FI81802C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81802C FI81802C FI863986A FI863986A FI81802C FI 81802 C FI81802 C FI 81802C FI 863986 A FI863986 A FI 863986A FI 863986 A FI863986 A FI 863986A FI 81802 C FI81802 C FI 81802C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- pyridine
- imidazo
- thienyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 10
- LMJJWCFEQUCDRK-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C1=CC=C(S1)N2C=NC3=C2C=CN=C3 Chemical compound CS(=O)C1=CC=C(S1)N2C=NC3=C2C=CN=C3 LMJJWCFEQUCDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- -1 5-methylsulfinyl-2-thienyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- ZODYDQWTJYOFJX-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yl-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical class C1=CSC(C=2NC3=CN=CC=C3N=2)=C1 ZODYDQWTJYOFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 6
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical group ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 5
- ANADWCORSRTCSL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-5-methylsulfinylthiophen-2-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(S(C)=O)SC(C=2NC3=CC=NC=C3N=2)=C1OC ANADWCORSRTCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVJYNZDSPDVHIY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-5-methylsulfanylthiophen-2-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=C(SC)SC(C=2NC3=CC=NC=C3N=2)=C1OC AVJYNZDSPDVHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HZEDXXNFEUDNET-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxy-5-methylsulfanylthiophen-2-yl)imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=C(SC)SC(N2C3=CC=NC=C3N=C2)=C1OC HZEDXXNFEUDNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVYYETWPJNBNTM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-5-methylsulfanylthiophen-2-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(SC)SC(C=2NC3=CC=NC=C3N=2)=C1OC HVYYETWPJNBNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEDBSWNAQWHMX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-5-methylsulfinylthiophen-2-yl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(S(C)=O)SC(C=2NC3=CC=CN=C3N=2)=C1OC RUEDBSWNAQWHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPVNYEWQDOJEHB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-5-methylsulfinylthiophen-2-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=C(S(C)=O)SC(C=2NC3=CC=NC=C3N=2)=C1OC OPVNYEWQDOJEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFUFVMDJHGXUND-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical class C1=CSC(C=2NC3=CC=CN=C3N=2)=C1 MFUFVMDJHGXUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTSJMKGXGJFGQ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 GDTSJMKGXGJFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQBXCXJXRBMCLT-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-methylsulfanylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC=1C=C(SC)SC=1C(O)=O ZQBXCXJXRBMCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- CDZDPHPSWKHONZ-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid;phosphane Chemical group P.ClO CDZDPHPSWKHONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N morphine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XCKKIKBIPZJUET-VYKNHSEDSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical class NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 81802
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 2-(3-metoksi- 5-metyylitio- tai 5-metyylisulfinyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso-(4,5-c)-pyridiinia - Förfarande för framställning av tera-peutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfi-nyl-2-tienyl-lH-imidazo(4,5-c)pyridin
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 2-(3-metoksi-5-metyylitio- tai 5-metyylisulfinyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso(4,5-c)-pyridiinia, jonka kaava (I) on ch3-°
iS-OO
CH3-S ( O ) n / ^ S
jossa n on 0 tai 1, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja.
. Eurooppalaisissa patenttihakemuksissa EP-A 79083, EP-A 98448, EP-A 72926, EP-A 155094 ja EP-A 145252 kuvataan bentsimidatso-leja tai imidatsopyridiineja, jotka imidatsolirenkaan 2-ase-massa on substituoitu fenyylillä. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää sydänsairauksien hoitoon.
Julkaisussa EP-A 148742 kuvataan 2-(2-tienyyli)imidatso(4,5-b)-pyridiinijohdannaisia, joilla on positiivinen inotrooppinen vaikutus sydämeen.
Nyt on todettu, että 2-(2-tienyyli)-imidatso-(4,5-c)-pyridiini-johdannaisilla on julkaisusta EP-A 148742 tunnettuihin imi-datso(4,5-b)pyridiiniisomeereihin nähden noin 10-kertainen vaikutus.
2 81802
Yleiskaavan (I) mukaiset 2-(2-tienyyli)-imidatso(4,5-c)-pyri-diinijohdokset voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että a) yleiskaavan (II) mukainen tiofeenikarboksyylihappojohdos ch3~o
[f COOH
A / (II) CH3Sx ^ s tai sen suola muunnetaan saattamalla reagoimaan epäorgaanisen happokloridin kanssa yleiskaavan (III) mukaiseksi tiofeeni- karboksyylihappokloridiksi CH3-0 y—C0C1 (III) CH3S/X* s tämä saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen 3,4-diamino-pyridiinin kanssa ·; Η2Ν·γ^ h2n/^n (iv) : isomeeriseokseksi, joka muodostuu yleiskaavan (V) tai (Va) mukaisista amideista ch3-o ch3-o : -.AvO' .· (V) (Va)
II
3 81802 saadun isomeeriseoksen vapaat emäkset muunnetaan hydroklori-deiksi ja nämä syklisoidaan vettä poistavilla aineilla, jolloin muodostuu imidatsolirengas, minkä jälkeen b) yleiskaavan (I) mukainen näin saatu emäs, jossa n = 0 muunnetaan mahdollisesti tämän jälkeen käsittelemällä epäorgaanisten perhappojen tai vetyperoksidin yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on luku 1, ja c) menetelmävaiheessa a) tai b) saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti ei-käyttökelpoinen suola haluttaesa muunnetaan epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi additiosuolaksi.
