DE2447477A1 - Thieno-pyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und ihre therapeutische verwendung - Google Patents

Thieno-pyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und ihre therapeutische verwendung

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DE2447477A1
DE2447477A1 DE19742447477 DE2447477A DE2447477A1 DE 2447477 A1 DE2447477 A1 DE 2447477A1 DE 19742447477 DE19742447477 DE 19742447477 DE 2447477 A DE2447477 A DE 2447477A DE 2447477 A1 DE2447477 A1 DE 2447477A1
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Hans-Joachim Dr Kessler
Helmut Dr Vorbrueggen
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Description

  • Thieno-pyridoncarbonsäurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung Die Erfindung betrifft neue Thieno-pyridoncarbonsäurederivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere neue Thieno-pyridoncarsauren der allgemeinen Formel I und deren salze, worin und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls durch Hydroxygruppen subsbituierte aliphatische Alkylgruppe, eine O-Alkylgruppe, eine S-Alkylgruppe, eine freie oder substituierte Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Trichlormethyl-Gruppe oder gemeinsam eine Alkylen-Gruppe mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen, die durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, wobei ein Stickstoffatom oder/und Kohlenstoffatom substituiert sein kann und R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder einen O-acylierter Hydroxyalkylester bedeuten.
  • Als walze kommen solche von physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Basen in Frage, beispielsweise ITatrium-, Kalium-, Ammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanolammonium- oder Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-Salz usw.
  • Als Alkylgruppen sind niedere, mittlere, höhere sowie geradkettige, verzweigte, gesättigte und ungesättigte Alkylgruppen geeignet wie beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl , tert. Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Undecyl, Vinyl-, Alkyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Butadienyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Pentadiinyl-, 3-Hydroxy-propinyl-Gruppe.
  • Bevorzugt geeignet sind niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Alkylrest wie beispielsweise eine Hethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl-und Ilexyl-Gruppe.
  • Steht R1 und/oder R2 für eine substituierte Aminogruppe, so können entweder ein oder beide Wasserstoffatome der Aminogruppe substituiert sein und als Substituenten kommen Reste in Frage. wie sie dem Fachmann üblicherweise bekannt sind.
  • Beispielsweise se-ien genannt: niedere Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder mittlere Alkylgruppen wie Pentyl, Octyl oder höhere Alkylgruppen wie Decyl, Undecyl oder die Substituenten bilden unter Einschluß des Stickstoffatoms eine gesättigte heterocyklische Gruppe wie eine Morpholino-, eine Pyrrolidino-, eine Piperidino- oder eine gegebenenfalls N-substituierte Piperazino-Gruppe. R ist definitionsgemäß ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Isobutyl, Hexyl.
  • Als Halogenatom ist Jod bevorzugt, was jedoch nicht ausschließt, daß das Halogenatom auch Fluor, Chlor oder Brom sein kann.
  • Falls R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, können Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der tautomeren Form vorliegen.
  • Für diesen Fall soll die Erfindung beide Formen umfassen: Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen antimikrobielle Wirkung insbesondere gegen Staphylokokken und gramnegative Bakterien.
  • Sie können bei Infektionen mit diesen Keimen, insbesondere bei Harnwegsinfektionen und Magen-Darm-InfeRtionen Verwendung finden.
  • Im Vergleich mit der bekannten Nalidixinsäure besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine gegenüber gramnegativen Bakterien stärkere Aktivität wie in der folgenden tabelle am Beispiel der erfindungsgemäßen Substanz 7-Äthyl-2-methyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure gezeigt wird: Minimale Hemmkonzen- Minimale Hemmkonzentration (µg/ml) von tration (µg/ml) von Keim 7-Äthyl-2-methyl- Nalidixinsäure 4-oxo-thieno[2,3-b] (im eigenen Test) pyridin-5-carbonsäure Staphylococcus 25 100 aureus Proteus mirabilis 0,8 12,5 Proteus vulgaris 0,4 0,39 Elebsiella pneum. 0,8 3,12 Pseudomonas 6,3 6,25 aerugino sa Serratia marces. 6.3 >100 Shigella spec. 0,8 100 Salmonella 0,8 3,1 typhinurium Citrobacter spec. 1,6 3,1 Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber der Nalidixinsäure durch ihre geringere Toxizität und ihr breiteres Wirkungsspektrum aus.
