CN107428729A - 用于治疗癌症的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)或式(VI)化合物，其中A和B如本文所定义。

Description

用于治疗癌症的化合物
技术领域
本发明涉及用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的选自式(I)或式(VI)化合物的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐：
其中A和B如本文所定义。
背景技术
FoxMl是Forkhead家族的转录因子。其在文献中也称为Trident(小鼠)、HFH-11(人类)、WIN或INS-1(在大鼠中)、MPP-2(部分人cDNA)或FKHL-16。Forkhead家族包含大量由称为Forkhead或翼状螺旋结构域的保守DNA结合域定义的转录因子。FoxM1基因通过用简并引物针对具有保守Forkhead DNA结合域的同源物筛选cDNA文库来克隆(W.Korver,J.Roose,H.Clevers,Nucleic Acids Res.25(1997)1715-1719)。FoxM1基因被证实编码以下Forkhead转录因子家族成员，其在DNA结合域中显示出与其最接近的相关Forkhead成员中的五个即FoxA3(HNF-3y、FoxC1(fkh-1)、FoxF2(FREAC-2)、FoxK1(ILF)和FoxN2(HTLF)具有45％同一性。发现FoxM1C末端区域与编码由221个氨基酸构成的称为MPP-2的可读框的人部分cDNA具有同源性(76％同一性)。MPP-2代表MPM-2反应性磷蛋白-2且在用以下MPM-2单克隆抗体筛选由成淋巴细胞衍生的cDNA文库后鉴定，所述抗体与以磷酸丝氨酸-脯氨酸依赖性方式进行磷酸化的有丝分裂蛋白上的表位特异性结合。FoxM1在体外通过共有位点TAAACA与DNA结合。该基序共享被Forkhead家族的其它成员识别的核心序列。特别地，这些基序以可变取向的方式进行重复常常表现在针对FoxM1所选择的结合序列中。
人FoxM1基因是在12p13-3染色体条带(端粒位置)上跨越约25kb的由10个外显子构成的结构(W.Korver,J.Roose,H.Clevers,Nucleic Acids Res.25(1997)1715-1719)。两个外显子即外显子Va和VIIa(也分别称为外显子A1(或大鼠外显子6)和A2)是可变剪接的(H.Ye,T.F.Kelly,U.Samadani,L.Lim,S.Rubio,D.G.Overdier,K.A.Roebuck,R.H.Costa,Mol.Cell Biol.17(1997)1626-1641)。外显子Va编码在DNA结合域的C末端部分中的由15个氨基酸构成的插入且在任何其它Forkhead转录因子家族成员中都没有观察到。外显子VIIa代表蛋白质的C末端中由38个氨基酸构成的插入。人FoxM1中外显子Va和VIIa的差异剪接产生三类转录物即含有两种可变外显子的A类、不含有任何可变外显子的B类及其中仅保留外显子Va的C类(H.Ye,T.F.Kelly,U.Samadani,L.Lim,S.Rubio,D.G.Overdier,K.A.Roebuck,R.H.Costa,Mol.Cell Biol.17(1997)1626-1641)。FoxM1B和FoxM1C都具有转录活性，而FoxM1A由于外显子VIIa在C末端反式激活结构域中的插入而不具有转录活性。对FoxM1A中反式激活结构域的这种破坏不但导致转录失活，而且可能导致该变体作为显性负性变体发挥作用，这是因为其在没有功能性反式激活结构域的情况下保留了正常的DNA结合活性(H.Ye,T.F.Kelly,U.Samadani,L.Lim,S.Rubio,D.G.Overdier,K.A.Roebuck,R.H.Costa,Mol.Cell Biol.17(1997)1626-1641)。
FoxM1在广泛的肿瘤类型中过度表达，包括神经、胃肠和生殖源性肿瘤类型(参见Bektas等人,同上；Nakamura等人,2004,Oncogene 23:2385-400；Pilarsky等人,2004,Neoplasia.Q:744-50；Liu等人,2006,Cancer Res 66:3593-602)。FoxM1的这种表达模式归因于FoxM1能够反式激活细胞周期进程所需要的基因(Wang等人,2002,Proc Nat.Acad SciUSA 99:16881-6)。在人类基底细胞癌中发现FoxM1B的增加核染色提示FoxM1是人类癌症中的细胞增殖所需要的(Teh等人,2002,Cancer Res.62:4773-80)。然而，FoxM1在建立或促进肿瘤进展和疾病管理方面的详细作用尚未充分阐明。
EP2298896(A1)公开了抑制FoxM1B蛋白表达的siRNA分子和siRNA分子在抑制肿瘤生长中的用途。
WO2011/127297(A1)公开了用于治疗乳腺癌的包含siRNA FoxM1抑制剂和赫赛汀的组合物。
WO2014/028459(A1)公开了1,4-二取代的哒嗪类似物和治疗SMN缺乏相关病症的方法。
WO2014/116845(A1)公开了噻二唑类似物和治疗SMN缺乏相关病症的方法。
WO2015/017589(A1)公开了1,4-二取代的哒嗪类似物和治疗SMN缺乏相关病症的方法。
本发明所要解决的问题是提供用于治疗癌症的适于改变FoxM1基因剪接的新化合物。
附图说明
图1.在成纤维细胞中诱导FoxM1向全长FoxM1的可变剪接。将人成纤维细胞与不同浓度的本发明化合物一起温育24小时且通过RT-qPCR来评估FoxM1_FL(含有外显子VIIa)和FoxM1_ΔVIIa(缺失外显子VIIa)mRNA表达的变化。图1A为化合物1；图1B为化合物2；图1C为化合物3；图1D为化合物4；图1E为化合物6；图1F为化合物7；图1G为化合物8；图1H为化合物9；图1I为化合物11。数据表示3-9次独立观察值的平均值±平均值的标准误差(SEM)。如实施例1所述得到数据。
图2.本发明化合物调节FoxM1剪接的体外效力与调节运动神经元存活2(SMN2)基因剪接的体外效力的相关性。显示了对FoxM1_ΔVIIa剪接变体和SMN蛋白的半数最大作用。如实施例2所述得到数据。
具体实施方式
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员所通常理解相同的含义。虽然与本文所述类似或等同的方法和材料可用于实施或测试本发明，但是以下描述了合适的方法和材料。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其它参考文献通过引用而整体引入到本文中。
除非另有说明，本申请使用的命名法基于IUPAC系统命名法。
除非另有说明，在本文结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放化合价都表示存在氢。
本文描述的定义适用于所讨论的无论是单独还是组合出现的术语。本文描述的定义可附加以形成化学相关组合例如“杂环烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。组合的最后一个成员是与分子的其余部分结合的基团。组合的其它成员按与文字顺序相反的顺序与结合基团连接，例如组合“芳基烷基杂环烷基”是指杂环烷基，所述杂环烷基被烷基取代，所述烷基被芳基取代。
当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”所指的范围为从一个取代基到最大可能数目的取代基，即用取代基替换一个氢直到用取代基替换所有氢。
术语“任选”是指随后描述的事件或情况可以但不必须发生且包括事件或情况发生的状态和事件或情况不发生的状态。
术语“取代基”是指替换母体分子上的氢原子的原子或原子团。
术语“取代”是指所指定的基团带有一个或多个取代基。当任何基团可带有多个取代基且提供多种可能的取代基时，取代基是独立选择的且不必须是相同的。术语“未取代”是指所指定的基团不带有任何取代基。术语“任选取代”是指所指定的基团是未取代的或被一个或多个独立选自可能取代基的取代基取代。当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”所指的范围为从一个取代基到最大可能数目的取代基，即用取代基替换一个氢直到用取代基替换所有氢。
术语“本发明化合物”、“FoxM1基因剪接调节剂”、“FoxM1剪接调节剂”和“改变FoxM1基因剪接的化合物”在本文中互换使用且是指本文公开的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如药用盐)。
当本发明化合物是固体时，本领域技术人员所理解的是，这些化合物及其溶剂化物和盐可按不同的固体形式特别是不同的晶体形式存在，所有这些形式都在本发明和具体结构式的范围内。
术语“药用盐”是指在生物学或其它方面不是不期望的盐。药用盐包括酸和碱加成盐。
术语“药用酸加成盐”是指与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环羧酸和磺酸类有机酸的有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸形成的那些药用盐。
术语“药用碱加成盐”是指与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代的胺在内的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组胺、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂的盐。
本文使用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel,E.and Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。当描述光学活性化合物时，前缀D和L或R和S用于表示分子在其手性中心周围的绝对构型。与所考虑的手性中心连接的取代基按照Sequence Rule of Cahn,Ingoldand Prelog来排序(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511)。前缀D和L或(+)和(-)用于表示化合物使平面偏振光发生旋转的符号，其中(-)或L表示化合物是左旋的。以(+)或D为前缀的化合物是右旋的。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文中可互换使用且是指氟、氯、溴或碘，最特别是氟或氯。
术语“烷基”是指1至12个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。烷基在具体实施方案中具有1至7个碳原子且在更具体的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，特别是甲基。
术语“烯基”是指2至7个碳原子的具有至少一个双键的一价直链或支链烃基。在具体实施方案中，烯基具有2至4个碳原子及至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。
术语“炔基”是指2至7个碳原子的包含一个、两个或三个叁键的一价直链或支链烃基。在具体实施方案中，炔基具有2至4个碳原子且包含一个或两个叁键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丙-2-炔基、异丙炔基和正丁炔基。
术语“烷氧基”是指式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基，特别是甲氧基。
术语“卤代烷基”是指以下烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子特别是氟原子代替。卤代烷基的实例包括单氟、二氟或三氟甲基、单氟、二氟或三氟乙基或单氟、二氟或三氟丙基例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。术语“全卤代烷基”是指以下烷基，其中所述烷基的全部氢原子都被相同或不同的卤素原子代替。
术语“卤代烷氧基”是指以下烷氧基，其中所述烷氧基的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子特别是氟原子代替。卤代烷氧基的实例包括单氟、二氟或三氟甲氧基、单氟、二氟或三氟乙氧基或单氟、二氟或三氟丙氧基例如3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。术语“全卤代烷氧基”是指以下烷氧基，其中所述烷氧基的全部氢原子都被相同或不同的卤素原子代替。
术语“羟基烷基”是指以下烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被羟基代替。羟基烷基的实例包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基或2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
术语“二环环系”是指通过共同单键或双键(稠合二环环系)、由三个或更多个共同原子构成的序列(桥接二环环系)或一个共同原子(螺环二环环系)来彼此连接的两个环。二环环系可以是饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。二环环系可包含选自N、O和S的杂原子。
术语“环烷基”是指3至10个环碳原子的一价饱和单环或二环烃基。在具体实施方案中，环烷基是指3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。二环环烷基是指由具有一个或多个共同碳原子的两个饱和碳环构成。具体的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环环烷基的实例是二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。
术语“环烯基”是指3至8个环碳原子的一价不饱和非芳族单环或二环烃基。具体的环烯基是单环的。环烯基的实例包括环丁烯-1-基和环戊烯-1-基。
术语“杂环烷基”是指3至9个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳。在具体实施方案中，杂环烷基是4至7个环原子的一价饱和单环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基或二氢吡喃基。
术语“芳族”是指如文献特别是IUPAC-Compendium of Chemical Terminology,2nd,A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications,Oxford(1997)所定义的常规芳香性概念。
术语“芳基”是指包含6至10个碳环原子的一价芳族碳环单环或二环环系。芳基的实例包括苯基和萘基。
术语“芳基氧基”是指式-O-R’的基团，其中R’是芳基。芳基氧基的实例是苯氧基。
术语“杂芳基”是指5至12个环原子的一价芳族杂环单环或二环环系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，最特别是吡唑基或吡啶基。
术语“取代有羟基的吡啶基”等同地指其互变异构形式吡啶酮，例如“吡啶-2-醇”及其互变异构体“3H-吡啶-2-酮”：
术语“亚烷基”是指1至7个碳原子的直链饱和二价烃基或3至7个碳原子的支链饱和二价烃基。亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、2-乙基亚丁基、亚戊基、亚己基。
术语“烷基氨基”是指-NR’R”基团，其中R’是氢且R”是烷基。本文使用的术语“二烷基氨基”是指-NR’R”基团，其中R’和R”都为烷基。烷基氨基的实例包括甲基氨基和乙基氨基。二烷基氨基的实例包括二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基和二(1-甲基乙基)氨基。
术语“活性药物成分”(或“API”)是指药物组合物中具有具体生物活性的化合物或分子。
术语“药物组合物”和“药物制剂”(或“制剂”)可互换使用且是指待给药于有此需要的哺乳动物例如人类的包含治疗有效量的活性药物成分及一种或多种药用赋形剂的混合物或溶液。
术语“药用”是指可用于制备药物组合物的材料的性质，其通常是安全无毒的且在生物学或其它方面不是不期望的且就兽类及人类药物使用而言是可接受的。
术语“药用赋形剂”、“药用载体”和“治疗上惰性的赋形剂”可互换使用且是指药物组合物中不具有治疗活性且对所给药的受试者是无毒的任何药用成分例如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
“药用载体”是指药物组合物中除活性成分外的对受试者是无毒的成分。药用载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养动物(例如牛、羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如人类和非人类灵长类动物例如猴)、兔类和啮齿类动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，个体或受试者是人类。
本文使用的术语“动物”包括人类和非人类动物。在一个实施方案中，“非人类动物”是哺乳动物例如啮齿类动物例如大鼠或小鼠。在一个实施方案中，非人类动物是小鼠。
与疾病状态相关的术语“治疗”包括抑制疾病状态即阻止疾病状态或其临床症状的发展或缓解疾病状态即引起疾病状态或其临床症状的暂时或永久消退。
与疾病状态相关的术语“预防”是指使疾病状态的临床症状在可能出现或易患疾病状态但尚未经历或显示出疾病状态的症状的受试者中不发展。
本文使用的术语“FoxM1多肽”是指来自任何动物例如包括人类在内的哺乳动物物种的天然FoxM1多肽和FoxM1变体。人FoxM1A多肽的氨基酸序列在Seq.Id.No.1中给出，人FoxM1B的氨基酸序列在Seq.Id.No.2中给出且FoxM1C多肽的氨基酸序列在Seq.Id.No.3中给出。
三种FoxM1变体的核苷酸序列在Seq.Id.No.4(FoxM1A)、Seq.Id.No.5(FoxM1B)和Seq.Id.No.6(FoxM1C)中描述。
本文使用的术语“改变FoxM1基因剪接的化合物”是指以下化合物，其通过改变FoxM1剪接以产生不具有转录活性的形式特别是FoxM1A且通过抑制具有转录活性的FoxM1变体特别是FoxM1B和FoxM1C的产生而使FoxM1多肽的不具有转录活性的形式得以产生特别是使FoxM1A变体得以产生。
对生物材料中的多肽进行检测和/或测量的方法是本领域已知的且包括但不限于Western印迹、流式细胞术、ELISA或RIA或各种蛋白质组学技术。测量多肽的方法的实例是ELISA。该类型的蛋白质定量是基于抗体能够捕获特异性抗原和第二抗体能够检测所捕获的抗原。上述测定参见Harlow,E.and Lane,D.Antibodies:A Laboratory Manual,(1988),Cold Spring Harbor Laboratory Press。
对生物材料中的RNA进行检测和/或测量的方法是本领域已知的且包括但不限于Northern印迹、RNA保护测定、RT PCR。合适的方法参见Molecular Cloning:A LaboratoryManual(第四版),Michael R.Green,Joseph Sambrook,Peter MacCallum 2012,2,028pp,ISBN 978-1-936113-42-2。
在第一个方面，本发明提供改变FoxM1基因剪接的用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的化合物，其中所述化合物诱导不具有转录活性的FoxM1变体。在本发明具体实施方案中，不具有转录活性的FoxM1变体是FoxM1A。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中所述FoxM1基因剪接调节剂诱导不具有转录活性的FoxM1变体。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中所述FoxM1基因剪接调节剂诱导不具有转录活性的FoxM1A变体。
在本发明具体实施方案中，FoxM1基因是人FoxM1基因。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中所述FoxM1基因是人FoxM1基因。
在本发明具体实施方案中，癌症选自肝、前列腺、脑、乳腺、肺、结肠、胰腺、皮肤、子宫颈、卵巢、口、血液和神经系统的癌症。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中所述癌症选自肝、前列腺、脑、乳腺、肺、结肠、胰腺、皮肤、子宫颈、卵巢、口、血液和神经系统的癌症。
更详细地，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐：
其中
A是2-羟基-苯基，其取代有：
0、1、2或3个独立选自以下的取代基：C1-4烷基、氧代、肟、羟基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C3-7环烷基、卤代C1-4烷氧基、二卤代C1-4烷氧基、三卤代C1-4烷氧基、羟基、氰基、卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、杂芳基、被羟基取代的C1-4烷基、被芳基取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)NH-C1-4烷基-杂芳基、-NHC(O)-C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基-C(O)NH-杂芳基、C1-4烷基-NHC(O)-杂芳基、C3-7环烷基、5-7元环烯基或含有1或2个独立选自S、O和N的杂原子的5、6或9元杂环，
其中两个C1-4烷基可与和它们连接的原子组合形成5-6元环，
其中杂芳基具有5、6或9个环原子、1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氧代、羟基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C1-4烷基-OH、三卤代C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-C(O)NH2、-NH2、NO2、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基；或
A是2-萘基，其任选在3位被羟基取代且被选自以下的0、1或2个取代基额外地取代：羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-5烷氧基，其中所述烷氧基是未取代的或被羟基、C1-4烷氧基、氨基、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)O-C1-4烷基、C1-4亚烷基-4-7元杂环、4-7元杂环、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基取代；或
A是具有1-3个环氮原子的6元杂芳基，其被苯基或具有5或6个环原子、1或2个独立选自N、O和S的环杂原子的杂芳基取代且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氰基、C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基；或
A是具有9至10个环原子、1、2或3个独立选自N、O或S的环杂原子的二环杂芳基，其被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氰基、肟、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷氧基、氨基、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基；或
A是具有12或13个环原子、1、2或3个独立选自N、O或S的环杂原子的三环杂芳基，其被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和具有5、6或9个环原子、1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自氧代、羟基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C1-4烷基-OH、三卤代C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基的取代基取代的杂芳基；或
A是苯基，其被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、氧代、肟、羟基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C3-7环烷基、卤代C1-4烷氧基、二卤代C1-4烷氧基、三卤代C1-4烷氧基、氰基、卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、杂芳基、被羟基取代的C1-4烷基、被芳基取代的C1-4烷氧基、-C(O)NH-C1-4烷基-杂芳基、-NHC(O)-C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基-C(O)NH-杂芳基、C1-4烷基-NHC(O)-杂芳基、C3-7环烷基、5-7元环烯基或含有1或2个独立选自S、O和N的杂原子的5、6或9元杂环，
其中两个C1-4烷基可与和它们连接的原子组合形成5-6元环，
其中杂芳基具有5、6或9个环原子、1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氧代、羟基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C1-4烷基-OH、三卤代C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基；
B是式的基团，其中
m、n和p独立选自0或1；
R、R1、R2、R3和R4独立选自氢和C1-4烷基，其中烷基任选被羟基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基取代；
R5和R6独立选自氢和氟；或
R和R3组合形成稠合的具有0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的5或6元杂环；或
R1和R3组合形成C1-3亚烷基；或
R1和R5组合形成C1-3亚烷基；或
R3和R4与和它们连接的碳原子组合形成螺环状C3-6环烷基；
X是CRARB、O、NR7或键；
R7是氢或C1-4烷基；
RA和RB独立选自氢和C1-4烷基或RA和RB组合形成二价C2-5亚烷基；
Z是CR8或N；条件是当Z是N时，X是键；
R8是氢或与R6组合形成双键；或
B是式的基团，其中
p和q独立选自0、1和2；
R9和R13独立选自氢和C1-4烷基；
R10和R14独立选自氢、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和任选被羟基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基；
R11是氢、C1-4烷基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；
R12是氢或C1-4烷基；或
R9和R11组合形成任选被1-3个C1-4烷基取代的具有4-7个环原子的饱和氮杂环；或
R11和R12组合形成任选被1-3个C1-4烷基取代的具有4-7个环原子的饱和氮杂环。
在本发明具体实施方案中，用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或其药用盐：
其中
A是2-羟基-苯基，其取代有：
0、1、2或3个独立选自以下的取代基：C1-4烷基、氧代、肟、羟基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C3-7环烷基、卤代C1-4烷氧基、二卤代C1-4烷氧基、三卤代C1-4烷氧基、羟基、氰基、卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、杂芳基、被羟基取代的C1-4烷基、被芳基取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)NH-C1-4烷基-杂芳基、-NHC(O)-C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基-C(O)NH-杂芳基、C1-4烷基-NHC(O)-杂芳基、C3-7环烷基、5-7元环烯基或含有1或2个独立选自S、O和N的杂原子的5、6或9元杂环，
其中两个C1-4烷基可与和它们连接的原子组合形成5-6元环，
其中杂芳基具有5、6或9个环原子、1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氧代、羟基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C1-4烷基-OH、三卤代C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-C(O)NH2、-NH2、NO2、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基；或
A是2-萘基，其任选在3位被羟基取代且被选自以下的0、1或2个取代基额外地取代：羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-5烷氧基，其中所述烷氧基是未取代的或被羟基、C1-4烷氧基、氨基、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)O-C1-4烷基、C1-4亚烷基-4-7元杂环、4-7元杂环、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基取代；或
A是具有1-3个环氮原子的6元杂芳基，其被苯基或具有5或6个环原子、1或2个独立选自N、O和S的环杂原子的杂芳基取代且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氰基、C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基；或
A是具有9至10个环原子、1、2或3个独立选自N、O或S的环杂原子的二环杂芳基，其被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氰基、肟、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷氧基、氨基、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基；或
A是具有12或13个环原子、1、2或3个独立选自N、O或S的环杂原子的三环杂芳基，其被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和具有5、6或9个环原子、1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自氧代、羟基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C1-4烷基-OH、三卤代C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基的取代基取代的杂芳基；
B是式的基团，其中
m、n和p独立选自0或1；
R、R1、R2、R3和R4独立选自氢和C1-4烷基，其中烷基任选被羟基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基取代；
R5和R6独立选自氢和氟；或
R和R3组合形成稠合的具有0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的5或6元杂环；或
R1和R3组合形成C1-3亚烷基；或
R1和R5组合形成C1-3亚烷基；或
R3和R4与和它们连接的碳原子组合形成螺环状C3-6环烷基；
X是CRARB、O、NR7或键；
R7是氢或C1-4烷基；
RA和RB独立选自氢和C1-4烷基或RA和RB组合形成二价C2-5亚烷基；
Z是CR8或N；条件是当Z是N时，X是键；
R8是氢或与R6组合形成双键；或
B是式的基团，其中
p和q独立选自0、1和2；
R9和R13独立选自氢和C1-4烷基；
R10和R14独立选自氢、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和任选被羟基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基；
R11是氢、C1-4烷基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；
R12是氢或C1-4烷基；或
R9和R11组合形成任选被1-3个C1-4烷基取代的具有4-7个环原子的饱和氮杂环；或
R11和R12组合形成任选被1-3个C1-4烷基取代的具有4-7个环原子的饱和氮杂环。
在本发明具体实施方案中，用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的FoxM1基因剪接调节剂选自式(VI)化合物或其药用盐：
其中
A是具有1-3个环氮原子的6元杂芳基，其被苯基或具有5或6个环原子、1或2个独立选自N、O和S的环杂原子的杂芳基取代且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氰基、C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基；或
A是具有9至10个环原子、1、2或3个独立选自N、O或S的环杂原子的二环杂芳基，其被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氰基、肟、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷氧基、氨基、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基；或
