラスＡにおける、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当するアミノ酸の変異、
ヒトＨＳＰ９０αクラスＢにおける、配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢのＦ１３３に相当するアミノ酸の変異、又は
ヒトＨＳＰ９０βにおける、配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βのＦ１９９に相当するアミノ酸の変異である、
項２４又は２５に記載の方法。
項２７．
被験者由来生体試料のＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異の有無を検出すること、及び
前記変異が検出されたことが、ＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有することの指標とすること、
を含む、被験者を検査する方法。
項２８．
前記ＨＳＰ９０阻害剤が、
ゲルダナマイシン、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ（ＳＴＡ−９０９０）、Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ、ＢＩＩＢ０２１、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ−５４２２、ＡＴ１３３８７、ＩＰＩ−５０４、ＩＰＩ−４９３、ＫＷ−２４７８、ＤＳ−２２４８、ＸＬ８８８、ＣＵＤＣ−３０５（Ｄｅｂｉｏ０９３２）、ＰＵ−Ｈ７１、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０又はＭＰＣ−３１００である、項２７に記載の方法。
項２９．
前記Ｆ１３８に相当する部位の変異が、
ヒトＨＳＰ９０αクラスＡにおける、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当するアミノ酸の変異、
ヒトＨＳＰ９０αクラスＢにおける、配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢのＦ１３３に相当するアミノ酸の変異、又は
ヒトＨＳＰ９０βにおける、配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βのＦ１９９に相当するアミノ酸の変異である、
項２７又は２８に記載の方法。
項３０．
前記被験者が腫瘍患者である、項２４〜２９のいずれかに記載の方法。
項３１．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者を治療するための神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬。
項３２．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸の近辺の空間を充填するＨＳＰ９０ファミリーの阻害物質
を含む、項３１に記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬。
項３３．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸と相互作用するＨＳＰ９０ファミリーの阻害物質
を含む、項３１又は３２に記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬。
項３４．
下記一般式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）に記載の化合物又はその塩を含有する、項３１〜３３のいずれかに記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬；
一般式（ａ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘａ１は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘａ２、Ｘａ３及びＸａ４は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙａ１、Ｙａ２、Ｙａ３及びＹａ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒａ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒａ１は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒａ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒａ３は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒａ５を示し；
Ｒａ４は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒａ６）（Ｒａ７）、−Ｓ−Ｒａ８、又は−ＣＯ−Ｒａ９を示し；
Ｒａ５は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒａ６及びＲａ７は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒａ６とＲａ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒａ８は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒａ９は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表される化合物又はその塩、
一般式（ｂ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘｂ１、Ｘｂ２、Ｘｂ３及びＸｂ４は、少なくとも１つはＮ又はＮオキシドであり、他が同一又は相異なってＣ−Ｒｂ２を示し；
Ｙｂ１、Ｙｂ２、Ｙｂ３及びＹｂ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒｂ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒｂ１は置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒｂ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６アルケニル基を示し；
Ｒｂ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯ−Ｒｂ５を示し；
Ｒｂ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯ−Ｒｂ６、−Ｎ（Ｒｂ７）（Ｒｂ８）、又は−Ｓ−Ｒｂ９を示し；
Ｒｂ５は、ヒドロキシル基、アミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒｂ６は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒｂ７及びＲｂ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒｂ７とＲｂ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒｂ９は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）
で表される化合物又はその塩、あるいは
一般式（ｃ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘｃは、ＣＨ又はＮを示し；
Ｙｃ１、Ｙｃ２、Ｙｃ３及びＹｃ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒｃ３又はＮであり、他がＣＨを示し；
Ａｃ及びＢｃは、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒｃ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒｃ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯ−Ｒｃ４を示し；
Ｒｃ３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯ−Ｒｃ５、−Ｎ（Ｒｃ６）（Ｒｃ７）、又は−Ｓ−Ｒｃ８を示し；
Ｒｃ４及びＲｃ５は、同一又は相異なって、ヒドロキシル基、アミノ基、又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒｃ６及びＲｃ７は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和複素環基、又は不飽和複素環基を示すか、Ｒｃ６とＲｃ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒｃ８は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）
で表される化合物又はその塩。
項３５．
一般式（ａ）に記載の化合物又はその塩を含有する、項３４に記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬。
項３６．
下記一般式（ｄ）に記載の化合物又はその塩を含有する、項３５に記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬；
一般式（ｄ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｒｄ１は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、又はピリミジン−５−イル基を示し；
Ｒｄ２は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基を示し；
Ｒｄ３及びＲｄ４は、Ｒｄ３が水素原子を示し、且つＲｄ４がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基（ＣＨ３ＮＨ−）、又はエチルアミノ基（ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−）を示すか、あるいは、Ｒｄ４が水素原子を示し、且つＲｄ３がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基（ＣＨ３ＮＨ−）、又はエチルアミノ基（ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−）を示す。）
で表される化合物又はその塩。

項３７．
配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質が、項１〜１１のいずれかに記載のタンパク質である、項３１〜３６のいずれかに記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬。
項３８．
項３１〜３７のいずれかに記載の、腫瘍の治療薬。
項３９．
項３１〜３８のいずれかに記載の治療薬を、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質を発現した患者に投与することを含む、神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療方法。
項４０．
患者が、ゲルダナマイシン、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ（ＳＴＡ−９０９０）、Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ、ＢＩＩＢ０２１、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ−５４２２、ＡＴ１３３８７、ＩＰＩ−５０４、ＩＰＩ−４９３、ＫＷ−２４７８、ＤＳ−２２４８、ＸＬ８８８、ＣＵＤＣ−３０５（Ｄｅｂｉｏ０９３２）、ＰＵ−Ｈ７１、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０又はＭＰＣ−３１００に耐性である、項３９に記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療方法。
項４１．
前記患者が、項１〜１１のいずれかに記載のタンパク質を発現した患者である、項３９又は４０に記載の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療方法。
項４２．
前記患者が腫瘍患者である、項３９~４１のいずれかに記載の腫瘍の治療方法。
項４３．
項３４に記載の一般式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）、あるいは項３６に記載の一般式（ｄ）で表される化合物又はその塩を、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０ファミリータンパク質であってＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質に適用することを含む、ＨＳＰ９０阻害方法。
項４４．
（１）項１〜１１のいずれかに記載のタンパク質又はその一部、及び
（２）前記タンパク質又はその一部に結合している化合物
を含有する、複合体。
項４５．
前記化合物が、前記ＨＳＰ９０ファミリータンパク質又はその一部において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸の、近辺の空間を充填するものである、項４４に記載の複合体。
項４６．
前記化合物が、前記ＨＳＰ９０ファミリータンパク質又はその一部において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸と、相互作用するものである、項４４又は４５に記載の複合体。
項４７．
前記化合物が、ゲルダナマイシン、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ（ＳＴＡ−９０９０）、Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ、ＢＩＩＢ０２１、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ−５４２２、ＡＴ１３３８７、ＩＰＩ−５０４、ＩＰＩ−４９３、ＫＷ−２４７８、ＤＳ−２２４８、ＸＬ８８８、ＣＵＤＣ−３０５（Ｄｅｂｉｏ０９３２）、ＰＵ−Ｈ７１、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０又はＭＰＣ−３１００である、項４４〜４６のいずれかに記載の複合体。
項４８．
前記化合物が、項３４に記載の一般式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）、あるいは項３６に記載の一般式（ｄ）で表される化合物又はその塩である、項４４〜４７のいずれかに記載の複合体。
項４９．
前記化合物が、前記タンパク質又はその一部へのゲルダナマイシンへの結合を阻害できる物質である、項４４〜４８のいずれかに記載の複合体。
項５０．
前記タンパク質又はその一部がシャペロン機能を有するものであり、当該シャペロン機能が前記化合物によって阻害されている、項４４〜４９のいずれかに記載の複合体。
項３１Ｃ．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療剤の製造における、ＨＳＰ９０ファミリーの阻害物質である化合物又はその塩の使用。
項３２Ｃ．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療剤の製造における、
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸の近辺の空間を充填するＨＳＰ９０ファミリーの阻害物質である、項３１Ｃに記載の化合物又はその塩の使用。
項３３Ｃ．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療剤の製造における、
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸と相互作用するＨＳＰ９０ファミリーの阻害物質である、項３１Ｃ又は項３２Ｃに記載の化合物又はその塩の使用。
項３４Ｃ．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療剤の製造における、項３１Ｃ〜３３Ｃのいずれかに記載の、下記一般式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）に記載の化合物又はその塩の使用；
一般式（ａ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘａ１は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘａ２、Ｘａ３及びＸａ４は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙａ１、Ｙａ２、Ｙａ３及びＹａ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒａ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒａ１は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒａ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒａ３は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒａ５を示し；
Ｒａ４は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒａ６）（Ｒａ７）、−Ｓ−Ｒａ８、又は−ＣＯ−Ｒａ９を示し；
Ｒａ５は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒａ６及びＲａ７は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒａ６とＲａ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒａ８は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒａ９は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表される化合物又はその塩、
一般式（ｂ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘｂ１、Ｘｂ２、Ｘｂ３及びＸｂ４は、少なくとも１つはＮ又はＮオキシドであり、他が同一又は相異なってＣ−Ｒｂ２を示し；
Ｙｂ１、Ｙｂ２、Ｙｂ３及びＹｂ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒｂ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒｂ１は置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒｂ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６アルケニル基を示し；
Ｒｂ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯ−Ｒｂ５を示し；
Ｒｂ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯ−Ｒｂ６、−Ｎ（Ｒｂ７）（Ｒｂ８）、又は−Ｓ−Ｒｂ９を示し；
Ｒｂ５は、ヒドロキシル基、アミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒｂ６は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒｂ７及びＲｂ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒｂ７とＲｂ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒｂ９は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）
で表される化合物又はその塩、あるいは
一般式（ｃ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘｃは、ＣＨ又はＮを示し；
Ｙｃ１、Ｙｃ２、Ｙｃ３及びＹｃ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒｃ３又はＮであり、他がＣＨを示し；
Ａｃ及びＢｃは、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒｃ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒｃ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯ−Ｒｃ４を示し；
Ｒｃ３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯ−Ｒｃ５、−Ｎ（Ｒｃ６）（Ｒｃ７）、又は−Ｓ−Ｒｃ８を示し；
Ｒｃ４及びＲｃ５は、同一又は相異なって、ヒドロキシル基、アミノ基、又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒｃ６及びＲｃ７は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和複素環基、又は不飽和複素環基を示すか、Ｒｃ６とＲｃ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒｃ８は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）
で表される化合物又はその塩。
項３５Ｃ．
前記一般式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）に記載の化合物又はその塩が、一般式（ａ）に記載の化合物又はその塩である、項３４Ｃに記載の使用。
項３６Ｃ．
前記一般式（ａ）に記載の化合物又はその塩が、下記一般式（ｄ）に記載の化合物又はその塩である、項３５Ｃに記載の使用；
一般式（ｄ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｒｄ１は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、又はピリミジン−５−イル基を示し；
Ｒｄ２は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基を示し；
Ｒｄ３及びＲｄ４は、Ｒｄ３が水素原子を示し、且つＲｄ４がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基（ＣＨ３ＮＨ−）、又はエチルアミノ基（ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−）を示すか、あるいは、Ｒｄ４が水素原子を示し、且つＲｄ３がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基（ＣＨ３ＮＨ−）、又はエチルアミノ基（ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−）を示す。）
で表される化合物又はその塩。
項３７Ｃ．
配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質が、項１〜１１のいずれかに記載のタンパク質である、項３２Ｃ〜３６Ｃのいずれかに記載の使用。
項３８Ｃ．
前記治療剤が、腫瘍の治療剤である項３２Ｃ〜３７Ｃのいずれかに記載の使用。
項３１Ｅ．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療における使用のための、ＨＳＰ９０ファミリーの阻害物質である化合物又はその塩。
項３２Ｅ．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療における使用のための、
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸の近辺の空間を充填するＨＳＰ９０ファミリーの阻害物質である、項３１Ｅに記載の化合物又はその塩。
項３３Ｅ．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療における使用のための、
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸と相互作用するＨＳＰ９０ファミリーの阻害物質である、項３１Ｅ又は項３２Ｅに記載の化合物又はその塩。
項３４Ｅ．
ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療における使用のための、項３１Ｅ〜３３Ｅのいずれかに記載の、下記一般式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）に記載の化合物又はその塩；
一般式（ａ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘａ１は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘａ２、Ｘａ３及びＸａ４は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙａ１、Ｙａ２、Ｙａ３及びＹａ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒａ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒａ１は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒａ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒａ３は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒａ５を示し；
Ｒａ４は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒａ６）（Ｒａ７）、−Ｓ−Ｒａ８、又は−ＣＯ−Ｒａ９を示し；
Ｒａ５は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒａ６及びＲａ７は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒａ６とＲａ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒａ８は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒａ９は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表される化合物又はその塩、
一般式（ｂ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘｂ１、Ｘｂ２、Ｘｂ３及びＸｂ４は、少なくとも１つはＮ又はＮオキシドであり、他が同一又は相異なってＣ−Ｒｂ２を示し；
Ｙｂ１、Ｙｂ２、Ｙｂ３及びＹｂ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒｂ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒｂ１は置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒｂ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６アルケニル基を示し；
Ｒｂ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯ−Ｒｂ５を示し；
