KR19990076822A - 적혈구 조혈 증가를 위한 티에노(2,3-b)피라졸로(3,4-d)피리딘-3-온 - Google Patents

적혈구 조혈 증가를 위한 티에노(2,3-b)피라졸로(3,4-d)피리딘-3-온 Download PDF

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후안 이히나씨오 루엥고
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

본 발명은 치환 티에노(2,3-b)피라졸로(3,4-d)피리딘-3-온, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물을 사용하여 적혈구 조혈을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체 및 방법에 관한 것이다.

Description

적혈구 조혈 증가를 위한 티에노(2,3-ｂ)피라졸로(3,4-ｄ)피리딘-3-온
통상, 만성 신부전증의 빈혈은 감소된 신장 에리트로포이에틴(EPO) 분비로 인하여 적혈구 생성을 감소시킨다. EPO는 산소의 신장 전달에 응하여 신장에 의해 생성되며, 그의 주요한 작용 부위는 골수에 있는 적혈구 계통이다. EPO는 적절한 적혈구 생성을 허용하는 적혈구의 전구체 세포의 증식 및 분화를 조절한다. 말기 신장 질환이 있는 환자에 대체 치료법을 임상학적으로 시도하여 에리트로포이에틴이 적혈구 조혈을 증가시켜 상기 환자의 빈혈을 고칠 수 있다는 것을 확인하였다.
만성 신부전증에 기인하거나 또는 그와 관계없는 적혈구 조혈을 증가시키는 능력은 빈혈증, 혈구감소증, 및 적혈구 생성이 억압된 다른 증상을 위한 획기적인 치료법으로 인정된다.
적혈구 조혈을 증가시키는 화합물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같이 본 발명자들은 놀랍게도 특정 선택된 티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온이 인간을 비롯한 포유동물에 있어서 적혈구 생성을 증가시키는데 효과적임을 알게 되었다.
<발명의 요약>
본 발명은 특정 치환 티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온이 인간을 비롯한 포유동물에 있어서 적혈구 생성을 증가시킨다는 발견에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물 및 본 발명의 방법에 사용되는 본 발명의 바람직한 화합물은 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온;
2,3-디히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온;
8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온;
1,4-디메틸-8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온;
8-tert-부톡시카르보닐-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온; 및
2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온을 포함한다.
본 발명의 또다른 국면에서는 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 신규 중간체 및 신규 방법이 제공된다.
본 발명에는 본 발명의 방법에 유용한 화합물 및 제약 담체를 함유하는 제약 조성물이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "적혈구 조혈 증가"는 적혈구의 생성을 증가시킴을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "처치" 및 그의 파생어는 예방 또는 치료적 요법을 의미한다.
적혈구 조혈을 증가시키는 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이며, 단 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온은 제외하지만 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물은 포함한다.
상기 식 중,
X는 O 또는 NR5[여기서, R5는 수소이거나, 또는 -OH, -OR6, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr로부터 선택되고, n은 0 내지 6이고, R6및 R7은 (i) 수소이거나, 또는 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 Ar로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 (ii) R6및 R7은 동일한 질소 원자에 결합될 경우 함께 결합하여 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있음]이고;
R1은 수소이거나, 또는 -OH, -OR6, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr로부터 선택되고, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미이고;
R2및 R3은 (i) 수소이거나, 또는 -OH, -OR6, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr로부터 독립적으로 선택되고, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미이거나,
(ii) R2및 R3은 함께 결합하여 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 에틸렌디옥시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐, -(CH2)nAr, -OH, -OR6, -CONR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐(여기서, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 비방향족 포화 또는 불포화 C3-12시클로알킬을 형성하거나, 또는
(iii) R2및 R3은 함께 결합하여 할로겐, -OH, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, -(CH2)nPh, -O-C1-6알킬, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐(여기서, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 카르바졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴 및 푸리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 고리를 형성한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 중 바람직한 것은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이며, 단 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온은 제외하지만 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물은 포함한다.
상기 식 중,
X는 O 또는 NR5[여기서, R5는 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr(여기서, n은 0 내지 6임)로부터 선택됨]이고;
R1은 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)로부터 선택되고;
R2및 R3은 (i) 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)로부터 독립적으로 선택되거나,
(ii) R2및 R3은 함께 결합하여 1개의 질소 원자를 함유할 수 있고 에틸렌디옥시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐, -(CH2)nAr, -OH, -OR6, -CONR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환될 수 있는 비방향족 포화 또는 불포화 C3-12시클로알킬을 형성하거나, 또는
(iii) R2및 R3은 함께 결합하여 할로겐, -OH, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, -(CH2)nPh, -O-C1-6알킬 및 할로겐(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 카르바졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴 및 푸리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 고리를 형성한다.
본 발명의 화학식 (II)의 화합물 중 바람직한 것은 X는 NR5(여기서, R5는 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로부터 선택됨)이고;
R1은 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고;
R2및 R3은 (i) 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나,
(ii) R2및 R3은 함께 결합하여 1개의 질소 헤테로 원자를 함유할 수 있고 에틸렌디옥시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 페닐, -OH, -OR6, -CONR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 비방향족 포화 또는 불포화 C5-7시클로알킬을 형성하거나, 또는
(iii) R2및 R3은 함께 결합하여 할로겐, -OH, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 고리를 형성하는 것인 화합물이며, 단 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온은 제외한다.
본 발명의 화합물들 중 바람직한 것은 2,3-디히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물;
1,4-디메틸-8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물;
8-tert-부톡시카르보닐-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물; 및
2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물이다.
