SU1428199A3 - Способ получени производных 2,2-иминобисэтанола или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимически изомерных форм (его варианты) - Google Patents

Способ получени производных 2,2-иминобисэтанола или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимически изомерных форм (его варианты) Download PDF

Info

Publication number
SU1428199A3
SU1428199A3 SU843826501A SU3826501A SU1428199A3 SU 1428199 A3 SU1428199 A3 SU 1428199A3 SU 843826501 A SU843826501 A SU 843826501A SU 3826501 A SU3826501 A SU 3826501A SU 1428199 A3 SU1428199 A3 SU 1428199A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
acid addition
formula
methyl
Prior art date
Application number
SU843826501A
Other languages
English (en)
Inventor
Розалия Эжен Ван Ломмен Ги
Франс Леопольд Де Бруйн Марсель
Франсис Йозефин Сровен Марк
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1428199A3 publication Critical patent/SU1428199A3/ru
Priority to LV920225A priority Critical patent/LV5028A3/xx
Priority to LTRP369A priority patent/LT2068B/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans

Abstract

Изобретение относитс .к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных 2,2 -имино:бисэтанола формулы (I) ., Rj он lp : s-OHR CHj- С Kg где R .и RI - Н или С -С -алкил; R. и R4 - Н или метил; Rj - И; Rg - Н, метил или метоксигруппа; R - Н или галоген, Cj-Сд-алкил; R - Н; R« - Н или галоген, гидроксигруппа или Ci-C -алкил, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимически изомерных форм, которые обладают - адреноблокирующей активностью. Цель изобретени  - разработка.способа.получени  новых соединений-указанного класса, которые обладают.ценными биологически активными свойствами. Получение целевых соединений ведут из амина формулы DI -QHCR4 -CHij-NH (или Dj и Rj), где R и R указано, а DH -группа Dii-rpynna формулы ох: сл где Rj, Rj, Rg, R, R/j, и Rj указано, и окиси этилена формулы НгС / C-(Rt)I), (или R и D), где R2,R - указано, и DU-группа указана, гд е R, R и 10 указано выше, а D -группа 5 3 - I .-R, 4 to со со со Сл1 в среде низшего алканола при кип чении и выдел ют целевой продукт в виде основани  или перевод т его в кис