A是苯基，其被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、氧代、肟、羟基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C3-7环烷基、卤代C1-4烷氧基、二卤代C1-4烷氧基、三卤代C1-4烷氧基、氰基、卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、杂芳基、被羟基取代的C1-4烷基、被芳基取代的C1-4烷氧基、-C(O)NH-C1-4烷基-杂芳基、-NHC(O)-C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基-C(O)NH-杂芳基、C1-4烷基-NHC(O)-杂芳基、C3-7环烷基、5-7元环烯基或含有1或2个独立选自S、O和N的杂原子的5、6或9元杂环，
其中两个C1-4烷基可与和它们连接的原子组合形成5-6元环，
其中杂芳基具有5、6或9个环原子、1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氧代、羟基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C1-4烷基-OH、三卤代C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基；
B是式的基团，其中
m、n和p独立选自0或1；
R、R1、R2、R3和R4独立选自氢和C1-4烷基，其中烷基任选被羟基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基取代；
R5和R6独立选自氢和氟；或
R和R3组合形成稠合的具有0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的5或6元杂环；或
R1和R3组合形成C1-3亚烷基；或
R1和R5组合形成C1-3亚烷基；或
R3和R4与和它们连接的碳原子组合形成螺环状C3-6环烷基；
X是CRARB、O、NR7或键；
R7是氢或C1-4烷基；
RA和RB独立选自氢和C1-4烷基或RA和RB组合形成二价C2-5亚烷基；
Z是CR8或N；条件是当Z是N时，X是键；
R8是氢或与R6组合形成双键；或
B是式的基团，其中
p和q独立选自0、1和2；
R9和R13独立选自氢和C1-4烷基；
R10和R14独立选自氢、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和任选被羟基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基；
R11是氢、C1-4烷基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；
R12是氢或C1-4烷基；或
R9和R11组合形成任选被1-3个C1-4烷基取代的具有4-7个环原子的饱和氮杂环；或
R11和R12组合形成任选被1-3个C1-4烷基取代的具有4-7个环原子的饱和氮杂环。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)或式(VI)化合物或其药用盐，其中
A是2-羟基-苯基，其取代有：
0、1、2或3个独立选自以下的取代基：C1-4烷基、氧代、肟、羟基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C3-7环烷基、卤代C1-4烷氧基、二卤代C1-4烷氧基、三卤代C1-4烷氧基、羟基、氰基、卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、杂芳基、被羟基取代的C1-4烷基、被芳基取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)NH-C1-4烷基-杂芳基、-NHC(O)-C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基-C(O)NH-杂芳基、C1-4烷基-NHC(O)-杂芳基、C3-7环烷基、5-7元环烯基或含有1或2个独立选自S、O和N的杂原子的5、6或9元杂环，
其中两个C1-4烷基可与和它们连接的原子组合形成5-6元环，
其中杂芳基具有5、6或9个环原子、1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氧代、羟基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C1-4烷基-OH、三卤代C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-C(O)NH2、-NH2、NO2、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基；或
A是2-萘基，其任选在3位被羟基取代且被选自以下的0、1或2个取代基额外地取代：羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-5烷氧基，其中所述烷氧基是未取代的或被羟基、C1-4烷氧基、氨基、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)O-C1-4烷基、C1-4亚烷基-4-7元杂环、4-7元杂环、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基取代；或
A是苯基，其被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、氧代、肟、羟基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C3-7环烷基、卤代C1-4烷氧基、二卤代C1-4烷氧基、三卤代C1-4烷氧基、氰基、卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、杂芳基、被羟基取代的C1-4烷基、被芳基取代的C1-4烷氧基、-C(O)NH-C1-4烷基-杂芳基、-NHC(O)-C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基-C(O)NH-杂芳基、C1-4烷基-NHC(O)-杂芳基、C3-7环烷基、5-7元环烯基或含有1或2个独立选自S、O和N的杂原子的5、6或9元杂环，
其中两个C1-4烷基可与和它们连接的原子组合形成5-6元环，
其中杂芳基具有5、6或9个环原子、1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氧代、羟基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C1-4烷基-OH、三卤代C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中A是2-羟基-苯基，其被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、杂芳基和被羟基或氨基取代的C1-4烷基，其中杂芳基具有5或6个环原子、1或2个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中A是2-萘基，其任选在3位被羟基取代且被选自以下的0、1或2个取代基额外地取代：羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基，其中烷氧基是未取代的或被羟基、C1-4烷氧基、氨基、-N(H)C(O)-C1-4烷基、-N(H)C(O)O-C1-4烷基、4-7元杂环、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基取代。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中A是苯基，其被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、杂芳基和被羟基或氨基取代的C1-4烷基，其中杂芳基具有5或6个环原子、1或2个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中
A是2-羟基-苯基，其被选自氰基和杂芳基的一个额外取代基取代；或
A是2-萘基，其任选在3位被羟基取代且被选自羟基和C1-4烷氧基的0或1个取代基额外地取代；或
A是苯基，其被2或3个独立选自卤素和杂芳基的取代基取代；
其中杂芳基具有其中1或2个是氮的5或6个环原子且被0、1或2个独立选自C1-4烷基和羟基的取代基取代。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中
A是2-羟基-苯基，其被选自氰基和杂芳基的一个额外取代基取代；或
A是2-萘基，其任选在3位被羟基取代且被选自羟基和甲氧基的0或1个取代基额外地取代；或
A是苯基，其被2或3个独立选自氯、氟和杂芳基的取代基取代；
其中杂芳基是吡唑基或吡啶基，其被0、1或2个独立选自甲基和羟基的取代基取代。
在具体实施方案中，本发明涉及选自如本文描述的式(I)化合物或式(VI)化合物的FoxM1基因剪接调节剂，其中A在与式(I)中的哒嗪基或式(VI)中的噻二唑基的连接点相邻的位置(即在邻位)被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基取代且还在另一个位置被0、1或2个如本文描述的额外取代基取代。
在具体实施方案中，本发明涉及选自如本文描述的式(I)化合物或式(VI)化合物的FoxM1基因剪接调节剂，其中A在与式(I)中的哒嗪基或式(VI)中的噻二唑基的连接点相邻的位置(即在邻位)被氟、氯或羟基取代且还在另一个位置被0、1或2个如本文描述的额外取代基取代。
在具体实施方案中，本发明涉及选自如本文描述的式(I)化合物或式(VI)化合物的FoxM1基因剪接调节剂，其中A在与式(I)中的哒嗪基或式(VI)中的噻二唑基的连接点相邻的位置(即在邻位)被氟、氯或羟基取代。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)或式(VI)化合物或其药用盐，其中A选自：
其中u和v各自独立是0、1、2或3；且
每个Ra和Rb独立选自氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基-C1-4烷基、C1-4烷基-芳基、C1-4烷基-杂环基、C1-4烷基-杂芳基、C1-4烷氧基-芳基、C1-4烷氧基-杂环基、C1-4烷氧基-杂芳基和被羟基、C1-4烷氧基、氨基、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷氧基。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)或式(VI)化合物或其药用盐，其中A选自：
其中u和v各自独立是0、1、2或3；且
每个Ra和Rb独立选自氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基-C1-4烷基、C1-4烷基-芳基、C1-4烷基-杂环基、C1-4烷基-杂芳基、C1-4烷氧基-芳基、C1-4烷氧基-杂环基、C1-4烷氧基-杂芳基、被羟基、C1-4烷氧基、氨基、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷氧基。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中A被如本文描述的一个或多个取代基取代，其中A的取代基中的一个是处于式(I)中的哒嗪或式(VI)中的噻二唑的邻位的羟基。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中A被如本文描述的一个或多个取代基取代，其中A的取代基中的一个是相对于式(I)中的哒嗪或式(VI)中的噻二唑处于2位的羟基。
在具体实施方案中，本发明涉及选自式(I)化合物的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中A被如本文描述的一个或多个取代基取代，其中A的取代基中的一个是处于式(I)中的哒嗪的邻位的羟基。
在具体实施方案中，本发明涉及选自式(VI)化合物的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中A被如本文描述的一个或多个取代基取代，其中A的取代基中的一个是处于式(VI)中的噻二唑的邻位的羟基。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中B是式的基团，其中m、n和p独立选自0或1；R、R1、R2、R3和R4独立选自氢和C1-4烷基，其中烷基任选被羟基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基取代；R5和R6是氢；或R和R3组合形成稠合的具有0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的5或6元杂环；R1和R3组合形成C1-3亚烷基；R1和R5组合形成C1-3亚烷基；R3和R4与和它们连接的碳原子组合形成螺环状C3-6环烷基；X是CRARB、O、NR7或键；RA和RB独立选自氢和C1-4烷基或RA和RB组合形成二价C2-5亚烷基；Z是CR8或N；当Z是N时，X是键；R8是氢或与R6组合形成双键。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中B是式的基团，其中p和q独立选自0、1和2；R9和R13独立选自氢和C1-4烷基；R10和R14独立选自氢、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷基，其中烷基任选被羟基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基取代；R11是氢、C1-4烷基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；R12是氢或C1-4烷基；或R9和R11组合形成任选被1-3个C1-4烷基取代的具有4-7个环原子的饱和氮杂环；或R11和R12组合形成任选被1-3个C1-4烷基取代的具有4-7个环原子的饱和氮杂环。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中B选自：
其中X是O或-N(CH3)-；且R17是氢或甲基。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中B是且X是O或-N(CH3)-。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中X是O。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中X是-N(CH3)-。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中B是
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中B是
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物或其药用盐，其中B是
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(II)化合物或其药用盐：
其中R15是氢、羟基或C1-4烷氧基，其中烷氧基任选被羟基、甲氧基、氨基、单甲基氨基、二甲基氨基或吗啉取代。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(II)化合物或其药用盐，其中R15是氢、羟基或甲氧基。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(III)化合物或其药用盐：
其中R16是氰基、具有两个环氮原子的5元杂芳基或具有一个环氮原子的6元杂芳基；其中所述5元杂芳基任选被C1-4烷基取代；其中所述6元杂芳基任选被选自C1-4烷基和羟基的一个或两个取代基取代。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(III)化合物或其药用盐，其中R16是氰基、吡唑基或吡啶基，其中吡唑基任选被甲基取代且其中吡啶基任选被选自甲基和羟基的一个或两个取代基取代。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(III)化合物或其药用盐，其中R16是
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(VII)化合物或其药用盐：
其中R18是具有两个环氮原子的5元杂芳基或具有一个环氮原子的6元杂芳基；其中所述5元杂芳基任选被C1-4烷基取代；其中所述6元杂芳基任选被选自C1-4烷基和羟基的一个或两个取代基取代；R19是氢或卤素；且R20是氢或卤素。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(VII)化合物或其药用盐，其中R18是任选被甲基取代的吡唑基或被甲基和羟基取代的吡啶基；R19是氢、氯或氟；且R20是氢、氯或氟。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(IV)或式(V)或式(VIII)化合物或其药用盐：
其中
X是-O-或-N(CH3)-；R’是氰基、任选被甲基取代的吡唑基或被甲基和羟基取代的吡啶基；R”是氢、甲基或甲氧基；R’”是任选被甲基取代的吡唑基或被甲基和羟基取代的吡啶基；Ru是氢、氯或氟；Rv是氢、氯或氟。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(IV)化合物或其药用盐，其中X是-O-或-N(CH3)-；R’是氰基、任选被甲基取代的吡唑基或被甲基和羟基取代的吡啶基。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(V)化合物或其药用盐，其中X是-O-或-N(CH3)-；R”是氢、甲基或甲氧基。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(VIII)化合物或其药用盐，其中X是-O-或-N(CH3)-；R’”是任选被甲基取代的吡唑基或被甲基和羟基取代的吡啶基；Ru是氢、氯或氟；Rv是氢、氯或氟。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(IX)或式(X)或式(XI)或式(XII)或式(XIII)或式(XIV)或式(XV)化合物或其药用盐：
其中X是-O-或-N(CH3)-；且每个Rc和Rd独立选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基-C1-4烷基、C1-4烷基-芳基、C1-4烷基-杂环基、C1-4烷基-杂芳基、C1-4烷氧基-芳基、C1-4烷氧基-杂环基、C1-4烷氧基-杂芳基、被羟基、C1-4烷氧基、氨基、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷氧基。
在具体实施方案中，本发明涉及如本文描述的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自：
6-(萘-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
2-(6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氨基)-哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯并[b]噻吩-5-甲腈；
6-(喹啉-3-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
3-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)哒嗪；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)苯酚；
6-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)萘-2-醇；
6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉；
6-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉；
N-甲基-6-(喹啉-7-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
N-甲基-6-(喹啉-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-哒嗪-3-基)-甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
甲基-[6-(6-苯基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基]-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
甲基-[6-(6-吡咯-1-基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基]-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
甲基-(6-喹喔啉-2-基-哒嗪-3-基)-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
甲基-(6-喹啉-3-基-哒嗪-3-基)-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
N-甲基-6-(酞嗪-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
5-氯-2-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
3-(6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
5-氯-2-(6-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-羟基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲腈；
3-[6-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-哒嗪-3-基]-萘-2-醇；
2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-4-三氟甲基苯酚；
2-氟-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
3,5-二甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
4,5-二甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
5-甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
4,5-二氟-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
5-氟-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲腈；
1-烯丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
N-烯丙基-3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(5-甲基-噁唑-2-基)-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
5-(4-羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-(5-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-{6-[(2-羟基-乙基)-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-(6-(哌啶-4-基氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-((2,6-二甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-((2,6-二甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯烷-3-基氧基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-((-2-甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
(S)-5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯烷-3-基甲氧基)哒嗪-3-基)苯酚；
(R)-5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯烷-3-基甲氧基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-((3-氟哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-苯酚；
2-[6-(1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
5-吡唑-1-基-2-[6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基]-苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚；
3-[6-(氮杂环丁烷-3-基-氨基)-哒嗪-3-基]-萘-2-醇；
2-[6-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(7-甲基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-(6-[1,4]二氮杂庚-1-基-哒嗪-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3-羟基-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(1,7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(4-氨基-4-甲基-哌啶-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3-二甲基-氨基-哌啶-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基氨基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-(6-(7-(2-羟基乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
3-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
5-吡唑-1-基-2-[6-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-哒嗪-3-基]-苯酚；
2-(6-哌啶-4-基-哒嗪-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚；
3-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
3-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
[3-(7-羟基-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-萘-2-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯；
7-(3-氨基-丙氧基)-3-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}萘-2-醇；
N-[3-(7-羟基-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}萘-2-基氧基)-丙基]-乙酰胺；
7-(3-羟基丙氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-(3-甲氧基丙氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-(2-吗啉代乙氧基)-3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
3-(6-(哌啶-4-基甲基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)哒嗪-3-基)苯酚；
3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6-三甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
2-(6-((6S)-6-((S)-1-羟基乙基)-2,2-二甲基哌啶-4-基氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2-萘甲腈；
3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-7-(哌啶-1-基甲基)萘-2-醇；
3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)萘-2-醇；
1-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
1-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
7-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-甲氧基-3-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)萘-2-醇；
7-(二氟甲基)-3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-((4-羟基-2-甲基丁-2-基)氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯-1,3-二醇；
3-甲氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-甲氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
3-甲氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯酚；
3-甲氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(吡啶-3-基)苯酚；
5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
3’,5-二甲氧基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-[1,1’-联苯]-3-醇；
3-(苄基氧基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
3-乙氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
3-(环丙基甲氧基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
2-甲基-5-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇；
5-氯-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
3-羟基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲腈；
2-(6-((2,2-二甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯酚；
4-(1H-吲哚-2-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-(环戊-1-烯-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-3-基)苯酚；
4-(4-羟基-3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
4-(4-羟基-3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2-(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
5-(1H-吲唑-7-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-氯-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
4-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-氟-4-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-5-基)苯酚；
5,6-羟基-5-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
6-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-1,4-二氢茚并[1,2-c]吡唑-7-醇；
6-羟基-5-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟盐酸盐；
5-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1,6-二醇；
2-氨基-6-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑-5-醇盐酸盐；
9-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5,6-二氢咪唑并[5,1-a]异喹啉-8-醇盐酸盐；
4-羟基-3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)哒嗪-3-基)苯酚；
