FI86722C

FI86722C - Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbart 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyl)pyridinderivat

Info

Publication number: FI86722C
Application number: FI861262A
Authority: FI
Inventors: Shinji Suda; Kazutoshi Miyake; Toshiaki Ogawa; Motosuke Yamanaka; Hideto Ohhara
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1985-03-26
Filing date: 1986-03-25
Publication date: 1992-10-12
Also published as: ES557236A0; AU5507286A; US4803276A; DK164788C; PH22999A; NO163490B; ES8801654A1; DK137786D0; JPS61218589A; ES8708231A1; NO861190L; KR860007257A; CA1309718C; DE3667466D1; KR930005005B1; IE59294B1; MX163696B; GR860720B; FI86722B; IL78248A0

Description

1 86722

Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5-(6-imidat- soΓ1.2-a1pyridvvli)pvridiini-iohdannaisen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena ovat uudet 5-(6-imidatso[l,2- a)pyridyyli)pyridiini-johdannaiset, joilla on erinomainen 5 kardiotoninen vaikutus. Etenkin tämän keksinnön kohteena ovat uusien 5-(6-imidatso[l,2-a]pyridyyli)pyridiini-johdan-naisten ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmis tusmenetelmät.

Kongestiivisten sydämen toiminnanvajavuuksien eräänä valo kavana syynä on sydänlihaksen supistumisen heikentyminen.

Tällaisten sydämen toiminnanvajavuuksien hoitoon on tähän asti käytetty digitalisvalmisteita. Digitalisvalmisteita on tehty jo 200 vuoden ajan ja niistä on tullut lähes sydänlääkkeiden synonyymi. Kuitenkin digitalisvalmisteisiin liit-15 tyy ongelmia, koska sekä tehokkaiden annosten että toksisten annosten rajat ovat alhaiset. Lisäksi niiden vaikutus ei myöskään ole riittävä.

Sydänlääkkeitä, jotka vaikuttava sympaattisiin hermoihin, kuten isoprotenolia, dopamiinia, dobutamiinia jne. on käy-20 tetty myöskin laajalti. Kuitenkaan näillä sydänlääkkeillä ei ole ainoastaan sivuvaikutuksia, kuten sydänlyöntien määrän kasvu, pyrkimys aiheuttaa arytmiaa jne., vaan niiden vaikutus tehoaa ainoastaan intravenöösissä tiputusinjektiossa. Siten näitä sydänlääkkeitä ei voida käyttää kroonisten sydä-25 men toiminnanvajavuuksien hoitoon.

Siten huomio on nyt kiinnitetty sydänlääkkeiden kehitykseen, joita voidaan antaa oraalisesti ja joilla on sopiva vaikutuksen kestävyys; tällaiset sydänlääkkeet ovat todella toivottuja.

30 Esimerkiksi saksalaisessa hakemusjulkaisussa 3406329 on kuvattu eräitä sydämen toimintaan vaikuttavia imidatso(1,2- a)pyridiini-johdannaisia.

Tämän keksinnön keksijät ovat tutkineet yhdisteitä, joilla on tehokas ja pitkään vaikuttava kardiotoninen vaiku-35 tus oraalisessa käytössä pitkään, ja lopulta todenneet, että seuraavat yhdisteet voivat saada aikaan halutun tarkoituksen ja ovat siten saaneet aikaan tämän keksinnön.

2 86722 Tämän keksinnön kohteena ovat uudet yleisen kaavan (I) •yvf R2> ,

Il ' 10 „αΛ

H

15 mukaiset imidatso[1,2-aJpyridinyylipyridiini-johdannaiset, missä kaavassa R1 merkitsee vetyatomia, alempialkyyliryhmää, fenyyliryhmää, tai alempialkoksimetyyliryhmää, R2 merkitsee vetyatomia tai halogeeniatomia, R3 merkitsee vetyatomia tai 20 alempialkyyliryhmää ja W merkitsee alempialkyyliryhmää ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat suolat ja menetelmä näiden valmistamiseksi.

Keksintö on täsmällisesti määritelty patenttivaatimuksissa .

25 Keksintömme mukaiset yhdisteet ovat aktiivisempia kuin esimerkiksi julkaisusta DE 3406329 tunnetut.

Tämän keksinnön mukaisessa kaavan (I) yhdisteessä tähteenä W, R1 ja R3 esiintyvä alempialkyyliryhmä on suora tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, esimerkik- 30 si metyyli, etyyli, n-propyyli, isobutyyli, 1-metyylipropyy- li, tert.-butyyli, n-pentyyli, 1-etyylipropyyli, isoamyyli, n-heksyyli jne. Tähteessä R1 esiintyvä 3 86722 alempialkoksiryhmä on alempialkoksiryhmä, joka vastaa yllä esitettyä alempialkyyliryhmää. Edelleen tähteenä R2 esiintyvä halogeeniatomi on etenkin fluori, kloori, bromi tai jodi.

Yleiseen kaavaan (I) kuuluvat tautomeerit sisältyvät 5 ilman muuta tämän keksinnön puitteisiin. Tautomeerit voivat olla läsnä myös tasapainoseoksena.

Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen farmakologisesti sopiva suola koskee tavanomaista ei-toksista suolaa. Erityisinä esimerkkeinä tällaisista suoloista mainittakoon aikaiime-10 tallisuolat, kuten natriumsuolat, kaliumsuolat jne., maa-al- kalimetallisuolat, kuten kalsiumsuolat, magnesiumsuolat jne., ammoniumsuolat, orgaaniset emässuolat, kuten trimetyy-liamiinisuolat, pyridiinisuolat, pikoliinisuolat, disyklo-heksyyliamiinisuolat, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuolat 15 jne., epäorgaaniset happosuolat, kuten vetykloridit, ve- tybromidit, sulfaatit, fosfaatit jne., orgaaniset happosuolat, kuten formaatit, asetaatit, trifluoriasetaatit, maleaa-tit, tartaraatit, metaanisulfonaatit, bentseenisulfonaatit, tolueenisulfonaatit jne., suolat, jotka on muodostettu ami-20 nohappojen kanssa, kuten arginiinisuolat, ornitiinisuolat jne.

Yllä mainitun kardiotonisen vaikutuksen lisäksi tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on ominaisuuksia, kuten sydämen sykinnän määrän kasvu on erittäin hyvin minimoitu, 25 niillä on verisuonia dilatoiva vaikutus, niiden turvalli- suusalue on laaja ja niillä on myös verihiutaleiden aggluti-naatiota estävä vaikutus jne.

Siten tämän keksinnön tehtävänä on saada aikaan myös uusia yhdisteitä, joilla on erinomainen kardiotoninen vaiku-30 tus.

Tämän keksinnön tehtävänä on myös saada aikaan uusia yhdisteitä, joilla on tehokas ja pitkään vaikuttava kardiotoninen vaikutus oraalisessa käytössä.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on 35 olemassa useita menetelmiä. Näistä menetelmistä on seuraa- vassa esitetty muutamia yleisessä muodossa.

4 86722

Seuraavan yleisen kaavan (III) WO, - 10 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1, R2, R3 ja W on yllä esitetty merkitys, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IV) O-R8

R’ I

is r,>n-c-z (iv) O-R8 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R7 ja R8 merkitsevät alem-20 pialkyyliryhmää, jolloin saadaan yleisen kaavan (V) RYVf o

Lz <v> i

N

R8 V

30 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1, R2, R3, R7, R8 ja W on yllä esitetyt merkitykset (ensimmäinen vaihe).

Sitten saatu yhdiste (V) saatetaan reagoimaan a-syaani-asetamidin kanssa emäksisissä olosuhteissa, jolloin saadaan yleisen kaavan (II') 5 86722 ΎΎΥ3 ζ 5 R,' Nv^V^y-cn (π0

W H

10 mukainen yhdiste, jossa tähteillä R1, R2, R3, ja W on yllä esitetyt merkitykset (toinen vaihe).