적혈구 조혈을 증가시키는 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물, 이들의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물이다.
상기 식 중,
X는 O 또는 NR5[여기서, R5는 수소이거나, 또는 -OH, -OR6, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr로부터 선택되고, n은 0 내지 6이고, R6및 R7은 (i) 수소이거나, 또는 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 Ar로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 (ii) R6및 R7은 동일한 질소 원자에 결합될 경우 함께 결합하여 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있음]이고;
R1은 수소이거나, 또는 -OH, -OR6, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr로부터 선택되고, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미이고;
R2및 R3은 (i) 수소이거나, 또는 -OH, -OR6, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr로부터 독립적으로 선택되고, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미이거나,
(ii) R2및 R3은 함께 결합하여 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 에틸렌디옥시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐, -(CH2)nAr, -OH, -OR6, -CONR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐(여기서, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 비방향족 포화 또는 불포화 C3-12시클로알킬을 형성하거나, 또는
(iii) R2및 R3은 함께 결합하여 할로겐, -OH, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, -(CH2)nPh, -O-C1-6알킬, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐(여기서, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 카르바졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴 및 푸리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 고리를 형성한다.
적혈구 조혈을 증가시키는 본 발명의 상기 화학식 (III)의 화합물 중 바람직한 것은 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다.
상기 식 중,
X는 O 또는 NR5[여기서, R5는 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr(여기서, n은 0 내지 6임)로부터 선택됨]이고;
R1은 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)로부터 선택되고;
R2및 R3은 (i) 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)로부터 독립적으로 선택되거나,
(ii) R2및 R3은 함께 결합하여 1개의 질소 원자를 함유할 수 있고 에틸렌디옥시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐, -(CH2)nAr, -OH, -OR6, -CONR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환될 수 있는 비방향족 포화 또는 불포화 C3-12시클로알킬을 형성하거나, 또는
(iii) R2및 R3은 함께 결합하여 할로겐, -OH, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, -(CH2)nPh, -O-C1-6알킬 및 할로겐(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 카르바졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴 및 푸리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 고리를 형성한다.
본 발명의 화학식 (IV)의 화합물 중 바람직한 것은 X는 NR5(여기서, R5는 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로부터 선택됨)이고;
R1은 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고;
R2및 R3은 (i) 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나,
(ii) R2및 R3은 함께 결합하여 1개의 질소 헤테로 원자를 함유할 수 있고 에틸렌디옥시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 페닐, -OH, -OR6, -CONR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 비방향족 포화 또는 불포화 C5-7시클로알킬을 형성하거나, 또는
(iii) R2및 R3은 함께 결합하여 할로겐, -OH, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 고리를 형성하는 화합물이며, 단 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온은 제외한다.
적혈구 조혈을 증가시키는 본 발명의 바람직한 화합물은 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물;
2,3-디히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물;
1,4-디메틸-8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
8-tert-부톡시카르보닐-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물; 및
2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물이다.
화학식 (III)의 화합물은 본 발명의 제약 조성물에 함유되고 본 발명의 방법에 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "AR"은 페닐, 나프틸, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이마다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 카르바졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴 또는 푸리닐을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "Cx-y시클로알킬"은 탄소를 x 내지 y개 갖는 비방향족 불포화 또는 포화 시클릭 또는 폴리시클릭 화합물을 의미한다. 지정될 경우 용어 "Cx-y시클로알킬"은 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 Cx-y시클로알킬의 예로는 시클로헥실 및 시클로펜틸이 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로 원자"는 O 또는 N을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 'R' 치환기가 하기 반응식 (I)의 반응을 작동하지 못하게 만드는 치환기를 포함하지 않는다면 반응식 (I)에 나타낸 바와 같이 제조된다.
<반응식 (I)>
<화학식 (I)의 화합물의 제조>
반응식 (I)은 화학식 (2)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 개관한 것이다.
하기 화학식 (2)의 케톤을, 딘-스타르크 (Dean-Stark) 장치를 사용하여 물을 공비 제거하면서 디에틸아민과 같은 아민의 존재 하에 환류에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 에틸 시아노아세테이트와 반응시켜 하기 화학식 (3)의 시아노 에스테르를 얻는다.
상기 식에서, R2및 R3은 상기한 바와 같다.
화학식 (3)의 시아노 에스테르를 디에틸아민과 같은 아민의 존재 하에 용매, 바람직하게는 에탄올 중에서 원소 황과 반응시켜 하기 화학식 (4)의 티오펜-3-카르복실레이트를 얻는다.
화학식 (4)의 화합물을 캄포르술폰산과 같은 산 촉매 존재 하에 환류에서 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 하기 화학식 (5)의 3-에톡시크로토네이트로 처리하면서 딘-스타르크 트랩을 사용하여 물을 공비적으로 제거한다. 생성 물질을 1 M 에톡시화나트륨 용액 및 환류로 처리하여 하기 화학식 (6)의 티에노[2,3-b]피리딘을 얻는다.
화학식 (6)의 화합물을 환류에서 옥시염화인으로 처리하여 하기 화학식 (7)의 클로로티에노[2,3-b]피리딘을 얻는다.
수성 마무리 처리(work-up)하면서 화학식 (6)의 화합물을 0 ℃에서 피리딘 중의 트리플산 무수물로 처리하여 하기 화학식 (8)의 트리플레이트 유도체를 얻는다.
