DE4201173C2 - Akutarzneimittel in Form von Dihydropyridinderivaten enthaltenden Pellets und ihre Herstellung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Dihydropyridinderivate enthaltende Pellets, bestehend aus einer Dispersion des Di­ hydropyridinderivats in einer Matrix, die vorwiegend aus ei­ nem Gerüstbildner, nämlich Gelatine, fraktionierter Gela­ tine, einem Kollagenhydrolysat und/oder einem Gela­ tinederivat besteht. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinderivat enthal­ tenden Pellets.

Dihydropyridinderivate gehören pharmakologisch gesehen zu den Calciumantagonisten. Sie sind bei einer Reihe von Herz- Kreislauferkrankungen indiziert, wie z. B. koronarer Herz­ krankheit, arterieller Hypertonie, Angina pectoris usw. Die Verordnungshäufigkeit von ca. 700 Mio. definierten Tagesdo­ sen im Jahr 1989 belegt sehr deutlich die Marktstellung die­ ser Stoffgruppe. Der erste Vertreter aus dieser Gruppe der Dihydropyridinderivate, das Nifedipin, wurde inzwischen durch eine Reihe von potenten Derivaten, den sogenannten "Second-Generation-Dihydropyridi­ nen" ergänzt, besonders Nitrendipin und Nisoldipin.

Die Dosierung von handelsüblichen Nifedipin-Akut-Arzneimit­ teln bei Einzelgabe beträgt üblicherweise 5-10 mg, neuere Dihydropyridinderivate werden z. T. noch niedriger dosiert.

Um Nifedipin in eine im Organis­ mus ausreichend schnell den Wirkstoff freisetzende Applika­ tionsform zu bringen, sind vielfach galenische Entwicklungen vorgeschlagen worden. Diese stellen jedoch sämtlich Kompro­ misse dar, weil einerseits die Schwer- bzw. Unlöslichkeit dieser Wirkstoffe im physiologischen Milieu ihre schnelle Freisetzung aus Arzneiformen begrenzt bzw. erschwert. Ande­ rerseits ist die schnelle Freigabe aber Voraussetzung für einen möglichst schnellen Wirkeintritt nach der Applikation. Diese Vorgänge sind für die Steigerung der Patienten-Com­ pliance nicht unerheblich.

Zur Zeit gebräuchliche, technologische Methoden bei der Her­ stellung von Akutarzneiformen von Nifedipin, sind die folgenden:

• a) Verarbeitung der Wirkstoffe mit Lösungsvermittlern (Tensiden) und zusätzlich
• b) Lösen der Wirkstoffe in organischen Lösungsmitteln, z. B. Polyätheralkohole des Tetrahydrofurfurylalkohols.

Wegen der bekannten Lichtempfindlichkeit der Dihydropyridine kann eine konventionelle, eingefärbte Weichgelatinekapsel z. B. als Träger (Lichtschutz) für ein oben erwähntes Nifedi­ pin-Solubilisat bzw. eine Nifedipin-Lösung in einem organi­ schen Lösungsmittel dienen. Nach Applikation soll das Nife­ dipin aus der Arzneiform in feiner Form freigesetzt werden. Dabei ist aber zu bedenken, daß der Wirkstoff danach nicht wirklich frei vorliegt, sondern zuerst aus seinem Komplex mit dem Lösungsvermittler entlassen werden muß, mit dem Nachteil, daß er für den Organismus nicht ausreichend schnell verfügbar ist. Ferner ist bei diesem Vorgang auch stets das Risiko gegeben, daß Nifedipin unter physiologischen Bedin­ gungen in gröberer kristalliner Form ausfällt, sobald kein Lösungsvermittler (Tensid) mehr wirksam ist. Darüberhinaus ist die Verwendung von Tensiden oder organischen Lösungsmit­ teln aus toxikologischen Erwägungen nicht unbedenklich.

Flüssige, tropffähige Nifedipin-Zubereitungen sind ebenfalls handelsüblich. Beim Patienten sind diese Nifedipin-Tropfen eine sehr beliebte Applikationsform, besonders bei älteren Patienten, die das Schlucken von festen Formlingen (Tablet­ ten, Kapseln) als unangenehm empfinden bzw. damit Schwierig­ keiten haben. Darüberhinaus besitzen sie den Vorteil der guten Dosierbarkeit.

