CS264283B2

CS264283B2 - Method of new 2-(2-thienyl)imidazo- (4,5-c) pyridine derivatives production

Info

Publication number: CS264283B2
Application number: CS867257A
Authority: CS
Inventors: Dieter Dr Binder; Franz Dr Ing Rovenszky
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1985-10-09
Filing date: 1986-10-07
Publication date: 1989-06-13
Also published as: DK479386A; JPS62116581A; GR3000486T3; FI863986A0; HU194230B; ATE52780T1; EP0219747A1; JPH0720961B2; DK479386D0; ZA867675B; NO863996L; AU6360186A; CS725786A2; CA1297107C; FI81802C; FI81802B; SG68990G; DE3671226D1; MY100946A; KR870004031A

Description

Způsob výroby nových 2-(2-thienyl)imidazo(4,5-c)pyridinových derivátů

Vynález se týká způsobu výroby nových 2- (2-thienyl) imidazo (4,5-c) pyridinových derivátů obecného vzorce I nebo sůl této sloučeniny reakcí s anorganickým chloridem kyseliny na chlorid kyseliny thiofenkarboxylové vzorce III

coct (lil) n znamená celé číslo 0 nebo 1, jakož i adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska tak, že se .a) převede derivát kyseliny thiokarboxylové vzorce II

CS 264 283 82

tato látlka se uvede do reakce s diaminopyridinem vzorce IV

za vzniku isomerní směsi, sestávající z amidů obecného vzorce V

jeden ze symbolů

А а В znamená =N— atom a druhý z lěchto symbolů znamená =CH— skupinu pyridinového kruhu, volné báze v získané směsi isomerů se převedou na hydrochloridy, které se pak cyklizují působením činidla, odnímajícího vodu za vzniku imídazolového kruhu, načež se

b) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž n = 0, popřípadě převede působením organické peroxykyseliny nebo peroxidu vodíku na sloučeninu obecného vzorce I, v němž n = 1 a

c) popřípadě se sloučenina, získaná ve stupni a) nebo b) nebo její sůl, nevhodná pro farmaceutické účely, převede působením anorganické nebo organické kyseliny na adiční sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou 2-(3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl) -lH-imidazo (4,5-c ] pyridin, 2- (3inethoxy-5-methylsulflnyl-2-thienyl)-ÍHimidazoj4,5-c]pyridin a také hydrochloridy těchto sloučenin.

Výroba chloridů kyseliny thiofenkarboxylové vzorce III ve stupni a) se s výhodou provádí tak, že se uvede do reakce kyselina thiofenkarboxylová vzorce II s chloridem anorganické kyseliny, například s thionylchloridem, oxychloridem fosforečným, chloridem fosforitým nebo chloridem fosforečným při nižších teplotách, přičemž reakce s thionylchlorldem se s výhodou provádí pří teplotě v· blízkosti 0°C.

Chlorid kyseliny thiofenkarboxylové, získaný svrchu uvedenou reakcí se pak uvede do reakce s 3,4-diaminopyridinem vzorce TV za reakčních podmínek, vhodných pro výrobu amidů za vzniku směsi isomerů, která obsahuje amidy obecného vzorce V. Reakce sloučeniny vzorce III a sloučeniny vzorce IV se s výhodou provádí ve vhodném organickém rozpouštědle, s výhodou v pyridinu za přítomnosti silné báze, к tomuto účelu je s výhodou možno užít triethylaminu. Tvorba amidů obecného vzorce V nejsnáze probíhá při teplotě místnosti, vhodné jsou také teploty o něco vyšší nebo nižší.

Sloučeniny obecného vzorce V, které se při této reakci získají ve směsi isomerů ve volné formě je zapotřebí před cyklizací převést na hydrochloridy, což se s výhodou provádí přiváděním plynného chlorovodíku do roztoku volných bází v inertním organickém rozpouštědle s následným vyloučením hydrochloridů například přidáním bezvodého dlethyléteru, načež se tyto látky cyklizují působením činidla, odnímajícího vodu za vzniku imidazolového kruhu, na sloučeniny obecného vzorce I, v němž n = 0.

