CS264283B2 - Method of new 2-(2-thienyl)imidazo- (4,5-c) pyridine derivatives production - Google Patents
Method of new 2-(2-thienyl)imidazo- (4,5-c) pyridine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS264283B2 CS264283B2 CS867257A CS725786A CS264283B2 CS 264283 B2 CS264283 B2 CS 264283B2 CS 867257 A CS867257 A CS 867257A CS 725786 A CS725786 A CS 725786A CS 264283 B2 CS264283 B2 CS 264283B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- thienyl
- imidazo
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- ZODYDQWTJYOFJX-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yl-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical class C1=CSC(C=2NC3=CN=CC=C3N=2)=C1 ZODYDQWTJYOFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 4
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- AVJYNZDSPDVHIY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-5-methylsulfanylthiophen-2-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=C(SC)SC(C=2NC3=CC=NC=C3N=2)=C1OC AVJYNZDSPDVHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPVNYEWQDOJEHB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-5-methylsulfinylthiophen-2-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=C(S(C)=O)SC(C=2NC3=CC=NC=C3N=2)=C1OC OPVNYEWQDOJEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANADWCORSRTCSL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-5-methylsulfinylthiophen-2-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(S(C)=O)SC(C=2NC3=CC=NC=C3N=2)=C1OC ANADWCORSRTCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 3
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HVYYETWPJNBNTM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-5-methylsulfanylthiophen-2-yl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(SC)SC(C=2NC3=CC=NC=C3N=2)=C1OC HVYYETWPJNBNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQBXCXJXRBMCLT-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-methylsulfanylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC=1C=C(SC)SC=1C(O)=O ZQBXCXJXRBMCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003184 effect on constriction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003565 thiocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
Description
Způsob výroby nových 2-(2-thienyl)imidazo(4,5-c)pyridinových derivátů
Vynález se týká způsobu výroby nových 2- (2-thienyl) imidazo (4,5-c) pyridinových derivátů obecného vzorce I nebo sůl této sloučeniny reakcí s anorganickým chloridem kyseliny na chlorid kyseliny thiofenkarboxylové vzorce III
coct (lil) n znamená celé číslo 0 nebo 1, jakož i adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska tak, že se .a) převede derivát kyseliny thiokarboxylové vzorce II
CS 264 283 82
tato látlka se uvede do reakce s diaminopyridinem vzorce IV
za vzniku isomerní směsi, sestávající z amidů obecného vzorce V
jeden ze symbolů
А а В znamená =N— atom a druhý z lěchto symbolů znamená =CH— skupinu pyridinového kruhu, volné báze v získané směsi isomerů se převedou na hydrochloridy, které se pak cyklizují působením činidla, odnímajícího vodu za vzniku imídazolového kruhu, načež se
b) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž n = 0, popřípadě převede působením organické peroxykyseliny nebo peroxidu vodíku na sloučeninu obecného vzorce I, v němž n = 1 a
c) popřípadě se sloučenina, získaná ve stupni a) nebo b) nebo její sůl, nevhodná pro farmaceutické účely, převede působením anorganické nebo organické kyseliny na adiční sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou 2-(3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl) -lH-imidazo (4,5-c ] pyridin, 2- (3inethoxy-5-methylsulflnyl-2-thienyl)-ÍHimidazoj4,5-c]pyridin a také hydrochloridy těchto sloučenin.
Výroba chloridů kyseliny thiofenkarboxylové vzorce III ve stupni a) se s výhodou provádí tak, že se uvede do reakce kyselina thiofenkarboxylová vzorce II s chloridem anorganické kyseliny, například s thionylchloridem, oxychloridem fosforečným, chloridem fosforitým nebo chloridem fosforečným při nižších teplotách, přičemž reakce s thionylchlorldem se s výhodou provádí pří teplotě v· blízkosti 0°C.
Chlorid kyseliny thiofenkarboxylové, získaný svrchu uvedenou reakcí se pak uvede do reakce s 3,4-diaminopyridinem vzorce TV za reakčních podmínek, vhodných pro výrobu amidů za vzniku směsi isomerů, která obsahuje amidy obecného vzorce V. Reakce sloučeniny vzorce III a sloučeniny vzorce IV se s výhodou provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou v pyridinu za přítomnosti silné báze, к tomuto účelu je s výhodou možno užít triethylaminu. Tvorba amidů obecného vzorce V nejsnáze probíhá při teplotě místnosti, vhodné jsou také teploty o něco vyšší nebo nižší.
