JPH11501924A

JPH11501924A - 置換Ｎ−シクロアルキルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、それを含む組成物およびそれの使用方法

Info

Publication number: JPH11501924A
Application number: JP8527682A
Authority: JP
Inventors: クマー，ビレンドラ; エー．，ジュニアドリティ，ジョン
Original assignee: サノフィファーマシューティカルズ，インコーポレイティド
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1996-03-05
Publication date: 1999-02-16
Also published as: CA2211317A1; EP0813533A1; WO1996028446A1; US5488055A; EP0813533A4

Abstract

(57)【要約】置換Ｎ−シクロアルキルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、それらを含有する医薬組成物、並びにそれらを使ってａ）c-GMP −ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方法、ｂ）心不全および／または高血圧を治療する方法、ｃ）ニトレート誘発耐性を逆転または減少させる方法、およびｄ）狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法。

Description

【発明の詳細な説明】置換Ｎ−シクロアルキルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、それを含む組成物およびそれの使用方法発明の背景 (a) 発明の分野本発明は、置換Ｎ−シクロアルキルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、それらを含有する医薬組成物、並びにそれらを使ってａ） cGMP−ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方法、ｂ）心不全および／または高血圧を治療する方法、ｃ）ニトレート誘発耐性を逆転または減少させる方法、およひｄ）狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法に関する。 (b) 情報開示説明 Crenshaw他，J．Med．Chem．1976，19(2)，262-275は、一連のＮ−置換−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミンを開示しており、これらの化合物はインターフェロン誘発物質として有用であると述べられている。具体的に開示されているのはインターフェロンアッセイにおいて不活性であるとわかったＮ−シクロプロピル−、Ｎ−トリシクロ〔３．３．１．１^3.7 〕デカ−１−イル−、Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−、およびＮ−｛〔２−（ジメチルアミノ）フェニル〕メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、並びにＮ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−イル）−Ｎ′−トリシクロ〔３．３．１．１^3.7 〕デカ−１−イル−１，３−プロパンジアミンである。同様な誘導体が1977 年３月22日発行の米国特許第4,013,665 号明細書に開示されている。 Stein 他，J．Med．Chem．1970，13(1)，153-155は、試験を実施しそして感知できる抗マラリア活性を示さないことがわかった一連の４−低級アルキルアミノ −および４−フェニルアミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを開示している。 Zikan 他，Chemical Abstracts 108:204613Kは、抗ウイルス剤として有用であると言及されている４−カルボキシアルキルアミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ− ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを開示している。 Zikan 他，Chemical Abstracts 106:138447qは、抗ウイルス剤として有用であると述べられている一連の置換４−アニリノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを開示している。 Radl他，Chemical Abstracts 106:18429P は、潜在的な抗ウイルス剤として有用であると述べられている一連の１−置換−４−（Ｎ−置換アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを開示している。具体的に開示されているのは、Ｎ−〔（４−メトキシフェニル）メチル〕−、Ｎ−（フェニルメチル）−、Ｎ−（２−フェニルエチル）−およびＮ−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンである。 Radl他，Chemical Abstracts 105:226434Tは、潜在的な抗ウイルス剤として有用であると述べられている一連の４−ヒドロキシアニリノ−および４−アルコキシアニリノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを開示している。発明の要約本発明は、式Ｉの化合物：（上式中、Ｒ¹は低級アルキル、フェニル−低級アルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ²は水素または低級アルキルであり；Ｒ³は水素、低級アルキルまたはヒドロキシ−低級アルキルであり；Ｒ⁴はシクロアルキルであるか、または低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンから成る群より選択された１個〜２個の同一もしくは異なる置換基により置換されたシクロアルキルであり；Ｒ⁵は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、ニトロ、ポリヒドロキシ−低級アルコキシ、アミノ、エポキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニル、ピリジニル、４−モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、シアノ、１−イミダゾリル、ハロゲン、ジ低級アルキルアミノスルホニル、オキサジアゾリルまたは任意の利用可能な炭素原子上で低級アルキルにより置換されたオキサジアゾリル、低級アルキルスルフィニル、１−ピラゾリルまたは任意の利用可能な炭素原子上で低級アルキルにより置換された１ −ピラゾリル、トリフルオロメチルスルホニル、低級アルケニル、低級アルキルおよび低級アルキニルから成る群より選択された１個〜３個の同一もしくは異なる置換基である）；または医薬上許容されるそれの酸付加塩および／または水和物および／または溶媒和物；または存在する場合には、それの立体異性体もしくはラセミ体混合物に関する。式Ｉの化合物はcGMP-PDE V阻害活性を有することがわかったので、心不全および／または高血圧の治療に有用である。式Ｉの化合物は、ニトレートと併用すると、ニトレート誘発耐性を逆転または減少させるのに有用であることもわかった。従って更に狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞の治療に有用であろう。好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³が上記で定義した通りであり；Ｒ⁴がシクロアルキルであるか、または低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ−低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシおよびオキソから成る群より選択された１個の置換基により置換されたシクロアルキルであり；Ｒ⁵が水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、ニトロ、ポリヒドロキシ−低級アルコキシ、アミノ、エポキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニル、ピリジニル、４−モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、シアノ、１−イミダゾリル、ハロゲン、ジ低級アルキルアミノスルホニル、任意の利用可能な炭素原子上で低級アルキルにより置換されたオキサジアゾリル、低級アルキルスルフィニル、１ −ピラゾリルまたは任意の利用可能な炭素原子上で低級アルキルにより置換された１−ピラゾリル、トリフルオロメチルスルホニルおよび低級アルケニルから成る群より選択された１個〜２個の同一もしくは異なる置換基であるものである。特に好ましい上記式Ｉの化合物は、Ｒ¹がエチル、イソプロピル、ベンジルまたはシクロペンチルであり；Ｒ²が水素またはメチルであり；Ｒ³が水素、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり；そしてＲ⁴とＲ⁵がすぐ上に定義した通りであるものである。最も好ましい上記式Ｉの化合物は、Ｒ¹がエチル、イソプロピル、ベンジルまたはシクロペンチルであり；Ｒ²が水素またはメチルであり；Ｒ³が水素、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ⁴がシクロヘキシル、シクロプロピルおよびアダマンチルから成る群より選択されたシクロアルキルであるか、またはメトキシカルボニル、メチルチオメトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシおよびオキソから成る群より選択された１個の置換基により置換された前記シクロアルキル基であり；そしてＲ⁵が水素、メトキシ、ヒドロキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、カルボキシメトキシ、ニトロ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、アミノ、２，３− エポキシプロポキシ、１−カルボキシエトキシ、カルボキシ、アセチルアミノ、メトキシカルボニル、ピリジニル、２−（４−モルホリニル）エトキシ、メチルスルホニル、シアノ、１−イミダゾリル、ブロモ、ジエチルアミノスルホニル、５−メチル−３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、メチルスルフィニル、４ −メチル−１−ピラゾリル、１−ピラゾリル、トリフルオロメチルスルホニルおよびエテニルから成る群より選択された１個〜２個の同一または異なる置換基である化合物、例えば、１−エチル−６−ニトロ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕 −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミンである。本発明はまた、医薬上許容される担体、補助剤、希釈剤または賦形剤と一緒に式Ｉの化合物を含んで成る医薬組成物に関する。本発明は更に、哺乳生物においてcGMP−ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方法であって、有効量の式Ｉの化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法に関する。本発明は更に、ニトレート療法を受けている哺乳生物においてニトレート誘発耐性を逆転または減少させる方法であって、有効量の式Ｉの化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法に関する。本発明は更に、哺乳生物において狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法であって、ニトレートと併用して有効量の式Ｉの化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法に関する。好ましい実施態様を含む具体的説明本明細書中で用いる「低級アルキル」という語は、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖状または分技状炭化水素鎖を意味し、従ってメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec −ブチルなどを包含する。本明細書中で用いる「低級アルコキシ」という語は、１〜約４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルオキシ置換基を意味し、従ってメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、se c −ブトキシなどを含む。本明細書中で用いる「ハロゲン」、「ハロゲン化物」または「ハロ」という語は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を意味する。本明細書中で用いる「低級アルケニル」という語は、２〜約４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状不飽和炭化水素基を意味し、従って１−エテニル、１ −プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、イソブテニルなどを包含する。本明細書中で用いる「シクロアルキル」という語は、３〜約10個の炭素原子を有する橋かけまたは非橋かけ炭化水素環系を意味し、従ってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルボルニル、アダマンチルなどを包含する。本明細書中で用いる「ポリヒドロキシ−低級アルコキシ」という語は、２〜約４個のヒドロキシ基により置換されておりそのヒドロキシ基のいずれもＣ₁炭素原子に結合していない、上記で定義した低級アルコキシを意味し、従って２，３ −ジヒドロキシプロポキシ、３，４−ジヒドロキシブトキシなどを包含する。本明細書中で用いる「エポキシ−低級アルコキシ」という語は、低級アルコキシ基がＣ₁炭素原子以外に結合しているエポキシ基も含有する、上記で定義したような低級アルコキシを意味し、従って２，３−エポキシプロポキシ、３，４− エポキシブトキシなどを包含する。本明細書中で用いる「低級アルカノイル」という語は、２〜約４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状炭化水素鎖を意味し、従ってアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどを包含する。本明細書中で用いる「低級アルキニル」という語は、２〜約４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状不飽和炭化水素基を意味し、従って１−エチニル、１ −プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルなどを包含する。本発明の化合物の合成はスキームＡに示される通りに要約することができる：スキームＡ式IIの適当に置換された４−ハロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素である）を、適当な有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で、ほぼ室温から使用溶媒の沸点までの範囲の温度で、好ましくは約80℃から使用溶媒の沸点までの範囲の温度で、所望により少なくとも１モルの適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、少なくとも１モルの式II Iの適当に置換されたアミンで処理し、式Ｉの置換１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミンを得る。化学技術の熟練者に周知であり且つ常用されている単純な化学変換を使って、式Ｉの化合物の官能基の変更を行うことができる。例えは、還元剤、例えばＬＡＨでの酸の処理は対応するアルコールを与え、アリールエーテルの脱アルキルは対応するフェノール誘導体を与え、アルキル化剤でのフェノール誘導体の処理は対応するエーテル誘導体を与え、酸触媒の存在下でのエポキシドの開環は対応するジオールを与え、ニトロ誘導体の接触還元は対応するアミンを与え、アルコールの酸化は対応するオキソ誘導体を与え、適当な低級アルカノールと適当な触媒（例えばPd(Ph₃)₂Cl₂）の存在下での一酸化炭素によるハロゲン化アリールの処理は対応する低級アルコキシカルボニルで置換されたアリール誘導体を与え、エステルの加水分解は対応する酸誘導体を与え、CuCNまたはCuCN／NaCN混合物でのハロゲン化アリールの処理は対応するニトリル誘導体を与え、ヒドロキシルアミン塩酸塩でのニトリルの処理は対応するオキシム誘導体を与え、求核性芳香族複素環化合物、例えばピラゾールおよびイミダゾール誘導体でのハロゲン化アリールの処理は対応する芳香族複素環で置換されたアリール誘導体を与え、そして適当な触媒、例えばPd(Ph₃)₂Cl₂の存在下での（低級アルケニル）Ｓｎ（低級アルキル）₃誘導体によるハロゲン化アリールの処理は、対応する低級アルケニルで置換されたアリール誘導体を与える。式Ｉの化合物は１または複数の不斉炭素原子を有することができ、従って多数の立体異性体形、即ち鏡像体およびシアステレオマーの形で存在することができることは理解されよう。本明細書中に特に明記しない限り、本発明はラセミ化合物を含めたそれらの立体異性体形の各々およびそれらの混合物に及ぶものとする。場合によっては、本発明の方法において、他の鏡像体またはラセミ体と比較した時に或る特定の鏡像体を用いることが有益であり、即ちより大きな効力があることがあるが、当業者はこのような利点を容易に確認することができる。キラル出発物質から個々に鏡像体を合成することができ、またはキラルクロマトグラフィー、ジアステレオマー塩の分別結晶等のような化学業界で公知である常用手順によりラセミ体を分割することができる。式Ｉの化合物は、遊離塩基の形態と酸付加塩の形態の両方で有用であり、両形態が本発明の範囲内である。酸付加塩は、しばしば使用に一層便利な形態であり、実際問題として塩形態の使用は要するに塩基形態の使用と本質的に等しい。酸付加塩を調製するのに用いることのできる酸としては、好ましくは、遊離塩基と化合させると医薬上許容される塩を生じるもの、即ち塩の薬用量において陰イオンが動物生体に比較的無害である塩を生じるものが挙げられ、その結果、遊離塩基に固有の有益な特性が、陰イオンに帰することのできる副作用によって損なわれない。本発明を実施するに際しては、遊離塩基形態、または塩酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩を用いるのが便利てある。しかしながら、本発明の範囲内の別の適切な医薬上許容される塩は、他の無機酸および有機酸から得られるものである。塩基性化合物の酸付加塩は当業界で十分公知の標準手順により調製される。そのような標準手順としては、適切な酸を含有する水性アルコール溶液に遊離塩を溶かしそして溶液を蒸発させることにより、または有機溶媒中で遊離塩基と酸を反応させることにより塩を単離する（この場合、塩は直接分離するか、または第二の有機溶媒で沈殿させる）か、あるいは溶液の濃縮により塩を生成させる方法が挙げられるが、これらに限定されない。塩基性化合物の医薬上許容される塩が好ましいが、酸付加塩は全て本発明の範囲内である。全ての酸付加塩は、例えば精製または同定のために塩が形成される場合、あるいは例えばイオン交換法により医薬上許容される塩を調製する際にそれが中間体として用いられる場合、のように特定の塩それ自体が中間生成物としてのみ所望される場合であっても、遊離塩基形態の供給源として有用である。