Ｒｂ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯ−Ｒｂ６、−Ｎ（Ｒｂ７）（Ｒｂ８）、又は−Ｓ−Ｒｂ９を示し；
Ｒｂ５は、ヒドロキシル基、アミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒｂ６は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒｂ７及びＲｂ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒｂ７とＲｂ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒｂ９は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）
で表される化合物又はその塩、あるいは
一般式（ｃ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘｃは、ＣＨ又はＮを示し；
Ｙｃ１、Ｙｃ２、Ｙｃ３及びＹｃ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒｃ３又はＮであり、他がＣＨを示し；
Ａｃ及びＢｃは、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒｃ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒｃ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯ−Ｒｃ４を示し；
Ｒｃ３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯ−Ｒｃ５、−Ｎ（Ｒｃ６）（Ｒｃ７）、又は−Ｓ−Ｒｃ８を示し；
Ｒｃ４及びＲｃ５は、同一又は相異なって、ヒドロキシル基、アミノ基、又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒｃ６及びＲｃ７は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和複素環基、又は不飽和複素環基を示すか、Ｒｃ６とＲｃ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒｃ８は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）
で表される化合物又はその塩。
項３５Ｅ．
一般式（ａ）に記載の化合物又はその塩である、項３４Ｅに記載の化合物又はその塩。
項３６Ｅ．
下記一般式（ｄ）に記載の化合物又はその塩である、項３５Ｅに記載の化合物又はその塩；
一般式（ｄ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｒｄ１は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、又はピリミジン−５−イル基を示し；
Ｒｄ２は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基を示し；
Ｒｄ３及びＲｄ４は、Ｒｄ３が水素原子を示し、且つＲｄ４がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基（ＣＨ３ＮＨ−）、又はエチルアミノ基（ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−）を示すか、あるいは、Ｒｄ４が水素原子を示し、且つＲｄ３がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基（ＣＨ３ＮＨ−）、又はエチルアミノ基（ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−）を示す。）
で表される化合物又はその塩。
項３７Ｅ．
配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質が、項１〜１１のいずれかに記載のタンパク質である、項３２Ｅ〜３６Ｅのいずれかに記載の化合物又はその塩。
項３８Ｅ．
前記治療が、腫瘍の治療である項３２Ｅ〜３７Ｅのいずれかに記載の化合物又はその塩。
項５１Ｃ．
配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療薬の製造における、項３１〜３８のいずれかに記載の治療薬の使用。
項５２Ｃ．
前記患者が、ゲルダナマイシン、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ（ＳＴＡ−９０９０）、Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ、ＢＩＩＢ０２１、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ−５４２２、ＡＴ１３３８７、ＩＰＩ−５０４、ＩＰＩ−４９３、ＫＷ−２４７８、ＤＳ−２２４８、ＸＬ８８８、ＣＵＤＣ−３０５（Ｄｅｂｉｏ０９３２）、ＰＵ−Ｈ７１、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０又はＭＰＣ−３１００に耐性である、項５１Ｃに記載の使用。
項５３Ｃ．
前記患者が、項１〜１１のいずれかに記載のタンパク質を発現した患者である、項５１Ｃ又は５２Ｃに記載の使用。
項５１Ｅ．
配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質を発現した患者の神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患又はウィルス感染の治療における使用のための、項３１〜３８のいずれかに記載の治療薬。
項５２Ｅ．
前記患者が、ゲルダナマイシン、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ（ＳＴＡ−９０９０）、Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ、ＢＩＩＢ０２１、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ−５４２２、ＡＴ１３３８７、ＩＰＩ−５０４、ＩＰＩ−４９３、ＫＷ−２４７８、ＤＳ−２２４８、ＸＬ８８８、ＣＵＤＣ−３０５（Ｄｅｂｉｏ０９３２）、ＰＵ−Ｈ７１、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０又はＭＰＣ−３１００に耐性である、項５１Ｅに記載の治療薬。
項５３Ｅ．
前記患者が、項１〜１１のいずれかに記載のタンパク質を発現した患者である、項５１Ｅ又は５２Ｅに記載の治療薬。
本発明によれば、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性であるＨＳＰ９０に対する阻害剤をスクリーニングすることができる。また、本発明により、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性であるＨＳＰ９０に対する阻害活性を有する化合物も提供される。ＨＳＰ９０阻害剤は抗腫瘍剤として有用と考えられており、よって本発明により、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性である腫瘍患者を対象に特に有効な抗腫瘍剤や腫瘍治療方法も提供される。また、神経変性疾患、自己免疫疾患、ウィルス感染の治療剤や治療方法も提供される。さらには、本発明により、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性である患者を検査することができる。検査された患者は特に本発明の治療薬や治療方法による効果的な治療及び予後改善が見込まれ、これにより一層効果的なオーダーメイド医療を行うことも可能となる。
Ｘ線共結晶構造解析により明らかにされた合成例１のヒト野生型ＨＳＰ９０αクラスＡに対する結合様式を示す図である。 Ｘ線共結晶構造解析により明らかにされた合成例１のヒト野生型ＨＳＰ９０αクラスＡに対する結合様式を示す図（図１の一部の拡大図）である。 Ｘ線共結晶構造解析により明らかにされた合成例１のヒト野生型ＨＳＰ９０αクラスＡに対する結合様式を示す図（図１の一部の拡大図）である Ｘ線共結晶構造解析により明らかにされた公知のＨＳＰ９０阻害剤（ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）の結合様式を示す図である。 Ｘ線共結晶構造解析により明らかにされた公知のＨＳＰ９０阻害剤（ＢＩＩＢ０２１）の結合様式を示す図である。 Ｘ線共結晶構造解析により明らかにされた公知のＨＳＰ９０阻害剤（ＢＩＩＢ０２１）のヒト野生型ＨＳＰ９０αクラスＡに対するの結合様式を示す図（図５の一部の拡大図）である。 Ｘ線共結晶構造解析により明らかにされた公知のＨＳＰ９０阻害剤（ゲルダナマイシン）のヒト野生型ＨＳＰ９０αクラスＡに対するの結合様式を示す図である。 Ｘ線共結晶構造解析により明らかにされた、公知のＨＳＰ９０阻害剤（ＢＩＩＢ０２１及びゲルダナマイシン）並びに合成例１の結合様式をマージした図である。
本発明は、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質であって、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するタンパク質を包含する。また、当該変異を含む、当該タンパク質の一部（好ましくはポリペプチド）も包含する。
本明細書において、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質とは、ＨＳＰ９０が、大腸菌や酵母から脊椎動物（哺乳動物を含む）に至るまで、自然界の多くの種に広く見られることから、これら各生物種におけるＨＳＰ９０を包含する意味合いで用いられる。ＨＳＰ９０ファミリーに含まれるタンパク質としては、分子シャペロンタンパク質であって、他のタンパク質の機能的な構造の形成促進や保持、正しい会合の促進、不必要な凝集の抑制、分解からの保護、分泌の促進など多面的に機能する９０ｋＤａ前後のタンパク質であれば、原核生物から高等生物まで種を問わず、特に制限はされないが、例えば、Ｇｕｐｔａ， Ｒ． Ｓ． （１９９５） Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ９０ ｋＤ ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ａｎｄ ａｎ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ａｍｏｎｇ ａｎｉｍａｌｓ， ｐｌａｎｔｓ， ａｎｄ ｆｕｎｇｉ ｓｐｅｃｉｅｓ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． Ｅｖｏｌ． １２： １０６３−１０７３．に示されるものが挙げられる。本発明においては、特に、真核生物のＨＳＰ９０が好ましく、動物のＨＳＰ９０がより好ましく、脊椎動物のＨＳＰ９０がさらに好ましく、脊椎哺乳動物のＨＳＰ９０がよりさらに好ましく、齧歯類（例えばラット、マウス等）又は霊長類（例えば、サル、ヒト等）のＨＳＰ９０がなお好ましく、ヒトのＨＳＰ９０が特に好ましい。
また、本明細書において、ＨＳＰ９０には、ＨＳＰ９０の機能を有する限り、ＨＳＰ９０タンパク質のアイソフォーム、スプライシングバリアント、変異体（点変異、挿入変異、欠失変異を含む）、誘導体や、ＨＳＰ９０前駆体タンパク質から切断されたタンパク質、ＨＳＰ９０遺伝子と他の遺伝子とが融合して発現したタンパク質等も包含される。
本明細書においてヒトＨＳＰ９０のアミノ酸配列の特定の部位を示す場合は、上記アクセッション番号のアミノ酸配列に基づいて表記する。例えば、ヒトＨＳＰ９０αクラスＡ（アクセッション番号：ＮＰ＿００５３３９．３）のアミノ酸配列（配列番号１）における１３８番目のアミノ酸はフェニルアラニンであり、「Ｆ１３８」と表記する。なお、本明細書において、「ＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８」とは、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８をいう。そして、本明細書において、「ＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８と相当する部位」とは、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８と対応する部位をいう。この「部位」はアミノ酸であることが好ましい。
また、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質における、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位には、原核生物から高等生物まで、各生物種のＨＳＰ９０のアイソフォーム、スプライシングバリアント、変異体、誘導体や、ＨＳＰ９０前駆体タンパク質から切断されたタンパク質、ＨＳＰ９０遺伝子と他の遺伝子とが融合して発現したタンパク質等のアミノ酸配列において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に対応する部分が包含される。特に、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質における当該ＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の具体例としては、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８そのものの他、ヒトＨＳＰ９０αクラスＢ（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿０３１３８１．２）のアミノ酸配列（配列番号２）における１３３番目のアミノ酸であるフェニルアラニン（Ｆ１３３）、ヒトＨＳＰ９０β（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３２９０．１）のアミノ酸配列（配列番号３）における１９９番目のアミノ酸であるフェニルアラニン（Ｆ１９９）等が好ましく挙げられる。なお、本明細書において、「ＨＳＰ９０αクラスＢのＦ１３３」とは、配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３３をいい、また、「ＨＳＰ９０βのＦ１９９」とは、配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βのＦ１９９をいう。なお、「ＨＳＰ９０ファミリータンパク質における（配列番号１のアミノ酸配列からなる）ＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位」と、「ＨＳＰ９０ファミリータンパク質における（配列番号２のアミノ酸配列からなる）ＨＳＰ９０αクラスＢのＦ１３３に相当する部位」や「ＨＳＰ９０ファミリータンパク質における（配列番号３のアミノ酸配列からなる）ＨＳＰ９０βのＦ１９９に相当する部位」は同義である。
また、単に「ＨＳＰ９０αクラスＡ」、「ＨＳＰ９０αクラスＢ」、「ＨＳＰ９０β」などといった記載は、特定のＨＳＰ９０を指すものである。上記の通りＨＳＰ９０にはＨＳＰＨＳＰ９０タンパク質のアイソフォーム、スプライシングバリアント、変異体（点変異、挿入変異、欠失変異を含む）、誘導体や、ＨＳＰ９０前駆体タンパク質から切断されたタンパク質、ＨＳＰ９０遺伝子と他の遺伝子とが融合して発現したタンパク質等も包含される（これらのタンパク質は、特にＨＳＰ９０の機能を有することが好ましい）ので、例えば、「ＨＳＰ９０αクラスＡ」には、ＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質のアイソフォーム、スプライシングバリアント、変異体（点変異、挿入変異、欠失変異を含む）、誘導体や、ＨＳＰ９０αクラスＡ前駆体タンパク質から切断されたタンパク質、ＨＳＰ９０αクラスＡ遺伝子と他の遺伝子とが融合して発現したタンパク質等も包含される。
配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質としては、当該部位に本来存する（すなわち、野生型の当該部位に存在する）アミノ酸が異なる変異を有するものが好ましい。例えば、当該部位に本来存するアミノ酸がそれ以外のアミノ酸へ置換された、又は欠失した、あるいは当該部位への他のアミノ酸が付加あるいは挿入された構造を有するＨＳＰ９０タンパク質が挙げられる。当該部位に本来存するアミノ酸がフェニルアラニンであるＨＳＰ９０において、当該部位に変異を有するものが好ましい。なお、当該部位に変異は、好ましくは置換、欠失、付加、又は挿入であり、より好ましくは置換である。また、置換、欠失、付加、又は挿入が組み合わされた変異であってもよい。このような置換、欠失、付加、又は挿入されるアミノ酸数は、最も変異アミノ酸数が少なくなるように数えた際に、好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜１０、さらに好ましくは１〜５、よりさらに好ましくは１、２又は３である。最も好ましい当該変異は、１アミノ酸置換である。
変異アミノ酸としては、当該部位に本来存するアミノ酸以外であれば、特に制限はされないが、例えばグリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）、システイン（Ｃ）、メチオニン（Ｍ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）、アルギニン（Ｒ）、アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）、ヒスチジン（Ｈ）、及びリシン（Ｋ）の２０種のアミノ酸が好ましく挙げられる（各アミノ酸名の後ろの大文字アルファベットはアミノ酸の一文字表記を示す。）。例えば、当該部位に本来存するアミノ酸がフェニルアラニンである場合には、フェニルアラニン以外のアミノ酸であることが好ましく、上記２０種のアミノ酸からフェニルアラニンを除いた１９種のアミノ酸のいずれかであることがより好ましい。なお、例えばＦ１３８が他のアミノ酸に変異した場合、Ｆ１３８の後に変異アミノ酸を記載して表す。例えば、変異ロイシンに変異した場合は、「Ｆ１３８Ｌ」と記載される。
また、本発明には、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、前記Ｆ１３８に相当する部位の変異以外に、さらに１又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたタンパク質も包含される。ここでの置換、欠失、付加、又は挿入されるアミノ酸数は、最も変異アミノ酸数が少なくなるように数えた際に、好ましくは１〜８０、より好ましくは１〜６０、さらに好ましくは１〜４０、よりさらに好ましくは１〜２０、なお好ましくは１〜１０、特に好ましくは１〜５、最も好ましくは１、２又は３である。
このようなタンパク質の好ましい一態様として、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、公知の有用なペプチドが付加されたタンパク質が例示できる。当該公知の有用なペプチドとしては、例えば、タグペプチドやリンカーペプチド、シグナルペプチド等が例示できる。当該リンカーペプチドは、特に制限されず、適宜設定することができる。また、公知のリンカーペプチドを用い得る。当該タグペプチドとしては、公知のものを用いることができる。例えばＨｉｓタグやＦＬＡＧタグが好ましく例示される。また、シグナルペプチドも、公知のシグナルペプチドを用いることができる。このようなペプチドは、１種単独で又は２種以上を組み合わせて付加されていてもよい。なお、当該公知の有用なペプチド付加されたタンパク質において、他に更に置換、欠失、付加、又は挿入がなされていてもよい。
なお、このような、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、当該変異部位以外に、さらに１又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたタンパク質は、当該特定のＨＳＰ９０ファミリータンパク質において前記Ｆ１３８に相当する部位の変異が無いアミノ酸配列からなるタンパク質と比べて、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能が低下したタンパク質であることが好ましい。
配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質又はその一部の具体例としては、
（ｉ−１） ＨＳＰ９０αクラスＡにおいて、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当するアミノ酸に変異を有するＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質、
（ｉ−２） 配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡにおいて、Ｆ１３８に変異を有する、（ｉ−１）に記載のＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質、
（ｉ−３） 変異が、アミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、（ｉ−１）又は（ｉ−２）に記載のＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質、
（ｉ−４） 上記（ｉ−１）〜（ｉ−３）のいずれかに記載のＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質のアミノ酸配列において、前記Ｆ１３８に相当するアミノ酸の変異以外の部位に、１又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、
（ｉ−５） 少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能が、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡに比べて低下した（ｉ−４）に記載のタンパク質、
（ｉｉ−１） ＨＳＰ９０αクラスＢにおいて、配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢのＦ１３３に相当するアミノ酸に変異を有するＨＳＰ９０αクラスＢタンパク質、
（ｉｉ−２） 配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢにおいて、Ｆ１３３に変異を有する、（ｉｉ−１）に記載のＨＳＰ９０αクラスＢタンパク質。
（ｉｉ−３） 変異が、アミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、（ｉｉ−１）又は（ｉｉ−２）に記載のＨＳＰ９０αクラスＢタンパク質、
（ｉｉ−４） 上記（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−３）のいずれかに記載のＨＳＰ９０αクラスＢタンパク質のアミノ酸配列において、前記Ｆ１３３に相当するアミノ酸の変異以外の部位に、１又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、
（ｉｉ−５） 少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能が、配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢに比べて低下した（ｉｉ−４）に記載のタンパク質、
（ｉｉｉ−１） ＨＳＰ９０βにおいて、配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βのＦ１９９に相当するアミノ酸に変異を有するＨＳＰ９０βタンパク質、
（ｉｉｉ−２） 配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βにおいて、Ｆ１９９に変異を有する、（ｉｉｉ−１）に記載のＨＳＰ９０βタンパク質、
（ｉｉｉ−３） 変異が、アミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、（ｉｉｉ−１）又は（ｉｉｉ−２）に記載のＨＳＰ９０βタンパク質、
（ｉｉｉ−４） 上記（ｉｉｉ−１）〜（ｉｉｉ−３）のいずれかに記載のＨＳＰ９０βタンパク質のアミノ酸配列において、前記Ｆ１９９に相当するアミノ酸の変異以外の部位に、１又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、
（ｉｉｉ−５） 少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能が、配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βに比べて低下した（ｉｉｉ−４）に記載のタンパク質、
（ｉｖ−１） 配列番号４のアミノ酸配列の１３７番目のアミノ酸に変異を有するタンパク質、
（ｉｖ−２） 変異がアミノ酸の置換、欠失、付加、又は挿入である、（ｉｖ−１）に記載のタンパク質、
（ｉｖ−３） 上記（ｉｖ−１）又は（ｉｖ−２）に記載のタンパク質のアミノ酸配列において、配列番号４のアミノ酸配列の１３７番目のアミノ酸の変異以外に、１又は複数個のアミノ酸が置換、欠失、付加、若しくは挿入されたアミノ酸配列からなるタンパク質、あるいは
（ｉｖ−４） 少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能が配列番号４のアミノ酸配列からなるタンパク質に比べて低下した（ｉｖ−３）に記載のタンパク質
である、タンパク質又はその一部が例示される。
また、
（ｉ） 配列番号９のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質、
（ｉｉ） 配列番号１０のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢタンパク質、
（ｉｉｉ） 配列番号１１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βタンパク質、又は
（ｉｖ） 配列番号１２のアミノ酸配列からなるタンパク質
も例示される。
なお、配列番号９〜１２におけるＸａａは、上記２０種のアミノ酸からフェニルアラニンを除いた１９種のアミノ酸のいずれかを示す。
また、上記例示したタンパク質又はその一部は、さらに、ＨＳＰ９０の機能を有することが好ましい。なお、（ｉ−１）〜（ｉ−５）、（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−５）、（ｉｉｉ−１）〜（ｉｉｉ−５）、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）は、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質の例示であり、（ｉｖ−１）〜（ｉｖ−５）、（ｉｖ）は当該タンパク質の一部の例示である。
また、公知のＨＳＰ９０阻害剤としては、例えばゲルダナマイシン、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ（ＳＴＡ−９０９０）、Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ、ＢＩＩＢ０２１、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ−５４２２、ＡＴ１３３８７、ＩＰＩ−５０４、ＩＰＩ−４９３、ＫＷ−２４７８、ＤＳ−２２４８、ＸＬ８８８、ＣＵＤＣ−３０５（Ｄｅｂｉｏ０９３２）、ＰＵ−Ｈ７１、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０、ＭＰＣ−３１００等が挙げられる。特に、ゲルダナマイシン、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、１７−ＡＡＧ、ＢＩＩＢ０２１、ＳＮＸ−２１１２が好ましく挙げられる。
本明細書において「少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤」とは、上記例示の公知のＨＳＰ９０阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種のＨＳＰ９０阻害剤であり、好ましくは、ゲルダナマイシン、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、１７−ＡＡＧ、ＢＩＩＢ０２１、及びＳＮＸ−２１１２からなる群より選択される、少なくとも１種のＨＳＰ９０阻害剤である。以下にこれら公知のＨＳＰ９０阻害剤のうちいくつかの構造式を示す。
