SU625606A3 - Способ получени производных хиназолина или их солей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу лучени  новых, производных хиназолина формулы.

-fYS .

CHjO-WJi. ,N (I)

Нелыо изобретени   вл етс  способ получени  новых производных х наэолина , которые обладают биологической активностью.

Предлагаемый способ получени  производных хиназолина , формулы J ,  пи их солей, заключаетс  в том, что хиназолин формулы

N

CH,

СН5О-ЦА.х: СЕ органическом растворитепе, при комнатной температуре, и выдел ют цепевой про дукт в свободном виде или в виде их сопей . , Сопи соединений фсфмулы f потхучают из кислот, которые дают нетоксичные со пи, содержащие фармацевтически применимые анионы, например, такие как гидрохпорид , гидробромид, гидроиодид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат малеат, фумарат, оксала лактат, тартрат, цитрат, гшоконат, сахарат кп -толуипсульфонат. , П р Jit. м е р 1... .. Часть А. Получение 4 4-(2™игшриД5{лм§т|гл--амино )- пипериайно «.в, метоксимшазолина. г 1-(б-47 диметоксйхиназО 1Ин-4ил )-пиперид 4-она и 1,19 г 2 -аминоме тилпиридина нагревают с с ратным холодильником в течение двух часов в бен золе (50 м ), в колбе снабженной ловушкой Дкна-Старка. К охлажденному раствору добавп ют 5О мл этанола с последующим медленным добавлением 0,7 6г борогидрида натри . Перемешивание продолжают еще в течение двух часов с пос ледующнм добавлением избытка укрусной кислоты. Смесь переливают в воду, подщелачивают 5 н, гидроокисью натри  и экстрагируют хлороформом. Выпаривание сло  хлороформа дает маслообразный про дукт желтого цвета, который затвердевает при обработке эфиро, перекристаплиад/цкей из этипацетата получают 2г ( 2-пиридилметил-амино) -пиперидин --6,7-диметоксихиназолина, т. пл. 151155 а Часть В. ГЬлу ченио 4-(4-{ 3 бутип-1- (-пиридилметил)-уреидо пипериди но} 6, 7 диметэксихиназолина. 1 г бутнлизоцианата медленно добавл ют к перемеш шаемому раствору 1,4 г ( 2--пиридилметиламкно)-чшпериди ,7 днметокс х назэлина, полученно го части А, в сухом хлоро4юрме, с пос- ледуюидим выстаиванием при комнатной темперачуре 30 мин. Раствор упаривают досуха в вакууме с образованием маслообразного продукта, который кристаллизуетс  при обработке эфиром. Перекристаллизаци  из этилацетата дает 1,2 г 4-|ф | 3-бутил-1-(2-пиридипметил -у ревдо -пиперидинУ-6,7 -диметоксихнназопина в виде бледно-жептых кристаллов т. пп. 162 164С. Найдено, %: С 65;2; Н 7,2; N17,4 CasHj NgOj Вычислено, %: С 65,25j Н 7,2j,Nl7,6 П р и м е р 2, A,Получение 4-| 4-{метиламино)- пипериднно)6,7-.ДИметоксихиназолинацетата , 14,35 г 1-(б,7-диметоксихинаэолнн-4-ил )-пиперид-4-она н 23,5 г ЗЗвес.%ного раствора метиламина в этаноле пе-ремешивают в 150 мл сухого этанола 16 час, затем медленно добавл ют в атмосфере аэота при охлаждении 2,0 г борогидрида натри . Смесь нагревают с обратным хо олильником в течение часа, охлаждают до комнатной темпераэуры и осторожно обрабатывают избытком уксусной киспоты. Смесь поспе разбавлени  водой и подщелачквани  5 н. N аОН, экстрагируют , хлороформом. После разделени  хлороформную фа: сушат над М S О и упаривают с образованием Юг масл нистого продукта,который закристаллизовываетс  при обработке смесью этипацетата и эфира. Дерекриста лизаци  из ацетонитрила и затем из этилацетата дает чистый 4{4- (метиламино)-пи перид1П1о -6,7-диметоксихиназолинацетат , т, пл. 169-172 С, Найдено,%: С 59,2j Н 7,5; N15,9 Вычислено, %: .С ,59,7; Н 7,2; .N15,5 B.Получение 4-С4-{1-метнл-З-пропилурендс| пипериаин 6 ,7«.диметоксихинаэолЕка , 3-,7 г (метиламино)-пиперидино| -6,7-диметоксихинааолина раствор ют в 1О мл хлороформа и обрабатывают О,5 г пропнлизоцианата. После выдержки в течение 16 час при комнатной температуре, смесь упаривают досуха. Остаток зат&ер- девает при обработке этилакетатом, В результате перекристаллизации из этанола получают 0,4 г чистого (1-метип-3-гфопилу ре идо)-пиперидинов-6,7-днметоксихиназолина , т. пл. 2О9-211 С, Найдено,%: С 61,,3; Н 7,6; N 17,4 СаоНг.9 50эТ Н2.0 Вычислено : С 61,3; Н 7,6; Ы 17,9 В табл, 1 приведены свойства соединений формулы 1, полученных как описа- . но в примерах 1 и 2 из соответствующего 4-пкперидинохиназолина и изоцианата ИЛИ йзотиоцианата. Вид схзединени  Заместитель У в форму Т мономЕшеат 20 -ЫНСШНСН; -NHC5MH(CH2)jCHjмономапеат 19 -NHCONH(CH5j) свободное основ -NHCQNHCHj CH свободное основ свободное основ -МНСОМН-фенип -НСН J (4-пирицил) CONH(CH)CHi свободное оснсда свободное основ -N11CONH 240 -КНСОМН(3- пиридил)дималеат-полуг - Ч-СНХЗ-пиридил) CONll(Cil,). СИасвободное основ -H-CHt.-(фенип) CONH (CHj CHjсвободное осно {( 3-пиридип) VCONH (СЬу С1Цсвободное осно

,4014262,86

свободное основание 140-1 (б2 95)

свободное основание 2О9-211 JQ

свободное основание 178-18162,82

(62,65) NCCHjI fCH -P s свободное основание I (снр.сн, CONHCCHp CHj -N свободное основание (CHi)jCH3

18,33 К 18,31)

16,78 (16.50)

17,44 (17,39) Вычислено (Найдено) 15,18 4,66 (14.78) (5,76) 4,95) 13,48 6,40 зб) (13ДО) :(6,36) 18,75 7,29 .5) (19,22) .(7,33) 19,49 7,01 6О,15 ( 19,45) (7,07) 59,88) 17,19 6,18 64,85 ( 16,86) (6,32) (64,61) 17.56 7,16 65,25 ( 17,33) (7.20) (65,06) 21ДЗ 57,99 ( 20,62) (6,43) (57.57) 12.94 5,12 (12,98) ,,,4 ( 5.14) 17,56 7,16 вЗ 25 о , (17.69) (7.17) (64.04) 14,66 7,39 g7 90 ( 14.72) gg ( 7.47) 18.09 6,94 64.63 ( 18,09) (7,22) (5457) 121-142 68.728,3914.57 ( 68.63)(8,07)() 196-198 62,827,7817.44 ( 62.51)(7.91)(17,,03) -NCOliH (СНх),СНз (CHj) СН - COMHCHjCHj СИ. (4-пиридип) -NCON11CH, сиСсн,) -f CONnCHj (СН|)1СНд -NCOMllCfiiCH ( сн)з.снз -(;t-coNii(cHi)5CH3 (4-пнридип ) - CONMClIj CH cii(ciij) -Н-СОЫН(СН,)7сНг CH(C}lj)j (CH)jCHj свободное основание (2-пиридил)

-rj4-CONH(CH.).CH,

свободное остование 155-159

I -11 5У

СН„СН

-KhCONUCH СН,

свободное основание 192-194 СН -ft-CONH(CH)iCH, свободное основание

63,59 8,00 16,85 (63,03) (7,89) (16,56)

61,11 7,29 18,75 (61,46) (7,29) (,18,62) свободное основание 151-153 64,988,41 15 7Q свободное основание 232-235 63,986,71 1865 свободное основание 186-188 61 997 54 17 08 свободное основание 204-2О7 61,997,54 18 О8 вободное основание 174-176 62,817,78 17 44 вободное основание 169-172 65,837,37 17 Об , свободнре основание 174-175 . 62,82 7,7817 44 ( бЗ,13)(7,75)(l7.07) свободное основание 161-162 63,59 8,0016,86 ( 64,58)(8.51) (L5.58) (63,87).(6,85) (18,46) (61,25)- (7,59) (18,19) (61.23)(7,63) (17.83) (63,01)(7,28) (17,49) (65,80)(7,38) (17,23) (63,37)(8,13)(16,60) 130-133 64,64 7,44 1676 ( 64.48) (7,44) (16,80) 173- 175«о Я9 7 via ч-, .. о, /,/в 17,44 ( 63,04) (7,95) (17,33)

Продолжение табл. 1

Соединение подучено с использованием цианата натри 

П р и м е р 3, 2,9 г 4-(4-гидроксипиперидин6 -6 ,7-диметоксихиназолина и 1,3 г 3-41иридипизонианата в 40 мл сухого диоксана нагревают при 15СгС в бомбе из нержавеющей стапи в течение 24 час. Охлажденную смесь концентрируют в вакууме с образованиек коричневого липкого твердого веиюства, которое обрабатывают эфиром и фильтруют. Нё створимый остаток выкристаллизовывшот из ацетонитрила с образованием 14 г 4 . - 4-СЗ-пиридипкарбамоилокси)-пиперидине -6,7-диметоксихиназолина, т, пл, ISOIS 3 С.

Найдено, %: С 61,3; Н 5,5; N 17,5

Вычислено, %: С 61,6; Н15,7; N17,1 В табл. 2 приведены свойс1«а соединений Г, полученных как описано в примере 3 из соответствующего 4- -( 4-гидроксипиперкдино)-хиназолина и

изоцианата.

Таблица2

Фо|рмупа изобретени 

Способ получени  проиаводных хиназопи а формулы

К

гдв У NR,CONMRi илиМЯ,СЗМН«4/ гдеЯ - водород, алкил Cj-Cj или алкил Cj -С, , замещенный гидроксилом, фенилом , пиридипом, диметиламино- или бутилбензиламиногруппой ,

JRj - водород, апкил С -Cjj, карбэтоксиметил , фенил или пиридил, или их солей, отличающийс  тем, что хиназолин формулы

HHRi

гдеЯ имеет

вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с соответствующим изоцианатом или изотиоцианатом формулы

R,NCS

(1У).

R NCOClll

или

где R 5 имеет вышеуказанные значени  кроме водорода, или с цианатоьл натри  или капи , или тирцианатом, в инертном органичесжом растворителе, при комнатной температуре, и выдел ют целевой продук в свободном виде или в виде солн. Источники информации, прин тые во

внимание при экспертизе:

1. ьдерфилд Р. Гетероиикпические соединени , М., ИЛ, I960, т. 6, с. 308.