Sloučeniny obecného vzorce V, které se při této reakci získají ve směsi isomerů ve volné formě je zapotřebí před cyklizací převést na hydrochloridy, což se s výhodou provádí přiváděním plynného chlorovodíku do roztoku volných bází v inertním organickém rozpouštědle s následným vyloučením hydrochloridů například přidáním bezvodého dlethyléteru, načež se tyto látky cyklizují působením činidla, odnímajícího vodu za vzniku imidazolového kruhu, na sloučeniny obecného vzorce I, v němž n = 0.
Cyklizaci je možno provést přímým zpracováním směsi hydrochloridů sloučenin obecného vzorce V nebo s výhodou zpracováním suspenze těchto sloučenin ve vhodném organickém rozpouštědle nebo ředidle, přičemž nejvhodnější jsou suspenze hydrochloridů v pyridinu. Jako činidlo odnímající vodu padají v úvahu reakční činidla, běžně užívaná к cyklizacím uvedeného typu, například oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, thionylchlorid a podobně.
Činidlo, odnímající vodu se přidává v· ekvivalentním množství nebo s výhodou v přebytku, například v množství 1,1 až 5 molů na 1 mol směsi amidů obecného vzorce V. Způsobem podle vynálezu se výsledné látky s výhodou získají tak, že se pomalu přidává 1,5- až trojnásobný přebytek oxychlorldu fosforečného к suspenzi hydrochloridů amidů obecného vzorce V při teplotě místnosti nebo o málo nižší nebo vyšší teplotě.
Podle stupně b) je možno získat sulfinylové sloučeniny, v nichž n v obecném vzorci I znamená 1 tak, že se vychází z methylmerkaptosloučenin obecného vzorce I, v němž n znamená 0 a tyto látky se podrobí parciální oxidaci působením vhodných oxidačních činidel. Těmito oxidačními činidly mohou být s výhodou ekvivalentní množství organické peroxykyseliny, například kyseliny peroctové, perbenzoové, m-chlorbenzoové a podobně v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, například v methylenchloridu nebo v chloroformu, s výhodou při teplotním rozmezí —5 až —50 °C, zvláště při teplotě 0°C, nebo je možno použít ekvivalentního množství 30% peroxidu vodíku v ledové kyselině octové při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I, získané ve stupni a) nebo b) mají silně zásaditou povahu. Je možno je snadno převést podle stupně c) způsobu podle vynálezu působením anorganických nebo organických kyselin na krystalické, farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, například hydrochloridy, které je také dobře možno čistit překrystalováním. V tomto případě se postupuje tak, že se surová báze rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v nižším alifatickém alkoholu, přidá se ekvivalentní množství požadované kyseliny, vzniklá sůl se vysráží nebo se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat z methanolu nebo ethanolu za případného přidání éteru nebo acetonu.
Vhodným příkladem solí sloučenin obecného vzorce I, přijatelných z farmaceutického hlediska mohou být kromě hydrochlo284283 ridů také soli kyseliny dusičné nebo sinové, soli kyselin sulfonových, kyseliny benzoové, maleinové, vinné, citrónové a soli dalších obdobných kyselin, které se běžně užívají к -výrobě solí jiných sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Deriváty kyselin thiofenkarboxylových obecného vzorce II, které jsou, výchozími látkami při provádění způsobu podle vynálezu jsou známy z literatury, například z evropského patentového spisu č. 148 742 nebo je možno je získat ze známých výchozích látek známým způsobem. Diaminopyridinové deriváty obecného vzorce IV jsou rovněž známy a běžně se dodávají (například Fhika AG, Buchs, Švýcarsko).
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska mají in -vitro i in vivo při pokusech na zvířatech velmi cenné farmakologické vlastnosti. Jde zejména o silný positivně inotropní účinek na srdeční sval, látky je proto možno vzhledem к jejich kardiotonickým vlastnostem použít v lidském lékařství к léčbě a profylaxi onemocnění srdce a oběhové soustavy, zejména к léčbě insufi-cience myokardu a jejich patologických následných projevů.