式Ｉの化合物の合成に必要である式IIの適当に置換された４−ハロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンは、スキームＢに示す通りに調製することができる：スキームＢ式IVの適当に置換された安息香酸誘導体（式中Ｘはハロゲン、好ましくはヨウ素、臭素または塩素である）を、適当な有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、約室温から使用溶媒の沸点までの範囲の温度で、好ましくは使用溶媒の沸点の温度で、少なくとも１モルの適当な塩基、例えば炭酸カリウム、少なくとも１モルの式Ｖの適当に置換されたピラゾール誘導体および触媒量のCu(OAc)₂で処理し、式VIの適当に置換されたアントラニル酸誘導体を得る。次いで、式VIの適当に置換されたアントラニル酸誘導体を、約室温から反応混合物の沸点までの範囲の温度で、好ましくは約90℃から反応混合物の沸点までの範囲の温度で、過剰量の式VIIのオキシハロゲン化リン（式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素である）で処理し、式IIの化合物を得ることができる。式IIIの適当に置換されたアミン、式IVの適当に置換された安息香酸誘導体、および式Ｖの適当に置換されたピラゾール誘導体は、商業的に入手可能であるか、あるいは当業界で既知の手順によりまたは実施例の中で後述する手順により調製することができる。本発明の化合物の構造は、合成の方法により、そして元素分析、赤外分光法、核磁気共鳴分光法および質量分析法のうちの１つまたは複数の方法により確立した。反応経過並びに生成物の正体および均質性は薄層クロマトグラフィー（TLC ）、高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）または気相−液相クロマトグラフィー（GLC）のうちの１つまたは複数の方法により評価した。下記の実施例は本発明を更に説明するが、しかしながら本発明をそれに限定するものではない。全ての融点（m.p.）は摂氏度（℃）で与えられ、未補正の値である。実施例１ (a) ＤＭＦ（570 ml）中の２−ヨード安息香酸（54 g，0.218 モル）の溶液に炭酸カリウム（33.4 g，0.242 モル）、次に５−アミノ−１−エチルピラゾール（24 .2 g，0.218 モル）、最後にCu(OAc)₂・H₂O（0.9 g，0.0045 モル）を添加した。反応混合物を一晩還流させ、冷却し、氷水の中に注いだ。約４のｐＨが得られるまで酢酸とHCl を加えた。生成した沈澱物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、21.4 gのＮ−（１−エチルピラゾール−５−イル）アントラニル酸を得た。 (b) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）アントラニル酸（21.4 g，0.0925 モル）とオキシ塩化リン（312.8 g，2.04 モル）の混合物を３時間還流させ、次いで室温で一晩攪拌した。蒸留によりPOCl₃を除去し、残渣を氷水中に注ぎ入れた。その溶液を35％NaOHで中和し、CH₂Cl₂で抽出した（４回）。有機層を分離し、水、次にブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣をCH₂Cl₂で溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、17.5 g（81.7％）の４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを得た。あるいは、上記と同様に反応を行い、次いで濃NH₄ OH でpH 8に中和して後処理し、次いで溶液から直接晶出した生成物を濾過により収集した。 (c) ４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（10 g，0. 043 モル）とDMSO（75ml）の混合物に、シクロヘキサンメチルアミン（10.75 g ，0.095モル）を添加した。反応混合物を約４時間還流させた後、約２日間放置しておいた。前記DMSOの約40〜50mlを減圧下で留去し、残渣を氷水の中に注いだ。生成した沈澱を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。この固体沈澱物を CH₂Cl₂中に溶かし、水、次にブラインで洗浄し、次いでMgSO₄上で乾燥した。溶媒を濾過し、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル／シクロヘキサン（３／７）を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ヘキサンから再結晶させて、淡黄色結晶として12 g（90.2％）の１−エチル− Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４− アミン、m.p．161〜163 ℃を得た。 (d) １−エチル−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミンを温かいメタノールに溶かし、 CH₃SO₃Hで処理した。生成した固体を濾過により収集し、イソプロパノール／エーテルから再結晶して、１−エチル−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、m.p．215〜217 ℃を得た。実施例２ (a) ２−ヨード安息香酸（14.88 g，0.06 モル）、１−エチル−３−メチル−５− アミノピラゾール（7.5 g，0.06 モル）、ＤＭＦ（50ml）、Cu(OAc)₂・H₂O（0.5 g）および炭酸カリウム（8.3 g，0.06モル）の混合物を20時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、氷水の中に注ぎ、そして酢酸で中和した。生成した固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、7.1 g（98％）のＮ−（１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル）アントラニル酸を得た。 (b) Ｎ−（１−エチル−３−メチルピラゾール−５−イル）アントラニル酸（7.0 g，28.57ミリモル）とPOCl₃（210 ml）の混合物を24時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水の中に注ぎ、そして濃NH₄OH で8.0 のpHに中和した。溶液からゆっくりと結晶化する生成物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、6.7 g（95％）の４−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを得た。 (c) ４−クロロ−１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.0 g，0.0043 モル）、シクロヘキサンメチルアミン（1.2 ml，0.009 モル）およびDMSO（３ml）の混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を水（100 ml ）／NH₄OH（0.5 ml）中に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出した。溶媒を約20mlまで蒸発させ、次いでこの混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに次いで、20％EtOAc／ヘキサン →50％EtOAc ／ヘキサンを使って溶出させる高圧液体クロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として生成物を得た。この遊離塩基をCH₂Cl₂（20ml）に溶かし、次いでエーテル性HCl で処理し、その溶液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル／エーテル／エタノールから結晶化させて、１−エチル−３−メチル−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン塩酸塩、m.p．215〜217 ℃を得た。実施例３４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（3.0 g ）、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（4.11 g）および DMSO（９ml）の混合物を110〜120 ℃で一晩加熱し、次いで８時間還流させた。反応混合物を冷却し、CH₂Cl₂（100 ml）／エタノール（20ml）／水（100 ml）の間に分配させ、次いで層を分離した。有機層を水洗し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムに通して濾過し、濾液を濃縮してオイルを与え、それをヘキサンから結晶化させた。固体生成物をメタノール中に溶かし、メタンスルホン酸で処理し、次いでメタノールを留去した。残渣を２−プロパノールから結晶化させ、濾過により生成物を集め、エーテルで洗浄し、乾燥して、0.6gの１−エチル−Ｎ−〔（４−メトキシカルボニルシクロヘキシル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、m.p．2 32〜233 ℃を得た。実施例４アミノメチルシクロプロパン塩酸塩（2.14 g，0.02モル）をKOH／水／エーテルで処理し、次いでエーテル層を分離し、エーテルを蒸発させて遊離塩基としてアミノメチルシクロプロパンを得た。この遊離塩基を４−クロロ−１−エチル− １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.0 g，0.0043 モル）とDMSO（３ml）で処理した。反応混合物を110 ℃で約４日間攪拌し、次いで冷却し、CH₂Cl₂と水の間に分配させた。CH₂Cl₂層を濃縮し、その残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。固体生成物をメタノールに溶かし、メタンスルホン酸で処理し、そしてメタノールを除去した。残渣を２−プロパノールから結晶化させ、次いで２−プロパノールから再結晶して、1.0 gの１−エチル−Ｎ− （シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、m.p．228〜230 ℃を得た。実施例５４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（3 g ）、 DMSO（９ml）およびトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（4.1 g ）の混合物を180 ℃で一晩加熱した。次いで反応混合物をCH₂Cl₂と水の間に分配させ、層を分離し、水性層をCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせ、水洗し、Na₂SO₄上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製してオイルを与え、それをエーテル／ヘキサンから結晶化させた後、エーテル／ヘキサンから再結晶して、１−エチル−Ｎ−｛〔４− （メチルチオメトキシカルボニル）シクロヘキシル〕メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．135〜136 ℃を得た。実施例６ (a) ４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（7 g，0.0 3 モル）、DMSO（20ml）およびトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の混合物を170〜180 ℃で約２日間加熱した。反応混合物を冷却し、2 N HCl（200 ml）中に注ぎ、1/2 時間攪拌し、次いで２〜３時間放置しておいた。次いでその溶液を水の中に注ぎ、NaOHで塩基性にし、CH₂Cl₂で抽出した（２× 50ml）。次いで水性層をpH 5にし、水をデカンテーションにより除去した。残った黒色ガムをエタノールに溶かし、氷浴中で冷却した。生成した固体を濾過により収集し、熱エタノール中に懸濁した。生成物を濾過により収集し、乾燥して、１−エチル−Ｎ−〔（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミンを得た。 (b) １−エチル−Ｎ−〔（４−カルボキシシクロヘキシル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（5.0 g ）、ＴＨＦ（100 ml）および水素化リチウムアルミニウム（3.0 g ）の混合物を一晩還流させた。追加の水素化リチウムアルミニウム（1.0 g ）を加え、混合物を更に１時間加熱して還流させた。反応混合物を冷却し、水（４ml）、次に10％NaOH（４ml）、最後に水（12 ml）を加え、混合物を加熱して還流させた後、濾過した。集めた固体をＴＨＦ中で還流させながら10分間加熱し、再び濾過した。濾液を合わせ、MgSO₄上で乾燥し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでヘキサン／酢酸エチルから結晶化させた。生成物をメタノールに溶かし、メタンスルホン酸で処理し、次いでメタノールを蒸発させた。残渣を２−プロパノールから結晶化させた後、２−プロパノールから再結晶して、白色固体として１−エチル−Ｎ−〔（４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、m.p．188〜190 ℃を得た。実施例７ (a) 酢酸（１ｌ）中のｍ−アニス酸に、臭素（85ml）に次いで水（１ｌ）を滴下添加した。反応混合物を加熱して還流させ、氷浴中で冷却し、次いで生成物を濾過により収集し、冷水で洗浄し、乾燥して、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸、 m.p．154〜156 ℃を得た。 (b) ２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（39.3 g，0.17モル）、DMF（150 ml）、５−アミノ−１−エチルピラゾール（18.5 g，0.17モル）、炭酸カリウム（23.5 g，0.17モル）およびCu(OAc)₂（0.6 g）の混合物を約２日間還流させた。反応混合物を冷却し、水の中に注ぎ、そしてpH 5に酸性化した。生成した沈澱を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、44.37 g（62％）のＮ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−メトキシアントラニル酸を得た。 (c) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−メトキシアントラニル酸（27 .5 g，0.105 モル）と POCl₃（60ml）の混合物を一晩還流させた。反応混合物を氷水の中に注ぎ、NH₄OH で塩基性にし、生成した固体を濾過により収集して、20 gの４−クロロ−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを得た。 (d) ４−クロロ−１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（7.83 g，0.03モル）、シクロヘキサンメチルアミン（7.8 ml，0.06モル）およびDMSOの混合物を110 ℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水の中に注ぎ、晶出した固体を濾過により集め、乾燥して、遊離塩基として6.6 ｇ（66％）の生成物を得た。この遊離塩基（0.8 g ）をメタンスルホン酸塩に変換し、それを２−プロパノールから再結晶して800 mgの１−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４− ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、m.p．235〜237 ℃を得た。あるいは、前記反応混合物を水の中に注ぎ、NH₄OH で約８のpHに塩基性にし、CH₂Cl₂で抽出し、CH₂Cl₂層をMgSO₄上で乾燥し、CH₂Cl₂を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルを使って溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、生成物を単離することができる。実施例８１−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（5.4 g，0.016モル）、三フッ化ホウ素（ 48ml，0.048 モル）および１，２−ジクロロエタン（250 ml）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１容の水と共に攪拌し、NaOHを使って塩基性にし、層を分離した。塩基性層を酢酸により酸性にし、生成した黄色沈澱を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。この生成物を熱いアセトニトリル／メタノールから再結晶して、黄色粉末として１−エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．2 23〜224 ℃を得た。実施例９ (a) 氷浴中に入れたエタノール（500ml）中のアクリロニトリル（122ml，２モル）の溶液に、ヒドラジン水和物（100 ml）を滴下添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いでアセトアルデヒド（111.7 ml，2.0 モル）を添加し、混合物を一晩攪拌した。エタノールを蒸発させてNCCH₂CH₂NH-N=CH( CH₃) を与え、これをそのまま次の段階に使用した。 (b) ナトリウム金属（50.6 g，2.2 モル）を１−ブタノール（２ｌ）に添加し、ナトリウム金属が全て溶解したら、実施例９(a)の生成物〔NCCH₂CH₂NH-N=CH(CH₃) 〕を添加し、反応混合物を一晩還流させた。過剰のブタノールを蒸発させ、１容の水を添加し、層を分離した。水性層をエーテルで洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そして蒸発させた。残渣を減圧蒸留して42 gの５−アミノ−１ −エチルピラゾールを得た。 (c) ３−メトキシアントラニル酸（16 g）と10％硫酸（250 ml）の混合物を蒸気浴上で温めて部分溶液を与え、次いで素早く０〜３℃に冷却し、そして水（20ml）に溶かしたNaNO₂（７ g ）を滴下添加した。この反応混合物を30分間攪拌した後、水（40ml）中に溶かしたヨウ化カリウム（24 g）を添加し、混合物を３〜４時間に渡り40〜50℃に温め、次いで手短に65℃に加熱した。反応混合物をエーテルで抽出し、エーテル層を５％NaOHで洗浄した。水性層を2N HClで酸性にし、エーテルで抽出した。エーテルを蒸発させて、４ｇの２−ヨード−３−メトキシ安息香酸と３−メトキシ安息香酸の混合物を得た。 (d) ５−アミノ−１−エチルピラゾール（1.6 g，0.0144 モル）、ＤＭＦ（40ml）、炭酸カリウム（2 g ）、Cu(OAc)₂（0.05 g）、および実施例９(C)の２−ヨード−３−メトキシ安息香酸／３−メトキシ安息香酸（4 g ）の混合物を一晩還流させた。反応混合物を水（200 ml）の中に注ぎ、酢酸でpH 5に酸性化した。この水溶液をエーテルで抽出し（100 〜150 ml×５）、水性層を真空中で蒸発させた。