Obwohl flüssige Arzneizubereitungen, technologisch gesehen, eigentlich gut konzipierte Akutarzneiformen darstellen (der Prozeß des Zerfalls von festen, "single-unit"-Formen wie beispielsweise Tabletten oder Kapseln entfällt) sind diese Zubereitungen im Falle der Dihydropyridine nicht zeitgemäß. Zum einen aus den bereits oben angeführten Gründen (Ten­ sideinsatz und/oder organische Lösungsmittel), zum andern aus einem weiteren, noch weitreichenderen Grund, der in die­ ser Wirkstoffklasse selbst zu suchen ist. Bekanntermaßen sind Dihydropyridine stark lichtempfindlich und neigen zur Zersetzung, insbesondere in Lösungen.

Daher ist besonders beim Entnehmen von Nifedipin-Tropfen durch den Patienten aus dem Vorratsgefäß eine partielle Zer­ setzung des Nifedipins durch Lichtzutritt, noch vor der Ein­ nahme, nie auszuschließen. Da diese Dosierung, besonders bei älteren Patienten ein recht zeitaufwendiger Vorgang ist, wird damit das Risiko einer Wirkstoffzersetzung vor der ei­ gentlichen Applikation noch verstärkt.

Ferner ist zu berücksichtigen, daß selbst die Aufbewahrung von Nifedipin-Tropflösungen in braunen oder dunkel einge­ färbten Glasflaschen keine ausreichende, längere Lagerstabi­ lität (Schutz vor Lichtzutritt!) bieten kann.

Für Dihydropyridinderivate ist eine Applikation als schnell anflutende Akutform, wobei die Zubereitung selbst eine Wirk­ stofflösung darstellt, aus pharmakologischen Erwägungen er­ wünscht bzw. vorteilhaft. Jedoch kann aufgrund der physika­ lisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs, wie bei­ spielsweise ungenügende Wasserlöslichkeit, Lichtempfindlich­ keit in Lösung etc. diese Darreichungsform technologisch nicht oder nur unter Umwegen realisiert werden.

Der vorliegenden Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel für die orale bzw. perorale Applikation von Dihydropyridinderivaten, besonders Nifedipin, bereitzustel­ len, das für eine schnelle Arzneistofffreisetzung geeignet ist und die Probleme des Standes der Technik überwindet.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch wasserunlösliche Dihydropyridinderivate enthaltende Pellets gelöst, welche eine Dispersion des Dihydropyridinderivats in einer Matrix aus einem Gerüstbildner, der Gelatine, fraktionierte Gelatine ein Kollagenhydrolysat und/oder ein Gelatinederivat im Konzentrationsbereich von 3-30 Gew.%, bezogen auf die zu verarbeitende Masse ohne Wirkstoff, enthalten und dadurch erhältlich wird, daß man

• a) den Gerüstbildner in einem Lösungsmittel löst,
• b) in der Lösung das Dihydropyridinderivat mit möglichst geringer Teilchengröße dispergiert,
• c) die Dispersion aus Gerüstbildner und Dihydropyridinderivat in ein inertes Flüssiggas eintropft und so die Pellets formt, und
• d) die Pellets trocknet.

Die erfindungsgemäßen Formkörper benötigen keine äußeren Um­ hüllungen (Blister, Hohlkörper als Gießformen etc.) während der Herstellung (Formgebung). Das Produkt fällt, bedingt durch den Herstellungsprozeß, als freifließendes Gut an. Da­ bei liegt das Dihydropyridinderivat nicht in bekannter flüs­ siger, lösungsvermittelter, sondern in trockener Form vor, wobei zugleich eine beschleunigte Wirkstofffreigabe aus die­ ser Zubereitung unter physiologischen Bedingungen erfolgt.

Im Rahmen der Erfindung handelt es sich um runde, einheitli­ che Formkörper mit Korngrößen im Bereich von 0,2-12 mm.

Dabei kann in Abhängigkeit vom Dosierverfahren (Tropfvor­ richtung) verfahrensbedingt eine Korngrößeneinheitlichkeit von über 70% erreicht werden, die sich durch Klassieren noch zusätzlich erhöhen läßt. Gerade diese Einheitlichkeit der erfindungsgemäßen Pellets zeichnet sie als besonders gut geeignet für den pharmazeutischen Anwendungszweck aus.