Cyklizaci je možno provést přímým zpracováním směsi hydrochloridů sloučenin obecného vzorce V nebo s výhodou zpracováním suspenze těchto sloučenin ve vhodném organickém rozpouštědle nebo ředidle, přičemž nejvhodnější jsou suspenze hydrochloridů v pyridinu. Jako činidlo odnímající vodu padají v úvahu reakční činidla, běžně užívaná к cyklizacím uvedeného typu, například oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný, thionylchlorid a podobně.

Činidlo, odnímající vodu se přidává v· ekvivalentním množství nebo s výhodou v přebytku, například v množství 1,1 až 5 molů na 1 mol směsi amidů obecného vzorce V. Způsobem podle vynálezu se výsledné látky s výhodou získají tak, že se pomalu přidává 1,5- až trojnásobný přebytek oxychlorldu fosforečného к suspenzi hydrochloridů amidů obecného vzorce V při teplotě místnosti nebo o málo nižší nebo vyšší teplotě.

Podle stupně b) je možno získat sulfinylové sloučeniny, v nichž n v obecném vzorci I znamená 1 tak, že se vychází z methylmerkaptosloučenin obecného vzorce I, v němž n znamená 0 a tyto látky se podrobí parciální oxidaci působením vhodných oxidačních činidel. Těmito oxidačními činidly mohou být s výhodou ekvivalentní množství organické peroxykyseliny, například kyseliny peroctové, perbenzoové, m-chlorbenzoové a podobně v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, například v methylenchloridu nebo v chloroformu, s výhodou při teplotním rozmezí —5 až —50 °C, zvláště při teplotě 0°C, nebo je možno použít ekvivalentního množství 30% peroxidu vodíku v ledové kyselině octové při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I, získané ve stupni a) nebo b) mají silně zásaditou povahu. Je možno je snadno převést podle stupně c) způsobu podle vynálezu působením anorganických nebo organických kyselin na krystalické, farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, například hydrochloridy, které je také dobře možno čistit překrystalováním. V tomto případě se postupuje tak, že se surová báze rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v nižším alifatickém alkoholu, přidá se ekvivalentní množství požadované kyseliny, vzniklá sůl se vysráží nebo se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat z methanolu nebo ethanolu za případného přidání éteru nebo acetonu.

Vhodným příkladem solí sloučenin obecného vzorce I, přijatelných z farmaceutického hlediska mohou být kromě hydrochlo284283 ridů také soli kyseliny dusičné nebo sinové, soli kyselin sulfonových, kyseliny benzoové, maleinové, vinné, citrónové a soli dalších obdobných kyselin, které se běžně užívají к -výrobě solí jiných sloučenin, přijatelných z farmaceutického hlediska.

Deriváty kyselin thiofenkarboxylových obecného vzorce II, které jsou, výchozími látkami při provádění způsobu podle vynálezu jsou známy z literatury, například z evropského patentového spisu č. 148 742 nebo je možno je získat ze známých výchozích látek známým způsobem. Diaminopyridinové deriváty obecného vzorce IV jsou rovněž známy a běžně se dodávají (například Fhika AG, Buchs, Švýcarsko).

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska mají in -vitro i in vivo při pokusech na zvířatech velmi cenné farmakologické vlastnosti. Jde zejména o silný positivně inotropní účinek na srdeční sval, látky je proto možno vzhledem к jejich kardiotonickým vlastnostem použít v lidském lékařství к léčbě a profylaxi onemocnění srdce a oběhové soustavy, zejména к léčbě insufi-cience myokardu a jejich patologických následných projevů.

К průkazu farmakologických vlastností sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu bylo užito známých a běžně uznávaných farmakologických sledování:

1. Positivně inotropní účinek na izolovanou srdeční předsíň morčete

Účinek sloučenin obecného vzorce I na frekvenci a sílu kontrakce čerstvě vypreparovaných izolovaných předsíní morčecího srdce byl prokazován při použití koncentrací účinných látek v rozmezí IO^-7 až 3.10 ⁴ mol/litr, přičemž v první řadě pokusů byly užity předsíně neošetřených zvířat a ve druhé řadě pokusů byly užity předsíně reserpinisovaných zvířat.

Výsledky:

Při tomto standardním testu působí sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu statisticky významné zvýšení síly kontrakce izolované levé srdeční předsíně morčete při elektrickém dráždění. Například 2-(3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl)-lH-imidazo (4,5-c) pyridinhydrochlorid způsobí v koncentraci 1,2 χ 10^-4 mol/1 50% vzestup síly kontrakce. Účinek na sílu kontrakce je mimoto kvalitativně srovnatelný s účinkem známého srdečního glykosidu uabainu, tj. 3-[ (6-desoxy-a-L-mannopyranosyl) oxy ] -l,5,lla,14,19-pentahydroxykard-20(22)-emolidu.

