PT91751A - Processo para a preparacao de derivados de 1,4-di-hidropiridina - Google Patents

Description

0 presente invento diz respeito a di—hidropiridinss, sspeciíicamente a determinados ácidos 4-aril-Í,4-tíi-hidropiridi-na-5-carboxiIicos a aos seus ésteress úteis no tratamento de estados alérgicos s inílamatórios em seres humanos e em animais.

Algumas 1.54-di~hidropiridinas foram previamente descritas como sendo agentes antí-isquémicos e anti-hipertensivos, Estes compostos são capazes de inibir a deslocação de cálcio para o interior das células sendo consequentemente activos no tratamento ou na prevenção de diversos estados cardíacos patológicos ou como agentes anti-hipertensivos Cver5 por exemplo, o pedido de patente europeia nS 1θβί895. Contudo, os compostos de acordo com o presente invento são antagonistas potentes e selectivos do Factor de ActivaçSo de Plaquetas (FAP) sendo, como tal, de utilidade clínica em áreas consideravelmente diferentes tais como o tratamento da estados alérgicos s inflamatórios, por exemplo asma e artrite, respectivamente= 0 Factor de Activação de Plaquetas (l-O-alquil-2-aca-til-sn-gliceril-3-fosforilcoIína é um éter fosfolipidico cuja estrutura foi elucidada em 1979» é produzida s libertada por muitas células prò-inflamatórias, plaquetas e pelos rins, com eles interagindo» Além de uma potente actividatíe de agregação de plaquetas, o FAP exibe um amplo espectro de activídatíes biológicas slicitadas quer directaments quer por intermédio da libertação de outros potentes mediadores tais como iromboxano A„ ou JU. leucotrienes. In vitro o FAP estimula a deslocação e a agregação ds neutrófilos e a libertação por parte destes de enzimas que danificam os tecidos e de radicais oxigénio. Estas actividades contribuem para acçSes do FAP in vivo consistentes com o seu desempenho de um papel significativo em reacções inflamatórias e alérgicass demonstrou-se que o FAP intradérmico induz uma reacção inflamatória, associada a dor, acumulação de células Ν inflamatórias ε permeabilidade vascular acrescida, comparável â rsacção alérgica cutSnea subsequente à exposição ao agente alergénio» De modo semelhante, tanto a bronquioconstrição aguda s as rsacçSes inflamatórias cránicas elicitadas pelos agentes alergénios na asma podem ser mimadas mediante a administração intratraqueal do FAP» Em conformidade, os agentes que antagonizam as acções do FAP e, corssequentemente, também evitam a libertação de mediadores pelo FAP, serão de utilidade clinica no tratamento de diversos estados alérgicos, inflamatórios e de hipsrsecrsção tais como asma, artrite, rinite, bronquite s uriicária»

Além dos precedentes, o FAP tem sido acusado de envolvimento em diversos outros estados patológicos? no choque circulatório, caracterizado por hipotensão sistémica, hipertensão pulmonar e permeabilidade vascular pulmonar acrescida, os sintomas podem ser mimados mediante infusão tio FAP.. Este facto, associado a provas de que os níveis de FAP circulante são -aumentados por infusão de endotoxina, indica ser o FAP um mediador principiai em determinadas formas de choque» A infusão intravenosa de doses situadas entre 2© e 2ê© pmol kg " min * de FAP em ratos origina a formação de erosões hemorrágicas extensas na mucosa gástrica. Consequentemente, o FAP é o ulcerogénio gástrico mais potente descrito até à data e a sua libertação endógena pode estar subjacente ou mesmo contribuir piara determinadas formas de ulceração gástrica. A psoriase é uma doença inflamatória s proliferante caracterizada por lesões cutSneas. 0 FAP é pró-inflamatório s foi isolado de escamas lesionadas os pacientes com pssoriase, facto que é sinal de que o FAP desempenha um p?ap*el nessa doença» Finalments, um número crescente de dados permite atribuir ao FAP um potencial papel patofisiológico em doenças cardiovascularess estudos recentes realizados com pacientes sofrendo de angina demonstraram existir libertação de FAP no

V

decurso da pulsação cardíaca auricular, A injecção iniracoroná-ria de FAP sm porcos induz um decréscimo prolongado do flu;íO coronário e? nos corações ds porquinhos da índia,, induz derivação regional s isquemia* Demonstrou—se além disso que d FAP inicia a formação de trombos numa preparação de artérias mesentéricas tanto nos casos em que é administrado sKoqsnaments como nos casos em que^ é libertado endogenamente» Mais recentementes demonstrou--se que o FAP desempenha um papel significativo na isquemia cerebral induzida em modelos animais de enfarte cardíaco»

Conssquentemente? os compostos de acordo com o presente invento são de utilidade no tratamento de qualquer uns dos estados patolégicos precedentemente citados em virtude da sua capacidade para antagonizar as acções do FAP»

Os nossos pedidos de patente europeia eo—pendentes n9 258Φ33 e nS 26698? revelam 4~aril-5“Carbamoil“l 54--di-hidropi-ridinas como antagonistas do FAP„ Q presente invento diz respeito á preparação de compostos da fórmula5

---(I) R representa fenilo facultativamente substituidd com metiIs-nodioxi em dois áiooios de carbono adjacentes do anel ou com í a 3 substituintes selecc.i0ne.dQS5 independentements uns dos outros? entre nitro, halo,, alquilo com í a 4 átomos de Cg alcoxi com 1 a 4 átomos de C? arilíalcoxi com 1 a 4 átomos de O * fluoroCalcoxi com 1 a 4 átomos de C)„ alquiltio com i a 4 átomos de C5 (alcs.no com 1. a 4 átomos de C)sulfonilo5 hidroxig trifJuorometilo e ciano3

Ra representa alquilo com 1 a h átomos de C ou aril(alquilo cofis 1 a 4 átomos de C5, V _ R"1" representa hxdrogénio5 cicloalquxlo com o a / átomos de Cs sril(alquilo com 1 a 4 átomos ds C) ou alquilo com la ò átomos de C? estando o referido grupo alquilo com la 6 átomos de C f acul tativamen te substituído com ciano,, irimetilsililo, halo ou alcoxi com i a 4 átomos ds C e “Het" representa (a) um grupo imidazol χ1οΡ triazalila,, piridinilOg pirazinilo5 pirimidiniio5 pirazirsilo oxazolilo ou tiasolilQg estando α referida grupo facultativaments henzo-~3 pirido-P piridazino~? pirimido- ou pirazino-conden-sado3 ou (b) um grupo imidazolila axazolo— ou tiazolo-con··-densado5 podendo "Het" estar facultativamente substituído com um máximo de 3 substituintes seleccionados, independen--tsmente uns dos outros, entre alquilo com 1 a 4 átomos de C3 alcoxi com 1 a 4 átomos de C.? trifluorometilo e halo, ue

_ 1 O ”ari lo“,, usado nas definições de Η,, H ~ e R , representa fenilo facultativamente substituído com i ou 2 substituintes seleccionados,, independentemente uns dos outros,, entre halo.

trif lu.orofflstilo5 alquilo cdíb ia 4 átomos tís C3 hidroxi.. alcoxi com 1 a 4 átomos de Cs Calcoxi com 1 a 4 átomos tís Ocarfaoniloj sulfamoílo e ciano5

i!haIo" significa fluoro^ cloro» bromo ou iodoP os grupos alquilo e alcoKi com 3 ou mais átomos ds C podem apresentar cadeia linear ou ramificada,. e dos seus sais farmaceutieamente aceitáveis»