Description

лотно-аддитивную соль действием соот В1етствующей кислоты, и/или кислотно- аддитивную соль перевод т в основание действием щелочи, и/или перевод т ее в стереохимически изомерную форму. 2 с,п. ф-лы, А табл.
1
Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений произпод- Hbix 2,2 -иминобисэтанола, которые обладают р-адреноблокирующей ак- тивностью.
: Цель изобр етени  - получение но- производных 2,2 -иминобисэтанола которые обладают ценными биологически активными свойствами. .
Пример 1. В течение недели перемешивают 1,3 ч, (В)-5-бром-3,Д- дигидро-2-оксиранил 2Н-1-бензпирана в 64 ч. метабола, насыщенного аммиа- ком. Продукт фильтруют (и откладыва- ют), а фильтрат испар ют. Остаток перенос т в метанол и обрабатывают 2,1 ч. (В)-6-бром-3,4-дигидро-2-ок- сиранил-2Н-1-бензпирана, после чего п(гремешивают при кип чении 3ч. Про- дукт фильтруют и кристаллизуют вместе с отложенным продуктом-из ацето нитрила с получением 0,96 ч.(36,4%)
(В,В)-о(, о( - иминобис(метилен5|бис .6-бром-3,4-дигидро-2Н-1-бензпиран- 2-метанола, т.пл. 195,4°С (1).
П р и м е р 2. Смес ь 1,5 ч. (А)- Зз4-дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензпи- ран-6-карбонитрила; 1,45 ч. (В)-о(- (аминометил)-3,4-дигидро-2Н-1-бенз- пиран-2-метанола и 40 ч. этанола перемешивают с кип чением сутки. Продукт кристаллизуют при охлаждении, фильтруют и сушат с получением 1,2ч. (40,5%) (А;в)-2-Г2- 2-(3,4-дигидро- 2Н-1-бензпиран-2-ил)-2-гидроксиэтил амино -1 -гидроксиэтил -3,4-дигидро-- 2Н-1-бензпиран-6-карбонитрила, т.пл. 154 С (2).
По аналогичной методике при эквивалентных количествах соответствующих исходных продуктов получены еледзтощие соединени , представленные в
табл. 1 формулы А
Пример 3. По методике приме- ра 2, использу  соответствующие исходные соединени , получают соедине
Q
5 0
5
О
5
0
НИН, представленные в табл. 2 и 3 формулы Б и В.
Аналогичным способом также получены: (А,А)-0(, сУ -(иминобисметил)бис 2,З-дигидро-2-бензпиранметанолЗ, т.пл. 154,2 С (соединение 65); (А,А)- (X- 2-(3,4-дигидро-2-Н-1-бензпиран 2-ил)-2-гидроксиэтил7 амино1метил1- 3,4-дигидро-2-метил-2Н, 1-бензпиран- 2-метанол, зтандиоат, т.пл. 179 с (соединение 66); (А,А)(имино- бисметйлен)бис Гз,4-дигидро-2-метил- 2Н-1-бензпиран-2-метанолТ, хлоргид- рат, моногидрат, т.пл. 134,5 С (соединение 67); (А,В)-о((3,4-дигид- po-2H-1-бeнзпиpaн-2-ил)-2-гидpoкcи- этил аминоJ-метилJ-3,4-дигидро-2- метил-2Н-1-бензпиран-2-метанол, этан- диоат (1:1), моногидрат, т.пл.165,8 (соединение 68); (В,А)(3,4- дигидро-2Н-1-бензпиран-2-ил)-2-гидро- ксиэтил7аминоТ метил 1-3,4-ДИГИДРО-2- метил-2Н-1-бензпиранил-2-метанол, этандиоат (1:1), т.пл. 165,2 с (соединение 69) .
Пример 4. В 120 ч. этанола перенос т 11 ч. (А,В)-о(., о - иминобис (метилен)З бис б-фтор-3,4-дигидро-2Н- бензпиран-2-метанола1 и к полученной смеси добавл ют 8 ч. 2-пропанола, на- сьш1енного хлористым водородом. После перемешивани  в течение 1 ч продукт отфильтровывают и дважды кристаллизуют из этанола. Полученный продукт отфильтровывают и перенос т в три- хлорметан. Органический слой последовательно промывают 5%-ным раствором гидроокиси натри , 1%-ным раствором гидроокиси натри  и водой, сушат, фильтруют и испар ют. Твердый остаток перенос т в кип щий ацетонитрил, и продукт кристаллизуют с получением 0,9 ч. (АВ)| -0, о(. -(иминобис(метилен) бис б-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензпи- ран-2-метанола1, т.пл. 156, С (соединение 70).