Yleiskaavan (III) mukaisen tiofeenikarboksyylihappokloridin valmistaminen menetelmän vaiheessa a) tapahtuu tarkoituksenmukaisesti saattamalla yleiskaavan (II) mukainen tiofeeni-karboksyylihappo reagoimaan epäorgaanisen happokloridin kanssa, esimerkiksi tionyyli-, fosforioksi-, fosforitri- tai fosfori-pentakloridin kanssa, alhaisissa lämpötiloissa, jolloin erityisen suositeltavaa on suorittaa reaktio tionyylikloridin kanssa suurin piirtein 0°C lämpötiloissa.
Yleiskaavan (II) mukainen, edellä olevassa reaktiossa saatu tiofeenikarboksyylihappokloridi saatetaan tämän jälkeen keksinnön mukaisesti reagoimaan yleiskaavan (IV) mukaisen 3,4-diaminopyridiinin kanssa amidin muodostukseen tavanomaisissa reaktio-olosuhteissa, jolloin muodostuu isomeeriseos, joka sisältää kaavalla (V) ja (Va) esitetyt amidit. Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden kanssa tapahtuu tarkoituksenmukaisesti sopivissa orgaanisissa liuottimissa, parhaiten pyridiinissä, vahvaa emästä lisäten, 4 81 802 jolloin tähän tarkoitukseen on osoittautunut erityisen edulliseksi trietyyliamiinin käyttö. Kaavan (V) ja (Va) mukaisen amidin valmistaminen voi yksinkertaisuuden vuoksi tapahtua huoneen lämpötilassa, mutta reaktioon sopivat yhtä hyvin lämpötilat, jotka ovat hieman sen yläpuolella tai alapuolella.
Yleiskaavan (V) ja (Va) mukaiset yhdisteet, jotka tässä reaktiossa on saatu vapaiden emästen isomeeriseoksena, muunnetaan ennen syklisointia hydroklorideiksi, mikä voi tarkoituksenmukaisesti tapahtua johtamalla HCl-kaasua vapaiden emästen liuokseen inertissä orgaanisessa liuottimessa ja sen jälkeen erottamalla hydrokloridi, esimerkiksi lisäämällä kuivaa dietyylieetteriä, minkä jälkeen menetelmävaiheen a) mukaisesti syklisoidaan yleiskaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa n = 0, käsittelemällä vettä poistavalla aineella, jolloin muodostuu imidatsolirengas.
Syklisointi voi tapahtua käsittelemällä suoraan yleiskaavan (V) mukaisten yhdisteiden hydrokloridit tai edullisesti käsittelemällä niiden suspensiot sopivassa orgaanisessa liuotti-; messa tai laimentimessa, jolloin erityisen sopiviksi ovat ; osoittautuneet hydrokloridien suspensiot pyridiinissä. Vettä poistavine aineina tulevat tällöin kysymykseen tällaisissa syklisoinneissa tavanomaisesti käytetyt reagenssit, esimer-kiksi fosforioksi-, fosforipenta- tai tionyylikloridi ja vastaavat.
Vettä poistavaa reagenssia voidaan tähän tarkoitukseen käyttää ekvivalenttimäärät tai edullisesti ylimäärä, esimerkiksi 1,1-5 moolia kaavan (V) mukaisen seoksen moolia kohti. Erityisen edulliseksi osoittautuneessa syklisointimenetelmässä, jossa valmistetaan keksinnön mukaisia yhdisteitä, lisätään hitaasti 1,5-3 kertainen mooliylimäärä fosforioksikloridia
II
5 81802 yleiskaavan (V) mukaisten amidin hydrokloridien suspensioon huoneen lämpötilassa tai lämpötiloissa, jotka ovat hieman sen alapuolella tai yläpuolella.
Menetelmän vaiheen b) mukaisesti voidaan sulfinyyliyhdisteet, joissa n yleiskaavassa (I) on luku 1, saada lähtemällä menetelmän vaiheessa a) saaduista yleiskaavan (I) mukaisista metyylimerkaptoyhdisteistä, joissa n = 0, hapettamalla osittain sopivilla hapettimilla. Tällaisina hapettimina käytetään parhaiten suurin piirtein ekvivalenttimäärä orgaanista per-happoa, kuten peretikkahappoa, perbentsoehappoa, m-kloori-perbentsoehappoa ja vastaavia, reaktiossa inerteissä liuot-timessa, esimerkiksi metyleenikloridissä tai kloroformissa, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -5 ja -50°C, parhaiten noin 0°C:ssa, tai suurin piirtein ekvivalenttimäärät 30-prosenttista vetyperoksidia jääetikassa, edullisesti huoneen lämpötilassa.
