CN111499631B - 一种盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法 - Google Patents

一种盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学药品制备领域，特别涉及一种盐酸奥普力农关键中间体1‑咪唑并[1,2‑a]吡啶‑6‑基‑2‑丙酮的制备方法。所述一种盐酸奥普力农关键中间体1‑咪唑并[1,2‑a]吡啶‑6‑基‑2‑丙酮的制备方法，以四氢呋喃和6‑溴咪唑并[1,2‑a]吡啶为原料，通过多步反应以及萃取等步骤得到油状的1‑咪唑并[1,2‑a]吡啶‑6‑基‑2‑丙酮。本发明避开现有技术中漫长的臭氧氧化的环节，且无需增加特殊的臭氧设备，同时也将反应步骤缩减，收率得到明显的提高，有利于量产，得到中间体杂质少、纯度高，生产成本进一步降低。

Description

一种盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基- 2-丙酮的制备方法
技术领域
本发明涉及化学药品制备领域，特别涉及一种盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法。
背景技术
奥普力农(Olprinone)，别名罗普瑞酮，化学式为C14H10N4O，是由日本Eisai公司开发的治疗急性心衰的注射剂，是选择性地阻碍CAMP的特异的PDE III抑制剂，对人心脏PDEIII的抑制作用具有高选择性。该药于1996年在日本生产、上市。研究发现奥普力农对左心室机械效能的改善强于多巴酚丁胺(Dobutamine)，心功能改善同时血压、心率以及心肌氧耗相对变化不明显，较其他PDE III抑制剂和儿茶酚胺类有优势，在短期治疗中能够替代儿茶酚胺类，适用于急性心衰以及心脏外科手术后急性心功能不全的治疗。
现在，国内外合成盐酸奥普力农的工艺路线[Chem.Pharm.Bull.，39(6)，1556-1567(1991)、CN86102812和CN103087059]，用1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮为关键中间体，进行加成、关环、成盐三步骤制得，其路线如下：
Figure GDA0003077981160000011
该路线的加成、关环反应的收率高，是一条优质的反应路线。
但当下主流工艺是采用廉价的6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶为起始物料，通过先与甲基烯丙基氯偶联，再氧化烯烃的方式制备1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮，其制备路线如下：
Figure GDA0003077981160000012
在上述工艺中，存在量产的问题，采用特殊臭氧设备氧化化合物1制备1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮，臭氧的利用率特别低，不适宜大生产操作，且需产时间反应才能完全，长时间氧化会导致杂质生成，进而后处理繁琐，使得中间体质量不可控，大量的臭氧排放对环境危害大。
所以，特开发一种制备盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的改进方法，进一步降低物料成本，提高总收率，缩短操作时间，更利于扩大量产规模制备盐酸奥普力农。
发明内容
一种盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法，合成路线为：
Figure GDA0003077981160000021
其中卤代丙酮醇缩酮为如下结构式：
Figure GDA0003077981160000022
其中X为Cl、Br或I。
具体步骤如下：
①反应釜中加入四氢呋喃和6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，充分搅拌；
②进行氮气置换后，向反应釜中缓慢滴加烷基溴化镁四氢呋喃溶液，后进行升温；
③回流1小时后，降温至0～5℃制得芳基格式试剂；
④加入四氯合铜酸二锂催化剂，后再缓慢滴加卤代丙酮醇缩酮；
⑤滴加完毕，在室温下反应两小时后，TLC监测原料反应完毕，降温至-5～0℃；
⑥再滴加盐酸，并加速搅拌，滴加完毕后在室温下搅拌1小时，分液，保留有机相，水相，再用萃取剂进行萃取，无水硫酸镁干燥后浓缩得1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的油状物。
在一个实施例中，所述萃取剂使用乙酸乙酯。
在一个实施例中，所述所述催化剂与芳基格式试剂的摩尔比值为1:10～1:200。
在一个实施例中，所述四氢呋喃使用2-甲基四氢呋喃替换。
在一个实施例中，所述四氢呋喃与6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的质量比为5:1～15:1。
在一个实施例中，所述乙基溴化镁四氢呋喃液使用异丙基溴化镁四氢呋喃液替换。
在一个实施例中，所述TLC监测的所用的展开剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:3。
本发明有益效果：
本发明避开现有技术中漫长的臭氧氧化的环节，且无需增加特殊的臭氧设备，同时也将反应步骤缩减，收率得到明显的提高，有利于量产，得到中间体杂质少、纯度高，生产成本进一步降低。
具体实施方式
本发明的优选实施例对于发明所属领域的现有技术人员中具有普通技术的人来说容易实现这些实施例。然而本发明也可以各种不同的形式实现，因此本发明不限于下文中描述的实施例。
一种盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法，合成路线为：
Figure GDA0003077981160000031
其中卤代丙酮醇缩酮为如下结构式：
Figure GDA0003077981160000041
其中X为Cl、Br或I。
实施例一
1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备的制备路线：
Figure GDA0003077981160000042
1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法：
①向100L反应釜中加入四氢呋喃(25L)和6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(3kg，15.23mol)，充分搅拌；
②进行氮气置换后，向反应釜中缓慢滴加2mol/L的乙基溴化镁四氢呋喃液(11.50L，23.00mol)，后进行升温；
③回流1小时后，降温至0～5℃制得芳基格式试剂；
④加入0.1mol/L的四氯合铜酸二锂(1.5L，0.15mol)催化剂，后再缓慢滴加氯丙酮乙二醇缩酮(2.08kg，15.23mol)；
⑤滴加完毕，在室温下反应两小时后，TLC监测(展开剂石油醚:乙酸乙酯/1:3)原料反应完毕，降温至-5～0℃；
⑥再滴加6mol/L的盐酸(8L)，并加速搅拌，滴加完毕后在室温下搅拌1小时，分液，保留有机相，水相，再用乙酸乙酯(10L×2)萃取，无水硫酸镁干燥后浓缩得1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮(2.28kg)的油状物，反应的收率为86.06％。
实施例二
1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备的制备路线：
Figure GDA0003077981160000043
1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法：
①向100L反应釜中加入2-甲基四氢呋喃(25L)和6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(3kg，15.23mol)，充分搅拌；
②进行氮气保护，向反应瓶中缓慢滴加2mol/L的异丙基溴化镁2-甲基四氢呋喃液(11.50L，23mol)，后进行升温；
③回流1小时后，降温至0～5℃制得芳基格式试剂；
④加入0.1mol/L的四氯合铜酸二锂(1.5L，0.15mol)催化剂，后再缓慢滴加氯丙酮二甲醇缩酮(2.11kg，15.23mol)；
⑤滴加完毕，在室温下反应两小时后，TLC监测(展开剂石油醚:乙酸乙酯/1:3)原料反应完毕，降温至-5～0℃；
⑥再滴加6mol/L的盐酸(8L)，并加速搅拌，滴加完毕后在室温下搅拌1小时，分液，保留有机相，水相，再用乙酸乙酯(10L×2)萃取，无水硫酸镁干燥后浓缩得1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮(2.21kg)的油状物，反应的收率为83.42％。
实施例三
1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备的制备路线：
Figure GDA0003077981160000051
1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法：
①向100L反应釜中加入四氢呋喃(25L)和6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(3kg，15.23mol)，充分搅拌；
②进行氮气保护，向反应瓶中缓慢滴加2mol/L的异丙基溴化镁四氢呋喃液(11.50L，23mol)，后进行升温；
③回流1小时后，降温至0～5℃制得芳基格式试剂；
④加入0.1mol/L的四氯合铜酸二锂(1.5L，0.15mol)催化剂，后再缓慢滴加溴丙酮乙二醇缩酮(2.76kg，15.23mol)；
⑤滴加完毕，在室温下反应两小时后，TLC监测(展开剂石油醚:乙酸乙酯/1:3)原料反应完毕，降温至-5～0℃；
⑥再滴加6mol/L的盐酸(8L)，并加速搅拌，滴加完毕后在室温下搅拌1小时，分液，保留有机相，水相，再用乙酸乙酯(10L×2)萃取，无水硫酸镁干燥后浓缩得1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮(2.25kg)的油状物，反应的收率为85.11％。