Ensimmäisen vaiheen reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa - 120 °C:ssa liuottimien läsnäollessa tai ilman niitä 15 tavanomaisella tavalla. Esimerkkeinä liuottimista mainitta koon asetonitriili, dimetyyliformamidi, tetrahydrofuraani, dioksaani, bentseeni, heksametyylifosforiamidi, eetteri jne. Silloin, kun mitään liuotinta ei käytetä, yhdisteen (IV) käyttö ylimääränä tuottaa parhaimmat tulokset.

20 Toisen vaiheen reaktio voidaan suorittaa kuumentamalla liuottimissa emäksisten kondensointiaineiden läsnäollessa. Erityisesti parhaimpia tuloksia saadaan suorittamalla reaktio liuottimissa, kuten alemmissa alkoholeissa, esim. metyylialkoholissa, etyylialkoholissa, propyylialkoholissa 25 jne., dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosforiamidissa jne., emästen, kuten alkalielampialkoksidien, mieluummin na-triummetoksidin tai natriumetoksidin läsnäollessa. Muiden liuottimien ja emästen parhaimpien yhdistelmien erityisiä esimerkkejä ovat liuottimena käytetyn tetrahydrofuraanin, 30 asetonitriilin, dioksaanin jne. ja emäksenä käytetyn nat- riumhydridin, litiumdietyyliamidin, litiumdi-isopropyyliami-din jne. yhdistelmä.

Lähtöaineen valmistusmenetelmä Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetel-35 mässä yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste, jota voidaan käyttää lähtöaineena, voidaan valmistaa esimerkiksi seuraa-villa menetelmillä.

6 86722 (Valmistusmenetelmä 1)

Menetelmä on esitetty seuraavassa havainnollisesti, [ensimmäinen vaihe] 5 R3 I I I <VI) R*^ 10 jossa Hai merkitsee halogeeniatomia, tähteellä R1 on yllä esitetty merkitys, R3 merkitsee fluorlatomia tai alempial-kyyliryhmää ja R2 merkitsee vetyatomia.

+ 15 CH,

Ha/-CH,-C-W

20 jossa tähteillä Hai ja W on yllä esitetyt merkitykset.

I Grignard-reaktio rvWj 30 T T f· οχ) 1 jossa tähteillä R1, R3 ja W on yllä esitetyt merkitykset ja R2 merkitsee vetyatomia.

[toinen vaihe] 7 86722

Hapetus 5

V

r o |l o on) n,/-N.

R \w 15 jossa tähteillä R1, R3 ja W on yllä esitetyt merkitykset ja R2 merkitsee vetyatomia.

Valmistusmenetelmä 1 on esitetty seuraavassa yksityiskohtaisemmin.

Ensimmäinen vaihe 20 Tässä vaiheessa valmistetaan yleisen kaavan (IX) mukai nen yhdiste saattamalla reagoimaan yleisen kaavan (VII) mukainen 6-halogeeni-imidatso[1,2-a]pyridiini-johdannainen ja yleisen kaavan (VIII) mukainen β-alkyyliallyylihalidi. Tavanomaisessa Grignard-reaktiossa yleisen kaavan (VII) mukainen 25 yhdiste saatetaan ensin reagoimaan magnesiumin kanssa eette- rityyppisissä liuottimissa, kuten dietyylieetterissä, tetra-hydrofuraanissa, dibutyylieetterissä, diglymessä jne. tai hiilivetytyyppisissä liuottimissa, kuten tolueenissa, ksy-leenissä, tetraliinissä jne. Grignard-reagenssin muodostami-30 seksi; sitten Grignard-reagenssi saatetaan reagoimaan β-al- kyyliallyylihalidin (III) kanssa. Paras esimerkki on esitetty erityisesti seuraavassa: yleisen kaavan (VII) mukainen yhdiste lisätään 4 ekvivalenttiin magnesiumia dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa käyttämällä 3 ekvivalenttia 35 etyylibromidia Grignard-reagenssin muodostamiseksi. Sitten liuos, jossa on 4 ekvivalenttia β-alkyyliallyylihalidia dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, saatetaan reagoi- 8 86722 maan Grignard-reagenssin kanssa reaktion suorittamiseksi. Reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa palautusjäähdyttäen. Toinen vaihe Tässä vaiheessa hapetetaan ensimmäisessä vaiheessa saatu 5 yhdiste (IX), jolloin saadaan yleisen kaavan (III) mukainen yhdiste.

Esimerkkeinä hapetuksesta mainittakoon hapetusmenetelmä, jossa reaktioon johdetaan otsonia alle 10 °C:n lämpötilassa liuotinseoksessa, kuten metanoli-vesi-, metanoli-laimennettu 10 kloorivetyhappo-, etikkahappo-vesi-seoksessa jne. tai liuot- timissa, kuten metanolissa, etikkahapossa, metyleeniklori-dissa, kloroformissa jne., hapetusmenetelmä, jossa hapetetaan osmiumtetraoksidilla ja perjodaatilla, osmiumtetraoksi-dilla ja vetyperoksidilla jne. liuottimissa, kuten dioksaa-15 nissa, pyridiinissä, tetrahydrofuraanissa, alkoholeissa jne.

Eräs parhaimmista menetelmä on johtaa reaktioon otsonia n.

5 °C:ssa liuotinseoksessa, kuten metanoli-laimennettu kloo-ri-vetyhappo- tai etikkahappo-vesi-seoksessa. Valmistusmenetelmä 2 20 'TVf 25 ’n\^^coor9 jossa R9 on vety tai alempialkyyliryhmä ja tähteillä R1, R2 ja R3 on yllä esitetyt merkitykset.

30 [ensimmäinen vaihe] i 5 9 86722

Pelkistys

V

ύυΥ «>

R1 ' N\^^CHO

+ O.NCH.W (M) jossa W merkitsee vetyatomia tai alempiälkyyliryhmää. [toinen vaihe]

20 I

v 25

ΌI KJ / R

<x,° 30 , \

H W

jossa tähteellä W on yllä esitetty merkitys.

[kolmas vaihe] 10 86722

Pelkistys

Hydrolyysi 5 νγ{ o «, ! 15 jossa tähteillä R1, R2, R3 ja W on yllä esitetyt merkitykset .

Valmistusmenetelmä 2 on esitetty seuraavassa yksityiskohtaisemmin.

20 Ensimmäinen vaihe Tässä vaiheessa pelkistetään yleisen kaavan (X) mukainen yhdiste, joka on tunnetulla menelmällä valmistettu lähtöaine, yleisen kaavan (XI) mukaisen formyyliyhdisteen valmistamiseksi. Reaktio suoritetaan alle -40 °C:n reaktioläm- 25 Potiloissa yleensä käyttämällä pelkistysaineena litiumialu- miniumhydridiä, hydridiä, di-isobutyylialuminiumhydridiä jne. ja liuottimena dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania, tolueenia, dikloorietaania jne.

Toinen vaihe 30 Tässä vaiheessa kondensoidaan yleisen kaavan (XI) mukai nen formyyliyhdiste nitroalkaanin (XII) kanssa yleisen kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen tuottamiseksi.

Nitroalkaani (XII) merkitsee etenkin nitroalempialkaa-nia, kuten nitrometaania, nitroetaania, nitropropaania, nit- 35 robutaania jne.

Kondensointi suoritetaan yleensä esimerkiksi alkyyli-amiinien, ammoniumasetaatin, β-alaniinin jne. läsnäollessa.