Menetelmän vaiheissa a) tai b) saaduilla yleiskaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on voimakkaasti emäksisiä ominaisuuksia. Menetelmän vaiheen c) mukaisesti ne voidaan muuntaa helposti tavalliseen tapaan epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla kiteisiksi, farmaseuttisesti käyttökelpoisiksi happoadditiosuoloiksi, jotka kuten esimerkiksi hydrokloridi, voidaan puhdistaa hyvin kiteyttämällä uudelleen. Tätä varten puhdistamaton emäs tarkoituksenmukaisesti liuotetaan sopivaan liuottimeen, esimerkiksi alempaan alifaattiseen alkoholiin, lisätään ekvivalenttimäärä haluttua happoa, muodostunut suola saostetaan tai liuotin haihdutetaan pois tyhjössä ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista tai etanolista, mahdollisesti lisäämällä eetteriä tai asetonia.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tällaisista farmaseuttisesti 6 81802 käyttökelpoisista suoloista ovat sopivia esimerkkejä suolahapon suolan lisäksi esimerkiksi rikkihapon, typpihapon, sulfonihappojen, bentsoehapon, maleiinihapon, viinihapon, sitruunahapon ja vastaavien, tunnettujen yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseen jo käytettyjen happojen suolat.
Yleiskaavan II mukaiset tiofeenikarboksyylihappojohdokset, joita käytetään lähtöaineina keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmässä, ovat tunnettuja kirjallisuudesta (EP-A-0148742) tai ne voidaan valmista sinänsä tunnetulla tavalla tunnetuista yhdisteistä. Myös yleiskaavan IV mukaiset diaminopyridiinit ovat tunnettuja ja saatavissa mm. kaupallisesti (esimerkiksi Fluka AG, Buchs, Sveitsi),
Yleiskaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä ja samalla tavoin niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happo-additiosuoloilla on sekä in vitro että myös in vivo erittäin arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia eläinkokeissa. Erityisesti niillä on voimakas positiivinen motrooppinen vaikutus sydämeen, ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää kardiotonisten ondnaisuuksiensa vuoksi ihmislääketieteessä sydän- ja verisuonitautien hoitoon : ja profylaksiaan, erityisesti sydänlihaksen toiminta- vajavuuden ja sen patologisten seurauksien hoitoon.
Näiden farmakologisten ominaisuuksien toteamiseksi suoritettiin keksinnön mukaisille yhdisteille seuraavat, yleisesti tunnetut farmakologiset tutkimukset: 1) Positiivinen inotrooppinen vaikutus marsun eristetyssä .· eteisessä
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus juuri preparoitu jen, marsun eristettyjen et.eisten taajuuteen ja supistumisvoimaan tutkittiin. Tätä varten testattavat -7 -4 aineet tutkittiin konsentraatioalueella 10 - 3.10
II
7 81802 mooli/litra, jolloin ensimmäisessä koesarjassa käytettiin käsittelemättömien eläimien eteisiä ja toisessa koesarjassa reserpiinikäsiteltyjen eläinten eteisiä.
Tulokset:
Keksinnön mukaiset yhdisteet nostavat tässä standardi-testissä eristettyjen, sähköisesti ärsytettyjen marsun vasempien eteisten supistumisvoimaa merkitsevästi ja annoksesta riippuvalla tavalla. Esimerkiksi yleiskaavan I mukainen yhdiste, 2-(3-metoksi-5-metyylisulfinyyli-2-tienyyli)-lH_imidatso(4,5-c)pyridiini- hydrokloridi nostaa supistumisvoimaa 50 % konsentraatiossa1.2 - 10 mooli/1. Supistumisvoimaan kohdistuva vaikutus on siten verrattavissa kvalitatiivisesti tunnetun Quabaiini-sydänglukosidin, so. 3-((6-desoksi-a1 fa-L-mannopyra-nosyyliJoksi)1, 5, 11 alfa , 14, 19-pentahydroksi-kard-20(22 )-enolidin vaikutukseen.
Quabaiinista poiketen keksinnön mukaisilla yhdisteillä, kuten 2-(3-metoksi-5-metyylisulfinyyli-2-tienyyli)-l lH-imidatso(4,5-cJpyridiini-hydrokloridilla on etuna se, että spontaanisti lyövään marsun oikeaan eteiseen ei kohdistu mitään terapeuttisesti ei-toivottua taajuuden - kasvua edes tutkitun konsentraatioalueen yläosassa.
Esikäsittely reserpiinillä heikentää tutkittavien aineiden vaikutusta vain vähän, joten keksinnön mukaisilla yhdisteillä voidaan olettaa olevan suora vaikutusmekanismi. Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on siten marsun eristetyllä eteisellä selvä, suora positiivinen ino-trooppinen vaikutus samalla, kun positiivinen krono-trooppinen vaikutus on vain hyvin heikko.