6-(3-(苄基氧基)异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(1-(苄基氧基)异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
3-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐；
4-(3-氟-5-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
4-(3-氟-5-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
5-(3-氟-5-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐；
5-氯-3-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐；
3-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚盐酸盐；
3-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚盐酸盐；
5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(3-羟基-4-(6-甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
4-(3-羟基-4-(6-甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇；
5-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
5-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(嘧啶-5-基)苯酚；
5-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-3-醇；
1-环丙基-4-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯酚；
5-(环戊-1-烯-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)苯酚；
5-(1H-咪唑-2-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(4-硝基-1H-咪唑-2-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)苯酚；
5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
1-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-羟基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)-5-(1H吡唑-4-基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(6-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-羟基-4-(6-((3aR,6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-(6-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；和
4-(4-(6-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2-醇；
5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(3-甲氧基萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
4-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2-醇；
5-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-甲基-5-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
1-甲基-4-(4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2-醇；
3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2,7-二醇；
3-(5-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2,7-二醇；
3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2-醇氢溴酸盐；
3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2-醇；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
3-氯-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
3-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-7-醇；
3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈；
3-氟-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈；
3-氟-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸甲酯；
5-(2-甲氧基-4-(3-(甲基氨基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
7-甲氧基-6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2-甲腈；
4-(3-甲氧基-4-(5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-氯-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
N-甲基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺盐酸盐；
2-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-1,3,4-噻二唑；
5-(2-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,6-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
5-(2-氯-5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,5-二氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3-二氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
4-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(2-氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
5-(2,3-二氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
6-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
5-(2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
5-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
1-(4-(5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啉-2-基)-N,N-二甲基甲胺；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(3-氯-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(3-(甲基氨基)-1H-吡唑-1-基)苯酚；
3-氟-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
3,4-二氟-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
6-羟基-5-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(5-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
3-氟-2-(5-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚二盐酸盐；
3-氯-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
4-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；
4-羟基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；
3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；
1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑盐酸盐；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-1,3,4-噻二唑盐酸盐；
(R)-(4-(5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[b]噻吩-5-甲腈；和
5-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-吗啉代喹啉-7-醇；
4-氯-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
3-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
3-乙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
3-(1H-咪唑-1-基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-7-醇；
3-异丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3,7-二醇；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-甲腈；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-(二甲基氨基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
3-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-甲氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
6-(3-(苄基氧基)异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
8-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二醇；
7-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
1-环丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
6-(1-(苄基氧基)异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1-甲基-1H吡唑-4-基)喹啉-7-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-乙氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-醇；
3-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
3-溴-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
5-溴-3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
6-羟基-1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮；
2,3-二甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-醇；
2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-醇；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-醇；
4-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
7-羟基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4-甲腈；
4-环丙基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(四氢-2H吡喃-4-基)喹啉-7-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-7-醇；
4-(二甲基氨基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-7-醇；
7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲腈；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲腈；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲腈；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲酰胺；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酸甲酯；
6-羟基-7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲腈；
7-羟基-6-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲腈；
7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-7-醇；
1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
1,3-二甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-羟基-3-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲腈；
1-氨基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-羟基-1,3-二甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
6-羟基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
2-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2H-吲唑-6-醇；
1-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-6-醇；
6-羟基-2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-乙基-6-羟基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
1-乙氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二醇；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)-3-苯基异喹啉-6-醇；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
3-环丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
3-异丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
3-丙基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
3-异丙基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；和
3-甲基-7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇。
在具体实施方案中，本发明涉及如本文描述的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自：
6-(萘-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
2-(6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氨基)-哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯并[b]噻吩-5-甲腈；
6-(喹啉-3-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
3-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)哒嗪；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)苯酚；
6-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)萘-2-醇；
6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉；
6-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉；
N-甲基-6-(喹啉-7-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
N-甲基-6-(喹啉-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-哒嗪-3-基)-甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
甲基-[6-(6-苯基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基]-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
甲基-[6-(6-吡咯-1-基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基]-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
甲基-(6-喹喔啉-2-基-哒嗪-3-基)-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
甲基-(6-喹啉-3-基-哒嗪-3-基)-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
N-甲基-6-(酞嗪-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
5-氯-2-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
3-(6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
5-氯-2-(6-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-羟基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲腈；
3-[6-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-哒嗪-3-基]-萘-2-醇；
2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-4-三氟甲基苯酚；
2-氟-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
3,5-二甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
4,5-二甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
5-甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
4,5-二氟-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
5-氟-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲腈；
1-烯丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
N-烯丙基-3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(5-甲基-噁唑-2-基)-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
5-(4-羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-(5-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-{6-[(2-羟基-乙基)-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-(6-(哌啶-4-基氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-((2,6-二甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-((2,6-二甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯烷-3-基氧基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-((-2-甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
(S)-5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯烷-3-基甲氧基)哒嗪-3-基)苯酚；
(R)-5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯烷-3-基甲氧基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-((3-氟哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-苯酚；
2-[6-(1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
5-吡唑-1-基-2-[6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基]-苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚；
3-[6-(氮杂环丁烷-3-基-氨基)-哒嗪-3-基]-萘-2-醇；
2-[6-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(7-甲基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-(6-[1,4]二氮杂庚-1-基-哒嗪-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3-羟基-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(1,7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(4-氨基-4-甲基-哌啶-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3-二甲基-氨基-哌啶-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基氨基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-(6-(7-(2-羟基乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
3-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
5-吡唑-1-基-2-[6-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-哒嗪-3-基]-苯酚；
2-(6-哌啶-4-基-哒嗪-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚；
3-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
3-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
[3-(7-羟基-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-萘-2-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯；
7-(3-氨基-丙氧基)-3-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}萘-2-醇；
N-[3-(7-羟基-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}萘-2-基氧基)-丙基]-乙酰胺；
7-(3-羟基丙氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-(3-甲氧基丙氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-(2-吗啉代乙氧基)-3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
3-(6-(哌啶-4-基甲基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)哒嗪-3-基)苯酚；
3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6-三甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
2-(6-((6S)-6-((S)-1-羟基乙基)-2,2-二甲基哌啶-4-基氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2-萘甲腈；
3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-7-(哌啶-1-基甲基)萘-2-醇；
3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)萘-2-醇；
1-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
1-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
7-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-甲氧基-3-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)萘-2-醇；
7-(二氟甲基)-3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-((4-羟基-2-甲基丁-2-基)氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯-1,3-二醇；
3-甲氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-甲氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
3-甲氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯酚；
3-甲氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(吡啶-3-基)苯酚；
5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
3’,5-二甲氧基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-[1,1’-联苯]-3-醇；
3-(苄基氧基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
3-乙氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
3-(环丙基甲氧基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
2-甲基-5-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇；
5-氯-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
3-羟基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲腈；
2-(6-((2,2-二甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯酚；
4-(1H-吲哚-2-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-(环戊-1-烯-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-3-基)苯酚；
4-(4-羟基-3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
4-(4-羟基-3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2-(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
5-(1H-吲唑-7-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-氯-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
4-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-氟-4-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-5-基)苯酚；
5,6-羟基-5-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
6-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-1,4-二氢茚并[1,2-c]吡唑-7-醇；
6-羟基-5-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟盐酸盐；
5-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1,6-二醇；
2-氨基-6-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑-5-醇盐酸盐；
9-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5,6-二氢咪唑并[5,1-a]异喹啉-8-醇盐酸盐；
4-羟基-3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)哒嗪-3-基)苯酚；
6-(3-(苄基氧基)异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(1-(苄基氧基)异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
3-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐；
4-(3-氟-5-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
4-(3-氟-5-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
