JPH08225574A - 抗原虫剤 - Google Patents
抗原虫剤Info
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- JPH08225574A JPH08225574A JP7330939A JP33093995A JPH08225574A JP H08225574 A JPH08225574 A JP H08225574A JP 7330939 A JP7330939 A JP 7330939A JP 33093995 A JP33093995 A JP 33093995A JP H08225574 A JPH08225574 A JP H08225574A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】優れた抗原虫剤を提供する。
【解決手段】式
【化１】
〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよい５員環を、Ｚ
は置換基を有していてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原
子が介在していてもよい直列する５個を超えない鎖構成
原子をもつ２価の脂肪族基を、Ｂは置換されていてもよ
い５または６員の同素または複素環基を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩を含有してなる抗原虫剤。
は置換基を有していてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原
子が介在していてもよい直列する５個を超えない鎖構成
原子をもつ２価の脂肪族基を、Ｂは置換されていてもよ
い５または６員の同素または複素環基を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩を含有してなる抗原虫剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２,４−ジアミノ
−縮合ピリミジン誘導体を含有してなる抗原虫剤に関す
る。
−縮合ピリミジン誘導体を含有してなる抗原虫剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】原虫の化学療法、とりわけキニーネに始
まるマラリア化学療法は、クロロキン、プログアニル、
ピリメサミン、プリマキン、メフロキンなどの薬剤が開
発され、広く使用されてきた。しかし現在もマラリアを
始め、原虫の発生は増加傾向にある。原虫治療における
問題点は、薬剤耐性原虫の発現とその分布拡大および薬
剤の副作用である。一方、特開平６−４９０６９には式
まるマラリア化学療法は、クロロキン、プログアニル、
ピリメサミン、プリマキン、メフロキンなどの薬剤が開
発され、広く使用されてきた。しかし現在もマラリアを
始め、原虫の発生は増加傾向にある。原虫治療における
問題点は、薬剤耐性原虫の発現とその分布拡大および薬
剤の副作用である。一方、特開平６−４９０６９には式
【化１５】 〔式中、Ａ環は５員環；Ｂは２価の５又は６員の同素環
又は複素環基；ＸはＮＨ2、ＯＨ又はＳＨ；ＹはＨ、ハ
ロゲン又はＣ、Ｎ、Ｓを介する基；Ｚは２価の脂肪族
基；Ｗは−ＮＲ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ−（ＲはＨ、Ｃ
1-4炭化水素基又はＲ1と−Ｎ−ＣＯ−若しくは−Ｎ−と
共に３〜１３員環）；Ｒ1は環状又は鎖状基；ＣＯＯＲ2
はエステル化されていてもよいカルボキシ；ｐは１〜４
を示す。〕で表される縮合ピリミジン誘導体が、特開平
６−２２００６０には式
又は複素環基；ＸはＮＨ2、ＯＨ又はＳＨ；ＹはＨ、ハ
ロゲン又はＣ、Ｎ、Ｓを介する基；Ｚは２価の脂肪族
基；Ｗは−ＮＲ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ−（ＲはＨ、Ｃ
1-4炭化水素基又はＲ1と−Ｎ−ＣＯ−若しくは−Ｎ−と
共に３〜１３員環）；Ｒ1は環状又は鎖状基；ＣＯＯＲ2
はエステル化されていてもよいカルボキシ；ｐは１〜４
を示す。〕で表される縮合ピリミジン誘導体が、特開平
６−２２００６０には式
【化１６】 〔式中、Ａ環は５員環；Ｂは２価の５又は６員の同素環
又は複素環基；ＸはＮＨ2、ＯＨ又はＳＨ；ＹはＨ、ハ
ロゲン又はＣ、Ｎ、Ｓを介する基；Ｚは２価の脂肪族
基；Ｗは−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＲ−又は−ＮＨＳＯ2
−（ＲはＨ又はＣ1-4炭化水素基）；Ｒ1は環状又は鎖状
炭化水素基；ＣＯＯＲ2はエステル化されていてもよい
カルボキシ；ｐは１〜４を示す。〕で表される縮合ピリ
ミジン誘導体がともに抗腫瘍作用を有する事が報告され
ており、さらに、特開平５−３０６２２６には式
又は複素環基；ＸはＮＨ2、ＯＨ又はＳＨ；ＹはＨ、ハ
ロゲン又はＣ、Ｎ、Ｓを介する基；Ｚは２価の脂肪族
基；Ｗは−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＲ−又は−ＮＨＳＯ2
−（ＲはＨ又はＣ1-4炭化水素基）；Ｒ1は環状又は鎖状
炭化水素基；ＣＯＯＲ2はエステル化されていてもよい
カルボキシ；ｐは１〜４を示す。〕で表される縮合ピリ
ミジン誘導体がともに抗腫瘍作用を有する事が報告され
ており、さらに、特開平５−３０６２２６には式
【化１７】 〔式中、Ａ環は５員環；−Ｂ−は２価の環状又は鎖状
基；ＸはＮＨ2、ＯＨ又はＳＨ；ＹはＨ、ハロゲン又は
Ｃ、Ｎ、Ｓを介する基；Ｚは１個のヘテロ原子が介在し
ていてもよい直列する１〜５個の鎖状原子からなる２価
の基；Ｒ1はＨ又はエステル残基；ｍは１〜６；ｎは１
〜４；Ｗは−ＣＯＯＲ2、−Ｎ(Ｒ3)−ＣＯ−Ｒ4又は−
ＣＯ−Ｎ(Ｒ3)−Ｒ4（Ｒ2はＨ又はエステル残基、Ｒ3は
Ｈ又は炭化水素基、Ｒ4は環状又は鎖状基を示す）で表
される基を示す。〕で表される縮合ピリミジン誘導体が
慢性免疫疾患治療活性を有する事が報告されている。し
かしながら、２，４−ジアミノ縮合ピリミジン誘導体が
抗原虫活性を有する事は未だ報告されていない。
基；ＸはＮＨ2、ＯＨ又はＳＨ；ＹはＨ、ハロゲン又は
Ｃ、Ｎ、Ｓを介する基；Ｚは１個のヘテロ原子が介在し
ていてもよい直列する１〜５個の鎖状原子からなる２価
の基；Ｒ1はＨ又はエステル残基；ｍは１〜６；ｎは１
〜４；Ｗは−ＣＯＯＲ2、−Ｎ(Ｒ3)−ＣＯ−Ｒ4又は−
ＣＯ−Ｎ(Ｒ3)−Ｒ4（Ｒ2はＨ又はエステル残基、Ｒ3は
Ｈ又は炭化水素基、Ｒ4は環状又は鎖状基を示す）で表
される基を示す。〕で表される縮合ピリミジン誘導体が
慢性免疫疾患治療活性を有する事が報告されている。し
かしながら、２，４−ジアミノ縮合ピリミジン誘導体が
抗原虫活性を有する事は未だ報告されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】原虫薬物療法の最大の
障害は、原虫の薬剤耐性獲得である。特に、全マラリア
発生数の過半数を占め、高い死亡率を示す熱帯熱マラリ
アの薬剤耐性問題は深刻な様相を呈している。この様な
状況にあって、薬剤耐性原虫に有効で安全な抗原虫薬の
開発が期待されている。
障害は、原虫の薬剤耐性獲得である。特に、全マラリア
発生数の過半数を占め、高い死亡率を示す熱帯熱マラリ
アの薬剤耐性問題は深刻な様相を呈している。この様な
状況にあって、薬剤耐性原虫に有効で安全な抗原虫薬の
開発が期待されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる現
況に鑑み、抗原虫剤につき鋭意検討した結果、２,４−
ジアミノ縮合ピリミジン骨格を有する化合物がその骨格
に基づいて予想外にもすぐれた抗原虫作用を有する事を
見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、例えば
（１）式
況に鑑み、抗原虫剤につき鋭意検討した結果、２,４−
ジアミノ縮合ピリミジン骨格を有する化合物がその骨格
に基づいて予想外にもすぐれた抗原虫作用を有する事を
見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、例えば
（１）式
【化１８】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよい５員環を、Ｚ
は置換基を有していてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原
子が介在していてもよい直列する５個を超えない鎖構成
原子をもつ２価の脂肪族基を、Ｂは置換基を有していて
いてもよい５または６員の同素または複素環基を示
す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなる抗
原虫剤；（２）Ｚが式
は置換基を有していてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原
子が介在していてもよい直列する５個を超えない鎖構成
原子をもつ２価の脂肪族基を、Ｂは置換基を有していて
いてもよい５または６員の同素または複素環基を示
す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなる抗
原虫剤；（２）Ｚが式
【化１９】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子または低級ア
ルキル基を、Ｚ1は結合手、Ｏ、ＮＨまたはＳを、ｎは
１ないし５の整数を示す。〕で表される基である前記
(1)記載の抗原虫剤；（３）Ｚ1が結合手である前記(2)
記載の抗原虫剤；（４）Ｚ1がＯ、ＮＨまたはＳである
前記(2)記載の抗原虫剤；（５）Ｂの置換基が式
ルキル基を、Ｚ1は結合手、Ｏ、ＮＨまたはＳを、ｎは
１ないし５の整数を示す。〕で表される基である前記
(1)記載の抗原虫剤；（３）Ｚ1が結合手である前記(2)
記載の抗原虫剤；（４）Ｚ1がＯ、ＮＨまたはＳである
前記(2)記載の抗原虫剤；（５）Ｂの置換基が式
【化２０】 〔式中、ｐは１ないし４の整数を、Ｗは結合手、Ｏ、Ｎ
ＨＣＯＮＨ、Ｎ(Ｒ)、Ｎ(Ｒ)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ)またはＮ
ＨＳＯ2（Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
いＣ1-4炭化水素基を示す）を、ＣＯＯＲ3はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ4は置換基を有
していてもよい環状または鎖状基を示す。〕で表される
基である前記(1)記載の抗原虫剤；
ＨＣＯＮＨ、Ｎ(Ｒ)、Ｎ(Ｒ)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ)またはＮ
ＨＳＯ2（Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
いＣ1-4炭化水素基を示す）を、ＣＯＯＲ3はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ4は置換基を有
していてもよい環状または鎖状基を示す。〕で表される
基である前記(1)記載の抗原虫剤；
【０００５】（６）Ｂの置換基が式
【化２１】 〔式中、ＣＯＯＲ5およびＣＯＯＲ6はそれぞれエステル
化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表され
る基である前記(1)記載の抗原虫剤；（７）Ｚ1が結合手
で、かつＢの置換基が式
化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表され
る基である前記(1)記載の抗原虫剤；（７）Ｚ1が結合手
で、かつＢの置換基が式
【化２２】 〔式中、ｐは１ないし４の整数を、Ｗは結合手、Ｏ、Ｎ
ＨＣＯＮＨ、Ｎ(Ｒ)、Ｎ(Ｒ)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ)またはＮ
ＨＳＯ2（Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
いＣ1-4炭化水素基を示す）を、ＣＯＯＲ3はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ4は置換基を有
していてもよい環状または鎖状基を示す。〕で表される
基である前記(1)記載の抗原虫剤；（８）Ｚ1がＯ、ＮＨ
またはＳで、かつＢの置換基が式
ＨＣＯＮＨ、Ｎ(Ｒ)、Ｎ(Ｒ)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ)またはＮ
ＨＳＯ2（Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
いＣ1-4炭化水素基を示す）を、ＣＯＯＲ3はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ4は置換基を有
していてもよい環状または鎖状基を示す。〕で表される
基である前記(1)記載の抗原虫剤；（８）Ｚ1がＯ、ＮＨ
またはＳで、かつＢの置換基が式
【化２３】 〔式中、ＣＯＯＲ5およびＣＯＯＲ6はそれぞれエステル
化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表され
る基である前記(1)記載の抗原虫剤；（９）Ｂが置換基
を有していてもよいフェニル基である前記(7)または(8)
記載の抗原虫剤；（１０）式
化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表され
る基である前記(1)記載の抗原虫剤；（９）Ｂが置換基
を有していてもよいフェニル基である前記(7)または(8)
記載の抗原虫剤；（１０）式
【化２４】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子または低級ア
ルキル基を、ＣＯＯＲ5およびＣＯＯＲ6はそれぞれエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ7は水素
原子または低級アルキル基を、ｎは１ないし５の整数
を、Ｚ5は結合手、
ルキル基を、ＣＯＯＲ5およびＣＯＯＲ6はそれぞれエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ7は水素
原子または低級アルキル基を、ｎは１ないし５の整数
を、Ｚ5は結合手、
【化２５】 化合物またはその塩を含有してなる抗原虫剤；（１１）
Ｒ1およびＲ2がともに水素原子である前記(10)記載の抗
原虫剤；（１２）Ｒ5およびＲ6がそれぞれ水素原子また
はＣ1-6アルキル基である前記(11)記載の抗原虫剤；
（１３）ｎが２である前記(12)記載の抗原虫剤；（１
４）Ｚ5がＯである前記(13)記載の抗原虫剤；
Ｒ1およびＲ2がともに水素原子である前記(10)記載の抗
原虫剤；（１２）Ｒ5およびＲ6がそれぞれ水素原子また
はＣ1-6アルキル基である前記(11)記載の抗原虫剤；
（１３）ｎが２である前記(12)記載の抗原虫剤；（１
４）Ｚ5がＯである前記(13)記載の抗原虫剤；
【化２６】
【０００６】（１６）原虫および薬剤耐性原虫に対する
治療薬を製造するための式
治療薬を製造するための式
【化２７】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよい５員環を、Ｚ
は置換基を有していてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原
子が介在していてもよい直列する５個を超えない鎖構成
原子をもつ２価の脂肪族基を、Ｂは置換基を有していて
いてもよい５または６員の同素または複素環基を示
す。〕で表される化合物またはその塩の使用；（１７）
式
は置換基を有していてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原
子が介在していてもよい直列する５個を超えない鎖構成
原子をもつ２価の脂肪族基を、Ｂは置換基を有していて
いてもよい５または６員の同素または複素環基を示
す。〕で表される化合物またはその塩の使用；（１７）
式
【化２８】 〔式中、Ａ1環は水素化されていてもよいピロール環で
あって、置換基を有していてもよく、Ｚは置換基を有し
ていてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在してい
てもよい直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価
の脂肪族基を、Ｂ 1はさらに低級アルキル基、低級アル
コキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい２
価の５または６員の同素または複素環基を、ＣＯＯＲ3
はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ4
は置換基を有していてもよい環状または鎖状基を、ｐは
１ないし４の整数を示す。〕で表される化合物またはそ
の塩；（１８）式
あって、置換基を有していてもよく、Ｚは置換基を有し
ていてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在してい
てもよい直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価
の脂肪族基を、Ｂ 1はさらに低級アルキル基、低級アル
コキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい２
価の５または６員の同素または複素環基を、ＣＯＯＲ3
はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ4
は置換基を有していてもよい環状または鎖状基を、ｐは
１ないし４の整数を示す。〕で表される化合物またはそ
の塩；（１８）式
【化２９】 〔式中、Ａ1環は水素化されていてもよいピロール環で
あって、置換基を有していてもよく、Ｚは置換基を有し
ていてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在してい
てもよい直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価
の脂肪族基を、Ｂ2は、置換基（ただし、エステル化ま
たはアミド化されていてもよいカルボキシル基を除く）
を有していてもよいフェニル基を示す。〕で表される化
合物またはその塩；（１９）式
あって、置換基を有していてもよく、Ｚは置換基を有し
ていてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在してい
てもよい直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価
の脂肪族基を、Ｂ2は、置換基（ただし、エステル化ま
たはアミド化されていてもよいカルボキシル基を除く）
を有していてもよいフェニル基を示す。〕で表される化
合物またはその塩；（１９）式
【化３０】 〔式中、Ａ1環は水素化されていてもよいピロール環で
あって、置換基を有していてもよく、Ｚは置換基を有し
ていてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在してい
てもよい直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価
の脂肪族基を、Ｒ8は、同一または異なって、水素原
子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、
メルカプト基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニルア
ミノ基、低級アルキルカルボニルオキシ基、モノ低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基またはハロゲ
ン原子を、ｑは１ないし３の整数を示す。〕で表される
化合物またはその塩である前記(18)記載の化合物；（２
０）Ｒ8が、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基またはハロゲン原子である前記(19)記載の化合物；
（２１）ｑが３である前記(19)記載の化合物；（２２）
式
あって、置換基を有していてもよく、Ｚは置換基を有し
ていてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在してい
てもよい直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価
の脂肪族基を、Ｒ8は、同一または異なって、水素原
子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、
メルカプト基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニルア
ミノ基、低級アルキルカルボニルオキシ基、モノ低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基またはハロゲ
ン原子を、ｑは１ないし３の整数を示す。〕で表される
化合物またはその塩である前記(18)記載の化合物；（２
０）Ｒ8が、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基またはハロゲン原子である前記(19)記載の化合物；
（２１）ｑが３である前記(19)記載の化合物；（２２）
式
【化３１】 〔式中、Ａ環は、置換基を有していてもよい５員環を、
Ｚは置換基を有していてもよく、鎖状部に１個のヘテロ
原子が介在していてもよい直列する５個を超えない鎖構
成原子をもつ２価の脂肪族基を、Ｂは置換されていても
よい５または６員の同素または複素環基を示す。〕で表
される化合物またはその塩とサルファ剤とを含有してな
る抗原虫剤などに関する。
Ｚは置換基を有していてもよく、鎖状部に１個のヘテロ
原子が介在していてもよい直列する５個を超えない鎖構
成原子をもつ２価の脂肪族基を、Ｂは置換されていても
よい５または６員の同素または複素環基を示す。〕で表
される化合物またはその塩とサルファ剤とを含有してな
る抗原虫剤などに関する。
【０００７】前記式中、Ａ環で示される「置換基を有し
ていてもよい５員環」の「５員環」としては、例えば、
シクロペンタジエン、シクロペンテン、フラン、ジヒド
ロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、ピロー
ル、ピロリン環等が用いられる。なかでも、例えば、フ
ラン、ピロール、ピロリン環等が汎用される。Ａ1環で
示される「水素化されていてもよいピロール環」として
は、ピロール、ピロリン環が用いられる。前記Ａ環およ
びＡ1環は、それぞれ置換可能な位置に１または２個の
置換基を有していてもよい。かかる置換基の例として
は、例えばＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、iso−プロピル基等）、Ｃ2-4アルケニル
基（例えば、ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニ
ル、アリル、アレニル基等）、Ｃ2-4アルキニル基（例
えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル基
等）、Ｃ3-8シクロアルキル基（例えば、シクロプロピ
ル基等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、Ｃ1-4アルカノイル基（例えば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、iso−ブチ
リル基等）、ベンゾイル基、置換ベンゾイル基（例え
ば、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、
３，４，５−トリメトキシベンゾイル基等のハロゲノ−
ベンゾイル基またはモノ−，ジ−またはトリ−Ｃ1-4ア
ルコキシ−ベンゾイル基等）、シアノ基、カルボキシル
基、カルバモイル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロ
キシ−Ｃ1-4アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、
ヒドロキシエチル基等）、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アル
キル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メ
トキシエチル、エトキシエチル基等）、Ｃ1-4アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso
−プロポキシ基等）、メルカプト基、Ｃ1-4アルキルチ
オ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
基等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルア
ミノ基（例えば、メチルアミノ、 エチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ基等）、Ｃ1-4アルカノイ
ルアミノ基（例えば、ホルムアミド、アセタミド基等）
などが用いられる。
ていてもよい５員環」の「５員環」としては、例えば、
シクロペンタジエン、シクロペンテン、フラン、ジヒド
ロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、ピロー
ル、ピロリン環等が用いられる。なかでも、例えば、フ
ラン、ピロール、ピロリン環等が汎用される。Ａ1環で
示される「水素化されていてもよいピロール環」として
は、ピロール、ピロリン環が用いられる。前記Ａ環およ
びＡ1環は、それぞれ置換可能な位置に１または２個の
置換基を有していてもよい。かかる置換基の例として
は、例えばＣ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、iso−プロピル基等）、Ｃ2-4アルケニル
基（例えば、ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニ
ル、アリル、アレニル基等）、Ｃ2-4アルキニル基（例
えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル基
等）、Ｃ3-8シクロアルキル基（例えば、シクロプロピ
ル基等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、Ｃ1-4アルカノイル基（例えば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、iso−ブチ
リル基等）、ベンゾイル基、置換ベンゾイル基（例え
ば、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、
３，４，５−トリメトキシベンゾイル基等のハロゲノ−
ベンゾイル基またはモノ−，ジ−またはトリ−Ｃ1-4ア
ルコキシ−ベンゾイル基等）、シアノ基、カルボキシル
基、カルバモイル基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロ
キシ−Ｃ1-4アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、
ヒドロキシエチル基等）、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アル
キル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、メ
トキシエチル、エトキシエチル基等）、Ｃ1-4アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso
−プロポキシ基等）、メルカプト基、Ｃ1-4アルキルチ
オ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ
基等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルア
ミノ基（例えば、メチルアミノ、 エチルアミノ、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ基等）、Ｃ1-4アルカノイ
ルアミノ基（例えば、ホルムアミド、アセタミド基等）
などが用いられる。
【０００８】前記式中、Ｚは、「置換基を有していても
よく、鎖状部に１個のヘテロ原子（例えば、窒素原子、
酸素原子、硫黄原子など）が介存していてもよい直列す
る５個を超えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪族基」を
示す。該「直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２
価の脂肪族基」としては、例えばメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン基等のＣ1-5アルキレン
基等が用いられる。該「置換基を有していてもよく、鎖
状部に１個のヘテロ原子が介存する直列する５個を超え
ない鎖構成原子をもつ２価の脂肪族基」としては、例え
ば、式：−Ｚ2−Ｚ3−Ｚ4−〔式中、Ｚ2およびＺ4は同
一または異なって結合手または置換基を有していてもよ
い炭素数１ないし４個の２価の低級炭化水素基（但し、
Ｚ2とＺ4の炭素数の合計は１ないし４個である）を、−
Ｚ3−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ
(Ｒ9)−（式中、Ｒ9は水素原子または置換基を有してい
てもよい低級炭化水素基を示す）を示す。〕で表される
基等が用いられる。Ｚ2およびＺ4で表される「置換基を
有していてもよい炭素数１ないし４個の２価の低級炭化
水素基」としては、例えばメチレン、エチレン、トリメ
チレンなどのＣ1-4アルキレン基等が用いられる。Ｒ9で
表される「置換基を有していてもよい低級炭化水素基」
における「低級炭化水素基」としては、例えばＣ1-4ア
ルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、iso−
プロピル基等）、Ｃ2-4アルケニル基（例えば、ビニ
ル、１−メチルビニル、１−プロペニル、アリル、アレ
ニル基等）、Ｃ2-4アルキニル基（例えば、エチニル、
１−プロピニル、プロパルギル基等）、Ｃ3-6シクロア
ルキル基（例えば、シクロプロピル基等）等が用いられ
る。Ｚで表される「直列する５個を超えない鎖構成原子
をもつ２価の脂肪族基」、Ｚ2とＺ4で表される「炭素数
１ないし４個の２価の低級炭化水素基」およびＲ9で表
される「低級炭化水素基」は、それぞれ１または２個の
置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例