水性層からの残渣をCH₂Cl₂中に取り、濾過し、有機性濾液を上記のエーテル層と一緒にし、真空中で蒸発させて、3 〜 4 g の粗製のＮ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−３−メトキシアントラニル酸を得、それをそのまま次の段階に使用した。 (e) 実施例９(d)のＮ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−３−メトキシアントラニル酸と POCl₃（50ml）の混合物を一晩還流させた。反応混合物を氷水の中に注ぎ、NH₄OH で中和し、それをCH₂Cl₂で抽出した（３×150 ml）。CH₂Cl₂抽出液を合わせ、MgSO₄上て乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、35％EtOAc／ヘキサンを使って溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、 0.4 gの４−クロロ−１−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン、m.p．168〜170 ℃を得た。 (f) ４−クロロ−１−エチル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（0.4 g，1.53 ミリモル）、DMSO（１ml）およびシクロヘキサンメチルアミン（0.4 ml，3.06ミリモル）の混合物を150 ℃で４時間加熱し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂／水の間に分配させ、数滴のNH₄OH を加え、次いでCH₂Cl₂層を蒸発させて残渣を得、それをCH₂Cl₂／ヘキサンから結晶化させた。固体生成物をメタンスルホン酸とメタノールで処理し、メタノールを蒸発させ、その残渣を２−プロパノール／エーテルから結晶化させ、次いで２−プロパノール／エーテルから再結晶して、0.18 gの１−エチル−８−メトキシ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ −ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、m.p．222〜225 ℃ を得た。実施例10 (a) アクリロニトリル（15.3 g，0.289 モル）とエタノール（75ml）の混合物を氷浴中で攪拌し、そこにヒドラジン水和物（15ml，0.3 モル）を滴下添加し、混合物を室温に温め、そして２時間攪拌した。次いでベンズアルデヒド（30.6ml，0. 3 モル）を添加し、反応混合物を室温で約２日間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をブタノール中のナトリウムブトキシドの溶液〔ナトリウム金属（6.9 g ）とブタノール（300 ml）から調製したもの〕に添加した。反応混合物を一晩還流させ、次いで溶媒を真空中で濃縮し、19.4 gの粗製の５−アミノ−１ −フェニルメチルピラゾールを得た。 (b) ２−ヨード安息香酸（14 g，0.057 モル）、５−アミノ−１−フェニルメチルピラゾール（9.8 g，0.057モル）、ＤＭＦ（140 ml）、炭酸カリウム（8.3 g ）およびCu(OAc)₂（0.1 g ）の混合物を約２日間還流させた。反応混合物を水の中に注ぎ、そして酢酸でpH 5に酸性化し、次いで生成した固体を濾過により収集し、水の次にエーテルで洗浄し、乾燥して、Ｎ−（１−フェニルメチルピラゾール −５−イル）アントラニル酸、m.p．190℃を得た。 (c) Ｎ−（１−フェニルメチルピラゾール−５−イル）アントラニル酸（６ g ）とPOCl₃（60ml）の混合物を蒸気浴上で一晩加熱した。反応混合物を氷水の中に注ぎ、NH₄OH で中和し、生成した沈澱を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、薄褐色粉末として５g の１−フェニルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを得た。 (d) １−フェニルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（ 3.0 g，10.2 ミリモル）、DMSO（10ml）およびシクロヘキサンメチルアミン（2. 63ml，20.5ミリモル）の混合物を110 ℃で４時間加熱し、次いで室温に一晩置いておいた。反応混合物をCH₂Cl₂／水の間に分配させ、有機層を分離し、蒸発させた。残渣を、25％酢酸エチル／ヘキサンを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として2.5 g の生成物を得た。この遊離塩基（0.6 g ）をメタンスルホン酸／メタノールで処理してCH₃SO₃H 塩を与え、それを２−プロパノール／エーテルから再結晶して、ベージュ色固体として1.22 gの１−フェニルメチル−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、m.p．254〜256 ℃を得た。実施例11 (a) アクリロニトリル（17.4ml，0.264 モル）、エタノール（160 ml）およびヒドラジン水和物（13.2ml，0.264 モル）の混合物を２時間攪拌し、次いでシクロペンタノン（24.8ml，0.28モル）を添加し、混合物を一晩攪拌した。エタノールを蒸発させて粗製の NCCH₂CH₂NH-N= シクロペンチルを得、これをそのまま次の段階に使用した。 (b) １−ブタノール（400 ml）とナトリウム金属（6.5 g，0.28 モル）の混合物を、ナトリウム金属が完全に溶解するまで攪拌し、次いで実施例11(a)の生成物〔N CCH₂CH₂NH-N=シクロペンチル〕を添加した。反応混合物を一晩還流させ、過剰の１−ブタノールを蒸発させ、そして水を添加した。水層を分離し、残渣を再び水で処理した。水層を合わせ、エーテルで抽出した。エーテル層をブラインで洗浄し、次いで蒸発させた。残渣を80〜120 ℃および１mmHgでのKuglerohr蒸留（２回）により精製して、透明オイルとして22.3 gの５−アミノ−１−シクロペンチルピラゾールを得た。 (c) ２−ヨード安息香酸（28 g，0.113 モル）、５−アミノ−１−シクロペンチルピラゾール（17 g，0.113 モル）、ＤＭＦ（100 ml）、炭酸カリウム（16 g，0. 113 モル）およびCu(OAc)₂（0.5 g ）の混合物を一晩還流させた。反応混合物を氷水の中に注ぎ、そして酢酸でpH 5に酸性化した。生成したガムをCH₂Cl₂で抽出し、CH₂Cl₂層を水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、蒸発させて、21 gのＮ−（１− シクロペンチルピラゾール−５−イル）アントラニル酸を得た。 (d) Ｎ−（１−シクロペンチルピラゾール−５−イル）アントラニル酸（21 g，0. 0775モル）と POCl₃（100 ml）の混合物を８時間還流させた。反応混合物を氷水の中に注ぎ、NH₄OH で中和した。生成したガムをCH₂Cl₂で抽出し、次いでCH₂Cl₂ 層を水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、40％〜7 0％CH₂Cl₂／ヘキサンを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、7.5 g の４−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン、m.p．97〜98℃を得た。 (e) ４−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（ 1 g，0.0037 モル）、DMSO（２ml）およびシクロヘキサンメチルアミン（0.96ml ，0.0075モル）の混合物を110 ℃で４時間加熱し、次いで室温に一晩置いておいた。反応混合物を水／CH₂Cl₂の間に分配させ、CH₂Cl₂層を分離し、蒸発させた。残渣を、25％酢酸エチル／ヘキサンを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として1.2 g の生成物を得た。この遊離塩基をメタンスルホン酸／メタノールで処理し、得られたメタンスルホン酸塩を２−プロパノール／エーテルから結晶化して、722 mgの１−シクロペンチル−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ −ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、m.p．290〜292 ℃ を得た。実施例12 １−エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（2 g，0.0062モル）、KOH（２ g ）、D MSO（35ml）およびジメチルアミノエチルクロリド（0.7 g，0.0065 モル）の混合物を室温で４時間攪拌し、次いで一晩放置しておいた。反応混合物をCH₂Cl₂（ 75ml）と水（75ml）の間に分配させ、層を分離し、そして水性層をCH₂Cl₂で抽出した（２×）。CH₂Cl₂層を合わせ、K₂CO₃上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、50 ％エーテル／メタノールを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーと、25％メタノール／エーテルを使って溶出させる第二のカラムクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基として生成物を得た。この遊離塩基をメタノール中に取り、メタンスルホン酸で処理し、メタノールを蒸発せしめた。残渣を熱い２−プロパノール／エーテルから結晶化せしめ、次いで熱い２−プロパノール／エーテルから再結晶して、696 mgの１−エチル−６−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４− ｂ〕キノリン−４−アミン・２CH₃SO₃H 、m.p．186〜188 ℃を得た。実施例13 １−エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（2.0 g，6.2ミリモル）、DMSO（30ml）、ブロモ酢酸エチル（0.67ml，６ミリモル）およびKOH（２ g ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸で約５のｐＨに酸性化した。生成した固体を濾過により集め、水で洗浄し、次いで熱い酢酸エチル／CH₂Cl₂と共に攪拌した。この混合物を濾過し、エーテルで洗浄して、1.5 g の１−エチル −６−（カルボキシメトキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・3/4 水和物、m.p．280℃（分解）を得た。実施例14 ４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（１g ）、 DMSO（３ml）およびアダマンチルメチルアミン（1 g ）の混合物を110 ℃で一晩加熱した。反応混合物を水の中に注ぎ、生成した沈澱を濾過により集め、乾燥して、遊離塩基として生成物を得た。この遊離塩基をメタンスルホン酸／メタノールで処理し、メタノールを蒸発させ、そして２−プロパノールから塩を再結晶して、290 mgの１−エチル−Ｎ−（アダマンチルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、m.p．310℃を得た。実施例15 (a) ２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（4.03 g，0.02モル）、５−アミノ−１−エチルピラゾール（2.22 g，0.02モル）、DMF（25ml）、K₂CO₃（2.76 g，0.02モル）およびCu(OAc)₂・H₂O（0.5 g ）の混合物を24時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、氷水の中に注ぎ、そして酢酸でpH 5に酸性化した。生成した固体を濾過により収集し、乾燥させて、3.8 g （68％）のＮ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−ニトロアントラニル酸を得た。 (b) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−ニトロアントラニル酸（3.8 g，13.77ミリモル）と POCl₃（20ml）の混合物を８時間還流させた。反応混合物を氷水の中に注ぎ、濃NH₄OH で中和し、生成した固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、2.5 g （65％）の１−エチル−４−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを得た。 (c) １−エチル−４−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（2.2 g，7.95 ミリモル）、DMSO（10ml）およびシクロヘキサンメチルアミン（1.8 g，16 ミリモル）の混合物を120 〜130 ℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水の中に注いだ。生成した固体を濾過により収集し、乾燥して、遊離塩基として2.9 g の生成物を得た。この遊離塩基（0.6 g ）を熱メタノールに溶かし、室温に冷し、次いで１当量のメタンスルホン酸で処理した。この混合物にエーテルを加え、生成した固体を濾過により収集し、そしてメタノール／エーテルから再結晶して、0.5 g の１−エチル−６−ニトロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH ₃SO₃H 、m.p．261〜263 ℃を得た。実施例16 (a) ２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（4.03 g，0.02モル）、５−アミノ−１−エチルピラゾール（2.22 g，0.02モル）、DMF（25ml）、 K₂CO₃（2.76 g，0.02モル）およびCu(OAc)₂・H₂O（0.5 g ）の混合物を24時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、氷水の中に注ぎ、そして酢酸でpH 5に酸性化した。生成した固体を濾過により収集し、そして乾燥させて、3.5 g（63％）のＮ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−４−ニトロアントラニル酸を得た。 (b) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−４−ニトロアントラニル酸（3.4 g，12.32ミリモル）と POCl₃（20ml）の混合物を８時間還流させた。反応混合物を氷水の中に注ぎ、濃NH₄OH で中和し、生成した固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、2.8 g （82％）の１−エチル−４−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを得た。 (c) １−エチル−４−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（2.5 g，9.04 ミリモル）、DMSO（10ml）およびシクロヘキサンメチルアミン（2.05 g，18.1ミリモル）の混合物を120 〜130 ℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水の中に注ぎ、生成した固体を濾過により収集し、乾燥して、3.0 g の粗生成物を得た。この生成物を、CH₂Cl₂／エーテル（4/1）を用いて溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、 2.2 g （69％）の１−エチル−７−ニトロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．205〜207 ℃を得た。実施例17 (a) １−エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（6 g ）、 KOH（5 g）およびDMSO（70ml）の混合物を30分間攪拌し、次いでエピクロロヒドリン（1.5 ml）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した後、CH₂Cl₂と水の間に分配させた。次いて有機層を分離し、乾燥し、蒸発乾固せしめた。残渣を酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでヘキサン／エーテルから結晶化させ、1.0 g の１−エチル−６−（２，３−エポキシプロポキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．160〜163 ℃を得た。 (b) １−エチル−６−（２，３−エポキシプロポキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（0.53 g）と蟻酸（10ml）の混合物を室温で一晩攪拌した。過剰の蟻酸を真空下で留去し、次いでメタノール（75ml）とトリエチルアミン（10ml）を加え、混合物を４時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、エーテルを加え、結晶化した生成物をCH₂Cl₂／Et₂O から再結晶した後、CH₂Cl₂／THF（1/1）を使って溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−エチル−６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．197 〜199 ℃を得た。実施例18 (a) ２−ニトロ−４−メトキシ安息香酸（21.9g，0.111モル）、２Ｎ水酸化アンモニウム（250 ml）および５％Pd／炭酸ストロンチウム（2.5 g ）の混合物を45 p siの水素圧下で３〜４時間振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸で酸性にした。生成した固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、16 gの４−メトキシアントラニル酸、m. p．194-195℃を得た。 (b) 50％硫酸（150 ml）と４−メトキシアントラニル酸（12 g）の混合物に５〜10 ℃において、水に溶かしたNaNO₂（5.5 g）、その10分後に水（30〜50ml）に溶かしたNaI(16.5 g)を添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した後、6 0〜70℃に10分間加熱し、次いで室温で１時間攪拌した。反応混合物をエーテルで抽出し（４×125 ml）、合わせたエーテル抽出液を水で洗浄し（２×50ml）、 MgSO₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、エーテルを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、12 gの２−ヨード −４−メトキシ安息香酸を得た。 (c) ２−ヨード−４−メトキシ安息香酸（13.6 g，48.9ミリモル）、５−アミノ− １−エチルピラゾール（5.5 g，49 ミリモル）、DMF（100 ml）、K₂CO₃（6.9 g ，0.05 モル）およびCu(OAc)₂（0.5 g）の混合物を一晩還流させた。反応混合物を水（500 ml）の中に注ぎ、酢酸で５〜６のｐＨに酸性化した。溶液からゆっくり結晶化する生成物を濾過により収集し、水で洗浄した。