  • Zur praktischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Drägerstoffen verarbeitet und in die üblichen Applikationsformen wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Lösungen, Injektionen usw. überführt. Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneinitteln ist abhängig von der Applikationsform. Für die orale Darreichung enthält sie vorzugsweise 0,05 bis 0,5 g Tfirkstoff . Als Träger- bzw. Hilf sstoffe für Tabletten und ähnliche Darreichungsformen werden beispielsweise Milchzucker, Stärke, Talkum Gelatine Magnesiumstearat verwendet. Zur parenteralen Applikation werden die Wirkstoffe in einem für die Injektion geeigneten Lösungsmittel, wie sie den Fachmann für solche Zwecke bekannt sind, gelöst, steril filtriert und unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt. Als Lösungsmittel konmen in Frage: pflanzliche Öle wie z. B. Sesamöl, Rizinusöl, Leinsanenöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Erdnußöl, Olivenöl, Weizenöl, synthetische Öle wie z. B. Glykole, zur Verbesserung der Löslichkeit können I,ösungsvermittler zugesetzt werden wie z. 3. Nilchsäureester, Benzylalkohol, Benzylbenzoat u. a. Ferner kommt als Lösungsmittel Wasser in Frage oder Gemische aus Wasser und Alkoholen (z. B.
  • Glycerin, Äthylalkohol). Die tägliche Dosis liegt im Bereich von ungefähr 0,1 g bis 4 g pro Patient.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erfolgt dadurch, daß man in an sich bekannter Weise ein Thiophenderivat der allgemeinen Formel II, worin die Reste R1, R2 und R) die oben angegebene Bedeutung haben, R4 eine Alkylgruppe ist und R5 ein Wasserstoffatom, eine tert. Butoxycarbonylgruppe oder eine Carboxylgruppe sein kann, -erhitzt, gegebenenfalls unter Zusatz von Phosphoroxyhalogenid und den mit Phosphoroxyhalogenid gebildeten halogenierten Ester der allgemeinen Formel III hydrolysiert und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1, R2, R3 und R4 im Endprodukt, gegebenenfalls Verbindungen mit R1 und/oder R2=H halogeniert und gegebenenfalls'alkoxyliert oder -aminiert oder Verbindungen mit R1 und/oder R2=NO2 zu 1UI2 reduziert und gewünschtenfalls die Aminogruppe anschließend alkyliert, Verbindungen mit R3=H alkyliert und/oder Verbindungen mit R4=H verestert oder in die Salze mit physiologisch verträglichen Basen überführt.
  • Die Cyklisierung erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 80 - 300°C, wobei als Lösungsmittel Mineralöle vorzugsweise Dowtherm # A verwendet werden. Die Cyklisierung kann auch mit Phosphoroxyhalogenid bei Temperaturen von 80 - 12000 durchgeführt werden. Der mit Phosphoroxyhalogenid gebildete halogenierte Ester wird anschließend hydrolysiert.
  • Die Hydrolyse führt mit verdünnten Mineralsäuren wie z. B. HC1 oder H2S04 zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R R4=H.
  • Sind die gewünschten Verbindungen Ester mit R4=Alkyl, so wird mit einem Salz aus einer starken Base und einer schwachen Säure in Gegenwart einer verdünnten schwachen Säure wie z. B. Natriumacetat in verdünnter Essigsäure hydrolysiert.
  • Die Alkylierung wird in alkalischem Milieu in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln wie z. B. Wasser, Alkohol, wässrigem Alkohol, Dimethylformamid u. ä. bei Temperaturen von 20 - 1000C durchgeführt mit allgemein üblichen Alkylierungsmitteln wie beispielsweise Alkylhalogenid, Dialkylsulfat, AlkyZarylsulfat. Die Halogenierung erfolgt in üblicher Weise mit elementarem Halogen in Gegenwart von Katalysatoren wie 2. B. Hg-Acetat, HgO, Tl(OCOCF3)3.
  • Die Alkoxylierung wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. Beispielsweise wird ein Halogenatom,vorzugsweise Jod, eingeführt und anschließend über eine Williamson-Äthersynthese in eine Alkoxy-Gruppe «1-geiXndelt.