Die erfindungsgemäßen Pellets besitzen zahlreiche Vorteile gegenüber dem Stand der Technik.

Der Wirkstoff liegt inkorporiert im Trägergerüst in völlig trockener Form vor. Chemische Veränderungen, z. B. durch Hy­ drolyse sind wegen des Feuchtigkeitsausschlusses nicht mög­ lich. Außerdem kann das entsprechende Dihydropyridinderivat, besonders Nifedipin auf diese Weise auch vorteilhaft vor Lichtzutritt und somit vor Zersetzung geschützt werden. Die­ ser Schutz kann noch verstärkt werden, wenn das Trägergerüst (Matrix) der erfindungsgemäßen Pellets beispielsweise phar­ mazeutisch geeignete, gelbe Farbstoffe enthält, oder man im Falle von Gelatine eine Gelatinesorte mit ausgeprägter gelb­ licher Eigenfarbe auswählt.

Nach Kontakt der erfindungsgemäßen Formkörper mit Wasser oder einer physiologischen Flüssigkeit wird jedoch das Trä­ gergerüst aufgrund seiner speziellen, erfindungsgemäßen Ei­ genschaften sehr schnell aufgelöst und der inkorporierte Wirkstoff wird freigegeben. Dieser Vorgang ist von besonde­ rer Bedeutung, wenn man bedenkt, daß in der Praxis nach ora­ ler Applikation der erfindungsgemäßen Pellets der Wirkstoff infolge Speicheleinwirkung praktisch sofort vollständig freigesetzt wird und damit bereits in der Mundhöhle für die Resorption zur Verfügung steht. Hiermit ist eine wesentlich patientengerechtere Alternative zu den herkömmlichen Nifedi­ pin-Zerbeißkapseln auf Weichgelatinebasis gegeben.

Auch wenn beispielsweise kein Wasser o. a. Flüssigkeiten zur Medikamenteneinnahme zur Verfügung stehen, erweisen sich die erfindungsgemäßen Pellets besonders vorteilhaft. Nach Zer­ fall des Trägergerüstes infolge Speicheleinwirkung kann der resultierende Rückstand problemlos geschluckt werden.

Der Gerüstbildner der erfindungsgemäßen Formkörper bildet ein lockeres, poröses Netzwerk aus, in das der Wirkstoff in­ korporiert vorliegt. Als Voraussetzung ist dabei einzig zu fordern, daß keine Inkompatibilitäten zwischen dem Wirkstoff und dem Gerüstbildner auftreten. Nach Kontakt mit Wasser oder einer wäßrigen Flüssigkeit, wie z. B. im physiologischen Milieu dringt diese über die Poren in das Netzwerk ein und führt damit zu einem sehr schnellen Zusammenbruch der vorher mechanisch stabilen Form. Als Folge davon wird der Wirkstoff freigegeben.

Als Gerüstbildner eignen sich erfindungsgemäß praktisch alle hydrophilen bzw. wasserlöslichen makromolekularen Substan­ zen, wie z. B. Polysaccharide wie Dextrane mit niedrigem durchschnittlichen Molekulargewicht (z. B. 40000-100000 D), Dextrine, Alginate (z. B. Natriumalginat), Polyvinylpyrroli­ don, Polypeptide wie Gelatine, fraktionierte Gelatine, Kol­ lagenhydrolysate oder Gelatinederivate, Kombinationen der vorgenannten Stoffe in unterschiedlichen Anteilen.

Vorzugsweise werden Gelatine, fraktionierte Gelatine, Kolla­ genhydrolysate oder Gelatinederivate, kaltwasserlösliche Ge­ latinederivate oder Gelatine mit einem Maximum der Moleku­ largewichtsverteilung unterhalb 10⁵ D als Hauptbestandteile verwendet; besonders bevorzugt sind Kollagenhydrolysate, kaltwasserlösliche Gelatinederivate oder Gelatine mit einem Maximum der Molekulargewichtsverteilung unterhalb 10⁵ D. Die Pellets zerfallen überraschenderweise in Wasser von Raum­ temperatur bzw. im physiologischen Milieu innerhalb von 30 Sekunden und geben somit praktisch die gesamte in ihnen ent­ haltene Wirkstoffmenge frei.

