CS250242B2

CS250242B2 - Method of 2,2-imino-bis-ethanol's new benzopyran's or benzofuran's derivatives preparation

Info

Publication number: CS250242B2
Application number: CS849320A
Authority: CS
Inventors: Lommen Guy Rosalia Eugene Van; Bruyn Marcel Frans Leopold De; Marc Francis Josephin Schroven
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1983-12-05
Filing date: 1984-12-04
Publication date: 1987-04-16
Also published as: ATE40361T1; AU3632684A; BG43866A3; ES538256A0; EP0145067A3; ZW19784A1; CA1337429C; DK577084D0; ES8603870A1; SG47091G; AR241414A1; KR850004485A; DK11892D0; IL73706A0; NO844845L; FI82460B; IL73706A; EP0145067A2; RO91184A; IE57831B1

Description

A¹ a A- na sobě nezávisle přímou vazbu nebo skupinu vzorce —CH2—,

Rt0, R11, R^J2, R13, R14, R15, Rl6, R17 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylmethoxyskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylovém podílu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylaminoskupinu, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kyanoskupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo skupinu obecného vzorce (a) — (NH)p—X—(Y)_q—L (a) kde znamená p a q na sobě nezávisle 0 nebo 1, X skupinu C=O nebo — S(=O)2-— Y skupinu NH nebo atom kyslíku a L atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo dvě sousední skupiny R^l°, RU, R12, R13 a R¹⁴, R15, R¹⁶, R¹⁷ mohou vytvářet dohromady dvouvaznou skupinu vzorce —CH=CH—CH=CH~nebo — (CH^h za podmínky, že ne více než dvě skupiny R1°, R^u, R12, Rⁿ nebo R^M, R15, R16, R17 znamenají aminoskupinu, arylaminoskupinu, monoalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, arylalkylaminoskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nitroskupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce (a), přičemž shora uváděnou arylovou skupinou nebo arylovým podílem se vždy míní fenylová skupina popřípadě substituovaná až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskuplnu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami a stereochemicky isomerních forem.

Výrazem atom halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jódu.

Alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku se vždy míní nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako jsou například skupina methylová, ethylová, 1-methylethylová, 1,1-dime- thylethylová, propylová, 2-methylpropylová, butylová, pentylová a hexylová skupina. Alkenylovými skupinami s 2 až 6 atomy uhlíku se míní například skupina 2-propenylová, 2-butenylová, 3-butenylová a 2-pentenylová skupina.

Nejvýhodnější sloučeninou, připravovanou způsobem podle vynálezu, je a',a‘-(iminobis(methylen ) ] -bis (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol) a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo jeho stereoisomerní forma.

Ke zjednodušení obecného strukturního vzorce sloučenin obecného vzorce I se při přípravě sloučenin obecného vzorce I skupina obecného vzorce (bj

41	R® R^&

R	rAí	X
	W >43	(b)

bude označovat symbolem D¹ a symbolem D² se nadále bude označovat skupina obecného vzorce (c)



,-Ck	1 h , Χχ.χ'

O	jl J .
A ‘X··'’ A	•V R > i I^е /

kde jednotlivé symboly mají vždy shora, uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat podle vynálezu N-alkylací aminu obecného vzorce II

OH

D—С-—ЛН—NH—R¹

R (II) kde

R1· má shora uvedený význam a kde znamená

R skupinu R4 nebo R⁵, přičemž R⁴ a R⁵ mají shora uvedený význam a

D skupinu D^l nebo D\ přičemž D¹ a D²mají shora uvedený význam, přičemž v přípardě, kdy D znamená skupinu Dl znamená R skupinu R5 a v případě, kdy D znamená skupinu Dy znamená R skupinu R⁵, oxiranem obecného vzorce III

H₂c-----C-D

R (IV) kdo

D a R mají shora uvedený význam, přičemž v případě, kdy v obecném vzorci II znamená D skupinu D¹ a R skupinu R\ znamená v obecném vzorci III D skupinu D² a R skupinu R5 a v případě, kdy v obecném vzorci II znamená D skupinu D a R skupinu R⁵, znamená v obecném vzcrci III D skupinu D'- a R skupinu R\ přičemž jednotlivé symboly mají vždy shora uvedený význam.

Alkylační reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou například aromatické uhlovodíky, jako benzen, methylbenzen, dimethylbenzen; nižší alkanoly, například methanol, ethanol, l-butanol; ketony, například 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon; a ethery, například l,4-dioxan, l,l‘-oxybisetb.an, tetrahydrofuran; Ν,Ν-dimethylformamid (DMF); N.N-dimethylacetamid (DMA]; nitrobenzen; 1-methyl-2-pyrrolidon.

Může se použít vhodné zásady, jako například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, hydridu sodíku nebo organické zásady, například N,N-diethylethanaminu nebo N-[l-methylethyl )-2-propanam.inu k vázání kyseliny, která se při reakci uvolňuje. V některých případech je vhodná přísada jodidové solí, výhodně jodidu alkalického kovu. Někdy reakční rychlost podporuje zvýšení teploty.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převádět také na jiné sloučeniny o sobě známými způsoby pro transformaci funkčních skupin. Některé případy takového převádění budou dále uvedeny.

Sloučeniny obecného vzorce I, mající jako substituent nitroskupinu, se mohou převádět na odpovídající aminy mícháním a popřípadě zahříváním výchozích nitrosloučenin v prostředí obsahujícím vodík v přítomnosti vhodného množství vhodného katalyzátoru, jako například platiny na uhlí, palladia na uhlí, Raneyova niklu a podobných katalyzátorů. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou například alkoholy, například methanol a ethanol.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená fehylmethylovou skupinu se mohou převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená atotn vodíku, o sobě známým způsobem hydrogenolýzy.

V uvedených způsobech přípravy se reakční produkty mohou izolovat z reakční směsi a popřípadě se mohou dále čistit obecně známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce I mají zásaditý charakter, a proto se mohou převádět na svoje terapeuticky účinné, netoxické adiční soli s kyselinami zpracováním vhodnou kyselinou, jako jsou například anorganické kyseliny jako halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková a bromovodíková, sírová kyselina, dusičná kyselina a fosforečná kyselina, nebo jako jsou organické kyseliny, jako je například ky-selina octová, propanová, hydroxyoctová, 2-by<oroxypropanová, 2-oxopropanová, eth.andiová, propandiová, butandiová, (Z)-2-butandiová, (E)-2-butendiová, 2-hydroxybutaniová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová kyselina.

Naopak se sloučeniny obecného vzorce I ve formě soli mohou převádět zpracováním alkáliemi na formu volných bází (zásad).

Z obecného vzorce I je zřejmé, že sloučeniny, připravované způsobem podle vynálezu, mají asymetrický atom uhlíku ve své struktuře. Každé z těchto chirálních center může být obsaženo v R-konfiguraci nebo v S-konfiguraci, přičemž jejich S-označování a R-označování je ve shodě s pravidly uvedenými v J. Org. Chem. 35 (9), str. 2849 až 2867 (1970).

Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I se mohou získat o sobě známými způsoby. Diastereomery se mohou dělit fyzikálními způsoby dělení, jako jsou například selektivní krystalizace chromatografické techniky a protiproudné dělení a enanciomery se mohou od ostatních forem oddělovat selektivní krystalizací svých diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami.

Čisté stereochemicky isomerní formy se mohou také odvozovat od odpovídajících čistých stereochemicky isomerních forem odpovídajících výchozích látek za podmínky, že reakce probíhá stereospecificky.

je jasné, že stereochemicky isomerní formy se mohou dále dělit na své optické isomery ( + ) a ( — ) způsoby o sobě známými pro pracovníky v oboru. Stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I, připravované způsobem podle vynálezu, jsou přirozeně zahrnuty do rozsahu vynálezu.

V případě četných sloučenin a výchozích látek se stereochemická konfigurace expe rimentálně neurčuje. V takových případech je běžné označovat stereochemicky isomerní formu, která se izoluje jako první, jakožto „A“ a stereoisomerní formu, která se izoluje jako druhá, jakožto „B“ bez dalšího zřetele na skutečnou stereochemickou konfiguraci.

V případě nejvýhodnější sloučeniny α,α

-[ iinino-bis (methylen) ]bis(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu), se experimentálně stanovilo, že „A“ forma odpovídá RS nebo SR konfiguraci v chirálních centrech 1 a 2 nebo 3 a 4, zatímco forma ,,B“ odpovídá SS nebo RR konfiguraci v těchto chirálních centrech.

Četné meziprodukty a výchozí látky pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou známými sloučeninami, které se mohou připravovat o sobě známými způsoby pro přípravu těchto sloučenin a podobných sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerní formy mají silnou blokovací účinnost β-adrenergických receptorů a jako takových se jich může používat při ošetřování a při prevenci poruch koronárního vaskulárního systému.

V důsledku jejich užitečné β-adrenergické receptorové blokovací účinnosti, obzvláště se zřetelem na jejich selektivní ^-adrenergickou receptorovou blokovací účinnost, spolu s jejich vasodilatačními vlastnostmi vedoucími к užitečné antihypertenzivní účinnosti jsou sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a jejich stereochemicky isomerní formy užitečnými činidly při ošetřování a při předcházení poruch koronárního vaskulárního systému.