その固体をCH₂Cl₂／メタノール中に取り、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をPOCl₃（60ml）と混合し、一晩還流させた。反応混合物を冷却し、水の中に注ぎ、濃NH₄OH で中和した。混合物をCH₂Cl₂で抽出し、CH₂Cl₂抽出液を蒸発させ、その残渣を酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５ｇの１−エチル−４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン、m.p．114〜115 ℃を得た。 (d) １−エチル−４−クロロ−７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（4.0 g，15.3 ミリモル）、シクロヘキサンメチルアミン（3.74 g，33ミリモル）およびDMSO（12ml）の混合物を110℃で一晩加熱した。反応混合物を水（2 00 ml）の中に注ぎ、生成した固体を濾過により収集した。濾液をCH₂Cl₂（40ml ）で抽出し、前記固体をそのCH₂Cl₂抽出液に加え、その溶液をMgSO₄上で乾燥した。CH₂Cl₂を20〜30mlに蒸発せしめ、次いで酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲルカラムに通して精製し、遊離塩基として４ｇの生成物を得た。この遊離塩基をメタンスルホン酸／メタノールで処理して、１−エチル−７−メトキシ−Ｎ −（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H を得た。実施例19 (a) トルエン（120 ml）中のベンジルアミン（12.8 g，0.12モル）の溶液に、０℃ においてトリメチルアルミニウム（60ml，0.12モル，トルエン中２Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、０℃に冷却し、次いでトルエン（250 ml）中の４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボン酸エチル（10.32 g．0.06 モル）を添加し、約２日間攪拌した。反応混合物を2N HClの入った氷水（300 ml）の中に注ぎ、30分間攪拌した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出し（２ ×150 ml）、合わせた有機層をブラインて洗浄し、そしてMgSO₄上で乾燥した。溶媒を除去し、残渣をヘキサンで粉砕して、9.1 g（64％）のＮ−ベンジル−４ −ヒドロキシシクロヘキシルアミドを得た。 (b) ＴＨＦ（250 ml）中のＮ−ベンジル−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミド（9 g，38.62ミリモル）の溶液に水素化リチウムアルミニウム（4.74 g，125 ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで18時間還流させた。反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和Na₂SO₄で中和し、次いで濾過した。濾液を蒸発乾固せしめて、8.5 g のＮ−ベンジル−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）アミンを得た。 (c) Ｎ₂雰囲気下でのメタノール（300 ml）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）アミン（8.5 g，0.039モル）の攪拌溶液に、蟻酸アンモニウム（9.8 g，0.0155 モル）、次に10％パラジウム／炭素（1.0 g ）を添加した。反応混合物を３時間還流させ、室温に冷却し、濾過した。濾液を蒸発乾固せしめ、残渣をCH₂Cl₂中に溶かし、濾過し、濾液を蒸発させて、1.3 g の４− ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミンを得た。 (d) ４−ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミン（2.2 g，17.05ミリモル）、１− エチル−４−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（ 2.0 g，7.66 ミリモル）およびDMSOの混合物を窒素雰囲気下で110 〜120 ℃で16 時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、混合物をCH₂Cl₂（４×50ml）で抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄上て乾燥し、蒸発乾固せしめた。残渣を、CH₂Cl₂／メタノール(9/1)を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに次いで、酢酸エチルを使って溶出させる第二のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.3 g の粗生成物を得た。この粗生成物を温かいメタノールに溶かし、室温に冷やし、当量のメタンスルホン酸で処理した。その混合物にエーテルを加え、生成した固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄し、イソプロパノールから再結晶して、黄色結晶として、0.85 gの１−エチル− ６−メトキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、m.p．256〜258 ℃（分解）を得た。実施例20 １−エチル−６−ニトロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（2.3 g，6.51 ミリモル）、メタノール（20 ml）、10％パラジウム／炭素（0.3 g ）および蟻酸アンモニウム（1.9 g，30 ミリモル）の混合物をアルゴン下で室温で２時間攪拌し、次いで蒸気浴上で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固せしめた。残渣をCH₂Cl₂と水の間に分配させ、有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥し、蒸発乾固せしめた。残渣をCH₂Cl₂／MeOH（9/1）を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として1.0 g（45％）の生成物を得た。この遊離塩基をメタノールに溶かし、１当量のメタンスルホン酸で処理した。その混合物にエーテルを加え、CH₂Cl₂／エーテルから再結晶して、0.77 gの１−エチル−６−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル） −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、m.p．232〜 234 ℃（分解）を得た。実施例21 １−エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（２g ）、DMSO（30ml）およびKOH（２ g ）の混合物を室温で0.5 時間攪拌し、次いでエピクロロヒドリン（0.49ml）を加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂と水の間に分配させ、CH₂Cl₂ 層を分離し、そして蒸発させた。残渣を、酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を与え、その生成物を同様な実験からの生成物と合わせた。合わせた物質を90％エーテル／ｔ−ブチルメチルエーテルを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでエーテルから再結晶して、１−エチル−６−（２，３− エポキシプロポキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．168〜170 ℃を得た。実施例22 １−エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（0.5 g，1.5ミリモル）、DMSO（５ml）およびKOH（0.5 g ）の混合物を室温で20分間攪拌し、次いで２−ブロモプロピオン酸エチル（0.2 ml）を加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を10容の水の中に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出し（２×10ml）、水性層を酢酸で酸性にした。生成した沈澱を濾過により収集し、メタノールに溶かし、濾過した。濾液を放置しておき、沈澱した生成物を濾過により収集し、乾燥して、180 mgの１−エチル−６− （１−カルボキシエトキシ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・1/4 水和物、m.p．280℃（分解）を得た。実施例23 (a) ２−ブロモテレフタル酸（4.8 g，0.02 モル）、ＤＭＦ（50ml）、Cu(OAc)₂（ 0.2 g ）、５−アミノ−１−エチルピラゾール（2.22 g，0.02モル）およびK₂CO₃ （2.71 g，0.02モル）の混合物を135 ℃で一晩加熱し、次いで一晩還流させた。反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸で酸性にし、生成した沈澱を濾過により収集し、そして乾燥して、2.5 g のＮ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−４− カルボキシアントラニル酸を得た。 (b) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−４−カルボキシアントラニル酸（ 2.5 g ）と POCl₃（2Oml）の混合物を一晩還流させた。反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸で酸性にし、生成した固体を濾過により収集した。その固体を10％NaOH の中に取り、エーテルで洗浄し、次いで水性層を濃HCl で酸性にした。この混合物をエーテルで抽出し、エーテル層をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色粉末として1 g の１−エチル−４−クロロ−７−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを得た。 (c) １−エチル−４−クロロ−７−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（0.9 g，3.3ミリモル）、DMSO（９ml）およびシクロヘキサンメチルアミン（0.86ml，6.6 ミリモル）の混合物を120 〜130 ℃で６時間加熱した。反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸で酸性にし、生成した固体を濾過により収集し、５％ NaOH中に溶かし、CH₂Cl₂で抽出した（２×50ml）。水性層を酢酸で酸性にし、生成した固体を濾過により収集し、水で洗浄した。この固体を30％メタノール／10 ％酢酸／60％CH₂Cl₂を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として１−エチル−７−カルボキシ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミンを得た。実施例24 (a) ２−アセトアミド−２−ブロモ安息香酸（7 g，27 ミリモル）、ＤＭＦ（25ml ）、Cu(OAc)₂（0.2 g ）、５−アミノ−１−エチルピラゾール（3 g，27 ミリモル）およびK₂CO₃（3.7 g，27 ミリモル）の混合物を約２日間還流させた。反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸で酸性にし、冷却した。生成した固体を濾過により収集して、2 g のＮ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−アセトアミドアントラニル酸を得た。 (b) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−アセトアミドアントラニル酸（2 g ）とPOCl₃（20ml）の混合物を一晩還流させた。反応混合物を氷水（400 m l）の中に注ぎ、NH₄OH で中和し、CH₂Cl₂で抽出した（３×100 ml）。CH₂Cl₂層を合わせ、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.2 g の１−エチル−４−クロロ−６−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを得た。 (c) １−エチル−４−クロロ−６−アセトアミド−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（0.2 g，0.7ミリモル）、シクロヘキサンメチルアミン（0.5 ml，3.5 ミリモル）およびDMSO（３ml）の混合物を110 ℃で６時間加熱した。反応混合物を水（50ml）の中に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出し（４×25ml）、有機層を合わせ、そして蒸発させた。残渣をエーテル中でスラリーにし、濾過により黄色固体を収集し、エタノール／酢酸エチルから再結晶して、200 mgの１−エチル−６−アセトアミド−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン −４−アミン、m.p．277〜278 ℃を得た。実施例25 １−エチル−７−ニトロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（1.6 g，4.53 ミリモル）、メタノール（15 0 ml）、10％パラジウム／炭素（100 mg）および CHCl₃（１ml）の混合物をParr装置上で40 psiにて８時間水素化した。濾過により触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を濃NH₄OH で処理し、CH₂ Cl₂で抽出した（２×50ml）。CH₂Cl₂層を合わせ、MgSO₄上で乾燥し、蒸発せしめた。残渣を温かいメタノールに溶かし、１当量のメタンスルホン酸を加えた。生成した固体を濾過により収集し、CH₂Cl₂／エーテルから再結晶して0.8 g の粗生成物を得た。この粗生成物をCH₂Cl₂に溶かし、NH₄OH で処理し、次いでCH₂Cl₂ を蒸発させて、遊離塩基として生成物を得た。この遊離塩基を、CH₂Cl₂／メタノール(4/1)を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.4 g の精製遊離塩基を得、これをメタノールに溶かし、メタンスルホン酸で処理してメタンスルホン酸塩を得た。この塩をイソプロパノールから再結晶して、0.28 gの１−エチル−７−アミノ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル） −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H ・1/4 H₂O 、 m.p．268〜270 ℃（分解）を得た。実施例26 Ｓ（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン（0.734 ml）、１−エチル−４− クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.3 g，5ミリモル）、DMSO（３ml）およびトリエチルアミン（1.5 ml，0.01モル）の混合物を 110 ℃で一晩加熱した。反応混合物をCH₂Cl₂と水の間に分配させ、CH₂Cl₂層を分離し、蒸発乾固せしめた。残渣を60％酢酸エチル／ヘキサンを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して遊離塩基として0.4 g の生成物を得た。この遊離塩基をメタノール／メタンスルホン酸で処理して、 0.251 g の１−エチル−６−メトキシ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H・1 /2 H₂O 、m.p． 159 〜160 ℃、〔α〕²⁵ _D＝＋71.6°，CHCl₃を得た。実施例27 Ｒ（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン（0.734 ml）、１−エチル−４− クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.3 g，5ミリモル）、DMSO（３ml）およびトリエチルアミン（1.5 ml，0.01モル）の混合物を 110 ℃で一晩加熱した。反応混合物をCH₂Cl₂と水の間に分配させ、CH₂Cl₂層を分離し、蒸発乾固せしめた。残渣を60％酢酸エチル／ヘキサンを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより（２回）精製して遊離塩基として生成物を得た。この遊離塩基をメタノール／メタンスルホン酸で処理し、生じた塩を２−プロパノール／エーテルから結晶化させ、0.4 g の１−エチル−６ −メトキシ−Ｎ−〔Ｒ（−）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H・1/2 H₂O 、m.p．154〜160 ℃、〔α〕²⁵ _D＝−74.9°，CHCl₃を得た。実施例28 (a) １−エチル−４−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（2.02 g，15.5ミリモル）、DMSO（６ml）および４−ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミン（2 g，15.5 ミリモル）の混合物を110 ℃で一晩加熱した。反応混合物をCH₂Cl₂／水／NaHCO₃の間に分配させ、CH₂Cl₂層を分離し、MgSO₄上で乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.8 g の１−エチル−６−メトキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４ −ｂ〕キノリン−４−アミンを得た。 (b) −78℃に冷却したCH₂Cl₂（35ml）と無水トリフルオロ酢酸（3.6 ml，0.0224モル）の溶液に、CH₂Cl₂（５ml）とDMSO（3.22ml，0.0454モル）を加えた。反応混合物を１時間攪拌した後、CH₂Cl₂（30ml）中の１−エチル−６−メトキシ−Ｎ− （４−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（1.8 g，0.0051 モル）の溶液を添加し、一晩攪拌しながら反応混合物をゆっくりと０℃まで温めた。この反応混合物を−78℃に冷却し、トリエチルアミン（11ml，0.075 モル）を加えた。この混合物を室温まで温め、５時間攪拌した後、水の中に注いだ。この混合物をCH₂Cl₂で抽出し、CH₂Cl₂抽出液を合わせ、水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として生成物を得た。この遊離塩基を２−プロパノール中に溶かし、メタンスルホン酸を加えた。容量を約５mlに減らし、エーテルを加え、沈澱した塩を濾過により収集し、そして２−プロパノール／エーテルから再結晶して、１ g の１−エチル−６−メトキシ−Ｎ−〔４−オキソシクロヘキシルメチル〕− １Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H・1/2 H₂O を得た。