86722

Kolmas vaihe

Reaktiossa yleisen kaavan (XIII) mukainen yhdiste pelkistetään ja hydrolysoidaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen tuottamiseksi. Reaktio suoritetaan tavanomaisella 5 tavalla. Esimerkkinä parhaimpien tuloksien aikaansaamiseksi yhdiste (XIII) käsitellään konsentroidulla kloorivetyhapolla kuumentaen vettä sisältävässä alkoholiliuottimessa raudan tai rautakloridihydraatin läsnäollessa tai käsitellään sinkki jauheilla etikkahapossa.

10 Yleisen kaavan (XI) mukaisista formyyliyhdisteistä, joi ta käytetään lähtöaineina toisessa vaiheessa, yhdisteet, joissa R2 on vetyatomi ja R3 on vetyatomi, alempialkyyliryh-mä, alempialkyyliryhmä tai fluoriatomi, voidaan saada myös saattamalla edellä mainittu yhdiste (VII) reagoimaan magne-15 siumin kanssa eetterityyppisissä liuottimissa, kuten dietyy- lieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dibutyylieetterissä, diglymessä jne. tai hiilivetytyyppisissä liuottimissa, kuten tolueenissa, ksyleenissä, tetraliinissä jne. Grignard-rea-genssien muodostamiseksi ja saattamalla sitten Grignard-rea-20 genssit reagoimaan alkyyliformaattien, N,N-dimetyyliformami- din tai magnesiumbromidiformaatin kanssa. Parhaiten nämä yhdisteet voidaan valmistaa lisäämällä yhdiste (VII) ekvimo-laariseen määrään magnesiumia dietyylieetteri- tai tetrahydrof uraaniliuottimessa, muodostamalla Grignard-reagenssi 25 käyttämällä 3 ekvivalenttia etyylibromidia ja saattamalla

Grignard-reagenssi reagoimaan Ν,Ν-dimetyyliformamidin, al-kyyliortoformaatin tai magnesiumbromididiformaatin 4 ekvivalentin kanssa.

Seuraavaksi esitetään tämän keksinnön mukaisia esimerk-30 kiyhdisteitä, mutta ne ovat ainoastaan esimerkkinä eikä tätä keksintöä ole tarkoitettu rajoitetuksi niihin: 1. 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(2-metyyli-imidatso[l,2-a]pyri-din-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 2. 1,2-dihydro-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-6-metyy- 35 li-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 3. 1,2-dihydro-6-etyyli-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)- 2-okso-3-pyridiinikarbonitriili i2 86722 4. 1,2-dihydro-6-etyyli-5-(2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyri-din-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 5. 1,2-d ihydro-6-metyy1i-5-(2-metoks imetyy1i-imidatsoti, 2-a]pyridin~6-yyli) -2-okso-3-pyr idiinikarboni.tr iili 5 6. l,2-dihydro-6-metyyli-5-(7-metyyli-imidatso[l,2-a]pyri- din-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 7. 1,2-dihydro-5-(7-metyyli-imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)- 2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 9. 5-(3-bromi-imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-1,2-dihydro- 10 6-metyyli-2-okso-3-pyridiinikarbonitr iili 10. 5-(3-kloori-imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-3-pyrid i inikarbonitr iili 11. 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(2-fenyyli-imidatso[1,2-a]pyri-din-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 15 12. 5-(3-bromi-2-metyyli-imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-1,2- dihydro-6-metyyli-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 15. 1,2-dihydro-5-(5-fluori-imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-6-metyy1i-2-okso-3-pyr id i inikarbonitri i1i 17. 1,2-dihydro-5-(2-etyyli-imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)- 20 6-metyyli-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 18. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(2-n-propyyli-imidatso-(l,2-a]pyridin-6-yyli)-3-pyridiinikarbonitriili 19. 1,2-dihydro-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 25 20. 1,2-dihydro-5-(5-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)- 2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 21. 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(5-metyyli-imidatso[1,2-a]pyri-din-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 22. 1,2-dihydro-5-(7-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)- 30 2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 13 86722

Koe 1

Marsun eristetyn sydänlihaksen toiminta supistuksessa Välittömästi sen jälkeen, kun koiraspuoliset marsut, paino 300 - 500 g, oli tapettu, sydän eristettiin ja oikea 5 kammionystylihas poistettiin ravintoliuokseen, joka sisälsi liuosta, joka oli kyllästetty kaasuseoksella (95 % 02 ja 5 % C02) ja suspendoitiin Magnus-putkeen.

Käyttämällä ravintoliuoksena Krebs-Henseleit-liuosta liuos kostutettiin n. 3 ml/min:n nopeudella. Magnus-putken 10 lämpötila pidettiin 36 °C:ssa ja kaasuseos johdettiin putken läpi.

Oikeaa kammionystyslihasta stimuloitiin sähköisesti seu-raavissa olosuhteissa: 1 Hz, 3 ms (stimulointiaika) ja kynnysarvo x 120 % (V). Näin saatu supistus rekisteröitiin FD-15 rekisteröintilaitteella. Koe suoritettiin kohdistamalla eristettyyn oikeaan kammionystylihakseen sellainen kuormitus, että saatiin maksimisupistus. Testiyhdisteet liuotettiin laimennettuun kloorivetyhappovällaineeseen ja saadut liuokset laitettiin Magnus-säiliöön. Supistusta verrattiin 20 aineiden antamisen jälkeen ja ennen antamista.

Testiyhdisteinä olivat myöhemmin esimerkeissä esitetyt yhdisteet.

Tulokset on esitetty taulukossa l.

14 B 6 7 2 2

Taulukko 1

Testiyhdiste Konsentraatio Supistuminen __(M)__(A %)_ 5 esimerkki 1 10-6 40,7 10-5 88,0 __10~4__128,0_ esimerkki 2 10“6 34,1 0

10“5 73,5 I

10__10~4__106,4_ esimerkki 7 10-6 56,7 10"5 95,7 __10~4__129,7_ esimerkki 10 10"6 37,9 15 10"5 76,3 __10~4__110,1_ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Koe 2 2

Nukutetun koiran sydämen supistuminen 3 Käyttämällä koiras- ja naaraspuolisia sekarotuisia koi 4 ria, joille annettiin tekohengitystä ja jotka nukutettiin 5

Halocenella inhaloinnin kautta, tutkittiin kardiotonista 6 toimintaa. Aortan pulssipaine ja vasen intraventrikuläärinen 7 pulssipaine rekisteröitiin katetrilla, joka oli sovitettu 8 femoraalisesta valtimosta rinnan aorttaan, ja mikrokärkipai- 9 neanturilla (Millar), joka oli sovitettu kaulavaltimosta va 10 sempaan kammioon. Sydämen lyöntimäärä laskettiin mittaamalla 11 vasemman intraventrikuläärisen paineen aaltokuvio käyttämäl 12 lä takometriä. Sydämen supistumisen indeksinä rekisteröitiin 13 vasemman intraventrikuläärisen paineen primäärinen differen- 14 tiaatio (LV dp/dt max). Testiyhdisteet liuotettiin fysiolo 15 giseen suolaliuokseen tai laimennettuun kloorivetyhappoon 16 tai polyeteeniglykoliin ja liuokset annettiin intravenöösi- sesti femoraaliseen laskimoon sovitetulla katetrilla.

Taulukossa 2 on esitetty testiyhdisteiden muutosnopeudet is 86722 sydänlihaksen supistumisen kasvussa, sydänlyöntien määrä tässä tapauksessa ja edellisellä menetelmällä saatu verenpaine verrattuna ennen testiyhdisteiden antamista saatuihin arvoihin. Taulukossa 2 testiyhdisteet ovat myöhemmin 5 esimerkeissä valmistettuja yhdisteitä.

