Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych chinazoliny, zawierajacych w pozycji 4 podstawiona grupe heterocykliczna.Zwiazki te maja cenne wlasciwosci farmokolo- giczne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne chinazoliny o ogólnym wzorze i, w któ¬ rym R1 oznaoza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, podstawniki R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy hydroksylo¬ we, a n oznacza liczbe 1—3, albo 2 podstawniki R2 tworza grupe metylenodwuoksylowa lub etyleno- dwuoksylowa, przylaczona do sasiadujacych ze so¬ ba pozycji pierscienia A, X oznacza rodnik —CH=CH— lub rodnik —CH2CH=CH— albo rod¬ nik o wzorze —(CH2)P—, w którym p oznacza licz¬ be 1—3, Y znajduje sie w pozycji 3 lub 4 pier¬ scienia C i oznacza grupe o wzorze —Z1—COR3, w którym R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub al- koksylowy, ewentualnie podstawiony grupa hydro¬ ksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, rodnikiem ary- lowym lub heteroarylowym albo grupa aminowa o wzorze 3, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9 oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie pod¬ stawiony rodnikiem arylowym, albo R8 i R9 ra¬ zem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza nasycony, jednopierscieniowy rodnik heterocyklicz¬ ny, albo R3 oznacza nizszy rodnik alkenylowy, niz¬ szy rodnik alkinylometylowy, rodnik aryIowy, he- teroarylowy lub aryloksylowy, a Z1 oznacza grupe —CH2— lub grupe o wzorze 2, w którym R4 ozna¬ cza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewen¬ tualnie podstawiony grupa aminowa o wzorze 3, w którym R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, albo nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylo¬ wa, karboetoksylowa, arylowa lub heteroarylowa, albo tez R4 oznacza nizszy rodnik alkenylowy, niz¬ szy rodnik alkinylometylowy, rodnik arylowy lub heteroarylowy, albo Y oznacza grupe o wzorze 4, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a R5 ma znaczenie podane wyzej dla R3 lub oznacza grupe o wzorze 5, w którym R6 ma znaczenie po^ dane wyzej dla R'l, a R7 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, albo R6 i R7 razem z ato¬ mem azotu, z którym sa zwiazane, tworza nasy¬ cony, jednopierscieniowy rodnik heterocykliczny, albo Y oznacza grupe o wzorze 6 lub o wzorze 7, w których to wzorach Z2 oznacza atom tlenu lub ma znaczenie podane wyzej dla Z1, a R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, przy czym gdy Z2 ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w którym R4 ma wyzej po¬ dane znaczenie, wówczas R4 i R7 moga razem ozna¬ czac rodnik —(CH2)2—, rodnik -MCH2V- luD rod~ nik o-fenylenowy, zas R we wzorze 1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, przyla¬ czony do tego samego atomu wegla co podstawnik Y, przy czym gdy X oznacza rodnik —CH=CH— lub —CH2CH=CH—, wówczas podstawnika R nie ma i Y oznacza grupe o wzorze -"-Z1—COR1, w W 42709 427 którym Z1 oznacza grupe —CH2— i R3 ma wyzej podane znaczenie, albo tez Y oznacza grupe o wzo¬ rze 6 lub 7, w których to wzorach Z2 oznacza gru¬ pe —CH2—, a R6 i R7 .maja wyzej podane zna¬ czenie, przy czym podstawnik Y jest przylaczony * do tego atomu wegla, który ma wiazanie niena¬ sycone.Okreslenie „nizszy", stosowane w odniesieniu do rodników alkilowych, alkoksylowych, alkenylowych i alkinylowych, oznacza, ze rodniki te zawieraja w najwyzej 6, a korzystnie najwyzej 4 atomy wegla, przy czym moga to byc rodniki proste lub rozga¬ lezione. Okreslenia „rodnik arylowy" i „rodnik heteroarylowy" oznaczaja rodniki arylowe lub he- teroarylowe, ewentualnie zawierajace takie pod- & sl&ym&d jak niisgfc rodniki alkilowe lub alkoksy- lowe, grupy hydroksylowe, atomy chlorowca lub grupy amidowe.