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なお、各タンパク質とＨＳＰ９０阻害剤との結合能は、蛍光標識した公知のＨＳＰ９０阻害物質が各ＨＳＰ９０ファミリータンパク質に結合した際の蛍光強度と、比較対象とする野生型タンパク質に結合した際の蛍光強度とを比較することで測定することが挙げられるが、これらの方法に限定するものではない。少なくともいずれか１の方法により結合能が低下していることが測定されれば、本発明においてＨＳＰ９０阻害剤との結合能が低下しているといえる。
より具体的には、例えば、ＨＳＰ９０のＮ末端ドメインのうち９番目〜２３６番目を利用して、競合アッセイを行うことができる（Ａｎａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． ３５０ （２００６） ２０２−２１３）。これは、ＨＳＰ９０タンパク質のうち、公知のＨＳＰ９０阻害物質が結合することが知られているＮ末端ドメインのＡＴＰポケット周辺をあらわす。
別の例として、ＨＳＰ９０がＡＴＰを利用してタンパク質のフォールディングを行うという機能を利用したアッセイ方法も挙げられる。
更に別の例として、ＨＳＰ９０の機能である変性したタンパク質のリフォールディング能について測定するＨＳＰ９０−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｆｏｌｄｉｎｇ ａｓｓａｙが挙げられる。このアッセイにおいては、フォールドされていないタンパク質はフォールドされたタンパク質に比べより多くの疎水性表面を露出していることを利用して、疎水性表面に結合する蛍光色素を用いて蛍光シグナル強度を測定することで、ＨＳＰ９０としての機能を評価する（Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２００７ Ｍａｒｃｈ １； １５（５）： １９３９−１９４６．）。
また、更に別の例としては、ＨＳＰ９０の持つＡＴＰａｓｅ活性によりＡＴＰの加水分解による生成物の量を測定するＡＴＰａｓｅ ａｓｓａｙ が挙げられる（Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ２０１０ １５： ２７９）。なお、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性についてはｙｅａｓｔ ＨＳＰ９０ においてＮ末端ドメインの最初の１６残基を欠失させた場合も活性を保つという報告がある（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２００２， ２７７：４４９０５−４４９１０）。
これらＨＳＰ９０阻害剤の評価にあたっては、ＨＳＰ９０タンパク質の全長を有している必要はなく、好ましくは９番目〜２３６番目を含んでいることが望ましい。
また、本発明は、上記のタンパク質又はその一部をコードする核酸、及び当該核酸の塩基配列と類似する塩基配列を有する核酸も包含する。核酸の塩基について説明する場合には、Ａはアデニンを、Ｔはチミンを、Ｇはグアニンを、Ｃはシトシンを、Ｕはウラシルを示す。本発明の核酸はポリヌクレオチド（ＤＮＡ又はＲＮＡ）であることが好ましい。特に制限はされないが、ＤＮＡは好ましくｃＤＮＡであり得、また、ＲＮＡは好ましくｍＲＮＡであり得る。本発明の核酸として好ましい具体例を、次に挙げる。
（ｉ−ａ） 配列番号５の塩基配列の４１２〜４１４番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるＤＮＡ、又は当該ＤＮＡの塩基配列のＴがＵへ置換した塩基配列からなるＲＮＡである、ポリヌクレオチド、
（ｉ−ｂ） （ｉ−ａ）のポリヌクレオチドの一部又は複数部からなるＨＳＰ９０αクラスＡ遺伝子スプライシングバリアントをコードするポリヌクレオチド。
（ｉ−ｃ） （ｉ−ａ）又は（ｉ−ｂ）のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能がＨＳＰ９０αクラスＡに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｉ−ｄ） （ｉ−ａ）又は（ｉ−ｂ）のポリヌクレオチドの塩基配列と８０％以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能がＨＳＰ９０αクラスＡに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｉｉ−ａ） 配列番号６の塩基配列の３９７〜３９９番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるＤＮＡ、又は当該ＤＮＡの塩基配列のＴがＵへ置換した塩基配列からなるＲＮＡである、ポリヌクレオチド、
（ｉｉ−ｂ） （ｉｉ−ａ）のポリヌクレオチドの一部又は複数部からなるＨＳＰ９０αクラスＢ遺伝子スプライシングバリアントをコードするポリヌクレオチド。
（ｉｉ−ｃ） （ｉｉ−ａ）又は（ｉｉ−ｂ）のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能がＨＳＰ９０αクラスＢに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｉｉ−ｄ） （ｉｉ−ａ）又は（ｉｉ−ｂ）のポリヌクレオチドの塩基配列と８０％以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能がＨＳＰ９０αクラスＢに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｉｉｉ−ａ） 配列番号７の塩基配列の５９８〜６００番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるＤＮＡ、又は当該ＤＮＡの塩基配列のＴがＵへ置換した塩基配列からなるＲＮＡである、ポリヌクレオチド、
（ｉｉｉ−ｂ） （ｉｉｉ−ａ）のポリヌクレオチドの一部又は複数部からなるＨＳＰ９０β遺伝子スプライシングバリアントをコードするポリヌクレオチド。
（ｉｉｉ−ｃ） （ｉｉｉ−ａ）又は（ｉｉｉ−ｂ）のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能がＨＳＰ９０βに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｉｉｉ−ｄ） （ｉｉｉ−ａ）又は（ｉｉｉ−ｂ）のポリヌクレオチドの塩基配列と８０％以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能がＨＳＰ９０βに比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、
（ｉｖ−ａ） 配列番号８の塩基配列の４０９〜４１１番目の塩基配列がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列へと変異した塩基配列からなるＤＮＡ、又は当該ＤＮＡの塩基配列のＴがＵへ置換した塩基配列からなるＲＮＡである、ポリヌクレオチド、
（ｉｖ−ｂ） （ｉ−ａ）のポリヌクレオチドの塩基配列と相補的な塩基配列からなるポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズし、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能が配列番号４のアミノ酸配列からなるタンパク質に比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド、又は
（ｉｖ−ｃ） （ｉ−ａ）のポリヌクレオチドの塩基配列と８０％以上の同一性を有する塩基配列を含み、且つ、少なくとも１種の公知のＨＳＰ９０阻害剤との結合能が配列番号４のアミノ酸配列からなるタンパク質に比べて低下したタンパク質をコードするポリヌクレオチド
等が挙げられる。
ここでの、「フェニルアラニン以外のアミノ酸をコードする配列」は、フェニルアラニン以外をコードするコドン（ＤＮＡの場合、コドンにおいてＵはＴに読み替える）であり、終始コドン以外のコドンであることが好ましい。また、コドンは真核生物のコドンとして知られているものであればよく、典型的には次の表に示すものである。
Figure 0006479669
また、本明細書において、ストリンジェントな条件でハイブリダイズするとは、０．１％ＳＤＳを含む２×ＳＳＣ中、５０℃でハイブリダイズし、０．１％ＳＤＳを含む１×ＳＳＣ中、６０℃での洗浄によっても脱離しないことをいう。
本発明のタンパク質や核酸は、公知の方法により製造することができる。例えば、核酸は、ＨＳＰ９０をコードするＤＮＡを生物から抽出し、これを人為的に変異させて製造しても良いし、化学合成してもよい。特に制限されないが、例えば、人為的に変異させる方法としては、サイトスペシフィック・ミュータゲネシス［Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， １５４， ３５０， ３６７−３８２（１９８７）；同１００， ４６８（１９８３）；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．， １２， ９４４１（１９８４）；続生化学実験講座１「遺伝子研究法ＩＩ」、日本生化学会編， ｐ１０５（１９８６）］などの遺伝子工学的手法；リン酸トリエステル法、リン酸アミダイト法などの化学合成手段［Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ８９， ４８０１（１９６７）；同９１， ３３５０（１９６９）；Ｓｃｉｅｎｃｅ， １５０， １７８（１９６８）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２２， １８５９（１９８１）；同２４， ２４５（１９８３）］およびそれらの組合せ方法が例示できる。また、例えば、ホスホルアミダイト法またはホスホトリエステル法によって化学合成することができ、市販されている自動オリゴヌクレオチド合成装置を利用して合成することもできる。
また、本発明は、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質を認識する抗体も包含する。当該抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体のいずれであってもよく、また、抗原認識部位を有する抗体フラグメント（例えばＦ（ａｂ）やＦ（ａｂ’）２、ラクダ科動物のｓｄＡｂ、ファージディスプレイにより作成されたペプチド等）であってもよい。また、当該抗体は特異的に当該タンパク質を認識する抗体であることが好ましい。
このような抗体としては、上記項１０に記載のタンパク質を認識する抗体が好ましく例示できる。
特に（α−１） ＨＳＰ９０αクラスＡにおいて、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当するアミノ酸に変異を有するＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質を特異的に認識する抗体、
（β−１） ＨＳＰ９０αクラスＢにおいて、配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢのＦ１３３に相当するアミノ酸に変異を有するＨＳＰ９０αクラスＢタンパク質を特異的に認識する抗体、
（γ−１） ＨＳＰ９０βにおいて、配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βのＦ１９９に相当するアミノ酸に変異を有するＨＳＰ９０βタンパク質を特異的に認識する抗体、又は
（δ−１） 配列番号１２のアミノ酸配列からなるタンパク質を特異的に認識する抗体
が好ましい。中でも、
（α−２）エピトープに前記変異部位を含む、（α−１）に記載の抗体、
（β−２）エピトープに前記変異部位を含む、（β−１）に記載の抗体、
（γ−２）エピトープに前記変異部位を含む、（γ−１）に記載の抗体、又は
（δ−２）エピトープに配列番号１２におけるＸａａの部位を含む、（δ−１）に記載の抗体
が好ましい。
このような抗体は、例えば、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質（又は、当該変異部位を含む当該タンパク質の一部のポリペプチド）を抗原（免疫原）として、公知の方法により製造することができる。免疫原として用いる際、完全Ｆｒｅｕｎｄ 又はリピドＡ等のアジュバントと共に用いてもよい。例えば、免疫原を齧歯類、家兎やニワトリ等に免疫原を皮下注射し、３−４日おきに追加免疫を数回行い、最終免疫後、１週間後に採血を行い、ポリクローナル抗体を精製することができる。また、例えば、数匹の齧歯類（マウスなど）に免疫原を腹腔内投与し、３−４日おきに追加免疫を数回行い、最終免疫後、１週間後に採血を行い、ＥＬＩＳＡ法で血清の抗体力価を測定し、力価の最も高いマウスを選び、当該マウスより脾細胞を抽出し、ミエローマ細胞とＰＥＧ（ポリエチレングリコール）法などで細胞融合させ、ハイブリドーマ選択培地（ＨＡＴ培地）にて培養し、ハイブリドーマを選択し、陽性クローンのスクリーニング、クローニング、抗体価の測定等を行って、目的のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを選択することができる。
本発明の抗体は、下述するように、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異の有無を検出するため等に用いることができるほか、当該変異を有するＨＳＰ９０の阻害剤として用いることもできる。特に当該変異部位に結合する抗体（例えば上記（α−２）〜（δ−２）に記載の抗体）については、当該阻害剤として好ましい。このため、当該抗体は、下述する本発明の治療薬の有効成分として用いることもできる。
また、本発明は、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質をコードする塩基配列であって、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有する塩基配列からなる核酸を認識するためのプローブ又はプライマーも包含する。好ましくは、上記の各核酸（例えば項１２、１３ａ〜１３ｃのいずれかに記載の核酸）を認識するためのプローブ又はプライマーも包含する。なお、ここでの、「Ｆ１３８に相当する部位に変異を有する塩基配列」とは、好ましくは、Ｆ１３８に相当するアミノ酸をコードする３塩基において、野生型のアミノ酸（好ましくはフェニルアラニン）とは異なるアミノ酸をコードする塩基変異を有する塩基配列をいう。
このようなプローブとしては、これらのポリヌクレオチドとストリンジェントな条件でハイブリダイズする核酸からなるプローブが好ましい。なお、当該プローブは、好ましくは核酸（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、ＰＮＡ等）である。また、当該プローブで検出する核酸は、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有することから、当該変異を高感度で検出できる構成を有するポリヌクレオチドであることが好ましい。このような構成としては、例えば一塩基多型（ＳＮＰｓ）を検出するためのプローブに採用されている公知の構成が挙げられる。このような構成を有するポリヌクレオチドとしては、具体的には、５’側を蛍光物質（例えばＦＡＭやＶＩＣ）で、３’側を当該蛍光物質のクエンチャーで修飾したオリゴヌクレオチドが好ましく例示できる。当該オリゴヌクレオチド中には、変異部位と相補的ではない塩基が含まれる。このような構成のプローブはＴａｑＭａｎ（登録商標）プローブとして知られている。また、このようなプライマーとしては、変異部位をシークエンスするためのシークエンスプライマーや、あるいはＰＣＲプライマーが好ましく挙げられる。プライマーは、上記プローブと同様に、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を高感度で検出できる構成を有するポリヌクレオチドであることが好ましい。例えば、シークエンスプライマーとしては、当該変異部位をシークエンス可能なプライマーが挙げられる。また例えば、ＰＣＲプライマーとしては、３’末端が当該変異部位に対応するようハイブリダイズする塩基配列からなり、且つ３’末端が当該塩基と相補的ではない塩基であるプライマーが好ましく例示される。このようなプライマーは、条件によってはＰＣＲにおいて塩基鎖を伸張させないことから、ＰＣＲによる増幅の有無によって、変異を検出することができる。フォワードプライマーとリバースプライマーのうち、いずれか一方当該構成を有するプライマーとしたＰＣＲプライマーセットが好ましい。なお、以上のプローブ及びプライマーは例示であり、本発明はこれらに制限されない。
本発明は、ＨＳＰ９０（好ましくは、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質）の阻害物質のスクリーニング方法も提供する。
当該スクリーニング方法は、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質に対して被験物質を適用すること、並びに、当該ＨＳＰ９０ファミリータンパク質の活性、又は、当該ＨＳＰ９０ファミリータンパク質と適用した被験物質との結合活性、を測定することを含む。被験物質適用後に、当該ＨＳＰ９０ファミリータンパク質の活性が低くなるか、あるいは、当該ＨＳＰ９０ファミリータンパク質と適用した被験物質との結合活性が、変異を有さない当該ＨＳＰ９０ファミリータンパク質に同じ被験物質を適用した場合の結合活性より大きい場合に、その被験物質を目的の阻害物質として選抜できる。
当該方法で測定する、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質の活性としては、公知のＨＳＰ９０の活性であれば制限はされない。例えば、測定の容易さの点でＡＴＰ分解活性を好ましく例示できる。当該活性は公知の方法により測定することができる。例えば、ＡＴＰ分解活性であれば、ＡＴＰ→ＡＤＰ＋Ｐｉの加水分解反応で生ずる無機リン酸（Ｐｉ）を定量することにより、測定できる（Ｐｉ量が多いほど、活性が高い）。
また、当該方法で測定する、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質と適用した被験物質との結合活性は、例えば、蛍光標識した公知のＨＳＰ９０阻害物質がＨＳＰ９０ファミリータンパク質に結合した際の蛍光強度を指標として、この系に被験物質を加えた際にどの程度蛍光強度が低下するかを測定することにより、求めることができる（蛍光強度が低下するほど被験物質の結合活性は高い）。ここで用いる公知のＨＳＰ９０阻害物質としては、上記の公知のＨＳＰ９０阻害剤が好ましく例示でき、ゲルダナマイシン、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、１７−ＡＡＧ、ＢＩＩＢ０２１、又はＳＮＸ−２１１２がより好ましく、ゲルダナマイシンがさらに好ましい。蛍光標識としては、用いる公知のＨＳＰ９０阻害物質によって適宜公知の蛍光標識を選択して用いることができ、例えば各種ＣｙＤｙｅが挙げられるが、特に制限はされない。
配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質としては、例えば上記項１〜１１（好ましくは項１０又は１１）に記載のの各タンパク質又はその一部を用い得る。これらタンパク質又はその一部は、更に、ＨＳＰ９０の機能を有することが好ましい。
また、当該スクリーニング方法では、精製した、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質に対して、被験物質を適用してよいし、あるいはまた、該タンパク質を発現した細胞に対して被験物質を適用してもよい。また、当該細胞に被験物質を適用する場合においては、被験物質適用後の当該細胞の増殖抑制率又は減少率により、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質の活性を測定してもよい。これは、ＨＳＰ９０が分子シャペロンとして関与するタンパク質の多くは細胞成長に関わっており、このためＨＳＰ９０の活性が阻害されると、細胞の増殖は抑制され、あるいは死滅していくこととなるからである。
さらに、当該細胞は、培養細胞であってもよいし、動物（例えばマウス、ラット、ウサギ、サルなど）に移植された移植細胞であってもよい。また、当該細胞は、好ましくは腫瘍細胞であり得る。なお、移植細胞は、生体内部へ移植された細胞であっても、外部（表皮）へ移植された細胞であってもよい。なお、移植細胞は、被移植動物と同種由来の細胞であることが好ましい。
培養細胞の場合には、例えば培地に被験物質を加えることで、被験物質を適用することができる。また、移植細胞の場合には、移植細胞に直接被験物質を適用することができる。あるいは、当該細胞が移植されている動物に投与（例えば経口投与、静脈投与など）することにより、被験物質を適用することもできる。
配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質は、当該タンパク質をコードするポリヌクレオチド（例えば上記（ｉ−ａ）〜（ｉ−ｄ）、（ｉｉ−ａ）〜（ｉｉ−ｄ）、（ｉｉｉ−ａ）〜（ｉｉｉ−ｄ）、（ｉｖ−ａ）〜（ｉｖ−ｄ）に記載のポリヌクレオチド；特にＤＮＡが好ましい）を適当な発現ベクターに組み込み、当該ベクターを適当な細胞にトランスフェクトすることにより、その細胞内で当該タンパク質を発現させることができる。用いる細胞は、発現ベクターにもよるが、例えば大腸菌や酵母、昆虫細胞、哺乳動物由来培養細胞等が挙げられる。また、発現ベクターを用いず、無細胞タンパク質合成系（例えばウサギ網状赤血球由来合成系、コムギ胚芽由来合成系、大腸菌由来合成系）を用いて当該タンパク質を合成することもできる。また、発現させたタンパク質あるいは合成したタンパク質を公知の方法を用いて精製することもできる。例えば、発現ベクターが目的のタンパク質にタグペプチド（Ｈｉｓタグ、ＦＬＡＧタグなど）を融合して発現させるベクターであった場合には、当該タグペプチドを利用して当該タンパク質を精製することができる。
また、ＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質をコードするポリヌクレオチドは、公知の各種生物のＨＳＰ９０遺伝子の塩基配列に基づいて、設計し、製造することができる。例えば、ＨＳＰ９０αクラスＡをコードする塩基配列からなるＤＮＡを適当なベクターに組み込み、Ｆ１３８をコードする配列を変異させるためのＰＣＲプライマーや市販キットを用いて、当該配列を変異させることができる。あるいは、このようなポリヌクレオチドは化学合成により製造することもできる。
なお、本発明は、このようなポリヌクレオチドを含むベクター、当該ベクターが含まれる細胞、ＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質を発現した細胞（例えば大腸菌、酵母、昆虫細胞、哺乳動物由来培養細胞等）、当該細胞が移植された動物（特に哺乳動物）、も包含する。
本発明は、被験者から採取された生体試料において、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異の有無を検出し、当該変異が検出された生体試料を、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有する被験者由来の試料であると検査する方法も包含する。
ここでの生体試料を採取する被験者は、生物種としてヒトのみに限定されない。被験者としては、哺乳動物が好ましく、齧歯類（マウス、ラットなど）又は霊長類（ヒト、サルなど）がより好ましく、ヒトがさらに好ましい。また、生体試料としては、血液や腫瘍（好ましくは腫瘍細胞や腫瘍塊）などが好ましく例示できる。
また、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異の有無を検出する方法としては、例えば上記の抗体、プローブ、又はプライマーを用いた方法が挙げられる。なかでも、例えば上記（α−２）〜（δ−２）の抗体は、特異的に当該変異を認識することができるため、特に好ましい。また、例えば上記項１５又は１６に記載のプローブが好ましい。
より具体的には、生体試料からタンパク質又は核酸を抽出し、タンパク質については、例えば上記の抗体を用いたウエスタンブロッティング法、ＥＬＩＳＡ （Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）法、免役染色法などを適用することにより、変異の有無を検出することができる。また、核酸については、例えば各種ハイブリダイゼーション法（サザンブロット、ノザンブロットなど）、ＰＣＲ法等を適用することにより、変異の有無を検出することができる。
生体試料を採取する被験者がヒトである場合には、特に、ヒトＨＳＰ９０αクラスＡにおける、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当するアミノ酸の変異、ヒトＨＳＰ９０αクラスＢにおける、配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３３に相当するアミノ酸の変異、又はヒトＨＳＰ９０βにおける、配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βのＦ１９９に相当するアミノ酸の変異の有無を検出し、当該変異が検出された生体試料を、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有すると検査することができる。
またあるいは、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異の有無を検出する方法として、当該タンパク質をコードするポリヌクレオチドの変異を測定する方法も挙げられる。当該ポリヌクレオチドの変異を測定する方法としては公知の方法を用いることができ、特に制限されないが、例えば簡便さの点からシークエンスにより塩基配列を決定すること、ＦＩＳＨ法により変異を検出すること、ＳＮＰ検出法などが挙げられる。より具体的には、例えば生体試料から核酸（特にＤＮＡ）を抽出し、ＨＳＰ９０をコードする部分の塩基配列を決定し、野生型の塩基配列と比較して、ＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位がフェニルアラニン以外のアミノ酸をコードしている又はＦ１３８に相当する部位が欠失している場合に変異が存するとわかる。あるいは、上述したプローブ又はプライマーを用いて変異を検出することもできる。
本発明は、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有する対象由来の試料であると判定された場合に、当該試料を採取した被験者が、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有すると検査することも包含する。当該方法は、被験者由来の生体試料において、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異の有無を検出し、当該変異が検出されたとき、、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有すると検査する方法である。
特に、神経変性疾患、自己免疫疾患、ウィルス感染、腫瘍患者由来の生体試料（なかでも腫瘍患者又は悪性腫瘍由来の生体試料）の場合には、上記の、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有する対象由来の試料であると検査する方法や、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有する対象であると検査する方法は、オーダーメイド医療のために有用である。すなわち、腫瘍の治療を例に挙げれば、前述の通りＨＳＰ９０阻害剤は効果的な抗腫瘍作用を持つ薬剤（抗腫瘍剤）となり得るところ、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有する場合には、公知のＨＳＰ９０阻害剤を用いても抗腫瘍効果はほとんど期待できないことになり、従って対象や生体試料が公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有することを判定できれば、腫瘍治療のために有効ではない公知のＨＳＰ９０阻害剤を投与する無駄を防ぐことができ、また腫瘍患者にとっても公知のＨＳＰ９０阻害剤による副作用を回避することができ、有用である。また、下に詳述するように、本発明はＨＳＰ９０ファミリータンパク質において配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質を発現した患者用の治療薬も含有しており、当該治療薬は、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有する患者に対して特に有効であることから、当該治療薬の治療患者を選択する方法としても有用である。