Claims (6)

1.一种盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法，其特征在于：
合成路线为：
Figure FDA0003109116390000011
其中卤代丙酮醇缩酮为如下结构式：
Figure FDA0003109116390000012
其中X为Cl、Br或I；
上述合成的具体步骤如下：
①反应釜中加入四氢呋喃和6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶，充分搅拌；
②进行氮气置换后，向反应釜中缓慢滴加烷基溴化镁四氢呋喃溶液，后进行升温；
③回流1小时后，降温至0～5℃制得芳基格式试剂；
④加入四氯合铜酸二锂催化剂，后再缓慢滴加卤代丙酮醇缩酮；
⑤滴加完毕，在室温下反应两小时后，TLC监测原料反应完毕，降温至-5～0℃；
⑥再滴加盐酸，并加速搅拌，滴加完毕后在室温下搅拌1小时，分液，保留有机相，水相，再用萃取剂进行萃取，无水硫酸镁干燥后浓缩得1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的油状物。
2.根据权利要求1所述的盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法，其特征在于：所述萃取剂使用乙酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法，其特征在于：所述催化剂与芳基格式试剂的摩尔比值为1:10～1:200。
4.根据权利要求3所述的盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法，其特征在于：所述四氢呋喃使用2-甲基四氢呋喃替换。
5.根据权利要求4所述的盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法，其特征在于：所述四氢呋喃与6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的质量比为5:1～15:1。
6.根据权利要求3所述的盐酸奥普力农关键中间体1-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-2-丙酮的制备方法，其特征在于：所述TLC监测的所用的展开剂石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:3。
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