  • Die Aminierung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Halogen-thieno-pyridoncarbonsäuren mit den entsprechenden Aminen in Benzol 3 Stunden erwärmt oder die entsprechende tTltroverbindung in an sich bekannter Weise reduziert und anschließend an der Amino-Gruppe die gewünschte Substitution durchführt.
  • Die Veresterung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die entsprechenden Säuren oder Säurederivate mit Alkoholen, Estern oder Säurensnhydriden umsetzt oder indem man die entsprechenden Säuren mit halogenierten Alkylestern, die im Alkylteil substituiert sein können, wie z. B. Chlormethylpivalylester, Chlormethyläthylester oder Chlormethylbutylester in Gegenwart von halogenwasserstoffbindenden Mitteln wie beispielsweise Silberoxid, Natriumcarbonat oder tertiären Aminen in inerten Lösungsmitteln wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen -800C bis +100°C vorzugsweise bei Rauntemperatur umsetzt.
  • Die Herstellung.der Ausgangsmaterialien erfolgt dadurch, daß man in an sich bekannter Weise Thiophenderivate der Fornel IV (K. Gewald, E. Schinke und E. Böttcher Ber. 99, 94 (1966), worin R1, R2, R3 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Äthoxymethylenmalonsäuredialkylester zu Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzt.
  • Außer den in den Beispielen genannten Verbindungen sind noch die folgenden Verbindungen bevorzugt: 7-Äthyl-2-dimethylamino-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure 7-Äthyl-2-diäthylamino-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin 5-carbonsäure 7-Äthyl-2-pyrrolidino-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure 7-Äthyl-2-piperidino-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure 7-Äthyl-2-morpholino-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbons äure 7-XthJrl-2-piperazino-4-ozo-4,7-dihydro-thieno[2,3-bgpyridin-5-carbons äure 7-Äthyl-2-N-methylpiperazino-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure 7-Athyl-2-propyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure 7-Xthyl-2-isopropyl-4-oxo-4X7-dihydro-thienO[2X3-b]pyridin 5-carbonsäure 7-Äthyl-2-n-butyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure 7-Äthyl-2-isobutyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin 5-carbonsäure 7-Äthyl-2-tert.butyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden: a) N[3-tert. -But oxyearbonyl-thien-2-yl]-amino-methylenmalonsäurediäthylester 9,95 g (50 mMol) 2-Amino-thiopen-3-carbonsäure-tert.-butylester und 10,8 g (50 mMol) Äthoxymethylenmalonsäure-diäthylester werden 4 Stunden auf 1000G erwärmt, das Gemisch dann auf -10°C gekühlt, die Kristalle abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute 14,7 g (39,8 mMol) = 79,5 % der Theorie.
  • Schmp. 10800 (Essigester) b) N-[3-Hydroxycarbonyl-thien-2-yl]-amino-methylenmalonsäurediäthylester 13,5 g (36,6 mMol) N-[3-tert.-Butoxycarbonyl-thien-2-yl] amino-methylenmalonsäure-diäthylester werden in 50 ml Ameisensäure aufgeschlämmt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die klare Lösung, die entsteht, wird mit Wasser verdünnt, die Fällung abgesaugt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 11,3 g (36,2 mMol) = 96 % der Theorie.
  • Schmp. 16400 (thanol) c) N-[Thien-2-yl]-amino-methylenmalonsäure-diäthylester 29,4 g (0,104 Nol) N-[3-Hydroxycarbonyl-thien-2-yl]-aminomethylenmalonsäure-diäthylester werden 1 Stunde bei 180 -2000C in Chinolin gerührt, das Chinolin dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan 1:9 chromatographiert. Ausbeute 1S,5 g (68,8 mMol) = 66,2 % der Theorie.
  • Schmp. 5200 (Isopropylöther) d) N-[3-tert.-Butoxycarbonyl-5-methyl-thien-2-yl]-aminomethylenmalonsäure-diäthylester 14,12 g (0,1 Mol) Cyanessigsäure-tertiär-butylester und 5 g (0,156 g-Atom) Schwefel werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin rasch eingetropft und anschließend 12,4 g (0,1 Mol) Propionaldehyd sehr langsam eingetropft. Die Temperatur steigt auf 6000 und wird nach beendeter Zugabe von Propionaldehyd 2 Stunden auf 500C gehalten. Anschließend wird das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der rohe 2-Amino-5-methyl-thiophen-3-carbonsäure-tertiär-butylester ohne weitere Reinigung mit 21,6 g (0,1 Mol) Äthoxymethylenmelonester 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt Die Reaktionslösung wird mit Hexan verdünnt und auf -20°C abgekühlt. Man erhält 25,5 g (66,5 mMol) = 66,5 o' der Theorie.
  • Schmp. 11500 (Hexan) e) N-[3-Hydroxycarbonyl-5-methyl-thien-2-yl]-amino-methylenmalonsäure-diäthylester 3,5 g (9,13 mMol) N-[3-tert.-Butoxycarbonyl-5-methyl-thien-2-yl]-amino-methylenmalonsäure-diäthylester werden in 5 ml Trifluoressigsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Darauf wird mit Wasser verdünnt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus essigester umkristallisiert. Man erhält 2,95 g (9,03 mMol) = 98,3 %- der Theorie.
  • Schmp. 180°C (Essigester) f) N-[3-tert.-Butoxycarbonyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thien-2-yl]-amino-methylenmalonsäure-diäthylester 58,5 g (0,413 Mol) Cyannessigsäure-tert.-butylester, 34,8 g (0,413 Mol) Cyclopentanon und 14,82 g (0,S5 g-Atom) Schwefel werden in 100 ml Äthanol vorgelegt und 41,25 g (0,4 Mol) Diäthylamin werden dazugetröpft. Die Temperatur steigt auf 30°C, es wird 12 Stunden bei 30°C nachgerührt. Der Alkohol wird abgezogen und der zurückbleibende rohe 2-Amino-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-thiophen-3-carbonsäure-tert.-butylester mit 172 g (ca. 0,8 Mol) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester 10 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Öl, das man erhält, wird an Kieselgel mit Essigester/Hexan 1:5 chromatographiert. Man erhält auf diese Weise 95 g (0,232 Mol) = 56,2 % der Theorie.
  • Schmp. 111°C (Essigester) g) 2-[2,2-Bis(äthoxycarbonyl)-vinylamino]-5,6-dihydro-4H-cyclopenta [b]thiophen-3-carbonsäure 39 g (71 mMol) 4-[3-tert.-Butoxycarbonyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thien-2-yl]-amino-methylenmalonsäure-diäthylester werden in 30 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt, der Nlederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 25 g (70,7 mMol) = 99,7 % der Theorie.
  • Schmp. 194°C (Äthanol) B e i s p i e l 1 4-Hydroxy-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-äthylester 7,3 g (27,1 mMol) N-[Thien-2-yl]-amino-methylenmalonsäurediäthylester werden in 20 ml Dowtherm # A 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Dowtherm # A wird anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Hexan ausgerührt, abgesäugt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.
  • Ausbeute 5,0 g (22,3 mMol) = 82,7 gÓ der Theorie.
  • Schmp. 142°O (Äthanol) Beispiel 2 4-Hydroxy-thieno[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure-äthylester 3 g (11,15 mMol) N-[Thien-2-yl)-amino-methylenmalonsäure diäthylester werden in 25 ml Phosphoroxychlorid 2 St-unden am Rückfluß gekocht. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Eiswasser gegossen, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle geklärt, getroclrnet und eingedampft. Die 1,8 g (7,46 mMol) roher 4-Chlor-thieno[2,3-b]-pyridin-3 carbonsäure-äthylester, die man auf diese Weise erhält, werden mit 4 g Naztriumacetat und 15 ml Eisessig 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Eiswasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,29 « (58 mMol) = 52 % der Theorie an 4-Hydroxy-thieno[2,3-b]pyridin 5-carbonsäure-äthylester.
  • Schmp. 14200 (Athanol) B e i s p i e l 3 4-Hydroxy-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-äthylester 4 g (12,77 mMol) N-[3-Hydroxycarbonyl-thien-2-yl]-amino-methylenmalonsäure-diäthylester werden in 15 ml Dowtherm # A 10 iimiten zum Sieden erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 2,18 g (9,8 mMol) = 76,6 % der Theorie.