Os sais de adição de ácido farmacfaticamsnte aceitáveis dos compostos da fórmula I de acordo com o presente invento sáo aqueles sais obtidos a partir de ácidos que formam sais de adiçSo de ácido nSo tóxicos.; por exemplo o hidrocloreto? hidrobrometo5 sulfato ou hissuifato., fosfato ou hidrogsnofosfato? acetato» citrato.; fumarato? gluconato,, lactato5 maleato.; succinato, tartrato,, metanossulfonato3 bencsnossulfonato s ρ-toluenossulfo— nato» R representa de preferencia fenilo substituído quer com metilenodioxi em dois átomos de carbono adjacentes quer com 1 ou 2 substituintes seleccionados? indspsndentsmente um do outro,, entre halo» trifluorometoxi e ciano» R representa.; com maior preferfneia,, 2-clorofenilo ou 2-bromofenilo» R repressnta3 com preferfncia máxima» 2--e 1 orof en i 1 o =. RA representa de preferencia metilos etilo ou bensilos facuitativamente substituído no anel com i ou 2 substituintes halo» R* representa, coffi preferencia máxima, etilo» •7 R'" representa, de preferencia, hidrogénio, ciclohexiio, hsnzila, alquilo cora i a 4 átomos de C, 2-cIanosiila, 2-trimetil-sililstilo ou 2-ínetoKÍetilo = R^" representa, cosi preferência aiáKitna, meti lo ou 2-n?e fcoKisti lo. São exemplos de "Het" 2—meti 1 imidazoi455-cJpiriain-l·--ilos imidacol-l-ila5 henzimidazal-l-ilo, 2—metilhenzimidasol-"-!·----.ilo, 3,5“-dimeiiI~i ,2,4-triazol—4-ilo? 2-trifluorometilimxdazo···· L43S-c3piridin-l“ila3 2-butiIimidazoC455-c3piridin-í~ila3 2-me·--txl imidazoE4,5~b:iplridin~3~-iIo, 2-metiIimidazoE 1 ,2"-a3piridin-~3~ •-ilo, 2“™stiliraidazoC4?5-c3piridin~l“ila, 7-metoKÍ-2-metilimidaso·--iI4s5"-d3pirifflidin-3~ilo, 2~ffietiIimidazo![4 s5~d 3piridifv-3"-ilo? 2s43é>—trifíietiliiriidazoC435-c3piridin~l~ilo5, 2,4-dimetilimidazal-~í~ ~-i lo 5 2-mefcil imidazol-r-ilo, 2,4,5-triraetilimidazol-Í-ilo, iflíidasol-l-ilo, 2~mstilpiridIn~3-IlQ, 2,é-dimetiIpiridin--3-ilo, 3,5--dimetil~Í ,2j4-triazoZ-í-ilo, 4-metiloKazol-5-ilo, 2,4-dimetil tiazal-5~ilo, 6-meti j.ifl!ÍdasoC2s l-b3 fciasol-õ-ilcs s 4—meti1tiazol—5—ilo= “Het” representa de preferência 2“KíetilimidazoC4,5”Cj~ piridin-i-ilo ou 2,4,é--trimeiilimidazoL4,5~cDpiridin-i-ilcu "Het” representa, coíii maior preferência, 2~0«eti 1 Imida-soC4 5 5“-c 3 piridin-l-ilo.

Os compostos da fórmula I contêm pelo menos um centro tíe assimetria existindo, consequentemente, sota a forma de um ou mais pares de enantiómeros s estes enantiómeros individuais ou par individual de enantiómeros podem ser seníarados por métodos físicos.3 por esemplo mediante cristalização fraccionada, CLER ou cromatografia do composto progenitor ou de um seu sal ou derivado adequados,, AI ternativamen te., podem preparar-se determinados; sstersénsros usando os estereómeros correspondentes dos precursores na preparação dos compostos de acordo com o presente invento,, 0 âmbito do invento inclui todos os estereómeros dos compostos da fórmula Is quer sstsjem separados quer não»

Os 3 3tr~di ésteres da fórmula I (isto é;, os compostos em que que R^ não representa Hidrogénio) podem ser preparados de acordo com métodos seguintess (1) Síntese de Hsntzseh5 ilustrada pelo esquema de rsacção seguinte 0

RCHO + 0

(IV)

Het (II) (III)

V - 2

Composto (I) / R não representa H/ que

R, R 1

e "Hei” t§'m mesmos significados que na fórmula I»

Num procedimento típico,, α éster S-aminocrotónico II,, α aldeído ϊ 11 e o p-cetoésier IV são conjuntamente aquecidos até a uma temperatura situada entre 5# e 12§°C5 de preferencia até à temperatura de refluxo, num solvente orgânico adequado., por exemplo um alcanol com 1 a 4 átomos de C tal como etanol, e, de preferencia, sob uma atmosfera de azoto, Encontra-se facultsii-varasnte presente uma pequena quantidade de tur§ ácido alcanóioQ inferior, por exemplo ácido acético, a fim de neutralizar a solução, 0 produto da fórmula I pode depois ser isolado e purificado mediante procedimentos convencionais»

Alternativamente, numa variante do procedimento precedente, fazem-se primeiro reagir em conjunto o E-eetoésisr ív e o aldeído III, tipicamente mediante agitação de um ligeiro excesso do js—ceioéster com o aldeído à temperatura ambiente num solvente orgânico adequado, por exemplo álcool isopropilico, contendo facultativamente piperidina como catalisador, de modo a obter-se um composto intermediário da fórmula V» 0

(V)

Se desejado, o composto intermediário V pode ser separado, por exemplo mediante evaporação da mistura de reacção de modo a obter-se um óleo, trituração do óleo com água e purificação do produto sólido obtido mediante filtração e cristalização, 0 composto cia fórmula V pode então ser obrigado a reagir com o éster 3-aminocrotonato II, tipicamente mediante aquecimento conjunto dos compostos a uma temperatura situada entre 5ô © 120CC, de prsferfncia â temperatura de refluxo, num solvente

orgânico inerte,, por esemplo um alcanol com 1 & 4 átomos de Cs e de prefertncia sob uma atmosfera de azoto5 de modo a obter·—se o composto da fórmula 1 que pode por sua vez ser isolado e purificado por métodos convencionais»

Os H~cetoésteres IV são compostos conhecidos ou» se o não sãos podem ser preparados pelos métodos seguintess í i) Os β-cstoêsteres IV podSíTs ser preparados mediante uma reacção Blaise baseada numa variante do método descrito por S, Hannick s Ϋ» Kishi5 J » Orq» Chem » », 19835 48» 38335 ilustrada pela seguinte sequência de reacçãos

CN

Het (IV)

Num procedimento típico5 α composta de eiana έ adicionado a uma suspensão de pó de zinco e algumas gotas do bromoace-tato apropriado num solvente inertes tal como tetrahidrofuranos sob azoto» A mistura é aquecida até â temperatura de refluxo e são-lhe adicionadas mais porções aliquotas ' do taromoacstato apropriado» Uma vez completada a reacção e após arrefecimento» adiciona-se carbonato de potássio» Após filtração* trata-se α filtrado com ácido clorídrico diluído ou com ácido trifluoroacé— tico aquosa a 2Θ% e adiciona-se um solvente orgânico adequado tal como diclorometano» A mistura resultante da reacção é

' X subsequentemente neutralizada e o B-cstoéstsr IV é isolado e purificado mediante procedimentos convencionais»

Os compostos de ciaria são compostos conhecidas ou5 no caso de não o serem5 podem ser preparados de acordo com métodos convencionais precedentemente descritos na literatura da especialidade tal como se ilustra na secção PreparaçSes do presente invento» (ii) Um método alternativo de preparação de determinados 0-cstoÉstsrss IV é ilustrado pela seguinte sequência de rsacçSo