実施例29 (a) ２，５−ジブロモ安息香酸（25 g，0.09モル）、DMF（200 ml）、５−アミノ −１−エチルピラゾール（10 g，0.09モル）、Cu(OAc)₂（１ g ）およびK₂CO₃（ 12.3 g，0.09モル）の混合物を約２日間還流させながら加熱した。反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸で酸性にし、生成した沈澱を濾過により収集して、12.6 gのＮ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−ブロモアントラニル酸を得た。 (b) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−ブロモアントラニル酸（12.6 g）と POCl₃（30ml）の混合物を一晩還流させた。反応混合物を氷水（500 ml）の中に注ぎ、20分間攪拌し、次いで８〜10のｐＨが得られるまでNH₄OH を添加した。この混合物を0.5 時間攪拌した後、生成した固体を濾過により収集した。この固体をCH₂Cl₂に溶かし、MgSO₄上で乾燥し、そして30％ヘキサン／酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.5 g の１−エチル−４−クロロ−６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン、m.p．117〜118 ℃を得た。 (c) １−エチル−４−クロロ−６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（6.5 g，0.021モル）、シクロヘキサンメチルアミン（5.46 g，0.042 モル）およびDMSO（20ml）の混合物を110 ℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水の中に注ぎ、NH₄OH で塩基性にした。この混合物をCH₂Cl₂で抽出し（２×100 ml ）、合わせたCH₂Cl₂抽出液をブラインで洗浄し、約20mlに蒸発させた。この溶液を酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、8.0 g（98.8％）の１−エチル−６−ブロモ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．158 〜160 ℃を得た。 (d) ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムIIクロリド（0.07 g，0.1 モル）、メタノール（100 ml）、トリフェニルホスフィン（0.13 g，0.5 ミリモル）、酢酸ナトリウム（0.9 g，11 ミリモル）、１−エチル−６−ブロモ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ− ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（4 g，10.3 ミリモル）およびトリエチルアミン（0.138 ml，1 ミリモル）の溶液に、該溶液を60〜70℃に加熱しながら、一晩一酸化炭素を吹き込んだ。追加のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムIIクロリド（0.07 g）を加え、反応が完結するまで混合物を加熱した。濾過により触媒を除去し、濾液を蒸発させ、そして残渣をCH₃CN／水の間に分配させた。CH₂Cl₂層を分離し、蒸発させて2.2 g の遊離塩基、m.p．115〜118 ℃ を得た。この遊離塩基（0.7 g ）をCH₃Nに溶かし、2N HClで処理した。生成した塩を濾過により収集し、エーテルで洗浄して、0.47 gの１−エチル−６−メトキシカルボニル−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・HCl 、m.p．275〜277 ℃を得た。実施例30 １−エチル−６−メトキシカルボニル−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ −ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（1.4 g ）、エタノール（90ml ）、KOH（2 g ）および水（10ml）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をCH₂Cl₂／水の間に分配させた。水性層を分離し、酢酸で酸性にし、生成した固体を濾過により収集し、乾燥させた。この固体を熱い酢酸（50 ml）から再結晶して、1.0 g の１−エチル−６−カルボキシ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・HOAc 、m. p．240℃を得た。実施例31 １−エチル−６−ブロモ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（2.0 g，5.17 ミリモル）、ＤＭＦ（20ml）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムIIクロリド（0.05 g）およびトリ −ｎ−ブチル−４−ピリジルスタンナン（2 g，5.17 ミリモル）の混合物を60〜70℃で一晩加熱し、次いで一晩還流させた。反応混合物を水の中に注ぎ、CH₂Cl₂（３×30ml）で抽出した。 CH₂Cl₂抽出液を合わせ、水で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、蒸発させた。残渣を20 ％酢酸エチル／ヘキサン→100 ％酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上てのカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として1 g の生成物を得た。この遊離塩基をCH₂Cl₂（40〜50ml）に溶かし、次いでメタンスルホン酸（20 〜30ml）で処理した。混合物にエーテルを加え、生成した沈澱を濾過により収集し、CH₂Cl₂（10ml）で洗浄した。この固体を熱い２−プロパノール／メタノールから再結晶して、0.85 gの１−エチル−６−（４−ピリジニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・２CH ₃SO₃H ・1/6 ２−プロパノール、m.p．285℃を得た。実施例32 １−アミノメチル−１−シクロヘキサノール塩酸塩（1 g，6.04 ミリモル）を冷水に溶かし、次いでK₂CO₃とエーテルを加えた。この混合物を攪拌した後、エーテル層を分離し、そして水性層をエーテルにより再抽出した。エーテル層を合わせ、MgSO₄上で乾燥し、濃縮して１−アミノメチル−１−シクロヘキサノールを得た。この化合物をDMSO（３ml）および１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（0.8 g，3ミリモル）と混合した。この反応混合物を110 ℃で一晩攪拌し、次いでCH₂Cl₂と水の間に分配させた。CH₂Cl₂層を分離し、乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をCH₂Cl₂から結晶化させ、次いでアセトニトリルから再結晶して、0.65 gの１−エチル−６−メトキシ−Ｎ−〔（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．201〜203 ℃を得た。実施例33 DMSO（6 ml）、クロロエチルモルホリン塩酸塩（1.23 g，6.6 ミリモル）、１ −エチル−６−ヒドロキシ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（2 g，6.6ミリモル）およびKOH（1 g ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂と水の間に分配させ、CH₂Cl₂ 層を分離し、そして蒸発させた。残渣を、10％エタノール／酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として生成物を得た。その遊離塩基を熱い酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、黄色粉末として0.425 g の１−エチル−６−〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．176〜178 ℃を得た。実施例34 Ｓ（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン（2.0 ml，13.6ミリモル）、１− エチル−６−ニトロ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（2. 76 g，0.01モル）、DMSO（10ml）およびトリエチルアミン（３ml，0.01モル）の混合物を110 ℃で一晩加熱した。反応混合物をCH₂Cl₂と水の間に分配させ、CH₂C l₂層を分離し、蒸発せしめた。残渣をエタノール（40ml）から結晶化させ、濾過により収集した。この固体を温かいメタノール（100 ml）に溶かし、次いでメタンスルホン酸で処理した。メタノールを約５mlの容量まで蒸発させ、溶液から晶出した固体を濾過により収集し、メタノールで洗浄し、次いでエーテルで洗浄して、1.71 gの１−エチル−６−ニトロ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H 、 m.p．176〜178 ℃を得た。実施例35 Ｒ（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン（0.59ml，4 ミリモル）、DMSO（２ml）および１−エチル−６−ニトロ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４− ｂ〕キノリン（0.55 g，２ミリモル）の混合物を110 ℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水（50ml）とCH₂Cl₂（50ml）の間に分配させた。CH₂Cl₂ 層を分離し、水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、蒸発せしめた。残渣を50 ％エーテル／ヘキサン／10％CH₂Cl₂を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として生成物を得た。この遊離塩基を実施例34に記載したのと同様な手順に従ってメタンスルホン酸塩に変換して、0.435 g の１−エチル−６−ニトロ−Ｎ−〔Ｒ（−）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・CH₃SO₃H ・ 1/2 H₂O 、m.p．278〜279 ℃を得た。実施例36 (a)および(b) １−エチル−６−ニトロ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（2.7 g，17.8 ミリモル）、トリエチルアミン（３ml，0.02モル）、DMSO（15 ml）および３−ヒドロキシシクロヘキシルメチルアミン（4.97 g，18ミリモル）の混合物を110 ℃で一晩加熱した。反応混合物を氷水（200 ml）／NH₄OH（10ml ）の中に注ぎ、そして生成した固体を濾過により集めた。次いで濾液をCH₂Cl₂（２×100 ml）で抽出した。固体をCH₂Cl₂（２×200 ml）と共に攪拌して超音波処理し、溶液にならなかった固体があれば濾過により集めた。上記CH₂Cl₂濾液と抽出液の全部を合わせ、水で洗浄し、蒸発させた。その残渣を酢酸エチル（10〜15 ml）／エーテル（20ml）を使ってスラリーにし、赤色固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄した。この固体を、40％ＴＨＦ／シクロヘキサンを使って溶出させるシリカゲル（固体を50〜100 g のシリカゲル上に予備装填したことに注意）上でのカラムクロマトグラフィーにより（２回）精製して、各ジアステレオマーを単離した。各ジアステレオマーを熱いＴＨＦに溶解し、濾過し、溶媒を蒸発させた。各残渣をエタノール（５ml）でスラリーにし、濾過し、乾燥させて0.69 gの１−エチル− ６−ニトロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（実施例36(a)とするＲＳ，ＳＲ−ジアステレオマー）、m.p．236〜238 ℃、および2.23 gの１−エチル−６−ニトロ−Ｎ− （３−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（実施例36(b)とするＲＲ，ＳＳ−ジアステレオマー）、m.p． 247〜248 ℃を得た。実施例37 (a) メタノール（500 ml）中に溶かした２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（25 g，123 ミリモル）を０〜５℃に冷却し、次いで加した。反応混合物を０〜５℃で30分間攪拌し、次いで室温で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、CHCl₃（３×200 ml）で抽出し、そしてCHCl₃抽出液を合わせ、水の次にブラインで洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、5 .13 gの２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸、m.p．187〜188 ℃を得た。 (b) ２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸（5.0 g，21.4 ミリモル）、５−アミノ−１−エチルピラゾール（2.4 g，21.4 ミリモル）、ＤＭＦ（50ml）、Cu(OAc)₂（0.5 g）およびK₂CO₃ （2.76 g，20ミリモル）の混合物を還流させながら一晩加熱した。反応混合物を水の中に注ぎ、酢酸で酸性にし、CH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl₂層を蒸発させて、Ｎ −（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−（メチルスルホニル）アントラニル酸を得た。 (c) 実施例37(b)のＮ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−（メチルスルホニル）アントラニル酸と POCl₃（50ml）の混合物を110 ℃で16時間加熱した。反応混合物を氷水の中に注ぎ、NH₄OH で中和し、そしてCH₂Cl₂で抽出した。CH₂C l₂層を蒸発させ、残渣を50％エーテル／CH₂Cl₂を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.1 g の１−エチル−４−クロロ−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン、m.p ．158〜160 ℃を得た。 (d) １−エチル−４−クロロ−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.1 g，3.56 ミリモル）、DMSO（３ml）およびＳ（＋）−１ −シクロヘキシルエチルアミン（1.06ml，7.12ミリモル）の混合物を110 ℃で一晩加熱した。反応混合物を水（25ml）とCH₂Cl₂（25ml）の間に分配させ、層を分離し、水性層をCH₂Cl₂（25ml）で抽出した。CH₂Cl₂抽出液を合わせ、水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、蒸発させた。残渣を50％CH₂Cl₂／30％ヘキサン／20％酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−エチル−６−（メチルスルホニル）−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、〔α〕²⁵ _D＝＋119.6 °(C＝1% CHCl₃)を得た。実施例38 (a)＋(b) １−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（5.86 g ，0.02モル）、DMSO（20ml）およびＳ（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン（5.1 g，0.04 モル）の混合物を110〜120 ℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水の中に注いだ。生成した固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して7.8 g の粗生成物を得た。この粗生成物をCH₂Cl₂／エーテル(9 /1)を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、6.1 g（79％）の１−ベンジル−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（実施例38(a )とする）を得た。この遊離塩基（0.6 g）をCH₂Cl₂に溶かし、エーテル性HCl で処理し、得られた塩を濾過により集め、乾燥して、白色固体として0.5 g の１− ベンジル−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・HCl （実施例38(b)とする）、m.p．260 〜262 ℃を得た。実施例39 １−エチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1 g ）、 DMSO（３ml）およびＳ（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン（１ml）の混合物を110 ℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水（25ml）とCH₂Cl₂（ 25ml）の間に分配させた。層を分離し、CH₂Cl₂層を蒸発させた。残渣を70％酢酸エチル／ヘキサンを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製してオイルを与え、それをヘキサンから結晶化させ、そしてエーテル／ヘキサンから再結晶して、0.65 gの１−エチル−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．135〜136 ℃、〔α〕²⁵ _D＝＋66.0°(C = 1% CHCl₃)を得た。実施例40 (a) Ｄ−（−）−α−アミノフェニル酢酸エチルエステル塩酸塩（10.8 g，0.05モル）、エタノール（50ml）およびアルミナ上のロジウム触媒（0.5 g ）の混合物をParr装置上で50 psiおよび40℃にて５時間水素化した。追加の触媒（1 g ）を添加し、混合物を50psi および40℃にて１日間水素化した。触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄して、白色固体として、Ｒ−（−） −α−アミノシクロヘキシル酢酸エチルエステル塩酸塩、m.p．179〜180 ℃、〔 α〕²⁵ _D＝−20.1°(C = 1% CHCl₃)を得た。 (b) Ｒ−（−）−α−アミノシクロヘキシル酢酸エチルエステル塩酸塩（3.0 g，1 3.6 ミリモル）、ＬＡＨ（30 g）およびＴＨＦ（50ml）の混合物を氷浴中で１時間攪拌し、次いで60℃で３時間攪拌し、最後に還流させながら0.5 時間攪拌した。反応混合物を水（３ml）、10％NaOH（３ml）、次に水（９ml）でクエンチングした。