5-(3-氟-5-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐；
5-氯-3-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐；
3-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚盐酸盐；
3-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚盐酸盐；
5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(3-羟基-4-(6-甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
4-(3-羟基-4-(6-甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇；
5-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
5-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(嘧啶-5-基)苯酚；
5-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-3-醇；
1-环丙基-4-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯酚；
5-(环戊-1-烯-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)苯酚；
5-(1H-咪唑-2-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(4-硝基-1H-咪唑-2-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)苯酚；
5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
1-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-羟基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)-5-(1H吡唑-4-基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(6-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-羟基-4-(6-((3aR,6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-(6-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；和
4-(4-(6-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
在具体实施方案中，本发明涉及如本文描述的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自：
5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2-醇；
5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(3-甲氧基萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
4-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2-醇；
5-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-甲基-5-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
1-甲基-4-(4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2-醇；
3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2,7-二醇；
3-(5-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2,7-二醇；
3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2-醇氢溴酸盐；
3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2-醇；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
3-氯-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
3-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-7-醇；
3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈；
3-氟-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈；
3-氟-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸甲酯；
5-(2-甲氧基-4-(3-(甲基氨基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
7-甲氧基-6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2-甲腈；
4-(3-甲氧基-4-(5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-氯-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
N-甲基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺盐酸盐；
2-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-1,3,4-噻二唑；
5-(2-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,6-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
5-(2-氯-5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,5-二氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3-二氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
4-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(2-氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
5-(2,3-二氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
6-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
5-(2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
5-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
1-(4-(5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啉-2-基)-N,N-二甲基甲胺；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(3-氯-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(3-(甲基氨基)-1H-吡唑-1-基)苯酚；
3-氟-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
3,4-二氟-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
6-羟基-5-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(5-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
3-氟-2-(5-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚二盐酸盐；
3-氯-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
4-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；
4-羟基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；
3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；
1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑盐酸盐；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-1,3,4-噻二唑盐酸盐；
(R)-(4-(5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[b]噻吩-5-甲腈；和
5-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自：
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-吗啉代喹啉-7-醇；
4-氯-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
3-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
3-乙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
3-(1H-咪唑-1-基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-7-醇；
3-异丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3,7-二醇；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-甲腈；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-(二甲基氨基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
3-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-甲氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
6-(3-(苄基氧基)异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
8-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二醇；
7-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
1-环丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
6-(1-(苄基氧基)异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1-甲基-1H吡唑-4-基)喹啉-7-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-乙氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-醇；
3-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
3-溴-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
5-溴-3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
6-羟基-1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮；
2,3-二甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-醇；
2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-醇；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-醇；
4-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
7-羟基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4-甲腈；
4-环丙基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(四氢-2H吡喃-4-基)喹啉-7-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-7-醇；
4-(二甲基氨基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-7-醇；
7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲腈；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲腈；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲腈；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲酰胺；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酸甲酯；
6-羟基-7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲腈；
7-羟基-6-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲腈；
7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-7-醇；
1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
1,3-二甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-羟基-3-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲腈；
1-氨基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-羟基-1,3-二甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
6-羟基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
2-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2H-吲唑-6-醇；
1-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-6-醇；
6-羟基-2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-乙基-6-羟基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
1-乙氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二醇；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)-3-苯基异喹啉-6-醇；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
3-环丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
3-异丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
3-丙基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
3-异丙基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；和
3-甲基-7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇。
在具体实施方案中，本发明涉及FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自：
3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲腈；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-吡唑-1-基-2-[6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基]-苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚；
3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
7-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
5-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-氯-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。
在具体实施方案中，本发明涉及如本文描述的FoxM1基因剪接调节剂在制备用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的药物中的用途。
在具体实施方案中，本发明涉及如本文描述的FoxM1基因剪接调节剂在治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展中的用途。
在具体实施方案中，本发明涉及用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的方法，所述方法包括向受试者特别是哺乳动物给药有效量的如本文描述的FoxM1基因剪接调节剂。
在具体实施方案中，本发明涉及用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的药物组合物，其包含如本文描述的FoxM1基因剪接调节剂。
在具体实施方案中，本发明涉及组合，其包含治疗有效量的如本文描述的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐和一种或多种其它治疗活性剂。
制备方法
式(I)化合物可根据WO2014/028459(A1)或WO2015/017589(A1)公开的方法来制备，其通过引用而引入到本文中。一般合成方法参见WO2014/028459(A1)第34-37页且工作实施例的具体制备参见第37-188页。
式(VI)化合物可根据WO2014/116845(A1)公开的方法来制备，其通过引用而引入到本文中。一般合成方法参见其第38-41页且工作实施例的具体制备参见第41-123页。
药物组合物、给药和用途
另一个实施方案提供含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物及使用本发明化合物制备上述组合物和药物的方法。在一个实例中，式I化合物可如下配制：在环境温度在适当的pH以所期望的纯度与生理学上可接受的载体即在用于盖伦给药形式的剂量和浓度就接受者而言是无毒的载体混合。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选的范围为约3至约8。在一个实例中，将式I化合物配制在pH为5的乙酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式I化合物是无菌的。化合物可例如以固体或无定形组合物、冻干组合物或水溶液形式储存。
组合物以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用。就此所考虑的因素包括所治疗的具体障碍、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、障碍的原因、药物的递送部位、给药方法、给药方案和医药从业者已知的其它因素。待给药的化合物的“有效量”将由所考虑的这些因素决定且是改变FoxM1基因剪接所需要的最小量。例如，上述量可低于就正常细胞或作为整体的哺乳动物而言是有毒的量。
本发明化合物可通过任何合适的方式来给药，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内、硬膜外和鼻内及病灶内给药(若需要局部治疗)。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明化合物可按任何方便的给药形式来给药，例如片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。上述组合物可含有药物制剂中的常规组分例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、增容剂及其它活性剂。
典型的组合物通过混合本发明化合物和载体或赋形剂来制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员已知的且详细参见例如Ansel,Howard C.等人,Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人,Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。组合物还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂及其它已知的添加剂以使药物(即本发明化合物或其药物组合物)具有优美的外观或有助于药品(即药物)的制备。
合适的口服剂型的实例是片剂，其含有与约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁混合在一起的约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明化合物。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可将所得组合物干燥，制粒，与硬脂酸镁混合且使用常规设备压制成片剂形式。气雾剂组合物的实例可如下制备：将本发明化合物例如5-400mg本发明化合物溶解在合适的缓冲液例如磷酸盐缓冲液(按需加入等张剂例如盐例如氯化钠)中。溶液可例如使用0.2微米过滤器来过滤以除去杂质和污染物。
在具体实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含如本文描述的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐。
在具体实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含如本文描述的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐及一种或多种药用赋形剂。
在具体实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的如本文描述的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐及一种或多种药用赋形剂。
在具体实施方案中，本发明涉及组合，其包含治疗有效量的如本文描述的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐和一种或多种其它治疗活性药物成分。
在具体实施方案中，通过本发明化合物来治疗的癌症是白血病、急性骨髓性白血病、结肠癌、胃癌、黄斑变性、急性单核细胞性白血病、乳腺癌、肝细胞癌、锥细胞-杆细胞营养不良、泡状软组织肉瘤、骨髓瘤、皮肤黑素瘤、前列腺炎、胰腺炎、胰腺癌、视网膜炎、腺癌、增殖腺炎、腺样囊性癌、白内障、视网膜变性、胃肠道间质瘤、韦格纳肉芽肿病、肉瘤、肌病、前列腺腺癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、肾细胞癌、移行细胞癌、结肠直肠癌、慢性淋巴细胞性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、肾癌、乳腺癌、子宫颈癌。
在具体实施方案中，根据本发明来预防和/或治疗的癌症是基底细胞癌、杯状细胞化生或恶性胶质瘤、肝、乳腺、肺、前列腺、子宫颈、子宫、结肠、胰腺、肾、胃、膀胱、卵巢或脑的癌症。
在具体实施方案中，根据本发明来预防和/或治疗的癌症包括但不限于头、颈、眼、口、咽喉、食管、食管、胸、骨、肺、肾、结肠、直肠或其它胃肠道器官、胃、脾、骨骼肌、皮下组织、前列腺、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺和脑或中枢神经系统的癌症。
可根据本发明来预防和/或治疗的癌症的具体实例包括但不限于以下：肾癌、肾脏癌症、多形性胶质母细胞瘤、转移性乳腺癌；乳腺癌；乳腺肉瘤；神经纤维瘤；神经纤维瘤病；儿科肿瘤；神经母细胞瘤；恶性黑素瘤；表皮癌；白血病，例如但不限于急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病例如成髓细胞性白血病、前髓细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、单核细胞性白血病、红白血病和骨髓增生异常综合征、慢性白血病例如但不限于慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病；真性红细胞增多症；淋巴瘤，例如但不限于霍奇金病、非霍奇金病；多发性骨髓瘤，例如但不限于郁积型多发性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；意义未定的单克隆丙种球蛋白病；良性单克隆丙种球蛋白病；重链病；骨癌和结缔组织肉瘤，例如但不限于骨肉瘤、骨髓瘤骨病、多发性骨髓瘤、由胆脂瘤诱发的骨肉瘤、骨佩吉特病、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、卡波西肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、神经鞘瘤、横纹肌肉瘤和滑膜肉瘤；脑肿瘤，例如但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、非胶质肿瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤、松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤和原发性脑淋巴瘤；乳腺癌，包括但不限于腺癌、小叶(小细胞)癌、导管内癌、髓样乳腺癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、乳头状乳腺癌、佩吉特病(包括青少年佩吉特病)和炎性乳腺癌；肾上腺癌，例如但不限于嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；甲状腺癌，例如但不限于乳头状或滤泡性甲状腺癌、髓样甲状腺癌和间变性甲状腺癌；胰腺癌，例如但不限于胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰腺瘤、生长抑素分泌性肿瘤和类癌或胰岛细胞肿瘤；垂体癌，例如但不限于库欣病、催乳素分泌性肿瘤、类肢端肥大症和尿崩症；眼癌，例如但不限于眼黑素瘤例如虹膜黑素瘤、脉络膜黑素瘤和睫状体黑素瘤及视网膜母细胞瘤；阴道癌，例如鳞状细胞癌、腺癌和黑素瘤；外阴癌，例如鳞状细胞癌、黑素瘤、腺癌、基底细胞癌、肉瘤和佩吉特病；子宫颈癌，例如但不限于鳞状细胞癌和腺癌；子宫癌，例如但不限于子宫内膜癌和子宫肉瘤；卵巢癌，例如但不限于卵巢上皮癌、交界肿瘤、生殖细胞肿瘤和间质肿瘤；子宫颈癌；食道癌，例如但不限于鳞状细胞癌、腺癌、腺样囊性癌、粘液表皮样癌、腺鳞癌、肉瘤、黑素瘤、浆细胞瘤、疣状癌和燕麦细胞(小细胞)癌；胃癌，例如但不限于腺癌、真菌样生长性(息肉样)、溃疡性、表面扩散性、弥漫扩散性、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤；结肠癌；KRAS突变结肠直肠癌；结肠癌；直肠癌；肝癌，例如但不限于肝细胞癌和肝母细胞瘤；胆囊癌，例如腺癌；胆管癌，例如但不限于乳头状、结节性和弥散性；肺癌，例如KRAS突变非小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；肺癌；睾丸癌，例如但不限于胚组织瘤、精原细胞瘤、间变性、经典(典型)、精母细胞性、非精原细胞瘤、胚胎癌、畸胎瘤、绒毛膜癌(卵黄囊肿瘤)；前列腺癌，例如但不限于非雄激素依赖性前列腺癌、雄激素依赖性前列腺癌、腺癌、平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；阴茎癌；口腔癌，例如但不限于鳞状细胞癌；基底癌；唾液腺癌，例如但不限于腺癌、粘液性表皮样癌和腺样囊性癌；咽癌，例如但不限于鳞状细胞癌和疣状癌；皮肤癌，例如但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、小痣恶性黑素瘤、肢端黑素瘤；肾脏癌症，例如但不限于肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、移行细胞癌(肾盂和/或输尿管)；肾癌；维尔姆斯肿瘤；膀胱癌，例如但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤。另外，癌症包括粘液肉瘤、成骨肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、间皮瘤、滑膜瘤、血管母细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和乳头状腺癌。
在某些实施方案中，可根据本发明来预防和/或治疗的癌症包括以下：儿科实体瘤、尤文肉瘤、维尔姆斯肿瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、表皮癌、恶性黑素瘤、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、乳腺肉瘤、转移性乳腺癌、HIV相关卡波西肉瘤、前列腺癌、非雄激素依赖性前列腺癌、雄激素依赖性前列腺癌、神经纤维瘤病、肺癌、非小细胞肺癌、KRAS突变非小细胞肺癌、恶性黑素瘤、黑素瘤、结肠癌、KRAS突变结肠直肠癌、多形性胶质母细胞瘤、肾癌、肾脏癌症、膀胱癌、卵巢癌、肝细胞癌、甲状腺癌、横纹肌肉瘤、急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤。
在某些实施方案中，根据本发明来预防和/或治疗的癌症和与其相关的病症是乳腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、结肠直肠癌、肝癌、卵巢癌、泡膜细胞瘤、卵巢雄性细胞瘤、子宫颈癌、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫内膜异位、纤维肉瘤、绒毛膜癌、头颈癌、鼻咽癌、喉癌、肝母细胞瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤、皮肤癌、血管瘤、海绵状血管瘤、血管母细胞瘤、胰腺癌、视网膜母细胞瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经鞘瘤、少突神经胶质瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、成骨肉瘤、平滑肌肉瘤、尿路癌、甲状腺癌、维尔姆斯肿瘤、肾细胞癌、前列腺癌、与斑痣性错构瘤病相关的异常血管增生、水肿(例如与脑肿瘤相关的水肿)或梅格斯综合征。在具体实施方案中，癌症是星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、少突神经胶质瘤和星形细胞瘤要素的混合、室管膜瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、原始神经外胚层肿瘤、髓母细胞瘤、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤或CNS生殖细胞肿瘤。
在具体实施方案中，根据本发明来治疗的癌症是听神经瘤、间变性星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤或脑膜瘤。
在其它具体实施方案中，根据本发明来治疗的癌症是脑干胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、青少年毛细胞性星形细胞瘤、髓母细胞瘤、视神经胶质瘤、原始神经外胚层肿瘤或横纹肌样瘤。
实施例
作为本申请主题的所有化合物在WO2014/028459(A1)、WO2014/116845(A1)或WO2015/017589(A1)中公开和表征。WO2014/028459(A1)、WO2014/116845(A1)和WO2015/017589(A1)公开了制备作为本申请主题的化合物的方法。WO2014/028459(A1)、WO2014/116845(A1)和WO2015/017589(A1)通过引用而引入到本文中。
化合物1
3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲腈如WO2014/028459(A1)第59-60页实施例5-1所述来制备。