(IV) (VI) em que !!Halí! representa halo» de preferencia flu.oros na condição de α átomos de hidrogénio em “Het-H“ estar ligado a um átomo da azoto do anel sm "Hett!=

Facultativamentes pode adicionar-se' um catalisador cobre / brometo cuproso na primeira etapa desta sequência s? nesta variante particular do processo^ “Hal“ representa de preferência bromo» Num procedimento iipico? aquece-se até cerca da i5ô°C sob uma atmosfera inerte uma mistura do composto da fórmula "Het-H” ? p~bromoacetofenona5 bronze tíe cobrs, brometo

cuproso e carbonata ds potássio anidro num solvente adequada ta1 como N-fnetilpirrolidona seca» A cetona intermediária V é isolada e purificada mediante métodos convencionais e subsequentemente adicionada a uma suspensão de hidrslo ds sódio num solvente seco adequado3 tal como tetrahidrofurano.i sob uma atmosfera ds azoto5 Adiciona-se d dialquilcsrbonato adequado s a mistura resultante é aquecida até à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante um período adequado» AIternativamente5 pode usar-se o próprio dialquilcarbonato como solvente» 0 iJ-cetoéster IV obtido é isolado s purificado mediante procedimentos convencionais»

Os aldeídos da fórmula III e os ésteres 3-aminocrotona-to da fórmula II sao compostos conhecidos ou podem* no caso tíe o não serem, ser preparados de acordo com métodos convencionais precedentemente descritos na literatura da especial idade» (2) AIternativamente, podem prsparar-ss os 3?5~diésts~ res da fórmula I mediante estsrificaçso dos correspondentes ácidos 5-carboK.ilicos da fórmula IA com um álcool da fórmula RkOH. A esterificação è realizada de preferencia por intermédio ds um derivado "éster activado" do composta IA» A técnica de esterificaçlo preferida é ilustrada pelo seguinte esquema de reacçSo

(ΙΑ) em que K, e "Het" têm os mesmos significados que na férmula 1„

Num procedimento tipico agita~se3 à temperatura smisien-te5 num solvente orgânico adequado„ por exemplo diclorometanoç durante várias horass uma mistura do composto IA5 23456""tri”-isa-propilbenzanossulfonilo e 4-< N,M-d i met i1amiη o > ρ i ri ri i n a e adicio-na-ss o álcool da fórmula R^UH, 0 -355-dièster da fórmula í pode ser isolado mediante procedimentos convencionais,

Num procedimento altsrnativo9 faz-se primeiro reagir o composto IA com l-hidroxibenzotriazole na presença de um agente dssidratante adequado, por exemplo 153~diciclohaxilcarbQdi-iínidas & num solvente orgânico inerte3 por exemplo diclorometano, de modo a obter-se us ”éster activado!! intermediário, 0 prossegui— mento In situ de reacçlo com α álcool da férmula K"UH dá origem ao produto requerido 1,

Os ácidos 5-carboxilicos da fórmula IA;J em que R, R“ e ”Het!s tfíii os mesmos significados que na fórmula I5 que nSo slo apenas antagonistas do FAP mas também úteis intermediários no método 2 podem ser convenientemente preparados de acordo cosi os seguintes métodoss (A) Mediante hidrólise básica de uni composto da fórmula

(IB) em que R ? RX e !!Hetí5 ttffl os masmos significados que na fórmula 1, A hidrólise é tipicamente sfectuada com uma base adequada, por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio, a uma temperatura próxima da ambiente e num solvente adequado, por exemplo dioxano aquoso» 0 composto da fórmula IA pode então ser isolado e purificado mediante procedimentos convencionais» 0 composto IB é convenientemente preparado de acordo com a síntese Hanissch <Método 1) previaments descrita» (B) Mediante a reacção de um composto da fórmula

sm que R, κ

A e

!Het5i tfm os mesmos significados que na fórmula I num com uma fonte adequada de ioes fluoreta, par exempla fluoreto de tefcra-n-buti1amónio, num solvente adequado, por exemplo

tetrahidrofurano. 0 composto da fórmula ΣΑ pode então ser isolado mediante procedimentos convencionais^ 0 composto XC é convenientemente preparado de acordo com a síntese de Hantzsch (Método 1) previamsnts dsscrita=

Quando o composto da fórmula IB tem um centro de assimetriag a mistura de isómeros (4-) a (-) do éster cianoetilico ΪΒ produzido de acordo com a síntese de Hantzsch pode ser eonve-nientemente separada mediante a formação e resolução de sais diastsrsoméricos adequados? seguida pela regeneração dos compostos resolvidos IB. Num procedimento preferido forma-se um sal com o isómero (4·) ou í-)? consoante apropriado^ do 4~Í2?4—diolo-rafsnil>-555-dimetil-2-hidroKÍ~Í5352-dÍDKafosforinano-2-óKÍdo s a recristalizaçSo fraccionada da mistura de sais diastereoméricos obtida permite obter um único sal diastereomèrico resolvido (método semelhante ao descrito por W„ den Hoeve s Wynberg3 J» QrgChefn „ 5#.; 45Θ8 í 19851),, Este último pode ser convertido no correspondente isómsro (4·) ou <-) do éster cianoetilico livre mediante tratamento com uma base adequada3 por exemplo carbonato de sódioo A hidrólise de uír éster resolvido IB (ver Método A) proporciona um ácido 5-carbaxílico resolvido IA que pode ser usado na preparação de um 3?5-diéster resolvido I Cisto é3 em que o R*" não representa H> de acordo com o Método 2 previamente descrito* em

Todas as reacçSes atrás descritas são convencionais sendo os apropriados reagentes e condiçSes de reacção para a sua realização e os procedimentos para o isolamento dos produtos desejados bem conhecidos dos especialistas da técnica3 conformidade com precedente literatura da especialidade s com os subsequentes Exemplos e Preparações do presente invento»

Preparam-se facilmente sais de adição de ácido farma-cfuticamente aceitáveis misturando soluções contendo quantidades equimolares da base livre e do ácido desejado- Eín geral o sal precipita-se» separando-ss da solução» e é recolhido mediante filtração ou é recuperado mediante evaporação do solvente» A actividade dos compostos da fórmula I ê demonstrada pela sua capacidade de inibição da actividade tís agregação de plaquetas do FAP in vitro» 0 teste è efectuado do seguinte modos

Recolhem-se amostras de sangue de coelho ou humano em ®51 volumes de tampão stilenodiamina dissódica / ácido tetracéti-co s as amostras são centrifugadas durante 15 minutos de modo a obter um plasma rico em plaquetas» Prossegue-se a centrifugação do plasma de modo a obter um bloco de plaquetas que ê lavado com uma solução tampão <KHoP04 4 mM, Na^HPOA è mWs NaCl \m mH, glucose a 03i% e albumina de soro bovino a ®31%S pH 7S25) s5 por fims suspende-se novamente numa solução tampão obtendo-se uma concentração de 2 x í®w plaoueias/ml» Pré-incuba-se uma amostra (®?5 ml) durante dois minutos a 37°C num agrsgómstro Paton3 sob agitaçSc*5 juntamente com veiculo isolado ou com veiculo contendo o composto particular a ser testado» Adiciona-se FAP numa concentração suficiente para originar uma reacçlo de agregação —p máxima na ausência do composto a ser testado (10 ^ a 1® ' molar) s mstís-se a agregação de plaquetas através do aumento de transmissão da lus da solução» A experiência é repetida na presença do composto a testar sm diversas concentrações e a concentração de composto requerida para reducir a reacçSo para 5@% do seu valor máximo é registada como sendo o valor IC^»