ПримерЗ. В12Пч. этанола перенос т 11 ч. (Л,В),-о(, сС - имино- бис(метилен) бис б-фтор-3,4-дигидро- 2Н-1-бензпиран-2-метанолаТ и к полученной смеси прибавл ют 8 ч. 2-пропа нола, насьпденного хлористым водородом . Осадок отфильтровывают, а фильтрат испар ют. Остаток перенос т в 80 ч. кип щего этанола. Выпавший осадок отфильтровывают, а фильтрат испар ют . Остаток перенос т в трихлорме- тан. Органический слой последовательно промывают 10%-ным раствором гидроокиси натри  и водой, сушат, фильтруют и испар ют. Остаток дважды пере- кристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт фильтруют и сушат с получением 2 ч. (А,В)4-0, о - иминобис(метилен ) ,4-дигидро-2Н-1-бензпиран- 2-метанола1, т.пл. 161, (соединение 71 У.
П р и м .6 р 6. В 30 ч. этанола раствор ют 10 ч. хлоргидрата ()- оС, ct -Симинобис(метилен)бис 1з,4-ди- ГИДРО-2Н-1-бензпиран-2-метанолаJ, после чего добавл ют 20 ч. 10%-ного раствора гидроокиси натри . Затем смесь трижды экстрагирутот трихлор- метаном. Объединенные органические фазы испар ют, а остаток сушат в вакууме при 80°С с получением 4,4 ч. (А A )-«i, о( - иминобис (метилен) бис 3,4-ДИГИДРО-2Н-1-бензпиран-2-мета- нола , т. пл. 130,8°С, (0)589 +121,50 (с 1% CHjOH) (соединение 7 ) .
Полезные характеристики -адрено- рецептор-блокирующей активности соединений (1) иллюстрируютс  испытани ми in vitro с использованием испытани  на правом предсердии морских свинок и испытани  н.а трахеальном кольце морских свинок.
1. Испытание на правом предсердии морских свинок ().
У морских свинок (400+50 г) вырезают самопроизвольно бьющиес  правые предсерди . Треугольную полоску предсерди , включающую синусно-предсерд- ный узел, вырезают вместе с передней полой веной. Вену закрепл ют на стек- л нном мьш цедержателе, а противоположную предсердную мышцусоедин ют с изометрическим датчиком Грасса. Предсерди  подвешивают с приложением оптимальной преднагрузки в 10П мл раствора Кребса-ХензелаГгга, содержащем 2 г/л глюкозы, при 37,5°Си аэриру0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
ют 95% Oj, и 5% СО . Частоту сокраще-. НИИ и сокращающее усилие записывают с помощью изометрического датчика Грасс FT03C. Выходные сигналы уси- . ливают усилителем изометрического датчика (J.S.1) через кардиотахометр (J.S.1) и записывают на XYY -самописце Ханнуэлл. По истечении 45-минутного периода стабилизации производ т инфузию изопреналина с линейно возрастающими дозами на прот жении 7 мин. Это вызывает св занное с дозой увеличение частоты сокращений (а), После вымывани  изопреналина следует 15-минутный период стабилизации. Затем на прот жении 30 мин в среду ванны добавл ют изучаемое лекарственное средство . На прот жении этаго периода инкубировани  определ ют возможные пр мые хронотропические и инотропи- ческие эффекты лекарственного средства . Вслед за этим получают вторую кривую доза-отклик дл  изопреналина при инфузии на прот жении 10 мин (Ь) . I Графически оценивают угол увехййче- ни  частоты сокращений дл  каждого периода добавлени  изопреналина и рассчитывают отношение Ь/а. На основании экспериментов с использованием растворителей отношение, меньшее 0,70, считаетс  критерием ингибиру ющей активности. Значени  .оцениваютс  графически.
2. Испытание на трахеальном кольца морских свинок ((j).