えば、Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、iso−プロピル基等）、Ｃ2-4アルケニル基（例
えば、ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニル、ア
リル、アレニル基等）またはＣ2-4アルキニル基（例え
ば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル基等）等
のほか、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等）、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ1-4アルコキ
シ基（例えば、メトキシ基等）、モノ−Ｃ1-4アルキル
アミノ基（例えば、メチルアミノ基など）、ジ−Ｃ1-4
アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ基等）、ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基（例えば、
トリフルオロメチル基等）、Ｃ1-4アシル基（例えば、
ホルミル、アセチル基等）、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキ
ル基（例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル基等）、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基（例え
ば、メトキシメチル、２−エトキシエチル基等）、Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）等
が用いられる。Ｚとしては、例えば式
よく、鎖状部に１個のヘテロ原子（例えば、窒素原子、
酸素原子、硫黄原子など）が介存していてもよい直列す
る５個を超えない鎖構成原子をもつ２価の脂肪族基」を
示す。該「直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２
価の脂肪族基」としては、例えばメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン基等のＣ1-5アルキレン
基等が用いられる。該「置換基を有していてもよく、鎖
状部に１個のヘテロ原子が介存する直列する５個を超え
ない鎖構成原子をもつ２価の脂肪族基」としては、例え
ば、式：−Ｚ2−Ｚ3−Ｚ4−〔式中、Ｚ2およびＺ4は同
一または異なって結合手または置換基を有していてもよ
い炭素数１ないし４個の２価の低級炭化水素基（但し、
Ｚ2とＺ4の炭素数の合計は１ないし４個である）を、−
Ｚ3−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ
(Ｒ9)−（式中、Ｒ9は水素原子または置換基を有してい
てもよい低級炭化水素基を示す）を示す。〕で表される
基等が用いられる。Ｚ2およびＺ4で表される「置換基を
有していてもよい炭素数１ないし４個の２価の低級炭化
水素基」としては、例えばメチレン、エチレン、トリメ
チレンなどのＣ1-4アルキレン基等が用いられる。Ｒ9で
表される「置換基を有していてもよい低級炭化水素基」
における「低級炭化水素基」としては、例えばＣ1-4ア
ルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、iso−
プロピル基等）、Ｃ2-4アルケニル基（例えば、ビニ
ル、１−メチルビニル、１−プロペニル、アリル、アレ
ニル基等）、Ｃ2-4アルキニル基（例えば、エチニル、
１−プロピニル、プロパルギル基等）、Ｃ3-6シクロア
ルキル基（例えば、シクロプロピル基等）等が用いられ
る。Ｚで表される「直列する５個を超えない鎖構成原子
をもつ２価の脂肪族基」、Ｚ2とＺ4で表される「炭素数
１ないし４個の２価の低級炭化水素基」およびＲ9で表
される「低級炭化水素基」は、それぞれ１または２個の
置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例
えば、Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、iso−プロピル基等）、Ｃ2-4アルケニル基（例
えば、ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニル、ア
リル、アレニル基等）またはＣ2-4アルキニル基（例え
ば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル基等）等
のほか、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等）、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ1-4アルコキ
シ基（例えば、メトキシ基等）、モノ−Ｃ1-4アルキル
アミノ基（例えば、メチルアミノ基など）、ジ−Ｃ1-4
アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ基等）、ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基（例えば、
トリフルオロメチル基等）、Ｃ1-4アシル基（例えば、
ホルミル、アセチル基等）、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキ
ル基（例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル基等）、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基（例え
ば、メトキシメチル、２−エトキシエチル基等）、Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）等
が用いられる。Ｚとしては、例えば式
【化３２】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ水素原子または低級
アルキル基を、Ｚ1は結合手、Ｏ、ＮＨまたはＳを、ｎ
は１ないし５の整数を示す。〕で表される基などが好ま
しく、さらに好ましいものとして、例えば
アルキル基を、Ｚ1は結合手、Ｏ、ＮＨまたはＳを、ｎ
は１ないし５の整数を示す。〕で表される基などが好ま
しく、さらに好ましいものとして、例えば
【化３３】 〔式中、Ｚ5は結合手、ＯまたはＳ、その他の記号は前
記と同意義を示す。〕で表される基等が挙げられる。Ｒ
1およびＲ2で表わされる該「低級アルキル基」として
は、Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、iso−プロピル等）が用いられる。
記と同意義を示す。〕で表される基等が挙げられる。Ｒ
1およびＲ2で表わされる該「低級アルキル基」として
は、Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、iso−プロピル等）が用いられる。
【０００９】前記式中、Ｂは「置換基を有していてもよ
い５または６員の同素または複素環基」を示す。Ｂで表
される「同素環基」としては、例えば５または６員環状
炭化水素基等が用いられ、このような環状炭化水素基と
しては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル等の
Ｃ5-6シクロアルキル基、例えば、シクロペンテニル、
シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキ
サンジエニル等のＣ5-6シクロアルケニル基、フェニル
基等が用いられ、特にフェニル基等が汎用される。Ｂで
表される「複素環基」としては、環中に例えば炭素原子
以外に、例えば１ないし３個のヘテロ原子（例えば、窒
素原子、酸素原子、硫黄原子等）を含む５員または６員
複素環基が用いられる。Ｂで表される該「５員の複素環
基」の例としては、例えばチエニル、フラニル、ピロリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリルあるい
はそれらの部分還元型（多重結合の１部分が還元された
もの）もしくは完全還元型（多重結合のすべてが還元さ
れたもの）等が用いられ、該「６員の複素環基」の例と
しては、例えばピリジル、ピラニル、ピリミジル、ピリ
ダジニルあるいはそれらの部分還元型もしくは完全還元
型のもの等が用いられる。Ｂは６員環である場合が好ま
しい。
い５または６員の同素または複素環基」を示す。Ｂで表
される「同素環基」としては、例えば５または６員環状
炭化水素基等が用いられ、このような環状炭化水素基と
しては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル等の
Ｃ5-6シクロアルキル基、例えば、シクロペンテニル、
シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキ
サンジエニル等のＣ5-6シクロアルケニル基、フェニル
基等が用いられ、特にフェニル基等が汎用される。Ｂで
表される「複素環基」としては、環中に例えば炭素原子
以外に、例えば１ないし３個のヘテロ原子（例えば、窒
素原子、酸素原子、硫黄原子等）を含む５員または６員
複素環基が用いられる。Ｂで表される該「５員の複素環
基」の例としては、例えばチエニル、フラニル、ピロリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリルあるい
はそれらの部分還元型（多重結合の１部分が還元された
もの）もしくは完全還元型（多重結合のすべてが還元さ
れたもの）等が用いられ、該「６員の複素環基」の例と
しては、例えばピリジル、ピラニル、ピリミジル、ピリ
ダジニルあるいはそれらの部分還元型もしくは完全還元
型のもの等が用いられる。Ｂは６員環である場合が好ま
しい。
【００１０】Ｂで表される「５または６員の同素または
複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基
を有していてもよい。かかる置換基としては、例えば、
Ｃ1- 4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、iso-プロピル基）、Ｃ2-4アルケニル基（例えば、
ビニル、1-メチルビニル、1-プロペニル、アリル、アレ
ニル基）、Ｃ2-4アルキニル基（例えば、エチニル、1-
プロピニル、プロパルギル基）、Ｃ3-8シクロアルキル
基（例えば、シクロプロピル基）、ハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ基、Ｃ
1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ基）、モノ−Ｃ1-4
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基）、ジ−Ｃ
1-4アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基）、
ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基（例えば、トリフルオロメ
チル基）、オキソ基、Ｃ1-4アシル基（例えば、ホルミ
ル、アセチル基）、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基
（例えば、メトキシメチル、２−エトキシエチルまたは
式
複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基
を有していてもよい。かかる置換基としては、例えば、
Ｃ1- 4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、iso-プロピル基）、Ｃ2-4アルケニル基（例えば、
ビニル、1-メチルビニル、1-プロペニル、アリル、アレ
ニル基）、Ｃ2-4アルキニル基（例えば、エチニル、1-
プロピニル、プロパルギル基）、Ｃ3-8シクロアルキル
基（例えば、シクロプロピル基）、ハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ基、Ｃ
1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ基）、モノ−Ｃ1-4
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基）、ジ−Ｃ
1-4アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基）、
ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基（例えば、トリフルオロメ
チル基）、オキソ基、Ｃ1-4アシル基（例えば、ホルミ
ル、アセチル基）、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基
（例えば、メトキシメチル、２−エトキシエチルまたは
式
【化３４】 〔式中、ｐは１ないし４の整数を、Ｗは結合手、Ｏ、Ｎ
ＨＣＯＮＨ、Ｎ(Ｒ)、Ｎ(Ｒ)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ)またはＮ
ＨＳＯ2（Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
いＣ1-4炭化水素基を示す）を、ＣＯＯＲ3、ＣＯＯＲ5
およびＣＯＯＲ6は、それぞれエステル化されていても
よいカルボキシル基を、Ｒ4は置換基を有していてもよ
い環状または鎖状基を示す。〕で表される置換カルバモ
イル基等が用いられる。これらの中で、例えば、Ｃ1-4
アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、iso-
プロピル基等）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、iso−プロポキシ基等）、ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）または該置換
カルバモイル基等が汎用される。該置換カルバモイル基
は、Ｂが６員環のときのＢのパラ位に置換する場合が好
ましい。前記式中、ＣＯＯＲ3、ＣＯＯＲ5およびＣＯＯ
Ｒ6は、それぞれ「エステル化されていてもよいカルボ
キシル基」を示す。Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ例
えば、水素原子またはＣ1-6アルキル基などを示す。
Ｒ3、Ｒ5およびＲ6で表される「Ｃ1-6アルキル基」と
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピ
ル等が用いられる。Ｒ3、Ｒ5およびＲ6としては、例え
ば水素原子等が汎用される。
ＨＣＯＮＨ、Ｎ(Ｒ)、Ｎ(Ｒ)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ)またはＮ
ＨＳＯ2（Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
いＣ1-4炭化水素基を示す）を、ＣＯＯＲ3、ＣＯＯＲ5
およびＣＯＯＲ6は、それぞれエステル化されていても
よいカルボキシル基を、Ｒ4は置換基を有していてもよ
い環状または鎖状基を示す。〕で表される置換カルバモ
イル基等が用いられる。これらの中で、例えば、Ｃ1-4
アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、iso-
プロピル基等）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキ
シ、エトキシ、iso−プロポキシ基等）、ハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）または該置換
カルバモイル基等が汎用される。該置換カルバモイル基
は、Ｂが６員環のときのＢのパラ位に置換する場合が好
ましい。前記式中、ＣＯＯＲ3、ＣＯＯＲ5およびＣＯＯ
Ｒ6は、それぞれ「エステル化されていてもよいカルボ
キシル基」を示す。Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ例
えば、水素原子またはＣ1-6アルキル基などを示す。
Ｒ3、Ｒ5およびＲ6で表される「Ｃ1-6アルキル基」と
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピ
ル等が用いられる。Ｒ3、Ｒ5およびＲ6としては、例え
ば水素原子等が汎用される。
【００１１】前記式中、Ｒ4は「置換基を有していても
よい環状または鎖状基」を示す。Ｒ4で表される「環状
基」としては、例えば５〜１０員の環状炭化水素基また
は炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など
のヘテロ原子を環中に１ないし４個含む５〜１０員複素
環基等が用いられる。該「５〜１０員環状炭化水素基」
としては、Ｃ5-7シクロアルキル基（例えば、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ5-7シクロアルケニル
基（例えば、シクロペンテニル、シクロペンタンジエニ
ル、シクロヘキセニル、シクロヘキサンジエニル等）、
Ｃ6-10アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等）
が、該「１ないし４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複
素環基」としては、例えばジオキソラニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチル
ピペラジニル、ジオキサニル、アザシクロヘプチル、ア
ザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザシクロデシ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テニル、フ
リル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イ
ソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニ
ル、ピラチニル、ピリミジニル、ピリダチニル、イソイ
ンドリル、インドリル、２−イソインドリニル、イミダ
ゾピリダチン、トリアゾルピリダチン、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キ
ナゾリル基あるいはそれらの部分還元型もしくは完全還
元型のもの等が用いられる。Ｒ4で表される「鎖状基」
としては、置換基を有していてもよい炭素数１ないし６
個の鎖状炭化水素基、カルボキシル基などが好ましい。
該「炭素数１ないし６個の鎖状炭化水素基」としては、
例えば、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、
プロピル、iso−プロピル、ブチル、iso−ブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル基等）、Ｃ2-6アルケニル基
（例えば、ビニル、アリル、１−メチルビニル、２−メ
チルビニル基等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル基等）等が用いられる。
Ｒ4で表される「環状基または鎖状基」は、置換可能な
位置に１または２個の置換基を有していてもよい。かか
る置換基としては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチ
ル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基等）、
Ｃ2-4アルケニル基（例えば、ビニル、１−メチルビニ
ル、１−プロペニル、アリル、アレニル基等）、Ｃ2-4
アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プ
ロパルギル基等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル基）、Ｃ5-6シクロアルケニル基（例えば、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル基等）、Ｃ7-8ア
ラルキル基（例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、
フェネチル基等）、フェニル基、置換基（例えば、Ｃ
l、Ｂr等のハロゲン、メチル、エチルなどのＣ1-4アル
キル基等）を１または２個有していてもよい５ないし６
員の複素環基（例えば、テトラゾリル、トリアゾリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、
ピリジル、ピラジル、トリアジル基等）、Ｃ1-4アルコ
キシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、is
o−プロポキシ、ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブト
キシ、tert−ブトキシ基等）、フェノキシ基、Ｃ1-4ア
ルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、iso−ブチリル基等）、ベンゾイル
基、Ｃ1-4アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオ
キシ、アセチルオキシ、エチリルオキシ、プロピオニル
オキシ、ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシ基
等）、ベンゾイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-4ア
ルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、iso
−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、iso−
ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル基
等）、カルボキシ−Ｃ1-4アルキル基（例えば、カルボ
キシメチル、カルボキシエチル基等）、Ｃ1-4アルコキ
シカルボニル−Ｃ1-4アルキル基（例えば、メトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル基等）、カ
ルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基（例えば、Ｎ−
メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プ
ロピルカルバモイル、Ｎ−iso−プロピルカルバモイ
ル、Ｎ−ブチルカルバモイルなどのＮ−Ｃ1-4アルキル
カルバモイル基等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基
（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、
Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイルなどのＮ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4
アルキルカルバモイル基のほか、１−アチリジニルカル
ボニル、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニ
ルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、Ｎ−メチ
ルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル基
等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）、モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4
アルキル基（例えば、トリフルオロメチル基等）、アミ
ジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ置換アミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、is
o−プロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ基等）、ジ置換アミノ基（例えば、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−is
o−プロピルアミノ、ジブチルアミノなどのジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ基等）、３ないし６員の環状アミノ基（例
えば、アチリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリ
ジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチル
ピペラジニル基等）、アルカノイルアミド基（例えば、
ホルムアミド、アセタミド、トリフルオロアセタミド、
プロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブチリルア
ミドなどのＣ1-4アルカノイルアミド基等）、ベンツア
ミド基、カルバモイルアミノ基、Ｎ−置換カルバモイル
アミノ基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイルアミノ、Ｎ
−エチルカルバモイルアミノ、Ｎ−プロピルカルバモイ
ルアミノ、Ｎ−iso−プロピルカルバモイルアミノ、Ｎ
−ブチルカルバモイルアミノなどのＮ−Ｃ1-4アルキル
カルバモイルアミノ基等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイ
ルアミノ基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルア
ミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ
プロピルカルバモイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバ
モイルアミノなどのＮ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモ
イルアミノ基のほか、１−アチリジニルカルボニルアミ
ノ、１−アゼチジニルカルボニルアミノ、１−ピロリジ
ニルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルカルボニルア
ミノ、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニルアミノ、モル
ホリノカルボニルアミノ基等）、Ｃ1-3アルキレンジオ
キシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ
基等）、ヒドロキシ基、オキソ基、エポキシ基（−Ｏ
−）、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、
スルフィノ基、ホスホノ基、ジヒドロキシボリール基、
スルファモイル基、Ｎ−置換スルファモイル基（例え
ば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモ
イル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−iso−プロピ
ルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイルなどのＣ
1-4アルキルスルファモイル基等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換スル
ファモイル基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピ
ルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルスルファモイルな
どのジ−Ｃ1-4アルキルスルファモイル基のほか、１−
ピロリジニルスルホニル、１−ピペリジニルスルホニ
ル、Ｎ−メチル−１−ピペラジニルスルホニル、モルホ
リノスルホニル基等）、Ｃ1-4アルキルチオ基（例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、iso−プ
ロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブ
チルチオ基等）、フェニルチオ基、Ｃ1-4アルキルスル
フィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスル
フィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル
基等）、フェニルスルフィニル基、Ｃ1-4アルキルスル
ホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル基等）、フ
ェニルスルホニル基などが用いられ、特に好ましい置換
基としては、例えばヒドロキシ基、カルボキシル基、テ
トラゾリル基、スルホ基、ホスホノ基、ジヒドロキシボ
リール基などが挙げられる。これらの置換基のうち、さ
らに置換が可能なものについては１または２個のＣ1-4
アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、iso
−プロピル、ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル基等）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキ
シ基、エトキシ、iso−プロポキシ基等）、ハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、水溶性
基（例えば、水酸基、カルボキシル基、スルホ基、ホス
ホノ基、アミジノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、モ
ルホリノ基、ピペリジル基、Ｎ−メチルピペラジル基、
ピリジル基、トリメチルアンモニウム基、トリエチルア
ンモニウム基、ピリジニウム基、テトラゾリル基、カル
ボキシメチル基等）などで置換されていてもよい。な