A activida.de dos compostos da fór«iula I também é demonstrada in vivo através da sua capacidade tíe protscção da murganhos contra o efeito letal de uma injseção de FAP» Injecta--~se uma mistura de FAP <5β ug/kg) e dl-prooanol C5 mg/kg) em cloreto de sódio a p/y em murganhos por intermédio de uma vaia cauda1= Os compostos a testar são injectados na veia caudal imediaiamenie antes da injscçao de FAP/propanol ou oralmente administrados de forma compulsiva duas horas antes da referida injecção» Os compostos são testados em doses variáveis em grupos de cinco murganhos s a dose que reduz a mortalidarfe para 5Θ% â registada como sendo o valor F'D._., *" D# «t

Os compostos também são testados quanto à sua capacidade de redução da hronquioconstrição induzida pelo FAP em porquinhos da índia anestesiados» Neste teste, calculam-se a resistência das vias respiratórias e a deformação pulmonar dinâmica a partir de registos do fluxo respiratório e tía pressão transpleu— ral e do cálculo do volume do ar de respiração» Determina-ss a hronquioconstrição induzida pelo FAP (1ΘΘ ng/kg>„ Uma hora após a administração da dose inicial de FAP administra-se o composto a testar e repsts-se o teste» A capacidade, revelada pelo composto, de redução do efeito bronquioconstrictor do FAP é registado sob a forma tíe razão»

Na prática terapêutica os compostos da fórmula I serão gsralmente administrados em mistura com um suporte farmacêutico seleccionado em função da via de administração projectada e da prática farmacêutica padrão» Podem ser administrados» por exemplo^ por via oral sob a forma de comprimidos contendo exci— pientes tais como amido ou lactose,, ou em cápsulas ou óvulos, quer isoladamante quer em mistura com sxcipientes, ou sob a forma de elixires ou suspensões contendo agentes corantes e aromaticantes,, Podem ser injectados por via parsntérica, por exemplo

intravenosa, intramuscular ou subcutânea* Para serem administrados por via parentériea encontram-se de preferâneia sob a forma ds solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias* por exemplo sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotó-nica em relação ao sangue»

No tratamento curativo ou profiláctico de estados brânquicos alérgicos e ds artrite em seres humanos» os compostos serio administrados oralmente em doses geralmente situadas entre 2 s 100® mg diários a um paciente adulto médio <7Θ kg3» Assim» os comprimidos e as cápsulas individuais administrados a um paciente adulto típico contâm entsr 1 s 5ΦΦ mg de composto actiνα num veiculo ou suporte farmaceuticamente adequado» As dosagens usadas na administração por via intravenosa situara—se tipicamente entre 1 e 10 mg por dose individual» No tratamento de estados alérgicos e bronquiais hiperraactivos a via de administração preferida pode ser a inalação por intermédio de um nebulisador ou aerossol» Os níveis ds dosagem usados por esta via deverão situar-se entre ©51 e 56 mg por dose individual» 0 médico determinará na prática a dosagem real mais adequada a um determinado pacientes dosagem essa que será função da sua idade,; peso corporal s reacção específicos* As dosagens precedentes são exemplos típicos referidos ao paciente médio mas podem, evidentemente» observar-se casos que requerem dosagens superiores ou inferiores» respectivamente5 aos máximos e mínimos indicados e que são abrangidos pelo âmbito do presente inventa»

Num seu outro aspecto, o invento diz por conseguinte respeito a uma composição farmacêutica constituída por um composto da fórmula I ou u.m seu sal farmaceuticamente aceitável e por ura diluente ou suporte farmaceuticamente aceitáveis» 0 invento diz igualmente respeito a um composto da fórmula I ou a um seu sal farmaceuticamente aceitável ou s uma cofliposiçlo que contenha os referidos composto ou seu sal utilizá·--vel como medicamento. 0 invento diz também respeito à utilização de um composto da fórmula I ou de um seu sal íarmaceuticamersts aceitável ou de uma composição que contenha qualquer um deles na preparação de um medicamento destinado ao tratamento de estados alérgicoss inflamatórios e hipersscretórios e de choques circulatórios,, enfartes e tromboses. □ invento diz ainda respeito a um método de tratamento de animais (incluindo seres humanos) a fim de curar ou evitar estados alérgicos,, inflamatórios ou hipersecretórios ou choques circulatórios,, enfartes ou tromboses,, caracterizado por se administrar aos referidos animais ou seres humanos uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou de um seu sal farmaceutica— mente aceitável ou de uma composição que contenha qualquer um deles. us seguintes hxemplos ilustram o presente invento

2i ί +)---4--(2~-CIorofenil )-ί H4-di--hidro--3—stpxicarbonil---5---metoKÍcarbon·--iI"ò"fflgtlI"2~-C4-"C2"-jnetilifflidazoL4q5-“c3piridin-i-~il l-fenil jpiridi-na

Aqueceu-se até á temperatura as refluxo sob uma atmosfera de azoto uma mistura de 4' ~(2-ii>etiliffiidazoC4?5-c Jpiridin-l-~ilIfoenzoilacetato de atilo Cvsr Preparação 1) (323 mg5 mmol) = 2-clorobenzaldsido (141 mg,, 15© mmol) e 3-aminacrotonato de metilo <113 ;ng5 mmol) em etanol absoluto (4 ml) e mantém- ~-se à referida temperatura durante 8 horas» A solução foi arrefecida s concentrada sob pressão reduzida» A goma residual foi purificada mediante cromatografia "flash” sobre gel de sílica

usando dietilamina / acatato da atilo a 5%- As fracções contendo o produto foram combinadas, concentradas sob presslo rsdusids e o resíduo foi suspendido em éter seco (5 ml) e agitado de um dia para a outro* O sólido obtido foi retirado por filtraçSo e secado sob vácuo a 7®°C de modo a obter-se o composto em epígrafe (248 mg>5 p.f. 226-227*0«

âuáiise_l%L

Encontrados C 6ò529| H 4«92= N 1®P21 Ο-.-.Η^-.ΟΙΜ,Ο, requers C 66,365 H 5,®1| N 10,32 ou .i / h y EXEMPLOS 2 A 6

Prepararam-se os seguintes compostos racémicos de acordo com métodos seme 1 hantes aos do Exempla í usando o éster 3--aniinocrotonãtQ5 d banzaldeído substituído e os derivados fs-esioésisr apropriados»

t

< ±) :-i"i2zMPmgnii ) -5- < 2~c ianoetox icarboni I ?-la 4~di-hidrg-3"gtp“ >;icarbpnlI--6~mgtil-2-Í4-<2--metil imidazoC4,5-cIjpiridin~l-ll) feni1- iBlridina

Fizeram—se reagir entre si 4'-C2-{nefcilimidasDr435“c3pi“ ridin-1-il)benzeilacetata ds atilo ívar Preparação 1) <755θ g3 23si mmol) ? 2-clorobsnzaldeido Í3525 g5 23*1 mmõl) e 3-aminocro~-tona to de 2-cianoetiio Í355è gr, 23?i ísiíiídI) em stanol (6Θ ml) tal como se descreveu no Exemplo 1= A purificação do produto bruto mediante croínaiagraf ia “flash” Celuição com acetato ds stila / dietilamina i9sí> seguida pela trituração com éter deram origem

ao composto βίΐί epígrafe sob a forma de um sé lido esbranquiçado í5375 g, 44%) 5 p.f. Í77-179°C.

Análise<%)

Encontrados C 65,,66ρ Η 4581ρ M íl?B9 C^H,eClN_04 requers C éò5@3;; H 4,85; N 12,Ô3 EXEMPLO_8 (-) -4-- < 2-Clprof enill=^(.2-ciangetDÍtit:.ar^gQÍJj.^ _4=^iHlÍ-dj^^=etaz MlcarbaniJ-óriõetilz^TlA:^^^ lípiriritna

Tratou—se uma solução do éster cianoetilico (+) do EKempIo 7 ί2?34θ g? 4 = Θ2 ramo 1) era metanol quente VZQ ral) com í-)-4-(2,,4-diclorofeni1>-5,,5~dimeti 1-2-hidroK i-i, 3 , 2-d ioxafosfor-inana~2~ó>íida <W = den Hoeve a W„ WynbergP 3, OrqChera» B 1935,, 5Θ„ 4508) (1,,250 qs 4?®2 mmol) de modo a obter-se uma solução da mistura de sais diastereomêricos, 0 solvente foi evaporado a a cristalização foi induzida mediante trituração com acetato de etilo e arrefecimento* A mistura de sais diastereoméricos resultante foi recristalizada a partir de metanol/tolueno dando origem ao sal <--) de éster cianoetilico Os 1 icores-mãe foram concentrados sob pressão reduzida e recristalizados a partir de diclorometana / acetato de etilo obtendo-se mais 35Φ mg do sal (-) de éster cianoetilico p=f„ 141 —144C'C, [δ]'·1·',,-, = -36--,9° (c=©552? etanol)„ A iH-RMN C500 HHz,, CDC1_) revelou, que o excesso diaste— reomérica era de 92%,

Análisem

Encontrados C 56591 % H 4S/®| N 7g/2 C,.Ji,,CUN_p = H„0 rsouer§ C 56,60? H 4,76? N 7,69 4·3 H-l O D .i ..... 0 tratamento deste sal com uma base CNs^CO-,) e a

Z O extracçSo com diclorometano deram origem ao composto em epígrafe <27i mg), p.f. 177~i79*C (acetato de atilo) , Cal^^ = -38,2° ίο=Θ?28? etanol).

Análise <%>

Encontrados 0 65,75¾ H 4,86? M 125©2 C-^H^pClN^O^ requer C 66,93; H 4,85; N ί2,θ3 exemplo.? <t.).-4- (2-Çlorofenil )-5--( k.-cianoetoKicarbonil )-1,4-dí-hidro-õ-eto-· κ icarbon il-à-mati 1-2-2 4-( 2~me t il im ida zq Ϊ4,5rclMriMQi:l-iL>lmil."

IoÍeMÍ na

Tratou-se, de acordo com um método semelhante ao do Exemplo 8, o éster cianoetilico (±) do Exemplo 7 (3,429 g, &;1& mmol) com { + >—4—í2,4-didorofenil>—5,5—d imet.il-2-hidro;<i—l ,3,2---dioxafosforinano-2-óxido Ci,86é g, 6,9 mmol) e a mistura resultante de sais diastarsoméricos foi recristalisada a partir de metanol./tolueno e em sequida diclorometano / acetato de etilo de modo a obter-se o sal (+) do éster cianoetilicD (+) (2,3® □ >„ 0 sal foi decomposto com carbonato de sédio da forma descrita no Exempla 8 originando o composto em epígrafe (735 mg), p,f, 177-179^8 (acetato de etilo), Líai^^ = +38,9° (c=®,27, etanol>.

Análise <%)

Encontradas C 66,©2p Η 4?94| Π 12„2® C^HoqClN50A requer § C 66?β3ρ Η 4,S5f N 12,03 EXEMPLO.....10 áEiÉBL. (t>-ir<2rdorpfeni 1,).-j„,4~di-hidrg-3-etOKiçarbonil-ò-metil~ r2-£4"12-meti limidaz 01.4..,5-0 3 pir idip-1 -i Hrf gn .113 o i r id .1 QarSççar bg-:: KÍ1À£3.

Adicionou-se á temperatura ambiente e sob agitação (±)-4-(clorofer»i 1) -5-(2-cianoetoxicarbon 11) -i , 4—di-hidro-3—stoxi~ c a r foon i 1 -6-me i i 1- 2- E 4- (2-me t ΐ 1 i m i d a s o £ 4,5~c 3 p i r I d i rv-1 - i. 1) f en i 13-p— iridina (ver Exempla 7) <2,91 gP 5 aunai) a uma solução de hidróxido de sódio (60® mg, 15 mmoi) em dioxano aquoso Cis3s 90 ml > = Após uma hora a mistura foi tratada com ácido clorídrico (15 ml, 1,0 M) e concentrada sob pressão reduzida* 0 resíduo foi suspendida em égua, o sólida foi retirada por filtração, lavado com

X água s secado sob vácuo a /©°C obtendc—ss a composto so epígrafe (2,548 g5, pbf = 2@6-208°Cb

Análise (¾)

Encontrados

C 64,23? H 4,82? N ϊθ,57 C 64?38? B 4,91? N 10,36 bbkulul Ácido (-)-4-(2-cIorofeni 1)-4~dirilLdr^3retoKicarboni 2--C4~ ΐ 2~meti| i.fflidazQC 4,5-c loiriri inrlr i,I..? 1 enil...l& jjjidina^zoarbgKi-

IÍ£S

Agitou—se durante uma hora à temperatura ambiente e sob unia atmosfera de s.zoto uma mistura do éster cianostiiico í~) do Enemplo 8 (271 mg, ©,46è minol) s hidróKido de sódio aquoso <2,54 ml 5 ©,55 M, 1,4© mmol)em dioKano (7,5 ml) , Adicionou-se gota a gota ácido clorídrico (1,4© ml s 1 ri, 1,4© mraol > s a mistura foi concentrada sob pressão reduzida» 0 sólido amarelo resultante foi suspendido em água, retirado por filtração e secado sob vácuo de modo a afatsr-ss o composto em epígrafe (2ΘΘ mg, 8i%), 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): £ *= 0.8 (3H, t, J * 7Hz), 2.28 (3H, s), 2.50 (3K, s), 2.71 (2H, q, J *= 7Hz), 5.37 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 6Hz), 7.15 (1H, m), 7.28 (2H» m), 7.49 (1H, m), 7.53 (2H, d, J -8Hz), 7.63 (2H, d, J - 8Hz), 8.34 (1H, d, J - 6Hz), 8.93 (1H, s), 9.09 (1H, s) p.p.m.