B) Tutkimukset nnrkotisoidulla koiralla 8 81802
Vertailuesimerkki
Positiivisen inotrooppisen vaikutuksen (eli kardiotonisen vaikutuksen) vertaamiseksi tutkittiin 2-(3-metoksi-5-metyyli-sulf inyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso(4,5-c)pyridiini-hydro-kloridin (yhdiste A, esimerkin 4 mukainen yhdiste) ja 2—(3 — metoksi-5-metyyli-sulfinyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso(4,5-b)-pyridiini-hydrokloridin (yhdiste B, EP-A 0148742 esimerkin 4 mukainen yhdiste) vaikutukset vasemman kammion paineeseen ja vasemman kammion paineen nousuun (LV dp/dt max), joka on positiivisen inotrooppisen vaikutuksen mitta. Kokeet suoritettiin kloraloosinarkotisoiduilla Beagle-koirilla.
Menetelmä
Yhdisteiden vaikutus tutkittiin 5 Beagle-koiralla (3 koirasta ja 2 naarasta), joiden paino oli 12,7 ja 17 kg. Tunti ennen narkoosin alkua koirat esikäsiteltiin morfiini-HCl:11a (2 mg/kg s.c.). Nukutus suoritettiin kloraloosilla (100 mg/kg i.v., joka oli liuotettu 5 %:seen Na-tetraboraatti-liuokseen). Kurkkuputken asettamisen jälkeen koe-eläimet hengittivät N20/C>2-seosta suhteessa 3:1 Engström-respiraattori 300 laitteella ja kloraloosia lisättiin jatkuvasti (25 mg/kg/h).
Yhteinen päänvaltimo, reisivaltimo ja kaulalaskimo paljastettiin.
Vasemman lohkon paine mitattiin katetrilla päävaltimosta ja paineen nousun nopeus (LV dp/dt) differentsioimalla painekäyrä (mm Hg/sec.).
Tasotusajan (30 - 60 min.) ja alkuarvojen mittauksen jälkeen annettiin suurenevilla annoksilla 3 - 10 - 30 - 100 - 300 -
II
9 81802 1000 ja 3000 pg kumulatiivisesti ja 10 minuutin välein tutkittava annos kaulalaskimoon. Mittaus suoritettiin 5 minuuttia annostuksen jälkeen.
Tulokset
Kokeiden tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa 1-3.
X ® keskiarvo S.E. = standardipoikkeama % = muutos prosenteissa LV dp/dt max * vasemman lohkon paineeniisäyksen nopeus.
Taulukko 1
Yhdisteen Ά kardiotoninen vaikutus 2 kokeen keskiarvo LV dp/dt max, (mm Hq/sec)
Annos (pg/kg)_X_S.E._Δ%_
Tarkistus 1 2978 879,6 -
NaCl 0,9 % 3004 814,6 + 1
Tarkistus 2 3013 762,3 3 pg/kg 3151 769,3 + 5 10 pg/kg 3582 499,2 + 19 30 pg/kg 4112 886,7 + 36 100 pg/kg 5404,5 992,1 + 36 300 pg/kg 6411,5 700,7 +113 1 mg/kg 8133,5 799,7 +160 3 mg/kg_2970_437,0_- 1 10 81 802
Taulukko 2
Yhdisteen kardiotoninen vaikutus 3 kokeen keskiarvo LV dp/dt max, (mm Hg/sec)
Annos pq/kq_X_S .E ._Δ %_
Tarkistus 1 3160,5 515,5
NaCl 0,9 % 3240 353,6 + 3
Tarkistus 2 3177,3 225,1 3 pg/kg 3263,7 374,5 + 3 10 pg/kg 3400,7 399,9 + 7 30 ,ug/kg 3497,3 310,7 + 10 100 pg/kg 3856,3 125,3 + 21 300 pg/kg 4272,3 347,1 + 34 1 mg/kg 5624,3 208,2 + 77 3 mg/kg 6885,7 51,1 +117
Taulukko 3
Yhdisteiden A ja B kardiotonisten vaikutusten vertailu & % LV dp/dt max. yhdisteiden A tai B (pg/kg) injektion jälkeen pg/kg_10 30 100 300 1000 3000
Yhdiste A +19 +36 +36 +113 +160
Yhdiste B +7 +10 +31 +34 +77 +117
Koetuloksista selviää, että yhdiste A on noin 10 kertaa tehokkaampi kuin yhdiste B. Näin esimerkiksi 300 ug yhdistettä A/kg ruumiinpaino aiheuttaa noin 113 %:n korotuksen kardiotonisessa vaikutuksessa. Vastaavan vaikutuksen (117 %) aikaansaamiseksi yhdisteellä B vaaditaan kuitenkin 3000 pg kyseistä yhdistettä. 100 pg:n annoksen kohdalla yhdiste A ei täysin noudata yleislinjaa, joka ilmeisesti johtuu tällaisten biologisten koejärjestelmien epätarkkuudesta. Joka tapauksessa yhdiste A on myöskin tällä annosmäärällä tehokkaampi kuin vertailuyhdiste B.
li 11 81802
Alfa-kloraloosilla (1,2-0-(2,2,2-tri'kloorietylide en i)-alfa-D-glukofuranoosi) narkotisoituihin Beagle-koiriin injisoitiin V.jugularis-suoneen keksinnön mukaisia yhdisteitä kumulatiivisilla annoksilla 3 - 3000 pg/kg. Applikoinnin jälkeen tutkittiin vaikutus vasemman kammion paineeseen (LV dp/dt), reisivaltimon paineeseen ja virtaamaan, sydämen aikatilavuuteen (HZV) ja sydämen lyöntitaajuuteen.