お、カルボキシ基はＣ1-4アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル等）でエステル化されていてもよい。Ｒ4と
しては、例えばヒドロキシ基、カルボキシル基、ジヒド
ロボリール基、テトラゾリル基、メチレンジオキシ基、
Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル等）、Ｃ1-4
アルコキシ基（例えば、メトキシ基等）、カルボキシ−
Ｃ1-4アルキル基（例えば、カルボキシメチル基等）、
Ｃ1-4アルコキシカルボニル−Ｃ1 -4アルキル基（例え
ば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル基等）、Ｃ1-4アルカノイルアミド基（例えば、ホ
ルムアミド、アセトアミド基等）および１−ピロリジニ
ルカルボニル基などから選ばれた１または２個の置換基
で置換されていてもよいＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニ
ル、Ｃ2-4アルキニル、フェニル、ナフチルまたはテト
ラゾリル基などが汎用される。
よい環状または鎖状基」を示す。Ｒ4で表される「環状
基」としては、例えば５〜１０員の環状炭化水素基また
は炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子など
のヘテロ原子を環中に１ないし４個含む５〜１０員複素
環基等が用いられる。該「５〜１０員環状炭化水素基」
としては、Ｃ5-7シクロアルキル基（例えば、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ5-7シクロアルケニル
基（例えば、シクロペンテニル、シクロペンタンジエニ
ル、シクロヘキセニル、シクロヘキサンジエニル等）、
Ｃ6-10アリール基（例えば、フェニル、ナフチル基等）
が、該「１ないし４個のヘテロ原子を含む５〜１０員複
素環基」としては、例えばジオキソラニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチル
ピペラジニル、ジオキサニル、アザシクロヘプチル、ア
ザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザシクロデシ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、テニル、フ
リル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イ
ソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニ
ル、ピラチニル、ピリミジニル、ピリダチニル、イソイ
ンドリル、インドリル、２−イソインドリニル、イミダ
ゾピリダチン、トリアゾルピリダチン、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キ
ナゾリル基あるいはそれらの部分還元型もしくは完全還
元型のもの等が用いられる。Ｒ4で表される「鎖状基」
としては、置換基を有していてもよい炭素数１ないし６
個の鎖状炭化水素基、カルボキシル基などが好ましい。
該「炭素数１ないし６個の鎖状炭化水素基」としては、
例えば、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、
プロピル、iso−プロピル、ブチル、iso−ブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル基等）、Ｃ2-6アルケニル基
（例えば、ビニル、アリル、１−メチルビニル、２−メ
チルビニル基等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル基等）等が用いられる。
Ｒ4で表される「環状基または鎖状基」は、置換可能な
位置に１または２個の置換基を有していてもよい。かか
る置換基としては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチ
ル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基等）、
Ｃ2-4アルケニル基（例えば、ビニル、１−メチルビニ
ル、１−プロペニル、アリル、アレニル基等）、Ｃ2-4
アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プ
ロパルギル基等）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル基）、Ｃ5-6シクロアルケニル基（例えば、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル基等）、Ｃ7-8ア
ラルキル基（例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、
フェネチル基等）、フェニル基、置換基（例えば、Ｃ
l、Ｂr等のハロゲン、メチル、エチルなどのＣ1-4アル
キル基等）を１または２個有していてもよい５ないし６
員の複素環基（例えば、テトラゾリル、トリアゾリル、
イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チアゾリル、
ピリジル、ピラジル、トリアジル基等）、Ｃ1-4アルコ
キシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、is
o−プロポキシ、ブトキシ、iso−ブトキシ、sec−ブト
キシ、tert−ブトキシ基等）、フェノキシ基、Ｃ1-4ア
ルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、iso−ブチリル基等）、ベンゾイル
基、Ｃ1-4アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオ
キシ、アセチルオキシ、エチリルオキシ、プロピオニル
オキシ、ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシ基
等）、ベンゾイルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ1-4ア
ルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、iso
−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、iso−
ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル基
等）、カルボキシ−Ｃ1-4アルキル基（例えば、カルボ
キシメチル、カルボキシエチル基等）、Ｃ1-4アルコキ
シカルボニル−Ｃ1-4アルキル基（例えば、メトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル基等）、カ
ルバモイル基、Ｎ−置換カルバモイル基（例えば、Ｎ−
メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プ
ロピルカルバモイル、Ｎ−iso−プロピルカルバモイ
ル、Ｎ−ブチルカルバモイルなどのＮ−Ｃ1-4アルキル
カルバモイル基等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル基
（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、
Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイルなどのＮ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4
アルキルカルバモイル基のほか、１−アチリジニルカル
ボニル、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニ
ルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、Ｎ−メチ
ルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル基
等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）、モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4
アルキル基（例えば、トリフルオロメチル基等）、アミ
ジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ置換アミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、is
o−プロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ基等）、ジ置換アミノ基（例えば、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−is
o−プロピルアミノ、ジブチルアミノなどのジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ基等）、３ないし６員の環状アミノ基（例
えば、アチリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリ
ジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチル
ピペラジニル基等）、アルカノイルアミド基（例えば、
ホルムアミド、アセタミド、トリフルオロアセタミド、
プロピオニルアミド、ブチリルアミド、イソブチリルア
ミドなどのＣ1-4アルカノイルアミド基等）、ベンツア
ミド基、カルバモイルアミノ基、Ｎ−置換カルバモイル
アミノ基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイルアミノ、Ｎ
−エチルカルバモイルアミノ、Ｎ−プロピルカルバモイ
ルアミノ、Ｎ−iso−プロピルカルバモイルアミノ、Ｎ
−ブチルカルバモイルアミノなどのＮ−Ｃ1-4アルキル
カルバモイルアミノ基等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイ
ルアミノ基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルア
ミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ
プロピルカルバモイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバ
モイルアミノなどのＮ,Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモ
イルアミノ基のほか、１−アチリジニルカルボニルアミ
ノ、１−アゼチジニルカルボニルアミノ、１−ピロリジ
ニルカルボニルアミノ、１−ピペリジニルカルボニルア
ミノ、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニルアミノ、モル
ホリノカルボニルアミノ基等）、Ｃ1-3アルキレンジオ
キシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ
基等）、ヒドロキシ基、オキソ基、エポキシ基（−Ｏ
−）、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、
スルフィノ基、ホスホノ基、ジヒドロキシボリール基、
スルファモイル基、Ｎ−置換スルファモイル基（例え
ば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモ
イル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−iso−プロピ
ルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイルなどのＣ
1-4アルキルスルファモイル基等）、Ｎ,Ｎ−ジ置換スル
ファモイル基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピ
ルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルスルファモイルな
どのジ−Ｃ1-4アルキルスルファモイル基のほか、１−
ピロリジニルスルホニル、１−ピペリジニルスルホニ
ル、Ｎ−メチル−１−ピペラジニルスルホニル、モルホ
リノスルホニル基等）、Ｃ1-4アルキルチオ基（例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、iso−プ
ロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブ
チルチオ基等）、フェニルチオ基、Ｃ1-4アルキルスル
フィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスル
フィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル
基等）、フェニルスルフィニル基、Ｃ1-4アルキルスル
ホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル基等）、フ
ェニルスルホニル基などが用いられ、特に好ましい置換
基としては、例えばヒドロキシ基、カルボキシル基、テ
トラゾリル基、スルホ基、ホスホノ基、ジヒドロキシボ
リール基などが挙げられる。これらの置換基のうち、さ
らに置換が可能なものについては１または２個のＣ1-4
アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、iso
−プロピル、ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル基等）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキ
シ基、エトキシ、iso−プロポキシ基等）、ハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、水溶性
基（例えば、水酸基、カルボキシル基、スルホ基、ホス
ホノ基、アミジノ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、モ
ルホリノ基、ピペリジル基、Ｎ−メチルピペラジル基、
ピリジル基、トリメチルアンモニウム基、トリエチルア
ンモニウム基、ピリジニウム基、テトラゾリル基、カル
ボキシメチル基等）などで置換されていてもよい。な
お、カルボキシ基はＣ1-4アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル等）でエステル化されていてもよい。Ｒ4と
しては、例えばヒドロキシ基、カルボキシル基、ジヒド
ロボリール基、テトラゾリル基、メチレンジオキシ基、
Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エチル等）、Ｃ1-4
アルコキシ基（例えば、メトキシ基等）、カルボキシ−
Ｃ1-4アルキル基（例えば、カルボキシメチル基等）、
Ｃ1-4アルコキシカルボニル−Ｃ1 -4アルキル基（例え
ば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル基等）、Ｃ1-4アルカノイルアミド基（例えば、ホ
ルムアミド、アセトアミド基等）および１−ピロリジニ
ルカルボニル基などから選ばれた１または２個の置換基
で置換されていてもよいＣ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニ
ル、Ｃ2-4アルキニル、フェニル、ナフチルまたはテト
ラゾリル基などが汎用される。
【００１２】前記式中、Ｗは「結合手、Ｏ、ＮＨＣＯＮ
Ｈ、Ｎ(Ｒ)、Ｎ(Ｒ)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ)またはＮＨＳＯ2
（Ｒは水素原子または置換基を有していてもよいＣ1-4
炭化水素基を示す）」を示す。Ｒで表される「置換基を
有していてもよいＣ1-4炭化水素基」における「Ｃ1-4炭
化水素基」としては、例えばＣ1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチ
ル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基等）、
Ｃ2-4アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、１−メ
チルビニル、２−メチルビニル基等）、Ｃ3-4シクロア
ルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル基
等）等が用いられる。この様な「Ｃ1-4炭化水素基」
は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有してい
てもよい。かかる置換基としては、例えば、Ｃ1-4アル
キル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、iso−プ
ロピル基等）、Ｃ2-4アルケニル基（例えば、ビニル、
１−メチルビニル、１−プロペニル、アリル、アレニル
基等）、Ｃ2-4アルキニル基（例えば、エチニル、１−
プロピニル、プロパルギル基等）またはＣ3-6シクロア
ルキル基（例えば、シクロプロピル基等）などのほか、
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ1-4アルコキシ基
（例えば、メトキシ基等）、モノ−またはジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ基等）、ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル
基（例えば、トリフルオロメチル基等）、Ｃ1-4アシル
基（例えば、ホルミル、アセチル基等）、ヒドロキシ−
Ｃ1-4アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒ
ドロキシエチル基等）、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキ
ル基（例えば、メトキシメチル、２−エトキシエチル基
等）等が用いられる。Ｒとしては、例えば水素原子等が
汎用される。
Ｈ、Ｎ(Ｒ)、Ｎ(Ｒ)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ)またはＮＨＳＯ2
（Ｒは水素原子または置換基を有していてもよいＣ1-4
炭化水素基を示す）」を示す。Ｒで表される「置換基を
有していてもよいＣ1-4炭化水素基」における「Ｃ1-4炭
化水素基」としては、例えばＣ1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチ
ル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基等）、
Ｃ2-4アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、１−メ
チルビニル、２−メチルビニル基等）、Ｃ3-4シクロア
ルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル基
等）等が用いられる。この様な「Ｃ1-4炭化水素基」
は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有してい
てもよい。かかる置換基としては、例えば、Ｃ1-4アル
キル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、iso−プ
ロピル基等）、Ｃ2-4アルケニル基（例えば、ビニル、
１−メチルビニル、１−プロペニル、アリル、アレニル
基等）、Ｃ2-4アルキニル基（例えば、エチニル、１−
プロピニル、プロパルギル基等）またはＣ3-6シクロア
ルキル基（例えば、シクロプロピル基等）などのほか、
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ1-4アルコキシ基
（例えば、メトキシ基等）、モノ−またはジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ基等）、ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル
基（例えば、トリフルオロメチル基等）、Ｃ1-4アシル
基（例えば、ホルミル、アセチル基等）、ヒドロキシ−
Ｃ1-4アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒ
ドロキシエチル基等）、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキ
ル基（例えば、メトキシメチル、２−エトキシエチル基
等）等が用いられる。Ｒとしては、例えば水素原子等が
汎用される。
【００１３】Ｂ1で表される「同素環基」としては、例
えば２価の５または６員環状炭化水素基等が用いられ、
具体的には、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、
１，３−または３，５−シクロペンタジエン−１，３−
イレン、シクロペンテン−（１，３−、１，４−あるい
は３，５−）イレン、シクロペンタン−１，３−イレ
ン、シクロヘキサン−（１，３−または１，４−）イレ
ン、シクロヘキセン−（１，３−、１，４−、１，５
−、３，５−あるいは３，６−）イレン、１，３−シク
ロヘキサジエン−（１，３−、１，４−、１，５−、
２，４−、２，５−あるいは２，６−）イレン、１，４
−シクロヘキサジエン−（１，３−、１，４−あるいは
１，５−）イレン）またはフェニレン（１，２−フェニ
レン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン）が用
いられ、特に例えば１，４−フェニレン基等が汎用され
る。
えば２価の５または６員環状炭化水素基等が用いられ、
具体的には、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、
１，３−または３，５−シクロペンタジエン−１，３−
イレン、シクロペンテン−（１，３−、１，４−あるい
は３，５−）イレン、シクロペンタン−１，３−イレ
ン、シクロヘキサン−（１，３−または１，４−）イレ
ン、シクロヘキセン−（１，３−、１，４−、１，５
−、３，５−あるいは３，６−）イレン、１，３−シク
ロヘキサジエン−（１，３−、１，４−、１，５−、
２，４−、２，５−あるいは２，６−）イレン、１，４
−シクロヘキサジエン−（１，３−、１，４−あるいは
１，５−）イレン）またはフェニレン（１，２−フェニ
レン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン）が用
いられ、特に例えば１，４−フェニレン基等が汎用され
る。
【００１４】Ｂ1で表される「複素環基」としては、環
中に例えば炭素原子以外に、例えば１ないし３個のヘテ
ロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等）を
含む２価の５員または６員複素環基が用いられる。Ｂ1
で表される該「２価の５員の複素環基」の例としては、
例えばチオフェン−（２，４−、２，５−あるいは３，
４−）イレン、フラン−（２，４−、２，５−あるいは
３，４−）イレン、ピロール−（１，３−、２，４−、
２，５−あるいは３，４−）イレン、チアゾール−
（２，４−または２，５−）イレン、イミダゾール−
（１，４−、２，４−あるいは２，５−）イレン、、チ
アジアゾール−２，５−イレンあるいはそれらの部分還
元型（多重結合の１部分が還元されたもの）もしくは完
全還元型（多重結合のすべてが還元されたもの）などが
用いられる。該「２価の６員の複素環基」の例として
は、例えばピリジン−（２，４−、２，５−、２，６−
あるいは３，５−）イレン、ピラン−（２，４−、２，
５−、２，６−、３，５−、３，６−あるいは４，６
−）イレン、ピリミジン−（２，４−または２，５−）
イレン、ピリダジン−（３，５−）イレンあるいはそれ
らの部分還元型もしくは完全還元型のものなどが用いら
れる。Ｂ1の好ましい例としては、例えば１，４−フェ
ニレン基等である。Ｂ1はさらにＣ1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル基
等）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ基等）およびハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等）等から選ばれる置換基を１ないし３個
有していてもよい。Ｂ2で表される「フェニル基」は、
置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していても
よい。この様な置換基としては、例えばカルボキシル基
（エステル化またはアミド化されているものも含む）以
外のものであり、本発明の目的が達成される限り特に限
定されないが、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、シ
アノ基、ニトロ基、メルカプト基、低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ア
ルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルオ
キシ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基、ハロゲン原子等が用いられる。該「低級アルキ
ル基」とは、例えばＣ1-4アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、iso−プロピル基等）を、該
「低級アルケニル基」とは、例えばＣ2-4アルケニル基
（例えば、ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニ
ル、アリル、アレニル基等）を、該「低級アルキニル
基」とは、例えばＣ2-4アルキニル基（例えば、エチニ
ル、１−プロピニル、プロパルギル基等）を、該「低級
シクロアルキル基」とは、例えばＣ3-6シクロアルキル
基（例えば、シクロプロピル基等）を、該「低級アルコ
キシ基」とは、例えばＣ1-4アルコキシ基（例えば、メ
トキシ、エトキシ、iso−プロポキシ基等）を、該「低
級アルキルチオ基」とは、例えばＣ1-4アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ基等）を示す。また、該「低級ア
ルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルオ
キシ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基」の低級アルキル部分としては、例えば前記の低
級アルキル基等がそのまま用いられる。該「ハロゲン原
子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が
用いられる。Ｒ8で表される「低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
キルカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルオキ
シ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基およびハロゲン原子」とは、Ｂ2の置換基で用いら
れたものと同意義のものなどが用いられる。Ｒ8の好ま
しい例としては、例えば低級アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、iso−プロピル基等のＣ1-4アル
キル基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキ
シ、iso−プロポキシ基等のＣ1-4アルコキシ基）、ハロ
ゲン原子（例えば塩素、臭素等）等が用いられ、より好
ましくは、低級アルコキシ基（例えばメトキシ基等）が
用いられる。化合物（I）のより好ましいものとして
は、例えば式
中に例えば炭素原子以外に、例えば１ないし３個のヘテ
ロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等）を
含む２価の５員または６員複素環基が用いられる。Ｂ1
で表される該「２価の５員の複素環基」の例としては、
例えばチオフェン−（２，４−、２，５−あるいは３，
４−）イレン、フラン−（２，４−、２，５−あるいは
３，４−）イレン、ピロール−（１，３−、２，４−、
２，５−あるいは３，４−）イレン、チアゾール−
（２，４−または２，５−）イレン、イミダゾール−
（１，４−、２，４−あるいは２，５−）イレン、、チ
アジアゾール−２，５−イレンあるいはそれらの部分還
元型（多重結合の１部分が還元されたもの）もしくは完
全還元型（多重結合のすべてが還元されたもの）などが
用いられる。該「２価の６員の複素環基」の例として
は、例えばピリジン−（２，４−、２，５−、２，６−
あるいは３，５−）イレン、ピラン−（２，４−、２，
５−、２，６−、３，５−、３，６−あるいは４，６
−）イレン、ピリミジン−（２，４−または２，５−）
イレン、ピリダジン−（３，５−）イレンあるいはそれ
らの部分還元型もしくは完全還元型のものなどが用いら
れる。Ｂ1の好ましい例としては、例えば１，４−フェ
ニレン基等である。Ｂ1はさらにＣ1-4アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル基
等）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ基等）およびハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等）等から選ばれる置換基を１ないし３個
有していてもよい。Ｂ2で表される「フェニル基」は、
置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していても
よい。この様な置換基としては、例えばカルボキシル基
（エステル化またはアミド化されているものも含む）以
外のものであり、本発明の目的が達成される限り特に限
定されないが、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、シ
アノ基、ニトロ基、メルカプト基、低級アルキル基、低
級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ア
ルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルオ
キシ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基、ハロゲン原子等が用いられる。該「低級アルキ
ル基」とは、例えばＣ1-4アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、iso−プロピル基等）を、該
「低級アルケニル基」とは、例えばＣ2-4アルケニル基
（例えば、ビニル、１−メチルビニル、１−プロペニ
ル、アリル、アレニル基等）を、該「低級アルキニル
基」とは、例えばＣ2-4アルキニル基（例えば、エチニ
ル、１−プロピニル、プロパルギル基等）を、該「低級
シクロアルキル基」とは、例えばＣ3-6シクロアルキル
基（例えば、シクロプロピル基等）を、該「低級アルコ
キシ基」とは、例えばＣ1-4アルコキシ基（例えば、メ
トキシ、エトキシ、iso−プロポキシ基等）を、該「低
級アルキルチオ基」とは、例えばＣ1-4アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ基等）を示す。また、該「低級ア
ルキルカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルオ
キシ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基」の低級アルキル部分としては、例えば前記の低
級アルキル基等がそのまま用いられる。該「ハロゲン原
子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が
用いられる。Ｒ8で表される「低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
キルカルボニルアミノ基、低級アルキルカルボニルオキ
シ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基およびハロゲン原子」とは、Ｂ2の置換基で用いら
れたものと同意義のものなどが用いられる。Ｒ8の好ま
しい例としては、例えば低級アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、iso−プロピル基等のＣ1-4アル
キル基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキ
シ、iso−プロポキシ基等のＣ1-4アルコキシ基）、ハロ
ゲン原子（例えば塩素、臭素等）等が用いられ、より好
ましくは、低級アルコキシ基（例えばメトキシ基等）が
用いられる。化合物（I）のより好ましいものとして
は、例えば式
【化３５】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子または低級ア
ルキル基を、ＣＯＯＲ5およびＣＯＯＲ6はそれぞれエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ7は水素
原子または低級アルキル基を、ｎは１ないし５の整数
を、Ｚ5は結合手、
ルキル基を、ＣＯＯＲ5およびＣＯＯＲ6はそれぞれエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ7は水素
原子または低級アルキル基を、ｎは１ないし５の整数
を、Ｚ5は結合手、
【化３６】 化合物またはその塩である。この化合物において、Ｒ7
で表される低級アルキル基は、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピルなどのＣ1-6アルキル基等が用
いられる。式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子、メチル基、
エチル基が好ましい。Ｒ7は水素原子が好ましい。ｎは
１ないし３の整数が好ましい。Ｒ5およびＲ6はそれぞれ
水素原子またはＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、エ
チル基等）が好ましい。さらに、この化合物は、Ｒ1お
よびＲ2がともに水素原子であるとき、Ｒ5およびＲ6が
ともに水素原子であるとき、ｎが２であるとき、Ｚ5が
Ｏであるとき、
で表される低級アルキル基は、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピルなどのＣ1-6アルキル基等が用
いられる。式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子、メチル基、
エチル基が好ましい。Ｒ7は水素原子が好ましい。ｎは
１ないし３の整数が好ましい。Ｒ5およびＲ6はそれぞれ
水素原子またはＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、エ
チル基等）が好ましい。さらに、この化合物は、Ｒ1お
よびＲ2がともに水素原子であるとき、Ｒ5およびＲ6が
ともに水素原子であるとき、ｎが２であるとき、Ｚ5が
Ｏであるとき、
【化３７】 がより好ましい。化合物（I）は、Ｎ−〔４−〔２−
（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−５−イル）エチルオキシ〕ベンゾイル−Ｌ−グ
ルタミン酸が好ましい。
（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリ
ミジン−５−イル）エチルオキシ〕ベンゾイル−Ｌ−グ
ルタミン酸が好ましい。
【００１５】化合物（I）、（II）または（III）が、例
えばカルボキシル基、テトラゾリル基等の酸性基、また
は、例えばアミノ基、モノ−またはジ−アルキルアミノ
基、ピリジル基等の塩基性基を分子内に含んでいる場
合、化合物（I）、（II）または（III）はこれらの酸性
基または塩基性基において塩を形成していてもよく、こ
のような塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基
との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸
性アミノ酸との塩等の薬学的に許容される塩が用いられ
る。無機塩基との塩としては、例えばアルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩
等）、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が用いられ
る。有機塩基との塩としては、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン等との塩が用いられる。無機酸との塩と
しては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸等との塩が用いられる。有機酸との塩としては、例え
ばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トル
エンスルホン酸等との塩が用いられる。塩基性アミノ酸
との塩としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチ
ン等との塩が用いられる。塩基性または酸性アミノ酸と
の塩としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸と
の塩等が用いられる。このような塩としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、酢
酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩等が好ましく、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、塩酸塩等がより好ましい。ま
た、目的物が遊離状態の場合には、常法にしたがって塩
に変換して用いてもよく、また目的物が塩の場合には、
常法にしたがって遊離体または他の塩に変換して用いる
こともできる。化合物（I）またはその塩が不斉炭素を
含む場合、その不斉炭素の絶対配置に限定はなく、いず
れの配置の化合物も本発明に含まれる。つぎに、化合物
（I）またはその塩の製造法について説明する。化合物
またはその塩の中で化合物（II）、（III）およびその
塩は新規化合物であり、その他の化合物は、例えば、三
輪哲生ら，J. Med. Chem., ３４，５５５（１９９
１）、三輪哲生ら，J. Org. Chem., ５８，１６９６
（１９９３）等に記載されている方法またはそれに準じ
た方法で製造できる。また新規化合物（II)および（II
I）またはその塩は、例えば以下の方法等で製造するこ
とができる。まず、化合物（II）またはその塩の製造法
について述べる。
えばカルボキシル基、テトラゾリル基等の酸性基、また
は、例えばアミノ基、モノ−またはジ−アルキルアミノ
基、ピリジル基等の塩基性基を分子内に含んでいる場
合、化合物（I）、（II）または（III）はこれらの酸性
基または塩基性基において塩を形成していてもよく、こ
のような塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基
との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸
性アミノ酸との塩等の薬学的に許容される塩が用いられ
る。無機塩基との塩としては、例えばアルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土
類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩
等）、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が用いられ
る。有機塩基との塩としては、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン等との塩が用いられる。無機酸との塩と
しては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸等との塩が用いられる。有機酸との塩としては、例え
ばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トル
エンスルホン酸等との塩が用いられる。塩基性アミノ酸
との塩としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチ
ン等との塩が用いられる。塩基性または酸性アミノ酸と
の塩としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸と
の塩等が用いられる。このような塩としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、酢
酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩等が好ましく、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、塩酸塩等がより好ましい。ま
た、目的物が遊離状態の場合には、常法にしたがって塩
に変換して用いてもよく、また目的物が塩の場合には、
常法にしたがって遊離体または他の塩に変換して用いる
こともできる。化合物（I）またはその塩が不斉炭素を
含む場合、その不斉炭素の絶対配置に限定はなく、いず
れの配置の化合物も本発明に含まれる。つぎに、化合物
（I）またはその塩の製造法について説明する。化合物
またはその塩の中で化合物（II）、（III）およびその
塩は新規化合物であり、その他の化合物は、例えば、三
輪哲生ら，J. Med. Chem., ３４，５５５（１９９
１）、三輪哲生ら，J. Org. Chem., ５８，１６９６
（１９９３）等に記載されている方法またはそれに準じ
た方法で製造できる。また新規化合物（II)および（II
I）またはその塩は、例えば以下の方法等で製造するこ
とができる。まず、化合物（II）またはその塩の製造法
について述べる。
【化３８】
【００１６】第１工程は、化合物（V）またはその塩と
化合物（IV）またはその塩もしくはカルボキシル基にお
ける反応性誘導体とを反応させることにより得られる。
本反応では、例えば化合物（V）またはその塩を化合物
（IV）またはその塩もしくはカルボキシル基における反
応性誘導体でアシル化する方法などが用いられる。本反
応はカルボジイミド類、ジフェニルりん酸アジド、シア
ノりん酸ジエチルなどの存在下に行うこともできる。化
合物（V）またはその塩の使用量は、化合物（IV）また
はその塩またはカルボキシル基における反応性誘導体１
モルに対して一般に約１ないし２０モルであり、好まし
くは約１ないし５モルである。カルボジイミド類、ジフ
ェニルりん酸アジド、シアノりん酸ジエチルなどは、化
合物（IV）またはその塩もしくはカルボキシル基におけ
る反応性誘導体１モルに対して、一般に約１ないし２５
モル、好ましくは約１ないし５モル使用すればよい。該
カルボジイミド類としては、ジシクロヘキシルカルボジ
イミドが実用上好ましく、その他のカルボジイミド類、
例えばジフェニルカルボジイミド、ジ−ｏ−トリルカル
ボジイミド、ジ−ｐ−トリルカルボジイミド、ジ−tert
−ブチルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、１−シクロ
ヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド、１−エチル−３−（２−ジエチルアミ
ノプロピル）カルボジイミドおよび１−エチル−３−
（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミドなどを
用いてもよい。
化合物（IV）またはその塩もしくはカルボキシル基にお
ける反応性誘導体とを反応させることにより得られる。
本反応では、例えば化合物（V）またはその塩を化合物
（IV）またはその塩もしくはカルボキシル基における反
応性誘導体でアシル化する方法などが用いられる。本反
応はカルボジイミド類、ジフェニルりん酸アジド、シア
ノりん酸ジエチルなどの存在下に行うこともできる。化
合物（V）またはその塩の使用量は、化合物（IV）また
はその塩またはカルボキシル基における反応性誘導体１
モルに対して一般に約１ないし２０モルであり、好まし
くは約１ないし５モルである。カルボジイミド類、ジフ
ェニルりん酸アジド、シアノりん酸ジエチルなどは、化
合物（IV）またはその塩もしくはカルボキシル基におけ
る反応性誘導体１モルに対して、一般に約１ないし２５
モル、好ましくは約１ないし５モル使用すればよい。該
カルボジイミド類としては、ジシクロヘキシルカルボジ
イミドが実用上好ましく、その他のカルボジイミド類、
例えばジフェニルカルボジイミド、ジ−ｏ−トリルカル
ボジイミド、ジ−ｐ−トリルカルボジイミド、ジ−tert
−ブチルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−
（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、１−シクロ
ヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド、１−エチル−３−（２−ジエチルアミ
ノプロピル）カルボジイミドおよび１−エチル−３−
（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミドなどを
用いてもよい。
【００１７】本反応は、適宜の溶媒の存在下に実施する
こともでき、該溶媒としては、例えば水、アルコール類
（例えば、メタノール、エタノール等）、エーテル類
（例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、シオキサン、モノグリム、ジグリム
等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エス
テル類（例えば、酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素
（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
等）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン等）、アセトン、ニトロメタン、ピリジン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルホスホルアミド、スルホランまたはそれらの適宜の
混合溶媒などが使用される。本反応は、通常、ｐＨ約２
ないし１４、好ましくはｐＨ約６ないし９の範囲で行
う。通常約−１０℃からその反応溶媒の沸点程度（約１
００℃まで）、好ましくは約０ないし５０℃の範囲の反
応温度で行う。通常、約１ないし１００時間反応させて
実施し得る。反応液のｐＨは適宜、例えば酸（例えば、
塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢酸等）、塩基（例えば、ナ
トリウムメチラート、ナトリウムエチラート、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ピ
リジン等）或は緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、ホウ酸
緩衝液、酢酸緩衝液等）などで必要に応じて調整する。
なお、反応は、アシル化を促進しうる触媒を用いること
によりさらに有利に進行させることができる。
こともでき、該溶媒としては、例えば水、アルコール類
（例えば、メタノール、エタノール等）、エーテル類
（例えば、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、シオキサン、モノグリム、ジグリム
等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エス
テル類（例えば、酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素
（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素
等）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレン等）、アセトン、ニトロメタン、ピリジン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルホスホルアミド、スルホランまたはそれらの適宜の
混合溶媒などが使用される。本反応は、通常、ｐＨ約２
ないし１４、好ましくはｐＨ約６ないし９の範囲で行
う。通常約−１０℃からその反応溶媒の沸点程度（約１
００℃まで）、好ましくは約０ないし５０℃の範囲の反
応温度で行う。通常、約１ないし１００時間反応させて
実施し得る。反応液のｐＨは適宜、例えば酸（例えば、
塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢酸等）、塩基（例えば、ナ
トリウムメチラート、ナトリウムエチラート、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リ
チウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸バリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ピ
リジン等）或は緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、ホウ酸
緩衝液、酢酸緩衝液等）などで必要に応じて調整する。
なお、反応は、アシル化を促進しうる触媒を用いること
によりさらに有利に進行させることができる。
【００１８】このような触媒としては、例えば塩基触
媒、酸触媒が用いられる。かかる塩基触媒としては、例
えば三級アミン（例えば、トリエチルアミンの如き脂肪
族三級アミン；ピリジン、α−，β−またはγ−ピコリ
ン、２,６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、
４−（１−ピロリジニル）ピリジン、ジメチルアニリ
ン、ジエチルアニリンの如き芳香族三級アミン等）など
が用いられ、酸触媒としては、例えばルイス酸〔例え
ば、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム（ＡlＣ
l3）、無水塩化第二鉄、四塩化チタン（ＴiＣl4）、四
塩化錫（ＳnＣl4）、五塩化アンチモン、塩化コバル
ト、塩化第二銅、三フッ化ホウ素エーテラート等〕等が
用いられる。前記触媒の中でも、４−ジメチルアミノピ
リジンまたは４−（１−ピロリジニル）ピリジンなどが
好ましい場合が多い。触媒の使用量は、アシル化を促進
し得る触媒量程度がよく、通常化合物（IV）またはその
塩もしくはカルボキシ基における反応性誘導体１モルに
対して約０.０１ないし１０モル、好ましいは約０.１な
いし１モルである。化合物（IV）のカルボキシル基にお
ける反応性誘導体としては、例えば、化合物（IV）の酸
ハライド（例えば、フルオライド、クロライド、ブロマ
イド、アイオダイド等）、酸無水物（例えば、無水ヨー
ド酢酸、無水イソ酪酸等）、低級モノアルキル炭酸エス
テル（例えば、モノメチル炭酸エステル、モノエチル炭
酸エステル、モノプロピル炭酸エステル、モノ−iso−
プロピル炭酸エステル、モノブチル炭酸エステル、モノ
iso−ブチル炭酸エステル、モノsec−ブチル炭酸エステ
ル、モノtert−ブチル炭酸エステル等）との混酸無水
物、活性エステル（例えば、シアノメチルエステル、エ
トキシカルボニルメチルエステル、メトキシメチルエス
テル、フェニルエステル、ｏ−ニトロフェニルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−カルボメトキシ
フェニルエステル、ｐ−シアノフェニルエステル、フェ
ニルチオエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾルエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−
ジカルボキシイミドエステル、コハク酸イミドエステ
ル、ヒドロキシコハク酸イミドエステル、８−オキシキ
ノリルエステル等）、酸アジド、リン酸ジエステル（例
えば、ジメチルホスフェート、ジエチルホスフェート、
ジベンジルホスフェート、ジフェニルホスフェート等）
との混酸無水物、亜リン酸ジエステル（例えば、ジメチ
ルホスファイト、ジエチルホスファイト、ジベンジルホ
スファイト、ジフェニルホスファイト等）との混酸無水
物なども用いられ、とりわけ酸ハライド等が汎用され
る。この様な反応性誘導体を用いた本反応において、溶
媒、触媒、反応温度および反応時間などは、前記カルボ
ジイミド類などの存在下に行う場合と同様である。
媒、酸触媒が用いられる。かかる塩基触媒としては、例
えば三級アミン（例えば、トリエチルアミンの如き脂肪
族三級アミン；ピリジン、α−，β−またはγ−ピコリ
ン、２,６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、
４−（１−ピロリジニル）ピリジン、ジメチルアニリ
ン、ジエチルアニリンの如き芳香族三級アミン等）など
が用いられ、酸触媒としては、例えばルイス酸〔例え
ば、無水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム（ＡlＣ
l3）、無水塩化第二鉄、四塩化チタン（ＴiＣl4）、四
塩化錫（ＳnＣl4）、五塩化アンチモン、塩化コバル
ト、塩化第二銅、三フッ化ホウ素エーテラート等〕等が
用いられる。前記触媒の中でも、４−ジメチルアミノピ
リジンまたは４−（１−ピロリジニル）ピリジンなどが
好ましい場合が多い。触媒の使用量は、アシル化を促進
し得る触媒量程度がよく、通常化合物（IV）またはその
塩もしくはカルボキシ基における反応性誘導体１モルに
対して約０.０１ないし１０モル、好ましいは約０.１な
いし１モルである。化合物（IV）のカルボキシル基にお
ける反応性誘導体としては、例えば、化合物（IV）の酸
ハライド（例えば、フルオライド、クロライド、ブロマ
イド、アイオダイド等）、酸無水物（例えば、無水ヨー
ド酢酸、無水イソ酪酸等）、低級モノアルキル炭酸エス
テル（例えば、モノメチル炭酸エステル、モノエチル炭
酸エステル、モノプロピル炭酸エステル、モノ−iso−
プロピル炭酸エステル、モノブチル炭酸エステル、モノ
iso−ブチル炭酸エステル、モノsec−ブチル炭酸エステ
ル、モノtert−ブチル炭酸エステル等）との混酸無水
物、活性エステル（例えば、シアノメチルエステル、エ
トキシカルボニルメチルエステル、メトキシメチルエス
テル、フェニルエステル、ｏ−ニトロフェニルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−カルボメトキシ
フェニルエステル、ｐ−シアノフェニルエステル、フェ
ニルチオエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾルエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−
ジカルボキシイミドエステル、コハク酸イミドエステ
ル、ヒドロキシコハク酸イミドエステル、８−オキシキ
ノリルエステル等）、酸アジド、リン酸ジエステル（例
えば、ジメチルホスフェート、ジエチルホスフェート、
ジベンジルホスフェート、ジフェニルホスフェート等）
との混酸無水物、亜リン酸ジエステル（例えば、ジメチ
ルホスファイト、ジエチルホスファイト、ジベンジルホ
スファイト、ジフェニルホスファイト等）との混酸無水
物なども用いられ、とりわけ酸ハライド等が汎用され
る。この様な反応性誘導体を用いた本反応において、溶
媒、触媒、反応温度および反応時間などは、前記カルボ
ジイミド類などの存在下に行う場合と同様である。
【００１９】なお、化合物（II）またはその塩のうち、
置換基としてヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基あ
るいはカルボキシル基などを含有する化合物あるいはそ
れらの塩を製造する場合、原料化合物のヒドロキシ基、
アミノ基、メルカプト基あるいはカルボキシル基を自体
公知の方法（例えば、〔J. F. W. McOmine、プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オルガニック・ケミストリー
（Protective Groupsin Organic Chemistry）、Plenum
Press、London and New York（１９７３）〕に記載され
ている方法など）に従って適宜保護基で保護した後に反
応させ、ついで自体公知の方法に従って脱保護反応に付
して目的とする化合物（II）またはその塩を製造するこ
ともできる。原料化合物（V）またはその塩は、例えば
次に示す反応工程に示される方法により製造し得る。
置換基としてヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基あ
るいはカルボキシル基などを含有する化合物あるいはそ
れらの塩を製造する場合、原料化合物のヒドロキシ基、
アミノ基、メルカプト基あるいはカルボキシル基を自体
公知の方法（例えば、〔J. F. W. McOmine、プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オルガニック・ケミストリー
（Protective Groupsin Organic Chemistry）、Plenum
Press、London and New York（１９７３）〕に記載され
ている方法など）に従って適宜保護基で保護した後に反
応させ、ついで自体公知の方法に従って脱保護反応に付
して目的とする化合物（II）またはその塩を製造するこ
ともできる。原料化合物（V）またはその塩は、例えば
次に示す反応工程に示される方法により製造し得る。
【化３９】 〔式中、Ｒ3、Ｒ4 およびｐは前記と同意義を示す。Ｗ
はハロゲン（例えば、塩素、臭素等）またはＲ10ＳＯ2
−Ｏ−（式中、Ｒ10は例えばメチル、フェニル、ｐ−ト
リル、トリフルオロメチル基等を示す）で表わされる基
等を示す。Ｒ11はアミノ基の保護基を表し、Ｒ12はカル
ボキシル基の保護基を示す〕
はハロゲン（例えば、塩素、臭素等）またはＲ10ＳＯ2
−Ｏ−（式中、Ｒ10は例えばメチル、フェニル、ｐ−ト
リル、トリフルオロメチル基等を示す）で表わされる基
等を示す。Ｒ11はアミノ基の保護基を表し、Ｒ12はカル
ボキシル基の保護基を示す〕
【００２０】第２工程 化合物（VI）またはその塩のアミノ基とカルボキシ基を
自体公知の保護基で保護して、化合物（VII）またはそ
の塩を製造する工程である。アミノ基の保護基として
は、例えば、酸との塩類（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩など）、アミ
ド類（例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、
トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイ
ル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキシ
ベンゾイルなど）、イミド類（例えば、フタロイル、ジ
チアサクシノイルなど）、カルバメート類（例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブチロキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、シクロヘキ
シロキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジロキシカルボニル、フェノキシカルボニル
等）、ベンジル基類（例えば、ベンジル、ｏ−ニトロベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリチル等）、シリル基類
（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメ
チル−tert−ブチルシリル、ジフェニル−tert−ブチル
シリル、ジイソプロピルメチルシリル等）等が用いら
れ、カルボキシ基の保護基としては、例えば、エステル
類（例えば、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、フェニル等）、ア
ミド類（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、ピロリジニ
ルアミド、ピペラジニルアミド等）、シリルエステル類