EXEMPLO 12 ácido C'4-clarM.mil ),-1.g4-di-hidro-3-etouicarbon 11 -6-mstiI- -2-i: 4- ( 2-meti li..mid4ZQ.Cá3,,5~c3jgiojiin~i-:iX3f^iLli^jjiidijiar^r^MZjdori

íiiliCO

Coriverteu-se o éster cianoetílico ( + ) do Exemplo 9 (531 í8g3 0;i9i mfflol) no composto em epígrafe de acordo com α método descrito no Exemplo 11« 0 composto em epígrafe foi obtido sob a forma de um sólido amarelo (34Θ mg3 íc=0?295y sianol}« 71%)« Cal

jíO +96,,90 589 31 -CioroTen: «-•Qi-Hiar 5 —Α- _ j.....r . “Μΐ^1

> \ ν' V * SRS ι_ Ο X .1. χ. ο~ ti! ifífidaz. -1—i 1}

-V ,

Agitou-se durante 3 horas sob uma atmosfera de azoto e à temperatura ambiente uma mistura de ácido í + )-4-<2--clorofenil )-— '1. ,, 4-di-hidro—3-e toxicar bani I-è—ffis ti i-2-C4-(2—metil iraidasoE4 =,5--cJpiridin-i-il)fenil3piridina“5~carboKilico Cver Exemplo 1Θ) <27© ©.5 mmol)3 cloreto de 234sà-tri~isopropilbensenossulfo- nilo C377 mg·., í.,25 mmol) e 4-dimeiilaminopiridins C152 mg? 1=,25 mmol) em diclorometana seco (1Θ ml)» Adicionou-se 2~mstQXÍetanoI <í ,,Θ ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2β horas,, A mistura foi concentrada sob pressão redusioa? o resíduo foi dissolvido num excesso de ácido clorídrico ©sS π e lavado com áter (2x3® ml). A solução aquosa foi tornada básica com um excesso de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com diclarometano <4 x 3© ml). Os sxtractas orgânicos combinados foram secados <ív!gSO;, ) 3 concentrados e purificados mediante cromatografia "flash" sobre gel de sílica íeluiçSo com acetato de etilo / trietilaaina i©si> dando origem. após combinação a evaporação das fracçSes apropriadas-., ao composto em epígrafe (93 mg) 3 ρr.f 3 i95-196®C» 0DáiÍ.se_i.I.l

Encontrados C è553S^ Η 5.35κ M 9P66

ClN^Og- requer C 65s47S H 5s32p H 9,,54

As seguintes Preparações ilustram a preparação de intermediários usados nos Exemplos precedentes.

—1'«! £ ·»* ;V; O 25.1_J J. :3oir. ιαιη- > sen

CN

CN

(a)

NH

NO 2

N (b)

Sn2+/H+ t

CH C(OC H-). , (ch3co)2o<- (c)

r^ rr 2

BrZnCH2C02C2H5

V (d)

* >ν, -

<a> C,N-14~cianofeni 1 )aminDi-5^itropiridina

De acorda com o, método descrito em J. Ce 5, Perkin

Trens „___1979, 135=, adicionou—se p-cianoaniiina (és ,894 g, 58,4 nifnal) a uma solução ds 4“cIoro-3-nitropíritíins (9,26 g, 58,4 fflfflol) em etanol (2Θ© ml) s a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 18 horas, A suspensão amarela resultante foi vertida sobre 5@© ml de amónia diluida gelada s filtrada, 0 sólido foi tratado com 15® ml ds etanol em ebulição, arrefecido em gelo e filtrado dando origem ao composto em epígrafe sob a forma de um pó amarelo claro (12,15 g), p,f» 21©-2110C,___ (CDCl^): S = 7.15 (1H, d, J *= 6Hz), 7.45 (2H, d, J = 9Hz), 7.79 (2H, d, J = 9Hz), 8.43 (1H, d, J = 6Hz), 9.36 (1H, s), 9.80 (1H, br, s) p.p.m. íh) 5~Amino~4~íN™(4-cianofen i1)amino 3 pi r idina

De acordo com uma modificação do método descrito em Pharm.. Belv, Ac ta., 1975, 5©., 188, adicionou-se di-hidrata de dicloreto de estanho (II) (56,4 g, 25® mmol> a uma suspensão ds 4-lN-í4~cianofeni1)amino3-3-nitropiridina (ver parte (a)) (12,® g, 50 mmol) sm ácido clorídrico aquoso 2 M (35 ml), água (15® ml) e etanol (75 ml) e axmistura resultante foi aquecida até à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante 1Θ minutos sob uma atmosfera ds azoto» A mistura foi vertida sobre hidrÓKi-do ds sódio aquoso 2 N gelado (4®® ml) e filtrada, 0 sólido branco foi lavado com hidróxido de sódio aquoso 2 M e água e sscstío num exsicador de vácuo obtendo-se o composto em epígrafe (9,31 g) cuja cor passou gradualmente ao castanho avermelhado sob exposição á luz s ao ar» (CDC13): £ = 3.52 (2H, br s), 6.04 (1H, br s), 7.03 (2H, d, J = 9 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9Hz), 8.07 (1H, m), 8.20 (1H, s) p.p.m. <C> 5-çIpiridlna

Aquecsu~se até à temperatura de refluxo e manteve-se a essa temperatura durante 2 horas5 sob uma atmosfera de azotoP uma mistura de 3-amino~4~LN-<4~eianofeniI )aminojpiridína (ver parte Cb>) (9s3i g3 44 s 3 fiimol) , ortoacetaio de trietilo ί4β ml) s anidrido acético <3β ml)» A mistura foi em seguida arrefecida e concentrada sob press-So reduzida* 0 resíduo castanho foi dissolvido em ácido clorídrico I ri e lavado com acetato de etilo C2®® ml)» A camada aquosa foi tornada básica com amónia aquosa saturada e extraída com diclorometano <3 κ 2&Θ ml)» Os extractos combinados foram lavados com água* secados (rlgSO^) s concentrados dando origens ao composto em epígrafe <é3o o) sob a forma ds um sólido castanho» 1H-NMR (CDClí): £ m 2.61 ^3H» s)» 7·13 (1H» d» J e 6Hz)> 7·58 Í2E» ^ * d, J = 9Hz), 7.98 C2H, d, J - 9Hz), 8.45 (1H, d, J *= 6Hz), 9.11 (1H, s) p.p.m. íd-5 4; -12-metilimídasoL4,5-c:2giridin-Í-il)bensoilacetato de etilo

Suspendeu-se pó de zinco (894 mg 5 13;:7 mmol> em THF seco (3 ml) sob uma atmosfera de azoto e sonieou-se á temperatura ambiente durante 1® minutos» Adicionou-se bromoacstato de etilo C2 gotas)s aqueceu-se a mistura até à temperatura ds refluxo e manteve-se a essa temperatura durante 5 minutos» Adicionou-se uma solução ds l~<4-cianofenil>-2-mstiIimiuazoL455-cjpiridina (64Θ mg, 2S74 mmal) em THF seca (6 ml)5 aqueceu—se a mistura até

â temperatura de refluxo e manteve-se a essa temperatura durante 5 minutos» Adicionou-se gota a gota5 a temperatura de refluxo s no decurso de uma hora uma solução de hromoaestato de etiio (1,,822 gs 1®S94 mmol) em THF seco (2 ssi) e» passados 1© minutos» deixou-se arrefecer a mistura resultante até atingir a temperatura ambiente» Adicionou-se carbonato de potássio aquoso a 5®% ií ml.},, agitou—se a mistura durante 45 minutos e filtrou—se através de um filtro "ftrbocel" (Marca Registada) após o que foi lavada com THF» 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida dando origem a uma goma amarela» Este material foi tratado com uma mistura de ácido trifluoroacético aquoso a 2€>% (1© ml) e dicloro-metano (5© ml) e agitado à temperatura ambiente durante 15 minutos» A mistura foi neutralizada mediante a adição de bicarbonato de sédio aquosa saturado e depois extraída com diclorome-tano (2 x 3© ml>„ Os extractos combinados foram secados (MgSO^), concentrados sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado mediante cromatografia Stflash!! sobre gel de sílica Csluiçlo com metanol / acetato de etiio a 1©% passando a 2©%> dando origems após combinação e evaporação das fraeçSss apropriadas^ ao composto em epígrafe (48© mg, 54%) sob a forma de uma goma amarela» Este material foi recromatografado CaluiçSo com acetato de etiio / metanol 7sí> dando origem,* após combinação e evaporação das fracções apropriadas» a um sólido branco,, p„f» 111-112*0 (acetato de etiio)» 1H-NMR (CDC13): 8 = 1.32 ((3H, t, J * 6Hz), 2.61 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.28 (2H, q, J - 6Hz), 7.16 (1H, d, J *= 6Hz), 7.55 (2H, d, J * 9Hz), 8.23 (2H, d, J «= 9Hz), 8.46 (1H, d, J »= 6Hz), 9.09 (1H, s) p.p.m.