Oproti uabainu mají sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, například 2-(3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl)-lH-imidazo( 4,5-c)-pyridinhydrochlorid tu výhodu, že í v horní oblasti zkoumané kon6 centrace nepůsobí žádné nežádoucí stoupnutí frekvence na spontánně bijící pravé srdeční předsíni morčete.

Předběžné ošetření reserpinem ovlivňuje účinek zkoumaných látek jen mírně, takže je pro sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu nutno předpokládat přímý mechanismus účinku. Mimoto mají sloučeniny obecného vzorce I významný přímý positivně inotropní účinek na izolovanou předsíň morčecího srdce při pouze malém positivně chronotropním účinku.

B. Sledování na narkotizovaném psu:

Psům, narkotizovaným a-chloralózou [1,2-0-(2,2,2-trichlorethyliden)-a-D-glukofuranóza] se podají sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu v kumulativní dávce 3 až 3 000 ^g/kg do véna jugularis. Po podání se sleduje vliv těchto látek na tlak v levé komoře srdeční (LV dp/dt), tlak a průtok ve stehenní tepně a také srdeční objem v čase (HZV) a srdeční frekvence.

Výsledky

Při provádění svrchu uvedených pokusů působí sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu statisticky významný, na dávce závislý vzestup tlaku v levé srdeční komoře a vzestup srdečního objemu a dále pokles tlaku v levé srdeční komoře na konci diastoly a pokles periferního diastolického tlaku.

Po podání 2-(3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl )-lH-imidazo (4,5-c) -pyridinhydrochloridu dochází například již při podání dávky 300 ^g/kg к silnému vzestupu tlaku v levé srdeční komoře (LV dp/dt = = +113 %) bez nežádoucího ovlivnění srdeční frekvence. Sloučenina má v uvedené dávce statisticky významný, silně positivní inotropní účinek u narkotizovaného psa. К významnému zvýšení srdeční frekvence dochází až v dávce 1 až 3 mg/kg nitrožilně, tyto dávky však již leží daleko za hranicí rozmezí pro léčebné použití.

Jako látka s positivním inotropním účinkem byly až dosud užívány převážně srdeční glykosidy nebo sympatikomimetické aminy. Srdeční glykosidy vyvolávají ve velké řadě případů vedlejší účinky, např. nebezpečné poruchy srdečního rytmu a je proto zapotřebí je vzhledem к jejich vysoké toxicitě užívat s velkou opatrností. Sympatikomimetické aminy mají mimo jiné positivně inotropní vedlejší účinek, často vyvolávají arytmii, při perorálním podání Jsou neúčinné a mají proto omezené možnosti použití. Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu představují proto vzhledem ke svým vyjádřeným a velmi specifickým positivně inotropním účinkům zajímavou skupinu nových účinných látek, kterými je možno nahradit až dosud užívané prostředky pro léčbu srdeční

284283 nedostatečnosti s velkými výhodami pro nemocného.

Na základě jejich příznivých vlastností je možno sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu a jejich soli použít jako léčiva například ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu ve formě vhodné pro enterální nebo parenterální podání spolu s vhodným farmaceutickým anorganickým nebo organickým nosičem, jako je například voda, želatina, .arabská guma, mléčný cukr, škroby, stearan horečnatý, mastek, rostlinné oleje, rostlinné nebo živočišné tuky, polyalkylenglykoly, vaselina a podobně. Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, jako jsou například tablety, dražé, čípky, Ikapsle nebo kapalnou formu., jako je roztok, suspenze, emulze. Popřípadě jsou tyto prostředky sterilizovány nebo obsahují pomocné látky, například konservační činidla, stabilizátory nebo emulgálory, soli к úpravě osmotického tlaku. Tyto prostředky mohou také obsahovat další léčebně účinné látky.

Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklad 1

Způsob výroby 2- (3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl) -lH-imidazo (4,5-c) pyridinu

4,0 g (19,6 mmolu) kyseliny 3-methoxy-5-methylthio-2-thiofenkarboxylové se při teplotě 0 °C za stálého míchání přidá do 40 ml sulfonylchloridu, směs se 20 minut míchá a pak se při teplotě místnosti přebytečné rozpouštědlo odpaří za sníženého flaku.