Tulokset :
Keksinnön mukaiset yhdisteet nostavat näissä tutkimuksissa toisaalta merkitsevästi ja annoksesta riippuvalla tavalla vasemman kammion painetta ja sydäm,en aikatilavuutta ja toisaalta laskevat vasemman kammion päätediaatolista painetta ja perifeeristä diastolista verenpainetta.
Siten esimerkiksi 2-(3-metoksi-5-metyylisulfinyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso(4,5-c)pyridiini-hydrokloridi nostaa voimakkaasti vasemman kammion painetta (LV dp/dt = +113 S) jo 300 ug/kg annoksella vaikuttamatta ei-toivotulla tavalla sydämen lyöntitaajuuteen. Yhdisteellä on tällä annoksella merkittävä, voimakkaasti positiivinen, inotroop-pinen vaikutus narkotisoituun koiraan. Sydämen lyöntitaa-juus kasvaa selvästi vasta 1-3 mg/kg i.v. annoksilla, jotka ovat paljon terapeuttisen käyttöalueen ulkopuolella.
Aineina, joilla on positiivinen inotrooppinen vaikutus, on tähän mennessä käytetty pääasiallisesti sydänglukosideja tai sympatomimeettisia amiineja. Sydänglukusidit aiheuttavat monissa tapauksissa sivuvaikutuksia, kuten vaarallisia sydämen lyöntihäiriöitä, ja niitä on käytettävä varovasti suuren toksisuutensa vuoksi. Sympatomimeettisilla amiineilla on vain rajoitetut käyttömahdollisuudet mm. positiivisen inotrooppisen sivuvaikutuksensa, arrytmo-geenisten ominaisuuksiensa ja oraalisen tehottomuutensa vuoksi. Keksinnön mukaiset yhdisteet muodostavat siten selvän ja samalla erittäin spesifisesti positiivisen 12 81 802 inotrooppisen vaikutuksensa vuoksi siten mielenkiintoisen uuden yhdisteluokan, joilla voidaan potilaiden kannalta erittäin edullisesti korvata tähän mennessä sydänlihaksen toimintavajavuuden hoitoon käytetyt preparaatit.
Suotuisten ominaisuuksiensa vuoksi voidaan yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja käyttää hoitoaineina, esimerkiksi farmaseuttisina preparaatteina, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä seoksena enteraaliseen tai parenteraaliseen applikointiin sopivan, farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen kantajan kanssa, esimerkiksi veden, gelatiinin» arabikumin, maitosokerin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, talkin, kasviöljyn ja kasvi- tai eläinrasvojen, polyalkyleeni-glykolien, vaseliinin ja vastaavien kanssa. Farmaseuttiset preparaatit voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, lääkerakeina, lääkepuikkoina, kapseleina tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ne steriloidaan ja/tai ne sisältävät apuaineita, kuten säilytysaineita, stabilointiaineita tai emulgointiaineita tai suoloja, joilla muutetaan osmoottista painetta. Erityisesti voidaan niitä antaa myös yhdistelmänä muiden terapeuttisesti arvokkaiden aineiden kanssa.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1: 2-(3-metoksi-5-metyylitio-2-tienyyli)-lH-imidatso-(4.5-c )pyridiini 4,0 g (19,6 millimoolia) 3-metoksi-5-metyylitio-2-tiofeenikarboksyylihappoa sekoitetaan 20 minuuttia 0°C:ssa 40 mlissa tionyylikloridia ja ylimääräinen liuotin haihdutetaan pois huoneen lämpötilassa tyhjössä.
Il n 81802
Puhdistarr.aton happokloridi (4,3 g, sp. 98 - 101°C, di-isopropyylieetteri) liuotetaan 25 mitään kuivaa bentsee-niä ja lisätään 10 minuutin aikana tipottain 20°C:ssa seokseen, joka sisältää 2,1 g (19,6 millimoolia) 3,4-diaminopyridjiniä, 14 ml absoluuttista pyridiiniä ja 10 ml trietyyliamiinia. Sekoitetaan vielä noin 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Pääosa reaktioseoksesta haihdutetaan, laimennetaan 50 mltlla vettä, tehdään happameksi pH-arvoon 4 2n suolahapolla, säädetään pH-arvoon 7 natriumvety-karbonaatilla ja uutetaan kolme kertaa yhteensä 200 mltlla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan 50 mltksi. Jäljelle jääneeseen liuokseen johdetaan 30°C lämpötilassa HCl-kaasua kyllästykseen asti ja sen jälkeen lisätään 250 ml kuivaa dietyylieetteriä.