Gerade mit Kollagenhydrolysaten, deren Maximum der Moleku­ largewichtsverteilung im Bereich von 10⁴ - 9,5 × 10⁴ D liegt, oder mit Gelatine wurde ein natürliches Biopolymer gefunden, das einerseits ein pharmazeutisch anerkannter und vielgebräuchlicher Hilfsstoff ist. Zum anderen werden durch die in neuester Zeit verbesserte Herstellungstechnologie dieser Stoffe stets konstante und reproduzierbare Eigenschaften der erfindungsgemäßen Formkör­ per erreicht. Solche Gerüstbildner ergeben beispielsweise stets den schnellsten Zerfall des makromolekularen Gerüsts der erfindungsgemäßen Pellets bei hohen mechanischen Stabi­ litäten.

Werden nun die erfindungsgemäßen Pellets, die Wirkstoffe aus der Gruppe der Dihydropyridine enthalten, in geeignete Do­ siervorrichtungen (Dosierspender o. ä.), die ein bequemes, einzelnes Entnehmen gestatten, abgefüllt, so läßt sich damit ein Akut-Arzneimittel darstellen, das in Bezug auf die Sta­ bilität, Arzneimittelsicherheit, Handhabung und Anwendung den Produkten des Standes der Technik überlegen ist.

Man ist jedoch nicht nur auf diesen Anwendungszweck be­ schränkt. Aufgrund der einheitlich runden Form und der damit verbundenen guten Fließeigenschaften ergibt sich eine hohe Dosiergenauigkeit. Diese Eigenschaften und weiterhin hohe Bruchfestigkeit bei geringer Friabilität zeichnen die erfin­ dungsgemäßen Pellets als hervorragend geeignete Zwischenpro­ dukte für weitere Verarbeitungsschritte aus. Sie lassen sich daher erstaunlicherweise direkt zu Tabletten verpressen, ohne Verlust der günstigen Wirkstoff-Freigabeeigenschaften. Solche Tabletten zeichnen sich ebenfalls durch hohe Bruchfe­ stigkeit bei geringer Friabilität aus. Überraschenderweise besitzen sie noch weitere neue Eigenschaften. So erfolgt beispielsweise unter Prüfbedingungen (Dissolutiontestappara­ tur gemäß USP) kein Zerfallsprozeß in kleinere Granulatpar­ tikel wie bei konventionellen Tablettenformulierungen, son­ dern eine vollständige Auflösung des Gerüstmaterials, in der Regel innerhalb von 5 Minuten. Offensichtlich bleiben die guten Auflösungseigenschaften der Gerüstmatrix damit auch nach dem Komprimieren erhalten. Die Tabletten lösen sich ohne vorgelagerten Zerfall direkt auf. Im Gegensatz dazu zerfallen aus herkömmlichen Granulaten verpressten Tabletten zuerst immer in Granulatpartikel, die sich erst anschließend auflösen können.

Ebenso können die erfindungsgemäßen Pellets zur technologi­ schen Entwicklung von anderen Arzneiformen in erstaunlich vielfältiger Art und Weise eingesetzt werden.

Eine Weiterverarbeitung, wie z. B. das Abfüllen in Hartgela­ tinekapseln ist aufgrund ihrer runden, einheitlichen Form mit hoher Dosiergenauigkeit problemlos möglich.

Da die erfindungsgemäßen Pellets hohe mechanische Stabilität besitzen, können sie sogar mit pharmazeutisch gebräuchlichen Filmbildnern überzogen werden, z. B. zur Erzielung von Magen­ saftresistenz. Durch Kombination von überzogenen und nicht überzogenen Pellets in üblichen Hartgelatinekapseln lassen sich damit den Wirkstoff gepulst freisetzende Arzneiformen realisieren.

Durch Kombination von Pellets, die Wirkstoffe aus unter­ schiedlichen Indikationsgruppen enthalten, lassen sich Kom­ binationspräparate erhalten, z. B. durch Abfüllen in übliche Hartgelatinekapseln. Sinnvolle Kombinationen können bei­ spielsweise sein:
Dihydropyridinderivat + beta-Sympathicolyticum oder Diureti­ cum.

Andere Anwendungszwecke sind z. B. das Abfüllen in Beutel zu Trinkgranulaten (-pellets) oder die Verwendung zur Bereit­ stellung von Initialdosen in Retardarzneiformen etc.

Von einem einzigen Produkt - den erfindungsgemäßen Formkör­ pern - ausgehend ist damit eine beträchtliche technologische Anwendungsbreite gegeben.