Taulukko 2

Testiyhdis- Annos Sydän Sydämen Veren- 10 te (Esi- {μq/Y.q) lihaksen lyöntimää- paineen merkkiyh- supistumi- rän muutos muutos diste) sen muutos % % ____%___ 10 16 6 0

Esimerkki 1 30 68 15 -5 15__100__97__22__-T?_ 10 14 0 -1

Esimerkki 6 30 30 5 -2 __100__58__10__-7_ 10 21 8 0 20 Esimerkki 7__30___114__18__^13_ 10 11 2 -2

Esimerkki 30 25 4 -5 10_____ 300 10 6 -6 25 Esimerkki 1000 41 0 -4 14_____

Koe 3 30 Koronaarisen ia femoraalisen valtimon kasvuvaikutus Käyttämällä koiras- ja naaraspuolisia sekarotuisia koiria, joiden rintaontelo oli avattu vasemman 4. interkostaa-lisen tilan kohdalla tekohengityksessä ja Halocene-nukutuk-sessa tutkittiin vaikutusta koronaarisen valtimon ja femo-35 raalisen valtimon veren virtaukseen annettaessa yhdisteitä intra-arteriaalisesti. Sovittamalla sähkömagneettisen virta-mittarin mittapäät vasemman koronaarisen valtimon kiertohaa- ie 86722 raan ja femoraalisen valtimon päärunkoon mitattiin molempien valtimoiden veren virtaukset. Lyhyet katetrit sovitettiin ja kiinnitettiin valtimohaaroihin etäällä osista, joissa veren virtaukset mitattiin ja katetrien kautta annettiin 5 testiyhdisteet intra-arteriaalisesti. Tässä tapauksessa re kisteröitiin samalla myös verenpaine, sydämen lyöntimäärä ja sydänlihaksen supistuminen. Jokainen testiyhdiste liuotettiin fysiologiseen suolaliuokseen, laimennettiin kloorivety-hapolla tai polyeteeniglykolilla ja ne käytettiin annoksena, 10 jota ei seurannut verenpaineen, sydämen lyöntimäärän ja sy dänlihaksen supistumisen muutos.

Tulokset on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3 15 _

Esimerkin l yhdis- Koronaarisen veren Femoraalisen vai- | te virtauksen määrä timon veren vir- H

annos (μς) (%) tauksen määrä I

___(%)_ _3___25__18_ 2 0 10__63__51_ 30___76_

Koe 4 25 Verihiutaleiden acralutinaation estovaikutus Käyttämällä vapaaehtoisista saatuja verihiutaleita tutkittiin verihiutaleiden kollageenilla aikaansaatua aggluti-naatiovaikutusta (1 Mg/ml).

Tuloksena esimerkin 1 mukainen yhdiste osoitti 14 %:n,

30 41 %:n ja 90 %:n estomäärät annoksissa 3 x 10_7M, 1 x 10"6M

ja vastaavasti 3 x 10~6M.

Kokeista 1-4 nähdään, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen kardiotoninen vaikutus ja niillä on edelleen verisuonia dilatoiva vaikutus ja verihiutaleiden 35 agglutinaatiota estävä vaikutus.

Seuraavaksi on esitetty tämän keksinnön mukaisten esi-merkkiyhdisteiden tulokset akuutin toksisuuden testistä.

i7 8 6 7 22

Akuutin toksisuuden testi

Akuuttia toksisuutta testattiin oraalisessa käytössä käyttämällä rottia ja hiiriä. Tulokset osoittavat, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erittäin alhainen 5 toksisuus. Tarkemmin sanottuna ei havaittu yhtään kuolemaa esimerkin 1 mukaisella yhdisteellä annettaessa 3 g/kg:n annoksena kaikille rottien ja hiirien ryhmille (4 jokaisessa ryhmässä.

Siten tämän keksinnön mukaisille yhdisteille on tunnus-10 omaista se, että niillä on erinomainen kardiotoninen vaiku tus, erittäin alhainen toksisuus ja ne ovat erittäin turvallisia. Erittäin alhainen toksisuus on hyvin tärkeää ottaen huomioon, että sydämen toiminnanvajavuuden hoitamiseen tarkoitettuja lääkkeitä tai kardiotonisia aineita on annettava 15 jatkuvasti pitkiä aikoja ja siten tämä keksintö on erittäin arvokas.

Edelleen kokeessa, missä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä annettiin oraalisesti normaaleille koirille, havaittiin sydämen supistumisen paranemista ilman, että se olisi 20 suuresti vaikuttanut sydämen lyöntimäärään ja tämä vaikutus oli pitkään kestävä. Tämä pitkään kestävä kardiotoninen vaikutus on myös erittäin tärkeää sydämen toiminnanvajavuuden hoitamiseen tarkoitetuissa lääkkeissä ja kardiotonisissa aineissa.

25 Olemme myös verranneet julkaisun DE 3406329 yhdisteitä meidän yhdisteisiimme. Ko. julkaisun relevantein yhdiste meidän yhdisteisiimme nähden on 3-syano-5-(imidatso[l,2- a]pyridin-2-yyli)-6-metyyli-2-pyridinoni. Tätä 2-substituoi-tua imidatsopyridiinia sekä vastaavia 7-, 8- ja 3-substitu-30 oituja yhdisteitä verrattiin kardiotoniselta vaikutukseltaan meidän keksintömme mukaiseen 6-substituoituun yhdisteeseen.

Vertailukokeessa käytettiin R. Eigenmann et ai:n (1984) esittämää koetta, jossa määritetään nukutettujen koirien sydämen supistuvuusindeksi LV dp/dt max. Yhdisteitä annos-35 teltiin laskimonsisäisesti laimeaan suolahappoon liuotettu na. Oheisessa taulukossa esitetään yhdisteiden suhteelliset supistuvuusindeksit 2-substituoituun verrattuna.

ie B 6 7 2 2 ig LV dp/dt max

‘(VV

6- subst. 2 (keksintö) J Ί 5 5 <^3 N ° __________________________H________ 7- subst. o,l 10

n H NCV%H

8- subst. i) R=H <0»03 15 ii) R=CJ3 <0,01

Cr& 3-subst. ® 0,1 20

CN

2-subst. 1

(DE 3406399) / H

25 CH3 H

6-substituoiden yhdisteen ED50-arvo oli 23 βg/kg ja 2- substituoidun 52 μg/kg. 7-, 8- ja 3-substituoidut yhdisteet olivat huomattavasti inaktiivisempia.

30 Koetulokset osoittavat, että keksintömme mukaiset yhdis teet ovat aktiivisempia kuin esim. julkaisusta DE 3406399 tunnetut.

Edellä olevasta voidaan sanoa, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erinomaisia lääkkeitä sydämen toimin-35 nanvajavuuden hoitamiseksi ja ne ovat erittäin turvallisia ja vaikuttava pitkään.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erittäin käyttö i9 86722 kelpoisia etenkin seuraavien sairauksien hoitamiseksi.

5.0. yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa kroonisia kongestiivisiä sydämen toiminnanvajavuuksia, joihin liittyy vanha sydäninfarkti, sydänläppien tulehdus, sydämen 5 laajentuma (dilation myocardiosis), verenpainetauti jne.

Kun tämän keksinnön mukainen yhdiste annetaan yllä mainittuja sairauksia sairastaville potilaille sydämen toiminnanvajavuuden hoitamiseksi, sen annos ei ole erityisen rajoitettu, koska se vaihtelee riippuen sairauden laadusta, 10 tilasta, yhdisteestä, potilaan iästä jne.; kuitenkin yhdis tettä annetaan yleensä oraalisesti tai parenteraalisesti täysikasvuiselle n. 10 - 1000 mg:n, mieluummin n. 10 - 100 mg:n päivittäisenä annoksena 1-4 kertaa päivässä.

