CZ206498A3 - Thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on zvyšující tvorbu červených krvinek - Google Patents

Thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on zvyšující tvorbu červených krvinek Download PDF

Info

Publication number
CZ206498A3
CZ206498A3 CZ982064A CZ206498A CZ206498A3 CZ 206498 A3 CZ206498 A3 CZ 206498A3 CZ 982064 A CZ982064 A CZ 982064A CZ 206498 A CZ206498 A CZ 206498A CZ 206498 A3 CZ206498 A3 CZ 206498A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
straight
group
carbon atoms
branched
groups
Prior art date
Application number
CZ982064A
Other languages
English (en)
Inventor
Juan Ignacio Luengo
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ206498A3 publication Critical patent/CZ206498A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Thieno[2,3-b]pyrazolo[3, 4-d]-3-pyridinony zvyšující tvorbu červených krvinek
Oblast techniky
Tento vynález se týká thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonů zvýšujících tvorbu červených krvinek, způsobu zvyšování tvorby červených krvinek, použití těchto sloučenin k přípravě léčiva pro zvyšování tvorby červených krvinek, farmaceutickch prostředků s obsahem takových sloučenin, způsobu přípravy jednak sloučenin zde uvedených a jednak farmaceutických prostředků s jejich obsahem, jakož i meziproduktů k přípravě takových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Typicky má anémie po chronickém renálním selhání za následek sníženou tvorbu erytrocytů způsobenou sníženou ledvinovou sekrecí erythropoetinu (EPO). EPO je produkován ledvinami jako odpověď na doručení kyslíku ledvinám a jehc hlavním místem účinku je erytroidní linie v kostní dřeni. Reguluje proliferaci a diferenciaci erytroidních prekursorových buněk a poskytuje přiměřenou produkci erytrocytů. Klinické zkoušky substituční terapií u pacientů s konečným stadiem ledvinové poruchy potvrdily, že erythropoetin může napravit anémii u těchto pacientů zvýšením erytropoézy (tvorby červených krvinek).
Schopnost zvýšit erytropoézu vyplývající z nebo nezávisející na chronickém ledvinném selhání se považuje za atraktivní terapii anémii, cytopénií a jiných stavů se sníženou tvorbou erytrocytů.
Bylo by žádoucí připravit sloučeniny, které poskytují zvýšení erytropoézy.
Jak se zde uvádí, neočekávaně bylo zjištěno, že jisté vybrané thieno[2,3-b]pyrazolo[3, 4-d]-3-pyridinony jsou účinné při zvýšení erytropoézy u savců včetně člověka.
Podstata vynálezu
Tento vynález spočívá ve zjištění, že jisté substituované thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinony zvyšují erytropoézu u savců včetně člověka.
Nyní upřednostňované sloučeniny podle vynálezu, které se používají ve vynalezených farmaceutických přípravcích, zahrnuj i: 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon, 2, 3-dihydro-4-methyl-lH-[l]bezothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d] -3-pyridinon, 8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon, 1, 4-dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3,7,8, 9,10-hexahydro-lH-[1]benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon, 8-terc.butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-pyrido [4', 3':4,5]thieno-[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon. V dalším aspektu vynálezu se poskytují nové meziprodukty a nové způsoby užitečné při přípravě nyní nalezených sloučenin. 3 « · · · • · · · • · ··· • · ♦ ·« ·· V tomto vynálezu jsou zahrnuty farmaceutické prostředky sestávající se z farmaceutické nosné látky a sloučenin užitečných při způsobech podle vynálezu.
Detailní popis vynálezu:
Jak se zde používá, výraz „zvyšující erytropoézu" ** znamená zvyšující produkci erytrocytů.
Jak se zde používá, výraz „ošetřující" znamená profylaktickou nebo terapeutickou léčbu.
Nyní nalezené sloučeniny podle tohoto vynálezu, které zvyšují erytropoézu, mají následující obecný vzorec I
H /
ve kterém X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce,-(CH2)nAr, 4 • · z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 , -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -SO2NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n je 0 až 6 a R6 a R7 představují: i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo Ar, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny a atomu halogenu, nebo ii) jsou-li R6 a R7 připojeny ke stejnému atomu dusíku, mohou byt spojeny dohromady za vzniku kruh, zvoleného ze skupiny skládající se z piperidylu, morfolinylu, piperazinylu a pyrrolidylu, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny, s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až '6 atomy uhlíku 5 5
• · · • « · nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 , -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše a R2 a R3 představují i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -OR6 , -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7mají stejný význam, jako je uveden výše, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny '‘skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -OR6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, - S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše, nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří aromatický kruh, zvolený ze skupiny skládající se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, triazolylu, tetrazolylu, pvridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylu, karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R5 a R7 mají význam, jako je uveden výše, nebo její farmaceuticky přijateln8 sůl, hydrát nebo solvát, kromě 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-1H-[l]benzothieno[2,3-b] pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1] benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, ale zahrnujíce farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH- [1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu.
Mezi nyní nalezenými sloučeninami obecného vzorce I se upřednostňují ty, které mají obecný vzorec II
H /
ve kterém X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé' či rozvětvené 8 • ·
·· · ♦ ·
alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr7 kde n je 0 až 6, R1 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH?) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše a R2 a R3 představují i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden atom dusíku a popřípadě substituovanou jedním nebo více' substituenty 9
• ♦ • · ·· ♦· ··· · ·· ··· · • · zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH1) .-.Ch-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce ~(CH2)nAr, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -OR6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, nebo i) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří aromatický kruh, zvolený ze skupin skládajících se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, triazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylu, karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomu halogenu, kde n má význam, jako je uveden výše, 10 ι · ··· nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát, kromě 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1] -benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, ale zahrnujíce farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-1H-[1]benzothieno[2,3-b] -pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu.
Mezi nyní nalezenými sloučeninami obecného vzorce II se upřednostňují takové, ve kterých: X představuje skupinu obecného vzorce -NR5 , kde R5 představuje atom vodíku nebo je zvolen z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolen z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu a R2 a R3 představují (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, 11 ·· • · * I · · • · • · • · «· ··· * ·· ♦ « • ♦ * • · · t · • 9 *« I* ·· « « · • * ♦ *·♦ » · » · * • 4» *· (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoři nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden atom dusíku jako heteroatom a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylu, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -OR6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, -SO2NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, kromě 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4—d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-1H-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu.
Mezi nyní nalezenými sloučeninami se upřednostňují: 2,3-dihydro-4-methyl-lH-[l]bezothieno[2, 3-b]pyrazolo[3, 4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty 12 12 ·· ♦·
• · · « · t · ·· ·♦ ·· ·· Φ Φ Φ · · · · * • · · · * · ·· Φ φ ·Μ I · · · · · φ · · · · · φ· »· ·· ·· 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3—b]-pyrazolo[3,4—d]-3-pyridinonu, 1, 4-dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3,7, 8, 9,10-hexahydro-lH-[1] -benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty 8,8-ethylendióxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1] -benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, 8-terc.butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3, 4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty a 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4', 3':4, 5]thieno-[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
Sloučeniny tohoto vynálezu, které zvyšuji erytropoézu, máji následující obecný vzorec III
H /
ve kterém X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či • I ·· 13 ·· ·· • · · · • · · · • · ·«· ♦ · * ·· Μ
• ·
rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 , -CONRí:R -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n je 0 až 6 a R6 a R7 představují: (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo Ar, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny a atomu halogenu, nebo (ii) jsou-li R6 a R7 připojeny ke stejnému atomu dusíku, mohou být spojeny dohromady za vzniku kruhu, zvoleného ze skupiny skládající se z piperidylu, morfolinylu, piperazinylu a pyrrolidylu, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 'atomy uhlíku, 14 14
• » · · · • « · ·· 4· « · · * 9 · · · • · ♦ · nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 ,-CONR6R7, -NR6R7, -C0R6,-C02R6, -S02NHR6,-NHC0R6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše a R2 a R3 představují (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)riC;- 7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 , -CONRsR7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHRs, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7mají stejný význam, jako je uveden výše, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se 15
z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3- 7 cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)rAr, z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, CONR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše, nebo (iii)R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří aromatický kruh, zvolený ze skupiny skládající se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, triazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylu, karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše.
Mezi výše obecného vzorce upřednostňuji ty,
uvedenými sloučeninami tohoto vynálezu III, které zvyšuji erytropoézu, se které máji dále uvedený obecný vzorec IV /
H
(IV) ve kterém X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR5, kde R5 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2) nC3_7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n je 0 až 6, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše a 17 17 • *
·· ·· ·· • · · · · • · · ♦ · •«· · · · · · · • · · · ·« ·· #· R2 a R3 představují (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3_7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, . (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden atom dusíku a popřípadě substituovanou jedním substituentem, zvoleným ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -OR6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří aromatický kruh, zvolený ze skupiny skládající se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, 18 ·· #· I 9 « • · · • · · • · ··· · i 9 9 ·· ·* triazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylu, karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-vcykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH^JnPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomu halogenu, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát.
Mezi nyní nalezenými sloučeninami obecného vzorce IV se upřednostňují takové, ve kterých X představuje -NR5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a z fenylu, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a z fenylu a R2 a R3 představují 19 • · • · · · • · ♦ · « · · · · • · · · ·· • » #· • · · * • · · * • · · ··· · • · · Μ *♦ «· ·· • · · • ·· ·· · · I • · · ·· Μ (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a z fenylu, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden atom dusíku a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylu, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, -CONR6R7, -COR6, -co2r6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, kromě 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-1H-[1] -benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu. Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu, které zvyšují 20 20 • ♦ · · • · · ! • ♦ ··· • · · ·« ··
• · ·♦ • · · · ' ♦ · · • · · · · • · · « · · · erythropoézu, jsou: 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH- [1]benzothieno [2,3 —Jo] — pyrazolo [3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, 2, 3-dihydro-4-methyl-lH-[l]bezothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d] -3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1] benzothieno[2,3—b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, 1,4-dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-lH-[1]benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, 8-terc.butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty a 2,3,7,8,9, lO-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno-[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
Sloučeniny obecného vzorce III se zahrnuji do farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu a používají se při způsobech podle vynálezu. Výraz „Ar", jak se zde používá, znamená fenyl, naftyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, isothiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, karb.azolyl, indolyl, chinolyl nebo purinyl. Výraz „cykloalkylová skupina s x až y atomy uhlíku", jak se zde používá, znamená nearomatickou, nenasycenou nebo 21
• · • « ··· · · • · ♦ ·· t nasycenou, cyklickou nebo polycyklickou sloučeninu s x až y atomy uhlíku. Je-li označeno, výraz „cykloalkylová skupina s x až y atomy uhlíku" může zahrnovat jeden nebo dva heteroatomy. Příklady cykloalkylová skupiny s x až y atomy uhlíku, jak se zde používá, zahrnují cyklohexyl a cyklopentyl. Výraz „heteroatom", jak se zde používá, znamená atom kyslíku nebo atom dusíku. Výraz „halogen", jak se zde používá, znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují způsobem, jak je znázorněn dále ve schématu 1, za předpokladu, že substituenty R nezahrnují žádné z těch substituentů, které činí způsob přípravy podle schématu 1 nečinným.
Schéma 1
Příprava sloučenin obecného vzorce I
Schéma 1 ukazuje přípravu sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce 2.
Keton obecného vzorce 2 R·
ve kterém (2) 22 • · * « · ·· ·· ·· • · · • · • · • · ♦ • · • ··· • ··· • · • · • • · ·♦ ·♦ ·· R2 a R3 ma j i výše uvedený význam, se podrobí reakci s ethylesterem kyseliny kyanoctové v rozpouštědle, jako například toluenu, za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti aminu, jako například diethylaminu, s azeotropickým odstraněním vody s použitím Dean-Starkova nástavce, za vzniku kyanesteru obecného vzorce 3
R (3) R!^YC02*
CN
Kyanester obecného vzorce 3 reaguje s elementární sírou v rozpouštědle, přednostně v ethanolu, v přítomnosti aminu, jako například diethylaminu, a poskytuje thiofen-3-karboxylát obecného vzorce 4 *> R“
Sloučeniny obecného vzorce 4 se podrobí reakci s 3-ethoxykrotonátem obecného vzorce 5 OEt
Rl-U^.C02Et (5) ve kterém
Rx má význam popsaný výše, ve vhodném rozpouštědle, jako například toluenu, za varu pod 23 • · ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· • **« · ··· · · • · · ·· ·· • · · · · ·· ·· ·· zpětným chladičem v přítomnosti katalyzující kyseliny, jako například kyseliny kafrsulfonové a s azeotropickým odstraněním vody s použitím Dean-Starkova nástavce. Vzniklá látka se podrobí reakci s 1M roztokem ethoxidu sodného a nechá vařit pod zpětným chladičem k poskytnutí thieno[2,3-b]pyridinu obecného vzorce 6
Po podrobení sloučeniny obecného vzorce 6 reakci s oxychloridem fosforečným za varu pod zpětným chladičem se dostane chlorthieno[2,3-b]pyridin obecného vzorce 7
Po podrobení sloučeniny obecného vzorce 6 reakci s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové v pyridinu při 0 °C s vodným převrstvením se dostane trifluor-methansulfonátový derivát obecného vzorce 8
Reakce buďto sloučeniny obecného vzorce 7 nebo sloučeniny obecného vzorce 8 s derivátem hydrazinu obecného vzorce 9 24 • · · · • · · • · · • ··· ·* ·· • · · • · ·· ··· t • · Μ Μ Η / (9) •Ν
R 5 νη. ve kterém R5 má význam uvedený výše, v rozpouštědle, jako například methanolu, za varu pod zpětným chladičem, poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X představuje -NR5.
Alternativní podrobení buďto sloučeniny obecného vzorce 7 nebo sloučeniny obecného vzorce 8 reakci s hydroxylaminem vzorce 10
H
OH
M (10)
H v rozpouštědle, jako například methanolu, za varu pod zpětným chladičem a v přítomnosti báze, jako například triethylaminu nebo hydroxidu sodného, poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X představuje atom kyslíku.
Farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty sloučenin v rámci tohoto vynálezu se připravují, je-li to vhodné, způsoby známými odborníkovi v oboru.
Při přípravě nyní nalezených sloučenin obecného vzorce I se syntetizují nové meziprodukty obecného vzorce V
(V) 25 25 ·« ·· • · · · • · ·· MM · • · · • I Μ ·· ·· ·· ·· ···* ! !! ! ; ;»·»·· · ··· • · · · · · ·· ·· ·· ·· ve kterém R1 má význam, jak je popsán pro obecný vzorec I a R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoři nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené a.lkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, -SO2NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden pro obecný vzorec I.
Upřednostňovaný vzorce I způsob přípravy sloučeniny obecného
ve kterém 26 Μ Μ • · · · 9 · · · • I · · · • · · ·· Μ • · • · · • · · • · • · • · ·· ·· • · · · • · · · • ΜΙ · I I I · Μ Μ X představuje -NR5 a -NR5, R1 , R2 a R3 máji význam, jak je popsán výše pro obecný vzorec I, zahrnujíce výjimky a farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů se skládá z reakce sloučeniny obecného vzorce
ve kterém R1, R2 a R3 mají význam, jak je popsáno výše, s derivátem hydrazinu vzorce
H
/ N-ve kterém R5 má význam, jak je popsán výše pro obecný vzorec I, v rozpouštědle, jako například methanolu, za varu pod zpětným chladičem a popřípadě potom z vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu.
Upřenostňovaný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém X představuje -NR5 a -NR5, R1 , R2 a R3 mají význam, jako je popsán výše pro obecný vzorec I, zahrnujíce výjimky a farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solváty se skládá z reakce sloučeniny obecného vzorce
ve kterém R1, R2 a R3mají význam, jako je popsán výše, s derivátem hydrazinu obecného vzorce
H
ve kterém R5 má význam, jako je popsán výše pro obecný vzorec I, v rozpouštědle, jako například methanolu, za varu pod zpětným chladičem a popřípadě potom z vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu.
Upřenostňovaný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
H
I) ve kterém X představuje atom kyslíku a R1, R2 a R3 mají význam, jako je popsán výše pro obecný vzorec I, zahrnujíce výjimky a farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů se skládá z reakce sloučeniny obecného vzorce
ve kterém R1, R2 a R3mají význam, jako je popsán výše, s derivátem hydrazinu obecného vzorce
H
I
H
HO 29
v rozpouštědle, jako například methanolu, za varu pod zpětným chladičem a v přítomnosti báze, jako například triethylaminu nebo hydroxidu sodného a popřípadě potom z vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu.
Upřenostňovaný způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I /
H X-N
(I) ve kterém X představuje atom kyslíku a R1, R2 a R3 mají význam, jako je popsán výše pro obecný vzorec I, zahrnujíce výjimky a farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů se skládá z reakce sloučeniny obecného vzorce
R ve kterém R1, R2 a R3mají význam, jako je popsán výše 30 • · • · · · · I · · t ♦ i · ··· · · • · · · ·· <» • · · « ··· ♦ · t « • · s hydroxylaminem vzorce
H
v rozpouštědle, jako například methanolu, za varu pod zpětným chladičem a v přítomnosti báze, jako například triethylaminu nebo hydroxidu sodného, a popřípadě potom z vytvoření její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu.
Protože farmaceuticky účinné sloučeniny tohoto vynálezu zvyšují erytropoézu, mají terapeutické využití při ošetřování anémií, cytopénií a jiných stavů se sníženou tvorbou erytrocytů.
Ke stanovení účinnosti sloučenin tohoto vynálezu zvyšovat erytropoézu se použil tento postup: Účinek sloučenin podle tohoto vynálezu na buněčný růst linie humánních UT7/EPO buněk závislých na erytropoetinu (EPO) UT7/EP0 buňky exprimují na svém buněčném povrchu receptory pro humánní EPO a odpovídají na EPO buněčnou proliferací. Proliferace UT7/EP0 buněk jako odpověď na EPO nebo na sloučeniny podle tohoto vynálezu byla kvantifikována použitím MTT zkoušek, jak popsal T. Mosmann v J. Immunol. Methods, Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays, ¢55, 55-63 (1983) . UT7/EPO buňky se pěstovaly v růstovém mediu (Iscovem upravené Dulbeccovo medium s L-glutaminem a 25 mM HEPES pufru - IMDM medium) s rekombinantním humánním EPO (Amgen) v koncentraci 0,4 U/ml a 10% fetálním bovinním (kravským) sérem (FBS) až na • · • · « · · · ···· ···· • I · t · · · · · · ·· • · ··· * · · ·♦· ♦ ··· · ♦ 31 * · · * ·** *♦·* buněčnou hustotu přibližně 5 x 105 buněk/ml. Buňky se oddělily odstředěním (přibližně 600 x g) a dvakrát promyly IMDM bez EPO či. FBS. Buňky se znovu suspendovaly v IMDM mediu s 5 x 105 buněk/ml a 10% FBS nebo mediu bez séra. Alokvoty o objemu 100 μΐ se přidaly do každé z 96 jamek na mikrotitrační plotně. Sloučenina tohoto vynálezu (nebo EPO) se přidala k jamkám postupným ředěním za udržení konečného objemu 0,1 ml. Ošetřené buňky se inkubovaly ve zvlhčeném inkubátoru při 37 °C s 5% oxidu uhličitého po dobu 2 až 3 dní. Na konci inkubační doby se ke každé jamce přidalo 0,04 mg MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5- difenyltetrazoliumbromid) v objemu 0,025 ml a 4 h inkubovalo. Reakce s MTT se ukončila přidáním 10% SDS v 0,01N kyselině chlorovodíkové a přes noc nechala rozpouštět při 37 °C. Proliferace byla kvantitativně zhodnocena kolorimetricky při 570/750 nm za použiti detekčního přístroje pro mikroplotnu BioTec II. Zvýšení optické hustoty (OD) při 570/750 nm je přímo úměrné buněčnému růstu.
Testovaly se sloučeniny v rámci tohoto vynálezu a ukázaly· účinnost EC50 na UT7/EPO buňky od 1 μΜ až do vice než 66 μΜ účinnosti MTT. Zvláště se mezi sloučeninami podle tohoto vynálezu a sloučeninami použitými ve vynalezených farmaceutických prostředcích a nalezených způsobech upřednostňuji: 2,3-dihydro-4-methyl-lH-[l]bezothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4—d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, 32
• · · • · * · · • · • ·
1, 4-dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3, 7, 8, 9,10-hexahydro-lH- [1] - benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty 8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]— benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4—d]-3-pyridinonu, 8-terc.butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty a 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4', 3':4,5]thieno-[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon a jeho farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty.
Sloučeniny spadající do rozsahu tohoto vynálezu také stimulují proliteraci UT7/EP0 buněk v přítomnosti suboptimální koncentrace EPO.
Farmaceuticky aktivní sloučeniny v rámci tohoto vynálezu jsou vhodné ke zvýšení erytropoézy u savců včetně lidí, kteří to potřebují.
Farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou začleněny do vhodných dávkových forem, jako například kapslí, tablet nebo injekčních přípravků. Použity jsou pevné nebo tekuté farmaceutické nosné látky. Pevné nosné látky zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, bílou hlinku, sacharózu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát horečnatý a kyselinu stearovou. Tekuté nosné látky zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, fyziologický roztok a vodu. Podobně může nosná látka nebo ředidlo zahrnovat nějakou látku s prodlouženým uvolňováním, jako například glycerolmonostearát, glyceroldistearát, samostatně nebo s voskem. Množství pevné nosné látky se 33 Μ ·* • · I · • · · · :· * · · II · Μ Μ • · ·« f · · ♦ • I » # | I · ··· • * · ·<* ♦* Μ ·♦ • · * · • · Μ • · · · · · • · · • * « ♦ široce liší, ale přednostně bude okolo 25 mg až zhruba 1 g na dávkovou jednotku. Použije-li se tekutá nosná látka, přípravek bude ve formě sirupu, tinktury, emulze, měkké želatinové tobolky, sterilní injekční tekutiny, jako například ampulky, nebo vodné či nevodné tekuté suspenze.
Farmaceutické přípravky se připravují následujícími pracovními postupy obvyklými pro farmaceutického chemika, zahrnujícími míšení, granulování a, je-li to nutné, lisování, pro tabletové formy nebo míšení, plnění a rozpouštění příslušných složek, jak je vhodné, aby se dostalo požadovaných perorálních nebo parenterálních produktů. Dávky nyní nalezených farmaceuticky účinných sloučenin ve farmaceutické dávkové jednotce, jak je popsáno výše, budou v účinném a netoxickém množství přednostně zvoleny v rozmezí od 0,001 mg do 100,0 mg na kg tělesné hmotnosti, přednostně 0,001 až 10 mg na 1 kg tělesné hmotnosti. Účinné sloučeniny se mohou podat pacientovi, který potřebuje zvýšit erytropoézu, některou z běžných cest podání, které zahrnují, ale nejsou omezeny jen na intravenózní, intramuskulární, perorální, subkutánní, intradermální a parenterální podání. Ošetřuje-ji se člověk, který potřebuje zvýšit erytropoézu, zvolená dávka se podává přednostně jednou až šestkrát denně, perorálně nebo parenterálně. Upřednostňované způsoby parenterálního podávání zahrnují podání topicky, rektálně, transdermálně, injekcí a kontinuální infúzí.
Perorální dávkové jednotky pro podání člověku obsahují 0,05 až 500 mg účinné sloučeniny. Upřednostňuje se perorální podání, které používá nižší dávkování. 34 < « « · I * # · *··· * * ·♦· * · · ··· * ··· · * t # ··* · ···
Parenterálni podáni ve vysokých dávkách se však může také použít, pokud je bezpečné a vhodné pro pacienta.
Optimální dávky, které se mají podat, mohou být snadno určeny odborníkem v oboru a budou se lišit podle konkrétní použité farmaceuticky účinné sloučeniny, síly přípravku, způsobu podání a vývoje chorobného stavu. Další faktory, které budou mít za následek potřebu upravit dávkování, závisející na konkrétním ošetřovaném pacientovi, zahrnují věk pacienta, hmotnost, dietu a dobu podávání.
Způsob podle tohoto vynálezu,, zvyšující erytropoézu u savců včetně lidí, zahrnuje podání účinného množství zvyšujícího erytropoézu farmaceuticky účinné sloučeniny tohoto vynálezu subjektu, který potřebuje takové léčení.
Vynález také poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce III při výrobě léku pro použiti ke zvýšení erytropoézy.
Vynález také poskytuje farmaceutický prostředek pro použiti k ošetřováni anémií, který se skládá ze sloučeniny obecného vzorce III a farmaceuticky přijatelné nosné látky.
Vynález také poskytuje farmaceutický prostředek pro použití k ošetřování cytopénií, který se skládá ze sloučeniny obecného vzorce III a farmaceuticky přijatelné nosné látky.
Vynález také poskytuje způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo ředidlo a sloučeninu obecného vzorce III, který zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce III do spojení 35 s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem.
Jestliže jsou sloučeniny vynálezu podány podle tohoto vynálezu, neočekávají se žádné nepřijatelné toxické účinky.
Navíc mohou být farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu podány spolu s dalšími účinnými složkami, jako například s jinými známými sloučeninami ke zvýšení erytropoézy.
Bez dalšího upřesnění se zamýšlí, že odborník v oboru může s použitím předešlého popisu tento vynález využít v plném rozsahu. Příklady provedení vynálezu Následující příklady jsou tedy chápány jako pouze ilustrativní a v žádném případě ne jako vymezení rámce tohoto vynálezu. PŘÍKLAD 1 Příprava 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-niethyl-lH-[1]benzothieno-[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu
a) Ethyl-[4-hydroxy-2-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-[1]-benzothieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylát]
I 9 « * ♦ 9 • · * 9 9 « * • 9 * * * 9 9 9 9 9 9 • 9 • • * · * · 9 • ♦ · · # * 9 9 9 9 • • · 9 ♦ · 9 9 9 * 9 « 9 * • 9 9 9, 9 9 9
Roztok ethyl-[2-amino-4,5, 6, 7-tetrahydrobenzo [b] - thiofen-3-karboxylátu] (8,9 g, 39 mmol) a roztok ethyl-[3-ethoxykrotonátu] (12,4 g, 78 mmol) v toluenu (300 ml) se podrobil reakci s kyselinou kafrsulfonovou (0,78 g, 3,4 mmol) a reakčni směs se zahřívala 3h pod zpětným chladičem za použití Dean Stárková nástavce. Směs se poté ochladila na teplotu místnosti a následně se podrobila reakci s čerstvě připraveným 1M roztokem ethoxidu sodného (48 ml, 48 mmol). Jakmile se přidávání ukončilo, reakčni směs se zahřívala 3 h pod zpětným chladičem. Směs se ochladila, odpařila a odparek se rozpustil v ethylacetátu. Přidala se kyselina octová (2 ml), rozpouštědlo se odpařilo a vzniklá pevná látka se triturovala methanolem, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako bělavá pevná látka (8,4 g, 74 %) . t.t. = 140 °C, NMR (400 MHz, CDC13) : 5 4,48 (q, J= 7,2 Hz, 2H) ; 3,04 (široký s, 2H) ; 2,81 (s, 3H) ; 2,80 (široký s, 2H) ; 1,87 (široký s, 4H) ; 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . Analýza (%) : Vypočtené hodnoty pro C15H17NO3S: C, 61,83; H, 5,88; N, 4,81. Nalezeno: C, 61,69; H, 5,81; N, 4,73. b) Ethyl-[4-chlor-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1]/ benzothieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylát]
Roztok sloučeniny z příkladu 1(a) (8,0 g, 27,4 mmol) ve oxychloridu fosforečného (100 ml) se 3,5 h vařil pod zpětným chladičem. Oxychlorid fosforečný se odpařil ve vakuu a výsledný olej se rozpustil v ethylacetátu, promyl 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušil bezvodým síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu jako krystalickou pevnou látku • · • Ψ ·· ·· *♦ • • • · • • • » • · • « • · • e ♦ · ♦ · • · • • • · · f • • ··♦ • ··* • • · • • • • • • • (8,5 g, 95 %) . t.t. = 65 až 66 °C, :H NMR(400 MHz, CDC13) : 5 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,10 (široký s, 2H) ; 2,85 (široký s,2H); 2,60 (s, 3H) ; 1,89 (široký s, 4H) ; 1,43 (t, J= 7,1 Hz, 3H) . Analýza (%) : Vypočtené hodnoty pro C15Hi6ClN02S. 5/4 H20: C, 57,73/ H, 5,25; N, 4,49. Nalezeno: C, 57,69/ H, 5,08/ N, 4,30. c) Hydrochloridová sůl 2, 3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu
Roztok sloučeniny z přikladu 1 (b) (2,0 g, 6,4 mmol) v methanolu (50 ml) se podrobil reakci s monohydrátem hydrazinu (10 ml) a vzniklá směs se zahřívala 16 h pod zpětným chladičem. Reakčni směs se nalila na zředěný vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a sloučenina pojmenovaná v nadpisu se vysrážela jako žlutá pevná látka (1,8 g). XH NMR (400 MHz, d4-MeOH) : δ 3,01 ($iroký s, 2H); 3,00 (s, 3H) ; 2,92 (široký s, 2H) ; 2,00 (široký s, 4H) . Analýza (%) : Vypočtené hodnoty pro C13H13N3OS. HCl.1/4 Η20: C, 52,00; H, 4,87; N, 13,99. Nalezeno: C, 51,92/ H, 5,01/ N, 13,70. PŘÍKLAD 2 Příprava 2,3-dihydro-4-methyl-1H-[l]bezothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu
38 «« Μ ♦* ·· ·· *· »·*· «·*♦ «··» <·*· »·*· *·«· « * ·*· I · « ·*· · »··· · ·· # · » · »·· a) Ethyl-[4-chlor-2-methyl-[l]benzothieno[2,3-b]pyridin-2- karboxylát]
Roztok sloučeniny y přikladu 1 (b) (400 mg, 1,3 mitiol) v toluenu (20 ml) se podrobil reakci s DDQ (1,8 g, 8,0 mmol) a vzniklá suspenze se zahřívala pod zpětným chladičem 24 h při 100 °C. Směs se odfiltrovala, rozpouštědlo odpařilo a surová látka se čistila velmi rychlou chromatografií (silikagel, hexan:ethylacetát v poměru 9:1) k poskytnutí sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevné látky (400 mg) . t.t = 111 až 112 °C. Analýza (%): Vypočtené hodnoty pro C15H12CINO2S: C, 58,92; H, 3,96; N, 4,58. Nalezeno: C, 58, 78; H, 3,84; N, 4,56. b) 2, 3-Dihydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3-b]pyrazolo- [3,4-d]-3-pyridinon
Roztok sloučeniny z příkladu 2 (a) (160 mg, 0,52 mmol) v methanolu (10 ml) se podrobil reakci s monohydrátem hydrazinu (2 ml) a vzniklá směs se zahřívala 24 h pod zpětným chladičem. Po odpařeni roztoku za sníženého tlaku se směs nalila na zředěný vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a sloučenina pojmenovaná v nadpise se vysrážela jako žlutá pevná látka (140 mg, 90 %) .
Analýza (%) : Vypočtené hodnoty pro C13H9N3OS. 0, 25 H20: C, 59,01; H, 3,81; N, 15,90. Nalezeno: C, 59,38; H, 3,80; N, 15,58. 39 « « * * • · · · « · * * » · «·« r • · t « · · · 0 ψ 0 · • Ψ # * • · t · • · ··· • * • · · · «· • * PŘÍKLAD 3 Příprava 8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-1H-[1]benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu
a) Ethyl-[2-kyan-2-(4,4-ethylendioxycyklohexyliden)acetát]
Ke směsi 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu (25 g, 0,160 mol) a roztoku ethyl-[kyanacetátu] (18 g, 0,160 mol) v toluenu (400 ml) se při teplotě místnosti po kapkách přidal diethylamin (25 g, 0,337 mol). Reakční směs se přes noc zahřívala pod zpětným chladičem (za použití Dean Stárková nástavce). Směs se ochladila a dělila mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 x) . Organické extrakty se vysušily síranem sodným, zfiltrovaly, odpařily ve vakuu a rekrystalizovaly z ethanolu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpise jako bílá pevná látka (15,8 g, 45 %) . t. t. = 80 až 81 °C, XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,28 7,2 Hz, 2H); 4,00 (s, 4H)/ 3,18 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 1,89 ( |t, J = 6,5 Hz, 2H); 1.82 (t, 6, 5 Hz, 2H) ; 1,35 (t / J = 7, 1 Hz, 3H). b) Ethyl-[2-amino-6,6-ethylendioxy-4,5,6,7-tetra- 40 t * • 0 0 0 ♦ 0 • · • · 0 * 0 0 0 0 * » * · m 0 0 0 000 0 • f 0 00 • · 0 * ♦ 0 « ♦ 0 0 ♦ 0 0 0 00 00 0 0 0 0 0 0 00 00 0 0 0 0 0 0 • 0 00 hydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylát] K suspenzi sloučeniny z přikladu 3(a) (10 g, 45,6 mmol) a siry (1,6 g, 50,2 mmol) v ethanolu (164 ml) se při 0 °C po kapkách přidal roztok diethylaminu (3,6 g, 50,2 mmol) v ethanolu (26 ml). Výsledný roztok se misii 1 h při 0 °C a potom 3,5 h při teplotě místnosti. Reakční směs se prudce ochladila ethylacetátem a dělila nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Vodná fáze se extrahovala ethylacetátem a organické extrakty se promyly roztokem chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysušily síranem sodným, zfiltrovaly, odpařily ve vakuu a chromatografovaly (silikagel, gradient 5 až 10% CH2CI2:ethylacetát) , aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako olej (11/3 g, 87 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,25 (q, J - 7,1 Hz, 2H); 4,02 (s, 4H) ; 2,92 (t, J= 6,5 Hz, 2H) ; 2,74 (s, 2H) ; 1,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H) ; 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . c) Ethyl-[7,7-ethylendioxy-4-hydroxy-2-methyl-5,6,7,8- tetrahydro-[ljbenzothieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylát] K roztoku sloučeniny z příkladu 3 (b) (11,2 g, 39,5 mmol) v toluenu (307 ml) se při teplotě místnosti přidal ethyl-[3-ethoxykrotonát] (12,4 g, 78,6 mmol) a kyselina kafrsulfonová (0,78 g, 3,4 mmol). Reakční směs se zahřívala 3 h pod zpětným chladičem za použití Dean Stárková nástavce. Směs se ochladila na teplotu místnosti a k ní se po kapkách přidal čerstvě připravený 1M roztok ethoxidu sodného (49 ml) . Jakmile se přidávání ukončilo, reakční směs se zahřívala 3 h pod zpětným chladičem. Směs se ochladila a 41 41 #9 • 9 9 • t · • « ♦ 9 99 ♦ • 9« ♦ ·« ·♦ • · · · • · · t • ♦ ♦ #· • · # 9# ·· 9 9 9 * ♦ 9 99 ··· · 9 * · · «♦ «· sraženina se odfiltrovala. Po rozpuštěni soli v methanolu (60 ml) se přidala voda (500 ml) a kyselina octová (2 ml), aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpise jako žlutá pevná látka (10,4 g, 74 %) . t.t. = 94 až 95 eC NMR (400 MHz, CDCI3) : 6 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 4, 06 (s, 4H) ; 3,26 (t, J = 6,5 Hz) ; 3,02 (s, 2H) ; 2,81 (s., 3H) ; 2,02 (t, J= 6,5 Hz, 2H) ; 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z 350[M+H]\ Analýza (%) :
Vypočtené hodnoty pro C17H19NO5S: C, 58, 44; H, 5,48; N, 4,01. Nalezeno: C, 58,34; H, 5,46; N, 3,86. d) Ethyl-[7,7-ethylendioxy-4-trifluormethylsulfonyloxy-2- methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[l]benzothieno[2,3-b]pyridin-3-karboxylát] K roztoku sloučeniny z přikladu 3c (5,0 g, 14,3 mmol) v pyridinu (50 ml) se po kapkách přidal anhydrid kzselinz trifluormethansulfonové (4,0 g, 14,2 mmol). Reakčni směs se potom mísila 4 h při 0 °C až do ukončení reakce. Reakčni směs se promyla- vodným roztokem síranu mědhatého (3x), následně vodou (2x) a roztokem chloridu sodného (2x) . Organická vrstva se odpařila, zbytek se vysušil bezvodým síranem sodným a odpařil ve vakuu. Čištění velmi rychlou chromatografií (silikagel, hexanrethylacetát v poměru 1:1) poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu jako světle žlutou pevnou látku (3,7 g, 54 %). t.t. = 133 až 134 °C, XH NMR (400 MHz, CDC13): 5 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 4,06 (s, 4H); 3,16 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,10 (s, 2H) ; 2,77 (s, 3H) ; 2,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ; 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z 482 [M+H]\ Analýza (%) : 42 »· ·· 42 »· ·· • * * · • · · ♦ t · »·· • I · «* · · « φ 9 * «♦·· » I · · * # • « ♦·· · · · · · · v t · ♦ ♦ · »· ·» ♦· «·
Vypočtené hodnoty pro Ci8Hi8N07S2: C, 44, 90; H, 3,77; N, 2,91. Nalezeno: C, 45,03; H, 3,62; N, 2,89. e) 8, 8-Ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl- 1H-[1]benzothieno[2,3 —b]pyrazolo[3, 4-d]-3-pyridinon K roztoku sloučeniny z přikladu 3(d) (2,4 g, 5,0 mmol) v methanolu (40 ml) se při teplotě místnosti přidal monohydrát hydrazinu (4,1 g, 82,3 mmol). Reakční směs se zahřívala 3 h pod zpětným chladičem. Směs se ochladila a potom rozdělila mezi vodný pufr o pH 7 a ethylacetát. Organická vrstva se vysušila bezvodým síranem sodným, zfiltrovala, odpařila ve vakuu a rekrystalizovala ze směsi methanolu a ethylacetátu, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako světle žlutá pevná látka (0,99 g, 60 %) . XH NMR (400 MHz, d4 -MeOH): δ 4,05 (s, 4H); 3,15 (t, 6,5 Hz, 2H); 3,04 (s, 2H); 2,82 (s, 3H) ; 2, 06 (t, 6,5 Hz, 2H) . MS (ESI) m/z 318 [M+H]+. Analýza (%) :
Vypočtené hodnoty pro C15H1.5N3O3S.0,25 H20: C, 55,97; H, 4,85; N, 13,05. Nalezeno: C, 55,85; H, 4,75; N, 13,30. PŘÍKLAD 4 Příprava 1,4-dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexa-hydro-ΙΗ- [ 1 ]benzothieno [2,3-b]pyrazolo [3,4-d] -3-pyridinonu
• · • t *· • · ·· ·· • · • · ♦ ♦ • ♦ f t • * • · • ♦ • · • * t · • · «·# * • · »·« ♦ · Ψ · • • · • ♦ • · 1, 4-Dimethyl-8,8-ethylendioxy-2, 3,7,8,9,10-hexahydro-lH-[ljbenzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinon
Roztok sloučeniny z přikladu 3 (d) (0,4 g, 0,83 mmol) v methanolu (6,7 ml) se při teplotě místnosti podrobil reakci s methylhydrazinem (0,16 g, 3,45 mmol) a směs se 2 h zahřívala pod zpětným chladičem. Směs se ochladila a sraženina obsahující 150 mg polohového 2,4-dimethyl-izomeru se zfiltrovala. Filtrát se odpařil a čistil velmi rychlou chromatografií (silikagel, eluování směsí ethylacetát: methanol:kyselina octová v poměru 80:20:5) k poskytnutí sloučeniny pojmenované v nadpisu jako žluté pevné látky (22 mg). XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 4,03 (s, 4H); 3,73 (s, 3H) ; 3,76 (t, J= 6,0 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 2H) ; 2,80 (s, 3H) ; 2,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 332 [M+H]+. PŘÍKLAD 5 Příprava 8-terc.butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4- methyl-lH-pyrido [4',3':4,5] thieno [2,3-b]pyrazolo [3,4-d] -3-pyridinonu
a) N-terc.Butoxykarbonyl-4-(1-kyano-l-ethoxykarbonyl) methylenpiperidin
Ke směsi N-terc.butoxykarbonyl-4-piperidonu (25 g, 0,125 mol) a ethyl-[kyanacetátu] (18 g, 0,160 mol) v toluenu (400 ml) se při teplotě místnosti po kapkách přidal diethylamin (18,25 g, 0,25 mol). Reakční směs se přes noc zahřívala pod zpětným chladičem za použití Dean Stárková nástavce. Směs se ochladila a dělila ethylacetátem a nasytila se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x) . Organické extrakty se vysušily síranem sodným, zfiltrovaly a odpařily ve vakuu, aby se dostalo 38 g surové látky. Čištění chromátografií na vrstvě silikagelu (hexany: ethylacetát v poměru 70:30) poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu jako bílou pevnou látku (22,2 g, 60 %) . lB. NMR (300 MHz, CDC13) : δ 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,63 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 3,56 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 3,12 (t, J = 5,5 Hz, 2H) ; 2,78 (t, J = 5,5 Hz, 2H) / 2,83 (s, 3H) ; 1,48 (s, 9H) ; 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z 295 [M+H]+. b) Ethyl-[2-amino-8-terc.butoxykarbonyl-4,5, 6, 7-tetra-hydropyrido[4 ', 3' : 4,5]thiofen-3-karboxylát] K suspenzi sloučeniny z příkladu 5(a) (17 g, 58 mmol) a síry (2,08 g, 65 mmol) v ethanolu (160 ml) se při 0 °C po kapkách přidal . roztok diethylaminu (4,75 g, 65 mmol) v ethanolu (160 ml) a směs se mísila 1 h při 0 °C a potom 15 h při teplotě místnosti. Výsledná sraženina pevné látky se odfiltrovala a filtrát se zředil vodou tak, aby poskytl 45 45 »· 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 99 99 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 99 99 9 9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 9 9 · 99 99 další množství sraženiny. Celkem se obdrželo 15,6 g sloučeniny pojmenované v nadpisu (82,5 %) . t.t. = 153 až 154 °C, XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,35 (s, 2H); 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ; 3,62 (t, J = 5, 8 Hz, 2H); 2,80 (t, J = 5,8 Hz, 2H) ; 1,48 (s, 9H) ; 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . c) Ethyl-[7-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxy-2-methyl- 5,6,7,8-tetr.ahydropyrido [4 ', 3' : 4,5] thieno [2, 3-b] pyridin -2-karboxylát]
Roztok sloučeniny z příkladu 5 (b) (14,0 g, 42,9 mmol) v toluenu (300 ml) se při teplotě místnosti podrobil reakci s roztokem ethyl-[3-ethoxykrotonátu] (13,6 g, 85,8 mmol) a kyselinou kafrsulfonovou (1,0 g, 4,3 mmol) a výsledná směs se zahřívala 3,5 h pod zpětným chladičem za použití Dean Stárková nástavce. Po ochlazení se reakční směs podrobila reakci s roztokem ethoxidu sodného (55 mmol) v ethanolu (60 ml). Jakmile se přidávání ukončilo, reakční směs se zahřívala 3 h pod zpětným chladičem. Směs se ochladila a neutralizovala kyselinou octovou na pH 6 a potom se extrahovala ethylacetátem, výsledný roztok se vysušil síranem sodným, zfiltroval a odpařil ve vakuu, aby se dostalo 14,5 g olejovité látky. Čištění chromatograficky na vrstvě silikagelu (dichlormethan:ethylacetát v poměru 95:5) poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu jako bílou pevnou látku (11,5 g, 77 %). λΗ NMR (300 MHz, CDC13): δ 12,8 (s, 1H) / 4,65 (s, 2H) ; 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H) ; 3,75 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ; 3,13 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 2,83 (s, 3H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1,48 (t, 46 • v • · 46 • v • · • · · · • · · I • · #·· • · · • ♦ ·· · f * · · t · · · • · ··· · I « · J = 7,1 Hz, 3H). d) Ethyl- [7-terc.butoxykarbonyl-2-methyl-4-trifluormethyl-sulfonyloxy-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-karboxylát] K roztoku sloučeniny z příkladu 5{c) (3,48 g, 10 ramol) v pyridinu (25 ml) se při -30 °C po kapkách přidal anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (6,0 g, 2,5 mmol) pod argonovou atmosférou. Reakční směs se potom mísila 30 min při -30 °C a 1 h při teplotě místnosti. Postupně se promyla vodným roztokem síranu měďnatého (3x), následně vodou (2x) a roztokem chloridu sodného (2x). Organická vrstva se odpařila, vysušila bezvodým síranem sodným a odpařila ve vakuu, aby se dostala sloučnina pojmenovaná v nadpisu jako světle žlutá pevná látka (4,38 g, 83,5 %). NMR (400 MHz, CDCls ): δ 4,73 (s, 2H) ; 4,44 (q/ J = 7,1 Hz, 2H) ; 3,75 (t, J = = 5,6 Hz, 2H) ; 3, 05 (t, J = 5, 6 Hz, 2H) ; 2,79 (s, 3H) ; 1, 51 (s, 9H) ; 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI) m/ z 525 [M+H] ‘ 1- e) 8-terc.Butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4—d]-3-pyridinon K roztoku sloučeniny z příkladu 5(d) (4,0 g, 7,6 mmol) v methanolu (50 ml) se při teplotě místnosti přidal monohydrát hydrazinu (3,0 g, 75 mmol). Reakční směs se zahřívala 15 h pod zpětným chladičem. Směs se odpařila na přibližně 10 ml roztoku a potom se zředila vodou. Výsledná pevná látka se odfiltrovala, aby poskytla sloučeninu pojmnovanou v nadpisu jako bílý prášek (1,7 g, 62 %) . 47 ·· «· ·· ·· ·* ·* « · « · · · t · · · · · • t · · t ·· · · · · · • · ··· · · · ··· · ···· * • « · · · · · · · t.t = >300 °C. lE NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ 4,63 (s, 2H) ; 3,71 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ; 3,33 (t, J = 5, 6 Hz, 2H) ; 2,69 (s, 3H); 1,44 (s, 9H). Analýza (%): Vypočtené hodnoty pro C17H20N4O3S: C, 56, 65; H, 5,59; N, 15,54. Nalezeno: C, 56,59; H, 5,63; N, 15,55. MS (ESI) m/z 361 [M+H] + . PŘÍKLAD 6 Příprava 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido-[4', 3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu
Trifluracetátová sůl 2,3,7,8,9,lO-hexahydro-4-methyl-lH- pyrido[4',3',4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu K suspenzi sloučeniny z příkladu 5(e) (0,50 g, 1,39 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (3 ml) a vzniklý čirý roztok se mísil 1,5 h při teplotě místnosti. Směs se odpařila za sníženého tlaku a potom zředila ethylacetátem, aby se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpisu jako nažloutlá pevná látka (0,494 g, 96 %) . t.t. = 200 až 203 °C (rozklad). ΧΗ NMR(400 MHz, d6-DMSO): 5 4,48 (s, 2H); 3,55 (t, J= 5,6 Hz, 2H) ; 3,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ; 2,77 (s, 3H) . MS (ESI) m/z 261 [M+H]\ 48 «· · · ·· * · ·» ·* • · · · · * · · · · · · ·#*· · t · ♦ · · ·* « · ··« » · · ··» * *··· · t « · · · · ··· PŘÍKLAD 7
Perorální dávková forma pro podáni sloučenin obecného vzorce III se vyrábí proséváním, míšením a plněním složek do tvrdých želatinových tobolek v poměrech uvedených dále v tabulce 1.
Tabulka 1
Složky Množství 50 mg 5 mg 75 mg 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]pyrazolo [3,4-d]-3-pyridinon stearát horečnatý laktóza PŘÍKLAD 8
Sacharóza, dihydrát síranu vápenatého a sloučenina obecného vzorce III uvedená níže v tabulce 2 se mísí a granulují v uvedených poměrech s 10% roztokem želatiny. Vlhký granulát se proseje, vysuší, smísí se škrobem, mastkem a kyselinou stearovou, proseje a lisuje do tablet.
Tabulka 2
Složky Množství 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro- 4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]pyrazolo- [3,4-d]-3-pyridinon ' 100 mg dihydrát síranu vápenatého 150 mg sacharóza 20 mg škrob 10 mg mastek 5 mg kyselina stearová 3 mg PŘÍKLAD 9 75 mg 8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-1H-[1]benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu se disperguje ve 25 ml běžného fyziologického roztoku k přípravě injekčního přípravku. I když upřednostňovaná ztělesnění vynálezu jsou znázorněny výše, rozumí se, že se vynález neomezuje na zde uveřejněné přesné pokyny a že se nárokuje oblast všech modifikací poskytovaných rámcem následujících patentových nároků.

Claims (14)

  1. 50 50 ·« »· ·· ·· ·# • • • · • · • · 9 · • · • • • I • * • ♦ • · ·· • *·· · É · ··· · ·· · • · • • • • · • • • « PATENTOVÉ NÁROKY 1. Sloučenina obecného vzorce I H /
    ve kterém X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7Cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -OR6 , -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n je 0 až 6a R6 a R7 představují: i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu 51 51 • · · · • · ··· · 9 · · *9 ··
    t« Μ « · · · ··· · · • 9 • 9 • · · · • · ··· • 9 · vodíku, přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo Ar, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny a atomu halogenu, nebo ii) jsou-li R6 a R7 připojeny ke stejnému atomu dusíku, mohou byt spojeny dohromady za vzniku kruh, zvoleného ze skupiny skládající se z piperidylu, morfolinylu, piperazinylu a pyrrolidylu, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny, s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 , -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše a R2 a R3 představují 52 9 ·· · · ·· · · ··· • · ··· · 9 9 999 9 ··· · · ♦ · ··· · ··· • β · · ·· · · · · ·· i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 , -CONR6R7, -NR6R7, -COR5, -C02R6, -SO2NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7mají stejný význam, jako je uveden výše, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6,-S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako j^e uveden výše, 53 ·· 53 ·· • · • · · · * · · · ♦ · ♦· • * ··· · · · ··· · ··· · · • · · · · « ··· nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoři aromatický kruh, zvolený ze skupiny skládající se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, triazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylu, karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-vcykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -co2r6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají význam, jako je uveden výše, nebo její farmaceuticky přijateln8 sůl, hydrát nebo solvát, kromě 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3—b] pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1] benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, ale zahrnujíce farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty 2, 3, 7, 8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3-b]- • · ·· 54 • 9 ·· • · *9 99 999 · * • <9 999 9 • · • 9 < pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n je 0 až 6, R1 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše a R2 a R3 představují i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy 55 » · · · · Φ * · Φ φ φ » • ® · Φ Φ Φ Φ # Φ Φ ΦΦ • ♦ ·ΦΦ « * Φ ΦΦΦ « 4·» * · • · Φ Φ Φ · Φ Φ Φ uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH^nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden atom dusíku a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3_ 7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, nebo iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří aromatický kruh, zvolený ze skupin skládajících se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, triazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylu, karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě 56 56 • · • · • ·
    « · · · « • ψ ·♦ #· ** t · · · • · · · • · «·« # · « · ♦ · • · · · • · ··♦ substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomu halogenu, kde n má význam, jako je uveden výše nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát, kromě 2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]- benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, ale zahrnujíce farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty 2,3,7, 8, 9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde X představuje skupinu obecného vzorce -NR5 , kde R5 představuje atom vodíku nebo je zvolen z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, 57 M f# ·· « · ·» 4« * · · · ···· · « « · ···· ···· · · *« • * ··· * · · ··· * «··* | • · · · · · · · ι R1 představuje atom vodíku nebo je zvolen z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu a R2 a R3 představují (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,, popřípadě obsahující jeden atom dusíku jako heteroatom a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylu, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, nebo (íii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, kromě 58 ·· ·♦ ·* «* «· ·» • · · · ···· · · β « • · * · I · · · · » · « • ♦ ··· · ♦ « ··· « «·* * » • · · · · · · · · 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, která je zvolená z: 2.3- dihydro-4-methyl-lH-[1]bezothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů, farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b] -pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, 1.4- dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů, farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu 8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,lO-hexahydro-4-methyl-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu, 8-terc.butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů a 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4', 3':4,5]thieno-[2,3-b]pyrazolo [3., 4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů.
  5. 5. Způsob zvýšení erytropoézy u subjektu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu, který to potřebuje, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce III 59 • · · · · » · ♦ 9 « · · • · · 9 · · ♦ 9 · 9 ·· • · 999 9 « · 999 9 «··I 9 9 9 9 9 9 · «9 · Η /
    Ο (III) ve kterém X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR1 2 3 4 5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 ,-CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02Rs, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n je 0 až 6 a R6 a R7 představují: 1 atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu 2 vodíku, přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 4 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkenylové 5 skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé'či rozvětvené 60 • « alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo Ar, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny a atomu halogenu, nebo (ii) jsou-li R6 a R7 připojeny ke stejnému atomu dusíku, mohou být spojeny dohromady za vzniku kruhu, zvoleného ze skupiny skládající se z piperidylu, morfolinylu, piperazinylu a pyrrolidylu, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -OR6 ,-CONR6R7, -NR6R7, -C0R6,-C02R6, -S02NHR6,-NHC0R6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše a R2 a R3 představují (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z atomu vodíku, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3- 7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či
    • · · · • ♦ ♦·♦ • · ·
    • · • * · · · · » · · * » • ·· ♦ · ··· * · · # * ♦ ♦ * · · * t • · · · · * rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z nichž všechny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6 , -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHRs, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7mají stejný význam, jako je uveden výše, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až '6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, CONR6R7, -COR6, -C02R6, -SO2NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše, nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří aromatický kruh, zvolený ze skupiny skládající se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, , isoxazolylu, 62 62 ·· f # ·· * * Μ ·· * · · · * · « » · · * · • · · · · ·· « t # · · • · ··♦ · · · ··* » ·«« · ψ • · ♦ · · · · · · thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, triazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylU/ karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupíny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden výše, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že X představuje atom kyslíku nebo skupinu obecného vzorce NR5, kde R5 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2) nC3-7Cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n je 0 až 6, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3_7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -'(CH2)nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše a R2 a R3 představují (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden atom dusíku a popřípadě substituovanou jedním substituentem, zvoleným ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, z hydroxyskupiny, skupin 64 • · • · · · • ··· f t • # · • · obecného vzorce -0R6, -CONR6R7, -COR6, -C02R6, -S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoři aromatický kruh, zvolený ze skupiny skládající se z fenylu, naftylu, furylu, pyrrolylu, thienylu, isothiazolylu, imidazolylu, isoxazolylu, thiazolylu, oxazolylu, pyrazolylu, oxadiazolylu, triazolylu, tetrazolylu, pyridylu, pyrazinylu, pyrimidylu, pyridazinylu, karbazolylu, indolylu, chinolylu a purinylu, z nichž každý je popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -(CH2)nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce -(CH2)nPh, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atomu halogenu, kde n má stejný význam, jako je uveden výše, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo solvát.
  7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že X představuje -NR5, kde R5 představuje atom vodíku, nebo je zvolený z přímé či 65 ·· · · ·· · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 000 0 0 0 000 0 000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a z fenylu, R1 představuje atom vodíku nebo je zvolený z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a z fenylu a R2 a R3 představují (i) atom vodíku nebo jsou nezávisle zvoleny z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a z fenylu, (ii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden atom dusíku a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylu, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, -CONRsR7, -COR6, -co2r6, -SOaNHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, nebo (iii) R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří fenylový kruh, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny skládající se z atomu halogenu, z hydroxyskupiny, z přímé či 66 ··' ·· ·· • · · · · · • · ♦ · · · • · ··· · · · • · · · · ·· ·· · + • t · · · · • · · · *· ··· · ··· · · • · · ♦ rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklolalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a fenylu, kromě 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3-b] pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1] benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu.
  8. 8. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ve kterém je sloučenina zvolena z: 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[l]benzothieno[2,3-b]- pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů, 2,3-dihydro-4-methyl-lH-[l]bezothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d] -3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů, 8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1]-benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů, 1, 4-dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-lH-[1]benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů, 8-terc.butoxykarbonyl-2, 3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů a 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4', 3':4,5]thieno-[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů a solvátů.
  9. 9. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4 67 • · • · • · · • · ♦ · · · · ·»· · · · · t · t · ··# · • · » · při výrobě léku ke zvýšeni erytropoézy.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že se skládá z vhodné farmaceutické nosné látky a sloučeniny obecného vzorce III, jak je popsána v nároku 5.
  11. 11. Prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že v něm obsažená sloučenina je zvolena z: 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-[1]benzothieno[2,3-b]-pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů, 2, 3-dihydro-4-methyl-lH-[ljbezothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů, 8, 8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-[1] — benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů, 1,4-dimethyl-8,8-ethylendioxy-2,3,7,8,9,10-hexahydro-lH-[1 ] benzothieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů, 8-terc.butoxykarbonyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyrazolo[3, 4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů a 2.3.7.8.9.10- hexahydro-4-methyl-lH-pyrido[4', 3':4,5]thieno-[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]-3-pyridinonu a jeho farmaceuticky přijatelných soli, hydrátů a solvátů.
  12. 12. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I H R· 2 X-N
    / (I) 68 ·· ·· · · ·· · · · * ···· · · · · · · · · • « · · I · · · · ··· • · ··· « · · +·» » M« · * • · ··· · ♦ ♦ · ve kterém X představuje -NR5 a -NR5, R1 ,R2 a R3mají význam, jako je popsán výše v nároku 1, zahrnující výjimky a farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a solváty, vyznačující se tím, že sestává z reakce sloučeniny obecného vzorce
    ve kterém R1, R2 a R3mají význam, jako je popsán výše, s derivátem hydrazinu obecného vzorce H / 5^N^NH, R 2 ve kterém R5 má význam, jako je popsán výše pro obecný vzorec I, v rozpouštědle, jako methanolu, za varu pod zpětným chladičem a popřípadě potom z přípravy její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu. I 69 • • ·· ·· ·· • · • · • • • · • · • · • · • · • • • · • · • ♦ • · • · • • • M · • · ··· • Ml • * • • . · • · • • • ·
  13. 13. Způsob přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího farmaceuticky přijatelnou nosnou látku nebo ředidlo a účinné množství sloučeniny vzorce III, jak je popsána v nároku 5, vyznačující se tím, že.sestává z uvedení sloučeniny obecného vzorce III do spojení s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce V p2 OH
    C02Et (V) R1 ve kterém R1 má význam, jako je popsán v nároku 1 pro vzorec I a R2 a R3 jsou spojeny dohromady a tvoří nearomatickou nasycenou nebo nenasycenou cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, popřípadě obsahující jeden nebo dva heteroatomy a popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupiny skládající se z ethylendioxyskupiny, z přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, - (CH2) nC3-7cykloalkylové skupiny, přímé či rozvětvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, přímé či rozvětvené alkinylové skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku nebo skupiny obecného vzorce -(CH2)nAr, hydroxyskupiny, skupin obecného vzorce -0R6, -C0NR6R\ -COR6, -C02R6,-S02NHR6, -NHCOR6 a atomu halogenu, kde n, R6 a R7 mají stejný význam, jako je uveden pro vzorec I..
CZ982064A 1995-12-29 1996-12-20 Thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on zvyšující tvorbu červených krvinek CZ206498A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US937195P 1995-12-29 1995-12-29
US1207096P 1996-02-22 1996-02-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ206498A3 true CZ206498A3 (cs) 1998-11-11

Family

ID=26679395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982064A CZ206498A3 (cs) 1995-12-29 1996-12-20 Thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on zvyšující tvorbu červených krvinek

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6107304A (cs)
EP (1) EP0869790A4 (cs)
JP (1) JP2000507206A (cs)
KR (1) KR19990076822A (cs)
CN (1) CN1211920A (cs)
AU (1) AU1686797A (cs)
BR (1) BR9612302A (cs)
CA (1) CA2241723A1 (cs)
CZ (1) CZ206498A3 (cs)
HU (1) HUP9902086A3 (cs)
IL (1) IL125035A0 (cs)
MX (1) MX9805321A (cs)
NO (1) NO983007L (cs)
PL (1) PL327510A1 (cs)
TR (1) TR199801251T2 (cs)
WO (1) WO1997024120A1 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19904391A1 (de) * 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Pyrazol-Alkylamide
DE19929787A1 (de) * 1999-06-29 2001-01-04 Bayer Ag Neue 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre Verwendung
US20050084908A1 (en) * 2000-11-06 2005-04-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for detecting binding of low-molecular-weight compound and its binding partner molecule
US6833374B2 (en) 2002-07-29 2004-12-21 Wyeth Dihydropyrazolo[3,4-d]thieno[2,3-B]pyridinone inhibitors of B7-1

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2435025C2 (de) * 1973-07-23 1985-01-17 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka 4,7-Dihydro-4-oxo-thieno-[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure und deren Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2447477A1 (de) * 1974-10-03 1976-04-15 Schering Ag Thieno-pyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und ihre therapeutische verwendung
EP0126970A3 (en) * 1983-04-27 1985-11-06 Beecham Group Plc Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
US4647566A (en) * 1984-07-09 1987-03-03 Ciba-Geigy Corporation Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives in treating anxiety
US4740512A (en) * 1984-07-09 1988-04-26 Ciba-Geigy Corporation Treating anxiety with certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
US4602014A (en) * 1984-07-09 1986-07-22 Ciba-Geigy Corporation Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators
US4814450A (en) * 1984-07-09 1989-03-21 Ciba-Geigy Corporation Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
EP0727211A1 (en) * 1995-02-10 1996-08-21 Smithkline Beecham Corporation Use of src SH2 specific compounds to treat a bone resorption disease
EP0728482A3 (en) * 1995-02-10 1999-10-20 Smithkline Beecham Corporation Use of hcp specific compounds to enhance erythropoiesis

Also Published As

Publication number Publication date
BR9612302A (pt) 1999-07-13
MX9805321A (es) 1998-10-31
AU1686797A (en) 1997-07-28
HUP9902086A2 (hu) 1999-11-29
IL125035A0 (en) 1999-01-26
HUP9902086A3 (en) 2001-09-28
NO983007L (no) 1998-08-26
CN1211920A (zh) 1999-03-24
KR19990076822A (ko) 1999-10-15
EP0869790A4 (en) 2001-04-11
WO1997024120A1 (en) 1997-07-10
EP0869790A1 (en) 1998-10-14
JP2000507206A (ja) 2000-06-13
NO983007D0 (no) 1998-06-26
TR199801251T2 (xx) 1998-10-21
US6107304A (en) 2000-08-22
PL327510A1 (en) 1998-12-21
CA2241723A1 (en) 1997-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2724100C2 (ru) Трициклические соединения и их использование
FI86722C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbart 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyl)pyridinderivat
CA2897333A1 (en) Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
PT2820008T (pt) Amidas amido-espirocíclicas e derivados de sulfonamidas
KR20160006207A (ko) 사이클로알킬산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 약학적 용도
UA64741C2 (uk) Заміщені похідні імідазопіридину, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб пригнічення секреції шлункової кислоти або лікування шлунково-кишкових запалювальних захворювань та спосіб лікування або профілактики станів, пов'язаних з інфікуванням helicobacter pylori слизової оболонки шлунку
CA3128846A1 (en) Difluoromethylene compound
KR20170129810A (ko) 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
JP5898689B2 (ja) 置換４−（アリールアミノ）セレノフェノピリミジン化合物およびその使用方法
WO2022028506A1 (zh) Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
CA2930912A1 (en) Fused 5-membered heteroaryl-imidazole derivatives as modulators of tnf activity
CN116568681A (zh) Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
CN117177971A (zh) 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
JP6850361B2 (ja) キナーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用
WO2021041970A1 (en) Perk inhibiting imidazolopyrazine compounds
CZ206498A3 (cs) Thieno[2,3-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-on zvyšující tvorbu červených krvinek
US6653476B2 (en) Thienopyridine derivatives, their production and use
CA3229293A1 (en) 6-aza-quinoline derivatives and related uses
CA3203698A1 (en) 2-pyridone derivative, and preparation method therefor and pharmaceutical application thereof
JP2010540422A (ja) チエノピリミジン化合物類
US3887570A (en) Derivatives of pyrazolo(3,4-b)thieno(2,3-d)pyridine-2-carboxylic acids
EP0292051A2 (en) Thienopyridine derivatives
US4474786A (en) Tricyclic lactams and derivatives useful in increasing cardiac contractility
WO2004054504A2 (en) Tricyclic aminocyanopyridine inhibitors of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
WO2023143389A1 (zh) 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用