（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメ
チル−tert−ブチルシリル、ジフェニル−tert−ブチル
シリル、ジイソプロピルメチルシリル等）、金属塩類
（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウ
ム、バリウム、マグネシウム、銅、銀等）、アンモニウ
ム塩類等が用いられる。また、アミノ基とカルボキシ基
を銅塩により一挙に保護してもよい。本反応は、適宜の
溶媒の存在下、約２０℃からその反応溶媒の沸点程度、
好ましくは、０ないし８０℃の範囲の反応温度で、約１
０分間ないし４８時間反応させて実施し得る。反応に使
用される溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例
えば、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール等）、
エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム等）、ニト
リル類（例えば、アセトニトリル等）、エステル類（例
えば、酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、
芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等）、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドまたはそれらの適宜の混合溶媒等が使用さ
れる。
自体公知の保護基で保護して、化合物（VII）またはそ
の塩を製造する工程である。アミノ基の保護基として
は、例えば、酸との塩類（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩など）、アミ
ド類（例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、
トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイ
ル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−メトキシ
ベンゾイルなど）、イミド類（例えば、フタロイル、ジ
チアサクシノイルなど）、カルバメート類（例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブチロキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、シクロヘキ
シロキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジロキシカルボニル、フェノキシカルボニル
等）、ベンジル基類（例えば、ベンジル、ｏ−ニトロベ
ンジル、ジフェニルメチル、トリチル等）、シリル基類
（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメ
チル−tert−ブチルシリル、ジフェニル−tert−ブチル
シリル、ジイソプロピルメチルシリル等）等が用いら
れ、カルボキシ基の保護基としては、例えば、エステル
類（例えば、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、フェニル等）、ア
ミド類（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミド、ピロリジニ
ルアミド、ピペラジニルアミド等）、シリルエステル類
（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメ
チル−tert−ブチルシリル、ジフェニル−tert−ブチル
シリル、ジイソプロピルメチルシリル等）、金属塩類
（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウ
ム、バリウム、マグネシウム、銅、銀等）、アンモニウ
ム塩類等が用いられる。また、アミノ基とカルボキシ基
を銅塩により一挙に保護してもよい。本反応は、適宜の
溶媒の存在下、約２０℃からその反応溶媒の沸点程度、
好ましくは、０ないし８０℃の範囲の反応温度で、約１
０分間ないし４８時間反応させて実施し得る。反応に使
用される溶媒としては、例えば、水、アルコール類（例
えば、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール等）、
エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、モノグリム、ジグリム等）、ニト
リル類（例えば、アセトニトリル等）、エステル類（例
えば、酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、
芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等）、ピリジン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドまたはそれらの適宜の混合溶媒等が使用さ
れる。
【００２１】第３工程 本工程は、化合物（VII）またはその塩のヒドロキシ基
をｏ−スルホニル化またはハロゲン化することにより、
化合物（VIII）またはその塩を提供し得る。ｏ−スルホ
ニル化反応は通常反応を阻害しない溶媒中で行われる。
反応を阻害しない溶媒としては、例えばハロゲン化炭化
水素類（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等）、
芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、ス
ルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、エ
ーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、ピリ
ジン等が挙げられる。これらの溶媒は、１種または２種
以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。ｏ−スルホ
ニル化剤としては例えば塩化スルホニル（例えば、メシ
ルクロライド等）等が用いられる。反応の際、反応速度
促進の目的で塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、ピ
リジン等）を存在させることが好ましい。反応温度は、
通常約０℃〜室温である。反応時間は、反応条件によっ
て異なるが通常約１〜１０時間程度である。また、ハロ
ゲン化反応はハロゲン化剤を用いて、反応を阻害しない
溶媒中で行われる。該反応の具体例としては、例えばハ
ロゲン化リン（例えば、三臭化リン、三塩化リン、五臭
化リン、五塩化リン等）を用いて、石油エーテルやハロ
ゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、ジクロロメ
タン等）等の溶媒中で行う反応、ホスホン酸トリフェニ
ル、トリフェニルホスフィン等を用いてハロゲン化アル
キル（例えば、四塩化炭素、四臭化炭素等）等の溶媒中
で行う反応、ジフェニルトリハロゲノホスホラン、トリ
フェニルホスフィンジハロゲニド等を用いてアミド類
（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン等）等の溶媒中で行う反応、
塩化スルホニル、ハロゲン化チオニル等を用いてアミン
類（例えば、ピリジン等）の溶媒中で行う反応等が挙げ
られる。この際、反応温度は、約−３０℃〜５０℃であ
る。反応時間は、通常約２０分〜３時間程度である。
をｏ−スルホニル化またはハロゲン化することにより、
化合物（VIII）またはその塩を提供し得る。ｏ−スルホ
ニル化反応は通常反応を阻害しない溶媒中で行われる。
反応を阻害しない溶媒としては、例えばハロゲン化炭化
水素類（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等）、
芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等）、アミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、ス
ルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、エ
ーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、ピリ
ジン等が挙げられる。これらの溶媒は、１種または２種
以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。ｏ−スルホ
ニル化剤としては例えば塩化スルホニル（例えば、メシ
ルクロライド等）等が用いられる。反応の際、反応速度
促進の目的で塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ
−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、ピ
リジン等）を存在させることが好ましい。反応温度は、
通常約０℃〜室温である。反応時間は、反応条件によっ
て異なるが通常約１〜１０時間程度である。また、ハロ
ゲン化反応はハロゲン化剤を用いて、反応を阻害しない
溶媒中で行われる。該反応の具体例としては、例えばハ
ロゲン化リン（例えば、三臭化リン、三塩化リン、五臭
化リン、五塩化リン等）を用いて、石油エーテルやハロ
ゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、ジクロロメ
タン等）等の溶媒中で行う反応、ホスホン酸トリフェニ
ル、トリフェニルホスフィン等を用いてハロゲン化アル
キル（例えば、四塩化炭素、四臭化炭素等）等の溶媒中
で行う反応、ジフェニルトリハロゲノホスホラン、トリ
フェニルホスフィンジハロゲニド等を用いてアミド類
（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン等）等の溶媒中で行う反応、
塩化スルホニル、ハロゲン化チオニル等を用いてアミン
類（例えば、ピリジン等）の溶媒中で行う反応等が挙げ
られる。この際、反応温度は、約−３０℃〜５０℃であ
る。反応時間は、通常約２０分〜３時間程度である。
【００２２】第４および第５工程 化合物（VII）またはその塩とＷ−Ｒ4（ＷおよびＲ4は
それぞれは前記と同意義）とを反応させるおよび化合物
（VIII）またはその塩とＨＯＲ4（Ｒ4は前記と同意義）
とを反応させる化合物（IX）またはその塩の製造法は、
エーテル結合を形成させりことによって行われる。エー
テル結合形成反応は通常反応を阻害しない溶媒中、塩基
の存在下に行われる。Ｗ−Ｒ4（ＶおよびＲ4はそれぞれ
前記と同意義）およびＨＯＲ4の使用量は、化合物（VI
I）、（VIII）またはその塩１モルに対して、一般には
１ないし２０モルであり、好ましくは約１ないし５モル
使用すればよい。反応を阻害しない溶媒としては、例え
ばアミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、ハロゲン化
炭化水素類（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン
等）などが挙げられる。これらの溶媒は、１種または２
種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。前記塩基
としては、例えば水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ金属
（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）が挙
げられる。反応温度は、通常約−２０℃〜１００℃であ
る。反応時間は、反応条件によって異なるが通常約１〜
４８時間程度である。
それぞれは前記と同意義）とを反応させるおよび化合物
（VIII）またはその塩とＨＯＲ4（Ｒ4は前記と同意義）
とを反応させる化合物（IX）またはその塩の製造法は、
エーテル結合を形成させりことによって行われる。エー
テル結合形成反応は通常反応を阻害しない溶媒中、塩基
の存在下に行われる。Ｗ−Ｒ4（ＶおよびＲ4はそれぞれ
前記と同意義）およびＨＯＲ4の使用量は、化合物（VI
I）、（VIII）またはその塩１モルに対して、一般には
１ないし２０モルであり、好ましくは約１ないし５モル
使用すればよい。反応を阻害しない溶媒としては、例え
ばアミド類（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、ハロゲン化
炭化水素類（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン
等）などが挙げられる。これらの溶媒は、１種または２
種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。前記塩基
としては、例えば水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ金属
（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）が挙
げられる。反応温度は、通常約−２０℃〜１００℃であ
る。反応時間は、反応条件によって異なるが通常約１〜
４８時間程度である。
【００２３】第６工程 第４または第５工程で得られた化合物（IX）またはその
塩は、そのアミノ保護基を〔T. W. Green、プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス
（Protective Groups in Organic Synthesis）、John W
iley & Sons、NewYork（１９８１）〕に記載の公知の方
法に従って脱保護反応に付し、化合物（V）またはその
塩へと変換することができる。アミノ基とカルボキシ基
を銅塩にて両方同時に保護した場合は、例えば、酸性条
件下硫酸水素、６規定塩酸、ＥＤＴＡ（エチレンジアミ
ン四酢酸）などにより脱銅後、カルボキシ基をエステル
化することにより化合物（V）またはその塩に変換する
ことができる。原料化合物（IV）は公知化合物であり、
公知の方法、例えば特開平６−９６３７記載の製造法ま
たはそれに準ずる方法で合成できる。
塩は、そのアミノ保護基を〔T. W. Green、プロテクテ
ィブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス
（Protective Groups in Organic Synthesis）、John W
iley & Sons、NewYork（１９８１）〕に記載の公知の方
法に従って脱保護反応に付し、化合物（V）またはその
塩へと変換することができる。アミノ基とカルボキシ基
を銅塩にて両方同時に保護した場合は、例えば、酸性条
件下硫酸水素、６規定塩酸、ＥＤＴＡ（エチレンジアミ
ン四酢酸）などにより脱銅後、カルボキシ基をエステル
化することにより化合物（V）またはその塩に変換する
ことができる。原料化合物（IV）は公知化合物であり、
公知の方法、例えば特開平６−９６３７記載の製造法ま
たはそれに準ずる方法で合成できる。
【００２４】つぎに、化合物（III）またはその塩の製
造法について述べる。
造法について述べる。
【化４０】 前記工程中、Ａ1、ＺおよびＢ2は前記と同意義、Ｙは式
−ＣＯＯＲ13（Ｒ13は例えばメチル，エチル基などのＣ
1-6アルキル基等）で示されるエステル化されたカルボ
キシル基を示す。原料化合物（X）は公知化合物であ
り、公知の方法、例えば特開平２−１６７２８１記載の
製造法またはそれに準ずる方法で合成できる。 工程７ 化合物（X）をグアニジンで処理すると、環化し、新た
にピロロピリミジン環化合物（XI）が形成される。環化
の際、塩基性条件下で行うと反応を有利に進行させる事
が出来る。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−
ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが用いられる。
反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、tert−ブチルアルコール、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が用いられ。
反応温度は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃、
また反応時間は１〜４８時間である。 工程８ 工程７で得られる化合物（XI）を還元反応に付すことに
より化合物（III）またはその塩を製造する事ができ
る。還元反応の条件としては、自体公知の方法に従うこ
とができ、金属ヒドリド（例えば、ボラン、アラン、あ
るいはそれらの低級（Ｃ1-5）アルキル置換体またはア
ート錯体等）による還元反応などが有利に適用され得
る。前記製造法において、塩を形成しうる原料化合物お
よび目的化合物は、塩の形で用いてもよく、このような
塩としては特に限定されないが、例えば前記化合物
（I）で述べたごとき塩が用いられる。反応混合物から
の目的化合物の分別精製は、通常の分別精製手段（例え
ば、抽出、濃縮、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー、薄層クロマトグラフィー）に従って行われる。
−ＣＯＯＲ13（Ｒ13は例えばメチル，エチル基などのＣ
1-6アルキル基等）で示されるエステル化されたカルボ
キシル基を示す。原料化合物（X）は公知化合物であ
り、公知の方法、例えば特開平２−１６７２８１記載の
製造法またはそれに準ずる方法で合成できる。 工程７ 化合物（X）をグアニジンで処理すると、環化し、新た
にピロロピリミジン環化合物（XI）が形成される。環化
の際、塩基性条件下で行うと反応を有利に進行させる事
が出来る。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−
ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが用いられる。
反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、tert−ブチルアルコール、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が用いられ。
反応温度は０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃、
また反応時間は１〜４８時間である。 工程８ 工程７で得られる化合物（XI）を還元反応に付すことに
より化合物（III）またはその塩を製造する事ができ
る。還元反応の条件としては、自体公知の方法に従うこ
とができ、金属ヒドリド（例えば、ボラン、アラン、あ
るいはそれらの低級（Ｃ1-5）アルキル置換体またはア
ート錯体等）による還元反応などが有利に適用され得
る。前記製造法において、塩を形成しうる原料化合物お
よび目的化合物は、塩の形で用いてもよく、このような
塩としては特に限定されないが、例えば前記化合物
（I）で述べたごとき塩が用いられる。反応混合物から
の目的化合物の分別精製は、通常の分別精製手段（例え
ば、抽出、濃縮、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフ
ィー、薄層クロマトグラフィー）に従って行われる。
【００２５】本発明製剤は、製剤工程において通常一般
に用いられる自体公知の方法により、化合物（I）また
はその塩を含有させて製造することができる。化合物
（I）またはその塩の含有量は、通常製剤全体の０．１
ないし１００重量パーセントである。本発明製剤の製造
工程において、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容
される例えば担体、賦形剤、希釈剤等を適宜適量混合す
ることができる。また、本発明製剤は、またサルファ剤
を含有していてもよい。該サルファ剤としては例えば、
スルフィソミジン、スルファメチゾール、スルファメト
キサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメトピ
ラジン、スルファジメトキシン、サラゾスルファピシン
等が用いられ、好ましくは、例えばスルファジメトキシ
ン等が用いられる。さらに、該サルファ剤は、トリメト
プリム等の抗菌剤と合剤となっているものでもよい。サ
ルファ剤の添加量は、化合物（I）またはその塩に対し
０．１〜２０倍量が好ましい。
に用いられる自体公知の方法により、化合物（I）また
はその塩を含有させて製造することができる。化合物
（I）またはその塩の含有量は、通常製剤全体の０．１
ないし１００重量パーセントである。本発明製剤の製造
工程において、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容
される例えば担体、賦形剤、希釈剤等を適宜適量混合す
ることができる。また、本発明製剤は、またサルファ剤
を含有していてもよい。該サルファ剤としては例えば、
スルフィソミジン、スルファメチゾール、スルファメト
キサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメトピ
ラジン、スルファジメトキシン、サラゾスルファピシン
等が用いられ、好ましくは、例えばスルファジメトキシ
ン等が用いられる。さらに、該サルファ剤は、トリメト
プリム等の抗菌剤と合剤となっているものでもよい。サ
ルファ剤の添加量は、化合物（I）またはその塩に対し
０．１〜２０倍量が好ましい。
【００２６】本発明製剤は、例えば経口剤（例えば、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等）、非経口剤〔注射
剤、点滴剤、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤
等）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤等）等〕等とし
て製造される。以下に具体例を記載する。経口剤は、化
合物（I）またはその塩に、例えば賦形剤（例えば、乳
糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例えば、デンプ
ン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、
アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）ま
たは滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリエチレングリコール６０００等）等を添加して
圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶
性あるいは持続性の目的のためのコーティングを行うこ
とにより製造することができる。コーティングは、自体
公知の方法で行えばよい。この際、使用するコーティン
グ剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレ
ングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロー
スアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社
製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）およ
びベンガラ等の色素が挙げられる。
剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等）、非経口剤〔注射
剤、点滴剤、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経皮製剤
等）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤等）等〕等とし
て製造される。以下に具体例を記載する。経口剤は、化
合物（I）またはその塩に、例えば賦形剤（例えば、乳
糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例えば、デンプ
ン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、
アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）ま
たは滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリエチレングリコール６０００等）等を添加して
圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶
性あるいは持続性の目的のためのコーティングを行うこ
とにより製造することができる。コーティングは、自体
公知の方法で行えばよい。この際、使用するコーティン
グ剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレ
ングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロー
スアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社
製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）およ
びベンガラ等の色素が挙げられる。
【００２７】注射剤は、例えば化合物（I）またはその
塩を、例えば分散剤（例えば、ツイーン(Tween)８０
（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ ６０（日光
ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシ
メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存
剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベン
ジルアルコール等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウ
ム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）等と共
に水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿
実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に
溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成形する
ことにより製造することができる。外用剤は、化合物
（I）またはその塩を固状、半固状または液状の組成物
とすることにより製造される。例えば、前記固状の組成
物は、化合物（I）またはその塩をそのまま、あるいは
賦形剤（例えば、グリコール、マンニトール、デンプ
ン、微結晶セルロース等）、増粘剤（例えば、天然ガム
類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体等）等を添
加、混合して粉状とすることにより製造される。前記液
状の組成物は、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あ
るいは水性懸濁剤とすることにより製造される。半固状
の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状
のものがよい。また、これらの組成物は、いずれも pＨ
調節剤（例えば、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸
化ナトリウム等）、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香
酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウ
ム等）等を含んでいてもよい。
塩を、例えば分散剤（例えば、ツイーン(Tween)８０
（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ ６０（日光
ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシ
メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存
剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベン
ジルアルコール等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウ
ム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）等と共
に水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿
実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に
溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成形する
ことにより製造することができる。外用剤は、化合物
（I）またはその塩を固状、半固状または液状の組成物
とすることにより製造される。例えば、前記固状の組成
物は、化合物（I）またはその塩をそのまま、あるいは
賦形剤（例えば、グリコール、マンニトール、デンプ
ン、微結晶セルロース等）、増粘剤（例えば、天然ガム
類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体等）等を添
加、混合して粉状とすることにより製造される。前記液
状の組成物は、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あ
るいは水性懸濁剤とすることにより製造される。半固状
の組成物は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状
のものがよい。また、これらの組成物は、いずれも pＨ
調節剤（例えば、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸
化ナトリウム等）、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香
酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウ
ム等）等を含んでいてもよい。