Valmistusmuotojen esimerkkeinä mainittakoon jauheet, 15 hienot jauheet, rakeet, tabletit, kapselit, suppositoriot, injektiot jne. Valmistettaessa yhdisteet lääkemuotoon ne valmistetaan tavanomaisella tavalla käyttämällä tavanomaisia lääkevalmisteiden kantoaineita.

5.0. valmistettaessa kiinteitä oraaliseen käyttöön tar- 20 koitettuja valmisteita aktiiviseen aineosaan lisätään täyte ainetta ja tarvittaessa sideainetta, hajotusainetta, voiteluainetta, väriainetta, makua ja hajua parantavaa ainetta jne. ja sitten seos muokataan tableteiksi, päällystetyiksi tableteiksi, rakeiksi, jauheiksi, kapseleiksi jne. tavano- 25 maisella tavalla.

Esimerkkeinä täyteaineista mainittakoon laktoosi, mais-sitärkkelys, puhdistettu sokeri, glukoosi, sorbitoli, kiteinen selluloosapiidioksidi jne. Esimerkkeinä sideaineista mainittakoon polyvinyylialkoholi, polyvinyylieetteri, etyy-30 liselluloosa, metyyliselluloosa, arabikumi, tragantti, gela tiini, sellakka, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyy-litärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni jne. Esimerkkeinä hajo-tusaineista mainittakoon tärkkelys, agar, gelatiinijauheet, kiteinen selluloosa, kalsiumkarbonaatti, natriumvetykarbo-35 naatti, kalsiumsitraatti, dekstriini, pektiini jne. Esi merkkeinä voiteluaineista mainittakoon magnesiumstreraatti, talkki, polyeteeniglykoli, piidioksidi, kovetut kasviöljyt 20 8 6 722 jne. Esimerkkeinä väriaineista mainittakoon sellaiset, jotka ovat sallittuja lääkeaineiden lisäaineita. Maun ja hajun parantavina aineina voidaan käyttää kaakaojauheitä, mentolia, aromaattisia happoja, piparminttuöljyä, borneolia, kaneli-5 jauheita jne. Nämä tabletit ja rakeet voi olla tarvittaessa sopivasti päällystetty sokeripäällysteellä, gelatiinipääl-lysteellä tai muulla päällysteellä.

Injektioita valmistettaessa aktiivista aineosaa täydennetään tarvittaessa pH-arvoa säätävällä aineella, puskurilla, 10 stabilointiaineella, liukoiseksi tekevällä aineella jne., minkä jälkeen siitä muodostetaan injektioita subkutaaniseen, intramuskulääriseen tai intravenöösiseen käyttöön tavanomaisella tavalla.

Seuraavaksi esitetään esimerkkiyhdisteitä rajoittamatta 15 keksintöä kuitenkaan näihin.

Esimerkki 1 1,2-dihydro-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-6-metyyli-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili 230 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia liuotetaan 23,5 g 4-20 dimetyyliamino-3-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-3-buten-2- onia. Liuosta sekoitetaan 80 - 90 °C:ssa 12 tunnin ajan yhdessä a-syaaniasetamidin (9,48 g) ja natriummetoksidin (12,2 g) kanssa. Jäähtymisen jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännöksen liuottamiseksi siihen 25 lisätään 500 ml vettä. Liuos pestään 600 ml:11a kloroformia.

Sitten lisätään n. 5 ml etikkahappoa vesipitoiseen kerrokseen pH-arvon säätämiseksi arvoon 6,5. Jäähtyessä saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla. Kiteet pestään vedellä, asetonitriilillä ja sitten eetterillä, minkä jälkeen ne 30 liuotetaan 200 ml:aan 2,5%:sta vesipitoista natriumhydroksi- diliuosta. Liuos käsitellään aktivoidulla hiilellä. Suodos säädetään jälleen pH-arvoon 6,5 n. 7 ml:11a etikkahappoa. Jäähtyessä saostuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla. Kiteet pestään vedellä, asetonitriilillä ja sitten eetteril-35 lä, minkä jälkeen ne kiteytetään uudelleen 100 ml:sta Ν,Ν- dimetyyliformamidia, jolloin saadaan 13 g 1,2-dihydro-6-me-tyyli-2-okso-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-3-pyridiini- 21 86722 karbonitriiliä, sp. 300 °C tai yli.

( -arvo, ppm, TMS kansainvälinen standardi, DMSO-d6). Ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-D6): 12,77 (b, s), 8,58 (1H, m), 8,15 (1H, s), 7,92 (1H, s), 5 7,61 (1H, S), 7,60 (1H, d, J = 9 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 2,29 (3H, s)

Esimerkit 2-8

Seuraavassa esitetyt imidatso[1,2-a]pyridinyylipyridoni-johdannaiset saadaan esimerkissä 1 esitetyllä tavalla.

10 Esimerkki 2 1.2- dihydro-6-etyyli-5-(2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili: sulamispiste: 274 - 278°C (hajaantunut) ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): 15 12,68 (b, S), 8,44 (1H, m), 8,10 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 9 HZ), 7,08 (1H, dd, J - 2,9 Hz), 2.52 (2H, q, J = 7 Hz), 2,33 (3H, s), 1,09 (3H, t, J = 7 Hz)

Esimerkki 3 20 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(2-fenyyli-imidatso(1,2-a]pyridin- 6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili sulamispiste: >300°C (hajaantunut) ydinmagneettinen resonanssispektri (DMS0-d6): 12,80 (b, S), 8,55 (1H, S), 8,37 (1H, s), 8,17 (1H, s), 25 8,08 7,86 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 10 Hz), 7,58 7,20 (3H, m), 7,23 (1H, dd, J = 2,10 Hz), 2,32 (3H, S).

Esimerkki 4 1.2- dihydro-5-(2-metoksimetyyli-imidatso[l,2-a]pyridin-6- 30 yy1i)-6-metyy1i-2-okso-3-pyrid i in ikarbonitr i i1i: sulamispiste: >270°C (hajaantunut) ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): 12,70 (b, S), 8,56 (1H, m), 8,14 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 9 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 35 4,49 (2H, s), 3,32 (3H, s), 2,28 (3H, s).

Esimerkki 5 1.2- dihydro-6-metyyli-5-(7-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin- 22 S 6 7 2 2 6-yyli)-2-okso-pyridiinikarbonitriili: sulamispiste: >300°C (hajaantunut) ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): 12,74 (b, s), 8,36 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,80 (1H, s), 5 7,50 (1H, s), 7,44 (1H, s), 2,08 (6H, s).

Esimerkki 6 1.2- dihydro-6-etyyli-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-ok-so-3-pyridiinikarbonitriili: sulamispiste: 250 - 252°C (hajaantunut) 10 ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): 12,72 (b, s), 8,58 (1H, m), 8,12 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 9 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 2,49 (2H, q, J = 7 Hz), 1,10 (3H, t, J = 7 Hz).

Esimerkki 7 15 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin- 6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili: sulamispiste: >260°C (hajaantunut) ydinmagneettinen resonanssispektri (DMS0-d6): 12,80 (b, S), 8,50 (1H, m), 8,15 (1H, s), 7,68 (1H, s), 20 7,49 (1H, d, J = 9 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 2,34 (3H, s), 2,28 (3H, s).

Esimerkki 8 1.2- dihydro-6-metyyli-5-(5-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili: 25 sulamispite: >330°C (hajaantunut) ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): 12,68 (1H, b, s), 8,02 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 1 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 10 Hz), 7,08 (1H, d, J = 10 Hz), 2,42 (3H, s), 2,10 (3H, s).

