CZ206498A3 - Thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on zvyšující tvorbu červených krvinek - Google Patents
Thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on zvyšující tvorbu červených krvinek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ206498A3 CZ206498A3 CZ982064A CZ206498A CZ206498A3 CZ 206498 A3 CZ206498 A3 CZ 206498A3 CZ 982064 A CZ982064 A CZ 982064A CZ 206498 A CZ206498 A CZ 206498A CZ 206498 A3 CZ206498 A3 CZ 206498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- straight
- group
- carbon atoms
- branched
- groups
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 title claims description 9
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 title description 11
- NRTCRSQKSMVLMX-UHFFFAOYSA-N 10-thia-3,4,8-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1,3,6,8,11-pentaen-5-one Chemical compound O=C1N=NC2=C1C=NC1=C2C=CS1 NRTCRSQKSMVLMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 109
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 120
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 42
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- -1 pyrrolidyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 18
- 101100516563 Caenorhabditis elegans nhr-6 gene Proteins 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 14
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 9
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 4
- 101100516554 Caenorhabditis elegans nhr-5 gene Proteins 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 14
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 14
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 14
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-M thiophene-3-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZOCYCSPSSNMXBU-SREVYHEPSA-N ethyl (z)-3-ethoxybut-2-enoate Chemical compound CCO\C(C)=C/C(=O)OCC ZOCYCSPSSNMXBU-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RUEVMNPCGMUKPP-PLNGDYQASA-N (z)-3-ethoxybut-2-enoic acid Chemical compound CCO\C(C)=C/C(O)=O RUEVMNPCGMUKPP-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFQGFTMIUMPCNY-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC(Cl)=CC2=C1 YFQGFTMIUMPCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobutanoic acid Chemical compound CCC(C#N)C(O)=O XNINAOUGJUYOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DAHBOLOENWSAPA-UHFFFAOYSA-N 5-O-tert-butyl 11-O-ethyl 13-hydroxy-11-methyl-8-thia-5,10-diazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7),12-triene-5,11-dicarboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1SC1=C2C(O)=CC(C(=O)OCC)(C)N1 DAHBOLOENWSAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- JLAMZUSQDNWHPK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CC(CC1)C(=O)OC(C)C#N)=C Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1C(CC(CC1)C(=O)OC(C)C#N)=C JLAMZUSQDNWHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOPBZFAIUXBJKU-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.N=1CC(C=CC1)=O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.N=1CC(C=CC1)=O BOPBZFAIUXBJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 210000003013 erythroid precursor cell Anatomy 0.000 description 1
- MGGNRBGAVYOLID-UHFFFAOYSA-N ethyl 2'-methyl-4'-(trifluoromethylsulfonyloxy)spiro[1,3-dioxolane-2,7'-6,8-dihydro-5h-[1]benzothiolo[2,3-b]pyridine]-3'-carboxylate Chemical compound C1CC=2C3=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(C(=O)OCC)=C(C)N=C3SC=2CC21OCCO2 MGGNRBGAVYOLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDYVTVLXEWMCHU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxylate Chemical compound C1CCCC2=C1SC(N)=C2C(=O)OCC CDYVTVLXEWMCHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXCNIHQUZGGPAJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ylidene)acetate Chemical compound C1CC(=C(C#N)C(=O)OCC)CCC21OCCO2 WXCNIHQUZGGPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYEWLYUCTMWSGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-methyl-1h-[1]benzothiolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C2=C1NC(C(=O)OCC)(C)C=C2Cl OYEWLYUCTMWSGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUFSKPBLNMRGCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-1h-[1]benzothiolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1CCCC2=C1SC1=C2C(O)=CC(C(=O)OCC)(C)N1 WUFSKPBLNMRGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical class OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Thieno[2,3-b]pyrazolo[3, 4-d]-3-pyridinony zvyšující tvorbu červených krvinek
Oblast techniky
Tento vynález se týká thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonů zvýšujících tvorbu červených krvinek, způsobu zvyšování tvorby červených krvinek, použití těchto sloučenin k přípravě léčiva pro zvyšování tvorby červených krvinek, farmaceutickch prostředků s obsahem takových sloučenin, způsobu přípravy jednak sloučenin zde uvedených a jednak farmaceutických prostředků s jejich obsahem, jakož i meziproduktů k přípravě takových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Typicky má anémie po chronickém renálním selhání za následek sníženou tvorbu erytrocytů způsobenou sníženou ledvinovou sekrecí erythropoetinu (EPO). EPO je produkován ledvinami jako odpověď na doručení kyslíku ledvinám a jehc hlavním místem účinku je erytroidní linie v kostní dřeni. Reguluje proliferaci a diferenciaci erytroidních prekursorových buněk a poskytuje přiměřenou produkci erytrocytů. Klinické zkoušky substituční terapií u pacientů s konečným stadiem ledvinové poruchy potvrdily, že erythropoetin může napravit anémii u těchto pacientů zvýšením erytropoézy (tvorby červených krvinek).
Schopnost zvýšit erytropoézu vyplývající z nebo nezávisející na chronickém ledvinném selhání se považuje za atraktivní terapii anémii, cytopénií a jiných stavů se sníženou tvorbou erytrocytů.
Bylo by žádoucí připravit sloučeniny, které poskytují zvýšení erytropoézy.
Jak se zde uvádí, neočekávaně bylo zjištěno, že jisté vybrané thieno[2,3-b]pyrazolo[3, 4-d]-3-pyridinony jsou účinné při zvýšení erytropoézy u savců včetně člověka.
Podstata vynálezu
Tento vynález spočívá ve zjištění, že jisté substituované thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinony zvyšují erytropoézu u savců včetně člověka.
Nyní upřednostňované sloučeniny podle vynálezu, které se používají ve vynalezených farmaceutických přípravcích, zahrnuj i: 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon, 2, 3-dihydro-4-methyl-lH-[l]bezothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d] -3-pyridinon, 8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon, 1, 4-dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3,7,8, 9,10-hexahydro-lH-[1]benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon, 8-terc.butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-pyrido [4', 3':4,5]thieno-[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon. V dalším aspektu vynálezu se poskytují nové meziprodukty a nové způsoby užitečné při přípravě nyní nalezených sloučenin. 3 « · · · • · · · • · ··· • · ♦ ·« ·· V tomto vynálezu jsou zahrnuty farmaceutické prostředky sestávající se z farmaceutické nosné látky a sloučenin užitečných při způsobech podle vynálezu.
Detailní popis vynálezu:
Jak se zde používá, výraz „zvyšující erytropoézu" ** znamená zvyšující produkci erytrocytů.
Jak se zde používá, výraz „ošetřující" znamená profylaktickou nebo terapeutickou léčbu.
Nyní nalezené sloučeniny podle tohoto vynálezu, které zvyšují erytropoézu, mají následující obecný vzorec I
H /
ve kterém X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce,-(CH2)nAr, 4 • · z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 , -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -SO2NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n je 0 až 6 a R6 a R7 představují: i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo Ar, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny a atomu halogenu, nebo ii) jsou-li R6 a R7 připojeny ke stejnému atomu dusíku, mohou byt spojeny dohromady za vzniku kruh, zvoleného ze skupiny skládající se z piperidylu, morfolinylu, piperazinylu a pyrrolidylu, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny, s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až '6 atomy uhlíku 5 5
• · · • « · nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 , -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše a R2 a R3 představují i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -OR6 , -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7mají stejný význam, jako je uveden výše, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny '‘skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -OR6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, - S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše, nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří aromatický kruh, zvolený ze skupiny skládající se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, triazolylu, tetrazolylu, pvridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylu, karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R5 a R7 mají význam, jako je uveden výše, nebo její farmaceuticky přijateln8 sůl, hydrát nebo solvát, kromě 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-1H-[l]benzothieno[2,3-b] pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1] benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, ale zahrnujíce farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH- [1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu.
Mezi nyní nalezenými sloučeninami obecného vzorce I se upřednostňují ty, které mají obecný vzorec II
H /
ve kterém X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé' či rozvětvené 8 • ·
·· · ♦ ·
alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr7 kde n je 0 až 6, R1 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH?) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše a R2 a R3 představují i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden atom dusíku a popřípadě substituovanou jedním nebo více' substituenty 9
• ♦ • · ·· ♦· ··· · ·· ··· · • · zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH1) .-.Ch-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce ~(CH2)nAr, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -OR6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, nebo i) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří aromatický kruh, zvolený ze skupin skládajících se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, triazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylu, karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomu halogenu, kde n má význam, jako je uveden výše, 10 ι · ··· nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát, kromě 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1] -benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, ale zahrnujíce farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-1H-[1]benzothieno[2,3-b] -pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu.