У морских свинок (400+50 г) вырезают трахею. Из каждой трахеи вырезают четыре кольца, приблизительной шириной 8 мм. Хр щевые участки трахе- ального кольца устанавливают горизонтально между двум  металлическими т гами, одна из которых крепитс  к стекл нному держателю.органа, а друга  соединена с изометрическим дат-. чиком Грасса. Благодар  такой конструкции гладка  мьш1ца трахеи подвеши-. ваетс  оптимальным образом,.т.е. между хр щевыми участками. Препарированные кольца подвешивают в камере дл  ор гана на 100 мл, заполненной раствором Tyrode, выдерживаемом при 15 С и аэрируемом 95% Oj и 5% COg. Препарат на прот жении эксперимента сохран ют в состо нии нат жени  с усилием 1,5 г. Записываемые изменени  нат жени   вл ютс  таким образом выра-. жением сокращени  или релаксации. По прошествии периода стабилизации
где R и R - водород или G,-С -алкил; .
ЕЗ и Кд - водород, или метил; RJ - водород; Rg - водород, метил или метоксигруппа;
- водород или галоген; С -С4-алкил, ацетил- аминогруппа, циано- группа, гидроксигруппа или метилсульфониламиногруппа; Rj - водород или С -С -апкил;
R c - водород; водород или галоген, . гидроксигруппа или
С -Сл-алкил,
ли их кислотно-аддитивных солей, ли их стереохимически изомерных орм, отличающийс  тем, то амин общей формулы
Ьн
, 1
Bi7-C-C5H2- NH2
F
где R имеет указанные значени ;
D;j-группа
«8
где Rj, Rj-Rj имеют указанные зна ени ,
подвергают взаимодействию с окисью этилена
HgC
/%
С
I R,
D,
где R2 имеет указанные значени  ,
40 DJ-группа где R, R и имеют указанные значени  ,
в среде низшего алканола при кип чении и выдел ют целевой продукт в виде основани  или в виде кислотно-аддитивной соли действием соответствующей кислоты, и/или перевод т соль в
основание действием щелочи, и/или перевод т ее в стереохимически изомерную форму.
2, Способ получени  производных 2,2 -иминобисэтанола формулы
К.
Ка
Ri OHОННц
С-СНг- Н-СН2-С R ,
RI и Rj - водород или С.-Сл-алкил; R; и R - водород или метил;
RS - водород; . Rg - водород, метил или
метоксигруппа; .Rf - водород или галоген С -С -алкил, ацетил- аминогруппа, циано- группа, гидроксигруп- па или метилсульфонил- аминогруппа; Rg - водород или С -Сд-алкил;
Rg - водород; R - водород или галоген, гидроксигруппа или С, -С -алкил,
их кислотно-аддитивных солей, их стереохимическй изомерных , отличающийс  тем, амин общей формулы
ОН Dg-C-CH NHg
R2
К4, имеет указанные значени , ynna
ОН но
II
Соль с этандикарбоновой кислотой (1:1).
T iT-vOv
где RO и имеют указанные значени ,
подвергают взаимодействию с окисью этилена общей формулы
,О
15
где R имеет указанные значени .
20
D -группа
в среде низшего алканола при кип чении и выдел ют целевой.продукт в виде основани  или перевод т его в кислотно-аддитивную соль действием соответствующей кислоты, и/или кислотно-аддитивную соль перевод т в основание действием щелочи, и/или
перевод т ее в стереохимическй изомерную форму,
Т а б -л и ц а 1
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
26 27
28 29
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
CHj
Н
Н
Н
Н
Н
CHj
Н Н
Н Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
СНз
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н Н
Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н F
СНь Н F
CHj СНз СНэ . F Н
СН5 CHjCONH
CHfiCGNH
Этандиоат (1:1).
Таблица 2
СН2-С
(Б)
j
вв
АВ АА А- В
А В
А ВА ВА В
А В
АВ
АВ
АВ
АА
АА ВА АА ВА
АВ
ВА АА
156,2 147,5 146
163
165,5
162
161
163
141
139,2
144
140
158
143
142
138
177
146 175
167 172
+121,4
+12,49
-4,53
Продолжение табл,4

Claims (2)

  1. Отношение значений ED50, полученных для испытания на трахеальном кольце (и испытания на правом предсердии ( βι), может рассматриваться как индекс кардиоизбирательностй испытуемого лекарственного средства». Типичные результаты, полученные в экспериментах на ряде соединений ' формулы (I), приведены в табл. 4. табл. 4 видно, что соединения формулы (1) обладают более выиндексом кардиоизбирательности, мула изобретения, Способ ролучения производных иминобисэтанола формулы (I)
    Из общей соким ,Ф о р
    1.
  2. 2,2' где Ri и R4 R5
    Re их их к R
    С, —С4—ал— или метил;
    где Rj, R5-R3 имеют указанные знаЧе ния, подвергают взаимодействию с окисью этилена
    - водород кил;
    - водород, или
    - водород;
    - водород, метил или метоксигруппа;
    - водород или галоген; Сд—Сд—алкил, ацетиламиногруппа, цианогруппа, гидроксигруппа или метилсульфониламиногруппа;
    - водород или Сд-СА-алкил;
    - водород;
    - водород или галоген, . гидроксигруппа или
    -Сд-алкил, кислотно-аддитивных солей, стереохимически изомерных но
    R/0 или или 'форм, отличающийся тем что амин общей формулы
    ОН , 1
    DjT-C- ch2-nh2 k
    где R* имеет указанные значения;
    /°\
    Н2С---С—D,
    I
    А где Rg имеет указанные значения·, *9
    Dj—группа *10 имеют указанные зна· чения, алканола при кипячев среде низшего нии и выделяют целевой продукт в виде основания или в виде кислотно-аддитивной соли действием соответствующей кислоты, и/или переводят соль в 50 основание действием щелочи, и/или переводят ее в стереохимически изомерную форму.
    2, Способ получения производных
    2,2 -иминобисэтанола формулы
    Dj—группа
    Rq и R^o имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с окисью этилена общей формулы /°х
    Н2С---с—в,
    где и Rj водород или С4-Сд-алкил; R3 и R4 - водород или метил; R3 - водород; 5 Re водород, метил или метоксигруппа; Rr водород или галоген, С^-С^-алкил, ацетиламиногруппа, цианогруппа, гидроксигруппа или метилсульфониламиногруппа; 10 r8 водород или СЦ-Сд-алкил; 15 R9 - водород; R<0 водород или галоген, гидроксигруппа или С, -Сд-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, 20 или их стереохимически изомерных
    где форм, отличающийся тем, что амин общей формулы
    ОН 25
    I
    D2- с - CHg-'NHg
    I
    R2 где Rv имеет указанные значения, 30
    Dj-rpynna н10 где R4 имеет
    D^—группа в среде низшего алканола при кипячении и выделяют целевой.продукт в виде основания или переводят его в кислотно-аддитивную соль действием соответствующей кислоты, и/или кислотно-аддитивную соль переводят в основание действием щелочи, и/или переводят ее в стереохимически изомерную форму.
SU843826501A 1983-12-05 1984-12-04 Способ получени производных 2,2-иминобисэтанола или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимически изомерных форм (его варианты) SU1428199A3 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV920225A LV5028A3 (lv) 1983-12-05 1992-11-27 2,2'-iminobisetanola atvasinajumu vai to skabju-aditivo salu vai to stereokimiski izomero formu iegusanas
LTRP369A LT2068B (lt) 1983-12-05 1993-02-26 2,2-iminobisetanolio dariniu arba ju drusku arba ju stereocheminiu izomeru gavimo budas (jo variantai)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55808183A 1983-12-05 1983-12-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1428199A3 true SU1428199A3 (ru) 1988-09-30

Family

ID=24228139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843826501A SU1428199A3 (ru) 1983-12-05 1984-12-04 Способ получени производных 2,2-иминобисэтанола или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимически изомерных форм (его варианты)

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0145067B1 (ru)
JP (1) JPS60132977A (ru)
KR (1) KR870000923B1 (ru)
AR (1) AR241414A1 (ru)
AT (1) ATE40361T1 (ru)
AU (1) AU573658B2 (ru)
BG (1) BG43866A3 (ru)
CA (1) CA1337429C (ru)
CS (1) CS250242B2 (ru)
CY (1) CY1609A (ru)
DD (1) DD235453A5 (ru)
DE (1) DE3476388D1 (ru)
DK (2) DK165112C (ru)
DZ (1) DZ712A1 (ru)
ES (1) ES538256A0 (ru)
FI (1) FI82460C (ru)
GR (1) GR81098B (ru)
HK (1) HK52791A (ru)
HU (1) HU202219B (ru)
IE (1) IE57831B1 (ru)
IL (1) IL73706A (ru)
MA (1) MA20292A1 (ru)
NO (2) NO169839C (ru)
NZ (1) NZ210388A (ru)
PH (1) PH22432A (ru)
PL (1) PL146342B1 (ru)
PT (1) PT79609B (ru)
RO (1) RO91184B (ru)
SG (1) SG47091G (ru)
SU (1) SU1428199A3 (ru)
ZA (1) ZA849445B (ru)
ZW (1) ZW19784A1 (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337432C (en) * 1988-03-23 1995-10-24 Raymond M. Xhonneux Method of lowering the blood pressure
JPH02103116U (ru) * 1989-02-01 1990-08-16
JPH02218675A (ja) * 1989-02-21 1990-08-31 Nippon Kayaku Co Ltd ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸及びその製造法
IE68675B1 (en) * 1990-11-01 1996-07-10 Takeda Chemical Industries Ltd Aminocoumaran derivatives their production and use
TW355683B (en) * 1994-02-17 1999-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Composition containing micronized nebivolol
PT707007E (pt) * 1994-10-14 2002-06-28 Merck Patent Gmbh Derivados amino(tio)eter como agentes activos no snc
NZ505200A (en) * 1997-12-19 2002-09-27 Bayer Ag Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6713651B1 (en) 1999-06-07 2004-03-30 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6593497B1 (en) 1999-06-02 2003-07-15 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
UA73965C2 (en) 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
DE60233140D1 (de) 2001-05-02 2009-09-10 Nitromed Inc Nitrosiertes und nitrosyliertes nebivolol und seine metaboliten, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
EP1408964B1 (en) 2001-07-26 2007-01-24 MERCK PATENT GmbH Use of 2- 5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl|-chromane and its physiologically acceptable salts
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
RU2378272C2 (ru) 2004-07-30 2010-01-10 Торрент Фармасьютикалз Лимитед Небиволол и его фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтические композиции небиволола
ATE465157T1 (de) * 2004-08-11 2010-05-15 Hetero Drugs Ltd Neues verfahren zur herstellung von nebivololzwischenprodukten
CN100341866C (zh) * 2004-08-30 2007-10-10 中国科学院理化技术研究所 α，α’－[亚氨基二（亚甲基）]－双－（6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲醇）甲烷磺酸盐的合成方法
JP2008528626A (ja) 2005-01-31 2008-07-31 マイラン ラボラトリーズ インク． ヒドロキシル化されたネビボロールを含む薬学的組成物
WO2006084684A1 (de) * 2005-02-11 2006-08-17 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutische zusammensetzungen nebivolo und ein hydrophiles polymer
AT502220A1 (de) * 2005-07-19 2007-02-15 Pharmacon Forschung & Beratung Verfahren zur herstellung von nebivolol
US7560575B2 (en) 2005-12-28 2009-07-14 Acino Pharma Ag Process for preparation of racemic Nebivolol
EP1803716B1 (en) * 2005-12-28 2012-07-25 Acino Pharma AG A process for preparation of racemic nebivolol
WO2007083318A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Hetero Drugs Limited Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates
ITMI20061889A1 (it) * 2006-10-03 2008-04-04 Zambon Spa Processo di preparazione di nebivololo
PL2228374T3 (pl) 2006-11-27 2013-11-29 Zach System Spa Mrówczan nebiwololu
WO2008089549A1 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Genpharm Ulc Pharmaceutical compositions comprising nebivolol or a nebivolol analogue
CN101463024B (zh) 2007-12-21 2011-06-08 上海现代制药股份有限公司 一种制备rrrs和sssr型的奈必洛尔中间体混合物的方法
ITMI20080547A1 (it) * 2008-03-31 2009-10-01 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
IT1392067B1 (it) * 2008-10-31 2012-02-09 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
IT1395354B1 (it) 2009-07-23 2012-09-14 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
DE102010005953A1 (de) 2010-01-27 2011-07-28 Corden PharmaChem GmbH, 68305 Verfahren zur Herstellung von Nebivolol
IT1397962B1 (it) 2010-02-11 2013-02-04 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione del nebivololo.
IT1402974B1 (it) 2010-11-30 2013-09-27 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione del nebivololo.
ITRM20110418A1 (it) 2011-08-02 2013-02-03 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione di epossidi quali intermedi per la sintesi del nebivololo.
EP2907809B1 (en) 2014-02-14 2018-08-22 Corden Pharma International GmbH Base-free process for the preparation of ketone intermediates usable for manufacture of nebivolol
EP2907810A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Corden Pharma International GmbH A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity
DE102014107132A1 (de) 2014-05-20 2015-11-26 Corden Pharma International Gmbh Verfahren zur Herstellung von Epoxiden die in der Herstellung von Nebivolol und dessen Derivaten einsetzbar sind
PL3299364T3 (pl) 2015-05-19 2022-02-07 Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co., Ltd. Sposób syntezy nebiwololu i jego związek pośredni
CN105085499B (zh) * 2015-08-07 2018-09-25 上海现代制药海门有限公司 盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1054655A (ru) * 1964-01-24
US4313955A (en) * 1980-10-14 1982-02-02 Ciba-Geigy Corporation 1,5-Bis(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols
GB8418472D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4313955, кл. 424-278, опублик. 1982. Патент US № 4380653, кл. 549-366, опублик. 1983. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , с.500. *

Also Published As

Publication number Publication date
RO91184B (ro) 1987-07-31
CY1609A (en) 1992-04-03
DE3476388D1 (en) 1989-03-02
PH22432A (en) 1988-09-12
EP0145067A3 (en) 1986-03-26
IE57831B1 (en) 1993-04-21
JPH0250114B2 (ru) 1990-11-01
PT79609A (en) 1985-01-01
DK11892D0 (da) 1992-01-31
NO169839C (no) 1992-08-12
ZW19784A1 (en) 1986-07-02
GR81098B (en) 1984-12-17
BG43866A3 (en) 1988-08-15
HUT37418A (en) 1985-12-28
EP0145067B1 (en) 1989-01-25
AU573658B2 (en) 1988-06-16
DK165112C (da) 1993-03-01
KR850004485A (ko) 1985-07-15
FI844777L (fi) 1985-06-06
RO91184A (ro) 1987-07-30
MA20292A1 (fr) 1985-07-01
JPS60132977A (ja) 1985-07-16
EP0145067A2 (en) 1985-06-19
FI82460B (fi) 1990-11-30
DK165112B (da) 1992-10-12
IE843103L (en) 1985-06-05
PL250524A1 (en) 1986-02-25
NO169839B (no) 1992-05-04
ATE40361T1 (de) 1989-02-15
AU3632684A (en) 1985-06-13
DD235453A5 (de) 1986-05-07
NO2004007I2 (no) 2005-05-09
NO2004007I1 (no) 2004-12-20
PL146342B1 (en) 1989-01-31
SG47091G (en) 1991-07-26
AR241414A1 (es) 1992-07-31
DK165321B (da) 1992-11-09
KR870000923B1 (ko) 1987-05-07
DK577084A (da) 1985-06-06
CS250242B2 (en) 1987-04-16
PT79609B (en) 1986-12-12
FI844777A0 (fi) 1984-12-04
DK165321C (da) 1993-03-29
ES8603870A1 (es) 1986-01-01
DK11892A (da) 1992-01-31
HU202219B (en) 1991-02-28
FI82460C (fi) 1991-03-11
NZ210388A (en) 1987-07-31
DK577084D0 (da) 1984-12-04
DZ712A1 (fr) 2004-09-13
CA1337429C (en) 1995-10-24
ZA849445B (en) 1986-07-30
IL73706A0 (en) 1985-03-31
NO844845L (no) 1985-06-06
IL73706A (en) 1988-07-31
ES538256A0 (es) 1986-01-01
HK52791A (en) 1991-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1428199A3 (ru) Способ получени производных 2,2-иминобисэтанола или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимически изомерных форм (его варианты)
EP1339717B1 (de) Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP0373998B1 (fr) Ethers d&#39;oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PL116437B1 (en) Process for preparing novel phthalazine derivatives
EP0370901A1 (fr) Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
SU1223843A3 (ru) Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей
EP1142885A1 (en) Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
DE3114239A1 (de) &#34;piperazinderivate&#34;
US5188950A (en) Method of preparing HIV protease inhibitors
HU195486B (en) Process for preparing new pyridine derivatives
SU1620049A3 (ru) Способ получени производных 4-(ароиламино)-пиперидинбутанамида, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
SU722481A3 (ru) Способ получени производных аминокетона или их солей
EP0011372B1 (en) 1-acyloxyphenyl-1,2-diphenylalkene derivatives, processes for their manufacture and a pharmaceutical composition containing these derivatives
US3906030A (en) New amino ether derivatives of orthothymotic esters
US7214794B2 (en) Ceramide analogs, process for their preparation and their use as antitumor agents
DE3014813A1 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate
CS274441B2 (en) Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production
US4575514A (en) Anxiety alleviating compositions containing loweralkyl-N-[amino(arylaminocarbonyl)-iminomethyl]-N-methylglycinates
SU1222196A3 (ru) Способ получени производных 2-аминометил-5-тиометилфурана
US3758546A (en) Methoxy amine derivatives and process for preparing them
CH627175A5 (ru)
US3317526A (en) Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates
SU1258325A3 (ru) Способ получени производных @ -фталидил-5-фторурацила
SU625606A3 (ru) Способ получени производных хиназолина или их солей
US5137908A (en) 4-azahexacyclododecane compounds