Zur Pelletherstellung wird erfindungsgemäß ein Verfahren vorgeschlagen, das nicht nur mit einer Vielzahl von makromo­ lekularen Stoffen durchführbar ist, sondern darüberhinaus den technologischen Aufwand bei sehr leicht kontrollierbarem Verfahrensablauf minimal hält und somit einfach und wirt­ schaftlich durchzuführen ist.

Der erste Schritt des Verfahrens besteht darin, daß man das Gerüstpolymerisat aus Gelatine, fraktio­ nierte Gelatine, Kollagenhydrolysate oder Gelatinederivate oder auch Mischungen von makromolekularen Stoffen in einem geeigneten Lösungsmittel - Wasser als Lösungsmittel der Wahl ist in den meisten Fällen zu bevorzugen - löst. Dabei kann Anwendung von Wärme erforderlich sein, wie z. B. bei Gelatine eine Temperatur von 37°C oder mehr, um ein Gelatinesol zu erhalten.

Weitere Hilfsstoffe wie z. B. zusätzliche Gerüstbildner, Füllstoffe, Dispergiermittel, pH-Korrigentien, Emulgatoren, Stabilisatoren, Kosolvenzien, pharmazeutisch gebräuchliche oder sonstige Farbstoffe, Konservierungsmittel oder Ge­ schmackskorrigentien können der Grundmasse zugesetzt werden.

Die Konzentrationsbereiche der Gerüstpolymerisate aus Gelatine, Kollagenhydrolysate oder Gelatinederivate liegen bevorzugt unterhalb von 30% (Gewichtsprozent), z. B. im Bereich von 3-15%, bezogen auf die zu verarbeitende Masse ohne Wirkstoff.

Konzentrationsbereiche der zusätzlichen Gerüstbildner, wie beispielsweise Dextrane, Saccharose, Glycin, Lactose, Poly­ vinylpyrrolidon, insbesondere aber Mannit liegen unterhalb von 30% (Gewichtsprozent), z. B. im Bereich von 0-15%, be­ zogen auf die zu verarbeitende Masse ohne Wirkstoff. Vor­ zugsweise ist der Anteil an zusätzlichem Gerüstbildner nicht größer als der Anteil an dem eigentlichen Gerüstbildner.

Diese Stoffe, insbesondere aber Mannit, können als Füllkom­ ponenten die Stabilität des polymeren Gerüsts in den erfin­ dungsgemäßen Pellets verbessern und somit auch deren mecha­ nische Eigenschaften.

Im zweiten Schritt wird das Dihydropyridinderivat in mög­ lichst feinteiliger Form in der Lösung des hydrophilen Ma­ kromoleküls dispergiert.

Das im zweiten Schritt beschriebene System wird nun im drit­ ten Schritt zur Formgebung über ein geeignetes Dosiersystem in eine tiefkalte, leicht verdampfbare Flüssigkeit einge­ tropft, bevorzugt in ein Tauchbad mit flüssigem Stickstoff. Jeder diskrete Tropfen nimmt dabei einerseits bereits wäh­ rend des freien Falls, andererseits im Tauchbad durch die um ihn entstehende Gashülle bzw. die Grenzflächenspannung Sy­ stem/Gas Kugelgestalt an, bevor ein vollständiges Ausfrieren erfolgt. Gerade dieses schnelle, aber dennoch kontrolliert steuerbare Gefrieren fixiert den gegebenen Zustand des Sy­ stems augenblicklich, d. h. es kann kein Arzneistoff in das umgebende Medium diffundieren, gelöster Arzneistoff kann nicht mehr auskristallisieren, Suspensionen können nicht mehr sedimentieren, kolloide Dispersionen (Nanosole) zeigen keine Ostwald-Reifung, Emulsionen können nicht mehr brechen, thermisch empfindliche oder feuchtigkeitsempfindliche Stoffe werden cryokonserviert, das Trägergerüst kann nicht zusam­ menschrumpfen usw. Das Herstellungsverfahren mit einem iner­ ten Flüssiggas hat also keine nachteilige Beeinflussung oder Veränderung des Produkts zur Folge, was einen großen Vorteil darstellt. Die gewünschten Eigenschaften werden beibehalten.