生成した固体を濾過により収集し、ＴＨＦとエーテルで洗浄した。濾液を MgSO₄上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、熱いヘキサンから再結晶した後、1 .273 g のＲ−（−）−２−（シクロヘキシル）−２−アミノエタノール、m.p． 86〜87℃、〔α〕²⁵ _D＝−14.3°(C = 1% CHCl₃)を得た。 (c) １−エチル−４−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.0 g ）、Ｒ−（−）−２−（シクロヘキシル）−２−アミノエタノール（ 1.0 g ）およびDMSOの混合物を110 ℃で一晩加熱した。反応混合物をCH₂Cl₂と水の間に分配させ、次いで CH₂Cl₂層を分離し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン／CH₂Cl₂を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた生成物をエタノールから結晶化し、次いでエタノールから再結晶して、0.66 gの１−エチル−６−ニトロ−Ｎ−〔Ｒ−（−）−１−（シクロヘキシル）エタノール〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．249〜250 ℃ を得た。実施例41 (a) Ｓ（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン（0.9 g，7ミリモル）、DMSO（５ ml）および１−エチル−６−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.1 g，3.5ミリモル）の混合物を110 〜120 ℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水の中に注いだ。生成物を濾過により単離し、そしてCH₂Cl₂／エーテル(8/2)を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.89 g（62％）の１−エチル−６−ブロモ −Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４ −ｂ〕キノリン−４−アミンを得た。 (b)＋(c) １−エチル−６−ブロモ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕 −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（0.88 g，2.2 ミリモル）、ＤＭＦ（10ml）およびシアン化銅（Ｉ）（0.22 g，2.5 ミリモル）の懸濁液を24時間還流させた。追加のCuCN（0.22 g）を加え、混合物を約２日間還流させた。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固せしめた。残渣をCH₂Cl₂中に溶かし、 NH₄OH で洗浄し、CH₂Cl₂層をMgSO₄上で乾燥し、蒸発乾固せしめた。残渣をCH₂Cl₂ ／エーテル(9/1)を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、0.48 g（63％）の１−エチル−６ −シアノ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（実施例41(b)とする）を得た。この遊離塩基をエーテル／CH₂Cl₂に溶かし、エーテル性HCl を添加した。生成した固体を濾過により集め、イソプロパノール／エーテルから再結晶して、黄色固体として 0.35 gの１−エチル−６−シアノ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・HCl （実施例41 (c)とする）、m.p．298〜300 ℃を得た。実施例42 (a) ５−アミノ−１−エチルピラゾール（5.0 g，45 ミリモル）、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ安息香酸（11.76 g，45 ミリモル）、K₂CO₃（6.21 g，45ミリモル）、Cu(OAc)₂（0.8 g，400ミリモル）およびＤＭＦ（125 ml）の混合物を一晩還流させた。反応混合物を冷却し、水の中に注ぎ、そして酢酸で酸性にした。生じた固体を濾過により集め、乾燥させて、12.8 g（97％）のＮ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシアントラニル酸を得た。 (b) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−４，５−ジメトキシアントラニル酸（12.8 g，44ミリモル）と POCl₃（75ml）の混合物を８時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、氷水の中に注ぎ、濃NH₄OH で中和した。その混合物をCH₂ Cl₂で抽出し、CH₂Cl₂層をMgSO₄上で乾燥し、蒸発乾固せしめた。残渣をCH₂Cl₂ ／エーテル(9/1)を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、8.0 g（62％）の１−エチル−４−クロロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを得た。 (c) １−エチル−４−クロロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（8.0 g，27.44ミリモル）、DMSO（20ml）およびＳ（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン（８ml，54.88ミリモル）の混合物を100〜110 ℃で一晩加熱し、130 〜140 ℃で48時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水の中に注いだ。得られた生成物を濾過により収集し、CH₂Cl₂／エーテル(4/1) を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として9.3 g の生成物を得た。この遊離塩基（1.0 g ）をCH₂Cl₂に溶かし、エーテル性HCl で処理してガム状の塩を得、その塩は放置しておくと結晶化した。この塩酸塩をイソプロパノール／エーテルから再結晶して、0.7 g の１ −エチル−６，７−ジメトキシ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・HCl ・1/4 水和物、m.p．185〜187℃（分解）、〔α〕²⁵ _D＝＋123°（C = 1% メタノール）を得た。実施例43 １−エチル−６−ブロモ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕 −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（10 g，2.5 ミリモル）とイミダゾール（0.51 g，7.5 ミリモル）の混合物を120 〜130 ℃で６時間加熱し、次いで170 〜180 ℃で一晩加熱した。そこにＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ml）を添加し、混合物を170 〜180 ℃で２時間加熱した。出発物質がまだ残っていたので、K₂CO₃（0.5 g，3.6ミリモル）と触媒量のCu(OAc)₂を加え、混合物を160〜170 ℃で約２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水の中に注いだ。生成した固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥した。固体残渣をメタノールに溶かし、当量のメタンスルホン酸で処理した。生成したガム状固体をCH₂Cl₂に溶かし、濃NH₄OH で中和した。CH₂Cl₂層を分離し、MgSO₄上で乾燥し、蒸発乾固せしめた。固体残渣をCH₂ Cl₂／酢酸エチルから再結晶して、黄色固体として、0.51 g（52％）の１−エチル−６−（１−イミダゾリル）−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．256〜258 ℃ を得た。実施例44 (a) ５−アミノ−１−エチルピラゾール（33.7 g，0.3 モル）、２，５−ジブロモ安息香酸（84 g，0.3 モル）、K₂CO₃（41.4 g，0.3 モル）、Cu(OAc)₂（1 g ）およびＤＭＦ（500 ml）の混合物を一晩還流させた。反応混合物を氷水（４ｌ）の中に注ぎ、次いで酢酸で酸性にした。生じた固体を濾過により集め、乾燥させて、35 gのＮ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−３−ブロモアントラニル酸とＮ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−ブロモアントラニル酸の混合物を得た。 (b)および(c) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−３−ブロモアントラニル酸とＮ− （１−エチルピラゾール−５−イル）−５−ブロモアントラニル酸の混合物（34 .8 g，0.11モル）と POCl₃（100 ml）を還流させながら８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水の中に注ぎ、濃NH₄OH で中和した。その混合物をCH₂C l₂で抽出し、CH₂Cl₂層をMgSO₄上て乾燥し、蒸発乾固せしめた。残渣をCH₂Cl₂／エーテル(9/1)を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.7 g の１−エチル−４−クロロ− ８−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（実施例44(b)とする）と2 2.5 g（64％）の１−エチル−４−クロロ−６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（実施例44(c)とする）を得た。 (d) １−エチル−４−クロロ−８−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（2.0 g，6.44 ミリモル）、DMSO（５ml）およびシクロヘキシルメチルアミン（1.46 g，12.9ミリモル）の混合物を80〜90℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水の中に注いだ。得られた固体を濾過により収集し、水で洗浄し、蒸発させた。残渣をCH₂Cl₂／エーテル(9/1)を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として 2.0 g（ 80％）の１−エチル−８−ブロモ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．160〜162 ℃を得た。実施例45 (a) ２−クロロ−５−（フルオロスルホニル）安息香酸（11.93 g，0.05モル）、ジエチルアミン（10.97 g，0.15 モル）および１，２−ジクロロエタン（100 ml ）の混合物を８時間還流させた。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かした。固体を濾過により集め、濾液を蒸発乾固せしめて、15.5 gの２−クロロ −５−（ジエチルアミノスルホニル）安息香酸を得た。 (b) ５−アミノ−１−イソプロピルピラゾール（6.43 g，0.051 モル）、２−クロロ−５−（ジエチルアミノスルホニル）安息香酸（15.0 g，0.051 モル）、K₂CO₃ （7.04 g，0.051 モル）、Cu(OAc)₂（1.0 g）およびＤＭＦ（100 ml）の混合物を24時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水の中に注ぎ、酢酸で中和した。その混合物をCH₂Cl₂で抽出し、CH₂Cl₂ 層をMgSO₄上で乾燥し、蒸発させて、12.1 gのＮ−（１−イソプロピルピラゾール−５−イル）−５−（ジエチルアミノスルホニル）アントラニル酸を得た。 (c) Ｎ−（１−イソプロピルピラゾール−５−イル）−５−（ジエチルアミノスルホニル）アントラニル酸（12.0 g，0.031 モル）とPOCl₃（80ml）の混合物を６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水の中に注ぎ、濃NH₄OH で中和し、そしてCH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl₂層をMgSO₄上で乾燥し、蒸発乾固せしめた。残渣をCH₂Cl₂／エーテル(9/1)を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、10 gの粗１−イソプロピル−６−（ジエチルアミノスルホニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを得た。 (d) １−イソプロピル−６−（ジエチルアミノスルホニル）−４−クロロ−１Ｈ− ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.0 g，2.63 ミリモル）、DMSO（2.5 ml）およびシクロヘキシルメチルアミン（0.6 g，5.3ミリモル）の混合物を120〜130 ℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水の中に注いだ。この混合物をCH₂Cl₂で抽出し、CH₂Cl₂層をMgSO₄上で乾燥し、蒸発乾固せしめた。残渣をCH₂Cl₂／エーテル(9/1)を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として0.13g の生成物を得た。この遊離塩基をCH₂Cl₂に溶かし、エーテル性HCl で処理した。溶媒をデカンテーションにより除去し、残渣をエーテルで処理し、CH₂Cl₂／エーテルから再結晶した後、オフホワイト色固体として0.11 gの１−イソプロピル−６−（ジエチルアミノスルホニル） −Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４ −アミン・HCl 、m.p．170〜172 ℃（分解）を得た。実施例46 １−エチル−４−クロロ−６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（15.53 g，0.05 モル）、Ｓ（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン（12.73 g，0.1モル）およびDMSO（20ml）の混合物を120〜130 ℃で20時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで氷水の中に注いだ。生じた固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して19.6 gの粗生成物を得た。この粗生成物（1.5 g ）を、CH₂Cl₂／エーテル(9/1)を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いでエーテル／ヘキサンから再結晶して、1.0 g の１−エチル−６−ブロモ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．1 48〜150 ℃、〔α〕²⁵ _D＝＋83.3°（C = 1% メタノール）を得た。実施例47 (a) １−エチル−６−ブロモ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕 −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（5.0 g，12.47ミリモル）、CuCN（3.35 g，37.41 ミリモル）、NaCN（1.83 g，37.41 ミリモル）およびＤＭＦ（35ml）の混合物を約３日間還流させた。反応混合物を蒸発乾固せしめ、残渣をCH₂Cl₂と濃NH₄OH の間に分配させた。CH₂Cl₂層を分離し、水で洗浄し、Mg SO₄上で乾燥し、減圧濃縮して、4.5 g の１−エチル−６−シアノ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミンを得た。 (b) ナトリウムメトキシドの溶液〔メタノール（80ml）と金属ナトリウム（0.6 g ，26 ミリモル）から調製したもの〕に、ヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、その混合物を室温で1.5 時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を１−エチル −６−シアノ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（4.5 g，13 ミリモル）に添加した。生じた混合物を48時間還流させ、次いで溶媒を蒸発乾固せしめて、4.7 g の１− エチル−６−〔C(=NOH)NH₂〕−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミンを得た。 (c) １−エチル−６−〔C(=NOH)NH₂〕−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（4.7 g，12.37 ミリモル）と無水酢酸（20ml）の混合物を120 ℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で留去せしめ、残渣に水を加えた。その混合物を飽和K₂CO₃で中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO₄上で乾燥し、蒸発させた。残渣をCH₂Cl₂ ／エーテル(9/1)を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテル／ヘキサンから再結晶した後、黄色固体として0.6 g の１−エチル−６−〔５−メチル−３−（１，２，４−オキサジアゾリル）−Ｎ −〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・1/4 H₂O 、m.p．113〜115 ℃を得た。実施例48 (a) ２−クロロ−５−（メチルチオ）安息香酸（8.8 g，0.043モル）、ＤＭＦ（10 0 ml）、５−アミノ−１−エチルピラゾール（4.8 g，0.043 モル）、K₂CO₃（5. 94 g，0.043 モル）およびCu(OAc)₂（0.5 g ）の混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水の中に注ぎ、そして酢酸で約４〜５のｐＨに酸性化した。混合物をCH₂Cl₂で抽出し、CH₂Cl₂層を蒸発させて、4.5 g のＮ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−（メチルチオ）アントラニル酸を得た。 (b) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−（メチルチオ）アントラニル酸（4.5 g ）と POCl₃（20ml）の混合物を一晩還流させた。反応混合物を水の中に注ぎ、そこに氷を加えた。その混合物をCH₂Cl₂で抽出し、CH₂Cl₂層を蒸発させた。残渣を50％酢酸エチル／ヘキサンを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.4 g の１−エチル−４−クロロ−６− （メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン、m.p．120 〜121 ℃ を得た。 (c) CHCl₃（50ml）中の１−エチル−４−クロロ−６−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（2.4 g，8.7ミリモル）の溶液に、−40℃においてｍ−クロロペルオキシ安息香酸（2.75 g，8.7 ミリモル）を添加した。反応混合物をゆっくり０℃に温めた後、飽和NaHCO₃（10ml）を添加した。反応混合物を水（20ml）とCH₂Cl₂（20ml）の間に分配させ、層を分離し、水性層をCH₂Cl₂（20 ml）で抽出した。CH₂Cl₂抽出液を合わせ、MgSO₄上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、50％エーテル／ヘキサン、次に25％酢酸エチル／25％ヘキサン／50％エーテル、最後に酢酸エチル（100 ％）を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.4 g の１− エチル−４−クロロ−６−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４− ｂ〕キノリンを得た。 (d)および(e) １−エチル−４−クロロ−６−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（2.0 g，0.014モル）、DMSO（５ml）およびＳ（＋）−１− シクロヘキシルエチルアミン（4.2 ml，0.028 モル）の混合物を110 ℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次いでCH₂Cl₂（30ml）とNH₄OH（５ml）を含む水（30ml）との間に分配させた。層を分離し、水性層をCH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl₂ 抽出液を合わせ、蒸発乾固せしめ、残渣を酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲルカラムに通して、ジアステレオマーの混合物として生成物を得た。熱い酢酸エチルからの再結晶によりジアステレオマーを分離して、１−エチル−６−（メチルスルフィニル）−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ −ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン〔実施例48(d)とする一方のジアステレオマー、m.p．195〜196 ℃、〔α〕^23.8 _D＝＋47.9°（C = 20mg／2 ml CDCl₃）、および実施例48(e)とする他方のジアステレオマー、m.p．235〜236 ℃ 、〔α〕^23.8 _D＝＋217.6°（C =20mg／2 ml CDCl₃）〕を得た。実施例49 １−エチル−４−クロロ−６−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（0.4 g，2.8ミリモル）、DMSO（1.5 ml）およびシクロヘキシルメチルアミン（0.73ml，5.6 ミリモル）の混合物を110 ℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで CHCl₃（20ml）とNH₄OH（３ml）を含む水（2 0ml）との間に分配させた。層を分離し、水性層をCH₂Cl₂（10ml）で抽出し、有機層を合わせ、MgSO₄上で乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで酢酸エチルから再結晶した（２回）後、0.115g の１−エチル−６−（メチルスルフィニル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、m.p．186〜187 ℃を得た。実施例50 １−エチル−６−ブロモ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕 −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（1.0 g，2.5ミリモル）、４−メチルピラゾール（1.0 g，12.18ミリモル）、K₂CO₃（1.0 g，7.2ミリモル）、Cu(OAc)₂（触媒量）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（３ml）の混合物を約160 〜170 ℃で約２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH₂Cl₂を加え、次いでそれを氷水の中に注いだ。CH₂Cl₂層を分離し、MgSO₄上で乾燥し、蒸発乾固せしめた。残渣をCH₂Cl₂／エーテル(9/1)を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基として1.0 g の生成物を得た。この遊離塩基をエーテルに溶かし、エーテル性HCl で処理し、次いでエーテルで粉砕した。生じた塩を濾過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥し、 CH₂Cl₂／エーテルから再結晶した（２回）後、0.48 gの１−エチル−６−（４− メチル−１−ピラゾリル）−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕 −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・HCl 、m.p．310〜312 ℃を得た。実施例51 １−エチル−６，７−ジメトキシ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（1.0 g，2.6ミリモル）とピリジン塩酸塩（1.0 g，8.65 ミリモル）の混合物を４時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物に水を加え、生成した固体を濾過により集め、水で洗浄し、5N NaOH に溶かした。水性層を酢酸で中和し、生成した固体を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥して、0. 66 gの粗生成物を得た。この粗生成物をエタノールから再結晶して、0.55 gの１ −エチル−６，７−ジメトキシ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・3/4 H₂O 、，m.p. ＞250 ℃を得た。実施例52 １−エチル−６−ブロモ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕 −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（1.0 g，2.5ミリモル）、ピラゾール（0.83 g，12.18 ミリモル）、K₂CO₃（1.0 g，7.2ミリモル）、Cu( OAc)₂（触媒量）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（３ml）の混合物を約160 〜170 ℃で約４日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで過剰の氷水の中に注いだ。生成した固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて1.3 g の粗生成物を得た。この粗生成物をCH₂Cl₂／エーテル(9/1)を使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、遊離塩基として0. 56 g（58％）の生成物を得た。この遊離塩基をエーテルに溶かし、エーテル性HC l で処理し、生じた塩を濾過により集め、エーテルで洗浄し、乾燥し、次いでアセトニトリルから再結晶して、0.47 gの１−エチル−６−（１−ピラゾリル）− Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４− ｂ〕キノリン−４−アミン・HCl 、m.p．278〜280 ℃、〔α〕²⁵ _D＝＋150°（C = 1% メタノール）を得た。実施例53 (a) ５−アミノ−１−エチルピラゾール（0.56 g，5 ミリモル）、２−クロロ−５ −（トリフルオロメチルスルホニル）安息香酸（1.4 g，4.9ミリモル）、K₂CO₃ （0.69 g，5 ミリモル）、Cu(OAc)₂（0.1 g ）およびＤＭＦ（10ml）の混合物を４時間還流させ、次いで室温に冷却し、そして約３日間放置しておいた。反応混合物に水を加え、酢酸で約５のｐＨに酸性化した。この混合物をCH₂Cl₂で抽出し、CH₂Cl₂層を蒸発させて、Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチルスルホニル）アントラニル酸を得た。 (b) Ｎ−（１−エチルピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチルスルホニル）アントラニル酸と POCl₃（30ml）の混合物を蒸気浴上で一晩加熱した。反応混合物を氷水の中に注ぎ、NH₄OH で中和した。生成した固体を濾過により集め、水で洗浄し、CH₂Cl₂中に溶かし、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、10％酢酸エチル／ヘキサンを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.0 g の１−エチル−４−クロロ−６−（トリフルオロメチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリンを得た。 (c) １−エチル−４−クロロ−６−（トリフルオロメチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（1.0 g，3.1ミリモル）、DMSOおよびＳ（＋）− １−シクロヘキシルエチルアミン（0.79 g，6.2 ミリモル）の混合物を110 ℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでCH₂Cl₂（50ml）と水性NH₄OH の間に分配させた。 CH₂Cl₂層を水とブラインで洗浄し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を、50％酢酸エチル／ヘキサンを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製してオイルを与え、そのオイルをエーテル性HCl で処理して、285 mgの１−エチル−６−（トリフルオロメチルスルホニル）−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１ −（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４− アミン・HCl 、m.p．175〜185 ℃、〔α〕²⁵ _D＝＋101 °(C = 1% CHCl₃)を得た。実施例54 １−エチル−４−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン（0.84 g，３ミリモル）、DMSO（２ml）、トリエチルアミン（0.42ml，３ミリモル）およびＳ（＋）−１−シクロヘキシルプロピルアミン（0.43 g，３ミリモル）の混合物を110 ℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでNH₄ OH（５ml）を含む水（40ml）とCH₂Cl₂（50ml）との間に分配させた。層を分離し、水性層をCH₂Cl₂で抽出した（２×50ml）。CH₂Cl₂抽出液を合わせ、水（20ml ）で洗浄し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチルを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、遊離塩基として生成物を得た。この遊離塩基をエーテルに溶かし、エーテル性HCl で処理し、溶媒を蒸発させた。残渣をCH₂Cl₂／エーテルから結晶化して、745 mgの１−エチル− ６−ニトロ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）プロピル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・HCl を得た。実施例55 １−エチル−６−ブロモ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕 −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン（4.01 g，10ミリモル）、ＤＭＦ（10ml）、CH₂=CHSn（ｎ−ブチル）₃（3.5 g，11 ミリモル）および(Ph₃P)₂PdCl₂（100 mg，0.14ミリモル）の混合物を４日間還流させた。反応混合物を蒸発乾固せしめた後、残渣をCH₂Cl₂に溶かし、水で洗浄し、次いで10％NaF 溶液で洗浄した。CH₂Cl₂層をMgSO₄上で乾燥し、溶媒を除去し、残渣を20％酢酸エチル／ヘキサンを使って溶出させるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、エーテル／ヘキサンから再結晶した後、0.21 gの１−エチル−６−（エテニル）−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１− （シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン・1/4 H₂O 、m.p．133〜135 ℃を得た。生物学的試験結果標準生物学的試験法において、式Ｉの化合物はc-GMP-PDE V（正式名は c-GMP- PDE I）阻害活性を有することが判明し、従って心不全や高血圧の治療において有用である。式Ｉの化合物は、ニトレートと併用した時、ニトレート誘発耐性を逆転または減少させるのに有用であり、従って狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞の治療において有用であろう。哺乳類細胞においてサイクリックヌクレオチド−ホスホジエステラーゼ(PDE) の多様なイソ酵素形態が同定されている。それらのイソ酵素はサイクリックアデノシン一リン酸（cAMP）および／またはサイクリックグアノシン一リン酸（cGMP ）を、多分生物学的に不活性であろう５′−ヌクレオチドリン酸に加水分解する。血管平滑筋中の細胞内cGMPの上昇は筋肉の緊張の低下を引き起こす一連の現象のカスケードを開始させ、その一方で腎管細胞cGMPの上昇はナトリウム排泄増加と利尿を刺激する。血管平滑筋および腎細胞は、cGMPの加水分解について低いＫｍ（１μＭ）を有するホスホジエステラーゼイソ酵素を含有する。このイソ酵素はcGMP-PDEまたはcGMP-PDEV（これは150 -200 mMの酢酸ナトリウム濃度で最初のPDE 活性ピークにおいてアニオン交換セファロース樹脂から溶出したため、正式にはcGMP-PDE Iと命名された）と呼ばれている。従って、cGMP-PDEイソ酵素の阻害は、cGMPの増加が全末梢血管抵抗の低下並びにナトリウム排泄増加と利尿の刺激を引き起こし得る、実行可能な細胞レベル下機構である。cGMP-PDE阻害剤の開発は、心不全や高血圧の治療に有用な薬剤を開発するためのアプローチを意味する。例えば、cGMP-PDEに対して高い阻害活性を有する化合物は、血圧を下げそしてナトリウム排泄増加と利尿を誘導すると予想される。本発明の代表的化合物のcGMP-PDE V阻害活性を次の手法により証明した。様々な動物種と人間の心血管組織（心臓および大動脈）から、Silver他，Sec ．Messeng．Phos．13:13-25，1991によって記載された通りにアニオン交換およびアフィニティークロマトグラフィーによりcGMP-PDEおよび他のPDE イソ酵素を単離し、そして本質的にはThompson他，Adv．Cyclic Nucleotide Res．10:69-92 により記載された通りに試験化合物の存在下および不在下でのPDE 活性を測定した。PDE 阻害剤としての化合物の効力および選択性を測定するために、10μＭの濃度でのサイクリックヌクレオチド加水分解に対する効果について試験化合物をスクリーニングした。PDE 活性の≧50％阻害が観察されるならば、IC₅₀値（PDE 活性の50％減少を引き起こす化合物の濃度）および対応する95％信頼区間を誘導する。IC₅₀値は、Tallarida とMurray，Manual of Pharmacologic Calculations with Computer Programs，Procedure 8，Graded Dose-response，14-19 頁，Sp ringer-Verlag，New York，1981 により記載された通りに濃度−応答曲線から算出する。下記の表は、本発明の代表的化合物の試験から得られた結果を要約する。本発明の代表的化合物の抗高血圧活性を次の方法により証明した。自発性高血圧ラット（ＳＨＲ）をペントバルビタールナトリウム（50mg／kg、 ip）で麻酔し、それぞれ薬剤投与用と動脈圧および心拍数の記録用に下大静脈と腹部大動脈にカテーテルを装着した。手術から２日回復後、意識のあるＳＨＲにおいて３回のベースライン血圧測定を５分間間隔で実施した。次いで試験しようとする化合物または賦形剤を用量依存形式で（0.3 〜10mg塩基／kg）静脈内投与し、その間継続的にポリグラフ上に動脈圧を記録した。各用量の試験化合物の投与から５分後に平均動脈圧応答を測定し、次回の用量を累積用量形式で投与した。試験化合物の各用量に対する応答を、３回のベースライン測定の平均からの差として算出した。下記の表は、本発明の代表的化合物の試験から得られた結果を要約する。ニトレート誘発耐性の逆転または減少における本発明の代表的化合物の活性は次の方法により証明することができる：高用量のニトログリセリン（100 mg／kg、s.c.、連続３日間に渡り３回／日）の繰り返し投与により、自発性高血圧ラット（17〜25週齢）をニトログリセリン耐性にする。耐性を確かめるために、チャレンジ量のニトログリセリンを１〜30 0 μg/kgの範囲の用量で静脈内投与し、各用量についての平均動脈圧（ＭＡＰ）の最大変化を記録する。チャレンジ量のニトログリセリンを投与する５〜10分前に、耐性ラットのグループを本発明の化合物（耐性前処置グループ）または賦形剤（0.05 N NaOH ）（耐性賦形剤前処置グループ）の静脈内投与により前処置する。非耐性ラットへのチャレンジ量のニトログリセリンの投与（非耐性グループ）は、10〜40 mmHg の範囲のＭＡＰの用量依存型低下を引き起こす。耐性賦形剤前処置グループへのチャレンジ量のニトログリセリンの投与は、高血圧応答の有意な減少を引き起こす。本発明の化合物で前処置されている耐性ラット（耐性前処置ラット）へのチャレンジ量のニトログリセリンの投与は、様々な程度の高血圧応答の回復をもたらすだろうと期待される。従って、非耐性グループについて並びに耐性賦形剤前処置グループおよび耐性前処置グループについて用量−ＭＡＰ曲線の下の面積を計算する。次いで下記の通りにニトレート誘発耐性の逆転率を計算する：逆転率＝（ＡＵＣ_{tol-Pretreated}−ＡＵＣ_tol-Veh）／（ＡＵＣ_nontol−ＡＵＣ_tol-veh）×100 ここで、ＡＵＣ_nontol＝非耐性グループについての用量−ＭＡＰ曲線下面積。ＡＵＣ_tol-veh＝耐性賦形剤前処置グループについての用量−ＭＡＰ曲線下面積。ＡＵＣ_{tol-pretreated}＝耐性前処置グループについての用量−ＭＡＰ曲線下面積。 100 ％またはそれより大きい逆転率はニトレート誘発耐性の完全な逆転を表し、一方で０％の逆転率はニトレート誘発耐性の逆転が全く起こらなかったことを表す。本発明の化合物は、当業界で公知である常用の製薬法により医薬用途のために調合することができる。すなわち、固体または液体形態での経口投与用、非経口投与用、局所投与用、又はエアゾール吸入投与用などに、本発明の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を、１または複数の生理学的に許容される担体、補助剤、希釈剤または賦形剤と一緒に含んで成る医薬組成物を処方することにより調合することができる。経口投与用の固体組成物としては、圧縮錠、ピル、粉剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体組成物では、活性化合物を少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばデンプン、炭酸カルシウム、ショ糖または乳糖と混ぜ合わせる。これらの組成物は不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等を含有することもできる。経口投与用の液体組成物としては、当業界で常用される不活性希釈剤、例えば水や液体パラフィンを含有する医薬上許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。不活性希釈剤の他に、このような組成物は補助剤、例えは湿潤剤および懸濁剤、並びに甘味剤、矯味剤、香料および保存剤を含有してもよい。本発明によれは、経口投与用組成物は、希釈剤または賦形剤を用いる場合も用いない場合も、上記の活性成分を含有する吸収性材料（例えばゼラチン）のカプセル剤を包含する非経口投与用の本発明の製剤は、無菌の水性、水性−有機性および有機性の溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。有機溶剤または懸濁媒の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、並びに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。これらの組成物は補助剤、例えば安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有してもよい。局所投与用またはエアゾール吸入投与用の本発明の製剤としては、製薬上許容される賦形剤（ビヒクル）、例えば水、水性アルコール、グリコール、油性溶液または油中水型乳液等の中に本発明の化合物を溶解または懸濁させたものが挙げられる。所望により、本発明の化合物は更に、例えばポリマーマトリックス、リポソーム及び微小球のような徐放性または標的指向性デリバリーシステムの中に組み込むことができる。このような組成物中の活性成分の割合は、適切な用量が得られるように変えることができる。特定の患者への投与量は、以下のような判定基準を用いて臨床医の判断により変動的である：投与経路、治療期間、患者の体重および身体状態、活性成分の効力並びにそれに対する患者の応答。したがって、活性成分の有効投与量は、全ての判定基準を考慮した後で、そして患者のために臨床医が下す最善の判断により、容易に決定することができる。