1 — ΐ 1 ) bsn s ο í I -S.u a

CN

nh2 ·<

(e)

Λ, ^NH, N CH.

(f)

V

BrZnCH2C02C2H5

<a> 2jA-jj.jjD.eti 1-a-nifcro-4i iH)-piridona

Dissolveu-se em água (1ΘΘ ml) a 5Θ°0 2;ié~tíimetil~4< 1H>--piridona C Chetn= Abs=„ 84= 49ilx= (1976)) <52=56 q-, ®,427 mol) s adicionou-se gota a gota ácido nítrico fumegante (48 ml} = A mistura foi arrefecida em gelo durante 45 minutos3 os cristais pálidos obtidos foram retirados por filtração» lavados com um pouco de água e aspirados até á secura de modo a originarem o sal nitrato de 2,6-di<netil-4( lH)-piridona (46,7? g, 59%)= Este material foi adicionado» em porçSes» a uma mistura de ácida sulfãrico fumegante (23 ml) s de ácido nítrico fumsqants (31 ml) â temperatura ambiente e a mistura foi aquecida até 1ΘΘ°0 e mantida a esta temperatura durante 5S5 horas= A mistura foi vertida sabre gelo e neutralizada com carbonato de potássio aquoso saturado» 0 sólido amarelo pálido que se precipitou foi retirado por filtração e extraído com isopropanol em ebulição num extracior Boxhlet-- 0 isopropanol foi removido sob pressão reduzida dando origem ao composto em epígrafe (26 = 5 g5 63%)= 1H-NMR (300 MHz, MeOH-d,): £ *= 2.38 (3H, s), 2.45 (3H, s), 6.39 " ^ ¥ (1H, s) p.p.m. 4z.Çlpro~2,ò-dimeti 1-3-nitrooíridina

Aqueceram-se eni conjunto até à temperatura tía refluxo s mantiveram—s© a essa temperatura durante íy5 horas 2s6“dimstil-3~ -ni fcro-4 <lH)-piridona (ver parte (a)) Cil523 q5 66P8 mmol) e oxiclorato de fósforo (57 ml) de acordo com o método descrito em Yakuqaku Zasshí» 87-, 387 (1967))= Removeu-se o excesso de reagente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em diclo-roísstano < 158 ml) = Esta solução foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso diluído até a camada aquosa ter pH 7 e a fase orgânica foi separada-, secada (MgSO^) e concentrada sob pressão

X reduzida dando origem ao composto em epígrafe sob à forma de um sólido amarelo pálido C9P8 g? 79%)= Atenclos este composto é um irritante cutâneo potencial,. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):g = 2.58 (3H, s), 2.61 (3H, s), 7.22 (1H, s) p.p.m. <c) 4;rIM-1.4-Cianpfeni 1.)amino3-2,6-dime111-5-nltrogiririina

Agitou-se à temperatura ambiente durante íé horas um® solução de 4-clorQ-2s6-dimetil-3-nitropiridina (ver parte <h)> í9?8© q5 52 3 5 mmol) e 4-aminohenzonitriIo <6?2® g= 52,,5 mmol) em stanol (ΙόΘ m 1),, 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (2&Θ ml) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (1ΘΘ ml)= A fase orgânica foi secada (HgSO^) e concentrada sob pressão reduzida de modo a dar origem a uma gooia que foi cristalizada mediante a adiçao de éter (10® ml) e sonicada durante 5 minutos» 0 composto em epígrafe foi obtido sob a forma de um sólido amarelo que foi retirado por filtração e secado sob vácuo (9S8® q, 7®%)5 p.f. 171-172°Cn (300 MHz, CDC13): £ “ 2.49 (3H, s), 2.76 (3H, s), 6.96 (1H, s), 7.35 (2H, d, J 8Hz), 7.74 (2H, d, J 8Hz), 8.69 (1H, br s) p.p.m. í d > 3-Amino—4-C!M~(4—cianofsnil lamino) 3-2 = é-dimetilpiridina

Hidrogsnou-se= a 2®°CP sobre paládio sobre carbono a í®%3 sob 138 kPs Í2@ p=s=i=>5 durante 3 horas5 uma soluçSo de 4-CW“(4-cianofenil)amina]-25ó—dimetil-3—nitropiridina (ver parte <c>) (5 = 00 g3 18ó mmol) numa mistura de dic lorometano (20 ml) e de efcanol (1ΘΘ snl) „ 0 catalisador foi retirado por filtração s 4©

X os solventes foram removidos sob pressão reduzida dsndo origem ao composto em epígrafe sob a forma de um sólido castanho (4„2© q3 94%),= _ ________________________ ----- --------------- ~H-NMR (300 MRz, MeOE-d^): & = 2.39 (3H, s), 2.62 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.11 (2E, d, J = 8Hz), 7.62 (2H, d, J = 8Hz) p.p.m. <s) 1..-:.. C 4-0ian.Qf.eti i 1 )-2.,.4, ά- tr imeti 1 imidaggi4, 5-e.lpl ri.di.ga

Agitou—se a 1©0°C durante 16 horas unia mistura de 3-amirm-4-tlM-C4-cianofenil )amino3-2s6~dimetilpiridina C ver parte (d)) (4=,20 g3 17 5 ò fiimol) 5 anidrido acética (j.25é ml) e ácido acético (12:,6 ml > == Removeu-se o eKcesso de reagentes sob pressão reduzida e a goam residual foi dissolvida em água a a sqIlãçMo resultante foi tornada básica mediante a adição de amónia aquosa concentrada» 0 sólido branco que se precipitou foi retirado por filtração e secado sob vácuo dando origem ao composto em epígrafe (4P@Ó g3 88%)5 p.f. 260-262°C « 1H-NMR (300 MHz, CDCl,): £ - 2.60 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.90 (3H, e), 6.81 (IR, s), 7.55 (2H, d, J 8Hz), 7.96 (2H, d, J * 8Hz) p.p.m.

Análise _j -li

Encontrados C 73?57ρ Η 5 »37 5 M 21*53 rsquers C 73=,205 Η 5?385 N 21,,36 ( f) 4' -(2=,4,,é"TrimetilimidazOi-4,i5"-c jpiridín—l~il)benzoilacetato de_etila

Obteve--se o composto em epígrafe sob a forma de uma goma de acordo com um método semelhante ao descrito na Preparação

1H-NMR (300 MHz, CDC13):£ 2.62 (3H, s), 2.90 (3H, s), 7.55 (2H, d, J = 9Hz), 7.97 1.36 (3H, t, J * 6Hz), 2.59 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.19 (2H, q, J - 6Hz), (2H, d, J = 9Hz), 8.21 (1H, s) p.p.m.