Als Dosiersysteme eignen sich alle Vorrichtungen, die dis­ krete, gleichmäßige Tropfen vorherbestimmbarer Größe erzeu­ gen können, z. B. pipettenartige Tropfvorrichtungen, ge­ eignete Sprüh- oder Zerstäubungsdüsen oder peristaltische Pumpen.

Weiterhin können für das erfindungsgemäße Verfahren Dosier­ vorrichtungen mit Einstrahldüsen, wie sie von Verkapselungs­ verfahren, z. B. dem Globex-Verfahren oder von der Spherex- Maschine der Firma Freund bekannt sind, und das zu tropfende Gut ggf. getaktet oder intermittierend ausstoßen.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Ver­ fahrens setzt das von Messer Griesheim GmbH entwickelte Cryopel^R-Dosiersystem (basierend auf DE-OS 37 11 169) ein. In Verbindung mit einer Tauchfrostanlage, der Cryopel^R-An­ lage ist das Scaling-up des erfindungsgemäßen Verfahrens be­ sonders einfach. Diese Anlage, die mit flüssigem Stickstoff betrieben werden kann, zeichnet sich besonders durch ihre Wirtschaftlichkeit aus. Die Gefrierleistung beträgt je nach Produktzusammensetzung bis zu 30 l pro Stunde. Dabei ist diese Anlage aufgrund ihrer günstigen Abmessungen überall und darüberhinaus sogar für Sterilbetrieb einsetzbar. Konti­ nuierliche Arbeitsweise bei geringem Wartungs- und Reini­ gungsaufwand ermöglicht die wirtschaftliche Umsetzung des erfindungsgemäßen Verfahrens in den industriellen Maßstab. Großtechnische Anlagen sind bereits im Einsatz und erbringen Stundenleistungen von bis zu 400 kg.

Sollte das zu verarbeitende System nicht ausreichend fließ- bzw. tropffähig sein, kann z. B. weiterer Wasserzusatz erfol­ gen, die Verarbeitungstemperatur erhöht werden oder aber auch Druck bei der Dosierung zur Anwendung kommen. Im umge­ kehrten Falle (System zu niedrigviskos) ist analog Unter­ druck anzuwenden. Auf diese Weise gewährleistet man gleich­ mäßige Bildung, wie auch Abriß der einzelnen Tropfen. Die Verarbeitungstemperatur kann in weiten Bereichen variiert werden, liegt aber bevorzugt unterhalb von 80°C im Falle von Gelatine.

Somit können Massen, deren Viskosität sich in einem weiten Bereich bewegt, z. B. mit der Cryopel^R-Dosiervorrichtung im Bereich von 1 × 10^-3 bis 12,5 Pa.s, problemlos dosiert werden.

Weitere tiefkalte Flüssigkeiten, die sich für das erfin­ dungsgemäße Verfahren eignen können, sind z. B. flüssige Edelgase wie Argon, flüssige Luft, Methanol-Trockeneisgemi­ sche oder Kühlsole.

In Abhängigkeit vom gewählten Dosiersystem kann eine Korn­ größeneinheitlichkeit von über 70% erreicht werden, die sich durch Klassieren noch zusätzlich erhöhen läßt. Gerade diese Einheitlichkeit der erfindungsgemäßen Pellets macht sie als pharmazeutisch technologische Grundform bzw. Arzneiform ge­ genüber herkömmlichen Pellets ideal und ermöglicht die Her­ stellung einzeldosierter Arzneiformen (z. B. Pellets von 4-12 mm Durchmesser).

Die gefrorenen Pellets werden nach der Herstellung oder aber nach dem Trocknungsprozeß (siehe unten) klassiert, wenn dies erforderlich sein sollte, um eine reproduzierbare Korngröße zu erhalten. Fehlgrößen können erneut dem Gesamtprozeß zuge­ führt werden, so daß ein verlustfreies bzw. verlustarmes Ar­ beiten durch Rückführung gewährleistet ist.

Im vierten Verfahrensschritt werden die gefrorenen Pellets in eine Gefriertrocknungsanlage überführt. Es ist aber ebenso möglich, das Produkt bei entsprechend tiefen Tempera­ turen, z. B. -30°C, zunächst zwischenzulagern.

Die Sublimation des festen (gefrorenen) Lösungsmittels bei der Gefriertrocknung führt dann zum Endprodukt. Das Träger­ material bildet ein Netzwerk mit feinen Kanälen und Poren aus.