Se zřetelem na užitečné vlastnosti sloučenin obecného vzorce I při ošetřování a prevenci poruch způsobených koronárním vaskulárním systémem se sloučeniny obecného vzorce I zpracovávají na různé farmaceutické formy pro účely podávání. Pro přípravu farmaceutických prostředků sloučenin obecného vzorce I se účinné množství příslušné sloučeniny nebo příslušných sloučenin obecného vzorce I, ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou zpracovává jakožto účinná látka na dokonalou směs s farmaceuticky vhodným nosičem, přičemž tento farmaceuticky vhodný nosič může mít nejrůznější formu v závislosti na formě prostředku žádoucí pro podávání, přičemž toto množství je množstvím účinným pro normalizaci nepravidelného kardiálního rytmu. Tyto farmaceutické prostředky jsou výhodně ve formě jednotkových dávek, vhodných především pro orální podání, rektál ní podání nebo pro parenterální vstřikování.

Například při přípravě prostředků v orální dávkovači formě se může použít jakéhokoliv farmaceutického prostředí, například vody, glykolů, olejů a alkoholů pro případ orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo se může použít pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, rozptylovací prostředky v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet. Pro snadnost podávání jsou nejvýhodnějšími orálními dávkovacími jednotkovými formami tablety a kapsle, přičemž se v tomto případě používá obvykle pevných farmaceutických nosičů. Pro parenterální prostředky jsou nosiči zpravidla sterilní voda, alespoň z největší části, ačkoliv se může používat jiných složek, například fyziologického roztoku, roztoku glukózy nebo směsi fyziologického roztoku a roztoku glukózy.

Mohou se také připravovat vstřikovatelné suspenze; v tomto případě se používá vhodných kapalných nosičů, suspenzačních prostředků a podobných složek. Adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I v důsledku své vyšší rozpustnosti ve vodě ve srovnání s odpovídající sloučeninou obecného vzorce I ve formě volné báze, jsou obecně vhodnější pro přípravu vodných prostředků.

Je obzvláště výhodné formulovat shora uvedené farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě pro snadné podávání a pro rovnoměrnost dávek. Jednotkovou dávkovači formou se zde vždy míní fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotková dávka, přičemž každá jednotková dávka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro dosažení žádaného terapeutického působení spolu s potřebným farmaceutickým nosičem. Jakožto příklady takových jednotkových dávkovačích forem se uvádějí tablety (včetně tablet s ryskou a tablet povlečených), kapsle, pilulky, prášky, vstřikovatelné roztoky nebo suspenze, náplň čajové lžičky, náplň polévkové lžíce. Množstvím účinné látky na jednotku dávkovači formy je přibližně 0,25 miligramů až přibližně 1 000 mg a s výhodou množství přibližně 0,5 až přibližně 500 miligramů.

Se zřetelem na užitečnost sloučenin obecného vzorce i při ošetřování a při prevenci poručit koronárního vaskulárního systému je zřejmé, že se způsobem podle vynálezu přípravu ;í látky, které jsou vhodné pro ošetřcvá >í a pro prevenci poruch způsobovaných koronárním systémem obratlovců podáváním účinného množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I. připravené způsobem podle vynálezu, její adiční soli s kyselinou naho její stereochemicky isomerní formy ve směsi se vhodným množstvím farmaceuticky přijatelného nosiče.

Následující příklady praktického provedení způsob podle vynálezu objasňují, nijak jej však neomezují. Pokud není jinak uvedeno, jsou všechny díly míněny hmotnostně.

Příprava meziproduktů

Příklad 1

Do míchané směsi 80 ' dílů 6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzopvran-2-karhoxvlrvé kyseliny a 225 dílů tehGhvdrofmanu se přidá po kapkách 400 dílů 0,2 N roztoku boránu — sloučeniny s thiobismethanem v tetrahydrofuranu.

V míchání se pak pokračuje po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti. Po kapkách se přidá 80 dílů methanolu a v míchání se pokračuje po dobu. 30 minut při teplotě zpětného toku. R^^^j^i^^^-tědlo se oddestilujc až po dosažení poloviny původního objemu. Zbylé rozpouštědlo se odpaří a zbytek so destiluje, čímž se získá 63 dílů (86 % teorie ) 6-brom-3,4-di.hydro-2H-l-benzopyran-2-methanclu) o teplotě varu 150 °C při 39,9 Pa (meziprodukt 1 ).

Směs 297 dílů 6-brom-3,4-dihydro-2H-.l-benzopy.ran-2-mehanolu a 108 dílů kyanidu měďného ve 450 dílech N,N-dimethylformemidu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin. Reakční směs se pak vlije do roztoku 600 dílů chloridu železa ve 180 dílech chlorovodíkové kyseliny a 1 000 dílech vody. Vše se míchá po dobu 20 minut při teplotě 60 °C. Vodná fáze se extrahuje methylbenzenem. Extrakt se filtruje a filtrát se postupně promyje 10% chlorovodíkovou kyselinou, vodou, 10% roztokem hydroxidu sodného a opět vodou, opět se zfiltruje, vysuší se a odpaří se, čímž se získá 112 dílů (49,3 % teorie) 3,4-dihydro-2-(hydroxymethyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu) o teplotě tání 85 °C (meziprodukt 2).

Směs ^; 40 dílů 3,4-dihydro-2-(hydroxymethyl)-2H-l-benzopyran-6-karbonitrilu ve 200 dílech 20% roztoku hydroxidu sodného se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se vlije do vody a produkt se extrahuje l,l‘-oxybisethanem.

Vodná fáze se oddělí a zfiltruje. Filtrát se okyselí, načež se produkt vysráží a tak se získá 40 dílů (90 % teorie] 3.4-dihydro-2-(hydroxyj^m2thyl)-2H-:l-bcnzcpyran.-6-karboxylové kyseliny o teplotě tání 150 ^c C (meziprodukt 3).

Do míchaného roztoku 40 dílů 3,4-dihydro-2-(hydroxymethyl)-2H-l-benzopyran-6-karboxylové kyseliny ve 400 dílech meíhanolu se přidá několik kapek kyseliny sírové. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě zpětného toku pod zpětným chladičem. Reakční směs so odpaří. Zbytek . se vyjme do l,l‘-oxybisethanu. Vše se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá 24 dílů (53,9 % teorie) methyl-3,4-dihydro-2- (hydroxym ethyl) -2H-1-benzopyran-6-karboxylátu jakožto zbytek (meziprodukt 4).

Příklad 2

Směs 63,4 dílů 6-fluor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny a 400 dílů kyseliny octové se hydrogenuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti v přítomnosti 3 dílů 10% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Po přijetí vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá s petroletherem. Produkt se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě 70 °C, čímž se získá 49 dílů (83,3 % teorie) 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny (meziprodukt 5).

Po dobu dvou hodin se probublává plynný chlorovodík míchanou směsí 50 dílů 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny a 1 200 dílů ethanolu při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se reakční směs odpaří. Zbytek se vyjme do směsi l,l‘-oxybisethanu a roztoku hydroxidu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá 58,8 dílů [100 %) ethyl-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylát jakožto zbytek (meziprodukt 6).

Do míchané směsi 50 dílů ethyl-6-fluor-3,4-dihydro-2H---benzopyran-2-karboxylátu a 540 dílů benzenu se přidá po kapkách v průběhu jedné hodiny směs 89 dílů 3,4 M roztoku natriumdihydro-bis [ 2-methoxyethoxy)aluminátu v methylbenzenu a 135 dílů benzenu při teplotě zpětného toku a v atmosféře dusíku. Po ukončeném přidávání se v míchání pokračuje po dobu 2,5 hodin při teplotě zpětného toku.

Po ochlazení na teplotu 15 °C se reakční směs rozloží přikapáváním 24 dílů ethanolu a 10 dílů vody. Reakční směs se vlije do ledové vody. Přidá se koncentrát kyseliny chlorovodíkové a 350 dílů l,l‘-oxybisethanu. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlormethanu jakožto eluentu. Čisté frakce se shromáždí a eluent se odpaří, šímž se získá 34 dílů (85 % teorie) 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu jakožto olejovitého zbytku (meziprodukt 7).

Příklad 3

Do míchané směsi 11,1 dílů 3,4-dihydro-6-nitro-2Hl-benzopyran-2-karboxylové kyseliny a 63 dílů tetrahydrofuranu se přidá po kapkách v průběhu 30 minut 23,6 dílů borandimethylsulfidového komplexu ve formě 2M roztoku v tetrahydrofuranu (mírně exotermní reakce, teplota se zvýší na 27 °C). Po ukončeném přidávání se vše zahřívá pod zpětným chladičem a v míchání se pokračuje po dobu dvou hodin za teploty zpětného toku. Reakční směs se rozloží přidáním po kapkách 8 dílů methanolu při teplotě zpětného toku. Po míchání a zahřívání pod zpětným chladičem po dobu 10 minut se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se vyjme do vody. Roztok se zpracuje koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se l,l‘-oxybisethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Pevný zbytek se suspenduje v teplém 2,2‘-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 7,0 dílů (70 % teorie) 3,4-dihydro-6-nltro-2H-l-benzopyran-2-methanolu o teplotě tání 96,5 °C (meziprodukt 8).

Do míchané směsi 38 dílů 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopyran-2-niethcniolu, 30 dílů d,4-ddhodro-2H-j3yuarw a 750 dílů trichlormethanu se přidají tři kapky 2-propanolu nasyceného chlorovodíkem (mírně exotermická reakce). Vše se míchá po dobu tří hodin . ve vodné lázni při teplotě místnosti. Vše se promyje studeným 10% roztokem hydroxidu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a odpaří se. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlorrnethanu jakožto elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluent se odpaří. Olejovitý zbytek se nechá ztuhnout v petroletheru. Produkt se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 34 dílů (64 % teorie) 3,4-dihydro-6-nitro-2-([ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ] methyl}2H-llbenzopyraiiu o teplotě tání 66,4 stupňů Celsia (meziprodukt 9).