Claims (2)

1. ReivindicaçSes is — Processo para a preparação de compostos ds fórmula 0 H RO

   — d> . e dos ssus sais farmaceuticamente aceitáveis?em que R representa fenilo facultativamente substituído com metile— nodioxi em dois átomos de carbono adjacentes do anel? ou com 1 a 3 subslituintes seleccionados, independentemente uns dos outross entre nitro? halo? C^-C^ alquilo? alcoxi? arilo(C1-C^)alcQKÍs f Iuoro<C^--Cs lalcoxi 3 C., -C^ alquiltio., C.,~C... alcanossulfonilo» hidroxi* trifluorometilo s cisne; i -¾ · Ra representa C^-C^ alquilo ou aril iC)alquilos o R0'" representa hidrogénio5 cicloalqui J.o5 ara. 1 /ai- quilo ou C^-C^ alquilo3 sendo o referido grupo C1-C^ alquilo facultativamente substituído com cianos trimetilsililo, halo ou alcoxis e "Het” representa? Ca) um grupo imidazolilo* triazolilo5 piridinilOj piridazinila;i pirim.idinilo? pirasinilo., oxazoli--· lo ou tiazoliloj sendo o referido grupo facultativamente benzo-? pirido~P piridazino~P pirimido- ou pirazino-conden-ssdoP ou Cb> um grupo imidazolilo oxazolo- ou

   » >' ι- · ; - tiasalo-condensado» sendo ”Het” facuitativamente mono-- a, na mâKÍmo5 trissuhstituído s sendo os substituintes selsccions-dosp inaependsntemente uns dos outros, entre 0,--0^ alquilo, C1 —Cn alcoííij trifluorofoetilo e halop eoi que "arilo"s usado nas definições de R, R1 e R% representa fenilo facultativamente substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionadosj independentemente um da outro» entre halo, trifluorometllo, C1 -0^ alquilo, hidroni, 0,-0,= alcoKi, ÍC^-C,, slcoxi )carbonilo, sulfamoíla e ciano, carsctsriisdo por compreender

   _ 1 „2 em que R, κ% K e !!Het!! tfní os significados anteriormente definidos nesta Reivindicação§ ou b) a reaeção de um composto de fórmula

   ο

   ϊ cosi um composto de fórmula (il)s sm que os substituintes R» i
2. 2 K 5 K e nos compostos de fórmulas \II) e \V> t's'm os significados anteriormente definidos nesta Reivindicação? sendo α referido processo (a) ou Cb) seguido» facultativa-mentes pela conversão do composto de fórmula (Ϊ) num sal farmaceuticamente aceitável„ 2ã - Processo de acordo com a Reivindicação i(a) ou ICb),, csracterizado por nele se utilizar C^-C^ slcanol como so 1 vsn ta = 3â - Processo de acordo com a Reivindicação 2S caracte-rizado por se efectuar a uma temperatura situada entre 5©°C e a temperatura de refluKO do solvente» 4â - Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em que i o R» R"s R*~ e ’'Hst.:i tfm os significados definidos na Reivindicação 1.» caracterizado por compreender a estsrificaçlo de um composto de fórmulas *

   Rs Η" e "Het" fim os significados previsoiants definidos nesta Reivindicaçãos com um álcool ds fórmula RaOH, em que R*" tem o significado previamente definido nesta Reivindicação? sendo o referida processa seguido por? facul tativamerv-te3 a conversão do composto de fórmula Cl) num sal fârmacsu-ticamen te acsi táveI„ 5â - Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracte— ricado por se formar iniciairaente um derivado de éster activada do composto de fórmula ΠΑ)? seguido pelo tratamento do mesmo com -7_ um álcool de fórmula R^uH* 6ã - Processo de acordo com a Reivindicação 53 caracte-· rizado por o referido éster activado se formar por reacçlo com cloreto ds 2?456-tri-isaprapilbensenassulfonilo na presença da 4—CN?N-dimetilamino) piridina= 7a - Processo para a preparação de um composto de fórmula CIA) ou de um seu sal farmaceuticsmente aceitável em que R3 R1 e nHetE! ttim os significados definidos na Reivindicação íf caracterisado por compreender a) a hidrólise de um composto de fórmulas è.

   qus R;i R" e "Hei" têm os significados previamenie definidos nesta Reivindicação3 ení condições hásicass ou h> a reacção de um composto de fórmulas 0

   HP R" e "Het" t§m os significados previamsnts definidos nesta Reivindicação? cosi; uma fonte ds iões de flúorj sendo o referido processo \a> ou (b) seguido3 facultativamente3 pela conversão do composto de fórmula ΠΑ) num sai farmacsuticaments aceitável=

   Sã - Processo de acordo com a Reivindicação 7<a> = caracterizado por se sfectuar usando como base hidróxido de sódio ou de potássio= 9ã - processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentess caracterizada por R ser fsnilo substituído com ou metilenodioKi em dois átomos de carbono adjacentes do anel ? ou com í ou 2 substituintes selsccionados :i independentsmen-te uns do outro, entre halo, trifluorometilo e ciano» i€>§ - Processo de acordo com a Reivindicação 9, carac-terizado por R ser 2-clorofenilo ou 2—bromofenilo= ílã - Processo de acordo com a Reivindicação li3 caracterizado por R ser 2-clorofenilo» 12â -- Processo de acordo com a Reivindicação li, caracterizado por R1 ser meti lo, etilo ou benzilo? facultativa-mente substituído na anel com i ou 2 suhstituintes halo* i3! - Processo de acordo com a Reivindicação 12, carac terizado por R* ser etilo» 14â - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindi-_ _ o cações la 6 ou 9 a lô, carac terizado por K ser ciclonsMila,. benzilo, C1-C^ alquilo, 2-cianoetiIo, 2-trimetiIsiliIetilo ou 2-metoKieti1o „ 15â - Processo de acordo com a Reivindicação 14, carac terizado por Ν' ser metilo ou 2-nsstoKxetilo» cações lóã - Processo de acordo com qualquer uma das Neivindi-precedentes, caracterizado por "Heti! representar Heti! 2-metilifflidazoC455”Cjpiridin-Í~Ilo5 imida2al-l“ilQ5 hsnzimidazol·--2-ffistilbensimidasol-l“ilo? 355~-diffletiI~í 3254-triazQÍ"-4-ilo, 2~trifluorofisetilintiáazQC4p5-c3piridin--l~iIo5 2"~uuiil ifflidazo··" r#.,S-clpiridirr-l-ilo, 2-metiIimidazoL455~h3piridin~3~ilo? 2--meiii~-ioidazoC 132-a3piridin-3-IIo? 2~etiliraidazQC4?5-~c Ipiridin-l-ilo, 7--metoKÍ-2~"meti I imidazoC 4 5 5-d 2 pi rimidí n-~3~-i Io = 2-met i 1 imidazo- C455~c3piridin-3-ila? 2P456~triaísfcil iinidazoC455~c jpiridin--l--ilos 254--dimstilÍ!i>idazo2-l-ilo5 2--metiIi{nidazol“l“ilo5 2s4¥5-trioetiI“ iasidazol~l~ilo5 4--ffletiliffiidazQl“Í-ila5 2-ffist.iIpiridin“3-.i.Ios 2? é-dimetilpiridin-3-iIo, 355~dimsti1 — 1S2S4—triazol —i-ilo, 4~í!)etiIoKazQl-5-iIo5 25 4~dimetil tiazol~5~iIo5 6—ffietiliiaidazoC251~ -bJtiazol—Ξ— ilo ou 4—mstiltiazoI—5—ilo-« 17â - Processo de acorda com a Reivindicação lò;i caracterizado por S5Hst!i representar 2~metilimidazoC4y5-c3piridin~ “i-ila ou 25436-triíBeti].io5ÍdazoL4?5-cipiridin--1.“ila=, 18§ - Processo de acordo com a Reivindicação 175 caracterizado por "Bet" representar 2“fiíetilimidazoC4s5“Cjpiridin-"-l-ilo. Lisboa,, 19 de Setembro de 19Θ9

   J. PEREIRA DA CRUZ Agante Gfisid da Prcprisdsíie liisostriel BUA VíCTOH C0P«D©M, 10-A, 1/ 3293 USSCA