Tämän jälkeen eronnut öljy dekantoidaan, tämä pestään vielä kaksi kertaa 100 mltlla kuivaa eetteriä ja jäljelle jäänyt eetteri poistetaan tyhjössä.
Amidien seos suspendoidaan 50 mitään absoluuttista pyridiiniä ja lisätään tipottain 5,76 g (37,6 millimoolia) fosforioksikloridia samalla sekoittaen 5 minuutin aikana 20°C:ssa. Sekoitetaan vielä 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen pääosa haihdutetaan ja jäännös jaetaan kyllästetyn NaHCO^-liuoksen (50 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) kesken. Vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa 40 mltlla etyyliasetaattia, yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.
Jäännös (2,8 g) otetaan 150 mitään metanolia, lisätään ylimäärä metanolipitoista suolahappoa, lisätään aktiivi-hiiltä ja suodatetaan sen jälkeen kuumana, liuos haihdutetaan noin 50 mltksi, jäähdytetään ja saostunut keltainen hydrokloridi erotetaan imulla, pestään pienellä määrällä kylmää metanolia ja kuivataan tyhjössä (1,6 g).
Vapaan emäksen valmistamista varten suspendoidaan 1,6 g (5,10 millimoolia) hydrokloridia 12 mitään metanolia, 14 81 802 lisätään ylimäärä vesipitoista ammoniakkia ja saostetaan lisäämällä 40 ml vettä. Erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 60°C/20 mbar:ssa.
Saanto: 1,27 g
Sp. = 165-167°C (2-butanoni/Et20 = 3:1)
Esimerkki 2: 2- ( 3- metoksi-S-metyylisulf inyyli-2-tienyy li )-lH-imidatso-(4,5-c )pyridiini 0,50 q (1,80 millimoolia) 2-(3-metoksi-5-metyylitio-2-tienyy 1 i )-lH-imidatso (4,5-c ) pyridiiniä liuotetaan 30 ml:aan kloroformia, liuos jäähdytetään -10°C:een ja lisätään tipottain ja samalla sekoittaen 10 minuutin kuluessa samassa lämpötilassa liuos, jossa on 0,40 g (1,98 millimoolia) 85-prosenttista 3-klooriperbentsoehappoa 10 ml:ssa kloroformia. Sekoitetaan vielä 10 minuuttia -10°C:ssa, uutetaan kaksi kertaa 8 ml:lla NaHCO j-l.i uosta, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.
Saanto: 0,46 q (87 %)
Sp. = 235°C (metanoli)
Esimerkki 3: 2-(3-metoksi-5-metyylitio-2-tienyyli)-lH-imidatso(4.5-c)- pyridiini-hydrokloridi 1,0 g (3,6 millimoolia) 2-(3-metoksi-5-metyylitio-2-tienyyli)-lH-imidatso-(4,5-c)pyridiiniä auspendoidaan 25 ml:aan metanolia ja lisätään 7 ml In metanolipitoista suolahappoa. Haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen metanolista.
Saanto: 1,04 g (92 X)
Sp. = 234 - 236°C (haj.; metanoli) li 81802
Esimerkki 4 : 2-(3-metoksi-5-metyylisulfinvyli-2-tienyyli)-lH- imidatso(4.5-c)pyridiini-hydrokloridi 0,4 g (1,36 millimOjOlia) 2-(3-metoksi-5-metyylisulfinyyli-2· tienyyli)-lw-imidatso(4,5-c)pyridiiniä suspendoidaan 13 ml:aan metanolia ja lisätään 3 ml In metanolipiloista suolahappoa. Haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen me tancl.i/asetonista.