К průkazu farmakologických vlastností sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu bylo užito známých a běžně uznávaných farmakologických sledování:
1. Positivně inotropní účinek na izolovanou srdeční předsíň morčete
Účinek sloučenin obecného vzorce I na frekvenci a sílu kontrakce čerstvě vypreparovaných izolovaných předsíní morčecího srdce byl prokazován při použití koncentrací účinných látek v rozmezí IO-7 až 3.10 4 mol/litr, přičemž v první řadě pokusů byly užity předsíně neošetřených zvířat a ve druhé řadě pokusů byly užity předsíně reserpinisovaných zvířat.
Výsledky:
Při tomto standardním testu působí sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu statisticky významné zvýšení síly kontrakce izolované levé srdeční předsíně morčete při elektrickém dráždění. Například 2-(3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl)-lH-imidazo (4,5-c) pyridinhydrochlorid způsobí v koncentraci 1,2 χ 10-4 mol/1 50% vzestup síly kontrakce. Účinek na sílu kontrakce je mimoto kvalitativně srovnatelný s účinkem známého srdečního glykosidu uabainu, tj. 3-[ (6-desoxy-a-L-mannopyranosyl) oxy ] -l,5,lla,14,19-pentahydroxykard-20(22)-emolidu.
Oproti uabainu mají sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, například 2-(3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl)-lH-imidazo( 4,5-c)-pyridinhydrochlorid tu výhodu, že í v horní oblasti zkoumané kon6 centrace nepůsobí žádné nežádoucí stoupnutí frekvence na spontánně bijící pravé srdeční předsíni morčete.
Předběžné ošetření reserpinem ovlivňuje účinek zkoumaných látek jen mírně, takže je pro sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu nutno předpokládat přímý mechanismus účinku. Mimoto mají sloučeniny obecného vzorce I významný přímý positivně inotropní účinek na izolovanou předsíň morčecího srdce při pouze malém positivně chronotropním účinku.
B. Sledování na narkotizovaném psu:
Psům, narkotizovaným a-chloralózou [1,2-0-(2,2,2-trichlorethyliden)-a-D-glukofuranóza] se podají sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu v kumulativní dávce 3 až 3 000 ^g/kg do véna jugularis. Po podání se sleduje vliv těchto látek na tlak v levé komoře srdeční (LV dp/dt), tlak a průtok ve stehenní tepně a také srdeční objem v čase (HZV) a srdeční frekvence.
Výsledky
Při provádění svrchu uvedených pokusů působí sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu statisticky významný, na dávce závislý vzestup tlaku v levé srdeční komoře a vzestup srdečního objemu a dále pokles tlaku v levé srdeční komoře na konci diastoly a pokles periferního diastolického tlaku.
Po podání 2-(3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl )-lH-imidazo (4,5-c) -pyridinhydrochloridu dochází například již při podání dávky 300 ^g/kg к silnému vzestupu tlaku v levé srdeční komoře (LV dp/dt = = +113 %) bez nežádoucího ovlivnění srdeční frekvence. Sloučenina má v uvedené dávce statisticky významný, silně positivní inotropní účinek u narkotizovaného psa. К významnému zvýšení srdeční frekvence dochází až v dávce 1 až 3 mg/kg nitrožilně, tyto dávky však již leží daleko za hranicí rozmezí pro léčebné použití.
Jako látka s positivním inotropním účinkem byly až dosud užívány převážně srdeční glykosidy nebo sympatikomimetické aminy. Srdeční glykosidy vyvolávají ve velké řadě případů vedlejší účinky, např. nebezpečné poruchy srdečního rytmu a je proto zapotřebí je vzhledem к jejich vysoké toxicitě užívat s velkou opatrností. Sympatikomimetické aminy mají mimo jiné positivně inotropní vedlejší účinek, často vyvolávají arytmii, při perorálním podání Jsou neúčinné a mají proto omezené možnosti použití. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu představují proto vzhledem ke svým vyjádřeným a velmi specifickým positivně inotropním účinkům zajímavou skupinu nových účinných látek, kterými je možno nahradit až dosud užívané prostředky pro léčbu srdeční
284283 nedostatečnosti s velkými výhodami pro nemocného.
Na základě jejich příznivých vlastností je možno sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu a jejich soli použít jako léčiva například ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu ve formě vhodné pro enterální nebo parenterální podání spolu s vhodným farmaceutickým anorganickým nebo organickým nosičem, jako je například voda, želatina, .arabská guma, mléčný cukr, škroby, stearan horečnatý, mastek, rostlinné oleje, rostlinné nebo živočišné tuky, polyalkylenglykoly, vaselina a podobně. Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, jako jsou například tablety, dražé, čípky, Ikapsle nebo kapalnou formu., jako je roztok, suspenze, emulze. Popřípadě jsou tyto prostředky sterilizovány nebo obsahují pomocné látky, například konservační činidla, stabilizátory nebo emulgálory, soli к úpravě osmotického tlaku. Tyto prostředky mohou také obsahovat další léčebně účinné látky.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1
Způsob výroby 2- (3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl) -lH-imidazo (4,5-c) pyridinu
4,0 g (19,6 mmolu) kyseliny 3-methoxy-5-methylthio-2-thiofenkarboxylové se při teplotě 0 °C za stálého míchání přidá do 40 ml sulfonylchloridu, směs se 20 minut míchá a pak se při teplotě místnosti přebytečné rozpouštědlo odpaří za sníženého flaku.
Tímto způsobem se získá 4,3 g surového chloridu kyseliny s teplotou tání 98 až 101 ° Celsia po prekrystalování z diisopropyléteru. Tento materiál se rozpustí ve 25 ml bezvodého benzenu a vzniklý roztok se po kapkách přidá ke směsi 2,1 g (19,6 mmolu) \4 diaminopyridinu, 14 ml absolutního pyridinu a 10 ml triethylaminu v průběhu 10 minut při teplotě 20 CC. Pak se směs míchá ještě 90 minut při teplotě místnosti, načež se reakční směs odpaří, zředí 50 ml vody, okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, pak se pH upraví hydrogenuhličitanem sodným na 7 a směs se extrahuje třikrát celkovým množstvím 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří na objem 50 ml. Tento roztok se zpracovává přívodem plynného chlorovodíku při teplotě nižší než 30 °C až do nasycení a nakonec se smísí s 250 ml bezvodého diethyléteru. Směs se dekantuje od vyloučeného oleje, olej se ještě dvakrát promyje vždy 100 ml bezvodého éteru a pak se zbývající éter odpaří ve vakuu.
Směs amidů se uvede do suspenze v 50 ml absolutního pyridinu a pak se po kapkách za míchání přidá v průběhu 5 minut 5,76 g (37,6 mmolu) oxychloridu fosforečného při teplotě 20 °C. Pak se směs míchá ještě 90 minut při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří dosucha a odparek se dělí mezi 50 mililitrů nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 40 ml ethylacetátu a pak se organické fáze spojí, vysuší se síranem sodným a pak se odpaří. 2,8 g odparku se smísí se 150 ml methanolu, přidá se přebytek methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, přidá se aktivní uhlí a směs se za horka zfiltruje, roztok se odpaří na 50 ml, zchladí a vyloučený žlutý hydrochlorid se oddělí filtrací za odsávání, promyje se malým množstvím chladného methanolu a usušením ve vakuu se získá 1,6 g produktu.
К získání volné báze se 1,6 g (5,10 mmolu) hydrochloridu uvede do suspenze ve 12 ml methanolu, přidá se přebytek vodného amoniaku a přidáním 40 ml vody se vysráží volná báze. Produkt se oddělí filtrací z.a odsávání, promyje se vodou a pak se suší při teplotě 60 °C a tlaku 2 MPa.
Tímto způsobem se ve výtěžku 1,27 g získá výsledný produkt o teplotě tání 165 až 167 °C, po prekrystalování ze směsi 2-butanonu a diethyléteru v poměru 3:1.
Příklad 2
Způsob výroby 2- (3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl) -lH-imidazo (4,5-c) pyridinu
0,50 g (1,80 molu) 2-(3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl) -lH-imidazo (4,5-c) pyridinu se rozpustí ve 30 ml chloroformu, roztok se zchladí na teplotu —10 °C a pak se v průběhu 10 minut po kapkách přidá při téže teplotě za stálého míchání roztok 0,40 g (1,98 mmolu) 85% kyseliny 3-chlorperbenzoové v 10 ml chloroformu. Pak se reakční směs míchá ještě 10 minut při teplotě —10 CC, načež se extrahuje dvakrát vždy 8 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem sodným a pak se odpaří.