화학식 (7)의 화합물 또는 화학식 (8)의 화합물을 환류에서 메탄올과 같은 용매 중에서 하기 화학식 (9)의 히드라진 유도체와 반응시켜 X가 NR5인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
상기 식에서, R5는 상기한 바와 같다.
별법으로, 화학식 (7)의 화합물 또는 화학식 (8)의 화합물을 환류에서 메탄올과 같은 용매 중에서 트리에틸아민 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 하기 화학식 (10)의 히드록실아민과 반응시켜 X가 O인 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 본 발명 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물은 당업계의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 적절하게 형성된다.
화학식 (I)의 본 발명 화합물의 제조시에, 하기 화학식 (V)의 신규한 중간체가 합성된다.
상기 식에서,
R1은 화학식 (I)에 기재된 바와 같고,
R2및 R3은 함께 결합하여 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 에틸렌디옥시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐, -(CH2)nAr, -OH, -OR6, -CONR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 비방향족 포화 또는 불포화 C3-12시클로알킬을 형성하고,
n, R6및 R7은 화학식 (I)에서와 동일한 의미이다.
단서 조항을 포함하여 X가 NR5이고, NR5, R1, R2및 R3이 상기 화학식 (I)에 기재된 바와 같은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물의 바람직한 제조 방법은 R1, R2및 R3이 상기 기재된 바와 같은 화학식의 화합물을 메탄올과 같은 용매 중에서 환류하에 R5가 상기 화학식 (I)에 기재된 바와 같은 화학식의 히드라진 유도체와 반응시키고, 이어서 임의로 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 형성하는 것을 포함한다.
<화학식 I>
단서 조항을 포함하여 X가 NR5이고, NR5, R1, R2및 R3이 상기 화학식 (I)에 기재된 바와 같은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물의 바람직한 제조 방법은 R1, R2및 R3이 상기 기재된 바와 같은 화학식의 화합물을 메탄올과 같은 용매 중에서 환류하에 R5가 상기 화학식 (I)에 기재된 바와 같은 화학식의 히드라진 유도체와 반응시키고, 이어서 임의로 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 형성하는 것을 포함한다.
<화학식 I>
단서 조항을 포함하여 X가 O이고, R1, R2및 R3이 상기 화학식 (I)에 기재된 바와 같은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물의 바람직한 제조 방법은 R1, R2및 R3이 상기 기재된 바와 같은 화학식의 화합물을 트리에틸아민 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 메탄올과 같은 용매 중에서 환류하에 화학식의 히드록실아민과 반응시키고, 이어서 임의로 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 형성하는 것을 포함한다.
<화학식 I>
단서 조항을 포함하여 X가 O이고, R1, R2및 R3이 상기 화학식 (I)에 기재된 바와 같은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물의 바람직한 제조 방법은 R1, R2및 R3이 상기 기재된 바와 같은 화학식의 화합물을 트리에틸아민 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 메탄올과 같은 용매 중에서 환류하에 화학식의 히드록실아민과 반응시키고, 이어서 임의로 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물을 형성하는 것을 포함한다.
<화학식 I>
본 발명의 제약상 활성 화합물은 적혈구 조혈을 증가시키기 때문에, 이들 화합물은 빈혈증, 혈구감소증 및 적혈구 생성이 억압된 다른 증상의 치료에 유용성을 갖는다.
본 발명의 화합물의 적혈구 조혈 증가 능력을 측정하기 위해 다음과 같은 방법을 사용하였다.
<에리트로포이에틴 (EPO) 의존적 UT7/EPO 인간 세포주의 세포 성장에 대한 본 발명 화합물의 효과>
UT7/EPO 세포는 그 세포 표면 상에 인간 EPO 수용체를 발현하고 EPO에 반응하여 세포가 증식한다. EPO 또는 본 발명 화합물에 대한 반응으로서의 UT7/EPO 세포의 증식은 문헌 [T. Mosmann (1983), J. Immunol. Methods, Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays 65:55-63]에 기재된 바와 같은 MTT 분석법을 사용하여 정량하였다. UT7/EPO 세포는 0.4 U/ml의 재조합 인간 EPO (Amgen) 및 10 % 소 태아 혈청 (FBS)이 공급된 성장 배지 (L-글루타민 및 25 mM HEPES 완충액이 공급된 Iscove의 변형 Dulbecco 배지) (IMDM 배지) 중에서 약 5 x 105세포/ml의 세포 밀도까지 성장시켰다. 세포를 원심분리(∼600 x g)에 의해 회수하고, EPO 또는 FBS가 없는 IMDM으로 2회 세척하였다. 세포를 10 % FBS가 공급된 IMDM 배지 또는 혈청 부재 배지 중에 5 x 105세포/ml로 재현탁시켰다. 100 마이크로리터의 분취액을 96웰 마이크로타이터 플레이트의 웰에 첨가하였다. 본 발명의 화합물 (또는 EPO)를 최종 부피 0.1 ml을 유지하면서 연속 희석하여 웰에 첨가하였다. 처리된 세포를 37 ℃, 5 % CO2에서 2 내지 3일 동안 가습 인큐베이터에서 배양하였다. 배양 말기에 MTT [(3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드] 0.04 mg을 0.025 ml의 부피로 각 웰에 첨가하고 4시간 동안 배양하였다. 0.01 N HCl 중의 10 % SDS를 첨가하여 MTT 반응을 중지시키고, 37 ℃에서 철야 가용화시켰다. 바이오텍(BioTek) II 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 570/750 nm에서 증식을 비색(colorimetrically) 측정하였다. OD570/750의 증가는 세포 성장에 비례한다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 화합물을 시험한 결과, UT7/EPO 세포에서 MTT 활성의 1 (μM) 내지 >66 μM의 EC50활성을 보였다. 본 발명의 화합물 및 본 발명의 제약 조성물 및 방법에 사용되는 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
2,3-디히드로-4-메틸-1H-[1]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[1]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
1,4-디메틸-8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-1H-[1]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[1]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
8-t-부톡시카르보닐-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물.