Směs 34 dílů 3,4-dihydro-6-nitro-2-{[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] methylj^H-l-benzopyranu, jednoho dílu roztoku thiofenu v methanolu 4% a 200 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti v přítomnosti dvou dílů 10% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Po přijetí vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 31 dílů (100 % teorie) 3,4-dihydro-2-;[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl )oxy]methylj-2H-l-benzopyran-6-aminu ve formě olejovitého zbytku (meziprodukt 10).

Do míchané směsi 5,3 dílů 3,4-dihydro-2-[[ (tetrahydr o-2H-pyran-2-yl) oxy ] methyljl2IΊ-lllenzopyray-6-amiУu a 50 dílů pyridinu se přidá po kapkách 2,25 dílů anhydridu kyseliny octové při teplotě pod 10 °C; po ukončeném přidávání se v míchání pokračuje po dobu 10 minut v ledové lázni. Vše se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří. Do zbytku se přidá voda. Produkt se extrahuje l,l^í-oxybisethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá 5 dílů (82 % teorie) N-;3,4-dihydro-2-[ (/tetrahydro^H-pyran^yl/oxy) methyl ] -2H-l-benzopyran-b-yllacetamidu ve formě olejovitého zbytku (meziprodukt 11).

Do míchaného roztoku 27 dílů N-[3,4-dihydro-2-[ (/tetrahydro^H-pyran^-yl/oxy)methyl ] -2H-llbeyzopyran-6-yljacetamidu ve 240 dílech methanolu se přidá 100 dílů 10% vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny. Vše se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se odpařuje tak dlouho, až se odstraní všechny stopy methanolu. Po ochlazení se produkt zfiltruje k oddělení od vodné fáze, promyje se vodou a překrystaluje se z acetonitrilu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 14,4 dílů (74 % teorie) N-[3,4-dihydro-2-(hydroxymethyl )-2H-l-benzopyran-6-yl ] acetamidu o teplotě tání 156,5 °C (meziprodukt 12).

Příklad 4

Směs 61 dílů 6-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyray-2-karboxylové kyseliny a 500 dílů octové kyseliny se hydrogenuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti v přítomnosti 5 dílů 10% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru.

Po přijetí vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá v petroletheru. Produkt se odfiltruje a suší se ve vakuu při teplotě přibližně 65 cc, čímž se získá 49,1 dílů (84,2 proč, teorie) 3,4-dihydro-6-methoxy-2H-l-benzopyran-2-karboxylová kyselina o teplotě tání 140 °C (meziprodukt 13).

Podobným způsobem se rovněž připraví:

3.4- dihydro-7-methyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylová kyselina (meziprodukt 14) a

3.4- dihydro-5,7-(dimi^thyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylová kyselina (meziprodukt 15).

Příklad 5

Do míchané směsi 109 dílů 3,4-'djhydro-5,7-dimethyl-2H-l-benzopyгay-2-kaгboxylo250242 vé kyseliny ve 135 dílech tetrahydrofuranu se přidává v průběhu 20 minut 292 dílů 2M roztoku beranu, sloučeniny s thiobismethanem, v tetrahydrofuranu (za pěnění). Vse se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Směs se rozloží přidáním 24 dílů methanolu. Míchá se po dobu 10 minut za teploty zpětného toku a rozpouštědlo se oddestiluje. Do zbytku se přidá voda. Přidá se koncentrát chlorovodíkové kyseliny a produkt se extrahuje l,l‘-oxybisethanem.

Organická vrstva se promyje vodou a chloridem sodným, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá 97,5 dílů (96 % teorie) 3,4-dihydro-5,7-dimethyl-2H-l-benzopyran-2-methanolu jakožto olejovitý zbytek (meziprodukt 16).

Stejným způsobem, za použití ekvivalentních množství vhodných výchozích látek se rovněž připraví tyto sloučeniny:

3.4- dihydro-7-methyl-2H-l-benzopyran-2-methanol (meziprodukt 17) a

3.4- dihydro-6-methoxy-2H-l-benzopyran-2-

-methanol (meziprodukt 18).

Příklad 6

Směs 12 dílů 4-oxo-4IHnaffo(l,2-b)pyran-2-karboxylové kyseliny a 100 dílů 2-m.ethoxyethanolu se hydrogenuje za normálního tlaku a za teploty místnosti v přítomnosti dvou dílů 10% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Po přijetí vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 7 dílů (61,4 % teorie ) 3,4-dihydro-2rHnaato (1,2-b)pyran-2-karboxylové kyseliny jakožto zbytek (meziprodukt 19).

Podobným způsobem se rovněž připraví

3,4,7,8,9,l1-n.ΘXXhyddO-nH-naffo(l,2-b)pyran-2-karboxylová kyselina (meziprodukt 20).

Příklad 7

Směs 60 dílů 3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny, 800 dílů ethanolu a 5,52 dílů koncentrované kyseliny sírové se míchá po dobu tří hodin za teploty zpětného toku pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří. Přidá se voda a produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (objemově 95 : 5) jakožto elučního činidla. Čisté frakce se oddělí a shromáždí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se nechá ztuhnout v petroletheru. Produkt se odfiltruje a usuší se, čímž se získá 48 dílů (70 proč, teorie) e0hyl-3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu jakožto zbytek

Příklade

Přidává se pomalu, v průběhu 30 minut, 33 dílů 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny do 79 dílů roztoku 60% kyseliny dusičné za chlazení na ledové lázni. Vše se míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do ledové vody. Produkt se extrahuje trichlormethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (objemově 90 : 10) jakožto elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluent se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody (objemově 80 : 20), čímž se získá 17 dílů (45 % teorie) 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 180 °C (meziprodukt 22).

Směs 60 dílů 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny, 480 dílů ethanolu a 5,52 dílů koncentrované kyseliny sírové se míchá po dobu dvou hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří. Zbytek se překrystaluje z 2,2‘-oxybispropanu (aktivované aktivní uhlí). Produkt se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 65 dílů (95 % teorie) ethyl-3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu o teplotě tání 80,8 °C (meziprodukt 23).

Směs 59,8 dílů ethyl-3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu, tří dílů 1% roztoku thiofenu v methanolu a 480 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku při teplotě místnosti v přítomnosti 5 dílů 10% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Po přijetí vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 48 dílů (90 % teorie) e0hyl-6-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-karboxylátu jakožto zbytek (meziprodukt 24).

Do míchaného a chlazeného roztoku (teplota 0 °C) 40 dílů ethyl-6-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu, 86 dílů pyridinu a 234 dílů methylbenzenu se přidá po kapkách roztok 20,6 dílů methansulfonylchloridu ve 135 dílech rnethylbenzenu. Po ukončeném přidávání se v míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti.

Reakční směs se odpaří a olejovitý zbytek se vyjme do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasycené amoniakem (objemově 95 : 5) jakožto elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi 210 dílů 2,2‘oxybispropanu a 12 dílů acetonitrilu, čímž se získá 10,2 dílů (18,9 % teorie) ethyl-3,4-dihydro-6- [ (methylsulfonyl) amino ] -2H-1-benzopyran-2-karboxylátu o teplotě tání 111,1 ^OC (meziprodukt 215).

Příklad 9

Směs 152 dílů 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l-bezopyran-2-karboxylové kyseliny, 18,4 dílů koncentrované kyseliny sírové a 2 720 dílů ethanolu se míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do směsi Ι,Γ-oxybisethanu a roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlormethanu jakožto elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluční činidlo se odpaří, čímž se získá 126 dílů (72,7 % teorie) ethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu jakožto zbytek (meziprodukt 26).

Směs 126 dílů ethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu a 560 dílů ethanolu se hydrogenuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti v přítomnosti 5 dílů 10% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Po přijetí vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se destiluje, čímž se získá

95,5 dílů (80,3 % teorie) ethyl-3,4-dihydro-2-methyl-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu o teplotě varu 71 až 73 °C za tlaku 6,7 Pa (meziprodukt 27).

Příklad 10

Do míchané směsi 40 dílů ethyl-3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu a 360 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá po částech 8,6 dílů 50% disperze hydridu sodíku (za pěnění). Po míchání po dobu 30 minut se přidá po kapkách roztok

21,7 dílů 3-brom-l-propenu v 18 dílech N,N-dimethylformamidu. Po ukončeném přidávání se vše zahřeje na teplotu přibližně 70 stupňů Celsia a v míchání se pokračuje po dobu 22 hodin při teplotě 70 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se vyjme do vody.

Produkt se extrahuje Ι,Γ-oxybisethanem. Extrakt se promyje 10% roztokem chloridu sodného, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlormethanu jakožto elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluční činidlo se odpaří, čímž se získá 33,6 dílů [70,2 % teorie ) ethyl-3,4-dihydro-6- (2-propenyloxy)-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu jakožto zbytek (meziprodukt 28).

Příklad 11

Do míchaného roztoku 5,6 dílů ethyl-3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-l-benzopyran-2-karboxylátu v 90 dílech N,N-dimethylformamidu se přidá po částech 1,2 dílů 50% disperze hydridu sodíku. Po ukončeném přidávání se v míchání pokračuje po dobu 30 minut. Po kapkách se přidá roztok 3,1 dílů (chlormethyl) benzenu v 18 dílech N,N

-dimethylformamidu. Po ukončeném přidávání se vše míchá po dobu 22 hodin při teplotě 70 ^CC. Reakční směs se odpaří. Přidá se voda. Produkt se extrahuje l,l‘-oxybisethanem. Extrakt se promyje 10% roztokem chloridu sodného, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlormethanu jakožto elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí, eluční činidlo se odpaří, čímž se získá 6 dílů (76,9 % teorie) ethyl-3,4-dihydro-6- (fenylmethoxy) -2H-1-benzopyran-2-karboxylátu jakožto zbytek (meziprodukt 29).

Příklad 12

Směs 20 dílů 3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-nafto- (1,2-b) pyran-2-karboxylové kyseliny, 200 dílů ethanolu a 4,6 dílů kyseliny sírové se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se odpaří. Do zbytku se přidá voda a roztok hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje dichlorni ethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá 21 dílů (100 % teorie) 3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-nafto( 1,2-b )pyran-2-karboxylátu jakožto zbytek (meziprodukt 30).

Podobným způsobem se připraví:

ethyl-3,4-dihydro-2H-nafto (1,2-b) pyran-2-karboxylát (meziprodukt 31).

Příklad 13 dílů ( + )-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny se vyjme do 44 dílů (q-)-a-methylbenzenmethanaminu v ethanolu. Vysrážený produkt se odloží a filtrát se odpaří. Zbytek se zpracuje 10% roztokem chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se Ι,Γ-oxybisethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se rozpustí ve 120 dílech methanolu a tento roztok se zpracuje roztokem 27,6 dílů ( —)-a-methylbenzenmethanaminu v 80 dílech ethanolu. Vysrážený produkt se odfiltruje a překrystaluje se třikrát z ethanolu. Produkt se odfiltruje, vyjme se do vody, zpracuje se 10% roztokem chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se Ι,Γ-oxybisethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá 4,2 dílů (6 % teorie) ( + )-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 82,8 °C (meziprodukt 32).

Do míchaného roztoku 65 dílů ( + )-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny ve 160 dílech ethanolu se přidá roztok 44 dílů ( + )-a-methylbenzenmethanaminu v 80 dílech ethanolu. Vysrážený produkt se odfiltruje (filtrát se odloží) a produkt se překrystaluje čtyřikrát z ethanolu. Produkt se odfiltruje, rozpustí se ve vodě, zpracuje se 10% roztokem chlorovodíkové kyseliny a extrahuje se Ι,Γ-oxybisethanem. Extrakt se vysuší, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá 8,6 dílů (13 % teorie) ( — )-3,4-dihydro-ŽH-l-benzopyran^-karboxylové kyseliny o teplotě tání 82,5 °C (meziprodukt 33).

Příklad 14

Do míchaného roztoku 72 dílů ethandioylchloridu v 650 dílech dichlormethanu se přidává v průběhu 10 minut 83,5 dílů dimethylsulfoxidu při teplotě —60 °C v atmosféře dusíku. Po míchání po dobu 10 minut se přidá v průběhu 5 minut roztok 97 dílů 3,4-dihydro-5,7-dimethyl-2H-l-benzopyran-2-methanolu ve 130 dílech dichlormethanu. Vše se míchá po dobu 15 minut a přidá se 242,9 dílů Ν,Ν-diethylethanaminu. Reakční směs se nechá dosáhnout teploty místnosti. Vlije se do vody. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje postupně vodou, 10% chlorovodíkovou kyselinou, vodou, 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se, zfiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek se překrystaluje z malého množství petroletheru. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 58 dílů (72 proč, teorie)

3.4- dihydro-5,7-dimethyl-2H-l-benzopyran-2-karboxaldehydu (meziprodukt 34).

Stejným způsobem za použití ekvivalentních množství odpovídajících výchozích látek se rovněž připraví tyto sloučeniny:

6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxaldehyd (meziprodukt 35),

N- (2-formyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)acetamid (meziprodukt 36),

3.4- dihydro-7-methyl-2H-l-benzopyran-2-

-karboxaldehyd (meziprodukt 37), mothyl-2-formyl-3,4~dihydro-2H-l-benzopyran-6-karboxylát (meziprodukt 38),

2-formyl-3,4-dihydr2-2H-l-benzoparan-4-karbonitril (meziprodukt 39),

3.4- dihhdro-6-methoxý-2H-l-lenzophran-2-karboxaldehyd (meziprodukt 40) a

6-brom-3,4-dihydro-2H-l-lenzopyran-2-karloxaldehhd (meziprodukt 41).

P ř í k 1 a d 1 5 ‘

Do míchaného roztoku 48 dílů ethyl-3,4-dihydro-6- (f enylmethoxy) -2H-l-benzopyran-2-karboxhlátu v 495 dílech methylbenzenu se přidá po kapkách 108 dílů roztoku [ bis (2-methylpropyl) ] aluminiumhydridu v methylbenzenu při teplotě —80 °C. Po ukončeném přidávání se v míchání pokračuje po dobu 30 minut při teplotě —80 °C. Reakční směs se rozloží pečlivým přidáním 24 dílů methanolu. Vlije se do 1 000 dílů vody a vše se míchá po dobu 15 minut velmi pečlivě. Směs se okyselí koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Míchá se po dobu 5 minut, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá 39,8 dílů (97 % teorie ) 3,3-dihhdro-6- (fenylmetboxy) -2Ή-1-benzopyran-2-karboxaldehydu jakožto zbytek (meziprodukt 42).

Podobným způsobem se rovněž získají tyto sloučeniny:

3.4- dihydro-6-methyl-2H-l-benzophran-2-karboxaldehyd (meziprodukt 43),

3,3,7,8,9,10-Уexahydro-2H-nafto (1,2-b )pyran-2-karboxaldehyd (meziprodukt 44),

3.4- dihydro-2H-nafto (1,2-b) pyran-2-karboxaldehyd (meziprodukt 45),

3.4- dihydro^- (2-propenyloxy) -2H-l-benzoPhran-2-karboxaldehhd (meziprodukt 46),

3.4- dihydro-2-methyl-2H-l-benzopyran-2-karboxaldehyd (meziprodukt 47) a

N- (2-f ormyl-3,4-dihy dro-2H-l-benzopyran-6-у1 )methansulfonamid (meziprodukt 48).

Příklad 16

Do míchaného roztoku 12 dílů ( + )-3,4-dihydro-2H-l-lenzopyran-2-karboxhlové kyseliny ve 270 dílech tetrahydrofuranu se přidá 11 dílů l,l‘-karbonhllis(lH-imidazolu).

Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se vše ochladí na teplotu —70 °C a po kapkách se přidá 84 dílů 1,5M roztoku bis (2-methylpropyl)aluminiumhydridu v methylbenzenu. Po ukončeném přidávání se v míchání pokračuje po dobu 20 minut při teplotě —70 °C. Po přidání 40 dílů methanolu se reakční směs vlije do vody. Vše se okyselí a reakční produkt se extrahuje l,l‘-oxybisethanem.

Extrakt se promyje vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se čistí filtrací přes silikagel za použití trichlormethanu jakožto elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluční prostředek se odpaří, čímž se získá 9,50 dílů (84 %) ( + )-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxaldehydu jakožto zbytek; [a]_D — +94,8⁰ (c — 1 proč, v methanolu) (meziprodukt 49).

Do míchaného roztoku 8 dílů (-)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxylové kyseliny v 225 dílech tetrahydrofuranu se přidá 7,2 dílů l,l‘-karbonylbis(lH-imidazolu).

Míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se vše ochladí na teplotu —65 °C a po kapkách se v průběhu 10 minut přidá 84 dílů 1,5M roztoku bis(2-me250242 thyipropyljaluminlumhydridu v methylbenzenu. Po ukončeném přidávání se v míchání pokračuje po dobu 15 minut při teplotě —65 °C. Po přidání 16 dílů methanolu se reakční směs vlije do vody. Vše se okyselí a produkt se extrahuje l,l‘-oxybisethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se čistí filtrací na silikaselu za použití trichlormethanu jakožto elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluční činidlo se odpaří. Tak se získá

6,6 dílů (65 % teorie] ( — ]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxaldehydu jakožto zbytek; [a]n = —97,96° (c = 1 % v methanolu) (meziprodukt 50).

Příklad 17

4,5 dílů 50% disperze hydridu sodíku se třikrát promyje petroletherem v atmosféře dusíku. Pak se přidá 150 dílů dimethylsulfo xidu. Po míchání po dobu 10 minut se přidá 18,3 dílů trimethylsulfoxoniumjodidu a vše se dále míchá po dobu 20 minut. Pak se po částech, v průběhu dvaceti minut, přidá 8,6 dílů ( + )-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboxaldehydu. Po ukončeném přidávání se v míchání pokračuje po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody. Produkt se extrahuje Ι,Γ-oxybisethanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Ze zbytku se oddělí isomery sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití methylbenzenu jakožto elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluční činidlo se odpaří. Shromáždí se první frakce (A isomer) a eluční činidlo se odpaří, čímž se získá

3,5 dílů (A+)-3,4-dihddгo-2-oxiranyl-2H-l-benzopyranu jakožto zbytek (meziprodukt 51). Druhá frakce (B-isomer) je (B + )-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran.

Číslo	R‘	R“	R‘“	Isomerní f or 1
52	H	H	H	A-
53	H	H	H	B +
54	H	H	H	Β
55	H	6-F	H	A
56	H	6-F	H	B
57	H	6-CH₃	H	A
58	H	6-CHo.	H	B
59	H	H	CH3	B
60	H	H	CH₃	A
61	H	6-CH3—CO—NH	H	A
62	H	6-CH3—CO—NH	H	B
63	H	7-СЩ	H	A
64	H	7-CH,	H	B
65	H	6-CH3—O—CO	H	A
66	H	6-CH3—O—CO	H	B
67	H	6-CN	H	A
68	H	6-CN	H	B
69	H	6-CH3O	H	A
70	H	6-CH₃O	H	B
71	H	0-C6H5-CH,O	H	B
72	H	6-Bo	H	A
73	H	6-C_BH5--CH₂O	H	A
74	H	6-Bo	H	B
75	H	6-CH3=CH—CH.,0	H	A
76	H	6зCHз=CH—CH₂.0	H	B
77	CH₃	H	H	A
78	H	6зCHз—SO₂—NH	H	B
79	H	6зCH-.₎—SO>—NH	H	A

(B) -3,4-dihyddo-5,7-dimethyl-2-ooiranyll -2H-l-benzopyran (meziprodukt 81), (A)-3,4,7,8,9,10-hexahydro-2-oxiranyl-2H

-llafto(l,2-b]pdl’ay (meziprodukt 82),

Podobným způsobem se připraví také tyto sloučeniny:

(A) -3,4--d ihydro-5,7 - dime thyl-2-ox iranyl-2H-l-benzopyran (meziprodukt 80), (B )-3,4,7,8,9,10-hexahydro-2-oxiranyl-2H-nafto(l,2-b)pyran [meziprodukt 83), (A) -3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-nafto (1,2-b) pyran (meziprodukt 84), (B) -3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-nafto (1,2-b) pyran (meziprodukt 85).

Příklad 18

Směs 22 dílů 2,3cliiiyciro-2-(2-metIiyl-l-propenyl)-benzofuranu, 29 dílů 3-chlorbenzenkarboperoxokyseliny a 650 dílů dichlormethanu se míchá přes víkend při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a filtrát se promyje jednou roztokem sirovodíku, dvakrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a hexanu (objemově 10 : : 90) jakožto elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a eluční činidlo se odpaří. Zbytek se dále čistí sloupcovou chromatografií (HPLC) na silikagelu za použití methylbenzenu jakožto elučního činidla. První frakce se shromáždí a eluční činidlo se odpaří, čímž se získá 3,4 dílů (13,1 °/o teorie ) (A) -2,3<dhydro~2-oxiranylbenzofuranu jakožto zbytek (meziprodukt 86).

Podobným způsobem se připraví také následující sloučeniny:

(B)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran (meziprodukt 87) a (A]-3/l-cdhychO-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran(meziprodukt 88).

Příklad 19

Směs 2.6 dílů (A)-6-fluor-3,4-dihydro-2-oxira.nyl-2H-l-benzopyranu, 4,3 dílů benzenmethanaminu, 40 dílů absolutního ethanolu se míchá a vaří pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se odpaří. Olejovitý zbytek se překrystaluje z 2,2‘-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 2,9 dílů (72,5 % teorie) (A)-6-fluor-3,4-dihydro-řř-j[ (fenylmethyl)amino ] methyl}2H-llbenzopyran-2-methanolu o teplotě tání 121,8 °C (meziprodukt 89).

Stejným způsobem· a za použití ekvivalentních množství odpovídajících výchozích látek se rovněž připraví tyto sloučeniny:

(B )-3,4-dihydro-ar-{( (fenylmethyl) amino ]methyl|-2H-llbeπzopyran-2-methanol o teplotě tání 104,1 °C (meziprodukt 90), (A) -3,4-dihydro-a<?[ [ fenylmethyl)amino ] methylj-2H--lbenzopyran-2-methanol o teplotě tání 100,5 °C (meziprodukt 91), (A+ )-3,4-dihydro-o!-[[ (fenylmethyl) amino ]methylj-2H-l-benzopyran-2-methanol, [aJ_D = +83,80° (c — 0,33 % v methanolu) (meziprodukt 92), (A“ )-3,4-ύί1ψύΓ0-αΗ[ (fenylmethyl) amino ]methylj-2H-l-benzopyran-2-methanol, [ica]_D = —88,09° (c ~ 1 % v methanolu), (meziprodukt 93), (A) -3,4-dihydro-6-methyl-a-[[ (fenylmethyl)amino ] methyl--2H-l-benzopyran-2-methanol, teplota tání 92,1 °C (meziprodukt 94), (B) -3,4-dihydro-a-methyd-f'-j [ (f enylmethyl) amino ] methylj-2H-l-benzopyran-2-methanol (meziprodukt 95), (A) -3,4-dihydro-7-methy--j-{ [ (fenylmethyl) amino ] methylj-2H-l-benzopyran-2-methanol (meziprodukt 96), (B + )-3,4-dihydro-a-;[ (f enylmethyl) amino ]methylj-2H-l-benzopyran-2-methanol (meziprodukt 97), methyl- (A )-3,4-dihydro-2-[l-hydroxy-2-[ (fenylmethyl) amino ]ethylj-2H-l-benzopyran-6-karboxylát, teplota tání 115 °C (meziprodukt 98) a methyl-(B)-3,4-dihydro-2-jl-hydroxy-2- [ (fenylmethyl) amino ] ethyl}-2H-l-benzopyran-6-karboxylát, teplota tání 130 °C (meziprodukt 99).

Příklad 2 0

Směs 5 dílů (B)-3,4-dihydro-«-![ (fenylmethyl ) amino ]methyl^L2H-l-benzopyran-2-methanolu a 160 dílů ethanolu se hydrogenuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti za použití 0,2 dílů 2% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Po přijetí vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se překrystaluje z acetonitrilu, 'čímž se získá 3,1 dílů (B) -of- (aminomethyl )-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu (89,1 % teorie)’ o teplotě tání 135 °C (meziprodukt 100).

Podobným způsobem se také připraví:

(A) -a- (aminomethyl) -3,4-dihydr o-2H-l-benzopyran-2-methanol (meziprodukt · 101).

Příprava konečných produktů

Příklad 21

Směs 7,7 dílů (A)-3,4-dihydro-2'-oxiranyl-2H-l-benzopyranu, 9,3 dílů benzenmethanaminu a 160 dílů absolutního ethanolu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu čtyř hodin. Reakční směs se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na smkagelu za použití směsi trichlormetha250242 nu a methanolu (objemově 95 : 5) jakožto elučního činidla. Cistě frakce se shromáždí a eluční činidlo se odpaří. Tím se zís ká 1,8 dílů (8 θ/o teorie) (A,A)-a,a‘-|[ (feny lmethyl ) imlno ] jbls (methylen) bis [ 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu] jakožto olejovitého zbytku (sloučenina 1).

Stejným způsobem za použití ekvivalentních množství odpovídajících výchozích látek se připraví tyto sloučeniny:

(B,B )-о1д‘-{ [ (fenylmethyl) imino ] bis (methylen ) |bis [ 3,4-dlhydro-2H-l-benzopyran-2-methanol] (sloučenina 2), (A^_A^_ )-«,ιαί-|[ (fenylmethyl) imino] bis (methylen ) |bis [ 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol] (sloučenina 3), (BB~ )-a,«‘-|[ (fenylmethyl) imino] bis (methylen ]|bis [ 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol] (sloučenina 4), (A, A) -«,a‘-| [ (fenylmethyl) imino ] bis (methylen )|bis[3,4-dihydro-6-methyl-2H-l-benzopyran-2-methanol] (sloučenina 5), (B,B) -αψα¹-)[ (fenylmethyl) imino ] bis (methylen )}bis[ 3,4-dihydro-6-methyl-2H-l-benzopyran-2-methanol] (sloučenina 6), (B,B)(fenylmethyl)imino]bismethylen|bis[ 3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-nafto(l,2-b)pyran-2-methanolj, (sloučenina 7), (A,A)-ai,a‘-|[ (fenylmethyl) imino ]bismethylenjbis [ 2,3-dihydro-2-benzofuranmethanol], (sloučenina 8], (B ⁺ B⁺ )-a,a‘-([ (fenylmethyl) imino ]bismethylenjbis [ 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol], (sloučenina 9), (Β,Β) -α,α- [ iminobismethylen ] bis [ 6-br om-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol], teplota tání 195,4 °C (sloučenina 10),

A, A-a,a‘-[[ (fenylmethyl) imino jbismethylenjbis [ 3,4-dihydro-2-methyl-2H-l-benzopyran-2-methanol], teplota tání 123,5 °C (sloučenina 11) a (A, A) -a,oí‘-{ [ (fenylmethyl) imino ] bismethylenjbis [ 3,4-dihydr o-б- (f enylmethoxy) -2H-l-benzopyran-2-methanol] (sloučenina 12), (A^-A ^- )-as,a‘-[iminobis( methylen) ] bis [3,4•dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol ] hydrochlorid, teplota tání 228,8 °C, [«]d = —126,28^ (c = 1% v methanolu), (A“A^_ )-a,a‘-[iminobis( methylen) ]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol ] hydrobromid, teplota tání 235,9 °C, [as]o = —114,31° (c = 1% v methanolu), (A⁺A^_ )-a,a‘-[iminobis( methylen) ]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol] hydrochlorid, teplota tání 199,3 °C, [ceijo = +1,191° (c = 1% v methanolu), (A⁺A~ )-a,a‘-[iminobis(methylen) ] bis [3,4-dlhydro-2H-l-benzopyran-2-methanol]hydrobromid, teplota tání 223,1 °C, [«]□ = —0,691° (c = 1% v methanolu), (В )-3,4-dihydro-2-methyl-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran jakožto zbytek (В,A) -,m-|[ (2-/3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl/-2-hydroxyethyl)-/fenylmethyl/amino]methyl)-3,4-dihydro-2-methyl-2H-l-benzopyran-2-methanol, (В,A)-«-[[ (2-/3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl/-2-hydr oxyethyl) amino ] methy l|-3,4-dihydro-2-methyl-2H-l-benzopyran-2-methanol-ethandioát (1 : 1), teplota tá ní 165,2 °C, (A⁺, A⁺)-α,α-[ (methylimino) bismethylen ]bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol] hydrochlorid, teplota tání 182,9 °C, (B,B) -м-| [ (2-/3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl/-2-hydroxyethyl)-/fenylmethyl/amino ] methyl|-3,4-dihydro-7-methoxy-2H-l-benzopyran-2-methanol jakožto olejovitý zbytek, (B,B)-«-{[ (2-/3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl/-2-hydroxyethyl) amino ] methyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-2H-l-benzopyran-2-methanol, teplota tání 147,7 °C, (A⁺,A⁺ )-a,a‘-|[ (fenylmethyl)iminoJbismethylenfbis [ 6-f luor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol] jakožto olejovitý zbytek, (A⁺, A⁺ )-a,a- (iminobismethylen) bis (6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol], teplota tání 143,6 °C, [ai]_D = +104,34° (c = 1% v methanolu), (А,В)-«:-([ (2-/3,4-dihydro-l-benzopyran-2yl/-2-hydr oxyethyl) -/fenylmethyl/amino ] methyl|-3,4-dihydro-7-methoxy-2H-l-benzopyran-2-methanol jakožto olejovitý zbytek, (A,B)-cr-|[ (2-/3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl/-2-hydroxyethyl) amino ] methy 1|-3,4-dihydro-7-methoxy-2H-l-benzopyran-2-methanol, teplota tání 140,4 ^CC, (A,A) -«-{[ (2-/3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl/-2-hydroxyethyl) -/f enylmethyl/ami250242 no ] methylj-3,4-dihydro-7-methoxy-2H-l-benzopyran-2-methanol jakožto olejovitý zbytek, (A, A) -$-[[ (2-/3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl/-2-hydroxyethyl) amino ] methylj-3,4-dihydro-7-methoxy-2H-l-benzopyran-2-methanol, teplota tání 133,4 °C, (B,A)-«;-[[ (2-/3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl/-2-hydroxyethyl) -/f enylmethyl/amino]methyll-3,4-dihydro-7-methoxy-2H-l-benzopyran-2-methanol jakožto olejovitý zbytek, (В,A)-tt-J[ (2-/3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl/-2-hydroxyethyl)amino]methylj-3,4-dihydro-7-methoxy-2H-l-benzopyran-2-methanol, teplota tání 148,5 ^CC, (А,В)~α,a-[ (methylimino)bismethylen]bis[ 3.4-dihydro-2H-l-benzopyran -2-methanol] hydrochlorid, teplota tání 195,8 ^CC, (A,A) -as-aú-JJ (fenylmethyl ) imino ] bismethylenjbis[3,4-dihydro-7-methoxy-2H-l-benzopyran-2-methanol] jakožto zbytek, (A, A) -a,a- (iminobismethylen) bis [ 3,4-dihydro 7-methoxy-2H-l-benzopyran-2-methanol], teplota tání 136,8 ^CC, ( A,A) -a,-a‘- [ (methylenimino)bismethylen ] bis [ 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol] hydrochlorid, teplota tání 177,1 stupňů Celsia, (А,В)-α,α-[[ (fenylmethyl)imino]bismethylenjbis [ 3,4-dihydro-7-methoxy-2H-l-benzopyran-2-methanol] jakožto olejovitý zbytek, (А,В) -«.,·</- (iminobismethylen) bis [ 3,4-dihydro-7-methoxy-2H-l-benzopyran-2-methanol], teplota tání 131,8 °C, (B,B)[ (f enylmethyl)imino]bismethylenjbis [ 6-f luor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol] jakožto zbytek, (B,B )-oc,ct- (iminobismethylen) bis [ 6-f luor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol], teplota tání 159,7 ^CC, [ А,В)-w,a- [ iminobis (methylen) ] bis [ 6-fluor-3_>4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol], teplota tání 156,4 °C a {А,В )₂-a,a‘- (iminobismethylen) bis [ 6-f luor-3,4-dihydro-2I-I-l-benzopyran-2-methanol], teplota tání 161,7 °C.

Příklad 22

Směs 1,4 dílů (A)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyranu, 2,2 dílů (В)-3,4-dihydro-cH[ (fenylmethyl)imino ] methyl]-2H-l-benzopyran-2-methanolu a 40 dílů ethanolu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu šesti hodin. Reakční směs se odpaří a olejovitý zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (objemově 95 : 5) jakožto elučního činidla. Olejovitý zbytek se převede na ethandioátovou sůl v 2-propanolu. Sůl se odfiltruje a překrystaluje se z ethanolu, čímž se získá po usušení 1,4 dílů (A,B )->«,//-[[ (fenylmethyl)imino ] }bis (methylen) bis ] 3,4-dihydr o-2H-l-benzopyran-2-methanol[ethandioátu (1 : 1) o teplotě tání 173,7 °C (sloučenina 13).

Stejným způsobem se za použití ekvivalentních množství odpovídajících výchozích látek získají tyto sloučeniny:

Sloučenina číslo

Isomerní forma

14	H	H	H	H	A+B +
15	H	H	H	H	A+B-
16	H	H	H	H	A-B+
17	H	H	H	H	A-Β
18	H	H	F	F	AB
19	H	H	СН3	СН3	AB
20	СН3	СНз	H	H	AB
21	H	H	F	F	AA
22	H	H	H	H	A+A +
23	H	H	H	H	A+A-
24	H	H	СН3	H	AB
25	H	H	СНз	H	AA
26	H	H	F	H	BA
27	СНз	H	H	H	AA
28	H	H	СН3	H	BA
29	H	H	СН₃СО1МН	H	AB
30	H	H	СЩСОШН	H	BA
31	H	H	СНзСОШН		AA

IX)

Stejným způsobem se za použití ekvivalentních množství odpovídajících výchozích látek připraví tyto sloučeniny:

1O &

cc

Ф N 'cd Λ

’З

О сл

О ¢0 ω ^tí o o o o o ω o o o

ЖХЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖЖ | I I oooo Й

ČO r-5 cO co π ж ж x о о о и

Krt Krt’ Krt Krt* Krt' t-rt* Krt* Krt* Krt* Krt кЦ Krt Krt Mrt rtrt Krt Krt Krt Krt Krt 1_L □□□□ϋϋϋϋϋϋ

Krt Krt Krt Krt Krt Krt Krt Krt Krt Krt Krt οωωωοω'οωωωωοω _O1 Ol Ol Ol Ol uuouu . 1 . LO >O )O ÍO lO ж ж ж ж ж СО СО СО СО СС cc (N СП Ю СО QO О) О н тп Ю Ю (> (Й сш Н COW 10 ω tx СО СП сп сп со ω сп ω ω а и: L0 ιώ ю lo L0 ю ю ima

Sloučeni- R¹ R^G R¹⁰ R¹¹ R¹² R¹³ R¹⁵ Isomerní Teplota na číslo forma tání ^CC

ΪΧΙΪΙΙΙΪΪΙΚΙΧΪ

Ol OJ OJ к д к □ оо_м ю <о ю Hj хдх со со со □ Οϋ

Ol я

£ΪΚΪ со ω

OJ Ol OJ Ol CN , OJ

ISKSSX o ω ω o ω ω >0 ю >0 >О 10 ю дддджд to со со to to со ω ω ω ω о о *

QrHCMCOMItncDt^OOCDOvHCMCO CDCDCOCDCDCDCDCDCDCDČ^t^OsI^ znamená ethandioátovou sůl (1

Příklad 23

Směs 3 dílů (A+A+ )-а,а-([ (fenylmethyljimino ] bis (methylen Jjbis [ 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu] a 120 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku a za teploty místnosti za přítomnosti 2 dílů 10% palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Po přijetí vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme do dichlormethanu. Organická fáze se promyje 10% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se suší ve vakuu při teplotě 80 °C, čímž se získá 1,2 díly (19 % teorie ) (A+A + )-a,a‘- [ iminobis (methylen ] ] bis [ 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu] o teplotě tání 130,8 °C, [ajw = = +121,50° (c — 1% methanol) (sloučenina 74).

báze

Sloučenina číslo	R4	R5	R12	R¹⁶	Isomer ní forma	Teplota tání stupňů Celsia	[a]_D (c = 1 % v methanolu)
75	H	H	H	H	DB	156,8	—
76	H	H	H	H	AB	148,1	—
77	H	H	H	H	AA	146,1	—
78	H	H	H	H	A+B +	—	+12,5761°
79*	H	H	H	H	A+B +	162,5	—
80	H	H	H	H	A+B-	165,0	—
81*	H	H	H	H	A+B-	162,8	—
82*	H	H	H	H	A~B +	160,3	—
83*	H	H	H	H	A-B-	163,4	—
84	H	H	F	F	AB	140,7	—
85	H	H	CH,	CH,	AB	139,8	—
86	CH,	CH,	H	H	AB	143,3	—
87	H	H	F	F	AA	139,4	—
88	H	H	H	H	A + A~	159,0	—4,5963°
89	H	H	CH,	H	AB	143,6	—
90	H	H	CH₃	H	AA	141,8	—
91	H	H	F	H	BA	138,2	—
72*	CH,	H	H	H	AA	176,5	—
93	H	H	CH,	H	BA	146,9	—
94	H	H	CH-CONH	H	AB	175,5	—
95	H	H	CH,CONH	H	BA	167,4	—
96	H	H	CH.CONH	H	AA	172,1	—
* ethandioátová sůl (1	:1)

o o

>—< α 'CC

CO o к

Ф Ен r-* O; Ογ CO CO* CO CD CO IT CO O ^lD O- . t> CO ^lD CM- LO t> C D* CM LO CD LR °O CO O CM rd co ом oo? о oo σ ιη oo oo o cuiinmoaD\fioiDoo*i ΗΗΗηΗΗΗΗΗτ-Η

CO ^r— oo см o о o см r-T co гч 1П 03' см Lo Oo t> LD CO ГоФОСМОСЧОПОМСМО^^Ои'ОсОСО HHH C MCM v4 Hh Ч НгЧг^- ЧЧЧНт-^|i^—I

CC ř-d o 0-1

Ή f-l φ S О to + I (f<<QC<<CaQ<<CQpQ«<<CQ(PraQ<Q<{Q<CQ<řQ<Q << <<cQ cqi I I <(X<M)Q <«<< ppffl< <POW <<

< CQ CQ

Ф

N на /0 co tó со со

А Мч μ-t нч нм АнчнчаьнАФаатЧ

Η-l Нт-1 НЧ M Hf4 КН НЧ кчЧ Игч Hrd НН ^НЧАФнНнЦнЧНЧАЙА

Μ ’τ.

ч

Cf / ·’<

\

M0 tH Pí

XXXgXgXXXXXXXXXXX ДХДДДДДХДКДД oo x

дддххждхддддихжкдддждккхиддд

2£ о

о»

X o

vCV ς<

4\ /' //

I tí. . Ф to >gs o ca ω ^fí

О О О О с-: со Q Q ы ψ ψ м м Ψ ψ м ψ ψ γ ψ ψ ч ψ ин ψ □ Q Q Q ψ ψ ψ ψ 4?ι-η еооососо О О

К х хх □ □ои

CO 00 CO 00 OO CO 00 CO T’¹ CO

ДЖЖВЖДДЖДДдД!

ΟϋϋΟΟΟΟΟϋϋ*

ГхСОСЛОтНСМСО^ГЮСООаЭО) CDCDCDOOOOOOOOQO

1 1 ч* чГ	1 1 1 Ч¹ К* О	ω о ω и II II II II ж к ас ж
СЧ сч	СЧ О1 сч	о и о о
X X	XXX	1111
О О \| I	ω ω ω	ас ж ас ж ϋϋϋΟ
1 1	1 1 1	II II II II
СС I	хххх	ж ж ж ж о о о и

к к ’Ф Ю CD t—1 гЧ гЧ тН т—I гЧ

Гх 00 СП о гЧ гЧ гЧ СМ см см сч со см сч гЧ

Ю <D см сч r-Η гЧ *

Sloučeni- R¹⁰ R¹¹ R¹² R¹³ R¹⁵ R¹⁶ Isomerní forma Teplota tání na číslo

Podobným způsobem se rovněž připraví tyto sloučeniny:

(A, A)-a,a- (iminobismethylen) bis [ 2,3-dihydro-2-benzof uranmethanol ], teplota tání 154,6 °C [sloučenina 136], [ A, A ] -«-] [ acetyl (2-/3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl/-2-hydroxyethyl Jamino ] methylj-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolacetát (ester), teplota tání 152,9 °C (sloučenina 137), (A, A) -«-{[ (2-/3,4-dihydro-2H-l-benzopyran- 2-y 1/-2-hydroxyethyl ] amino ] methyl}-3,4-dihydro-2-methyl-2H-l-benzopyran-2-methanolethandioát (1 : 1), teplota tání

178,8 °C (sloučenina 138), (A, A) -a,a‘- (iminobismethylen) bis [ 3,4-dihydro-2-methyl-2H-l-benzopyran-2-methanol ] hydrochloridmonohydrát, teplota tání 134,0 °C (sloučenina 139) a (A,B)-«-)(2-/3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-yl/-2-hy dr о x у el: hy i ) amino ] methyl|-3,4-dihydro-2-methyl-2H-l-benzopyran-2-^-^(^1^]^^^^^(^ithandioát (1:1) monohydrát, teplota tání 166,1 °C [sloučenina 140).

Příklad 2 4

Do míchané směsi 7,9 dílů (A, A)-«,+‘-J[ [ feny lm ethyl ) imino ] |bis (methylen) bis [ 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu ], 5,8 dílů pyridinu a 157,5 dílů methylbenzenu se přidá po kapkách roztok 5,7 dílů acetylchloridu v 54 dílech methylbenzenu. Po ukončeném přidávání se v míchání pokračuje po dobu čtyř hodin za teploty zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti, se vše promyje vodou. Organická fáze se vysuší, zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (HPLC) na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a hexanu (objemově 60 : 40) jakožto elučního činidla. První frakce se shromáždí a eluční činidlo se odpaří, čímž se získá 3,4 díly (36,7 % teorie) (Α,Α)-.α,</-|[ (fenylmethyl)imino ] bismethylenjbis [ 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol ] diacetátu [ esteru) jakožto zbytek (sloučenina 141).

Příklad 25

Do míchaného roztoku 1 dílu (A+A+j[ iminobis (methylen) ] bis [ 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanolu] v 16 dílech 2-propanolu se přidá po kapkách 8 dílů 2propanolu nasyceného bromovodíkem. Produkt se odfiltruje a vysuší a překrystaluje se z 2-propanolu. Produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 0,8 dílů (A+A+)-a,a‘-[iminobis (methylen)] bis [3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol ] hydrobromidu, teplota tání 236,5 °C, [<]₅₈9 = +114,53° (c = 1 % methanol) (sloučenina 142).

Podobným způsobem se také připraví následující sloučenina:

[ A+A+ )-a,a‘-[ iminobis (methylen) ] bis [ 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol ] hydrochlorid, teplota tání 219,4 °C, [oiJw = +125,44° (c = 1% methanol) (sloučenina 143).

Příklad 26

Užitečná ý-adrenergická receptorová blokovací účinnost sloučenin obecného vzorce I se objasňuje in vitro za použití zkoušky pravého atria morčete a tracheálního prstence morčete; obě zkoušky jsou dále popsány.

1. Pravé atrium (ft) morčete

Spontánně tlukoucí pravé atrium se vyřízne z morčete (400 + 50 g). Tříhranný proužek atria včetně sinoatrilálního nodusu se vyřízne spolu s přední dutou žílou.

Žíla se upevní na skleněný držák svalu a odvrácený atriální sval se napojí na Grassův isometrický měnič. Atrium se zavěsí za optimálního předběžného zatížení do 100 ml Krebs-Henseleitova roztoku, obsahujícího 2 gramy glukózy na jeden litr, o teplotě 37,5 stupňů Celsia a provzdušňovaného směsí 95 proč, kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Rychlost srdce a kontrakční síla se zaznamenávají pomocí isometrického měniče (Grass FTO3C).

Výstupní signály, zesílené isometrickým měničovým zesilovačem (l.S.I.) přes kardiotachometr (J.S.I) se zaznamenávají registračním přístrojem (Honeywell XYY‘).

Po stabilizační periodě 45 minut se zavádí isoprenalin v lineárně se zvyšujících dávkách po dobu 7 minut. Tím se dosáhne vzrůstu srdeční rychlosti (a) v závislosti na dávce. Po vymytí isoprenalinu se dodrží stabilizační perioda 15 minut. Pak se do lázně kapaliny přidá zkoušená látka po 30 minut. V průběhu této inkubační periody se stanoví možné přímé chronotropní a inotropní působení účinné látky. Pak se vytvoří druhá křivka odezvy na dávku pro isoprenalin zaváděním isoprenalinu po dobu 10 minut (b). Strmost vzrůstu se stanoví graficky pro každou periodu isoprenalinové přísady a vypočte se poměr b/a. Na základě zkoušek se poměr menší než 0,70 považuje za kritérium inhibiční účinnosti. Hodnoty ED50 se stanoví graficky.

2. Průdušnicové prstence morčete (/¾)

Vyřízne se průdušnice z morčete (400 + + 50 g). Z každé průdušnice se vyříznou čtyři prstence o šířce přibližně 8 mm. Chrupavčité díly průdušnicového prstence se upevní horizontálně mezi dvě kovové tyčky, z nichž jedna je upevněna na skleněný

32 nosič orgánů a druhá je spojena s Grassovým isometrickým měničem. Za použití této techniky se tracheální (průdušnicový) hladký sval zavěsí optimálně, to je uprostřed mezi chrupavčité díly. Preparované prstence se zavěsí do 100 ml orgánové komůrky vyplněné Tyrodovým roztokem, udržované na teplotě 35 °C a provzdušňované směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Při zkoušce se na vzorek působí napětím — zatížením 1,5 g.

Změna napětí se zaznamenává a vyjadřuje jako kontrakce nebo uvolnění. Po stabilizační periodě 30 minut se navodí kontrakce přidáním methacholinu (1 gg/mlj do lázně na období 10 minut. Přidání isoprenalinu (0,08 gm/ml) po 4 minutách v přítomnosti methacholinu navozuje relaxaci průdušnicových prstenců. Tento postup se opa kuje dvakrát před přidáním účinné látky (t — 33''; t — 19‘) a jednou 30 minut po přidání účinné látky. V průběhu inkubační periody se měří jakékoliv přímé účinky zkoušené účinné látky.

Stanovuje se 50% inhibice agonistem navozené odezvy používané jakožto kritérium účinnosti a hodnoty ED50 (s předpokládanými limity '.

Získané hodnoty ED_5U při zkoušce průdušnicových prstenců (¾) a při zkoušce pravého atria (&) se mohou považovat za index kardioselektivity zkoušené účinné látky. Typické výsledky, získané při shora uvedených zkouškách, uváděné s číslem používané sloučeniny obecného vzorce I jakožto účinné látky, jsou v následující tabulce I, která vsak vynález toliko objasňuje, nijak jej však neomezuje.

T a b u 1 k a I

Sloučeni-	Hodnota ED_r,0 atria morčete	Hodnota ED;₎₀ průdušnicc	PV At
na číslo	(Ρι) mg/'	morčete (¾) mg/'
75	0,00130	2,8	2,154
76	0,00085	2,2	2,614
77	0,00054	2,2	4,074
79	0,00019	2,5	13,157
81	0,00016	0,63	3.938
82	0,00250	>2,5	>1,000
83	0,00046	>2,5	>5,435
84	0,00063	> 10,0	>15,873
85	0,00023	1,3	5,652
86	0,00120	5,0	4,166
87	0,00250	>10.0	>4,000
74	0,00024	3.0	12,500
88	0,00250	>10,0	—
89	0,00043	8,9	20,698
90	0,00040	>10,0	>25,000
91	0,00080	5.0	6,250
92	0,00040	5,0	12,500
93	0,00016	2,2	13,750
94	> 0,00250	—	—.
95	0,00031	0,04	129,000
96	0,00130	0,14	108,000
97	0,0007'	5,00	7,042
98	0,00250	6.00	2,400
99	0,00063	>.10,00	>15,873
103	0,00250	10,00	>4 000,000
104	0,00130	2,50	>1 923,000
106	0,00250	2,50	>1 000,000
110	0,00250	—	—
113	0,00250	—	—
115	0,00250	—	—
51	0,04000	0,63	>252,000
63	<0,04000		—
10	0,04000	—	—
130	0,00031	0,31	1 000,000
133	0,00063	—	—
138	0,01000	>10,00	>1000,000
135	0,06300	—	—
140	<0,00250	—	—

natriumsacharin 40g

1,2,3-propantriol 12 1

70% roztok sorbitolu 3 3 methyl-4-hydroxybenzoát 9 g propyl-4-hydroxybenzoát 1 g malinová esence 2 ml angreštová esence 2 ml čištěná voda k doplnění na 20 litrů

Příklad 27

Prostředky vhodné pro normalizaci nepravidelného kardiálního rytmu v jednotkové dávkovači formě, vhodné pro systémové podávání živočichům a lidem podle vynálezu objasňují následující příklady formulací:

Orální kapky

Podle následující receptury se připraví 50 litrů orálních kapek obsahujících 10 miligramů účinné látky obecného vzorce I (A. I.) na mililitr.

A. I. 500 g

2-hydroxypropanová kyselina 0,5 litrů natriumsacharin 1 750 g kakaová příchuť 2,5 litirů čištěná voda 2,5 litrů polyethylenglykol do 50 litrů

Účinná látka (A. I.j se rozpusty v 2-hydroxypropanoové kyselině a v 1,5 litrech polyethylenglykolu při teplotě 60 až 80 °C. Po ochlazení na teplotu 30 až 40 °C se přidá 35 litrů polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Pak se přidá roztok natriumsacharinu v 2,5 litrech čištěné vody a za dobrého míchání se přidá kakaová příchuť a polyethylenglykol k doplnění objemového množství. Vzniklý roztok se plní do vhodných obalů.

Vstřikovatelný roztok

Podle následující receptury se připraví 20 litrů parenterálního roztoku obsahujícího 2 mg účinné látky v mililitru:

A. I.40g

2,3-dihydroxybutandiová kyselina20g methyl-4-hydroxybenzoát36g propyl-4-hydroxybenzoát 4g voda pro vstřikování do 20 litrů

Methyl-4-hydroxybenzoát a propyl-4-hydroxybenzoát se rozpustí v přibližně 10 litrech vroucí vody pro vstřikování. Po ochlazení na teplotu přibližně 50 °C se přidá za míchání 2,3-dihydroxybutandiová kyselina a pak účinná látka. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní se vodou vhodnou pro vstřikování na žádaný objem. Roztok se steriluje filtrací (U. S.P. XVII, str. 811) a plní se do sterilních obalů.

Orální roztok

Podle následující receptury se připraví 20 litrů orálního roztoku obsahujícího 4 miligramy účinné látky v čajové lžičce (v 5 mililitrech):

g 10 g

A. I.

2,3-dihydroxybutandiová kyselina

Methyl-4-hydroxybenzoát a propyl-4-hydroxybenzoát se rozpustí ve 4 litrech vroucí čištěné vody. Ve 3 litrech tohoto roztoku se rozpustí nejprve 2,3-dihydroxybutandiová kyselina a pak účinná látka. Tento roztok se spojí se zbylou částí prvního roztoku a pak se přidá 1,2,3-piOpantriol a sorbitol ve formě roztoku. Natriumsacharin se rozpustí v 0,5 litrech vody a do tohoto roztoku se přidá malinová esence a angreštová esence. Tento roztok se opět spojí s původním roztokem a přidá se voda k žádoucímu doplnění objemu roztoku. Vzniklý roztok se plní do vhodných obalů.

Tablety povlečené filmem

Podle následující receptury se připraví 10 000 slisovaných tablet, z nichž každá obsahuje 10 miligramů účinné látky:

Jádro tablety:

A. I. 1000 laktóza 5700 škrob 2000 polyvinylpyrrolidon (Kollidon K90) 100 mikrokrystalická celulóza (Avicel)100 g natriumdodecylsulfát 5g hydrogenovaný rostlinný olej (Sterotex) 155

Povlak:

methylcelulóza (Methocel 60 HC)10 g ethylcelulóza (Ethocel 22 MPas)5g

ΓΠ+ργορηπϊγιοΙ 2,5 ml polyethylenglykol 6 00010 g koncentrovaná suspenze barviva (Opaspray K—1—2109) 330 ml polyvinylpyrrolidon (Povidone)5g oktadekanoát hořečnatý2,5 g

Příprava jádra tablet

Směs účinné látky, laktózy a škrobu se dobře promísí. a pak se zvlhčí roztokem natriumdodecylsulfátu a polyvinylpyrrolidonu v přibližně 200 ml vody. Mokrý prášek se proseje, vysuší se a znovu se proseje. Pak se přidá mikrokrystalická celulóza a hydroaenovaný rostlinný olej. Vše se dobře promísí a slisuje na tablety.

Povlak

Do roztoku methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok e35

A. I.

2,3-dibydroxybutandiová kyselina polyethylenglykol 400 povrchově aktivní látka (Spán) triglyceridy (Witepsol 555 j k doplnění do thylcelulózy ve 150 ml dichlormelhánu. Pak se přidá 75 ml dichlormethanu a 1,2,3-propantriol. Polyethylenglykol se roztaví a rozpustí se v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá do prvního připraveného roztoku a pak se přidá oktadekanoát horečnatý , polyvinylpyrrolidon a koncentrovaná suspenze barviva a vše se homogenizuje.

Jádro tablet se povlékne takto připravenou směsí ve vhodném zařízení.

Čípky

Podle následující receptury se připraví 100 čípků, z nichž každý obsahuje 3 miligramy účinné látky:

0,3 g

3,0 g ml g

300 g

Účinná látka se rozpustí v roztoku 2,3dihydroxvbutandiové kyseliny v polyethylenvlykolu 400. Spolu se roztaví triglyceridy a povrchově aktivní látka. Tato směs se dobře smísí s připraveným roztokem. Takto získaná směs se vlije do forem za teploty 37 až 38 :'C za vzniku čípků.

Claims

PŘEDMĚT

VYNÁLEZU

Způsob přípravy nových benzopyranových nebo benzofuranových derivátů 2,2‘-imino-bis-ethanolu obecného vzorce I kde znamená

R¹ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu,

R4, R5, r6, R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

A1 a A² na sobě nezávisle přímou vazbu nebo skupinu vzorce —CH·)—,

R^i0, R¹¹, R^{n ,} R-^i3t R^ia, R¹⁵? R^16, R^{17 n}a sobe nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylmethoxyskupinu s 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylovém podílu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylaminoskupinu, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, kyanoskupinu, nitroskupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu, arylalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo skupinu vzorce (a) obecného — (NH)_:,—X—(Y)₍₁—L· kde znamená p a q na sobě nezávisle 0 nebo 1,

X skupinu C=O nebo —S[=Oj₂—,

Y skupinu NH nebo atom kyslíku a

L atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo dvě sousední skupiny R10, R11, R12, R13 a R^]4, R15, R16, R17 mohou vytvářet dvouvaznou skupinu vzorce —CH—CH—CH=CH nebo

- (CH_2i)₄za podmínky, že ne více než dvě sousední skupiny R^ln, R11, R12, R13 nebo R14, R^t5, R16,

R¹⁷ znamenají aminoskupinu, arylaminoskupinu, monoalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, arylalkylamlnoskupinu vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nitroskupinu, arylovou skupinu, aryloxyskupinu nebo skupinu obecného vzorce (a), přičemž shora uvedenou arylovou skupinou nebo arylovým podílem se vždy míní fenylová skupina popřípadě substituovaná až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminoskupinu, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami nebo jejich stereochemicky isomerních forem, vyznačený tím, že se N-alkyluje amin obecného vzorce II

OH

I

D—C—CH₃—NH—R¹ (II)

R kde R¹ má shora uvedený význam a kde znamená

R skupinu R⁴ nebo R⁵,přičemž R⁴ a R⁵mají shora uvedený význam a

D skupinu D¹ obecného vzorce (b) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo skupinu D² obecného vzorce (c) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, přičemž v případě, kdy D znamená skupinu D¹, znamená R skupinu R⁴ a v případě, kdy D znamená skupinu D², znamená R skupinu R⁵, oxiranem obecného vzorce III

o (2— 0 I 1 R

(III) kde

D a R mají shora uvedený význam, přičemž v případě, kdy v obecném vzorci II znamená D skupinu D¹ a R skupinu R⁴, přičemž jednotlivé symboly mají vždy shora uvedený význam, ve vhodném inertním prostředí a popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I na terapeuticky účinnou a vhodnou netoxickou adiční sůl s kyselinou zpracováním vhodnou kyselinou nebo se převádí adiční sůl s kyselinou na volnou zásadu reakcí s alkálií a/nebo se připravuje stereochemicky isomerní formy sloučeniny obecného vzorce I.