In Ausnahmefällen kann das erfindungsgemäße Verfahren auch ohne den Gefriertrocknungsschritt prinzipiell durchgeführt werden. Allerdings werden dann überwiegend nur unförmige Granulate erhalten.

Die getrockneten Pellets werden dann der Gefriertrocknungs­ anlage entnommen und können weiterverarbeitet werden.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens genügt es im einfachsten Fall, eine wäßrige Gelatinelösung mit einer Gelatinesorte der bezeichneten Spezifikation herzustellen, darin das Nifedipin bzw. das Dihydropyridinderivat in fein kristalliner Form homogen zu suspendieren, und das System über eine geeignete Dosiervorrichtung in ein Tauchbad mit flüssigem Stickstoff zu tropfen. Die auf diese Weise geform­ ten, tiefgefrorenen Pellets werden anschließend durch Lyo­ philisation in den trockenen Zustand überführt.

Vorteilhafterweise werden Dihydropyridinderivate als mikro­ nisierte Pulver verwendet, weil durch die Vergrößerung der effektiven Wirkstoffoberfläche gemäß der Noyes-Whitney-Glei­ chung ihre in-vivo Lösegeschwindigkeit im Vergleich zu her­ kömmlichen Kristallen wesentlich gesteigert ist. Dadurch läßt sich wiederum ihre Bioverfügbarkeit erhöhen.

Im Rahmen der Erfindung hat sich nun gezeigt, daß die erfin­ dungsgemäßen Pellets ganz besonders in Kombination mit Dihy­ dropyridinderivaten, die in kolloid-disperser Verteilung vorliegen, dazu geeignet sind, Akut-Arzneimittel herzustel­ len.

Für die bereits erwähnten Kombinationspräparate können Dihy­ dropyridinderivate beispielsweise mit beta-Sympathicolytica oder Diuretika kombiniert werden.

Im Falle von optisch aktiven Substanzen lassen sich sowohl deren Racemate, wie auch die enantiomerreinen Komponenten und Mischungen davon einsetzen.

Folgende Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

Alle Arbeiten mit Dihydropyridinderivaten werden unter Gelb­ licht (Schutz vor Zersetzung) durchgeführt. Arzneistoff: Nifedipin
Rezeptur der zu verarbeitenden Grundmasse:
300 g Kollagenhydrolysat
750 g Mannit
3950 g destilliertes Wasser

Das Kollagenhydrolysat und das Mannit werden unter Rühren in dem dest. Wasser gelöst. In dieser Lösung werden 100 g mi­ kronisiertes Nifedipin, ggf unter Zusatz üblicher pharmazeu­ tischer Hilfsstoffe homogen suspendiert. Nach Entschäumung unter Vakuum wird die Suspension durch Eintropfen bei Raum­ temperatur über die Cryopel^R-Dosiervorrichtung in ein Tauch­ bad mit flüssigem Stickstoff zu Pellets geformt.

Durch anschließende Gefriertrocknung wird das Wasser entzo­ gen und man erhält, nach Klassierung, runde Formkörper mit einem durchschnittlichen Nifedipingehalt von 2 mg.

Diese Formkörper zerfallen in Wasser von Raumtemperatur (Dissolutiontestapparatur gemäß USP, Prüfmedium 100 ml Was­ ser, 23°C) innerhalb von 20 Sekunden vollständig und geben die enthaltene Nifedipinmenge frei.

Die getrockneten Formkörper werden in ein dunkel eingefärb­ tes Dosierbehältnis abgefüllt, in dem sie vor Lichtzutritt geschützt sind und aus dem die gewünschte Dosis entnommen werden kann.

Beispiel 2:

Die getrockneten Formkörper aus Beispiel 1 werden auf einer Exzenterpresse zu Tabletten mit einem durchschnittlichen Ni­ fedipingehalt von 10 mg direkt verpreßt.

In einer Dissolutiontestapparatur nach USP (900 ml 0,1 N HCl, paddle, 75 Upm, 37°C) ergibt sich eine vollständige Ta­ blettenauflösung und damit Wirkstofffreisetzung innerhalb von 5 Minuten.

Die Pellets aus Beispiel 1 können alternativ in opake Hart­ gelatinekapseln mit einem durchschnittlichen Nifedipingehalt von 5 mg abgefüllt werden.