본 발명의 범위에 포함되는 화합물은 또한 최적 이하의 농도의 EPO의 존재 하에 UT7/EPO 세포의 증식을 촉진한다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 제약상 활성 화합물은 인간을 포함하여 적혈구 조혈 증가가 필요한 포유동물에서 적혈구 조혈을 증가시키는데 유용하다.
본 발명의 제약상 활성 화합물은 캡슐제, 정제 또는 주사가능 제제와 같은 통상의 투여 형태 내에 도입된다. 고상 또는 액상의 제약 담체가 사용된다. 고상 담체에는 전분, 락토스, 황산칼슘 이수화물, 테라 알바, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산이 포함된다. 액상 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 염수 및 물을 포함한다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 임의의 서방형 물질을 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 고상 담체의 양은 크게 상이할 수 있지만, 투여 단위 당 약 25 mg 내지 약 1 g이 바람직할 수 있다. 액상 담체가 사용되는 경우에, 제제는 시럽제, 엘릭시르제, 에멀젼제, 연질 젤라틴 캡슐제, 멸균 주사가능 액체, 예를 들면 앰풀, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다.
제약 제제는 필요한 경우 정제 제조를 위한 혼합, 과립화 및 압축, 또는 목적하는 경구 또는 비경구 생성물을 제조하기 위하여 성분의 혼합, 충전 및 용해를 포함하여 제약화학자의 통상의 기술에 따라 제조된다.
상기한 바와 같은 제약 투여 단위 내의 본 발명의 제약 활성 화합물의 투여량은 비독성 유효량으로서 투여 대상의 체중 1 kg 당 0.001 내지 100.0 mg, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg으로부터 선택될 것이다. 활성 화합물은 정맥내, 근육내, 경구, 피하, 피내 및 비경구 투여를 포함하여 통상의 투여 경로에 의해 적혈구 조혈 증가가 필요한 환자에게 투여될 수 있다. 적혈구 조혈 증가가 필요한 인간 환자를 치료할 경우, 선택되는 투여량은 바람직하게는 1일 당 1 내지 6회로 경구 또는 비경구 투여된다. 비경구 투여의 바람직한 투여 형태는 국소, 직장, 경피, 주사 및 연속 주입 투여를 포함한다. 인간 투여를 위한 경구 투여 단위는 0.05 내지 500 mg의 활성 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 보다 낮은 투여량을 사용하는 경구 투여가 바람직하다. 그러나, 높은 투여량을 사용하는 비경구 투여도 환자에게 안전하고 편리할 경우 사용할 수 있다.
투여되는 최적 투여량은 당업계의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 제약 활성 화합물, 제제의 강도, 투여 방식 및 질병 상태에 따라 변할 것이다. 환자 연령, 체중, 식이요법 및 투여 시간을 포함하여 치료되는 특정 환자에 따른 추가의 인자에 의해 투여량을 조절할 필요가 있을 것이다.
본 발명의 인간을 포함하여 포유동물에서 적혈구 조혈 증가 방법은 이를 필요로 하는 투여 대상에게 적혈구 조혈 증가 유효량의 본 발명의 제약 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물의 적혈구 조혈 증가에 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 빈혈증 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 (III)의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 혈구감소증 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물을 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 회합시키는 것을 포함하는, 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제 및 화학식 (III)의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 본 발명에 따라 투여하면 허용되지 않는 독성 효과의 발생은 예상되지 않는다.