また、本発明は、このような方法に用いるためのキットも包含する。当該キットには、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質においてＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異の有無を検出するための試薬が備えられる。このような試薬としては、例えば、当該変異を検出するための抗体、又はプローブ及びプライマー（特にポリヌクレオチド）が挙げられる。当該抗体としては、例えば上記（α−１）〜（δ−１）、（α−２）〜（δ−２）に記載する抗体が例示でき、また、当該プローブ及びプライマーとしては、当該変異部位をシークエンスするためのシークエンスプライマーや、リアルタイムＰＣＲにより当該変異部位を検出することができるプライマー、Ｔａｑｍａｎプローブ等が例示できるが、特に制限はされない。
本発明は、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を阻害する化合物又はその塩を含有する、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者用の治療薬も包含する。好ましくは、更にＨＳＰ９０ファミリーに属するタンパク質またはその一部において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸の近辺の空間を充填する化合物又はその塩を含有する、治療薬をも包含し、更に好ましくは、ＨＳＰ９０ファミリーに属するタンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸と相互作用する化合物又はその塩を含有する、治療薬をも包含する。ここでの「相互作用」とは、例えば、共有結合又は非共有結合が挙げられる。非共有結合としては、例えば、分子間力ファンデルワールス結合、π−π相互作用、疎水結合、水素結合、静電的相互作用などが挙げられる。ここで挙げた５アミノ酸は、下述する一般式（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）で表される化合物とＨＳＰ９０ファミリータンパク質とが結合する際に、好ましく当該化合物と相互作用し得るアミノ酸である。また、上述のＨＳＰ９０阻害物質のスクリーニング法であると、前記アミノ酸の近辺の空間を充填する化合物や、前記アミノ酸と相互作用する化合物を好ましくスクリーニングすることができる。
当該治療薬は、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するＨＳＰ９０ファミリータンパク質が発現している疾患部位の細胞に対して、特に有効である。例えば、治療薬が抗腫瘍剤である場合には、腫瘍細胞に対して、特に有効である。
具体的には、本発明は、
一般式（ａ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘａ１は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘａ２、Ｘａ３及びＸａ４は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙａ１、Ｙａ２、Ｙａ３及びＹａ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒａ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒａ３、Ｒａ４、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９は、特に特定されず。）
で表される化合物又はその塩、
一般式（ｂ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘｂ１、Ｘｂ２、Ｘｂ３及びＸｂ４は、少なくとも１つはＮ又はＮオキシドであり、他が同一又は相異なってＣ−Ｒｂ２を示し；
Ｙｂ１、Ｙｂ２、Ｙｂ３及びＹｂ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒｂ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ４、Ｒｂ５、Ｒｂ６、Ｒｂ７、Ｒｂ８、Ｒｂ９は、特に特定されず。）
で表される化合物又はその塩、あるいは
一般式（ｃ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘｃは、ＣＨ又はＮを示し；
Ｙｃ１、Ｙｃ２、Ｙｃ３及びＹｃ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒｃ３又はＮであり、他がＣＨを示し；
Ａｃ及びＢｃは、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３、Ｒｃ４、Ｒｃ５、Ｒｃ６、Ｒｃ７、Ｒｃ８は、特に特定されず）
で表される化合物又はその塩、
を含有する、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者用の治療薬も包含し、
好ましくは、
一般式（ａ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘａ１は、ＣＨ又はＮを示し；
Ｘａ２、Ｘａ３及びＸａ４は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示し；
Ｙａ１、Ｙａ２、Ｙａ３及びＹａ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒａ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒａ１は、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒａ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒａ３は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒ５を示し；
Ｒａ４は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒａ６）（Ｒａ７）、−Ｓ−Ｒａ８、又は−ＣＯ−Ｒａ９を示し；
Ｒａ５は、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示し；
Ｒａ６及びＲａ７は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒａ６とＲａ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒａ８は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒａ９は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基を示す。）
で表される化合物又はその塩、
一般式（ｂ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘｂ１、Ｘｂ２、Ｘｂ３及びＸｂ４は、少なくとも１つはＮ又はＮオキシドであり、他が同一又は相異なってＣ−Ｒｂ２を示し；
Ｙｂ１、Ｙｂ２、Ｙｂ３及びＹｂ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒｂ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示し；
Ｒｂ１は置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒｂ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６アルケニル基を示し；
Ｒｂ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯ−Ｒｂ５を示し；
Ｒｂ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯ−Ｒｂ６、−Ｎ（Ｒｂ７）（Ｒｂ８）、又は−Ｓ−Ｒｂ９を示し；
Ｒｂ５は、ヒドロキシル基、アミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒｂ６は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒｂ７及びＲｂ８は、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基を示すか、Ｒｂ７とＲｂ８はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒｂ９は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）
で表される化合物又はその塩、あるいは
一般式（ｃ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｘｃは、ＣＨ又はＮを示し；
Ｙｃ１、Ｙｃ２、Ｙｃ３及びＹｃ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒｃ３又はＮであり、他がＣＨを示し；
Ａｃ及びＢｃは、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基を示し；
Ｒｃ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基を示し；
Ｒｃ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯ−Ｒｃ４を示し；
Ｒｃ３は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−ＣＯ−Ｒｃ５、−Ｎ（Ｒｃ６）（Ｒｃ７）、又は−Ｓ−Ｒｃ８を示し；
Ｒｃ４及びＲｃ５は、同一又は相異なって、ヒドロキシル基、アミノ基、又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基を示し；
Ｒｃ６及びＲｃ７は、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和複素環基、又は不飽和複素環基を示すか、Ｒｃ６とＲｃ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく；
Ｒｃ８は、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。）
で表される化合物又はその塩、
を含有する、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者用の治療薬も包含する。
以下に、一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）で表される化合物について、順に説明する。
まず、一般式（ａ）で表される化合物について説明する。
式（ａ）においては、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アラルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、アルコキシ−アルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル−アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アラルキルオキシ−アルキル基、アルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル−アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個である。
前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
前記の置換基において、アルキル基、ハロゲノアルキル基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基又はこれらのアルキル基の１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのアルキル基、トリフルオロメチル基などのハロゲノアルキル基が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキル基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルキル基であり、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、ヒドロキシアルキル基としては、好ましくはヒドロキシ基を有する前記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素−炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素−炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基、又はこれらのアルコキシ基に前記のハロゲン原子が置換した基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、２−メチル−ブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ペンタン−２−イルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、パーフルオロエトキシ基、３−フルオロ−２−（フルオロメチル）−プロポキシ基、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルオキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−プロポキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルコキシ基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルコキシ基であり、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシ−アルキル基としては、好ましくは、前記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基で置換された前記の炭素数１〜６のアルキル基を示し、メトキシメチル基、エトキシメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルコキシ基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルコキシ基であり、シクロプロピルメトキシ基、シクロプロピルエトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、好ましくは、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ−アルキル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基を有する前記の炭素数１〜６の直鎖又は分枝を有するアルキル基を示し、ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキルチオ基を示す（炭素数１〜６）アルキルチオ基であり、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキルチオ基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキルで置換された炭素数１〜６のアルキルチオ基であり、シクロプロピルメチルチオ基、シクロプロピルエチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基等が挙げられる。
前記の置換基において、モノ又はジアルキルアミノ基としては、前記の炭素数１〜６の直鎖又は分枝を有するアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示すモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル−アルキルアミノ基としては、前記のシクロアルキル基で置換されたアルキルアミノ基を示し、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１〜６のアシル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルオキシ基としては、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などの直鎖又は分枝を有する炭素数１〜６のアシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、グリシルオキシ基、アラニルオキシ基、ロイシルオキシ基等のアミノ酸由来アシルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基により置換されたカルボニル基を示し、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、１−メチルプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２−メチル−ブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ペンタン−２−イルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシカルボニル基としては、好ましくは、前記のアラルキルオキシ基により置換されたカルボニル基を示し、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、ナフチルエチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、カルバモイル基としては、−ＣＯＮＨ２基、（モノ又はジアルキル）カルバモイル基、（モノ又はジアリール）カルバモイル基、（Ｎ−アルキル−Ｎ−アリール）カルバモイル基、ピロリジノカルバモイル基、ピペリジノカルバモイル基、ピペラジノカルバモイル基、モルホリノカルバモイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和若しくは不飽和複素環基としては、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を、好ましくは１〜４個有する単環性又は二環性の飽和又は５〜１０員の不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環オキシ基としては、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基等を有するオキシ基を示し、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基が挙げられる。
一般式（ａ）中、Ｘａ１はＣＨ又はＮを示す。また、一般式（Ｉ）中、Ｘａ２、Ｘａ３及びＸａ４は、いずれか１つがＮであり、他がＣＨを示す。これらのＸａ１〜Ｘａ４の定義から、一般式（ａ）中のアザ二環骨格の例としては、次の構造が挙げられる。
Figure 0006479669
（式中、Ｒａ１及びＲａ２は前記と同じ）
これらの骨格のうち、（Ａ−３ａ）及び（Ａ−６ａ）が特に好ましい。
一般式（ａ）中、Ｒａ１で表される「置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」の「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性又は二環性の５〜１０員の不飽和複素環基が好ましく、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基及びＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する二環性の９〜１０員の不飽和複素環基がより好ましい。当該複素環基としては、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、ピロロピリジン、インダゾール、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、キナゾリン又はキノキサリンを有する基が好ましい。さらに、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピリジン、インドール、ピロロピリジン、ベンゾフラン、キノリン又はテトラヒドロキノリンを有する基が好ましく、イミダゾール、ピリジン又はキノリンを有する基が特に好ましい。
具体例としては、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１Ｈ−ピラゾール−１−イル基、１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、ピロール−１−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−３−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、イソチアゾール−２−イル基、イソチアゾール−４−イル基、イソチアゾール−５−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−４−イル基、テトラゾール−１−イル基、テトラゾール−５イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピラジン−３−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリミジン−６−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、インドール−１−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、イソインドール−１−イル基、イソインドール−２−イル基、イソインドール−４−イル基、イソインドール−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル基、１Ｈ−インダゾール−１−イル基、１Ｈ−インダゾール−３−イル基、１Ｈ−インダゾール−４−イル基、１Ｈ−インダゾール−５−イル基、１Ｈ−インダゾール−６−イル基、１Ｈ−インダゾール−７−イル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ベンゾフラン−７−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾイミダゾール−４−イル基、ベンゾイミダゾール−５−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−４−イル基、ベンゾオキサゾール−５−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−４−イル基、ベンゾチアゾール−５−イル基、プリン−２−イル基、プリン−６−イル基、プリン−７−イル基、プリン−８−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、キノリン−５−イル基、キノリン−６−イル基、キノリン−７−イル基、キノリン−８−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−４−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基、イソキノリン−５−イル基、イソキノリン−６−イル基、イソキノリン−７−イル基、イソキノリン−８−イル基、キナゾリン−４−イル基、キノキサリン−２−イル基、キノキサリン−５−イル基、キノキサリン−６−イル基等が挙げられ、好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、ピラゾール−４−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、インドール−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、キノリン−３−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基であり、より好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、インドール−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、キノリン−３−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基であり、特に好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、ピリジン−３−イル基、キノリン−３−イル基である。
一般式（ａ）中、Ｒａ１で表される上記の不飽和複素環基の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはアルキル基、アルコキシ基、アルコキシ−アルキル基、アラルキル基、アラルキルオキシ−アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アシル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基から選ばれ、その個数は１〜３個である。より好ましくはアルキル基；アルコキシ基；アルキル基、ハロゲノアルキル基、アラルキル基又はヒドロキシアルキル基を有していてもよい不飽和複素環基；アルキル基、アルコキシ基又はカルバモイル基を有していてもよい芳香族炭化水素基から選ばれ、その個数は１〜３個である。ここでＲ１で表される不飽和複素環上に置換し得る不飽和複素環基としては、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン等が挙げられる。また、芳香族炭化水素基としては、フェニル、ナフチルが挙げられる。
上記のＲａ１で表される不飽和複素環基の「置換基」の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−３−イル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、４−イソプロピルカルバモイルフェニル基、４−ジメチルカルバモイルフェニル基が例示できる。
具体的な好ましいＲａ１としては、１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、５−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（フラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−ヒドロシキメチル）−（１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、４−（１−（ベンジルオキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１−イル基、１’Ｈ−１，４’−ビイミダゾール１’−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、５−メトキシピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール４−イル基、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、１−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基、キノリン−３−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、ベンゾフラン−２−イル基が挙げられ、より好ましくは１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、キノリン−３−イル基、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基であり、特に好ましくは４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、キノリン−３−イル基である。