Beispiel 3:

Die Rezeptur der zu verarbeitenden Grundmasse in Beispiel 1 wird wie folgt geändert:
300 g Kollagenhydrolysat
60 g Polyvinylpyrrolidon K 15
100 g Saccharose
2540 g destilliertes Wasser

Die weitere Arbeitsweise erfolgt analog Beispiel 1.

Beispiel 4: a) Herstellung eines Nifedipin-Nanosols

300 g einer Gelatine Typ B (40 Bloom, vollentsalzt, iso­ elektrischer Punkt 4,7) und 40 g Polyvinylpyrrolidon K 15 werden bei 40°C in 4 l destilliertem Wasser gelöst und auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt.

40 g Nifedipin werden in 1 l Ethanol gelöst.

Beide Lösungen werden homogen vermischt und der Alkohol wird unter Vakuum entfernt.

b) Herstellung der erfindungsgemäßen Formkörper

Das unter a) beschriebene Nanosol wird bei einer Tempe­ ratur unterhalb von 30°C durch Eintropfen über eine Cryopel^R-Dosiervorrichtung in ein Tauchbad mit flüssigem Stickstoff zu Pellets geformt.

Durch Gefriertrocknung wird das Wasser entzogen und man erhält runde Formkörper mit einem durchschnittlichen Ni­ fedipingehalt von 2,5 mg.

Diese Formkörper zerfallen in Wasser von Raumtemperatur (Prüfbedingungen wie in Beispiel 1) innerhalb von 30 Se­ kunden und setzen das Nifedipin in kolloid-disperser Form frei.

Claims (12)

1. Akut-Arzneimittel in Form von ein wasserunlösliches Dihydropyridinderivat enthaltenden Pellets, enthaltend eine Dispersion des Dihydropyridinderivats in einer Matrix aus einem Gerüstbildner, der Gelatine, fraktionierte Gelatine, ein Kollagenhydrolysat und/oder ein Gelatinederivat im Konzentrationsbereich von 3-30 Gew.-%

, bezogen auf die zu verarbeitende Masse ohne Wirkstoff, enthält, dadurch erhältlich, daß man

• a) den Gerüstbildner in einem Lösungsmittel löst,
• b) in der Lösung das Dihydropyridinderivat mit möglichst geringer Teilchengröße dispergiert,
• c) die Dispersion aus Gerüstbildner und Dihydropyridin­ derivat in ein inertes Flüssiggas eintropft und so die Pellets formt, und
• d) die Pellets trocknet.

2. Pellets nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix einen zusätzlichen Gerüstbildner aus der Gruppe Dextran, Zucker, Glyzin, Lactose, Sorbit, Mannit und/oder Polyvinylpyrrolidon enthält, wobei der Gehalt der Matrix an zusätzlichem Gerüstbildner weniger als 50 Gew.-% beträgt.

3. Pellets nach einem der Ansprüche 1-2, gekennzeichnet durch eine Korngröße von 0,2-12 mm.

4. Pellets nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als Lyophilisat vorliegen.

5. Pellets nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix ein Kollagenhydrolysat, ein kaltwasserlösliches Gelatinederivat oder Gelatine mit einem Maximum der Molekulargewichtsverteilung unterhalb 10⁵ D ent­ hält.

6. Verfahren zur Herstellung von ein wasserunlösliches Dihydropyridinderivat enthaltenden Pellets nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) einen Gerüstbildner, nämlich Gelatine, fraktionierte Gelatine, ein Kollagenhydrolysat und/oder ein Gelatinederivat in einem Lösungsmittel löst,
• b) in der Lösung das Dihydropyridinderivat mit möglichst geringer Teilchengröße dispergiert,
• c) die Dispersion aus Gerüstbildner und Dihydropyridin­ derivat in ein inertes Flüssiggas eintropft und so die Pellets formt, und
• d) die Pellets trocknet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dispersion in flüssigen Stickstoff eintropft.

8. Verfahren nach Anspruch 6 und/oder 7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man als Lösungsmittel Wasser einsetzt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-8, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man in Stufe d) die Pellets gefrier­ trocknet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6-9, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man in Stufe a) die Lösung aus dem Gerüstbildner mit einem zusätzlichen Gerüstbildner, wie Dextran, einem Zucker, Glyzin, Lactose, Sorbit, Mannit und/oder Polyvinylpyrrolidon versetzt.