化合物2
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚如WO2014/028459(A1)第69-71页实施例14-1所述来制备。
化合物3
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑4-基)苯酚如WO2014/028459(A1)第74页实施例16-2所述来制备。
化合物4
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚如WO2014/028459(A1)第81-83页实施例17-13所述来制备。
化合物5
5-吡唑-1-基-2-[6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基]-苯酚如WO2014/028459(A1)第81页实施例17-12所述来制备。
化合物6
4-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮如WO2014/028459(A1)第168-169页实施例41-7所述来制备。
化合物7
5-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮如WO2014/028459(A1)第168页实施例14-6所述来制备。
化合物8
3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇如WO2014/028459(A1)第55页实施例3-1所述来制备。
化合物9
3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇如WO2014/028459(A1)第92-93页实施例20-2所述来制备。
化合物10
3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇如WO2014/028459(A1)第92页实施例20-1所述来制备。
化合物11
7-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇如WO2014/028459(A1)第118页实施例24-6所述来制备。
化合物12
5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺如WO2014/116845(A1)第74页实施例40所述来制备。
化合物13
4-(3-氯-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮如WO2014/116845(A1)第74页实施例39所述来制备。
化合物14
5-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺如WO2014/116845(A1)第78页实施例51所述来制备。
实施例1
使用实时定量PCR对FoxM1剪接变体的表达水平进行监测
在细胞培养箱(37℃,5％CO2,100％相对湿度)中在96孔板中将人成纤维细胞以10,000个细胞/孔铺在200μl具有GlutaMAX和10％FBS的DMEM中。然后细胞用不同浓度的化合物(0.1-300nM且各自在0.5％DMSO中)一式三份地处理24小时。RNA提取按照在来自Applied的Cells-to-CTTM试剂盒中提及的说明来进行。将RNA样品冷冻在-20℃直到进一步分析。全长FoxM1(FoxM1_FL)或缺失外显子VIIa的FoxM1(FoxM1_ΔVIIa)的相对表达水平使用一步多重逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)来测量，其中GAPDH作为内部对照。使用FAM探针对FoxM1_FL或FoxM1_ΔVIIa的表达水平进行相对定量且使用VIC探针对人GAPDH的水平进行相对定量。扩增方法的精确度使用针对定量PCR的ΔΔCt相对定量方法来确定。
化合物诱导FoxM1向全长FoxM1的可变剪接
为了研究对FoxM1剪接的影响，人成纤维细胞用剂量响应的本发明化合物处理24小时且通过RT-qPCR来分析包含外显子VIIa(FoxM1_FL)或不包含外显子VIIa(FoxM1_ΔVIIa)的mRNA的存在。图1显示所有化合物都使FoxM1_FL mRNA的表达得以增加。相应地，FoxM1_ΔVIIa的mRNA是减少的。数据显示通过用本发明化合物处理而引起的FoxM1_FL的上调和FoxM1_ΔVIIa的下调是直接相关的，这表明化合物影响FoxM1的可变剪接。将FoxM1_ΔVIIa剪接变体的所得浓度依赖性曲线拟合到Hill结合方程中以确定表1所述的IC50值。数据显示所有化合物都影响FoxM1剪接，但是效能各异，其范围为0.7至345nM的IC50值。综上，数据提示了在FoxM1基因中的剪接改变活性。这可使细胞周期停滞和诱导细胞凋亡，这是因为通过用化合物处理而产生的FoxM1_FL变体不具有功能活性且因此将拮抗功能性FoxM1的促增殖作用(H.Ye,T.F.Kelly,U.Samadani,L.Lim,S.Rubio,D.G.Overdier,K.A.Roebuck,R.H.Costa,Mol.Cell Biol.17(1997)1626-1641)。
化合物 FoxM1_ΔVIIa IC50 SMN蛋白EC50
1 41nM 54nM
2 0.9nM 4nM
3 9.8nM 15nM
4 17nM 17nM
5 278nM 31nM
6 1.5nM 7nM
7 167nM 10nM
8 3.7nM 10nM
9 0.7nM 4nM
10 - 18nM
11 0.8nM 6nM
12 265nM 34nM
13 345nM 50nM
14 144nM 85nM
表1.对FoxM1_ΔVIIa剪接变体和SMN蛋白的半数最大作用。FoxM1_ΔVIIa IC50值由图1的浓度依赖性曲线使用Hill结合方程来计算。SMN蛋白EC50值得自WO2014/028459(A1)第189-192页和WO2014/116845(A1)第124-141页和WO2015/017589(A1)第131-139页的活性表格。
实施例2
使用实时定量PCR对SMN剪接变体的表达水平进行监测
脊髓性肌萎缩(SMA)是一种由于运动神经元存活(SMN)基因的突变而引起的神经肌肉障碍。SMN的丢失对运动神经元是有害的且导致神经肌肉功能不全即该疾病的标志。从遗传角度来看，SMA是一种由于处在5q13的SMN1基因发生破坏而引起的常染色体隐性病症(Lefebvre S.等人(1995)Cell80:155-165)。超过98％的脊髓性肌萎缩患者由于缺失、重排或突变而具有SMN1的纯合性破坏。然而，所有这些患者都保留了相关SMN2基因的至少一个拷贝。
WO2014/028459(A1)、WO2014/116845(A1)和WO2015/017589(A1)已经描述了本发明化合物作为SMN2基因的有效剪接调节剂且由此适于上调SMN蛋白且由此适于治疗SMA。
WO20014028459A1第189-192页的活性表格和WO2014116845A1第124-141页的活性表格显示了本发明化合物在SMN2剪接调节方面的效力(通过对SMN蛋白的半数最大作用(EC50)来评估)。
WO2014028459A1第189页和WO2014116845A1第123页描述了测量化合物对SMN蛋白增加的影响的细胞SMN ELISA方法。
FoxM1基因剪接调节效力与SMN2基因剪接调节效力是线性相关的
已经令人惊讶地发现所研究的所有化合物调节SMN2基因剪接的效力与调节FoxM1基因剪接的效力是线性相关的。
在图2显示的图中，将对FoxM1_ΔVIIa剪接变体的半数最大作用(IC50)相对于对SMN蛋白的半数最大作用(EC50)进行作图。
对值进行的回归分析已经确定如方程1那样的线性相关：
Y＝0.102*X+15.2 (方程1)
其中Y＝log(FoxM1_ΔVIIa IC50)且X＝log(SMN蛋白EC50)。该线性相关允许由SMN蛋白EC50值根据方程2来计算FoxM1_ΔVIIa IC50值：
FoxM1_ΔVIIa IC50＝10(0.102*log(SMN蛋白EC50)+15.2) (方程2)
方程1的线性相关的斜率为0.102。因此，该线性相关的斜率提示与SMN2基因相比，平均需要浓度高10倍(1/0.102＝9.8)的每种化合物才能实现50％的FoxM1基因剪接校正。
序列表
<110> 豪夫迈·罗氏有限公司
<120> 用于治疗癌症的化合物
<130> 32500
<160> 6
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 801
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Lys Thr Ser Pro Arg Arg Pro Leu Ile Leu Lys Arg Arg Arg Leu
1 5 10 15
Pro Leu Pro Val Gln Asn Ala Pro Ser Glu Thr Ser Glu Glu Glu Pro
20 25 30
Lys Arg Ser Pro Ala Gln Gln Glu Ser Asn Gln Ala Glu Ala Ser Lys
35 40 45
Glu Val Ala Glu Ser Asn Ser Cys Lys Phe Pro Ala Gly Ile Lys Ile
50 55 60
Ile Asn His Pro Thr Met Pro Asn Thr Gln Val Val Ala Ile Pro Asn
65 70 75 80
Asn Ala Asn Ile His Ser Ile Ile Thr Ala Leu Thr Ala Lys Gly Lys
85 90 95
Glu Ser Gly Ser Ser Gly Pro Asn Lys Phe Ile Leu Ile Ser Cys Gly
100 105 110
Gly Ala Pro Thr Gln Pro Pro Gly Leu Arg Pro Gln Thr Gln Thr Ser
115 120 125
Tyr Asp Ala Lys Arg Thr Glu Val Thr Leu Glu Thr Leu Gly Pro Lys
130 135 140
Pro Ala Ala Arg Asp Val Asn Leu Pro Arg Pro Pro Gly Ala Leu Cys
145 150 155 160
Glu Gln Lys Arg Glu Thr Cys Ala Asp Gly Glu Ala Ala Gly Cys Thr
165 170 175
Ile Asn Asn Ser Leu Ser Asn Ile Gln Trp Leu Arg Lys Met Ser Ser
180 185 190
Asp Gly Leu Gly Ser Arg Ser Ile Lys Gln Glu Met Glu Glu Lys Glu
195 200 205
Asn Cys His Leu Glu Gln Arg Gln Val Lys Val Glu Glu Pro Ser Arg
210 215 220
Pro Ser Ala Ser Trp Gln Asn Ser Val Ser Glu Arg Pro Pro Tyr Ser
225 230 235 240
Tyr Met Ala Met Ile Gln Phe Ala Ile Asn Ser Thr Glu Arg Lys Arg
245 250 255
Met Thr Leu Lys Asp Ile Tyr Thr Trp Ile Glu Asp His Phe Pro Tyr
260 265 270
Phe Lys His Ile Ala Lys Pro Gly Trp Lys Asn Ser Ile Arg His Asn
275 280 285
Leu Ser Leu His Asp Met Phe Val Arg Glu Thr Ser Ala Asn Gly Lys
290 295 300
Val Ser Phe Trp Thr Ile His Pro Ser Ala Asn Arg Tyr Leu Thr Leu
305 310 315 320
Asp Gln Val Phe Lys Pro Leu Asp Pro Gly Ser Pro Gln Leu Pro Glu
325 330 335
His Leu Glu Ser Gln Gln Lys Arg Pro Asn Pro Glu Leu Arg Arg Asn
340 345 350
Met Thr Ile Lys Thr Glu Leu Pro Leu Gly Ala Arg Arg Lys Met Lys
355 360 365
Pro Leu Leu Pro Arg Val Ser Ser Tyr Leu Val Pro Ile Gln Phe Pro
370 375 380
Val Asn Gln Ser Leu Val Leu Gln Pro Ser Val Lys Val Pro Leu Pro
385 390 395 400
Leu Ala Ala Ser Leu Met Ser Ser Glu Leu Ala Arg His Ser Lys Arg
405 410 415
Val Arg Ile Ala Pro Lys Val Phe Gly Glu Gln Val Val Phe Gly Tyr
420 425 430
Met Ser Lys Phe Phe Ser Gly Asp Leu Arg Asp Phe Gly Thr Pro Ile
435 440 445
Thr Ser Leu Phe Asn Phe Ile Phe Leu Cys Leu Ser Val Leu Leu Ala
450 455 460
Glu Glu Gly Ile Ala Pro Leu Ser Ser Ala Gly Pro Gly Lys Glu Glu
465 470 475 480
Lys Leu Leu Phe Gly Glu Gly Phe Ser Pro Leu Leu Pro Val Gln Thr
485 490 495
Ile Lys Glu Glu Glu Ile Gln Pro Gly Glu Glu Met Pro His Leu Ala
500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
Gln Ser Pro Thr Pro Arg Pro Lys Lys Ser Tyr Ser Gly Leu Arg Ser
545 550 555 560
Pro Thr Arg Cys Val Ser Glu Met Leu Val Ile Gln His Arg Glu Arg
565 570 575
Arg Glu Arg Ser Arg Ser Arg Arg Lys Gln His Leu Leu Pro Pro Cys
580 585 590
Val Asp Glu Pro Glu Leu Leu Phe Ser Glu Gly Pro Ser Thr Ser Arg
595 600 605
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610 615 620
Gln Leu Ser Tyr Ser Gln Glu Val Gly Gly Pro Phe Lys Thr Pro Ile
625 630 635 640
Lys Glu Thr Leu Pro Ile Ser Ser Thr Pro Ser Lys Ser Val Leu Pro
645 650 655
Arg Thr Pro Glu Ser Trp Arg Leu Thr Pro Pro Ala Lys Val Gly Gly
660 665 670
Leu Asp Phe Ser Pro Val Gln Thr Ser Gln Gly Ala Ser Asp Pro Leu
675 680 685
Pro Asp Pro Leu Gly Leu Met Asp Leu Ser Thr Thr Pro Leu Gln Ser
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Ala Pro Pro Leu Glu Ser Pro Gln Arg Leu Leu Ser Ser Glu Pro Leu
705 710 715 720
Asp Leu Ile Ser Val Pro Phe Gly Asn Ser Ser Pro Ser Asp Ile Asp
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Asn Arg Ser Leu Thr Glu Gly Leu Val Leu Asp Thr Met Asn Asp Ser
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Leu Ser Lys Ile Leu Leu Asp Ile Ser Phe Pro Gly Leu Asp Glu Asp
770 775 780
Pro Leu Gly Pro Asp Asn Ile Asn Trp Ser Gln Phe Ile Pro Glu Leu
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Gln
<210> 2
<211> 748
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
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65 70 75 80
Asn Ala Asn Ile His Ser Ile Ile Thr Ala Leu Thr Ala Lys Gly Lys
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Gly Leu Gly Ser Arg Ser Ile Lys Gln Glu Met Glu Glu Lys Glu Asn
195 200 205
Cys His Leu Glu Gln Arg Gln Val Lys Val Glu Glu Pro Ser Arg Pro
210 215 220
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245 250 255
Thr Leu Lys Asp Ile Tyr Thr Trp Ile Glu Asp His Phe Pro Tyr Phe
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Pro Leu Ser Ser Ala Gly Pro Gly Lys Glu Glu Lys Leu Leu Phe Gly
420 425 430
Glu Gly Phe Ser Pro Leu Leu Pro Val Gln Thr Ile Lys Glu Glu Glu
435 440 445
Ile Gln Pro Gly Glu Glu Met Pro His Leu Ala Arg Pro Ile Lys Val
450 455 460
Glu Ser Pro Pro Leu Glu Glu Trp Pro Ser Pro Ala Pro Ser Phe Lys
465 470 475 480
Glu Glu Ser Ser His Ser Trp Glu Asp Ser Ser Gln Ser Pro Thr Pro
485 490 495
Arg Pro Lys Lys Ser Tyr Ser Gly Leu Arg Ser Pro Thr Arg Cys Val
500 505 510
Ser Glu Met Leu Val Ile Gln His Arg Glu Arg Arg Glu Arg Ser Arg
515 520 525
Ser Arg Arg Lys Gln His Leu Leu Pro Pro Cys Val Asp Glu Pro Glu
530 535 540
Leu Leu Phe Ser Glu Gly Pro Ser Thr Ser Arg Trp Ala Ala Glu Leu
545 550 555 560
Pro Phe Pro Ala Asp Ser Ser Asp Pro Ala Ser Gln Leu Ser Tyr Ser
565 570 575
Gln Glu Val Gly Gly Pro Phe Lys Thr Pro Ile Lys Glu Thr Leu Pro
580 585 590
Ile Ser Ser Thr Pro Ser Lys Ser Val Leu Pro Arg Thr Pro Glu Ser
595 600 605
Trp Arg Leu Thr Pro Pro Ala Lys Val Gly Gly Leu Asp Phe Ser Pro
610 615 620
Val Gln Thr Ser Gln Gly Ala Ser Asp Pro Leu Pro Asp Pro Leu Gly
625 630 635 640
Leu Met Asp Leu Ser Thr Thr Pro Leu Gln Ser Ala Pro Pro Leu Glu
645 650 655
Ser Pro Gln Arg Leu Leu Ser Ser Glu Pro Leu Asp Leu Ile Ser Val
660 665 670
Pro Phe Gly Asn Ser Ser Pro Ser Asp Ile Asp Val Pro Lys Pro Gly
675 680 685
Ser Pro Glu Pro Gln Val Ser Gly Leu Ala Ala Asn Arg Ser Leu Thr
690 695 700
Glu Gly Leu Val Leu Asp Thr Met Asn Asp Ser Leu Ser Lys Ile Leu
705 710 715 720
Leu Asp Ile Ser Phe Pro Gly Leu Asp Glu Asp Pro Leu Gly Pro Asp
725 730 735
Asn Ile Asn Trp Ser Gln Phe Ile Pro Glu Leu Gln
740 745
<210> 3
<211> 763
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Lys Thr Ser Pro Arg Arg Pro Leu Ile Leu Lys Arg Arg Arg Leu
1 5 10 15
Pro Leu Pro Val Gln Asn Ala Pro Ser Glu Thr Ser Glu Glu Glu Pro
20 25 30
Lys Arg Ser Pro Ala Gln Gln Glu Ser Asn Gln Ala Glu Ala Ser Lys
35 40 45
Glu Val Ala Glu Ser Asn Ser Cys Lys Phe Pro Ala Gly Ile Lys Ile
50 55 60
Ile Asn His Pro Thr Met Pro Asn Thr Gln Val Val Ala Ile Pro Asn
65 70 75 80
Asn Ala Asn Ile His Ser Ile Ile Thr Ala Leu Thr Ala Lys Gly Lys
85 90 95
Glu Ser Gly Ser Ser Gly Pro Asn Lys Phe Ile Leu Ile Ser Cys Gly
100 105 110
Gly Ala Pro Thr Gln Pro Pro Gly Leu Arg Pro Gln Thr Gln Thr Ser
115 120 125
Tyr Asp Ala Lys Arg Thr Glu Val Thr Leu Glu Thr Leu Gly Pro Lys
130 135 140
Pro Ala Ala Arg Asp Val Asn Leu Pro Arg Pro Pro Gly Ala Leu Cys
145 150 155 160
Glu Gln Lys Arg Glu Thr Cys Ala Asp Gly Glu Ala Ala Gly Cys Thr
165 170 175
Ile Asn Asn Ser Leu Ser Asn Ile Gln Trp Leu Arg Lys Met Ser Ser
180 185 190
Asp Gly Leu Gly Ser Arg Ser Ile Lys Gln Glu Met Glu Glu Lys Glu
195 200 205
Asn Cys His Leu Glu Gln Arg Gln Val Lys Val Glu Glu Pro Ser Arg
210 215 220
Pro Ser Ala Ser Trp Gln Asn Ser Val Ser Glu Arg Pro Pro Tyr Ser
225 230 235 240
Tyr Met Ala Met Ile Gln Phe Ala Ile Asn Ser Thr Glu Arg Lys Arg
245 250 255
Met Thr Leu Lys Asp Ile Tyr Thr Trp Ile Glu Asp His Phe Pro Tyr
260 265 270
Phe Lys His Ile Ala Lys Pro Gly Trp Lys Asn Ser Ile Arg His Asn
275 280 285
Leu Ser Leu His Asp Met Phe Val Arg Glu Thr Ser Ala Asn Gly Lys
290 295 300
Val Ser Phe Trp Thr Ile His Pro Ser Ala Asn Arg Tyr Leu Thr Leu
305 310 315 320
Asp Gln Val Phe Lys Pro Leu Asp Pro Gly Ser Pro Gln Leu Pro Glu
325 330 335
His Leu Glu Ser Gln Gln Lys Arg Pro Asn Pro Glu Leu Arg Arg Asn
340 345 350
Met Thr Ile Lys Thr Glu Leu Pro Leu Gly Ala Arg Arg Lys Met Lys
355 360 365
Pro Leu Leu Pro Arg Val Ser Ser Tyr Leu Val Pro Ile Gln Phe Pro
370 375 380
Val Asn Gln Ser Leu Val Leu Gln Pro Ser Val Lys Val Pro Leu Pro
385 390 395 400
Leu Ala Ala Ser Leu Met Ser Ser Glu Leu Ala Arg His Ser Lys Arg
405 410 415
Val Arg Ile Ala Pro Lys Val Leu Leu Ala Glu Glu Gly Ile Ala Pro
420 425 430
Leu Ser Ser Ala Gly Pro Gly Lys Glu Glu Lys Leu Leu Phe Gly Glu
435 440 445
Gly Phe Ser Pro Leu Leu Pro Val Gln Thr Ile Lys Glu Glu Glu Ile
450 455 460
Gln Pro Gly Glu Glu Met Pro His Leu Ala Arg Pro Ile Lys Val Glu
465 470 475 480
Ser Pro Pro Leu Glu Glu Trp Pro Ser Pro Ala Pro Ser Phe Lys Glu
485 490 495
Glu Ser Ser His Ser Trp Glu Asp Ser Ser Gln Ser Pro Thr Pro Arg
500 505 510
Pro Lys Lys Ser Tyr Ser Gly Leu Arg Ser Pro Thr Arg Cys Val Ser
515 520 525
Glu Met Leu Val Ile Gln His Arg Glu Arg Arg Glu Arg Ser Arg Ser
530 535 540
Arg Arg Lys Gln His Leu Leu Pro Pro Cys Val Asp Glu Pro Glu Leu
545 550 555 560
Leu Phe Ser Glu Gly Pro Ser Thr Ser Arg Trp Ala Ala Glu Leu Pro
565 570 575
Phe Pro Ala Asp Ser Ser Asp Pro Ala Ser Gln Leu Ser Tyr Ser Gln
580 585 590
Glu Val Gly Gly Pro Phe Lys Thr Pro Ile Lys Glu Thr Leu Pro Ile
595 600 605
Ser Ser Thr Pro Ser Lys Ser Val Leu Pro Arg Thr Pro Glu Ser Trp
610 615 620
Arg Leu Thr Pro Pro Ala Lys Val Gly Gly Leu Asp Phe Ser Pro Val
625 630 635 640
Gln Thr Ser Gln Gly Ala Ser Asp Pro Leu Pro Asp Pro Leu Gly Leu
645 650 655
Met Asp Leu Ser Thr Thr Pro Leu Gln Ser Ala Pro Pro Leu Glu Ser
660 665 670
Pro Gln Arg Leu Leu Ser Ser Glu Pro Leu Asp Leu Ile Ser Val Pro
675 680 685
Phe Gly Asn Ser Ser Pro Ser Asp Ile Asp Val Pro Lys Pro Gly Ser
690 695 700
Pro Glu Pro Gln Val Ser Gly Leu Ala Ala Asn Arg Ser Leu Thr Glu
705 710 715 720
Gly Leu Val Leu Asp Thr Met Asn Asp Ser Leu Ser Lys Ile Leu Leu
725 730 735
Asp Ile Ser Phe Pro Gly Leu Asp Glu Asp Pro Leu Gly Pro Asp Asn
740 745 750
Ile Asn Trp Ser Gln Phe Ile Pro Glu Leu Gln
755 760
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<211> 3665
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (284)..(2689)
<400> 4
tttcaaacag cggaacaaac tgaaagctcc ggtgccagac cccacccccg gccccggccc 60
gggaccccct cccctcccgg gatcccccgg ggttcccacc ccgcccgcac cgccggggac 120
ccggccggtc cggcgcgagc ccccgtccgg ggccctggct cggcccccag gttggaggag 180
cccggagccc gccttcggag ctacggccta acggcggcgg cgactgcagt ctggagggtc 240
cacacttgtg attctcaatg gagagtgaaa acgcagattc ata atg aaa act agc 295
Met Lys Thr Ser
1
ccc cgt cgg cca ctg att ctc aaa aga cgg agg ctg ccc ctt cct gtt 343
Pro Arg Arg Pro Leu Ile Leu Lys Arg Arg Arg Leu Pro Leu Pro Val
5 10 15 20
caa aat gcc cca agt gaa aca tca gag gag gaa cct aag aga tcc cct 391
Gln Asn Ala Pro Ser Glu Thr Ser Glu Glu Glu Pro Lys Arg Ser Pro
25 30 35
gcc caa cag gag tct aat caa gca gag gcc tcc aag gaa gtg gca gag 439
Ala Gln Gln Glu Ser Asn Gln Ala Glu Ala Ser Lys Glu Val Ala Glu
40 45 50
tcc aac tct tgc aag ttt cca gct ggg atc aag att att aac cac ccc 487
Ser Asn Ser Cys Lys Phe Pro Ala Gly Ile Lys Ile Ile Asn His Pro
55 60 65
acc atg ccc aac acg caa gta gtg gcc atc ccc aac aat gct aat att 535
Thr Met Pro Asn Thr Gln Val Val Ala Ile Pro Asn Asn Ala Asn Ile
70 75 80
cac agc atc atc aca gca ctg act gcc aag gga aaa gag agt ggc agt 583
His Ser Ile Ile Thr Ala Leu Thr Ala Lys Gly Lys Glu Ser Gly Ser
85 90 95 100
agt ggg ccc aac aaa ttc atc ctc atc agc tgt ggg gga gcc cca act 631
Ser Gly Pro Asn Lys Phe Ile Leu Ile Ser Cys Gly Gly Ala Pro Thr
105 110 115
cag cct cca gga ctc cgg cct caa acc caa acc agc tat gat gcc aaa 679
Gln Pro Pro Gly Leu Arg Pro Gln Thr Gln Thr Ser Tyr Asp Ala Lys
120 125 130
agg aca gaa gtg acc ctg gag acc ttg gga cca aaa cct gca gct agg 727
Arg Thr Glu Val Thr Leu Glu Thr Leu Gly Pro Lys Pro Ala Ala Arg
135 140 145
gat gtg aat ctt cct aga cca cct gga gcc ctt tgc gag cag aaa cgg 775
Asp Val Asn Leu Pro Arg Pro Pro Gly Ala Leu Cys Glu Gln Lys Arg
150 155 160
gag acc tgt gca gat ggt gag gca gca ggc tgc act atc aac aat agc 823
