PL103791B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych chinazoliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych chinazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub nizsza grupe alkoksylo- wa, podstawnik Y jest przylaczony do atomu wegla w poizycji 4 pierscienia C i oznacza grupe o wzorze —NHCOR8, w którym R8 oznacza nizszy rodnik alkilowy podstawiony grupa aminowa o wzorze 2, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9 oznacza atom wodoru lub -nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem arylowym, albo R8 i R9 razem z atomem azotu, z którym sa zwia¬ zane, tworza nasycony, jednopierscieniowy rodnik heterocykliczny, np. rodnik piperydynowy, a^R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy i podstawnik ten jest przylaczony do tego samego atomu wegla co podstawnik Y. Zwiazki te, jak równiez ich addycyjne sole z far¬ makologicznie dopuszczalnymi kwasami, (maja cen¬ ne wlasciwosci farmakologiczne jako leki naser- oowe. Okreslenie „nizszy", stosowane w odniesieniu do rodników alkilowych i alkoksylowych, oznacza, ze rodniki te maja najwyzej 6, a korzystnie naj¬ wyzej 4 atomy wegla, przy czym moga to byc rodniki proste lub rozgalezione. Okreslenia „rod¬ nik arylowy" i „rodnik heteroaryIowy" oznaczaja rodniki arylowe lub heteroarylowe ewentualnie zawierajace takie podstawniki jak nizsze rodniki alkilowe lub alkofcsylowe, grupy hydroksylowe lub grupy acetamidowe. Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze pochodna chinazoliny o ogólnym wzorze 3, w którym R i R* maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza nizszy rodnik alkilowy podstawiony chlorem lub bromem, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie zwykle w pokojowej tem¬ peraturze, w srodowisku obojetnego rozpuszczal¬ nika organicznego, np. chloroformu i w obecnosci zasady, np. trójetyloaminy, albo w obecnosci nad¬ miaru zwiazku o wzorze 4, w ciagu kilku godzin. Zawarte w produktach wyjsciowych grupy mogace wplywac na przemieszczanie sie podstawnika Q, np. grupy hydroksylowe, pierwszorzedowe i drugo- rzedowe grupy aminowe, nalezy przed reakcja ochronic w znany sposób, a po zakonczeniu reakcji grupy ochronne odszczepia sie w znany sposób. Otrzymane zwiazki o wzorze 1 wyosobnia sie i oczyszcza znanymi sposobami i ewentualnie przeprowadza w addycyjne sole z farmakologicz¬ nie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak np. kwas solny, bromowodorojwy, jodowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, maleinowy, szczawiowy, mleko¬ wy, winowy, cytrynowy, glikonowy, cukrowy lub p-toluenosulfonowy. Zwiazki o wzorze 1 majace srodek lub srodki 103 791103791 3 asymetrii moga wystepowac w postaci enancjo- merów, przy czym poszczególne izomery mozna rozdzielac znanymi metodami fizycznymi, np. przez frakcjonowana krystalizacje lub chromatograficz¬ nie. Pochodne chinazoliny o wzorze 3, stosowane jako produkty wyjsciowe, sa zwiazkami znanymi, albo mozna je wytwarzac sposobami analogicznymi do znanych, np. podanymi w brytyjskim opisie paten¬ towym nr 1 199768. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku pobudzaja dzialanie serca, a mianowicie zwiekszaja sile skurczów miesnia sercowego, bez równoczesnego zwiekszania tetna. Zwiazki te mo¬ ga byc stosowane profilaktycznie lub do leczenia miesnia sercowego, przy wadach ukrwienia serca, dusznicy bolesnej, arytmii i ostrych niedomogach serca. W celu okreslenia wlasciwosci zwiazków o wzo¬ rze 1 jako srodków pobudzajacych dzialanie serca wykonano szereg prób, a imianowicie próbe zwiekszania sily skurczów w wyosobnionym, sa¬ morzutnie bijacym preparacie serca swinki mor¬ skiej, próbe zwiekszania skurczliwosci miesnia sercowego lewej komory serca u uspionego psa z wszczepionym do lewej komory cewnikiem i pró¬ be zwiekszania .skurczów miesnia sercowego u psa przytomnego, z wszczepionym do lewej komory -trainsdulktoreim. W próbach tych porównywano dzialanie badanych zwiazków o wzorze 1 z dzia¬ laniem izoprenaliny. Preparaty lecznicze zawierajace zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie znanymi sposobami. Dzienna dawka doustna zwiazku o wzorze 1 dla osoby doroslej wynosi —1000 mg, korzystnie podzielona na 2—4 dawki, zas przy wstrzykiwaniu dozylnym pojedyncza daw¬ ka wynosi 1—300 mg. Przyklad A. Wytwarzanie 4-[-(a-broimoaceta- mido)piperydyno]-6,7-dwumetoksychinazoliny. 2,9 g-4-(4-aminopiperydyno)-6,7-dwumetoksychi- nazoliny i 1,5 g trójetyloaminy w 20 ml bezwod¬ nego chloroformu traktuje sie 2,3 g bromku a-bro- moacetylu, otrzymujac zawiesine zawierajaca 4-[4- - (a -bromoacetamido)pipeirydyno]-6,7-dwumetoksy- chinazoline. B. Wytwarzanie dwuwinianiu 4-[4-(a-piperydy- noacetamido)piperydyno]-6,7-dwumetoksychinazoli- ny (patrz schemat podany na rysunku). Mieszanine otrzymana w czesci A miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, a na- stepnie dodaje 1,0 g piperydyny i miesza w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 3 godzin, po czym dodaje sie roztworu weglanu sodu, oddziela war¬ stwe chloroformowa, przemywa ja woda, suszy i odparowuje pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac oleista substancje. Produkt ten rozpuszcza sie w izopropanolu i produkt przeprowadza sie w dwu- winian ma drodze reakcji z kwasem winowym. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 1,35 g dwuwinianu 4-[4-(a-piperydynoacetamidto)Hpi- perydyno]-6,7-dwumetoiksychinazoliny o tempera¬ turze topnienia 138^141°C. Analiza: %C %H °/oN Obliczono dla C22H31N503 • 2C4H606: 50,5 6,1 9,8 Znaleziono: 50,9 6,3 9,9 PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.