一般式（ａ）中、Ｒａ２で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基」の「炭素数１〜６アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基である。
Ｒａ２で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。このうち、置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
ハロゲン原子が置換したアルキル基としては、炭素数１〜６ハロゲノアルキル基が好ましく、より好ましくはトリフルオロメチル基である。
Ｒａ２で表される「炭素数２〜６のアルケニル基」は、前記の炭素数２〜６のアルケニル基を示し、好ましくはビニル基である。当該アルケニル基の置換基としては、前記の置換基が例示される。
Ｒａ２としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基がより好ましく、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基がさらに好ましく、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜４アルキル基が特に好ましい。
Ｙａ１、Ｙａ２、Ｙａ３及びＹａ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒａ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示す。このうち、Ｙａ１、Ｙａ２、Ｙａ３及びＹａ４のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒａ４であり、他がＣＨである場合が好ましく、Ｙａ１及びＹａ３がＣＨであり、Ｙａ２及びＹａ４のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒａ４であり、他がＣＨである場合がより好ましい。これらの好ましい態様を構造式で示せば、次のとおりである。
Figure 0006479669
（式中、Ｒａ３及びＲａ４は前記と同じ）
上記のうち、（Ｂ−１ａ）及び（Ｂ−２ａ）が特に好ましい。
一般式（ａ）中、Ｒａ３は、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒａ５を示す。このうち、−ＣＯ−Ｒａ５が特に好ましい。
一般式（ａ）中、Ｒａ４は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数２〜６アルケニル基、炭素数１〜６アルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒａ６）（Ｒａ７）、−ＳＲａ８又は−ＣＯ−Ｒａ９を示す。このうち、Ｒａ４はハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒａ６）（Ｒａ７）、−ＳＲａ８又は−ＣＯ−Ｒａ９であるのが好ましく、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、−Ｎ（Ｒａ６）（Ｒａ７）であるのがより好ましい。
一般式（ａ）中、Ｒａ４で表される「ハロゲン原子」は、前記のハロゲン原子を示し、好ましくは塩素原子である。
一般式（ａ）中、Ｒａ４で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の「炭素数１〜６のアルキル基」は、前記の炭素数１〜６のアルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基である。Ｒａ４で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはエチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基、ピロリジル基、モルホリノ基等のＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基である。
一般式（ａ）中、Ｒａ４で表される「炭素数３〜７のシクロアルキル基」は、前記の炭素数３〜７のシクロアルキル基を示し、好ましくはシクロプロピル基である。
一般式（ａ）中、Ｒａ４で表される「炭素数２〜６アルケニル基」は、前記の炭素数２〜６アルケニル基を示し、好ましくはビニル基、プロペ−１−エン−２−イル基である。
一般式（ａ）中、Ｒａ４で表される「炭素数１〜６のアルコキシ基」は、前記の炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、好ましくはメトキシ基である。
一般式（ａ）中、Ｒａ５で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」は、前記のモノ又はジアルキルアミノ基を示し、好ましくはモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である。Ｒａ５で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
Ｒａ５としては、アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基がより好ましく、アミノ基が特に好ましい。
一般式（ａ）中、Ｒａ６、Ｒａ７で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基」の「炭素数１〜６アルキル基」は、前記の炭素数１〜６アルキル基を示し、好ましくはエチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基である。Ｒａ６、Ｒａ７で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６アルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはヒドロキシル基、シクロヘキシル基等の炭素数３〜７シクロアルキル基、ピロリジル基、モルホリノ基等の飽和複素環基、ピリジル基等の不飽和複素環基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等のモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基、メチルチオ基等の（炭素数１〜６アルキル）チオ基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６アルコキシ基である。
一般式（ａ）中、Ｒａ６、Ｒａ７で表される「炭素数１〜６のハロゲノアルキル基」は、前記の炭素数１〜６のハロゲノアルキル基を示し、好ましくは２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
一般式（ａ）中、Ｒａ６、Ｒａ７で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７シクロアルキル基」の「炭素数３〜７シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。Ｒａ６、Ｒａ７で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７シクロアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはヒドロキシル基、アミノ基、アミノ酸基由来アシルオキシ基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基等である。
一般式（ａ）中、Ｒａ６、Ｒａ７で表される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、前記のアラルキル基を示し、好ましくは炭素数７〜１２のアラルキル基であり、具体的にはベンジル基である。Ｒ６、Ｒ７で表される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。具体的な置換基としては、ピロリジニル基等の飽和複素環基等が挙げられる。
一般式（ａ）中、Ｒａ６、Ｒａ７で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基である。Ｒａ６、Ｒａ７で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはハロゲン原子、メチルチオ基等のアルキルチオ基、モルホリノ基等の飽和複素環基、ピロリジン−カルボニル基等の置換カルバモイル基である。
一般式（ａ）中、Ｒａ６、Ｒａ７で表される「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「飽和複素環基」は、前記の飽和複素環基を示し、好ましくはピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基である。Ｒａ６、Ｒａ７で表される「置換基を有していてもよい飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。好ましくはメチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、アセチル基等のアシル基、２，６−ジヒドロキシピリミジニル−４−カルボニル基等の飽和複素環基を有するカルボニル基、２−アミノアセチル基等のアミノアルキルカルボニル基である。
一般式（ａ）中、Ｒａ６、Ｒａ７で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「不飽和複素環基」は、前記の不飽和複素環基を示し、好ましくはピリジル基、オキサゾリル基である。Ｒａ６、Ｒａ７で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
一般式（ａ）中、Ｒａ６、Ｒａ７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１〜４個有する単環性又は二環性の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基を示す。
一般式（ａ）中、Ｒａ６とＲａ７の組み合せとしては、Ｒａ６が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｒａ７が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の不飽和複素環基を示すか、Ｒａ６とＲａ７がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成してもよいものが好ましい。さらに好ましくは、Ｒａ６が水素原子であり、Ｒａ７が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である場合であり、特に好ましくは、Ｒａ６が水素原子であり、Ｒａ７が置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基である場合である。
一般式（ａ）中、Ｒａ８で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７シクロアルキル基」の「炭素数３〜７シクロアルキル基」は、前記の炭素数３〜７シクロアルキル基を示し、好ましくはシクロヘキシル基である。Ｒａ８で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７シクロアルキル基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはヒドロキシル基である。
一般式（ａ）中、Ｒａ８で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」は、前記の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基である。Ｒ８で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、好ましくはヒドロキシル基である。
Ｒ８としては、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましい。
一般式（ａ）中、Ｒａ９で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」は、前記のモノ又はジアルキルアミノ基を示し、好ましくはモノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である。Ｒａ９で表される「置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基」の「置換基」としては、前記の置換基が例示される。
Ｒａ９としては、水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
好ましい本発明の化合物は、一般式（ａ）中、Ｘａ１が、ＣＨ又はＮであり；Ｘａ２、Ｘａ３及びＸａ４のいずれか１つがＮであり、他がＣＨであり；Ｙａ１、Ｙａ２、Ｙａ３及びＹａ４のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒａ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮであり；Ｒａ１が、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基であり；Ｒａ２が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；Ｒａ３が、−ＣＯ−Ｒａ５であり；Ｒａ４が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒａ６）（Ｒａ７）、−Ｓ−Ｒａ８、又は−ＣＯ−Ｒａ９であり；Ｒａ５が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；Ｒａ６及びＲａ７が、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒａ６とＲａ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成し；Ｒａ８が、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり；Ｒａ９が、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基である化合物又はその塩である。
より好ましくは、一般式（ａ）中、Ｘａ１が、ＣＨ又はＮであり；Ｘａ２、Ｘａ３及びＸａ４のいずれか１つがＮであり、他がＣＨであり；Ｙａ１、Ｙａ２、Ｙａ３及びＹａ４のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒａ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮであり；Ｒａ１が、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する二環性の９〜１０員の不飽和複素環基であり；Ｒａ２が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；Ｒａ３が、−ＣＯ−Ｒａ５であり；Ｒａ４が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒａ６）（Ｒａ７）、−Ｓ−Ｒａ８、又は−ＣＯ−Ｒａ９であり；Ｒａ５が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；Ｒａ６及びＲａ７が、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒａ６とＲａ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成し；Ｒａ８が、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり；Ｒａ９が、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基である化合物又はその塩である。
より好ましくは、一般式（ａ）中、Ｘａ１が、ＣＨ又はＮであり；Ｘａ２がＮであり、Ｘａ３及びＸａ４がＣＨであり；Ｙａ１、Ｙａ２、Ｙａ３及びＹａ４のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒａ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮであり；Ｒａ１が、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する二環性の９〜１０員の不飽和複素環基であり；Ｒａ２が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；Ｒａ３が、−ＣＯ−Ｒａ５であり；Ｒａ４が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒａ６）（Ｒａ７）、−Ｓ−Ｒａ８、又は−ＣＯ−Ｒａ９であり；Ｒａ５が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；Ｒ６及びＲ７が、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒａ６とＲａ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成し；Ｒａ８が、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり；Ｒａ９が、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基である化合物又はその塩である。
より好ましくは、一般式（ａ）中、Ｘａ１が、ＣＨ又はＮであり；Ｘａ２がＮであり、Ｘａ３及びＸａ４がＣＨであり；Ｙａ１、Ｙａ２、Ｙａ３及びＹａ４のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒａ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮであり；Ｒａ１が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであるであり；Ｒａ２が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；Ｒａ３が、−ＣＯ−Ｒａ５であり；Ｒａ４が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族炭化水素基、−Ｎ（Ｒａ６）（Ｒａ７）、−Ｓ−Ｒａ８、又は−ＣＯ−Ｒａ９であり；Ｒａ５が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；Ｒａ６及びＲａ７が、同一又は相異なって、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和複素環基、又は置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒａ６とＲａ７はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成し；Ｒａ８が、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり；Ｒａ９が、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基である化合物又はその塩である。
より好ましくは、一般式（ａ）中、Ｘａ１が、ＣＨ又はＮであり；Ｘａ２がＮであり、Ｘａ３及びＸａ４がＣＨであり；Ｙａ１及びＹａ３がＣＨであり、Ｙａ２及びＹａ４のいずれか１つ又は２つがＣ−Ｒａ４であり、他がＣＨであり；Ｒａ１が、置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、置換基を有していてもよいピラゾール−４−イル基、置換基を有していてもよいチオフェン−３−イル基、置換基を有していてもよいフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−３−イル基、置換基を有していてもよいピリジン−４−イル基、置換基を有していてもよいインドール−５−イル基、置換基を有していてもよい１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、置換基を有していてもよいベンゾフラン−２−イル基、置換基を有していてもよいキノリン−３−イル基、置換基を有していてもよい５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル基のいずれかであるであり；Ｒａ２が、ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基であり；Ｒａ３が、−ＣＯ−Ｒａ５であり；Ｒａ４が、ハロゲン原子、モノ又はジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基又はＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｎ（Ｒａ６）（Ｒａ７）、−ＳＲａ８又は−ＣＯ−Ｒａ９であり；Ｒａ５が、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基であり；Ｒａ６が水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり；Ｒ７が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７〜１２のアラルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の置換基を有していてもよい不飽和複素環基であるか、Ｒａ６とＲａ７がそれらが結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和複素環基を形成し；Ｒａ８が置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり；Ｒａ９が水素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、又はモノ−若しくはジ（炭素数１〜６アルキル）アミノ基である化合物又はその塩である。
次に、一般式（ｂ）で表される化合物について説明する。
一般式（ｂ）においては、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、飽和複素環基、不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、ハロゲノアルキル基、アラルキル基、不飽和複素環アルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アラルキルオキシ基、アミノアシルオキシ基、不飽和複素環アシルオキシ基、アルキル不飽和複素環基等が挙げられ、該置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個である。
前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
前記の置換基において、アルキル基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素−炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素−炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシル基としては、好ましくは、炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数７〜１２のアロイル基を示し、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルオキシ基としては、前記のアシル基で置換されたオキシ基を示し、好ましくは炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数７〜１２のアロイル基で置換されたオキシ基であり、例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基で置換されたカルボニル基を示し、好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環基としては、好ましくは、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の５〜１０員の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、不飽和複素環基としては、好ましくは、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の５〜１０員の不飽和複素環基を示し、例えばイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、ハロゲノアルキル基としては、前記のアルキル基の１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、好ましくは、前記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基の１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えばベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環アルキル基としては、前記の飽和複素環で置換された前記アルキル基を示し、好ましくはＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の飽和複素環基で置換された前記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、例えばモルホリノメチル基、ピペリジニルエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキルアミノ基としては、前記のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基であり、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルアミノ基としては、前記のアシル基で置換されたアミノ基を示し、好ましくは、炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数７〜１２のアロイル基で置換されたアミノ基であり、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、２−メチルプロピオニルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、３−メチルブチリルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシカルボニルアミノ基としては、前記のアルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基を示し、好ましくは、炭素数１〜６のアルコキシ基が結合したカルボニル基で置換されたアミノ基であり、例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が結合した炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基で置換されたオキシ基であり、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アミノアシルオキシ基としては、アミノ基が結合した前記のアシル基で置換されたオキシ基を示し、好ましくはアミノ基が結合した前記の炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数７〜１２のアロイル基で置換されたオキシ基であり、例えばアミノアセトキシ基、２−アミノプロピオニルオキシ基、２−アミノ−４−メチルペンタノイルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環アシルオキシ基としては、前記の飽和複素環基が結合した前記のアシル基で置換されたオキシ基を示し、好ましくは前記のＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の５〜１０員の飽和複素環基が結合した前記の炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数７〜１２のアロイル基で置換されたオキシ基であり、例えばモルホリノアセトキシ基等が挙げられる。
一般式（ｂ）中、Ｘｂ１、Ｘｂ２、Ｘｂ３及びＸｂ４は、少なくとも１つはＮ又はＮオキシドであり、他が同一又は相異なってＣ−Ｒｂ２であり、好ましくは、一般式（ｂ）中、Ｘｂ２がＣ−Ｒｂ２であり、Ｘｂ１、Ｘｂ３及びＸｂ４の少なくとも１つがＮ又はＮオキシドであり、他がＣＨである。これらのＸｂ１〜Ｘｂ４の定義から、一般式（ｂ）中の二環骨格の例としては、次の構造が挙げられる。
Figure 0006479669
（式中、Ｒｂ１及びＲｂ２は前記と同じ）
これらの骨格のうち、（Ａ−１ｂ）、（Ａ−２ｂ）、（Ａ−３ｂ）、（Ａ−８ｂ）、（Ａ−９ｂ）、（Ａ−１０ｂ）、（Ａ−１５ｂ）が好ましく、（Ａ−１ｂ）、（Ａ−２ｂ）、（Ａ−３ｂ）が特に好ましい。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ１で表される「置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」の「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基」としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性又は二環性の５〜１０員の不飽和複素環基が好ましく、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基、又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する二環性の９〜１０員の不飽和複素環基がより好ましい。当該不飽和複素環基としては、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ピロロピリジル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。好ましくはイミダゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピリドピラジル基、キノリル基、イミダゾピリジル基、ピロロピリジル基であり、より好ましくはキノリル基、イミダゾピリジル基、ピリドピラジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピロロピリジル基、ピリミジニル基であり、さらに好ましくはキノリル基、イミダゾピリジル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピロロピリジル基であり、特に好ましくはキノリル基、ピリジル基、イミダゾリル基である。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ１で表される上記の不飽和複素環基の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、その個数は１〜３個である。好ましくはハロゲン原子、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい不飽和複素環基、置換基を有していてもよい飽和複素環基である。
より好ましくは、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルコキシ基；炭素数３〜７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基；炭素数１〜６のアシル基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基が置換していてもよい飽和複素環基及び芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基；炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；芳香族炭化水素基である。
より好ましくは、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルコキシ基；炭素数１〜６のアルキルアミノ基；炭素数１〜６のアシル基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基；炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；芳香族炭化水素基である。
さらに好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルキルアミノ基；炭素数１〜６のアシル基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基である。
Ｒｂ１で表される不飽和複素環上に置換し得るハロゲン原子としては、前記のハロゲン原子が例示され、好ましくは臭素原子である。
Ｒｂ１で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１〜６のアルキル基が例示され、好ましくはヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基、飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基である。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、アミノエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル基、モルホリノメチル基等が好ましい。
Ｒｂ１で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１〜６のアルコキシ基が例示され、好ましくは無置換の炭素数１〜６のアルコキシ基である。より具体的には、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
Ｒｂ１で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１〜６のアルキルアミノ基が例示され、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基である。より具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基等が好ましい。
Ｒｂ１で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよいアシル基としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１〜６のアシル基が例示され、好ましくは無置換の炭素数１〜６のアシル基である。より具体的にはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等が好ましい。
Ｒｂ１で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記のカルバモイル基が例示され、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基が置換していてもよい飽和複素環基及び芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル基である。より具体的にはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル基、フェニルカルバモイル基等が好ましい。
Ｒｂ１で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１〜６のアシルアミノ基が例示され、好ましくはヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基である。より具体的にはアセチルアミノ基、２−ヒドロキシアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基が好ましい。
Ｒｂ１で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の不飽和複素環基が例示され、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基である。より具体的には、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−オキシドピリジン−３−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、６−メチルピリジン−３−イル基が好ましい。
Ｒｂ１で表される不飽和複素環上に置換し得る「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の芳香族炭化水素基が例示され、好ましくは無置換の芳香族炭化水素基である。より具体的にはフェニル基、ナフチル基等が好ましい。
Ｒｂ１としては、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性又は二環性の５〜１０員の不飽和複素環基が好ましく；
ハロゲン原子、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい不飽和複素環基及び置換基を有していてもよい飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性又は二環性の５〜１０員の不飽和複素環基がさらに好ましい。
このうち、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルコキシ基；炭素数３〜７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基；炭素数１〜６のアシル基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい飽和複素環基及び芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基；炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；並びに芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する二環性の９〜１０員の不飽和複素環基がさらに好ましい。
また、Ｒｂ１としては、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルコキシ基；炭素数３〜７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基；炭素数１〜６のアシル基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい飽和複素環基及び芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；並びに芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基：は飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する二環性の９〜１０員の不飽和複素環基がさらに好ましい。
さらに、Ｒｂ１としては、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基、アミノ基及び炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルコキシ基；炭素数３〜７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基；炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；並びに芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基：又は飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する二環性の９〜１０員の不飽和複素環基がより好ましい。
さらに、Ｒｂ１としては、炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルキルアミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基、又は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する二環性の９〜１０員の不飽和複素環基がより好ましい。
さらに、Ｒｂ１としては、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルコキシ基；炭素数３〜７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基；炭素数１〜６のアシル基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい飽和複素環基及び芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基；炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；並びに芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基又はＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する二環性の９〜１０員の不飽和複素環基であって、当該単環性又は二環性の不飽和複素環基が、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ピロロピリジル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基又はキノキサリル基であるのが好ましい。
さらに、Ｒｂ１としては、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基、アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルコキシ基；炭素数３〜７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基；炭素数１〜６のアシル基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい飽和複素環基及び芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいカルバモイル基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；並びに芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基：又は飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する二環性の９〜１０員の不飽和複素環基であって、当該単環性又は二環性の不飽和複素環基が、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ピロロピリジル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基又はキノキサリル基であるのが好ましい。
さらに、Ｒｂ１としては、ハロゲン原子；アミノ基；ヒドロキシル基、アミノ基及び炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルコキシ基；炭素数３〜７のシクロアルキル基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基；炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基；並びに芳香族炭化水素基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基：又は飽和複素環基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する二環性の９〜１０員の不飽和複素環基であって、当該単環性又は二環性の不飽和複素環基がイミダゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ビラジル基、ビリミジニル基、ピリダジニル基、ピリドピラジル基、キノリル基、イミダゾピリジル基又はピロロピリジル基であるのが好ましい。
さらに、Ｒｂ１としては、炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルキルアミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基から選ばれる不飽和複素環基、又は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよい、ピリドピラジル基、キノリル基、イミダゾピリジル基、ピロロピリジル基から選ばれる不飽和複素環基がより好ましい。
さらに、Ｒｂ１としては、炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルキルアミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいイミダゾリル基又はピリジル基、又は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいキノリル基がより好ましい。
具体的な好ましいＲｂ１としては、チアゾール−５−イル基、２−フェニルチアゾール−５−イル基、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−アセチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−オキシドピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、５−（６−エチルアミノ）ピラジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、５−アミノピリジン−３−イル基、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル基、５−（２−アミノエチル）ピリジン−３−イル基、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピリジン−３−イル基、５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル基、５−メトキシピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、５−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル基、５−（プロピルアミノ）ピリジン−３−イル基、５−（シクロブチルメチルアミノ）ピリジン−３−イル基、５−アセトアミドピリジン−３−イル基、５−（２−ヒドロキシアセトアミド）ピリジン−３−イル基、６−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル基、４−プロピルカルバモイル−ピリジン−３−イル基、５−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル−ピリジン−３−イル基、６−フェニルカルバモイル−ピリジン−３−イル基ピリミジン−５−イル基、６−メトキシピリダジン−３−イル基、キノリン−３−イル基、６−メチルキノリン−３−イル基、７−メチルキノリン−３−イル基、６−（モルホリノメチル）キノリン−３−イル基、７−ホルミルキノリン−３−イル基、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル基、２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル基、２−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル基、７−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル基、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル基、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル基、ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル基が挙げられ、より好ましくは４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、キノリン−３−イル基、４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基であり、特に好ましくは４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基、キノリン−３−イル基、４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル基である。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ２で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１〜６のアルキル基が例示され、好ましくはハロゲン原子及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基である。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、トリフルオロメチル基、モルホリノメチル基が好ましい。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ２で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数３〜７のシクロアルキル基が例示され、好ましくは無置換の炭素数３〜７のシクロアルキル基である。より具体的には、シクロプロピル基が好ましい。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ２で表される「置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数２〜６のアルケニル基が例示され、好ましくは無置換の炭素数２〜６のアルケニル基である。より具体的には、ビニル基が好ましい。
Ｒｂ２としては、水素原子；ハロゲン原子及び飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数３〜７のシクロアルキル基がより好ましい。
Ｙｂ１、Ｙｂ２、Ｙｂ３及びＹｂ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒｂ４であり、他が同一又は相異なって、ＣＨ又はＮを示す。このうち、Ｙｂ４がＣ−Ｒｂ４又はＮであり、Ｙｂ１〜Ｙｂ３がＣＨである場合及びＹｂ２〜Ｙｂ４がＣＨであり、Ｙｂ１がＣ−Ｒｂ４である場合が好ましい。これらの好ましい態様を構造式で示せば、次のとおりである。
Figure 0006479669
（式中、Ｒｂ３及びＲｂ４は前記と同じ）
上記のうち、（Ｂ−１ｂ）及び（Ｂ−２ｂ）の構造の場合がより好ましく、（Ｂ−１ｂ）の構造の場合が特に好ましい。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ３で表される「ハロゲン原子」としては、前記のハロゲン原子が例示され、好ましくは臭素原子である。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ３で表される「炭素数１〜６のアルキル基」としては、前記のアルキル基が例示され、好ましくはメチル基である。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ３で表される「炭素数１〜６のアルコキシ基」としては、前記のアルコキシ基が例示され、好ましくはメトキシ基である。
Ｒｂ３としては、水素原子、シアノ基、炭素数１〜６アルコキシ基又は−ＣＯ−Ｒｂ５が好ましく、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒｂ５がより好ましく、−ＣＯ−Ｒｂ５がさらに好ましい。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ５で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１〜６のアルキルアミノ基が例示され、好ましくは炭素数１〜６のアルキルアミノ基（アルキル部分にヒドロキシル基が置換していてもよい）を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基である。より具体的には、２−ヒドロキシエチルメチルアミノメチルアミノ基、ジメチルアミノメチルアミノ基が好ましい。
Ｒｂ５としては、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基（ヒドロキシル基がアルキル部分に置換していてもよい）を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基がより好ましく、アミノ基が特に好ましい。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ４で表される「ハロゲン原子」としては、前記のハロゲン原子が例示され、好ましくは塩素原子又はフッ素原子である。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ４で表される「炭素数１〜６のアルキル基」としては、前記の炭素数１〜６のアルキル基が例示され、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ４で表される「炭素数１〜６のアルコキシ基」としては、前記の炭素数１〜６のアルコキシ基が例示され、好ましくはメトキシ基である。
Ｒｂ４としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は−Ｎ（Ｒｂ７）（Ｒｂ８）が好ましく、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｒｂ７）（Ｒｂ８）がさらに好ましく、−Ｎ（Ｒｂ７）（Ｒｂ８）が特に好ましい。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ６で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１〜６のアルキルアミノ基が例示される。
Ｒｂ６としては、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基が好ましく、アミノ基が特に好ましい。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ７、Ｒｂ８で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１〜６のアルキル基が例示され、好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、飽和複素環基及び不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基である。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル基、２−メトキシエチル基、２−イソプロポキシエチル基、テトラヒドロフランメチル基、２−ピリジルエチル基が好ましい。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ７、Ｒｂ８で表される「置換基を有していてもよい炭素数の３〜７シクロアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数３〜７のシクロアルキル基が例示され、好ましくはヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基及び不飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基である。より具体的には、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、４−（アミノアセトキシ）シクロヘキシル基、４−（２−アミノプロピオニルオキシ）シクロヘキシル基、４−（２−アミノ−４−メチルペンタノイルオキシ）シクロヘキシル基、４−（モルホリノアセトキシ）シクロヘキシル基が好ましい。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ７、Ｒｂ８で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が例示される。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ７、Ｒｂ８で表される「置換基を有していてもよい飽和複素環基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の飽和複素環基が例示され、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよい飽和複素環基である。より具体的には、１−メチルピペリジン−４−イル基等が好ましい。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ７、Ｒｂ８で表される「置換基を有していてもよい不飽和複素環基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の不飽和複素環基が例示される。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ７、Ｒｂ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１〜４個有する単環性又は二環性の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基を示す。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ７とＲｂ８の組み合せとしては、Ｒｂ７が水素原子であり、Ｒｂ８が水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である場合が好ましく、Ｒｂ７が水素原子であり、Ｒｂ８が水素原子；炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、飽和複素環基及び不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基及び飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である場合が好ましく、Ｒｂ７が水素原子であり、Ｒｂ８が水素原子；炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、飽和複素環基及び不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基及び飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基である場合がさらに好ましい。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ９で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数３〜７のシクロアルキル基が例示される。
一般式（ｂ）中、Ｒｂ９で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が例示される。
Ｒｂ９としては、置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基又は置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましい。
本発明化合物としては、一般式（ｂ）中、Ｘｂ２がＣ−Ｒｂ２であり、Ｘｂ１、Ｘｂ３及びＸｂ４の少なくとも１つがＮ又はＮオキシドであり、他がＣＨであり、Ｙｂ４がＣ−Ｒｂ４又はＮ、Ｙｂ１〜Ｙｂ３がＣＨであるか、又はＹｂ２〜Ｙｂ４がＣＨ、Ｙｂ１がＣ−Ｒｂ４であり、Ｒｂ１が置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基であり、Ｒｂ２が水素原子；ハロゲン原子又は飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数３〜７のシクロアルキル基であり、Ｒｂ３がシアノ基又は−ＣＯ−Ｒｂ５であり、Ｒｂ５がアミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基（ヒドロキシル基がアルキル部分に置換していてもよい）を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基であり、Ｒｂ４が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は−Ｎ（Ｒｂ７）（Ｒｂ８）であり、Ｒｂ７が水素原子であり、Ｒｂ８が水素原子；炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性若しくは二環性の飽和複素環基である化合物が好ましく、
一般式（ｂ）中、Ｘｂ２がＣ−Ｒｂ２であり、Ｘｂ４がＣＨであり、Ｘｂ１及びＸｂ３の少なくとも１つがＮ又はＮオキシドであり、他がＣＨであり、Ｙｂ４がＣ−Ｒｂ４又はＮ、Ｙｂ１〜Ｙｂ３がＣＨであるか、又はＹｂ２〜Ｙｂ４がＣＨ、Ｙｂ１がＣ−Ｒｂ４であり、Ｒｂ１が置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性又は二環性の不飽和複素環基であり、Ｒｂ２が水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数３〜７のシクロアルキル基であり、Ｒｂ３が−ＣＯ−Ｒｂ５であり、Ｒｂ５がアミノ基であり、Ｒｂ４がハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｒｂ７）（Ｒｂ８）であり、Ｒｂ７が水素原子であり、Ｒｂ８が水素原子；炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基である化合物がより好ましく、
一般式（ｂ）中、Ｘｂ２がＣ−Ｒｂ２であり、Ｘｂ４がＣＨであり、Ｘｂ１及びＸｂ３の少なくとも１つがＮ又はＮオキシドであり、他がＣＨであり、Ｙｂ４がＣ−Ｒｂ４又はＮ、Ｙｂ１〜Ｙｂ３がＣＨであるか、又はＹｂ２〜Ｙｂ４がＣＨ、Ｙｂ１がＣ−Ｒｂ４であり、Ｒｂ１が炭素数１〜６のアルキル基；炭素数１〜６のアルキルアミノ基；ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜６のアシルアミノ基；炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基、又は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアシル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する二環性の９〜１０員の不飽和複素環基であり、Ｒｂ２が水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数３〜７のシクロアルキル基であり、Ｒｂ３が−ＣＯ−Ｒｂ５であり、Ｒｂ５がアミノ基であり、Ｒｂ４がハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｒｂ７）（Ｒｂ８）であり、Ｒｂ７が水素原子であり、Ｒｂ８が水素原子；炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、飽和複素環基、不飽和複素環基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；ヒドロキシル基、アミノ基、アミノアシルオキシ基又は飽和複素環アシルオキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基である化合物が特に好ましい。
次に、一般式（ｃ）で表される化合物について説明する。
一般式（ｃ）において「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、飽和複素環基、不飽和複素環基、芳香族炭化水素基、ハロゲノアルキル基、アラルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アラルキルオキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１〜３個である。
前記の置換基において、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
前記の置換基において、アルキル基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
前記の置換基において、シクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３〜７のシクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルケニル基としては、炭素−炭素二重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基を示し、ビニル基、アリル基、メチルビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキニル基としては、炭素−炭素三重結合を含む、好ましくは炭素数２〜６のアルキニル基を示し、エチニル基、プロパルギル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシ基としては、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシル基としては、好ましくは、炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数７〜１２のアロイル基を示し、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルオキシ基としては、前記のアシル基で置換されたオキシ基を示し、好ましくは炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数７〜１２のアロイル基で置換されたオキシ基であり、例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルコキシカルボニル基としては、前記のアルコキシ基で置換されたカルボニル基を示し、好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環基としては、好ましくは、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の５〜１０員の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。
前記の置換基において、不飽和複素環基としては、好ましくは、Ｎ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の５〜１０員の不飽和複素環基を示し、例えばイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。
前記の置換基において、芳香族炭化水素基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を示し、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、ハロゲノアルキル基としては、前記のアルキル基の１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基を示し、好ましくは、前記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基の１個〜全ての水素原子が前記のハロゲン原子で置換した基例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキル基としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基で置換された炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示し、例えばベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、飽和複素環アルキル基としては、前記の飽和複素環で置換された前記アルキル基を示し、好ましくはＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１個又は２個有する単環性の５〜７員の不飽和複素環基で置換された前記の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基であり、例えばモルホリノメチル基、ピペリジニルエチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アルキルアミノ基としては、前記のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノ基であり、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノメチル基等が挙げられる。
前記の置換基において、アシルアミノ基としては、前記のアシル基で置換されたアミノ基を示し、好ましくは、炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数７〜１２のアロイル基で置換されたアミノ基であり、例えばホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、２−メチルプロピオニルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ペンタノイルアミノ基、３−メチルブチリルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基等が挙げられる。
前記の置換基において、アラルキルオキシ基としては、前記のアラルキル基を有するオキシ基を示し、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が結合した炭素数１〜６の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基で置換されたオキシ基であり、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。
一般式（ｃ）中、ＸｃはＣＨ又はＮであり、好ましくは、ＸｃはＮである。
一般式（ｃ）中、Ａｃ及びＢｃで表される「置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基」の「Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基」としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基が好ましい。当該不飽和複素環基としては、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジル基等が挙げられる。
Ａｃで表される当該不飽和複素環基としては、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジル基等の含窒素５〜６員環が好ましく、ピラゾリル基、ピリジル基が特に好ましい。
Ｂｃで表される当該不飽和複素環基としては、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジル基等の含窒素５〜６員環が好ましく、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基等の含窒素５員環がさらに好ましく、イミダゾリル基が特に好ましい。
一般式（ｃ）中、Ａｃ及びＢｃで表される前記不飽和複素環基上の「置換基」としては、前記の置換基が例示され、その個数は１〜３個である。好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアシル基、炭素数１〜６のアシルアミノ基であり、より好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基であり、特に好ましくは炭素数１〜６のアルキル基である。
Ａｃ及びＢｃで表される不飽和複素環上に置換し得るハロゲン原子としては、前記のハロゲン原子が例示される。
Ａｃ及びＢｃで表される不飽和複素環上に置換し得る炭素数１〜６のアルキル基としては、前記の炭素数１〜６のアルキル基が例示され、より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
Ａｃ及びＢｃで表される不飽和複素環上に置換し得る炭素数１〜６のアルコキシ基としては、前記の炭素数１〜６のアルコキシ基が例示され、より具体的には、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
Ａｃ及びＢｃで表される不飽和複素環上に置換し得る炭素数１〜６のアルキルアミノ基としては、前記の炭素数１〜６のアルキルアミノ基が例示され、より具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基等が好ましい。
Ａｃ及びＢｃで表される不飽和複素環上に置換し得る炭素数１〜６のアシル基としては、前記の炭素数１〜６のアシル基が例示され、より具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等が好ましい。
Ａｃ及びＢｃで表される不飽和複素環上に置換し得る炭素数１〜６のアシルアミノ基としては、前記の炭素数１〜６のアシルアミノ基が例示され、より具体的にはアセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基が好ましい。
Ａｃとしては、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基が好ましく、
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアシル基及び炭素数１〜６のアシルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよい、Ｎを１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよい、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、ピラジル基、ピリミジニル基がさらに好ましく、
炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよい、ピラゾリル基又はピリジル基がさらに好ましい。
具体的な好ましいＡｃとしては、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、ピリジン−３−イル基が挙げられる。
Ｂｃとしては、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基が好ましく、
ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアシル基、炭素数１〜６のアシルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
Ｎを１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
Ｎを１〜３個有する単環性の５員の不飽和複素環基がさらに好ましく、
イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基がさらに好ましく、
イミダゾリル基がさらに好ましい。
具体的な好ましいＢｃとしては、１Ｈ−イミダゾール−１−イル基が挙げられる。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ１で表される「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数１〜６のアルキル基が例示され、好ましくはハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基である。より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が好ましい。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ１で表される「置換基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数３〜７のシクロアルキル基が例示され、好ましくは無置換の炭素数３〜７のシクロアルキル基である。より具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ１で表される「置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルケニル基」としては、前記の置換基を有していてもよい前記の炭素数２〜６のアルケニル基が例示され、好ましくは無置換の炭素数２〜６のアルケニル基である。より具体的には、ビニル基、アリル基、プロペニル基が好ましく、ビニル基がより好ましい。
Ｒｃ１としては、水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基が特に好ましい。
Ｙｃ１、Ｙｃ２、Ｙｃ３及びＹｃ４は、いずれか１つ又は２つがＣ−Ｒｃ３又はＮであり、他がＣＨを示す。このうち、Ｙｃ１、Ｙｃ２、Ｙｃ３及びＹｃ４のうち、いずれか１つがＣ−Ｒｃ３又はＮであり、他がＣＨである場合が好ましく、Ｙｃ１、Ｙｃ２、Ｙｃ３及びＹｃ４のうち、いずれか１つがＣ−Ｒｃ３であり、他がＣＨである場合がより好ましい。これらの好ましい態様を構造式で示せば、次のとおりである。
Figure 0006479669
（式中、Ｒｃ２及びＲｃ３は前記と同じ）
上記のうち、（Ｂ−１ｃ）及び（Ｂ−２ｃ）の構造の場合がより好ましく、（Ｂ−１ｃ）の構造の場合が特に好ましい。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ２で表される「ハロゲン原子」としては、前記のハロゲン原子が例示される。
Ｒｃ２としては、水素原子、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒｃ４が好ましく、シアノ基又は−ＣＯ−Ｒｃ４がより好ましく、−ＣＯ−Ｒｃ４がさらに好ましい。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ４で表される炭素数１〜６のアルキルアミノ基としては、前記の炭素数１〜６のアルキルアミノ基が例示される。
Ｒｃ４としては、ヒドロキシル基又はアミノ基がより好ましく、アミノ基が特に好ましい。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ３で表される「ハロゲン原子」としては、前記のハロゲン原子が例示され、好ましくは塩素原子である。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ３で表される「炭素数１〜６のアルキル基」としては、前記の炭素数１〜６のアルキル基が例示され、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ３で表される「炭素数１〜６のアルコキシ基」としては、前記の炭素数１〜６のアルコキシ基が例示され、好ましくはメトキシ基である。
Ｒｃ３としては、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は−Ｎ（Ｒｃ６）（Ｒｃ７）が好ましく、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｒｃ６）（Ｒｃ７）がさらに好ましく、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｒｃ６）（Ｒｃ７）が特に好ましい。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ５で表される「炭素数１〜６のアルキルアミノ基」としては、前記の炭素数１〜６のアルキルアミノ基が例示される。
Ｒｃ５としては、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基が好ましく、アミノ基が特に好ましい。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ６、Ｒｃ７で表される「炭素数１〜６のアルキル基」としては、前記の炭素数１〜６のアルキル基が例示され、より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ６、Ｒｃ７で表される「炭素数の３〜７シクロアルキル基」としては、前記の炭素数３〜７のシクロアルキル基が例示され、より具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基が好ましい。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ６、Ｒｃ７で表される「芳香族炭化水素基」としては、前記の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が例示され、より具体的にはフェニル基、ナフチル基が好ましい。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ６、Ｒｃ７で表される「飽和複素環基」としては、前記のＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の５〜１０員の飽和複素環基が例示される。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ６、Ｒｃ７で表される「不飽和複素環基」としては、前記のＮ、Ｓ、Ｏのいずれかのヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の５〜１０員の不飽和複素環基が例示される。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ６及びＲｃ７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成していてもよい「飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を、好ましくは１〜４個有する単環性又は二環性の飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基を示す。