Glu Thr Cys Ala Asp Gly Glu Ala Ala Gly Cys Thr Ile Asn Asn Ser
165 170 175 180
cta tcc aac atc cag tgg ctt cga aag atg agt tct gat gga ctg ggc 871
Leu Ser Asn Ile Gln Trp Leu Arg Lys Met Ser Ser Asp Gly Leu Gly
185 190 195
tcc cgc agc atc aag caa gag atg gag gaa aag gag aat tgt cac ctg 919
Ser Arg Ser Ile Lys Gln Glu Met Glu Glu Lys Glu Asn Cys His Leu
200 205 210
gag cag cga cag gtt aag gtt gag gag cct tcg aga cca tca gcg tcc 967
Glu Gln Arg Gln Val Lys Val Glu Glu Pro Ser Arg Pro Ser Ala Ser
215 220 225
tgg cag aac tct gtg tct gag cgg cca ccc tac tct tac atg gcc atg 1015
Trp Gln Asn Ser Val Ser Glu Arg Pro Pro Tyr Ser Tyr Met Ala Met
230 235 240
ata caa ttc gcc atc aac agc act gag agg aag cgc atg act ttg aaa 1063
Ile Gln Phe Ala Ile Asn Ser Thr Glu Arg Lys Arg Met Thr Leu Lys
245 250 255 260
gac atc tat acg tgg att gag gac cac ttt ccc tac ttt aag cac att 1111
Asp Ile Tyr Thr Trp Ile Glu Asp His Phe Pro Tyr Phe Lys His Ile
265 270 275
gcc aag cca ggc tgg aag aac tcc atc cgc cac aac ctt tcc ctg cac 1159
Ala Lys Pro Gly Trp Lys Asn Ser Ile Arg His Asn Leu Ser Leu His
280 285 290
gac atg ttt gtc cgg gag acg tct gcc aat ggc aag gtc tcc ttc tgg 1207
Asp Met Phe Val Arg Glu Thr Ser Ala Asn Gly Lys Val Ser Phe Trp
295 300 305
acc att cac ccc agt gcc aac cgc tac ttg aca ttg gac cag gtg ttt 1255
Thr Ile His Pro Ser Ala Asn Arg Tyr Leu Thr Leu Asp Gln Val Phe
310 315 320
aag cca ctg gac cca ggg tct cca caa ttg ccc gag cac ttg gaa tca 1303
Lys Pro Leu Asp Pro Gly Ser Pro Gln Leu Pro Glu His Leu Glu Ser
325 330 335 340
cag cag aaa cga ccg aat cca gag ctc cgc cgg aac atg acc atc aaa 1351
Gln Gln Lys Arg Pro Asn Pro Glu Leu Arg Arg Asn Met Thr Ile Lys
345 350 355
acc gaa ctc ccc ctg ggc gca cgg cgg aag atg aag cca ctg cta cca 1399
Thr Glu Leu Pro Leu Gly Ala Arg Arg Lys Met Lys Pro Leu Leu Pro
360 365 370
cgg gtc agc tca tac ctg gta cct atc cag ttc ccg gtg aac cag tca 1447
Arg Val Ser Ser Tyr Leu Val Pro Ile Gln Phe Pro Val Asn Gln Ser
375 380 385
ctg gtg ttg cag ccc tcg gtg aag gtg cca ttg ccc ctg gcg gct tcc 1495
Leu Val Leu Gln Pro Ser Val Lys Val Pro Leu Pro Leu Ala Ala Ser
390 395 400
ctc atg agc tca gag ctt gcc cgc cat agc aag cga gtc cgc att gcc 1543
Leu Met Ser Ser Glu Leu Ala Arg His Ser Lys Arg Val Arg Ile Ala
405 410 415 420
ccc aag gtt ttt ggg gaa cag gtg gtg ttt ggt tac atg agt aag ttc 1591
Pro Lys Val Phe Gly Glu Gln Val Val Phe Gly Tyr Met Ser Lys Phe
425 430 435
ttt agt ggc gat ctg cga gat ttt ggt aca ccc atc acc agc ttg ttt 1639
Phe Ser Gly Asp Leu Arg Asp Phe Gly Thr Pro Ile Thr Ser Leu Phe
440 445 450
aat ttt atc ttt ctt tgt tta tca gtg ctg cta gct gag gag ggg ata 1687
Asn Phe Ile Phe Leu Cys Leu Ser Val Leu Leu Ala Glu Glu Gly Ile
455 460 465
gct cct ctt tct tct gca gga cca ggg aaa gag gag aaa ctc ctg ttt 1735
Ala Pro Leu Ser Ser Ala Gly Pro Gly Lys Glu Glu Lys Leu Leu Phe
470 475 480
gga gaa ggg ttt tct cct ttg ctt cca gtt cag act atc aag gag gaa 1783
Gly Glu Gly Phe Ser Pro Leu Leu Pro Val Gln Thr Ile Lys Glu Glu
485 490 495 500
gaa atc cag cct ggg gag gaa atg cca cac tta gcg aga ccc atc aaa 1831
Glu Ile Gln Pro Gly Glu Glu Met Pro His Leu Ala Arg Pro Ile Lys
505 510 515
gtg gag agc cct ccc ttg gaa gag tgg ccc tcc ccg gcc cca tct ttc 1879
Val Glu Ser Pro Pro Leu Glu Glu Trp Pro Ser Pro Ala Pro Ser Phe
520 525 530
aaa gag gaa tca tct cac tcc tgg gag gat tcg tcc caa tct ccc acc 1927
Lys Glu Glu Ser Ser His Ser Trp Glu Asp Ser Ser Gln Ser Pro Thr
535 540 545
cca aga ccc aag aag tcc tac agt ggg ctt agg tcc cca acc cgg tgt 1975
Pro Arg Pro Lys Lys Ser Tyr Ser Gly Leu Arg Ser Pro Thr Arg Cys
550 555 560
gtc tcg gaa atg ctt gtg att caa cac agg gag agg agg gag agg agc 2023
Val Ser Glu Met Leu Val Ile Gln His Arg Glu Arg Arg Glu Arg Ser
565 570 575 580
cgg tct cgg agg aaa cag cat cta ctg cct ccc tgt gtg gat gag ccg 2071
Arg Ser Arg Arg Lys Gln His Leu Leu Pro Pro Cys Val Asp Glu Pro
585 590 595
gag ctg ctc ttc tca gag ggg ccc agt act tcc cgc tgg gcc gca gag 2119
Glu Leu Leu Phe Ser Glu Gly Pro Ser Thr Ser Arg Trp Ala Ala Glu
600 605 610
ctc ccg ttc cca gca gac tcc tct gac cct gcc tcc cag ctc agc tac 2167
Leu Pro Phe Pro Ala Asp Ser Ser Asp Pro Ala Ser Gln Leu Ser Tyr
615 620 625
tcc cag gaa gtg gga gga cct ttt aag aca ccc att aag gaa acg ctg 2215
Ser Gln Glu Val Gly Gly Pro Phe Lys Thr Pro Ile Lys Glu Thr Leu
630 635 640
ccc atc tcc tcc acc ccg agc aaa tct gtc ctc ccc aga acc cct gaa 2263
Pro Ile Ser Ser Thr Pro Ser Lys Ser Val Leu Pro Arg Thr Pro Glu
645 650 655 660
tcc tgg agg ctc acg ccc cca gcc aaa gta ggg gga ctg gat ttc agc 2311
Ser Trp Arg Leu Thr Pro Pro Ala Lys Val Gly Gly Leu Asp Phe Ser
665 670 675
cca gta caa acc tcc cag ggt gcc tct gac ccc ttg cct gac ccc ctg 2359
Pro Val Gln Thr Ser Gln Gly Ala Ser Asp Pro Leu Pro Asp Pro Leu
680 685 690
ggg ctg atg gat ctc agc acc act ccc ttg caa agt gct ccc ccc ctt 2407
Gly Leu Met Asp Leu Ser Thr Thr Pro Leu Gln Ser Ala Pro Pro Leu
695 700 705
gaa tca ccg caa agg ctc ctc agt tca gaa ccc tta gac ctc atc tcc 2455
Glu Ser Pro Gln Arg Leu Leu Ser Ser Glu Pro Leu Asp Leu Ile Ser
710 715 720
gtc ccc ttt ggc aac tct tct ccc tca gat ata gac gtc ccc aag cca 2503
Val Pro Phe Gly Asn Ser Ser Pro Ser Asp Ile Asp Val Pro Lys Pro
725 730 735 740
ggc tcc ccg gag cca cag gtt tct ggc ctt gca gcc aat cgt tct ctg 2551
Gly Ser Pro Glu Pro Gln Val Ser Gly Leu Ala Ala Asn Arg Ser Leu
745 750 755
aca gaa ggc ctg gtc ctg gac aca atg aat gac agc ctc agc aag atc 2599
Thr Glu Gly Leu Val Leu Asp Thr Met Asn Asp Ser Leu Ser Lys Ile
760 765 770
ctg ctg gac atc agc ttt cct ggc ctg gac gag gac cca ctg ggc cct 2647
Leu Leu Asp Ile Ser Phe Pro Gly Leu Asp Glu Asp Pro Leu Gly Pro
775 780 785
gac aac atc aac tgg tcc cag ttt att cct gag cta cag tag 2689
Asp Asn Ile Asn Trp Ser Gln Phe Ile Pro Glu Leu Gln
790 795 800
agccctgccc ttgcccctgt gctcaagctg tccaccatcc cgggcactcc aaggctcagt 2749
gcaccccaag cctctgagtg aggacagcag gcagggactg ttctgctcct catagctccc 2809
tgctgcctga ttatgcaaaa gtagcagtca caccctagcc actgctggga ccttgtgttc 2869
cccaagagta tctgattcct ctgctgtccc tgccaggagc tgaagggtgg gaacaacaaa 2929
ggcaatggtg aaaagagatt aggaaccccc cagcctgttt ccattctctg cccagcagtc 2989
tcttaccttc cctgatcttt gcagggtggt ccgtgtaaat agtataaatt ctccaaatta 3049
tcctctaatt ataaatgtaa gcttatttcc ttagatcatt atccagagac tgccagaagg 3109
tgggtaggat gacctggggt ttcaattgac ttctgttcct tgcttttagt tttgatagaa 3169
gggaagacct gcagtgcacg gtttcttcca ggctgaggta cctggatctt gggttcttca 3229
ctgcagggac ccagacaagt ggatctgctt gccagagtcc tttttgcccc tccctgccac 3289
ctccccgtgt ttccaagtca gctttcctgc aagaagaaat cctggttaaa aaagtctttt 3349
gtattgggtc aggagttgaa tttggggtgg gaggatggat gcaactgaag cagagtgtgg 3409
gtgcccagat gtgcgctatt agatgtttct ctgataatgt ccccaatcat accagggaga 3469
ctggcattga cgagaactca ggtggaggct tgagaaggcc gaaagggccc ctgacctgcc 3529
tggcttcctt agcttgcccc tcagctttgc aaagagccac cctaggcccc agctgaccgc 3589
atgggtgtga gccagcttga gaacactaac tactcaataa aagcgaaggt ggacatgaaa 3649
aaaaaaaaaa aaaaaa 3665
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<211> 801
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<213> Homo sapiens
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Glu Val Ala Glu Ser Asn Ser Cys Lys Phe Pro Ala Gly Ile Lys Ile
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Asn Ala Asn Ile His Ser Ile Ile Thr Ala Leu Thr Ala Lys Gly Lys
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Glu Ser Gly Ser Ser Gly Pro Asn Lys Phe Ile Leu Ile Ser Cys Gly
100 105 110
Gly Ala Pro Thr Gln Pro Pro Gly Leu Arg Pro Gln Thr Gln Thr Ser
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130 135 140
Pro Ala Ala Arg Asp Val Asn Leu Pro Arg Pro Pro Gly Ala Leu Cys
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Glu Gln Lys Arg Glu Thr Cys Ala Asp Gly Glu Ala Ala Gly Cys Thr
165 170 175
Ile Asn Asn Ser Leu Ser Asn Ile Gln Trp Leu Arg Lys Met Ser Ser
180 185 190
Asp Gly Leu Gly Ser Arg Ser Ile Lys Gln Glu Met Glu Glu Lys Glu
195 200 205
Asn Cys His Leu Glu Gln Arg Gln Val Lys Val Glu Glu Pro Ser Arg
210 215 220
Pro Ser Ala Ser Trp Gln Asn Ser Val Ser Glu Arg Pro Pro Tyr Ser
225 230 235 240
Tyr Met Ala Met Ile Gln Phe Ala Ile Asn Ser Thr Glu Arg Lys Arg
245 250 255
Met Thr Leu Lys Asp Ile Tyr Thr Trp Ile Glu Asp His Phe Pro Tyr
260 265 270
Phe Lys His Ile Ala Lys Pro Gly Trp Lys Asn Ser Ile Arg His Asn
275 280 285
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290 295 300
Val Ser Phe Trp Thr Ile His Pro Ser Ala Asn Arg Tyr Leu Thr Leu
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Met Thr Ile Lys Thr Glu Leu Pro Leu Gly Ala Arg Arg Lys Met Lys
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Pro Leu Leu Pro Arg Val Ser Ser Tyr Leu Val Pro Ile Gln Phe Pro
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Ile Lys Glu Glu Glu Ile Gln Pro Gly Glu Glu Met Pro His Leu Ala
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515 520 525
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530 535 540
Gln Ser Pro Thr Pro Arg Pro Lys Lys Ser Tyr Ser Gly Leu Arg Ser
545 550 555 560
Pro Thr Arg Cys Val Ser Glu Met Leu Val Ile Gln His Arg Glu Arg
565 570 575
Arg Glu Arg Ser Arg Ser Arg Arg Lys Gln His Leu Leu Pro Pro Cys
580 585 590
Val Asp Glu Pro Glu Leu Leu Phe Ser Glu Gly Pro Ser Thr Ser Arg
595 600 605
Trp Ala Ala Glu Leu Pro Phe Pro Ala Asp Ser Ser Asp Pro Ala Ser
610 615 620
Gln Leu Ser Tyr Ser Gln Glu Val Gly Gly Pro Phe Lys Thr Pro Ile
625 630 635 640
Lys Glu Thr Leu Pro Ile Ser Ser Thr Pro Ser Lys Ser Val Leu Pro
645 650 655
Arg Thr Pro Glu Ser Trp Arg Leu Thr Pro Pro Ala Lys Val Gly Gly
660 665 670
Leu Asp Phe Ser Pro Val Gln Thr Ser Gln Gly Ala Ser Asp Pro Leu
675 680 685
Pro Asp Pro Leu Gly Leu Met Asp Leu Ser Thr Thr Pro Leu Gln Ser
690 695 700
Ala Pro Pro Leu Glu Ser Pro Gln Arg Leu Leu Ser Ser Glu Pro Leu
705 710 715 720
Asp Leu Ile Ser Val Pro Phe Gly Asn Ser Ser Pro Ser Asp Ile Asp
725 730 735
Val Pro Lys Pro Gly Ser Pro Glu Pro Gln Val Ser Gly Leu Ala Ala
740 745 750
Asn Arg Ser Leu Thr Glu Gly Leu Val Leu Asp Thr Met Asn Asp Ser
755 760 765
Leu Ser Lys Ile Leu Leu Asp Ile Ser Phe Pro Gly Leu Asp Glu Asp
770 775 780
Pro Leu Gly Pro Asp Asn Ile Asn Trp Ser Gln Phe Ile Pro Glu Leu
785 790 795 800
Gln
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<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (284)..(2530)
<400> 6
tttcaaacag cggaacaaac tgaaagctcc ggtgccagac cccacccccg gccccggccc 60
gggaccccct cccctcccgg gatcccccgg ggttcccacc ccgcccgcac cgccggggac 120
ccggccggtc cggcgcgagc ccccgtccgg ggccctggct cggcccccag gttggaggag 180
cccggagccc gccttcggag ctacggccta acggcggcgg cgactgcagt ctggagggtc 240
cacacttgtg attctcaatg gagagtgaaa acgcagattc ata atg aaa act agc 295
Met Lys Thr Ser
1
ccc cgt cgg cca ctg att ctc aaa aga cgg agg ctg ccc ctt cct gtt 343
Pro Arg Arg Pro Leu Ile Leu Lys Arg Arg Arg Leu Pro Leu Pro Val
5 10 15 20
caa aat gcc cca agt gaa aca tca gag gag gaa cct aag aga tcc cct 391
Gln Asn Ala Pro Ser Glu Thr Ser Glu Glu Glu Pro Lys Arg Ser Pro
25 30 35
gcc caa cag gag tct aat caa gca gag gcc tcc aag gaa gtg gca gag 439
Ala Gln Gln Glu Ser Asn Gln Ala Glu Ala Ser Lys Glu Val Ala Glu
40 45 50
tcc aac tct tgc aag ttt cca gct ggg atc aag att att aac cac ccc 487
Ser Asn Ser Cys Lys Phe Pro Ala Gly Ile Lys Ile Ile Asn His Pro
55 60 65
acc atg ccc aac acg caa gta gtg gcc atc ccc aac aat gct aat att 535
Thr Met Pro Asn Thr Gln Val Val Ala Ile Pro Asn Asn Ala Asn Ile
70 75 80
cac agc atc atc aca gca ctg act gcc aag gga aaa gag agt ggc agt 583
His Ser Ile Ile Thr Ala Leu Thr Ala Lys Gly Lys Glu Ser Gly Ser
85 90 95 100
agt ggg ccc aac aaa ttc atc ctc atc agc tgt ggg gga gcc cca act 631
Ser Gly Pro Asn Lys Phe Ile Leu Ile Ser Cys Gly Gly Ala Pro Thr
105 110 115
cag cct cca gga ctc cgg cct caa acc caa acc agc tat gat gcc aaa 679
Gln Pro Pro Gly Leu Arg Pro Gln Thr Gln Thr Ser Tyr Asp Ala Lys
120 125 130
agg aca gaa gtg acc ctg gag acc ttg gga cca aaa cct gca gct agg 727
Arg Thr Glu Val Thr Leu Glu Thr Leu Gly Pro Lys Pro Ala Ala Arg
135 140 145
gat gtg aat ctt cct aga cca cct gga gcc ctt tgc gag cag aaa cgg 775
Asp Val Asn Leu Pro Arg Pro Pro Gly Ala Leu Cys Glu Gln Lys Arg
150 155 160
gag acc tgt gca gat ggt gag gca gca ggc tgc act atc aac aat agc 823
Glu Thr Cys Ala Asp Gly Glu Ala Ala Gly Cys Thr Ile Asn Asn Ser
165 170 175 180
cta tcc aac atc cag tgg ctt cga aag atg agt tct gat gga ctg ggc 871
Leu Ser Asn Ile Gln Trp Leu Arg Lys Met Ser Ser Asp Gly Leu Gly
185 190 195
tcc cgc agc atc aag caa gag atg gag gaa aag gag aat tgt cac ctg 919
Ser Arg Ser Ile Lys Gln Glu Met Glu Glu Lys Glu Asn Cys His Leu
200 205 210
gag cag cga cag gtt aag gtt gag gag cct tcg aga cca tca gcg tcc 967
Glu Gln Arg Gln Val Lys Val Glu Glu Pro Ser Arg Pro Ser Ala Ser
215 220 225
tgg cag aac tct gtg tct gag cgg cca ccc tac tct tac atg gcc atg 1015
Trp Gln Asn Ser Val Ser Glu Arg Pro Pro Tyr Ser Tyr Met Ala Met
230 235 240
ata caa ttc gcc atc aac agc act gag agg aag cgc atg act ttg aaa 1063
Ile Gln Phe Ala Ile Asn Ser Thr Glu Arg Lys Arg Met Thr Leu Lys
245 250 255 260
gac atc tat acg tgg att gag gac cac ttt ccc tac ttt aag cac att 1111
Asp Ile Tyr Thr Trp Ile Glu Asp His Phe Pro Tyr Phe Lys His Ile
265 270 275
gcc aag cca ggc tgg aag aac tcc atc cgc cac aac ctt tcc ctg cac 1159
Ala Lys Pro Gly Trp Lys Asn Ser Ile Arg His Asn Leu Ser Leu His
280 285 290
gac atg ttt gtc cgg gag acg tct gcc aat ggc aag gtc tcc ttc tgg 1207
Asp Met Phe Val Arg Glu Thr Ser Ala Asn Gly Lys Val Ser Phe Trp
295 300 305
acc att cac ccc agt gcc aac cgc tac ttg aca ttg gac cag gtg ttt 1255
Thr Ile His Pro Ser Ala Asn Arg Tyr Leu Thr Leu Asp Gln Val Phe
310 315 320
aag cag cag aaa cga ccg aat cca gag ctc cgc cgg aac atg acc atc 1303
Lys Gln Gln Lys Arg Pro Asn Pro Glu Leu Arg Arg Asn Met Thr Ile
325 330 335 340
aaa acc gaa ctc ccc ctg ggc gca cgg cgg aag atg aag cca ctg cta 1351
Lys Thr Glu Leu Pro Leu Gly Ala Arg Arg Lys Met Lys Pro Leu Leu
345 350 355
cca cgg gtc agc tca tac ctg gta cct atc cag ttc ccg gtg aac cag 1399
Pro Arg Val Ser Ser Tyr Leu Val Pro Ile Gln Phe Pro Val Asn Gln
360 365 370
tca ctg gtg ttg cag ccc tcg gtg aag gtg cca ttg ccc ctg gcg gct 1447
Ser Leu Val Leu Gln Pro Ser Val Lys Val Pro Leu Pro Leu Ala Ala
375 380 385
tcc ctc atg agc tca gag ctt gcc cgc cat agc aag cga gtc cgc att 1495
Ser Leu Met Ser Ser Glu Leu Ala Arg His Ser Lys Arg Val Arg Ile
390 395 400
gcc ccc aag gtg ctg cta gct gag gag ggg ata gct cct ctt tct tct 1543
Ala Pro Lys Val Leu Leu Ala Glu Glu Gly Ile Ala Pro Leu Ser Ser
405 410 415 420
gca gga cca ggg aaa gag gag aaa ctc ctg ttt gga gaa ggg ttt tct 1591
Ala Gly Pro Gly Lys Glu Glu Lys Leu Leu Phe Gly Glu Gly Phe Ser
425 430 435
cct ttg ctt cca gtt cag act atc aag gag gaa gaa atc cag cct ggg 1639
Pro Leu Leu Pro Val Gln Thr Ile Lys Glu Glu Glu Ile Gln Pro Gly
440 445 450
gag gaa atg cca cac tta gcg aga ccc atc aaa gtg gag agc cct ccc 1687
Glu Glu Met Pro His Leu Ala Arg Pro Ile Lys Val Glu Ser Pro Pro
455 460 465
ttg gaa gag tgg ccc tcc ccg gcc cca tct ttc aaa gag gaa tca tct 1735
Leu Glu Glu Trp Pro Ser Pro Ala Pro Ser Phe Lys Glu Glu Ser Ser
470 475 480
cac tcc tgg gag gat tcg tcc caa tct ccc acc cca aga ccc aag aag 1783
His Ser Trp Glu Asp Ser Ser Gln Ser Pro Thr Pro Arg Pro Lys Lys
485 490 495 500
tcc tac agt ggg ctt agg tcc cca acc cgg tgt gtc tcg gaa atg ctt 1831
Ser Tyr Ser Gly Leu Arg Ser Pro Thr Arg Cys Val Ser Glu Met Leu
505 510 515
gtg att caa cac agg gag agg agg gag agg agc cgg tct cgg agg aaa 1879
Val Ile Gln His Arg Glu Arg Arg Glu Arg Ser Arg Ser Arg Arg Lys
520 525 530
cag cat cta ctg cct ccc tgt gtg gat gag ccg gag ctg ctc ttc tca 1927
Gln His Leu Leu Pro Pro Cys Val Asp Glu Pro Glu Leu Leu Phe Ser
535 540 545