【００２８】坐剤は、化合物（Ｉ）またはその塩を油性
または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とする
ことにより製造される。該組成物に用いる油性基剤とし
ては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例えば、カカオ
脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製）
等〕、中級脂肪酸〔例えば、ミグリオール類（ダイナマ
イトノーベル社製）等〕、あるいは植物油（例えば、ゴ
マ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。水性基剤と
しては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレン
グリコール等が挙げられる。また、水性ゲル基剤として
は、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重
合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。
または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とする
ことにより製造される。該組成物に用いる油性基剤とし
ては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例えば、カカオ
脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製）
等〕、中級脂肪酸〔例えば、ミグリオール類（ダイナマ
イトノーベル社製）等〕、あるいは植物油（例えば、ゴ
マ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。水性基剤と
しては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレン
グリコール等が挙げられる。また、水性ゲル基剤として
は、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重
合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。
【作用】本発明の化合物（I）またはその塩を含有する
抗原虫剤は優れた抗原虫作用を有しており、かつ安全も
高く温血動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシサル、イヌ、
ネコ、ウサギ、ラット等）の原虫症の治療、予防に経口
的または非経口的に投与することができる。そして本発
明製剤が適用できる原虫症は広く、例えば、アピコンプ
レクサ（Apicomplexa）門の原虫、例えばアイメリア科
（Eimeriidae）、アイメリア属の原虫、例えばアイメリ
ア・アセルヴリナ（Eimeria acervulina）、Ｅ．アデノ
イデス（adenoides）、Ｅ．アラバーメンシス（alabahm
ensis）、Ｅ．アルロインギ（arloingi）、Ｅ．オーバ
ーネンシス（auburnensis）、Ｅ．ボヴィス（bovis）、
Ｅ．ブルネッチ（brunetti）、Ｅ．カニス（canis）、
Ｅ．コントルタ（contorta）、Ｅ．エリプソイダレス
（ellipsoidales）、Ｅ．ファルシフォルミス（falcifo
rmis）、Ｅ．ガロパヴォニス（gallopavonis）、Ｅ．ハ
ガニ（hagani）、Ｅ．インテスチナリス（intestinali
s）、Ｅ．マグナ（magna）、Ｅ．マキシマ（maxima）、
Ｅ．メレアグリジス（meleagridis）、Ｅ．メレアグリ
ミチス（meleagrimitis）、Ｅ．ミチス（mitis）、Ｅ．
ミバティ(mivati)、Ｅ．ネカトリックス（necatrix）、
Ｅ．ニナコーリアキモヴァエ（ninakohlyakimovae）、
Ｅ．オヴィス（ovis）、Ｅ．パルヴァ（parva）、Ｅ．
パヴォニス（pavonis）、Ｅ．ペルフォランス（perfora
ns）、Ｅ．ピリフォルミス（piriformis）、Ｅ．プレコ
ックス（praecox）、Ｅ．スチエダイ（stiedai）、Ｅ．
スイス（suis）、Ｅ．テネラ（tenella）、Ｅ．トルン
カタ（truncata）、Ｅ．ズエルニイ（zuernii）、イソ
スポラ属、例えば、イソスポラ・ベリ（Isospora bell
i）、Ｉ．カニス（canis）、Ｉ．フェリス（felis）、
Ｉ．リヴォルタ（rivolta）、Ｉ．スイス（suis）、ク
リプトスポリジウム属（Cryptosporidium）のクリプス
ポリジウム種、その他例えば、トキソプラスマ・ゴンジ
イ（Toxoplasma gondii）、例えば、サルコシスチダエ
科（Sarcocystidae）、サルコシスチス・ボヴィカニス
（Sarcocystis bovicanis）、Ｓ．ボヴィホミニス（bov
ihominis）、Ｓ．オヴィカニス（ovicanis）、Ｓ．オヴ
ィフェリス（ovifelis）、Ｓ．スイホミニス（suihomin
is）、例えば、ロイコチトゾーン属（Leucocytozoon）
のロイコチトゾーン・シモンディ（Leucocytozoon simo
ndi）、Ｌ．カウレリ（L．caulleryi）、例えば、プラ
スモデイイダエ科（Plasmodiidae）、例えば、プラスモ
ジウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）、Ｐ．ファル
シパルム（falciparum）、Ｐ．マラリアエ（malaria
e）、Ｐ．オヴァレ（ovale）、Ｐ．ヴィヴァックス（vi
vax）、例えば、ピロプラスメア亜綱（Piroplasmea）の
原虫、例えば、バベシア・アルゼンチナ（Babesia arge
ntina）、Ｂ．ボヴィス（bovis）、Ｂ．カニス（cani
s）等のバベシア属の原虫、タイレリア・パルヴァ（The
ileria parva）等タイレリア（Theileria）属の原虫、
例えば、アデレイナ（Adeleina）、例えばヘパトズーン
・カニス（Hepatozoon canis）等による原虫症等が挙げ
られる。さらに、ミキソスポラ亜門（Myxospora）およ
びミクロスポラ亜門（Microspora）等の原虫、および例
えば、グルゲア（Glugea）属およびノゼマ（Nosema）属
等の原虫による原虫症等が挙げられるが、本発明製剤は
特に抗マラリア剤、抗コクシジウム剤として有用であ
る。また、本発明化合物（III）またはその塩を含有す
る抗原虫剤は特に毒性が低く、副作用の面からみて好ま
しい。
抗原虫剤は優れた抗原虫作用を有しており、かつ安全も
高く温血動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシサル、イヌ、
ネコ、ウサギ、ラット等）の原虫症の治療、予防に経口
的または非経口的に投与することができる。そして本発
明製剤が適用できる原虫症は広く、例えば、アピコンプ
レクサ（Apicomplexa）門の原虫、例えばアイメリア科
（Eimeriidae）、アイメリア属の原虫、例えばアイメリ
ア・アセルヴリナ（Eimeria acervulina）、Ｅ．アデノ
イデス（adenoides）、Ｅ．アラバーメンシス（alabahm
ensis）、Ｅ．アルロインギ（arloingi）、Ｅ．オーバ
ーネンシス（auburnensis）、Ｅ．ボヴィス（bovis）、
Ｅ．ブルネッチ（brunetti）、Ｅ．カニス（canis）、
Ｅ．コントルタ（contorta）、Ｅ．エリプソイダレス
（ellipsoidales）、Ｅ．ファルシフォルミス（falcifo
rmis）、Ｅ．ガロパヴォニス（gallopavonis）、Ｅ．ハ
ガニ（hagani）、Ｅ．インテスチナリス（intestinali
s）、Ｅ．マグナ（magna）、Ｅ．マキシマ（maxima）、
Ｅ．メレアグリジス（meleagridis）、Ｅ．メレアグリ
ミチス（meleagrimitis）、Ｅ．ミチス（mitis）、Ｅ．
ミバティ(mivati)、Ｅ．ネカトリックス（necatrix）、
Ｅ．ニナコーリアキモヴァエ（ninakohlyakimovae）、
Ｅ．オヴィス（ovis）、Ｅ．パルヴァ（parva）、Ｅ．
パヴォニス（pavonis）、Ｅ．ペルフォランス（perfora
ns）、Ｅ．ピリフォルミス（piriformis）、Ｅ．プレコ
ックス（praecox）、Ｅ．スチエダイ（stiedai）、Ｅ．
スイス（suis）、Ｅ．テネラ（tenella）、Ｅ．トルン
カタ（truncata）、Ｅ．ズエルニイ（zuernii）、イソ
スポラ属、例えば、イソスポラ・ベリ（Isospora bell
i）、Ｉ．カニス（canis）、Ｉ．フェリス（felis）、
Ｉ．リヴォルタ（rivolta）、Ｉ．スイス（suis）、ク
リプトスポリジウム属（Cryptosporidium）のクリプス
ポリジウム種、その他例えば、トキソプラスマ・ゴンジ
イ（Toxoplasma gondii）、例えば、サルコシスチダエ
科（Sarcocystidae）、サルコシスチス・ボヴィカニス
（Sarcocystis bovicanis）、Ｓ．ボヴィホミニス（bov
ihominis）、Ｓ．オヴィカニス（ovicanis）、Ｓ．オヴ
ィフェリス（ovifelis）、Ｓ．スイホミニス（suihomin
is）、例えば、ロイコチトゾーン属（Leucocytozoon）
のロイコチトゾーン・シモンディ（Leucocytozoon simo
ndi）、Ｌ．カウレリ（L．caulleryi）、例えば、プラ
スモデイイダエ科（Plasmodiidae）、例えば、プラスモ
ジウム・ベルゲイ（Plasmodium berghei）、Ｐ．ファル
シパルム（falciparum）、Ｐ．マラリアエ（malaria
e）、Ｐ．オヴァレ（ovale）、Ｐ．ヴィヴァックス（vi
vax）、例えば、ピロプラスメア亜綱（Piroplasmea）の
原虫、例えば、バベシア・アルゼンチナ（Babesia arge
ntina）、Ｂ．ボヴィス（bovis）、Ｂ．カニス（cani
s）等のバベシア属の原虫、タイレリア・パルヴァ（The
ileria parva）等タイレリア（Theileria）属の原虫、
例えば、アデレイナ（Adeleina）、例えばヘパトズーン
・カニス（Hepatozoon canis）等による原虫症等が挙げ
られる。さらに、ミキソスポラ亜門（Myxospora）およ
びミクロスポラ亜門（Microspora）等の原虫、および例
えば、グルゲア（Glugea）属およびノゼマ（Nosema）属
等の原虫による原虫症等が挙げられるが、本発明製剤は
特に抗マラリア剤、抗コクシジウム剤として有用であ
る。また、本発明化合物（III）またはその塩を含有す
る抗原虫剤は特に毒性が低く、副作用の面からみて好ま
しい。
【００２９】本発明製剤をヒトに用いる場合の投与量
は、対象の疾患、投与経路、投与する患者個々の年齢及
び疾病の程度によって変動し得るが、一般にマラリアの
成人患者（体重５０kg）に対し経口投与する場合、有効
成分（化合物（I）またはその塩）として１日約０.１〜
３００mgを好ましくは１０〜２００mgを１〜４回に分け
て用いる。本発明製剤を例えば注射剤として用いる場
合、マラリアの成人患者（体重５０kg）に対し、有効成
分１日約０.１〜１００mg，好ましくは約３〜５０mgを
投与するのがよい。
は、対象の疾患、投与経路、投与する患者個々の年齢及
び疾病の程度によって変動し得るが、一般にマラリアの
成人患者（体重５０kg）に対し経口投与する場合、有効
成分（化合物（I）またはその塩）として１日約０.１〜
３００mgを好ましくは１０〜２００mgを１〜４回に分け
て用いる。本発明製剤を例えば注射剤として用いる場
合、マラリアの成人患者（体重５０kg）に対し、有効成
分１日約０.１〜１００mg，好ましくは約３〜５０mgを
投与するのがよい。
【００３０】
【実施例】本発明はさらに下記の参考例、実施例、試験
例、製剤例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる
実施であって本発明を限定するものではなく、本発明の
範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、参考
例、実施例中の各記号は次の意味を示し、室温は１０〜
３０℃意味する。 s ： シングレット(singlet) d ： ダブレット(doublet) t ： トリプレット(triplet) q ： クワルテット(quartet) dd ： ダブル ダブレット(double doublet) m ： マルチプレット(multiplet) br ： ブロード(broad) Hz ： ヘルツ(Herz) J ： カップリング定数(coupling constant) Ts ： チミジル酸シンターゼ(thymidylate synthase) EDTA ： エチレンジアミン四酢酸(ethylenediaminetetraacetic acid) NADPH ： 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 （reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate）
例、製剤例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる
実施であって本発明を限定するものではなく、本発明の
範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、参考
例、実施例中の各記号は次の意味を示し、室温は１０〜
３０℃意味する。 s ： シングレット(singlet) d ： ダブレット(doublet) t ： トリプレット(triplet) q ： クワルテット(quartet) dd ： ダブル ダブレット(double doublet) m ： マルチプレット(multiplet) br ： ブロード(broad) Hz ： ヘルツ(Herz) J ： カップリング定数(coupling constant) Ts ： チミジル酸シンターゼ(thymidylate synthase) EDTA ： エチレンジアミン四酢酸(ethylenediaminetetraacetic acid) NADPH ： 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 （reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate）
【００３１】参考例１ Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（４−メトキシ
カルボニルベンジル）−Ｌ−セリンメチルエステル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（１.０
g）のＤＭＦ（２０ml）溶液に、０℃で６０％水素化ナ
トリウム（４３０mg）を加え、続いて４−（ブロモメチ
ル）安息香酸メチル（1.１２ｇ）を加え室温で５時間撹
拌した。溶媒を濃縮し得られた残渣を水を加えエーテル
で洗浄した。水層を塩酸でｐＨ２にし、酢酸エチルで抽
出し水で洗浄した。乾燥後溶媒を減圧濃縮して、淡黄色
油状物のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（４−
メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ−セリンを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.46(9H,s), 3.75(1H,dd,
J=9.6,3.8Hz), 3.91(3H,s), 3.98(1H,m), 4.50(1H,m),
4.61(2H,s), 5.43(1H,d,J=7.8Hz), 7.36(2H,d,J=8.2H
z), 8.01(2H,d,J=8.2Hz). このＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（４−メト
キシカルボニルベンジル）−Ｌ−セリンのエーテル（２
０ml）溶液にジアゾメタンのエーテル溶液を黄色が呈色
するまで加え、室温で３０分撹拌した。反応液を水で洗
浄し、乾燥後濃縮して無色固体のＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｏ−（４−メトキシカルボニルベンジル）
−Ｌ−セリンメチルエステル（１.７３ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.45(9H,s), 3.71(1H,dd,
J=9.4,3.4Hz), 3.76(3H,s), 3.90(1H,dd,J=9.4,3.4Hz),
3.92(3H,s), 4.67(1H,m), 4.53(1H,d,J=12.8Hz), 4.62
(1H,d,J=12.8Hz), 5.40(1H,brd,J=8.0Hz), 7.34(2H,d,J
=8.0Hz), 8.02(2H,d,J=8.0Hz).
カルボニルベンジル）−Ｌ−セリンメチルエステル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（１.０
g）のＤＭＦ（２０ml）溶液に、０℃で６０％水素化ナ
トリウム（４３０mg）を加え、続いて４−（ブロモメチ
ル）安息香酸メチル（1.１２ｇ）を加え室温で５時間撹
拌した。溶媒を濃縮し得られた残渣を水を加えエーテル
で洗浄した。水層を塩酸でｐＨ２にし、酢酸エチルで抽
出し水で洗浄した。乾燥後溶媒を減圧濃縮して、淡黄色
油状物のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（４−
メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ−セリンを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.46(9H,s), 3.75(1H,dd,
J=9.6,3.8Hz), 3.91(3H,s), 3.98(1H,m), 4.50(1H,m),
4.61(2H,s), 5.43(1H,d,J=7.8Hz), 7.36(2H,d,J=8.2H
z), 8.01(2H,d,J=8.2Hz). このＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（４−メト
キシカルボニルベンジル）−Ｌ−セリンのエーテル（２
０ml）溶液にジアゾメタンのエーテル溶液を黄色が呈色
するまで加え、室温で３０分撹拌した。反応液を水で洗
浄し、乾燥後濃縮して無色固体のＮ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｏ−（４−メトキシカルボニルベンジル）
−Ｌ−セリンメチルエステル（１.７３ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.45(9H,s), 3.71(1H,dd,
J=9.4,3.4Hz), 3.76(3H,s), 3.90(1H,dd,J=9.4,3.4Hz),
3.92(3H,s), 4.67(1H,m), 4.53(1H,d,J=12.8Hz), 4.62
(1H,d,J=12.8Hz), 5.40(1H,brd,J=8.0Hz), 7.34(2H,d,J
=8.0Hz), 8.02(2H,d,J=8.0Hz).
【００３２】参考例２ Ｏ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ−セリン
メチルエステル塩酸塩Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｏ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ−セリ
ンメチルエステル（１.７３ｇ）の酢酸エチル（１０m
l）に溶液に、４規定塩酸酢酸エチル溶液（２０ml）を
加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して
エーテルから結晶化させイソプロピルエーテルで洗浄後
乾燥してＯ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ
−セリンメチルエステル塩酸塩（１.１１４ｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.76(3H,s), 3.89(3H,s),
3.95-4.20(2H,m), 4.43(1H,m), 4.54(1H,d,J=12.6Hz),
4.73(1H,d,J=12.6Hz), 7.38(2H,d,J=8.2Hz), 7.96(2H,
d,J=8.2Hz), 8.91(3H,brd,).
メチルエステル塩酸塩Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｏ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ−セリ
ンメチルエステル（１.７３ｇ）の酢酸エチル（１０m
l）に溶液に、４規定塩酸酢酸エチル溶液（２０ml）を
加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して
エーテルから結晶化させイソプロピルエーテルで洗浄後
乾燥してＯ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ
−セリンメチルエステル塩酸塩（１.１１４ｇ）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.76(3H,s), 3.89(3H,s),
3.95-4.20(2H,m), 4.43(1H,m), 4.54(1H,d,J=12.6Hz),
4.73(1H,d,J=12.6Hz), 7.38(2H,d,J=8.2Hz), 7.96(2H,
d,J=8.2Hz), 8.91(3H,brd,).
【００３３】参考例３ ５−（３,４,５−トリメトキシフェニル）ペンタン酸エ
チル アルゴン雰囲気下、乾燥tert−ブチルアルコール（８２
０ml）にカリウム（２５ｇ）を加え、３時間加熱還流し
完全に溶解した。２０℃に冷却しエーテル（３００ml）
を加えた後、クロトン酸エチル（５８.４ｇ）と３,４,
５−トリメトキシベンズアルデヒド（６２.６ｇ）のter
t−ブチルアルコール−エーテル溶液（１：１，４００m
l）を内温１０℃に保ちながらゆっくり加えた。同温度
で３時間撹拌後、冷却しつつ１規定硫酸水素カリウム水
溶液（６００ml）を加えて pＨ４に調整した。エーテル
で抽出し、水ついで飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に
溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル（２５０m
l）に溶解し１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｇ：エンゲルハルト
社製）を加えて、水素圧４kg／cm2 条件下、室温で３時
間激しく撹拌した。触媒を濾去し、減圧下溶媒を留去
し、残渣に乾燥エタノール（２００ml）、４−（Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジン（３０mg）、ジクロロメタ
ン（２５０ml）を加え、ついで１,３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（１０３.１ｇ）のジクロロメタン溶
液（２００ml）を０℃でゆっくり滴下した。室温で１８
時間撹拌した後０℃に冷却し、酢酸（３０ml）を加えて
０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌した。生じた沈澱
物を濾去し、濾液を減圧下濃縮乾固、残渣に酢酸エチル
（１００ml）を加え０℃で２時間放置、再び生じた沈澱
物を濾去した。濾液を減圧下に濃縮、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（エーテル−ヘキサン、１：１９→１：
７）で精製すると目的物（６５.９ｇ）が得られた。 Ｂp １５６−１６５℃／０.３mmＨg. ＩＲ（Neat）：2950, 1740, 1590, 1510, 1460, 1420,
1240, 1120, 1010cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.23(3H,t,J=7.5Hz), 1.5
4-1.87(4H,m), 2.23-2.43(2H,m), 2.57(2H,t,J=7.5Hz),
3.83(3H,s), 3.86(6H,s), 4.12(2H,q,J=7.5Hz),6.40(2
H,s).
チル アルゴン雰囲気下、乾燥tert−ブチルアルコール（８２
０ml）にカリウム（２５ｇ）を加え、３時間加熱還流し
完全に溶解した。２０℃に冷却しエーテル（３００ml）
を加えた後、クロトン酸エチル（５８.４ｇ）と３,４,
５−トリメトキシベンズアルデヒド（６２.６ｇ）のter
t−ブチルアルコール−エーテル溶液（１：１，４００m
l）を内温１０℃に保ちながらゆっくり加えた。同温度
で３時間撹拌後、冷却しつつ１規定硫酸水素カリウム水
溶液（６００ml）を加えて pＨ４に調整した。エーテル
で抽出し、水ついで飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に
溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル（２５０m
l）に溶解し１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｇ：エンゲルハルト
社製）を加えて、水素圧４kg／cm2 条件下、室温で３時
間激しく撹拌した。触媒を濾去し、減圧下溶媒を留去
し、残渣に乾燥エタノール（２００ml）、４−（Ｎ,Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジン（３０mg）、ジクロロメタ
ン（２５０ml）を加え、ついで１,３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（１０３.１ｇ）のジクロロメタン溶
液（２００ml）を０℃でゆっくり滴下した。室温で１８
時間撹拌した後０℃に冷却し、酢酸（３０ml）を加えて
０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌した。生じた沈澱
物を濾去し、濾液を減圧下濃縮乾固、残渣に酢酸エチル
（１００ml）を加え０℃で２時間放置、再び生じた沈澱
物を濾去した。濾液を減圧下に濃縮、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（エーテル−ヘキサン、１：１９→１：
７）で精製すると目的物（６５.９ｇ）が得られた。 Ｂp １５６−１６５℃／０.３mmＨg. ＩＲ（Neat）：2950, 1740, 1590, 1510, 1460, 1420,
1240, 1120, 1010cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.23(3H,t,J=7.5Hz), 1.5
4-1.87(4H,m), 2.23-2.43(2H,m), 2.57(2H,t,J=7.5Hz),
3.83(3H,s), 3.86(6H,s), 4.12(2H,q,J=7.5Hz),6.40(2
H,s).
【００３４】参考例４ ５−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−２−ヨード
ペンタン酸エチル アルゴン雰囲気下ジイソプロピルアミン（４.４５ｇ）
のテトラヒドロフラン溶液（５７.８ml）に０℃でブチ
ルリチウム（４４mmol）のヘキサン溶液（２８.２５m
l）を加え１０分間撹拌した溶液に、−７８℃で参考例
１の化合物（１１.８６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液
（８０ml）を３０分間かけて滴下した。３０分間撹拌し
たのちヨウ素（１０.１５ｇ）のテトラヒドロフラン溶
液（６０ml）を加えさらに２０分間撹拌した。３０分間
かけて０℃に昇温し、１規定硫酸水素カリウム水溶液
（５４ml）を滴下して pＨ４に調整したのちエーテルで
抽出した。有機層は１規定炭酸カリウム水溶液、つづい
て飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン，１：１９→
１：９）で精製すると目的物（５.４３ｇ）が得られ
た。 ＩＲ（Neat）：2950, 1740, 1590, 1510, 1460, 1420,
1240, 1125, 1010cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.27(3H,t,J=7.5Hz), 1.5
7-1.83(2H,m), 1.85-2.20(2H,m), 2.59(2H,t,J=7.5Hz),
3.82(3H,s), 3.86(6H,s), 4.20(2H,q,J=7.5Hz),4.30(1
H,t,J=7.5Hz), 6.37(2H,s).
ペンタン酸エチル アルゴン雰囲気下ジイソプロピルアミン（４.４５ｇ）
のテトラヒドロフラン溶液（５７.８ml）に０℃でブチ
ルリチウム（４４mmol）のヘキサン溶液（２８.２５m
l）を加え１０分間撹拌した溶液に、−７８℃で参考例
１の化合物（１１.８６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液
（８０ml）を３０分間かけて滴下した。３０分間撹拌し
たのちヨウ素（１０.１５ｇ）のテトラヒドロフラン溶
液（６０ml）を加えさらに２０分間撹拌した。３０分間
かけて０℃に昇温し、１規定硫酸水素カリウム水溶液
（５４ml）を滴下して pＨ４に調整したのちエーテルで
抽出した。有機層は１規定炭酸カリウム水溶液、つづい
て飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン，１：１９→
１：９）で精製すると目的物（５.４３ｇ）が得られ
た。 ＩＲ（Neat）：2950, 1740, 1590, 1510, 1460, 1420,
1240, 1125, 1010cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.27(3H,t,J=7.5Hz), 1.5
7-1.83(2H,m), 1.85-2.20(2H,m), 2.59(2H,t,J=7.5Hz),
3.82(3H,s), 3.86(6H,s), 4.20(2H,q,J=7.5Hz),4.30(1
H,t,J=7.5Hz), 6.37(2H,s).