  • Schmp. 142 0C (Äthanol) Beispiel 4 4-Hydroxy-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-äthylester 5,5 g (14,9 mMol) N-[3-tert.-Butoxycarbonyl-thien-2-yl]-aminomethylenmalonsäure-diäthylester werden in 20 ml Dowtherm # A 10 Minuten zum Sieden erhitzt und analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 2,03 g (9,1 mMol = 61 % der Theorie.
  • Schmp. 142°C (Äthanol) B e i s p i e 1 5 4-Hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäureäthylester 5,8 g (17,15 mMol) N-[3-Hydroxycarbonyl-5-methyl-thien-2-yl]-amino-methylenmalonsäure-diäthylester werden in 30 ml Dowtherm # A 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann wird das Dowtherm # A bei 0,4 mm Hg abdestilliert, der Rückstand mit Hexan ausgerührt, abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert Man erhält 3,12 g (13,18 mMol) = 76,2 % der Theorie.
  • Schmp. 12000 (Essigester) B e i s p i e l 6 4-Hydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[1',2':2,3]thieno[5,4-b]-pyridin-3-carbonsäure-äthylester 11,5 g(32,6 mMol) 2-[2,2-Bis(äthoxycarbonyl)-vinylamino] 5,6-dihydro-4E-cyclopenta[b]tniophen-3-carbonsäure werden in 70 ml Dowtherm # A 10 Minuten auf 250-260°C erwärmt, das Dowtherm # A anschließend bei 0,4 mm Hg abdestilliert, der Rückstand mit Hexan ausgerührt, abgesaugt und aus essigester umkristallisiert. Ausbeute 6,4 g (24,3 mMol) = 74,5 % der Theorie.
  • Schmp. 171°C (Essigester) Beisliiel 7 7-Äthyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure äthylester 5 g (21,1 mMol) 4-Hydroxy-thieno[2,3-b]pyridin-3-carbonsäure äthylester werden in 30 ml trockenem Dimethylformamid aufgeschlämmt und bei 25°C 1,27 g (42,2 mMol) NaH (80 %ig in Öl) in Anteilen hinzugegeben. Die Temperatur steigt dabei auf 35 0C und es entsteht eine klare Lösung. anschließend werden bei Raumtemperatur 8,21 g (52,7 mMol) Äthyljodid langsam eingetropft und 2 Stunden nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Dimethylformamid in Vakuum bei 60°C abdestilliert, in Wasser gegossen, mit wenig Säure neutral gestellt, mit Essigester extrahiert, die Essigesterphase getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute 4,12 g (15,5 Slol) = 73,5 % der Theorie.
  • Schmp. 16400 (Essigester) B e i s p i e l 8 7-Äthyl-2-methyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-äthylester 3,12 g (13,18 mMol) 4-Hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-b]pyridin 5-carbonsäure-äthylester werden in 60 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, 1.09 g (26,36 mMol) 55 %iges NaH hinzugegeben, 1 Stunde auf 90°C erwärmt, 5,22 g (33,4 mMol) Äthyljodid eingetropft und 4 Stunden bei 700C gerührt. Das Dimethylformamid wird bei vermindertem Druck abdestilliert , der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus wssigester umkristallisiert. Man erhält 2,35 g (88,7 mMol) = 67,3 % der Theorie.
  • Schmp. 136°C (Essigester) B e i s p i e 1 9 1-Äthyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[1',2':2,3]-thieno[5,4-b]pyridin-3-carbonsäure-äthylester 6,4 g (24,4 mMol) 4-Hydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[1',2';2,3]-thieno[5,4-b]pyridin-3-carbonsäure-äthylester werden in 100 ml trockenem Dimethylformamid aufgeschlämmt, 213 g (48,8 ifol) 55 %iges NaH hinzugegeben, 1 Stunde auf 90°C erwärmt, die Temperatur auf 70°C gesankt, 9,1 g (61 mMol) Äthyljodid eingetropft und 4 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel . Ausbeute 5,26 g (18,05 mMol) = 74 % der Theorie.
  • Schmp. 13700 (Essigester) B e i s p i e 1 10 7-Äthyl-2-jod-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-äthylester 3 g (11,95 mMol) 7-Äthyl-4-oxo-4, 7-dihydro-thieno[2, 3-b]pyridin-5-carbonsäure-äthylester werden in 20 ml Eisessig gelöst, 4,20 g (13,2 ifol) Quecksilber-II-acetat hinzugefügt und eine Stunde auf 70°C erwärmt. Dann werden bei Raumtemperatur 3,38 g (13,2 mMol) Jod portionsweise hinzugefügt, anschließend mit 300 ml Wasser verdünnt, der Niederschlag abgesaugt, mit Natriumthiosulfat, gesättigter Kaliumjodidlösung und Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Man erhält 3,25 g (8,6 mMol) = 72 % der Theorie der Jodverbindung.
  • B e i sp i e 1 11 7-Äthyl-2-methoxy-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-äthylester 2,5 g (6,63 mMol) 7-Äthyl-2-jod-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b] pyridin-5-carbonsäure-äthylester werden in 10 ml abs. Methanol gelöst und zu einer Lösung aus 460 mg (20 mMol) Na in 20 ml abs. ethanol gegeben, in der 330 mg (4,15 mMol) Kupfer-II-oxid aufgeschlämmt sind. Das Gemisch wird 12 Stunden am Rückfluß gekocht, gekühlt, filtriert, das Filtrat etwas eingeengt, in verdünnte Schwefelsäure gegeben, mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase getrocknet, eingedampSt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 1,51 g (5,35 mMol) = 81 % der Theorie.
  • B e i s p i e 1 12 7-Äthyl-2-methoxy-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure 2 g (7,13 ifol) 7-Äthyl-2-methoxy-4-oxo-thieno[2,3-b]pyridin 5-carbonsäure-äthylester werden in 10 ml 2n Natronlauge eine halbe Stunde auf dem Wasserbad auf 1000C erwärmt. Die klare Lösung wird mit Aktiv-Kohle behandelt, filtriert, angesäuert und der PTiederschlag aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält 1,55 g (6,13 mMol) = 86 ,' der Säure.
  • B e i s p i e 1 13 7-Äthyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure 700 mg (2,79 mMol) 7-Äthyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure-äthylester werden in 10 ml 2n NaOH 1,5 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt, bis eine klare Lösung entsteht. Diese wird gekühlt, mit 2n Schwefelsäure angesäuert, die Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 550 mg (2,47 mMol) = S8,4 % der Theorie.
  • Schmp. 31000 (Dimethylformamid) B e i s p i e 1 14 1-Äthyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[1',2':2,3]-thieno[5,4-b]pyridin-3-carbonsäure 4 g (13,7 ilol) 1-Äthyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta-[1',2':2,3]thieno[5,4-b]pyridin-3-carbonsäure-äthylester werden in 20 ml 2n lxTaOH 1 Stunde bei 500C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 13. Ausbeute 3,29 g (12,5 mMol) = 91,2 % der Theorie.
  • Schmp. 210°C (Äthanol) B e-i s p i e 1 15 7-Äthyl-2-methyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin 5-carbonsäure 1,7 g (6,41 mMol) 7-Äthyl-2-methyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno-[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-äthylester werden in 20 ml 2n NaOH auf dem Dampfbad 30 Minuten erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 13. Man erhält 1,2 g (5,07 mMol) = 79 % der Theorie.
  • Schmp. 2230C: (Chloroform) 3 e i s 0 i e 1 .16 7-Äthyl-2-jod-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure 2 g (5,31 mMol) 7-Äthyl-2-jod-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]-pyridin-5-carbonsäure-äthylester werden in 20 ml 2n ITatronlauge 10 Minuten auf 1000C erwärmt, dann mit 2n Schwefelsäure angesäuert, die Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 1,8 g (5,15 mMol) = 97,2 % der Theorie der Saure.
  • 3 e i s p i e 1 17 4-Hydroxy-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure 4,5 g (20,1 mMol) 4-Hydroxy-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäureäthylester werden in 40 ml 2n Natronlauge 10 Minuten auf 1000C erwärmt, abgekühlt, mit 2n Schwefelsäure angesäuert, die Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 3,78 g (19,4 mMol) = 96,5 % der Theorie der Säure.
  • B e i s p i e l 18 4-Hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure 3,6 g (15,2 mMol) 4-Hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-äth=ylester werden in 35 ml 2n Natronlauge 10 Minuten auf 10000 erwärmt, abgekühlt, mit 2n Schwefelsäure angesäuert, die Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen. getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 3,05 g (14,6 mMol) = 96 % der Theorie der Säure.
  • B e i s p i e 1 19 4-Hydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[1',2':2,3]thieno[5,4-b] pyridin-3-carbonsäure 1,8 g (6,84 mMol) 4-Hydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta [1',2':2,3]-thieno[5,4-b]pyridin-3-carbonsäure-äthylester werden in 20 ml 2n Natronlauge 10 Minuten auf 1000C erwärmt, abgekühlt, mit 2n Schwefelsäure angesäuert, die Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
  • Man erhält 1,54 g (6,55 mMol) =95,8 % der Theorie der Säure.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ein WasserstoffatomJeine lTitrogruppe, eine gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituierte aliphatische Alkylgruppe, eine O-Alkylgruppe, eine S-Alkylgruppe, eine freie oder substituierte Aminogruppe, ein Halogen-atom, eine Trifluormethyl- oder Trichlormethyl-Gruppe oder gemeinsam eine Alkylen-Gruppe mit 2 - 5 Eohlenstoffatomen, die durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann, wobei ein Stickstoffatom oder/und Kohlenstoffatom substituiert sein kann und R3 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine O-acylierter Hydroxyalkylester bedeuten.
    2g) 4-Xydroxy-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsDure-ätllylester 3.) 4-Hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure äthylester 4.) 4-Hydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[1',2':2,3]thieno-[5,4-b]pyridin-3-carbonsäure-äthylester 5.) 7-Xthyl-4-ozo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridinr5-carbonsäure-äthylester 6.) 7-Äthyl-2-methyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-äthylester 7.) 1-Äthyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[1',2':2,3]-thieno[5,4-b]pyridin-3-carbonsäure-äthylester 8.) 7-Äthyl-2-jod-4-oxo-4,7-dihydro-thieno-[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-äthylester 9.) 7-Äthyl-2-methoxy-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin 5-carbonsäure-äthylester 10.) 7-Äthyl-2-methoxy-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure 11.) 7-Äthyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure 12.) 1-Äthyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-cyclopenta[1',2':2,3]-thieno[5,4-b]pyridin-3-carbonsäure 13.) 7-Äthyl-2-methyl-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbons äure 14.) 7-Äthyl-2-jod-4-oxo-4,7-dihydro-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure 15.) 4-Hydroxy-thieno[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure 16.) 4-Hydroxy-2-methyl-thieno[2,3-bgpyridin-5-carbonsäure 17.) 4-Hydroxy-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[1',2':2,3]thieno[5,4-b] pyridin-3-carbonsäure 18.) Arzneimittel gekennzeichnet durch einen, Gehalt von Verbindungen gemäß Anspruch 1 - 17 als Wirkstoff.
    19.) Verfahren zur Behandlung von Harnwegsinfektionen, durch gekennzeichnet, daß man einem patienten ein Arzneimittel gemäß Anspruch 18 verabfolgt.
    20.) Verfahren zur Behandlung von Magen-Darminfektionen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem l-atlenten ein Arzneimittel gemäß Anspruch 18 verabfolgt.
    21.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Thiophenderivat der allgemeinen Fornel II, worin die Reste Rl, R2 und R die oben angegebene Bedeutung haben, R'4 eine Alkylgruppe ist und 25 ein Wasserstoffatom, eine tert. Butoxycarbonylgruppe oder eine Carboxylgruppe sein kann, erhitzt, gegebenenfalls unter Zusatz von Phosphoroxyhalogenid und den mit Phosphoroxyhalogenid gebildeten halogenierten Ester der allgemeinen Formel III hydrolisiert und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1, R2, R3 und R4 im Endprodukt, gegebenenfalls Verbindungen mit R1 und/oder R2=H halogeniert und gegebenenfalls alkoxyliert oder aminiert oder Verbindungen mit R1 und/oder R2=NO2 zu 11112 reduziert und gewünschtenfalls die Aminogruppe anschließend alkyliert, Verbindungen mit R3=H alkyliert und/oder Verbindungen mit R4=H verestert oder in die Salze mit physiologisch verträglichen Basen überführt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0869790A1 (de) * 1995-12-29 1998-10-14 Smithkline Beecham Corporation Thieno (2,3-b) pyrazolo (3,4-d) pyridin-3-one zur Förderung der Erythropoese
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