gag ggg ccc agt act tcc cgc tgg gcc gca gag ctc ccg ttc cca gca 1975
Glu Gly Pro Ser Thr Ser Arg Trp Ala Ala Glu Leu Pro Phe Pro Ala
550 555 560
gac tcc tct gac cct gcc tcc cag ctc agc tac tcc cag gaa gtg gga 2023
Asp Ser Ser Asp Pro Ala Ser Gln Leu Ser Tyr Ser Gln Glu Val Gly
565 570 575 580
gga cct ttt aag aca ccc att aag gaa acg ctg ccc atc tcc tcc acc 2071
Gly Pro Phe Lys Thr Pro Ile Lys Glu Thr Leu Pro Ile Ser Ser Thr
585 590 595
ccg agc aaa tct gtc ctc ccc aga acc cct gaa tcc tgg agg ctc acg 2119
Pro Ser Lys Ser Val Leu Pro Arg Thr Pro Glu Ser Trp Arg Leu Thr
600 605 610
ccc cca gcc aaa gta ggg gga ctg gat ttc agc cca gta caa acc tcc 2167
Pro Pro Ala Lys Val Gly Gly Leu Asp Phe Ser Pro Val Gln Thr Ser
615 620 625
cag ggt gcc tct gac ccc ttg cct gac ccc ctg ggg ctg atg gat ctc 2215
Gln Gly Ala Ser Asp Pro Leu Pro Asp Pro Leu Gly Leu Met Asp Leu
630 635 640
agc acc act ccc ttg caa agt gct ccc ccc ctt gaa tca ccg caa agg 2263
Ser Thr Thr Pro Leu Gln Ser Ala Pro Pro Leu Glu Ser Pro Gln Arg
645 650 655 660
ctc ctc agt tca gaa ccc tta gac ctc atc tcc gtc ccc ttt ggc aac 2311
Leu Leu Ser Ser Glu Pro Leu Asp Leu Ile Ser Val Pro Phe Gly Asn
665 670 675
tct tct ccc tca gat ata gac gtc ccc aag cca ggc tcc ccg gag cca 2359
Ser Ser Pro Ser Asp Ile Asp Val Pro Lys Pro Gly Ser Pro Glu Pro
680 685 690
cag gtt tct ggc ctt gca gcc aat cgt tct ctg aca gaa ggc ctg gtc 2407
Gln Val Ser Gly Leu Ala Ala Asn Arg Ser Leu Thr Glu Gly Leu Val
695 700 705
ctg gac aca atg aat gac agc ctc agc aag atc ctg ctg gac atc agc 2455
Leu Asp Thr Met Asn Asp Ser Leu Ser Lys Ile Leu Leu Asp Ile Ser
710 715 720
ttt cct ggc ctg gac gag gac cca ctg ggc cct gac aac atc aac tgg 2503
Phe Pro Gly Leu Asp Glu Asp Pro Leu Gly Pro Asp Asn Ile Asn Trp
725 730 735 740
tcc cag ttt att cct gag cta cag tag agccctgccc ttgcccctgt 2550
Ser Gln Phe Ile Pro Glu Leu Gln
745
gctcaagctg tccaccatcc cgggcactcc aaggctcagt gcaccccaag cctctgagtg 2610
aggacagcag gcagggactg ttctgctcct catagctccc tgctgcctga ttatgcaaaa 2670
gtagcagtca caccctagcc actgctggga ccttgtgttc cccaagagta tctgattcct 2730
ctgctgtccc tgccaggagc tgaagggtgg gaacaacaaa ggcaatggtg aaaagagatt 2790
aggaaccccc cagcctgttt ccattctctg cccagcagtc tcttaccttc cctgatcttt 2850
gcagggtggt ccgtgtaaat agtataaatt ctccaaatta tcctctaatt ataaatgtaa 2910
gcttatttcc ttagatcatt atccagagac tgccagaagg tgggtaggat gacctggggt 2970
ttcaattgac ttctgttcct tgcttttagt tttgatagaa gggaagacct gcagtgcacg 3030
gtttcttcca ggctgaggta cctggatctt gggttcttca ctgcagggac ccagacaagt 3090
ggatctgctt gccagagtcc tttttgcccc tccctgccac ctccccgtgt ttccaagtca 3150
gctttcctgc aagaagaaat cctggttaaa aaagtctttt gtattgggtc aggagttgaa 3210
tttggggtgg gaggatggat gcaactgaag cagagtgtgg gtgcccagat gtgcgctatt 3270
agatgtttct ctgataatgt ccccaatcat accagggaga ctggcattga cgagaactca 3330
ggtggaggct tgagaaggcc gaaagggccc ctgacctgcc tggcttcctt agcttgcccc 3390
tcagctttgc aaagagccac cctaggcccc agctgaccgc atgggtgtga gccagcttga 3450
gaacactaac tactcaataa aagcgaaggt ggacatgaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 3506

Claims (30)

1.FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(I)化合物或式(VI)化合物：
其中
A是2-羟基-苯基，其取代有：
0、1、2或3个独立选自以下的取代基：C1-4烷基、氧代、肟、羟基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C3-7环烷基、卤代C1-4烷氧基、二卤代C1-4烷氧基、三卤代C1-4烷氧基、羟基、氰基、卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、杂芳基、被羟基取代的C1-4烷基、被芳基取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)NH-C1-4烷基-杂芳基、-NHC(O)-C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基-C(O)NH-杂芳基、C1-4烷基-NHC(O)-杂芳基、C3-7环烷基、5-7元环烯基或含有1或2个独立选自S、O和N的杂原子的5、6或9元杂环，
其中两个C1-4烷基可与和它们连接的原子组合形成5-6元环，
其中杂芳基具有5、6或9个环原子、1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氧代、羟基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C1-4烷基-OH、三卤代C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-C(O)NH2、-NH2、NO2、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基；或
A是2-萘基，其任选在3位被羟基取代且被选自以下的0、1或2个取代基额外地取代：羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-5烷氧基，其中所述烷氧基是未取代的或被羟基、C1-4烷氧基、氨基、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)O-C1-4烷基、C1-4亚烷基-4-7元杂环、4-7元杂环、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基取代；或
A是具有1-3个环氮原子的6元杂芳基，其被苯基或具有5或6个环原子、1或2个独立选自N、O和S的环杂原子的杂芳基取代且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氰基、C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基；或
A是具有9至10个环原子、1、2或3个独立选自N、O或S的环杂原子的二环杂芳基，其被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氰基、肟、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷氧基、氨基、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基；或
A是具有12或13个环原子、1、2或3个独立选自N、O或S的环杂原子的三环杂芳基，其被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、被羟基取代的C1-4烷氧基、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和具有5、6或9个环原子、1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自氧代、羟基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C1-4烷基-OH、三卤代C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基的取代基取代的杂芳基；或
A是苯基，其被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、氧代、肟、羟基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C3-7环烷基、卤代C1-4烷氧基、二卤代C1-4烷氧基、三卤代C1-4烷氧基、氰基、卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、杂芳基、被羟基取代的C1-4烷基、被芳基取代的C1-4烷氧基、-C(O)NH-C1-4烷基-杂芳基、-NHC(O)-C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基-C(O)NH-杂芳基、C1-4烷基-NHC(O)-杂芳基、C3-7环烷基、5-7元环烯基或含有1或2个独立选自S、O和N的杂原子的5、6或9元杂环，
其中两个C1-4烷基可与和它们连接的原子组合形成5-6元环，
其中杂芳基具有5、6或9个环原子、1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氧代、羟基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C1-4烷基-OH、三卤代C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基；
B是式的基团，其中
m、n和p独立选自0或1；
R、R1、R2、R3和R4独立选自氢和C1-4烷基，其中烷基任选被羟基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基取代；
R5和R6独立选自氢和氟；或
R和R3组合形成稠合的具有0或1个选自N、O或S的额外环杂原子的5或6元杂环；或
R1和R3组合形成C1-3亚烷基；或
R1和R5组合形成C1-3亚烷基；或
R3和R4与和它们连接的碳原子组合形成螺环状C3-6环烷基；
X是CRARB、O、NR7或键；
R7是氢或C1-4烷基；
RA和RB独立选自氢和C1-4烷基或RA和RB组合形成二价C2-5亚烷基；
Z是CR8或N；条件是当Z是N时，X是键；
R8是氢或与R6组合形成双键；或
B是式的基团，其中
p和q独立选自0、1和2；
R9和R13独立选自氢和C1-4烷基；
R10和R14独立选自氢、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和任选被羟基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷基；
R11是氢、C1-4烷基、氨基、单C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基；
R12是氢或C1-4烷基；或
R9和R11组合形成任选被1-3个C1-4烷基取代的具有4-7个环原子的饱和氮杂环；或
R11和R12组合形成任选被1-3个C1-4烷基取代的具有4-7个环原子的饱和氮杂环。
2.权利要求1的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中
A是2-羟基-苯基，其取代有：
0、1、2或3个独立选自以下的取代基：C1-4烷基、氧代、肟、羟基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C3-7环烷基、卤代C1-4烷氧基、二卤代C1-4烷氧基、三卤代C1-4烷氧基、羟基、氰基、卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、杂芳基、被羟基取代的C1-4烷基、被芳基取代的C1-4烷氧基、氨基、-C(O)NH-C1-4烷基-杂芳基、-NHC(O)-C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基-C(O)NH-杂芳基、C1-4烷基-NHC(O)-杂芳基、C3-7环烷基、5-7元环烯基或含有1或2个独立选自S、O和N的杂原子的5、6或9元杂环，
其中两个C1-4烷基可与和它们连接的原子组合形成5-6元环，
其中杂芳基具有5、6或9个环原子、1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氧代、羟基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C1-4烷基-OH、三卤代C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-C(O)NH2、-NH2、NO2、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基；或
A是2-萘基，其任选在3位被羟基取代且被选自以下的0、1或2个取代基额外地取代：羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-5烷氧基，其中所述烷氧基是未取代的或被羟基、C1-4烷氧基、氨基、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)O-C1-4烷基、C1-4亚烷基-4-7元杂环、4-7元杂环、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基取代；或
A是苯基，其被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷基、氧代、肟、羟基、卤代C1-4烷基、二卤代C1-4烷基、三卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C3-7环烷基、卤代C1-4烷氧基、二卤代C1-4烷氧基、三卤代C1-4烷氧基、氰基、卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、杂芳基、被羟基取代的C1-4烷基、被芳基取代的C1-4烷氧基、-C(O)NH-C1-4烷基-杂芳基、-NHC(O)-C1-4烷基杂芳基、C1-4烷基-C(O)NH-杂芳基、C1-4烷基-NHC(O)-杂芳基、C3-7环烷基、5-7元环烯基或含有1或2个独立选自S、O和N的杂原子的5、6或9元杂环，
其中两个C1-4烷基可与和它们连接的原子组合形成5-6元环，
其中杂芳基具有5、6或9个环原子、1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且被0、1或2个独立选自以下的取代基取代：氧代、羟基、硝基、卤素、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、C1-4烷基-OH、三卤代C1-4烷基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、-C(O)NH2、-NH2、-NO2、羟基-C1-4烷基氨基、羟基-C1-4烷基、4-7元杂环-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、单C1-4烷基氨基-C1-4烷基和二C1-4烷基氨基-C1-4烷基。
3.权利要求1或2中任一项的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中
A是2-羟基-苯基，其被选自氰基和杂芳基的一个额外取代基取代；或
A是2-萘基，其任选在3位被羟基取代且被选自羟基和C1-4烷氧基的0或1个取代基额外地取代；或
A是苯基，其被2或3个独立选自卤素和杂芳基的取代基取代；
其中杂芳基具有其中1或2个是氮的5或6个环原子且被0、1或2个独立选自C1-4烷基和羟基的取代基取代。
4.权利要求1的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中A选自：
其中u和v各自独立是0、1、2或3；且每个Ra和Rb独立选自氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基-C1-4烷基、C1-4烷基-芳基、C1-4烷基-杂环基、C1-4烷基-杂芳基、C1-4烷氧基-芳基、C1-4烷氧基-杂环基、C1-4烷氧基-杂芳基和被羟基、C1-4烷氧基、氨基、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷氧基。
5.权利要求1的FoxM1基因剪接调节剂，其中A在与式(I)中的哒嗪基或式(VI)中的噻二唑基的连接点相邻的位置被卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基取代且还在另一个位置被0、1或2个如权利要求1定义的额外取代基取代。
6.权利要求1的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中A选自：
其中u和v各自独立是0、1、2或3；且每个Ra和Rb独立选自氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基-C1-4烷基、C1-4烷基-芳基、C1-4烷基-杂环基、C1-4烷基-杂芳基、C1-4烷氧基-芳基、C1-4烷氧基-杂环基、C1-4烷氧基-杂芳基、被羟基、C1-4烷氧基、氨基、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷氧基。
7.权利要求1-6中任一项的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中A被如权利要求1-6中任一项所述的一个或多个取代基取代，其中A的取代基中的一个是处于式(I)中的哒嗪或式(VI)中的噻二唑的邻位的羟基。
8.权利要求1的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(II)化合物：
其中B如权利要求1定义且R15是氢、羟基或C1-4烷氧基，其中烷氧基任选被羟基、甲氧基、氨基、单甲基氨基、二甲基氨基或吗啉取代。
9.权利要求1的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(III)化合物：
其中B如权利要求1定义且R16是氰基、具有两个环氮原子的5元杂芳基或具有一个环氮原子的6元杂芳基；其中所述5元杂芳基任选被C1-4烷基取代；其中所述6元杂芳基任选被选自C1-4烷基和羟基的一个或两个取代基取代。
10.权利要求1的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(VII)化合物：
其中B如权利要求1定义且R18是具有两个环氮原子的5元杂芳基或具有一个环氮原子的6元杂芳基；其中所述5元杂芳基任选被C1-4烷基取代；其中所述6元杂芳基任选被选自C1-4烷基和羟基的一个或两个取代基取代；R19是氢或卤素；且R20是氢或卤素。
11.权利要求1-10中任一项的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中B选自：
其中X是O或-N(CH3)-；且R17是氢或甲基。
12.权利要求1-11中任一项的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中B是且X是O或-N(CH3)-。
13.权利要求1-12中任一项的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中X是O。
14.权利要求1-12中任一项的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中X是-N(CH3)-。
15.权利要求1-12中任一项的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中B是
16.FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(IV)或式(V)或式(VIII)化合物：
其中
X是-O-或-N(CH3)-；R’是氰基、任选被甲基取代的吡唑基或被甲基和羟基取代的吡啶基；R”是氢、甲基或甲氧基；R’”是任选被甲基取代的吡唑基或被甲基和羟基取代的吡啶基；Ru是氢、氯或氟；Rv是氢、氯或氟。
17.FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自式(IX)或式(X)或式(XI)或式(XII)或式(XIII)或式(XIV)或式(XV)化合物：
其中X是-O-或-N(CH3)-；且每个Rc和Rd独立选自氢、氰基、卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、杂环基-C1-4烷基、C1-4烷基-芳基、C1-4烷基-杂环基、C1-4烷基-杂芳基、C1-4烷氧基-芳基、C1-4烷氧基-杂环基、C1-4烷氧基-杂芳基、被羟基、C1-4烷氧基、氨基、单C1-4烷基氨基和二C1-4烷基氨基取代的C1-4烷氧基。
18.权利要求1-17中任一项的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自：
6-(萘-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
2-(6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氨基)-哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯并[b]噻吩-5-甲腈；
6-(喹啉-3-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
3-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氧基)哒嗪；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)苯酚；
6-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)萘-2-醇；
6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉；
6-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉；
N-甲基-6-(喹啉-7-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
N-甲基-6-(喹啉-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-哒嗪-3-基)-甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
甲基-[6-(6-苯基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基]-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
甲基-[6-(6-吡咯-1-基-吡啶-3-基)-哒嗪-3-基]-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
甲基-(6-喹喔啉-2-基-哒嗪-3-基)-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
甲基-(6-喹啉-3-基-哒嗪-3-基)-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
N-甲基-6-(酞嗪-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-N-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
5-氯-2-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
3-(6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
5-氯-2-(6-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-羟基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲腈；
3-[6-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-哒嗪-3-基]-萘-2-醇；
2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-4-三氟甲基苯酚；
2-氟-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
3,5-二甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
4,5-二甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
5-甲氧基-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
4,5-二氟-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
5-氟-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲腈；
1-烯丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
6-(苯并[b]噻吩-2-基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
N-烯丙基-3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲酰胺；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(5-甲基-噁唑-2-基)-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
5-(4-羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(1H-咪唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-(5-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-{6-[(2-羟基-乙基)-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-(6-(哌啶-4-基氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-(((2S,4R,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-((2,6-二甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-((2,6-二甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯烷-3-基氧基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-((-2-甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
(S)-5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯烷-3-基甲氧基)哒嗪-3-基)苯酚；
(R)-5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-(吡咯烷-3-基甲氧基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-((3-氟哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)-苯酚；
2-[6-(1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基氧基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
5-吡唑-1-基-2-[6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基]-苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-哌嗪-1-基-哒嗪-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚；
3-[6-(氮杂环丁烷-3-基-氨基)-哒嗪-3-基]-萘-2-醇；
2-[6-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(7-甲基-2,7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-(6-[1,4]二氮杂庚-1-基-哒嗪-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-哒嗪-3-基}-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3,6-二氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(2,7-二氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3-羟基-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(1,7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(4-氨基-4-甲基-哌啶-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3-二甲基-氨基-哌啶-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基氨基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-[6-(3,3-二甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基]-5-吡唑-1-基-苯酚；
2-(6-(7-(2-羟基乙基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
3-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
5-吡唑-1-基-2-[6-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-哒嗪-3-基]-苯酚；
2-(6-哌啶-4-基-哒嗪-3-基)-5-吡唑-1-基-苯酚；
3-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
3-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-(哌啶-4-基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
[3-(7-羟基-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}-萘-2-基氧基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯；
7-(3-氨基-丙氧基)-3-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}萘-2-醇；
N-[3-(7-羟基-6-{6-[甲基-(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)-氨基]-哒嗪-3-基}萘-2-基氧基)-丙基]-乙酰胺；
7-(3-羟基丙氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-(3-甲氧基丙氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-(2-吗啉代乙氧基)-3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
3-(6-(哌啶-4-基甲基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)哒嗪-3-基)苯酚；
3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6-三甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
2-(6-((6S)-6-((S)-1-羟基乙基)-2,2-二甲基哌啶-4-基氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2-萘甲腈；
3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-7-(哌啶-1-基甲基)萘-2-醇；
3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)萘-2-醇；
1-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
1-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
7-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-甲氧基-3-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)萘-2-醇；
7-(二氟甲基)-3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-((4-羟基-2-甲基丁-2-基)氧基)-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
7-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯-1,3-二醇；
3-甲氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-甲氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
3-甲氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯酚；
3-甲氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(吡啶-3-基)苯酚；
5-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-3-甲氧基-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
3’,5-二甲氧基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-[1,1’-联苯]-3-醇；
3-(苄基氧基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
3-乙氧基-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
3-(环丙基甲氧基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
2-甲基-5-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇；
5-氯-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-1-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
3-羟基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲腈；
2-(6-((2,2-二甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯酚；
4-(1H-吲哚-2-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-(环戊-1-烯-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-3-基)苯酚；
4-(4-羟基-3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
4-(4-羟基-3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2-(1H)-酮；
4-(4-羟基-3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
5-(1H-吲唑-7-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-氯-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
4-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-氟-4-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1H-吡唑-5-基)苯酚；
5,6-羟基-5-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
6-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-1,4-二氢茚并[1,2-c]吡唑-7-醇；
6-羟基-5-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟盐酸盐；
5-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1,6-二醇；
2-氨基-6-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-8H-茚并[1,2-d]噻唑-5-醇盐酸盐；
9-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5,6-二氢咪唑并[5,1-a]异喹啉-8-醇盐酸盐；
4-羟基-3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(4-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)哒嗪-3-基)苯酚；
6-(3-(苄基氧基)异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
6-(1-(苄基氧基)异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
3-氟-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐；
4-(3-氟-5-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
4-(3-氟-5-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
5-(3-氟-5-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐；
3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐；
5-氯-3-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚盐酸盐；
3-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚盐酸盐；
3-氟-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚盐酸盐；
5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(3-羟基-4-(6-甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
4-(3-羟基-4-(6-甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇；
5-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2-醇；
5-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(嘧啶-5-基)苯酚；
5-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-3-醇；
1-环丙基-4-(3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯酚；
5-(环戊-1-烯-1-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)苯酚；
5-(1H-咪唑-2-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
5-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(4-硝基-1H-咪唑-2-基)苯酚；
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)苯酚；
5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚；
1-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-(6-((3aR,6aS)-5-(2-羟基乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)-5-(1H吡唑-4-基)苯酚；
4-(3-羟基-4-(6-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-羟基-4-(6-((3aR,6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-(6-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)哒嗪-3-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；和
4-(4-(6-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)哒嗪-3-基)-3-羟基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2-醇；
5-(2-甲氧基喹啉-3-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(3-甲氧基萘-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
4-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2-醇；
5-(3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
N-甲基-5-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
1-甲基-4-(4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2-醇；
3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2,7-二醇；
3-(5-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2,7-二醇；
3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)萘-2-醇氢溴酸盐；
3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2-醇；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
3-氯-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
3-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(5-甲基噁唑-2-基)苯酚；
2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(7-甲氧基喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-7-醇；
3-甲氧基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈；
3-氟-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲腈；
3-氟-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸甲酯；
5-(2-甲氧基-4-(3-(甲基氨基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
7-甲氧基-6-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2-甲腈；
4-(3-甲氧基-4-(5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-氯-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氯-4-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
N-甲基-5-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺盐酸盐；
2-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-1,3,4-噻二唑；
5-(2-氯-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,6-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
5-(2-氯-5-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,5-二氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3-二氟苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
4-(3-羟基-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(2-氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
5-(2,3-二氟-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
6-甲氧基-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
5-(2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氯-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氯-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氯-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)-2-氯苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
5-(2-氯-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氟-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
2-(2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
1-(4-(5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吗啉-2-基)-N,N-二甲基甲胺；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-1-基)苯酚；
5-(3-氯-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(3-(甲基氨基)-1H-吡唑-1-基)苯酚；
3-氟-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
3,4-二氟-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
6-羟基-5-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(5-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
3-氟-2-(5-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚二盐酸盐；
3-氯-2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
2-(2-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-5-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)甲基)-1,3,4-噻二唑；
2-(2,3-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑；
2-(5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯酚；
4-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；
4-羟基-1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；
3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；
1-甲基-3-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-((3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1,3,4-噻二唑盐酸盐；
2-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-5-(2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-1,3,4-噻二唑盐酸盐；
(R)-(4-(5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐；
2-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[b]噻吩-5-甲腈；和
5-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(6-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
6-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-吗啉代喹啉-7-醇；
4-氯-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
3-溴-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
3-乙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
3-(1H-咪唑-1-基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)喹啉-7-醇；
3-异丙基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3,7-二醇；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-3-甲腈；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-(二甲基氨基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
3-氯-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-甲氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
6-(3-(苄基氧基)异喹啉-6-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
8-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二醇；
7-(6-(甲基(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
1-环丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
6-(1-(苄基氧基)异喹啉-7-基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)哒嗪-3-胺；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(1-甲基-1H吡唑-4-基)喹啉-7-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-乙氧基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-7-醇；
3-氯-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
3-溴-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
5-溴-3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
6-羟基-1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4(1H)-酮；
2,3-二甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-醇；
2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-醇；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹喔啉-6-醇；
4-甲氧基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
7-羟基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-4-甲腈；
4-环丙基-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(四氢-2H吡喃-4-基)喹啉-7-醇；
2-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-7-醇；
4-(二甲基氨基)-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-7-醇；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-4(1H)-酮；
6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-7-醇；
7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-羟基-1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲腈；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲腈；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲腈；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲酰胺；
7-羟基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酰胺；
6-羟基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲酸甲酯；
6-羟基-7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲腈；
7-羟基-6-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)喹啉-2-甲腈；
7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)哒嗪-3-基)喹啉-6-醇；
1-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-7-醇；
1-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
1,3-二甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-羟基-3-甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1-甲腈；
1-氨基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-羟基-1,3-二甲基-6-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
6-羟基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
2-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-2H-吲唑-6-醇；
1-甲基-5-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-1H-吲唑-6-醇；
6-羟基-2-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
2-乙基-6-羟基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1(2H)-酮；
1-乙氧基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)异喹啉-1,6-二醇；
7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)-哒嗪-3-基)-3-苯基异喹啉-6-醇；
3-甲基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
3-环丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
3-异丙基-7-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基-哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
3-丙基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；
3-异丙基-7-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇；和
3-甲基-7-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-3-基)异喹啉-6-醇。
19.FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，所述FoxM1基因剪接调节剂选自：
3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
3-羟基-4-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯甲腈；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯酚
2-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯酚；
5-吡唑-1-基-2-[6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)-哒嗪-3-基]-苯酚；
5-(1H-吡唑-4-基)-2-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)苯酚；
3-(6-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氧基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
3-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2,7-二醇；
7-甲氧基-3-(6-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)萘-2-醇；
5-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-羟基-4-(6-(甲基-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)哒嗪-3-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
4-(3-氯-4-(5-(甲基(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-(2,5-二氟-4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-N-甲基-N-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。
20.权利要求1-19中任一项的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中所述FoxM1基因剪接调节剂诱导不具有转录活性的FoxM1变体。
21.权利要求1-20中任一项的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中所述FoxM1基因剪接调节剂诱导不具有转录活性的FoxM1变体FoxM1A。
22.权利要求1-21中任一项的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中所述FoxM1基因是人FoxM1基因。
23.权利要求1-22中任一项的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中所述癌症选自肝、前列腺、脑、乳腺、肺、结肠、胰腺、皮肤、子宫颈、卵巢、口、血液和神经系统的癌症。
24.权利要求1-22中任一项的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展，其中所述癌症选自白血病、急性骨髓性白血病、结肠癌、胃癌、黄斑变性、急性单核细胞性白血病、乳腺癌、肝细胞癌、锥细胞-杆细胞营养不良、泡状软组织肉瘤、骨髓瘤、皮肤黑素瘤、前列腺炎、胰腺炎、胰腺癌、视网膜炎、腺癌、增殖腺炎、腺样囊性癌、白内障、视网膜变性、胃肠道间质瘤、韦格纳肉芽肿病、肉瘤、肌病、前列腺腺癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、肾细胞癌、移行细胞癌、结肠直肠癌、慢性淋巴细胞性白血病、间变性大细胞淋巴瘤、肾癌、乳腺癌和子宫颈癌。
25.权利要求1-22中任一项的FoxM1基因剪接调节剂在制备用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的药物中的用途。
26.权利要求1-22中任一项的FoxM1基因剪接调节剂在治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展中的用途。
27.用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的方法，所述方法包括向受试者给药有效量的权利要求1-22中任一项的FoxM1基因剪接调节剂。
28.用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的药物组合物，其包含权利要求1-22中任一项的FoxM1基因剪接调节剂。
29.一种组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1-22中任一项的FoxM1基因剪接调节剂或其药用盐和一种或多种其它治疗活性剂。
30.如本文所述的发明。
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