Tímto způsobem se získá 4,3 g surového chloridu kyseliny s teplotou tání 98 až 101 ° Celsia po prekrystalování z diisopropyléteru. Tento materiál se rozpustí ve 25 ml bezvodého benzenu a vzniklý roztok se po kapkách přidá ke směsi 2,1 g (19,6 mmolu) \4 diaminopyridinu, 14 ml absolutního pyridinu a 10 ml triethylaminu v průběhu 10 minut při teplotě 20 ^CC. Pak se směs míchá ještě 90 minut při teplotě místnosti, načež se reakční směs odpaří, zředí 50 ml vody, okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 4, pak se pH upraví hydrogenuhličitanem sodným na 7 a směs se extrahuje třikrát celkovým množstvím 200 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří na objem 50 ml. Tento roztok se zpracovává přívodem plynného chlorovodíku při teplotě nižší než 30 °C až do nasycení a nakonec se smísí s 250 ml bezvodého diethyléteru. Směs se dekantuje od vyloučeného oleje, olej se ještě dvakrát promyje vždy 100 ml bezvodého éteru a pak se zbývající éter odpaří ve vakuu.

Směs amidů se uvede do suspenze v 50 ml absolutního pyridinu a pak se po kapkách za míchání přidá v průběhu 5 minut 5,76 g (37,6 mmolu) oxychloridu fosforečného při teplotě 20 °C. Pak se směs míchá ještě 90 minut při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří dosucha a odparek se dělí mezi 50 mililitrů nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 40 ml ethylacetátu a pak se organické fáze spojí, vysuší se síranem sodným a pak se odpaří. 2,8 g odparku se smísí se 150 ml methanolu, přidá se přebytek methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové, přidá se aktivní uhlí a směs se za horka zfiltruje, roztok se odpaří na 50 ml, zchladí a vyloučený žlutý hydrochlorid se oddělí filtrací za odsávání, promyje se malým množstvím chladného methanolu a usušením ve vakuu se získá 1,6 g produktu.

К získání volné báze se 1,6 g (5,10 mmolu) hydrochloridu uvede do suspenze ve 12 ml methanolu, přidá se přebytek vodného amoniaku a přidáním 40 ml vody se vysráží volná báze. Produkt se oddělí filtrací z.a odsávání, promyje se vodou a pak se suší při teplotě 60 °C a tlaku 2 MPa.

Tímto způsobem se ve výtěžku 1,27 g získá výsledný produkt o teplotě tání 165 až 167 °C, po prekrystalování ze směsi 2-butanonu a diethyléteru v poměru 3:1.

Příklad 2

Způsob výroby 2- (3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl) -lH-imidazo (4,5-c) pyridinu

0,50 g (1,80 molu) 2-(3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl) -lH-imidazo (4,5-c) pyridinu se rozpustí ve 30 ml chloroformu, roztok se zchladí na teplotu —10 °C a pak se v průběhu 10 minut po kapkách přidá při téže teplotě za stálého míchání roztok 0,40 g (1,98 mmolu) 85% kyseliny 3-chlorperbenzoové v 10 ml chloroformu. Pak se reakční směs míchá ještě 10 minut při teplotě —10 ^CC, načež se extrahuje dvakrát vždy 8 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se vysuší síranem sodným a pak se odpaří.

Tímto způsobem se ve výtěžku 87 % získá 0,46 g výsledného produktu o teplotě tání 235 °C po přelkrystalování z methanolu.

Příklad 3

Způsob výroby 2- (3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl)-lH-imidazo( 4,5-c) pyridinu

0,50 g (1,80 molu) 2-(3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl) -lH-imidazo (4,5-c) pyridinu se smísí s 15 ml ledové kyseliny octové a pak se pomalu přidá při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C roztok 219 mg (1,93 molu)

30% peroxidu vodíku, čímž vznikne čirý roztok. Tento roztok se ještě 25 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se roztok odpaří, odparek se zředí 100 ml vody, pH se upraví přidáním hydrogenuhličitanu sodného na 7 a pak se roztok třikrát protřepe vždy s 20 ml chloroformu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a pak se odpaří. Získaný odparek se nechá přelkrystalovat z methanolu.