30 Esimerkki 9 1.2- dihydro-6-metyyli-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarboksamidi: 15 ml:ssa kons. rikkihappoa sekoitetaan 3 g 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-okso-3-pyri-35 diinikarbonitriiliä 90°C:ssa 40 minuutin ajan. Jäähtymisen jälkeen reaktioseos kaadetaan jäähän ja lisätään kons. ammo-niakkiavettä seoksen tekemiseksi alkaliseksi. Saostuneet ki- 23 86722 teet suodatetaan pois. Pestään vedellä ja kuivataan, minkä jälkeen kiteet kiteytetään uudelleen N,N-dimetyyliformami-dista, jolloin saadaan 2,5 g 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(imi-datso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarboksamidia, 5 sp. 300°C tai yli.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): 12,58 (b, s), 9,0 (b, d, 1H), 8,6 (b, d, J = 1 Hz), 8,12 (1H, s), 7,92 (1 H, s), 7,7 7,4 (3H, b, s), 7,22 (1H, dd, J = 2,10 Hz), 2,32 (3H, s).

10 Esimerkki 10 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yy1i) -2-okso-pyridiini: 10 mlrssa 85%:sta fosforihappoa kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 1 g 1,2-dihydro-6-metyyli-5-(imidatso[1,2-a]py-15 ridin-6-yyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitriiliä 18 tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen lisätään vettä ja sitten lisätään edelleen kons. ammoaniakkivettä reaktioseokseen sen tekemiseksi alkaliseksi. Seos uutetaan kloroformilla. Pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen 20 kloroformi poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa.

Jäännös kiteytetään uudelleen etanoli-eetteristä, jolloin saadaan 0,4 g l,2-dihydro-6-metyyli-5-(imidatso[l,2-a]pyri-din-6-yyli)-2-okso-pyridiiniä, sp. 290 - 292°C. Ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): 25 12,62 (1H, b, s), 8,0 (1H, d, J = 1 Hz), 7,52 7,70 (3H, t-mäinen), 7,4 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,10 Hz), 6,52 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,38 (3H, s). Esimerkki 11 5-(3-bromi-imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-1,2-dihydro-6-me-30 tyyli-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili-hydrobromidi: 10 ml:aan etikkahappoa liuotetaan 0,3 g 1,2-dihydro-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-6-metyyli-2-okso-3-pyridii-nikarbonitriiliä. Liuokseen lisätään 0,2 g bromia ja seos lämmitetään 30°C:seen. Jäähtymisen jälkeen saostuneet val-35 koiset kiteet suodatetaan pois. Pestään eetterillä, minkä jälkeen kiteet kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan 0,4 g 5-(3-bromi-imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)- 24 86722 1.2- dihydro-6-metyyli-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili-hydro-bromidia, sp. 300°C tai yli.

Ydimnagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): 12,90 (b, s), 8,68 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,24 (1H, s), 5 7,99 (1H, d, J = 9 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 2,30 (3H, s).

Esimerkki 12 5-(3-bromi-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-1,2-di-hydro-6-metyyli-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili-hydrobro-10 midi: 1,2-dihydro-5-(2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)- 1.2- dihydro-6-metyyli-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä li, jolloin saadaan 5-(3-bromi-2-metyyli-imidatso[1,2-a)pyridin-6-yyli)-1,2-di- 15 hydro-6-metyyli-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili-hydrobromi- di.

Sulamispiste: >300°C (hajaantunut)

Ydinmagneettinen resonanssispektri (DMSO-d6): 12,85 (b, s), 8,65 (1H, d, J = 2 Hz), 8,24 (1H, s), 20 7,97 (1H, d, J = 9 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 2,48 (3 H, S), 2,28 (3H, s).

Esimerkki 13 5-(3-kloori-imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-1,2-dihydro-6-me-tyyli-2-okso-3-pyridiinikarbonitriili: 25 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitetaan 0,3 g 1,2- dihydro-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-6-metyyli-2-okso- 3-pyridiinikarbonitriiliä sekä 0,19 g N-kloorisukkinimidiä 60 - 80°C:ssa 2 tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa ja vettä lisä-30 tään jäännökseen kiintoaineen ottamiseksi talteen suodatta malla. Kiintoaine kiteytetään uudelleen suuresta määrästä metanolia, jolloin saadaan 0,1 g 5-(3-kloori-imidatso[l,2- a]pyridin-6-yyli)-1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-3-pyridiini-karbonitriiliä, sp. 300°C tai yli.

35 Ydinmagneettinen resonanssispektri (DMS0-d6): 12,82 (b, s), 8,42 (1H, S), 8,22 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 9 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 25 86 722 2,28 (3H, s).

Esimerkki 14 5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-metoksi-6-metyyli-3-py-ridiinikarbonitriili: 5 Seosta, jossa on 3,1 g 1,2-dihydro-5-(imidatso[1,2-a] - pyridin-6-yyli)-6-metyyli-2-okso-3-pyridiinikarbonitriiliä, 30 ml fosforioksikloridia ja 5 tippaa dimetyyliformamidia, sekoitetaan palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Fosforioksi-kloridin ylimäärä poistetaan tislaamalla alennetussa pai-10 neessa ja jäähdyttäen, lisätään 20%:sta NaOH-liuosta ja sit ten vesipitoista natriumkarbonaattiliuosta jäännökseen sen tekemiseksi alkaliseksi. Orgaaninen kerros otetaan talteen jakotislaamalla. Kloroformikerros kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, minkä kloroformi poistetaan tislaamalla. Jäännös 15 puhdistetaan py1väskromatografiän avulla, jolloin saadaan 1,9 g 2-kloori-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-6-metyyli-

3-pyridiinikarbonitriiliä, sp. 185 - 186°C

Ydinmagneettinen resonanssispektri (DMS0-d6): 8,16 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 10 Hz), 20 7,72 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 2,10 Hz), 2.6 (3H, s).

Liuotinseoksessa, jossa on 30 ml metyleenikloridia ja 30 ml metanolia, sekoitetaan 0,59 g yllä esitettyä 2-kloori-5-(imidatso-[1,2a]pyridin-6-yyli)-6-metyyli-3-pyridiinikarbo-25 nitriiliä palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla ja jäännökseen lisätään kloroformi-vettä. Kloroformi otetaan talteen jakotislaamalla. Pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen kloroformi poistetaan tislaamalla 30 alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen bent- seeni-n-heksaanista, jolloin saadaan 0,75 g 5-(imidatso-[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-metoksi-6-metyyli-3-pyridiinikar-bonitriiliä, sp. 195 - 196°C.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 35 8,04 (1H, m), 7,74 (1H, s), 7,7 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 10 Hz), 7,62 (1H, s), 7,06 (1H, dd, J = 2,10 Hz), 4.07 (3H, s), 2,46 (3H, s).

26 86722

Seuraavaksi selitetään esimerkeissä 1-8 esitettyjä välituotteita esimerkeissä 15 - 19.

Esimerkki 15 1-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-propanoni: 5 (1) 24,5 g:aan magnesiumia, joka on laitettu 4-kaulai- seen, 2 litran pulloon, lisätään tipoittain typpivirtaukses-sa liuos, jossa on 8,25 g etyylibromidia 14 ml:ssa tetrahyd-rofuraania. Lisäyksen loputtua seokseen lisätään 40 minuutin kuluessa pitämällä sisäinen lämpötila 50 - 60°C:ssa liuos, 10 jossa on 49,25 g 6-bromi-imidatso[l,2-a]pyridiiniä ja 74,25 g etyylibromidia 300 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen loputtua reaktioseosta sekoitetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan Grignard-reagenssin muodostamiseksi.