Claims

【特許請求の範囲】１．下式：（上式中、Ｒ¹は低級アルキル、フェニル−低級アルキルまたはシクロアルキルであり；Ｒ²は水素または低級アルキルであり；Ｒ³は水素、低級アルキルまたはヒドロキシ−低級アルキルであり；Ｒ⁴はシクロアルキルであるか、または低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルキルおよびハロゲンから成る群より選ばれた１個〜２個の同一もしくは異なる置換基により置換されたシクロアルキルであり；そしてＲ⁵は水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、ニトロ、ポリヒドロキシ−低級アルコキシ、アミノ、エポキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニル、ピリジニル、４ −モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、シアノ、１−イミダゾリル、ハロゲン、ジ低級アルキルアミノスルホニル、オキサジアゾリルまたは任意の利用可能な炭素原子上で低級アルキルにより置換されたオキサジアゾリル、低級アルキルスルフィニル、１−ピラゾリルまたは任意の利用可能な炭素原子上で低級アルキルにより置換された１−ピラゾリル、トリフルオロメチルスルホニル、低級アルケニル、低級アルキルおよび低級アルキニルから成る群より選ばれた１個〜３個の同一もしくは異なる置換基である）により表される化合物；または医薬上許容されるそれの酸付加塩および／または水和物および／または溶媒和物；または存在する場合には、それの立体異性体もしくはラセミ体混合物。２．Ｒ⁴がシクロアルキルであるか、または低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ−低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシおよびオキソから成る群より選ばれた１個の置換基により置換されたシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ⁵が水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、ニトロ、ポリヒドロキシ−低級アルコキシ、アミノ、エポキシ−低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニル、ピリジニル、４−モルホリニル−低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、シアノ、１−イミダゾリル、ハロゲン、ジ低級アルキルアミノスルホニル、任意の利用可能な炭素原子上で低級アルキルにより置換されたオキサジアゾリル、低級アルキルスルフィニル、１−ピラゾリルまたは任意の利用可能な炭素原子上で低級アルキルにより置換された１−ピラゾリル、トリフルオロメチルスルホニルおよび低級アルケニルから成る群より選ばれた１個〜２個の同一もしくは異なる置換基である、請求項２に記載の化合物。４．Ｒ¹がエチル、イソプロピル、ベンジルまたはシクロペンチルであり；そしてＲ²が水素またはメチルである、請求項３に記載の化合物。５．Ｒ³が水素、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルである、請求項４に記載の化合物。６．Ｒ⁴がシクロヘキシル、シクロプロピルおよびアダマンチルから成る群より選択されたシクロアルキルであるか、またはメトキシカルボニル、メチルチオメトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシおよびオキソから成る群より選ばれた１個の置換基により置換された前記シクロアルキル基である、請求項５に記載の化合物。７．Ｒ⁵が水素、メトキシ、ヒドロキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、カルボキシメトキシ、ニトロ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、アミノ、２，３−エポキシプロポキシ、１−カルボキシエトキシ、カルボキシ、アセチルアミノ、メトキシカルボニル、ピリジニル、２−（４−モルホリニル）エトキシ、メチルスルホニル、シアノ、１−イミダゾリル、ブロモ、ジエチルアミノスルホニル、５−メチル−３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、メチルスルフィニル、４−メチル−１−ピラゾリル、１−ピラゾリル、トリフルオロメチルスルホニルおよびエテニルから成る群より選ばれた１個〜２個の同一または異なる置換基である、請求項６に記載の化合物。８．次の化合物：１−エチル−６−ニトロ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕 −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、１−エチル−６−ニトロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、１−エチル−６−シアノ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕 −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、１−エチル−６−ブロモ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕 −１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン、および１−エチル−６−（１−ピラゾリル）−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミンから成る群より選ばれる、請求項７に記載の化合物。９．１−エチル−６−ニトロ−Ｎ−〔Ｓ（＋）−１−（シクロヘキシル）エチル〕−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン。 10．医薬上許容される担体、助剤、希釈剤または賦形剤と共に請求項１に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 11．医薬上許容される担体、助剤、希釈剤または賦形剤と共に請求項２に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 12．医薬上許容される担体、助剤、希釈剤または賦形剤と共に請求項３に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 13．医薬上許容される担体、助剤、希釈剤または賦形剤と共に請求項４に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 14．医薬上許容される担体、助剤、希釈剤または賦形剤と共に請求項５に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 15．医薬上許容される担体、助剤、希釈剤または賦形剤と共に請求項６に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 16．医薬上許容される担体、助剤、希釈剤または賦形剤と共に請求項７に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 17．医薬上許容される担体、助剤、希釈剤または賦形剤と共に請求項８に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 18．医薬上許容される担体、助剤、希釈剤または賦形剤と共に請求項９に記載の化合物を含んで成る医薬組成物。 19．哺乳生物においてcGMP−ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 20．哺乳生物においてcGMP−ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方法であって、有効量の請求項２に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 21．哺乳生物においてcGMP−ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方法であって、有効量の請求項３に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 22．哺乳生物においてcGMP−ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方法であって、有効量の請求項４に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 23．哺乳生物においてcGMP−ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方法であって、有効量の請求項５に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 24．哺乳生物においてcGMP−ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方法であって、有効量の請求項６に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 25．哺乳生物においてcGMP−ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方法であって、有効量の請求項７に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 26．哺乳生物においてcGMP−ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方法であって、有効量の請求項８に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 27．哺乳生物においてcGMP−ホスホジエステラーゼ阻害を果たす方法であって、有効量の請求項９に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 28．哺乳生物において心不全および／または高血圧を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 29．哺乳生物において心不全および／または高血圧を治療する方法であって、有効量の請求項２に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 30．哺乳生物において心不全および／または高血圧を治療する方法であって、有効量の請求項３に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 31．哺乳生物において心不全および／または高血圧を治療する方法であって、有効量の請求項４に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 32．哺乳生物において心不全および／または高血圧を治療する方法であって、有効量の請求項５に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 33．哺乳生物において心不全および／または高血圧を治療する方法であって、有効量の請求項６に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 34．哺乳生物において心不全および／または高血圧を治療する方法であって、有効量の請求項７に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 35．哺乳生物において心不全および／または高血圧を治療する方法であって、有効量の請求項８に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 36．哺乳生物において心不全および／または高血圧を治療する方法であって、有効量の請求項９に記載の化合物を前記生物に投与することを含んて成る方法。 37．ニトレート療法を受けている哺乳生物においてニトレート誘発耐性を逆転または減少させる方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 38．ニトレート療法を受けている哺乳生物においてニトレート誘発耐性を逆転または減少させる方法であって、有効量の請求項２に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 39．ニトレート療法を受けている哺乳生物においてニトレート誘発耐性を逆転または減少させる方法であって、有効量の請求項３に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 40．ニトレート療法を受けている哺乳生物においてニトレート誘発耐性を逆転または減少させる方法であって、有効量の請求項４に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 41．ニトレート療法を受けている哺乳生物においてニトレート誘発耐性を逆転または減少させる方法であって、有効量の請求項５に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 42．ニトレート療法を受けている哺乳生物においてニトレート誘発耐性を逆転または減少させる方法であって、有効量の請求項６に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 43．ニトレート療法を受けている哺乳生物においてニトレート誘発耐性を逆転または減少させる方法であって、有効量の請求項７に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 44．ニトレート療法を受けている哺乳生物においてニトレート誘発耐性を逆転または減少させる方法であって、有効量の請求項８に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 45．ニトレート療法を受けている哺乳生物においてニトレート誘発耐性を逆転または減少させる方法であって、有効量の請求項９に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 46．哺乳生物において狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法であって、ニトレートと併用して、有効量の請求項１に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 47．哺乳生物において狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法であって、ニトレートと併用して、有効量の請求項２に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 48．哺乳生物において狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法であって、ニトレートと併用して、有効量の請求項３に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 49．哺乳生物において狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法であって、ニトレートと併用して、有効量の請求項４に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 50．哺乳生物において狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法であって、ニトレートと併用して、有効量の請求項５に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 51．哺乳生物において狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法であって、ニトレートと併用して、有効量の請求項６に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 52．哺乳生物において狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法であって、ニトレートと併用して、有効量の請求項７に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 53．哺乳生物において狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法であって、ニトレートと併用して、有効量の請求項８に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。 54．哺乳生物において狭心症、うっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法であって、ニトレートと併用して、有効量の請求項９に記載の化合物を前記生物に投与することを含んで成る方法。