Mezi nyní nalezenými sloučeninami obecného vzorce II se upřednostňují takové, ve kterých: X představuje skupinu obecného vzorce -NR5 , kde R5 představuje atom vodíku nebo je zvolen z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolen z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu a R2 a R3 představují (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, 11 ·· • · * I · · • · • · • · «· ··· * ·· ♦ « • ♦ * • · · t · • 9 *« I* ·· « « · • * ♦ *·♦ » · » · * • 4» *· (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoři nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden atom dusíku jako heteroatom a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylu, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -OR6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, -SO2NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, kromě 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4—d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-1H-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu.
Mezi nyní nalezenými sloučeninami se upřednostňují: 2,3-dihydro-4-methyl-lH-[l]bezothieno[2, 3-b]pyrazolo[3, 4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty 12 12 ·· ♦·
• · · « · t · ·· ·♦ ·· ·· Φ Φ Φ · · · · * • · · · * · ·· Φ φ ·Μ I · · · · · φ · · · · · φ· »· ·· ·· 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3—b]-pyrazolo[3,4—d]-3-pyridinonu, 1, 4-dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3,7, 8, 9,10-hexahydro-lH-[1] -benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty 8,8-ethylendióxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1] -benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, 8-terc.butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3, 4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty a 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4', 3':4, 5]thieno-[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
Sloučeniny tohoto vynálezu, které zvyšuji erytropoézu, máji následující obecný vzorec III
H /
ve kterém X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či • I ·· 13 ·· ·· • · · · • · · · • · ·«· ♦ · * ·· Μ
• ·
rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 , -CONRí:R -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n je 0 až 6 a R6 a R7 představují: (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo Ar, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny a atomu halogenu, nebo (ii) jsou-li R6 a R7 připojeny ke stejnému atomu dusíku, mohou být spojeny dohromady za vzniku kruhu, zvoleného ze skupiny skládající se z piperidylu, morfolinylu, piperazinylu a pyrrolidylu, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 'atomy uhlíku, 14 14
• » · · · • « · ·· 4· « · · * 9 · · · • · ♦ · nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 ,-CONR6R7, -NR6R7, -C0R6,-C02R6, -S02NHR6,-NHC0R6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše a R2 a R3 představují (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)riC;- 7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 , -CONRsR7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHRs, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7mají stejný význam, jako je uveden výše, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se 15
z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3- 7 cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)rAr, z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, CONR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše, nebo (iii)R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří aromatický kruh, zvolený ze skupiny skládající se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, triazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylu, karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše.
Mezi výše obecného vzorce upřednostňuji ty,
uvedenými sloučeninami tohoto vynálezu III, které zvyšuji erytropoézu, se které máji dále uvedený obecný vzorec IV /
H
(IV) ve kterém X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR5, kde R5 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2) nC3_7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n je 0 až 6, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše a 17 17 • *
·· ·· ·· • · · · · • · · ♦ · •«· · · · · · · • · · · ·« ·· #· R2 a R3 představují (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3_7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, . (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden atom dusíku a popřípadě substituovanou jedním substituentem, zvoleným ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -OR6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří aromatický kruh, zvolený ze skupiny skládající se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, 18 ·· #· I 9 « • · · • · · • · ··· · i 9 9 ·· ·* triazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylu, karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-vcykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH^JnPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomu halogenu, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát.
Mezi nyní nalezenými sloučeninami obecného vzorce IV se upřednostňují takové, ve kterých X představuje -NR5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a z fenylu, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a z fenylu a R2 a R3 představují 19 • · • · · · • · ♦ · « · · · · • · · · ·· • » #· • · · * • · · * • · · ··· · • · · Μ *♦ «· ·· • · · • ·· ·· · · I • · · ·· Μ (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a z fenylu, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden atom dusíku a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylu, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, -CONR6R7, -COR6, -co2r6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, kromě 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-1H-[1] -benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu. Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu, které zvyšují 20 20 • ♦ · · • · · ! • ♦ ··· • · · ·« ··
• · ·♦ • · · · ' ♦ · · • · · · · • · · « · · · erythropoézu, jsou: 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH- [1]benzothieno [2,3 —Jo] — pyrazolo [3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, 2, 3-dihydro-4-methyl-lH-[l]bezothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d] -3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1] benzothieno[2,3—b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, 1,4-dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-lH-[1]benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, 8-terc.butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty a 2,3,7,8,9, lO-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno-[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
Sloučeniny obecného vzorce III se zahrnuji do farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu a používají se při způsobech podle vynálezu. Výraz „Ar", jak se zde používá, znamená fenyl, naftyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, isothiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, karb.azolyl, indolyl, chinolyl nebo purinyl. Výraz „cykloalkylová skupina s x až y atomy uhlíku", jak se zde používá, znamená nearomatickou, nenasycenou nebo 21
• · • « ··· · · • · ♦ ·· t nasycenou, cyklickou nebo polycyklickou sloučeninu s x až y atomy uhlíku. Je-li označeno, výraz „cykloalkylová skupina s x až y atomy uhlíku" může zahrnovat jeden nebo dva heteroatomy. Příklady cykloalkylová skupiny s x až y atomy uhlíku, jak se zde používá, zahrnují cyklohexyl a cyklopentyl. Výraz „heteroatom", jak se zde používá, znamená atom kyslíku nebo atom dusíku. Výraz „halogen", jak se zde používá, znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují způsobem, jak je znázorněn dále ve schématu 1, za předpokladu, že substituenty R nezahrnují žádné z těch substituentů, které činí způsob přípravy podle schématu 1 nečinným.
Schéma 1
Příprava sloučenin obecného vzorce I
Schéma 1 ukazuje přípravu sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce 2.
Keton obecného vzorce 2 R·
ve kterém (2) 22 • · * « · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ♦ • · • ··· • ··· • · • · • • · ·♦ ·♦ ·· R2 a R3 ma j i výše uvedený význam, se podrobí reakci s ethylesterem kyseliny kyanoctové v rozpouštědle, jako například toluenu, za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti aminu, jako například diethylaminu, s azeotropickým odstraněním vody s použitím Dean-Starkova nástavce, za vzniku kyanesteru obecného vzorce 3
R (3) R!^YC02*
CN
Kyanester obecného vzorce 3 reaguje s elementární sírou v rozpouštědle, přednostně v ethanolu, v přítomnosti aminu, jako například diethylaminu, a poskytuje thiofen-3-karboxylát obecného vzorce 4 *> R“
Sloučeniny obecného vzorce 4 se podrobí reakci s 3-ethoxykrotonátem obecného vzorce 5 OEt
Rl-U^.C02Et (5) ve kterém
Rx má význam popsaný výše, ve vhodném rozpouštědle, jako například toluenu, za varu pod 23 • · ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· • **« · ··· · · • · · ·· ·· • · · · · ·· ·· ·· zpětným chladičem v přítomnosti katalyzující kyseliny, jako například kyseliny kafrsulfonové a s azeotropickým odstraněním vody s použitím Dean-Starkova nástavce. Vzniklá látka se podrobí reakci s 1M roztokem ethoxidu sodného a nechá vařit pod zpětným chladičem k poskytnutí thieno[2,3-b]pyridinu obecného vzorce 6
Po podrobení sloučeniny obecného vzorce 6 reakci s oxychloridem fosforečným za varu pod zpětným chladičem se dostane chlorthieno[2,3-b]pyridin obecného vzorce 7
Po podrobení sloučeniny obecného vzorce 6 reakci s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v pyridinu při 0 °C s vodným převrstvením se dostane trifluor-methansulfonátový derivát obecného vzorce 8
Reakce buďto sloučeniny obecného vzorce 7 nebo sloučeniny obecného vzorce 8 s derivátem hydrazinu obecného vzorce 9 24 • · · · • · · • · · • ··· ·* ·· • · · • · ·· ··· t • · Μ Μ Η / (9) •Ν
R 5 νη. ve kterém R5 má význam uvedený výše, v rozpouštědle, jako například methanolu, za varu pod zpětným chladičem, poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X představuje -NR5.
Alternativní podrobení buďto sloučeniny obecného vzorce 7 nebo sloučeniny obecného vzorce 8 reakci s hydroxylaminem vzorce 10
H
OH
M (10)
H v rozpouštědle, jako například methanolu, za varu pod zpětným chladičem a v přítomnosti báze, jako například triethylaminu nebo hydroxidu sodného, poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X představuje atom kyslíku.
Farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty sloučenin v rámci tohoto vynálezu se připravují, je-li to vhodné, způsoby známými odborníkovi v oboru.
Při přípravě nyní nalezených sloučenin obecného vzorce I se syntetizují nové meziprodukty obecného vzorce V
(V) 25 25 ·« ·· • · · · • · ·· MM · • · · • I Μ ·· ·· ·· ·· ···* ! !! ! ; ;»·»·· · ··· • · · · · · ·· ·· ·· ·· ve kterém R1 má význam, jak je popsán pro obecný vzorec I a R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoři nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené a.lkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, -SO2NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden pro obecný vzorec I.
Upřednostňovaný vzorce I způsob přípravy sloučeniny obecného
ve kterém 26 Μ Μ • · · · 9 · · · • I · · · • · · ·· Μ • · • · · • · · • · • · • · ·· ·· • · · · • · · · • ΜΙ · I I I · Μ Μ X představuje -NR5 a -NR5, R1 , R2 a R3 máji význam, jak je popsán výše pro obecný vzorec I, zahrnujíce výjimky a farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů se skládá z reakce sloučeniny obecného vzorce
ve kterém R1, R2 a R3 mají význam, jak je popsáno výše, s derivátem hydrazinu vzorce
H
/ N-ve kterém R5 má význam, jak je popsán výše pro obecný vzorec I, v rozpouštědle, jako například methanolu, za varu pod zpětným chladičem a popřípadě potom z vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu.
Upřenostňovaný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém X představuje -NR5 a -NR5, R1 , R2 a R3 mají význam, jako je popsán výše pro obecný vzorec I, zahrnujíce výjimky a farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solváty se skládá z reakce sloučeniny obecného vzorce
ve kterém R1, R2 a R3mají význam, jako je popsán výše, s derivátem hydrazinu obecného vzorce
H
ve kterém R5 má význam, jako je popsán výše pro obecný vzorec I, v rozpouštědle, jako například methanolu, za varu pod zpětným chladičem a popřípadě potom z vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu.
Upřenostňovaný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
H
I) ve kterém X představuje atom kyslíku a R1, R2 a R3 mají význam, jako je popsán výše pro obecný vzorec I, zahrnujíce výjimky a farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů se skládá z reakce sloučeniny obecného vzorce
ve kterém R1, R2 a R3mají význam, jako je popsán výše, s derivátem hydrazinu obecného vzorce
H
I
H
HO 29
v rozpouštědle, jako například methanolu, za varu pod zpětným chladičem a v přítomnosti báze, jako například triethylaminu nebo hydroxidu sodného a popřípadě potom z vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu.
Upřenostňovaný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I /
H X-N
(I) ve kterém X představuje atom kyslíku a R1, R2 a R3 mají význam, jako je popsán výše pro obecný vzorec I, zahrnujíce výjimky a farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů se skládá z reakce sloučeniny obecného vzorce
R ve kterém R1, R2 a R3mají význam, jako je popsán výše 30 • · • · · · · I · · t ♦ i · ··· · · • · · · ·· <» • · · « ··· ♦ · t « • · s hydroxylaminem vzorce
H
v rozpouštědle, jako například methanolu, za varu pod zpětným chladičem a v přítomnosti báze, jako například triethylaminu nebo hydroxidu sodného, a popřípadě potom z vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu.
Protože farmaceuticky účinné sloučeniny tohoto vynálezu zvyšují erytropoézu, mají terapeutické využití při ošetřování anémií, cytopénií a jiných stavů se sníženou tvorbou erytrocytů.
Ke stanovení účinnosti sloučenin tohoto vynálezu zvyšovat erytropoézu se použil tento postup: Účinek sloučenin podle tohoto vynálezu na buněčný růst linie humánních UT7/EPO buněk závislých na erytropoetinu (EPO) UT7/EP0 buňky exprimují na svém buněčném povrchu receptory pro humánní EPO a odpovídají na EPO buněčnou proliferací. Proliferace UT7/EP0 buněk jako odpověď na EPO nebo na sloučeniny podle tohoto vynálezu byla kvantifikována použitím MTT zkoušek, jak popsal T. Mosmann v J. Immunol. Methods, Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays, ¢55, 55-63 (1983) . UT7/EPO buňky se pěstovaly v růstovém mediu (Iscovem upravené Dulbeccovo medium s L-glutaminem a 25 mM HEPES pufru - IMDM medium) s rekombinantním humánním EPO (Amgen) v koncentraci 0,4 U/ml a 10% fetálním bovinním (kravským) sérem (FBS) až na • · • · « · · · ···· ···· • I · t · · · · · · ·· • · ··· * · · ·♦· ♦ ··· · ♦ 31 * · · * ·** *♦·* buněčnou hustotu přibližně 5 x 105 buněk/ml. Buňky se oddělily odstředěním (přibližně 600 x g) a dvakrát promyly IMDM bez EPO či. FBS. Buňky se znovu suspendovaly v IMDM mediu s 5 x 105 buněk/ml a 10% FBS nebo mediu bez séra. Alokvoty o objemu 100 μΐ se přidaly do každé z 96 jamek na mikrotitrační plotně. Sloučenina tohoto vynálezu (nebo EPO) se přidala k jamkám postupným ředěním za udržení konečného objemu 0,1 ml. Ošetřené buňky se inkubovaly ve zvlhčeném inkubátoru při 37 °C s 5% oxidu uhličitého po dobu 2 až 3 dní. Na konci inkubační doby se ke každé jamce přidalo 0,04 mg MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5- difenyltetrazoliumbromid) v objemu 0,025 ml a 4 h inkubovalo. Reakce s MTT se ukončila přidáním 10% SDS v 0,01N kyselině chlorovodíkové a přes noc nechala rozpouštět při 37 °C. Proliferace byla kvantitativně zhodnocena kolorimetricky při 570/750 nm za použiti detekčního přístroje pro mikroplotnu BioTec II. Zvýšení optické hustoty (OD) při 570/750 nm je přímo úměrné buněčnému růstu.
Testovaly se sloučeniny v rámci tohoto vynálezu a ukázaly· účinnost EC50 na UT7/EPO buňky od 1 μΜ až do vice než 66 μΜ účinnosti MTT. Zvláště se mezi sloučeninami podle tohoto vynálezu a sloučeninami použitými ve vynalezených farmaceutických prostředcích a nalezených způsobech upřednostňuji: 2,3-dihydro-4-methyl-lH-[l]bezothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4—d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, 32
• · · • · * · · • · • ·
1, 4-dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3, 7, 8, 9,10-hexahydro-lH- [1] - benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty 8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]— benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4—d]-3-pyridinonu, 8-terc.butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty a 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4', 3':4,5]thieno-[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
Sloučeniny spadající do rozsahu tohoto vynálezu také stimulují proliteraci UT7/EP0 buněk v přítomnosti suboptimální koncentrace EPO.
Farmaceuticky aktivní sloučeniny v rámci tohoto vynálezu jsou vhodné ke zvýšení erytropoézy u savců včetně lidí, kteří to potřebují.
Farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou začleněny do vhodných dávkových forem, jako například kapslí, tablet nebo injekčních přípravků. Použity jsou pevné nebo tekuté farmaceutické nosné látky. Pevné nosné látky zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, bílou hlinku, sacharózu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát horečnatý a kyselinu stearovou. Tekuté nosné látky zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, fyziologický roztok a vodu. Podobně může nosná látka nebo ředidlo zahrnovat nějakou látku s prodlouženým uvolňováním, jako například glycerolmonostearát, glyceroldistearát, samostatně nebo s voskem. Množství pevné nosné látky se 33 Μ ·* • · I · • · · · :· * · · II · Μ Μ • · ·« f · · ♦ • I » # | I · ··· • * · ·<* ♦* Μ ·♦ • · * · • · Μ • · · · · · • · · • * « ♦ široce liší, ale přednostně bude okolo 25 mg až zhruba 1 g na dávkovou jednotku. Použije-li se tekutá nosná látka, přípravek bude ve formě sirupu, tinktury, emulze, měkké želatinové tobolky, sterilní injekční tekutiny, jako například ampulky, nebo vodné či nevodné tekuté suspenze.