Ｒｃ６及びＲｃ７としては、同一又は相異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和複素環基、又は不飽和複素環基が好ましく、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基がより好ましく、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基が特に好ましい。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ６とＲｃ７の組み合せとしては、Ｒｃ６が水素原子であり、Ｒｃ７が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はヒドロキシル基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基である場合が好ましく、Ｒｃ６が水素原子であり、Ｒｃ７が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基である場合がより好ましい。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ８で表される「炭素数３〜７のシクロアルキル基」としては、前記の炭素数３〜７のシクロアルキル基が例示される。当該シクロアルキル基の置換基としては、前記の置換基が例示される。
一般式（ｃ）中、Ｒｃ８で表される「芳香族炭化水素基」としては、前記の炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が例示される。当該芳香族炭化水素基の置換基としては、前記の置換基が例示される。
Ｒｃ８としては、炭素数３〜７のシクロアルキル基又は炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましい。
本発明化合物としては、一般式（ｃ）中、ＸｃがＣＨ又はＮであり、Ｙｃ４がＣ−Ｒｃ３又はＮ、Ｙｃ１〜Ｙｃ３がＣＨであるか、又はＹｃ２〜Ｙｃ４がＣＨ、Ｙｃ１がＣ−Ｒｃ３であり、Ａｃ及びＢｃが、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基であり、Ｒｃ１が水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；炭素数３〜７のシクロアルキル基であり、Ｒｃ２がシアノ基又は−ＣＯ−Ｒｃ４であり、Ｒｃ４がアミノ基であり、Ｒｃ３が、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又は−Ｎ（Ｒｃ６）（Ｒｃ７）であり、Ｒｃ６及びＲｃ７が、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数３〜７のシクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和複素環基、又は不飽和複素環基である化合物が好ましく、
一般式（ｃ）中、ＸｃがＣＨ又はＮであり、Ｙｃ４がＣ−Ｒｃ３又はＮ、Ｙｃ１〜Ｙｃ３がＣＨであるか、又はＹｃ２〜Ｙｃ４がＣＨ、Ｙｃ１がＣ−Ｒｃ３であり、Ａｃ及びＢｃが、同一又は相異なって、置換基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単環性の不飽和複素環基であり、Ｒｃ１が水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒｃ２が−ＣＯ−Ｒｃ４であり、Ｒｃ４がアミノ基であり、Ｒｃ３が、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｒｃ６）（Ｒｃ７）であり、Ｒｃ６が水素原子であり、Ｒｃ７が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基である化合物がより好ましく、
一般式（ｃ）中、ＸｃがＣＨ又はＮであり、Ｙｃ４がＣ−Ｒｃ３又はＮ、Ｙｃ１〜Ｙｃ３がＣＨであるか、又はＹｃ２〜Ｙｃ４がＣＨ、Ｙｃ１がＣ−Ｒｃ３であり、Ａｃが、炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基であり、ＢｃがＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜３個有する単環性の５〜６員の不飽和複素環基であり、Ｒｃ１が水素原子；ハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒｃ２が−ＣＯ−Ｒｃ４であり、Ｒｃ４がアミノ基であり、Ｒｃ３が、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基又は−Ｎ（Ｒｃ６）（Ｒｃ７）であり、Ｒｃ６が水素原子であり、Ｒｃ７が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルキル基である化合物が特に好ましい。
なお、一般式（ａ）で表される化合物は、例えばＷＯ２０１１／００４６１０に記載の方法により製造することができる。また、一般式（ｂ）で表される化合物は、例えばＷＯ２０１２／０９３７０８に記載の方法により製造することができる。また、一般式（ｃ）で表される化合物は、例えばＷＯ２０１２／０９３７０７に記載の方法により製造することができる。
本発明の治療薬は、一般式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）で表される化合物又は塩のなかでも、一般式（ａ）で表される化合物又は塩を含有することが好ましい。中でも下記一般式（ｄ）で表される化合物又はその塩を含有することが特に好ましい。（一般式（ｄ）で表される化合物は、一般式（ａ）で表される化合物に包含される。）
一般式（ｄ）：
Figure 0006479669
（式中、Ｒｄ１は、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、又はピリミジン−５−イル基を示し；
Ｒｄ２は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基を示し；
Ｒｄ３及びＲｄ４は、Ｒｄ３が水素原子を示し、且つＲｄ４がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基（ＣＨ３ＮＨ−）、又はエチルアミノ基（ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−）を示すか、あるいは、Ｒｄ４が水素原子を示し、且つＲｄ３がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アミノ基、メチルアミノ基（ＣＨ３ＮＨ−）、又はエチルアミノ基（ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ−）を示す。）
Ｒｄ１は、好ましくは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、又はピリジン−３−イル基を示す。
Ｒｄ２は、好ましくは、イソプロピル基又はトリフルオロメチル基を示す。
Ｒｄ３及びＲｄ４は、好ましくは、Ｒｄ３が水素原子を示し、且つＲｄ４がメチルアミノ基又はエチルアミノ基を示すか、あるいは、Ｒｄ４が水素原子を示し、且つＲｄ３がメチル基、エチル基、メチルアミノ基、又はエチルアミノ基を示す。
上記各化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはパラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、アスパラギン酸、またはグルタミン酸などの塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。
本発明の治療薬が治療対象とする疾病は特に限定されないが、例えば、神経変性疾患、腫瘍、自己免疫疾患、ウィルス感染が挙げられ、特に腫瘍が好ましい。
神経変性疾患は特に限定されず、例えば、アルツハイマー、プリオン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
自己免疫疾患は特に限定されず、例えば、膠原病、リウマチが挙げられる。
腫瘍は特に限定されず、例えば、上皮性癌（例えば、呼吸器系癌、消化器系癌、生殖器系癌、分泌系癌等が挙げられる。）、肉腫、造血細胞系腫瘍、中枢神経系腫瘍、末梢神経腫瘍等が挙げられる。また、腫瘍の発生臓器の種類も特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。
また、本発明の治療薬は、上記各化合物又はその塩そのものであってもよいし、これに加えて、必要に応じて薬学的に許容される担体と配合し、医薬組成物とすることもできる。本発明の治療薬は、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態とすることもできる。該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、より具体的には、例えば、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
経口用製剤（好ましくは経口用固形製剤）を調製する場合は、例えば、上記化合物又はその塩に、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
注射剤を調製する場合は、例えば、上記化合物又はその塩に、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
本発明の治療薬（特に上記の各投与単位形態）中に配合されるべき上記化合物又はその塩の量は、例えば、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、上記化合物換算で、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
本発明の治療薬は、上記の通りＨＳＰ９０ファミリータンパク質において配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者用である。当該タンパク質としては、例えば上記項１〜１１のいずれかに記載のタンパク質が挙げられる。特に、本発明は、上記（ｉ）（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）のタンパク質を発現した患者用の治療薬を好ましく包含する。
なお、このようなタンパク質を発現した患者は、上記の、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有する対象由来の試料であると検査する方法や、公知のＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有する対象であると検査する方法により、選抜することができる。
また、本発明は、上記各化合物又はその塩あるいは上記治療薬を、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者に投与することを含む、治療方法も包含する。さらに、本発明は、上記検査方法により、ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質を発現した患者を選択すること、及び上記各化合物又はその塩あるいは上記治療薬を、選択した患者に投与することを含む、治療方法も包含する。
また、さらに、本発明は、上記各化合物又はその塩をＨＳＰ９０ファミリータンパク質において配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異を有するタンパク質に適用することにより、当該タンパク質の活性を阻害する方法も包含する。
本発明は、
（１）前記で説明した、本発明が包含するタンパク質又はその一部、
及び
（２）前記タンパク質又はその一部に結合している化合物
を含有する、複合体
も提供する。
当該化合物は、例えば、前記で説明した、本発明のスクリーニング方法によって選抜される化合物であることができる。
前記化合物は、また例えば、前記ＨＳＰ９０ファミリータンパク質又はその一部において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸の、近辺の空間を充填するものであることができる。
前記化合物は、また例えば、前記ＨＳＰ９０ファミリータンパク質又はその一部において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸と、相互作用するものであることができる。
前記化合物は、また例えば、ゲルダナマイシン、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ（ＳＴＡ−９０９０）、Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ、ＢＩＩＢ０２１、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ−５４２２、ＡＴ１３３８７、ＩＰＩ−５０４、ＩＰＩ−４９３、ＫＷ−２４７８、ＤＳ−２２４８、ＸＬ８８８、ＣＵＤＣ−３０５（Ｄｅｂｉｏ０９３２）、ＰＵ−Ｈ７１、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０又はＭＰＣ−３１００であることができる。
前記化合物は、また例えば、前記一般式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）、あるいは前記一般式（ｄ）で表される化合物又はその塩であることができる。
前記化合物は、また例えば、前記タンパク質又はその一部へのゲルダナマイシンへの結合を阻害できる物質であることができる。
当該複合体においては、前記タンパク質又はその一部がシャペロン機能を有するものであり、当該シャペロン機能が前記化合物によって阻害されていることができる。
被験化合物の合成
ＷＯ２０１１／００４６１０に記載の方法に従い、次の合成例化合物（合成例１〜３）を合成した。
合成例１： ４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝−３−メチルベンズアミド
Figure 0006479669
合成例２： ３−（エチルアミノ）−４−｛４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド
Figure 0006479669
合成例３： ３−エチル−４−｛３−イソプロピル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル｝ベンズアミド
Figure 0006479669
実施例１：野生型および変異型ＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質の調製と結合活性の測定
ヒトＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質の第２アミノ酸から第２３６アミノ酸に相当するヒトＨＳＰ９０αクラスＡ遺伝子（ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ登録番号ＮＭ＿００５３４８；コードタンパク質はＮＰ＿００５３３９．３）のｃＤＮＡをｐＥＴ−１９ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ）に挿入することにより、Ｎ発端にＨｉｓタグを有するＨＳＰ９０ Ｎ末端タンパク質を発現するプラスミドｐＥＴ−ＨＳＰ９０Ｎ（２−２３６）を構築した。そして当該ｐＥＴ−ＨＳＰ９０Ｎ（２−２３６）に対し変異を導入することにより変異型ＨＳＰ９０の蛋白を発現しうるプラスミドを作製した。具体的には、変異導入用プライマー（５‘−ｇｔｔｇｇｔｃｔｇｔａｔｔｃｔｇｃｔｔａｔｔｔｇｇｔｔｇｃ−３’、５‘−ａｇａａｔａｃａｇａｃｃａａｃａｃｃｇａａｃｔｇｇｃｃ−３’）とＰｒｉｍｅＳＴＡＲ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ Ｂａｓａｌ Ｋｉｔ （Ｔａｋａｒａ）を用い、当該ＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質の１３８番目のアミノ酸に相当するフェニルアラニンをロイシンに変異させるべく該当する部位のコドンｔｔｔをｃｔｇに変異させることで、プラスミドｐＥＴ−ＨＳＰ９０Ｎ（２−２３６：Ｆ１３８Ｌ）を得た。当該プラスミドが発現するＨＳＰ９０αクラスＡＮ末端タンパク質Ｆ１３８Ｌ変異体のアミノ酸配列は、配列番号１２のアミノ酸配列において、Ｘａａがロイシンである場合に相当する。
なお、同様にして、ＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質の２３番目のアミノ酸に相当するグルタミンをグルタミン酸に変異させるプラスミドｐＥＴ−ＨＳＰ９０Ｎ（２−２３６：Ｑ２３Ｅ）、及び、ＨＳＰ９０αタンパク質の１３９番目のアミノ酸に相当するチロシンをフェニルアラニンに変異させるプラスミドｐＥＴ−ＨＳＰ９０Ｎ（２−２３６：Ｙ１３９Ｆ）も調製した。
野生型および変異体の精製ＨＳＰ９０αクラスＡ溶液は以下のように調製した。上記のようにして調製した野生型および変異型ＨＳＰ９０αＮ末端タンパク質を発現するプラスミドをそれぞれ大腸菌（ＢＬ２１（ＤＥ３），Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）に導入後、０．５ ｍＭ ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−ｂｅｔａ−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）存在下にて３７℃、４時間培養し、回収した大腸菌をＬｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２００ ｍＭ ＮａＣｌ）に懸濁し超音波破砕した。破砕した細胞溶液は遠心分離し（４０，０００×ｇ、２０分間）、上清を粗抽出液とした。当粗抽出液をＮｉ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社）クロマトグラフィー、ＨｉＬｏａｄ ２６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ ｐｇ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス株式会社）によって分画後、ＨＳＰ９０αクラスＡＮ末端タンパク質が濃縮された画分を、５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ溶液となるよう調製し、精製ＨＳＰ９０溶液とした。以下、このようにして得た野生型ＨＳＰ９０αクラスＡＮ末端タンパク質及び変異型ＨＳＰ９０αクラスＡＮ末端タンパク質を、それぞれ、野生型ＨＳＰ９０、変異型ＨＳＰ９０として検討に用いた。なお、精製ＨＳＰ９０溶液は分割し、使用時まで−８０℃で保存した。
野生型および変異型ＨＳＰ９０結合活性は、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎアッセイ系により測定した。精製ＨＳＰ９０溶液を、Ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ ＢＳＡ）で希釈し、被検物質を含む３８４ウェルプレート（＃３６７３，ＣＯＲＮＩＮＧ）に添加した。Ｃｙ３Ｂ標識ゲルダナマイシンを４０ｎＭとなるように添加し、室温にて２時間反応させた後、マルチラベルプレートリーダー ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて蛍光偏光度ｍＰ値を測定した。被検物質未添加群（コントロール）の蛍光シグナルを対照として、下記の式を用いて被検物質によるＣｙ３Ｂ標識ゲルダナマイシンの結合の阻害率（％）を求めた。各被検物質の添加によりＣｙ３Ｂ標識ゲルダナマイシンの結合がコントロールの５０％まで阻害される濃度を求め（ＩＣ５０（ｎＭ）），ＨＳＰ９０結合の相対的な指標とした。
阻害率（％）＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ×１００
Ｔ：被験物質を添加したウェルのシグナル（ｍＰ値）
Ｃ：被験物質を添加しなかったウェルのシグナル（ｍＰ値）
結果を表２に示す。
検討の結果、合成例化合物ならびに公知のＨＳＰ９０阻害剤では、野生型ＨＳＰ９０、ＨＳＰ９０Ｑ２３Ｅ変異体、ＨＳＰ９０Ｙ１３９Ｆ変異体においてほぼ同様のＩＣ５０値を示した。しかし、ＨＳＰ９０Ｆ１３８Ｌ変異体では、合成例化合物では野生型および他の変異体同様のＩＣ５０値を示したものの、合成例化合物以外の公知のＨＳＰ９０阻害剤では、ＩＣ５０値が野生型及び他の変異体に比べ顕著に大きかった（表２）。よって、公知のＨＳＰ９０阻害剤は、Ｆ１３８という特定部位の変異があるときにはＨＳＰ９０結合活性が小さくなり、阻害効果が下がる一方で、合成例化合物はＦ１３８の変異があるときであっても、ＨＳＰ９０結合活性は変らず、阻害効果も保たれることがわかった。なお、このことは、野生型のＩＣ５０値に対する各変異体のＩＣ５０値の比を算出することで、より明確に見て取ることが出来た（表２）。
Figure 0006479669
実施例２：ヒト野生型ＨＳＰ９０αクラスＡおよび合成例１の共結晶構造の決定
合成例１について野生型ＨＳＰ９０との共結晶構造を次の手順に従い獲得した。上記のようにして調製したヒト野生型ＨＳＰ９０αクラスＡタンパク質と合成例１をモル比１：１の割合で混合し、次いで５０ ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．５および２００ ｍＭのＮａＣｌ、５ ｍＭ ＤＴＴで前平衡化させたＳｕｐｅｒｄｅｘ２００カラム上で精製した。該複合体を含んでいるピークフラクションをプールして、３０ ｍｇ／ｍＬまで濃縮し、次いで結晶化試験で使用した。液滴下での蒸気拡散法を用いて、５０ ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．２ ＭのＮａＣｌ、１５〜２２％のＰＥＧ６０００の条件下で４℃にて結晶体を増殖させたところ、約７週間後結晶体が得られた。当該結晶の空間群はＣ２２２１であった。結晶体は液体窒素中で急速冷凍させた。１．８Åの分解能のデータセットを実験室内の装置ＲＩＧＡＫＵ Ｒａｘｉｓ−４＋＋ ＭｉｃｒｏＭＡＸ７で収集した。
図１〜３は、Ｘ線共結晶構造解析により明らかにされた合成例１のヒト野生型ＨＳＰ９０αクラスＡに対する結合様式を示す。図２及び図３は図１における結合部分の拡大図である。図２及び図３中、Ｄ９３（ＨＳＰ９０αクラスＡの９３番目のアミノ酸であるアスパラギン酸）は、参考に挙げた公知のＨＳＰ９０阻害剤が共通して水素結合を形成するアミノ酸残基である。公知のＨＳＰ９０阻害剤の結合様式について図４に示す。なお、図１〜８において赤で示すアミノ酸はＦ１３８を示す。
公知のＨＳＰ９０阻害剤ではＤ９３付近（ＡＴＰ ｐｏｃｋｅｔ）のほか、化合物によってはＦ１３８近辺にＨＳＰ９０のコンフォメーション依存的にあらわれる空間（２ｎｄ Ｐｏｃｋｅｔ）を充填していたが、合成例１は、Ｄ９３との水素結合を形成していることが示唆されるほか、Ｆ１３８近傍に加え、Ｆ２２、Ａ１１１、Ｗ１６２、Ｆ１７０、Ｇ１０８により形成された空間（３ｒｄ Ｐｏｃｋｅｔ）を充填していた。図１〜８から明らかであるように、合成例１で示された３ｒｄ Ｐｏｃｋｅｔの充填については公知のＨＳＰ９０阻害剤群では見られない特徴である。このことから、Ｆ１３８Ｌ変異体に対しても活性を保持する実施例の合成例化合物は３ｒｄ Ｐｏｃｋｅｔを充填することでＦ１３８に対する依存性を低下させていることが示唆された。これが、合成例がＦ１３８変異に対しても阻害活性を示した理由であると考えられる。

Claims (10)

  1. ＨＳＰ９０ファミリータンパク質であって、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位に変異を有するタンパク質に対して、被験物質を適用すること、並びに、
    当該ＨＳＰ９０ファミリータンパク質の活性、又は、当該ＨＳＰ９０ファミリータンパク質と適用した被験物質との結合活性、を測定し、結合能を判断すること
    を含む、ＨＳＰ９０ファミリーの阻害物質のスクリーニング方法。
  2. ＨＳＰ９０ファミリータンパク質の阻害物質が、
    前記ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸の、近辺の空間を充填するものである、請求項１に記載のスクリーニング方法。
  3. ＨＳＰ９０ファミリータンパク質の阻害物質が、
    前記ＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１７０、Ｆ２２、Ｇ１０８、Ｙ１３９又はＷ１６２に相当する部位の５アミノ酸からなる群より選択される少なくとも１のアミノ酸と、相互作用するものである、請求項１又は２に記載のスクリーニング方法。
  4. 被験者由来生体試料のＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異の有無を検出すること、及び
    前記変異が検出されたことが、ＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有することの指標であること、を含む、生体試料を検査する方法。
  5. 前記ＨＳＰ９０阻害剤が、
    ゲルダナマイシン、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ（ＳＴＡ−９０９０）、Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ、ＢＩＩＢ０２１、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ−５４２２、ＡＴ１３３８７、ＩＰＩ−５０４、ＩＰＩ−４９３、ＫＷ−２４７８、ＤＳ−２２４８、ＸＬ８８８、ＣＵＤＣ−３０５（Ｄｅｂｉｏ０９３２）、ＰＵ−Ｈ７１、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０又はＭＰＣ−３１００である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記Ｆ１３８に相当する部位の変異が、
    ヒトＨＳＰ９０αクラスＡにおける、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当するアミノ酸の変異、
    ヒトＨＳＰ９０αクラスＢにおける、配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢのＦ１３３に相当するアミノ酸の変異、又は
    ヒトＨＳＰ９０βにおける、配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βのＦ１９９に相当するアミノ酸の変異である、
    請求項４又は５に記載の方法。
  7. 被験者由来生体試料のＨＳＰ９０ファミリータンパク質において、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当する部位の変異の有無を検出すること、及び
    前記変異が検出されたことが、ＨＳＰ９０阻害剤に耐性を有することの指標とすること、を含む、被験者を検査する方法。
  8. 前記ＨＳＰ９０阻害剤が、
    ゲルダナマイシン、１７−ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ、Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ（ＳＴＡ−９０９０）、Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ、ＢＩＩＢ０２１、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ−５４２２、ＡＴ１３３８７、ＩＰＩ−５０４、ＩＰＩ−４９３、ＫＷ−２４７８、ＤＳ−２２４８、ＸＬ８８８、ＣＵＤＣ−３０５（Ｄｅｂｉｏ０９３２）、ＰＵ−Ｈ７１、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２、ＨＳＰ９９０又はＭＰＣ−３１００である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記Ｆ１３８に相当する部位の変異が、
    ヒトＨＳＰ９０αクラスＡにおける、配列番号１のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＡのＦ１３８に相当するアミノ酸の変異、
    ヒトＨＳＰ９０αクラスＢにおける、配列番号２のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０αクラスＢのＦ１３３に相当するアミノ酸の変異、又は
    ヒトＨＳＰ９０βにおける、配列番号３のアミノ酸配列からなるＨＳＰ９０βのＦ１９９に相当するアミノ酸の変異である、
    請求項７又は８に記載の方法。
  10. 前記被験者が腫瘍患者である、請求項４〜９のいずれかに記載の方法。
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