Saanto: 0,37 g (83 %)
Sp. = 204 - 207°C (metanoli/asetoni)
Claims (3)
- 81 802 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa 2-(3-metoksi-5-metyylitio- tai 5-metyylisulfinyyli-2-tienyyli)-lH-imidatso-(4,5-c)-pyridiinia, jonka kaava (I) on ch3-0 h jC>0O CH ^ - S ( O ) n ' ' S jossa n on 0 tai 1, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosaoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen tiofeenikarboksyylihappojohdos ch3-o fl vy— cooli 11 / (II) CH3S^^ s tai sen suola muunnetaan saattamalla reagoimaan epäorgaanisen happokloridin kanssa yleiskaavan (III) mukaiseksi tiofeeni-karboksyylihappokloridiksi ch3-o |^_coci uin CH3S s II 17 81802 tämä saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisen 3,4-diamino-pyridiinin kanssa
- 2 (IV) isomeeriseokseksi, joka muodostuu yleiskaavan (V) tai (Va) mukaisista amideista CH3_0 Cli,-O A v; ^ 3 i l /~c? ± il “* i|V_c0 y\·· 3 11 (V) ,V.,> saadun isomeeriseoksen vapaat emäkset muunnetaan hydroklori-deiksi ja nämä syklisoidaan vettä poistavilla aineilla, jolloin muodostuu imidatsolirengas, minkä jälkeen b) yleiskaavan (I) mukainen näin saatu emäs, jossa n = 0 muunnetaan mahdollisesti tämän jälkeen käsittelemällä epäorgaanisten perhappojen tai vetyperoksidin yleiskaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa n on luku 1, ja c) menetelmävaiheessa a) tai b) saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti ei-käyttökelpoinen suola haluttaesa muunnetaan epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi‘additiosuolaksi. 81 802 Förfarande för framställning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-lH-imidazo-(4,5-c)pyridin med formeln (I) C H , - O cn3-s(0)n/^ s där n är 0 eller 1, och deras farmaceutisk användbara syraadditionssalter, kännetecknad därav, att a) ett tiofenkarboxylsyraderivat med den allänna formeln : CH3-0 [f COOII i* / ( 11 ) : CH3S/^ S eller dess sait omvandlas genom reaktion med en oorganisk syraklorid tili en tiofenkarboxylsyraklorid med den allrr.änna formeln (III) ch3-o : f ^_ακ:ι um CH3S//V‘ s il 19 81 802 denna far reagera med en 3,4-diaminopyridin med formeln IV t ^ (IV) till en isomerblandning, som bestar av amider med den allmänna formeln (V) eller (Va) CH , -O CIU-0 X"’V^ Λ v^. Λ/·”Χ· “ X>“Xji CH,S' S N-^ S^h
- 3. Lil^b n (V) (va) den erhallna isomerblandningens fria baser omvandlas till, hydroklorider och dessa cykliceras med ett vattenborttagande ämne, varvid imidazolring bildas, varefter b) en pa detta sätt uppkommen förening med den allmänna formeln (I), där n = o, möjligen härefter omvandlas genom behandling med oorganiska persyror eller väteperoxid, till en förening med den allmänna formeln I, där n är talet 1, och c) en in framställningsskede a) eller b) erhlllen förening med den allmänna formeln I eller dess farmaceutiskt icke-användbara salt eventuellt omvandlas med oorganiska eller organsika syror till ett farmaceutiskt användbart additions-salt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT291985 | 1985-10-09 | ||
| AT291985 | 1985-10-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863986A0 FI863986A0 (fi) | 1986-10-02 |
| FI863986L FI863986L (fi) | 1987-04-10 |
| FI81802B FI81802B (fi) | 1990-08-31 |
| FI81802C true FI81802C (fi) | 1990-12-10 |
Family
ID=3542373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863986A FI81802C (fi) | 1985-10-09 | 1986-10-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4720501A (fi) |
| EP (1) | EP0219747B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0720961B2 (fi) |
| KR (1) | KR870004031A (fi) |
| AT (1) | ATE52780T1 (fi) |
| AU (1) | AU586707B2 (fi) |
| CA (1) | CA1297107C (fi) |
| CS (1) | CS264283B2 (fi) |
| DD (1) | DD258607A1 (fi) |
| DE (1) | DE3671226D1 (fi) |
| DK (1) | DK161459C (fi) |
| ES (1) | ES2014961B3 (fi) |
| FI (1) | FI81802C (fi) |
| GR (1) | GR3000486T3 (fi) |
| HU (1) | HU194230B (fi) |
| MY (1) | MY100946A (fi) |
| NO (1) | NO164026C (fi) |
| NZ (1) | NZ217755A (fi) |
| SG (1) | SG68990G (fi) |
| SU (1) | SU1421259A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA867675B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772600A (en) * | 1986-06-09 | 1988-09-20 | A. H. Robins Company, Inc. | Fused imidazoheterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
| US4740599A (en) * | 1986-10-03 | 1988-04-26 | Eli Lilly And Company | Synthesis of alkylsulfinyl substituted 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0072926B1 (de) * | 1981-08-19 | 1986-09-24 | MERCK PATENT GmbH | 2-Aryl-imidazopyridine |
| DE3224512A1 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4533734A (en) * | 1983-11-10 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| AT379395B (de) * | 1983-11-14 | 1985-12-27 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung von neuen 2(2-thienyl)-imidazo (4,5-b) pyridin-derivaten und deren pharmazeutisch vertraeglichen saeureadditionssalzen |
| ZA851236B (en) * | 1984-02-24 | 1986-09-24 | Lilly Co Eli | 2-arylimidazo 4,5-cpyridines |