Tímto způsobem se ve výtěžku 87 % získá 0,46 g výsledného produktu o teplotě tání 235 °C po přelkrystalování z methanolu.
Příklad 3
Způsob výroby 2- (3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl)-lH-imidazo( 4,5-c) pyridinu
0,50 g (1,80 molu) 2-(3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl) -lH-imidazo (4,5-c) pyridinu se smísí s 15 ml ledové kyseliny octové a pak se pomalu přidá při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C roztok 219 mg (1,93 molu)
30% peroxidu vodíku, čímž vznikne čirý roztok. Tento roztok se ještě 25 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří, odparek se zředí 100 ml vody, pH se upraví přidáním hydrogenuhličitanu sodného na 7 a pak se roztok třikrát protřepe vždy s 20 ml chloroformu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a pak se odpaří. Získaný odparek se nechá přelkrystalovat z methanolu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 76 °/o získá 0,40 g výsledného produktu s teplotou tání 233 — 235 °C po překrystalování z methanolu.
Příklad 4
Způsob výroby 2-(3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl) -lH-imidazo (4,5-c) pyrídinhydrochloridu
1,0 g (3,6 mmolu) 2-(3-methoxy-5-methyl thio-2-thienyl) -ΙΗ-imidazo (4,5-c) pyridinu se uvede do suspenze ve 25 ml methanolu a pak se přidá 7 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs odpaří ve vakuu dosucha a odparek se nechá překrystaloivat z methanolu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 92 °/o získá 1,04 g výsledného produktu s teplotou tání 234 — 235 °C za rozlkladu, po překrystalování z methanolu.
Příklad 5
Způsob výroby 2-(3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl-lH-imidazo( 4,5-c Jpyridinhydrochloridu
0,4 g (1,36 mmolu) 2-(3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl )-lH-imidazo( 4,5-c )pyridinu se uvede do suspenze ve 13 ml methanolu a pak se přidají 3 ml 1N methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs odpaří dosucha a odparek se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a acetonu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 83 % získá 0,37 g výsledného produktu o teplotě tání 204 až 207 °C, po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu.
Claims (9)
1. Způsob výroby nových 2-(2-thienyl)imidazo(4,5-c)pyridinových derivátů obecného vzorce I tato látka se uvede do reakce s diaminopyridinem vzorce IV n znamená celé číslo 0 nebo 1, jakož i edičních solí sloučenin obecného vzorce I, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se
a) převede derivát kyseliny thiofenkarboxylové vzorce II nebo sůl této sloučeniny reakcí s chloridem anorganické kyseliny na chlorid kyseliny thiofenkarboxyípvé vzorce III za vzniku isomerní směsi amidů obecného
1?
kde jeden ze symbolů А а В znamená =—N atom .a druhý z těchto symbolů znamená =CH— skupinu pyridinového kruhu, volné báze v získané směsi isomerů se převedou na hydrochloridy, které se pak cyklizují působením činidla, odnímajícího^ ivodu za vzniku imidazolověho kruhu, načež se popřípadě
b) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž n = 0 převede působením organiclké peroxykyseliny nebo peroxidu vodíku na sloučeninu obecného vzorce I, v němž n = 1 a
c) popřípadě se sloučenina, získaná ve stupni a) nebo b) nebo její sůl, nevhodná pro farmaceutické účely převede působením anorganické nebo organické kyseliny na adiční sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se ve stupni a) převede kyselina thiofenkarboxylová vzorce II působením thionylchloridu při teplotě 0 CC na chlorid kyseliny vzorce III.
3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se ve stupni a) provádí reakce sloučeniny vzorce III se sloučeninou vzorce IV z pyridinu při teplotě místnosti.
4. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se ve stupni a) cyklizuje isomerní směs obecného vzorce V přidáním 1,5- až trojnásobného přebytku oxychloridu fosforečného při teplotě místnosti.
5. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 2-(3-methoxy-5-methylsulfmyl-2-thienyl)-lII- . -imidazo(4,5-c)pyridinu a jeho hydrochloridu, vyznačující se tím, že se na 2-(3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl)-lH-imidazo(4,5-cjpyridin působí organickou peroxykyselinou nebo peroxidem vodíku a popřípadě se takto získaná volná báze nebo sůl, nepřijatelná z farmaceutického hlediska převede na hydrochlorid.
6. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se oxidace ve stupni b) provádí ekvivalentním množstvím kyseliny 3-chlorperbenzoové, perbenzoové nebo percctoívé. 1
7. Způsob podle bodu 6 vyznačující se tím, že se oxidace provádí v methylenchloridu nebo chloroformu při teplotě —5 až --50 °C, s výhodou 0°C. . .
8. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se oxidace provádí ekvivalentním množstvím peroxidu vodíku, . .
9. Způsob podle bodu 8 vyznačující se tím, že se oxidace provádí 30% peroxidem vodíku v ledové kyselině octové při teplotě místnosti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT291985 | 1985-10-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS725786A2 CS725786A2 (en) | 1988-05-16 |
| CS264283B2 true CS264283B2 (en) | 1989-06-13 |
Family
ID=3542373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS867257A CS264283B2 (en) | 1985-10-09 | 1986-10-07 | Method of new 2-(2-thienyl)imidazo- (4,5-c) pyridine derivatives production |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4720501A (cs) |
| EP (1) | EP0219747B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0720961B2 (cs) |
| KR (1) | KR870004031A (cs) |
| AT (1) | ATE52780T1 (cs) |
| AU (1) | AU586707B2 (cs) |
| CA (1) | CA1297107C (cs) |
| CS (1) | CS264283B2 (cs) |
| DD (1) | DD258607A1 (cs) |
| DE (1) | DE3671226D1 (cs) |
| DK (1) | DK161459C (cs) |
| ES (1) | ES2014961B3 (cs) |
| FI (1) | FI81802C (cs) |
| GR (1) | GR3000486T3 (cs) |
| HU (1) | HU194230B (cs) |
| MY (1) | MY100946A (cs) |
| NO (1) | NO164026C (cs) |
| NZ (1) | NZ217755A (cs) |
| SG (1) | SG68990G (cs) |
| SU (1) | SU1421259A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA867675B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772600A (en) * | 1986-06-09 | 1988-09-20 | A. H. Robins Company, Inc. | Fused imidazoheterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
| US4740599A (en) * | 1986-10-03 | 1988-04-26 | Eli Lilly And Company | Synthesis of alkylsulfinyl substituted 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3273461D1 (en) * | 1981-08-19 | 1986-10-30 | Merck Patent Gmbh | 2-arylimidazopyridines |
| DE3224512A1 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4533734A (en) * | 1983-11-10 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| AT379395B (de) * | 1983-11-14 | 1985-12-27 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung von neuen 2(2-thienyl)-imidazo (4,5-b) pyridin-derivaten und deren pharmazeutisch vertraeglichen saeureadditionssalzen |
| GR850426B (cs) * | 1984-02-24 | 1985-06-18 | Lilly Co Eli |
-
1986
- 1986-09-30 US US06/913,235 patent/US4720501A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-30 NZ NZ217755A patent/NZ217755A/xx unknown
- 1986-10-01 CA CA000519580A patent/CA1297107C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-02 FI FI863986A patent/FI81802C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 ES ES86113715T patent/ES2014961B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 EP EP86113715A patent/EP0219747B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 DE DE8686113715T patent/DE3671226D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-03 AT AT86113715T patent/ATE52780T1/de active
- 1986-10-07 CS CS867257A patent/CS264283B2/cs unknown
- 1986-10-07 NO NO863996A patent/NO164026C/no unknown
- 1986-10-08 DK DK479386A patent/DK161459C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-08 HU HU864223A patent/HU194230B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-08 AU AU63601/86A patent/AU586707B2/en not_active Ceased
- 1986-10-08 KR KR1019860008443A patent/KR870004031A/ko not_active Ceased
- 1986-10-08 DD DD86295094A patent/DD258607A1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-08 SU SU864028328A patent/SU1421259A3/ru active
- 1986-10-08 ZA ZA867675A patent/ZA867675B/xx unknown
- 1986-10-08 JP JP61238186A patent/JPH0720961B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-07-29 MY MYPI87001174A patent/MY100946A/en unknown
-
1990
- 1990-05-17 GR GR90400040T patent/GR3000486T3/el unknown
- 1990-08-21 SG SG689/90A patent/SG68990G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO164026B (no) | 1990-05-14 |
| GR3000486T3 (en) | 1991-06-28 |
| DE3671226D1 (de) | 1990-06-21 |
| HU194230B (en) | 1988-01-28 |
| SU1421259A3 (ru) | 1988-08-30 |
| AU586707B2 (en) | 1989-07-20 |
| ES2014961B3 (es) | 1990-08-01 |
| MY100946A (en) | 1991-05-31 |
| HUT42093A (en) | 1987-06-29 |
| ZA867675B (en) | 1987-06-24 |
| SG68990G (en) | 1990-12-21 |
| NO863996L (no) | 1987-04-10 |
| DD258607A1 (de) | 1988-07-27 |
| CS725786A2 (en) | 1988-05-16 |
| AU6360186A (en) | 1987-04-16 |
| JPS62116581A (ja) | 1987-05-28 |
| FI863986L (fi) | 1987-04-10 |
| NO164026C (no) | 1990-08-22 |
| NO863996D0 (no) | 1986-10-07 |
| DK479386A (da) | 1987-04-10 |
| DK161459B (da) | 1991-07-08 |
| JPH0720961B2 (ja) | 1995-03-08 |
| US4720501A (en) | 1988-01-19 |
| FI81802B (fi) | 1990-08-31 |
| ATE52780T1 (de) | 1990-06-15 |
| CA1297107C (en) | 1992-03-10 |
| DK479386D0 (da) | 1986-10-08 |
| EP0219747A1 (de) | 1987-04-29 |
| FI863986A0 (fi) | 1986-10-02 |
| KR870004031A (ko) | 1987-05-07 |
| FI81802C (fi) | 1990-12-10 |
| NZ217755A (en) | 1989-08-29 |
| EP0219747B1 (de) | 1990-05-16 |
| DK161459C (da) | 1991-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2315801B2 (de) | 2-Alkyl-3-acyl-pyrazolo [1,5-a] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| CN109503548B (zh) | 一种丁苯酞衍生物及其制备方法和应用 | |
| EP0008652B1 (de) | Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten | |
| HU194244B (en) | Process for production of derivatives of new tieno /2,3-d/ imidasole and medical compounds containing thereof | |
| DE4011505C2 (de) | Nitratoalkancarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CS264283B2 (en) | Method of new 2-(2-thienyl)imidazo- (4,5-c) pyridine derivatives production | |
| NO154396B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive halovincamonderivater. | |
| US4609659A (en) | 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| DE2509168A1 (de) | Neue nitroimidazole | |
| DE60015931T2 (de) | Verfahren zur herstellung eines chiralen-beta-aminosäureesters | |
| JP2640671B2 (ja) | 強心三環式オキサゾロン類 | |
| JP2657819B2 (ja) | 強心三環式イミダゾロン類 | |
| DE2221808C2 (de) | Hydrazinopyridazin-Derivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und Heilmittel | |
| US5162533A (en) | 3-cyano-5,4'-bipyridine-1'-oxide compounds and pharmaceutical compositions and methods containing the same | |
| DD242406A5 (de) | 4-oxo-pyrido (2,3-d) pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| US4596830A (en) | Novel derivatives of 2-(2-thienyl)-imidazo[4,5-b]-pyridines and their pharmaceutically acceptable salts | |
| KR850000431B1 (ko) | 피롤 유도체의 제조방법 | |
| US4639457A (en) | Benzocycloheptapyridone compounds for treating congestive heart failure | |
| FR2512447A1 (fr) | Nouveaux derives de n''-cyano n-oxydo-1 pyridinio-4 guanidine n'-substituee utiles comme medicaments antihypertenseurs et procede de leur preparation | |
| KR100230758B1 (ko) | 신규한 1,4-나프토퀴논 유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 유효성분으로 함유하는 항암제 조성물 | |
| KR800000432B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| PL103791B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych chinazoliny | |
| KR810001299B1 (ko) | 2-아미노테트라린 유도체의 제조방법 | |
| JPS62226982A (ja) | ２−ピペリジノアミノ置換ピリミドピリミジン誘導体 | |
| HU208008B (en) | Process for producing imidazolyl-propyl-guanidine derivative and pharmaceutical compositions containing them |