Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych chinazoliny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, X oznacza grupe o wzorze -CH=CH- lub grupe o wzorze -CH2-CH2, podstawnik Y jest przylaczony do atomu wegla w pozycji 4 pierscienia C i ozna¬ cza grupe o wzorze -NHCONR4R5, -NHCSNR4R5, lub -CH2CONR4R5, w których to wzorach R4 i *p5 oznaczaja . atomy wodoru, nizsze rodniki'alkilowe albo alkenylowe, lub tez R4 i R5 razem z atomem azotu, w którym sa zwiazane, tworza nasycony, jednopierscieniowy rodnik heterocykliczny, a R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, przylaczony do tego samego atomu wegla co pod¬ stawnik Y, przy czym gdy X oznacza grupe ,-CH=CH-, wówczas-' podstawnik R oznacza atom wodoru i Y oznacza grupe o wzorze -CH2CONR4R5, w którym R4 i R5 .maja wyzej podane znaczenie- i Y jest przylaczony do atomu wegla majacego wiazanie nienasycone. Zwiazki te, jak równiez ich addycyjne sole z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, maja cenne wlasciwosci farmakologiczne jako leki na- sercowe. Okreslenie „nizszy", stosowane w odniesieniu do rodników alkilowych i alkenylowych, oznacza, ze rodniki te zawieraja najwyzej 6, a korzystnie naj¬ wyzej 4 atomy wegla, przy czym moga to byc rod¬ niki proste lub rozgalezione. Okreslenia „rodnik arylowy" i „rodnik heteroarylowy" oznaczaja rod- niki arylowe lub heteroarylowe, ewentualnie za¬ wierajace takie podstawniki jak nizsze ^rodniki alkilowe lub alkoksylowe, grupy Jiydfoksylowe, atomy chlorowca lub grupy acetati3(jfowe. Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, X oznacza grupe o wzorze -CH?-CH:- i Y oznacza grupe o wzorze -NHCONR4R5 lub -NHCSNR4R5, w których to wzorach R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie ze zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym R, R2 i X maja wyzej podane znaczenie przez reakcje z fosgenem lub tiofosge- • nem w obecnosci zasady, np. trójetyloaminy i obo¬ jetnego rozpuszczalnika organicznego, np. chloro¬ formu lub toluenu,'przy czym grupa -NH2 w pier¬ scieniu C Ulega przeksztalceniu w grupe -NCO lub -NCS. To stadium procesu prowadzi sie zwykle w temperaturze pokojowej, mieszajac w ciagu kilku godzin i nastepnie pozostawia do odstania. Otrzymany produkt posredni mozna wyosobniac w znany sposób w celu oczyszczenia go, albo tez do mierzaniny reakcyjnej dodaje sie bezposrednio amine o wzorze NHR4R5, w którym R1 i R5 maja wyzej podane znaczenie. Amina ta reaguje w dru¬ gim stadium procesu z grupa -NCO lub -NCS pro¬ duktu posredniego, dajac zwiazek o wzorze 1. Drugie stadium procesu prowadzi sie równiez w temepraturze pokojowej. Zwiazki o wzorze 1, w którym R i R* maja wyzej podane znaczenie, X oznacza grupe o wzo- 104 615104 615 3 rze -CH2-CH2- a Y oznacza grupe o wzorze -CH:CONR4R*y w którym R4 i R5 maja wyzej po- • dane znaczenie, wytwarza sie zgodnie z wyna¬ lazkiem ze zWiazków o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R, R2 i^ 7i maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza gtlip^n dajaca sie latwo odszczepiac, taka jak nizsza'.tgirapa alkoksylowa, atom chloru lub bromu, przez reakcje z amina o wzorze NHR4R5, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie zwykle bezuzycia rozpusz¬ czalników, ogrzewajac skladniki reakcji, korzystnie zamkniete w bombie z nierdzewnej stali, w tempe¬ raturze 50—200°C w ciagu do okolo 48 godzin. Jezeli jednak podstawnik Q jest tak latwy do usu¬ niecia jak np. atom chloru lub bromu, wówczas ogrzewanie jest zbyteczne, natomiast korzystnie jest stosowac dodatek organicznego rozpuszczalnika i zasady, np. trójetyloaminy, albo nadmiar aminy o wzorze NHR4R5. Produkt wyosobnia sie znanymi sposobami. Zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze -CH=CH-, Y oznacza grupe o wzorze -CH2CONR4R5, w którym R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie, R