Seuraavaksi reaktioseos jäähdytetään ja lisätään tipoit-15 tain 0 - 10°C:n sisälämpötilassa liuos, jossa on 97,5 g 2- kloorimetyyli-l-propeenia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen loputtua seosta sekoitetaan palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen (30 - 40°C) reaktioseokseen lisätään tipoittain liuos, jossa on 50 g ammoniumkloridia 20 500 ml:ssa vettä. Jäähtymisen jälkeen seokseen lisätään 250 ml tolueenia, 200 ml n-heksaania ja 200 ml vettä. Orgaaninen kerros suodatetaan. Orgaaninen kerros pestään kaksi kertaa kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä. Liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa pai-25 neessa, jolloin saadaan 30,5 g (70,9%) 6-(2-metyyli-2-pro- penyyli)imidatso[l,2-a]pyridiiniä, kp. 118 - 122°C (0,5 mmHg).

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,94 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 30 9 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,9

Hz), 4,90 (1H, d, J = 1 Hz), 4,80 (1H, d, J = 1 Hz), 3,28 (2H, s), 1,70 (3H, s).

(2) Liuokseen, jossa on 12,3 g kons. kloorivetyhappoa, 45 ml vettä ja 45 ml metanolia, liuotetaan 20 g 6-isobute-35 nyyli-imidatso[1,2-a]pyridiiniä. Liuos jäähdytetään -5°C:seen. Otsonia johdetaan liuokseen -5 - 0°C:ssa 4 tunnin ajan. Reaktion päättyminen vahvistetaan ohutkerroskromato- 27 8 6 7 22 grafian avulla. Reaktion päätyttyä lisätään tipoittain jäähdyttäen liuos, jossa on 30,6 g natriumsulfiittia 160 ml:ssa vettä, sellaisella nopeudella, että lämpötila ei nouse yli 20°C. Sitten lisätään 22 g natriumbikarbonaattia ja sopiva 5 määrä suolaa kiintoaineina ja seos uutetaan kloroformilla.

Kloroformiuute pestään kaksi kertaa kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen kloroformi poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan tislaamalla alennetussa paineessa, 10 jolloin saadaan 14,2 g (70,5%) 1-(imidatso[1,2-a]pyridin-6- yyli)-2-propanonia, kp. 155 - 159°C (0,4 mmHg). Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 8,03 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 3,70 (2H, s), 15 2,24 (3H, s).

Esimerkki 16 1-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-propanoni: (1) 40 ml:ssa etanolia sekoitetaan 6,9 g 6-imidatso-[1,2-a]pyridiinikarbaldehydiä sekä 10,6 g nitroetaania ja 30 20 tippaa n-butyyliamiinia palautusjäähdyttäen 14 tunnin ajan.

Sitten lisätään pieni määrä etyyliamiinia ja seosta sekoitetaan palautusjäähdyttäen vielä 18 tunnin ajan. Liukenemattomat aineet poistetaan suodattamalla kuumentaen, minkä jälkeen lisätään 50 ml etanolia ja 150 ml eetteriä liukenemat-25 tornien aineiden poistamiseksi suodattamalla. Liuotin poiste taan tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen kaksi kertaa etanolista, jolloin saadaan 1,14 g 6-(2-nitro-l-propenyyli)imidatso[1,2-a]pyridiiniä, sp.

190 - 192°C (hajaantunut).

30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 8,30 (1H, d, J = 2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 1 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 2,52 (3H, d, J = 1 Hz).

35 (2) 25 ml:ssa vettä ja 25 ml:ssa EtOH:a kuumennetaan 1,14 g 6-(2-nitro-l-propenyyli)imidatso[l,2—a]pyridiiniä ja 100 mg rautakloridia 80°C:seen. Sekoittaen lisätään 2,5 ml 28 86722 kons. kloorivetyhappoa palautusjäähdytysnopeudella ja seosta sekoitetaan tunnin ajan. Kuumentaen poistetaan liukenemattomat aineet suodattamalla. Liukenemattomat aineet pestään perusteellisesti etanolilla, minkä jälkeen liuotin poistetaan 5 tislaamalla alennetussa paineessa. Vesipitoista natriumbi- karbonaattiliuoista lisätään jäännökseen ja seos uutetaan kloroformilla. Pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen kloroformi poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan pylväskromato-10 grafian avulla, jolloin saadaan 500 mg 1-(imidatso[1,2-a]- pyridin-6-yyli)-2-propanonia.

Ydinmagneettinen resonanssispektri on identtinen esimerkissä 15 esitetyn kanssa.

Esimerkki 17 15 Reaktio suoritetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 15, mutta käytetään 6-bromi-2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyri-diiniä, 6-bromi-2-fenyyli-imidatso[1,2-a]pyridiiniä, 6-bro-mi-2-motoksi metyy1i-imidatso[1,2-a 1pyr i d ii n i ä , 0-bromi-7-metyyli-imidatso[l,2-a]pyridiiniä tai 6-bromi-5-metyyli-imi-20 datso[1,2-a]pyridiiniä esimerkin 15 6-bromi-imidatso[l,2-a]- pyridiinin sijasta ja 2-kloorimetyyli-l-propeenin sijasta käytetään 2-kloorimetyyli-l-buteenia. Saadaan vastaavat alla esitetyt propeeni-, buteeni-, propaani- ja butanonijohdannaiset. Tämän jälkeen on esitetty saadut yhdisteet ja niiden 25 ydinmagneettiset resonanssispektriarvot, jolloin alla esite tyt yhdisteet 1) - 7) vastaavat esimerkin 15 kohtaa (1) ja yhdisteet 8) - 14) vastaavat esimerkin 15 kohtaa (2).

1) 2-metyyli-6-(2-metyyli-2-propenyyli)imidatso[l,2-a]pyri-diini: 30 ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,84 (1H, m), 7,44 (1H, d, J = 9 Hz), 7,28 (1H, s), 6,97 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 4,87 (1H, s), 4,78 (1H, s), 3,25 (2H, s), 2,44 (3H, s), 1,70 (3H, s).

2) 6-(2-metyy1i-2-propenyyli)-2-fenyyli-imidatso[1,2-a]py- 35 ridiini:

sulamispiste: 122 - 125°C

ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 29 36722 7,96 (1H, d, J = 2 Hz), 7,98 7,78 (2H, m), 7,77 (1H, S), 7,53 (1H, d, J = 9 HZ), 7,52 7,20 (3H, m), 7,01 (1H, dd, J = 2,7 Hz), 4,87 (1H, s), 4,78 (1H, s), 3,27 (2H, s), 1,70 (3H, S).

5 3) 2-metoksimetyyli-6-(2-metyyli-2-propenyyli)imidatso- [1,2-a]pyridiini: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,86 (1H, m) , 7,48 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 9 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 4,86 (1H, s), 4,76 (1H, s), 10 4,61 (2H, s), 3,48 (3H, s), 3,26 (2H, s), 1,70 (3H, s) .

4) 7-metyyli-6-(2-metyyli-2-propenyyli)imidatso[1,2-a]pyri-diini: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,82 (1H, S), 7,50 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,34 (1H, s), 15 4,85 (1H, s), 4,54 (1H, s), 3,20 (2H, s), 2,28 (3H, s), 1,76 (3H, s).

5) 6-(2-etyyli-2-propenyyli)imidatso[1,2-a]pyridiini: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,90 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 9 Hz), 20 7,50 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J - 2,9 Hz), 4,88 (1H, d, J = 1 Hz), 4,76 (1H, d, J = 1 Hz), 3,29 (2H, s), 2,00 (2H, q, J = 7 Hz), 1,04 (3H, t, J = 7 Hz).

6) 6-(2-etyyli-2-propenyyli)-2-metyyli-imidatso[1,2-a]py-ridiini: 25 ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,80 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 9 Hz), 7,24 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 4,86 (1H, s) , 4,74 (1H, s) , 3,25 (2H, s), 2,38 (3H, s), 1,99 (2H, q, J = 7 Hz), 1,02 (3H, t, J = 7 Hz).

30 7) 5-metyyli-6-(2-metyyli-2-propenyyli)imidatso[1,2-a]pyri- diini: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,66 (1H, d, J - 2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 10 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2 Hz), 4,82 (1H, s), 35 4,56 (1H, s), 3,34 (2H, s), 2,50 (3H, s), 1,74 (3H, s).

8) 1-(2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-propanoni: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13: 30 H 67 22 7.93 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 9 Hz), 7,30 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 3,66 (2H, s), 2,44 (3H, s), 2,22 (3H, s).

9) 1-(2-fenyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-2-propanoni:

5 sulamispiste: 144 - 147°C

ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 8,10 7,82 (4H, m), 7,80 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 10 Hz), 7,55 7,24 (3H, m), 6,96 (1H, dd, J = 2,10 Hz), 3,68 (1H, S), 2,24 (3H, s).

10 10) l-(2-metoksimetyyli-imidatso[l,2-a]pyridin-2-yyli)-2- propanoni: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7.90 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,48 (d, J = 9 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,9 HZ), 4,60 (2H, s), 3,68 (2H, s), 15 3,48 (3H, s), 2,24 (3H, S).

11) 1-(7-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-2-propanoni: sulamispiste: 123 - 125°C

ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7.90 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,38 (1H, s), 20 3,68 (2H, s), 2,24 (6H, s).

12) 1-(imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-2-butanoni: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,98 (1H, d, J = 2 Hz), 7,56 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 9 Hz), 7,50 (1H, s), 6,94 (1H, dd, J = 2,9 Hz),3,64 25 (2H, s), 2,52 (2H, q, J = 7 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7 Hz).

13) 1-(metyyli-imidatso[l,2-a]pyridin-2-yyli)2-butanoni: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCL3): 7.76 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 9 Hz), 7,12 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 3,48 (2H, s), 2,40 (2H, q, 30 J = 7 Hz), 2,30 (3H, s), 0,94 (3H, t, J = 7 Hz).

14) 1-(5-metyyli-iroidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-2-propanoni: sulamispiste: 70 - 73°C

ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,61 (1H, d, J = 1 HZ), 7,46 (1H, d, J = 10 Hz), 35 7,42 (1H, d, J = 1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 10 Hz), 3,92 (1H, d, J = 10 HZ), 3,71 (2H, s), 2,44 (3H, s).

2,12 (3H, s).

3i 86722

Esimerkki 18 4-dimetyyliamino-3-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-3-buten- 2-oni: 200 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia sekoitetaan 33,17 g 5 1-(imidatsof1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-propanonia sekä 45,4 g Ν,Ν-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia 80°C:ssa tunnin ajan. Jäähtymisen jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan piihappogeeli-kromatografiän avulla (eluointi kloroformi-metanolilla = 10 97:3), jolloin saadaan 32,46 g (74,5%) 4-dimetyyliamini-3- (imidatso[l,2-a]pyridin-6-yyli)-3-buten-2-onia. Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,94 (1H, m), 7,63 (2H, s), 7,57 (1H, d, J = 9 Hz), 7,55 (1H, s), 7,02 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 2,80 (6H, s).

15 2,04 (3H, s).

Esimerkki 19

Seuraavassa esitetyt dimetyyliaminoetenyyli-johdannaiset 1) - 7) valmistetaan samalla tavalla kuin esimerkissä 18.

1) 4-dimetyyliamino-3-(2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-6-20 yyli)-3-buten-2-oni: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7.87 (1H, d, J = 2 Hz), 7,66 (1H, s) , 7,48 (1H, d, J = 9 Hz), 7,32 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 2,78 (6H, s), 2,46 (3H, s), 2,02 (3H, s).

25 2) 4-dimetyyliamino-3-(2-fenyyli-imidatso[l,2-a]pyridin-6- yyli)-3-buten-2-oni: sulamispiste: >253°C (hajaantunut) ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 8,28 (1H, S), 8,18 (1H, S), 8,01 7,78 (2H, m), 30 7,76 (1H, S), 7,55 7,20 (4H, m), 6,97 (1H, dd, J = 1,9 Hz), 2,76 (6H, s), 2,05 (3H, s).

3) 4-dimetyyliamino-3-(7-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-3-buten-2-oni: sulamispiste: 193 - 198°C (hajaantunut) 35 ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7.88 (1H, s), 7,66 (1H, S), 7,53 (1H, d, J = 1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1 Hz), 7,41 (1H, s), 2,76 (6H, s), 32 B 67 22 2,21 (3H, s), 1,96 (3H, s).

4) 4-dimetyyliamino-3-(2-metoksimetyyli-imidatso[1,2-a]py-ridin-6-yyli)-3-buten-2-oni:

sulamispiste: 163 - 165°C

5 ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,86 (1H, d, J = 2 Hz), 7,60 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 10 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,10 Hz), 4,6 (2H, s), 3,48 (3H, s), 2,78 (6H, s), 2,0 (3H, s).

5) l-dimetyyliamino-2-(imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-Ι- ΙΟ penten-3-oni: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,92 (1H, d, J = 2 Hz), 7,64 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 2,77 (6H, s), 2,28 (2H, q, 15 J = 7 HZ), 1,01 (3H, t, J = 7 Hz).

6) l-dimetyyliamino-2-(2-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-6-yyli)-2-penten-3-oni: ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,80 (1H, d, J = 2 Hz), 7,56 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 20 9 Hz), 7,24 (1H, s), 6,90 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 2,70 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,21 (2H, q, J = 7 Hz), 0,92 (3H, t, J = 7 Hz).

7) l-dimetyyliamino-2-(5-metyyli-imidatso[l,2-]pyridin-6-yyli)-2-penten-3-oni: 25 ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13): 7,63 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 10 Hz), 7,47 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 10 Hz), 2,74 (6H, s), 2,48 (3H, s), 1,95 (3H, s).

Vaikka keksintöä on selitetty yksityiskohtaisesti ja 30 viitaten sen erityisiin sovellutusmuotoihin, on alan ammat tihenkilölle selvää, että voidaan tehdän erilaisia muutoksia ja muunnelmia poikkeamatta keksinnön puitteista.

Claims

33 B 6 7 2 2
1. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 5-(6-imidat-so[l,2-a]pyridyyli)pyridiini-johdannaisen tai sen tautomee-rin tai farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi, 5 jolla johdannaisella on yleinen kaava (I) YYjC 'N PN “ * 11 "1 „Λ„Λ 15 missä kaavassa R1 merkitsee vetyatomia, alempialkyyliryhmää, fenyyliryhmää, tai alempialkoksimetyyliryhmää, R2 merkitsee vetyatomia tai halogeeniatomia, R3 merkitsee vetyatomia tai alempialkyyliryhmää ja W merkitsee alempialkyyliryhmää, 20 tunnettu siitä, että joko a) yleisen kaavan (V) - xcfy. « CH N
30 R· R7 mukainen yhdiste, jossa R7 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja merkitsevät alempialkyyliryhmää ja tähteillä R1, R2, R3 ja W on yllä esitetty merkitys, tai sen tautomeeri 35 saatetaan reagoimaan α-syaaniasetamidin CN-CH2-CONH2 kanssa emäksisissä olosuhteissa, tai b) yleisen kaavan (III) 34 86722 w*f Λ“ΛΛ (,π) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (IV) 10
0-R* RT I R,>N-C-fi (IY) O—R* 15 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R7 ja R8 ovat samanlaisia tai erilaisia ja niillä on yllä esitetty merkitys, yhdisteeksi (V), joka sitten saatetaan reagoimaan ot-syaaniaseta-midin CH-CH2-CONH2 kanssa emäksisissä olosuhteissa, 20 ja muutetaan johdannainen haluttaessa tautomeerikseen tai farmaseuttisesti sopivaksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, jossa R1 merkitsee vetyatomia ja R2 merkitsee vetyatomia ja R3 merkitsee vetyatomia.
35 S6722