【００３５】参考例５ ５−（３,４,５−トリメトキシフェニル）−２−（ジシ
アノメチル）ペンタン酸エチル アルゴン雰囲気下、６０％油性−水素化ナトリウム
（１.３８ｇ）を乾燥ヘキサン（１０ml×２）で洗浄し
たのちジメチルスルホキシド（１３.８ml）に懸濁し、
窒素気流中、７０℃１時間撹拌した。この溶液に氷冷条
件下マロノニトリル（３.４２ｇ）のジメチルスルホキ
シド溶液（７ml）を加え１５分間撹拌し、次いで参考例
２の化合物（５.１６ｇ）のジメチルスルホキシド溶液
（１１.５ml）を滴下し室温で１.５時間撹拌した後、氷
水（５０ml）に注加し、１規定塩酸水溶液（２６ml）を
加えてエーテルで抽出した。エーテル層は水洗後無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られ
る残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン、１：９→１：５）で精製すると目的物（３.７８
ｇ）が得られた。 ＩＲ（Neat）：2950, 2250, 1740, 1590, 1510, 1460,
1420, 1240, 1125, 1010cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.28(3H,t,J=7.5Hz), 1.6
3-2.07(4H,m), 2.60(2H,t,J=7.5Hz), 2.87-3.16(1H,m),
3.80(3H,s), 3.85(6H,s), 4.08(1H,d,J=7.5Hz),4.25(2
H,q,J=7.5Hz), 6.33(2H,s).
アノメチル）ペンタン酸エチル アルゴン雰囲気下、６０％油性−水素化ナトリウム
（１.３８ｇ）を乾燥ヘキサン（１０ml×２）で洗浄し
たのちジメチルスルホキシド（１３.８ml）に懸濁し、
窒素気流中、７０℃１時間撹拌した。この溶液に氷冷条
件下マロノニトリル（３.４２ｇ）のジメチルスルホキ
シド溶液（７ml）を加え１５分間撹拌し、次いで参考例
２の化合物（５.１６ｇ）のジメチルスルホキシド溶液
（１１.５ml）を滴下し室温で１.５時間撹拌した後、氷
水（５０ml）に注加し、１規定塩酸水溶液（２６ml）を
加えてエーテルで抽出した。エーテル層は水洗後無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られ
る残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン、１：９→１：５）で精製すると目的物（３.７８
ｇ）が得られた。 ＩＲ（Neat）：2950, 2250, 1740, 1590, 1510, 1460,
1420, 1240, 1125, 1010cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.28(3H,t,J=7.5Hz), 1.6
3-2.07(4H,m), 2.60(2H,t,J=7.5Hz), 2.87-3.16(1H,m),
3.80(3H,s), 3.85(6H,s), 4.08(1H,d,J=7.5Hz),4.25(2
H,q,J=7.5Hz), 6.33(2H,s).
【００３６】実施例１ Ｎ−〔４−〔２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｏ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ
−セリンメチルエステル ４−〔２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕安息香酸・２ト
リフルオロ酢酸塩（２００mg）およびＯ−（４−メトキ
シカルボニルベンジル）−Ｌ−セリンメチルエステル塩
酸塩（１４０mg）のＤＭＦ（５ml）溶液に、シアノリン
酸ジエチル（１２０mg）を加え、１０分間撹拌後トリエ
チルアミン（２４０mg）を氷冷下滴下した後、室温で１
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：
８％アンモニアエタノール＝２０：１）にて精製して、
Ｎ−〔４−〔２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｏ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ
−セリンメチルエステル（１３８mg；収率６６％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.96(4H,brs), 3.66
(3H,s), 3.84(3H,s), 3.86(2H,d,J=5.6Hz), 4.63(2H,
s), 4.77(1H,dt,J=7.8,5.6Hz), 5.35(2H,s), 5.97(2H,
s), 6.35(1H,d,J=2.0Hz), 7.34(2H,d,J=8.2Hz),7.46(2
H,d,J=8.2Hz), 7.80(2H,d,J=8.2Hz), 7.93(2H,d,J=8.2H
z), 8.76(1H,d,J=7.8Hz), 10.34(1H,s). ＩＲ（KBr）:3430, 3360, 3200, 1735, 1715, 1630, 16
05, 1570, 1540, 1490,1430, 1275, 1100, 750cm-1.
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｏ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ
−セリンメチルエステル ４−〔２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕安息香酸・２ト
リフルオロ酢酸塩（２００mg）およびＯ−（４−メトキ
シカルボニルベンジル）−Ｌ−セリンメチルエステル塩
酸塩（１４０mg）のＤＭＦ（５ml）溶液に、シアノリン
酸ジエチル（１２０mg）を加え、１０分間撹拌後トリエ
チルアミン（２４０mg）を氷冷下滴下した後、室温で１
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：
８％アンモニアエタノール＝２０：１）にて精製して、
Ｎ−〔４−〔２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｏ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ
−セリンメチルエステル（１３８mg；収率６６％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：2.96(4H,brs), 3.66
(3H,s), 3.84(3H,s), 3.86(2H,d,J=5.6Hz), 4.63(2H,
s), 4.77(1H,dt,J=7.8,5.6Hz), 5.35(2H,s), 5.97(2H,
s), 6.35(1H,d,J=2.0Hz), 7.34(2H,d,J=8.2Hz),7.46(2
H,d,J=8.2Hz), 7.80(2H,d,J=8.2Hz), 7.93(2H,d,J=8.2H
z), 8.76(1H,d,J=7.8Hz), 10.34(1H,s). ＩＲ（KBr）:3430, 3360, 3200, 1735, 1715, 1630, 16
05, 1570, 1540, 1490,1430, 1275, 1100, 750cm-1.
【００３７】実施例２ Ｎ−〔４−〔２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｏ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ
−セリン Ｎ−〔４−〔２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｏ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ
−セリンメチルエステル（１１２mg）のメタノール（１
ml）−ＴＨＦ（４ml）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（２ml）を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒をり
留去後水で希釈し希塩酸で中和した。生じた沈殿物を瀘
取し水で洗浄後減圧下乾燥して無色粉末のＮ−〔４−
〔２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｏ
−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ−セリン
（８９mg；収率８４％）を得た。 融点：１９６−１９８℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：2.96(4H,brs), 3.8
7(2H,d,J=6.6Hz), 4.61(2H,s), 4.68(1H,m), 5.60(2H,b
rs), 6.28(2H,s), 6.40(1H,s), 7.34(2H,d,J=8.4Hz),
7.34(2H,d,J=8.2Hz), 7.80(2H,d,J=8.2Hz), 8.53(2H,d,
J=8.4Hz), 8.53(1H,d,J=7.8Hz), 10.50(1H,s). ＩＲ（KBr）:3350, 3200, 2930, 1640, 1570, 1540, 14
90, 1460, 1380, 1310,1260, 1170, 1090, 1020, 750cm
-1.
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｏ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ
−セリン Ｎ−〔４−〔２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｏ−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ
−セリンメチルエステル（１１２mg）のメタノール（１
ml）−ＴＨＦ（４ml）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（２ml）を加え、室温で５時間撹拌した。溶媒をり
留去後水で希釈し希塩酸で中和した。生じた沈殿物を瀘
取し水で洗浄後減圧下乾燥して無色粉末のＮ−〔４−
〔２−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ〔２，３−
ｄ〕ピリミジン−５−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｏ
−（４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｌ−セリン
（８９mg；収率８４％）を得た。 融点：１９６−１９８℃．1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：2.96(4H,brs), 3.8
7(2H,d,J=6.6Hz), 4.61(2H,s), 4.68(1H,m), 5.60(2H,b
rs), 6.28(2H,s), 6.40(1H,s), 7.34(2H,d,J=8.4Hz),
7.34(2H,d,J=8.2Hz), 7.80(2H,d,J=8.2Hz), 8.53(2H,d,
J=8.4Hz), 8.53(1H,d,J=7.8Hz), 10.50(1H,s). ＩＲ（KBr）:3350, 3200, 2930, 1640, 1570, 1540, 14
90, 1460, 1380, 1310,1260, 1170, 1090, 1020, 750cm
-1.
【００３８】実施例３ ２,４−ジアミノ−５−〔３−（３,４,５−トリメトキ
シフェニル）プロピル〕−６,７−ジヒドロ−６−オキ
ソ−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン アルゴン雰囲気下、tert−ブトキシカリウム（０.２４
７ｇ）およびグアニジン塩酸塩（０.１１５ｇ）のtert
−ブチルアルコール溶液（１ml）に参考例５の化合物
（０.３６１ｇ）のtert−ブチルアルコール溶液（３m
l）を加え、２１時間加熱還流した。反応液を冷却し、
氷水（２０ml）に注加後、テトラヒドロフラン−クロロ
ホルム混合溶媒で抽出した。減圧下溶媒を留去して得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（７％アンモニア
含エタノール−クロロホルム、１：１５）で精製すると
目的物（０.１７８ｇ）が得られた。 ＩＲ（KBr）：3460, 3350, 3200, 2940, 1710, 1625, 1
590, 1440, 1235, 1120cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｍe2ＳＯ−ｄ6）δ：1.13-1.60(2H,m),
1.67-2.10(2H,m), 2.43(2H,t,J=7.5Hz), 3.20-3.37(1H,
m), 3.60(3H,s), 3.72(6H,s), 6.37(2H,s).
シフェニル）プロピル〕−６,７−ジヒドロ−６−オキ
ソ−５Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン アルゴン雰囲気下、tert−ブトキシカリウム（０.２４
７ｇ）およびグアニジン塩酸塩（０.１１５ｇ）のtert
−ブチルアルコール溶液（１ml）に参考例５の化合物
（０.３６１ｇ）のtert−ブチルアルコール溶液（３m
l）を加え、２１時間加熱還流した。反応液を冷却し、
氷水（２０ml）に注加後、テトラヒドロフラン−クロロ
ホルム混合溶媒で抽出した。減圧下溶媒を留去して得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（７％アンモニア
含エタノール−クロロホルム、１：１５）で精製すると
目的物（０.１７８ｇ）が得られた。 ＩＲ（KBr）：3460, 3350, 3200, 2940, 1710, 1625, 1
590, 1440, 1235, 1120cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｍe2ＳＯ−ｄ6）δ：1.13-1.60(2H,m),
1.67-2.10(2H,m), 2.43(2H,t,J=7.5Hz), 3.20-3.37(1H,
m), 3.60(3H,s), 3.72(6H,s), 6.37(2H,s).
【００３９】実施例４ ２,４−ジアミノ−５−〔３−（３,４,５−トリメトキ
シフェニル）プロピル〕−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン（ａ）および２,４−ジア
ミノ−５−〔３−（３,４,５−トリメトキシフェニル）
プロピル〕−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン
（ｂ） アルゴン雰囲気下、実施例３の化合物（１５２mg）のテ
トラヒドロフラン懸濁液（１５ml）にボラン−テトラヒ
ドロフラン錯塩の１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液（６m
l）を加えて３時間加熱還流した。再度ボラン−テトラ
ヒドロフラン錯塩の１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液
（１.２ml）を加え１時間還流し、冷却後、反応液を氷
水に加え、１規定塩酸で pＨ２とし３分間、さらに２規
定炭酸カリウム水溶液でpＨ１０.５として５分間激しく
撹拌した。テトラヒドロフラン−クロロホルム混合溶媒
で抽出後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（５％エタノール含クロロホルム→
７％アンモニア含エタノール−クロロホルム、１：１
５）で精製すると目的物（ａ）(５８mg）、目的物
（ｂ）（１４mg）が得られた。 化合物（ａ） ＩＲ（KBr）：3380, 3200, 2940, 2330, 1600, 1590, 1
510, 1430, 1235, 1125,1005cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3／Ｍe2ＳＯ−ｄ6）δ：1.37-1.8
0(4H,m), 2.37-2.73(2H,brs), 3.03-3.74(3H,m), 3.80
(3H,s), 3.87(6H,s), 6.40(2H,s). 化合物（ｂ） ＩＲ（KBr）：3370, 3200, 2950, 2330, 1610, 1590, 1
510, 1460, 1420, 1235,1130, 1005cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3／Ｍe2ＳＯ−ｄ6）δ：1.83-2.1
6(2H,m), 2.43-2.83(4H,m), 3.82(3H,s), 3.86(6H,s),
6.43(2H,s), 6.52(1H,s).
シフェニル）プロピル〕−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピ
ロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン（ａ）および２,４−ジア
ミノ−５−〔３−（３,４,５−トリメトキシフェニル）
プロピル〕−７Ｈ−ピロロ〔２,３−ｄ〕ピリミジン
（ｂ） アルゴン雰囲気下、実施例３の化合物（１５２mg）のテ
トラヒドロフラン懸濁液（１５ml）にボラン−テトラヒ
ドロフラン錯塩の１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液（６m
l）を加えて３時間加熱還流した。再度ボラン−テトラ
ヒドロフラン錯塩の１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液
（１.２ml）を加え１時間還流し、冷却後、反応液を氷
水に加え、１規定塩酸で pＨ２とし３分間、さらに２規
定炭酸カリウム水溶液でpＨ１０.５として５分間激しく
撹拌した。テトラヒドロフラン−クロロホルム混合溶媒
で抽出後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（５％エタノール含クロロホルム→
７％アンモニア含エタノール−クロロホルム、１：１
５）で精製すると目的物（ａ）(５８mg）、目的物
（ｂ）（１４mg）が得られた。 化合物（ａ） ＩＲ（KBr）：3380, 3200, 2940, 2330, 1600, 1590, 1
510, 1430, 1235, 1125,1005cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3／Ｍe2ＳＯ−ｄ6）δ：1.37-1.8
0(4H,m), 2.37-2.73(2H,brs), 3.03-3.74(3H,m), 3.80
(3H,s), 3.87(6H,s), 6.40(2H,s). 化合物（ｂ） ＩＲ（KBr）：3370, 3200, 2950, 2330, 1610, 1590, 1
510, 1460, 1420, 1235,1130, 1005cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3／Ｍe2ＳＯ−ｄ6）δ：1.83-2.1
6(2H,m), 2.43-2.83(4H,m), 3.82(3H,s), 3.86(6H,s),
6.43(2H,s), 6.52(1H,s).