oznacza atom wodoru, a R2 ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie zgodnie z wynalazkiem z-pochodnej chinazoliny o wzorze 4, w którym R, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, poddajac ja dzialaniu srodka odwadniajacego, ta¬ kiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid lubN-hy- droksyimid kwasu bursztynowego, przy czym otrzymuje sie latwiej reagujacy ester zawierajacy grupe o wzorze 5. Reakcje te prowadzi sie ko¬ rzystnie w temperaturze pokojowej, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego, np. chlo¬ roformu, w ciagu kilku godzin, po czym do miesza¬ niny wprowadza sie amine o wzorze NHR4R5, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i po¬ zostawia w temperaturze pokojowej na okres kilku godzin, po czym wyosobnia sie produkt znanymi sposobami. We wszystkich opisanych reakcjach nalezy uprzednio zabezpieczyc w wyjsciowych pochodnych chinazoliny te grupy* które moglyby wchodzic w niepozadane reakcje. Tak np. w zwiazkach o wzo¬ rze 2 trzeba zabezpieczac ewentualnie obecne grupy hydroksylowe, pierwszorzedowe grupy aminowe, oczywiscie poza grupa -NH2 w pierscieniu C, jak równiez drugorzedowe grupy aminowe. Podobnie tez postepuje sie ze zwiazkami o wzorach 3 i 4, zabezpieczajac grupy, które moglyby reagowac z grupa -CH2COQ lub z grupa -CH2COOH. Po za¬ konczeniu reakcji grupy ochronne odszczepia sie w znany sposób. Otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w znany sposób w sole addycyjne z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami, np. takimi jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodo- rowy, siarkowy, fosforowy, octowy, maleinowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, gliko- howy, cukrowy lub p-toluenosulfonowy. ; Zwiazki o wzorze 1 majace spckiek lub srodki asymetrii moga wystepowac w postaci enancjome- rów, przy czym poszczególne izomery mozna roz¬ dzielac w znany sposób metodami fizycznymi, np. przez frakcjonowana krystalizacje lub na drodze 40 50 55 05 chromatograficznej. Zwiazki o wzorze 1, w którym pierscien C zawiera wiazanie nienasycone,; moga wystepowac w odmianach tautomerycznych," jak to uwidoczniaja wzory 6 i7. ' : A Pochodne chinazoliny o wzorach 2, 3 i 4* stoso¬ wane jako produkty wyjsciowe, sa zwiazkami zna¬ nymi lub wytwarza sie je sposobami analogicznymi do znanych, np. podanymi w brytyjskim opisie patentowym nr 1199 768. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pobudzaja dzialanie serca, a mianowicie zwiekszaja sile skurców miesnia sercowego bez równoczesnego zwiekszania tetna. Zwiazki te moga byc stosowane profilaktycznie lub do leczenia miesnia sercowego, przy wadach ukrwienia serca, dusznicy bolesnej, arytmii i ostrych niedomogach serca. W celu okreslenia wlasciwosci zwiazków o wzo¬ rze 1 jako srodków pobudzajacych dzialanie serca wykonano szereg prób, a mianowicie próbe zwiek¬ szania sily skurczów w wyosobnionym, samorzutnie bijacym preparacie serca swinki morskiej, próbe zwiekszania skurczliwosci miesnia sercowego lewej komory serca u uspionego psa z wszczepionym do lewej komory cewnikiem i próbe zwiekszania skur¬ czów miesnia sercowego u psa przytomnego, z wszczepionym do lewej komory transduktorem. We wszystkich tych próbach prowadzono porów¬ nanie dzialania badanych zwiazków z dzialaniem izoprenaliny. preparaty lecznicze zawierajace zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie znanymi sposobami. Dzienna dawka doustna zwiaz¬ ku o wzorze 1 dla osoby doroslej wynosi 20— 1000 mg, korzystnie podzielona na 2—4 dawki, zas przy wstrzykiwaniu dozylnym pojedyncza dawka wynosi 1—300 mg. Przyklad I. Przyklad ten ilustruje proces przebiegajacy wedlug schematu 1, w którym skrót Et-N oznacza trójetyloamine. ,8 g 4-(4-aminopiperydyno)-6,7-dwumetoksychi- nazoliny, 14 ml trójetyloaminy i 100 ml chloro¬ formu dodaje sie powoli do 48 ml roztworu fosgenu w toluenie o stezeniu 12,5% wagowo-objetoscio- wych i miesza w temperaturze pokojowej podczas dodawania, po czym pozostawia na noc do odstania. Nastepnie dodaje sie powoli 5,23 g 1-aminopenta- nu i pozostawia do odstania na dalsze 24 godziny, po czym dodaje sie 200 ml 2n HCL, oddziela faze organiczna i odparowuje pod obnizonym cisnieniem do sucha, otrzymujac oleista substancje, która roz¬ puszcza sie w wodzie, alkalizuje 5n NaOH i ekstra¬ huje chloroformem. Ekstrakt suszy sie i odparo¬ wuje pod obnizowym cisnieniem, otrzymujac sub¬ stancje oleista, która po odstaniu w eterze nafto¬ wym zestala sie. Po przekrystalizowaniu z aceto- nitrylu otrzymuje sie 1,5 g 4-[4-(3-n-pentyloure- ido)piperydyno]-6,7-dwumetoksychinazoliny o tem¬ peraturze topnienia 192—194°C. Analiza C% . H% N°/o obliczono dla C21H31N5O3: 62,8 7,8 17,4 znaleziono: 62,4 8,0 17,8 Przyklady II—VII. Sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie I z 4-(4-aminopipery- dyno)-6,7-dwumetoksychinazoliny, fosgenu i odpo-5 104 615 6 wiedniej aminy otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, X oznacza grupe o wzorze -CH2-CH2-, a Y ma znaczenie podane w tablflcy. W tablicy tej podano rówriez wlasciwosci fizyczne produktu i wyniki analizy. Numer przykladu II III IV V VI VII Tablica Y -NHCONHCH2CH(CH3)2 wzór 8 -NHCONH(CH2)40H -NHCONH(CH2)2(2-pirydyl -NHCONHCH2CH=CH2 -NHCONHCH2C=CH „ Sól/wolna zasa- da/wodzian temperatura topnienia winian 122—135°C dwuchlorowo- dorek 196—201 wolna zasada 131—145°C wolna zasada 199—201°C wolna zasada 211—214°C wodzian 187—190°C Analiza (w nawiasach podano wartosci znaleziono) C°/o 53,62 (53,39 53,39 (53,87 59,54 (58,96 63,29 (63,26 61,44 (61,13 58,90 (59,55 H% 6,56 6,68 6,61 6,48 7,24 7,04 6,47 6,37 6,78 6,81 6,50 6,30 N°/o 13,03 ¦. 13,31) 14,82 ,54) 17,36 ¦ 16,97) 19,25: ... 18,96) 18,85 18,85) | 18,07 1 17,91) Przyklad VIII. Przyklad ten ilustruje proces przebiegajacy wedlug schematu 2. g 4-[4-(etoksykarbonylometylo]-6,7-dwumetoksy- chinazoliny i 10 ml n-butyloaminy ogrzewa sie w temperaturze 78°C w ciagu 22 godzin, po czym chlodzi, alkalizuje i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt suszy sie i odparowuje do sucha pod ob¬ nizonym cisnieniem, otrzymujac oleista substancje, która miesza sie z eterem, powodujac krystalizacje. Produkt o barwie bialej przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac 710 mg 4-[4-(n-butylo- karbamoilometylo)piperydyno] - 6,7-dwumetoksychi- nazoliny o temperaturze topnienia 142—144°C. Analiza C% H% N°/o obliczono dla C21H30N4O3: 65,3 7,8 14,5 znaleziono: 64,9 8,01 14,25 Przyklad IX. Przyklad ten ilustruje proces przebiegajacy wedlug schematu 3, w którym skrót DCCD oznacza dwucykloheksylokarbodwuimid. 0,92 g chlorowodorku 4-[4-(karboksymetyk»- -1, 2, 3, 6 -czterowodoropirydylo-1] -6,7-dwumetoksy- chinazoliny w 20 ml bezwodnego chloroformu za¬ wierajacego 0,3 g trójetyloaminy miesza sie az do calkowitego rozpuszczenia. Nastepnie dodaje sie 0.63 g dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,35 g N-hydroksyimidu kwasu bursztynowego i pozosta¬ wia do odstania na noc, przy czym wytraca sie substancja stala barwy bialej. Do mieszaniny do¬ daje sie 0,22 g n-butyloaminy i pozostawia do odstania w ciagu 5 godzin, po czym roztwór saczy 40 45 50 55 sie, plucze woda i organiczna faze odparowuje pod obnizonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc roz¬ ciera sie z acetonitrylem, przesacza i przesacz za¬ kwasza sie eterowym roztworem chlorowodoru wytracony chlorowodorek 4-[4-(n-butylokarbamo- ilometylo)-l,2,3,6-czterowodoropirydylo]-6,7-dwume- toksychinazoliny po rekrystalizacji z etanolu daje 340 mg produktu o temperaturze topnienia 196°C (w postaci pólwodzianu). Analiza # C% H% N% 1 T znaleziono; 58,2 6,6 12,9 obliczono dla C21H28N4O3 H2O 58,65 7,0 13,0 PL PL PL PL PL PL PL