또한, 본 발명의 제약상 활성 화합물은 추가의 활성 성분, 예를 들면 적혈구 조혈을 증가시키는 것으로 알려진 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
당업계의 숙련가는 추가로 연구할 필요없이 상기 설명을 통하여 본 발명을 충분한 정도로 이용할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 하기 실시예는 단지 본 발명을 예시하고자 하는 것으로 해석해야 하며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
<실험 설명>
<실시예 1>
2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[1]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제조
a) 에틸 4-히드록시-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
톨루엔 300 ml 중의 에틸 2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트 8.9 g (39 mmol) 및 에틸 3-에톡시크로토네이트 12.4 g (78 mmol)의 용액을 캄포르술폰산 0.78 g (3.4 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 딘 스타르크 트랩을 사용하여 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 새로 제조한 1 M의 에톡시화나트륨 용액 48 ml (48 mmol)로 처리하였다. 첨가가 완료된 후에 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축한 후 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 아세트산 2 ml을 첨가하고 용매를 증발시키고, 생성 고상물을 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물을 회백색의 고상물로서 8.4 g (74 %)를 수득하였다. 융점: 140 ℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.48(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.80 (br s, 2H), 1.87 (br s, 4H), 1.47 (t, J = 7.2Hz, 3H);
C15H17NO3S에 대한 분석
계산치: C 61.83; H 5.88; N 4.81;
실측치: C 61.69; H 5.81; N 4.73
b) 에틸 4-클로로-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
옥시염화인 100 ml 중의 실시예 1(a)의 화합물 8.0 g(27.4 mmol)의 용액을 3.5 시간 동안 환류시켰다. 옥시염화인을 진공 제거하고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시켜 5 % 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 결정질 고상물로서 8.5 g (95 %)를 수득하였다. 융점: 65 내지 66 ℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.47(q, J = 7.1Hz, 2H), 3.10 (br s, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.89 (br s, 4H), 1.43 (t, J = 7.1Hz, 3H);
C15H16ClNO2S.5/4H2O에 대한 분석
계산치: C 57.73; H 5.25; N 4.49;
실측치: C 57.69; H 5.08; N 4.30
c) 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[1]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 염산염
메탄올 50 ml 중의 실시예 1(b)의 화합물 2.0 g(6.4 mmol)의 용액을 히드라진 일수화물 10 ml로 처리하고, 생성 혼합물을 16 시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응물을 희석된 염산 수용액 상에 흘려넣어 표제 화합물 1.8 g을 황색 고상물로서 침전시켰다.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH)δ3.01(br s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.92 (br s, 2H), 2.00 (br s, 4H);
C13H13N3OS.HCl.1/4H2O에 대한 분석
계산치: C 52.00; H 4.87; N 13.99;
실측치: C 51.92; H 5.01; N 13.70
<실시예 2>
2,3-디히드로-4-메틸-1H-[1]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제조
a) 에틸 4-클로로-2-메틸-[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
톨루엔 20 ml 중의 실시예 1(b)의 화합물 400 mg (1.3 mmol)의 용액을 DDQ 1.8 g (8.0 mmol)로 처리하고, 생성 현탁액을 100 ℃에서 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 9:1의 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 400 mg을 고상물로서 수득하였다. 융점: 111 내지 112 ℃.
C15H12ClNO2S에 대한 분석
계산치: C 58.92; H 3.96; N 4.58;
실측치: C 58.78; H 3.84; N 4.56
b) 2,3-디히드로-4-메틸-1H-[1]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온
메탄올 10 ml 중의 실시예 2(a)의 화합물 160 mg (0.52 mmol)의 용액을 히드라진 일수화물 2ml로 처리한 후, 생성 혼합물을 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 용액을 감압 하에 농축시킨 후, 희석된 염산 수용액 상에 흘려 넣어 표제 화합물 140 mg (90 %)을 황색 고상물로서 침전시켰다.
C13H9N3OS.0.25H2O에 대한 분석
계산치: C 59.01; H 3.81; N 15.90;
실측치: C 59.38; H 3.80; N 15.58
<실시예 3>
8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[1]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제조
a) 에틸 2-시아노-2-(4,4-에틸렌디옥시시클로헥실리덴)아세테이트
톨루엔 400 ml 중의 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈 25 g (0.160 mol) 및 에틸 시아노아세테이트 18 g (0.160 mol)의 혼합물에 디에틸아민 25 g (0.337 mol)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 (딘 스타르크 장치를 사용하여) 환류에서 철야 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 3회 분배하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축한 후 에탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 15.8 g (45 %)를 백색 고상물로서 수득하였다. 융점: 80 내지 81 ℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.28(q, J = 7.2Hz, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.89 (t, J = 6.5Hz, 2H), 1.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
b) 에틸 2-아미노-6,6-에틸렌디옥시-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트
0 ℃의 에탄올 164 ml 중의 실시예 3(a)의 화합물 10 g(45.6 mmol) 및 황 1.6 g (50.2 mmol)의 현탁액에 에탄올 26 ml 중의 디에틸아민 3.6 g (50.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 켄칭시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 사용하여 분배하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 눙축시킨 후 크로마토그래피(실리카겔, 구배: 5 대 10 %의 CH2Cl2:EtOAc)를 실시하여 표제 화합물 11.3 g (87 %)를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.25(q, J = 7.1Hz, 2H), 4.02 (s, 4H), 2.92 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 1.90 (t, J = 6.6Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1Hz, 3H).