Tímto způsobem se ve výtěžku 76 °/o získá 0,40 g výsledného produktu s teplotou tání 233 — 235 °C po překrystalování z methanolu.

Příklad 4

Způsob výroby 2-(3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl) -lH-imidazo (4,5-c) pyrídinhydrochloridu

1,0 g (3,6 mmolu) 2-(3-methoxy-5-methyl thio-2-thienyl) -ΙΗ-imidazo (4,5-c) pyridinu se uvede do suspenze ve 25 ml methanolu a pak se přidá 7 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs odpaří ve vakuu dosucha a odparek se nechá překrystaloivat z methanolu.

Tímto způsobem se ve výtěžku 92 °/o získá 1,04 g výsledného produktu s teplotou tání 234 — 235 °C za rozlkladu, po překrystalování z methanolu.

Příklad 5

Způsob výroby 2-(3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl-lH-imidazo( 4,5-c Jpyridinhydrochloridu

0,4 g (1,36 mmolu) 2-(3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl )-lH-imidazo( 4,5-c )pyridinu se uvede do suspenze ve 13 ml methanolu a pak se přidají 3 ml 1N methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs odpaří dosucha a odparek se nechá překrystalovat ze směsi methanolu a acetonu.

Tímto způsobem se ve výtěžku 83 % získá 0,37 g výsledného produktu o teplotě tání 204 až 207 °C, po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu.

Claims

1. Způsob výroby nových 2-(2-thienyl)imidazo(4,5-c)pyridinových derivátů obecného vzorce I tato látka se uvede do reakce s diaminopyridinem vzorce IV n znamená celé číslo 0 nebo 1, jakož i edičních solí sloučenin obecného vzorce I, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se

a) převede derivát kyseliny thiofenkarboxylové vzorce II nebo sůl této sloučeniny reakcí s chloridem anorganické kyseliny na chlorid kyseliny thiofenkarboxyípvé vzorce III za vzniku isomerní směsi amidů obecného

1?

kde jeden ze symbolů А а В znamená =—N atom .a druhý z těchto symbolů znamená =CH— skupinu pyridinového kruhu, volné báze v získané směsi isomerů se převedou na hydrochloridy, které se pak cyklizují působením činidla, odnímajícího^ ivodu za vzniku imidazolověho kruhu, načež se popřípadě

b) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž n = 0 převede působením organiclké peroxykyseliny nebo peroxidu vodíku na sloučeninu obecného vzorce I, v němž n = 1 a

c) popřípadě se sloučenina, získaná ve stupni a) nebo b) nebo její sůl, nevhodná pro farmaceutické účely převede působením anorganické nebo organické kyseliny na adiční sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se ve stupni a) převede kyselina thiofenkarboxylová vzorce II působením thionylchloridu při teplotě 0 ^CC na chlorid kyseliny vzorce III.

3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se ve stupni a) provádí reakce sloučeniny vzorce III se sloučeninou vzorce IV z pyridinu při teplotě místnosti.

4. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se ve stupni a) cyklizuje isomerní směs obecného vzorce V přidáním 1,5- až trojnásobného přebytku oxychloridu fosforečného při teplotě místnosti.

5. Způsob podle bodu 1 pro výrobu 2-(3-methoxy-5-methylsulfmyl-2-thienyl)-lII- . -imidazo(4,5-c)pyridinu a jeho hydrochloridu, vyznačující se tím, že se na 2-(3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl)-lH-imidazo(4,5-cjpyridin působí organickou peroxykyselinou nebo peroxidem vodíku a popřípadě se takto získaná volná báze nebo sůl, nepřijatelná z farmaceutického hlediska převede na hydrochlorid.

6. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se oxidace ve stupni b) provádí ekvivalentním množstvím kyseliny 3-chlorperbenzoové, perbenzoové nebo percctoívé. ¹

7. Způsob podle bodu 6 vyznačující se tím, že se oxidace provádí v methylenchloridu nebo chloroformu při teplotě —5 až --50 °C, s výhodou 0°C. . .

8. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se oxidace provádí ekvivalentním množstvím peroxidu vodíku, . .

9. Způsob podle bodu 8 vyznačující se tím, že se oxidace provádí 30% peroxidem vodíku v ledové kyselině octové při teplotě místnosti.