【００４０】試験例１ １) 熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）の
ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）の精製 P. falciparum のＤＨＦＲは〔Sano Morimatsu and Hri
i １９９４，Mol. Biochem. Parasitol. vol ６３，２
６５−２７３，Sirawaraporn. et al., １９９３，J. B
iol. Chem. vol ２６８，２１６３７−２１６４４〕に
記載の方法により、人工合成遺伝子を用いた組み替え蛋
白質として大腸菌より精製した。マラリアＤＨＦＲはＤ
ＨＦＲ−Ｔs 複合体として原虫の増殖過程で生産される
が、本研究においてＤＨＦＲ−Ｔs 複合体のうち、ＤＨ
ＦＲ活性をもつ１−２３０アミノ酸残基をコードする遺
伝子を合成し、これを大腸菌での発現ベクターに組み込
み、発現させた。大腸菌ＸＬl−blue 株に pＥＴ−Ｐf
ＤＨＦＲ230プラスミドを導入し、Ｌ−ブロスにて１×
１０8細胞／mlまで培養し、ＩＰＴＧ（isopropyl−β−
Ｄ−thiogalacropyranoside）とＭ１３ pＫＭ−２ファ
ージを終濃度５０μg／ml、感染率１５でそれぞれ加
え、１２０分さらに培養をつづけた。その後、大腸菌を
集め、−８０℃で使用時まで保存した。
ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）の精製 P. falciparum のＤＨＦＲは〔Sano Morimatsu and Hri
i １９９４，Mol. Biochem. Parasitol. vol ６３，２
６５−２７３，Sirawaraporn. et al., １９９３，J. B
iol. Chem. vol ２６８，２１６３７−２１６４４〕に
記載の方法により、人工合成遺伝子を用いた組み替え蛋
白質として大腸菌より精製した。マラリアＤＨＦＲはＤ
ＨＦＲ−Ｔs 複合体として原虫の増殖過程で生産される
が、本研究においてＤＨＦＲ−Ｔs 複合体のうち、ＤＨ
ＦＲ活性をもつ１−２３０アミノ酸残基をコードする遺
伝子を合成し、これを大腸菌での発現ベクターに組み込
み、発現させた。大腸菌ＸＬl−blue 株に pＥＴ−Ｐf
ＤＨＦＲ230プラスミドを導入し、Ｌ−ブロスにて１×
１０8細胞／mlまで培養し、ＩＰＴＧ（isopropyl−β−
Ｄ−thiogalacropyranoside）とＭ１３ pＫＭ−２ファ
ージを終濃度５０μg／ml、感染率１５でそれぞれ加
え、１２０分さらに培養をつづけた。その後、大腸菌を
集め、−８０℃で使用時まで保存した。
【００４１】以下の蛋白質精製過程は通常４℃で行な
い、とくに指定のないかぎり、遠心操作は１００００xg
２０分で行なった。５ｇの凍結大腸菌を融解し、４５ml
の緩衝液（２０mＭリン酸カリウム pＨ７.０／５mＭ
ＥＤＴＡ／１０mＭ ２−メルカプトエタノール／２５
％サッカロースＷ／Ｖ）で懸濁した。懸濁液に卵白リゾ
チームを終濃度１００μg／mlで加え、氷上で２０分の
静置の後、トミー精巧モデルＵＲ−２００Ｐ超音波破砕
器を用いて、細胞を破砕した。遠心により沈澱分画を集
め、３２０mlの４Ｍグアニジン塩酸を含む緩衝液Ｂ（２
０mＭリン酸カリウム pＨ７.０／１０mＭ ２−メルカ
プトエタノール／１０％グリセロールｖ／ｖ）を用いて
融解した。融解の後、７６８０mlの緩衝液Ｃ（２０mＭ
リン酸カリウム pＨ７.０／１０mＭ ２−メルカプトエ
タノール／１０％グリセロールｖ／ｖ）を２時間かけ
て、撹拌しながら、徐々に加えた。得られた懸濁液を８
０００回転で２０分遠心し、不溶物を取り除いた後、予
め、緩衝液Ｃで平衡化したハイドロキシアパタイトカラ
ム（５.０cm×１５.３cm）に添加した。その後、４００
mlの緩衝液Ｄ（１５０mＭリン酸カリウムpＨ７.０／１
０mＭ ２−メルカプトエタノール／１０％グリセロー
ルｖ／ｖ）で不純物を溶出した。酵素分画は２５０mlの
緩衝液Ｅ（４００mＭリン酸カリウムpＨ７.０／１０mＭ
２−メルカプトエタノール／１０％グリセロールｖ／
ｖ）で溶出した。活性のある分画を緩衝液Ｆ（９０％飽
和硫酸アンモニア／５０mＭリン酸カリウムpＨ７.０／
１０mＭ ２−メルカプトエタノール／１０％グリセロ
ールｖ／ｖ）で１２時間透析した。遠心により沈澱を集
め、２mlの緩衝液Ｇ（４００mＭ硫酸アンモニア／５０m
Ｍリン酸カリウムpＨ７.０／１０mＭ ２−メルカプト
エタノール／１mＭ ＥＤＴＡ／１０％グリセロールｖ
／ｖ）で懸濁し、不溶物を遠心で取り除いた後、同じ緩
衝液で平衡化した Sephacryl Ｓ−３００ＨＲ，Pharmac
ia（２.２×９０cm）カラムにかけた。活性のある分画
を集め、緩衝液Ｆに対して１２時間透析した。得られた
沈澱を２mlの緩衝液Ｈ（４００ml硫酸アンモニア／４０
０mＭリン酸カリウムpＨ７.０／１０mＭ ２−メルカプ
トエタノール／１mＭ ＥＤＴＡ／１０％グリセロール
ｖ／ｖ）により懸濁し、同じ緩衝液に対して透析した。
得られた酵素標品は０℃で保存した。精製した酵素標品
の濃度は２７８nmの吸収により決定した。用いた分子吸
光係数ε２７８＝１.２Ｍ-1はＤＨＦＲのアミノ酸組成
より算出した。
い、とくに指定のないかぎり、遠心操作は１００００xg
２０分で行なった。５ｇの凍結大腸菌を融解し、４５ml
の緩衝液（２０mＭリン酸カリウム pＨ７.０／５mＭ
ＥＤＴＡ／１０mＭ ２−メルカプトエタノール／２５
％サッカロースＷ／Ｖ）で懸濁した。懸濁液に卵白リゾ
チームを終濃度１００μg／mlで加え、氷上で２０分の
静置の後、トミー精巧モデルＵＲ−２００Ｐ超音波破砕
器を用いて、細胞を破砕した。遠心により沈澱分画を集
め、３２０mlの４Ｍグアニジン塩酸を含む緩衝液Ｂ（２
０mＭリン酸カリウム pＨ７.０／１０mＭ ２−メルカ
プトエタノール／１０％グリセロールｖ／ｖ）を用いて
融解した。融解の後、７６８０mlの緩衝液Ｃ（２０mＭ
リン酸カリウム pＨ７.０／１０mＭ ２−メルカプトエ
タノール／１０％グリセロールｖ／ｖ）を２時間かけ
て、撹拌しながら、徐々に加えた。得られた懸濁液を８
０００回転で２０分遠心し、不溶物を取り除いた後、予
め、緩衝液Ｃで平衡化したハイドロキシアパタイトカラ
ム（５.０cm×１５.３cm）に添加した。その後、４００
mlの緩衝液Ｄ（１５０mＭリン酸カリウムpＨ７.０／１
０mＭ ２−メルカプトエタノール／１０％グリセロー
ルｖ／ｖ）で不純物を溶出した。酵素分画は２５０mlの
緩衝液Ｅ（４００mＭリン酸カリウムpＨ７.０／１０mＭ
２−メルカプトエタノール／１０％グリセロールｖ／
ｖ）で溶出した。活性のある分画を緩衝液Ｆ（９０％飽
和硫酸アンモニア／５０mＭリン酸カリウムpＨ７.０／
１０mＭ ２−メルカプトエタノール／１０％グリセロ
ールｖ／ｖ）で１２時間透析した。遠心により沈澱を集
め、２mlの緩衝液Ｇ（４００mＭ硫酸アンモニア／５０m
Ｍリン酸カリウムpＨ７.０／１０mＭ ２−メルカプト
エタノール／１mＭ ＥＤＴＡ／１０％グリセロールｖ
／ｖ）で懸濁し、不溶物を遠心で取り除いた後、同じ緩
衝液で平衡化した Sephacryl Ｓ−３００ＨＲ，Pharmac
ia（２.２×９０cm）カラムにかけた。活性のある分画
を集め、緩衝液Ｆに対して１２時間透析した。得られた
沈澱を２mlの緩衝液Ｈ（４００ml硫酸アンモニア／４０
０mＭリン酸カリウムpＨ７.０／１０mＭ ２−メルカプ
トエタノール／１mＭ ＥＤＴＡ／１０％グリセロール
ｖ／ｖ）により懸濁し、同じ緩衝液に対して透析した。
得られた酵素標品は０℃で保存した。精製した酵素標品
の濃度は２７８nmの吸収により決定した。用いた分子吸
光係数ε２７８＝１.２Ｍ-1はＤＨＦＲのアミノ酸組成
より算出した。
【００４２】２) 酵素活性の測定及びＩＣ50の測定 ＤＨＦＲの活性は３４０nmの吸光を用いて分光学的に測
定した。反応溶液１９６μl[５０mＭ Tris−ＨＣl, p
Ｈ７.６／１mＭ ＥＤＴＡ／１００mＭ ２−メルカプ
トエタノール／１００μＭ ＮＡＤＰＨ／１００μgml
-1ＢＳＡ（bovineserum albumine）]及び０.８nＭの酵
素標品（ＤＨＦＲ）に種々の濃度の化合物を添加し、３
７℃で２分間保温した。５mＭ ＤＨＦ４μlを添加し反
応を開始した。その後３４０nmの吸光度の減少をＨＩＴ
ＡＣＨＩＵ−２０００型分光光度計で測定した。 酵
素反応の進行にともない、ＮＡＤＰＨとＤＨＦのＡ340
における吸光度がともに減少するが、モル分子吸光係数
は１２３０００Ｍ-1ｃｍ-1（Hilcoat. et al., １９６
７，Anal. Biochem. ２１，１７８−１８９）を用い
た。ＩＣ50の測定では、種々の濃度の化合物が反応液中
に存在する条件下での活性を化合物の非存在下における
活性と比較し、各濃度における反応の阻害率を測定し
た。その後、化合物の濃度と阻害率をグラフにプロット
することにより、５０％反応阻害を示す濃度〔ＩＣ
50（nＭ）〕を推定した。用いた化合物とＩＣ50の測定
結果を〔表１〕〜〔表７〕に示す。
定した。反応溶液１９６μl[５０mＭ Tris−ＨＣl, p
Ｈ７.６／１mＭ ＥＤＴＡ／１００mＭ ２−メルカプ
トエタノール／１００μＭ ＮＡＤＰＨ／１００μgml
-1ＢＳＡ（bovineserum albumine）]及び０.８nＭの酵
素標品（ＤＨＦＲ）に種々の濃度の化合物を添加し、３
７℃で２分間保温した。５mＭ ＤＨＦ４μlを添加し反
応を開始した。その後３４０nmの吸光度の減少をＨＩＴ
ＡＣＨＩＵ−２０００型分光光度計で測定した。 酵
素反応の進行にともない、ＮＡＤＰＨとＤＨＦのＡ340
における吸光度がともに減少するが、モル分子吸光係数
は１２３０００Ｍ-1ｃｍ-1（Hilcoat. et al., １９６
７，Anal. Biochem. ２１，１７８−１８９）を用い
た。ＩＣ50の測定では、種々の濃度の化合物が反応液中
に存在する条件下での活性を化合物の非存在下における
活性と比較し、各濃度における反応の阻害率を測定し
た。その後、化合物の濃度と阻害率をグラフにプロット
することにより、５０％反応阻害を示す濃度〔ＩＣ
50（nＭ）〕を推定した。用いた化合物とＩＣ50の測定
結果を〔表１〕〜〔表７〕に示す。
【００４３】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】 前記の結果から、化合物（I）またはその塩が熱帯マラ
リア原虫のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）を低濃度
で阻害することは明らかであり、化合物（I）またはそ
の塩が優れた抗原虫剤として有用であることを示してい
る。
リア原虫のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）を低濃度
で阻害することは明らかであり、化合物（I）またはそ
の塩が優れた抗原虫剤として有用であることを示してい
る。
【００４４】試験例２ 抗コクシジウム作用の測定 ニワトリを用いて本発明化合物のコクシジウムに対する
効力試験を行った。すなわち、９日齢白色レグホーン種
雄ヒナ１群３羽とし、非感染非投薬対照区を除くすべて
の区のニワトリに、実験室標準株のアイメリア・テネラ
（Eimeri a tenella）の胞子形成オーシストを１羽当た
り５×１０4個を経口的に接種した。薬物は乾燥，粉砕
した本発明化合物を標準飼料（ＳＤＬ No. １：日本配
合飼料（株）製）に４０ppm およびスルファジメトキシ
ン（ＳＤＭ）３６０ppm 添加し、感染の２４時間前から
感染後８日目まで９日間、自由摂取法により連続投与し
た。飼育期間中、各ヒナの体重を測定して、抗コクシジ
ウム効果を判定した。結果は〔表８〕に示す。
効力試験を行った。すなわち、９日齢白色レグホーン種
雄ヒナ１群３羽とし、非感染非投薬対照区を除くすべて
の区のニワトリに、実験室標準株のアイメリア・テネラ
（Eimeri a tenella）の胞子形成オーシストを１羽当た
り５×１０4個を経口的に接種した。薬物は乾燥，粉砕
した本発明化合物を標準飼料（ＳＤＬ No. １：日本配
合飼料（株）製）に４０ppm およびスルファジメトキシ
ン（ＳＤＭ）３６０ppm 添加し、感染の２４時間前から
感染後８日目まで９日間、自由摂取法により連続投与し
た。飼育期間中、各ヒナの体重を測定して、抗コクシジ
ウム効果を判定した。結果は〔表８〕に示す。
【数１】
【表８】 〔表８〕の試験結果から明らかなように、試験区では感
染区と比較して増体重比が増加し、化合物（Ｉ）または
その塩が優れた抗コクシジウム作用を発揮することを示
している。
染区と比較して増体重比が増加し、化合物（Ｉ）または
その塩が優れた抗コクシジウム作用を発揮することを示
している。
【００４５】試験例３ ネズミマラリア（P．berghei）-マウスの動物システム
におけるマラリア原虫感染の抑制効果の測定 P. Berghei ANKA株の原虫感染赤血球２．２×１０6を含
む血液０．１mlをメスのddYマウスの腹腔内に注入し
た。原虫の適応のため注入後３時間を経過した後、下記
化合物を腹腔内に投与した。その後毎日、合計３回の投
与を行った。対照群には緩衝液のみを投与した。赤血球
への原虫感染率は最終の薬剤投与より２４時間後に測定
を行った。得られた結果をセミログにプロットする事に
よりマラリア原虫の感染を抑制する投与量（ＥＤ50）を
求めた。結果は〔表９〕に示す。
におけるマラリア原虫感染の抑制効果の測定 P. Berghei ANKA株の原虫感染赤血球２．２×１０6を含
む血液０．１mlをメスのddYマウスの腹腔内に注入し
た。原虫の適応のため注入後３時間を経過した後、下記
化合物を腹腔内に投与した。その後毎日、合計３回の投
与を行った。対照群には緩衝液のみを投与した。赤血球
への原虫感染率は最終の薬剤投与より２４時間後に測定
を行った。得られた結果をセミログにプロットする事に
よりマラリア原虫の感染を抑制する投与量（ＥＤ50）を
求めた。結果は〔表９〕に示す。
【表９】 〔表９〕の試験結果から明らかなように、化合物（I）
またはその塩が優れたマラリア原虫感染の抑制効果を示
している。
またはその塩が優れたマラリア原虫感染の抑制効果を示
している。
【００４６】試験例４ 培養熱帯熱マラリアの増殖阻害活性の測定 熱帯熱マラリア原虫（P．falciparum）の試験官内培養
カルチャー（赤血球感染率：０．５％）はその増殖段階
を同期させ、種々の濃度の化合物の存在下で、９６穴マ
イクロタイタープレートで７２時間培養した。化合物を
含む培地（メディア）は２４時間ごとに２度交換を行っ
た。培養終了後、ギムザ染色によりマラリア感染赤血球
を測定した。得られた測定点をセミログにプロットする
事により、マラリア原虫の増殖を５０％抑制する阻害濃
度（ＥＣ50）を算出した。結果は〔表１０〕に示す。
カルチャー（赤血球感染率：０．５％）はその増殖段階
を同期させ、種々の濃度の化合物の存在下で、９６穴マ
イクロタイタープレートで７２時間培養した。化合物を
含む培地（メディア）は２４時間ごとに２度交換を行っ
た。培養終了後、ギムザ染色によりマラリア感染赤血球
を測定した。得られた測定点をセミログにプロットする
事により、マラリア原虫の増殖を５０％抑制する阻害濃
度（ＥＣ50）を算出した。結果は〔表１０〕に示す。
【表１０】 〔表１０〕の試験結果は、化合物（Ｉ）またはその塩が
シクログアニル耐性マラリアにも有効であることを示し
ている。
シクログアニル耐性マラリアにも有効であることを示し
ている。
【００４７】製剤例１ 試験例の化合物No.13を用いて、下記に示す処方の全成
分を混和し、ゼラチンカプセルに充填し、カプセル１個
当たり、３０mgの該化合物を含有するカプセル剤を製造
した。 試験例1の化合物No.13 ３０mg 乳 糖 １００mg コーンスターチ ４０mg ステアリン酸マグネシウム １０mg 合 計 １８０mg 製剤例２ 試験例の化合物No.13とステアリン酸マグネシウムを可
溶性デンプンの水溶液で顆粒化し、乾燥後、乳糖および
コーンスターチと混合した。混合物を圧縮成型し、下記
に示す処方の錠剤を製造した。 試験例1の化合物No.13化合物 ３０mg 乳 糖 ６５mg コーンスターチ ３０mg 可溶性デンプン ３５mg ステアリン酸マグネシウム ２０mg 合 計 １８０mg 製剤例３ 試験例の化合物No.13を３０％（Ｗ／Ｖ）ポリエチレン
グリコール４００を含む生理食塩水に溶解して該化合物
の０.０５％溶液を調整し、滅菌濾過して、バイアルに
３０mlずつ分注した。バイアル１個当たり、１５mgの化
合物を含有する静注剤を製造した。
分を混和し、ゼラチンカプセルに充填し、カプセル１個
当たり、３０mgの該化合物を含有するカプセル剤を製造
した。 試験例1の化合物No.13 ３０mg 乳 糖 １００mg コーンスターチ ４０mg ステアリン酸マグネシウム １０mg 合 計 １８０mg 製剤例２ 試験例の化合物No.13とステアリン酸マグネシウムを可
溶性デンプンの水溶液で顆粒化し、乾燥後、乳糖および
コーンスターチと混合した。混合物を圧縮成型し、下記
に示す処方の錠剤を製造した。 試験例1の化合物No.13化合物 ３０mg 乳 糖 ６５mg コーンスターチ ３０mg 可溶性デンプン ３５mg ステアリン酸マグネシウム ２０mg 合 計 １８０mg 製剤例３ 試験例の化合物No.13を３０％（Ｗ／Ｖ）ポリエチレン
グリコール４００を含む生理食塩水に溶解して該化合物
の０.０５％溶液を調整し、滅菌濾過して、バイアルに
３０mlずつ分注した。バイアル１個当たり、１５mgの化
合物を含有する静注剤を製造した。
【００４６】
【発明の効果】優れた抗原虫作用（特に抗マラリア作用
など）を有する低毒性の化合物を提供する。
など）を有する低毒性の化合物を提供する。
Claims (22)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよい５員環を、Ｚ
は置換基を有していてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原
子が介在していてもよい直列する５個を超えない鎖構成
原子をもつ２価の脂肪族基を、Ｂは置換基を有していて
いてもよい５または６員の同素または複素環基を示
す。〕で表される化合物またはその塩を含有してなる抗
原虫剤。 - 【請求項２】Ｚが式 【化２】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子または低級ア
ルキル基を、Ｚ1は結合手、Ｏ、ＮＨまたはＳを、ｎは
１ないし５の整数を示す。〕で表される基である請求項
１記載の抗原虫剤。 - 【請求項３】Ｚ1が結合手である請求項２記載の抗原虫
剤。 - 【請求項４】Ｚ1がＯ、ＮＨまたはＳである請求項２記
載の抗原虫剤。 - 【請求項５】Ｂの置換基が式 【化３】 〔式中、ｐは１ないし４の整数を、Ｗは結合手、Ｏ、Ｎ
ＨＣＯＮＨ、Ｎ(Ｒ)、Ｎ(Ｒ)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ)またはＮ
ＨＳＯ2（Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
いＣ1-4炭化水素基を示す）を、ＣＯＯＲ3はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ4は置換基を有
していてもよい環状または鎖状基を示す。〕で表される
基である請求項１記載の抗原虫剤。 - 【請求項６】Ｂの置換基が式 【化４】 〔式中、ＣＯＯＲ5およびＣＯＯＲ6はそれぞれエステル
化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表され
る基である請求項１記載の抗原虫剤。 - 【請求項７】Ｚ1が結合手で、かつＢの置換基が式 【化５】 〔式中、ｐは１ないし４の整数を、Ｗは結合手、Ｏ、Ｎ
ＨＣＯＮＨ、Ｎ(Ｒ)、Ｎ(Ｒ)ＣＯ、ＣＯＮ(Ｒ)またはＮ
ＨＳＯ2（Ｒは水素原子または置換基を有していてもよ
いＣ1-4炭化水素基を示す）を、ＣＯＯＲ3はエステル化
されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ4は置換基を有
していてもよい環状または鎖状基を示す。〕で表される
基である請求項１記載の抗原虫剤。 - 【請求項８】Ｚ1がＯ、ＮＨまたはＳで、かつＢの置換
基が式 【化６】 〔式中、ＣＯＯＲ5およびＣＯＯＲ6はそれぞれエステル
化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表され
る基である請求項１記載の抗原虫剤。 - 【請求項９】Ｂが置換基を有していてもよいフェニル基
である請求項７または８記載の抗原虫剤。 - 【請求項１０】式 【化７】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子または低級ア
ルキル基を、ＣＯＯＲ5およびＣＯＯＲ6はそれぞれエス
テル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ7は水素
原子または低級アルキル基を、ｎは１ないし５の整数
を、Ｚ5は結合手、 【化８】 化合物またはその塩を含有してなる抗原虫剤。 - 【請求項１１】Ｒ1およびＲ2がともに水素原子である請
求項１０記載の抗原虫剤。 - 【請求項１２】Ｒ5およびＲ6がそれぞれ水素原子または
Ｃ1-6アルキル基である請求項１１記載の抗原虫剤。 - 【請求項１３】ｎが２である請求項１２記載の抗原虫
剤。 - 【請求項１４】Ｚ5がＯである請求項１３記載の抗原虫
剤。 - 【請求項１５】 【化９】
- 【請求項１６】原虫および薬剤耐性原虫に対する治療薬
を製造するための式 【化１０】 〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよい５員環を、Ｚ
は置換基を有していてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原
子が介在していてもよい直列する５個を超えない鎖構成
原子をもつ２価の脂肪族基を、Ｂは置換基を有していて
いてもよい５または６員の同素または複素環基を示
す。〕で表される化合物またはその塩の使用。 - 【請求項１７】式 【化１１】 〔式中、Ａ1環は水素化されていてもよいピロール環で
あって、置換基を有していてもよく、Ｚは置換基を有し
ていてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在してい
てもよい直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価
の脂肪族基を、Ｂ1はさらに低級アルキル基、低級アル
コキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい２
価の５または６員の同素または複素環基を、ＣＯＯＲ3
はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ4
は置換基を有していてもよい環状または鎖状基を、ｐは
１ないし４の整数を示す。〕で表される化合物またはそ
の塩。 - 【請求項１８】式 【化１２】 〔式中、Ａ1環は水素化されていてもよいピロール環で
あって、置換基を有していてもよく、Ｚは置換基を有し
ていてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在してい
てもよい直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価
の脂肪族基を、Ｂ2は、置換基（ただし、エステル化ま
たはアミド化されていてもよいカルボキシル基を除く）
を有していてもよいフェニル基を示す。〕で表される化
合物またはその塩。 - 【請求項１９】式 【化１３】 〔式中、Ａ1環は水素化されていてもよいピロール環で
あって、置換基を有していてもよく、Ｚは置換基を有し
ていてもよく、鎖状部に１個のヘテロ原子が介在してい
てもよい直列する５個を超えない鎖構成原子をもつ２価
の脂肪族基を、Ｒ8は、同一または異なって、水素原
子、ヒドロキシル基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、
メルカプト基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニルア
ミノ基、低級アルキルカルボニルオキシ基、モノ低級ア
ルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基またはハロゲ
ン原子を、ｑは１ないし３の整数を示す。〕で表される
化合物またはその塩である請求項１８記載の化合物。 - 【請求項２０】Ｒ8が、水素原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基またはハロゲン原子である請求項１９記
載の化合物。 - 【請求項２１】ｑが３である請求項１９記載の化合物。
- 【請求項２２】式 【化１４】 〔式中、Ａ環は、置換基を有していてもよい５員環を、
Ｚは置換基を有していてもよく、鎖状部に１個のヘテロ
原子が介在していてもよい直列する５個を超えない鎖構
成原子をもつ２価の脂肪族基を、Ｂは置換されていても
よい５または６員の同素または複素環基を示す。〕で表
される化合物またはその塩とサルファ剤とを含有してな
る抗原虫剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7330939A JPH08225574A (ja) | 1994-12-21 | 1995-12-20 | 抗原虫剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-317938 | 1994-12-21 | ||
| JP31793894 | 1994-12-21 | ||
| JP7330939A JPH08225574A (ja) | 1994-12-21 | 1995-12-20 | 抗原虫剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08225574A true JPH08225574A (ja) | 1996-09-03 |
Family
ID=26569197
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7330939A Withdrawn JPH08225574A (ja) | 1994-12-21 | 1995-12-20 | 抗原虫剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08225574A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009027707A2 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | University Of Kent | Methods for preparing peptides, especially radio-labelled peptides |
-
1995
- 1995-12-20 JP JP7330939A patent/JPH08225574A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009027707A2 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | University Of Kent | Methods for preparing peptides, especially radio-labelled peptides |
| WO2009027707A3 (en) * | 2007-08-31 | 2009-04-16 | Univ Kent Canterbury | Methods for preparing peptides, especially radio-labelled peptides |
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