c) 에틸 7,7-에틸렌디옥시-4-히드록시-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
실온의 톨루엔 307 ml 중의 실시예 3(b)의 화합물 11.2 g(39.5 mmol)의 용액에 에틸 3-에톡시크로토네이트 12.4 g (78.6 mmol) 및 캄포르술폰산 0.78 g (3.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 딘 스타르크 트랩을 사용하여 3.5 시간 동안 환류에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 새로 제조한 1M의 에톡시화나트륨 용액 49 ml을 적가하였다. 첨가가 완료된 후에 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 침전물을 여과하였다. 염을 메탄올 60 ml 중에 용해시킨 후, 물 500 ml 및 아세트산 2 ml을 첨가하여 표제 화합물 10.4 g (76 %)를 황색 고상물로서 수득하였다. 융점: 94 내지 95 ℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.48(q, J = 7.1Hz, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.26 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.02 (t, J = 6.5Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.1Hz, 3H); MS(ESI) m/z 350[M+H]+;
C17H19NO5S에 대한 분석
계산치: C 58.44; H 5.48; N 4.01;
실측치: C 58.34; H 5.46; N 3.86
d) 에틸 7,7-에틸렌디옥시-4-트리플루오로메틸술포닐옥시-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1]벤조티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트
피리딘 50 ml 중의 실시예 3(c)의 화합물 5.0 g(14.3 mmol)의 용액에 트리플산 무수물 4.0 g (14.2 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 황산구리 수용액으로 3회, 물로 2회, 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 증발시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 1:1의 헥산:에틸아세테이트)로 정제하여 표제 표제 화합물 3.7 g (54 %)를 담황색 고상물로서 수득하였다. 융점: 133 내지 134 ℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.43(q, J = 7.2Hz, 2H), 4.06 (s, 4H), 3.16 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.03 (t, J = 6.8Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1Hz, 3H); MS(ESI) m/z 482[M+H]+;
C18H18F3NO7S2에 대한 분석
계산치: C 44.90; H 3.77; N 2.91;
실측치: C 45.03; H 3.62; N 2.89
e) 8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[1]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온
실온의 메탄올 40 ml 중의 실시예 3(d)의 화합물 2.4 g(5.0 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 4.1 g (82.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, pH 7의 수성 완충액과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축하고 메탄올/에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.99 g (60 %)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, d4-MeOH)δ4.05 (s, 4H), 3.15 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.06 (t, J = 6.5Hz, 2H); MS(ESI) m/z 318[M+H]+;
C15H15N3O3S.0.25H2O에 대한 분석
계산치: C 55.97; H 4.85; N 13.05;
실측치: C 55.85; H 4.75; N 13.30
<실시예 4>
1,4-디메틸-8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-1H-[1]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제조
실온의 메탄올 6.7 ml 중의 실시예 3(d)의 화합물 0.4 g (0.83 mmol)의 용액을 메틸히드라진 0.16 g (3.45 mmol)로 처리하고, 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 2,4-디메틸 위치 이성질체(regioisomer) 150 mg을 함유하는 침전물을 여과하였다. 여액을 증발시키고 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 80:20:5의 에틸아세테이트:메탄올:아세트산으로 용출시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물 22 mg을 황색 고상물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.03 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H); MS(ESI) m/z 332[M+H]+.
<실시예 5>
8-t-부톡시카르보닐-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제조
a) N-t-부톡시카르보닐-4-(1-시아노-1-에톡시카르보닐)메틸렌피페리딘
톨루엔 400 ml 중의 N-t-부톡시카르보닐-4-피페리돈 25 g (0.125 mol) 및 에틸 시아노아세테이트 18 g (0.160 mol)의 혼합물에 실온의 디에틸아민 18.25 g (0.25 mmol)을 적가하였다. 생성 혼합물을 딘 스타르크 장치를 사용하여 환류에서 철야 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 3회 분배하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜 조 물질 38 g을 수득하였다. 이를 실리카겔 크로마토그래피(70:30의 헥산:에틸아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 22.2 g (60 %)를 백색 고상물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ4.31(q, J = 7.1Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.5Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.5Hz, 2H), 3.12 (t, J = 5.5Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.5Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1Hz, 3H); MS(ESI) m/z 295[M+H]+.
b) 에틸 2-아미노-8-t-부톡시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티오펜-3-카르복실레이트
0 ℃의 에탄올 160 ml 중의 실시예 5(a)의 화합물 17 g(58 mmol) 및 황 2.08 g (65 mmol)의 현탁액에 에탄올 160 ml 중의 디에틸아민 4.75 g (65 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 생성되는 고상 침전물을 여과하고, 여액을 물로 희석하여 추가량의 침전물을 수득하였다. 총 15.6 g의 표제 화합물을 수득하였다 (82.5 %). 융점: 153 내지 154 ℃.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.35 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.8Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.34 (t, J = 7.2Hz, 3H).
c) 에틸 7-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
실온의 톨루엔 300 ml 중의 실시예 5(b)의 화합물 14.0 g(42.9 mmol)의 용액에 에틸 3-에톡시크로토네이트 13.6 g (85.8 mmol) 및 캄포르술폰산 1.0 g (4.3 mmol)로 처리하고, 생성 혼합물을 딘 스타르크 트랩을 사용하여 3.5 시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에탄올 6 ml 중의 에톡시화나트륨 55 mmol의 용액으로 처리하였다. 첨가가 완료된 후에 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 아세트산을 사용하여 pH 6까지 중화시켰다. 이어서, 에틸아세테이트로 추출하고, 생성 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하여 오일상 물질 14.5 g을 수득하였다. 이를 실리카겔 크로마토그래피 (95:5의 디클로로메탄:에틸아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 11.5 g (77 %)를 백색 고상물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ12.8 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.49 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.48(t, J = 7.1Hz, 3H).
d) 에틸 7-t-부톡시카르보닐-2-메틸-4-트리플루오로메틸술포닐옥시-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
피리딘 25 ml 중의 실시예 5(c)의 화합물 3.48 g(10 mmol)의 용액에 -30 ℃에서 아르곤 하에 트리플산 무수물 6.0 g (2.5 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -30 ℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 황산구리 수용액으로 3회, 물로 2회, 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 증발시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축하여 표제 화합물 4.38 g (83.5 %)를 담황색 고상물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.73 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.75 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.42 (t, J = 7.1Hz, 3H); MS(ESI) m/z 525[M+H]+;
e) 8-t-부톡시카르보닐-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온
실온의 메탄올 50 ml 중의 실시예 5(d)의 화합물 4.0 g(7.6 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 3.0 g (75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 용매 약 10 ml까지 농축한 후 물로 희석하였다. 생성 고상물을 여과하여 표제 화합물 1.7 g (62 %)를 백색 분말로서 수득하였다. 융점: > 300 ℃.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ4.63 (s, 2H), 3.71 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.33 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); MS(ESI) m/z 361[M+H]+
C17H20N4O3S에 대한 분석
계산치: C 56.65; H 5.59; N 15.54;
실측치: C 56.59; H 5.63; N 15.55
<실시예 6>
2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제조
디클로로메탄 15 ml 중의 실시예 5(e)의 화합물 0.50 g(1.39 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 3 ml을 첨가하고 생성되는 투명한 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 에틸 아세테이트로 희석하여 표제 화합물 0.494 g (96 %)를 황색 고상물로서 수득하였다. 융점: 200 내지 203 ℃ (분해).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ4.48 (s, 2H), 3.55 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.77 (s, 3H); MS(ESI) m/z 261[M+H]+
<실시예 7>
화학식 (III)의 화합물을 투여하기 위한 경구 투여 형태는 성분을 하기 표 I에 나타낸 비율로 스크리닝, 혼합 및 경질 젤라틴 캡슐 내 충전에 의해 제조하였다.
성분 함량
8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[1]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 50 mg
스테아르산 마그네슘 5 mg
락토스 75 mg
<실시예 8>
하기 표 II에 나타낸 수크로스, 황산칼슘 이수화물 및 화학식 (III)의 화합물을 표에 나타낸 비율로 혼합하고, 10 % 젤라틴 용액을 사용하여 과립화하였다. 습윤 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 탈크 및 스테아르산과 혼합하고, 스크리닝하고 정제로 타정하였다.
성분 함량
8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[1]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 100 mg
황산칼슘 이수화물 150 mg
수크로스 20 mg
전분 10 mg
탈크 5 mg
스테아르산 3 mg
<실시예 9>
8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[1]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 75 mg을 통상의 염수 25 ml 중에 분산시켜 주사가능 제제를 제조하였다.
본 발명의 바람직한 실시형태를 상기 실시예를 통해 예시하였지만, 본 발명이 본원에서 예시한 내용에 제한되지 않고, 하기 특허 청구의 범위 내에 포함되는 모든 변형에 대한 권리가 본 발명에 귀속됨을 알아야 한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    X는 O 또는 NR5[여기서, R5는 수소이거나, 또는 -OH, -OR6, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr로부터 선택되고, n은 0 내지 6이고, R6및 R7은 (i) 수소이거나, 또는 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 Ar로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 (ii) R6및 R7은 동일한 질소 원자에 결합될 경우 함께 결합하여 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있음]이고;
    R1은 수소이거나, 또는 -OH, -OR6, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr로부터 선택되고, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미이고;
    R2및 R3은 (i) 수소이거나, 또는 -OH, -OR6, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr로부터 독립적으로 선택되고, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미이거나,
    (ii) R2및 R3은 함께 결합하여 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 에틸렌디옥시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐, -(CH2)nAr, -OH, -OR6, -CONR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐(여기서, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 비방향족 포화 또는 불포화 C3-12시클로알킬을 형성하거나, 또는
    (iii) R2및 R3은 함께 결합하여 할로겐, -OH, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, -(CH2)nPh, -O-C1-6알킬, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐(여기서, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 카르바졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴 및 푸리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 고리를 형성하며,
    단, 일반식 I의 화합물에서, 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온은 제외하지만 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물은 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, X는 O 또는 NR5[여기서, R5는 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr(여기서, n은 0 내지 6임)로부터 선택됨]이고;
    R1은 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)로부터 선택되고;
    R2및 R3은 (i) 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)로부터 독립적으로 선택되거나,
    (ii) R2및 R3은 함께 결합하여 1개의 질소 원자를 함유할 수 있고 에틸렌디옥시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐, -(CH2)nAr, -OH, -OR6, -CONR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환될 수 있는 비방향족 포화 또는 불포화 C3-12시클로알킬을 형성하거나, 또는
    (iii) R2및 R3은 함께 결합하여 할로겐, -OH, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, -(CH2)nPh, -O-C1-6알킬 및 할로겐(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 카르바졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴 및 푸리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 고리를 형성하는, 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온은 제외하지만 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물은 포함하는 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, X는 NR5(여기서, R5는 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로부터 선택됨)이고;
    R1은 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    R2및 R3은 (i) 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나,
    (ii) R2및 R3은 함께 결합하여 1개의 질소 헤테로 원자를 함유할 수 있고 에틸렌디옥시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 페닐, -OH, -OR6, -CONR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 비방향족 포화 또는 불포화 C5-7시클로알킬을 형성하거나, 또는
    (iii) R2및 R3은 함께 결합하여 할로겐, -OH, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 고리를 형성하는, 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온을 제외한 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 2,3-디히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
    2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물;
    1,4-디메틸-8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
    8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물;
    8-tert-부톡시카르보닐-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물; 및
    2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물 유효량을 적혈구 조혈 증가 요법을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 적혈구 조혈을 증가시키는 방법.
    <화학식 III>
    상기 식 중,
    X는 O 또는 NR5[여기서, R5는 수소이거나, 또는 -OH, -OR6, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr로부터 선택되고, n은 0 내지 6이고, R6및 R7은 (i) 수소이거나, 또는 -OH 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 Ar로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 (ii) R6및 R7은 동일한 질소 원자에 결합될 경우 함께 결합하여 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤리딜로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있음]이고;
    R1은 수소이거나, 또는 -OH, -OR6, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr로부터 선택되고, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미이고;
    R2및 R3은 (i) 수소이거나, 또는 -OH, -OR6, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 H, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr로부터 독립적으로 선택되고, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미이거나,
    (ii) R2및 R3은 함께 결합하여 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 에틸렌디옥시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐, -(CH2)nAr, -OH, -OR6, -CONR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐(여기서, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 비방향족 포화 또는 불포화 C3-12시클로알킬을 형성하거나, 또는
    (iii) R2및 R3은 함께 결합하여 할로겐, -OH, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, -(CH2)nPh, -O-C1-6알킬, -CONR6R7, -NR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐(여기서, n, R6및 R7은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 카르바졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴 및 푸리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 고리를 형성한다.
  6. 제5항에 있어서, 화합물이 X는 O 또는 NR5[여기서, R5는 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr(여기서, n은 0 내지 6임)로부터 선택됨]이고;
    R1은 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)로부터 선택되고;
    R2및 R3은 (i) 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐 및 -(CH2)nAr(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)로부터 독립적으로 선택되거나,
    (ii) R2및 R3은 함께 결합하여 1개의 질소 원자를 함유할 수 있고 에틸렌디옥시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐, -(CH2)nAr, -OH, -OR6, -CONR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환될 수 있는 비방향족 포화 또는 불포화 C3-12시클로알킬을 형성하거나, 또는
    (iii) R2및 R3은 함께 결합하여 할로겐, -OH, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, -(CH2)nPh, -O-C1-6알킬 및 할로겐(여기서, n은 상기한 바와 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 카르바졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴 및 푸리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 고리를 형성하는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 화합물이 X는 NR5(여기서, R5는 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로부터 선택됨)이고;
    R1은 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    R2및 R3은 (i) 수소이거나, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나,
    (ii) R2및 R3은 함께 결합하여 1개의 질소 헤테로 원자를 함유할 수 있고 에틸렌디옥시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 페닐, -OH, -OR6, -CONR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 비방향족 포화 또는 불포화 C5-7시클로알킬을 형성하거나, 또는
    (iii) R2및 R3은 함께 결합하여 할로겐, -OH, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, C3-7시클로알킬 및 페닐로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 고리를 형성하고, 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온은 제외하는 화합물인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 화합물이 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물;
    2,3-디히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
    8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물;
    1,4-디메틸-8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
    8-tert-부톡시카르보닐-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물; 및
    2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 적혈구 조혈 증가에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 제5항 기재의 화학식 (III)의 화합물 및 적합한 제약 담체를 함유하는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 화합물이 2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물;
    2,3-디히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
    8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물;
    1,4-디메틸-8,8-에틸렌디옥시-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-1H-[l]벤조티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물;
    8-tert-부톡시카르보닐-2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물; 및
    2,3,7,8,9,10-헥사히드로-4-메틸-1H-피리도[4',3':4,5]티에노[2,3-b]피라졸로[3,4-d]피리딘-3-온 및 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택되는 것인 조성물.
  12. 화학식(식 중, R1, R2및 R3은 상기 제1항에 기재된 바와 같음)의 화합물을 메탄올과 같은 용매 중에서 환류하에 화학식(식 중, R5는 상기 제1항에 기재된 바와 같음)의 히드라진 유도체와 반응시키고, 이어서 임의로 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 형성하는 것을 포함하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중, X는 NR5이고, NR5, R1, R2및 R3은 단서 조항을 포함하여 상기 제1항에 기재된 바와 같다.
  13. 제5항 기재의 화학식 (III)의 화합물을 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 회합시키는 것을 포함하는, 화학식 (III)의 화합물 유효량 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 제약 조성물의 제조 방법.
  14. 하기 화학식 (V)의 화합물.
    <화학식 V>
    상기 식 중,
    R1은 제1항의 화학식 (I)에 기재된 바와 같고,
    R2및 R3은 함께 결합하여 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있고 에틸렌디옥시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬, -(CH2)nC3-7시클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐, -(CH2)nAr, -OH, -OR6, -CONR6R7, -COR6, -CO2R6, -SO2NHR6, -NHCOR6및 할로겐(여기서, n, R6및 R7은 제1항의 화학식 (I)과 동일한 의미임)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 비방향족 포화 또는 불포화 C3-12시클로알킬을 형성한다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19904391A1 (de) * 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Pyrazol-Alkylamide
DE19929787A1 (de) * 1999-06-29 2001-01-04 Bayer Ag Neue 4-(2-Oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre Verwendung
US20050084908A1 (en) * 2000-11-06 2005-04-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for detecting binding of low-molecular-weight compound and its binding partner molecule
US6833374B2 (en) 2002-07-29 2004-12-21 Wyeth Dihydropyrazolo[3,4-d]thieno[2,3-B]pyridinone inhibitors of B7-1

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2435025C2 (de) * 1973-07-23 1985-01-17 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka 4,7-Dihydro-4-oxo-thieno-[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure und deren Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2447477A1 (de) * 1974-10-03 1976-04-15 Schering Ag Thieno-pyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und ihre therapeutische verwendung
EP0126970A3 (en) * 1983-04-27 1985-11-06 Beecham Group Plc Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
US4814450A (en) * 1984-07-09 1989-03-21 Ciba-Geigy Corporation Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
US4740512A (en) * 1984-07-09 1988-04-26 Ciba-Geigy Corporation Treating anxiety with certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
US4602014A (en) * 1984-07-09 1986-07-22 Ciba-Geigy Corporation Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators
US4647566A (en) * 1984-07-09 1987-03-03 Ciba-Geigy Corporation Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives in treating anxiety
AU4440496A (en) * 1995-02-10 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Use of src SH2 specific compounds to treat a bone resorption disease
AU4440596A (en) * 1995-02-10 1996-08-22 Smithkline Beecham Corporation Use of hcp SH2 specific compounds to enhance erythropoiesis

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