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej poda- 20 ne znaczenie, wytwarza sie przez reakcje pochodnej chinazoliny o ogólnym wzorze 8, w którym R1, R2 * i n maja wyzej podane znaczenie, a Qi oznacza podstawnik dajacy sie latwo odszczepiac, taki jak np. atom chloru albo bromu, z amina o ogólnym 25 wzorze 9, w którym X, Y i R maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, takim np. jak etanol lub dwumetyloformamid, w temperaturze 75—150°C pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 30 1—8 godzin. Gdy Q4 oznacza atom chlorowca, wów¬ czas reakeje korzystnie prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak np. trójetyloamina, albo stosu¬ jac nadmiar aminy o wzorze 9. Przed ta reakcja, zawarte w podstawnikach R2 i Y grupy mogace 35 powodowac przemieszczanie podstawnika Q* w zwiazku o wzorze 8, ochrania sie w znany sposób i po reakcji odszczepia równiez w znany sposób grupy ochronne. Na przyklad, grupe hydroksylowa mozna ochraniac za pomoca grupy benzylowej, któ- *o ra nastepnie usuwa sie droga hydrogenolizy, zas pierwszorzedowe lub drugorzedowe grupy aminowe mozna ochraniac np. za pomoca grupy benzylowej lub III-rzed. butoksykarbonylowej, a nastepnie od¬ szczepiac grupy ochronne przez uwodornianie lub 45 lagodna hydrolize w kwasnym srodowisku.Otrzymany zwiazek wyosabnia sie zwykle ptrzez odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem i oczyszcza przez alkalizowanie, np. wodnym roztworem weglanu sodowego i ekstrak- 50 cje roztworu odpowiednim rozpuszczalnikiem orga¬ nicznym, np. chloroformem. Otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól z kwasem, np. z kwasem solnym, hromowodorowym, jodowodorowym, siarkowym, 55 fosforowym, octowym, maleinowym, fumarowym, szczawiowym, mlekowym, winowym, cytrynowym, glikonowym, cukrowym lub p-toluenosulfonowym., Zwiazki o wzorze 1 majace srodek lub srodki asymetrii moga wystepowac w postaci enancjome- «o rów, przy czym poszczególne izomery mozna roz¬ dzielac w znany sposób metodami fizycznymi, np. przez frakcjonowana krystalizacje lub na drodze chromatograficznej.Zwiazki o wzorze 1, w którym pierscien C za- 55 wiera wiazanie nienasycone, moga wystepowac w odmianach tautomerycznych, jak to uwidoczniaja wzory 10 i 11.Pochodne chinazoliny o wzorze 8, stosowane jako produkty wyjsciowe, sa zwiazkami znanymi lub wytwarza sie je sposobami analogicznymi do zna¬ nych, np. sposobami znanymi z brytyjskiego opisu patentowego nr 1199 768.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku pobudzaja dzialanie serca, a mianowicie zwiek¬ szaja sile skurczów miesnia sercowego bez równo¬ czesnego zwiekszania tetna. Zwiazki te moga byc stosowane profilaktycznie lub do leczenia miesnia sercowego, wad ukrwienia serca, dusznicy bolesnej, arytmii i ostrych niedomogów serca.W celu okreslenia wlasciwosci zwiazków o wzo¬ rze 1 jako srodków pobudzajacych dzialanie serca wykonano szereg prób, a mianowicie próbe zwiek¬ szania sily skurczów w wyosobnionym, samorzut¬ nie bijacym preparacie przedsionka serca swinki morskiej w porównaniu z dzialaniem izoprenaliny, próbe zwiekszania skurczliwosci miesnia sercowego lewej komory serca u uspionego psa z wszczepio¬ nym do lewej komory cewnikiem, w porównaniu z dzialaniem izoprenaliny i próbe zwiekszania skurczów miesnia sercowego u psa przytomnego z wszczepionym do lewej komory transduktorem, równiez w porównaniu z dzialaniem izoprenaliny.Badania wykazaly, ze szczególnie cenne wlasci¬ wosci maja zwiazki/o wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru, n oznacza liczbe 2 i oba pod¬ stawniki R2 oznaczaja grupy metoksylowe w po¬ zycjach 6 i 7, X oznacza grupe —CH=CH—, R oznacza atom wodoru i Y znajduje sie w pozycji 4 i ma wyzej podane znaczenie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podaje sie znanymi sposobami, w postaci pre¬ paratów doustnych lub do stosowania pozajelito- wego, np. przez wstrzykiwanie. Preparaty te wy¬ twarza sie znanymi sposobami. Dzienna dawka do¬ ustna dla osoby doroslej wynosi 20—1000 mg zwiaz¬ ku o wzorze 1, korzystnie podzielona na 2—4 daw¬ ki, zas przy wstrzykiwaniu dozylnym pojedyncza dawka wynosi 1—300 mg.Przyklad 1. 45 g 4-chloro-6,7-dwumetoksy- chinazoliny, 80 g jednochlorowodorku 4-(3-n-buty- loureido)-piperydyny i 140 ml trójetyloaminy w 450 ml etanolu utrzymuje sie w. stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu lV4 godziny, po czym mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i stala pozostalosc miesza z woda i al- kalizuje do wartosci pH 11 za pomoca 5n NaOH.Otrzymana zawiesine wytrzasa sie z chloroformem, oddziela warstwe organiczna, suszy nad Na2COs i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac pozostalosc w postaci zestalaja¬ cego sie oleju o barwie zóltej. Pozostalosc te uciera sie z eterem i przekrystalizowuje z etanolu, otrzy¬ mujac 37 g 4-|4-(3-n-butyloureido)-piperydyno]-6,7- -dwumetoksychinazoliny. Siady zanieczyszczen usu¬ wa sie przepuszczajac roztwór produktu w chloro¬ formie przez szklana kolumne wypelniona prepa¬ ratem Florisil i eluujac 10°/o roztworem izopropa- nolu w chloroformie. Odpowiednie frakcje odparo¬ wuje sie. i pozostalosc przekrystalizowuje z etano-99 427 lu, otrzymujac 21 g czystego produktu o tempera¬ turze topnienia 204—205°C Analiza elementarna.Dla -wzoru C20H29N5O3obliczono: * 62, Znaleziono: 61,lVt C, l&k H, 18,3Vt N.Jednomaleinian tego zwiazku wytwarza sie dzia¬ lajac na alkoholowy roztwór otrzymanej zasady 10 alkoholowym roztworem kwasu maleinowego. Wy¬ tracona sól przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzy¬ mujac produkt o temperaturze topnienia 195—197°C.Przyklady II—IX. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, stosujac równowazne *s ilosci pochodnej 4-chloTOChinazoliny o wzorze 8, w którym n oznacza liczbe 2, R2 oznaczaja grupy metoksylowe w pozycjach 6 i 7, a R1 ma znacze¬ nie podane w tablicy i równowazne ilosci zwiazku o wzorze 9, w którym X oznacza grupe —CH= 20 =CH—, R oznacza atom wodoru i Y ma znacze¬ nie podane w; tablicy, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe 2, oba podstawniki R3 oznaczaja grupy metoksylowe w pozycjach 6 i 7, X oznacza w grupe —CH=CH—, a R1 i Y maja znaczenie po¬ dane w tablicy. W tablicy tej podano równiez wla¬ sciwosci fizyczne produktu i wyniki analizy ele¬ mentarnej, przy czym w nawiasach podano sklad obliczony z sumarycznego wzoru. ** niki R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy hydroksylowe albo alkoksylowe, a n oznacza liczbe 1—3, albo 2 podstawniki R* tworza grupe metylenodwuoksylowa lub etyleno- dwuoksylowa, przylaczona do sasiadujacych ze so¬ ba pozycji pierscienia A, X oznacza rodnik —CH=CH— lub rodnik —CH3CH=CH— albo ro¬ dnik o wzorze —(CH^p—, w którym p oznacza liczbe 1—3, Y znajduje sie w pozycji 3 lub 4 pier¬ scienia C i oznacza grupe o wzorze —Z1—COR3, w którym R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub alkoksylowy, ewentualnie podstawiony grupa hy¬ droksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, rodnikiem arylowym lub heteroarylowym albo grupa amino¬ wa o wzorze 3, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem arylowym, albo R8 i R* ra¬ zem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, two¬ rza nasycony, jednopierscieniowy rodnik hetero¬ cykliczny, albo BP oznacza nizszy rodnik alkenylo- wy, nizszy rodnik alkinylometylowy, rodnik ary- lowy, heteroarylowy lub aryloksylowy, a Z1 ozna¬ cza grupe —CH2— lub grupe o wzorze 2, w któ-- rym R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alki¬ lowa ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzorze 3, w którym R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, albo nizsza grupe alkoksylowa, grupa hydroksylowa, karboetyloksylowa, arylowa lub he- teroarylowa, albo tez R4 oznacza nizszy rodnik al- Tablica Numer przykladu II III IV V VI VII VIII IX R1 H CH8 H H H CH,CHa (CH,),CH H Y —NHCOCH, —NHCONH(CH2)3CH, —NHCOCH, —Cr^COOC^H, —NHCONH(CH*),CHt —NC1HONH(CH,),CH, —NHCONHCCHJ.CH, wzór 12 Polozenie Y i R w pier¬ scieniu piry¬ dynowym 4-pozycja 4-pozycjai ,, 3-pozycja 4-pozycja 3-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja -¦* .Sól(wolna zasada) wodzian temperatura topnienia wodzian chloro¬ wodorku 236—238°C maleinian 210—212°C wolna zasada 172—173°C chlorowodorek 192—194°C wolna zasada 124—126°C pól wodzian 152—156°C wodzian chloro¬ wodorku 205—209°C wolna zasada 242—245°C Analiza (w naw iasach wartosci | %c 53,05 (53,43) 58,01 (57,77) 61,30 (62,10) 57,64 (57,13) 61,99 (62,02) 62,24 (62,14) 57,07 (56,78) 65,17 (64,96). znalezione] %H 6,55 6,19 6,82 6,72 6,71 6,78 6,62 6,52 7,54 7,68 8,07 7,92 7,91 7,45 ,72 1 5,89 %N 14,56 (14,92) 13,53 (13,26) 16,% (16,86) ,61 (10,73) 18,08 (18,02) 16,49 (16,34) 14,47 (14,38) 17,27 (16,92) ochrania sie i po reakcji odszczepia grupy ochronne, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wy¬ zej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna przez reakcje z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem.Wzór 1 R4 Wzór 2 -N-S0SR5 Wzór 4 -z2-co-n( -N/.R8 \N R3 Wzór 3 -li/' -N \ R6 Wzór 5 Aj Wzór 6 HC pWeh Wzór 3 R6 -Z-CS-N^ R7 R6 HN—O Wzór 12 Wzór 6 Wzór 7 czytelnia) fcUtj ,.Prac. Poligraf. UP PRU naklad 120+18 PL