Farmaceutické přípravky se připravují následujícími pracovními postupy obvyklými pro farmaceutického chemika, zahrnujícími míšení, granulování a, je-li to nutné, lisování, pro tabletové formy nebo míšení, plnění a rozpouštění příslušných složek, jak je vhodné, aby se dostalo požadovaných perorálních nebo parenterálních produktů. Dávky nyní nalezených farmaceuticky účinných sloučenin ve farmaceutické dávkové jednotce, jak je popsáno výše, budou v účinném a netoxickém množství přednostně zvoleny v rozmezí od 0,001 mg do 100,0 mg na kg tělesné hmotnosti, přednostně 0,001 až 10 mg na 1 kg tělesné hmotnosti. Účinné sloučeniny se mohou podat pacientovi, který potřebuje zvýšit erytropoézu, některou z běžných cest podání, které zahrnují, ale nejsou omezeny jen na intravenózní, intramuskulární, perorální, subkutánní, intradermální a parenterální podání. Ošetřuje-ji se člověk, který potřebuje zvýšit erytropoézu, zvolená dávka se podává přednostně jednou až šestkrát denně, perorálně nebo parenterálně. Upřednostňované způsoby parenterálního podávání zahrnují podání topicky, rektálně, transdermálně, injekcí a kontinuální infúzí.
Perorální dávkové jednotky pro podání člověku obsahují 0,05 až 500 mg účinné sloučeniny. Upřednostňuje se perorální podání, které používá nižší dávkování. 34 < « « · I * # · *··· * * ·♦· * · · ··· * ··· · * t # ··* · ···
Parenterálni podáni ve vysokých dávkách se však může také použít, pokud je bezpečné a vhodné pro pacienta.
Optimální dávky, které se mají podat, mohou být snadno určeny odborníkem v oboru a budou se lišit podle konkrétní použité farmaceuticky účinné sloučeniny, síly přípravku, způsobu podání a vývoje chorobného stavu. Další faktory, které budou mít za následek potřebu upravit dávkování, závisející na konkrétním ošetřovaném pacientovi, zahrnují věk pacienta, hmotnost, dietu a dobu podávání.
Způsob podle tohoto vynálezu,, zvyšující erytropoézu u savců včetně lidí, zahrnuje podání účinného množství zvyšujícího erytropoézu farmaceuticky účinné sloučeniny tohoto vynálezu subjektu, který potřebuje takové léčení.
Vynález také poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce III při výrobě léku pro použiti ke zvýšení erytropoézy.
Vynález také poskytuje farmaceutický prostředek pro použiti k ošetřováni anémií, který se skládá ze sloučeniny obecného vzorce III a farmaceuticky přijatelné nosné látky.
Vynález také poskytuje farmaceutický prostředek pro použití k ošetřování cytopénií, který se skládá ze sloučeniny obecného vzorce III a farmaceuticky přijatelné nosné látky.
Vynález také poskytuje způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo ředidlo a sloučeninu obecného vzorce III, který zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce III do spojení 35 s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem.
Jestliže jsou sloučeniny vynálezu podány podle tohoto vynálezu, neočekávají se žádné nepřijatelné toxické účinky.
Navíc mohou být farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu podány spolu s dalšími účinnými složkami, jako například s jinými známými sloučeninami ke zvýšení erytropoézy.
Bez dalšího upřesnění se zamýšlí, že odborník v oboru může s použitím předešlého popisu tento vynález využít v plném rozsahu. Příklady provedení vynálezu Následující příklady jsou tedy chápány jako pouze ilustrativní a v žádném případě ne jako vymezení rámce tohoto vynálezu. PŘÍKLAD 1 Příprava 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-niethyl-lH-[1]benzothieno-[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu
a) Ethyl-[4-hydroxy-2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-[1]-benzothieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylát]
I 9 « * ♦ 9 • · * 9 9 « * • 9 * * * 9 9 9 9 9 9 • 9 • • * · * · 9 • ♦ · · # * 9 9 9 9 • • · 9 ♦ · 9 9 9 * 9 « 9 * • 9 9 9, 9 9 9
Roztok ethyl-[2-amino-4,5, 6, 7-tetrahydrobenzo [b] - thiofen-3-karboxylátu] (8,9 g, 39 mmol) a roztok ethyl-[3-ethoxykrotonátu] (12,4 g, 78 mmol) v toluenu (300 ml) se podrobil reakci s kyselinou kafrsulfonovou (0,78 g, 3,4 mmol) a reakčni směs se zahřívala 3h pod zpětným chladičem za použití Dean Stárková nástavce. Směs se poté ochladila na teplotu místnosti a následně se podrobila reakci s čerstvě připraveným 1M roztokem ethoxidu sodného (48 ml, 48 mmol). Jakmile se přidávání ukončilo, reakčni směs se zahřívala 3 h pod zpětným chladičem. Směs se ochladila, odpařila a odparek se rozpustil v ethylacetátu. Přidala se kyselina octová (2 ml), rozpouštědlo se odpařilo a vzniklá pevná látka se triturovala methanolem, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bělavá pevná látka (8,4 g, 74 %) . t.t. = 140 °C, NMR (400 MHz, CDC13) : 5 4,48 (q, J= 7,2 Hz, 2H) ; 3,04 (široký s, 2H) ; 2,81 (s, 3H) ; 2,80 (široký s, 2H) ; 1,87 (široký s, 4H) ; 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . Analýza (%) : Vypočtené hodnoty pro C15H17NO3S: C, 61,83; H, 5,88; N, 4,81. Nalezeno: C, 61,69; H, 5,81; N, 4,73. b) Ethyl-[4-chlor-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1]/ benzothieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylát]
Roztok sloučeniny z příkladu 1(a) (8,0 g, 27,4 mmol) ve oxychloridu fosforečného (100 ml) se 3,5 h vařil pod zpětným chladičem. Oxychlorid fosforečný se odpařil ve vakuu a výsledný olej se rozpustil v ethylacetátu, promyl 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušil bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu jako krystalickou pevnou látku • · • Ψ ·· ·· *♦ • • • · • • • » • · • « • · • e ♦ · ♦ · • · • • • · · f • • ··♦ • ··* • • · • • • • • • • (8,5 g, 95 %) . t.t. = 65 až 66 °C, :H NMR(400 MHz, CDC13) : 5 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,10 (široký s, 2H) ; 2,85 (široký s,2H); 2,60 (s, 3H) ; 1,89 (široký s, 4H) ; 1,43 (t, J= 7,1 Hz, 3H) . Analýza (%) : Vypočtené hodnoty pro C15Hi6ClN02S. 5/4 H20: C, 57,73/ H, 5,25; N, 4,49. Nalezeno: C, 57,69/ H, 5,08/ N, 4,30. c) Hydrochloridová sůl 2, 3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu
Roztok sloučeniny z přikladu 1 (b) (2,0 g, 6,4 mmol) v methanolu (50 ml) se podrobil reakci s monohydrátem hydrazinu (10 ml) a vzniklá směs se zahřívala 16 h pod zpětným chladičem. Reakčni směs se nalila na zředěný vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vysrážela jako žlutá pevná látka (1,8 g). XH NMR (400 MHz, d4-MeOH) : δ 3,01 ($iroký s, 2H); 3,00 (s, 3H) ; 2,92 (široký s, 2H) ; 2,00 (široký s, 4H) . Analýza (%) : Vypočtené hodnoty pro C13H13N3OS. HCl.1/4 Η20: C, 52,00; H, 4,87; N, 13,99. Nalezeno: C, 51,92/ H, 5,01/ N, 13,70. PŘÍKLAD 2 Příprava 2,3-dihydro-4-methyl-1H-[l]bezothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu
38 «« Μ ♦* ·· ·· *· »·*· «·*♦ «··» <·*· »·*· *·«· « * ·*· I · « ·*· · »··· · ·· # · » · »·· a) Ethyl-[4-chlor-2-methyl-[l]benzothieno[2,3-b]pyridin-2- karboxylát]
Roztok sloučeniny y přikladu 1 (b) (400 mg, 1,3 mitiol) v toluenu (20 ml) se podrobil reakci s DDQ (1,8 g, 8,0 mmol) a vzniklá suspenze se zahřívala pod zpětným chladičem 24 h při 100 °C. Směs se odfiltrovala, rozpouštědlo odpařilo a surová látka se čistila velmi rychlou chromatografií (silikagel, hexan:ethylacetát v poměru 9:1) k poskytnutí sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevné látky (400 mg) . t.t = 111 až 112 °C. Analýza (%): Vypočtené hodnoty pro C15H12CINO2S: C, 58,92; H, 3,96; N, 4,58. Nalezeno: C, 58, 78; H, 3,84; N, 4,56. b) 2, 3-Dihydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3-b]pyrazolo- [3,4-d]-3-pyridinon
Roztok sloučeniny z příkladu 2 (a) (160 mg, 0,52 mmol) v methanolu (10 ml) se podrobil reakci s monohydrátem hydrazinu (2 ml) a vzniklá směs se zahřívala 24 h pod zpětným chladičem. Po odpařeni roztoku za sníženého tlaku se směs nalila na zředěný vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a sloučenina pojmenovaná v nadpise se vysrážela jako žlutá pevná látka (140 mg, 90 %) .
Analýza (%) : Vypočtené hodnoty pro C13H9N3OS. 0, 25 H20: C, 59,01; H, 3,81; N, 15,90. Nalezeno: C, 59,38; H, 3,80; N, 15,58. 39 « « * * • · · · « · * * » · «·« r • · t « · · · 0 ψ 0 · • Ψ # * • · t · • · ··· • * • · · · «· • * PŘÍKLAD 3 Příprava 8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-1H-[1]benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu
a) Ethyl-[2-kyan-2-(4,4-ethylendioxycyklohexyliden)acetát]
Ke směsi 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu (25 g, 0,160 mol) a roztoku ethyl-[kyanacetátu] (18 g, 0,160 mol) v toluenu (400 ml) se při teplotě místnosti po kapkách přidal diethylamin (25 g, 0,337 mol). Reakční směs se přes noc zahřívala pod zpětným chladičem (za použití Dean Stárková nástavce). Směs se ochladila a dělila mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 x) . Organické extrakty se vysušily síranem sodným, zfiltrovaly, odpařily ve vakuu a rekrystalizovaly z ethanolu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpise jako bílá pevná látka (15,8 g, 45 %) . t. t. = 80 až 81 °C, XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,28 7,2 Hz, 2H); 4,00 (s, 4H)/ 3,18 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 1,89 ( |t, J = 6,5 Hz, 2H); 1.82 (t, 6, 5 Hz, 2H) ; 1,35 (t / J = 7, 1 Hz, 3H). b) Ethyl-[2-amino-6,6-ethylendioxy-4,5,6,7-tetra- 40 t * • 0 0 0 ♦ 0 • · • · 0 * 0 0 0 0 * » * · m 0 0 0 000 0 • f 0 00 • · 0 * ♦ 0 « ♦ 0 0 ♦ 0 0 0 00 00 0 0 0 0 0 0 00 00 0 0 0 0 0 0 • 0 00 hydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylát] K suspenzi sloučeniny z přikladu 3(a) (10 g, 45,6 mmol) a siry (1,6 g, 50,2 mmol) v ethanolu (164 ml) se při 0 °C po kapkách přidal roztok diethylaminu (3,6 g, 50,2 mmol) v ethanolu (26 ml). Výsledný roztok se misii 1 h při 0 °C a potom 3,5 h při teplotě místnosti. Reakční směs se prudce ochladila ethylacetátem a dělila nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem a organické extrakty se promyly roztokem chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysušily síranem sodným, zfiltrovaly, odpařily ve vakuu a chromatografovaly (silikagel, gradient 5 až 10% CH2CI2:ethylacetát) , aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako olej (11/3 g, 87 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,25 (q, J - 7,1 Hz, 2H); 4,02 (s, 4H) ; 2,92 (t, J= 6,5 Hz, 2H) ; 2,74 (s, 2H) ; 1,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H) ; 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . c) Ethyl-[7,7-ethylendioxy-4-hydroxy-2-methyl-5,6,7,8- tetrahydro-[ljbenzothieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylát] K roztoku sloučeniny z příkladu 3 (b) (11,2 g, 39,5 mmol) v toluenu (307 ml) se při teplotě místnosti přidal ethyl-[3-ethoxykrotonát] (12,4 g, 78,6 mmol) a kyselina kafrsulfonová (0,78 g, 3,4 mmol). Reakční směs se zahřívala 3 h pod zpětným chladičem za použití Dean Stárková nástavce. Směs se ochladila na teplotu místnosti a k ní se po kapkách přidal čerstvě připravený 1M roztok ethoxidu sodného (49 ml) . Jakmile se přidávání ukončilo, reakční směs se zahřívala 3 h pod zpětným chladičem. Směs se ochladila a 41 41 #9 • 9 9 • t · • « ♦ 9 99 ♦ • 9« ♦ ·« ·♦ • · · · • · · t • ♦ ♦ #· • · # 9# ·· 9 9 9 * ♦ 9 99 ··· · 9 * · · «♦ «· sraženina se odfiltrovala. Po rozpuštěni soli v methanolu (60 ml) se přidala voda (500 ml) a kyselina octová (2 ml), aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpise jako žlutá pevná látka (10,4 g, 74 %) . t.t. = 94 až 95 eC NMR (400 MHz, CDCI3) : 6 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 4, 06 (s, 4H) ; 3,26 (t, J = 6,5 Hz) ; 3,02 (s, 2H) ; 2,81 (s., 3H) ; 2,02 (t, J= 6,5 Hz, 2H) ; 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z 350[M+H]\ Analýza (%) :
Vypočtené hodnoty pro C17H19NO5S: C, 58, 44; H, 5,48; N, 4,01. Nalezeno: C, 58,34; H, 5,46; N, 3,86. d) Ethyl-[7,7-ethylendioxy-4-trifluormethylsulfonyloxy-2- methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-b]pyridin-3-karboxylát] K roztoku sloučeniny z přikladu 3c (5,0 g, 14,3 mmol) v pyridinu (50 ml) se po kapkách přidal anhydrid kzselinz trifluormethansulfonové (4,0 g, 14,2 mmol). Reakčni směs se potom mísila 4 h při 0 °C až do ukončení reakce. Reakčni směs se promyla- vodným roztokem síranu mědhatého (3x), následně vodou (2x) a roztokem chloridu sodného (2x) . Organická vrstva se odpařila, zbytek se vysušil bezvodým síranem sodným a odpařil ve vakuu. Čištění velmi rychlou chromatografií (silikagel, hexanrethylacetát v poměru 1:1) poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu jako světle žlutou pevnou látku (3,7 g, 54 %). t.t. = 133 až 134 °C, XH NMR (400 MHz, CDC13): 5 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 4,06 (s, 4H); 3,16 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,10 (s, 2H) ; 2,77 (s, 3H) ; 2,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ; 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z 482 [M+H]\ Analýza (%) : 42 »· ·· 42 »· ·· • * * · • · · ♦ t · »·· • I · «* · · « φ 9 * «♦·· » I · · * # • « ♦·· · · · · · · v t · ♦ ♦ · »· ·» ♦· «·
Vypočtené hodnoty pro Ci8Hi8N07S2: C, 44, 90; H, 3,77; N, 2,91. Nalezeno: C, 45,03; H, 3,62; N, 2,89. e) 8, 8-Ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl- 1H-[1]benzothieno[2,3 —b]pyrazolo[3, 4-d]-3-pyridinon K roztoku sloučeniny z přikladu 3(d) (2,4 g, 5,0 mmol) v methanolu (40 ml) se při teplotě místnosti přidal monohydrát hydrazinu (4,1 g, 82,3 mmol). Reakční směs se zahřívala 3 h pod zpětným chladičem. Směs se ochladila a potom rozdělila mezi vodný pufr o pH 7 a ethylacetát. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným, zfiltrovala, odpařila ve vakuu a rekrystalizovala ze směsi methanolu a ethylacetátu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako světle žlutá pevná látka (0,99 g, 60 %) . XH NMR (400 MHz, d4 -MeOH): δ 4,05 (s, 4H); 3,15 (t, 6,5 Hz, 2H); 3,04 (s, 2H); 2,82 (s, 3H) ; 2, 06 (t, 6,5 Hz, 2H) . MS (ESI) m/z 318 [M+H]+. Analýza (%) :
Vypočtené hodnoty pro C15H1.5N3O3S.0,25 H20: C, 55,97; H, 4,85; N, 13,05. Nalezeno: C, 55,85; H, 4,75; N, 13,30. PŘÍKLAD 4 Příprava 1,4-dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexa-hydro-ΙΗ- [ 1 ]benzothieno [2,3-b]pyrazolo [3,4-d] -3-pyridinonu
• · • t *· • · ·· ·· • · • · ♦ ♦ • ♦ f t • * • · • ♦ • · • * t · • · «·# * • · »·« ♦ · Ψ · • • · • ♦ • · 1, 4-Dimethyl-8,8-ethylendioxy-2, 3,7,8,9,10-hexahydro-lH-[ljbenzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon
Roztok sloučeniny z přikladu 3 (d) (0,4 g, 0,83 mmol) v methanolu (6,7 ml) se při teplotě místnosti podrobil reakci s methylhydrazinem (0,16 g, 3,45 mmol) a směs se 2 h zahřívala pod zpětným chladičem. Směs se ochladila a sraženina obsahující 150 mg polohového 2,4-dimethyl-izomeru se zfiltrovala. Filtrát se odpařil a čistil velmi rychlou chromatografií (silikagel, eluování směsí ethylacetát: methanol:kyselina octová v poměru 80:20:5) k poskytnutí sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté pevné látky (22 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 4,03 (s, 4H); 3,73 (s, 3H) ; 3,76 (t, J= 6,0 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 2H) ; 2,80 (s, 3H) ; 2,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 332 [M+H]+. PŘÍKLAD 5 Příprava 8-terc.butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4- methyl-lH-pyrido [4',3':4,5] thieno [2,3-b]pyrazolo [3,4-d] -3-pyridinonu
a) N-terc.Butoxykarbonyl-4-(1-kyano-l-ethoxykarbonyl) methylenpiperidin
Ke směsi N-terc.butoxykarbonyl-4-piperidonu (25 g, 0,125 mol) a ethyl-[kyanacetátu] (18 g, 0,160 mol) v toluenu (400 ml) se při teplotě místnosti po kapkách přidal diethylamin (18,25 g, 0,25 mol). Reakční směs se přes noc zahřívala pod zpětným chladičem za použití Dean Stárková nástavce. Směs se ochladila a dělila ethylacetátem a nasytila se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x) . Organické extrakty se vysušily síranem sodným, zfiltrovaly a odpařily ve vakuu, aby se dostalo 38 g surové látky. Čištění chromátografií na vrstvě silikagelu (hexany: ethylacetát v poměru 70:30) poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu jako bílou pevnou látku (22,2 g, 60 %) . lB. NMR (300 MHz, CDC13) : δ 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,63 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 3,56 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 3,12 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 2,78 (t, J = 5,5 Hz, 2H) / 2,83 (s, 3H) ; 1,48 (s, 9H) ; 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z 295 [M+H]+. b) Ethyl-[2-amino-8-terc.butoxykarbonyl-4,5, 6, 7-tetra-hydropyrido[4 ', 3' : 4,5]thiofen-3-karboxylát] K suspenzi sloučeniny z příkladu 5(a) (17 g, 58 mmol) a síry (2,08 g, 65 mmol) v ethanolu (160 ml) se při 0 °C po kapkách přidal . roztok diethylaminu (4,75 g, 65 mmol) v ethanolu (160 ml) a směs se mísila 1 h při 0 °C a potom 15 h při teplotě místnosti. Výsledná sraženina pevné látky se odfiltrovala a filtrát se zředil vodou tak, aby poskytl 45 45 »· 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 99 99 9 9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 9 9 · 99 99 další množství sraženiny. Celkem se obdrželo 15,6 g sloučeniny pojmenované v nadpisu (82,5 %) . t.t. = 153 až 154 °C, XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,35 (s, 2H); 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ; 3,62 (t, J = 5, 8 Hz, 2H); 2,80 (t, J = 5,8 Hz, 2H) ; 1,48 (s, 9H) ; 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . c) Ethyl-[7-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxy-2-methyl- 5,6,7,8-tetr.ahydropyrido [4 ', 3' : 4,5] thieno [2, 3-b] pyridin -2-karboxylát]
Roztok sloučeniny z příkladu 5 (b) (14,0 g, 42,9 mmol) v toluenu (300 ml) se při teplotě místnosti podrobil reakci s roztokem ethyl-[3-ethoxykrotonátu] (13,6 g, 85,8 mmol) a kyselinou kafrsulfonovou (1,0 g, 4,3 mmol) a výsledná směs se zahřívala 3,5 h pod zpětným chladičem za použití Dean Stárková nástavce. Po ochlazení se reakční směs podrobila reakci s roztokem ethoxidu sodného (55 mmol) v ethanolu (60 ml). Jakmile se přidávání ukončilo, reakční směs se zahřívala 3 h pod zpětným chladičem. Směs se ochladila a neutralizovala kyselinou octovou na pH 6 a potom se extrahovala ethylacetátem, výsledný roztok se vysušil síranem sodným, zfiltroval a odpařil ve vakuu, aby se dostalo 14,5 g olejovité látky. Čištění chromatograficky na vrstvě silikagelu (dichlormethan:ethylacetát v poměru 95:5) poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu jako bílou pevnou látku (11,5 g, 77 %). λΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 12,8 (s, 1H) / 4,65 (s, 2H) ; 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H) ; 3,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ; 3,13 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 2,83 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1,48 (t, 46 • v • · 46 • v • · • · · · • · · I • · #·· • · · • ♦ ·· · f * · · t · · · • · ··· · I « · J = 7,1 Hz, 3H). d) Ethyl- [7-terc.butoxykarbonyl-2-methyl-4-trifluormethyl-sulfonyloxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylát] K roztoku sloučeniny z příkladu 5{c) (3,48 g, 10 ramol) v pyridinu (25 ml) se při -30 °C po kapkách přidal anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (6,0 g, 2,5 mmol) pod argonovou atmosférou. Reakční směs se potom mísila 30 min při -30 °C a 1 h při teplotě místnosti. Postupně se promyla vodným roztokem síranu měďnatého (3x), následně vodou (2x) a roztokem chloridu sodného (2x). Organická vrstva se odpařila, vysušila bezvodým síranem sodným a odpařila ve vakuu, aby se dostala sloučnina pojmenovaná v nadpisu jako světle žlutá pevná látka (4,38 g, 83,5 %). NMR (400 MHz, CDCls ): δ 4,73 (s, 2H) ; 4,44 (q/ J = 7,1 Hz, 2H) ; 3,75 (t, J = = 5,6 Hz, 2H) ; 3, 05 (t, J = 5, 6 Hz, 2H) ; 2,79 (s, 3H) ; 1, 51 (s, 9H) ; 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI) m/ z 525 [M+H] ‘ 1- e) 8-terc.Butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4—d]-3-pyridinon K roztoku sloučeniny z příkladu 5(d) (4,0 g, 7,6 mmol) v methanolu (50 ml) se při teplotě místnosti přidal monohydrát hydrazinu (3,0 g, 75 mmol). Reakční směs se zahřívala 15 h pod zpětným chladičem. Směs se odpařila na přibližně 10 ml roztoku a potom se zředila vodou. Výsledná pevná látka se odfiltrovala, aby poskytla sloučeninu pojmnovanou v nadpisu jako bílý prášek (1,7 g, 62 %) . 47 ·· «· ·· ·· ·* ·* « · « · · · t · · · · · • t · · t ·· · · · · · • · ··· · · · ··· · ···· * • « · · · · · · · t.t = >300 °C. lE NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ 4,63 (s, 2H) ; 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ; 3,33 (t, J = 5, 6 Hz, 2H) ; 2,69 (s, 3H); 1,44 (s, 9H). Analýza (%): Vypočtené hodnoty pro C17H20N4O3S: C, 56, 65; H, 5,59; N, 15,54. Nalezeno: C, 56,59; H, 5,63; N, 15,55. MS (ESI) m/z 361 [M+H] + . PŘÍKLAD 6 Příprava 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido-[4', 3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu
Trifluracetátová sůl 2,3,7,8,9,lO-hexahydro-4-methyl-lH- pyrido[4',3',4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu K suspenzi sloučeniny z příkladu 5(e) (0,50 g, 1,39 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (3 ml) a vzniklý čirý roztok se mísil 1,5 h při teplotě místnosti. Směs se odpařila za sníženého tlaku a potom zředila ethylacetátem, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako nažloutlá pevná látka (0,494 g, 96 %) . t.t. = 200 až 203 °C (rozklad). ΧΗ NMR(400 MHz, d6-DMSO): 5 4,48 (s, 2H); 3,55 (t, J= 5,6 Hz, 2H) ; 3,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ; 2,77 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 261 [M+H]\ 48 «· · · ·· * · ·» ·* • · · · · * · · · · · · ·#*· · t · ♦ · · ·* « · ··« » · · ··» * *··· · t « · · · · ··· PŘÍKLAD 7
Perorální dávková forma pro podáni sloučenin obecného vzorce III se vyrábí proséváním, míšením a plněním složek do tvrdých želatinových tobolek v poměrech uvedených dále v tabulce 1.
Tabulka 1
Složky Množství 50 mg 5 mg 75 mg 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]pyrazolo [3,4-d]-3-pyridinon stearát horečnatý laktóza PŘÍKLAD 8
Sacharóza, dihydrát síranu vápenatého a sloučenina obecného vzorce III uvedená níže v tabulce 2 se mísí a granulují v uvedených poměrech s 10% roztokem želatiny. Vlhký granulát se proseje, vysuší, smísí se škrobem, mastkem a kyselinou stearovou, proseje a lisuje do tablet.
Tabulka 2
Složky Množství 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro- 4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]pyrazolo- [3,4-d]-3-pyridinon ' 100 mg dihydrát síranu vápenatého 150 mg sacharóza 20 mg škrob 10 mg mastek 5 mg kyselina stearová 3 mg PŘÍKLAD 9 75 mg 8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-1H-[1]benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu se disperguje ve 25 ml běžného fyziologického roztoku k přípravě injekčního přípravku. I když upřednostňovaná ztělesnění vynálezu jsou znázorněny výše, rozumí se, že se vynález neomezuje na zde uveřejněné přesné pokyny a že se nárokuje oblast všech modifikací poskytovaných rámcem následujících patentových nároků.
Claims (14)
- 50 50 ·« »· ·· ·· ·# • • • · • · • · 9 · • · • • • I • * • ♦ • · ·· • *·· · É · ··· · ·· · • · • • • • · • • • « PATENTOVÉ NÁROKY 1. Sloučenina obecného vzorce I H /ve kterém X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7Cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -OR6 , -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n je 0 až 6a R6 a R7 představují: i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu 51 51 • · · · • · ··· · 9 · · *9 ··t« Μ « · · · ··· · · • 9 • 9 • · · · • · ··· • 9 · vodíku, přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo Ar, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny a atomu halogenu, nebo ii) jsou-li R6 a R7 připojeny ke stejnému atomu dusíku, mohou byt spojeny dohromady za vzniku kruh, zvoleného ze skupiny skládající se z piperidylu, morfolinylu, piperazinylu a pyrrolidylu, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny, s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 , -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše a R2 a R3 představují 52 9 ·· · · ·· · · ··· • · ··· · 9 9 999 9 ··· · · ♦ · ··· · ··· • β · · ·· · · · · ·· i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 , -CONR6R7, -NR6R7, -COR5, -C02R6, -SO2NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7mají stejný význam, jako je uveden výše, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6,-S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako j^e uveden výše, 53 ·· 53 ·· • · • · · · * · · · ♦ · ♦· • * ··· · · · ··· · ··· · · • · · · · « ··· nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoři aromatický kruh, zvolený ze skupiny skládající se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, triazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylu, karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-vcykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -co2r6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají význam, jako je uveden výše, nebo její farmaceuticky přijateln8 sůl, hydrát nebo solvát, kromě 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3—b] pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1] benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, ale zahrnujíce farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty 2, 3, 7, 8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3-b]- • · ·· 54 • 9 ·· • · *9 99 999 · * • <9 999 9 • · • 9 < pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n je 0 až 6, R1 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše a R2 a R3 představují i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy 55 » · · · · Φ * · Φ φ φ » • ® · Φ Φ Φ Φ # Φ Φ ΦΦ • ♦ ·ΦΦ « * Φ ΦΦΦ « 4·» * · • · Φ Φ Φ · Φ Φ Φ uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH^nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden atom dusíku a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3_ 7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, nebo iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří aromatický kruh, zvolený ze skupin skládajících se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, triazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylu, karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě 56 56 • · • · • ·« · · · « • ψ ·♦ #· ** t · · · • · · · • · «·« # · « · ♦ · • · · · • · ··♦ substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomu halogenu, kde n má význam, jako je uveden výše nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát, kromě 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]- benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, ale zahrnujíce farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty 2,3,7, 8, 9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu.
- 3. Sloučenina podle nároku 1, kde X představuje skupinu obecného vzorce -NR5 , kde R5 představuje atom vodíku nebo je zvolen z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, 57 M f# ·· « · ·» 4« * · · · ···· · « « · ···· ···· · · *« • * ··· * · · ··· * «··* | • · · · · · · · ι R1 představuje atom vodíku nebo je zvolen z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu a R2 a R3 představují (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,, popřípadě obsahující jeden atom dusíku jako heteroatom a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylu, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, nebo (íii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, kromě 58 ·· ·♦ ·* «* «· ·» • · · · ···· · · β « • · * · I · · · · » · « • ♦ ··· · ♦ « ··· « «·* * » • · · · · · · · · 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolená z: 2.3- dihydro-4-methyl-lH-[1]bezothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů, farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b] -pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, 1.4- dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů, farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu 8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,lO-hexahydro-4-methyl-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, 8-terc.butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů a 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4', 3':4,5]thieno-[2,3-b]pyrazolo [3., 4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů.
- 5. Způsob zvýšení erytropoézy u subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu, který to potřebuje, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce III 59 • · · · · » · ♦ 9 « · · • · · 9 · · ♦ 9 · 9 ·· • · 999 9 « · 999 9 «··I 9 9 9 9 9 9 · «9 · Η /Ο (III) ve kterém X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR1 2 3 4 5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 ,-CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02Rs, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n je 0 až 6 a R6 a R7 představují: 1 atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu 2 vodíku, přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 4 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkenylové 5 skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé'či rozvětvené 60 • « alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo Ar, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny a atomu halogenu, nebo (ii) jsou-li R6 a R7 připojeny ke stejnému atomu dusíku, mohou být spojeny dohromady za vzniku kruhu, zvoleného ze skupiny skládající se z piperidylu, morfolinylu, piperazinylu a pyrrolidylu, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -OR6 ,-CONR6R7, -NR6R7, -C0R6,-C02R6, -S02NHR6,-NHC0R6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše a R2 a R3 představují (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3- 7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či• · · · • ♦ ♦·♦ • · ·• · • * · · · · » · · * » • ·· ♦ · ··· * · · # * ♦ ♦ * · · * t • · · · · * rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 , -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHRs, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7mají stejný význam, jako je uveden výše, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až '6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, CONR6R7, -COR6, -C02R6, -SO2NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše, nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří aromatický kruh, zvolený ze skupiny skládající se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, , isoxazolylu, 62 62 ·· f # ·· * * Μ ·· * · · · * · « » · · * · • · · · · ·· « t # · · • · ··♦ · · · ··* » ·«« · ψ • · ♦ · · · · · · thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, triazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylU/ karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupíny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR5, kde R5 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2) nC3-7Cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n je 0 až 6, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3_7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -'(CH2)nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše a R2 a R3 představují (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden atom dusíku a popřípadě substituovanou jedním substituentem, zvoleným ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z hydroxyskupiny, skupin 64 • · • · · · • ··· f t • # · • · obecného vzorce -0R6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoři aromatický kruh, zvolený ze skupiny skládající se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, triazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylu, karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomu halogenu, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát.
- 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že X představuje -NR5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či 65 ·· · · ·· · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 000 0 0 0 000 0 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a z fenylu, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a z fenylu a R2 a R3 představují (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a z fenylu, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden atom dusíku a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylu, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, -CONRsR7, -COR6, -co2r6, -SOaNHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či 66 ··' ·· ·· • · · · · · • · ♦ · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· · + • t · · · · • · · · *· ··· · ··· · · • · · ♦ rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, kromě 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3-b] pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1] benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu.
- 8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ve kterém je sloučenina zvolena z: 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]- pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů, 2,3-dihydro-4-methyl-lH-[l]bezothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d] -3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů, 8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů, 1, 4-dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-lH-[1]benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů, 8-terc.butoxykarbonyl-2, 3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů a 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4', 3':4,5]thieno-[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů.
- 9. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 67 • · • · • · · • · ♦ · · · · ·»· · · · · t · t · ··# · • · » · při výrobě léku ke zvýšeni erytropoézy.
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že se skládá z vhodné farmaceutické nosné látky a sloučeniny obecného vzorce III, jak je popsána v nároku 5.
- 11. Prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že v něm obsažená sloučenina je zvolena z: 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů, 2, 3-dihydro-4-methyl-lH-[ljbezothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů, 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1] — benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů, 1,4-dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-lH-[1 ] benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů, 8-terc.butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3, 4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů a 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4', 3':4,5]thieno-[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů.
- 12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I H R· 2 X-N/ (I) 68 ·· ·· · · ·· · · · * ···· · · · · · · · · • « · · I · · · · ··· • · ··· « · · +·» » M« · * • · ··· · ♦ ♦ · ve kterém X představuje -NR5 a -NR5, R1 ,R2 a R3mají význam, jako je popsán výše v nároku 1, zahrnující výjimky a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, vyznačující se tím, že sestává z reakce sloučeniny obecného vzorceve kterém R1, R2 a R3mají význam, jako je popsán výše, s derivátem hydrazinu obecného vzorce H / 5^N^NH, R 2 ve kterém R5 má význam, jako je popsán výše pro obecný vzorec I, v rozpouštědle, jako methanolu, za varu pod zpětným chladičem a popřípadě potom z přípravy její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu. I 69 • • ·· ·· ·· • · • · • • • · • · • · • · • · • • • · • · • ♦ • · • · • • • M · • · ··· • Ml • * • • . · • · • • • ·
- 13. Způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo ředidlo a účinné množství sloučeniny vzorce III, jak je popsána v nároku 5, vyznačující se tím, že.sestává z uvedení sloučeniny obecného vzorce III do spojení s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem.
- 14. Sloučenina obecného vzorce V p2 OHC02Et (V) R1 ve kterém R1 má význam, jako je popsán v nároku 1 pro vzorec I a R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, -C0NR6R\ -COR6, -C02R6,-S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden pro vzorec I..
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US937195P | 1995-12-29 | 1995-12-29 | |
| US1207096P | 1996-02-22 | 1996-02-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ206498A3 true CZ206498A3 (cs) | 1998-11-11 |
Family
ID=26679395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982064A CZ206498A3 (cs) | 1995-12-29 | 1996-12-20 | Thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on zvyšující tvorbu červených krvinek |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6107304A (cs) |
| EP (1) | EP0869790A4 (cs) |
| JP (1) | JP2000507206A (cs) |
| KR (1) | KR19990076822A (cs) |
| CN (1) | CN1211920A (cs) |
| AU (1) | AU1686797A (cs) |
| BR (1) | BR9612302A (cs) |
| CA (1) | CA2241723A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ206498A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9902086A3 (cs) |
| IL (1) | IL125035A0 (cs) |
| MX (1) | MX9805321A (cs) |
| NO (1) | NO983007L (cs) |
| PL (1) | PL327510A1 (cs) |
| TR (1) | TR199801251T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997024120A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19904391A1 (de) * | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Bayer Ag | Pyrazol-Alkylamide |
| DE19929787A1 (de) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Bayer Ag | Neue 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre Verwendung |
| US20050084908A1 (en) * | 2000-11-06 | 2005-04-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for detecting binding of low-molecular-weight compound and its binding partner molecule |
| US6833374B2 (en) | 2002-07-29 | 2004-12-21 | Wyeth | Dihydropyrazolo[3,4-d]thieno[2,3-B]pyridinone inhibitors of B7-1 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2435025C2 (de) * | 1973-07-23 | 1985-01-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka | 4,7-Dihydro-4-oxo-thieno-[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure und deren Derivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2447477A1 (de) * | 1974-10-03 | 1976-04-15 | Schering Ag | Thieno-pyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und ihre therapeutische verwendung |
| EP0126970A3 (en) * | 1983-04-27 | 1985-11-06 | Beecham Group Plc | Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives |
| US4740512A (en) * | 1984-07-09 | 1988-04-26 | Ciba-Geigy Corporation | Treating anxiety with certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives |
| US4602014A (en) * | 1984-07-09 | 1986-07-22 | Ciba-Geigy Corporation | Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators |
| US4647566A (en) * | 1984-07-09 | 1987-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives in treating anxiety |
| US4814450A (en) * | 1984-07-09 | 1989-03-21 | Ciba-Geigy Corporation | Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives |
| EP0728482A3 (en) * | 1995-02-10 | 1999-10-20 | Smithkline Beecham Corporation | Use of hcp specific compounds to enhance erythropoiesis |
| AU4440496A (en) * | 1995-02-10 | 1996-08-22 | Smithkline Beecham Corporation | Use of src SH2 specific compounds to treat a bone resorption disease |
-
1996
- 1996-12-20 IL IL12503596A patent/IL125035A0/xx unknown
- 1996-12-20 CA CA002241723A patent/CA2241723A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-20 CN CN96180144A patent/CN1211920A/zh active Pending
- 1996-12-20 HU HU9902086A patent/HUP9902086A3/hu unknown
- 1996-12-20 BR BR9612302A patent/BR9612302A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-20 AU AU16867/97A patent/AU1686797A/en not_active Abandoned
- 1996-12-20 TR TR1998/01251T patent/TR199801251T2/xx unknown
- 1996-12-20 KR KR1019980704948A patent/KR19990076822A/ko not_active Withdrawn
- 1996-12-20 EP EP96945632A patent/EP0869790A4/en not_active Withdrawn
- 1996-12-20 JP JP09524480A patent/JP2000507206A/ja active Pending
- 1996-12-20 WO PCT/US1996/020418 patent/WO1997024120A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-20 PL PL96327510A patent/PL327510A1/xx unknown
- 1996-12-20 CZ CZ982064A patent/CZ206498A3/cs unknown
-
1998
- 1998-06-26 NO NO983007A patent/NO983007L/no not_active Application Discontinuation
- 1998-06-29 MX MX9805321A patent/MX9805321A/es unknown
-
1999
- 1999-06-07 US US09/327,249 patent/US6107304A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9902086A2 (hu) | 1999-11-29 |
| TR199801251T2 (xx) | 1998-10-21 |
| HUP9902086A3 (en) | 2001-09-28 |
| MX9805321A (es) | 1998-10-31 |
| AU1686797A (en) | 1997-07-28 |
| NO983007D0 (no) | 1998-06-26 |
| CN1211920A (zh) | 1999-03-24 |
| CA2241723A1 (en) | 1997-07-10 |
| NO983007L (no) | 1998-08-26 |
| IL125035A0 (en) | 1999-01-26 |
| PL327510A1 (en) | 1998-12-21 |
| JP2000507206A (ja) | 2000-06-13 |
| BR9612302A (pt) | 1999-07-13 |
| WO1997024120A1 (en) | 1997-07-10 |
| KR19990076822A (ko) | 1999-10-15 |
| EP0869790A1 (en) | 1998-10-14 |
| US6107304A (en) | 2000-08-22 |
| EP0869790A4 (en) | 2001-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2724100C2 (ru) | Трициклические соединения и их использование | |
| KR20240087636A (ko) | Kras g12d 억제제 및 이의 용도 | |
| PT2820008T (pt) | Amidas amido-espirocíclicas e derivados de sulfonamidas | |
| CN116194446A (zh) | Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途 | |
| UA64741C2 (uk) | Заміщені похідні імідазопіридину, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб пригнічення секреції шлункової кислоти або лікування шлунково-кишкових запалювальних захворювань та спосіб лікування або профілактики станів, пов'язаних з інфікуванням helicobacter pylori слизової оболонки шлунку | |
| CN119053603A (zh) | 一种含氮三稠环prmt5抑制剂，其制备方法和药学上的用途 | |
| TW202306955A (zh) | 作為atr抑制劑的萘啶衍生物及其製備方法 | |
| JP5898689B2 (ja) | 置換４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物およびその使用方法 | |
| KR20240168922A (ko) | 방향족 헤테로사이클릭 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 용도 | |
| CN105524053B (zh) | 四氢苯并噻吩化合物 | |
| WO2021041970A1 (en) | Perk inhibiting imidazolopyrazine compounds | |
| CA3203698A1 (en) | 2-pyridone derivative, and preparation method therefor and pharmaceutical application thereof | |
| CZ206498A3 (cs) | Thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on zvyšující tvorbu červených krvinek | |
| US6653476B2 (en) | Thienopyridine derivatives, their production and use | |
| CA3229293A1 (en) | 6-aza-quinoline derivatives and related uses | |
| TW202313035A (zh) | Ｊａｋ２抑制劑及其使用方法 | |
| US4474786A (en) | Tricyclic lactams and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| EP1569942A2 (en) | Tricyclic aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 | |
| TWI894448B (zh) | Ctla-4小分子降解劑及其應用 | |
| WO2023143389A1 (zh) | 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| EP4556007A1 (en) | Tpk agonist and method for treating neurodegenerative diseases using same | |
| JP2025526716A (ja) | ＴＧＦ－β阻害剤化合物及びその使用 | |
| JPH08225574A (ja) | 抗原虫剤 | |
| HK1185513B (en) | Substituted 4-(arylamino) selenophenopyrimidine compounds and methods of use thereof | |
| JP2003137889A (ja) | チエノピリジン誘導体の製造法 |