-
1986
- 1986-09-30 NZ NZ217755A patent/NZ217755A/xx unknown
- 1986-09-30 US US06/913,235 patent/US4720501A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-01 CA CA000519580A patent/CA1297107C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-02 FI FI863986A patent/FI81802C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 EP EP86113715A patent/EP0219747B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 DE DE8686113715T patent/DE3671226D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-03 ES ES86113715T patent/ES2014961B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 AT AT86113715T patent/ATE52780T1/de active
- 1986-10-07 CS CS867257A patent/CS264283B2/cs unknown
- 1986-10-07 NO NO863996A patent/NO164026C/no unknown
- 1986-10-08 AU AU63601/86A patent/AU586707B2/en not_active Ceased
- 1986-10-08 JP JP61238186A patent/JPH0720961B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-08 DD DD86295094A patent/DD258607A1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-08 ZA ZA867675A patent/ZA867675B/xx unknown
- 1986-10-08 SU SU864028328A patent/SU1421259A3/ru active
- 1986-10-08 HU HU864223A patent/HU194230B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-08 DK DK479386A patent/DK161459C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-08 KR KR1019860008443A patent/KR870004031A/ko not_active Ceased
-
1987
- 1987-07-29 MY MYPI87001174A patent/MY100946A/en unknown
-
1990
- 1990-05-17 GR GR90400040T patent/GR3000486T3/el unknown
- 1990-08-21 SG SG689/90A patent/SG68990G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI81802B (fi) | 1990-08-31 |
| AU586707B2 (en) | 1989-07-20 |
| CS264283B2 (en) | 1989-06-13 |
| DK479386A (da) | 1987-04-10 |
| SU1421259A3 (ru) | 1988-08-30 |
| NO164026B (no) | 1990-05-14 |
| JPS62116581A (ja) | 1987-05-28 |
| HUT42093A (en) | 1987-06-29 |
| CA1297107C (en) | 1992-03-10 |
| KR870004031A (ko) | 1987-05-07 |
| NO863996L (no) | 1987-04-10 |
| DK161459B (da) | 1991-07-08 |
| EP0219747B1 (de) | 1990-05-16 |
| DK161459C (da) | 1991-12-16 |
| MY100946A (en) | 1991-05-31 |
| JPH0720961B2 (ja) | 1995-03-08 |
| FI863986A0 (fi) | 1986-10-02 |
| GR3000486T3 (en) | 1991-06-28 |
| ATE52780T1 (de) | 1990-06-15 |
| EP0219747A1 (de) | 1987-04-29 |
| AU6360186A (en) | 1987-04-16 |
| HU194230B (en) | 1988-01-28 |
| SG68990G (en) | 1990-12-21 |
| ZA867675B (en) | 1987-06-24 |
| DK479386D0 (da) | 1986-10-08 |
| DE3671226D1 (de) | 1990-06-21 |
| NO164026C (no) | 1990-08-22 |
| DD258607A1 (de) | 1988-07-27 |
| NZ217755A (en) | 1989-08-29 |
| ES2014961B3 (es) | 1990-08-01 |
| CS725786A2 (en) | 1988-05-16 |
| NO863996D0 (no) | 1986-10-07 |
| US4720501A (en) | 1988-01-19 |
| FI863986L (fi) | 1987-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3645579B2 (ja) | 抗不整脈および心臓保護の置換−１（２ｈ）イソキノリン、それらの製法、それらを含有する医薬および心臓機能不全を治療する医薬を製造するためのそれらの使用 | |
| FI86722B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbart 5-(6-imidazo(1,2-a)pyridyl)pyridinderivat. | |
| FI90343C (fi) | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2004067629A (ja) | ミトコンドリア機能活性化剤及び新規なベンゾイミダゾール誘導体 | |
| US5250531A (en) | Dihydropyrimidine antiallergy agents | |
| KR100641801B1 (ko) | 이소소르바이드 모노나이트레이트의 유도체 및 내성이감소된 혈관확장제로서의 용도 | |
| PT89805B (pt) | Processo para a preparacao de di-hidropiridinas | |
| CN109503548B (zh) | 一种丁苯酞衍生物及其制备方法和应用 | |
| FI81802C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamt 2-(3-metoxi-5-metyltio- eller 5-metylsulfinyl-2-tienyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin. | |
| FI62089C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat | |
| CA2025084A1 (en) | Heteroaryl substituted imidazo [4,5-c] pyridines | |
| PT96315B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de diamina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| AU2006316381B2 (en) | Novel indolizine derivatives, method for preparing same and therapeutic compositions comprising same | |
| FI87075C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro- och 3,4,5,6-tetrahydro-2h-oxazolocykloalkylpyridinderivat | |
| FI77863C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-tienyl)-imidazo/4,5-b/pyridinderivat och farmaceutiskt laempliga syraadditionssalter daerav. | |
| JP3049284B2 (ja) | ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤 | |
| US5162533A (en) | 3-cyano-5,4'-bipyridine-1'-oxide compounds and pharmaceutical compositions and methods containing the same | |
| US5182294A (en) | Imidazolyl propyl guanidine derivative and a pharmaceutical composition containing this compound | |
| US4628057A (en) | Tetrahydro-β-carboline derivatives and treatment of liver diseases | |
| US3974164A (en) | Reserpic acid derivatives | |
| KR850000431B1 (ko) | 피롤 유도체의 제조방법 | |
| CN105859742B (zh) | 新型羟基双氢青蒿素含硫酯类衍生物的制备及其应用 | |
| JPH10338680A (ja) | チアゾール誘導体、その製造法および用途 | |
| WO1993008168A1 (fr) | Derive de thioformamide | |
| JPH059190A (ja) | 二環性含硫黄化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE |