DK165321B - Oxiranderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Oxiranderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK165321B
DK165321B DK011892A DK11892A DK165321B DK 165321 B DK165321 B DK 165321B DK 011892 A DK011892 A DK 011892A DK 11892 A DK11892 A DK 11892A DK 165321 B DK165321 B DK 165321B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
parts
dihydro
benzopyran
product
formula
Prior art date
Application number
DK011892A
Other languages
English (en)
Other versions
DK11892D0 (da
DK11892A (da
DK165321C (da
Inventor
Guy Rosalia Eugene Van Lommen
Marcel Frans Leopold De Bruyn
Marc Francis Josephin Schroven
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK11892D0 publication Critical patent/DK11892D0/da
Publication of DK11892A publication Critical patent/DK11892A/da
Publication of DK165321B publication Critical patent/DK165321B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165321C publication Critical patent/DK165321C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i
DK 165321 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte oxiranderivater samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf. Oxiranderivaterne ifølge opfindelsen er nyttige som mellemprodukter til fremstilling af hidtil ukendte 2,2'-iminobi$ethanolderivater ifølge DK patentansøgning nr.
5 5770/84 med /J-adrenerg receptorblokerende aktivitet.
Nærmere betegnet angår opfindelsen oxiranderivater med formlen 10 /0χ R6 £10 R4 I I 12 (III-b-1)
Tl3 15 hvori og R® uafhængigt af hinanden er hydrogen eller Cjgalkyl, A* er en direkte binding eller -CH9-, 8 ^ 2Q R er hydrogen, og R^, R^, R^ og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, Cj_galkyl, C2 galkenyl, C2 galkynyl, Cj galkyloxy, C2 galkenylmethoxy,
Cj galkylthio, trifluormethyl, hydroxy, cyano, arylCj galkyloxy, Cj galkyloxyCjgalkyl eller en gruppe med formlen 25 -CsH2s-(NHVX-(YVL (3) hvori s er 0 eller et heltal fra 1 til 6, p og q uafhængigt af hinanden er 0 eller heltallet 1, 30 X er >C=0, >C=S eller -S(=0)2~, Y er NH eller 0, og L er C, j-alkyl, eller to vicinåle grupper blandt R^, R^, R^ og 13 1-0 R kan fuldende en aromatisk eller al icykl i sk ring, under forudsætning af, at ikke mere end to grupper blandt R10, R11, 12 13 35 R og R er en gruppe med formel (a), og hvori aryl som anvendt i de ovennævnte definitioner er phenyl, som eventuelt er substitueret med op til tre substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere al-
DK 165321 B
2 kyl, lavere alkyloxy, lavere alkylthio, trifluormethyl, nitro og amino, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf.
1,5-bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentan-l,5-dioler med /i-adre-5 nerg blokerende virkning er blevet beskrevet i J. Med. Chem. 13, (2), 169-176 (1970) og specifikke stereokemiske isomere former af de nævnte 1,5-dioler er blevet beskrevet i US-patentskrifterne nr. 4.380.653 og 4.313.955.
2,2,-iminobisethanolderivaterne, som kan fremstilles ved hjælp af 10 forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, afviger fra forbindelserne ifølge den kendte teknik ved erstatningen af et oxygenatom i benzodioxanringen med en direkte binding eller en eventuelt substitueret methyl ende! og ved deres forøgede j3-adrenerge blokerende aktivitet.
15 De nævnte 2,2,-iminobisethanolderivater har formlen P10 r60R2 r1 r3or7 f suX»if^40Y\»1S «».· I R R II I i6 20 b R R l«
R K
hvori R* er hydrogen, Chalky!, aryl-Cj^-al kyl eller Cjgalkylcarbonyl, R2 og R3 uafhængigt af hinanden er hydrogen, Cj_^2alkylcarbonyl eller arylcarbonyl, 4 5 6 7 25 R , R , R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen eller C,_c&lkyl, 1 ° i 2 A og A uafhængigt af hinanden er en direkte binding eller -CH«-, og t R og R er hydrogen, og R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 og R17 uafhængigt af hinanden er 30 hydrogen, halogen, Cj ^alkyl, C26alkenyl, C26alkynyl, Cj^alkyloxy, C2_galkenylmethoxy, Cj^alkylthio, trifluormethyl, hydroxy, cyano, arylCj galkyloxy, Cj ^alkyloxyCj ^alkyl eller en gruppe med formlen -CsH2s-(NH)p-X-(Y)q-L (a) hvori s er 0 eller et heltal fra 1 til 6, p og q uafhængigt af hinanden er 0 eller heltallet 1, X er >00, >C=S eller -S(=0)2~, - 35
DK 165321 B
3 Y er NH eller O, og L er Cj galkyl eller to vicinale grupper blandt R^°, R**, R^ og R13 og/eller blandt R14, R15, R16 og R17 kan fuldende en aromatisk eller al i cykl i sk ring, 5 under forudsætning af, at ikke mere end to grupper blandt R10, R11, R*3 og R*3 og/eller blandt R*4, R*3, R*3 og R^7 er en gruppe med formel (a), og hvor aryl som anvendt i de ovennævnte definitioner er phenyl, som eventuelt er substitueret med op til tre substituenter, der uafhængigt 10 af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere alkyl, lavere alkyloxy, lavere alkylthio, trifluormethyl, nitro og amino, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf.
Som anvendt i de foregående definitioner er udtrykket halogen 15 generisk for fluor, chlor, brom og iod, udtrykket galkyl skal omfatte ligekædede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer som fx. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 2-methyl propyl, butyl, pentyl, hexyl o.l., udtrykket Cj^^kyl skal omfatte Cj_galkylgrupper og de højere homologer deraf med fra 7 til 20 12 carbonatomer, udtrykket C2_galkenyl skal omfatte alkenylgrupper med fra 2 til 6 carbonatomer som fx. 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl o.l., Cg^alkynyl skal omfatte alkynylgrupper med fra 2 til 6 carbonatomer som fx. 2-prophanyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl o.l.
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) er ata'-25 [ imi nobi s (methyl en) ] -bi s (3,4-di hydro-2H-l -benzopyran-2-methanol), et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf eller en stereokemisk isomer form deraf.
For at simplificere den strukturelle repræsentation af forbindelserne med formel (I) og et antal udgangsforbindelser og mellemprodukter, 30 som anvendes til fremstilling deraf, betegnes gruppen D10 „6 35 R 3 1 det følgende med symbolet D*, mens gruppen
DK 165321 B
4 R? s/vWr15 IXX6
c Y
5 R 1 17
R
o i det følgende betegnes med symbolet D .
Forbindelserne med formel (I) kan i almindelighed fremstilles ved, at man N-al kyl erer en amin med formel (ΙΙ-b) med et oxiranderivat med 10 formel (III-b-1) under anvendelse af i og for sig kendte N-al kylerings-metoder.
yO.
1C i / \ i „ N-alkyleringsreaktion 15 D-C-CH2 + IHH..-M1 - \(Z) ,4 z 11 2 Is — * '
14 R R
(III-b-1) (Il-b) 20
Alkyleringsreaktionerne udføres bekvemt i et inert organisk opløsningsmiddel som fx. et aromatisk carbonhydrid, fx. benzen, methyl benzen, dimethyl benzen o.l., en lavere alkanol, fx. methanol, ethanol, 1-butanol o.l., en keton, fx. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon o.l. og ether, fx.
25 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran o.l., Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA), nitrobenzen, l-methyl-2-pyrrolidinon o.l. Tilsætning af en passende base som fx. et alkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, natriumhydrid eller en organisk base som fx. N,N-di-ethylethanamin eller N-(1-methylethyl)-2-propanamin, kan anvendes for at 30 opsamle den syre, som frigøres under reaktionsforløbet. Under visse omstændigheder er tilsætning af et iodidsalt, fortrinsvis et al kalimetal i -odid, passende. Noget forhøjede temperaturer kan forøge reaktionshastigheden.
Ved alle de foregående og ved de følgende fremstillinger kan 35 reaktionsprodukterne isoleres fra reaktionsblandingen og om nødvendigt renses yderligere iht. i og for sig alment kendte metoder.
Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber og som følge deraf kan de omdannes til terapeutisk aktive non-toxiske syreadditions-
DK 165321 B
5 saltformer ved behandling med passende syrer som fx. uorganiske syrer såsom hydrogenhalogensyre, fx. saltsyre, hydrogenbromidsyre o.l. og svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre o.l. eller organiske syrer som fx. eddikesyre, propionsyre, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropionsyre, 2-5 oxopropionsyre, ethandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butendi-syre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroxybutandisyre, 2,3-di hydroxy but and i syre, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylsyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre, 4-methylbenzensul fonsyre, cyclohexansulf amsyre, 2-hydroxybenzoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer.
10 Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med base til den frie baseform.
Fra formel (I) ses det klart, at forbindelserne kan have adskillige asymmetriske carbonatomer i strukturen. Hver af disse chirale centre kan være til stede i en R- og en S-konfiguration, hvor denne R- og S-15 notation er i overensstemmelse med de regler, som er beskrevet i J. Org.
Chem. 35 (9), 2849-2867 (1970).
Rene stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) kan opnås ved anvendelse af i og for sig kendte metoder. Diastereomere kan adskilles ved fysiske separationsmetoder såsom selektiv 20 krystallisation og kromatografiske teknikker, fx. modstrømsfordeling, og enantiomere kan skilles fra hinanden ved selektiv krystallisation af deres diasteromere salte med optisk aktive syrer.
Rene stereokemisk isomere former kan også afledes af de tilsvarende rene stereokemisk isomere former af de passende udgangsforbindelser, 25 forudsat at reaktionen sker stereospecifik.
Det er indlysende, at de stereokemisk isomere former kan opspaltes yderligere i deres optiske isomere (+) og (-) ved anvendelse af i og for sig kendte metoder.
I mange forbindelser og udgangsforbindelser er den stereokemiske 30 konfiguration ikke eksperimentelt bestemt. I sådanne tilfælde er det almindeligt vedtaget at betegne den stereokemisk isomere form, der isoleres først, som "A" og den anden som "B" uden yderligere reference til den faktiske sterokemiske konfiguration.
For den mest foretrukne forbindelse med formel I a,a'-[iminobis(me-35 thylen)]-bis-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol) er det eksperimentelt blevet bestemt, at "A"-formen svarer til RS- eller SR-konfiguratio-nen ved de chirale centre 1 og 2 eller 3 og 4, mens "B"-formen svarer til SS- eller RR-konfigurationen ved de nævnte chirale centre.
DK 165321 B
6
OH HO
1* 1 I 4
CCT H 3 uO
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af oxiranderiva terne med formlen (III-b-1) er ejendommelig ved det i krav 2's kendetegnende del angivne.
Oxiranderivaterne med formel (III-b-1) ifølge opfindelsen er nye og er nyttige mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelser med formel 10 (I).
Forbindelserne med formel (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og sterokemisk isomere former deraf besidder kraftig β-adrenerg receptorblokerende aktivitet og de kan som sådanne anvendes i behandlingen og forbyggelsen af forstyrrelser i det koronare vaskuløse 15 system.
P.g.a. de nyttige /J-adrenerge receptorblokerende virkninger af forbindelserne med formel (I) og især i betragtning af deres selektive βj-adrenerge receptorblokerende aktivitet kombineret med deres vasodilato-riske egenskaber, hvilket resulterer i en nyttig antihypertensiv aktivi-20 tet, er forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og de stereokemisk isomere former deraf nyttige midler til behandling og forebyggelse af forstyrrelser i det koronare vaskuløse system.
I betragtning af de nyttige egenskaber til behandling og forebyg-25 gel se af forstyrrelser i det koronare, vaskuløse system kan forbindelserne med formel (I) formuleres i forskellige farmaceutiske former til administreringsformål. Til fremstilling af sådanne farmaceutiske præparater forenes en effektiv mængde af en bestemt forbindelse på baseform eller syreadditionssal tform, som den aktive bestanddel, i intim blanding 30 med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan antage en række forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform, idet mængden er en mængde, som effektivt normaliserer uregelmæssig hjerterytme. Disse farmaceutiske præparater er fortrinsvis på enhedsdosisform egnede fortrinsvis til administrering oralt, rektalt eller 35 ved parenteral injektion. Eksempelvis kan der til fremstilling af præparater i oral dosisform anvendes ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier som fx. vand, glycoler, olier, alkoholer o.l. i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, siruper, eliksirer og
DK 165321 B
7 opløsninger, eller faste bærere såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler o.l. i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. P.g.a. administreringsletheden repræsenterer tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enheds-5 dosisform, i hvilket tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere. Til parenterale præparater vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, i det mindste for en stordels vedkommende, selvom andre bestanddele fx. kan fremstilles, hvori bæreren omfatter saltopløsning, glukoseopløsning eller en blanding af salt- og glukoseopløsning. Inji-10 cerbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde der kan anvendes passende flydende bærere, suspensionsmidler o.l. Syreadditionssaltene af (I) er p.g.a. deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform naturligvis mere egnede til fremstilling af vandige præparater.
15 Det er især fordelagtigt at formulere de ovennævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform for at lette administrering og ensartet dosering. Enhedsdoser som her anvendt refererer til fysisk diskrete enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel, som er beregnet til at fremkalde den 20 ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den krævede farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder tabletter med kærv eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblatkapsler, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefuld-portioner, spiseskefuld-portioner o.l. og adskilte multipla 25 deraf. Mængden af aktiv bestanddel per enhedsdosis er fra. ca. 0,25 mg til ca. 1000 mg og fortrinsvis fra ca. 0,5 til ca. 500 mg.
Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. Medmindre andet er angivet, er alle dele heri efter vægt.
30 A. Fremstilling af udganqsforbindel ser
Eksempel 1
Til en omrørt blanding af 80 dele 6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-2-carboxylsyre og 225 dele tetrahydrofuran sattes dråbevis 400 35 dele af en opløsning af boran, forbindelse med thiobismethan 0,2 N i tetrahydrofuran. Efter endt omsætning fortsattes omrøring i 4 timer ved stuetemperatur. 80 dele methanol tilsattes dråbevis og omrøring fortsattes i 30 minutter ved tilbagesvalingstemperatur. Opløsningsmidlet
DK 165321 B
8 afdestilieredes til halvdelen af dets volumen. Det resterende opløsningsmiddel afdampedes og remanensen destilleredes, hvilket gav 63 dele (86%) 6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol, kgp. 150°C ved 39,9 Pa (produkt 1).
5 En blanding af 297 dele 6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-metha- nol og 108 dele kobber (I) cyanid i 450 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrør-tes og til bagesval edes i 4 timer. Reaktionsblandingen hældtes på en opløsning af 600 dele jernchlorid i 180 dele saltsyre og 1000 dele vand.
Det hele omrørtes i 20 minutter ved 60°C. Den vandige fase ekstraheredes 10 med methylbenzen. Ekstrakten filtreredes over "Hyflo". Filtratet vaske-des i rækkefølge med 10% saltsyre, vand, 10% natriumhydroxid og igen med vand, filtreredes igen, tørredes og inddampedes, hvilket gav 112 dele (49,3%) 3,4-dihydro-2-(hydroxymethyl)-2H-l-benzopyran-6-carbonitril, smp. 85°C (produkt 2).
15 En blanding af 40 dele 3,4-dihydro-2-(hydroxymethyl)-2H-l-benzopy-ran-6-carbonitril i 200 dele 20% natriumhydroxidopløsning omrørtes og til bagesvaledes natten over. Reaktionsbiandinge hældtes på vand og produktet ekstraheredes med Ι,Γ-oxybisethan. Den vandige fase fraskiltes og filtreredes. Filtratet gjordes surt, hvorefter produktet udføldedes, 20 hvilket gav 40 dele (90%) 3,4-dihydro-2-(hydroxymethyl)-2H-1-benzopyran- 6-carboxylsyre, smp. 150°C (produkt 3).
Til en omrørt opløsning af 40 dele 3,4-dihydro-2-(hydroxymethyl)-2H-l-benzopyran-6-carboxylsyre i 400 dele methanol sattes få dråber svovlsyre. Omrøring fortsattes natten over under tilbagesvaling. Reak-25 tionsblandingen inddampedes. Remanensen optoges 1 l,l'-oxybisethan. Det hele vaskedes med en 10% natriumhydroxidopløsning og med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 24 dele (53,9%) methyl-3,4-di-hydro-2-(hydroxymethyl)-2H-l-benzopyran-6-carboxylat som en remanens (produkt 4).
30
Eksempel 2
En blanding af 63,4 dele 6-fluor-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxyl-syre og 400 dele eddikesyre hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 3 dele 10% palladium-på-trækul katalysator Efter optag-35 ning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen omrørtes i petroleumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes i vakuum ved ca. 70°C, hvilket gav 49 dele (83,3%) 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxylsyre (produkt 5).
DK 165321 B
9 I løbet af 2 timer bobledes. gasformigt hydrogenchlorid gennem en omrørt blanding af 50 dele 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carb-oxylsyre og 1200 dele ethanol ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling inddampedes reaktionsblandingen. Remanensen optoges i en blanding 5 af Ι,Γ-oxybisethan og en natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 58,8 dele (100%) ethyl-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran- 2-carboxylat som en remanens (produkt 6).
Til en omrørt blanding af 50 dele ethyl-6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-10 benzopyran-2-carboxylat og 540 dele benzen sattes dråbevis i løbet af 1 time en blanding af 89 dele af en opløsning af natriumdihydro-bis(2-methoxyethoxyjaluminat i methyl benzen (3,4 M) og 135 dele benzen ved tilbagesvalingstemperatur og under nitrogenatmosfære. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 2,5 timer under tilbagesvaling. Efter afkø-15 ling til 15°C dekomponeredes reaktionsblandingen ved dråbevis tilsætning af 24 dele ethanol og 10 dele vand. Reaktionsblandingen hældtes på isvand. Der tilsattes koncentreret saltsyre og 350 dele Ι,Γ-oxybisethan.
Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi 20 på silicagel under anvendelse af trichlormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 34 dele (85%) 6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol som en olieagtig remanens (produkt 7).
25 Eksempel 3
Til en omrørt blanding af 11,1 dele 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzo-pyran-2-carboxylsyre og 63 dele tetrahydrofuran sattes dråbevis i løbet af 30 minutter 23,6 dele borandimethylsulfidkompleksopløsning (2M) i tetrahydrofuran (let exoterm reaktions, temp, steg til 27°C). Efter endt 30 tilsætning opvarmedes det hele til tilbagesvaling og omrøring fortsattes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen dekomponeredes ved dråbevis tilsætning af 8 dele methanol under tilbagesvaling.
Efter omrøring og tilbagesvaling i 10 minutter afdestilieredes opløsningsmidlerne og remanensen optoges i vand. Opløsningen behandledes med 35 koncentreret saltsyre og ekstraheredes med Ι,Γ-oxybisethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den faste remanens suspenderedes i varm 2,2,-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 7,0 dele (70%) 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-
DK 165321 B
10 benzopyran-2-methanol, smp. 96,5°C (produkt 8).
Til en omrørt blanding af 38 dele 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopy-ran-2-methanol, 30 dele 3,4-dihydro-2H-pyran og 750 dele trichlormethan sattes 3 dråber 2-propanol mættet med hydrogenchlorid (let exoterm reak-5 tion). Det hele omrørtes i 3 timer på et vandbad ved stuetemperatur. Det hele vaskedes med en kold 10% natriumhydroxidopløsning og med vand. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af tri chl ormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten af-10 dampedes. Den olieagtige remanens størknedes i petroleumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 34 dele (64%) 3,4-dihydro-6-nitro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl ]-2H-1 -benzopyran, smp.
66,4°C (produkt 9).
En blanding af 34 dele 3,4-dihydro-6-nitro-2-[[(tetrahydro-2H-py-15 ran-2-yl)oxy]methyl]-2H-l-benzopyran, 1 del af en opløsning af 4% thio-phen i methanol og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% pal!adium-på-trækul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav 31 dele (100%) 3,4-dihydro-2-20 [[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-2H-l-benzopyran-6-amin som en olieagtig remanens (produkt 10).
Til en omrørt blanding af 5,3 dele 3,4-dihydro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-2H-l-benzopyran-6-amin og 50 dele pyridin sattes dråbevis 2,25 dele eddikesyreanhydrid ved en temperatur under 10°C.
25 Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 10 minutter i et isbad. Det hele omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Der sattes vand til remanensen. Produktet ekstraheredes med Ι,Γ-oxybisethan. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 5 dele (82%) N-[3,4-dihydro-2-[[(tetrahydro-30 2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-2H-l-benzopyran-6-yl]-acetamid som en olieagtig remanens (produkt 11).
Til en omrørt opløsning af 27 dele N-[3,4-dihydro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-2H-l-benzopyran-6-yl]-acetamid i 240 dele methanol sattes 100 dele 10% saltsyreopløsning i vand. Det hele omrørtes 35 i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes til alle spor af methanol var fjernet. Efter afkøling frafil treredes produktet fra den vandige fase, vaskedes med vand og omkrystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes-og tørredes, hvilket gav 14,4 dele
DK 165321 B
11 (74%) N-[3,4-dihydro-2-hydroxymethyl)-2H-l-benzopyran-6-yl]-acetamid, smp. 156,5°C (produkt 12).
Eksempel 4 5 En blanding af 61 dele 6-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-2-carboxyl- syre og 500 dele eddikesyre hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele 10% palladium-på-trækul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen omrørtes i petroleumsether. Produktet 10 frafiltreredes og tørredes i vakuum ved ca. 65°C, hvilket gav 49,1 dele (84,2%) 3,4-dihydro-6-methoxy-2H-l-benzopyran-2-carboxylsyre, smp. 140°C (produkt 13).
På lignende måde fremstilledes også: 3.4- dihydro-7-methyl-2H-l-benzopyran-2-carboxylsyre (produkt 14), 15 og 3.4- d i hydro - 5,7-d i methyl - 2H-1 - benzopyran - 2 -carboxyl syre (produkt 15).
Eksempel 5 20 Til en omrørt blanding af 109 dele 3,4-dihydro-5,7-dimethyl-2H-l-benzopyran-2-carboxylsyre i 135 dele tetrahydrofuran sattes i løbet af 20 minutter 292 dele af en opløsning af boran, forbindelse med thiobis-methan, i tetrahydrofuran 2H (skummende). Det hele omrørtes og tilbage-svaledes i 2 timer. Blandingen dekomponeredes ved tilsætning af 24 dele 25 methanol. Efter omrøring i 10 minutter ved tilbagesvalingstemperatur fradestilieredes opløsningsmidlet. Der sattes vand til remanensen. Der tilsattes koncentreret saltsyre og produktet ekstraheredes med 1,1'-oxy-bisethan. Det organiske lag vaskedes med vand og natriumchlorid, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 97,5 dele (96%) 3,4-dihy-30 dro-5,7-dimethyl-2H-l-benzopyran-2-methanol som en olieagtig remanens (produkt 16).
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsforbindelser fremstilledes også: 3.4- dihydro-7-methyl-2H-l-benzopyran-2-methanol (produkt 17), og 35 3,4-dihydro-6-methoxy-2H-l-benzopyran-2-methanol (produkt 18).
Eksempel 6
En blanding af 12 dele 4-oxo-4H-naphtho[l,2-b]pyran-2-carboxylsyre
DK 165321 B
12 og 100 dele 2-methoxyethanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% palladium-på-trækul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav 7 dele (61,4%) 3,4-dihydro-2H-5 naphtho[l,2-b]pyran-2-carboxylsyre som en remanens (produkt 19).
På lignende måde fremstilledes også: 3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-naphtho[l,2-b]pyran-2-carboxylsyre (produkt 20).
10 Eksempel 7
En blanding af 60 dele 3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-l-benzopyran-2-car-boxylsyre, 800 dele ethanol og 5,52 dele koncentreret svovlsyre omrørtes i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Vand tilsattes og produktet ekstraheredes med trichlormethan.
15 Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes.
Remanensen rensedes ved søjlekromatografi på silicagel. under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som eluent.
De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes. Remanensen størk-nedes i petroleumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket 20 gav 48 dele (70%) ethyl-3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-l-benzopyran-2-carboxy-lat som en remanens (produkt 21).
Eksempel 8 30 dele 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxylsyre sattes 25 langsomt i løbet af 30 minutter til 79 dele af en opløsning af 60% salpetersyre under afkøling på et isbad. Det hele omrørtes i 10 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på isvand.
Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromato-30 grafi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra en blanding af ethanol og vand (80:20 volumen), hvilket gav 17 dele (45%) 3,4-dihydro- 6-nitro-2H-l-benzopyran-2-carboxylsyre, smp. 180°C (produkt 22).
35 En blanding af 60 dele 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopyran- 2-carboxylsyre, 480 dele ethanol og 5,52 dele koncentreret svovlsyre omrørtes i 2 timer ved til bagesvalingstempratur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen omkrystalli seredes fra 2,2'-oxybispropan
DK 165321 B
13 (aktiveret trækul). Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav .65 dele (95%) ethyl-3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopyran-2-carboxylat, snip. 80,8°C (produkt 23).
En blanding af 59,8 dele ethyl-3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzo-5 pyran-2-carboxylat, 3 dele af en opløsning af 1% thiophen i methanol og 480 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele 10% pal1 adium-på-trækul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes, hvilket gav 48 dele (90%) ethyl-6-amino-3,4-10 dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxylat som en remanens (produkt 24).
Til en omrørt og afkølet (0°C) opløsning af 40 dele ethyl-6-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxylat, 86 dele pyridin og 234 dele methyl benzen sattes dråbevis en opløsning af 20,6 dele me-thansulfonylchlorid i 135 dele methyl benzen. Efter endt tilsætning 15 fortsattes omrøring natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og den olieagtige remanens optoges i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 20 methanol mættet med ammoniak (95:5 volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra en blanding af 210 dele 2,2'-oxybispropan og 12 dele acetonitril, hvilket gav 10,2 dele (18,9%) ethyl-3,4-dihydro-6-[(methyl sulfony1)ami no]-2H-1-benzopyran-2-carboxyl at, smp. 111,1°C 25 (produkt 25).
Eksempel 9
En blanding af 152 dele 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l-benzo-pyran-2-carboxylsyre, 18,4 dele koncentreret svovlsyre og 2720 dele 30 ethanol omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i en blanding af Ι,Γ-oxybisethan og en natriumhydroxidopløsning. Det organiske lag fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anven-35 del se af trichlormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 126 dele (72,7%) ethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l-benzopyran-2-carboxylat som en remanens (produkt 26).
En blanding af 126 dele ethyl-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l-
DK 165321 B
14 benzopyran2-carboxylat og 560 dele ethanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele 10% palladium-på-trækul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen destilieredes, 5 hvilket gav 95,5 dele (80,3%) ethyl-3,4-dihydro-2-methyl-2H-l-benzopy-ran-2-carboxylat, kgp. 71-73°C ved 66 Pa (0,5 mm tryk) (produkt 27).
Eksempel 10
Til en omrørt blanding af 40 dele ethyl-3,4-dihydro-6-hydroxy-2H-l-10 benzopyran-2-carboxylat og 360 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionsvis 8,6 dele af en 50% natriumhydriddispersion (skummende). Efter omrøring i 30 minutter tilsattes dråbevis en opløsning af 21,7 dele 3-brom-l-propan i 18 dele Ν,Ν-dimethylformamid. Efter endt tilsætning op-varmedes det hele til ca. 70°C og omrøring fortsattes i 22 timer ved 15 70°C. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen optoges i vand. Produktet ekstraheredes med Ι,Γ-oxybisethan. Ekstrakten vaskedes med en 10% natriumchloridopiøsning, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes 20 og eluenten afdampedes, hvilket gav 33,6 dele (70,2%) ethyl-3,4-dihydro-6-(2-propanyloxy)-2H-l-benzopyran-2-carboxylat som en remanens (produkt-28).
Eksempel 11 25 Til en omrørt opløsning af 5,6 dele ethyl-3,4-dihydro-6-hydroxy-2H- 1- benzopyran-2-carboxylat i 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionsvis 1,2 dele af en 50% natriumhydriddispersion. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 30 minutter. Dernæst tilsattes dråbevis en opløsning af 3,1 dele (chlormethyl)benzen i 18 dele Ν,Ν-dimethylform- 30 amid. Efter endt tilsætning omrørtes det hele i 22 timer ved 70°C. Reaktionsblandingen inddampedes. Der tilsattes vand. Produktet ekstraheredes med l,l'-oxybisethan. Ekstrakten vaskedes med en 10% natriumchloridop-1øsning, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som 35 eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 6 dele (76,9%) éthyl-3,4-dihydro-6-(phenylmethoxy)-2H-l-benzopyran- 2- carboxylat som en remanens (produkt 29).
DK 165321 B
15
Eksempel 12
En blanding af 20 dele 3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-naphtho-[l,2-b]py-ran-2-carboxylayre, 200 dele ethanol og 4,6 dele svovlsyre omrørtes og til bagesval edes i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Der sattes 5 vand og en natriumhydroxidopløsning til remanensen. Produktet ekstrahe-redes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 21 dele (100%) ethyl-3,4,7,8,9,10-he-xahydro-2H-naphtho[l,2-b]pyran-2-carboxylat som en remanens (produkt 30).
10 På ligende måde fremstilledes også: ethyl-3,4-dihydro-2H-naphtho[l,2-b]pyran-2-carboxyl at (produkt 31).
Eksempel 13 65 dele (±)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxylsyre optog-15 es i 44 dele (+)-a-methylbenzenmethanamin i ethanol. Det udfældede produkt sattes til side og filtratet inddampedes. Remanensen behandledes med en 10% saltsyreopløsning og ekstraheredes med Ι,Γ-oxy-bisethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen opløstes i 120 dele ethanol og denne opløsning behandledes med 20 en opløsning af 27,6 dele (-)-a-methylbenzenmethanamin i 80 dele ethanol. Det udfældede produkt frafiltreredes og omkrystalliseredes tre gange fra ethanol. Produktet frafiltreredes, optoges i vand, behandledes med en 10% saltsyreopløsning og ekstraheredes med 1,1'-oxy-bisethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket 25 gav 4,2 dele (6%) (+)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxylsyre, smp. 82,8°C (produkt 32).
Til en omrørt opløsning af 65 dele (+)-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-2-carboxylsyre i 160 dele ethanol sattes en opløsning af 44 dele (+)-a-methylbenzenmethanamin i 80 dele ethanol. Det udfældede 30 produkt frafiltreredes (filtratet sattes til side) og omkrystalliseredes fire gange fra ethanol. Produktet frafiltreredes, opløstes i vand, behandledes med en 10% saltsyreopløsning og ekstraheredes med 1,1'-oxybisethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes' og inddampedes, hvilket gav 8,6 dele (13%) (-)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxylsyre, smp.
35 82,5°C (produkt 33).
Eksempel 14
Til en omrørt opløsning af 72 dele ethandi oyl di chl orid i 650 dele
DK 165321 B
16 dichlormethan sattes i løbet af 10 minutter 83,5 dele dimethyl sul foxid ved -60°C og under nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 10 minutter tilsattes i løbet af 5 minutter en opløsning af 97 dele 3,4-dihydro-5,7-di-methyl-2H-l-benzopyran-2-methanol i 130 dele dichlormethan. Det hele om-5 rørtes i 15 minutter og der tilsattes 242,9 dele N,N-diethylethanamin. Reaktionsblandingen fik lov til at nå stuetemperatur. Den hældtes i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes i rækkefølge med vand, en 10% saltsyreopløsning, vand, en 10% natriumhy-drogencarbonatopløsning og vand, tørredes, fil treredes og inddampedes.
10 Den olieagtige remanens omkrystalli seredes fra en lille mængde petro-leumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 58 dele (72%) 3,4-dihydro-5,7-dimethyl-2H-l-benzopyran-2-carboxaldehyd (produkt 34).
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente 15 mængder af passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 6-fiuor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxaldehyd (produkt 35), N-(2-formyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)acetamid (produkt 36), 3.4- dihydro-7-methyl-2H-l-benzopyran-2-carboxaldehyd (produkt 37), methyl -2-formyl-3,4-di hydro-2H-1-benzopyran-6-carboxyl at 20 (produkt 38), 2-formyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-carbonitril (produkt 39), 3.4- dihydro-6-methoxy-2H-l-benzopyran-2-carboxaldehyd (produkt 40), og 6-brom-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxaldehyd (produkt 41).
25
Eksempel 15
Til en omrørt opløsning af 48 dele ethyl-3,4-dihydro-6-(phenyl-methoxy)-2H-l-benzopyran-2-carboxylat i 495 dele methylbenzen sattes dråbevis 108 dele af en opløsning af [bis(2-methylpropyl)]al uminiumhy-30 drid i methylbenzen ved -80°C. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 30 minutter ved -80°C. Reaktionsblandingen dekomponeredes ved forsigtig tilsætning af 24 dele methanol. Den'hældtes i 1000 dele vand og det hele omrørtes meget grundigt i 15 minutter. Blandingen gjordes sur med koncentreret saltsyre. Efter omrøring i 5 minutter fraskiltes det orga-35 niske lag, vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 39,8 dele (97%) 3,4-dihydro-6-(phenylmethoxy)-2H-l-benzo-pyran-2-carboxaldehyd som en remanens (produkt 42).
På lignende måde fremstilledes også:
DK 165321 B
17 3.4- dihydro-6-methyl-2H-l-benzopyran-2-carboxaldehyd (produkt 43), 3,4,7,8,9,10-hexahydro-2H-naphtho[l,2-b]pyran-2-carboxaldehyd (produkt 44), 3.4- dihydro-2H-naphtho[l,2-b]pyran-2-carboxaldehyd (produkt 45), 5 3,4-di hydro-6- (2-propanyl oxy) -2H-1 -benzopyran-2-carboxal dehyd (produkt 46), 3.4- dihydro-2-methyl-2H-l-benzopyran-2-carboxaldehyd (produkt 47) og N-(2-formyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-6-yl)methansul fonamid 10 (produkt 48).
Eksempel 16
Til en omrørt opløsning af 12 dele (+)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran- 2-carboxylsyre i 270 dele tetrahydrofuran sattes 11 dele 1,1'-carbonyl-15 bis[lH-imidazol]. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur afkøledes det hele til -70°C og der tilsattes dråbevis 84 dele af en opløsning af bis(2-methylpropyl)aluminiumhydrid (1,5M) i methylbenzen. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 20 minutter ved -70°C. Efter tilsætning af 40 dele methanol hældtes reaktionsblandingen på vand. Det hele gjor-20 des surt og produktet ekstraheredes med Ι,Γ-oxybisethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved filtrering over silicagel under anvendelse af trichlormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 9,50 dele (84%) (+)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxaldehyd 25 som en remanens, [a]p = +94,8° (c = 1% i CH^OH) (produkt 49).
Til en omrørt opløsning af 8 dele (-)-3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-2-carboxylsyre i 225 dele tetrahydrofuran sattes 7,2 dele 1,1'-carbonylbis[lH-imidazol]. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur afkøledes det hele til -65°C og der tilsattes dråbevis 84 dele af en 30 opløsning af bis(2-methylpropyl)aluminiumhydrid (1,5M) i methylbenzen i løbet af 10 minutter. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 15 minutter ved -65°C. Efter tilsætning af 16 dele methanol hældtes reaktionsblandingen på vand. Det hele gjordes surt og produktet ekstraheredes med Ι,Γ-oxybisethan. Ekstrakten rensedes ved filtrering 35 over silicagel under anvendelse af trichlormethan som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 6,6 dele (65%) (-)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxaldehyd som en remanens, [a]D = -97,96° (c » 1% i CH30H) (produkt 50).
DK 165321 B
18
Fremstilling af oxiranderivater Eksempel 17 4,5 dele af en 50% natriumhydriddispersion vaskedes tre gange 5 med petroleumsether under nitrogenatmosfære. Dernæst tilsattes 150 dele dimethyl sulfoxid. Efter omrøring i 10 minutter tilsattes 18,3 dele trimethyl sulfoxoniumiodid og det hele omrørtes i yderligere 20 minutter. Dernæst tilsattes portionsvis i løbet af 20 minutter 8,6 dele (+)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-carboxaldehyd. Efter endt til -10 sætning fortsattes omrøring i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på vand. Produktet ekstraheredes med 1,1'-oxy-bisethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Isomerene adskiltes fra remanensen ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af methyl benzen som eluent.
15 De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes. Den første fraktion (A-isomer) opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 3,5 dele (A+)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran som en remanens (produkt 51). Den anden fraktion (B-isomer) gav (B+)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran.
20
DK 165321B
19 ‘"odf 05 _ •Nr. r· r" r" * Isonerisk form 52 Η H HA~ 10 53 Η Η H ‘ B+ 54 Η Η H B~
55 H 6-F Η A
56 H 6-F Η B
57 H 6”ch3 H A
15 58 H 6-CH3 Η B
59 Η H CH3 B
60 Η H CH3 A
61 H 6-CH3~C0-NH Η A
62 H 6-CH3-CO-NH Η B
20 63 H 7-CH3 Η A
64 H 7-CH3 Η B
65 H 6-CH3-0-C0 Η A
66 H 6-CH3-0-C0 Η B
67 H 6-CN Η A
25 68 H 6-CN Η B
69 H 6-CH30 Η A
70 H 6-CH30 Η B
71 H 6-C.H--CH-0 Η B
6 5.2
72 H 6-Br Η A
30 73 H 6-C.H_-CHO Η A
6 5 2
74 H 6-Br Η B
75 H 6-CH2*CH~CH20 Η A
76 H 6-CH2=CH-CH20 Η B
77 CH H HA
78 H 6-CH3-S02-NH Η B
79 H 6-CH3-S02-NH Η A
DK 165321 B
20 På lignende måde fremstilledes også: (A) -3,4-dihydro-5,7-dimethyl-2-oxiranyl.-2H-l-benzopyran (produkt 80), (B) -3,4-di hydro-5,7-dimethyl-2-oxi ranyl-2H-1-benzopyran 5 (produkt 81), (A) -3,4,7,8,9,10-hexahydro-2-oxiranyl-2H-naphtho[l,2-b]pyran (produkt 82), (B) -3,4,7,8,9,10-hexahydro-2-oxiranyl-2H-naphtho[l,2-b]pyran (produkt 83), 10 (A)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-naphtho[l,2-b]pyran (produkt 84), og (B)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-naphtho[l,2-b]pyran (produkt 85).
Eksempel 18
En blanding af 22 dele 2,3-dihydro-2-(l-ethenyl)benzofuran, 29 dele 3-chlorbenzencarboperoxosyre og 650 dele dichlormethan omrørtes week-15 enden over ved stuetemperatur. Bundfaldet frafiltreredes og filtratet vaskedes én gang med en hydrogensulfitopløsning, to gange med en natri -umhydrogencarbonatopløsning og én gang med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og hexan (10:90 volu-20 men) som eluent. De rene fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes. Remanensen rensedes yderligere ved søjlekromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af methyl benzen som eluent. Den første fraktion opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 3,4 dele (13,1%) (A)-2,3-dihydro-2-oxiranylbenzofuran som en remanens (produkt 86).
25 På lignende måde fremstilledes også: (B)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran (produkt 87), og (A)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran (produkt 88).
Fremstilling åf udgangsmaterialer til omsætning med oxiranderivaterne 30 Eksempel 19
En blanding af 2,6 dele (A)-6-fluor-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran, 4,3 dele benzenmethanamin og 40 dele absolut ethanol omrørtes og til bagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes. Den olieagtige remanens omkrystall iseredes fra 2,2'-oxybispropan. Produktet 35 frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 2,9 dele (72,5%) (A)-6-fluor- 3,4-dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-l-benzopyran-2-methanol, smp. 121,8°C (produkt 89).
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente
DK 165321 B
21 mængder af passende udgangsmaterialer fremstilledes også: (B)-3,4-di hydro-α-[[(phenylmethyl) ami no]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol, smp. 104,1°C (produkt 90), (A) -3,4-di hydro-α-[[(phenylmethyl)ami no]methyl]-2H-1-benzopyran-2-5 methanol, smp. 100,5°C (produkt 91), (A+)-3,4-di hydro-α-[[(phenylmethyl)ami no]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol, [a]p = +83,80° (c * 0,33% i methanol) (produkt 92), (A")-3,4-di hydro-α-[[(phenylmethyl) aminojmethyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol, [a]g = -88,09° (c - 1% i methanol) (produkt 93), 10 (A) -3,4-di hydro-6-methyl-a-[[(phenylmethyl) ami no]methyl]-2H-1- benzopyran-2-methanol, smp. 92,1°C (produkt 94), (B) -3,4-di hydro-a-methyl-<*-[[(phenylmethyl) ami no]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol, (produkt 95), (A)-3,4-dihydro-7-methyl-a-[[(phenylmethyl)ami no]methyl]-2H-1-15 benzopyran-2-methanol, smp. 100,5°C (produkt 96), (B+)-3,4-di hydro-a-[[(phenylmethyl)ami no]methyl ]-2H-1-benzopyran-2-methanol, (produkt 97), methyl - (A) -3,4-di hydro-2 - [1 - hydroxy-2- [ (phenyl methyl) ami no] methyl ] -2H-l-benzopyran-6-carboxylat, smp. 115°C (produkt 98), og 20 methyl-(B) -3,4-di hydro-2-[l-hydroxy-2-[(phenylmethyl )amino]methyl]- 2H-l-benzopyran-6-carboxylat, smp. 130°C (produkt 99).
Eksempel 20
En blanding af 5 dele (B)-3,4-dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino]-25 methyl]-2H-l-benzopyran-2-methanol og 160 dele ethanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 0,2 dele 2% palladium-på-trækul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril, hvilket gav 3,1 dele (B)-a-(aminomethyl)-30 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol (89,1%), smp. 135°C (produkt 100).
På lignende måde fremstilledes også: (A)-a-(ami nomethyl)-3,4-di hydro-2H-1-benzopyran-2-methanol (produkt 101).
35
DK 165321 B
22 B. Fremstilling af 2,2f-iminobisethanolderivater Eksempel 21 5 En blanding af 7,7 dele (A)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran, 9,3 dele benzenmethanamin og 160 dele absolut ethanol omrørtes og til -,bagesvaledes i 4 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som eluent. De rene 10 fraktioner opsamledes og eluenten afdampedes, hvilket gav 1,8 dele (8%) (Α,Α)-α,α'-[[(phenylmethyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro-2H-l-ben-zopyran-2-methanol] som en olieagtig remanens (forbindelse 1).
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 15 (B,B)-a,a'-[[(phenylmethyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro-2H-l- benzopyran-2-methanol] (forbindelse 2), (A", A")-a,<*'-[[(phenylmethyl)imino]bi s(methyl en)bi s[3,4-di hydro-2H- l-benzopyran-2-methanol] (forbindelse 3), (Β",Β’)-α,α'-[[(phenylmethyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro-2H-20 l-benzopyran-2-methanol] (forbindelse 4), (Α,Α)-α,α'-[[(phenylmethyl )imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro-6-methyl-2H-l-benzopyran-2-methanol] (forbindelse 5), (Β,Β)-α,α'-[[(phenylmethyl)imino]bis(methylen)bi s[3,4-dihydro-6-methyl-2H-l-benzopyran-2-methanol] (forbindelse 6), 25 (B,B)-a,a'-[[(phenylmethyl)imino]bismethylen]bis[3,4,7,8,9,10- hexahydro-2H-naphtho[l,2-b]pyran-2-methanol] (forbindelse 7), (A, A) -a,a' - [ [ (phenylmethyl) imino]bi smethyl en]bi s[2,3-di hydro-2-benzofuranmethanol] (forbindelse 8), (B+,B+)-α,α'-[[ (phenyl methyl) imi no] bi smethyl en] bi s [3,4-di hydro-30 2zoH-l-benzopyran-2-methanol] (forbindelse 9), (B,B)-a,a'-[iminobi smethylen]bi s[6-brom-3,4-di hydro-2H-1-ben-zopyran-2-methanol], smp. 195,4°C (forbindelse 10), A,A-a,a'-[[(phenylmethyl)imi no]bi smethylen]bi s[3,4-di hydro-2-methyl-2H-l-benzopyran-2-methanol], smp. 123,5°C (forbindelse 11), og 35 (Α,Α)-α,α'-[[(phenylmethyl)imino]bismethylen]bi s[3,4-dihydro- 6-(phenylmethoxy)-2H-l-benzopyran-2-methanol] (forbindelse 12).
DK 165321 B
23
Eksempel 22
En blanding af 1,4 dele (A)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzo-pyran, 2,2 dele (B)-3,4-dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-l-benzopyran-2-methanol og 40 dele ethanol omrørtes og tilbage-5 svaledes i 6 timer. Reaktionsblandingen inddampedes og den olieag-tige remanens rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 volumen) som eluent. Den olieagtige remanens omdannedes til ethandioat-saltet i 2-propanol. Saltet frafi 1 treredes og omkrystalliseredes fra 10 ethanol, hvilket efter tørring gav 1,4 dele (A,B)-tt,ft'-[[(phenylme-thyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol]-ethandioat (1:1), smp. 173,7°C (forbindelse 13).
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 15
DK 165321 B
24 05 OH H^)
1. O
__, 45 12 16 -Isaraerisk
Forb. r4 r1^ Rib nr. form „ _ 14 Η Η Η H A+B+ 15 + _
15 Η Η Η H AB
16 Η Η Η H AV
17 Η Η Η H AV
18 Η H F F AB
20 19 Η H CH3 CH3 AB
20 CH3 CH3 Η H AB
21 Η H F F AA
22 Η Η Η H A+A+
23 Η Η Η H A A
, 25 24 Η H CH3 H AB
25 Η H CH3 H AA
26 Η H F H BA
27 CH3 Η Η H AA
28 Η H CH3 H BA
3Q 29 Η H C^CONH H AB
30 Η H CHgCONH H BA
31 Η H CH3CONH' H AA
35
DK 165321 B
25
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder af passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 05
R10 R6 OH R1 HO
AJU‘ LåX.
10 £
Forh. R1 R6 r10 ^12 ^13 R1S Isctærisk Snp.
nr. form ec 15 1
32 C6H5CH2 Η H CH3 Η Η H AB
33 C,H-OL· Η H CH„ Η Η H AA
6 5 2 3
DK 165321 B
26 - r-„ i
Forb. i 6 10 11 12 13 15 Smo.
^ R rrr r rr merisk - form 05 53 Η Η Η H NC Η H BA 135f5 54 Η Η Η H NC Η Η BB 14Stl
55 CgH5CH2 H -CH«CH-CH1CH- Η Η H AA
56 CgHgCHj H -CH=CH-CH=CH- Η Η H AB
10 57 C6H5CH2 H -CH=CH-CH=CH- Η Η H BA
58 C6H5CH2 H -CH=CH-CH=CH- Η Η H BB
59 C6H5CH2 Η Η H CH30 Η H AA
60 c6h5ch2 η η h ch3o H H AB
61 C_H_CH Η Η H CH„0 Η H BA
15 62 C6H5CH2 HH H CH O Η H BB
631 H HHHBr Η H AA 196,0 .
64 CcH_CH- Η Η H C^H.CH.O Η H AA
6 5 2 6 5 2 65 Η Η Η · H CH21=CH-CH20 Η H AB 123,8 66 Η Η Η H CH21CH-CH20 Η H BA 123,8 20 67 Η Η Η H CH2-CH-CH20 Η H AA 128,1
68 CgH5CH2 Η Η H CgHgCHjO Η H AB
'69 CgHsCH2 Η Η H CgHgC^O Η H BA
70 C H CH CH, Η Η Η Η H AA
6 5 2 3
71 CgHsCH2 Η Η H CH3S(0)2-NH Η H BA
25 72 CgH5CH2 Η Η H CH3S(0)21-NH Η H AA
73 C H CH CH, Η Η Η Η H AB
6 5 2 3 35 ethandioatsalt (1:11 30

Claims (6)

1. Oxi randeri vater med formlen 6 10 O R R / \ I
5. Ti I 12 (III-b-1) hvori k13 4 6 R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen eller Cjgalkyl, A1 er en direkte binding eller -CH«-, 8 *· 10. er hydrogen, og R*°, R**, R*2 og R^ uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, Cjgalkyl, C2_galkenyl, C2 galkynyl, Cj galkyloxy, C2 galkenylmethoxy, Cjgalkylthio, trifluormethyl, hydroxy, cyano, arylCj galkyloxy, Cj_ galkyloxyCj galkyl eller en gruppe med formlen 15 -CSH2S-<NHVX-(YVL (a) hvori s er 0 eller et heltal fra 1 til 6, p og q uafhængigt af hinanden er 0 eller hel tal! et 1, 20. er >C=0, >C=S eller -S(=0)2-, Y er NH eller 0, og L er C, --alkyl, eller to vicinåle grupper blandt R10, R11, R12 og 13 1-0 R kan fuldende en aromatisk eller alicyklisk ring, under forudsætning af, at ikke mere end to grupper blandt R10,
25 R^, R*2 og R^ er en gruppe med formel (a), og hvori aryl som anvendt i de ovennævnte definitioner er phenyl, som eventuelt er substitueret med op til tre substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere al kyl, lavere alkyloxy, lavere al kylthio, trifluormethyl, nitro 30 og amino, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk isomere former deraf.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af et oxiranderivat med formlen e Oio o. R ,K 35 / \ in CH~V°VV (III-b-1) R 1' Lo12 K 13 hvori BT 28 DK 165321 B 4 6 R og R uafhængigt af hinanden er hydrogen eller Chalky!, A* er en direkte binding eller -CH«-, 8 ^ R er hydrogen, og R^, R^, R*2 og R*2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen,
5 Cj_6alkyl, C26alkenyl, C2_galkynyl, Cj^alkyloxy, C26alkenylmethoxy, Cj gal kyl thio, trifluormethyl, hydroxy, cyano, arylCj^alkyloxy, Cj_ galkyloxyCjgalkyl eller en gruppe med formlen -csH2s-(NH)p-X-(Y)q-L (a) 10 hvori s er 0 eller et heltal fra 1 til 6, p og q uafhængigt af hinanden er 0 eller heltallet 1, X er >C=0, >OS eller -S(=0)2-, Y er NH eller 0, og 15. er C, /-alkyl, eller to vicinale grupper blandt R*°, R^, R12 og 13 1-0 R kan fuldende en aromatisk eller alicyclisk ring, under forudsætning af, at ikke mere end to grupper blandt R^, 11 12 13 R , R og R er en gruppe med formel (a), og hvori aryl som anvendt i de ovennævnte definitioner er phenyl, 20 som eventuelt er substitueret med op til tre substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere alkyl, lavere alkyloxy, lavere alkylthio, trifluormethyl, nitro og amino, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller stereokemisk 25 isomere former deraf, KENDETEGNET ved, at man oxiderer en alken med formlen ?" S R'" c^=Uo r»"
30 R*^A1^V^Ri2 R13 eller omsætter et passende aldehyd med formlen " ΥΎ r!A.a,^Y\r12 R'5 35 οΛχοΓ. DK 165321 B 29 hvor R^, R6, R®, R*®, R**, R^, R^ og A* har ovennævnte betydning, med et trimethylsulfoxoniumhalogenid eller et trimethylsulfoniumhalogenid og eventuelt omdanner den fremstillede forbindelse med formel (III-b-1) til en terapeutisk aktiv non-toxisk syreadditionssaltform ved behandling med 5 en passende base, eller omvendt omdanner syreadditionssaltet til den frie baseform med alkali og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf. 10 15
DK011892A 1983-12-05 1992-01-31 Oxiranderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf DK165321C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55808183A 1983-12-05 1983-12-05
US55808183 1983-12-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK11892D0 DK11892D0 (da) 1992-01-31
DK11892A DK11892A (da) 1992-01-31
DK165321B true DK165321B (da) 1992-11-09
DK165321C DK165321C (da) 1993-03-29

Family

ID=24228139

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK577084A DK165112C (da) 1983-12-05 1984-12-04 2,2'-iminobisethanolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende disse
DK011892A DK165321C (da) 1983-12-05 1992-01-31 Oxiranderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK577084A DK165112C (da) 1983-12-05 1984-12-04 2,2'-iminobisethanolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende disse

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0145067B1 (da)
JP (1) JPS60132977A (da)
KR (1) KR870000923B1 (da)
AR (1) AR241414A1 (da)
AT (1) ATE40361T1 (da)
AU (1) AU573658B2 (da)
BG (1) BG43866A3 (da)
CA (1) CA1337429C (da)
CS (1) CS250242B2 (da)
CY (1) CY1609A (da)
DD (1) DD235453A5 (da)
DE (1) DE3476388D1 (da)
DK (2) DK165112C (da)
DZ (1) DZ712A1 (da)
ES (1) ES8603870A1 (da)
FI (1) FI82460C (da)
GR (1) GR81098B (da)
HK (1) HK52791A (da)
HU (1) HU202219B (da)
IE (1) IE57831B1 (da)
IL (1) IL73706A (da)
MA (1) MA20292A1 (da)
NO (2) NO169839C (da)
NZ (1) NZ210388A (da)
PH (1) PH22432A (da)
PL (1) PL146342B1 (da)
PT (1) PT79609B (da)
RO (1) RO91184B (da)
SG (1) SG47091G (da)
SU (1) SU1428199A3 (da)
ZA (1) ZA849445B (da)
ZW (1) ZW19784A1 (da)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337432C (en) * 1988-03-23 1995-10-24 Raymond M. Xhonneux Method of lowering the blood pressure
JPH02103116U (da) * 1989-02-01 1990-08-16
JPH02218675A (ja) * 1989-02-21 1990-08-31 Nippon Kayaku Co Ltd ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸及びその製造法
TW199152B (da) * 1990-11-01 1993-02-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
TW355683B (en) * 1994-02-17 1999-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Composition containing micronized nebivolol
DE69524528T2 (de) * 1994-10-14 2002-08-01 Merck Patent Gmbh ZNS wirksames (R)-(-)-2-[5-(4-Fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman
WO1999032476A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Bayer Corporation Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6713651B1 (en) 1999-06-07 2004-03-30 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6593497B1 (en) 1999-06-02 2003-07-15 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
UA73965C2 (en) 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
EP1406608B1 (en) 2001-05-02 2009-07-29 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nebivolol and its metabolites, compositions and methods of use
CA2455621C (en) 2001-07-26 2010-11-16 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Use of (r/s)-(-/+) or (s)-(+)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromane for the treatment of extrapyramidal movement disorders
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
EP1741712B1 (en) * 2004-07-30 2011-06-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd amorphous form of nebivolol hydrochloride and its preparation
ATE465157T1 (de) * 2004-08-11 2010-05-15 Hetero Drugs Ltd Neues verfahren zur herstellung von nebivololzwischenprodukten
CN100341866C (zh) * 2004-08-30 2007-10-10 中国科学院理化技术研究所 α，α’－[亚氨基二（亚甲基）]－双－（6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲醇）甲烷磺酸盐的合成方法
EP1848424B1 (en) * 2005-01-31 2017-04-05 Mylan Laboratories, Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
EP1850842A1 (de) * 2005-02-11 2007-11-07 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutische zusammensetzungen nebivolo und ein hydrophiles polymer
AT502220A1 (de) * 2005-07-19 2007-02-15 Pharmacon Forschung & Beratung Verfahren zur herstellung von nebivolol
US7560575B2 (en) * 2005-12-28 2009-07-14 Acino Pharma Ag Process for preparation of racemic Nebivolol
EP1803716B1 (en) * 2005-12-28 2012-07-25 Acino Pharma AG A process for preparation of racemic nebivolol
WO2007083318A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Hetero Drugs Limited Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates
ITMI20061889A1 (it) * 2006-10-03 2008-04-04 Zambon Spa Processo di preparazione di nebivololo
DE602007007666D1 (de) 2006-11-27 2010-08-19 Zach System Spa Verfahren zur herstellung von nebivolol
WO2008089549A1 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Genpharm Ulc Pharmaceutical compositions comprising nebivolol or a nebivolol analogue
CN101463024B (zh) 2007-12-21 2011-06-08 上海现代制药股份有限公司 一种制备rrrs和sssr型的奈必洛尔中间体混合物的方法
ITMI20080547A1 (it) * 2008-03-31 2009-10-01 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
IT1392067B1 (it) * 2008-10-31 2012-02-09 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
IT1395354B1 (it) * 2009-07-23 2012-09-14 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
DE102010005953A1 (de) 2010-01-27 2011-07-28 Corden PharmaChem GmbH, 68305 Verfahren zur Herstellung von Nebivolol
IT1397962B1 (it) 2010-02-11 2013-02-04 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione del nebivololo.
IT1402974B1 (it) 2010-11-30 2013-09-27 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione del nebivololo.
ITRM20110418A1 (it) 2011-08-02 2013-02-03 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione di epossidi quali intermedi per la sintesi del nebivololo.
EP2907809B1 (en) 2014-02-14 2018-08-22 Corden Pharma International GmbH Base-free process for the preparation of ketone intermediates usable for manufacture of nebivolol
EP2907810A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Corden Pharma International GmbH A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity
DE102014107132A1 (de) 2014-05-20 2015-11-26 Corden Pharma International Gmbh Verfahren zur Herstellung von Epoxiden die in der Herstellung von Nebivolol und dessen Derivaten einsetzbar sind
KR20230068441A (ko) 2015-05-19 2023-05-17 저장 아우선 파마슈티칼 씨오., 엘티디. 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물
CN105085499B (zh) * 2015-08-07 2018-09-25 上海现代制药海门有限公司 盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1054655A (da) * 1964-01-24
US4313955A (en) * 1980-10-14 1982-02-02 Ciba-Geigy Corporation 1,5-Bis(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols
GB8418472D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE40361T1 (de) 1989-02-15
AU3632684A (en) 1985-06-13
BG43866A3 (en) 1988-08-15
ES538256A0 (es) 1986-01-01
EP0145067A3 (en) 1986-03-26
ZW19784A1 (en) 1986-07-02
CA1337429C (en) 1995-10-24
DK577084D0 (da) 1984-12-04
ES8603870A1 (es) 1986-01-01
SG47091G (en) 1991-07-26
AR241414A1 (es) 1992-07-31
KR850004485A (ko) 1985-07-15
DK11892D0 (da) 1992-01-31
IL73706A0 (en) 1985-03-31
NO844845L (no) 1985-06-06
FI82460B (fi) 1990-11-30
IL73706A (en) 1988-07-31
EP0145067A2 (en) 1985-06-19
RO91184A (ro) 1987-07-30
IE57831B1 (en) 1993-04-21
PT79609B (en) 1986-12-12
JPH0250114B2 (da) 1990-11-01
DZ712A1 (fr) 2004-09-13
KR870000923B1 (ko) 1987-05-07
FI844777A0 (fi) 1984-12-04
DD235453A5 (de) 1986-05-07
IE843103L (en) 1985-06-05
PL250524A1 (en) 1986-02-25
CS250242B2 (en) 1987-04-16
HUT37418A (en) 1985-12-28
RO91184B (ro) 1987-07-31
NO169839C (no) 1992-08-12
DK577084A (da) 1985-06-06
CY1609A (en) 1992-04-03
PL146342B1 (en) 1989-01-31
MA20292A1 (fr) 1985-07-01
HU202219B (en) 1991-02-28
ZA849445B (en) 1986-07-30
NO2004007I2 (no) 2005-05-09
EP0145067B1 (en) 1989-01-25
JPS60132977A (ja) 1985-07-16
SU1428199A3 (ru) 1988-09-30
AU573658B2 (en) 1988-06-16
HK52791A (en) 1991-07-19
PT79609A (en) 1985-01-01
PH22432A (en) 1988-09-12
DK11892A (da) 1992-01-31
GR81098B (en) 1984-12-17
NZ210388A (en) 1987-07-31
DK165112B (da) 1992-10-12
FI82460C (fi) 1991-03-11
FI844777L (fi) 1985-06-06
NO169839B (no) 1992-05-04
NO2004007I1 (no) 2004-12-20
DK165321C (da) 1993-03-29
DE3476388D1 (en) 1989-03-02
DK165112C (da) 1993-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165321B (da) Oxiranderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US4654362A (en) Derivatives of 2,2&#39;-iminobisethanol
US5403842A (en) Benzopyran and benzothiopyran derivatives
PL141133B1 (en) Process for preparing novel benzopyranes
US4251537A (en) Hypotensive 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-amino-2H-benzo[b]pyran-3-ols
HU226525B1 (en) Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
NO167947B (no) Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier
SK280166B6 (sk) [(benzodioxán, benzofurán alebobenzopyrán)alkylami
CN102432569A (zh) 经由炔烃偶联反应制备抗癌活性三环化合物的新型方法
JPH02258738A (ja) ベンゾシクロアルケニルジヒドロキシアルカン酸化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
US5130322A (en) Chroman derivatives
NZ228511A (en) 3,4-dihydro-2h-benzo(b)pyran derivatives and pharmaceutical compositions
DK166540B1 (da) Dibenzoeb,eaaoxepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne
DK166279B (da) 3,4-dihydro-2h-benzooebaapyranderivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser
KR0150780B1 (ko) 크로만 유도체
SUGIHARA et al. 1, 5-Benzoxathiepin Derivatives. II. Synthesis and Serotonin S2-Receptor-Blocking Activity of Aminoalkyl-Substituted 3, 4-Dihydro-2H-1, 5-benzoxathiepin-3-ols and Related Compounds
JPH02172973A (ja) テトラリン誘導体
CZ281853B6 (cs) Deriváty benzopyranu, jako takové, pro použití jako léčiva a pro léčení, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby
AU645373B2 (en) Chroman derivatives
IE902477A1 (en) Chroman derivatives
NL194166C (nl) Naftoxazinen en bereiding en toepassing daarvan. Hexahydronaft[2,3-b]-1,4-oxazinen en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
KR950009862B1 (ko) 벤조피란 유도체와 그의 제조방법(1)
CA2053962A1 (en) Benzopyran derivatives, process for their preparation and use thereof and preparations containing the compounds
NO120270B (da)
EP0033613A1 (en) Chromanol derivatives, a process for their preparation and compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired